WO2012151958A1 - 低毒性3-吡唑羧酸酰胺、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用 - Google Patents

低毒性3-吡唑羧酸酰胺、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用 Download PDF

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范如霖
冯建科
王�华
姚虎
乔林
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Fan Rulin
Feng Jianke
Wang Hua
Yao Hu
Qiao Lin
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Definitions

  • the invention belongs to the technical field of pharmaceutical chemistry, and relates to a 3-pyrazolecarboxylic acid amide compound, a preparation method thereof and application thereof in preparing a medicament as a CB1 receptor inhibitor, and specifically relates to the same as a CB1 receptor inhibitor. Preparation of drug addiction drugs, weight loss drugs, and treatments for diabetes drugs. Background technique
  • the CB1 receptor inhibitor of the present invention can be used for preparing a drug for detoxification, a drug for weight loss and a drug for treating diabetes, which has an in vitro CB1 receptor inhibitory activity comparable to that of rimona, and toxicity (especially for the central nervous system) ) Significantly lower than that of Limimo, it is expected to overcome the drawbacks of the prior art CB1 receptor inhibitors showing toxicity and side effects.
  • the present invention provides a 3-pyrazolecarboxylic acid amide compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof, the chemical structure of which is Show:
  • a 2 , A 3 , A 4 , A 5 , A 6 , B 2 , B 3 , B 4 , B 5 , B 6 are the same or different from each other and are selected from H, F, Cl, Br or I, C1-C3 Linear or branched alkyl, C1-C3 straight or branched alkoxy, trifluoromethyl or nitro; or phenyl;
  • R 9 is H or a C1-C5 straight or branched alkyl group
  • R 2 is H, C1-C5 straight or branched alkyl or acyl
  • n is equal to 0, 1, 2, 3, 4 or 5; preferably, n is equal to 0;
  • R 3 is selected from the group consisting of H, -C3 ⁇ 4, -CH 2 C3 ⁇ 4, -CH 2 CH 2 C3 ⁇ 4, -CH(C3 ⁇ 4) 2 , -CH 2 SH, -CH(OH)C3 ⁇ 4, -CH 2 COOH, -C3 ⁇ 4C 6 3 ⁇ 4,
  • 1 7 is H at the same time, and one of 1 7 is a carbonyl group and the other does not exist;
  • R 8 is OR 1Q or NR U R 12 , R 1Q is selected from H; C1-C16 linear or branched alkyl; C3-C6 cycloalkyl; trifluoromethyl; C1-C16 saturated or unsaturated fatty acyl; a substituted C1-C16 saturated or unsaturated fatty acyl group selected from the group consisting of H, F, CI, Br, I, -NH 2 , C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkoxycarbonyl, -COOH, aryl Or a halogenated aryl group; R u and R 12 are selected from H, a C1-C6 straight or branched alkyl group or a C3-C6 cycloalkyl group, and R u and R 12 are the same as each other or a nitrogen heterocyclic group; or From -CN, R 13 is selected from the group consisting of H, dC 6 straight or branched alkyl or ⁇ 3
  • B 4 is chlorine or bromine; more preferably, A 2 and A 4 are chlorine; more preferably, A 3 , A 5 , A 6 , B 2 , B 3 , B 5 , B 6 All are hydrogen; further preferably, R 9 is a methyl group or an ethyl group.
  • R 3 is selected from -CH 2 CH 2 SCH 3 , C into CH
  • R 8 is -NR 11 R 12 NR U R 12 is -1 ⁇ 11 (03 ⁇ 4;), -N(CH 3 2 ) Cyclopropylamino or N-piperidinyl.
  • R and R 7 are a carbonyl group and the other is absent, it is 011
  • the 3-pyrazolecarboxylic acid amide compound is selected from sodium, potassium, magnesium, calcium or quaternary ammonium.
  • the 3-pyrazolecarboxylic acid amide compound is a salt with an acid such as a hydrochloride salt, NR U R 12 Hydrobromide, sulfate, hydrosulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, monomethyl sulfate, maleate, fumarate, oxalate, naphthalene -2-sulfonate, gluconate, citrate, isethionate, p-toluenesulfonate, or 3,5-dimethyl-benzyl sulfonate; or with an alkyl halide, for example Chloro, bromine or iodine substituted d-Cu) alkanes form quaternary ammonium salts.
  • an acid such as a hydrochloride salt, NR U R 12 Hydrobromide, sulfate, hydrosulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, monomethyl sulfate
  • preferred 3-pyrazolecarboxylic acid amide compounds of the invention are as follows:
  • the present invention provides a process for the preparation of the 3-pyrazolecarboxylic acid amide compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof.
  • the method includes the following steps:
  • the invention also provides a preparation method of another 3-pyrazolecarboxylic acid amide compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof, the preparation method includes the following steps:
  • the present invention also provides a method for preparing a further 3-pyrazolecarboxylic acid amide compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof, the preparation method includes the following steps: (1) Formula (XXIII Br is reversed)
  • the detailed description of the preparation method of the 3-pyrazolecarboxylic acid amide compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof is as follows: First, the amino acid is methylated by thionyl chloride and methanol to obtain the hydrochloride of the amino acid methyl ester, and then 5-(4-halophenyl;)-1-(2,4-dichlorophenyl) The -4-alkyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid chloride (V) is condensed to obtain the methyl ester product (VI); the methyl ester is subjected to basic hydrolysis to give the corresponding free acid (VII). The acid is reacted with an alcohol to give an ester (VIII) under the catalysis of EDC.HC1, HOBT; or reacted with an amine to give an amide (IX). As shown in Reaction Scheme 1:
  • Reaction Scheme 1 Preparation of Product Methyl Ester, Free Acid, Other Forms of Esters, and Amides
  • an amino acid with the corresponding alcohol to the desired amino acid ester, and then to the above acid chloride (V). Condensation, as shown in Reaction Scheme 2.
  • the intermediate (XVII) can be produced in the same manner as the methyl ester, and the amino acid and the corresponding alcohol can be heated and refluxed by a water separator under the catalysis of an acid such as p-toluenesulfonic acid hydrate to dehydrate and esterify.
  • the protective group Boc can also be removed from the N-Boc amino acid by condensation with an alcohol under the catalysis of EDC hydrochloride, HOBT, and DMAP.
  • Reaction Scheme 2 A method for preparing other esters, such as aminolysis of the aforementioned amino acid methyl ester (IV), and condensation of the resulting amino acid amide (X) with an acid chloride (V) to obtain an unsubstituted amide on nitrogen (XI) ), as in Equation 3:
  • Reaction Formula 3 Preparation of an amide having no substituent on nitrogen The obtained amide is treated with phosphorus oxychloride to produce a nitrile, which is then reacted with sodium azide in the presence of zinc bromide to obtain a tetrazole derivative of a carboxylic acid. Methylation with methyl iodide, introducing a methyl group, as in reaction 4:
  • Reaction Formula 4 Preparation of Nitrile and Heterocyclic Derivative from Amide
  • the methyl ester of the condensate is reduced with lithium boron hydride to give the corresponding alcohol: the alcohol and various aliphatic or aromatic carboxylic acids, protected amino acids in the catalyst
  • Condensation by the action or direct condensation with the acid chlorides of the above various acids gives the corresponding various esters, as in the reaction formula 5, wherein.
  • Reaction Formula 5 The condensate methyl ester is reduced to an alcohol, and further converted into various esters.
  • the present invention provides the above 3-pyrazolecarboxylic acid amide compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof as a CB1 receptor inhibitor
  • the drug as a CB1 receptor inhibitor is a drug for detoxification, a smoking cessation drug, an alcohol withdrawal drug, a weight loss drug, and/or a diabetes drug.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition as a CB1 receptor inhibitor, characterized in that the pharmaceutical composition comprises the above 3-pyrazolecarboxylic acid amide compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof, and more A crystalline form, an enantiomer or a racemic mixture; preferably, the pharmaceutical composition as a CB1 receptor inhibitor is a pharmaceutical composition for detoxification, smoking cessation, alcohol withdrawal, weight loss and/or treatment of diabetes.
  • the present invention also provides a method for detoxification, smoking cessation, alcohol withdrawal, weight loss and/or treatment of diabetes, characterized in that a therapeutically effective amount of the above 3-pyrazolecarboxylic acid amide compound or a drug thereof is administered to a patient.
  • the compounds of the present invention have, as part of the molecule, a natural or synthetic amino acid motif introduced by esterification, amidation or other means as compared to various CB1 receptor inhibitors which have been published. After the introduction of these amino acid motifs, they can be further derivatized by reduction, esterification and the like. Compared with various existing CB1 receptor inhibitors, the compounds of the present invention contain more hydrogen bond receptors and/or donors in the molecule, have stronger polarity, and have lower blood-brain barrier permeability, so toxicity Especially the central toxicity is low.
  • the object of the present invention is to separate the pharmacological effects of such drugs from their toxicity to achieve the highest drug-yielding properties, rather than The highest activity is the pursuit of the goal.
  • the number of many listed drugs is 1 (3 ⁇ 4.
  • the value is expressed as 4 ⁇ 4 (1,000 11 ⁇ 4), and according to the experimental value of the present inventors, the IC 5 of rimonabant is 11.2 nm, and the activity is very high. In order to pursue the reduction of toxicity, a certain degree of sacrifice can be tolerated with such high activity.
  • IC 5 of compound ZH-303-SA has a value of up to 3,500 nM, corresponding to CB1 at a concentration of ⁇ . 95% inhibition rate based on the fact that for CB1 receptor inhibitors, compounds with IC 5 values below 3,000 ⁇ (3 ⁇ ) can be good clinical drugs as long as the toxicity is low.
  • the present inventors introduced various amino acids in the form of esters into molecules, hydrolyzed to free carboxylic acids, and then derived from the carboxylic acid in different forms of ester, amide or heterocyclic form of a recessive carboxyl group, or condensation of amino acids.
  • the hydrophilic group itself may reduce the toxicity of the drug; it inevitably reduces the permeability of the blood-brain barrier of the molecule, allowing the drug to enter the central nervous system less. These factors should weaken the side effects that cause depression. Furthermore, since the pharmacological action of the inhibitor on the peripheral nerve and the CB1 receptor in the central nervous system is not completely the same, the compound of the present invention may act more on the peripheral and gastrointestinal nervous systems, possibly showing a certain characteristic. When the ester with high blood-brain barrier permeability and the free acid with low permeability of blood-brain barrier are combined in different proportions, it is possible to selectively focus on the central system or the peripheral nervous system, resulting in different Pharmacological effects.
