CN103483340A

CN103483340A - 一种西他列汀的合成方法

Info

Publication number: CN103483340A
Application number: CN201310320427.5A
Authority: CN
Inventors: 张海军; 张帅; 卞王东
Original assignee: WUXI BIORTUS BIOSCIENCES Co Ltd
Current assignee: Wuxi Baiaode Biological Science Co ltd
Priority date: 2013-07-29
Filing date: 2013-07-29
Publication date: 2014-01-01
Anticipated expiration: 2033-07-29
Also published as: CN103483340B

Abstract

本发明公开了一种西他列汀的合成方法，该方法以2，4，5-三氟苯甲醛为起始原料，经Wittig反应，盐酸水解得到2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛，再与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛，得到的产物通过和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应，然后水解得到对应的有机酸，该酸再和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐缩合得到西他列汀的叔丁基亚磺酰胺的缩醛，最后用盐酸甲醇脱保护得到西他列汀。本发明各步骤收率都较高，操作简单，所用试剂均为常规试剂，避免了使用昂贵的手性催化剂，有较好的工业化前景。

Description

一种西他列汀的合成方法

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种西他列汀的制备方法。

背景技术

西他列汀是用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制剂药物。它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平。且耐受性好，不增加体重，也不会到来低血糖的风险。2006年10月默克公司宣布美国食品药品管理局已经批准磷酸西他列汀(sitagliptinphosphate)。

目前国内外的合成西他列汀的方法较多，涉及手性诱导及不对称氢化：步骤长短不同，少则四五步，多则十多步。手性诱导及不对称氢化其光学纯度ee％较低，需要进一步纯化提高ee％，因而存在资源浪费。而化学拆分法有一半的异构体无法利用，收率低，成本高。

发明内容

本发明针对现有技术不足，提供了一种收率高，成本低的西他列汀的生产方法。该发明以甲氧基甲基三苯基氯化膦和2，4，5-三氟苯甲醛反应生成1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯，再在盐酸作用下得到2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛，再与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛，得到的产物通过和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应分离纯化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯。产物水解得到(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸，再和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐缩合得到西他列汀的叔丁基亚磺酰胺的缩醛，再用盐酸甲醇脱保护得到西他列汀。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种西他列汀的合成方法，包括如下步骤：

(1)使(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(化合物8)缩合得到西他列汀的叔丁基亚磺酰胺的缩醛(化合物9)；

(2)上述缩醛产物化合物9经盐酸甲醇脱保护得到西他列汀(Januvia)。

在一种实施方案中，化合物7通过以下方式获得：

使(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)水解得到(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)。

在一种实施方案中，化合物6通过以下方式获得：

首先，使2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛(化合物5)；

然后，使缩醛化合物5和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应分离纯化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)。

在一种实施方案中，化合物5通过以下方式获得：

使2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛(化合物5)。

在一种实施方案中，化合物4通过以下方式获得：

使1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)在酸作用下得到2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)。

在一种实施方案中，化合物3通过以下方式获得：

以2，4，5-三氟苯甲醛(化合物1)为起始原料，与甲氧基甲基三苯基氯化膦(化合物2)反应生成1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)。

在一种优选的实施方案中，本发明的制备方法包括以下步骤：

(1)以2，4，5-三氟苯甲醛(化合物1)为起始原料，与甲氧基甲基三苯基氯化膦(化合物2)反应生成1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)；

(2)1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)在酸作用下得到2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)；

(3)2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛(化合物5)；

(4)缩醛化合物5和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应分离纯化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)；

(5)(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)水解得到(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)；

(6)使(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(化合物8)缩合得到西他列汀的叔丁基亚磺酰胺的缩醛(化合物9)；

(7)上述缩醛产物化合物9经盐酸甲醇脱保护得到西他列汀(Januvia)。

具体合成路线如下：

与上述优选的方法对应的各步骤中，优选在步骤(1)使用无机碱对生成的氯化氢中和，所述碱可以是氢化钠，氢化钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠等中的一种或几种；步骤(1)任选在溶剂存在下进行，例如可以在能够溶解上述原料的适当有机溶剂中进行，优选在极性非质子溶剂中进行，比如四氢呋喃和/或N，N-二甲基甲酰胺等。在步骤(1)中，各原料的用量比例可以由本领域技术人员根据反应情况适当确定，优选2，4，5-三氟苯甲醛、甲氧基甲基三苯基氯化膦的摩尔比为1∶1～1∶5；优选加膦后反应1～6小时，之后再加入2，4，5-三氟苯甲醛，接着反应12～72小时。在步骤(1)中，出于安全的考虑，优选氢化钠投料时反应温度为-20～20℃。

