CN107286164B - 化合物在制备西他列汀中的用途及制备西他列汀的方法 - Google Patents

化合物在制备西他列汀中的用途及制备西他列汀的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出了式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药在制备西他列汀中的用途及制备西他列汀的方法，
Figure DDA0000962552740000011
其中，R1为含羟基的取代基。式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药水溶性高，利用其获得手性氨基中间体进而获得西他列汀，相比于现有技术，氨基转化率大幅提高，西他列汀的产率也大幅提高。

Description

化合物在制备西他列汀中的用途及制备西他列汀的方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及化合物在制备西他列汀中的用途及制备西他列汀的方法。
背景技术
糖尿病是由于胰岛素分泌改变，导致胰岛素缺乏及作用减弱，或者胰岛素活性降低，或者在两者共同影响下，出现的代谢性疾病，以高血糖为特征，并同时伴有蛋白质、糖及脂肪的代谢紊乱。糖尿病及其并发症对人类健康的危害程度居心血管疾病、肿瘤之后的第三位，成为危害人类健康的重要疾病。国际糖尿病联合会预计，到2030年，患病总人数将超过4.35亿人。而我国已成为世界糖尿病患病率增长速度最快的国家之一，目前约有4000万糖尿病患者，人数仅次于印度，居世界第二位。在糖尿病的四种类型中，II型糖尿病占90％以上，多见于30岁以上的中老年人，病因主要是由于机体对胰岛素不敏感。
西他列汀磷酸盐(Sitagliptin phosphate)是2006年FDA批准上市的第一个二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂，用于治疗II型糖尿病，其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。它主要通过抑制DPP-4对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)的降解以达到治疗的目的，轻度增加GLP-1的含量并减弱GLP-1代谢物的拮抗作用，所以在有效发挥降糖作用的同时不会引起因GLP-1含量过高而引起的恶心呕吐等副作用；同时，GIP促进胰岛素分泌具有血糖依赖性，故能大大降低口服降糖药导致的低血糖副作用的发生率。西他列汀磷酸盐由默克公司开发，于2006年8月及10月分别被墨西哥卫生部及美国FDA批准为治疗II型糖尿病的药物，商品名为捷诺维(Januvia)，目前已经在全世界60多个国家批准使用，2012年销售额已达40.86亿美元，同比增长23％。因此，西他列汀是属于国际最新且附加值极高的“重磅炸弹”。
然而，西他列汀的合成方法仍有待进一步改进。
发明内容
本发明是基于发明人对以下问题和事实的发现而提出的：
发明人发现，西他列汀合成中的关键步骤是手性氨基中间体的构建，而现有的利用转 氨酶获得手性氨基中间体的方法中，底物水溶性不高，手性氨基中间体的时空产率不高，进而西他列汀的时空产率也低下。
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种时空产率高的制备西他列汀的方法。
在本发明的第一方面，本发明提出了式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药在制备西他列汀中的用途，
Figure BDA0000962552730000021
其中，R1为含羟基的取代基。式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药水溶性高，利用其获得手性氨基中间体进而获得西他列汀，相比于现有技术，氨基转化率大幅提高，西他列汀的产率也大幅提高。
根据本发明的实施例，上述用途还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述R1为羟烷基。羟烷基的空间结构简单，易于转氨酶对底物-式I所示化合物进行催化反应，并且当R1为羟烷基时，式I所示化合物的水溶性进一步提高，进而西他列汀的产率进一步提高。
根据本发明的实施例，所述R1为羟乙基、羟丙基或羟丁基。根据本发明的具体实施例，发明人惊奇地发现，当R1为羟乙基、羟丙基或羟丁基时，式I所示化合物在转氨酶的催化下，氨基转化效率在97％以上，进而西他列汀的产率显著提高。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备式II所示化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：使式I所示化合物与异丙胺进行接触，所述接触是在转氨酶的催化下进行的，其中，所述转氨酶是由SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列编码的，
Figure BDA0000962552730000022
其中，R1为含羟基的取代基，任选地，所述R1为羟烷基，任选地，所述R1为羟乙基、羟丙基或羟丁基。