  • the introduction of amino acids introduces asymmetric centers. Since life itself is chiral, molecules with chirality are more likely to have specific effects and may also reduce toxicity. Throughout the high-activity CB1 receptor inhibitors discovered so far, it can be seen that any one of these molecules can be replaced or modified without a strong specificity, strong polarity and tightness. The molecules themselves may be one of the common features of such molecules. By introducing different amino acids, the inventors adjusted the polarity and "tightness" or shape of the molecule, and the inventors expect that this will also contribute to the separation of drug efficacy and toxic side effects. The introduction of amino acids may also increase the bioavailability of the compounds.
  • the pharmacological experiments of the present application show that the toxicity of the CB1 receptor inhibitor can be separated from its pharmacological effect, and the compound of the present application exhibits sufficiently strong in vitro activity even with rimonabant, but the toxicity is low.
  • the alcohol produced by reduction of the methyl ester of the amino acid condensate still exhibits strong activity, and representative compounds are listed in Table 3 below; further, low-toxic, highly active esters can be further derived from the alcohol. , as shown in the above Reaction Schemes 5, 6, 7; some of the compounds are listed in Table 4 below.
  • the CB1 receptor inhibitor represented by the formula (I) further includes: a complex comprising a certain ester thereof and a salt of the corresponding free acid or acid; or a compound composed of other compounds conforming to the formula (I) Therapy is used to treat conditions associated with the CB1 receptor.
  • the ratio of each component in the complex can be adjusted according to the focus of the treatment.
  • the applicant also proposed a new concept in this regard: "Multi-headed drug.” Take ZH-303-SAL-13 in Table 4 as an example.
  • compound ZH-303-SAL-13 changes after entering the human body
  • ZH-303-SAL-13 is a single compound, but once it enters the human body, it is partially absorbed in the gastrointestinal tract. Hydrolyzed to ZH-303-SAL-00 and 2,4-dichlorobenzoic acid. The latter is an inactive, safe by-product; the former is active (IC 50 198.1 nM), which is also absorbed by the body. Therefore, the "single" compound ZH-303-SAL-13 becomes the active ingredient of the prototype and its hydrolyzed product when it enters the human body. The way of focusing on the target and the location of the target are different, resulting in synthesis. Sexual effect.
  • the prototype compound ZH-303-SAL-13 acts as an ester and is more permeable to the blood-brain barrier; while the hydrolyzate ZH-303-SAL-00 is less hydrophilic and will enter the central system less.
  • the ratio of these two active compounds is roughly equal to the ratio of the compound being absorbed and hydrolyzed; and this ratio is adjustable
  • the method of adjustment is to change the ester group.
  • the permeability of the blood-brain barrier of the prototype ester itself can also be adjusted, and the mode of regulation is still to change the ester group:
  • the permeability of the blood-brain barrier of ZH-303-SAL-01 is obviously different from that of ZH-303-SAL-13. . DRAWINGS
  • Example 1 According to Synthetic General Method 1 or 2, see Table 1.
  • Example 2 Synthesis of ZH-301-SAE-3
  • reaction solution was slowly warmed to room temperature and stirring was continued for 12 h; diluted with 30mL methylene chloride was added after completion of the reaction, was washed successively with an appropriate amount of 1N HC1, lNNaHC0 3 and saturated brine.
  • Example 8-10 According to Synthetic General Method 1 or 2, see Table 1.
  • Example 11 Synthesis of ZH-303--5
  • Examples 39 to 65 According to Synthetic General Practice 3 or 4, see Table 2.
  • Synthetic General Method 3 N-substituted amide of an amino acid condensate, see Reaction 1 above.
  • the amino acid methyl ester lmmol was dissolved in 15 ml of toluene, and 4 ml of 28% aqueous ammonia was added thereto; the mixture was vigorously stirred at room temperature for 16 hours, and concentrated under reduced pressure. Then, 30 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was heated under reflux for half an hour, filtered while hot, and the filtrate was concentrated to give an amide of an amino acid.
  • nitrile condensate 0.5 mmol of the nitrile condensate was dissolved in 12.5 ml of isopropanol, and then 6.25 ml of water was added thereto, and 203 mg of sodium azide and 203 mg of zinc bromide were added thereto with stirring; and the mixture was heated under reflux for 16 hours to gradually precipitate a white solid. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, and 2.1 ml of 3M hydrochloric acid was added thereto at 0 ° C, and then extracted three times with ethyl acetate, 10 ml each time; the extract was dried, concentrated, and purified by column to obtain a tetrazole heterocyclic condensate XIII.
  • Example 72 (S)-[5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-[l-trifluoromethoxy-3-(4-benzyloxy) Phenyl)-propan-2-yl]-4-methyl-1H-indazole-3-amide (ZH-316-SAL-31) and (S)-[5-(4-chlorophenyl)- 1-(2,4-dichlorophenyl)-N- 1 -(4-hydroxy-phenyl)-3-(trifluoromethoxy)-propan-2-yl]-4-methyl-1H- Oxazole-3-amide (ZH-316-SAL-00)
  • Examples 73 to 76 are in accordance with Synthetic General Method 6, see Table 4. Synthetic General Method 6, see Equations 5, 6, 7 above.
  • the substituted pyrazole amino alcohol condensate 1 mmol, EDC.HC1 288 mg (1.5 mmol), DAMP 50 mg, and N-Boc protected amino acid 1.73 mmol were placed in a 50 mL single-mouth bottle, vacuumed for 0.5 hour, and then filled with nitrogen. Vacuum was applied for 0.5 hour; 10 mL of dry dichloromethane was poured into the bottle and allowed to react at room temperature for 24 hours; TLC showed the reaction was substantially complete. The solvent was distilled off; the obtained solid was directly subjected to the next reaction without purification, and the Boc protecting group was removed.
  • radioactive [3H]-limoma was dissolved in HEPES-based binding buffer containing 0.25% BSA (pH 7.4) at a concentration of 2 to 5 nM; placed in 96 wells on the test plate. 3 ⁇ 8 CHO cell membrane protein having expressed CB1 receptor and the above buffer, the ratio of which is 1:100; the sample to be tested was sequentially diluted with DMSO and added to these wells. The test plates were incubated for 1.5 hours at room temperature; the reaction mixture was transferred to a GF/B filter plate using a Packard cell harvester to terminate the binding reaction.
  • the filter plates were washed and the contents of the plates were counted using a Packard TopCount Scintillation Counter; non-specific binding was determined by adding 1000 times more non-radioactive rimona; the specific binding was subtracted from the total number of non-specific bindings.
  • the CPM was converted to percent inhibition based on total and non-specific binding; IC50 values were calculated using inhibition data and curves.
  • the second method was determined by the Department of Biotechnology of the College of Life Sciences of Zhejiang University. Using the three compounds that have been tested according to the first method as internal standards (see Table 1), the experimental steps:
  • the cell strain used in this project is mainly HEK293 cells. This cell was supplemented with 10% FBS in DMEM medium. Cell-transfected or co-transfected receptor expression vectors and reporter gene expression vectors were used with Lipofectamine-2000. 24 hours after transfection, G418 was added, HEK293 cells were 800 ⁇ 8 / ⁇ 1, and G418 fresh medium was changed three to four days. After two weeks, you can see the obvious cell community, pick 20-30 After cell population expansion, functional cells or flow cytometry analysis of receptor cell surface expression and reporter gene effects, cell lines with high expression cell lines or functional tests are expanded and frozen for drug screening and function. Experiments such as activity testing and binding activity testing.
  • luciferase activity A high-throughput screening model at the cellular level detects cAMP using a luciferase expression vector under the control of the cAMP response element (CRE), and finally detects luciferase activity to determine cAMP activity.
  • Detection method of luciferase activity firstly aspirate the medium containing the ligand, add 100 lysate per well, incubate for 15 min on a shaker, then pipet 20 lysed samples and mix with the prepared 20 test solution, and quickly put them into the F12 detector. In the middle, the average luminescence intensity in 5 seconds is read, and the luminescence intensity reflects the amount of luciferase expression. This inhibits the inhibition rate of the CB1 receptor.
  • the IC50 values of the 64 compounds measured by the first method are shown in Table 5. Among them, 16 compounds IC50 is less than ⁇ , showing extremely high activity; 10 compounds between 100-200 nM; and 12 compounds of 200-300 nM. Subsequent efficacy trials have shown that candidate compounds with IC50 of around 240 nM have shown strong weight loss in mouse trials.
  • ZH-306-RM 1784 0 ZH-310-RM 52. 0 ZH-306-RA 14, 400 ZH-310-RA >7, 880
  • the compounds of the invention are less toxic, such as ZH-303-SAL-13 in the above listed compounds, which are almost completely non-toxic to mice.
  • Animals Body weight 18 ⁇ 22g mice, half male and half female. Explore the dose range for 0 and 100% mortality.
  • Rimonabant was formulated into the same solution, and three groups of mice were subjected to parallel control experiments. Another 3 male and female mice were administered with 1% CMC (blank group).
  • mice Feeding observation for 7 days. No mice died in the ZH-303-SM and ZH-303-SAL-13 groups. In the rimona group as a control, at 5,000 mg/kg, the mice all died within 5 days and partially died at a dose of 1,670 mg/kg.

