WO2012139524A1 - 具有光学活性的低毒性cb1受体抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

具有光学活性的低毒性cb1受体抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Qiao Lin
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Definitions

  • any two or more of the compounds may be mixed in different ratios (or any ratio) to give a pharmaceutical composition.
  • the present invention further provides the above compound or a physiologically acceptable salt, solvate, polymorph, enantiomer or racemic mixture thereof for the preparation of detoxification, weight loss, prevention and/or treatment of diabetes, cardiovascular diseases Application in medicine.
  • the substituted pyrazolyl chloride III (2 eq.) was dissolved in an appropriate amount of CH 2 C1 2 , triethylamine (3 eq) was added, and the mixture was cooled to 0 °C.
  • a solution of a hydroxy-substituted 1-aminoheterocyclic compound IV (leq.) in dichloromethane was added dropwise to the solution. After the completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours, and the reaction was completely confirmed by TLC.
  • the reaction solution was washed with water and then washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, the organic phase was dried over anhydrous Na 2 S0 4, the solvent was evaporated to give a crude product.
  • the candidate compounds thus synthesized include all of the ZH-103 and ZH-203 series, ZH-104 and ZH- except the esters of the dipyrazole carboxylic acid core (such as the ZH-103-1, ZH-603-1 series). 204 series and ZH-503-2-S and so on.
  • Synthetic General Method 4 General method for the synthesis of amino acid ester-based heterocyclic amide compounds, see the above reaction formula 5:
  • the first method determined by relevant US agencies
  • Non-specific ligation was determined by adding an excess of 1000-fold non-radioactive limona. Subtracting a non-specific connection from the total is a specific connection. As percent inhibition, calculated using IC 5 inhibition curves and data on the total number of connections and nonspecific CPM conversion. value.
  • mice Eighty mice were randomly taken out as 20 normal groups, and the rest were used as model groups. Give normal or high-fat words separately. The growth and activity of the mice were observed and the modeling was maintained for 2 months. After the modeling was completed, each mouse was weighed to exceed the normal group average body weight of 15% as the standard for obesity.

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Abstract

本发明提供一种具有光学活性的低毒性CB1受体抑制剂及其制备方法和用途，该具有光学活性的低毒性CB1受体抑制剂为式(A)所示的化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物。该类化合物可用于制备戒毒、减肥、治疗和/或预防糖尿病、心血管系统疾病的药物，并用于与CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途。

Description

具有光学活性的低毒性 CB1受体抑制剂及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及 CB1受体 （即大麻素受体 1 )抑制剂， 具体涉及一种具有光学活性的低毒性 CB1受体抑制剂及其制备方法和用途， 特别涉及一种具有光学活性的、 低毒性二芳基取代的 吡唑衍生物类 CB1 受体抑制剂、 其制备方法及其在制备戒毒、 减肥、 治疗和 /或预防糖尿病 和心血管系统疾病的药物中的应用， 乃至其在一切与 CB1受体抑制剂相关的医学方面的用 途。 此外， 本发明还涉及包含所述具有光学活性的低毒性 CB1受体抑制剂 （如光学不对称 酯） 的 "多头分导药" 。 技术背景
法国 Sanofi-Aventis公司的产品利莫那班 （Rimonabant) 是全世界第一个走上市场的 CB1受体抑制齐 (参见 USP5 ,624,941， "Pyrazole derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present) ， 其医疗作用涉及中枢神经系统禾口夕卜周 的胃肠道系统， 不仅能对抗药物依赖 （毒瘾） ， 能抑制酒瘾或烟瘾， 还能提高人体对于胰岛 素的敏感性， 促进糖代谢， 有助于糖尿病的治疗， 还能抑制食欲， 在减肥的同时使病人体内 的高脂密度胆固醇水平提高而低脂密度胆固醇水平降低。 但由于它导致抑郁的毒副作用而在 2008年 10月从欧盟下市。 此外， 美、 法、 印、 韩、 匈牙利等国的多家企业在研发高活性 CB1受体抑制剂候选化合物时发现， 尽管化学结构彼此差异很大， 却全都表现出强大的中枢 毒性， 人们怀疑中枢毒性正是 CB1 受体抑制剂的固有特点， 该研究因此在一段时间内沉 寂。 但不久之后， 人们就将研究重点转向如何降低毒性。 发明内容
本发明所要解决的技术问题之一在于提供一种低毒性的、 由于垸氧基或者酯基对脂肪族 含氮杂环的取代而导致具有光学不对称性的 CB1受体抑制剂， 也就是一类二芳基取代的吡 唑羧酸的手性含氮杂环化合物及其生理上可接受的盐或溶剂化物等。
本发明所要解决的技术问题之二在于提供一类低毒性的、 由于垸氧基或者酯基对脂肪族 含氮杂环的取代而导致具有光学不对称性的 CB1受体抑制剂的制备方法， 也就是一类二芳 基取代的吡唑羧酸的手性含氮杂环化合物及其生理上可接受的盐或溶剂化物等的制备方法。