ATGGCATTCTCAGCAGACACGCCGGAAATTGTTTACACCCACGATACGGGCCTGGACTACATTACCTACAGCGACTACGAACTGGACCCGGCAAACCCGCTGGCTGGCGGTGCAGCATGGATTGAGGGTGCGTTTGTGCCGCCGAGTGAAGCCCGTATTTCCATCTTTGATCAGGGTTTCTATACGTCTGACGCAACCTACACCACGTTTCATGTTTGGAACGGTAATGCTTTCCGTCTGGGCGACCACATTGAACGCCTGTTCAGCAATGCAGAATCTATTCGCCTGATCCCGCCGCTGACGCAAGATGAAGTCAAAGAAATCGCGCTGGAACTGGTGGCCAAGACCGAACTGCGTGAAGCCATGGTCACCGTGACGATTACCCGCGGCTATAGCTCTACGCCGTTTGAACGTGATATCACCAAACATCGCCCGCAGGTGTATATGAGTGCGTGCCCGTACCAATGGATTGTTCCGTTCGATCGTATCCGCGACGGTGTGCACCTGATGGTTGCACAGAGCGTCCGTCGCACCCCGCGTAGTTCCATTGATCCGCAGGTGAAGAACTTTCAATGGGGCGACCTGATTCGTGCAATCCAAGAAACCCATGATCGCGGTTTCGAACTGCCGCTGCTGCTGGATTGTGACAACCTGCTGGCTGAAGGTCCGGGCTTTAATGTGGTTGTCATCAAAGATGGTGTGGTTCGTAGCCCGGGTCGTGCAGCTCTGCCGGGTATTACGCGCAAGACCGTTCTGGAAATCGCGGAATCTCTGGGCCACGAAGCGATTCTGGCCGATATCACGCCGGCAGAACTGTACGATGCTGACGAAGTTCTGGGTTGCTCAACCGGCGGTGGCGTCTGGCCGTTCGTTTCGGTCGATGGTAATTCAATTTCGGACGGTGTGCCGGGTCCGGTTACCCAGAGCATTATCCGTCGTTACTGGGAACTGAATGTGGAACCGTCGTCGCTGCTGACCCCGGTGCAATACTGA(SEQ ID NO：1)。
式II所示化合物是制备西他列汀的过程中，产生的西他列汀中间体。本发明实施例所述提出的制备西他列汀中间的方法，转氨酶催化的转氨效率显著提高，西他列汀中间体的产率显著提高。
在本方面的第三方面，本发明提出了一种制备西他列汀的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：(1)式I所示化合物与异丙胺进行接触，以便获得式II所示化合物；(2)式II所示的化合物与氢氧化锂进行接触，以便获得
式III所示的化合物；(3)对式III所示化合物进行氨基保护处理，以便获得式IV所示化合物；(4)式IV所示化合物与式V所示化合物进行接触，以便获得式VI所示化合物；以及(5)式VI所示化合物与盐酸进行接触，以便获得所述西他列汀，其中，在步骤(1)中，所述接触是在转氨酶的催化下进行的,所述转氨酶是由SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列编码的，
Figure BDA0000962552730000031
Figure BDA0000962552730000041
本发明实施例所述提出的制备西他列汀的方法，操作简便，氨基转化效率高，西他列汀的产率大。
根据本发明的实施例，上述制备西他列汀的方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述接触是在含二甲基亚砜的水溶液中进行的，所述二甲基亚砜的浓度为20体积％，并且所述接触是在45℃、磁力搅拌的条件下进行的。在上述反应溶剂、反应温度下，转氨酶催化氨基转化的效率进一步提高。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述氨基保护处理是通过与Boc酸酐进行接触进行的，所述接触是在四氢呋喃中进行的。保护基团Boc的脱除条件温和，且反应产物的分离提纯较之其他类型的氨基保护基团容易，进而西他列汀的产率和纯度进一步显著提高。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，所述接触是在甲醇中进行的，西他列汀的纯度和产率进一步提高。
在本发明的第四方面，本发明提出了一种制备西他列汀的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：(1)5.5ml浓度为1.83M，pH为8.5的异丙胺水溶液，2.5ml浓度为20mg/ml的转氨酶溶液,其中，所述转氨酶溶液中含有1mM/L的磷酸吡哆醛，和2ml浓度为500mM/L的3-羰基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酸羟乙酯的二甲基亚砜溶液加入50ml单口烧瓶中，并在45℃下磁力搅拌反应24h，其中，转氨酶是由SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列编码的； (2)加入氢氧化锂，并调节步骤(1)所得溶液的pH,使得pH>10，减压蒸馏除去异丙胺；(3)向步骤(2)所得溶液中继续加入427mg