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Description

低毒性 3-吡唑羧酸酰胺、 其制备方法及其在制备作为 CB1受体抑制剂药物中的应用 技术领域
本发明属于制药化学技术领域， 涉及一种 3-吡唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法以及其在制备作为 CB1受 体抑制剂的药物中的应用， 具体涉及其作为 CB1受体抑制剂在制备戒毒药物、 减肥药物以及治疗糖尿病药物等 中的应用。 背景技术
自从法国 Sanofi-Aventis公司的产品利莫那般因对于中枢神经系统的毒副作用而退出市场，美、法、印、韩、 匈牙利等多家企业发现他们所研究的 CB1受体抑制剂， 虽然彼此间结构很不相同， 却都表现出同样的毒性。 在 一段不长的时间内， 很多药学家曾经怀疑， 这种毒副作用可能是 CB1受体抑制剂所难以避免的。 但不久之后， 药学家们即致力于研究使其毒性与药效分离的策略。 甚至有人认为 "现在正是 CB1 受体抑制剂研究的真正的开 始"。 发明内容
相对于现有技术中的毒性较强的 CB1受体抑制剂而言， 本发明的目的是提供一种新的低毒性的 CB1受体 抑制剂， 以及这种低毒性的 CB1受体抑制剂在制备戒毒药物、 减肥药物以及治疗糖尿病药物等中的应用。 本发 明所述的 CB1受体抑制剂可用于制备戒毒药物、减肥药物及治疗糖尿病药物，其具有与利莫那般相当的体外 CB1 受体抑制活性， 而毒性 （尤其是对于中枢神经系统的毒性） 比利莫那般明显降低， 有望克服现有技术的 CB1受 体抑制剂表现出毒性和副作用的缺陷。
为了实现本发明的技术目的， 本发明的技术方案如下。
一方面， 本发明提供了一种 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消 旋混合物， 其化学结构如通式 I所示：
其中， 如式 II所示:
Figure imgf000003_0001
(II) 在结构式 II中，
A2， A3， A4， A5， A6， B2， B3， B4， B5， B6彼此相同或不同， 且选自 H、 F、 Cl、 Br或 I， C1-C3直 链或支链烷基， C1-C3直链或支链烷氧基， 三氟甲基或硝基； 或者 为苯基； A2， A3， A4 , A5， A6， B2， B3， B4， B5， B6中至少一个是 CI或者甲基；
R9为 H或 C1-C5直链或支链烷基；
在结构式 I中，
R2是 H， C1-C5直链或支链烷基或酰基；
和 是11或 C1-C10直链或支链烷基， 烷基中的任何一个碳上的氢任选被取代， 所述取代基选自卤 素， 羟基， 巯基或磺酸基且 与 彼此相同或不同；
n等于 0， 1， 2, 3, 4或 5; 优选地， n等于 0;
R3选自 H、 -C¾、 -CH2C¾、 -CH2CH2C¾、 -CH(C¾)2、 -CH2SH、 -CH(OH)C¾、 -CH2COOH、 -C¾C6¾、
-CH2CH2SCH:
Figure imgf000004_0001
和1 7同时为 H， 或者 和 1 7之一为羰基且另一个不存在;
R8是 OR1Q或 NRUR12， R1Q选自 H; C1-C16直链或支链烷基； C3-C6环烷基； 三氟甲基； C1-C16饱和 或不饱和脂肪酰基；取代的 C1-C16饱和或不饱和脂肪酰基，所述取代基选自 H， F， CI, Br, I， -NH2， C1-C10 烷氧基， C1-C10烷氧羰基， -COOH, 芳基或卤代芳基； Ru与 R12选自 H， C1-C6直链或支链烷基或 C3-C6 环烷基， Ru与 R12彼此相同或 成氮杂环基； 或者 ~ 选自 -CN,
Figure imgf000004_0002
R13选自 H， d-C6直链或支链烷 基或 <¾-¾环烷基。
在上述化合物中， 优选地， B4为氯或溴； 更优选地， A2和 A4为氯； 再优选地， A3， A5， A6， B2， B3， B5， B6均为氢； 进一步优选地， R9为甲基或乙基。
在上述化合物中， 优选地， 当 和1 7同时为 H时， ！^为^!^。， 。选自 H, 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 三氟甲基、 乙酰基、 氯代乙酰基、 丙烯酰基、 3-甲氧羰基丙酰基、 3-羧基丙酰基、 4-羟基丁酰基、 苯甲 酰基、 2,4-二氯苯甲酰基、 2-氯苯甲酰基、 2-氨基丙酰基、 2-氨基苯丙酰基或 2-氨基 -3- (噻唑 -2基)丙酰基； 在上述化合物中， 优选地， 当 和 R7之一为羰基且另一个不存在， ^为^ ^且！^^选自！!， C1-C16直链 或支链烷基或 C3-C6环烷基时， 不为苄基、 卤代苄基或烷氧基取代的苄基； 优选地， R3选自 -CH2CH2SCH3， C入 CH
4-三氟甲氧基苄基和 - ；
在上述化合物中，优选地， 当 和 R7之一为羰基且另一个不存在时， R8为-NR11R12 NRUR12为-1^11(0¾；)， -N(CH3)2, 环丙基氨基或 N-哌啶基。
在上述化合物中， 优选地， 当 和 R7之一为羰基且另一个不存在时， 为011， 所述 3-吡唑羧酸酰胺类化 合物与选自钠，钾，镁，钙或季铵的正离子形成盐；或者当 1 6和 R7之一为羰基且另一个不存在时， 为 NRUR12 所述 3-吡唑羧酸酰胺类化合物与酸形成盐， 例如盐酸盐、 溴氢酸盐、 硫酸盐、 硫氢酸盐、 二氢磷酸盐、 甲磺酸 盐、 硫酸单甲酯盐、 顺式丁烯二酸盐、 反式丁烯二酸盐、 草酸盐、 萘 -2-磺酸盐、 葡糖酸盐、 柠檬酸盐、 羟乙基 磺酸盐、 对甲苯磺酸盐， 或 3,5-二甲基-苄基磺酸盐； 或者与卤代烷， 例如与氯、 溴或碘取代的 d-Cu)烷烃形成 季铵盐。
例如， 本发明优选的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物如下:
Figure imgf000005_0001
Cl
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0003
另一方面， 本发明还提供了所述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体 或外消旋混合物的制备方法， 该制备方法包括以下步骤：
( 1 ) 式 （III) 所示化 S0C12的存在下与 C 生成式 （IV) 所示化合物，
Figure imgf000011_0001
(III) (IV)
(2) 式 （IV)所 示化合物，
Figure imgf000011_0002
(V) (VI)
(3 ) 式 （VI)所示化合物在碱的存在下进行水解反应生成式 （VII) 所示化合物，
Figure imgf000012_0001
(VII)
(4) 式 （VII)所示化合物在 1-乙基- ( 3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐 （EDC.HC1) 、 1-羟基苯并 （HOBT)和碱存在下分别与 HOR1()或！^！^！^进行反应得到式 （VIII) 或 （IX)所示化合物， 其中 Ru、 不同时为氢，
Figure imgf000012_0002
(VIII) (IX)
( 5 ) 式 （IV)所示化合物在 NaHC03 行反应形成式 （X)所示化合物，
Figure imgf000012_0003
(x)
( 6) 式 （X) 所示化合物与式 （V) 所示化合物进行縮合反应生成式 （XI)所示化合物，
Figure imgf000012_0004
(XI)
( 7) 式 （XI)所示化合物与三氯氧磷进行反应生成式 （XII) 所示化合物，
Figure imgf000012_0005
(8) 式 （XII)所示化合物在 ZnBr存在下与 NaCN3进行反应生成式 （XIII)所示化合物，
Figure imgf000013_0001
(9) 式 （XIII) 所示化合 反应生成式 （XIV)所示化合物，
Figure imgf000013_0002
(XIV)
(10) 式 （VI) 所示化合物与 LiB¾进行反应生成式 (XV)所示化合物，
Figure imgf000013_0003
式 （XV)所示化合物与 R1()C1或 R1()OH进行反应生成式 （XVI)所示化合物，
Figure imgf000013_0004
(XVI) 。
本发明还提供了另一种所述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外 消旋混合物的制备方法， 该制备方法包括以下步骤：
(1) 式 （III) 所示化合物与 R1QOH进行反应生成式 （XVII) 所示化合物，
、( 一
(XVII) (2) 式 （XVII) 所示化合物与与式 （V)所示化合物进行縮合反应生成式 （VIII) 所示化合物。 本发明还提供了再一种所述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外 消旋混合物的制备方法， 该制备方法包括以下步骤：
Figure imgf000014_0001
(XX)
(3 ) 式 （XX) 所示化 XI) 所示化合物，
Figure imgf000014_0002
(XXI)
(4) 式 （XXI)所示化合物与 R I) 所示化合物，
Figure imgf000014_0003
(XXII) 。
本发明还提供了再一种所述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外 消旋混合物的制备方法， 该制备方法包括以下步骤： ( 1 ) 式 （XXIII Br进行反
Figure imgf000015_0001
(XXIII) (XXIV)
(2) 式 （XXIV) 所示化合物与 示化合物，
Figure imgf000015_0002
(XXV)
( 3 ) 式 （XXV)所示化合物与 CF3I进行反应生成式 （XXVI) 所示化合物，
Figure imgf000015_0003
(XXVI)
(4) 式 （XXVI) 所示化合物进行脱保护反应生成式 （XXVII) 所示化合物，
Figure imgf000015_0004
(XXVII)
(5 ) 式 （XXVII)所示化合物与 R1QC1或 R1QOH反应生成式 （XXVIII)所示化合物，
Figure imgf000015_0005
(XXVIII) 。
具体来说， 本发明所述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋 混合物的制备方法的详细说明如下： 首先， 将氨基酸通过氯化亚砜和甲醇进行甲酯化， 得到氨基酸甲酯的盐酸盐， 再与 5-(4-卤代苯基;) -1-(2,4- 二氯苯基 )-4-烷基 -1H-吡唑 -3-羧酸酰氯 （V) 縮合， 即获得甲酯产物 （VI) ； 甲酯经过碱水解得到相应的游离酸 (VII) 。 在 EDC.HC1、 HOBT的催化下， 该酸与醇反应得到酯 （VIII) ； 或与胺反应则得到酰胺 (IX) 。 如反 应式 1所示：
