MX2008010644A - Derivado de pirrol o sal del mismo. - Google Patents

Derivado de pirrol o sal del mismo.

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Hiroyoshi Yamada
Shinobu Akuzawa
Ryushi Seo
Hidetaka Kaku
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Abstract

[Problemas] Se proporciona un compuesto el cual puede utilizarse para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con un receptor 5-HT2B o un receptor 5-HT7, particularmente para el tratamiento de síndrome de intestino irritable (IBS). [Medios para resolver los problemas]. Se descubrió que un derivado de pirrole que tiene un grupo guanidinocarbonilo o un grupo amida en la posición-3 como un substituyente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene un efecto antagónico potente tanto de un receptor 5-HT2B como de un receptor 5-HT7. El compuesto muestra una mejor actividad farmacológica comparada con un antagonista el cual es selectivo a cualesquiera de estos receptores. Por consiguiente, el compuesto es útil para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con un receptor 5-HT2B o un receptor 5-HT7, particularmente para el tratamiento de síndrome de intestino irritable (IBS).

Description

DERIVADO DE PIRROL O SAL DEL MISMO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un farmacéutico, particularmente un derivado de pirrol el cual es útil como un agente terapéutico para el síndrome de colon irritable. Antecedentes de la Invención La serotonina (5-HT) es un neurotransmisor de monoamina y expresa varias acciones fisiológicas vía un receptor 5-HT. El receptor 5-HT está clasificado en siete familias desde 5-??t hasta 5-HT7. Particularmente, el receptor 5-HT2 es conocido por tener tres subtipos, 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2c (Referencia 1 sin patente). El síndrome de colon irritable (IBS) es una enfermedad en la cual un dolor abdominal o un disgusto abdominal continúa durante un período de tiempo prolongado. Con base en sus síntomas, el IBS está clasificado dentro de un tipo de diarrea, un tipo de constipación y un tipo mezclado de diarrea y constipación. En cada caso, se ha indicado que es una relación causal entre el estado mórbido y la cantidad de 5-HT en la sangre. Por ejemplo, existe una referencia que indica que aumentar la concentración de 5-HT en la sangre después de la comida ocurre en pacientes con IBS tipo diarrea y esto se relaciona profundamente en el estado mórbido (Referencia 2 sin patente).
Actualmente, aunque está en la prueba clínica en Japón, un antagonista del receptor 5-HT o un agonista del receptor 5-HT ha sido utilizado en Europa y América como un agente terapéutico para IBS. Como un agente terapéutico para tipo diarrea, se utiliza alosetron (antagonista del receptor 5-HT3) en el campo clínico, pero se han reportado efectos secundarios tales como colitis isquémica, constipación y similares. Además, como un agente terapéutico para tipo constipación, se utiliza tegaserod (agonista del receptor 5-HT ) en el campo clínico en Europa y América, pero también se han reportado efectos secundarios (Referencia 3 y 4 sin patente). En años recientes, estudios farmacológicos en otros subtipos del receptor 5-HT también han sido llevados a cabos (Referencia 5 sin patente). Con respecto al receptor 5-HT2B y al receptor 5-HT7, existen reportes que indican papeles de los receptores en tractos digestivos. Por ejemplo, existen reportes que establecen que el receptor 5-HT2B se localiza en el músculo longitudinal del íleo humano y un compuesto antagon ístico del receptor 5-HT2B suprime la contracción por el 5-HT (Referencia 6 sin patente), y que el receptor 5-HT2B que se localiza en el colon humano está relacionado en la contracción inducida por 5-HT en el tiempo de estimulación eléctrica y un compuesto antagonístico del receptor 5-HT2B suprimiéndolo (Referencia 7 sin patente). Además, existen reportes que establecen que el receptor 5-HT7 se localiza en intestinos pequeños de cobayos (Referencia 8 sin patente) e intestinos pequeños de rata (Referencia 9 sin patente) y se relaciona en la peristaltismo del íleo de cobayo (Referencia 10 sin patente). También, en la Referencia 1 de Patente la cual se aplica por el presente solicitante y expuestos al público después de la fecha de prioridad de la solicitud presente, es reportado que un antagonista dual del receptor 5-HT2B y 5-HT7 selectivo es útil en el tratamiento de IBS. Con base en lo anterior, se espera que un compuesto que tiene la actividad antagon ística para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 es útil como un agente de tratamiento de IBS. Además, ya que existen reportes que establecen que un antagonista dual del receptor 5-HT2B y 5-HT7 selectivo es útil en prevenir la migraña (Referencias 2 y 3 de Patente), se espera que un compuesto que tiene la actividad antagonística para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 es útil también como un agente para prevenir la migraña. Como el compuesto que tiene la actividad antagonística para los receptores 5-HT2B y 5-HT7, existen reportes de las siguientes Referencias 1 a 3 de Patente. En las Referencias 1 a 3 de Patente, se reporta que un derivado de fluoreno representado por la siguiente fórmula (A) tiene la actividad antagonística para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y es útil en prevenir la migraña (Referencias 2 y 3 de Patente) y en tratar el IBS (Referencia 1 de Patente).
(Ver la gaceta oficial para símbolos en la fórmula.) Además, como los derivados de pirrol, existen los siguientes reportes. En la Referencia 4 de Patente, se reporta que un derivado de pirrol representado por la siguiente fórmula (B) tiene el antagonismo del receptor de andrógeno y es efectivo en tratar y prevenir enfermedades sensibles a la hormona tales como cáncer prostático y similares. Sin embargo, no existen descripciones en sus actividades antagonísticas del receptor 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para IBS.
(Ver la gaceta oficial para símbolos en la fórmula.) En la Referencia 5 de Patente, se reporta que un derivado de pirrol representado por la siguiente fórmula (C), tiene la acción de antagonista/agonista inverso del receptor de tipo 1 de canabinoide y es efectivo en tratar y prevenir el trastorno del comer, obesidad, diabetes tipo II, y similares. Sin embargo, no existe descripción ilustrativa como ejemplos del compuesto de la presente invención, y no hay descripciones en sus actividades antagonísticas del receptor 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para IBS.
(Ver la gaceta oficial para símbolos en la fórmula.) En la Referencia 6 de Patente, se reporta que un derivado de pirrol representado por la siguiente fórmula (D) tiene la acción de antagonista/agonista inverso del receptor de tipo 1 de canabinoide y es efectivo en tratar y prevenir el trastorno del comer, obesidad, diabetes tipo II, y similares. Sin embargo, no existen descripciones en sus actividades antagonísticas del receptor 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para IBS.
(Ver la gaceta oficial para símbolos en la fórmula.) En la Referencia 7 de Patente, se reporta que un derivado de N,N'-sustituido-1 ,3-diamino-2-hidroxipropano representado por la siguiente fórmula (E) tiene la acción inhibidora de beta-selectasa y es efectivo en tratar y prevenir la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no existen descripciones en actividades antagonísticas del receptor 5-HT2B y 5-HT7 eficacia para IBS.
(Ver la gaceta oficial para símbolos en la fórmula.) En la Referencia 11 sin patente, se reporta un método para sintetizar 1 - bencil-5-ter-butil-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-fenil-1 H-pirról-3-carboxamida. Sin embargo, no existen descripciones en sus actividades antagonísticas del receptor 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para IBS. En la Referencia 12 sin patente, se reporta que 1-{[1-bencil-2-metil-5-(4-nitrofenil)-1 H -pirrol-3-il] carbón i l}-4-metilpiperazina tiene una actividad antimicrobiana y es efectivo para Candida. Sin embargo, no existen descripciones en sus actividades antagonísticas del receptor 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para IBS. En la Referencia 13 sin patente la cual fue publicada después de la fecha de prioridad de la solicitud presente, se reporta un método para sintetizar 5-ter-butil-N, 1 -bis(2-morfolin-4-iletil)-2-propil-1 H-pirrol-3-carboxamida, N , 1 -bis(2-morfolin-4-iletil)-5-fenil-2-propil-1 H-pirrol-3-carboxamida, 4-(1 -{[5-fen i I - 1 -(2-feniletil)-2-propil-1H-pirrol-3-il]-carbonil}piperidin-4-il-4-il)morfolina y 1 -{[2-(4-clorofenil)-5-etil-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H-pirrol-3-il]carbonil}-N,N-dietilpirrolidin-3-am¡na. Sin embargo, no existen descripciones en sus actividades antagonísticas del receptor 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para IBS. Además, la 1 -[(2-clorofenil)sulfonil]-4-{[2,5-dimetil-1 -(2-tie ni I m eti I )- 1 H-pirrol-3-il]carbonil}piperazina (Registro CAS No. 878918-78-6) es conocida como un compuesto de catálogo. Sin embargo, no existen descripciones en sus actividades antagonísticas del receptor 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para IBS. Referencia 1 sin patente: "Pharmacological Reviews", (USA), 1994, vol. 46, p. 157-203 Referencia 2 sin patente: "Gut", (Inglaterra), 1998, vol. 42. p. 42 - 46. Referencia 3 sin patente: "The American Journal of Gastroenterology", (USA), 2000, vol. 95, p. 2698 - 2709 ¾ Referencia 4 sin patente: "The American Journal of Gastroenterology", (USA), 2003, vol. 98, p. 750 - 758 Referencia 5 sin patente: "Drugs", (Nueva Zelanda), 2001, vol. 61 , no. 3, p. 317 - 332 Referencia 6 sin patente: "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 1995, vol. 114, p. 1525 - 1527 Referencia 7 sin patente: "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 2002, vol. 135, p. 1144 - 1151 Referencia 8 sin patente: "European Journal of Pharmacology", (Holanda), 1995, vol. 280, p. 243 - 250 Referencia 9 sin patente: "Life Science", (Holanda), 2001, vol. 69, p. 2467 - 2475 Referencia 10 sin patente: "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 2003, vol. 138, p. 1210 - 1214 Referencia 11 sin patente: "European Journal of Organic Chemistry", (Alemania), 2005, vol. 24, p. 5277 - 5288 Referencia 12 sin patente: "II Fármaco", (Italia), 1992, vol. 47, p. 1047 - 1053 Referencia 13 sin patente: "Journal of Combinatorial Chemistry", (USA), 2006, vol. 8, p. 491 - 499 Referencia 1 de Patente: Publicación Internacional No. 2006/085510 folleto Referencia 2 de Patente: Publicación Internacional No. 2005/79845 