与上述优选的方法对应的各步骤中，优选步骤(2)中，使用的酸不限于盐酸，包括可以达到实验所需目的的所有无机酸和有机酸，如高锰酸、盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、硒酸、氢溴酸、氢碘酸、氯酸；苦味酸，三氟乙酸，苯磺酸等。优选使用浓盐酸，例如市售的12M的浓盐酸；有机溶剂为能溶解上述原料的常规溶剂，如四氢呋喃，乙腈和/或二氧六环；浓盐酸滴加时的温度宜控制在-20～20℃内，而滴加完成后，为使水解反应更充分，后续水解温度宜控制在20～50℃；反应淬灭时，用常规无机碱调节反应液的PH为7～9，常规无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠等。

与上述优选的方法对应的各步骤中，优选步骤(3)中，优选2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺、4-甲基苯磺酸吡啶的摩尔比为1∶1∶0.01～1∶5∶1；溶剂为能溶解上述原料的常规溶剂，优选反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环；优选反应条件为回流8～72小时。

与上述优选的方法对应的各步骤中，优选步骤(4)中，优选三甲基氯硅烷、锌粉、氯化亚铜、溴乙酸乙酯、(R)-2-甲基-N-(2-(2，4，5-三氟苯基)乙叉)丙烷-2-亚磺酰胺的摩尔比可以为0.05∶1∶0.05∶1∶1～2∶20∶5∶1；溶剂为能溶解上述原料的常规溶剂，优选反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环；优选反应条件如下，三甲基氯硅烷、锌粉、氯化亚铜三者加料完成后，加热到30～60℃，持续时间为10～60分钟；滴加完溴乙酸乙酯后，反应液继续保持20～60℃，反应时间也持续10～60分钟；接着滴加(R)-2-甲基-N-(2-(2，4，5-三氟苯基)乙叉)丙烷-2-亚磺酰胺，温度宜控制在-15～5℃；最后在0～20℃的条件下继续反应1～6小时。

与上述优选的方法对应的各步骤中，优选步骤(5)中，使用的无机碱包括氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，氢氧化钙中的一种或几种；优选无机碱与(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯的摩尔比可以为1∶5～1∶1；有机碱溶液滴加时的温度宜控制在0-5℃内，而滴加完成后，为使水解反应更充分，后续水解温度宜控制在回到室温，反应时间可以持续1～24小时；

与上述优选的方法对应的各步骤中，优选步骤(6)中，优选二异丙基乙基胺、(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸、3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比可以为1∶1∶1∶0.1∶1～5∶1∶5∶2∶5；优选反应溶剂为四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺；优选反应条件如下，滴加二异丙基乙基胺的温度宜控制在-20～20℃；分批加入1-羟基苯并三氮唑后，保持-20～20℃下继续搅拌10～60分钟。

与上述优选的方法对应的各步骤中，优选步骤(7)中，优选反应溶剂为甲醇，二氧六环，乙酸乙酯；优选反应条件为室温下1～24小时。

本发明所述制备方法中使用的酸不限于盐酸，包括可以达到实验所需目的的所有无机酸和有机酸。

本发明所述制备方法中使用的调节PH的碱性盐不限于碳酸钠和碳酸氢钠，包括可以达到实验所需目的的所有碱性盐。

最优选上述一种西他列汀合成方法，包括如下步骤：

(1)1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯的合成

在-20～20℃下，将NaH分批加入到甲氧基甲基三苯基氯化膦的四氢呋喃悬浊液中，加完后升至室温搅拌1-6小时，随后加入2，4，5-三氟苯甲醛，室温搅拌12～72小时；得到淡黄色油状物1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯；所述甲氧基甲基三苯基氯化膦与2，4，5-三氟苯甲醛的摩尔比为1∶5～1∶1；优选在反应结束后反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，干燥后浓缩，过柱纯化得到产品；

