PT667348E

PT667348E - Processo para a preparacao de nevirapine

Info

Publication number: PT667348E
Application number: PT95101387T
Authority: PT
Inventors: Heinrich Schneider; Albrecht Christmann
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1994-02-03
Filing date: 1995-02-02
Publication date: 2000-08-31
Also published as: ATE192746T1; DE59508290D1; US5569760A; DE4403311C1; EP0667348B1; JP3713550B2; DK0667348T3; GR3034078T3; ES2148355T3; JPH07224064A; EP0667348A1

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NEVIRAPINE" A presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação do virustático nevirapine (11-ciclopropil-5,ll-dihidro-4-metil-6-H-dipirido[3,2-b:21, 31-e][1,4-diazepino] -6-ona),

A nevirapine representa um inibidor não-nucleosidico da transescriptase inversa de HIV-1. É conhecido do estado da técnica um processo para a preparação da nevirapine, no qual se faz reagir o cloreto de 2-cloro-3-piridinocarbonilo (2) com 3-amino-2-cloro-4-metil-piridina (3)

- 1 - (j- U ^^ [K.D. Hargrave et al., J. Med. Chem. 34, 2231 (1991) e Μ. H.

Norman, D.J. Minick G.E. Martin, J. Heterocyclic Chem. _30, 771 (1993)], sendo o reagente de acilação susceptível de obtenção por reacção de ácido 2-cloro-3-piridino-carboxílico com cloreto de tionilo. A partir desta reacção resulta a 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridino-carboxamida (4), a qual é submetida a reacção com ciclopropilamina para se obter a N- (2-cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridino-carboxamida (5). No último passo da reacção realiza-se então, por meio de hidreto de sódio, a ciclização à nevirapine (1) . É também revelada uma via de processo correspondente através do Pedido de Patente Europeia EP 482 481 e têm igualmente utilização na síntese compostos estruturalmente aparentados com a nevirapine (ver por exemplo, EP 393 529). 0 inconveniente deste processo conhecido do estado da técnica consiste, entre outros, no facto de que, na preparação da N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridino-carboxamida (5) , por um lado tem que ser utilizado um grande excesso (cerca de 400% molar) de ciclopropilamina, e por outro lado, nesta reacção formam-se subprodutos — como por exemplo, o composto da estrutura 6 — que são indesejáveis no passo de reacção seguinte — o último.

Surpreendentemente, descobriu-se agora que, por um lado se pode reduzir o grande excesso da ciclopropilamina — relativamente onerosa — se a reacção for realizada na presença de óxido de cálcio (CaO) . Por adição de 0,5 a 2,5 moles de óxido de cálcio consegue-se reduzir nitidamente a utilização da ciclopropilamina na reacção de 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-3-piridino-carboxamida (4) à N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclopropilamino)-3-piridino-carboxamida (5), para uma proporção de 2 a 2,5 moles de ciclopropilamina, referida a um mol do composto 4. Para além - 2 - p Lc, ^ disso, na reacção formam-se poucas impurezas ou produtos secundários. Por outro lado, no passo de ciclização seguinte à nevirapine são necessários 10% menos da base hidreto de sódio. Uma outra vantagem do processo de acordo com a invenção consiste no facto de o dissolvente ser recuperado por uma destilação e poder ser reutilizado para um novo ciclo de reacção. Nestas condições demonstrou-se que, no caso de uma utilização de éter dimetil-diglicólico como meio de reacção, o destilado acima obtido contém ainda cerca de 90% molar de ciclopropilamina, o que acarreta por si só uma economia de ciclopropilamina se o destilado for utilizado como dissolvente na utilização seguinte. Além disso, a reacção pode ser realizada sem degradação da qualidade do produto, mesmo à escala industrial.

Nestas circunstâncias beneficia-se de uma outra vantagem técnica: no caso de uma reacção já não controlável — por exemplo, no caso de uma perda do meio de refrigeração — para uma utilização de 400% molar de ciclopropilamina a pressão pode subir até 28 a 30 bar, no entanto no caso da utilização de 250% molar sobe apenas para 8 a 9 bar, de modo que apenas se tornam necessários aparelhos com níveis de pressão muito mais baixos.