folleto Referencia 3 de Patente: Publicación Internacional No. 2005/80322 folleto Referencia 4 de Patente: Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2005/0101657 especificación Referencia 5 de Patente: Publicación Internacional No. 2004/60870 folleto Referencia 6 de Patente: Publicación Internacional No. 2005/108393 folleto Referencia 7 de Patente: Publicación Internacional No. 2003/040096 folleto Breve Descripción de la Invención PROBLEMAS QUE LA INVENCIÓN ES PARA RESOLVER Como se describe en lo anterior, los agentes terapéuticos existentes para IBS no son satisfactorios a partir de los puntos de vista de la eficacia, seguridad y similares, de manera que una relación mayor ha sido dirigida hacia la provisión de un agente terapéutico novedoso para IBS. MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS Como se describe en lo anterior, se espera que un compuesto que tiene la actividad antagonística para los receptores 5-HT2B y 5-HT? llegue a ser un agente terapéutico excelente para IBS. Por consiguiente, los presentes inventores han conducido estudios intensos en un compuesto que tiene la actividad antagonística para los receptores 5-HT2B y 5-HT7, con el objeto de proporcionar un compuesto útil tal como un agente terapéutico para IBS. Como resultado, se encontró que derivados de pirrol novedosos representados por la siguiente fórmula general (I) tiene antagonismo excelente para ambo receptores 5-HT2B y 5-HT7. Además, al encontrar que estos derivados de pirrol tienen efecto de tratamiento de IBS superior en comparación con los compuestos convencionales que tienen la actividad antagonística para solamente uno de los receptores 5-HT2B y 5-HT7L la presente invención ha sido realizada. Es decir, la presente invención se refiere a un derivado pirrol representado por una formula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados] R : -N = C(NH2)2, -NR1 R12 o R13, R11: -H, alquilo inferior o alquileno inferior-arilo, en donde el arilo en R 1 puede ser sustituido, R12: grupo heterocíclico que contiene nitrógeno (que tiene un enlace en un átomo de carbono como el átomo en el anillo), alquileno inferior-N(R1 )2, alquileno inferior-grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, alquileno inferior-C(0)-R13 o alquileno ¡nferior-R15, con la condición de que el alquileno inferior y grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno en R12 puede ser sustituido respectivamente, R13: hetero-anillo saturado que contiene nitrógeno el cual tiene un enlace en un átomo de nitrógeno como el átomo de anillo y puede ser sustituido, con la condición de que cuando el átomo de nitrógeno contenido en el hetero-anillo saturado que contiene nitrógeno en R13 sea uno, el hetero-anillo saturado que contiene nitrógeno es sustituido con al menos un grupo seleccionado a partir de un grupo G, R : igual o diferente entre sí, y cada uno representa -H, alquilo inferior, alquileno ¡nferior-OR°, alquileno inferior-arilo o arilo, en donde el arilo en R14 puede ser sustituido, R°: cada uno independientemente es -H o alquilo inferior, R15: cicloalquilo, arilo, o grupo heterocíclico, que es sustituido respectivamente con un grupo seleccionado del grupo G y puede ser sustituido además, grupo G: -N(R1 )2, grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, -alquileno inferior-N(R1 )2 y -alquileno inferior-grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, en donde el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno en el grupo G puede ser sustituido, R3: alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, cicloalquilo, hetero-anillo, arilo, alquileno inferior-cicloalquilo, alquileno inferior-arilo, alquileno inferior-OR0, alquileno inferior-N(R°)2 o -C(O)-R0, en donde el arilo y grupo heterocíclico en R3 puede ser sustituido, R4: alquilo inferior, cicloalquilo, arilo o grupo heterocíclico, en donde el arilo y grupo heterocíclico en R4 puede ser sustituido, R5: -H, alquilo inferior, alquileno inferior-OR0, -C(0)-R°, cicloalquilo, arilo o hetero-anillo, en donde el arilo y grupo heterocíclico en R5 puede ser sustituido, en donde (I) cuando R1 es -N = C(NH2)2, [R2: -H, arilo, grupo heterocíclico, alquilo inferior, cicloalquilo, alquileno inferior-R2 o -O-alquileno inferior-arilo, en donde el alquileno inferior, cicloalquilo, arilo y grupo heterocíclico en R2 puede ser sustituido, R21: arilo, -O-arilo, -O-alquileno inferior-arilo, cicloalquilo, grupo heterocíclico, -CN, -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, -C(0)-arilo o -OR°, en donde el arilo y grupo heterocíclico en R21 puede ser sustituido], o (II) cuando R1 es -NR11R12 o R13, [R2: alquileno inferior-arilo, alquileno inferior-grupo heterocíclico o -O-alquileno inferior-arilo, en donde el alquileno inferior, arilo y grupo heterocíclico en R2 puede ser sustituido], con la condición de que sean excluidos 1- bencil-2,5-dimetil-4-(4-nitrofenil)-N-(2-piperidin-1-iletil)-1H-pirrol-3-carboxamida, N-{1 - (3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino-2-hidroxipropil}-2,5-dimetil-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxamida, 5-[2,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil)- 2- metí 1-1 -{[tetra h id rofuran-2-il ]metil}-1 H-pirrol-3-carboxa mida, 1-bencil-5-ter-butil-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-fenil-1 H -pirro I-3-carboxamida, 1-{[1-bencil-2-metil-5-(4-nitrofenil)-1 H-pirrol-3-il]carbonil}-4- metilpiperazina, y 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-4-{[2,5-dimetil-1-(2-tienilmetil)-1H-p¡rrol-3-il]carbonil}p¡peraz¡na. Lo mismo se aplicará de aquí en adelante]. Además, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el derivado pirrol mencionado anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable, particularmente una composición farmacéutica que es un antagonista dual del receptor 5-HT2B y del receptor 5-HT7 o un agente para tratar el síndrome de colon irritable. Es decir, (1) una composición farmacéutica que puede comprender el compuesto descrito en la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. (2) La composición farmacéutica descrita en (1), que es un antagonista dual del receptor 5-HT2B y del receptor 5-HT7. (3) La composición farmacéutica descrita en (1), que es un agente para tratar el síndrome de colon irritable. (5) Uso del compuesto descrito en la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un antagonista dual del receptor 5-HT2B y del receptor 5-HT7 o un agente para tratar el síndrome de colon irritable. (6) Un método para tratar el síndrome de colon irritable, que comprende administrar una cantidad terapéutica efectiva del compuesto descrito en la fórmula (I) o una sal del mismo a un paciente. EFECTO DE LA INVENCIÓN Como se describe luego, el compuesto de la presente invención mostró excelente actividad antagonística para ambos receptores 5-HT2B y 5-HT7. Además, el compuesto de la presente invención mostró efecto de tratamiento de IBS superior en comparación con los compuestos convencionales que tienen la actividad antagonística para solamente uno de los receptores 5-HT2B y 5-HT7. Con base en esto, el compuesto de la presente invención es útil como un agente de tratamiento del IBS. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 es una gráfica que muestra un resultado de la medición del número de heces excretadas en el tiempo de administración de RS-127445, en el modelo de defecación por estrés de restricción de la rata del método de prueba (4). No se encontró diferencia significativa en el grupo de administración 1, 3 0 10 mg/kg en comparación con el grupo sin administración (N = 10). La figura 2 es una gráfica que muestra un resultado de la medición del número de heces excretadas en el tiempo de administración de SB-269970, en el modelo de defecación por estrés de restricción de la rata del método de prueba (4). No se encontró diferencia significativa en el grupo de administración 1, 3 ó 10 mg/kg en comparación con el grupo sin administración (N = 10). La figura 3 es una gráfica que muestra un resultado de la medición del número de heces excretadas en el tiempo de administración simultánea de RS-127445 y SB-269970, en el modelo de defecación por estrés de restricción de la rata del método de prueba (4). La prueba estadística se llevó a cabo por el método de Dunnett, y * mostró un nivel de significado del 5%, y ** del 1% y *** del 0.1% (N = 10). La figura 4 es una gráfica que muestra un resultado de la medición del número de heces excretadas en el tiempo de administración del compuesto del Ejemplo 161, en el modelo de defecación por estrés de restricción de la rata del método de prueba (4). La prueba estadística se llevó a cabo por el método de Dunnett, y * mostró un nivel de significado del 5%, y ** del 1% (N = 10). La figura 5 es una gráfica que muestra un resultado de la medición del número de heces excretadas en el tiempo de administración del compuesto del Ejemplo 153, en el modelo de defecación por estrés de restricción de la rata del método de prueba (4). La prueba estadística se llevó a cabo por el método de. Dunnett, y * mostró un nivel de significado del 5%, y ** del 1% (N = 10). La figura 6 es una gráfica que muestra un resultado de la medición del número de heces excretadas en el tiempo de administración del compuesto del Ejemplo 154, en el modelo de defecación por estrés de restricción de la rata del método de prueba (4). La prueba estadística se llevó a cabo por el método de Dunnett, y ** mostró un nivel de significado del 1% (N = 10). MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La descripción detallada adicional de la presente invención es como sigue. Cada uno de los términos "alquilo inferior" y "alquileno inferior" como se utiliza en la presente significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (para ser referido algunas veces como Ci-6 en adelante) a menos que se observe de otra manera. De esta forma, "alquilo inferior" significa un alquilo de C^ 6, que es ilustrativamente, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, o un isómero estructural de los mimos tales como isopropilo, isobutilo, ter-butilo o similares, de preferencia un alquilo de C -4, de más preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo y ter-butilo. El "alquileno" significa un grupo divalente en el cual se elimina un hidrógeno en una posición opcional de alquilo. El "alquileno inferior" significa un alquileno de Ci-6. Ilustrativamente, es metileno, etileno, metilmetileno, dimetilmetileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y similares. Es preferido un alquileno de Ci-3, y más preferidos son metileno, etileno, metilmetileno, dimetilmetileno y propileno.
