ES2379734T3 - Derivado de pirrol o sal del mismo - Google Patents

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Abstract

Un derivado de pirrol representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo [los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: R1:-N=C(NH2)2, -N(R0)-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace sobre un átomo de carbono anular y puede estar sustituido), -N(R0)-alquileno C1-C6-N(alquilo C1-C6)2, -N(R0)- alquileno C1-C6-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede estar sustituido), -N(R0)- alquileno C1-C6-(grupo heterocíclico sustituido con -N(alquilo C1-C6)2) o -N(R0)-alquileno C1-C6-(cicloalquilo sustituido con -N(alquilo C1-C6)2); R0: cada uno independientemente -H o alquilo C1-C6, R3: alquilo C1-C6, R4: alquilo C1-C6, R5: -H o alquilo C1-C6, R2: alquileno C1-C6-(fenilo que puede estar sustituido)].

Description

Derivado de Pirrol o Sal del Mismo
Campo Técnico
La presente invención se refiere a un fármaco, concretamente un derivado de pirrol que es útil como agente 5 terapéutico para el síndrome del intestino irritable.
Antecedentes de la Invención
La serotonina (5-HT) es un neurotransmisor de monoamina y expresa diversas acciones fisiológicas a través de un receptor 5-HT. El receptor 5-HT se clasifica en siete familias desde 5-HT1 a 5-HT7. Particularmente, el receptor 5-HT2 es conocido por tener tres subtipos, 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C (Referencia no de Patente 1).
El síndrome del intestino irritable (SII) es una enfermedad en la que un dolor abdominal o una molestia abdominal persisten durante un período de tiempo prolongado. Basándose en sus síntomas, el SII se clasifica en tipo diarreico,
15 tipo estreñimiento y un tipo mixto de diarreico y estreñimiento. En cada caso, se ha indicado que hay una relación causal entre el estado mórbido y la cantidad de 5-HT en sangre. Por ejemplo, hay una referencia que indica que se produce un incremento en sangre de la concentración de 5-HT después de la comida en pacientes con SII de tipo diarreico y esto está profundamente relacionado en el estado mórbido (Referencia no de Patente 2). En la actualidad, aunque se encuentra en la fase de ensayo clínico en Japón, se ha utilizado en Europa y America un antagonista del receptor 5-HT o un agonista del receptor 5-HT como agente terapéutico para el SII. Como agente terapéutico para el tipo diarreico, se utiliza alosetrona (antagonista del receptor 5-HT3) en el campo clínico, pero se ha informado sobre efectos secundarios tales como colitis isquémica, estreñimiento y similares. Además, como agente terapéutico para el tipo estreñimiento, se utiliza tegaserod (antagonista del receptor 5-HT4) en el campo clínico en Europa y America, pero también se ha informado sobre efectos secundarios (Referencias no de Patente 3
25 y 4). En los últimos años, también se han llevado a cabo estudios farmacológicos sobre otros subtipos de receptor 5-HT (Referencia no de Patente 5). En cuanto al receptor 5-HT2B y al receptor 5-HT7, existen informes que indican los papeles de dichos receptores en los tractos digestivos. Por ejemplo, existen informes que establecen que el receptor 5-HT2B se localiza en la musculatura longitudinal del íleo humano y un compuesto antagónico del receptor 5-HT2B suprime la contracción mediante 5-HT (Referencia no de Patente 6), y que el receptor 5-HT2B que se localiza en el colon humano tiene que ver con la contracción inducida por 5-HT en el momento de la estimulación eléctrica y un compuesto antagónico de 5-HT2B la suprime (Referencia no de Patente 7). Además, existen informes que establecen que el receptor 5-HT7 se localiza en intestinos delgados de cobaya (Referencia no de Patente 8) y en intestinos delgados de rata (Referencia no de Patente 9) y tiene que ver con el
35 peristaltismo del íleo de cobaya (Referencia no de Patente 10). Asimismo, en la Referencia de Patente 1 que fue solicitada por el presente solicitante y abierta a la inspección pública antes de la fecha de prioridad de la presente solicitud, se informa de que un antagonista dual selectivo de los receptores 5-HT2B y 5-HT7 es útil en el tratamiento del SII. Basándose en lo anterior, se espera que un compuesto que tiene la actividad antagónica para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 sea útil como agente para el tratamiento del SII.
Además, puesto que existen informes que establecen que el antagonista dual selectivo de los receptores 5-HT2B y 5-HT7 es útil para prevenir la migraña (Referencias de Patente 2 y 3), se espera que un compuesto que tiene la actividad antagónica para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 sea útil también como agente para la prevención de la migraña.
45 En cuanto al compuesto que tiene la actividad antagónica para los receptores 5-HT2B y 5-HT7, existen informes de las siguientes Referencias de Patente 1 a 3. En las Referencias de Patente 1 a 3, se informa de que un derivado de fluoreno representado por la siguiente fórmula (A) tiene la actividad antagónica para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y es útil para la prevención de la
(Véanse dichos boletines oficiales para los símbolos de la fórmula).
55 Además, en cuanto a los derivados de pirrol, existen los siguientes informes. En la Referencia de Patente 4, se informa de que un derivado de pirrol representado por la siguiente fórmula (B) tiene el antagonismo del receptor de andrógeno y es eficaz en el tratamiento y la prevención de enfermedades sensibles a hormonas tales como cáncer de próstata y similares. Sin embargo, no existen descripciones sobre sus actividades antagónicas sobre los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para el SII.
(Véanse dichos boletines oficiales para los símbolos de la fórmula.)
5 En la Referencia de Patente 5, se informa de que un derivado de pirrol representado por la siguiente fórmula (C) tiene la acción de antagonista/agonista inverso del receptor cannabinoide de tipo 1 y es eficaz en el tratamiento y la prevención de trastornos alimentarios, obesidad, diabetes de tipo II, y similares. Sin embargo, no existe una descripción ilustrativa en cuanto a los ejemplos del compuesto de la presente invención, y no existen descripciones
(Véanse dichos boletines oficiales para los símbolos de la fórmula.)
15 En la Referencia de Patente 6, se informa de que un derivado de pirrol representado por la siguiente fórmula (D) tiene la acción de antagonista/agonista inverso del receptor cannabinoide de tipo 1 y es eficaz en el tratamiento y la prevención de trastornos alimentarios, obesidad, diabetes de tipo II, y similares. Sin embargo, existen no
20 (Véanse dichos boletines oficiales para los símbolos de la fórmula)
En la Referencia de Patente 7, se informa de que un derivado de N,N'-sustituido-1,3-diamino-2-hidroxipropano representado por la siguiente fórmula (E) tiene acción inhibidora de beta selectasa y es eficaz en el tratamiento y la prevención la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no existen descripciones sobre sus actividades antagónicas
25 sobre los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para el SII.
(Véanse dichos boletines oficiales para los símbolos de la fórmula.)
En la Referencia no de Patente 11, se informa sobre un método para sintetizar 1-bencil-5-terc-butil-N-(2-morfolin-430 iletil)-2-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida. Sin embargo, no existen descripciones sobre sus actividades antagónicas sobre los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para el SII.
En la Referencia no de Patente 12, se informa de que la 1-{[1-bencil-2-metil-5-(4-nitrofenil)-1H-pirrol-3-il]carbonil}-4metilpiperazina tiene actividad antimicrobiana y es eficaz para Candida. Sin embargo, no existen descripciones 35 sobre sus actividades antagónicas sobre los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para el SII.
En la Referencia no de Patente 13 que se publicó después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, se informa sobre un método para sintetizar 5-terc-butil-N,1-bis(2-morfolin-4-iletil)-2-propil-1H-pirrol-3-carboxamida, N,1bis(2-morfolin-4-iletil)-5-fenil-2-propil-1H-pirrol-3-carboxamida, 4-(1-{[5-fenil-1-(2-feniletil)-2-propil-1H-pirrol-3
40 il]carbonil}piperidin-4-il)morfolina y 1-{[2-(4-clorofenil)-5-etil-1-(piridina-2-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]carbonil}-N,N- dietilpirrolidina-3-amina. Sin embargo, no existen descripciones sobre sus actividades antagónicas sobre los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para el SII. Además, se conoce la 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-4-{[2,5-dimetil-1-(2-tienilmetil)-1H-pirrol-3-il]carbonil]piperazina (Núm. de Registro CAS 878918-78-6) como un compuesto catalogado. Sin embargo, no existen informes sobre sus
45 actividades antagónicas sobre los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para el SII.
Referencia no de Patente 1: "Pharmacological Reviews", (Estados Unidos), 1994, vol. 46, p. 157 - 203 Referencia no de Patente 2: "Gut", (Inglaterra), 1998, vol. 42, p. 42 - 46 Referencia no de Patente 3: "The American Journal of Gastroenterology", (Estados Unidos), 2000, vol. 95, p. 2698 2709
5 Referencia no de Patente 4: "The American Journal of Gastroenterology", (Estados Unidos), 2003, vol. 98, p. 750 758 Referencia no de Patente 5: "Drugs", (Nueva Zelanda), 2001, vol. 61, núm. 3, p. 317 - 332 Referencia no de Patente 6: "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 1995, vol. 114, p.1525 - 1527 Referencia no de Patente 7: "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 2002, vol. 135, p. 1144-1151 Referencia no de Patente 8: "European Journal of Pharmacology", (Holanda), 1995, vol 280, p. 243 - 250 Referencia no de Patente 9: "Life Science", (Holland), 2001, vol. 69, p. 2467 - 2475 Referencia no de Patente 10: "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 2003, vol. 138, p.1210-1214 Referencia no de Patente 11: "European Journal of Organic Chemistry", (Alemania), 2005, vol. 24, p. 5277 - 5288 Referencia no de Patente 12: "II Farmaco", (Italia), 1992, vol. 47, p. 1047 - 1053
15 Referencia no de Patente 13: "Journal of Combinatorial Chemistry", (Estados Unidos), 2006, vol. 8, p. 491 - 499 Referencia de Patente 1: Publicación Internacional Núm. 2006/085510 folleto Referencia de Patente 2: Publicación Internacional Núm. 2045/79845 folleto Referencia de Patente 3: Publicación Internacional Núm. 2005/80322 folleto Referencia de Patente 4: Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2005/0101657 memoria descriptiva Referencia de Patente 5: Publicación Internacional Núm. 2004/60870 folleto Referencia de Patente 6: Publicación Internacional Núm. 2005/108393 folleto Referencia de Patente 7: Publicación Internacional Núm. 2003/040096 folleto
25 Descripción de la Invención
Problemas que va a Resolver la Invención
Como se ha descrito anteriormente, los agentes terapéuticos existentes para SII no son satisfactorios desde el punto de vista de la eficacia, la seguridad y similares, de manera que se ha dirigido un gran interés a la provisión de un agente terapéutico novedoso para el SII.
Medios para Resolver los Problemas
35 Como se ha descrito anteriormente, se espera que un compuesto que tiene la actividad antagónica para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 se convierta en un agente terapéutico excelente para el SII. Por lo tanto, los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios exhaustivos sobre un compuesto que tiene actividad antagónica para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 con el fin de proporcionar un compuesto útil como agente terapéutico para el SII. Como resultado, se encontró que derivados novedosos de pirrol representados por la siguiente fórmula general (I) tienen un efecto antagónico excelente sobre los dos receptores 5-HT2B y 5-HT7. Además, mediante el descubrimiento de que estos derivados de pirrol tienen un efecto de tratamiento superior sobre el SII en comparación con los compuestos convencionales que tienen actividad antagónica solo para uno de los receptores 5-HT2B y 5-HT7, se ha completado la presente invención. Esto es, la presente invención se refiere a un derivado de pirrol representado por a general formula (I) o una sal
45 farmacéuticamente aceptable del mismo.
[los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:
R1:-N=C(NH2)2, -N(R0)-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace sobre un átomo de carbono anular y puede estar sustituido), -N(R0)-alquileno C1-C6-N(alquilo C1-C6)2, -N(R0)alquileno C1-C6-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede estar sustituido), -N(R0)alquileno C1-C6-(grupo heterocíclico sustituido con -N(alquilo C1-C6)2) o -N(R0)-alquileno C1-C6-(cicloalquilo sustituido con -N(alquilo C1-C6)2); R0: cada uno independientemente -H o alquilo C1-C6, R3: alquilo C1-C6, R4: alquilo C1-C6, R5: -H o alquilo C1-C6, R2: alquileno C1-C6-(fenilo que puede estar sustituido)].
Además, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el derivado de pirrol anteriormente mencionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable, concretamente una composición farmacéutica que es un antagonista dual de receptor 5-HT2B y del receptor 5-HT7 o un agente para el tratamiento del síndrome del intestino irritable. Esto es, (1) una composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en la formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
(2)
La composición farmacéutica descrita en el apartado (1), que es un antagonista dual del receptor 5-HT2B y del receptor 5-HT7.
(3)
La composición farmacéutica descrita en el apartado (1), que es un agente para el tratamiento del síndrome del intestino irritable.
(5)
El uso del compuesto descrito en la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un antagonista dual de receptor 5-HT2B y del receptor 5-HT7 o un agente para el tratamiento del síndrome del intestino irritable.
(6)
Un compuesto descrito en la Fórmula (I) o una sal del mismo para su uso en el tratamiento del síndrome del intestino irritable.
Efecto de la Invención
Como se describe más adelante, el compuesto de la presente invención mostró una actividad antagónica excelente sobre los dos receptores 5-HT2B y 5-HT7. Además, el compuesto de la presente invención mostró un efecto de tratamiento sobre SII superior en comparación con los compuestos convencionales que tienen actividad antagónica solo sobre uno de los receptores 5-HT2B y 5-HT7. Basándose en esto, el compuesto de la presente invención es útil como agente de tratamiento para el SII.