本发明所要解决的技术问题之三在于提供一种低毒性的、 具有二芳基取代吡唑结构和含 氮杂环结构的手性 CB1受体抑制剂在制备戒毒、 减肥、 治疗和 /或预防糖尿病、 心血管系统 疾病的药物中的应用， 乃至其在一切与 CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途。 本发明提供的 CB1受体抑制剂可用于戒毒、 减肥及糖尿病等的治疗， 其具有与利莫那 班相当的体外活性， 其毒性比利莫那班明显降低， 可望克服现有的 CB1受体抑制剂所表现 出的中枢毒性和副作用。
本发明所述的具有光学不对称活性的低毒性 CB1受体抑制剂为通式 A所示化合物或其 生理上可接受的盐、 溶剂化物、 混合物，
Figure imgf000003_0001
通式 A
其中， ！^选自氢、 8直链或支链饱和垸基、 d-C8直链或支链饱和垸氧基、 C2-C3直 链或支链不饱和垸基、 C2-C8直链或支链不饱和垸氧基、 ^ 8饱和或不饱和环垸基， 或者 C3-C8饱和或不饱和环烷基氧基；
R2、 R3相同或不同， 选自取代或未取代的苯基， 所述苯基的取代基为一个、 两个或三个 且选自卤素、 CrC3直链或支链饱和垸基、 CrC3直链或支链饱和垸氧基、 三氟甲基、 硝基和 苯基；
R4选自氢、 d-C16的直链或支链饱和垸基、 C2-C16的直链或支链不饱和垸基、 C3-C16饱 和或不饱和环垸基；
R5选自:
Cj-Cie直链或支链饱和垸基、 C2-C16直链或支链不饱和垸基、 C3-C8饱和或不饱和环垸 基；
或者取代或未取代的 d-C16直链或支链饱和垸酰基、 取代或未取代的 C2-C16直链或支链 不饱和垸酰基、 取代或未取代的 C3-C8饱和或不饱和环垸基酰基、 取代或未取代的芳香基酰 基、 取代或未取代的杂环基酰基，
当上述基团带有取代基时， 所述取代基选自^-^^直链或支链饱和烷基、 d-C16直链或 支链饱和烷氧羰基、 C2-C16直链或支链不饱和垸氧羰基、 C3-C8饱和或不饱和环烷基氧羰 基、 羧基、 羟基、 氰基、 硝基、 卤素、 氨基、 d-C16直链或支链饱和垸酰胺基、 C2-C16直链 或支链不饱和垸酰胺基、 C3-C8饱和或不饱和环垸基酰胺基、 d-C16直链或支链饱和烷基磺 酰胺基、 C2-C16直链或支链不饱和垸基磺酰胺基、 C3-C8饱和或不饱和环垸基磺酰胺基、 芳 香基、 卤代芳香基，
或者〔^ ^直链或支链饱和垸基磺酰基、 卤代 16直链或支链饱和垸基磺酰基、 芳香 基磺酰基、 卤代芳香基磺酰基、 ^^^直链或支链饱和垸基膦酰基、 卤代 crc16直链或支链 饱和垸基膦酰基、 芳香基膦酰基， 卤代芳香基膦酰基；
n、 m均为 0-4的整数； 且 n+m等于 2-5的整数； X为 CH2、 N- 、 O或者 S， 其中， 选自氢、 CrC16直链或支链饱和烷基或者垸酰 基。
优选地， 选自氢、 ^ 8直链或支链饱和垸基； 进一步优选地， ！^为甲基或乙基； 优选地， R2为取代的苯基， 所述苯基的取代基为一个、 两个或三个且选自卤素、 d-C3 直链或支链饱和烷基； 进一歩优选地， R2为一个卤素取代基取代的苯基； 更优选地， R2为 对溴苯基或对氯苯基；
优选地， R3为取代的苯基， 所述苯基的取代基为一个、 两个或三个且选自卤素、 d-C3 直链或支链饱和烷基； 进一步优选地， 为两个卤素取代基取代的苯基； 更优选地， R3为 2,4-二氯苯基。
优选地， F 为氢、 ^-^直链或支链饱和烷基； 进一歩优选地， F 为氢。
优选地， R5选自：
^ 8直链或支链饱和烷基；
或者取代或未取代的 CrCs直链或支链饱和垸酰基、 C2-C8直链或支链不饱和垸酰基、 取代的或未取代的苯甲酰基、 取代的吡唑甲酰基、 噻唑甲酰基， 所述取代基选自 d-C8直链 或支链饱和垸基、 d-C3直链或支链饱和垸氧羰基、 羧基、 羟基、 卤素、 氨基、 苯基、 卤代 苯基；
或者 d-C8直链或支链饱和垸基磺酰基、 卤代 d-C3直链或支链饱和垸基磺酰基、 苯基 磺酰基、 卤代苯基磺酰基。
进一步优选地， R5选自：
8直链或支链饱和垸基；
或者取代或未取代的 d- 直链或支链饱和垸酰基、 C2-C8直链或支链不饱和垸酰基， 所述取代基选自 d-C8直链或支链饱和垸氧羰基、 羧基、 羟基、 卤素、 氨基、 苯基； 取代的 或未取代的苯甲酰基、 取代的吡唑 -3-甲酰基、 噻唑 -2-甲酰基， 所述取代基选自 d-C8直链或 支链饱和垸基、 卤素、 卤代苯基；
或者 C C8直链或支链饱和烷基磺酰基、 卤代 d-C8直链或支链饱和垸基磺酰基、 苯基 磺酰基、 卤代苯基磺酰基。
更优选地， R5选自：
甲基、 乙基、 丙基、 异丙基；
或者取代或未取代的甲酰基、 取代或未取代的乙酰基、 取代或未取代的丙酰基、 取代或 未取代的烯丙酰基、 取代或未取代的丁酰基， 所述取代基选自甲氧羰基、 乙氧羰基、 羧基、 羟基、 卤素、 氨基、 苯基、 卤代苯基； 取代或未取代的苯甲酰基、 取代的吡唑 -3-甲酰基、 噻唑 -2-甲酰基， 所述取代基选自甲基、 乙基、 卤素、 卤代苯基；
或者甲基磺酰基、 ¾代甲基磺酰基、 苯基磺酰基、 代苯基磺酰基。
优选地， X为 CH2。
在通式 A中， (CH2)m为脂肪族含氮杂环基， 所述脂肪族含氮杂环基选自： N-吡咯烷基、 N-四氢咪唑 基、 N-四氢吡唑基、 N-四氢噻唑基、 N-四氢噁唑基、 N-四氢异噻唑基、 N-四氢异噁唑、 N- 哌啶基、 N-六氢吡嗪基、 N-六氢嘧啶基、 N-六氢哒嗪基或 N-氮杂环庚垸基； 优选为 N-吡咯 垸基、 N-哌啶基或 N-氮杂环庚烷基； 进一步优选为 N-哌啶基； 更优选为形成 R或者 S构型 的 3位被烷氧基或酯基取代的 N-哌啶基。
在通式 A中， 所述脂肪族含氮杂环上的氮原子通过 -N (R4) 与被 、 R2、 R3取代的吡 唑羧酸的酰基相连接， 且该脂肪族含氮杂环上带有导致手性的 -OR5取代基团； 其中 可以 为 CrCw直链、 支链或者带有环的饱和或不饱和垸基、 脂肪族或者芳香族羧酸的酰基、 脂肪 族或者芳香族氨基酸的酰基， 这些酰基还可以带有各种可能的取代基， 譬如双键、 三键、 羧 基、 羟基、 氰基、 硝基、 饱和或不饱和垸氧基、 卤素、 酰胺基、 磺酰胺基、 磺酰基、 膦酰基 以及各种芳香族取代基等等。 这些酰基可以包含也可以不包含光学不对称中心。
当 OR5中的 R5为酰基时， 优选为被 、 R2、 取代的吡唑羧酸酰基、 甲酰基、 乙酰 基、 氯代乙酰基、 氟代乙酰基、 烯丙酰基、 羧甲酰基、 2-羧基丙酰基、 γ-羟基丁酰基、 苯甲 酰基、 一氯或多氯取代的苯甲酰基、 噻吩 -2-甲酰基、 a-丙氨酸酰基、 a-苯丙氨酸酰基、 2-氨 基 -3- (噻吩 -2-基） -丙酰基、 脂肪族或者芳香族磺酸基、 膦酸或者亚膦酸的酰基。
所有这些酰基本身可以包含也可以不包含光学不对称中心； 带有光学不对称中心时， 包 括 R和 S两种对映体。
本发明优选的化合物的结构如下：
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
、、、、
ZHSMS ZHA--
Figure imgf000006_0001
ZH ZH
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
所述生理上可接受的盐选自盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 硫氢酸盐、 二氢磷酸盐、 甲磺 酸盐、 硫酸单甲酯盐、 顺式丁烯二酸盐、 反式丁烯二酸盐、 草酸盐、 萘 -2-磺酸盐、 葡糖酸 盐、 柠檬酸盐、 羟乙基磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 3，5-二甲基苄基磺酸盐、 或与卤代垸烃形成 的季铵盐， 例如与氟、 氯、 溴或碘代垸烃形成的季铵盐。
本发明还提供一种药物组合物， 该药物组合物包含上述化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物。
优选地， 该药物组合物包含两种或两种以上的上述化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂 化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物。
优选地， 该药物组合物包含上述化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物， 以及其他 CB1受体抑制剂； 更优选地， 其他 CB1受体抑制剂选自 中国专利申请 201010187654.1和 201110122819.1所公开的氨基酸衍生物类 CB1受体抑制剂 或中国专利申请 201110242456.5所公开的吡啶衍生物类 CB1受体抑制剂。