El "cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburo no aromático de C3-10 el cual puede formar un anillo puenteado o un anillo espiro. Además, puede parcialmente tener un enlace insaturado, y el anillo benceno puede ser condensado con el mismo. Sin embargo, cuando el anillo benceno es condensado, el enlace está presente en el anillo no aromático. Ilustrativamente, pueden ser citados, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, ciclohexenilo, ciclooctilo, ciclohexenilo, ciclooctandienilo, adamantilo, norbornilo, indanilo que tiene enlaces en las posiciones 1 a 3 y similares, y se prefiere ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El "halógeno" significa un átomo de halógeno, y por ejemplo, pueden ser ilustrativamente citados fluoro, cloro, bromo, yodo y similares, de los cuales es preferible fluoro o cloro. El "halógeno-alquilo inferior" significa un grupo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno opcionales de los "alquilo inferior" mencionados anteriormente son sustituidos con "halógeno" mencionado anteriormente que son iguales o diferentes entre sí. Ilustrativamente, puede ejemplificarse f luorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, pentafluoroetilo y similares. Son preferidos fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo, más preferido es trifluorometilo. El "arilo" significa un anillo hidrocarburo aromático de C6- 4 monocíclico a tricíclico, y por ejemplo, pueden ser ilustrativamente citados fenilo, naftilo y similares, de los cuales es preferible fenilo. Además, un anillo cicloalquilo de C5-8 puede ser condensado con el mismo. Sin embargo, cuando se condensa el anillo cicloalquilo, el enlace está presente en el anillo aromático. Por ejemplo, puede ser formado indanilo que tiene enlaces en las posiciones 4 a 7 o tetrahidronaftilo que tiene enlaces en las posiciones 5 a 8. El "heteroanillo" significa un heteroanillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3 a 12 miembros monocíclico en el cual los heteroanillos monocíclicos son condensados mutuamente o el heteroanillo monocíclico se condensa con el anillo cicloalquilo o anillo benceno, o heteroanillo tricíclico en el cual se condensa el heteroanillo bicíclico con un heteroanillo monocíclico, anillo cicloalquilo o anillo benceno, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N. El S o N como un átomo de anillo puede oxidarse para formar un óxido o dióxido, o puede formar un anillo puenteado o anillo espiro. Como el heteroanillo monocíclico, por ejemplo, pueden ser citados pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, azolizinilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. Como el heteroanillo bicíclico, pueden citarse, por ejemplo, i n d o I i I o , benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, octahidropirolo[1,2-a]pirazinilo, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinilo y similares. Como el heteroanillo tricíclico, pueden citarse por ejemplo, carbazolilo, fenoxazinilo, fluorenilo y similares. Como el anillo puenteado, pueden citarse quinuclidinilo, 3,8-diazabic¡clo[3.2.1 joctanilo y similares. El heteroanillo es de preferencia furilo, tienilo, piridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o quinuclidinilo. El "heteroanillo saturado que contiene nitrógeno" significa un heteroanillo saturado entre el "heteroanillo" mencionado anteriormente, que contiene uno o más átomos de nitrógeno. Por ejemplo, pueden citarse azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, quinuclidinilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, octahidropirolo-[1,2-a]pirazinilo, octahidro-2H-pirido[1,2-ajpirazinilo y similares. Son preferidos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. El "puede ser sustituido" significa "no sustituido" o "sustituido con 1 a 5 grupos sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes entre sí". El grupo sustituyente aceptable del término "puede ser sustituido" como se utiliza en la presente puede ser cualquier grupo sustituyente que se utiliza generalmente en el campo técnico como el grupo sustituyente de grupos respectivos. Además, cuando existen dos o más grupos como el caso del R° de -C(O)N(R0)2, los grupos respectivos pueden ser iguales o diferentes entre sí. Un grupo seleccionado del siguiente grupo G1 puede ejemplificarse como un grupo sustituyente aceptable preferido del " a r i I o " que puede ser sustituido en R 1, "arilo" que puede ser sustituido en R14, "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" que puede ser sustituido en el grupo G, "arilo" y "grupo heterocíclico" que pueden ser sustituidos en R4, y "arilo" y "grupo heterocíclico" que pueden ser sustituidos en R5. Grupo G1: halógeno, alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior y oxo. Como el grupo sustituyente aceptable del "alquileno inferior" que puede ser sustituido en R12, un grupo seleccionado de halógeno y arilo puede ser de preferencia citado. Como el grupo sustituyente aceptable del "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" que puede ser sustituido en R12, un grupo seleccionado del siguiente grupo G2 puede ser de preferencia citado. Más preferido es halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR° o -O-halógeno-alquilo inferior, y es preferido adicional alquilo inferior. Grupo G2: halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, alquileno inferior-OR0, alquileno inferior-N(R°)2, alquileno inferior-cicloalquilo, alquileno inferior-arilo, -CH(arilo)2, alquileno inferior-O-arilo, alquileno inferior-heteroanillo, cicloalquilo, arilo y heteroanillo. Con la condición de que el arilo y grupo heterocíclico en el grupo G2 puede ser sustituido con un grupo seleccionado del grupo G1 mencionado anteriormente. Como el grupo sustituyente aceptable en el "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" que puede ser sustituido en R13, y el "cicloalquilo", "arilo" y "grupo heterocíclico" que son respectivamente sustituidos con un grupo seleccionado del grupo G y puede ser sustituido además en R 5, grupos seleccionados del grupo G y el grupo G2 mencionado anteriormente pueden ser de preferencia ejemplificados. Más preferido es un grupo seleccionado del grupo G, o halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR° o -O-halógeno-alquilo inferior, y es preferido además un grupo seleccionado del grupo G o halógeno. Como el grupo sustituyente aceptable en el "arilo" y "grupo heterocíclico" que pueden ser sustituidos en R2, el "arilo" y "grupo heterocíclico" que pueden ser sustituidos en R21, y el "arilo" y "grupo heterocíclico" que pueden ser respectivamente sustituidos en R3, grupos seleccionados del siguiente grupo G3 pueden ser de preferencia ejemplificados. Más preferidos es halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR° o -O-halógeno-alquilo inferior, y es preferido además halógeno. Grupo G3: halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -N(R°)2, -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, oxo, cicloalquilo, arilo y heteroanillo. A este respecto, el arilo y grupo heterocíclico en el grupo G3 pueden ser sustituidos con un grupo seleccionado del grupo G1 mencionado anteriormente. Como el grupo sustituyente aceptable en el "cicloalquilo" que puede ser sustituido en R2, grupos seleccionados del siguiente grupo G4 pueden ser de preferencia ejemplificados. Grupo G4: halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -N(R°)2, -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior y -S(0)2-alquilo inferior. Como el grupo sustituyente aceptable en el "alquileno inferior" que puede ser sustituido en R2, un grupo seleccionado de halógeno y -OR° puede ser de preferencia ejemplificado. Modalidades preferidas de la presente invención se muestran en lo siguiente. (1) Preferido como R1 es -N = C(NH2)2, -N(R°)-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace en un átomo de carbono del átomo de anillo y puede ser sustituido), -N(R°)-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2, -N(R0)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede ser sustituido), -N(R°)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico sustituido con -N(alquilo inferior)2) o -N(R°)-alquileno inferior-(cicloalquilo sustituido con -N(alquilo inferior)2), más preferido es -N = C(NH2)2, -N(R°)-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace en un átomo de carbono del átomo del anillo y puede ser sustituido), -N(R°)-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2 o -N(R°)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede ser sustituido), es preferido adicional -N = C(NH2)2, -N(R°)-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace en un átomo de carbono del átomo del anillo y puede ser sustituido), -N(R°)-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2 o -N(R°)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede ser sustituido con alquilo inferior), es preferido además -N = C(NH2)2, -NH-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace en un átomo de carbono del átomo del anillo y puede ser sustituido con alquilo inferior) o -NH-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede ser sustituido con alquilo inferior) y es particúlarmente preferido -NH-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace en un átomo de carbono del átomo del anillo y puede ser sustituido con alquilo inferior). (2) Preferido como R2 es arilo, alquileno inferior-(arilo que puede ser sustituido) o alquileno inferior-(grupo heterocíclico que puede ser sustituido), es más preferido alquileno inferior-(fenilo que puede ser sustituido), es preferido además alquileno inferior-(fenilo que puede ser sustituido con halógeno), más preferido además es -(CH2)2-(fenilo que puede ser sustituido con halógeno) y es particularmente preferido -(CH2)2-(fenilo que es sustituido con halógeno). (3) Preferido como R3 es alquilo inferior, cicloalquilo, arilo que puede ser sustituido o grupo heterocíclico que puede ser sustituido, más preferido es alquilo inferior, y es preferido además ter-butilo. (4) Preferido como R4 es alquilo inferior, y más preferido es metilo. (5) Preferido como R5 es -H o alquilo inferior, y más preferido es -H. Como otra modalidad preferida, un compuesto que consiste de los grupos respectivos descritos en los puntos (1) a (5) mencionados anteriormente es deseable. Además, otras modalidades preferidas adicionales de la presente invención se muestran en lo siguiente. (1) El compuesto descrito en la fórmula (I), en donde R5 es -H o alquilo inferior. (2) El compuesto descrito en (1), en donde R4 es alquilo inferior. (3) El compuesto descrito en (3), en donde R3 es alquilo inferior. (4) El compuesto descrito en (3), en donde R2 es alquileno inferior-(fenilo que puede ser sustituido con halógeno). (5) El compuesto descrito en (4), en donde R1 es -N = C(NH2)2, -N(R°)-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace en un átomo de carbono como él átomo del anillo y puede ser sustituido con alquilo inferior), -N(R°)-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2 o -N(R°)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede ser sustituido con alquilo inferior). (6) Un compuesto descrito en la fórmula (I), que se selecciona del grupo que consiste de 5-ter-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, 5-ter-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, 5-ter-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2,4-dimetil-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1 H-pirrol-3-carboxamida, y 5-ter-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2,4-dimetil-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además, la "afinidad de enlace" como se utiliza en la presente significa la capacidad de un compuesto para ser probado para enlazar a una parte de un receptor, y la evaluación de ésta se lleva a cabo por, como se describió en el método de prueba, comparando el valor Ki calculado por la prueba de enlace del receptor in vitro o el valor IC50 de una prueba de enlace del receptor llevada a cabo bajo las mismas condiciones como lo demanda la ocasión. En esta conexión, cuando una acción inhibidora suficiente no se muestra a una concentración predeterminada en la prueba de enlace del receptor de manera que el valor IC50 puede no ser calculado, el valor IC50 del compuesto es considerado en algunos casos como la concentración o más. Cuando la afinidad de enlace del compuesto de la presente invención para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 es "selectiva" en comparación con otros receptores, se quiere decir que la afinidad de enlace para los receptores es alta en comparación con la afinidad de enlace para "otros receptores". De acuerdo con la presente invención, la "selectiva" significa un caso en el cual el valor Ki o el valor IC50 que muestra la afinidad de enlace para los receptores es 1/10 o menos en comparación con el valor para "otros receptores", y este valor es de más preferencia 1/50 o menos, además de preferencia 1/100 o menos, además de más preferencia 1/500 o menos, y particularmente de preferencia 1/1000 o menos. En esta conexión, los "otros receptores" son receptores distintos de los receptores 5-HT2B y 5-HT7, que han sido reportados en relación con los antagonistas del receptor 5-HT no selectivos existentes, y son receptores los cuales son particularmente concernidos en acciones indeseables. De esta forma, preferidos como los compuestos de la presente invención son compuestos cuya afinidad de enlace para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 es selectivo en comparación con los receptores ai, Mi y D2, y más preferidos son compuestos cuya afinidad de enlace para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 es selectivo en comparación con los receptores a1 ( IV , D2, 5-HT-|A, 5-HT1 B, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4 y 5-HT6. Existen casos en lo cuales están presentes isómeros geométricos y tautómeros en el compuesto (I) de la presente invención. Por ejemplo, los siguientes tautómeros están presentes. Aun cuando se describe como único lado de las configuraciones en esta descripción, la presente invención no está limitada al único lado de las configuraciones.