Breve Descripción de los Dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que muestra el resultado de la medición de la cantidad de heces excretadas en el momento de la administración de RS-127445, en el modelo de defecación de rata confinada con estrés del método de ensayo (4). No se encontró ninguna diferencia significativa en el grupo de administración de 1, 3 o 10 mg/kg en comparación con el grupo sin administración (N = 10). La Fig. 2 es un gráfico que muestra el resultado de la medición de la cantidad de heces excretadas en el momento de la administración de SB-269970, en el modelo de defecación de rata confinada con estrés del método de ensayo (4). No se encontró ninguna diferencia significativa en el grupo de administración de 1, 3 o 10 mg/kg en comparación con el grupo sin administración (N = 10). La Fig. 3 es un gráfico que muestra el resultado de la medición de la cantidad de heces excretadas en el momento de la administración simultánea de RS-127445 y SB-269970, en el modelo de defecación de rata confinada con estrés del método de ensayo (4). La prueba estadística se llevó a cabo mediante el método de Dunnett, y * muestra un nivel de significación de 5%, y ** de 1% y *** de 0,1% (N = 10). La Fig. 4 es un gráfico que muestra el resultado de la medición de la cantidad de heces excretadas en el momento de la administración del compuesto del Ejemplo 161, en el modelo de defecación de rata confinada con estrés del método de ensayo (4). La prueba estadística se llevó a cabo mediante el método de Dunnett, y * muestra un nivel de significación de 5%, y ** de 1% (N =10). La Fig. 5 es un gráfico que muestra el resultado de la medición de la cantidad de heces excretadas en el momento de la administración del compuesto del Ejemplo 153, en el modelo de defecación de rata confinada con estrés del método de ensayo (4). La prueba estadística se llevó a cabo mediante el método de Dunnett, y * muestra un nivel de significación de 5%, y ** de 1% (N =10). La Fig. 6 es un gráfico que muestra el resultado de la medición de la cantidad de heces excretadas en el momento de la administración del compuesto del Ejemplo 154, en el modelo de defecación de rata confinada con estrés del método de ensayo (4). La prueba estadística se llevó a cabo mediante el método de Dunnett, y ** muestra un nivel de significación de 1% (N = 10).
Mejor Modo de Llevar a Cabo la Invención
Adicionalmente la descripción detallada de la presente invención es la siguiente. Cada uno de los términos "alquilo inferior" y "alquileno inferior" según se utiliza en la presente memoria significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (referida a veces como C1-C6 en lo sucesivo) a no ser que se especifique lo contrario. De este modo, el "alquilo inferior" significa un alquilo C1-C6, que es ilustrativamente, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, o sus isómeros estructurales tales como isopropilo, isobutilo, terc-butilo o similares, preferiblemente un alquilo C1-C4, más preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo y terc-butilo.
El "alquileno" significa un grupo divalente en el que se elimina un hidrógeno de una posición opcional del alquilo. El "alquileno inferior" significa un alquileno C1-C6. Ilustrativamente, es metileno, etileno, metilmetileno, dimetilmetileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y similares. Se prefiere alquileno C1-C3, y son más preferidos metileno, etileno, metilmetileno, dimetilmetileno y propileno.
El "cicloalquilo" significa un anillo hidrocarbonado no aromático C3-C10 que puede formar un anillo puenteado o espiro. Además, puede tener un enlace parcialmente insaturado, y se puede condensar un anillo de benceno con el mismo. Sin embargo, cuando se condensa el anillo de benceno, el enlace está presente en el anillo no aromático. Ilustrativamente, se pueden citar por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, ciclohexenilo, ciclooctanodienilo, adamantilo, norbornilo, indanilo que tienen enlaces en las posiciones 1 a 3 y similares, y se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El "halógeno" significa un átomo de halógeno, y por ejemplo, se pueden citar ilustrativamente flúor, cloro, bromo, yodo y similares, de los cuales son preferibles flúor o cloro.
El "halogeno-alquilo inferior" significa un grupo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno opcionales del "alquilo inferior" anteriormente mencionado están sustituidos con el "halógeno" anteriormente mencionado que son iguales o diferentes entre sí. Ilustrativamente, se pueden citar como ejemplos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, pentafluoroetilo y similares. Se prefieren fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo, es más preferido trifluorometilo.
El "arilo" significa un anillo hidrocarbonado aromático C6-C14 de monocíclico a tricíclico, y por ejemplo, se pueden citar ilustrativamente fenilo, naftilo y similares, de los cuales es preferible fenilo. Además, se puede condensar con el mismo un anillo de cicloalquilo C5-C8. Sin embargo, cuando se condensa el anillo de cicloalquilo, el enlace está presente en el anillo aromático. Por ejemplo, se puede formar indanilo que tiene enlaces en las posiciones 4 a 7 posiciones o tetrahidronaftilo que tiene enlaces en las posiciones 5 a 8.
El "heteroanillo" significa un heteroanillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3 a 12 miembros monocíclico, un heteroanillo bicíclico en el que dichos heteroanillos monocíclicos están mutuamente condensados o dicho heteroanillo monocíclico está condensado con un anillo de cicloalquilo o un anillo de benceno,
o un heteroanillo tricíclico en el que dicho heteroanillo bicíclico está condensado con un heteroanillo monocíclico, anillo de cicloalquilo o anillo de benceno, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. El S o N como átomo anular se puede oxidar para formar un óxido o dióxido, o puede formar un anillo puenteado o un anillo espiro. En cuanto al heteroanillo monocíclico se pueden, por ejemplo, citar pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, azolizinilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. En cuanto al heteroanillo bicíclico se pueden citar, por ejemplo, indolilo, benzofuranoilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, octahidropirolo[1,2-a]pirazinilo, octahidro-2H-pirido[1,2a]pirazinilo y similares. En cuanto al heteroanillo tricíclico se pueden citar, por ejemplo, carbazolilo, fenoxazinilo, fluorenilo y similares. En cuanto al anillo puenteado, se pueden citar quinuclidinilo, 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octanilo y similares. El heteroanillo es preferiblemente furilo, tienilo, piridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiranilo o quinuclidinilo.
El "heteroanillo saturado que contiene nitrógeno" significa un heteroanillo saturado entre los "heteroanillos" anteriormente mencionados, que contienen uno o más átomos de nitrógeno. Por ejemplo, se pueden citar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, quinuclidinilo, 3,8diazabiciclo[3,2,1]octanilo, octahidropirolo[1,2-a]pirazinilo, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinilo y similares. Son preferidos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y quinuclidinilo.
"Puede estar sustituido" significa "no sustituido" o "sustituido con 1 a 5 grupos sustituyentes que pueden ser iguales
o diferentes entre sí".
El grupo sustituyente aceptable del término "puede estar sustituido" según se utiliza en la presente memoria puede ser cualquier grupo sustituyente que se utilice generalmente en dicho campo técnico como grupo sustituyente de los grupos respectivos. Además, cuando hay dos o más grupos como en el caso del R0 de -C(O)N(R0)2, los grupos respectivos pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Un grupo seleccionado del siguiente grupo G1 se puede ilustrar como un grupo sustituyente aceptable preferido del "arilo" que puede estar sustituido en R11, "arilo" que puede estar sustituido en R14, "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" que puede estar sustituido en el grupo G, "arilo" y "grupo heterocíclico" que puede estar sustituido en R4, y "arilo" y "grupo heterocíclico" que puede estar sustituido en R5. Grupo G1: halógeno, alquilo inferior, -OR0, -O-halogeno-alquilo inferior y oxo. En cuanto al grupo sustituyente aceptable del "alquileno inferior" que puede estar sustituido en R12, se puede citar preferiblemente un grupo seleccionado entre halógeno y arilo. En cuanto al grupo sustituyente aceptable del "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" que puede estar sustituido en R12, se puede citar preferiblemente un grupo seleccionado del siguiente grupo G2. Es más preferido halógeno, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -OR0 o -O-halogeno-alquilo inferior, y es adicionalmente preferido alquilo inferior. Grupo G2: halógeno, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -OR0, -O-halogeno-alquilo inferior,
alquileno inferior-OR0, alquileno inferior-N(R0)2, alquileno inferior-cicloalquilo, alquileno inferior-arilo, -CH(aril)2, alquileno inferior-O-arilo, alquileno inferior-heteroanillo, cicloalquilo, arilo y heteroanillo. Con la condición de que el arilo y el grupo heterocíclico en el grupo G2 puedan estar sustituidos con un grupo seleccionado del grupo G1 anteriormente mencionado. En cuanto al grupo sustituyente aceptable en el " grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" que puede estar sustituido en R13, y el "cicloalquilo", "arilo" y "grupo heterocíclico" que están sustituidos respectivamente con un grupo seleccionado del grupo G y pueden estar sustituidos adicionalmente en R15, se pueden ilustrar preferiblemente grupos seleccionados entre el grupo G y se puede ilustrar preferiblemente el grupo G2 anteriormente mencionado. Es más preferido un grupo seleccionado del grupo G, o halógeno, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -OR0 o -O-halogeno-alquilo inferior, y es adicionalmente preferido un grupo seleccionado del grupo G o halógeno. En cuanto al grupo sustituyente aceptable en el "arilo" y "grupo heterocíclico" que puede estar sustituido en R2, el "arilo" y el "grupo heterocíclico" que pueden estar sustituidos en R21, y el "arilo" y el "grupo heterocíclico" que pueden estar sustituidos respectivamente en R3, se pueden ilustrar preferiblemente grupos seleccionados del siguiente grupo G3. Es más preferido halógeno, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -OR0 o -O-halogeno-alquilo inferior, y es adicionalmente preferido halógeno. Grupo G3: halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -OR0, -O-halogeno-alquilo inferior, -N(R0)2, -S-alquilo inferior, -S(O)-alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior, oxo, cicloalquilo, arilo y heteroanillo. En este aspecto, el arilo y el grupo heterocíclico en el grupo G3 pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado del grupo G1 anteriormente mencionado. En cuanto al grupo sustituyente aceptable en el "cicloalquilo" que puede estar sustituido en R2, se pueden ilustrar preferiblemente grupos seleccionados del siguiente grupo G4. Grupo G4: halógeno, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -OR0, -O-halogeno-alquilo inferior, -N(R0)2, -S-alquilo inferior, -S(O)-alquilo inferior y -S(O)2-alquilo inferior. En cuanto al grupo sustituyente aceptable en el "alquileno inferior" que puede estar sustituido en R2, se puede ilustrar preferiblemente un grupo seleccionado entre halógeno y -OR0. Las realizaciones preferidas se muestran a continuación.
(1)
Como R1 se prefiere -N=C(NH2)2, -N(R0)-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace sobre un átomo de carbono anular y puede estar sustituido), -N(R0)-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2, -N(R0)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede estar sustituido), -N(R0)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico sustituido con -N(alquilo inferior)2) o -N(R0)-alquileno inferior(cicloalquilo sustituido con -N(alquilo inferior)2), es más preferido -N=C(NH2)2, -N(R0)-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace sobre un átomo de carbono anular y puede estar sustituido), -N(R0)-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2 o - N(R0)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede estar sustituido), es adicionalmente preferido -N=C(NH2)2, -N(R0)(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace sobre un átomo de carbono anular y puede estar sustituido), -N(R0)-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2 o -N(R0)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con alquilo inferior), es adicionalmente preferido -N=C(NH2)2, -NH-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace sobre un átomo de carbono anular y puede estar sustituido con alquilo inferior) o -NH-alquileno inferior(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con alquilo inferior), y es concretamente preferido -NH-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace sobre un átomo de carbono anular y puede estar sustituido con alquilo inferior).
(2)
Como R2 se prefiere arilo, alquileno inferior-(arilo que puede estar sustituido) o alquileno inferior-(grupo heterocíclico que puede estar sustituido), es más preferido alquileno inferior-(fenilo que puede estar sustituido), es adicionalmente preferido alquileno inferior-(fenilo que puede estar sustituido con halógeno), adicionalmente es más preferido -(CH2)2-(fenilo que puede estar sustituido con halógeno) y es concretamente preferido -(CH2)2-(fenilo que es sustituido con halógeno).
(3)
Como R3 se prefiere alquilo inferior, cicloalquilo, arilo que puede estar sustituido o grupo heterocíclico que puede estar sustituido, es más preferido alquilo inferior, y es adicionalmente preferido terc-butilo.
(4)
Como R4 se prefiere alquilo inferior, y es más preferido metilo.
(5)
Como R5 se prefiere -H o alquilo inferior, y es más preferido -H. En cuanto a otra realización preferida, es deseable un compuesto que consiste en los respectivos grupos descritos en los apartados (1) a (5) anteriormente mencionados.
Además, otras realizaciones adicionalmente preferidas de la presente invención se muestran a continuación.
(1)
El compuesto descrito en la fórmula (I), donde R5 es -H o alquilo inferior.
(2)
El compuesto descrito en el apartado (1), donde R4 es alquilo inferior.
(3)
El compuesto descrito en el apartado (2), donde R3 es alquilo inferior.
(4)
El compuesto descrito en el apartado (3), donde R2 es alquileno inferior-(fenilo que puede estar sustituido con halógeno).
(5)
El compuesto descrito en el apartado (4), donde R1 es -N=C(NH2)2, -N(R0)-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace sobre un átomo de carbono como átomo anular y puede estar sustituido con alquilo inferior), -N(R0)-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2 o -N(R0)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con alquilo inferior).