Consegue-se obter uma vantagem adicional se inicialmente forem submetidos a reacção apenas 100 a 150% molar de ciclopropilamina, durante cerca de 30 minutos, e só então for bombeado para o reactor o resto da ciclopropilamina. Neste caso é possível a utilização de aparelhos com agitação de acordo com a Norma DIN 28136, que em condições normalizadas são operáveis até 6 bar (exemplo 3). A preparação da N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-2-(ciclo-propilamino)-3-piridino-carboxamida (5) e a ciclização que se lhe segue para a obtenção da ll-ciclopropil-5,ll-dihidro-4- -3- metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4-diazepino]-6-ona (1) podem ser realizadas em escala industrial, por exemplo, do seguinte modo: uma mistura de 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-3-piridino-carboxamida (4), óxido de cálcio e ciclopropilamina (100:100:250% molar) em éter dietilenoglicol-dimetilico é aquecida numa autoclave de aço VA durante um período de tempo de 5 a 8 horas, de preferência de 6 a 7 horas, a uma temperatura num intervalo de 130 até 150°C, de preferência de 135 a 145°C.

Em seguida a mistura reactiva é arrefecida até uma temperatura inferior a 40°C, de preferência a uma temperatura no intervalo de 20 a 30°C, e é filtrada. O bolo de filtração é lavado com o éter dietilenoglicol-dimetilico. Os filtrados reunidos são concentrados e em seguida são de novo diluídos com o éter dietilenoglicol-dimetilico. A solução assim obtida é incorporada numa suspensão ou solução, aquecida- a uma temperatura no intervalo de 120 até 150°C — de preferência 130°C — de uma base — de preferência uma suspensão a 60% de hidreto de sódio em éter dietilenoglicol-dimetilico — e é agitada durante um período de tempo de 0,5 até 1,5 horas — de preferência de 0,5 até 1,0 horas — a uma temperatura num intervalo de 120 até 150°C — de preferência de 130°C até 140°C. Em seguida o meio de reacção e os componentes voláteis da mistura reactiva são substancialmente separados por destilação. O resíduo que permanece é cuidadosamente hidrolisado a uma temperatura no intervalo de 20 até 90°C, de preferência de 50 a 80°C. Depois do arrefecimento até uma temperatura de cerca de 25°C o hidrolisado é misturado com um dissolvente inerte, por exemplo, com um hidrocarboneto, de preferência com ciclohexano, e com um ácido orgânico, de preferência com ácido acético glacial, e é agitado durante um período de tempo de 0,5 até 1,5 horas, de preferência durante um período de tempo de uma hora, t Γ a uma temperatura situada num intervalo de 5 até 50°C, de preferência num intervalo de 10 até 25°C. A suspensão resultante em seguida é centrifugada e o produto obtido na centrifugação é lavado com um dissolvente inerte — como por exemplo, com um éter dialquilico ou com um hidrocarboneto — de preferência com éter metil-t-butilico — e em seguida com água, bem como, por fim, com um álcool, de preferência etanol.

As vantagens, anteriormente apontadas, do processo de acordo com a invenção são solucionadas pelas variantes do processo descritas nos exemplos. São imediatamente evidentes para os especialistas na técnica, a partir da presente descrição, outras formas de realização do processo, de tipo diferente. No entanto, é desde já expressamente assinalado que os exemplos e a descrição que lhes está associada devem ser considerados meramente para fins de elucidação da descrição e não deverão ser, de modo algum, tomados como uma limitação da invenção.

Os exemplos que se seguem elucidam a invenção.

Exemplo 1 117,5 kg de 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-3-piridino-carboxamida (4), 23,3 kg de óxido de cálcio e 59,4 kg de ciclopropilamina (relação molar: 1:1:2,5) são aquecidos a 135 até 145°C em 235 litros de éter dietilenoglicol-dimetílico ("Diglyme"), numa autoclave VA de 500 1, ao longo de um período de tempo de 6 a 8 horas. Em seguida a mistura reactiva é arrefecida até uma temperatura de 20 a 30°C e filtrada. 0 bolo de filtração é lavado com 58,8 litros de éter dietileno-glicol-dimetílico. Os filtrados são reunidos e são depois eliminados por destilação 200 litros do dissolvente. O resíduo é então -5- r diluído com mais 117,5 litros de éter dietilenoglicol-dimetílico. A solução diluída assim obtida é adicionada, ao longo de um período de tempo de 20 a 40 minutos, a uma suspensão, aquecida a 130°C, de 45,0 kg de hidreto de sódio a 60% em 352,5 litros de éter dietilenoglicol-dimetílico. O recipiente de alimentação e as condutas são lavados com mais 55,8 litros de éter dietilenoglicol-dimetílico e a mistura é mantida a uma temperatura no intervalo de 130 até 140°C, sob agitação, ao longo de um novo período de tempo de 30 a 60 minutos. Em seguida o éter dietilenoglicol-dimetílico é substancialmente eliminado por destilação; o resíduo que ficou é depois cuidadosamente misturado com 470 litros de água. Depois do arrefecimento da mistura reactiva até uma temperatura de cerca de 25°C são adicionados 235,0 litros de ciclohexano e 57,1 litros de ácido acético glacial. Agita-se depois durante cerca de 1 hora a uma temperatura num intervalo de 10 até 25°C. A suspensão resultante é centrifugada e o produto da centrifugação é em seguida lavado com 235,0 litros de éter metil-t-butílico e a seguir com 353,5 litros de água e por fim com 235 litros de etanol. Isolam-se deste modo, depois da secagem, 92,5 kg (83,5% do rendimento teórico) da 11- ciclopropil-5,ll-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]-[1,4-diazepino]-6-ona (nevirapine).