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
反应式 1 : 产物甲酯、 游离酸、 其他形式的酯类以及酰胺的制备 为了制备其它形式的酯，也可以首先将氨基酸与相应的醇反应转化为预期的氨基酸酯，然后与上述酰氯（V) 縮合， 如反应式 2所示。 中间体 (XVII)的制备方法可以与甲酯相同， 可以在酸（如对甲苯磺酸水合物）催化下将 氨基酸与相应的醇利用分水器加热回流，脱水酯化。也可以从 N-Boc氨基酸出发，在 EDC盐酸盐、 HOBT、DMAP 的催化下与醇縮合后再脱去保护基 Boc。
Figure imgf000016_0003
反应式 2: 制备其它酯类的方法 如将前述的氨基酸甲酯 （IV)加以氨解， 所产生的氨基酸酰胺 （X)与酰氯 （V)縮合， 则得到氮上无取代 基的酰胺 (XI) ， 如反应式 3:
Figure imgf000017_0001
反应式 3: 制备氮上无取代基的酰胺 将得到的酰胺以三氯氧磷处理就产生腈， 再与叠氮化钠在溴化锌的存在下反应， 得到羧酸的四氮唑衍生物; 用碘甲垸甲基化， 引入甲基， 如反应式 4:
Figure imgf000017_0002
反应式 4: 从酰胺制备腈和杂环衍生物 将缩合物甲酯以锂硼氢还原， 就得到相应的醇： 使该醇与各种脂肪族或者芳香族的羧酸、 保护的氨基酸在 催化剂的作用下縮合， 或者与上述各种酸的酰氯直接缩合， 就得到相应的各种酯， 如反应式 5， 式中 。为各种 脂肪族或芳香族羧酸或者氨基酸的酰基：
Figure imgf000018_0001
R10-C1或 R10-OH
Figure imgf000018_0002
(XVI)
反应式 5: 縮合物甲酯被还原为醇， 并进一步转化为各种酯 本发明人发现酪氨酸的缩合物的 IC5。可达 227.4nM， 一旦将其苯环上的羟基甲基化， 其 CB1受体抑制活性 提高了很多（化合物 ZH-313-SM，IC5。=26.3nM)。为追求更强的活性，本发明者将该羟基经三氟甲基化得到 (XIX ); 回复为甲酯 （XX) 后， 6:
Figure imgf000018_0003
反应式 6， 一类含氟的酯， 化合物 （XVII) 的制备 或者首先保护酪氨酸缩合物 （XXIII) 上的羟基给出中间体 （XXIV) ， 还原产生醇 （XXV) ， 三氟甲基化 得到 XXVI) ， 再脱去保护基就得到化合物 （XXVII) ， 最后用各种不同的酰氯或者酸与之反应就形成又一类 酯 (XXVIII) ， 如反应式 7:
Figure imgf000019_0001
再一方面， 本发明提供了上述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或 外消旋混合物在制备作为 CB1受体抑制剂的药物中的应用， 优选地， 作为 CB1受体抑制剂的药物为戒毒药物、 戒烟药物、 戒酒药物、 减肥药物和 /或者治疗糖尿病药物。
本发明还提供了一种作为 CB1受体抑制剂的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物包含上述的 3-吡唑 羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物； 优选地， 所述作为 CB1受体 抑制剂的药物组合物为用于戒毒、 戒烟、 戒酒、 减肥和 /或者治疗糖尿病的药物组合物。
本发明还提供了一种用于戒毒、 戒烟、 戒酒、 减肥和 /或者治疗糖尿病的方法， 其特征在于， 给予患者治疗 有效量的上述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物或上述 的药物组合物。
与现已发表的各种 CB1受体抑制剂相比， 作为分子的一部分， 本发明化合物的结构中具有通过酯化、 酰胺 化或其它方式引入的天然的或合成的氨基酸基元。 这些氨基酸基元引入之后， 还可经过还原， 酯化等方式进一 步衍生。与已有的各种 CB1受体抑制剂相比，本发明化合物的分子内含有较多的氢键受体和 /或供体，极性较强， 血脑屏障通透率较低， 故毒性， 尤其是中枢毒性较低。
具体而言， 本发明的作用原理及有益效果在于：
鉴于现有的 CB1受体抑制剂利莫那班因毒性过高而被淘汰的现实， 本发明的目的是将此类药物的药效与其 毒性的分离，以实现最高的成药性，而非以最高的活性为追求目标。很多上市药物的 1(¾。数值是以4^4 ( 1,000 11^4) 表示的， 而依据本发明人的实验值， 利莫那班的 IC5。为 11.2 nm， 可见其活性非常之高。 为了追求毒性的降低， 以如此之高的活性， 完全可以容忍一定程度的牺牲。 实验表明， 化合物 ZH-303-SA的 IC5。数值高达 3,500 nM， 在 ΙΟμΜ的浓度下， 对应于 CB1受体 95%的抑制率。 基于此项事实， 就 CB1受体抑制剂而言， 凡是 IC5。数值 低于 3,000 ηΜ (3 μΜ) 的化合物， 只要毒性很低， 就可以成为好的临床药物。 为此， 本发明人将各种氨基酸以 酯的形式引入分子， 水解成游离羧酸后， 再从羧酸衍生出不同形式的酯、 酰胺或杂环形式的隐性羧基， 或者将 氨基酸的縮合物还原成醇， 并进一步转化为各种不同的酯， 由此提高化合物的亲水性， 同时增加氢键的供体和 / 或受体数。 其中， 苯丙氨酸等与吡唑羧酸的縮合物大多都显示强大的活性， 而且毒性很低， 而当以 α-氨基 -β- (噻 吩基 -2 丙酸取代苯丙氨酸时， 产物的活性往往更加强大。 有鉴于此， 本发明人合成了 α-氨基 -β- (噻吩基 -2 丙酸 与吡唑羧酸的縮合物； 考虑到氟原子的特异作用， 本发明人还研究了 α-氨基 -β-(4-三氟甲基苯基；)丙酸的縮合物。
一般说来， 亲水基团本身就可能使药物毒性下降； 它又必然降低分子的血脑屏障通透率， 使药物较少进入 中枢神经系统。 这些因素应可弱化引起抑郁的副作用。 再则， 因为抑制剂对于外周神经和中枢神经系统中 CB1 受体的药理作用并不完全相同， 本发明化合物可能更多地作用于外周和胃肠道神经系统， 有可能显示某种特色。 将血脑屏障通透率较高的酯与血脑屏障通透率较低的游离酸按不同的比例复合使用， 则有可能选择性地重点作 用于中枢系统或者外周神经系统， 从而产生不同的药理效果。
在多数情况下， 引入氨基酸的同时也就引入了不对称中心。 既然生命本身就是手性的， 具有手性的分子将 更加可能拥有专一的药效， 也可能使毒性降低。 纵观迄今所发现的高活性 CB1受体抑制剂， 可以看出此类分子 中的任何一个部位一它们可以被置换或修饰一都并不具备很强的专属性， 很强的极性和紧密的分子本身有 可能是此类分子的共同特征之一。 通过引入不同的氨基酸， 发明人对分子的极性和"紧密度"或外形予以调节， 发明人期待这也将有助于促成药效与毒副作用的分离。 氨基酸的引入还可能提高化合物的生物利用度。
本申请的药理实验表明， CB1 受体抑制剂的毒性是可以与其药效分离的， 本申请的化合物表现出足够强大 的甚至与利莫那班相同的体外活性， 而毒性却很低。 其中， 氨基酸縮合物的甲酯经还原所产生的醇依然表现出 很强的活性， 代表性的化合物列于下面的表 3; 从这种醇又可以进一步衍生出低毒性、 高活性的酯类， 如上述反 应式 5， 6， 7所示； 部分化合物列于下文中的表 4。
结构式 （I) 所代表的 CB1受体抑制剂还包括： 将其中的某种酯与其相应的游离酸或者酸的盐所组成的复合 物； 或者与符合结构式 （I) 的其它化合物所组成的复合物用于治疗与 CB1受体相关的疾患。 复合物中各个成分 的比率，根据治疗的重点可予调整。申请人并就此提出一种新的理念： "多头分导药"。兹以表 4中的 ZH-303-SAL-13 为例予以说明，
Figure imgf000020_0001
ZH-303-SAL-13 ZH-303-SAL-00
反应式 8， 化合物 ZH-303-SAL-13进入人体后的变化 化合物 ZH-303-SAL-13是一种单一的化合物， 可是一旦进入人体， 在部分被吸收的同时， 势必在胃肠道中 部分地水解成 ZH-303-SAL-00 和 2,4-二氯苯甲酸。 后者是无活性的、 安全的副产物； 前者却是有活性的 (IC50198.1nM) ， 它也被身体所吸收。 所以"单一的"化合物 ZH-303-SAL-13 —旦进入人体， 就变成了该原型与 其水解产物两种有效成分， 它们重点作用的途径和靶点所在的部位有所不同， 从而产生综合性的效果。 原型化 合物 ZH-303-SAL-13作为一种酯， 较易透过血脑屏障； 而水解产物 ZH-303-SAL-00由于亲水性较强， 将较少进 入中枢系统。 这两个活性化合物的比例， 大体正等于原型化合物被吸收和被水解的比例； 而这个比例是可以调 节的； 调节的方法， 便是改变酯基。 实际上原型酯本身的血脑屏障的通透率也可以调节， 调节的方式依然是改 变酯基： ZH-303-SAL-01的血脑屏障通透率显然不同于 ZH-303-SAL-13。 附图说明
图 1 : 本发明的化合物的 CB1受体抑制活性实验结果；
图 2: 本发明的化合物的 CB1受体抑制活性实验结果。 实施发明的最佳方式 一、 化合物之合成
合成通法 1 : 取代吡唑氨基酸縮合物的合成通法之一， 甲酯和相应的酸， 参见上述反应式 1
1.1 在冰-盐浴冷却下， 将新蒸馏的 SOCl2 ( 98.7 mmol)缓慢滴加到 lOOmL C¾OH中， 温度控制在 -10°C以 下， 滴加完毕后继续搅拌 1小时； 向其中加入氨基酸 （54.9 mmol) ， 升温回流 1小时； 减压蒸除溶剂至干； 再 加入 50mL 2M HCl的 CH3OH溶液， 回流 1小时后， 减压浓縮、 真空干燥， 得白色固体 IV。
1.2 在氮气保护下， 将 5-(4-卤代苯基) -1-(2,4-二氯苯基) -4-烷基 -1H-吡唑 -3-羧酸酰氯 V ( 5mmol ) 溶于
20mLCH2Cl2， 冷却至 0°C ; 向其中缓慢滴加 1.1制备的化合物 IV (6mmol)和 Et3N ( 15 mmol)在 20mLCH2Cl2 中的溶液， 控制反应温度在 0°C左右。 滴加完毕即结束反应； 依次用水和饱和 NaCl溶液洗涤； 以无水 Na2S04 干燥， 减压浓縮至油状， 真空干燥。 经柱层析纯化得到产物 VI。
1.3将 1.2制备的化合物 III (2.6mmol)禾卩 2M的 KOH甲醇溶液 7.8 mmol)加入到 50mLC¾OH中， 室温下 搅拌 2小时后，减压蒸除溶剂。向剩余物中加入 40mLH2O，用 2><40mLEtOAc洗涤，水相用 6M HC1酸化至 pH2; 室温下搅拌 2小时， 然后用 5x l0mLEA提取， 提取液经无水 Na2S04干燥、 减压浓縮， 真空干燥得产物 VII。 合成通法 2: 取代吡唑氨基酸縮合物的合成通法之二， 其它的酯和相应的酸， 参见上述反应式 2。