(6)
Un compuesto descrito en la fórmula (I), que se selecciona del grupo que consiste en
5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, 5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, 5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2,4-dimetil-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, 5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2,4-dimetil-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirrol-3-carboxamida,
5 5-terc-butil-N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxamida, 5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-N-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-pirrol-3-carboxamida, y 5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-N-{((2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-pirrol-3-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10 Además, la "afinidad de unión" según se utiliza en la presente memoria significa la capacidad de un compuesto que se va a someter a ensayo para unirse a una parte de un receptor, y la evaluación de esto se lleva a cabo, como se describe en el método de ensayo, comparando el valor de Ki calculado mediante el ensayo de unión al receptor in vitro o el valor de CI50 de un ensayo de unión al receptor llevado a cabo en las mismas condiciones según requiera la ocasión. En este contexto, cuando no se muestra una acción inhibidora suficiente a una concentración
15 predeterminada en el ensayo de unión al receptor de manera que no se pueda calcular el valor de CI50, el valor de CI50 del compuesto se considera en algunos casos como dicha concentración o más.
Cuando la afinidad de unión del compuesto de la presente invención para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 es "selectiva" en comparación con otros receptores, esto significa que la afinidad de unión para dichos receptores es
20 alta en comparación con la afinidad de unión para "otros receptores". De acuerdo con la presente invención, "selectiva" significa un caso en el que el valor de Ki o el valor de CI50 que muestra la afinidad de unión para dichos receptores es 1/10 o menos en comparación con el valor para "otros receptores", y este valor es más preferiblemente 1/50 o menos, preferiblemente adicionalmente 1/100 o menos, más preferiblemente adicionalmente 1/500 o menos, y preferiblemente particularmente 1/1000 o menos.
25 En este contexto, los "otros receptores" son receptores distintos de los receptores 5-HT2B y 5-HT7, que han sido referidos en relación con el antagonista no selectivo de los receptores 5-HT existentes, y son receptores que están relacionados concretamente en acciones no deseables. De este modo, son preferidos como compuestos de la presente invención los compuestos cuya afinidad de unión por los receptores 5-HT2B y 5-HT7 sea selectiva en
30 comparación con los receptores a1, M1 y D2, y son más preferidos los compuestos cuya afinidad de unión por los receptores 5-HT2B y 5-HT7 sea selectiva en comparación con los receptores a1, M1, D2, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4 y 5-HT6.
Existen casos en los que están presentes isómeros geométricos y tautómeros en el compuesto (I) de la presente
35 invención. Por ejemplo, están presentes los siguientes tautómeros. Incluso cuando se describen como un aspecto de las configuraciones en esta descripción, la presente invención no está limitada a ese aspecto de las configuraciones.
40 La presente invención incluye uno de tales tautómeros o una mezcla de los mismos. Además, el compuesto de la presente invención existe en formas isoméricas basadas en el átomo de carbono asimétrico en algunos casos. La presente invención incluye mezclas de estos isómeros ópticos y formas aisladas de los mismos. En este contexto, todos los compuestos que son convertidos en los compuestos (I) o sales de los mismos en el
45 organismo experimentando metabolismo, denominados profármacos, están incluidos también en el compuesto (I) de la presente invención. En cuanto a los grupos que forman tales profármacos, se pueden ilustrar los grupos descritos en "Progress in Medicine", Lifescience Medica, 1985, vol. 5, p. 2157 - 2161, y los grupos descritos en "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Medicines)", vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Design), 163 - 198, publicado en 1990 por Hirokawa Shoten.
50 En cuanto a la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) de la presente invención, se pueden mencionar como ejemplos ilustrativamente, sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos (p. ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrido, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares), ácidos orgánicos (p. ej., ácido fórmico, ácido acético, ácido propionico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succónico, ácido fumárico, ácido
55 maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares), y similares. Asimismo, existe un caso en el que forma una sal con una base dependiendo de la clase de grupo sustituyente, y por ejemplo, se pueden mencionar como ejemplos las sales con bases inorgánicas incluyendo metales (p. ej., sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y similares) o con bases orgánicas (p. ej., metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y similares), sales de amonio, y similares.
Además, la presente invención también incluye diversos hidratos y solvatos y formas polimorfas del compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(Métodos de producción)
5 El compuesto (I) de la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden producir empleando diversos métodos de síntesis conocidos haciendo uso de las características basadas en su esqueleto básico o la clase de grupos sustituyentes. En ese caso, dependiendo de la clase de grupo funcional, hay un caso eficaz desde el punto de vista de la tecnología de producción para proteger dicho grupo funcional con un grupo
10 protector apropiado en la fase de sustancias de partida a intermedios, o remplazarlo con un grupo que puede ser convertido fácilmente en dicho grupo funcional. Los ejemplos de tal grupo funcional incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxílo y similares, y en cuanto a sus grupos protectores, se pueden citar los grupos protectores descritos por ejemplo en "Protective Groups in Organic Synthesis" editado por T.W. Greene y P.G. Wuts, (Estados Unidos), 3a edición, John Wiley & Sons, 1999, que se pueden seleccionar y utilizar opcionalmente en
15 respuesta a las condiciones de reacción. Mediante tal método, se puede obtener un compuesto deseado introduciendo dicho grupo protector y llevando a cabo la reacción, y a continuación eliminado el grupo protector según requiera la ocasión o convirtiéndolo en un grupo deseado.
A continuación se describen métodos de producción típicos de los compuestos de la presente invención. 20
(Primer método de producción)
25 (En las fórmulas, L1 representa -OH o un grupo eliminable tal como -O-alquilo inferior, halógeno, -O-metanosulfonilo, -O-toluenosulfonilo o similares. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo.) El compuesto (I) de la presente invención se puede producir sometiendo el compuesto representado por (1) que es un ácido carboxílico o un derivado reactivo del mismo y un derivado amínico (2) a una reacción de amidación. Cuando el compuesto de partida (1) se utiliza como un ácido carboxílico libre donde L1 es -OH, se utiliza un método
30 en el que el compuesto (1) y derivado amínico (2) se someten a condensación mediante deshidratación en presencia de un agente condensante. En cuanto al agente condensante en este caso, es deseable utilizar N,N'diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (WSC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), difenilfosforilazida (DPPA), oxicloruro de fósforo, PS-Carbodiimida (Argonaut Technologies, Inc., Estados Unidos) o similares, y adicionalmente un agente
35 aditivo según requiera la ocasión (p. ej., N-hidroxisuccinimida (HONSu), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o similares). La reacción se lleva a cabo utilizando el compuesto (1) y el derivado amínico (2) en una cantidad equivalente o uno de ellos en una cantidad en exceso, y utilizando un agente condensante en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso basándose en el ácido carboxílico. Se puede llevar a cabo enfriando o calentando, preferiblemente de -20°C a 60°C , en un disolvente inerte para la reacción tal como hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
40 tolueno, xileno o similares, hidrocarbonos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo o similares, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano (DME) o similares, N,Ndimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo, agua o similares, o una mezcla líquida de los mismos. Cuando el compuesto de partida (1) se utiliza como un compuesto donde L1 es un grupo eliminable, a saber un
45 derivado reactivo del ácido carboxílico, se puede utilizar un haluro de ácido (cloruro de ácido, bromuro de ácido o similares), un anhidruro de ácido (un anhidruro de ácido mixto con carbonato de fenilo, ácido p-toluenosulfónico, ácido isoválerico o similares o un anhidruro de ácido simétrico), un éster activo (un éster que se puede preparar utilizando fenol que puede estar sustituido con un grupo captador de electrones tal como un nitro grupo, un átomo de flúor o similares, HOBt, HONSu o similares), un éster de alquilo inferior o similares como derivado reactivo de ácido
50 carboxílico. Cada uno de estos derivados reactivos se puede producir a partir del ácido carboxílico utilizando una reacción obvia para los expertos en la técnica. La reacción se puede llevar a cabo utilizando el compuesto (1) y el derivado amínico (2) en una cantidad equivalente
o uno de ellos en una cantidad en exceso enfriando o calentando, preferiblemente de -20°C a 60°C, en un disolvente inerte para la reacción tal como hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, N,N-dimetilformamida
55 (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo, agua o similares, o una mezcla líquida de los mismos. En este contexto, cuando se utiliza un éster de alquilo inferior como derivado reactivo, es deseable llevar a cabo la reacción a la temperatura ambiente o calentando. Dependiendo de la clase de derivado reactivo, a veces es ventajoso llevar a cabo la reacción experimentando la reacción en presencia de una base (bases orgánicas tales
como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina o similares, o una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio o similares). La piridina también puede servir como disolvente.
(Segundo método de producción A)
(En las fórmulas, Ra representa alquilo inferior, y Alk representa alquileno inferior y Ar representa arilo). Entre los compuestos (I) de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula general (I-b) se puede producir sometiendo un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I-a) a una reacción
10 de escisión del enlace éter. La reacción se lleva a cabo tratando el compuesto (I-a) con una cantidad equivalente o cantidad en exceso de un ácido (p. ej., un ácido de Brönsted tal como ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido trifluoroacético o similares o un ácido de Lewis tal como tricloruro de aluminio, tribromuro de boro, tricloruro de boro o similares), y se puede emplear por ejemplo, el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course) (Maruzen)"
15 editado por The Chemical Society of Japan (4a edición, vol. 20, 1992, 237) o similares.
(Segundo método de producción B)
20 Entre los compuestos (I) de la presente invención, se puede producir un compuesto representado por la fórmula general (I-d) sometiendo un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I-c) a una reacción de escisión del enlace éter. La reacción se puede llevar a cabo en de las mismas maneras que en el segundo método de producción A.
(Tercer método)
(En las fórmulas, n representa 1 o 2. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo.)
30 Entre los compuestos (I) de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula general (I-f) se puede producir sometiendo un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I-e) a una reacción de oxidación. La reacción se lleva a cabo tratando el compuesto (I-e) con una cantidad equivalente o en exceso de un agente. En
35 cuanto al agente oxidante, por ejemplo, se utiliza peróxido de hidrógeno, ácido metacloroperbenzoico, metaperyodato sódico, óxido de osmio(VII) u óxido de rutenio(VII), y por ejemplo, se puede emplear el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4a edición, vol. 23, 1991, p. 276), "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4a edición, vol. 24, 1992, 350) o similares.
(Cuarto método Otros métodos de producción)
Los compuestos de la presente invención que tienen diversos grupos funcionales tales como un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo amido, un grupo hidroxilo, un grupo alquilamino, alcoxi y similares se pueden sintetizar fácilmente haciendo uso de los métodos que resultan obvios para los expertos en la técnica o métodos modificados de los mismos, utilizando los compuestos de la presente invención que tienen el grupo nitro, el grupo éster, el grupo carboxilo, el grupo amino, el grupo hidroxilo correspondientes y similares como sustancias de partida. Por ejemplo, estos se pueden producir mediante las siguientes reacciones.
4-a: Reducción (1)
Un compuesto que tiene un grupo amino se puede producir reduciendo un compuesto que tiene un grupo nitro. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo utilizando una reacción de hidrogenación que utiliza como catalizador paladio-carbono, níquel Raney o similares.
4-b: Reducción (2)
Un compuesto que tiene un grupo hidroxialquilo se puede producir reduciendo un compuesto que tiene un grupo éster. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo utilizando hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio o similares como agente reductor.
4-c: Hidrólisis
Un compuesto que tiene grupo carboxílo se puede producir hidrolizando un compuesto que tiene un grupo éster. Por ejemplo, se puede llevar a cabo de acuerdo con la reacción de desprotección descrita en "Protective Groups in Organic Synthesis" anteriormente mencionada.
4-d: Amidación
Un compuesto que tiene un grupo amido se puede producir mediante la amidación de un compuesto que tiene grupo carboxílo o grupo amino. Por ejemplo, se puede llevar a cabo de acuerdo con el primer método de producción anteriormente mencionado.
4-e: N-alquilación
Un compuesto que tiene un grupo alquilamino se puede producir mediante la alquilación de un compuesto que tiene un grupo amino. En cuanto a la reacción de alquilación, la reacción se puede efectuar de la manera usual utilizando diversos agentes alquilantes (p. ej., un haluro de alquilo, un éster alquilsulfonato y similares). Además, un compuesto que tiene un grupo alquilamino se puede producir mediante la alquilación reductiva de un compuesto que tiene grupo amino con un compuesto carbonilo. En cuanto a la alquilación del grupo amino, por ejemplo, se puede emplear el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (volumen 20) Yuki Gosei 2 (Organic Synthesis 2)" editado por The Chemical Society of Japan (4a edición, Maruzen, 1992, p. 300) o similares.
4-f O-alquilación
Un compuesto que tiene un grupo alcoxi se puede producir alquilando un compuesto que tiene un grupo hidroxilo. En cuanto a la reacción alquilación, la reacción se puede efectuar de la manera habitual utilizando diversos agentes alquilantes (p. ej., un haluro de alquilo, un éster alquilsulfonato y similares). Por ejemplo, se puede llevar a cabo mediante el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society de Japan (4a edición, vol. 20, 1992, p. 187) o similares.
[Producción de los compuestos de partida]
Los compuestos de partida que se van a utilizar en la producción del compuesto (I) de la presente invención se pueden producir por ejemplo utilizando los siguientes métodos, métodos conocidos o métodos modificados de los mismos.
(Síntesis de la sustancia de partida 1)
(En las fórmulas, X representa a halógeno tal como bromo, cloro o similares, y Rp representa un grupo protector tal 5 como alquilo inferior, bencilo o similares. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo.)
En esta ruta, la reacción de halogenación de la etapa A se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el método
descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4a edición, vol. 19, 1992, p.