La presente invención incluye uno de tales tautómeros o una mezcla de los mismos. Además, el compuesto de la presente invención existe en formas de isómero basados en un átomo de carbono asimétrico en algunos casos. La presente invención incluye mezclas de estos isómeros ópticos y formas aisladas de las mismas. En esta conexión, todo de los compuestos los cuales son convertidos en los compuestos (I) o sales de los mismos en el cuerpo viviente al sufrir metabolismo, profármacos llamados así, también son incluidos en el compuesto (I) de la presente invención. Como los grupos los cuales forman tales profármacos, pueden ejemplificarse los grupos descritos en "Progress in Medicine", Lifescience Medica, 1985, vol. 5, p. 2157 - 2161, y los grupos descritos en "lyakuhin no Kaihatsu (Development of Medicines)", vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Design), 163 - 198, publicado en 1990 por Hirokawa Shoten. Como la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) de la presente invención, ilustrativamente, pueden ejemplificarse sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido glutámico, y similares), y similares. También, existe un caso en el cual forma una sal con una base dependiendo de la clase de grupo sustituyente, y por ejemplo, pueden ejemplificarse sales con bases inorgánicas incluyendo metales (por ejemplo, sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y similares) o con bases orgánicas (por ejemplo, metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y similares), sales de amonio, y similares. Además, la presente invención también incluye varios hidratos y solvatos y polimorfismo del compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (Métodos de producción) El compuesto (I) de la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede producirse al emplear varios métodos de síntesis conocidos haciendo uso de las características basadas en su esqueleto básico o clase de los grupos sustituyente. En ese caso, dependiendo de la clase de grupo funcional, existe un caso efectivo desde el punto de vista tecnológico de producción para proteger el grupo funcional con un grupo protector apropiado en la etapa de materiales de partida a intermediarios, o para reemplazarlo con un grupo el cual puede convertirse fácilmente en el grupo funcional. Ejemplos de tal grupo funcional incluye grupo amino, grupo hidroxilo, grupo carboxilo y similares, y como sus grupos protectores, pueden citarse los grupos protectores descritos por ejemplo en "Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica" editado por T.W. Greene y P.G. Wuts, (USA), 3era edición, John Wiley & Sons, 1999, que pueden opcionalmente seleccionarse y utilizarse en respuesta a las condiciones de reacción. Por tal método, puede obtenerse un compuesto deseado al introducir el grupo protector y al llevar a cabo la reacción, y luego eliminar el grupo protector como demanda la ocasión o convertirlo en un grupo deseado. Lo siguiente describe métodos de producción típicos de los compuestos de la presente invención. (Primer método de producción) (1) ( i ) (En las fórmulas, L1 representa -OH o un grupo saliente tal como -O-alquilo inferior, halógeno, -O-metansulfonilo, -O-toluensulfonilo o similares. Lo mismo se aplicará en adelante.) El compuesto (I) de la presente invención puede producirse al someter el compuesto representado por (1) que es un ácido carboxílico o un derivado reactivo del mismo y un derivado de amina (2) a reacción de amidación. Cuando el compuesto (1) de partida se utiliza como un ácido carboxílico libre en donde L1 es -OH, se utiliza un método en el cual el compuesto (1) y un derivado de amina (2) son condensados por deshidratación en presencia de un agente de condensación. Como el agente de condensación en este caso, es deseable utilizar N , N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (WSC), 1,1'- carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU), azida de difenilfosforilo (DPPA), oxicloruro de fósforo, PS-Carbodiimida (Argonaut Technologies, Inc., USA) o similares, y además un agente aditivo como demanda de ocasión (por ejemplo, N-hidroxisuccinimida (HONSu), 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) o similares). La reacción se lleva a cabo utilizando el compuesto (1) y el derivado de amina (2) en una cantidad equivalente o uno de ellos en una cantidad en exceso, y utilizando un agente de condensación en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso con base en el ácido, carboxílico. Puede llevarse a cabo bajo enfriamiento a calentamiento, de preferencia de -20°C a 60°C, en un solvente inerte de reacción como hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno o similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo o similares, éteres como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano (DME) o similares, agua o similares, o un líquido mezclado de los mismos. Cuando el compuesto (1) de partida se utiliza como un compuesto en donde L es un grupo saliente, a saber un derivado reactivo del ácido carboxílico, un haluro ácido (cloruro ácido, bromuro ácido o similares), un anhídrido ácido (un anhídrido ácido mezclado con carbonato de fenilo, ácido p- toluensulfónico, ácido isovalérico o similares o anhídrido ácido simétrico), un éster activo (un éster que puede prepararse utilizando fenol que puede ser sustituido con un grupo aceptor o ávido de electrones tal como grupo nitro, átomo de flúor o similares, HOBt, HONSu o similares), un éster de alquilo inferior o similares puede utilizarse como el derivado reactivo de ácido carboxílico. Cada uno de estos derivados reactivos puede producirse a partir del ácido carboxílico utilizando una reacción obvia para aquellos expertos en la técnica. La reacci.ón puede llevarse a cabo utilizando el compuesto (1) y el derivado de amina (2) en una cantidad equivalente o uno de ellos en una cantidad en exceso bajo enfriamiento a calentamiento, de preferencia desde -20°C a 60°C, en un solvente inerte de reacción tal como hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, N , N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo, agua o similares, o un líquido mezclado de los mismos. En esta conexión, cuando se utiliza un éster de alquilo inferior como el derivado reactivo, es deseable llevar la reacción bajo temperatura ambiente a calentamiento. Dependiendo de la clase del derivado reactivo, es algunas veces ventajoso llevar a cabo suavemente la reacción a ser sometida la reacción en presencia de una base (bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina o similares, o una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio o similar). También puede servir piridina como el solvente. (Segundo método de producción A) (En las fórmulas, Ra representa alquilo inferior, y Alk representa alquileno inferior y Ar representa arilo). Entre el compuesto (I) de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula general (l-b) puede producirse al someter un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (l-a) a una reacción de éter de enlace-disociación. La reacción se lleva a cabo al tratar el compuesto (l-a) con una cantidad equivalente o una cantidad en exceso de un ácido (por ejemplo, un ácido de Bronsted tal como ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido trifluoroacético o similares o un ácido de Lowis tal como tricloruro de aluminio, tribromuro de boro, tricloruro de boro o similares), y por ejemplo, puede emplearse el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Curso de Química Experimental) (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4,a edición, vol. 20, 1992, 237) o similares.
(Segundo método de producción B) Entre el compuesto (I) de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula general (l-d) puede producirse al someter un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (l-c) a una reacción de éter de enlace-disociación. La reacción puede llevarse a cabo de la misma manera que en el segundo método de producción A. (Tercer método) (En las fórmulas, n representa 1 ó 2. Lo mismo se aplicará en adelante). Entre el compuesto (I) de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula general (l-f) puede producirse al someter un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (l-e) a una reacción de oxidación.
La reacción se lleva a cabo al tratar el compuesto (l-e) con una cantidad equivalente o en exceso de un agente de oxidación. Como el agente de oxidación, por ejemplo, se utiliza peróxido de hidrógeno, ácido metacloroperbenzoico, metaperyodato de sodio, óxido de osmio (VII) u óxido de rutenio (VII), y por ejemplo, puede emplearse el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4ta edición, vol. 23, 1991, p. 276), "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4ta edición, vol. 24, 1992, 350) o similares. (Cuarto método Otros métodos de producción) Los compuestos de la presente invención que tienen varios grupos funcionales tales como un grupo amino, grupo carboxilo, grupo amido, grupo hidroxilo, grupo alquilamino, alcoxi y similares pueden sintetizarse fácilmente haciendo uso de los métodos los cuales son obvios para aquellos expertos en la técnica o métodos modificados de los mismos, utilizando los compuestos de la presente invención que tienen un grupo nitro, grupo éster, grupo carboxilo, grupo amino, grupo hidroxilo correspondientes y similares como los materiales de partida. Por ejemplo, estos pueden producirse por las siguientes reacciones. 4-a: Reducción (1 ) Un compuesto que tiene un grupo amino puede producirse al reducir un compuesto que tiene un grupo nitro. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo utilizando una reacción de hidrogenación que utiliza paladio-carbono, níquel Raney o similares como el catalizador. 4-b: Reducción (2) Un compuesto que tiene un grupo hidroxialquilo puede producirse al reducir un compuesto que tiene un grupo éster.
Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo utilizando hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio o similares como el agente de reducción. 4-c: Hidrólisis Un compuesto que tiene un grupo carboxilo puede producirse al hidrolizar un compuesto que tiene un grupo éster.
Por ejemplo, puede llevarse a cabo de acuerdo con la reacción de desprotección descrito en "Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica". 4-d: Amidación Un compuesto que tiene un grupo amido puede producirse por la amidación de un compuesto que tiene un grupo carboxilo o un grupo amino. Por ejemplo, puede llevarse a cabo de acuerdo con el primer método de producción mencionado anteriormente. N-e: N-alquilación Un compuesto que tiene un grupo alquilamino puede producirse por la alquilación de un compuesto que tiene un grupo amino. Como la reacción de alquilación, la reacción puede efectuarse en el modo usual utilizando varios agentes de alquilación (por ejemplo, un haluro de alquilo, un éster sulfato de alquilo y similares). Además, un compuesto que tiene un grupo alquilamino puede producirse por la alquilación reductiva de un compuesto que tiene un grupo amino con un compuesto carbonilo. Como la alquilación del grupo amino, por ejemplo, puede emplearse el método descrito por The Chemical Society of Japan (4ta edición, Maruzen, 1992, p. 300) o similares. 4-f: O-alquilación Un compuesto que tiene un grupo alcoxi puede producirse al alquilar un compuesto que tiene un grupo hidroxilo. Como la reacción de alquilación, la reacción puede efectuarse en la forma usual utilizando varios agentes de alquilación (por ejemplo, un haluro de alquilo, un éster sulfato de alquilo y similares). Por ejemplo, puede llevarse a cabo el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4ta edición, vol. 20, 1992, p. 187) o similares. [Producción de compuestos de partida] Los compuestos de partida a ser utilizados en la producción del compuesto (I) de la presente invención pueden producirse por ejemplo utilizando los siguientes métodos, métodos conocidos o métodos modificados de los mismos.
(Síntesis de material de partida 1) (En las fórmulas, X representa un halógeno tal como bromo, cloro o similar, y Rp representa un grupo protector tal como alquilo inferior, bencilo o similar. Lo mismo se aplicará en adelante). En esta secuencia, la reacción de halogenación de la etapa A puede llevarse a cabo, por ejemplo, por el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4ta edición, vol. 19, 1992, p. 430) o similares. La reacción de alquilación de la etapa B puede llevarse a cabo, por ejemplo, por el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4,a edición, vol. 21, 1991, p. 298) o similares. La reacción de formación del anillo pirrol de la etapa C puede llevarse a cabo, por ejemplo, por el método descrito en "Shinpen Hetero Kan Kagobutsu Kiso-hen (Nueva Edición, Compuestos Heterocíclicos, Volumen Fundamental) (Kodansha Scientific)" (2004, p. 134) o similares.
(Síntesis de material de partida 2) (4) (9) (11) (En las fórmulas, L2 representa -OH o un grupo saliente tal como halógeno, -O-metansulfonilo, -O-p-toluensulfonilo o similares. Lo mismo se aplicará en adelante). En esta secuencia, la reacción de la formación del anillo pirrol de la etapa D puede llevarse a cabo, por ejemplo, por el método descrito en "Shinpen Hetero Kan Kagobutsu Kiso-hen (Kodansha Scientific)" (2004, p. 134) o similares. La reacción de alquilación de la etapa E puede llevarse a cabo, por ejemplo, por el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4ta edición, vol. 20, 1992, p.' 284) o similar. Además, cuando L2 es -OH, puede llevarse a cabo bajo enfriamiento a calentamiento en un solvente inerte de reacción tal como hidrocarburos aromáticos, éteres o similares o un líquido mezclado de los mismos utilizando (cianometilen)tributil-fosfolano o (cianometilen)trimetilfosfolano. La reacción de hidrólisis de la etapa F puede llevarse a cabo, por ejemplo, por el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4ta edición, vol. 22, 1992, p. 12) o (Síntesis de material de partida 3A) (En las fórmulas, L3 representa un grupo saliente tal como halógeno, -O-metansulfonilo, -O-p-toluensulfonilo o similares, y representa un heteroanillo que contiene nitrógeno. Lo mismo se aplicará en adelante. La reacción de N-alquilación de la etapa G puede llevarse a cabo, por ejemplo, por el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4ta edición, vol. 20, 1992, p. 284). (Síntesis de material de partida 3B) (12) (14-a) La reacción de alquilación reductiva de la etapa H puede llevarse a cabo, por ejemplo, por el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4ta edición, vol. 20, 1992, p. 300) o similar. (Síntesis de material de partida 4A) La reacción de N-alquilación de la etapa G puede llevarse a cabo de la misma manera que en la síntesis de material de partida 3A. (Síntesis de material de partida 4B) (16) (17) (En la fórmula, Rb representa -CH(R°)2. Lo mismo se aplicará en adelante). La alquilación reductiva de la etapa J puede llevarse a cabo de la misma manera que en la síntesis de material de partida 3B.