对于上述药物组合物而言， 任何两种或多种所述化合物可以按照不同的比例 （或者任意 比例）加以混合得到药物组合物。 本发明进一步提供了上述化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体 或外消旋混合物在制备戒毒、 减肥、 预防和 /或治疗糖尿病、 心血管系统疾病的药物中的应 用。
本发明还提供了一种戒毒、 减肥、 预防和 /或治疗糖尿病、 心血管系统疾病的方法， 该 方法包括给予有需要的对象有效量的上述化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型 体、 对映体或外消旋混合物。
与世界各国现已公开的各种 CB1受体抑制剂相比， 本发明主要的特点在于：
( 1 )本发明的化合物因具有手性中心而表现出光学不对称性， 其结构中具有由羟基所 衍生出的化学结构 （例如酯、 醚等） 。 它们在人体内的血脑屏障 （BBB)通透率多数比法国 Sanofi-Aventis公司的产品利莫那班低， 所以在多数情况下毒性大为降低， 对中枢神经系统 的毒性更低。
(2) 当形成光学不对称中心的基团为酯基时， 本发明的化合物一旦进入人体， 将因水 解而转化为 2种、 甚至 3种药效强度不同， 甚至药理作用也不同的化合物， 所以可被看做为 一种 "多头分导药" ， 发挥综合药效。
( 3 ) 作为一类手性酯， 通过改变酯基， 这种 "多头分导药"对血脑屏障 （BBB ) 的通 透率可加以调节； 它进入人体后转化成的 2种、 甚至 3种药效不同的化合物的比例也可加以 调节。
(4) 因为具有至少一个手性中心， 本发明的化合物的选择性更好， 毒副作用更低。
(5 )本发明的化合物和 /或它们在人体内转化而成的次级产物水溶性较好， 极性较强， 较难通过血脑屏障 （BBB ) ， 所以在多数情况下毒性大为降低， 对中枢神经系统的毒性更 低。
因此， 本发明通式 A所述的低毒性的、 具有光学不对称性的 CB1受体抑制剂及其生理 上可接受的盐或溶剂化物等可应用于制备戒毒药物、 减肥药物、 治疗或预防糖尿病、 心血管 疾病的药物， 乃至一切与 CB1受体抑制剂相关的医学方面。
本发明还提供了上述化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外 消旋混合物的制备方法， 该制备方法包括以下步骤：
( 1 ) 、 通式 （B)所示化合物通过垸基化反应， 例如与重氮垸反应得到通式 （A) 所示 化合物，
Figure imgf000008_0001
通式 (B)
其中， 、 R2、 R3、 R4定义同上， R5选自 -( 16直链或支链饱和烷基、 C2-C16直链或支 链不饱和烷基、 ¾-( 8饱和或不饱和环垸基； 或者 （2) 、 通式 （B) 所示化合物与通式 （C ) 所示化合物反应得到通式 （A) 所示化 合物，
Figure imgf000009_0001
通式 (B) 通式 ( C)
其中， 、 R2、 R3、 R4定义同上， X为卤素、 羟基、 CrC16直链或支链饱和垸氧基或酉
R5选自:
取代或未取代的 Crde直链或支链饱和烷酰基、 取代或未取代的€2-€16直链或支链不饱 和垸酰基、 取代或未取代的 C3-C8饱和或不饱和环垸基酰基、 取代或未取代的芳香基酰基、 取代或未取代的杂环基酰基，
当上述基团带有取代基时， 所述取代基选自 16直链或支链饱和垸基、 CrC16直链或 支链饱和烷氧羰基、 C2-C16直链或支链不饱和垸氧羰基、 C3-C8饱和或不饱和环烷基氧羰 基、 羧基、 羟基、 氰基、 硝基、 卤素、 氨基、 d-C16直链或支链饱和烷酰胺基、 C2-C16直链 或支链不饱和垸酰胺基、 C3-C8饱和或不饱和环垸基酰胺基、 CrC16直链或支链饱和烷基磺 酰胺基、 C2-C15直链或支链不饱和垸基磺酰胺基、 C3-C8饱和或不饱和环垸基磺酰胺基、 芳 香基、 卤代芳香基；
或者 CrC16直链或支链饱和垸基磺酰基、 卤代 CrC16直链或支链饱和垸基磺酰基、 芳 香基磺酰基、 卤代芳香基磺酰基、 d-C16直链或支链饱和垸基膦酰基、 卤代 16直链或支 链饱和垸基膦酰基、 芳香基膦酰基， 卤代芳香基膦酰基。
具体而言， 本发明的上述化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体 或外消旋混合物的制备方法包括以下歩骤：
( 1 ) 、 以重氮甲 基衍生物 （II) ，
Figure imgf000009_0002
或者 （2 ) 、 以 2当量式 （III) 所示的取代的吡唑羧酸的酰氯化合物与式 （IV) 所示的 (R) 型、 （S ) 型或者外消旋的 1-氨基-羟基脂肪族含氮杂环化合物反应， 生成式 （V) 所 示的双缩合化合物，
Figure imgf000010_0001
(III) (IV) (V)
或者 （3 ) 、 以通式 （C) 所示的脂肪族或芳香族酰化剂 （包括酸， 酸酐， 酰卤， 如 酰氯） 与式 （I)所示化合物反应， 吡唑羧酸的含氮杂环酰胺的酯，
Figure imgf000010_0002
(VI)
或者 （4) 、 以氨基被保护的氨基酸的酰化剂， 譬如酰卤与式 （I) 所示化合物反应得到 式 （VII ) 所示中间体， 脱除保护基得到式 （VIII ) 所示吡唑羧酸的含氮杂环酰胺的氨基酸
Figure imgf000010_0003
(VII) (VIII)
本发明所述的 3-吡唑羧酸的带有醚或者酯基的含氮杂环酰胺化合物的制备方法详细说明 如下：
以重氮甲垸处理羟基哌啶酰胺 （I ) ， 即获得 3-甲氧基哌啶酰胺类化合物， 如化合物 ZH-102-1-R,
Figure imgf000010_0004
I II
反应式 1， 甲氧基取代含氮杂环酰胺类化合物的制备 3-甲氧基哌啶酰胺类化合物也可以经由母核羧酸或者羧酸的酰氯与相应的 （R、 S或外 消旋体） 1-氨基 -3-甲氧基取代的含氮杂环化合物缩合， 以高收率制得。
若以 2倍当量的被 、 R2、 R3基团取代的吡唑 -3-羧酸的酰氯作用于 1-氨基 -3-羟基哌 啶， 则得到哌啶酰胺酯类化合物， 如化合物 ZH-103-1-R ZH-103-1-S, ZH-103-1-R/S ZH-
203-l-R ZH-203-l-S ZH-203-1-R/S, 如反应式 2:
Figure imgf000011_0001
反应式 2， 双取代吡唑含氮杂环酰胺酯类化合物的制备
五元环的 ZH-503-l、 ZH-603-1和七元环的 ZH-703-l、 ZH-803-1可按同样程序从 1-氨 基 -3-羟基吡咯垸或者 1-氨基 -4-羟基氮杂卓制备。
以脂肪族或芳香族酸的酰氯 R5C1 (式中的 R5为酰基） 处理手性的羟基含氮杂环酰胺类 化合物， 即得到各种酯基取代的哌啶酰胺类化合物 ZH-103和 ZH-104系列或者 ZH-203和 ZH-204系列， 如化合物 ZH-103-3-R7S、 ZH-104-2-S、 ZH-203-3-R/S, ZH-204-1-S等等， 其 合成路线如反应式 3所示。 当然， 此类产物也可由相应的酸直接与羟基含氮杂环酰胺在催化 剂的作用下
Figure imgf000011_0002
反应式 3， 酯基含氮杂环酰胺类化合物的制备
将手性羟基含氮杂环的酰胺与丁二酸的单甲酯酰氯缩合就得到单甲酯， 以哌啶化合物为 例， 即为 ZH-104-4-SM。 使 ZH-104-4-SM水解得到 ZH-104-4-SA; 将 ZH-104-4-SM还原， 就得到 ZH-1
Figure imgf000011_0003
反应式 4 , ΖΗ- 104-4和 ΖΗ-104-5的制备路线 为制备对应于各种氨基酸取代的 3-酯基哌啶酰胺类化合物， 应该使用经过保护的氨基 酸或者相应
Figure imgf000012_0001
反应式 5， 各种氨基酸的酯基含氮杂环酰胺类化合物的制备 其中：
Figure imgf000012_0002
G) 中的 OR5， 为脂肪族或芳香族氨基酸的酯基， 譬如 R7可 为苯基、 苄基、 苯环上有取代的苄基、 噻吩 -2-亚甲基等与各种天然的或合成的氨基酸， 尤 其是与 a氨基酸相对应的基团， 包括简单的垸基， 如甲基或乙基； PG为保护基， 比如叔丁 氧羰基 Boc， 苄基等。
综上所述， 本发明涉及并提供一类新型的低毒性的具有光学不对称中心的 CB1 受体抑 制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化合物等、 及其制备方法和用途， 具体公开了一类新型低 毒性的、 光学不对称的吡唑 -3-羧酸的酰胺衍生物以及它们的盐和溶剂化物等； 它们的合成 路线、 制备程序和工艺； 以及将其单独或者作为复合物的成份之一用于与 CB1 受体相关的 所有医疗用途， 首先是戒毒、 戒烟、 减肥及糖尿病治疗等。