2.1 将氨基酸（23.6mmol)和醇 50ml加入于 100ml三口烧瓶中，升温至 100°C，缓慢滴加 S0C12 (70.8mmol)， 滴加完毕后继续搅拌 2小时。 冷却、 过滤， 滤饼用 3 X 50mlEtOAc洗漆， 干燥， 得产物 XVII。
2.2将 5-(4-卤代苯基) -1-(2,4-二氯苯基) -4-烷基 -1H-吡唑 -3-羧酸酰氯 V (0.5mmol) 溶于 5mLDCM中， 冰水 浴下缓慢加入溶有上述 2.1制备的化合物 XVII ( 0.6 mmol) 以及 0.21mL三乙胺的 DCM溶液 3mL; 室温下搅拌
10分钟， TLC显示反应完毕； 减压浓縮后， 经柱层析纯化， 得到产物 。 实施例 1 : 按照合成通法 1或 2， 见表 1。 实施例 2: ZH-301-SAE-3的合成
A) L-蛋氨酸环戊酯三氟乙酸盐 将 N-Boc-L-蛋氨酸 0.8g ( 3.2mmol) 溶于 lOmL二氯甲烷， 冰浴冷却至 0°C， 向其中加入环戊醇 0.34mL ( 3.74mmol) 、 EDC.HCl l.19g ( 6.2 mmol)禾卩 DMAP38mg ( 0.31mmol) ， 再加入三乙胺 1.2mL (9mmol)。 让反 应液缓慢升至室温并继续搅拌 12小时； 反应完毕后加入 30mL二氯甲烷稀释， 顺次用适量 1N HC1、 lNNaHC03 和饱和食盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥； 浓縮所得粗产物快速过柱纯化， 得 0.7g油状的 N-Boc-L-蛋氨酸 环戊酯，收率 69% 丽 R (CDC13)： 5： 1.45 ( s, 9H); 1.61-1.93 (m, 10H); 2.11 (s, 3H); 2.52-2.54 (m, 2H); 4.34-4.35 (m, 1H); 5.14-5.22 (m, 1H)
将该环戊酯 0.7g(2.20mmol)溶于 TFA/DCM(v/v=l/l)30mL中， 室温搅拌 3小时， 减压浓縮后得到氨基酸环 戊酯的三氟乙酸盐。
B) ZH-301-SAE-3
将 5-(4-氯苯基 )-1-(2,4-二氯苯基) -4-甲基 -1H-吡唑 -3-羧酸酰氯 202mg(0.5mmol)溶于 5mLDCM中， 冰水浴下 缓慢加入溶有 200mg上述氨基酸环戊酯的三氟乙酸盐（0.6 mmol)以及 0.21mL三乙胺的 DCM溶液 3mL; 室温 下搅拌 10分钟， TLC显示反应完毕； 减压浓縮后， 经柱层析纯化， 得到 190mg。 实施例 3-6: 按照合成通法 1， 见表 1。 实施例 7: ZH-302B-SM的合成
将 (S)-2-[5-(4-氯苯基 )-1-(2,4-二氯苯基) -4-甲基 -1-H-砒唑 -3-酰胺基 ]-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯 （ZH-302-SM) 5g(9.0mmol)溶于 DMF50ml， 加入无水碳酸钾 4.2g(30mmol)， 苄溴 1.85g ( 10.8mmol) ； 加热回流反应 4小时； 冷却后倒入冰水中得到白色混悬液； 用乙酸乙酯 50mL萃取三次， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 浓縮后过柱纯化得到所期待的苄基衍生物 2.63g。 实施例 8-10: 按照合成通法 1或 2， 见表 1。 实施例 11 : ZH-303- -5的合成
Figure imgf000022_0001
A) L-苯丙氨酸特丁酯 将 BOC-L苯丙氨酸 2.65g(10mmol)和 DMAP 0.122g(lmmol)加入 20ml特丁醇中， 缓慢加入 2.83g(BOC)20 在 5ml特丁醇中的溶液， 室温搅拌 12小时， 减压浓縮， 得白色固体， 通过层析柱纯化得 3.17g黄色油状物， 收 率： 98.8%；
取上述 BOC-L-苯丙氨酸特丁酯 2.57g ( 8.0 mmol), 加入 3ml乙醚中， 启动搅拌并冷却至 0°C ; 缓慢滴加对 甲苯磺酸 1.55g (9.0 mmOl)在乙醇 10ml中的溶液； 加完后保温半小时， 再逐渐升温到室温， 搅拌 24小时； 减压 浓縮得到 L-苯丙氨酸特丁酯的对甲苯磺酸盐； 将此盐用弱碱性阴离子交换树脂处理得到 1.47gL-苯丙氨酸特丁 酯， 收率： 83.2%;
B) ZH-303-SAE-5
取上述 L-苯丙氨酸特丁酯 0.221g(l mmol)溶于 5ml二氯甲烷中， 加入三乙胺 0.5ml (3.6mmol) ， 室温下搅 拌， 缓慢加入 1-(2,4-二氯苯基) -4-甲基 -5-(4-氯苯基) -1H-3-吡唑甲酰氯 0.4g ( lmmol)， 继续搅拌半小时后减压浓 縮， 通过层析柱纯化， 得 0.476克产物。 实施例 12-35 : 按照合成通法 1或 2， 见表 1。 实施例 36: ZH-314-SAE-3的合成
A) N-Boc-(S)-2-氨基 -3- (噻吩 -2-基)丙酸
在 25mL圆底烧瓶中将噻吩基氨基酸 0.5g (2.92 mmol) 溶于 5mL二氯甲烷中， 常温下加入 Boc酸酐 0.67g ( 3.07 mmol) 以及 0.95mL三乙胺， 反应过夜。 减压蒸除溶剂后得到 642mg; 收率 81%, 直接进行下一步反应。
将上述的 Boc保护的氨基酸 257mg ( 0.95 mmol)， EDC.HC1384 mg(2.00mmol)在 25mL圆底烧瓶中溶于 6mL 二氯甲烷， 再加入环戊醇 O.l lmL ( 1.21 mmol) 、 三乙胺 0.42mL (3.24 mmol) 的以及 12mg DMAP， 常温反应 16h， TLC显示反应完全。 加入 lmL饱和氯化铵淬灭反应， 乙酸乙酯 30mL萃取三次， 再以饱和氯化铵、 食盐 水依次洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压浓縮、 柱层析提纯后得到环戊酯 154mg。
B) (S)-2-氨基 -3- (噻吩 -2-基)丙酸环戊酯三氟乙酸盐
将 N-Boc-(S)-2-氨基 -3- (噻吩 -2-基)丙酸 157mg(0.58mmol)溶于 5mL二氯甲烷， 冰浴冷却至 0°C， 向其中加入 环戊醇 0.111mL(1.22mmol)、 EDC.HC1 0.384g(2.0 mmol)和 DMAP12mg (O.Olmmol),再加入三乙胺 0.417 mL (3.14 mmol 让反应液缓慢升至室温并继续搅拌 12小时； 反应完毕后加入 30mL二氯甲烷稀释，顺次用适量 1N HC1、 lN NaHC03和饱和食盐水洗涤。 有机层经无水硫酸镁干燥； 浓縮所得粗产物， 快速过柱纯化， 得 150mg油状的 BOC-氨基酸环戊酯。
将该环戊酯 0.15g(0.44mmol)溶于 TFA/DCM(v/v=l/l)30mL中， 室温搅拌 3小时， 减压浓縮后得到氨基酸环 戊酯的三氟乙酸盐， 直接投入下一步反应。
C) ZH-314-SAE-3 将 5-(4-氯苯基 )-l-(2,4-二氯苯基) -4-甲基 -1H-吡唑 -3-羧酸酰氯 200mg(0.50mmol)溶于 5mLDCM中，冰水浴冷 却下缓慢加入溶有由 150mg N-Boc-氨基酸环戊酯所制成的三氟乙酸盐 （0.44mmol) 和 0.21mL三乙胺在二氯甲 烷 3mL中的溶液； 室温下搅拌 10分钟， TLC显示反应完毕； 减压浓縮后， 经柱层析纯化， 得 0.25g。 实施例 37: 按照合成通法 1， 见表 1。 实施例 38: ZH-315-SM及其相应的酸 ZH-315-SA的合成， 参见上述反应式 6
A)三氟甲基化， ZH-315-SA之制备
将利莫那班母核与酪氨酸甲酯的縮合物 （ZH-302-SM) 1.2g (2.15mmol)投入 50mL圆底瓶， 用 DMFlOmL 溶解， 加入 60%氢化钠 172mg (4.3mmol)， 启动搅拌； 将气球中的大约 3g三氟溴甲烷导入反应瓶并密封瓶口。 在高压汞灯照射下， 于室温反应过夜； TLC显示无原料残留后倒入 30mL冰水中； 以 6N盐酸调节 pH; 用乙酸 乙酯萃取三次， 每次 20mL， 合并有机相， 干燥； 柱层析纯化。 由于在三氟甲基化的同时甲酯水解， 产物为 (ZH-315-SA) ， 得 783mg。
B) ZH-315-SA之甲基化， ZH-315-SM之制备
将（ZH-315-SA) 700mg ( l.Hmmol)溶于 10mL乙酸乙酯； 向此溶液中滴加新制的重氮甲烷乙醚溶液 4mL， 搅拌半小时后原料消失， 柱层析纯化得白色固体 600mg。
表 1 取代吡唑氨基酸縮合物的酯和酸
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Z86Z80/ll0ZN3/X3d 8S6lSl/ZT0Z OAV
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Figure imgf000027_0001
实施例 39至 65: 按照合成通法 3或 4， 见表 2。 合成通法 3 ： 氨基酸縮合物的 N-取代酰胺， 参见上述反应 1。
在氮气保护下， 将取代吡唑氨基酸縮合物 0.68mmol 溶于 5mL DMF , 向其中加入 EDC.HC1 0.20mg ( 1.04mmol) ， HOBt 0.14g ( 1.04mmol)和三乙胺 0.28mL (2.15mmol) ； 再加入取代胺 0.81mmol， 室温下搅 拌过夜； 倒入 15mL冰水中， 过滤析出的白色固体， 水洗、 干燥后得到纯的氮上取代的酰胺縮合物。 合成通法 4: 氨基酸縮合物的未取代酰胺， 腈， 和四氮唑， 参见上述反应式 3， 4。
将氨基酸甲酯 lmmol溶于 15ml甲苯， 向其中加入 28%氨水 4ml;室温下剧烈搅拌 16小时， 减压浓縮。 然后 加入 30ml乙酸乙酯， 加热回流半小时， 趁热过滤， 滤液浓縮， 得氨基酸的酰胺。
将上述氨基酸酰胺溶于 10ml二氯甲烷， 加入三乙胺 0.2ml,分批缓慢加入取代吡唑甲酰氯 0.7mmol; 继续搅 拌 1小时， 浓縮得到粗产物， 经柱层析纯化后得縮合物氮上无取代基的酰胺。
将氮上无取代的酰胺化合物 lmmol加入吡啶 1.25ml和二氯甲烷 0.25ml中， 冷却到 -10°C， 缓慢加入三氯氧 磷 0.13ml ( 1.38mmol) ， 在此温度下继续搅拌一小时； 然后将反应液倒入冰水中， 用乙酸乙酯萃取； 有机层经 无水硫酸钠干燥后浓縮， 过柱纯化得到取代吡唑氰縮合物 X。
将腈縮合物 0.5mmol加入 12.5ml异丙醇中溶解， 然后加入 6.25ml水， 搅拌下加入叠氮钠 203mg,溴化锌 203mg; 加热回流反应 16小时， 逐渐析出白色固体。 反应完毕后冷却到室温， 在 0°C下加入 3M盐酸 2.1ml， 再 用乙酸乙酯萃取三次， 每次 10ml; 萃取液干燥后浓縮， 过柱纯化得到四氮唑杂环縮合物 XIII。
