JP4399862B2 - 腸疾患および内臓痛の治療薬 - Google Patents

Description

発明の背景
本発明は、腸疾患および内臓痛の治療薬に関する。
近年、社会環境の複雑化に伴い、多くの人が過度のストレスにさらされるようになり、便通異常や腹痛などを主症状とする過敏性腸症候群の患者が増加している。過敏性腸症候群は、便通異常のタイプにより下痢型、便秘型、下痢便秘交代型に分けられる。このうち、下痢型過敏性腸症候群の治療には、抗コリン薬、緩下薬、止瀉薬、整腸薬、粘膜麻痺薬、消化管運動機能調節薬、自律神経調節薬、漢方薬、抗不安薬、抗うつ薬、睡眠薬、抗精神病薬などが用いられている。
一方、患者数が年々増加している腸疾患として、漬瘍性大腸炎が挙げられる。病気の原因としては、細菌やウイルス感染、遺伝的素因、消化管の血管やリンパ管の障害などが推測されているが、真の原因はいまだ明らかにされていない。潰瘍性大腸炎の薬物治療としては、白血球からの炎症起因物質（炎症性サイトカイン、ロイコトリエン、活性酸素など）の産生を抑制することが知られている５−アミノサリチル酸（商品名：ペンタサ）やサラゾスルファピリジン（商品名：サラゾピリン）が一般的に使用されており、中等症以上の患者に対しては、プレドニゾロン、ベタメタゾン等の合成副腎皮質ホルモン剤（商品名：プレドニン、リンデロン等）、免疫抑制剤のシクロスポリン（商品名：サンディミュン）が一般的に使用されており、ＦＫ５０６（商品名：プログラフ）が現在、臨床試験の段階にある。
内臓痛や腹痛は通常、内臓および腹部の病的状態をその個体に知らせる重要な生態情報であり、上述のような、腸疾患、すなわち下痢型過敏性腸症候群あるいは潰瘍性大腸炎に伴う症状としてだけでなく、胃や胆嚢など管状の臓器の急激な収縮、痙攣、腹膜や胸膜の炎症などにより生じる疼痛等もある。これら症状に対しては鎮痙剤や消炎鎮痛剤が用いられている。
しかしながら、これら薬剤は、臨床効果が不十分であり、また副作用の面から必ずしも満足できるものとは言い難い。従って、副作用を有さない、優れた治療効果を示す新しいタイプの薬剤開発が望まれている。
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は生理学的あるいは行動学的なプロセスにおいて重要な役割を果たしている。とりわけ、腸管クロム親和性細胞に生体内の９０％が存在しており、腸管での生理的および病態生理的意義は大きい。今日まで１４種類の５−ＨＴ受容体が同定されているが、５−ＨＴ７受容体は最も新しく同定された５−ＨＴ受容体であり、末梢組織においては、冠血管や腸管での発現が報告されている［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，２３４２２（１９９３）］。
５−ＨＴ７受容体は環状アデノシン一リン酸（ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｃＡＭＰ）の産生を促進するＧタンパク質（Ｇｓ）と共役している。従って、セロトニン刺激により５−ＨＴ７受容体を介して、細胞内ｃＡＭＰ濃度の上昇が起こる［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８７，５０８，（１９９８）］。この受容体が関連する薬理作用の報告としては、末梢においては、腸管平滑筋における弛緩反応［Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２８，８４９（１９９９）］、侵害受容性疼痛伝達への関与の可能性［Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２１，２２７９（２００２）］、また中枢においては、体温調節やレム睡眠への関与［Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３９，７０５（２００３）］などを挙げることができる。このような背景から、５−ＨＴ７受容体拮抗薬は、５−ＨＴ中枢、及び末梢の５−ＨＴ制御機能の異常によって起こりうると考えられる様々な疾患、例えば精神疾患（躁鬱、不安、精神分裂、てんかん、睡眠障害、生体リズム障害、偏頭痛など）、循環系疾患（高血圧など）、消化管機能異常などの治療に有用である可能性［特開平１１−１８９５８５公報］やラット中大脳動脈閉塞モデルにおける治療効果が開示されている［ＷＯ００／３７０８２］。５−ＨＴ７受容体拮抗薬は、セロトニン刺激により誘発される消化管運動異常を伴う疾患である下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛の治療に有効であると期待される。
ところが、これまで、５−ＨＴ７受容体拮抗薬がこれら疾患に有用であることを示した報告はない。例えば、ＥＰ０７３８５１３、特開平１１−１８９５８５、ＷＯ９７／２９０９７、ＷＯ９７／４８６８１、ＷＯ９７／４９６９５、ＷＯ９８／００４００、ＷＯ９９／２４０２２、ＷＯ９９／３１０６２、ＷＯ９９／３３８０４、ＷＯ００／００４７２、ＷＯ００／５６７１２、ＷＯ００／５９９０９、ＷＯ００／６９４３７、ＷＯ００／７３２９９、ＷＯ０１／２９０２９、ＷＯ０１／５７０３９、ＷＯ０１／８５７０１、ＷＯ０２／１８３６７、ＷＯ０２／３６５５４、ＷＯ０２／３６５６０、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１，７０（２０００）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，３４２（２０００）、あるいは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，３３４１（２００２）に５−ＨＴ７拮抗作用を有する化合物が開示されているが、下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛に対する有用性は開示されておらず、これらの疾患に対する治療効果を確認している報告例はない。
ＷＯ０２／６２７８８には、５−ＨＴ７拮抗作用を有する化合物が、中枢神経系疾患の治療に加え、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、慢性背痛等の疼痛、炎症及び過敏性腸症候群等の種々の疾患の治療にも使用できるであろうと記載されているが、下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛に対する有用性は具体的には開示されていない。
また、ＷＯ０１／８９５４６には、ハーブからの抽出物の下痢型過敏性腸症候群に対する有効性が開示されているが、単一の有効成分ではないこと、受容体拮抗作用が高濃度（２００ｕｇ／ｍｌ）で５０％程度と極弱く、５０％以上の受容体拮抗作用を示す受容体が１５種類もあり、受容体選択性も不明確であることから、５−ＨＴ７拮抗作用を有する化合物の治療効果を明示しているものではない。