(Síntesis de material de partida 5) La reacción de O-alquilación de la etapa K puede llevarse a cabo, por ejemplo, por el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4ta edición, vol. 20, 1992, p. 187) o similar. (Síntesis de material de partida 6) La reacción de formilo de la etapa L puede llevarse a cabo, por ejemplo, por el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)" editado por The Chemical Society of Japan (4,a edición, vol. 21, 1991, p. 106) o similar. (Síntesis de material de partida 7) La reacción de desprotección de la etapa M puede llevarse a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el método mencionado anteriormente descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis". El compuesto (I) producido de esta manera puede aislarse y purificarse como un compuesto libre, una sal del mismo, o varios solvatos (por ejemplo, hidratos o similares). Las sales pueden producirse por el tratamiento de la formación de sal general. El aislamiento y purificación se llevan a cabo empleando operaciones químicas generales tales como extracción, concentración, cristalización, filtración, recristalización, varios tipos de cromatografía y similares. Varios tipos de isómeros pueden aislarse de la forma usual haciendo uso de la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre isómeros. Por ejemplo, isómeros ópticos pueden ser separados respectivamente y purificados por técnicas tales como el método en el cual se introducen compuestos racémicos en sales diastereómeras con ácido orgánico ópticamente activo (ácido tartárico o similar) y luego sometido a una cristalización fraccional; utilizando el método una cromatografía de columna auxiliada con un agente de relleno quiral; o similar. Además, un compuesto ópticamente activo puede también producirse utilizando un compuesto ópticamente activo apropiado como el material de partida. En esta conexión, una mezcla diastereómera puede también separarse por una cristalización fraccional, cromatografía o similares. La preparación farmacéutica que comprende una o dos o más especies del compuesto de la presente invención o una sal del mismo como el ingrediente activo es preparado utilizando portadores, agentes de relleno y otros agentes aditivos, los cuales son generalmente utilizados en la preparación de medicinas. La administración puede ser ya sea administración oral por tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones y similares, o administración parenteral por inyecciones (por ejemplo, intravenosa, intramuscular y similares), supositorios, preparaciones percutáneas, preparaciones transnasales, inhalaciones y similares. La dosis está opcionalmente decidida en respuesta para cada caso tomando los síntomas y edad, sexo, y similar del objeto a ser administrado en consideración, pero es generalmente de aproximadamente 0.001 mg/kg a 100 mg/kg por día por adulto en el caso de administración oral, y esta se administra una vez o dividiendo en 2 a 4 dosis. También, en el caso de administración intravenosa, se administra en general una vez a 2 o más veces un día dentro de un intervalo desde 0.0001 mg/kg a 10 mg/kg por una vez por adulto. También, en el caso de administración transnasal, se administra en general una vez a 2 o más veces un día dentro de un intervalo desde 0.0001 mg/kg a 10 mg/kg por una vez por adulto. Además, en el caso de inhalación, se administra en general una vez a 2 o más veces un día dentro de un intervalo desde 0.0001 mg/kg a 1 mg/kg por una vez por adulto. Como la composición sólida para la administración oral por la presente invención, se utilizan tabletas, polvos, gránulos y similares. En tal composición sólida, una o dos sustancias más activas se mezclan con al menos un agente de relleno inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, silicato de aluminio y magnesio o similares. De acuerdo con la forma usual, la composición puede contener aditivos inertes tales como lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio y. similares), desintegradores (por ejemplo carboximetilcelulosa sódica y similares), estabilizadores y agentes solubilizantes. Como demanda la ocasión, las tabletas o pildoras pueden recubrirse con un recubrimiento de azúcar o un recubrimiento gástrico o entérico. Como la composición líquida para administración oral, se incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires y similares farmacéuticamente aceptables, los cuales contienen en general solventes inertes utilizados tales como agua purificada o etanol. Además de los diluyentes inertes, esta composición puede contener agentes auxiliares (por ejemplo, agentes solubilizantes, agentes humectantes, agentes de suspensión y similares), edulcorantes, correctivos, aromáticos y antisépticos. Como las inyecciones para administración parenterai, se incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas. Como el solvente acuoso, por ejemplo, se incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Ejemplos del solvente no acuoso incluyen propilenglicol, pol ietil eng I icol , aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva o similar), alcohol (por ejemplo, etanol o similar), polysorbate 80 (nombre en la Farmacopea) y similares. Tal composición puede contener además agentes de tonicidad, antisépticos, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes de dispersión, agentes estabilizantes y agentes solubilizantes. Estos son esterilizados por, por ejemplo, filtración a través de una bacteria que retiene el filtro, formulación de bactericidas o irradiación. Además, estos pueden también utilizarse al producir una composición sólida estéril y disolverla o suspenderla en agua estéril o un solvente estéril para inyección antes de usarse. Preparaciones transmucosales (por ejemplo, inhalaciones, preparaciones transnasales y similares) son utilizadas en una forma sólida, liquida o semisólida y pueden producirse de acuerdo con métodos conocidos. Por ejemplo, pueden agregarse opcionalmente un excipiente tal como lactosa, almidón o similares, así como también un agente que ajusta el pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, un espesante y similares. Un dispositivo apropiado para inhalación o soplido puede utilizarse para la administración. Por ejemplo, utilizando un dispositivo conocido o un pulverizador (por ejemplo, un dispositivo para inhalación para la administración medida, o similares), un compuesto puede administrarse solo o como un polvo de una mezcla formulada, o como una solución o suspensión por una combinación con un portador medicinalmente aceptable. El inhalador de polvo seco o similar puede ser para uso de administración simple o múltiple, y puede utilizarse un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Alternativamente, puede ser una forma tal como un pulverizador en aerosol presurizado o similar que utiliza clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono o gas adecuado similar. (Métodos de prueba) Efectos del compuesto (I) de la presente invención fueron verificados por las siguientes pruebas farmacológicas. Método de prueba (1) Prueba de enlace del receptor 5-HT2B (i) Preparación de la muestra de membrana Células HEK293-EBNA que expresan al receptor 5-HT2B humano cultivadas se lavaron con un amortiguador de fosfato (PBS)(-). Las células se pelaron con un raspador en presencia de PBS(-), y las células se recuperaron por centrifugación (1,000 rpm, 10 minutos, 4°C). En presencia de un amortiguador de ácido tris-clorhídrico 5 mM (Tris-HCI) (pH 7.4), homogeneizado utilizando un homogeneizador (marca registrada: Polytron (PTA 10-TS)), y se trato por centrifugación (40,000 x g, 10 minutos, 4°C). En presencia de un amortiguador Tris-HCI 50 mM (pH 7.4), suspendido utilizando un homogeneizador Glass-Teflon (marca registrada). Llevando a cabo el tratamiento por centrifugación (40,000 x g, 10 minutos, 4°C), se suspendió en Tris-HCI 50 mM (pH 7.4) y se almacenó a -80°C. (ii) Prueba de enlace del receptor Un volumen total de 500 µ? que contiene Tris-HCI 50 mM, un amortiguador de CaCI2 4 mM, una preparación de membrana celular HEK293-EBNA que expresa el receptor 5-HT2B humano y un radio-ligando [3H] Mesulergine (3.1 TBq/mmol;) se incubó a 25°C durante 1 hora. El compuesto se disolvió en 100% de sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se diluyó a concentraciones respectivas. La cantidad de enlace en presencia de 1 µ? de ritanserin fue considerado como el enlace no específico, y un resultado de substracción de la cantidad de enlace no específica a partir de la cantidad de enlace total se consideró como la cantidad de enlace específica. Después de agregar 4 mi de amortiguador Tris-HCI 50 mM (pH 7.4) y filtrar bajo una presión reducida utilizando un filtro de vidrio GF/B, se lavó el filtró (4 mi x 3) con el mismo amortiguador. Al agitar el filtro de vidrio en 5 mi de un centellador líquido (nombre comercial: Aquasol-2), se midió la cantidad de radioactividad utilizando un contador de centelleo líquido. La concentración del compuesto que inhibe 50% del enlace del receptor, valor IC50, se calculó por análisis de regresión no lineal utilizando un software de análisis estadístico (marca registrada: SAS (ver. 6.11)), y el valor Ki que muestra afinidad para el receptor se calculó utilizando la fórmula de Cheng & Prussoff; Ki = IC50/(1 + [L]/[Kd])([L]: concentración de ligando, [Kd]: constante de disociación). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 1. Ex representa número compuesto del ejemplo que se describe más adelante. [Tabla 1] Método de prueba (2) Prueba de enlace del receptor 5-HT7 (i) Preparación de la muestra de membrana Células CHO que expresan el receptor 5-HT7 humano cultivadas se lavaron con PBS(-). Las células se pelaron con un raspador en presencia de PBS(-), y las células se recuperaron por centrifugación (1,000 rpm, 10 minutos, 4°C). En presencia de un amortiguador Tris-HCI 5 mM (pH 7.4), se homogeneizó utilizando un homogeneizador (marca registrada: Polytron (PTA 10-TS)), y se trató por centrifugación (40,000 x g, 10 minutos, 4°C). En presencia de un amortiguador Tris-HCI 50 mM (pH 7.4), se suspendió utilizando un homogeneizador Glass-Teflon (marca registrada). Llevando a cabo el tratamiento por centrifugación (40,000 x g, 10 minutos, 4°C), se suspendió en Tris-HCI 50 mM (pH 7.4) y se almacenó a -80°C. (ii) Prueba de enlace del receptor Un volumen total de 500 µ? que contiene Tris-HCI 50 mM, un amortiguador de CaCI2 4 mM (pH 7.4), una preparación de membrana celular CHO que expresa el receptor 5-HT7 humano y un radio-ligando [3H] 5-HT (3.40 TBq/mmol) se incubó a 25°C durante 1 hora. El compuesto se disolvió en 100% de DMSO y se diluyó a concentraciones respectivas. La cantidad de enlace en presencia de 10 µ? de metergoline fue considerado como el enlace no específico, y un resultado de substracción de la cantidad de enlace no específica a partir de la cantidad de enlace total se consideró como la cantidad de enlace específica. Después de agregar 4 mi de amortiguador Tris-HCI 50 mM (pH 7.4) y filtrar bajo una presión reducida utilizando un filtro de vidrio GF/B, se lavó el filtró (4 mi x 3) con el mismo amortiguador. Al agitar el filtro de vidrio en 5 mi de un centellador líquido (nombre comercial: Aquasol-2), se midió la cantidad de radioactividad utilizando un contador de centelleo líquido. La concentración del compuesto que inhibe 50% del enlace del receptor, valor IC50, se calculó por análisis de regresión no lineal utilizando un SAS (ver. 6.11)), y el valor Ki que muestra afinidad para el receptor se calculó utilizando la fórmula de Cheng & Prussoff; Ki = IC50/(1 + [L]/[Kd])([L]: concentración de ligando, [Kd]: constante de disociación). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 2. [Tabla 2] Método de prueba (3) Afinidad para otros receptores Afinidades para receptores 5-HT1A, 5-HT-|B, 5-HT2A, 5-HT2c> 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, ai, y D2 pueden verificarse utilizando un método conocido ("Journal of Neurochemistry" (Inglaterra), 1986, vol. 47, p. 529 - 540; "Molecular Pharmacology", (USA), 1982, vol. 21, p. 301 - 314; "European Journal of Pharmacology", (Holanda), 1985, vol. 106, p. 539 -546; "The Jorunal of Pharmacology Experimental Therapeutics", (USA), 1992, vol. 263, p. 1127 - 1132; "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 1993, vol. 109, p. 618 - 624; "Molecular Pharmacology", (USA), 1993, vol. 43, p. 320 - 327; "Molecular Pharmacology", (USA), 1989, vol. 35, p. 324 - 330; "Cellular and Molecular Neurobiology", (Alemania), 1988, vol. 8, p. 181 - 191; o "European Journal of Pharmacology", (Holanda), 1988, vol. 173, p. 177 - 182). En esta conexión, las afinidades de la RS-127445 (2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -il)-6-isopropilpirimidina; ver WO 97/44326 para su método de producción) y SB-269970 ((R)-3-(2-(2-(4-metilpiperidin-1-il)etil)pirrolidin-1-sulfonil)fenol; ver Publicación Internacional No. 97/48681 para su método de producción) descritas en el siguiente método de prueba (4) para receptores respectivos son conocidos, y con respecto al RS-127445, se ha reportado por ejemplo en "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 1999, vol. 127, p. 1075 - 1082, que el compuesto tiene un valor pKi de 9.5 para el receptor 5-HT2B y es selectivo del receptor 5-HT2B por un factor de 1000 veces o más para los receptores tales como 5-HTiA, 5-HT1B, 5-??2?, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, cu, , y D2 y similares. También con respecto al SB-269970, se ha reportado por ejemplo en "Journal of Medicinal Chemistry", (USA), 2000, vol. 43, p. 342 - 345, que el compuesto tiene un valor pKi de 8.9 para el receptor 5-HT2B y es selectivo para el receptor 5-HT7 por un factor de 250 veces o más para los receptores tales como 5-HT1AL 5-HTIB, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT6, a,, D2 y similares. Método de prueba (4) Defecación que suprime efectuar en el tiempo de carga de esfuerzo por restricción El efecto para tratar IBS del compuesto (I) de la presente invención se evaluó utilizando un método de prueba en el cual la cantidad de heces excretadas se midió al cargar un esfuerzo de restricción en ratas (ver "The Jorunal of Pharmacology Experimental Therapeutics", (USA), 1992, vol. 261, p. 297 -303). Esta prueba es un modelo animal en el cual se sabe que un antagonista del receptor 5-HT3 como un agente de tratamiento de IBS tipo diarrea muestra su eficacia. Método de prueba El agente que es probado se administró a ratas Wistar macho (peso corporal 250 a 320 g, 10 animales para cada grupo), y un esfuerzo de restricción se cargó 30 minutos después de esto. Una jaula de restricción (nombre comercial: KN-468, 265 mm en anchura x 95 mm en longitud x 200 mm en altura, Natsume Seisakusho, Tokyo) se utilizó para la carga de esfuerzo de restricción, y el número de heces extraídos durante 1 hora después que se contó la carga de esfuerzo. Como se muestra en la Fig. 1, el RS-127445 como un compuesto antagonístico selectivo de 5-HT2B no mostró acción que suprime la defecación aun cuando se administre oralmente (p.o.) una dosis de 10 mg/kg.