430) o similares. La reacción alquilación de la etapa B se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el método 10 descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4ta edición, vol. 21, 1991,
p. 298) o similares. La reacción de formación del anillo de pirrol de la etapa C se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el método descrito en "Shinpen Hetero Kan Kagobutsu Kiso-hen (New Edición, Heterocyclic Compounds, Fundamental Volume) (Kodansha Scientific)" (2004, p. 134) o similares.
15 (Síntesis de la sustancia de partida 2)
(En las fórmulas, L2 representa -OH o un grupo eliminable tal como halógeno, -O-metanosulfonilo, -O-p20 toluenosulfonilo o similares. Lo mismo se aplicará más adelante.)
En esta ruta, la reacción de formación del anillo de pirrol de la etapa D se puede llevar a cabo, por ejemplo,
mediante el método descrito en "Shinpen Hetero Kan Kagobutsu Kiso-hen (Kodansha Scientific)" (2004, p. 134) o
similares. La reacción de alquilación de la etapa E se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el método descrito 25 en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4a edición, vol. 20, 1992, p. 284) o
similares. Además, cuando L2 es -OH, ésta se puede llevar a cabo enfriando o calentando en un disolvente inerte
para la reacción tal como hidrocarburos aromáticos, éteres o similares o una mezcla líquida de los mismos utilizando
(cianometileno)tributilfosfolan o (cianometileno)trimetilfosfolano. La reacción de hidrólisis de la etapa F se puede
llevar a cabo, por ejemplo, mediante el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The 30 Chemical Society of Japan (4a edición, vol. 22, 1992, p. 12) o similares.
(Síntesis de la sustancia de partida 3A)
(En las fórmulas, L3 representa un grupo eliminable tal como halógeno, -O-metanosulfonilo, -O-p-toluenosulfonilo o similares, y
representa un heteroanillo que contiene nitrógeno. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo). The N-alquilación reacción de la etapa G se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4a edición, vol. 20, 1992, p. 284).
(Síntesis de la sustancia de partida 3B)
La reacción de alquilación reductiva de la etapa H se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4a edición, vol. 20, 1992, p. 300) o similares.
La reacción de N-alquilación de la etapa G se puede llevar a cabo de la misma manera que en la síntesis de la 20 sustancia de partida 3A.
(Síntesis de la sustancia de partida 4B)
25 (En la fórmula, Rb representa -CH(R0)2, Lo mismo se aplicará en lo sucesivo.) La reacción de alquilación reductiva de la etapa J se puede llevar a cabo de la misma manera que en la síntesis de la sustancia de partida 3B.
(Síntesis de la sustancia de partida 5)
La reacción de O-alquilación de la etapa K se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4a edición, vol. 20, 1992, p. 187) o similares.
La reacción del formilo de la etapa L se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4a edición, vol. 21, 1991, p. 106) o similares.
15 (Síntesis de la sustancia de partida 7)
La reacción de desprotección de la etapa M se puede llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con método 20 anteriormente mencionado en "Protective Groups in Organic Synthesis".
El compuesto (I) producido de esta manera se puede aislar y purificar en forma de un compuesto libre, una sal del mismo, o diversos solvatos (p. ej., hidratos o similares). Las sales se pueden producir mediante el tratamiento de formación de sales general. El aislamiento y la purificación se llevan a cabo empleando operaciones químicas tales
25 como extracción, concentración, cristalización, filtración, recristalización, diversos tipos de cromatografía y similares. Se pueden aislar diversos tipos de isómeros de la manera usual haciendo uso de la diferencia entre las propiedades fisicoquímicas entre isómeros. Por ejemplo, se pueden separar respectivamente los isómeros y purificar mediante técnicas tales como el método en el que los compuestos racémicos se introducen en sales diastereoméricas con un ácido orgánico ópticamente activo (ácido tartárico o similares) y a continuación se someten a cristalización
30 fraccionada; el método que utiliza una cromatografía en columna quiral asistida por cargas; o similares. Además, también se puede producir un compuesto ópticamente activo utilizando un compuesto ópticamente activo apropiado. En este contexto, también se puede separar una mezcla diastereomérica mediante cristalización fraccionada, cromatografía o similares.
35 La preparación farmacéutica que comprende una o dos o más especies del compuesto de la presente invención o una sal del mismo como ingrediente activo se prepara utilizando portadores, cargas y otros agentes aditivos, que se utilizan generalmente para preparar medicamentos.
La administración puede ser administración oral por medio de comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones y similares, o la administración parenteral mediante inyectables (p. ej., intravenosos, intramusculares y similares), supositorios, preparaciones percuténas, preparaciones transnasales, inhalaciones y similares. La dosis es decidida opcionalmente en respuesta a cada caso teniendo en cuenta los síntomas y la edad, el sexo y similares del objeto que se vaya a administrar, pero es generalmente aproximadamente de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg por día por adulto en el caso de la administración oral, y se administra una vez o dividiéndola en 2 a 4 dosis. Asimismo, en el caso de la administración intravenosa, se administra generalmente un vez o 2 o más veces al día dentro de un intervalo de 0,00011 mg/kg a 10 mg/kg por vez por adulto. Asimismo, en el caso de la administración transnasal, se administra generalmente una vez o 2 o más veces al día dentro de un intervalo de 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg por vez por adulto. Además, en el caso de la inhalación, se administra generalmente una o 2 o más veces a día dentro de un intervalo de 0,0001 mg/kg a 1 mg/kg por vez por adulto.
En cuanto a la composición sólida para la administración por medio de la presente invención, se utilizan comprimidos, polvos, gránulos y similares. En tal composición sólida, se mezclan una o dos más sustancias activas con al menos una carga inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, aluminosilicato de magnesio o similares. De la manera usual, la composición puede contener aditivos inertes tales como lubricantes (p. ej., estearato de magnesio y similares), disgregantes (p. ej., sal de sodio de carboximetilalmidón y similares), estabilizantes, y agentes solubilizantes. Según requiera la ocasión, los comprimidos o píldoras se pueden revestir con un revestimiento de azúcar o un revestimiento gástrico o entérico.
En cuanto a la composición líquida para la administración oral, se incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires y similares farmacéuticamente aceptables, que contienen disolventes inertes utilizados generalmente tales como agua purificada o etanol. Además de los diluyentes inertes, esta composición puede contener agentes auxiliares (p. ej., agentes solubilizantes, agentes humectantes, agentes suspensores y similares), edulcorantes, correctores, aromatizantes, y antisépticos.
En cuanto a los inyectables para la administración parenteral, se incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. En cuanto al disolvente acuoso, por ejemplo, se incluyen agua destilada para inyectables y solución salina fisiológica. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal (p. ej., aceite de oliva o similares), alcohol (p. ej., etanol o similares), polisorbato 80 (nombre de la Farmacopea) y similares. Tal composición puede contener adicionalmente agentes isotónicos, antisépticos, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes y agentes solubilizantes. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, formulación de bactericidas o irradiación. Además, estos se pueden utilizar también produciendo una composición sólida estéril y disolviéndola o suspendiéndola en agua estéril o un disolvente estéril para inyectables antes de su uso.
Las preparaciones transmucosales (p. ej., inhalaciones, preparaciones transnasales y similares) se utilizan en una forma sólida, líquida o semisólida y se pueden producir de acuerdo con métodos conocidos. Por ejemplo, se puede añadir opcionalmente un excipiente tal como lactosa, almidón o similares, así como un agente para el ajuste del pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizante, un espesante y similares. Se puede utilizar un dispositivo apropiado de inhalación o soplado para la administración. Por ejemplo, utilizando un dispositivo o un pulverizador conocido (p. ej., un dispositivo de inhalación para la administración medida, o similares), se puede administrar un compuesto solo o en forma de polvo de una mezcla formulada, o en forma de una solución o suspensión mediante una combinación con un portador aceptable desde el punto de vista médico. El inhalador de polvo seco o similares puede ser para uso de administración única o múltiple, y se puede utilizar un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Alternativamente, puede ser una forma tal como un pulverizador en aerosol presurizado
o similares que utiliza clorofluproalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono o un gas adecuado similar.
(Métodos de ensayo)
Los efectos del compuesto (1) de la presente invención se verificaron mediante los siguientes ensayos farmacológicos.
Método de ensayo (1) Ensayo de unión al receptor 5-HT2B
(i) Preparación de la muestra de membrana
Las células HEK293-EBNA que expresan el receptor 5-HT2B humano cultivadas se lavaron con un tampón de fosfato (PBS)(-). Las células se desprendieron con un rascador en presencia de PBS(-), y las células se recuperaron mediante centrifugación (1.000 rpm, 10 minutos, 4°C). En presencia de tampón tris-ácido clorhídrico (Tris-HCl) 5 mM (pH 7,4), se homogeneizaron utilizando un homogeneizador (marca registrada: Polytron (PTA 10-TS)), y se trataron mediante (40.000 x g, 10 minutos, 4°C). En presencia de tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), se suspendieron utilizando un homogeneizador Glass-Teflon (marca registrada). Llevando a cabo el tratamiento de centrifugación
(40.000 x g, 10 minutos, 4°C), se suspendieron en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) y se almacenaron a -80°C.
(ii) Ensayo de unión al receptor
Un volumen total de 500 μl que contenía Tris-HCl 50 mM, un tampón de CaCl2 (pH 7,4) 4 mM, una preparación de membrana de células HEK293-EBNA que expresan en receptor 5-HT2B y un radioligando [3H] Mesulergina (3,1 5 TBq/mmol;) se incubó a 25°C durante 1 hora. El compuesto se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100% y se diluyó a las concentraciones respectivas. La cantidad de unión en presencia de ritanserina 1 μM se consideró como la unión no específica, y el resultado de la resta de la cantidad de unión no específica de la cantidad de unión total se consideró como la cantidad de unión específica. Después de la adición de 4 ml de tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) y de la filtración a presión reducida utilizando un filtro de vidrio GF/B, el filtro se lavó (4 ml x 3) con el mismo 10 tampón. Empapando el filtro de vidrio en 5 ml de un líquido de centelleo (nombre comercial: Aquasol-2), se midió la cantidad de radiactividad utilizando un contador de centelleo líquido. La concentración de compuesto que inhibe 50% de la unión al receptor, valor de CI50, se calculó mediante un análisis de regresión no lineal utilizando un soporte líquido para el análisis estadístico (marca registrada: SAS (ver. 6.11)), y el valor de Ki que muestra la afinidad por el receptor se calculó utilizando la fórmula de Cheng & Prussoff; Ki = CI50/(1 + [L]/[Kd]) ([L]: concentración de ligando, 15 [Kd]: constante de disociación). Los resultados se muestran en la Tabla 1. Ej representa el número de compuesto del
ejemplo que se describe más adelante.
[Tabla 1]
Ex
Ki (nM)
2
7,7
52
0,48
98
9,6
142
3,7
153
12
154
2,1
161
8,4
163
7,1
187
0,68
196
7,2
211
7,5
217
2,3
218
9,2
20 Método de ensayo (2) ensayo de unión al receptor 5-HT7
(i) Preparación de la muestra de membrana
Las células CHO que expresan el receptor 5-HT7 humano cultivado se lavaron con PBS(-). Las células se
25 desprendieron con un rascador en presencia de PBS(-), y las células se recuperaron mediante centrifugación (1.000 rpm, 10 minutos, 4°C). En presencia de tampón Tris-HCl 5 mM (pH 7,4), se homogeneizaron utilizando un homogeneizador (marca registrada: Polytron (PTA 10-TS)), y se trataron mediante centrifugación (40.000 x g, 10 minutos, 4°C). En presencia de tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), se suspendieron utilizando un homogeneizador Glass-Teflon (marca registrada). Llevando a cabo el tratamiento de centrifugación (40.000 x g, 10 minutos, 4°C), se
30 suspendieron en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) y se almacenaron a -80°C.
(ii) Ensayo de unión al receptor
Un volumen total de 500 μl que contenía Tris-HCl 50 mM, un tampón CaCl2 (pH 7,4) 4 mM, una preparación de
35 membrana de células CHO que expresan el receptor 5-HT7 humano y un radioligando [3H] 5-HT (3,40 TBq/mmol) se incubaron a 25°C durante 1 hora. El compuesto se disolvió en DMSO al 100% y se diluyó a las concentraciones respectivas. La cantidad de unión en presencia de metergolina 10 μM se consideró como la unión no específica, y el resultado de la resta de la cantidad de unión no específica de la cantidad de unión total se consideró como la unión no específica. Después de añadir 4 ml de tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) y filtrar a presión reducida utilizando un
40 filtro de vidrio GF/B, el filtro se lavó (4 ml x 3) con el mismo tampón. Empapando el filtro de vidrio en 5 ml de un líquido de centelleo (nombre comercial: Aquasol-2), se midió la cantidad de radiactividad utilizando un contador de centelleo líquido. La concentración de compuesto que inhibe 50% de la unión al receptor, valor de CI50, se calculó mediante análisis de regresión no lineal utilizando SAS (ver. 6.11)); y el valor de Ki que muestra la afinidad por el
receptor se calculó utilizando la fórmula de Cheng & Prussoff; Ki = CI50/(1 + [L]/[Kd]) ([L]: concentración de ligando, [Kd]: constante de disociación). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 2.