将四氮唑杂环縮合物 0.36mmol加入 lml甲醇中， 然后冷却到 -25 °C， 加入氢氧化钾 95mg(1.7mmol); 再加入 155mg碘甲烷（1.09 mmol) ； 升温到 20°C， 再加热回流反应 1小时， 浓縮后过柱纯化， 得到甲基化四氮唑杂环 縮合物产物 XIV。 实施例 39至 65见表 2。 表 2取代吡唑氨基酸縮合物的酰胺、 腈和四氮唑
化合物 熔点 /°。 收率 /% 丽 R ( 400MHz ) 合成方法
(CDC13) 5:2.06-2.08 (m, 1 H);2.13 (s, 3 H); 2.25-2.30 (m, 1
实施例 39/
ZH-301-SAA-2 89.0-90.0 62 H); 2.37 (s, 3 H); 2.59-2.64(m, 2 H); 2.84 (s, 3 H);
合成通法 3 4.77-4.80 (m, 1 H); 6.59-7.50 (m, 7 H)。
(CDCI3) 5： 1.97-2.10 (m, 2 H); 2.13 (s, 3H); 2.36 (s, 3
实施例 40/
ZH-301-SAA-3 81.1-81.8 60 H); 2.59-2.65(m, 2 H); 2.99 (s, 3 H); 3.20 (s, 3H); 5.33
合成通法 3 (m, 1 H); 7.05-7.41 (m, 7H); 7.68(d, IH)
(CDCI3) 5： 0.54-0.79 (m, 4H); 2.03-2.06 (m, 1 H); 2.12 (s, 3
实施例 41/
ZH-301-SAA-4 80.6-81.4 82 H); 2.22-2.25(m, 1 H); 2.37 (s, 3 H); 2.57-2.64(m, 2 H);
合成通法 3 2.73-2.75 (m, 1 H); 4.71-4.73 (m, 1 H);7.06-7.46 (m, 7 H)
(CDCI3) 5： 0.50-0.79 (m, 4H); 1.18-1.21 (m, 3 H);
2.02-2.05 (m, 1 H); 2.12 (s, 3 H); 2.28 (m, IH); 2.55-2.65(m, 实施例 42/
ZH-401-SAA-4 98.0-99.0 84
2 H); 2.74-2.97(m, 3 H); 4.69-4.71 (m, 1 H); 7.01-7.48 (m, 合成通法 3 7 H); 8.03 (s,lH)
212.1- (CD3COCD3): δ ： 2.30 ( s,3H); 2.71(s,3H); 3.18(m,2H); 实施例 44/
ZH-303-SAA-2 91.1
215.9 4.83(m,lH); 7.20-7.70(m,14H) 合成通法 3
102.5- (Cd3COCd3): δ ： 0.39 (s,2H); 0.63(d,2H); 2.31(s,3H); 实施例 45/
ZH-303-SAA-4 93.8
105.5 2.68(m,lH); 3.13(m,2H); 4.77(m,lH); 7.21-7.68(m,14H) 合成通法 3
(CDC13): δ, 1.28-1.49 (m, 6H); 2.38 (s, 3H); 3.09-3.24 (m,
实施例 46/
ZH-303-SAA-6 93.2
4H); 3.43-3.62(m, 2H); 5.40 (d, IH); 7.07-7.42 (m, 12H); 合成通法 3 7.80 (d, IH)
(丙酮 -d6): δ , 2.31(s, 3H); 3.41(d,2H); 5.32(dd,lH); 实施例 47/
ZH-303-SAC-1 82.5-84.3 78.5
7.28-7.70(m, 12H); 8.35(d,lH). 合成通法 4
ZH-303-SAH-1 147.8- (丙酮 -d6): δ , 2.27(s, 3H); 3.57(m,2H); 5.86(dd,lH); 实施例 48/
98.4
148.5 7.20-7.65(m, 12H); 8.21(d,lH). 合成通法 4
(丙酮 -d6): δ , 2.29(s, 3H); 3.49(m,2H); 4.35(s,3H); 实施例 49/
ZH-303-SAH-2 84.8- 88.5 47.7
5.75(dd,lH); 7.2-7.67(m, 12H); 8.09(d,lH) 合成通法 4
Figure imgf000029_0001
105.1〜 (CDC13) δ： 1.28-1.70(m,10H); 2.36(s,3H); 3.05(m,2H); 实施例 62/
ZH-313-SAA-6 51.0
108.6 3.79(s,3H); 5.13(m,lH); 6.82-7.57(m,12H) 合成通法 3
(CDC13): 5： 0.42-0.45(m, 2H); 0.71-0.73(m, 2H); 2.36 (s,
实施例 63/
ZH-314-SAA-4 92.5-93.0 3H); 2.66-2.67 (m, 1H); 3.39-3.43 (m, 2H); 4.78-4.80 (m,
合成通法 3 1H); 6.92-7.44 (s, 10H)
(CDC13): 52.39 (s, 3H); 3.44 (m, 2H); 5.32 (m. 1H); 实施例 64/
ZH-314-SAC-1 49.3-50.0 72
7.02-7.47(m, 10H) 合成通法 4
(CDC13): 5： 0.41-0.44(m, 2H); 0.71-0.73(m, 2H); 1.18-1.19
实施例 65/
ZH-414-SAA-4 87.8-88.4 75 (t, 3H); 2.66-2.67 (m, 2H); 2.75-2.77 (m, 1H); 3.39-3.42 (m,
合成通法 3 2H); 4.76-4.78 (m, 1H); 6.92-7.48 (s, 10H) 实施例 66至 71 : 按照合成通法 5， 见表 3。 合成通法 5: 取代吡唑氨基醇縮合物， 参见上述反应式 5， 6
氮气保护下， 在 10mL圆底烧瓶中使取代吡唑氨基酸甲酯縮合物 0.53mmol溶于 3mLTHF; 冰水浴冷却下加 入 50mg LiBH4在 lOmLTHF 中的溶液 2.4mL(0.55mmol)， 反应半小时后加入饱和氯化铵 lmL淬灭反应， 用 3xl0mLEA提取， 提取液依次用水和饱和 NaCl溶液洗涤； 以无水 Na2S04干燥， 减压浓縮， 柱层析纯化得取代 吡唑氨基醇縮合物。 实施例 72: (S)-[5-(4-氯苯基 )-1-(2,4-二氯苯基) -N-[l-三氟甲氧基 -3-(4-苄氧苯基) -丙 -2-基] -4-甲基 -1H-砒唑 -3- 酰胺 （ ZH-316-SAL-31 ) 禾口 (S)-[5-(4-氯苯基 )- 1 -(2,4-二氯苯基) -N- 1 -(4-羟基-苯基) -3- (三氟甲氧基) -丙 -2-基] -4-甲基 -1H-砒唑 -3-酰胺 （ZH-316-SAL-00)
Figure imgf000030_0001
A ) 将 (S)-[5-(4-氯苯基 )-1-(2,4-二氯苯基) -N-[l-羟基 -3-(4-苄氧苯基) -丙 -2-基] -4-甲基 -1H-砒唑 -3-酰胺 (ZH-302B-SAL-00) 1.28g (2.06mmol)和 DMFlOmL投入于 50mL不锈钢耐压反应器，加入固体氢氧化钾 lOOmg (2.5mmL), 冠醚 18-C-6 10mg， 在冰盐浴冷却下导入 CF3I 900mg (4.6 mmL) ； 投入搅拌磁棒后密闭； 在搅拌 下于 80°C反应 4小时。 用冰盐浴冷却， 小心打开反应器， 逐渐升至室温。 将反应物倾入 30mL冰水； 用乙酸乙 酯萃取三次， 每次 20mL， 合并有机相； 干燥， 浓縮， 得到中间体 (S)-[5-(4-氯苯基 )-1-(2,4-二氯苯基;) -N-[l-三氟 甲氧基 -3-(4-苄氧苯基) -丙 -2-基] -4-甲基 -lH-ftt -3-酰胺 （ZH-316-SAL-00) 的粗品 1.01g。 不作精制， 直接用于 下一步氢化脱苄反应。 B)将所得到的粗品 l.Olg溶于乙酸乙酯 50mL， 加入 5%Pd/C300mg， 在气球氢气的压力下， 于 50°C搅拌反 应过夜。原料反应完毕； 过滤; 浓縮； 柱层析纯化，得到所期待的产物 523mg;对苄氧苯基原料而言收率 42.4%。 表 3 取代吡唑氨基醇縮合物
Figure imgf000031_0001
实施例 73至 76按照合成通法 6， 见表 4。 合成通法 6， 参见上述反应式 5， 6， 7。
6.1 脂肪族或芳香族羧酸酯
将取代吡咯氨基醇縮合物 1 mmol溶于 15mL干燥的 DCM中，加入 1.5 mL Et3N,冷却下加入脂肪族或芳香 族碳酰氯 3.6 mmol， 室温下反应 0.5h， TLC表明反应完全。 蒸除溶剂， 加入 80 mL的醋酸乙酯； 用 2><20mL水 洗涤两次， 再用饱和食盐水 20mL洗涤一次。无水 Na2S04干燥后蒸至 lmL; 直接经硅胶柱纯化得到酯化合物。
当脂肪族或芳香族碳酰氯较取代吡咯氨基醇縮合物过量 5倍以上时， 可产生双酰化合物。
6.2氨基酸酯
将取代吡唑氨基醇縮合物 1 mmol, EDC.HC1 288 mg(1.5 mmol),DAMP 50 mg, 和 N-Boc保护氨基酸 1.73 mmol投入 50 mL的单口瓶， 抽真空 0.5小时， 充入氮气后再抽真空 0.5小时； 将干燥的二氯甲烷 10 mL注入瓶 中， 室温下反应 24小时； TLC表明显示反应基本完全。 蒸除溶剂； 得到的固体不经纯化直接进行下一步反应， 脱去 Boc保护基。
将所得到的固体溶于二氯甲烷 6 mL中， 加入 TFA 3mL， 反应 2小时， 原料基本消失。 在 30Γ下蒸除大部 分溶剂。向剩余物中加入乙酸乙酯 50mL;用饱和 NaHC03溶液洗涤至中性；再经无水 Na2S04干燥后蒸至 lmL, 直接经硅胶柱纯化， 得到所期待的氨基酸酯化化合物。 实施例 77: ZH-303-SAL-
Figure imgf000032_0001
将 (S)-5-(4-氯苯基 )-l-(2,4-二氯苯基) -N- ( 1-羟基 -3-苯基-丙 -2-基） -4-甲基 -1 -H-砒唑 -3-酰胺（ZH-313-SAL-00) 515mg (1 mmol) 溶于 L丙酮 50m， 加入丁二酸酐 400 mg (4 mmol) 禾卩 DMAP25 mg， 搅拌下回流 12小时。 蒸 除溶剂， 加入二氯甲烷 50 mL和 10 mL水； 分层后， 水层用二氯甲烷 50mL再萃取一次； 合并有机层， 用饱和 食盐水 30 mL洗涤两次。 有机层经无水硫酸钠干燥后蒸干。 残余物经硅胶柱纯化， 得到淡黄色产物 415mg。 实施例 78至 88按照合成通法 6， 见表 4。
Figure imgf000032_0002
(CDC13):5 ,1.38-1.39(m,3H);2.38(s,3H);3.16-3.