本发明化合物的设计思想是： 鉴于现有的 CB1受体抑制剂利莫那班活性强大 （IC5。数值 低至 ΙΟηΜ左右） ， 但因中枢毒性过高， 导致抑郁而被淘汰的现实， 本发明以最高的成药性 而非最高的活性为战略目标， 在明显降低毒性的前提下， 候选化合物的药效可以在一定程度 上作出牺牲。 因为药学家们已经注意到， 最后成功的药物往往并非前导化合物中活性最强的 一个， 而是药效足够强大且又表现出良好药物动力学特性 （ADME) 、 毒性较小的那一个。
为此， 本发明人在中国专利申请 201110122819.1 中提出了带有亲水性基团羟基的含氮 杂环化合物， 将羟基引入五元环的吡咯烷、 七元环的六氢氮杂卓， 或者哌啶环的具有前手性 的 3位上 （也可以是 2位） 。 由于羟基的存在， 由此得到的产物毒性降低。 血脑屏障 (BBB ) 通透率下降， 药物较少进入中枢神经系统。 即使进入， 由于亲脂性降低， 与受体结 合的稳定性也可能下降， 这些因素必将弱化引起抑郁的副作用。 实验显示此类化合物对于 CB1受体的体外抑制活性依然很高， 譬如 3-羟基 -哌啶的一对对映体 ZH-101-R和 ZH-101-S 对于 CB1受体的抑制活性， 分别达到利莫那班的 6分之一和 5分之一。
Figure imgf000013_0001
(IX) 利莫那班 （Rimonabant) (X) ZH-101-R (XI) ZH-101-S
IC50=11.2nM IC50=68.8 nM IC50=50.0 nM 但 ZH-101-R、 ZH-101-S等分子内羟基的存在也引起本发明人的忧虑， 这类化合物可能 会因此而排泄过快， 导致半衰期过短， 可能导致对于 CB1和 CB2两种受体的选择性降低而 使得治疗窗口变窄。
以羟基化合物为基础， 本发明人进一步制备了羟基化合物 ZH-101-R禾卩 ZH-101-S的甲醚 ZH-102-R、 ZH-102-S, 以及羟基被母核吡唑羧酸酯化的产物 ZH-103-R、 ZH-103-S, 结果发 现甲醚和酯化产物的活性更高。 但甲醚不符合本发明人降低亲酯性的目标和设计思想， 在小 鼠急性毒性试验中， 也的确显示出很强的毒性； 与此相反， 酯化产物不仅活性高， 而且在小 鼠
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(XII) ZH-102-1-R (XIII) ZH-102-1-S (XIV) ZH-103-1-R (XV) ZH-103-1-S IC50=33.6nM IC50=23.8 nM IC50=30.4 nM IC50=18.2 nM
ZH-103-1- , ZH-103-1-S等酯类的高活性无疑为克服羟基化合物可能的缺点提供了反向 的选择。
考虑到化合物 ZH-103-R或 ZH-103-S的分子量高达 843， 严重偏离 Lipinsky规则， 不利 于在体内的吸收和分布。 本发明人于是从 ZH-101-R和 ZH-101-S , 或者溴乙那般的对应物 ZH-201-R和 ZH-201-S 出发， 合成了一系列分子量较小的酯， 从中获得了活性极高的衍生 物， 譬如 ZH-103-3-R/S (IC50=16.9 nM)和 ZH-203-3-R/S (IC50=12.7 nM) 的活性达到了利 莫那班同样的
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(XVI) ZH-103-3-R (XVII) ZH-203-3-R/S
IC50=16.9 nM IC50=12.7 nM
此外， 进一步简化 ZH-103-3-R/S的分子结构， 除去苯环上的氯， 甚至使用脂肪族的氯 乙酰基、 烯丙酰基代替 2， 4-二氯苯甲酰基， 从图 2中可以看出， 这样得到的化合物活性都 很高： 在 ΙΟΟηΜ的浓度下， 对于 CB1 受体的抑制率都达到了 100%, 与利莫那班不相上 下。
基于这种手性的 3-羟基-哌啶酯， 本发明人提出 "多头分导药" （Multiple Independently Target Able Drug, MITAD) 理念， 兹说明如下：
( 1 ) ZH-103-3-S作为一个酯， 较易通过血脑屏障 （BBB ) ， 较多进入并作用于中枢神 经系统的 CB1 受体。 但它在胃肠道中会被迅速水解， 产生具有强大药效的且较为亲水的， 也就是较难透过血脑屏障的 ZH-101-S, 它将较多作用于外周系统的 CB1受体， 其水解副产 物 2， 4-二氯
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ZH-103-3-S ZH-101-S
反应式 6， ZH-103-3-S在体内的水解
由此看来， 本发明化合物 3-羟基 -哌啶的酯类 （普通芳香酸的酯： ZH-103系列和 ZH- 203系列； 普通脂肪酸的酯： ZH-104系列和 ZH-204系列； 氨基酸的酯： ZH-107系列和 ZH- 207系列） 可被看作为一种 "多头分导药" （MITAD) ， 它由这种酯的原型和它的水解产物 羟基哌啶化合物 （譬如 ZH-101-S ) 构成。 其在以原型酯被吸收而主要作用于中枢系统的同 时， 产生较为亲水的、 较多作用于外周神经系统的羟基化合物 ZH-101-S。 前者对于后者的 比例， 则大致对应于原型酯进入人体后被吸收与被水解的克分子之比。
这原型药与水解产物的比例是可以调节的。 调节的方法， 就是改变羟基上的酯基， 从而 调节原型酯在人体内的水解速度。 譬如下面的表格 2中所列的化合物 ZH-103-3-S与化合物 ZH-103-6-S, 由于酰基不同， 水解速度就会有明显差别。 原型药本身的亲水性或亲酯性也是 可以调节的。 调节的方法， 依然是改变羟基上的酯基。 这种调节的结果， 正是调节了药物作 用于中枢系统与外周系统的比例。 这就意味着， 我们可以开发出作用重点不同的一系列药 物： 有的以中枢作用为主， 用于戒毒、 戒烟和戒酒； 有的以外周作用为主， 用于减肥和糖尿 病治疗。 本发明人设计并合成了众多的酯， 就是为了进行这种调节。 这种 "多头分导药"在 体内还可能具有特别优越的吸收和分布方面的优点， 也可能较为长效。
(2) ZH-104-4-SA是一种极端的情况， 它本身就具有很强的极性， 进入体内后， 甚至 比它的水解产物 ZH-101-S更难以通过血脑屏障， 预料该化合物将更多地作用于外周神经系 统的
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ZH-104-4-SA ZH-101-S 反应式 7， ZH-104-4-SA在体内的水解
(3 ) 从图 2可见， 化合物 ZH-104-4-SM的活性与利莫那班相当， 它一旦进入体内， 则 有可能变成 3个有效组分所构成的 "复合药" 。 原型 ZH-104-4-SM作为一种酯， 较易进入 中枢神经系统； ZH-104-4-SA则由于极性很强， 主要作用于外周系统； 次级的水解产物 ZH- 101-S介乎二
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反应式 8， ZH-104-4-SM在体内的水解
( 4 ) 本发明人认为， 手性在很多情况下能够提高化合物的选择性或降低化合物的毒 性， 为了引入第二个不对称中心， 利用光学活性的氨基酸制备了 ZH-107-1-S-S之类的化合 物。 它们同样是 "多头分导药"， 一旦进入体内， 就变成原型药 ZH-107-1-S-S与 ZH-101-S 的混合物，
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ZH-107-1-S-S ZH-101-S
反应式 9， ZH-107-1-S-S在体内的水解
由于存在亲水性的、 碱性的氨基， 此类化合物的盐不但溶解度好， 而且取正离子的形 式。 它与取负离子形式的 ZH-104-4-SA相比， 可能表现出不同的吸收、 分布和排泄的特征。
(5 ) ZH-104-5-S是一个更加特殊的例子， 它进入人体后水解成 ZH-101-S和 Y -羟基丁 酸。
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ZH-104-5-S ZH-101-S Y -羟基丁酸
反应式 10， ZH-104-5-S在体内的水解 原型药 ZH-104-5-S和水解产物 ZH-101-S都是 CB1受体抑制剂， 但与前述 （4) 中的副 产物苯甲酸、 琥珀酸、 甲醇或丙氨酸不同， 这里的副产物 Y -羟基丁酸却不是惰性的， 它是 在人类中枢系统内发现的一种天然物质， 作用于 Y -羟基丁酸受体 （GHBR) 。 它在美国是一 种上市药物， 商品名 Xyrem, 被用于治疗嗜睡症， 有镇静、 安眠的作用。 特别有趣的是， 它 也能帮助戒酒和戒毒。 所以， ZH-104-5-S是一种 "三头分导药" 。