Además, como se muestra en la Fig. 2, el SB-269970 como un compuesto antagonístico selectivo de 5-HT7 también no mostró la acción que suprime la defecación aún en una dosis de 10 mg/kg (p.o.). Por otro lado, como se muestra en la Fig. 3, se reveló que un efecto sinergístico puede obtenerse cuando ambos de los compuestos RS-127445 y SB-269970 son administrados simultáneamente. Es decir, como se muestra en la Fig. 1 y Fig. 2, cada uno de RS-127445 y SB-269970 solo no muestra la acción aún a 10 mg/kg (p.o.), sino cuando ambos compuestos fueron administrados simultáneamente, se reveló que muestran una acción supresora significativa partiendo de una dosis de 1 mg/kg (p.o.). Basado en los resultados anteriores, se espera que cuando el compuesto de la presente invención posee el antagonismo del receptor 5-HT2B junto con el antagonismo del receptor 5-HT7, mostrará un efecto que mejora el estado mórbido de IBS superior en comparación con los antagonistas del receptor selectivo contra uno de los receptores. Este efecto fue el mismo cuando se utilizó un compuesto de la presente invención que tiene ambos del antagonismo del receptor 5-HT2B y antagonismo del receptor 5-HT7. Como sé muestra en la Fig. 4, cuando se administra el compuesto del Ejemplo 161, mostró una acción de supresión significativa partiendo de una dosis de 1 mg/kg (p.o.).
Como se muestra en la Fig. 5, cuando se administra el compuesto del Ejemplo 153, mostró una acción de supresión significativa partiendo de una dosis de 1 mg/kg (p.o.). Como se muestra en la Fig. 6, cuando se administra el compuesto del Ejemplo 154, mostró una acción de supresión significativa partiendo de una dosis de 1 mg/kg (p.o.). Como resultado de cada prueba mencionada anteriormente, se confirmaron el antagonismo del receptor 5-HT2B y antagonismo del receptor 5-HT7, y basado en esto, es evidente la utilidad como un agente terapéutico para IBS y como un agente preventivo para la migraña. EJEMPLOS Lo siguiente describe ilustrativamente métodos de producción de los compuestos de la presente invención con referencia a los ejemplos de producción de los compuestos de la presente invención, pero la presente invención no está restringida por estos ejemplos. En esta conexión, ya que son incluidos compuestos novedosos en los compuestos de partida de los compuestos de la presente invención, son descritos métodos de producción de estos compuestos como ejemplos de producción. En esta conexión, símbolos en los ejemplos de producción y Ejemplo representan los siguientes significados (lo mismo se aplicará en adelante). REx: Número de ejemplo de producción, Ex: Número de ejemplo, No: número de compuesto, Str: fórmula estructural, Dat: datos fisiológicos (FAB: FAB-EM (POS) (M+ + 1 a menos que se observe de otra manera), FN: FAB-EM (NEG) (M" - 1 a menos que se observe de otra manera), ESI: ESI-EM (POS) (M + + 1 a menos que se observe de otra manera); RMN: d (ppm) de pico característico en RMN-1H), Sal: sal (Oxa: oxalato, Fum: fumarato, un espacio blanco o sin descripción indica que es una forma libre, y el numeral antes del componente ácido indica la relación molar; por ejemplo, se describe 2HCI, muestra que el compuesto es diclorhidrato), Me: metilo, Et: etilo, nPr: propilo normal, iPr: isopropilo, cPr: ciclopropilo, nBu: butilo normal, iBu: isobutilo, tBu: ter-butilo, cBu: ciclobutilo, cPen: ciclopentilo, cHex: ciclohexilo, cHep: cicloheptilo, cOct: ciclooctilo, Ph: fenilo, Bn: bencilo, nuil: sin sustitución; el numeral antes del grupo sustituyente indica su posición de sustitución, y por ejemplo, 5-F significa 5-fluoro; y RSyn y Syn: método de producción (los numerales indican que fueron producidos utilizando los materiales de partida correspondientes similares al caso de los compuestos respectivamente que tienen los numerales como los números de ejemplo de producción o números de Ejemplo). Ejemplo de Producción 1 Una porción de 6.214 g de hidruro de sodio (55% de dispersión en aceite) se lavó con hexano, se agregó a la misma 150 mi de tetrahidrofurano y, bajo enfriamiento con hielo, se agregó en agotas a la misma una solución preparada al disolver 18.534 g de 3-oxobutanoato de etilo en 75 mi de tetrahidrofurano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó en gotas esta solución, bajo enfriamiento con hielo, a una solución preparada al disolver 25.500 g de 1 -bromo-3,3-dimetil-2-butanona en 150 mi de tetrahidrofurano, seguido por la agitación durante la noche a temperatura ambiente. Después de agregar 171 mi de ácido clorhídrico 1 M al líquido de la reacción, se evaporó tetrahidrofurano bajo una presión reducida. El residuo se extrajo con éter dietílico, y la capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Al evaporar el solvente bajo una presión reducida, se obtuvo 2-acetil-5,5-dimetil-4-oxohexanoato de etilo de 30.51 g como un aceite amarillo. Una porción de 15.00 g de este producto se disolvió en 250 mi de ácido acético, y se agregó al mismo 4-fluorofenetilamina de 9.48 mi, seguido por agitación a 100°C durante 4 horas. El solvente se evaporó bajo una presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (dos veces) y salmuera saturada. Después del secado con sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:15 - 1:10) para obtener 15.91 g de 5-ter-butil- 1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2- metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo como un sólido incoloro. Ejemplo de Producción 2 Una porción de 2.987 g de 5-ciclohexil-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo se disolvió en 16 mi de etanol, y se agregó al mismo 13.37 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 M, seguido por agitación a 80°C durante 40 horas. El líquido de reacción se concentró bajo una presión reducida, y se agregó agua al residuo. Después de lavar con éter dietílico, se agregó al mismo 37% de ácido clorhídrico hasta que se volvió a pH 1. El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con agua para obtener 1.859 g de ácido 5-ciclohexil-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico como un sólido café claro. Ejemplo de Producción 3 Una porción de 15.91 g de 5-te r-b u ti I - 1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo se disolvió en una mezcla de 200 mi de etanol y 20 mi de tetrahidrofurano a 80°C, y se agregó al mismo 96.01 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 M, seguido por agitación durante la noche a la misma temperatura y luego por agitación adicional a 100°C durante 6 horas. El líquido de reacción se concentró a aproximadamente 150 mi, y, bajo enfriamiento con hielo, se agregó al mismo ácido clorhídrico 6 M hasta que se volvió a pH 1. El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con agua para obtener 14.04 g de ácido 5-ter-butil-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico como un sólido café claro. Ejemplo de Producción 4 Una porción de 340 mg de 4-{4-(ter-butoxicarbonil)-1 -[2- (4-fluorofenil)etil]-5-metil-1 H-pirrol-2-il}piperidin-1-carboxilato de bencilo se disolvió en 7 mi de metanol, y se agregaron 159 µ? de 37% de formalina, 3 gotas de ácido acético y 45 mg de 10% de carbón activado sobre paladio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El líquido de reacción se filtró a través de celita, el filtrado se concentró bajo una presión reducida, se agregó al residuo 50 mi de una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, y el sólido resultante se recolectó por filtración para obtener 232 mg de 1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-met¡l-5-(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxilato de ter-butilo como un sólido incoloro. Ejemplo de Producción 5 Una porción de 230 mg de 1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-5-(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxilato de ter-butilo se disolvió en 2 mi de diclorometano, y se agregó 1 mi de ácido trifluoroacético bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El líquido de reacción se concentró bajo una presión reducida, y se agregó una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, seguido por tres tiempos de extracciones con cloroformo. Después que se secó la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro, se evaporó el solvente bajo una presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gen de sílice (metanol:cloroformo = 10:90 - 15:85 - 20:80) para obtener 124 mg de ácido 1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-5-(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxílico como un sólido incoloro. Ejemplo de Producción 6 Una porción de 266 mg de 2-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirrol-3-carbonitrilo se disolvió en 10 mi de tolueno, y se agregaron 0.382 mi de 2-(4-fluorofenil)etanol y 352 mg de cianometilentrimetilfosfolano, seguido por agitación a 100°C durante 1.5 horas. El líquido de reacción se concentró bajo una presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9 - 1:4) para obtener 451 mg de 1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo como un sólido blanco. Ejemplo de Producción 7 Una porción de 1.364 g de 5-[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-¡soindol-2-il)propil]-1-[2-(4-flu orof eni I )eti l]-2-meti I- 1 H-pirrol-3-carboxilato de bencilo se disolvió en un solvente mezclado de 10 mi de etanol y 10 mi de tetrahidrofurano, y se agregó monohidrato de hidrazina de 0.139 mi, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego, se agregaron 0.252 mi de monohidrato de hidrazina, seguido por agitación a 50°C durante 5 horas. Además, se agregaron 0.252 mi de monohidrato de hidrazina, seguido por agitación a 50°C durante 20 horas. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de celita. El filtrado se concentró bajo una presión reducida, se agregó cloroformo al residuo, y el precipitado resultante se eliminó por filtración de celita. El filtrado se concentró bajo una presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (Chromatorex (marca registrada), acetato de etilo) para obtener 850 mg de 5-(3-aminopropil)-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de bencilo como un aceite incoloro. Ejemplo de Producción 8 Una porción de 568 mg de 5-(3-aminopropil)-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de bencilo se disolvió en 7 mi de tetrahidrofurano, se agregaron 0.245 mi de 37% de formalina, y luego se agregaron 964 mg de triacetoxiborohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (metanokcloroformo = 2:98 - 15:85) para obtener 503 mg de 5-[3-(dimetilamino)propil]-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de bencilo como un aceite incoloro. Ejemplo de Producción 9 Una porción de 501 mg de 5-[3-(dimetilamino)propil]-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de bencilo se disolvió en un solvente mezclado de 1 mi de etanol y 5 mi de tetrahidrofurano, y se agregaron 119 mg de 10% de carbón activado sobre paladio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El líquido de reacción se filtró a través de celita, y el filtrado se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (metanokcloroformo = 10:90 - 15:85 - 20:80), para obtener 342 mg de ácido 5-[3-(dimetilamino)propil]-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico como un sólido incoloro. Ejemplo de Producción 10 Una poVción de 6.00 g de 2-acetil-4-oxo-4-fenilbutanoato de bencilo se disolvió en una mezcla de 54 mi de ácido acético y 5.4 mi de agua, y se agregaron 14.9 g de acetato de amonio, seguido por agitación a 100°C durante 1 hora. Después de la evaporación del solvente bajo una presión reducida y adición subsecuente de acetato de etilo-agua, se lavó la capa de acetato de etilo con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. Luego, se evaporó el solvente bajo una presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:5 - 1:4) para obtener 3.84 g de 2-metil-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxilato de bencilo como un sólido púrpura claro. Ejemplo de Producción 11 Una porción de 500 mg de 2-metil-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxilato de bencilo se disolvió en 10 mi de tetrahidrofurano y se agregaron 79 mg de hidruro de sodio (55% de dispersión en aceite) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una porción de 0.357 mi de clorometiléter de bencilo se agregó en gotas a esta solución bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después que agregar agua bajo enfriamiento con hielo, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Luego, después del lavado con salmuera saturada y luego del secado con sulfato de sodio anhidro, se evaporó el solvente bajo una presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:10 - 1 :8) para obtener 503 mg de 1-[(benciloxi)metil]-2-metil-5-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de bencilo como un líquido incoloro. Ejemplo de Producción 12 Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 0.72 mi de oxicloruro de fósforo a 4 mi de ?,?