实施例 83/
ZH-314-SAL-21 51.0-52.0 95 22(m,2H);3.65-3.67(m,lH);4.23-4.29(m,2H);4.6
合成通法 6 7 (m,lH); 6.91-7.33 (m, 10H)
(CDCl3):5,2.10(s,3H);2.38(s„3H);2.91-3.01(dm,2H);4.
实施例 84 1
ZH-315-SAL-01 79.1 17 (bs,2H)； 4.63 (bs， 1H) ； 7.03-7.05 (m, 3H)；
合成通法 6 7.29-7.31 (m, 7H) ； 7.46 (bs,lH)
(CDC13): δ, 2.38(s, 3H); 2.95-3.08 (m, 2H); 4.27(bs,
实施例 85 /
ZH-315-SAL-02 87.9 2H); 4.68(bs， 1H); 5.95 (d, 1H) ;6.20 (m， 1H) ；
合成通法 6 6.45 (d, 1H) ； 7.09-7.46 (m, 11H)
(CDC13): δ， 2.39(s, 3H); 3.09-3.14(m, 2H);
实施例 86/
ZH-315-SAL-14 86.8 4.47(bs,2H); 4.79(bs,lH); 7.09-7.54(m, 15H); 8.05
合成通法 6 (bs， 1H)
(CDC13):5,1.35(d,3H);2.37(bs,3H);2.84(d,lH),2.99(d,l
实施例 87 /
ZH-315-SAL-21 33 H);3.57(d,lH);4.13(d,lH);4.22(d,lH);4.68(bs,lH);6.99
合成通法 6 -7.03 (m,2H) ;7.09-7.47 (m, 9H)
(CDC13)5: 2.18 (s, 3 H); 2.38 (s, 3 H); 2.96 (m, 1 H);
实施例 88 1
ZH-316-SAL-01 69.5 3.00 (m, 1 H); 3.90 (m, 1 H); 4.00 (m, 1 H); 4.60 (bs,
合成通法 6 1 H); 7.24-7.55 (m, 11 H)
(CDC13)5: 2.38 ( s,3H); 2.95(m,lH); 3.01(m,lH);
ZH-316-SAL-31 3.81(m,lH); 3.95(m,lH); 4.61(bs,lH); 5.24(bs,2H); 实施例 72
6.99-7.68(m, 16H); 8.10(d,lH). 二、 产物的体外活性
本发明所合成的 5-(4-卤代苯基) -1-(2,4-二氯苯基) -4-烷基 -1H-吡唑 -3-羧酸或其酰氯与氨基酸的縮合物以及这 些縮合物的羧酸衍生物， 包括甲酯、 其它形式的酯、 酰胺、 游离酸、 杂环形式的隐性羧基化合物以及还原产物 醇或者由这种醇进一步衍生出的酯类， 在体外活性筛选中， 均对 CB1受体表现出很高或极高的抑制活性， 相关 的 IC5。数据按照化合物的类别分别列入下面的表 5至表 8。 IC5。数据系通过两种方法测定：
第一种方法， 由美国相关机构测定， 实验步骤：
首先将放射性 [3H]-利莫那般溶于含有 0.25% BSA (pH 7.4)的以 HEPES为基础的结合缓冲液， 浓度为 2〜5 nM; 向测试板上的 96个小孔内放入 3 μ8 已表达 CB1受体的 CHO细胞膜蛋白和上述缓冲液， 二者比例为 1:100; 将待测样品顺次以 DMSO稀释并加入这些小孔中。 将测试板在室温下孵化 1.5小时； 用一支 Packard细胞收集器 将反应混合物转入 GF/B滤板终止结合反应。 洗涤滤板， 板上的物质以 Packard液闪计数器 （Packard TopCount Scintillation Counter)计数； 加入过量 1000倍的非放射性的利莫那般测定非特异结合； 从总数减去非特异结合即 为特异结合。 基于总数和非特异结合将 CPM换算为抑制百分率； 用抑制数据和曲线计算 IC50值。
第二种方法，由浙江大学生命科学院生物技术系测定。用曾经按照第一种方法测定过的 3个化合物作为内标， (参表 1 ) ， 实验步骤：
1. 细胞培养和稳定表达细胞株构建： 用于本项目的细胞株主要为 HEK293细胞。 这种细胞采用 DMEM培养 基加 10%FBS。细胞转染或共转染受体表达载体和报告基因表达载体用 Lipofectamine-2000。转染 24小时后， 加入 G418, HEK293细胞为 800μ8/ηι1， 三-四天换一次含 G418新鲜培养基。 二周后， 可见明显的细胞群落， 挑 20-30个 细胞群落扩増后， 用功能性实验或流式细胞分析受体细胞表面表达及报告基因的效果， 把高表达细胞株或功能 测试良好的细胞株扩増后冻存， 用于药物筛选、 功能活性测试和结合活性测试等实验。
2. 细胞内 cAMP浓度的检测： 在大麻素 CB1受体和 CRE-Luciferase稳定表达细胞株细胞中加入含不同浓度化 合物的无血清 DMEM,预孵育 15min，再加入 CB1激动剂 win55212-2使终浓度为 ΙμΜ,刺激 4-5h后检测 cAMP活性。
3. 萤光素酶活性的测定： 细胞水平高通量筛选模型采用 cAMP响应元件 （CRE) 控制下的萤光素酶表达载 体检测 cAMP, 最终采用检测萤光素酶活性来确定 cAMP活性。 荧光素酶活性检测方法： 首先吸去含有配体的培 养基， 每孔加入 100 裂解液， 摇床孵育 15 min后， 吸取 20 裂解样品与配制好的 20 检测液混合， 迅速 放入 F12 检测仪中， 读取 5 秒钟内的平均发光强度， 以发光强度反映荧光素酶的表达量的多少。 由此换算对于 CB1受体的抑制率。
本专利化合物的测定的结果：
通过第一方法测得 64个化合物的 IC50数值如表 5所示。 其中 16个化合物 IC50小于 ΙΟΟ ηΜ, 显示活性极高； 处 于 100-200 nM之间的化合物 10个； 200-300nM的化合物 12个。此后的药效试验显示， IC50为 240nM左右的候选化 合物在小鼠试验中即已表现出强大的减肥效果。
表 5 与人 CB1受体结合的 IC50 (nM)/ Kd=3.1nM
化合物编号 IC50 (nM) 化合物编号 IC50 (nM) 利莫那班 11. 2 ZH-303-SAE-3 77. 1
ZH-301-SM 60. 7 ZH-303-SAE-4 127. 7
ZH-301-SA 〉7000 ZH-303-SAE-5 25. 6
ZH-302-SM 277. 4 ZH-403-SM 51. 6
ZH-302-SA 〉12， 800 ZH-403-SA 〉8， 510
ZH-302-SAE-4 370. 0 ZH-403-SAE-3 134. 3
ZH-303-SM 12. 9 ZH-308-RA >7, 880
ZH-403-SAE-4 143. 4 ZH-309-SM 57. 2
ZH-304-SM 110. 0 ZH-309-SA >7, 880
ZH-304-SA 〉12， 300 ZH-409-SM 51. 9
ZH-305-SM 230. 9 ZH-409-SA 〉8， 040
ZH-305-SA 13, 500 ZH-310-SM 29. 5
ZH-306-RM 1784. 0 ZH-310-RM 52. 0 ZH-306-RA 14, 400 ZH-310-RA >7, 880
ZH-307-SM 63. 1 ZH-310-SAE-4 293. 3
ZH-307-SA 〉8， 000 ZH-311-SM 44. 1
ZH-308-SM 48. 5 ZH-311-SA 〉8， 380
ZH-308-SA >7, 880 ZH-311-RM 73. 0
ZH-308-RM 71. 0 ZH-311-RA 〉8， 380
ZH-312-SM 50. 7 ZH-303-SAH-1 785. 0
ZH-312-SA 〉8， 380 ZH-303-SAH-2 666. 8
ZH-313-SAE-4 191. 9 ZH-403-SAA-1 443. 5
ZH-303-SAA-2 291. 6 ZH-403-SAA-2 180. 3
ZH-303-SAA-4 219. 0 ZH-403-SAA-3 179. 1
ZH-303-SAA-6 145. 7 ZH-403-SAA-4 215. 5
ZH-303-SAC-1 162. 0 ZH-403-SAA-6 221. 1
ZH-308-SAA-2 227. 3 ZH-403-SAC-1 225. 2
ZH-308-SAA-4 255. 7 ZH-403-SAH-1 893. 2
ZH-313-SAA-2 293. 8 ZH-403-SAH-2 607. 7
ZH-313-SAA-3 204. 8 ZH- 303- SAL- 00 198. 1 通过第二种方法， 以利莫那班为参比， 在 ΙΟΟηΜ的浓度下测定了 32个化合物对于人 CB1受体的抑制率， 结果 见附图 1和附图 2， 其中 25个化合物的抑制率超过了 50%, 显示极高的活性。
表 6两种分析方法的结果： 对于 CB1受体的 IC5。数值与抑制百分率的参比
Figure imgf000036_0001
三、 本发明化合物对于小鼠的急性毒性
本发明化合物毒性较低， 譬如上述表列化合物中的 ZH-303-SAL-13对于小鼠几乎完全无毒。
化合物 ZH-303-SM和 ZH-303-SAL-13急性毒性试验：
动物： 体重 18~22g小鼠， 雌雄各半。 探索 0和 100%死亡率的剂量范围。
方法： 取雌雄小鼠各 9只， 各分成 3组， 将 ZH-303-SAL-13与 1%CMC配置成 5,000mg/Kg、 l,670mg/Kg、 557mg/Kg三种剂量 ( 9:3:1 ) ， 分别给三组小鼠灌胃给药。
将利莫那班配成同样溶液， 对 3组小鼠作平行的对照试验。 另取雌雄小鼠各 3只， 用 1%CMC灌胃 （空白 组） 。
饲养观察 7天。 ZH-303-SM和 ZH-303-SAL-13组无小鼠死亡。 而作为对照的利莫那般组， 在 5,000mg/Kg 的剂量下， 小鼠于 5天内全部死亡， 在 l,670mg/Kg剂量下部分死亡。

Claims

权 利 要 求
1. 一种 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物， 其化学结 构如通式 I所示：
其中， 如式 II所示:
Figure imgf000037_0001
(II)
在结构式 II中，
A2， A3， A4， A5， A6， B2， B3， B4， B5， B6彼此相同或不同且选自 H、 F、 Cl、 Br或 I， C 1-C3直链 或支链烷基， C1-C3直链或支链垸氧基， 三氟甲基或硝基； 或者 B4为苯基； A2， A3， A4， A5， A6， B2， B3， B4， B5， B6中至少一个是 CI或者甲基；