[Tabla 2]
Ej
Ki (nM)
2
1,1
52
1,3
98
28
142
1,5
153
6,5
154
14
161
5,3
163
4,1
187
11
196
1,8
211
3,1
217
8,2
218
4,3
Método de ensayo (3) Afinidad por otros receptores
Las afinidades por los receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3' 5-HT4, 5-HT6, a1, M1 y D2 se pueden
10 verificar utilizando un método conocido ("Journal of Neurochemistry" (Inglaterra), 1986, vol. 47, p. 529 - 540; "Molecular Pharmacology", (Estados Unidos), -1982, vol. 21, p. 301 -314; "European Journal of Pharmacology", (Holanda), 1985, vol. 106, p. 539 - 546; "The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics", (Estados Unidos), 1992, vol. 263, p. 1127 - 1132; "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 1993, vol. 109, p. 618 - 624; "Molecular Pharmacology", (Estados Unidos), 1993, vol. 43, p. 320 -327; "Molecular Pharmacology", (Estados
15 Unidos), 1989, vol. 35, p. 324 - 330; "Cellular and Molecular Neurobiology", (Alemania), 1988, vol. 8, p. 181 - 191; o "European Journal of Pharmacology", (Holanda), 1988, vol. 173, p. 177 - 182).
En este contexto, se conocen las afinidades de RS-127445 (2-amino-4-(4-fluoronaft-1-il)-6-isopropilpirimidina; véase el documento WO 97/44326 para su método de producción) y SB-269970 ((R)-3-(2-(2-(4-metilpiperidin-120 il)etil)pirrolidina-1-sulfonil)fenol; véase la Publicación Internacional Núm. 97/48681 para su método de producción) descritas en el siguiente método de ensayo (4) para los respectivos receptores, y considerando RS-127445, se ha informado por ejemplo en el "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 1999, vol. 127, p. 1075 - 1082, que dicho compuesto tiene un valor de pKi de 9,5 para el receptor 5-HT2B y es selectivo para el receptor 5-HT2B en un factor de 1000 veces o más para receptores tales como 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3' 5-HT6, 5-HT7, a1, M1, D2 y
25 similares. Asimismo, considerando SB-269970, se ha informado por ejemplo en el "Journal of Medicinal Chemistry", (Estados Unidos), 2000, vol. 43, p. 342 - 345, que dicho compuesto tiene un valor de pKi de 8,9 para el receptor 5-HT2B y es selectivo para el receptor 5-HT7 en un factor de 250 veces o más para receptores tales como 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT4' 5-HT6, a1, D2 y similares.
30 Método de ensayo (4) Efecto de supresión de la defecación en el momento de la carga de estrés por confinamiento
El efecto del tratamiento de SII del compuesto (I) de la presente invención se evaluó utilizando un método de ensayo en el que se mide la cantidad de heces excretadas cargando un estrés por confinamiento en ratas (véase "The
35 Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics", (Estados Unidos), 1992, vol. 261, p. 297 - 303). Este ensayo es un modelo animal en el que se sabe que un antagonista del receptor 5-HT3 como un agente de tratamiento de tipo SII diarreico muestra su eficacia.
Método de ensayo
40 El agente que se va a someter a ensayo se administró a ratas Wistar macho (peso corporal de 250 a 320 g, 10 animales por cada grupo), y se cargó un estrés de confinamiento 30 minutos después de eso. Se utilizó una jaula de confinamiento (nombre comercial: KN-468, 265 mm de anchura x 95 mm de longitud x 200 mm de altura, Natsume
Seisakusho, Tokyo) para la carga de estrés por confinamiento, y se contó el número de heces excretadas durante 1 hora después de la carga de estrés.
Como se muestra en la Fig. 1, RS-127445 como compuesto antagónico selectivo de 5-HT2B no mostró acción supresora de la defecación ni siquiera cuando se administró oralmente (p.o.) a una dosis de 10 mg/kg.
Además, como se muestra en la Fig. 2, SB-269970 como compuesto antagónico selectivo de 5-HT7 tampoco mostró la acción supresora de la defecación ni siquiera a una dosis de 10 mg/kg (p.o.).
Por otra parte, como se muestra en la Fig. 3, se reveló que se puede obtener un efecto sinérgico cuando se administran simultáneamente ambos compuestos RS-127445 y SB-269970. Esto es, como se muestra en la Fig. 1 y la Fig. 2, cada uno de RS-127445 y SB-269970 solos no mostró la acción ni siquiera a 10 mg/kg (p.o.), pero cuando ambos compuestos se administraron simultáneamente, se reveló que muestran una acción supresora significativa partiendo de una dosis de 1 mg/kg (p.o.).
Basándose en los resultados anteriores, se espera que cuando el compuesto de la presente invención posee el antagonismo del receptor 5-HT2B junto con el antagonismo del receptor 5-HT7, éste mostrará un efecto mejorador del estado mórbido de SII superior en comparación con los antagonistas selectivos del receptor contra uno de los receptores.
Este efecto fue el mismo cuando se utilizó un compuesto de la presente invención que tenía tanto el antagonismo del receptor 5-HT2B como el antagonismo del receptor 5-HT7. Como se muestra en la Fig. 4, cuando se administró el compuesto del Ejemplo 161, este mostró una acción supresora significativa partiendo de una dosis de 1 mg/kg (p.o.). Como se muestra en la Fig. 5, cuando se administró el compuesto del Ejemplo 153, este mostró una acción supresora significativa partiendo de una dosis de 1 mg/kg (p.o.). Como se muestra en la Fig. 6, cuando se administró el compuesto del Ejemplo 154, este mostró una acción supresora significativa partiendo de una dosis de 1 mg/kg (p.o.).
Como resultado de cada ensayo anteriormente mencionado, se confirmaron el antagonismo del receptor 5-HT2B y el antagonismo del receptor 5-HT7, y basándose en esto, resulta evidente la utilidad como agente terapéutico para el SII y como agente preventivo para la migraña.
EJEMPLOS
A continuación se describen ilustrativamente los métodos de producción de los compuestos de la presente invención con referencia a los ejemplos de producción de los compuestos de la presente invención, pero la presente invención no está restringida por estos ejemplos. En este contexto, puesto que se incluyen compuestos novedosos en los compuestos de partida de los compuestos de la presente invención, los métodos de producción de estos compuestos se describen como ejemplos de producción. Todos los ejemplos que no se encuentran dentro del alcance de la reivindicación 1 son ejemplos de referencia; los otros representan realizaciones de la invención.
En este contexto, los símbolos en los ejemplos de producción y los Ejemplos representan los siguientes significados (lo mismo se aplicará en lo sucesivo). REj: número de ejemplo de producción, Ej: Número de Ejemplo, Núm.: número de compuesto, Estr: fórmula estructural, Dat: datos físicos, (FAB: FAB-MS (POS) (M+ + 1 a no ser que se especifique lo contrario), FN: FAB-MS (NEG) (M- - 1 a no ser que se especifique lo contrario), ESI: ESI-MS (POS) (M+ + 1 a no ser que se especifique lo contrario); RMN: 5 (ppm) del pico característico en el RMN H1), Sal: sal (Oxa: oxalato, Fum: fumarato, un espacio en blanco sin descripción indica que es una forma libre, y el número antes del componente ácido indica la razón molar; por ejemplo, se describe 2HCl, muestra que el compuesto es el dihidrocloruro), Me: metilo, Et: etilo, nPr: propilo normal, iPr: isopropilo, cPr: ciclopropilo, nBu: butilo normal, iBu: isobutilo, tBu: terc-butilo, cBu: ciclobutilo, cPen: ciclopentilo, cHex: ciclohexilo, cHep: cicloheptilo, cOct: ciclooctilo, Ph: fenilo, Bn: bencilo, nulo: sin substitución; el número antes del grupo sustituyente indica su posición de sustitución, y por ejemplo, 5-F significa 5-flúor; y RSin y Sin: método de producción (los números indican que fueron producidos utilizando las sustancias de partida correspondientes de un modo similar a caso de los compuestos que tienen respectivamente los números como los números de los ejemplos de producción o los números de los Ejemplos).
Ejemplo de Producción 1
Una porción de 6,214 g de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 55%) se lavó con hexano, a esto se añadieron 150 ml de tetrahidrofurano y, enfriando con hielo, se añadió a esto gota a gota una solución preparada disolviendo 18,534 g de 3-oxobutanoato de etilo en 75 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, está solución se añadió gota a gota, enfriando con hielo, a una solución preparada disolviendo 25,500 g de 1-bromo-3,3-dimetil-2-butanona en 150 ml de tetrahidrofurano, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. Después de añadir 171 ml de ácido clorhídrico 1 M al líquido de reacción, el tetrahidrofurano se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo con éter dietílico, y la capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera saturada y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Mediante la evaporación
del disolvente a presión reducida, se obtuvieron 30,51 g de 2-acetil-5,5-dimetil-4-oxohexanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo. Una porción de 15,00 g de este producto se disolvió en 250 ml de ácido acético, y a esto se añadieron 9,48 ml de 4-fluorofenetilamina, seguido de agitación a 100°C durante 4 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (dos veces) y salmuera saturada. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:15 - 1:10) para obtener 15,91 g de 5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1Hpirrol-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de Producción 2
Una porción de 2,987 g de 5-ciclohexil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo se disolvió en 16 ml de etanol, y a esto se añadieron 13,37 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 M, seguido de agitación a 80°C durante 40 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió agua al residuo. Después de lavar con éter dietílico, se añadió a esto ácido clorhídrico al 37% hasta que el pH llegó a 1. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua para obtener 1,859 g de ácido 5-ciclohexil-1-[2-(4fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico en forma de un sólido de color pardo claro.
Ejemplo de Producción 3
Una porción de 15,91 g de 5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo se disolvió en una mezcla de 200 ml de etanol y 20 ml de tetrahidrofurano a 80°C, y a esto se añadieron 96,01 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 M, seguido de agitación durante la noche a la misma temperatura y a continuación agitación adicional a 100°C durante 6 horas. El líquido de reacción se concentró hasta alrededor de 150 ml, y, enfriando con hielo, se añadió a esto ácido clorhídrico 6 M hasta que el pH llegó a 1. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua para obtener 14,04 g de ácido 5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1Hpirrol-3-carboxílico en forma de un sólido de color pardo claro.
Ejemplo de Producción 4
Una porción de 340 mg de 4-(4-(terc-butoxicarbonil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-5-metil-1H-pirrol-2-il}piperidin-1carboxilato de bencilo se disolvió en 7 ml de metanol, y se añadieron 159 μl de formalina al 37%, 3 gotas de ácido acético y 45 mg de paladio-carbón activado al 10%, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El líquido de reacción se filtró a través de celite, el producto filtrado se concentró a presión reducida, se añadieron al residuo 50 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el sólido resultante se recogió mediante filtración para obtener 232 mg de 1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-5-(1metilpiperidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de Producción 5
Una porción de 230 mg de 1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de terc-butilo se disolvió en 2 ml de diclorometano, y se añadió 1 ml de ácido trifluoroacético enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción tres veces con cloroformo. Después de secar la capa orgánica con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloroformo = 10:90 - 15:85 20:80) para obtener 124 mg de ácido 1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxílico en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de Producción 6
Una porción de 266 mg de 2-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo se disolvió en 10 ml de tolueno, y se añadieron 0,382 ml de 2-(4-fluorofenil)etanol y 352 mg de cianometilenotrimetilfosfolano, seguido de agitación a 100°C durante 1,5 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9 -1:4) para obtener 451 mg de 1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Producción 7
Una porción 1,364 g de 5-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil]-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3carboxilato de bencilo se disolvió en una mezcla disolvente de 10 ml de etanol y 10 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron 0,139 ml de monohidrato de hidrazina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, se añadieron 0,252 ml de monohidrato de hidrazina, seguido de agitación a 50°C durante 5 horas. Adicionalmente, se añadieron 0,252 ml de monohidrato de hidrazina, seguido de agitación a 50°C durante 20 horas. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se filtró a través de celite. El producto filtrado se concentró a presión reducida, se añadió cloroformo al residuo, y el precipitado resultante se eliminó
mediante filtración a través de celite. El producto filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (Chromatorex (marca registrada), acetato de etilo) para obtener 850 mg de 5-(3-aminopropil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de bencilo en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de Producción 8
Una porción de 568 mg 5-(3-aminopropil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de bencilo se disolvió en 7 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 0,245 ml de formalina al 37%, y a continuación se añadieron 964 mg de triacetoxiborohidruro de sodio enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió un solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la reacción solución, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloroformo = 2:98 - 15:85) para obtener 503 mg de 5-[3-(dimetilamino)propil]-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2metil-1H-pirrol-3-carboxilato de bencilo en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de Producción 9
Una porción de 501 mg de 5-[3-(dimetilamino)propil]-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de bencilo se disolvió en una mezcla disolvente de 1 ml etanol y 5 ml tetrahidrofurano, y se añadieron 119 mg de paladiocarbón activado al 10%, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas en atmósfera de hidrógeno. El líquido de reacción se filtró a través de celite, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloroformo = 10:90 - 15:85 - 20:80), para obtener 342 mg de ácido 5-[3-(dimetilamino)propil]-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de Producción 10
Una porción de 6,00 g de 2-acetil-4-oxo-4-fenilbutanoato de bencilo se disolvió en una mezcla de 54 ml de ácido acético y 5,4 ml agua, y se añadieron 14,9 g de acetato de amonio, seguido de agitación a 100°C durante 1 hora. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida y la posterior adición de acetato de etilo-agua, la capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y salmuera saturada, seguido de secado con sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano =1:5 -1:4) para obtener 3,84 g de 2-metil-5-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de bencilo en forma de un sólido de color púrpura claro.
Ejemplo de Producción 11
Una porción de 500 mg de 2-metil-5=fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de bencilo se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron 79 mg de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 55%) enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una porción de 0,357 ml de bencil clorometil éter se añadió gota a gota a está solución enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de añadir agua enfriando con hielo, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. A continuación, Después de lavar con salmuera saturada y secar a continuación con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano =
1:10 - 1:8) para obtener 503 mg de 1-[(benciloxi)metil]-2-metil-5-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de bencilo en forma de un líquido incoloro.
