CN102167699A - 一种奈韦拉平制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种奈韦拉平制备方法，公开了一种用于治疗HIV非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平（Nevirapine）的一种新的制备方法，该方法采用2-氯烟酸为起始原料，和环丙胺发生反应，然后在N-羟基丁二酰亚胺、二环己基碳二亚胺和三乙胺存在下与2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶发生酰胺化反应，最后在叔丁醇钾作用下关环得到奈韦拉平。该方法原料便宜易得、操作简单、污染小、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体为一种奈韦拉平（Nevirapine）新的制备方法。
背景技术
奈韦拉平（Nevirapine）,化学名为11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2’,3’-e]二氮杂卓-6-酮，是第一个用于治疗HIV非核苷类逆转录酶抑制剂，由德国Boehringer Ingelheim公司研发，1996年在美国首次上市。
奈韦拉平通过与HIV的逆转录酶直接连接，阻止HIV的复制，从而减少体内病毒的数量，对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇，应用奈韦拉平可预防HIV-1的母婴传播。
目前关于奈韦拉平的制备，主要有三类方法：
第一类方法：
该类方法都是采用2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶和2-氯烟酰氯为起始原料，在碱存在下发生反应，然后与环丙胺在高压釜里反应，最后用一种强碱发生关环反应，得到奈韦拉平。
这类方法最早报道于Journal of Medicinal chemistry 1991,34,2231,第二步反应以二甲苯做溶剂，环丙胺的用量是第一步产物的4倍，环化反应采用氢化钠做碱；US 5569760 对上述方法做了改进，第二步反应在中和剂如氧化物或者氢氧化物的存在下，发生反应，中和剂优选为氧化钙，而且环丙胺的量也减少为2-2.5当量，也降低了反应中的压力，最后一步环化反应采用氢化钠做碱；US2010/0125137报道在第二步反应中加入氟化钾或者磷酸三钠可以减少环丙胺的用量，但是该反应仍需在高压釜中操作。
该类方法步骤较少，而且工艺比较成熟，但是最大的缺点就是需要使用高压釜在高温下反应，而且压力相当大，这对于大工业化生产存在很大的安全隐患。
第二类方法：
该方法由Grozinger发表于J.Heterocycle.chem 1995,32(1),259-264,该方法采用2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶和2-氯烟酰氯为起始原料，经过一系列反应得到奈韦拉平，该方法步骤多，周期长，相比于第一类方法没有优势。
第三类方法：
该方法报道于US6680383，采用2-氯-3-氰基吡啶为起始原料，首先和环丙胺反应，然后氰基水解，再变成酰氯，然后与2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶酰胺化反应，最后在强碱性条件下环合反应。该方法的优势是避开了高压反应，但是一方面使用了刺激性强、挥发性大的三氯氧磷或者氯化亚砜作为酰氯化试剂，另一方面采用氢化钠或者昂贵的六甲基二硅剂胺基钠做强碱，容易造成环境污染。
发明内容
一种奈韦拉平制备方法，提供一条收率高、原料便宜易得，适宜于工业化生产的合成路线。以解决上述背景技术中的缺点。
本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现：
一种奈韦拉平制备方法，提供一条以2-氯烟酸为起始原料的奈韦拉平的合成方法，具体合成方案如下：
其合成方案中，优选步骤如下：
一、2-氯烟酸（化合物Ⅱ），碳酸氢钠水溶液和乙醇，搅拌30分钟，加入环丙胺，升温50℃反应，反应结束后，浓缩回收乙醇和环丙胺，残余物加入用乙酸乙酯萃取，分层，冷却下，水层再加入盐酸调节PH=4-5，有固体析出，静置30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到化合物Ⅳ。
二、化合物Ⅳ、N-羟基丁二酰亚胺、二环己基碳二亚胺加入到四氢呋喃中，室温搅拌反应过夜，过滤，除去二环己脲，滤液中加入三乙胺和2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（化合物Ⅲ），反应过夜，反应结束后，浓缩除去四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯层依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入异丙醚冷冻结晶，过滤，滤饼用冷的异丙醚洗涤，干燥，得到化合物Ⅴ。
三、化合物Ⅴ、叔丁醇钾加入到二甲苯中，回流反应，反应结束后，反应液冷却下，加入去离子水，滴加醋酸调节PH=7.0-7.5，然后升温至25℃，搅拌一小时结晶，过滤，滤饼用冷的去离子水洗涤，滤饼加入到甲醇和去离子水的混合溶剂中，升温至65℃，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，再用热的甲醇洗涤滤饼，滤液浓缩至一定体积，冷却结晶，过滤，滤饼用冷的去离子水洗涤，干燥，得到化合物Ⅰ，即奈韦拉平。
在本发明中，各反应物之间的优选比例为：
所选取的化合物Ⅱ和碳酸氢钠的摩尔比优选为1.00:1.05-1.00:1.10；
化合物Ⅱ和环丙胺的摩尔比优选为1.00:2.00-1.00:2.50；
化合物Ⅳ和N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比优选为1.00:1.10-1.00:1.30；
化合物Ⅳ和二环己基碳二亚胺的摩尔比优选为1.00:1.10-1.00:1.30；
化合物Ⅳ和化合物Ⅲ的摩尔比优选为1.10:1.00-1.00:1.00；
化合物Ⅳ和三乙胺的摩尔比优选为1.00:1.10-1.00:1.30；
化合物Ⅴ和叔丁醇钾的摩尔比优选为1.00:2.00-1.00:3.00。
有益效果：本发明与现有技术相比，其优势在于：
① 避免了高压反应，降低了安全隐患；