Exemplo 2 117,5 kg de 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-3-piridino-carboxamida (4), 46,7 kg de óxido de cálcio e 47,5 kg de ciclopropilamina (relação molar: 1:2:2) são aquecidos a 135 até 145°C em 235 litros de éter dietilenoglicol-dimetílico ("Diglyme"), numa autoclave VA de 500 1, ao longo de um período de tempo de 6 a 8 horas. Em seguida a mistura reactiva é arrefecida até uma temperatura de 20 a 30°C e filtrada. O bolo - 6 -

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U t de filtração é lavado com 58,8 litros de éter dietileno-glicol-dimetílico. Os filtrados são reunidos e são depois eliminados por destilação 188 litros do dissolvente. 0 resíduo é então diluído com mais 117,5 litros de éter dietilenoglicol-dimetílico. A solução diluída assim obtida é adicionada, ao longo de um período de tempo de 20 a 40 minutos, a uma suspensão, aquecida a 130°C, de 45,0 kg de hidreto de sódio a 60% em 352,5 litros de éter dietilenoglicol-dimetílico. O recipiente de alimentação e as condutas são lavados com mais 55,8 litros de éter dietilenoglicol-dimetílico e a mistura é mantida a uma temperatura no intervalo de 130 até 140°C, sob agitação, ao longo de um novo período de tempo de 30 a 60 minutos. Em seguida o éter dietilenoglicol-dimetílico é substancialmente eliminado por destilação; o resíduo que ficou é depois cuidadosamente misturado com 470,0 litros de água. Depois do arrefecimento da mistura reactiva até uma temperatura de cerca de 25°C são adicionados 235,0 litros de ciclohexano e 57,1 litros de ácido acético glacial. Agita-se depois durante cerca de 1 hora a uma temperatura num intervalo de 10 até 25°C. A suspensão resultante é centrifugada e o produto da centrifugação é em seguida lavado com 235,0 litros de éter metil-t-butílico e a seguir com 353,5 litros de água e por fim com 235 litros de etanol. Isolam-se deste modo, depois da secagem, 90,6 kg (81,7% do rendimento teórico) da ll-ciclopropil-5,ll-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]-[1,4-diazepino]-6-ona (nevirapine).

Exemplo 3 287,2 kg de 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-3-piridino-carboxamida (4), 57,0 kg de óxido de cálcio e 87,1 kg de ciclopropilamina (relação molar: 1:1:1,5) são aquecidos a 135 até 145°C em 574 litros de éter dietilenoglicol-dimetílico -7- V Γ u

("Diglyme") / num aparelho VA com agitador, de 1200 1, durante cerca de 30 minutos, criando-se uma pressão de 1,2 a 1,5 bar e fazendo-se reagir cerca de 50% do material de partida (4). São bombeados para o reactor, durante cerca de 30 minutos e a 135 até 145°C, mais 58,1 litros de ciclopropilamina, criando-se uma pressão de 3,0 a 3,5 bar e fazendo-se reagir mais 25% do produto (4) . A mistura é então mantida a 135 até 145°C por um período de tempo de 5 a 6 horas. Em seguida a mistura reactiva é arrefecida £té uma temperatura de 20 a 30°C e filtrada. 0 bolo de filtração é lavado com 144 litros de éter dietileno-glicol-dimetílico. Os filtrados são reunidos e são depois eliminados por destilação 400 litros do dissolvente. 0 resíduo é então diluído com mais 287 litros de éter dietilenoglicol-dimetílico. A solução diluída assim obtida é adicionada, ao longo de um período de tempo de 20 a 40 minutos, a uma suspensão, aquecida a 130°C, de 110 kg de hidreto de sódio a 60% em .862 litros de éter dietilenoglicol-dimetílico. 0 recipiente de alimentação e as condutas são lavados com mais 144 litros de éter dietilenoglicol-dimetílico e a mistura é mantida a uma temperatura no intervalo de 130 até 140°C, sob agitação, ao longo de um novo período de tempo de 30 a 60 minutos. Em seguida o éter dietilenoglicol-dimetílico é substancialmente eliminado por destilação; o resíduo que ficou é depois cuidadosamente misturado com 1150 litros de água. Depois do arrefecimento da mistura reactiva até uma temperatura de cerca de 25°C são adicionados 575 litros de ciclohexano e 147 litros de ácido acético glacial. Agita-se depois durante cerca dè 1 hora a uma temperatura num intervalo de 10 até 25°C. A suspensão resultante é centrifugada e o produto da centrifugação é em seguida lavado com 575 litros de éter metil-t-butílico e a seguir com 862 litros de água e por fim com 575 litros de etanol. Isolam-se deste modo, depois da secagem, 225 kg (83,0% do rendimento teórico) da ll-ciclopropil-5,11- - 8 - dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2 T,3’-e]-[1,4-diazepino]-6-ona (nevirapine).