(2)2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛的合成

在-20-20℃下将浓盐酸滴加到1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯的四氢呋喃溶液中，加完后升温至20-50℃搅拌1-8小时，将反应液倒入水中，用碳酸氢钠将PH值调到7-9，得到淡黄色油状物2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛；优选在调节pH值后加入乙酸乙酯萃取水相，有机相用盐水洗，干燥后浓缩后得到产品；

(3)(R)-2-甲基-N-(2-(2，4，5-三氟苯基)乙叉)丙烷-2-亚磺酰胺的合成

2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛溶于二氯甲烷中，依次加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，4-甲基苯磺酸吡啶和无水硫酸镁，所述2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺、4-甲基苯磺酸吡啶的摩尔比为1∶1∶0.01～1∶5∶1，加热回流8-72小时，得到淡黄色油状物(R)-2-甲基-N-(2-(2，4，5-三氟苯基)乙叉)丙烷-2-亚磺酰胺；优选在回流之后，过滤浓缩过柱纯化得到产品；

(4)(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯的合成

室温下将三甲基氯硅烷加入到锌粉和氯化亚铜的四氢呋喃的悬浊液中，加完后加热到30～60℃搅拌10～60分钟后，稍冷至10～40℃滴加溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液，加完后加热到20～60℃继续搅拌10～60分钟，冷却到-15～5℃滴加(R)-2-甲基-N-(2-(2，4，5-三氟苯基)乙叉)丙烷-2-亚磺酰胺的四氢呋喃溶液，加完后在0～20℃搅拌1～6小时，所述三甲基氯硅烷、锌粉、氯化亚铜、溴乙酸乙酯、(R)-2-甲基-N-(2-(2，4，5-三氟苯基)乙叉)丙烷-2-亚磺酰胺的摩尔比可以为0.05∶1∶0.05∶1∶1～2∶20∶5∶1，反应结束后，得到白色结晶(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯。优选在反应结束后，加硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土，有机相合并后依次用用0.01～3M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥浓缩过柱纯化得到产品；

(5)(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸的合成

0～5℃下将一水合氢氧化锂的水溶液滴加到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯的甲醇溶液中，室温搅拌1～24小时，得到白色固体(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸。所述一水合氢氧化锂与(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯的摩尔比可以为1∶5～1∶1。优选在反应后减压旋去甲醇后，用0.1～3M盐酸将PH调制1～5，过滤，固体用少量水洗，干燥得到产品；

(6)(R)-2-甲基-N-((R)-4-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7(8氢)-基)1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺的合成

-20～20℃下将二异丙基乙基胺滴加到(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐的二氯甲烷溶液中，分批加入1-羟基苯并三氮唑，加完后-20～20℃下继续搅拌10～60分钟，然后分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌过夜，得到白色固体(R)-2-甲基-N-((R)-4-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7(8氢)-基)1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺；所述二异丙基乙基胺、(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸、3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比可以为1∶1∶1∶0.1∶1～5∶1∶5∶2∶5。优选反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥浓缩过柱纯化得到产品。

(7)西他列汀的合成

室温下将(R)-2-甲基-N-((R)-4-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7(8氢)-基)1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺加入0.1～6M HCl/MeOH溶液中，室温搅拌1-24小时，得到产物西他列汀。优选在反应结束后将反应液倒入水中，加入碳酸钠至PH为7～9。用乙酸乙酯萃取水相，干燥后浓缩得到产品。