综上所述， 本发明具有手性的 CB1 受体抑制剂具有比曾经在欧盟上市的利莫那班 (Rimonabant)较高的亲水性和适当的脂溶性， 它们将较少作用于中枢神经系统， 故其中枢 毒性比利莫那班为低； 另一方面， 由于在外周系统的浓度较高， 较多作用于外周神经和胃肠 道系统， 可能表现出某种特色。
本发明的具有手性的 "多头分导药" CB1受体抑制剂可通过不同的酯基加以调节， 其作 用重点可以是中枢系统， 也可以是外周系统。
本发明所追求的主要目标是降低对中枢神经系统的毒性， 宁可牺牲部分药效。 但试验显 示， 由酯化而衍生出的一些化合物的活性大体与利莫那班相同， 譬如 ZH-103-3-R/S、 ZH- 203-3-R/S等等， 超出了本发明人的预期。
本发明人以追求最高的成药性而非最高的活性为战略目标， 基于利莫那般在人体内可能 的代谢产物和羟基亲水性的考虑， 设计合成了手性的哌啶、 吡咯垸或六氢氮杂卓的羟基的衍 生物， 以及一旦进入体内将表现出 "分导"特性的各种酯类。 它们的毒性比法国的利莫那班 为低。
综上所述， 本发明涉及并提供一类新型的低毒性的、 光学不对称的 CB1受体抑制剂及 其生理上可接受的盐或溶剂化合物等， 及其制备方法和用途， 具体公开了一类新型的低毒性 的具有光学不对称性的吡唑 -3-羧酸的酰胺衍生物以及它们的盐和溶剂化物等； 它们的合成 路线、 制备程序和工艺； 以及将其单独或者作为复合物的成份之一而用于与 CB1受体相关 的所有医疗用途， 首先是戒毒、 戒烟、 减肥及糖尿病治疗。 附图说明
图 1 : 本发明部分化合物按本发明第二种体外活性测试方法在 ΙμΜ的浓度下对于 CB1 受体的抑制率。 *抑制率超过 100%, 可能是由于实验误差， 试验中个别孔的细胞脱落所致， 也可能是该化合物有某种程度的细胞毒性， 导致细胞不正常死亡。
图 2: 本发明部分化合物按本发明第二种体外活性测试方法在 Ο.ΙμΜ的浓度下对于 CB1 受体的抑制率。 实施发明的最佳方式
一、 化合物之合成
合成通法 1 : 甲氧基取代杂环酰胺类化合物的合成通法， 参见上述反应式 1 : 将羟基取代杂环酰胺类化合物 I溶于适量 CH2C12, 加入硅胶 2g, 在 20°C以下向其中滴 加重氮甲垸的乙醚溶液至黄色不再消褪。 搅拌反应 3小时， 减压蒸干得到混有硅胶的产物和 原料的混合物。 以 EtOAc/石油醚 （1 : 3 ) 为溶剂作柱层析后， 得到所期待的甲氧基化合物 II。 如此合成的候选化合物包括 ZH-102系列。 合成通法 2: 双取代吡唑杂环酰胺酯类化合物的合成通法， 参见上述反应式 2:
将取代吡唑酰氯 III (2eq. )溶于适量 CH2C12， 加入三乙胺 （3eq) ， 冷却至 0°C。 向该 溶液内滴加羟基取代的 1-氨基杂环化合物 IV ( leq. ) 的二氯甲垸溶液。 滴加完毕后， 于 0°C 搅拌 3小时， 以 TLC检核反应完全。 反应液用水洗涤后再用饱和氯化钠水溶液洗涤， 有机 相用无水 Na2S04干燥， 蒸除溶剂得到粗产物。 柱层析得纯的双取代吡唑杂环酰胺酯类化合 物 。 如此合成的候选化合物包括 ZH-103-1系列、 ZH-203-1系列。 合成通法 3 : 酯基杂环酰胺类化合物的合成通法， 参见上述反应式 3 :
将羟基取代杂环酰胺类化合物 I ( leq.) 溶于 CH2C12中， 冰水冷却至 5°C， 滴加取代酰 氯 （1.2eq. ) 的 CH2C12溶液。 加入三乙胺 （3 eq.) ， 搅拌反应至 TLC检测原料耗尽。 水洗涤 两次， 再用饱和 NaCl溶液洗涤， 经无水 Na2S04干燥后过滤浓缩， 柱层析得酯基杂环酰胺类 化合物 VI。
如此合成的候选化合物包括除双吡唑羧酸母核的酯 （譬如 ZH-103-1、 ZH-603-1 系列） 之外的所有 ZH-103和 ZH-203系列、 ZH-104和 ZH-204系列以及 ZH-503-2-S等等。 合成通法 4: 氨基酸的酯基杂环酰胺类化合物的合成通法， 参见上述反应式 5 :
将羟基取代杂环酰胺类化合物 I ( lmmol) 、 N-Boc-L-氨基酸 （lmmol) 、 HOBT 0.269g ( 2mmol ) 、 EDC.HC1 0.768g ( 4mmol ) 置于反应瓶中， 真空干燥 30分钟。 加入 DMF 15ml、 三乙胺 0.4ml， 在氮气保护下室温反应过夜。 将反应液倒入冰水中， 白色固体析出， 滤集此固体并经柱层析纯化后， 得到 BOC保护氨基酸的酯基杂环酰胺类化合物 VII。
将上述中间体 VII投入三氟乙酸在二氯甲垸中的浓度为 25%的溶液内， 室温搅拌 2小 时， 直至 TLC显示原料反应完毕。 蒸除溶剂， 柱层析纯化， 得到所期待的产物 VIII。 如此 合成的候选化合物包括 ZH-107和 ZH-207系列。
特例： （S l-[5-C4-氯苯基 )-1- (2, 4-二氯苯基） -4-甲基 -1-H-吡唑 -3-酰胺基]哌啶 -3-基-琥 珀酸单甲酯 (ZH-104-4-SM), 参见上述反应式 4:
1 )琥珀酸单甲酯：
将琥珀酸酐 8g ( 80mmol) 与无水甲醇 3.9ml (96mmol)投入 50ml单口烧瓶， 接上带干 燥管的回流冷凝管后， 于 100°C油浴中加热搅拌回流。 大约 25分钟后固体琥珀酸酐全部消 失， 反应物成为溶液。 继续搅拌约半小时， 停止反应。 减压蒸除未反应的甲醇， 待无馏出液 后， 趁热将无色液体倒入烧杯， 搅拌下冷却， 成为固体。 2)琥珀酸单甲酯酰氯：
将所得白色固体琥珀酸单甲酯研成粉末后加入 50ml单口烧瓶， 加入氯化亚砜 11.6ml ( 160mmol) , 微热至 30-40°C， 搅拌反应 1小时。 冷却至室温， 静置过夜。 第二天再微热 至 30-40°C搅拌反应两小时， 减压蒸除未反应的氯化亚砜和低沸点物， 于油泵真空下减压蒸 馏， 收集 62-63 °C无色馏分， 得 10.5g， 两步总收率 87.2%。
3 ) (S)-l-[5-(4-氯苯基 )小 （2， 4-二氯苯基） -4-甲基 -1-H-吡唑 -3-酰胺基]哌啶 -3-基 -琥珀 酸单甲酯 （ZH-104-4-SM)
将 (S)-5-(4-氯苯基 )-1- (2， 4-二氯苯基) -4-甲基 -1H-吡唑 -3-羧酸 （3-羟基哌啶 -1-基） 酰胺 (ZH-101-S ) 905mg ( 1.89mmol)溶于 15ml二氯甲垸。 加入 0.5ml三乙胺， 冰浴冷却下缓 慢加入琥珀酸单甲酯酰氯 400mg ( 2.66mmol ) 。 反应液颜色变深， 继续搅拌半小时， TLC 显示反应完全。 减压蒸除溶剂； 残余物过柱纯化得 1.05g白色固体产物。
4 ) (S)-4-{l-[5-(4-氯苯基 )-1- (2， 4-二氯苯基） -4-甲基 -1-H-吡唑 -3-酰胺基]哌啶 -3-氧 }-4- 氧丁酸 (ZH-104-4-SA)
将 (S)-l-[5-(4-氯苯基 )小 （2， 4-二氯苯基） -4-甲基 -1-H-吡唑 -3-酰胺基]哌啶 -3-基-琥珀酸 单甲酉 ( ZH-104-4-SM) 200mg (0.34 mmol)投入于 DMF 5ml中， 加入 5% KOH水溶液 1.0ml (0.9 mmol) 和 18-C-6 ( 18-冠醚 -6) 大约 10mg。 于室温下搅拌过夜， 真空蒸发至干。 以数滴 5%盐酸酸化后， 溶于 DCM, 柱层析纯化， 得到 31 mg所期待的产物。
5 ) (S)-l-[5-(4-氯苯基 )-1- ( 2, 4-二氯苯基） -4-甲基 -1-H-吡唑 -3-酰胺基]哌啶 -3-基 -4-羟基 丁酸酯 （ZH-104-5-S)
将上述 S-琥珀酸单甲酯 （ZH-104-4-SM) 200mg (0.42mmol) 溶于 5ml THF， 室温下一 次加入硼氢化锂 15mg (0.56mmol) ， 搅拌 10分钟后取样， 出现两个产物， 其中之一为所期 待的 S-羟基丁酸酯。 半小时后大部分原料仍未反应， 但副产物明显增加。 停止反应， 过柱纯 化， 回收原料 108mg; 得 S-4-羟基丁酸酯 19mg。
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Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
.42(m,lH);4.16(bs,lH);5.26(s,lH);7.01-7.48
(m,7H);7.82(s,lH)„
(CDC13):5, 1.26(t,3H); 1.36(d,3H); 1.70(m,4H);2.0
l(s,2H);2.76(m,2H);2.80(s,lH);3.01(s,lH);3.12(
ZH-207-1-S-R/S 合成通法 4 s,lH);3.40(m,lH);4.15(s,lH);5.20(s,lH);7.01- 7.49(m,7H);8.02(d,lH)„
(CDC13):5, 1.18(s,3H); 1.62(m,3H);2.01(m, 1H);2.