Lisboa, 17 de Maio de 2000

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

Γ

t REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de nevirapine (11-ciclopropil-5,ll-dihidro-4-metil-6-H-dipirido[3,2-b:2', 3'-e][1,4-dia-zepino]-6-ona), caracterizado por se aquecer 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-3-piridino-carboxamida com ciclo-propilamina na presença de 0,5 a 2 moles de óxido de cálcio em éter dietilenoglicol-dimetílico, ao longo de um período de tempo de 5 a 8 horas, a uma temperatura num intervalo de 130 até 150°C, em seguida se arrefecer a mistura reactiva até uma temperatura inferior a 40°C e se filtrar, se lavar o bolo de filtração com éter dietilenoglicol-dimetílico, se concentrarem os filtrados reunidos, se diluir o resíduo com éter dietilenoglicol-dimetílico e se adicionar esta solução a uma solução ou suspensão, aquecida a uma temperatura de 120 até 150°C, de uma base em éter dietilenoglicol-dimetílico, e se manter a mistura reactiva, durante um período de tempo de 30 minutos até 90 minutos, a uma temperatura de 120 até 150°C, em seguida se separar substancialmente o meio de reacção por destilação e se hidrolisar o resíduo a uma temperatura no intervalo de 20 até 90°C, se arrefecer o hidrolisado e se misturar o mesmo com um dissolvente inerte e com um ácido orgânico e se agitar a mistura durante um período de tempo de 30 a 90 minutos a uma temperatura situada num intervalo de 5 até 50°C, se separar da suspensão resultante o produto da reacção e em seguida se lavar o mesmo, primeiro com um dissolvente inerte, em seguida com água e, por fim, com um alcanol, e se isolar a nevirapine. - 1 - f~ ^^
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se aquecer 2-cloro-N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-3-piridinocarboxamida com ciclopropilamina na presença de 1 a 2 moles de óxido de cálcio em éter dietilenoglicol-dimetílico, durante um período de tempo de 6 a 7 horas, a uma temperatura no intervalo de 135 a 145°C, em seguida se arrefecer a mistura reactiva até uma temperatura no intervalo de 20 a 30°C e se filtrar, se lavar o bolo de filtração com éter dietilenoglicol-dimetílico, se concentrarem os filtrados reunidos, se diluir o resíduo com éter dietilenoglicol-dimetílico e se adicionar esta solução a uma solução ou suspensão, aquecida a uma temperatura de 130°C até 140°C, de hidreto de sódio em éter dietilenoglicol-dimetílico, e se manter a mistura reactiva, durante um período de tempo de 30 minutos até 1 hora, a uma temperatura de 130°C até 140°C, em seguida se separar substancialmente o meio de reacção por destilação e se hidrolisar o resíduo a uma temperatura no intervalo de 50 a 80°C, se arrefecer o hidrolisado até uma temperatura de 25°C e se misturar o mesmo com um dissolvente inerte e com um ácido orgânico e se agitar a mistura durante um período de tempo de uma hora, a uma temperatura situada num intervalo de 10 até 25°C, se separar da suspensão resultante o produto da reacção e em seguida se lavar o mesmo, primeiro com um dissolvente inerte, em seguida com água e, por fim, com um alcanol, e se isolar a nevirapine.
3. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por ser utilizada de início apenas uma parte da ciclopropilamina, e o restante ser adicionado apenas durante o decurso posterior da reacção de aminação. -2 -
4. Processo de acordo cora a reivindicação 3, caracterizado por, dos 250% molar de ciclopropilamina, serem utilizados de inicio apenas 100 até 150% molar.
5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o meio de reacção ser separado por destilação depois da reacção de aminação e ser utilizado numa outra preparação. Lisboa, 17 de Maio de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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