具体反应路线如下：

本发明各步骤收率都较高，操作简单，所用试剂均为常规试剂，避免了使用昂贵的手性催化剂，有较好的工业化前景。

具体实施方法：

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方法不限于此。

步骤1：

在0℃下将NaH(60％，9.0g，225mmol)分批加入到甲氧基甲基三苯基氯化膦(77.2g，225mmol)的四氢呋喃(750mL)悬浊液中，加完后升至室温搅拌1小时。加入2，4，5-三氟苯甲醛(30.0g，187.5mmol)后室温搅拌48小时。反应结束后反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，干燥后浓缩后过柱纯化(100％PE至PE∶EA＝50∶1)得到淡黄色油状物3(28.0g，产率79.5％)。HPLC：98.2％(254nm)；1HNMR(E异构体，400MHz，CDCl3)δ3.72(s，3H)，5.80(d，1H，J＝13.0Hz)，6.94(m，1H)，7.05(m，1H)，7.15(d，1H，J＝13.0Hz)，1HNMR(Z异构体，400MHz，CDCl3)δ3.82(s，3H)，5.44(d，1H，J＝7.0Hz)，6.26(d，1H，J＝7.0Hz)，6.90(m，1H)，7.90(m，1H)。

步骤2：

在0～5℃下将浓盐酸(80mL)滴加到第一步产物3(23.0g，122.3mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中，加完后升温至30℃搅拌2小时。将反应液倒入水中，用碳酸氢钠将PH值调到7～8.加入乙酸乙酯萃取水相，有机相用盐水洗，干燥后浓缩后得到淡黄色油状物4(21.0g)，不用纯化可以用于下一步反应。

HPLC：78％(254nm)；LCMS：m/z＝173.3[M-H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.74(s，2H)，7.02(m，2H)，9.78(s，1H)。

步骤3：

第二步产物4(17.0g)溶于二氯甲烷(300mL)中，依次加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(9.9g，81.4mmol)，4-甲基苯磺酸吡啶(1.03g，4.07mmol)和无水硫酸镁(49.0g，407mmol)。加热回流24小时，过滤浓缩过柱纯化(PE∶EA＝50∶1至5∶1)得到淡黄色油状物5(15.5g)，此粗品不需要进一步纯化。HPLC：90％(254nm)；LCMS：m/z＝278.1[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(s，9H)，3.82(d，2H，J＝4.0Hz)，6.94(m，1H)，7.04(m，1H)，8.10(dd，1H，J＝4.0Hz)。

步骤4：

室温下将三甲基氯硅烷(2.4g，22.4mmol)加入到锌粉(36.4g，560.0mmol)和氯化亚铜(5.54g，56.0mmol)在四氢呋喃(120mL)的悬浊液中。加完后加热到50℃搅拌20分钟后，稍冷至40℃滴加溴乙酸乙酯(23.4g，140.0mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液。加完后加热到50～60℃继续搅拌20分钟。冷却到-5℃滴加第三步产物5(15.5g)的四氢呋喃(60mL)溶液。加完后在0～10℃搅拌2小时。反应结束后，加硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土，有机相合并后依次用用0.1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥浓缩过柱纯化(PE∶EA＝10∶1至3∶1)得到白色结晶6(12.5g，第二，三，四步共计产率34.5％)。HPLC：96％(254nm，dr＞98：2)；LCMS：m/z＝366.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(s，9H)，1.29(t，3H，J＝6.8Hz)，2.60-2.96(m，4H)，3.70-3.82(m，1H)，4.20(q，2H)，4.29(d，1H，J＝8.8Hz)，6.86(m，1H)，7.04(m，1H)。

步骤5：

0～5℃下将一水合氢氧化锂(2.76g，65.8mmol)的水(80mL)溶液滴加到第四步产物6(12.0g，32.9mmol)的甲醇(80mL)溶液中，室温搅拌2小时。减压旋去甲醇后，用1M盐酸将PH调制1～2。过滤，固体用少量水洗，干燥得到白色固体7(10.1g，产率91.1％)。HPLC：95％(254nm，dr＞97：3)；LCMS：m/z＝338.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.98(s，9H)，2.60-2.86(m，4H)，3.60-3.72(m，1H)，5.20(d，1H，J＝9.6Hz)，7.38(m，1H)，7.44(m，1H)，12.34(brs，1H)。

步骤6：

0℃下将二异丙基乙基胺(3.82g，29.6mmol)滴加到第五步产物7(5.0g，14.8mmol)和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(3.37g，14.8mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中。分批加入1-羟基苯并三唑(2.40g，17.8mmol)，加完后0℃下继续搅拌10分钟，然后分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.40g，17.8mmol)。室温搅拌过夜。反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥浓缩过柱纯化(PE∶EA＝1∶1至100％EA)得到白色固体9(7.2g，产率95.2％)。HPLC：97％(254nm，dr＞98：2)；LCMS：m/z＝512.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09(s，9H)，2.70-3.12(m，4H)，3.70-4.30(m，6H)，4.49(d，1H，J＝9.0Hz)，5.10(m，1H)，6.88(m，1H)，7.06(m，1H)。