Boc酸酐和3ml四氢呋喃,反应过夜，继而用10mL乙酸乙酯进行萃取，萃取两次，合并萃取液，加无水硫酸钠干燥后旋转蒸发除去溶剂，减压蒸馏获得200mg Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸；(4)取166mg式IV化合物所示化合物和114mg式V所示化合物的盐酸盐，加至5mL二氯甲烷中，冰盐浴下加入81mg1-羟基苯并三氮唑与115mg 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳酰亚胺盐酸盐，加入150mg三乙胺，室温搅拌反应24小时，反应液用5mL水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得236mg式VI所示化合物；(5)称取200mg得到的式VI所示化合物至5mL甲醇中，加入5mL浓盐酸:甲醇＝1:5的溶液，室温搅拌3小时，旋转蒸发除去甲醇，并用Na2C03中和，用5mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除溶剂得油状物。加入6mL乙醇与lmL水，加热到80℃，加入60mg浓磷酸，搅拌2小时并降至室温，再搅拌12小时，析出173mg固体，所得固体即为西他列汀(为西他列汀的磷酸盐)。本发明实施例所提出的制备西他列汀的方法，操作简便，氨基转化效率高并且西他列汀的产率大。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在以下实施例中，高效液相色谱法(HPLC)的测定方法如下所述：
反应液用乙腈稀释20倍，离心后取5微升在ultimate 3000HPLC上分析转化率。其中，色谱柱为Waters Xterra RP C18colume(3.9×150mm,5微米)，流动相为乙腈和10mM的乙酸铵水溶液，0-10min，10％-90％乙腈；10-11min，90％乙腈；11-12min，90％-10％乙腈；12-15min，10％乙腈，流速为0.8ml/min，检测波长265nm。
实施例1转氨酶的制备
在以下实施例中，转氨酶来源于Codexis公司对节杆菌来源的转氨酶进行改造后的酶，转氨酶的制备方法如下所述：
将编码转氨酶的目的基因(由武汉天一辉远公司合成)插入到表达质粒pRSFDuet-1中，获得重组表达质粒。将重组表达质粒转化至E.coliBL21(DE3)感受态细胞中，并将转化液涂布到含有卡那霉素的LB平板上，37℃倒置培养过夜。将所得的重组E.coli BL21(DE3)接种至含卡那霉素的LB培养基(LB培养基中含有lOg/L蛋白栋,5g/L酵母膏以及10g/LNaCl,pH7.0)中，37℃振荡培养过夜，并按1％(v/v)的接种量接入装有 500m1LB培养基中(培养基盛装在2000m1三角瓶中)，置37℃、220rpm的摇床中震荡培养，当培养液的OD600达到0.6-0.8时，加入终浓度为1mmo1/L的IPTG作为诱导剂，在30℃的条件下诱导16h后，将培养液离心，收集细胞，并用100mM的三乙醇胺溶液(pH＝8.5,含1mM磷酸吡哆醛)重悬，并再次离心。收集的细胞再次用25ml 100mM的三乙醇胺溶液(pH＝8.5,含1mM磷酸吡哆醛)重悬后，超声破碎，16000g离心20min后得到的上清即为粗转氨酶液，粗转氨酶液在-4℃可以存放几天。或者，可直接将收集的细胞于-80℃冻存，需用时再取出制备粗转氨酶液。
实施例2转氨酶对3-羰基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酸羟乙酯的转胺反应
10ml单口烧瓶中加入1.1ml 1.83M的异丙胺水溶液(pH＝8.5)、0.5ml的粗转氨酶溶液、0.4ml 250mM/L的3-羰基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酸羟乙酯的二甲基亚砜(DMSO)溶液，45℃下磁力搅拌反应24h，用高效液相色谱法(HPLC)测定氨基的转化率大于99％。反应结束后，将pH调为11.0，并用10mL乙酸乙酯进行萃取，萃取两次，合并萃取液，加无水硫酸钠干燥过夜后旋转蒸发除去溶剂，减压蒸馏获得25mg(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸羟乙酯，收率90.5％,纯度>95％，光学纯度>98％.
实施例3转氨酶对3-羰基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酸羟丙酯的转胺反应
10ml单口烧瓶中加入1.1ml 1.83M的异丙胺水溶液(pH＝8.5)、0.5ml的粗转氨酶溶液、0.4ml 250mM/L的3-羰基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酸羟丙酯的二甲基亚砜(DMSO)溶液，45℃下磁力搅拌反应24h，用高效液相色谱法(HPLC)测定氨基的转化率大于99％。反应结束后，将pH调为11.0，并用10mL乙酸乙酯进行萃取，萃取两次，合并萃取液，加无水硫酸钠干燥过夜后旋转蒸发除去溶剂，减压蒸馏获得25mg(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸羟丙酯，收率90.5％,纯度>95％，光学纯度>98％.