Ejemplo de Producción 12
Enfriando con hielo, se añadieron 0,72 ml de oxicloruro de fósforo a 4 ml de N,N-dimetilformamida a una temperatura interna de 10 a 20°C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una porción de 5 ml de una solución en N,N-dimetilformamida de 2,00 g de 5-terc-butil-2-metil-1-(2-feniletil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo a está solución enfriando con hielo a una temperatura interna de 10 a 20°C, seguido de agitación durante la noche a 60°C. Se añadió agua a 0°C, el pH se ajustó a 8 con carbonato de potasio, y se llevó a cabo la extracción con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:10 - 1:8 -1:7) para obtener 1,63 g de 5-tercbutil-4-formil-2-metil-1-(2-feniletil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color amarillo claro.
Ejemplo de Producción 13
Una porción de 700 mg de 5-terc-butil-4-formil-2-metil-1-(2-feniletil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo se disolvió en 21 ml de ácido trifluoroacético, se mezcló con 3,3 ml de trietilsilano a 0°C y se agitó durante 2 horas mientras se elevaba la temperatura de 0°C a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida, se llevó a cabo la azeotropía con tolueno, y a continuación el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel
de sílice (acetato de etilo:hexano =1:50 - 1:40 - 1:30) para obtener 652 mg de 5-terc-butil-2,4-dimetil-1-(2-feniletil)-Hpirrol-3-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de Producción 14
Una porción de 300 mg de 5-terc-butil-2-metil-1-(2-feniletil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo se suspendió en 9 ml de etanol, y se añadieron 1,8 ml de una solución acuosa 8 M de hidróxido de potasio, seguido de agitación durante la noche a 100°C. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se ajustó a pH 1 añadiendo ácido clorhídrico 6 M y ácido clorhídrico 1 M enfriando con hielo, y a continuación se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y a continuación se secó a 90°C a presión reducida para obtener 269 mg de ácido 5-terc-butil-2-metil-1-(2-feniletil)-1H-pirrol-3-carboxílico en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de Producción 15
Una porción de 750 mg de 5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]4-formil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo se suspendió en 15 ml de etanol, y se añadieron 158 mg de borohidruro de sodio a 0°C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadieron cloroformo y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Mediante la evaporación del disolvente a presión reducida, se obtuvieron 754 mg de etilo 5-terc-butil-1-[2-(4fluorofenil)etil]-4-(hidroximetil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de Producción 16
Una porción de 719 mg de 5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-(hidroximetil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo se suspendió en 10 ml de etanol, y se añadieron 2,0 ml de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano 4 M, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. Mediante la adición de 10 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, el etanol se evaporó a presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (Chromatorex (marca registrada), acetato de etilo:hexano = 1:30 - 1:20 - 1:15) para obtener 623 mg de 5-terc-butil-4(etoximetil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de Producción 17
Como referencia se utilizó Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 14 (2004), 1295 - 1298. Una porción de 1,00 g de 5terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo se disolvió en 15 ml de tolueno, a esto se añadieron 0,26 ml de cloruro de acetilo, y a esto se añadieron gota a gota 3,6 ml de cloruro de estaño(IV) (una solución 1 M en diclorometano) a 0°C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de ajustar a pH 12 añadiendo 25 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M a 0°C, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, seguido de lavado con salmuera saturada. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano =1:10 - 1:7 - 1:5) para obtener 668 mg de 5-acetil-l-[2-(4fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color beige.
Ejemplo de Producción 18
Una porción de 1,035 g de cloruro de (metoximetil)trifenil-fosfonio se suspendió en 5 ml de tetrahidrofurano, y a esto se añadieron 339 mg de terc-butóxido de potasio a 0°C. Después de agitar durante 15 minutos a 0°C y enfriar posteriormente a -78°C, se añadieron a esto 500 mg de 5-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-formil-2-metil-1H-pirrol-3carboxilato de etilo, seguido de calentamiento gradual a 0°C. La extracción con acetato de etilo se llevó a cabo añadiendo agua a 0°C, seguido de lavado con agua y salmuera saturada por este orden y posterior secado con sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:10 - 1:7) para obtener 313 mg de un producto oleoso de color verde claro. Una porción de 313 mg de este producto se disolvió en 10 ml de etanol, y se añadieron 30 mg de paladio-carbón activado al 10%, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas en atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración a través de celite, el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 293 mg de 5-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-(2-metoxietil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido incoloro.
De la misma manera que en los métodos de los Ejemplos de Producción 1 a 18 anteriormente mencionados, se produjeron los compuestos de los Ejemplos de Producción 19 a 86 mostrados en las Tablas 3 a 10 que se describen más adelante utilizando respectivamente las sustancias de partida correspondientes. Las estructuras y los datos físicos de los compuestos de los Ejemplos de Producción se muestran en las Tablas 3 a 10 que se describen más adelante.
Ejemplo 1
Una porción de 555 mg de ácido 5-ciclohexil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico se disolvió en 10 ml de N,N-dimetilformamida, y se añadieron 410 mg de 1,1'-carbonildiimidazol enfriando con hielo, seguido de agitación a 70°C durante 1,5 horas. Se añadió una porción de 759 mg de carbonato de guanidina a este líquido de reacción, seguido de agitación a 50°C durante 15 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y a continuación el disolvente se evaporó a presión reducida. Después de purificar el residuo por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (Chromatorex (marca registrada), metanol/cloroformo = 2:98 - 10:90), el producto resultante se disolvió en 5 ml de acetato de etilo, y se añadieron 0,320 ml de hidrógeno cloruro/acetato de etilo 4 M enfriando con hielo, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, el sólido formado añadiendo éter dietílico se recogió mediante filtración para obtener 323 mg de hidrocloruro de 5-ciclohexil-N-(diaminometileno)-1-[2-(4fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxamida en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 2
Una porción de 910 mg de ácido 5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico se disolvió en 10 ml de N,N-dimetilformamida, y enfriando con hielo se añadieron 748 mg de hidrocloruro de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida y 527 mg de 1-hidroxibenzotriazol, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió una porción de 0,65 ml de N,N-dimetiletano-1,2-diamina al líquido de reacción, y después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo y, después de lavar con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, el residuo se lavó con acetato de etilo para obtener 783 mg de 5-terc-butil-N-[2-(dimetilamino)etil]1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxamida en forma de un sólido incoloro. Una porción de 783 mg de este producto se disolvió en 5 ml de metanol, y se añadió 1 ml de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M enfriando con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se solidificó con metanol-acetato de etilo para obtener 360 mg de 5-terc-butil-N-[2(dimetilamino)etil]-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxamida en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 3
Una porción de 330 mg de 5-terc-butil-N-(diaminometileno)-1-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxamida se disolvió en 10 ml de diclorometano, y a esto se añadieron gota a gota 2,78 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro-diclorometano a -70°C en atmósfera de argón, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Enfriando con hielo, se añadieron 5 ml de metanol al líquido de reacción, y el líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a azeotropía tres veces con metanol, y al residuo se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, seguido de extracción con metanol/cloroformo al 20%. Después de secar la capa orgánica con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (Chromatorex (marca registrada), metanol:cloroformo = 10:90). El producto resultante se disolvió en 3 ml de etanol y, enfriando con hielo, se añadieron 0,263 ml de hidrógeno cloruro/acetato de etilo 4 M, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación, el sólido formado añadiendo acetato de etilo se recogió mediante filtración para obtener 206 mg de hidrocloruro de 5-terc-butil-N-(diaminometileno)-1-[2-(2-hidroxifenil)etil]-2metil-1H-pirrol-3-carboxamida en forma de un sólido de color pardo claro.
Ejemplo 4
Una porción de 230 mg de 4-{4-{[(diaminometileno)amino]carbonil}-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-5-metil-1H-pirrol-2il}piperidin-1-carboxilato de bencilo se disolvió en 5 ml de etanol, se añadieron 45 mg de paladio-carbón activado al 10%, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas en atmósfera de hidrógeno. Después de añadir cloroformo al líquido de reacción, la materia insoluble se separó mediante filtración a través de celite, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Chromatorex (marca registrada), metanol:cloroformo =10:90). El producto resultante se disolvió en 3 ml de etanol, y se añadieron 0,269 ml de hidrógeno cloruro/acetato de etilo 4 M enfriando con hielo, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió mediante filtración para obtener 95 mg de dihidrocloruro de N-(diaminometileno)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-5-piperidin-4-il-1H-pirrol-3-carboxamida en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 5
Una porción de 400 mg de N-(diaminometileno)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-5-(2-metoxifenil)-2-metil-1H-pirrol-3carboxamida se disolvió en 10 ml de diclorometano, y a esto se añadieron gota a gota 3,04 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro-diclorometano a -70°C en atmósfera de argón, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación, se añadieron 100 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solución de reacción, seguido de extracción tres veces con metanol/cloroformo al 20%. Después de secar la capa
orgánica con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (Chromatorex (marca registrada), metanol:cloroformo = 10:90 20:80). A continuación, el producto resultante se disolvió en 3 ml de acetato de etilo y, enfriando con hielo, se añadieron 0,132 ml de hidrógeno cloruro/acetato de etilo 4 M, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió mediante filtración para obtener 90 mg de hidrocloruro de N(diaminometileno)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-5-(2-hidroxifenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxamida en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 6
Una porción de 400 mg de 5-terc-butil-N-{[4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-tiopiran-4-il]metil}-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2metil-1H-pirrol-3-carboxamida se disolvió en 4 ml de cloroformo y, enfriando con hielo, se añadieron 210 mg de ácido 3-cloroperbenzoico, seguido de agitación enfriando con hielo durante 1 hora. A continuación, se añadieron 100 mg de ácido 3-cloroperbenzoico, seguido de agitación durante 30 minutos. Se añadieron una solución acuosa de hidrogenosulfito de sodio al 10% y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solución de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:hexano = 1:0:0 - 100:1:0 - 50:1:0 - 30:1:0) para obtener 213 mg de 5-terc-butil-N-{[4-(dimetilamino)-1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il]metil}-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2metil-1H-pirrol-3-carboxamida en forma de un aceite incoloro. Este producto se disolvió en 2,5 ml de acetonitrilo a 80°C, se añadieron 44 mg de ácido oxálico, seguido de agitación a la misma temperatura durante 10 minutos y a continuación agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se recogió mediante filtración y a continuación se lavó con acetonitrilo para obtener 199 mg de oxalato de 5-terc-butil-N-{[4-(dimetilamino)-1oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il]metil}-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxamida en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 7
Una porción de 21,7 mg de 2-bromo-1-(3-fluorofenil)etanona y 13,9 mg de 3-oxobutanoato de metilo se disolvieron en 1,0 ml de acetonitrilo, y se añadieron 115 mg de una resina que portaba 1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno (nombre comercial: 1,5,7-Triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno unido a poliestireno entrecruzado con DBV al 2%, Fluka, Suiza), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, el líquido de reacción se filtró. Mediante la concentración del producto filtrado a presión reducida, se obtuvo 2-acetil-4-(3-fluorofenil)-4oxobutanoato de metilo en forma de un producto bruto. Una solución en 0,500 ml de ácido acético de 21,1 mg de hidrocloruro de 4-fluorofenetilamina se añadió al producto bruto resultante, seguido de agitación durante la noche a 100°C. Mediante la evaporación del disolvente a presión reducida, se obtuvo 5-(3-fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo en forma de un producto bruto. El producto bruto resultante se disolvió en una mezcla disolvente de 0,500 ml tetrahidrofurano y 0,500 ml metanol, y se añadieron 0,500 ml de una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio, seguido de agitación durante la noche a 60°C. Mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M al líquido de reacción a temperatura ambiente, se aciduló la capa acuosa, seguido de extracción con cloroformo. Mediante la evaporación del disolvente de la capa orgánica a presión reducida, se obtuvo ácido 5-(3fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico en forma de un producto bruto. Una porción de 0,600 ml de una solución en N,N-dimetilformamida de 24 mg de 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol se añadió al producto bruto resultante y se agitó a 50°C durante 2 horas. Una solución preparada añadiendo 5,3 mg de hidrocloruro de guanidina a una solución en 0,400 ml N,N-dimetilformamida de 20 mg de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%) y agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos se añadió a este líquido de reacción a temperatura ambiente, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió agua al residuo, seguido de extracción con cloroformo. El disolvente de la capa orgánica se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por medio de un cromatografía líquida de alta resolución fraccionada (acetonitrilo/solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1%) para obtener 3,7 mg de N(diaminometileno)-5-(3-fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrolo-3-carboxamida.
Ejemplo 8
Una porción de 9,1 mg de ácido 5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico, que se puede obtener durante un procedimiento de producción similar al Ejemplo 7 utilizando respectivamente las sustancias de partida correspondientes, 5,1 mg de N1,N1-dimetilpropano-1,2-diamina y 4,1 mg de 1-hidroxibenzotriazol, se disolvieron en 1,0 ml de N,N-dimetilformamida, y se añadió PS-Carbodiimida (Argonaut Technologies, Inc., Estados Unidos), seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. Una porción de 50 mg de MP-Carbonate (Argonaut Technologies, Inc., Estados Unidos) y 50 mg de PS-Isocianate (Argonaut Technologies, Inc., Estados Unidos) se añadieron al líquido de reacción a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 4 horas. El líquido de reacción se filtró, el producto filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por medio de una cromatografía líquida de alta resolución fraccionada (metanol/solución acuosa de ácido fórmico al 0,1%) para obtener 1,5 mg de 5-terc-butil-N-[2-(dimetilamino)-1-metiletil]-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxamida.