步骤7：

室温下将第六步产物9(1.0g，1.96mmol)加入4M HCl/MeOH(20mL)溶液中，室温搅拌4小时。将反应液倒入水中，加入碳酸钠至PH为8～9。用乙酸乙酯萃取水相，干燥后浓缩得到产物西他列汀(700mg，产率88％)。HPLC：95％(254nm)；LCMS：m/z＝407.8[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.58-2.80(m，2H)，2.82-2.95(m，2H)，3.64-3.69(m，1H)，3.70-3.98(m，1H)，4.07-4.22(m，3H)，4.88-5.06(m，2H)，6.92(m，1H)，7.14(m，1H)。

上述实施例为本发明较佳的实施方法，但本发明的实施方法并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变，修饰，替代，组合，简化均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种西他列汀的合成方法，其特征包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物7通过以下方式获得：

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，化合物6通过以下方式获得：

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，化合物5通过以下方式获得：

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，化合物4通过以下方式获得：

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，化合物3通过以下方式获得：

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(7)上述缩醛产物化合物9经盐酸甲醇脱保护得到西他列汀。

8.根据权利要求7的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应在无机碱存在下进行，碱包括氢化钠，氢化钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠中的一种或几种。

9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，上述反应在极性非质子溶剂中进行，比如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺等。

10.根据权利要求7～9任一项的方法，其特征在于，在步骤(1)中，2，4，5-三氟苯甲醛与甲氧基甲基三苯基氯化膦的摩尔比为1∶1～1∶5。

11.根据权利要求7～10任一项的方法，其特征在于，在步骤(1)中，钠氢投料时反应温度控制在-20～20℃。

12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，溶剂为四氢呋喃，乙腈或二氧六环。

13.根据权利要求7或12所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，浓盐酸滴加时的温度控制在-20～20℃内，而滴加完成后，后续水解温度控制在20～50℃。

14.据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺、4-甲基苯磺酸吡啶的摩尔比为1∶1∶0.01～1∶5∶1。

15.据权利要求7或14所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃和/或二氧六环。

16.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，三甲基氯硅烷、锌粉、氯化亚铜、溴乙酸乙酯、(R)-2-甲基-N-(2-(2，4，5-三氟苯基)乙叉)丙烷-2-亚磺酰胺的摩尔比为0.05∶1∶0.05∶1∶1～2∶20∶5∶1。

17.根据权利要求7或16所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃和/或二氧六环。

18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，在室温下将三甲基氯硅烷加入到锌粉和氯化亚铜的THF的悬浊液中，加完后加热到30-60℃搅拌10-60分钟后，稍冷至10-40℃滴加溴乙酸乙酯的THF溶液，加完后加热到20-60℃继续搅拌10-60分钟，冷却到-15～5℃滴加(R)-2-甲基-N-(2-(2，4，5-三氟苯基)乙叉)丙烷-2-亚磺酰胺的THF溶液，加完后在0-20℃搅拌1-6小时，得到化合物(6)。

19.据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，无机碱与(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯的摩尔比为1∶5～1∶1。

20.根据权利要求7或19所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，有机碱溶液滴加时的温度控制在0-5℃内，而滴加完成后，后续水解温度控制在回到室温。

21.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(6)中，二异丙基乙基胺、(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸、3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比可以为1∶1∶1∶0.1∶1～5∶1∶5∶2∶5。

22.根据权利要求7或21所述的方法，其特征在于，在步骤(6)中，反应溶剂为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。

23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，在步骤(6)中，-20～20℃下将二异丙基乙基胺滴加到(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和13-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐的二氯甲烷溶液中，然后分批加入1-羟基苯并三氮唑，加完后-20～20℃下继续搅拌10-60分钟，然后分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌过夜，得到化合物(9)。

24.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(7)中，反应溶剂为甲醇，二氧六环和/或乙酸乙酯。