72(m,3H);2.88(d,lH);2.99(m,lH);3.19(s,lH);3.3
ZH-207-2-S-S 123.1-126.7 合成通法 4
9-3.50(m,2H);4.40(s,lH);5.18(s,lH);7.01- 7.48(m,12H)。
(CDCl3):5,2.07(m,lH);2.34(s,3H);2.39(s,3H);2.
ZH-503-1-S 153.4-158.1 91.0 52(m,lH);3.33(m,3H);3.75(m,lH);5.57(s,lH); 合成通法 2
7.06-7.43(m,14H),7.91(s,lH
(CDC13): 5,1.55-1.70(m,2H);2.14(s,3H);2.18(s,
3H);3.88-3.93(m,2H);4.23-
ZH-503-2-S 55.0 合成通法 3
4.26(m,2H);5.19(m,lH);7.10-7.12(m,2H);7.29- 7.32(m,4H);7.42(s,lH
(CDCl3) : 5,1.22(m,6H);2.33(m,lH);2.20(m,lH);
ZH-603-1-S 132.1-134.0 88.0 2.72-2.79(m,4H);3.28(m,2H);3.78(m,2H);5.57 合成通法 2
(s,lH);7.03-7.48(m,14H);7.89(s,lH
(CDCI3): δ, 1.86 (m,2H); 2.03(m, lH);2.33(s, 范如霖；
ZH-105-1-R/S 54.1 3H); 2.77(m, lH);2.84(m, 2H);2.95(m,lH)； CN20111
3.17 (m,lH);5.09(m, 1H); 7.07-7.43(m, 8H) 0122819.1 二、 产物的体外活性
本发明人从前所报道的羟基取代的 1-氨基 -含氮杂环与 5-(4-卤代苯基) -1-(2,4-二氯苯基) -4- 垸基 -1H-吡唑 -3-竣酸缩合而成的酰胺 （参见中国专利申请 201110122819.1 ) 出发， 制备了它 们的垸氧基以及各种脂肪族、 芳香族或者氨基酸的酰基衍生物。 以法国的利莫那班为参比， 采用了两种方法测定了它们对于 CB1受体的体外抑制活性， 其中多数均对 CB1受体表现出很 强或足够强的抑制作用。
第一种方法： 由美国相关机构测定
实验步骤： 首先将放射性 [3H]-利莫那般溶于含有 0.25% BSA (pH 7.4) 的以 HEPES为基 础的结合缓冲液， 浓度为 2-5nM。 向测试板上的 96个小孔内放入 3 μ§已表达 CB1受体的 CHO 细胞膜蛋白。 将样品以 1 : 100 (重量比） 的比例溶于 DMSO并加于这些小孔中。 让测试板在 室温下孵化 1.5小时。 用一支 Packard细胞收集器将反应混合物转入 GF/B滤板使结合反应终 止。 洗涤滤板， 板上的物质以 Packard闪烁计数器 （Packard Top Count Scintillation Counter) 计算。 加入过量 1000倍的非放射性的利莫那般测定非特异连接。 从总数减去非特异连接即为 特异连接。 基于总数和非特异连接将 CPM换算为抑制百分率， 用抑制数据和曲线计算 IC5。 值。
第二种方法： 由浙江大学生命科学院生物技术系测定：
实验步骤：
1、 细胞培养和稳定表达细胞株构建： 用于本项目的细胞株主要为 HEK293细胞。 这种细 胞采用 DMEM培养基加 10% FBS o 细胞转染或共转染受体表达载体和报告基因表达载体用 Lipofectamine-2000。 转染 24小时后， 加入 G418， HEK293细胞为 80(^g/ml， 3至 4天换一次含 G418新鲜培养基。 2周后可见明显的细胞群落， 挑 20-30个细胞群落扩増后， 用功能性实验或 流式细胞分析受体细胞表面表达及报告基因的效果， 把高表达细胞株或功能测试良好的细胞 株扩増后冻存， 用于药物筛选、 功能活性测试和结合活性测试等实验。
2、 细胞内 cAMP浓度的检测： 在大麻素 CB1受体和 CRE-Luciferase稳定表达细胞株细胞 中加入含不同浓度化合物的无血清 DMEM, 预孵育 15min， 再加入 CB1激动剂 win55212-2使 终浓度为 1μΜ， 刺激 4-5h后检测 cAMP活性。
3、 萤光素酶活性的测定： 细胞水平高通量筛选模型采用 cAMP响应元件 （CRE) 控制下 的萤光素酶表达载体检测 cAMP, 最终采用检测萤光素酶活性来确定 cAMP活性。 荧光素酶 活性检测方法： 首先吸去含有配体的培养基， 每孔加入 100 裂解液， 摇床孵育 15 min后， 吸取 20 裂解样品与配制好的 20 检测液混合， 迅速放入 F12检测仪中， 读取 5秒钟内的平 均发光强度， 以发光强度反映荧光素酶的表达量的多少。 由此换算对于 CB1受体的抑制率。
为了关联第一和第二两种不同测定方法的结果， 当按照第二种方法测定时， 使用了已经 用第一种方法测定过的 3个化合物作为内标。 这三个内标化合物是：
1 ) 利莫那班：
第一种方法的结果： IC5。为 11.2ηΜ; 第二种方法的结果： 在 ΙΟΟηΜ的浓度下， 对于 CB1 受体的抑制率为 100%。
2 ) (R/S)-哌啶 -3-基 -5- ( 4-氯苯基) -1- ( 2， 4-二氯苯基) -4-甲基 -1H-吡唑 -3-羧酸酯 (ZH-105-1-R/S)
第一种方法的结果： IC5Q为 120.5ΠΜ; 第二种方法的结果： 在 100nM的浓度下， 对于 CB1 受体的抑制率为 47%。
3 ) (S)-5- (4-氯苯基) -1- (2， 4-二氯苯基) -N-(3-羟基吡咯垸 -1-基) -4-甲基 -1H-吡唑 -3- 甲酰胺 (ZH-501-S)
第一种方法的结果: IC5Q为 216.9nM; 第二种方法的结果:在 100nM的浓度下， 对于 CB1受 体的抑制率为 42%。
本发明化合物的测定结果：
通过第一种方法测得 15个化合物的 IC5Q数值如表 2所示。 其中 10个化合物 IC5。小于 100 nM， 显示活性极高； 处于 100-200 nM之间的化合物 3个； 略高于 200 nM的化合物 2个。 此后 的药效试验显示， 这 15个化合物中体外活性最低的 ZH-107-1-S-R/S (IC50=228.7nM) 在小鼠 试验中即已表现出强大的减肥效果。
表 2本发明化合物对于人 CB1受体的 IC5o (nM) (Kd=3.1 nM)
Figure imgf000024_0001
注： Kd为解离平衡常数 （De-association), 用以表征试剂与受体或者酶的作用强度， 作为参 比。
通过第二种方法， 包括三个内参 （利莫那班， ZH-501-S , ZH-105-1-R/S ) ， 在 ΙμΜ和 ΙΟΟηΜ的浓度下测定了 22个化合物对于人 CB1受体的抑制率， 结果见图 1和图 2， 其中除兼作 内参的 ZH-501-S外， 所有待测化合物在 ΙΟΟηΜ浓度下的抑制率均超过 50%， 显示极高的活 性， 与利莫那班相当。
表 3 用对人 CB1受体的抑制百分率表达活性的专利化合物
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
三、 小鼠的急性毒性
1、 试验目的： 对于本发明制得的羟基化合物的醚或酯的毒性获得初步的概念， 知道它 们造成小鼠 0%直至 100%死亡率的大致剂量。
2、 试样准备
按照前文所述制备程序合成待测化合物， HPLC检测其纯度超过 99%。 按照 9: 3： 1的重 量比例， 每一化合物均被制成三种不同浓度的试样。 将待测化合物 （1200 mg ) 加入 1% CMC水溶液 （4.2 mL) ， 经碾磨后用超声波匀化成均一的糊状物， 浓度为 240 mg/mL。 取部 分该溶液， 以 2倍体积的 1% CMC稀释成浓度为 80 mg/mL的溶液。 从中再取出小部分， 进一 步稀释成 27 mg/mL的溶液。 按照同样方式制备利莫那班的试样用作对照试验。
3、 试验方法