实施例4制备Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸
50ml单口烧瓶中加入5.5ml 1.83M的异丙胺水溶液(pH＝8.5)、2.5ml粗转氨酶溶液(含1mM/L的磷酸吡哆醛PLP)、2ml 500mM/L的3-羰基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酸羟乙酯的DMSO溶液，45℃下磁力搅拌反应24h后，加入氢氧化锂，并调节所得溶液的pH，使得pH>10减压蒸馏除去异丙胺，然后加入427mg Boc酸酐(Boc)2O和3ml四氢呋喃(THF),反应过夜，用10mL乙酸乙酯进行萃取，萃取两次，合并萃取液，加无水硫酸钠干燥后旋转蒸发除去溶剂，减压蒸馏，即可获得200mg Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸，收率60.6％,纯度>96％，光学纯度>98.6％。为了方便理解，上 述反应过程的化学反应流程如下所示：
Figure BDA0000962552730000071
获得的Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸可继续用于制备西他列汀，西他列汀的产率高。由Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸获得西他列汀的化学反应流程如下所示：
Figure BDA0000962552730000072
实施例5转氨酶对不同底物的氨基转化率的比较
10ml单口烧瓶中加入1.1ml 1.83M的异丙胺水溶液(pH＝8.5)，0.5ml粗转氨酶溶液(含1mM/L的磷酸吡哆醛)，0.4ml含有100mM/L的不同底物的DMSO溶液，45℃下磁力搅拌反应8h，用HPLC测定氨基转化率，测定结果如表1所示。
表1：
Figure BDA0000962552730000073
Figure BDA0000962552730000081
由表1可以看出，
Figure BDA0000962552730000082
作为转氨酶的反应底物，氨基转化效率高，大于97％，而其它底物的氨基转化效率显著低于
Figure BDA0000962552730000083
另外，发明人还考察了转氨酶的其它反应底物，发现R1为含羟基的取代基时，氨基转化效率大于90％，均大于现有技术中所用的转氨酶的反应底物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以 在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Figure IDA0000962552790000011

Claims (5)

1.一种制备西他列汀的方法，其特征在于，包括：
(1)式I所示化合物与异丙胺进行接触，以便获得式II所示化合物；
(2)式II所示的化合物与氢氧化锂进行接触，以便获得式III所示的化合物；
(3)对式III所示化合物进行氨基保护处理，以便获得式IV所示化合物；
(4)式IV所示化合物与式V所示化合物进行接触，以便获得式VI所示化合物；以及
(5)式VI所示化合物与盐酸进行接触，以便获得所述西他列汀，
其中，在步骤(1)中，所述接触是在转氨酶的催化下进行的,所述转氨酶是由SEQ IDNO：1所示的核苷酸序列编码的，
Figure RE-FDA0003103872770000011
Figure RE-FDA0003103872770000021
在步骤(1)中，所述接触是在含二甲基亚砜的水溶液中进行的，所述二甲基亚砜的浓度为20体积％，并且所述接触是在45℃、磁力搅拌的条件下进行的。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述氨基保护处理是通过与Boc酸酐进行接触进行的，所述接触是在四氢呋喃中进行的。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述接触是在甲醇中进行的。
4.一种制备西他列汀的方法，其特征在于，包括：
(1)5.5ml浓度为1.83M、pH为8.5的异丙胺水溶液，2.5ml浓度为20mg/ml的转氨酶溶液,其中，所述转氨酶溶液中含有1mM/L的磷酸吡哆醛，和2ml浓度为500mM/L的3-羰基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酸羟乙酯的二甲基亚砜溶液加入50ml单口烧瓶中，并在45℃下磁力搅拌反应24h，其中，所述转氨酶是由SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列编码的；
(2)加入氢氧化锂，并调节步骤(1)所得溶液的pH，使得pH>10，减压蒸馏除去异丙胺；(3)向步骤(2)所得溶液中继续加入427mg Boc酸酐和3ml四氢呋喃,反应过夜，继而用10mL乙酸乙酯进行萃取，萃取两次，合并萃取液，加无水硫酸钠干燥后旋转蒸发除去溶剂，减压蒸馏获得200mg Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸；
(4)取166mg式IV所示化合物和114mg式V所示化合物的盐酸盐，加至5mL二氯甲烷中，冰盐浴下加入81mg 1-羟基苯并三氮唑与115mg 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳酰亚胺盐酸盐，加入150mg三乙胺，室温搅拌反应24小时，反应液用5mL水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得236mg式VI所示化合物；
(5)称取200mg得到的式VI所示化合物至5mL甲醇中，加入5mL浓盐酸:甲醇＝1:5(v/v)的溶液，室温搅拌3小时，旋转蒸发除去甲醇，并用Na2CO3中和，用5mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除溶剂得油状物， 加入6mL乙醇与lmL水，加热到80℃，加入60mg浓磷酸，搅拌2小时并降至室温，再搅拌12小时，析出173mg固体，所得固体即为西他列汀；
Figure RE-FDA0003103872770000031
5.一种制备式II所示化合物的方法，其特征在于，包括：
使式I所示化合物与异丙胺进行接触，所述接触是在转氨酶的催化下进行的，其中，所述转氨酶是由SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列编码的，
Figure RE-FDA0003103872770000032
其中，R1为羟乙基。
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