De la misma manera que en los métodos de los Ejemplos 1 a 8 anteriormente mencionados, se produjeron los compuestos de los Ejemplos 9 a 220 mostrados en las siguientes Tablas 11 a 33 utilizando respectivamente las sustancias de partida correspondientes. Las estructuras y los datos físicos de los compuestos de los Ejemplos se muestran en las siguientes Tablas 11 a 33.
5 Además, las estructuras de otros compuestos de la presente invención se muestran en las Tablas 34 a 37. Estos se pueden sintetizar fácilmente utilizando los métodos de producción anteriormente mencionados; los métodos descritos en los Ejemplos y los métodos que resultan obvios para los expertos en la técnica, o métodos modificados de los mismos.
10 [Tabla 3]
REj
RSin R3 R Sal Dat
19
1 iPr Et FAB : 318
20
3 H FAB : 290
21
3 F3C- H FAB : 316
22
1 cPr Et FAB : 316
23
2 H FAB : 288
24
1 cBu Et FAB : 330
25
3 H FAB 302
26
1 cPen Et FAB : 344
27
3 H FAB : 316
28
1 cHex Et FAB : 358
2
2
H FAB : 330
29
1 Et FAB : 360
30
3 H FAB : 332
31
1 tBu FAB (M+) : 520
32
5 H FN : 463
4
4
tBu FAB : 401
5
5
H FAB : 345
33
1 Et FAB : 382
34
3 H FAB : 354
35
1 Et FAB : 382
36
3 H FAB : 354
37
1 Et FAB : 382
REj
RSin R3 R Sal Dat
38
3 H FAB : 354
39
1 Et ESI : 435
40
3 H FAB : 407
41
1 iBu Et FAB : 332
42
2 H FAB : 304
[Tabla 4] [Tabla 5]
43
1 Et FAB : 346
44
3 H FAB : 318
45
1 cHex-CH2- Et FAB : 372
46
2 H FAB : 344
47
1 Et FAB : 384
48
3 H FAB : 356
49
1 Et FAB : 384
50
3 H FAB : 356
51
1 nPr Et FAB : 318
52
2 H FAB : 290
53
1 Ph-(CH2)2- Et FAB : 380
54
2 H FAB : 352
55
1 nBu Et FAB : 332
56
2 H FAB : 304
57
1 Br-(CH2)3- Et FAB(M+) : 396
58
3 EtO-(CH2)3- H ESI : 334
59
1 Bn FAB(M+) : 524
7
7
H2N-(CH2)3- Bn FAB : 395
8
8
Me2N-(CH2)3- Bn FAB : 423
9
9
H HCl FAB : 333
1
1
tBu Et FAB : 332
3
3
H FAB : 304
60
1,3 H FAB 330
17
17 MeC(O)- Et FAB : 318
61
14 H FAB : 290
62
1 Et Et FAB : 304
REj
RSin R' R Dat
63
1 4-Cl Et FAB : 348
64
3 H FAB : 320
65
1 2-OMe Et FAB : 344
66
3 H ESI : 316
67
1 3-OMe Et FAB : 344
68
3 H ESI : 316
69
1 4-OMe Et FAB : 344
70
3 H ESI : 316
71
1 nulo Et FAB : 314
14
14
H FAB : 286
[Tabla 6] [Tabla 7]
REj
RSin R3 R2 R Dat
72
1 tBu Et FAB : 334
73
3 H FAB : 306
10
10
Ph H Bn FAB : 292
11
11 Ph BnOCH2- Bn FAB : 412
74
3 H FAB : 322
75
11 Ph Bn FAB : 432
76
3 H FAB : 342
REj
RSin Estr Dat
6
6
FAB : 297
[Tabla 8]
REj
RSin R5 R Dat
12
12
HC(O)- Et FAB : 360
13
13 Me Et FAB : 328
77
3 H FAB : 300
[Tabla 9] [Tabla 10]
REj
RSin R5 R Dat
78
12 HC(O)- Et FAB : 360
79
14 H FAB : 332
80
13 Me Et FAB : 346
81
14 H FAB : 318
15
15 HOCH2- Et FAB(M+) : 361
16
16 EtOCH2- Et ESI(M++Na) : 412
82
14 H FN : 360
REj
RSin R5 R Dat
83
17 MeC(O)- Et FAB : 346
84
14 H FAB : 318
85
12 HC(O)- Et FAB : 332
18
18 MeO-(CH2)2- Et FAB : 362
86
14 H FAB : 334
[Tabla 11]
Ej
Sin (R)n - Dat
9
7 nulo ESI : 319
10
7 3-F ESI : 337
11
7 3-OMe ESI : 349
12
7 4-F ESI : 337
13
7 2-Cl ESI : 353
14
7 4-OMe ESI : 349
15
7 2,4-diOMe ESI : 379
16
7 4-Me ESI : 333
17
7 4-Cl ESI : 353
18
7 2-CF3 ESI : 387
19
7 2,4-diMe ESI : 347
20
7 3,4-diCl ESI : 387
21
7 3-Me-4-Cl ESI : 367
22
7 2-F ESI : 337
23
7 3,4-diF ESI : 355
24
7 3-Cl ESI : 353
[Tabla 12]
Ej
Sin R3 Dat
25
7 tBu ESI : 337
26
7 ESI : 375
27
7 ESI : 325
28
7 ESI : 325
29
7 ESI : 359,
[Tabla 13]
Ej
Sin (R)n - Sal Dat
30
7 nulo ESI : 365
5
5
2-OH HCl FAB : 381
31
5 3-OH HCl FAB : 381
32
5 4-OH HCl FAB : 381
33
7 2,5-diOMe ESI : 425
34
7 3-OMe ESI : 395
35
7 2-NO2 ESI : 410
36
7 3-NO2 ESI : 410
37
7 4-F ESI : 383
Ej
Sin (R)n - Sal Dat
38
7 3-CF3 ESI : 433
39
7 3,4-diF ESI : 401
40
7 3-Cl ESI : 399
41
7 2-Cl ESI : 399
7
7
3-F ESI : 383
42
7 2-CF3 ESI : 433
43
7 2-OMe-5-F ESI : 413
44
7 2,6-diF ESI : 401
45
7 3,5-diF ESI : 401
46
7 2,4-diF ESI : 401
47
7 2-F ESI : 383
[Tabla 14]
Ej
Sin R3 Sal Dat
48
1 iPr HCl FAB : 331
49
1 F3C- HCl FAB : 357
50
1 cPr Oxa FAB : 329
51
1 cBu HCl FAB : 343
52
1 cPen HCl FAB : 357 RMN : 1,40 - 1,98 (8H, m), 2,39 (3H, s), 2,81 - 2,93 (3H, m), 4,08 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,90 (1H, s), 7,07 - 7,19 (4H, m), 8,24 (2H, s ancho), 8,79 (2H, s ancho), 11,01(1H,s)
1
1
cHex HCl FAB : 371
53
1 HCl FAB : 373
4
4
2HCl FAB : 372
54
1 2HCl FAB : 386
55
1 2HCl ESI : 448
Ej
Sin R3 Sal Dat
56
1 iBu HCl FAB : 345
57
1 tBu-CH2- HCl FAB : 359
58
1 cHex-CH2- HCl FAB : 385
59
1 HCl FAB : 397
60 1
HCl FAB : 397
61
1 nPr HCl FAB : 331
[Tabla 15] [Tabla 16] [Tabla 17] [Tabla 18] [Tabla 19]
62
1 Ph-(CH2)2- HCl FAB : 393
63
1 nBu HCl FAB : 345
64
1 EtO-(CH2)3- HCl FAB : 375
65
1 Me2N-(CH2)3- 2HCl FAB : 374
66
7 tBu ESI : 345
67
7 ESI : 423
68
7 ESI : 366
69
7 ESI : 435
70
7 ESI : 421
71
7 ESI : 366
72
7 ESI : 371
73
7 ESI : 371
74
7 ESI : 366
75
7 ESI : 405
76
7 ESI : 446
77
7 ESI : 405
78
7 Et ESI : 317
79
7 Me ESI : 303
Ej
Sin (R)n - R3 Sal Dat
80
1 4-Cl tBu HCl FAB : 361
3
3
2-OH tBu HCl FAB : 343
81
3 3-OH tBu Oxa FAB : 343
82
3 4-OH tBu HCl FAB : 343
83
7 2-F Ph ESI : 365
84
7 3-F Ph ESI : 365
85
7 3-Cl Ph ESI : 381
86
7 3-Me Ph ESI : 361
87
7 4-Cl Ph ESI : 381
88
7 4-Me Ph ESI : 361
89
7 2-Cl Ph ESI : 381
90
7 2,5-diOMe Ph ESI : 407
Ej
Sin R2 Sal Dat
91
1 BnOCH2- HCl FAB: 363
92
1 Oxa FAB : 383
93
7 ESI : 370
94
7 ESI : 358
95
7 ESI : 377
96
7 CPr-CH2- ESI : 297
97
7 ESI : 358
98
7 ESI : 323
99
7 Ph-(CH2)2- ESI : 347
100
7 ESI : 348
101
7 ESI : 333
102
7 ESI : 353
103
7 nPr ESI : 285
104
7 cPen ESI : 311
105
7 ESI : 357
106
7 cHep ESI : 339
107
7 cOct ESI : 353
108
7 NC-CH2- ESI : 281
109
7 MeS-(CH2)3- ESI : 331
110
7 ESI : 323
111
7 ESI : 336
112
7 tBu-(CH2)2- ESI : 327
113
7 ESI : 361
114
7 PhC(O)CH2- ESI : 361
115
7 cBu ESI : 297
116
7 HOCH2CH(Et)- ESI : 315
117
7 BnO- ESI : 349
118
7 ESI : 359
119
7 ESI : 369
120
7 ESI : 359
121
7 PhCH(OH)CH2- ESI : 363
122
7 ESI : 337
123
7 ESI : 404
Ej
Sin R2 R Dat
124
7 cBu 2-F ESI : 315
125
7 3-F ESI : 315
126
7 cPen 2-F ESI : 329
127
7 3-F ESI : 329
128
7 cHex 2-F ESI : 343
129
7 3-F ESI : 343
130
7 2-F ESI : 385
131
7 3-F ESI : 385
[Tabla 20]
Ej
Sin R2 R3 Sal Dat
132
1 H tBu HCl FAB : 243
133
7 cBu ESI : 303
134
7 cPen ESI : 317
135
7 ESI : 312
136
1 tBu HCl FAB : 347
137
7 ESI : 368
138
7 ESI : 373
[Tabla 21]
Ej
Sin R R4 Dat
139
7 H ESI : 371
140
7 H Et ESI : 313
141
7 F Et ESI : 351
[Tabla 22]
Ej
Sin R3 R5 Sal Dat
142
1 tBu Me 0,5Oxa FAB : 359
143
1 Et MeO-(CH2)2- Oxa FAB : 375
[Tabla 23]
Ej
Sin R12 Sal Dat
2
2
-(CH2)2-NMe2 HCl FAB: 374 RMN : 134 (9H, s), 2,57 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,81 (3H, s), 2,85 - 2,89 (2H,m), 3,16 - 3,20 (2H, m), 3,50 - 3,54 (2H, m), 4,11 - 4,15 (2H, m), 6,36 (1H, s), 7,15 - 7,21 (2H, m), 730 - 7,35 (2H, m), 7,93 (1H, t, J = 5,6 Hz), 10,22 (1H, s ancho)
144
2 -(CH2)2-NHMe Oxa FAB : 360
Ej
Sin R12 Sal Dat
145
2 -CH2C(Me)2NMe2 Oxa FAB : 402 RMN : 1,28(6H, s), 135(9H, s), 2,57(3H, s), 2,77(6H,s), 2,85 - 2,90(2H, m), 3,48 (2H, d, J = 6,4Hz), 4,11 - 4,16(2H, m), 637(1H, s), 7,16 - 7,20(2H, m), 732 - 735(2H, m), 7,77(1H, t, J = 6,4Hz)
146
2 Oxa FAB : 400
147
2 Oxa FAB : 414
148
2 HCl FAB : 428
149
2 Oxa FAB : 442
150
2 Oxa FAB : 444
[Tabla 24]
151
2 Oxa FAB : 460
6
6
Oxa FAB : 476
152
2 Oxa FAB : 372
153
2 Oxa FAB : 386 RMN: 1,34(9H, s), 1,96 - 205(1H, m), 2,27 -236(1H, m), 2,55(3H, s), 2,81 (3H, s), 2,85 - 2,89(2H, m), 3,19 - 3,22(2H, m), 3,43 - 3,45(2H, m), 4,10 - 4,14(2H, m), 4,47 - 4,56(1H, m), 630(1H, s), 7,15 - 7,20(2H, m), 7,30 - 7,34(2H, m), 7,83(1H, d, J = 6,8Hz)
154
2 Oxa FAB : 386 RMN: 1,34(9H, s), 1,96 - 204(1H, m), 2,26 -235(1H, m), 2,55(3H, s), 281(3H, s), 2,84
2,89(2H, m), 3,18 - 321(2H, m), 3,43 - 3,44(2H, m), 4,10 - 4,14(2H, m), 4,45 - 4,53(1H, m), 6,29(1H, s), 7,15 - 7,20(2H, m), 7,30 - 7,34(2H, m), 7,81(1H, d, J = 6,6Hz)
155
2 Oxa FAB : 400
156
2 Oxa FAB : 400
157
2 Oxa FAB : 414
158
2 Oxa FAB : 414
159
2 Oxa FAB : 412
[Tabla 25] [Tabla 26]
160
2 Oxa FAB : 412
161
2 Oxa FAB : 400 RMN: 1,34 (9H, s), 1,73 - 1,89 (2H, m), 1,91 200(1H, m), 2,05 - 215 (1H, m), 2,56 (3H, s), 285 - 2,90 (5H, m), 2,99 - 3,06 (1H, m), 3,40 - 3,47 (1H, m), 3,51 - 3,53 (3H, m), 4,11 - 4,15 (2H, m), 6,30 (1H, s), 7,15 - 7,20 (2H, m), 731 - 734 (2H, m), 8,00 - 8,03 (1H, m)
162
2 Oxa FAB: 386
163
2 Oxa FAB : 400 RMN : 134 (9H, s), 1,76 - 1,87 (2H, m), 1,92 1,99 (1H, m), 2,07 - 2,11 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,85 - 2,90 (5H, m), 3,00 - 3,03 (1H, m), 3,42 - 3,44 (1H, m), 3,51 - 3,56 (3H, m), 4,11 - 4,15 (2H, m), 6,30 (1H, s), 7,15 - 7,20 (2H, m), 7,31 - 734 (2H, m), 8,00 - 8,03 (1H, m)
164
8 -(CH2)3-NMe2 ESI : 388
8
8
-CH(Me)CH2NMe2 ESI: 388
165
8 -(CH2)2-NEt2 ESI : 402
166
2 HCl ESI: 386
167
8 ESI : 400
168
8 ESI : 414
169
8 ESI : 428
170
8 -CH2CH(Ph)NMe2 ESI: 450
Ej
Sin R12 Dat
171
8 -(CH2)2-NMe2 FSI : 372
172
8 -CH(Me)CH2NMe2 ESI : 386
173
8 -(CH2)2-NEt2 ESI : 400
174
8 ESI : 412
175
8 ESI : 412
176
8 FSI : 426
177
8 -CH2CH(Ph)NMe2 ESI : 448
[Tabla 27]
Ej
Sin R3 R12 Dat
178
8 Ph ESI : 406
179
8 ESI : 412
180
8 ESI : 412
181
8 ESI : 438
182
8 ESI : 412
183
8 ESI : 412
184
8 ESI : 438
[Tabla 28]
Ej
Sin R12 Dat
185
8 ESI : 414
Ej
Sin R12 Dat
186
8 ESI : 414
[Tabla 29]
Ej
Sin R3 Sal Dat
187
2 HCl FAB : 400
188
8 ESI : 400
189
8 ESI : 412
190
8 ESI : 412
191
8 ESI : 395
192
8 ESI : 395
193
8 iBu ESI : 374
194
8 cHex ESI : 400
195
8 ESI : 426
196
8 ESI : 426
197
8 Ph-(CH2)2- ESI : 422