试验用鼠从江苏大学动物房购得， 鼠龄 22天， 体重 18〜22g， 雌雄各半。 将小鼠分成 3 组， 每组 4雌 4雄， 分养于 2只笼内。 让其自由进食和饮水， 饲养观察 3天正常后， 对 3组小鼠 分别灌注上述 3种不同浓度的试样， 每只动物大约 0.4mL， 精确的剂量根据每个动物的体重予 以调整。 大体相当于： 高剂量， 4800 mg/Kg， 中等剂量 1600 mg/Kg， 低剂量 530 mg /Kg。 作 为对照， 利莫那班的试样也被用于按照同样方式分配的三组小鼠。 另取一组动物， 4雌 4雄， 对其喂以 1% CMC水溶液作为空白对照。 从用药开始观察 7天， 记录小鼠的死亡率。
4、 结果与讨论
喂以 1% CMC水溶液的空白组没有小鼠死亡。
作为对照的利莫那班组在高剂量下， 全部 8头小鼠在 5天内死亡； 中等剂量下 5头存活， 3 雌 2雄； 低剂量下全部存活。
甲氧基哌啶类化合物， 如化合物 ZH-102-1-R/S的活性明显提高； 但在小鼠急毒试验中， 在高、 中、 低三个剂量下， 所有雄性鼠在 24小时内全部死亡； 所有雌性鼠在 48小时内全部死 亡， 毒性明显强于利莫那班。 从血脑屏障通透率的角度考虑， 此类化合物也并不具优越性。
双核化合物 ZH-103-1-R/S非常有趣： 即使剂量高至 4800mg/Kg的极限剂量， 受试小鼠竟 无任何一只死亡。 而它的 IC5。数值甚至低于相应的羟基化合物， 这引起了本发明人很大的兴 趣。 于是本发明人进一步合成了分子量较小的酯。 基于引入不对称中心的理念， 利用光学活 性的氨基酸制备了 ZH-104-S-R/S之类的化合物。 四、 小鼠的减肥药效试验
以 ZH-107-1-S-R/S (IC50=228.7nM)对小鼠作减肥药效试验， 发现在 10mg/kg的剂量下 即表现明显的减肥效果。
1. 实验材料
实验动物： 健康 ICR小鼠 80只， 雄性， 体重 18-22g， 均由扬州大学动物中心提供。 合 格证号： SCXK (苏) 2007-0001
伺料： 普通饲料， 由江苏省协同生物医药工程有限公司提供； 高脂词料： 基础词料 61%, 猪油 15%， 蛋黄粉 10%， 全脂奶粉 8%， 蔗糖 5%， 氯化钠 1%， 由江苏省协同生物医 药工程有限公司提供。
饲养环境： 整个实验过程中动物自由摄食和饮水， 室温 20〜22 °C， 光照 12h: 12h (光： 暗） 。
2. 肥胖模型的建造和筛选
将 80只小鼠随机取出 20只作为正常组， 其余作为模型组。 分别给予正常词料或高脂词 料。 观察小鼠生长情况和活动情况， 造模维持 2个月。 造模完成后， 对每只小鼠称重， 以超 过正常组平均体重 15%为肥胖的标准。
3. 实验分组与设计
每组 10只小鼠， 灌胃给药。 正常组 2组， 组 1作为阴性对照组， 给予溶剂 （0.5%的羧 甲基纤维素钠） ； 组 2给予低剂量的药物 ZH-107-1-S-R/S ( 10mg/kg); 肥胖组分别给予溶剂 ( 0.5%的羧甲基纤维素钠） ； 低剂量药物 （10mg/kg) ； 高剂量药物 （30mg/kg ) ； 利莫那 班 （10mg/kg) 。
4. 实验结果
4.1 给药 12小时内药物能抑制食物摄入量
给药 12小时内， 给药组的小鼠摄食量比正常组小鼠明显减少： 低剂量组、 高剂量组以 及利莫那班组小鼠 12h的摄食量只有 18.8g、 15.9g、 14.7g， 而正常组消耗量为 39.9g。
4.2 持续给药物能抑制小鼠食物摄入量
观察前 10天小鼠的摄食量， 给药组小鼠的摄食量曲线图明显增长缓慢， 而给药后期低 剂量组抑制食物摄入作用减小。 高剂量组给药后期， 摄食量下降依然明显。
4.3 药物能降低小鼠的体重
低剂量药物 ZH-107-1- S-R/S组前后体重下降了 5.9%; 利莫那班组下降 11.2%， 4.4 药物降低小鼠体内脂肪含量
肥胖模型组小鼠的脂肪重量比正常组显著增加， 证明成功建立了肥胖模型。 低剂量的 药物能减少小鼠生殖器周边的脂肪重量。 而高剂量组小鼠的脂肪重量， 与正常组相比即无明 显差异。 相比于正常组， 肥胖模型组脂肪细胞直径较大， 视野内细胞数较少， 给予 ZH-107-1-S- R/S后， 可见脂肪细胞直径变小， 细胞内脂肪含量较少； 高剂量组脂肪细胞形态改变更为明 显。
本实验显示， 化合物 ZH-107-1-S-R/S (IC50=228.7nM)对于 CB1受体的体外抑制活性 尽管仅及利莫那班 （IC50=11.2nM) 的 20分之一， 而减肥效果可达后者的一半。
综上所述， 本发明的光学不对称的 CB1抑制剂具有比曾经在欧盟上市的 CB1受体抑制 剂利莫那班 （Rimonabant) 较高的亲水性和适当的脂溶性， 它们将较少作用于中枢神经系 统， 故其中枢毒性比利莫那班为低； 另一方面， 由于在外周系统的浓度较高， 较多作用于外 周神经和胃肠道系统， 可能表现出某种特色。

Claims

权 利 要 求
1.通式 A所示化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶形体、 对映体或外消旋 混合物，
Figure imgf000028_0001
通式 A
其中， 1¾ 选自氢、 ^- 直链或支链饱和烷基、 crc8直链或支链饱和垸氧基、 ^ 8直 链或支链不饱和垸基、 c2-c8直链或支链不饱和垸氧基、 ^-^饱和或不饱和环垸基， 或者 c3-c8饱和或不饱和环垸基氧基；
R2、 R3相同或不同， 选自取代或未取代的苯基， 所述苯基的取代基为一个、 两个或三个 且选自卤素、 d-C3直链或支链饱和烷基、 d-C3直链或支链饱和烷氧基、 三氟甲基、 硝基和 苯基；
选自氢、 CrC16的直链或支链饱和垸基、 C2-C16的直链或支链不饱和垸基、 C3-C16饱 和或不饱和环垸基；
R5选自:
c c16直链或支链饱和垸基、 c2-c16直链或支链不饱和烷基、 c3-cs饱和或不饱和环垸 基；
或者取代或未取代的 CrC16直链或支链饱和烷酰基、 取代或未取代的 C2-C16直链或支链 不饱和垸酰基、 取代或未取代的 C3-C8饱和或不饱和环垸基酰基、 取代或未取代的芳香基酰 基、 取代或未取代的杂环基酰基，
当所述基团带有取代基时， 所述取代基选自 d-C16直链或支链饱和垸基、 d-C16直链或 支链饱和垸氧羰基、 C2-C16直链或支链不饱和垸氧羰基、 C3-C8饱和或不饱和环烷基氧羰 基、 羧基、 羟基、 氰基、 硝基、 卤素、 氨基、 d-C16直链或支链饱和烷酰胺基、 c2-c16直链 或支链不饱和垸酰胺基、 C3-C8饱和或不饱和环垸基酰胺基、 d-Cw直链或支链饱和垸基磺 酰胺基、 C2-C16直链或支链不饱和垸基磺酰胺基、 C3-C3饱和或不饱和环垸基磺酰胺基、 芳 香基、 卤代芳香基；
或者 ( ^ ^直链或支链饱和垸基磺酰基、 卤代 16直链或支链饱和垸基磺酰基、 芳香 基磺酰基、 卤代芳香基磺酰基、 ^-^^^直链或支链饱和烷基膦酰基、 卤代 d-C16直链或支链 饱和烷基膦酰基、 芳香基膦酰基， 卤代芳香基膦酰基；
n、 m均为 0-4的整数； 且 n+m等于 2-5的整数；
X为 CH2、 Ν- 、 Ο或者 S， 其中， 选自氢、 CrC16直链或支链饱和垸基或者烷酰 基。
2.根据权利要求 1所述的化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶形体、 对映体 或外消旋混合物， 其特征在于，
选自氢、 ^ 8直链或支链饱和垸基； 优选地， 为甲基或乙基；
R2为取代的苯基， 所述苯基的取代基为一个、 两个或三个且选自卤素、 d-C3直链或支 链饱和烷基； 优选地， R2为一个卤素取代基取代的苯基； 更优选地， R2为对溴苯基或对氯 苯基；
为取代的苯基， 所述苯基的取代基为一个、 两个或三个且选自卤素、 d-C3直链或支 链饱和垸基； 优选地， R3为两个卤素取代基取代的苯基； 更优选地， R3为 2，4-二氯苯基； 为氢、 ^-^直链或支链饱和垸基； 进一步优选地， 为氢。
3.根据权利要求 1或 2所述的化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶形体、 对 映体或外消旋混合物， 其特征在于，