R9为 H或 C1-C5直链或支链烷基；
在结构式 I中，
R2是 H， C1-C5直链或支链垸基或酰基：
和 R5是 H或 C1-C 10直链或支链垸基， 烷基中的任何一个碳上的氢任选被取代， 所述取代基选自卤 素， 羟基， 巯基或磺酸基且 与 彼此相同或不同；
n等于 0， 1， 2, 3, 4或 5; 优选地， n等于 0;
R3选自 H、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH2CH3、 -CH(CH3)2、 -CH2SH、 -CH(OH)CH3、 -CH2COOH、 -CH2C6H5、
-CH2CH2SCH:
Figure imgf000037_0002
和1 7同时为11， 或者 和 R7之一为羰基且另一个不存在; R8是 OR1Q或 NRUR12， R1Q选自 H; C1-C16直链或支链烷基； C3-C6环烷基； 三氟甲基； C1-C16饱和 或不饱和脂肪酰基；取代的 C1-C16饱和或不饱和脂肪酰基，所述取代基选自 H， F， CI, Br, I， -NH2， C1-C10 烷氧基， C1-C10烷氧羰基， -COOH, 芳基或卤代芳基； Ru与 R12选自 H， C1-C6直链或支链烷基或 C3-C6 环烷基， Ru与 R12彼此相同或不同， Ru与 R12任选地与所连接的氮原子形成氮杂环基； 或者 ~ C— R8 选自 -CN
Figure imgf000038_0001
R13选自 Η， d-C6直链或支链烷 基或 <¾-¾环烷基。
2. 根据权利要求 1所述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋 混合物， 其特征在于， B4为氯或溴； 优选地， A2和 A4为氯； 更优选地， A3， A5， A6， B2， B3， B5， B6均为氢； 进一步优选地， R9为甲基或乙基。
3. 根据权利要求 1或 2所述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外 消旋混合物， 其特征在于， 当 和 R7同时为 H时， ！^为-。!^。， 。选自 H, 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己 基、三氟甲基、 乙酰基、 氯代乙酰基、丙烯酰基、 3-甲氧羰基丙酰基、 3-羧基丙酰基、 4-羟基丁酰基、苯甲酰基、 2,4-二氯苯甲酰基、 2-氯苯甲酰基、 2-氨基丙酰基、 2-氨基苯丙酰基或 2-氨基 -3- (噻唑 -2基)丙酰基；
或者当 和 R7之一为羰基且另一个不存在， 为-0 。且 。选自 H， C1-C16直链或支链烷基或 C3-C6 环烷基时， R3不为苄 基或 4-烷氧基取代的苄基； 优选地， 选自 -C¾CH2SC¾，
4-三氟甲氧基苄基和
Figure imgf000038_0002
；
或者当 和 R7之一为羰基且另一个不存在时， ！^为^!^!^， NR11R12为-NH(CH3；)， -N(CH3)2, 环丙基氨 基或 N-哌啶基。
4. 根据权利要求 1或 2所述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外 消旋混合物， 其特征在于，
当 和 之一为羰基且另一个不存在时， 为011， 所述 3-吡唑羧酸酰胺类化合物与选自钠， 钾， 镁， 钙 或季铵的正离子形成盐；
或者当 和1 7之一为羰基且另一个不存在时， R8为NR11R12， 所述 3-吡唑羧酸酰胺类化合物与酸形成盐， 例如盐酸盐、 溴氢酸盐、 硫酸盐、 硫氢酸盐、 二氢磷酸盐、 甲磺酸盐、 硫酸单甲酯盐、 顺式丁烯二酸盐、 反式 丁烯二酸盐、 草酸盐、 萘 -2-磺酸盐、 葡糖酸盐、 柠檬酸盐、 羟乙基磺酸盐、 对甲苯磺酸盐， 或 3,5-二甲基 -苄基 磺酸盐； 或者与卤代烷， 例如与氯、 溴或碘取代的 d-d。烷烃形成季铵盐。
5. 根据权利要求 1或 2所述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外 消旋混合物， 所述 3-吡唑羧酸酰胺类化合物如下：
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Z 6Z 0U0ZKJ Ud 38
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0003
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
Figure imgf000045_0001
6. 根据权利要求 1至 5中任一项所述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对 映体或外消旋混合物的制备方法， 该制备方法包括以下步骤：
(1) 式 （III) 所示化合物在 SOCl2的存在下与 CH3OH进行酯化反应生成式 （IV) 所示化合物，
Figure imgf000045_0002
(III) (IV)
(2) 式 （IV)所示化合物与式 （V) 所示化合物进行縮合反应生成式 (VI) 所示化合物，
Figure imgf000045_0003
(3) 式 （VI)所示化合物在碱的 （VII) 所示化合物，
Figure imgf000045_0004
(4) 式 （VII)所示化合物在 1-乙基- (3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐 （EDC.HC1) 、 1-羟基苯并 三唑 （HOBT)和碱存在下分别与 HOR1()或！^！^！^进行反应得到式 （VIII) 或 （IX)所示化合物， 其中 Ru、 Ri2不同时为氢，
Figure imgf000046_0001
(VIII) (IX) (5) 式 （IV)所示化合物在 NaHC03 行反应形成式 （X)所示化合物，
Figure imgf000046_0002
X
(6) 式 （X) 所示化合物与式 （V) 所示化合物进行缩合反应生成式 （XI)所示化合物，
Figure imgf000046_0003
(XI)
(7) 式 （XI)所示化合物 II) 所示化合物，
Figure imgf000046_0004
(8) 式 （XII)所示化合物在 ZnBr存在下与 NaCN3进行反应生成式 （XIII)所示化合物，
Figure imgf000046_0005
(9) 式 （XIII) 所示化合物在 KOH存在下与 R13I进行反应生成式 （XIV)所示化合物，
Figure imgf000047_0001
( 10) 式 （VI) 所示化合物与 所示化合物，
Figure imgf000047_0002
式 （XV)所示化合物与 R1()C1或 R1()OH进行反应生成式 （XVI)所示化合物，
Figure imgf000047_0003
7. 根据权利要求 1至 5中任一项所述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对 映体或外消旋混合物的制备方法， 该制备方法包括以下步骤：
( 1 ) 式 （ΙΠ) 所示化合物与 R1()OH进行反应生成式 （XVII)所示化合物，
Figure imgf000047_0004
(XVII)
(2) 式 （XVII) 所示化合物与与式 （V)所示化合物进行縮合反应生成式 VIII) 所示化合物。
8. 根据权利要求 1至 5中任一项所述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对 映体或外消旋混合物的制备方法， 该制备方法包括以下步骤：
( 1 ) 式 （XVIII) 所示化合物与 CF3Br和 NaH进行反应生成式 （XIX) 所示化合物，
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
(XX)
(3) 式 （XX) 所示化 XI) 所示化合物，
Figure imgf000048_0003
(XXI)
(4) 式 （XXI)所示化合物与 R 式 （XXII) 所示化合物，
Figure imgf000048_0004
(XXII)
9. 根据权利要求 1至 5中任一项所述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对 映体或外消旋混合物的制备方法， 该制备方法包括以下步骤：
(1) 式 （XXIII) 所示化合物与 C6H5CH2Br进行反应生成式 （XXIV)所示化合物，
Figure imgf000048_0005
(XXIII) (XXIV)
(2) 式 （XXIV) 所示化合物与 示化合物，
Figure imgf000049_0001
(XXV)
( 3 ) 式 （XXV)所示化合物与 CF3I进行反应生成式 （XXVI) 所示化合物，
Figure imgf000049_0002
(XXVI)
(4) 式 （XXVI) 所示化合物进行脱保护反应生成式 （XXVII) 所示化合物，
Figure imgf000049_0003
(5 ) 式 （XXVII)所示化合物与 R1Q （XXVIII)所示化合物，
Figure imgf000049_0004
10. 根据权利要求 1至 5中任一项所述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、溶剂化物、多晶型体、对 映体或外消旋混合物在制备作为 CB1受体抑制剂的药物中的应用，优选地，作为 CB1受体抑制剂的药物为戒毒 药物、 戒烟药物、 戒酒药物、 减肥药物和 /或者治疗糖尿病药物。
11 一种作为 CB1受体抑制剂的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物包含根据权利要求 1至 5中任 一项所述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物； 优选地， 所述作为 CB1受体抑制剂的药物组合物为用于戒毒、 戒烟、 戒酒、 减肥和 /或者治疗糖尿病的药物组合物。
12. —种用于戒毒、 戒烟、 戒酒、 减肥和 /或者治疗糖尿病的方法， 其特征在于， 给予患者治疗有效量的根 据权利要求 1至 5中任一项所述的 3-吡唑羧酸酰胺类化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外 消旋混合物或根据权利要求 10所述的药物组合物。
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