Ej
Sin R3 Sal Dat
198
8 Ph ESI : 394
199
8 ESI : 402
200
2 MeC(O)- Oxa FAB : 360
[Tabla 30] [Tabla 31]
Ej
Sin R2 Sal Dat
201
2 Oxa FAB : 356
202
8 ESI : 370
203
8 ESI : 374
204
8 ESI : 390
205
8 ESI : 370
206
8 ESI : 370
207
8 ESI : 395
208
8 ESI : 413
209
8 ESI : 390
Ej
Sin R2 Sal Dat
210
8 BnO- ESI : 358
211
8 ESI : 376
Ej
Sin R12 Sal Dat
212
2 -(CH2)2-NMe2 Oxa FAB: 370
213
2 Oxa FAB: 396
[Tabla 32]
Ej
Sin R5 R12 Sal Dat
214
2 HC(O)- -(CH2)2-NMe2 Fum FAB : 402
215
2 Me -(CH2)2-NMe2 Fum FAB : 388
216
2 EtO-CH2- -(CH2)2-NMe2 FAB : 432
217
2 Me Oxa FAB : 400
218
2 Me Oxa FAB : 400
[Tabla 33]
Ej
Sin R3 Sal Dat
219
2 MeC(O)- Oxa FAB : 388
220
2 MeO-(CH2)2- Oxa FAB : 404
[Tabla 34] [Tabla 35]
Núm.
R5 R2 R1
1
Me Ph
2
cHex
3
Ph
4
Me
5
cHex
6
Ph
7
Me
8
cHex
9
Ph
10
cHex
11
Ph
12
cHex Ph
13
Ph
14
Me
15
cHex
16
Ph
17
Me
18
cHex
19
Ph
20
cHex
21
Ph
22
cHex Ph
Núm.
R5 R2 R1
23
Ph
24
Me
25
cHex
26
Ph
27
Me
28
cHex
29
Ph
30
Me
31
cHex
32
Ph
33
Me Ph
34
cHex
35
Ph
36
Me
37
cHex
38
Ph
39
Me
40
cHex
41
Ph
42
cHex
43
Ph
44
Me Ph
45
cHex
46
Ph
47
Me
48
cHex
49
Ph
50
Me
51
cHex
52
Ph
53
cHex
54
Ph
[Tabla 36]
Núm.
R5 R2 R1
55
Me Ph
56
cHex
57
Ph
58
Me
59
cHex
60
Ph
61
Me
62
cHex
63
Ph
64
Me
65
cHex
66
Ph
67
Me Ph
68
cHex
69
Ph
70
Me
71
cHex
72
Ph
73
Me
74
cHex
75
Ph
76
Me
77
cHex
78
Ph
79
Me Ph
80
cHex
81
Ph
82
Me
83
cHex
84
Ph
85
Me
86
cHex
87
Ph
Núm.
R5 R2 R1
88
Me
89
cHex
90
Ph
[Tabla 37]
91
Me Ph
92
cHex
93
Ph
94
Me
95
cHex
96
Ph
97
Me
98
cHex
99
Ph
100
Me
101
cHex
102
Ph
103
Me Ph
104
cHex
105
Ph
106
Me
107
cHex
108
Ph
109
Me
110
cHex
111
Ph
112
Me
113
cHex
114
Ph
Aplicabilidad Industrial
Puesto que el compuesto de la presente invención tiene una actividad antagónica excelente para los dos receptores 5-HT2B y 5-HT7, es útil como medicamento, concretamente como agente terapéutico para el SII.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    5 [los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:
    R1:-N=C(NH2)2, -N(R0)-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace sobre un átomo de carbono anular y puede estar sustituido), -N(R0)-alquileno C1-C6-N(alquilo C1-C6)2, -N(R0)alquileno C1-C6-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede estar sustituido), -N(R0)
    10 alquileno C1-C6-(grupo heterocíclico sustituido con -N(alquilo C1-C6)2) o -N(R0)-alquileno C1-C6-(cicloalquilo sustituido con -N(alquilo C1-C6)2); R0: cada uno independientemente -H o alquilo C1-C6, R3: alquilo C1-C6, R4: alquilo C1-C6,
    15 R5: -H o alquilo C1-C6, R2: alquileno C1-C6-(fenilo que puede estar sustituido)].
  2. 2. El compuesto descrito en la reivindicación 1, donde R2 es alquileno C1-C6-(fenilo que puede estar sustituido con
    halógeno). 20
  3. 3. El compuesto descrito en la reivindicación 2, donde R1 es -N=C(NH2)2, -N(R0)-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace en un átomo de carbono como átomo anular y puede estar sustituido con alquilo C1-C4), -N(R0)-alquileno C1-C6-N(alquilo C1-C6)2 o -N(R0)-alquileno C1-C6-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con alquilo C1-C6).
  4. 4. El compuesto descrito en la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en
    5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1 H-pirrol-3-carboxamida,
    5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-N-(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1 H-pirrol-3-carboxamida,
    30 5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2,4-dimetil-N-[(3 S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1 H-pirrol-3-carboxamida, 5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2,4-dimetil-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1 H-pirrol-3-carboxamida, 5-terc-butil-N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxamida, 5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-N-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-pirrol-3-carboxamida, y 5-terc-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-N-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-pirrol-3-carboxamida
    35 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
    40 6. La composición farmacéutica descrita en la reivindicación 5, que es un antagonista dual del receptor 5-HT2B y un receptor 5-HT7.
  6. 7. La composición farmacéutica descrita en la reivindicación 5, que es un agente para el tratamiento del síndrome
    del intestino irritable. 45
  7. 8. El uso del compuesto descrito en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un antagonista dual del receptor 5-HT2B y del receptor 5-HT7.
  8. 9. El uso del compuesto descrito en la reivindicación 1 o una sal farmacéutica aceptable del mismo para la 50 fabricación de un agente para el tratamiento del síndrome del intestino irritable.
  9. 10. Un compuesto descrito en la reivindicación 1 o una sal del mismo para su uso en el tratamiento del síndrome del intestino irritable.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1852129A4 (en) * 2005-02-08 2009-07-15 Astellas Pharma Inc REMEDIES FOR IRRITATION SYNDROME
KR20080044273A (ko) * 2005-08-08 2008-05-20 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아실구아니딘 유도체 또는 그의 염
WO2009026407A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Allergan, Inc. Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
RU2528406C2 (ru) * 2008-11-21 2014-09-20 Раквалиа Фарма Инк. Новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в
CA2825519A1 (en) * 2011-02-03 2012-09-08 Lupin Limited Pyrrole derivatives used as modulators of alpha7 nachr
JP5918859B2 (ja) 2011-12-02 2016-05-18 フェネックス ファーマシューティカルス アーゲー オーファン核内受容体ＲＡＲに関連するオーファン受容体−ガンマ（ＲＯＲγ、ＮＲ１Ｆ３）活性の調整剤としての、慢性の炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するためのピロロカルボキサミド
WO2018058109A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3410857A (en) * 1964-10-12 1968-11-12 Endo Lab 2-amino ethyl pyrrol-3-yl ketones
US3391157A (en) * 1965-04-23 1968-07-02 Endo Lab 2, 4, 5-triloweralkyl-pyrrol-3-yl-hydroxymethyl ketones and ethers and carbamates thereof
US3407199A (en) * 1966-01-18 1968-10-22 Endo Lab Tertiaryamino ethyl or propyl pyrrol-2-yl ketones
US3551571A (en) * 1967-05-19 1970-12-29 Endo Lab Methods for reducing pain,reducing fever and alleviating inflammatory syndromes with heteroaromatic pyrrol-3-yl ketones
SK44894A3 (en) * 1991-10-18 1995-04-12 Monsanto Co Trisubstituted aromatic compounds, method of their preparation and fungicidal agents
CA2121391A1 (en) 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
WO1995024200A1 (en) 1994-03-11 1995-09-14 Eli Lilly And Company Method for treating 5ht2b receptor related conditions
US5663178A (en) * 1995-02-06 1997-09-02 Eli Lilly And Company Tetrahydro-beta carbolines
JP3295277B2 (ja) 1994-06-01 2002-06-24 呉羽化学工業株式会社 抗腎疾患剤及びベンズイミダゾール誘導体
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP4196419B2 (ja) 1997-11-05 2008-12-17 ソニー株式会社 データ送受信システム、データ受信装置及びデータ送受信方法
WO2000069437A1 (en) * 1999-05-18 2000-11-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of agonists or antagonists of the 5-ht7 receptor to treat disorders of the bladder
AU6762400A (en) * 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6444477B1 (en) * 2000-11-28 2002-09-03 Pharmagene Laboratories Limited Assay method for detecting 5-HT2B antagonists
ITRM20010356A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti "5-alogeno derivati della triptamina utili come ligandi del recettore5-ht6 e/o 5-ht7 della serotonina.
EA200400648A1 (ru) * 2001-11-08 2005-04-28 Элан Фармасьютикалз, Инк. N, n'-замещенные производные 1,3-диамино-2-гидроксипропана
JP4316232B2 (ja) 2001-12-28 2009-08-19 武田薬品工業株式会社 アンドロゲン受容体拮抗剤
EP1466902A4 (en) 2001-12-28 2005-11-09 Takeda Pharmaceutical ANTAGONISTS OF THE ANDROGEN RECEPTOR
FR2842524B1 (fr) * 2002-07-16 2005-04-22 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant un derive de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-pyrrole, leur procede de preparation a titre de medicaments
AU2003252738A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Ajinomoto Co., Inc. Remedy for intestinal diseases and visceral pain
GB0230088D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ES2334565T3 (es) * 2003-01-02 2010-03-12 Hoffmann La Roche Agonistas inversos del receptor cb 1.
JP2005162657A (ja) 2003-12-02 2005-06-23 Takeda Chem Ind Ltd カンナビノイド受容体調節剤
AU2005214249A1 (en) 2004-02-20 2005-09-01 Astellas Pharma Inc. Fluorene derivative
WO2005079845A1 (ja) 2004-02-20 2005-09-01 Astellas Pharma Inc. 片頭痛予防薬
KR100870346B1 (ko) 2004-05-10 2008-11-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 비만 치료용 피롤 또는 이미다졸 아마이드
EP1852129A4 (en) 2005-02-08 2009-07-15 Astellas Pharma Inc REMEDIES FOR IRRITATION SYNDROME
KR20080044273A (ko) 2005-08-08 2008-05-20 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아실구아니딘 유도체 또는 그의 염
ATE537169T1 (de) * 2005-08-15 2011-12-15 Hoffmann La Roche Piperidin- und piperazinderivate als p2x3- antagonisten
US20100121048A1 (en) * 2006-02-16 2010-05-13 Takanobu Kuroita Cyclic Amine Compound and Use Thereof for the Prophylaxis or Treatment of Hypertension
MX2008010645A (es) * 2006-02-20 2008-10-14 Astellas Pharma Inc Derivado de amida o sal del mismo.

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