-dimetilformamida a una temperatura interna desde 10 a 20°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Una porción de 5 mi de solución de N , N-dimetilformamida se agregaron a esta solución 2.00 g de 5-ter-butil-2-metil-1 -( 2-f e n i let ¡ I )- 1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo bajo enfriamiento con hielo a una temperatura interna desde 10 a 20°C, seguido por agitación durante la noche a 60°C. Se agregó agua a 0°C, se ajustó el pH a 8 con carbonato de potasio, y la extracción se llevó a cabo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, se evaporó el solvente bajo una presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:10 - 1:8 - 1:7) para obtener 1.63 g de 5-ter-butil-4-formi l-2-metil-1 - (2 -f e n i I et ¡ I ) - 1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo como un sólido amarillo claro. Ejemplo de Producción 13 Una porción de 700 mg de 5-ter-butil-4-formil-2-metil-1 -(2-f e n i I et i I )- 1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo se disolvió en 21 mi de ácido trifluoroacético, se mezcló con 3.3 mi de trietilsilano a 0°C y se agitó durante 2 horas mientras que ascendía la temperatura de 0°C a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, la azeotropía con tolueno se llevó a cabo, y luego se purificó el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:50 - 1:40 - 1:30) para obtener 652 mg de 5-ter-but¡l-2,4-dimetil-1 -(2-f f en ileti l )- 1 H-p¡rrol-3-carboxilato de etilo como un aceite incoloro. Ejemplo de Producción 14 Una porción de 300 mg de 5-ter-butil-2-metil-1 -(2-feniletil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo se suspendió en .9 mi de etanol, y se agregaron 1.8 mi de una solución acuosa de hidróxido de potasio 8 M, seguido por agitación durante la noche a 100°C. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se ajustó el pH a 1 al agregar ácido clorhídrico 6 M y ácido clorhídrico 1 M bajo enfriamiento con hielo, y luego se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y luego se secó a 90°C bajo una presión reducida para obtener 269 mg de ácido 5-ter-butil-2-metil-1 -(2-feniletil)-1 H-pirrol-3-carboxíl'ico como un sólido incoloro. Ejemplo de Producción 15 Una porción de 750 mg de 5-ter-butil- 1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-4-formil-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo se suspendió en 15 mi de etanol, y se agregaron 158 mg de borohidruro de sodio a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, se agregaron cloroformo y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Al evaporar el solvente bajo una presión reducida, se obtuvieron 754 mg de 5-ter-butil- 1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-4-(hidroximetil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo como un sólido incoloro. Ejemplo de Producción 16 Una porción de 719 mg de 5-ter-butil-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-4-(hidroximetil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo se suspendió en 10 mi de etanol, y se agregaron 2.0 mi de cloruro de hidrógeno 4M/1 ,4-dioxano, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Al agregar 10 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, se evaporó etanol bajo una presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo una presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (Chromatorex (marca registrada), acetato de etilo:hexano = 1:30 - 1:20 - 1:15) para obtener 623 mg de 5-ter-"butil-4-(etoximetil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo como un aceite incoloro. Ejemplo de Producción 17 Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 14 (2004), 1295 -1298, se utilizó como una referencia. Una porción de 1.00 g de 5-ter-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo se disolvió en 15 mi de tolueno, se agregaron al mismo 0.26 mi de cloruro de acetilo, y se agregaron en gotas al mismo 3.6 mi de cloruro de estaño(IV) (una solución de diclorometano 1M) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de ajustar a pH 12 al agregar 25 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M a 0°C. se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, seguido por lavado con salmuera saturada. Después del secado con sulfato de sodio anhidro, se evaporó el solvente bajo una presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:10 - 1:7 - 1:5) para obtener 668 mg de 5-acetil-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo como un sólido beige. Ejemplo de Producción 18 Una porción de 1.035 g de cloruro de (metoximetil)trifenil-fosfonio se suspendió en 5 mi de tetrahidrofurano, y se agregaron al mismo 339 mg de ter-butóxido de potasio a 0°C. Después de 15 minutos de agitación a 0°C y enfriamiento subsecuente a -78°C, se agregaron al mismo 500 m de 5 - et i I - 1 -[2-(4-fluorofeni!)etil]-4-formil-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo, seguido por calentamiento gradual a 0°C. La extracción con acetato de etilo se llevó a cabo al agregar agua a 0°C, seguido por lavado con agua y salmuera saturada en ese orden y secado subsecuente con sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo una presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:10 - 1:7) para obtener 313 mg de un producto aceitoso verde claro. Una porción de 313 mg de este producto se disolvió en 10 mi de etanol, y se agregaron 30 mg de carbón activado sobre paladio al 10%, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración de celita, se evaporó el solvente bajo una presión reducida para obtener 293 mg de 5-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-(2-metoxietil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo como un sólido incoloro. De la misma manera como los métodos de los Ejemplos de Producción 1 a 18 mencionados anteriormente, los compuestos del Ejemplo de Producción 19 a 86 muestran en las Tablas 3 a 10 que se describen más tarde fueron producidos utilizando materiales de partida correspondientes respectivamente. Las estructuras y datos físicos de los compuestos del Ejemplo de Producción se muestran en las Tablas 3 a 10 las cuales se describen más adelante. Ejemplo 1 Una porción de 555 mg de ácido 5-ciclohexil-1 -[2-(4-fluorofen¡l)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico se disolvió en 10 mi de N , N-dimetilformamida, y se agregaron 410 mg de 1,1'-carbonildiimidazol bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a 70°C durante 1.5 horas. Se agregó una porción de 759 mg de guanidina a este líquido de reacción, seguido por agitación a 50°C durante 15 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y luego se evaporó el solvente bajo una presión reducida. Después de purificar el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (Chromatorex (marca registrada), metanol/cloroformo = 2:98 - 10:90), el producto resultante se disolvió en 5 mi de acetato de etilo, y se agregaron 0.320 mi de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Luego, el sólido formado al agregar éter dietílico se recolectó por filtración para obtener 323 mg de clorhidrato de 5-ciclohexil-N-(diaminometileno)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida como un sólido blanco. Ejemplo 2 Una porción de 910 mg de ácido 5-ter-butil- 1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico se disolvió en 10 mi de ?,?-dimetilformamida, y bajo enfriamiento con hielo se agregaron 748 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 527 mg de 1-hidroxibenzotriazol, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Una porción de 0.65 mi de N,N-dimetiletan-1 ,2-diamina se agregó al líquido de reacción, y después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se evaporó el solvente bajo una presión reducida. Se agregó acetato de etilo al residuo y, después de lavar con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, agua, y salmuera saturada, se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo una presión reducida, se lavó el residuo con acetato de etilo para obtener 783 mg de 5-ter-butil-N-[2-(dimetilamino)etil]-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida como un sólido incoloro. Una porción de 783 mg de este producto se disolvió en 5 mi de metanol, y se agregó 1 mi de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo resultante se solidificó con metanol-acetato de etilo para obtener 360 mg de 5-ter-butil-N-[2-(dimetilamino)etil]-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida como un sólido incoloro. Ejemplo 3 Una porción de 330 mg de 5-ter-butil-N-(diaminometilen)-1-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxamida se disolvió en 10 mi de diclorometano, y se agregaron en gotas al mismo 2.78 mi de una solución de tribromuro de boro 1M-diclorometano a -70°C bajo una atmósfera de argón, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 5 mi de metanol al líquido de reacción, y se concentró éste bajo una presión reducida. El residuo se sometió a tres tiempos de azeotropía con metanol, y se agregaron al residuo una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, seguido por extracción con 20% de metanol/cloroformo. Después del secado la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro, se evaporó el solvente bajo una presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (Chromatorex (marca registrada), metanol:cloroformo = 10:90). El producto resultante se disolvió en 3 mi de etanol y, bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 0.263 mi de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Luego, el sólido formado al agregar acetato de etilo se recolectó por filtración para obtener 206 mg de clorhidrato de 5-ter-butil-N-(diaminometilen)-1-[2-(2-hidroxifenil)etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxamida como un sólido café claro. Ejemplo 4 Una porción de 230 mg de 4-{4- {[(diaminometilen)amino]carbonil}-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-5-metil-1 H-pirrol-2-il}piperidin-1 -cárboxilato de bencilo se disolvió en 5 mi de etanol, se agregaron 45 mg de 10% de carbón activado sobre paladio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de agregar cloroformo al líquido de reacción, se separó la materia insoluble por filtración de celita, y el filtrado se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (Chromatorex (marca registrada), metanol: cloroformo = 10:90). El producto resultante se disolvió en 3 mi de etanol, y se agregaron 0.269 mi de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambienté. El sólido resultante se recolectó por filtración para obtener 95 mg de diclorhidrato de N-(diaminometilen)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-5-piperidin-4-il-1 H-pirrol-3-carboxamida como un sólido blanco. Ejemplo 5 Una porción de 400 mg de N-(diaminometilen)-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-5-(2-metoxifenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida se disolvió en 10 mi de diclorometano, y se agregaron en gotas al mismo 3.04 mi de . una solución de diclorometano-tribromuro de boro 1 M a -70°C bajo una atmósfera de argón, seguido por agitación a temperatura amiente durante 15 horas. Luego, se agregaron 100 mi de una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado a la solución de reacción, seguido por tres tiempos de extracciones con 20% de metanol/cloroformo. Después de que se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el solvente bajo una presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (Chromatorex (marca registrada), metanokcloroformo = 10:90 - 20:80). Luego, se disolvió el prodycto /esultante en 3 mi de acetato de etilo y, bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 0.132 mi de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. El sólido resultante se recolectó por filtración para obtener 90 mg de clorhidrato de N-(diaminometilen)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-5-hidroxifenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida como un sólido blanco. Ejemplo 6 Una porción de 400 mg de 5-ter-butil-N-{[4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-tiopiran-4-il]metil}-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida se disolvió en 4 mi de cloroformo y, bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 210 mg de ácido 3-cloroperbenzoico, seguido por agitación bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. Luego, se agregaron 100 mg de ácido 3-cloroperbenzoico, seguido por agitación durante 30 minutos. Se agregaron una solución de sulfito de hidrógeno de sodio al 10% y una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo una presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol:hexano = 1:0:0 - 100:1:0 - 50:1:0) para obtener 213 mg de 5-ter-butil-N-{[4-(dimetilamino)-1 -oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-i l]metil}-1 - [2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida como un aceite incoloro. Este producto se disolvió en 2.5 mi de acetonitrilo a 80°C, se agregaron 44 mg de ácido oxálico, seguido por agitación a la misma temperatura durante 10 minutos y luego agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se recolectó por filtración y luego se lavó con acetonitrilo para obtener 199 mg de oxalato de 5-ter-butil-N-{[4-(dimetilamino)-1 -oxidotetrah¡dro-2H-tiopiran-4-il]metil}-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil- H-pirrol-3-carboxamida como un sólido incoloro. Ejemplo 7 Una porción de 21.7 mg de 2-bromo-1 -(3-fluorofenil)etanona y 13.9 mg de 3-oxobutanoato de metilo se disolvieron en 1.0 mi de acetonitrilo, y se agregaron 115 mg de una resina que lleva 1 ,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (nombre comercial: 1 ,5,7-Triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno unido a poliestireno reticulado con 2% de DBV, Fluka, Suiza), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, se filtró el líquido de reacción. Al concentrar el filtrado bajo una presión reducida, se obtuvo 2-acetil-4-(3-fluorofenil)-4-oxobutanoato de metilo como un producto crudo. Una solución de ácido acético de 0.500 mi de 21.1 mg de clorhidrato de 4-fluorofenetilamina se agregó al producto crudo resultante, seguido por agitación durante la noche a 100°C. Al evaporar el solvente bajo una presión reducida, se obtuvo 5-(3-fluorofenil)-1 - [2-(4-fluorofenil)etil]-2-met¡ 1-1 H-pirrol-3-carboxilato de metilo como un producto crudo. El producto crudo resultante se disolvió en un solvente mezclado de 0.500 mi de tetrahidrofurano y 0.500 mi de metanol, y se agregaron 0.500 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M, seguido por agitación durante la noche a 60°C. Al agregar ácido clorhídrico 1 M al líquido de reacción a temperatura ambiente, se acidificó la capa acuosa, seguido por extracción con cloroformo. Al evaporar el solvente de la capa orgánica bajo una presión reducida, se obtuvo ácido 5-(3-fluorofenil)-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico como un producto crudo. Una porción de 0.600 mi de una solución de N,N-dimetilformamida de 24 mg de 1 , 1 '-carbonil-bis[1 H-imidazol se agregó al producto crudo resultante y se agitó a 50°C durante 2 horas. Una solución preparada al agregar 5.3 mg de clorhidrato de guanidina a 0.400 mi de una solución de N,N-dimetilformamida de 20 mg de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite) y la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos se agregó a este líquido de reacción a temperatura ambiente, seguido por la agitación durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, y se agregó agua al residuo, seguido por la extracción con cloroformo. El solvente de la capa orgánica se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo resultante se purificó por una cromatografía líquida de alta realización fraccional (solución acuosa de acetonitrilo/a 0.1% de ácido trifluoroacético) para obtener 3.7 mg de N-(diaminometilen)-5-(3-fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxamida.
Ejemplo 8 Una porción de 9.1 mg de ácido 5-ter-butil-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico, que puede obtenerse durante un proceso de producción similar al Ejemplo 7 utilizando materiales de partida correspondientes respectivamente, se disolvieron 5.1 mg de N1 ,N1-dimetilpropan-1,2-diamina y 4.1 mg de 1 -hidroxibenzotriazol en 1.0 mi de N,N-dimetilformamida, y se agregó PS-Carbodiimida (Argonaut Technologies, Inc., USA), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Una porción de 50 mg de MP-Carbonato (Argonaut Technologies, Inc., USA) y 50 mg de PS-Isocianato (Argonaut Technologies, Inc., USA) se agregaron al líquido de reacción a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 4 horas. El líquido de reacción se filtró, el filtrado se concentró bajo una presión reducida, y el resido resultante se purificó por una cromatografía de columna líquida de alta realización fraccional (Metanol/una solución al 0.1% de solución acuosa de ácido fórmico) para obtener 1.5 mg de 5-ter-butil-N-[2-(dimetilamino)-1 - m et i I et i I ] - 1 - [2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-1 H-pirrol-3 carboxamida . De la misma manera que los métodos de los Ejemplos 1 a 8 mencionados anteriormente, los compuestos del Ejemplo 9 a 220 mostrados en las siguientes Tablas 11 a 33 fueron producidos utilizando materiales de partida correspondientes respectivamente. Las estructuras y datos físicos de los compuestos de Ejemplo se muestran en las siguientes Tablas 11 a 33. Además, estructuras de otros compuestos de la presente invención se muestran en las Tablas 34 a 37. Estos pueden sintetizarse fácilmente utilizando los métodos de producción mencionados anteriores, los métodos descritos en los Ejemplos y los métodos los cuales son obvios para aquellos expertos en la técnica, o métodos modificados de los mismos.
[Tabla 3] [Tabla 4] [Tabla 5] [Tabla 6] [Tabla 7] [Tabla 8] [Tabla 9] [Tabla 10] [Tabla 11] [Tabla 12] [Tabla 13] [Tabla 14] [Tabla 15] [Tabla 16] [Tabla 17] [Tabla 18] [Tabla 19] [Tabla 20] [Tabla 21] [Tabla 22] [Tabla 23] [Tabla 24] [Tabla 25] [Tabla 26] [Tabla 27] [Tabla 28] [Tabla 29] [Tabla 30] [Tabla 32] [Tabla 34] [Tabla 35] [Tabla 36] [Tabla 37] APLICABILIDAD INDUSTRIAL Ya que el compuesto de la presente invención tiene excelente actividad antagonística para ambos de los receptores 5-HT2B y 5-HT7, es útil como un farmacéutico, particularmente como un agente terapéutico para IBS.

Claims (5)

REIVINDICACIONES 1. Un derivado de pirrol representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo [caracterizado porque los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados] R1: -N = C(NH2)2, -NR11 R12 o R13, . R11: -H, alquilo inferior o alquileno inferior-arilo, en donde el arilo en R 1 puede ser sustituido, R12: grupo heterocíclico que contiene nitrógeno (que tiene un enlace en un átomo de carbono como el átomo en el anillo), alquileno inferior-N(R1 )2, alquileno inferior-grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, alquileno inferior-C(0)-R13 o alquileno inferior-R 5, en donde el alquileno inferior y grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno en R12 puede ser sustituido respectivamente, R13: hetero-anillo saturado que contiene nitrógeno el cual tiene un enlace en un átomo de nitrógeno como el átomo de anillo y puede ser sustituido, con la condición de que cuando el átomo de nitrógeno contenido en el hetero-anillo saturado que contiene nitrógeno en R 3 sea uno, el hetero-anillo saturado que contiene nitrógeno es sustituido con al menos un grupo seleccionado a partir de un grupo G, R14: igual o diferente entre sí, y cada uno representa -H, alquilo inferior, alquileno inferior-OR°, alquileno inferior-arilo o arilo, en donde el arilo en R14 puede ser sustituido, R°: cada uno independientemente es -H o alquilo inferior, R15: cicloalquilo, arilo, o grupo heterocíclico, que es sustituido respectivamente con un grupo seleccionado del grupo G y puede ser sustituido además, grupo G: -N(R14)2, grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, -alquileno inferior-N(R1 )2 y -alquileno inferior-grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, en donde el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno en el grupo G puede ser sustituido, R3: alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, cicloalquilo, hetero-anillo, arilo, alquileno inferior-cicloalquilo, alquileno inferior-arilo, alquileno inferior-OR0, alquileno inferior-N(R0)2 o -C(0)-R°, en donde el arilo y grupo heterocíclico en R3 puede ser sustituido, R4: alquilo inferior, cicloalquilo, arilo o grupo heterocíclico, en donde el arilo y grupo heterocíclico en R4 puede ser sustituido, R5: -H, alquilo inferior, alquileno inferior-OR0, -C(0)-R°, cicloalquilo, arilo o hetero-anillo, en donde el arilo y grupo heterocíclico en R5 puede ser sustituido, en donde (I) cuando R1 es -N = C(NH2)2, [R2: -H, arilo, grupo heterocíclico, alquilo inferior, cicloalquilo, alquileno inferior-R21 o -O-alquileno inferior-arilo, en donde el alquileno inferior, cicloalquilo, arilo y grupo heterocíclico en R2 puede ser sustituido, R21: arilo, -O-arilo, -O-alquileno inferior-arilo, cicloalquilo, grupo heterocíclico, -CN, -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, -C(0)-arilo o -OR°, en donde el arilo y grupo heterocíclico en R21 puede ser sustituido], o (II) cuando R es — N R 1 R 2 o R 3, [R2: alquileno inferior-arilo, alquileno inferior-grupo heterocíclico o -O-alquileno inferior-arilo, con la condición de que el alquileno inferior, arilo y grupo heterocíclico en R2 pueden ser sustituidos], con la condición de que sean excluidos 1-bencil-2,5-dimetil-4-(4-nitrofenil)-N-(2-1 - piperidin-1 -iletil)-1 H-pirrol-3-carboxamida, N-{1 - (3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino-2-hidroxipropil}-2,5-dimetil-
1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxamida, 5-[2,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil)-
2-metil-1-{[tetrahidrofuran-2-il]metil}-1H-pirrol-3-carboxamida, 1 -bencil-5-ter-butil-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-fenil-1 H -pirro I -3-carboxamida, 1-{[1-bencil-2-metil-5-(4-nitrofenil)-1H-pirrol-3-il]carbonil}-4-metilpiperazina, y 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-4-{[2,5-dimetil-1-(2-tienilmetil)-1H-pirrol-3-il]carbonil}piperazina]. 2. El compuesto descrito de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es -H o alquilo inferior. 3. El compuesto descrito de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R4 es alquilo inferior. 4. El compuesto descrito de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es alquilo inferior. 5. El compuesto descrito de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es alquileno inferior-(fenilo que puede ser sustituido con halógeno). 6. El compuesto descrito de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es -N = C(NH2)2. -N(R°)-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno el cual tiene un enlace en un átomo de carbono como el átomo en el anillo y puede ser sustituido con alquilo inferior), -N(R0)-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2 o -N(R°)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno el cual puede ser sustituido con alquilo inferior).
7. El compuesto descrito de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de 5-ter-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1 H-pirrol-3-carboxamida, 5-ter-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metil-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1 H-pirrol-3-carboxamida, 5-ter-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2,4-dimetil-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, y 5-ter-butil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-2,
4-dimetil-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto descrito de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. 9. La composición farmacéutica descrita de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque es un antagonista dual del receptor HT2B y del receptor 5-HT7. 10. La composición farmacéutica descrita de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque es un agente para tratar el síndrome de colon irritable. 11. Uso del compuesto descrito de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un antagonista dual del receptor
5-HT2B y del receptor 5-HT7 o un agente para tratar el síndrome de colon irritable. 12. Un método para tratar el síndrome de colon irritable, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto descrito de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo a un paciente.
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