② 采用的原料2-氯烟酸相对2-氯-3-氰基吡啶价格低廉，而且毒性小；
③ 采用的叔丁醇钾做碱比氢化钠安全，比六甲基二硅剂胺基钠价格低廉。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
化合物Ⅳ的合成：
反应瓶中，加入2-氯烟酸（化合物Ⅱ）157.5克（1.00mol）、乙醇1000毫升、碳酸氢钠92.4克（1.10mol）和水500毫升，室温搅拌30分钟，加入环丙胺114克（2.0mol）,升温50℃反应24小时，反应结束后，减压浓缩除去未反应的环丙胺、乙醇和水，至体积约为400毫升，加入乙酸乙酯200毫升萃取，分层，水层降温至0-5℃，滴加4N盐酸调节PH=4-5，有固体析出，静置2小时，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到152.8克黄色固体，收率85.82%（以化合物Ⅱ计算）。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm) 0.35-0.52（m,4H）,1.32-1.36(m,1H),
6.70-6.73（m,1H）,7.82-7.86(m,1H),8.30-8.33(m,1H)。
化合物Ⅴ的合成：
反应瓶中加入89克化合物Ⅳ（0.50mol）、69克N-羟基丁二酰亚胺（0.60mol）、123.6克二环己基碳二亚胺（0.60mol）和四氢呋喃1100毫升，室温搅拌反应过夜，过滤，除去产生的二环己脲，滤液中加入60.6克三乙胺（0.60mol）和2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（化合物Ⅲ）81.5克（0.57mol）,室温搅拌反应过夜，反应结束后，浓缩反应液，残余物用800毫升乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯层依次用550毫升1N盐酸、300毫升水、300毫升饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，加入100毫升异丙醚冷冻搅拌结晶，过滤，滤饼用冷的异丙醚洗涤，干燥，得到122.6克类白色固体粉末，收率81.19%（以化合物Ⅳ计算）。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm) 0.32-0.51（m,4H）,1.33-1.37(m,1H),
2.37（s,3H）,6.78-6.84(m,1H),7.58-7.67(m,1H),7.98-8.02(m,1H),
8.34-8.41(m,2H)。
化合物Ⅰ的合成：
90.6克化合物Ⅳ（0.30mol）、89.6克叔丁醇钾（0.80mol）加入到800毫升二甲苯中，回流反应6小时，反应结束后，反应液冷却至0-5℃，加入去离子水500毫升，滴加醋酸调节PH=7.0-7.5，然后升温至25℃，搅拌一小时结晶，过滤，滤饼用冷的去离子水400毫升洗涤，滤饼加入到体积比为3:1的甲醇和去离子水的混合溶剂2000毫升中，升温至65℃，加入活性炭50克脱色，过滤除去活性炭，再用50℃的甲醇500毫升洗涤滤饼，滤液浓缩至800毫升，冷却结晶，过滤，滤饼用冷的去离子水300毫升洗涤，干燥，得到化合物Ⅰ，即奈韦拉平52.9克，收率66.27%（以化合物Ⅳ计算）。熔点：247.2-248.1℃，含量：99.07%（HPLC）。
总收率：46.18%（以化合物Ⅱ计算）。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定
。
Claims (4)
1.一种奈韦拉平制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
1）、2-氯烟酸（化合物Ⅱ） ，碳酸氢钠水溶液和乙醇，搅拌30分钟，加入环丙胺，升温50℃反应，反应结束后，浓缩回收乙醇和环丙胺，残余物加入用乙酸乙酯萃取，分层，冷却下，水层再加入盐酸调节PH=4-5，有固体析出，静置30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到化合物Ⅳ
；
2）、化合物Ⅳ
、N-羟基丁二酰亚胺、二环己基碳二亚胺加入到四氢呋喃中，室温搅拌反应过夜，过滤，除去二环己脲，滤液中加入三乙胺和2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（化合物Ⅲ）
，反应过夜，反应结束后，浓缩除去四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯层依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入异丙醚冷冻结晶，过滤，滤饼用冷的异丙醚洗涤，干燥，得到化合物Ⅴ
；
3）、化合物Ⅴ、叔丁醇钾加入到二甲苯中，回流反应，反应结束后，反应液冷却下，加入去离子水，滴加醋酸调节PH=7.0-7.5，然后升温至25℃，搅拌一小时结晶，过滤，滤饼用冷的去离子水洗涤，滤饼加入到甲醇和去离子水的混合溶剂中，升温至65℃，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，再用热的甲醇洗涤滤饼，滤液浓缩至一定体积，冷却结晶，过滤，滤饼用冷的去离子水洗涤，干燥，得到化合物Ⅰ
，即奈韦拉平。
2.根据权利要求1所述的一种奈韦拉平制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ和碳酸氢钠的摩尔比优选为1.00:1.05-1.00:1.10，化合物Ⅱ和环丙胺的摩尔比优选为1.00:2.00-1.00:2.50。
3.根据权利要求1所述的一种奈韦拉平制备方法，其特征在于，化合物Ⅳ
和N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比优选为1.00:1.10-1.00:1.30，化合物Ⅳ
和二环己基碳二亚胺的摩尔比优选为1.00:1.10-1.00:1.30，化合物Ⅳ
和化合物Ⅲ的摩尔比优选为1.10:1.00-1.00:1.00，化合物Ⅳ
和三乙胺的摩尔比优选为1.00:1.10-1.00:1.30。
4.权利要求1所述的一种奈韦拉平制备方法，其特征在于，化合物Ⅴ
和叔丁醇钾的摩尔比优选为1.00:2.00-1.00:3.00。
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