R5选自：
^ 8直链或支链饱和垸基；
或者取代或未取代的 CrCs直链或支链饱和垸酰基、 C2-C3直链或支链不饱和垸酰基、 取代或未取代的苯甲酰基、 取代的吡唑甲酰基、 噻唑甲酰基， 所述取代基选自 d-C3直链或 支链饱和垸基、 d-C8直链或支链饱和垸氧羰基、 羧基、 羟基、 卤素、 氨基、 苯基、 卤代苯 基；
或者 C C8直链或支链饱和垸基磺酰基、 卤代 d-C8直链或支链饱和垸基磺酰基、 苯基 磺酰基、 卤代苯基磺酰基；
优选地， R5选自：
8直链或支链饱和垸基；
或者取代或未取代的 CrC8直链或支链饱和垸酰基、 C2-C8直链或支链不饱和垸酰基， 所述取代基选自 CrC8直链或支链饱和垸氧羰基、 羧基、 羟基、 卤素、 氨基、 苯基； 取代或 未取代的苯甲酰基、 取代的吡唑 -3-甲酰基、 噻唑 -2-甲酰基， 所述取代基选自 ^-^直链或支 链饱和垸基、 卤素、 卤代苯基；
或者 CrC8直链或支链饱和垸基磺酰基、 卤代 d-C3直链或支链饱和垸基磺酰基、 苯基 磺酰基、 卤代苯基磺酰基；
更优选地， R5选自：
甲基、 乙基、 丙基、 异丙基；
或者取代或未取代的甲酰基、 取代或未取代的乙酰基、 取代或未取代的丙酰基、 取代或 未取代的烯丙酰基、 取代或未取代的丁酰基， 所述取代基选自甲氧羰基、 乙氧羰基、 羧基、 羟基、 卤素、 氨基、 苯基、 卤代苯基； 取代或未取代的苯甲酰基、 取代的吡唑 -3-甲酰基、 噻唑 -2-甲酰基， 所述取代基选自甲基、 乙基、 卤素、 卤代苯基；
或者甲基磺酰基、 ¾代甲基磺酰基、 苯基磺酰基、 ¾代苯基磺酰基。
4.根据权利要求 1至 3中任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶 形体、 对映体或外消旋混合物， 其特征在于， X为 CH2。
5.根据权利要求 1至 4中任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶 形体、 对映体或外消旋混合物， 其特征在于， 所述化合物的结构如下：
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
07S0Z ZH14 ZH241RS0 ZH241R--------- 0S ZH144M0S ZH144A------
Figure imgf000031_0001
0 zm14lR/s036S ZH2------
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
6.根据权利要求 1至 5中任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶 形体、 对映体或外消旋混合物， 其特征在于， 所述生理上可接受的盐选自盐酸盐、 氢溴酸 盐、 硫酸盐、 硫氢酸盐、 二氢磷酸盐、 甲磺酸盐、 硫酸单甲酯盐、 顺式丁烯二酸盐、 反式丁 烯二酸盐、 草酸盐、 萘 -2-磺酸盐、 葡糖酸盐、 柠檬酸盐、 羟乙基磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 3,5-二甲基苄基磺酸盐、 或与卤代垸烃形成的季铵盐， 例如与氟、 氯、 溴或碘代垸烃形成的 季铵盐。
7.一种药物组合物， 该药物组合物包含根据权利要求 1至 6中任一项所述的化合物或其 生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物；
优选地， 该药物组合物包含两种或两种以上的根据权利要求 1至 6中任一项所述的化合 物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物；
优选地， 该药物组合物包含根据权利要求 1至 6中任一项所述的化合物或其生理上可接 受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物， 以及其他 CB1受体抑制剂。
8.根据权利要求 1至 6中任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶 型体、 对映体或外消旋混合物或者根据权利要求 7所述的药物组合物在制备戒毒、 减肥、 预 防和 /或治疗糖尿病、 心血管系统疾病的药物中的应用。
9.一种戒毒、 减肥、 预防和 /或治疗糖尿病、 心血管系统疾病的方法， 该方法包括给予 有需要的对象有效量的根据权利要求 1至 6中任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型体、 对映体或外消旋混合物或者根据权利要求 7所述的药物组合物。
10.根据权利要求 1至 6中任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐、 溶剂化物、 多 晶型体、 对映体或外消旋混合物的制备方法， 该制备方法包括以下步骤：
( 1 ) 、 通式 （B)所示化合物通过垸基化反应， 例如与重氮垸反应得到通式 （A) 所示 化合物，
Figure imgf000033_0001
通式 (B)
其中， 、 R2、 R3、 R4定义同上， R5选自 ^直链或支链饱和垸基、 C2-C16直链或支 链不饱和垸基、 8饱和或不饱和环垸基；
或者 （2) 、 通式 （B) 所示化合物与通式 （C ) 所示化合物反应得到通式 （A) 所示化 合物，
Figure imgf000033_0002
通式 (B) 通式 ( C)
其中， 、 R2、 R3、 R4定义同上， X为卤素、 羟基、 d-C16直链或支链饱和垸氧基或酯 基；
R5选自:
取代或未取代的 Crde直链或支链饱和烷酰基、 取代或未取代的 ^16直链或支链不饱 和垸酰基、 取代或未取代的 C3-C8饱和或不饱和环垸基酰基、 取代或未取代的芳香基酰基、 取代或未取代的杂环基酰基，
当所述基团带有取代基时， 所述取代基选自 16直链或支链饱和烷基、 CrC16直链或 支链饱和垸氧羰基、 C2-C16直链或支链不饱和垸氧羰基、 C3-C8饱和或不饱和环烷基氧羰 基、 羧基、 羟基、 氰基、 硝基、 卤素、 氨基、 d-C16直链或支链饱和烷酰胺基、 C2-C16直链 或支链不饱和垸酰胺基、 C3-C8饱和或不饱和环垸基酰胺基、 d-Cw直链或支链饱和垸基磺 酰胺基、 C2-C16直链或支链不饱和垸基磺酰胺基、 C3-C8饱和或不饱和环垸基磺酰胺基、 芳 香基、 卤代芳香基；
或者 d-C16直链或支链饱和垸基磺酰基、 卤代 d-C16直链或支链饱和垸基磺酰基、 芳 香基磺酰基、 卤代芳香基磺酰基、 d-C16直链或支链饱和垸基膦酰基、 卤代 16直链或支 链饱和垸基膦酰基、 芳香基膦酰基， 卤代芳香基膦酰基。
11.根据权利要求 10所述的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法包括以下步骤： ( 1 ) 、 以重氮甲烷处理式 （I) 所示的羟基酰胺化合物， 得到甲氧基衍生物 （II)
Figure imgf000034_0001
(I) (II)
或者 （2 ) 、 以 2 当量式 （III) 所示的取代的吡唑羧酸的酰氯化合物与式 （IV) 所示的 (R) 型、 （S ) 型或者外消旋的 1-氨基-羟基脂肪族含氮杂环化合物反应， 生成式 （V) 所 示的双缩合化合物，
Figure imgf000034_0002
(III) (IV) (V)
或者 （3 ) 、 以通式 （C) 所示的脂肪族或芳香族酰化剂与式 （I) 所示化合物反应， 得 到式 （VI) 所示的吡唑羧酸的含氮
Figure imgf000034_0003
(VI)
或者 （4 ) 、 以氨基被保护的氨基酸的酰化剂与式 （I ) 所示化合物反应得到式 （VII) 所示中间体， 脱除保护基得到式 （VIII) 所示吡唑羧酸的含氮杂环酰胺的氨基酸酯，
Figure imgf000034_0004
(VII) (VIII)
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