本発明は、下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛の治療に有用で、安全性の高い薬物を提供することを目的とする。
我々は、下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛の治療薬として、５−ＨＴ７受容体拮抗薬の開発を目指し、鋭意研究を行った。その結果、５−ＨＴ７受容体拮抗薬が治療薬として有効であることを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、５−ＨＴ７受容体拮抗薬またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、又は内臓痛または腹痛の治療薬を提供する。
本発明はまた、下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、又は内臓痛または腹痛の治療薬を製造するための５−ＨＴ７受容体拮抗薬またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

図１は、マウス デキストラン硫酸ナトリウム（Ｄｅｘｔｒａｎ Ｓｕｌｆａｔｅ Ｓｏｄｉｕｍ，ＤＳＳ）モデルにおいて、被験化合物１、プレドニゾロン（ＰＤＬ）およびサラゾスルファピリジン（ＳＡＳＰ）投与時における腸管の長さを示す図である。括弧内は例数を示す。
図２は、マウス デキストラン硫酸ナトリウム（Ｄｅｘｔｒａｎ Ｓｕｌｆａｔｅ Ｓｏｄｉｕｍ，ＤＳＳ）モデルにおいて、被験化合物１、プレドニゾロン（ＰＤＬ）およびサラゾスルファピリジン（ＳＡＳＰ）投与時におけるエバンスブルー浸潤量を示す図である。括弧内は例数を示す。
図３は、マウス酢酸ライジングモデルにおいて、被験化合物１における身もだえ回数を示す図である。括弧内は例数を示す。

本発明における「５−ＨＴ７受容体拮抗薬」とは、５−ＨＴ７受容体に対して拮抗作用を示す化合物をいう。「５−ＨＴ７受容体拮抗薬」が本発明における治療効果を発揮するためには、５−ＨＴ７受容体に対する選択的な拮抗作用を示す化合物であるのが望ましい。ここでいう５−ＨＴ７受容体に対する選択性とは、より具体的には、その他のセロトニン受容体サブタイプだけでなく、関連の深い生理活性アミン受容体、すなわち、アドレナリン受容体、ムスカリン受容体およびドーパミン受容体に対する受容体選択性を意味する。５−ＨＴ７受容体の、上記他受容体に対する選択性は、好ましくは３０倍以上、更に好ましくは１００倍以上が望ましい。その受容体選択性の評価として、よく知られた方法としては例えば放射性同位体で標識されたリガンドを用いる受容体結合実験を挙げることができる。
５−ＨＴ７受容体拮抗薬としては、５−ＨＴ７受容体に対して拮抗作用を示す化合物であればよいが、例えば、ＥＰ０７３８５１３、特開平１１−１８９５８５、ＷＯ９７／２９０９７、ＷＯ９７／４８６８１、ＷＯ９７／４９６９５、ＷＯ９８／００４００、ＷＯ９９／２４０２２、ＷＯ９９／３１０６２、ＷＯ９９／３３８０４、ＷＯ００／００４７２、ＷＯ００／５６７１２、ＷＯ００／５９９０９、ＷＯ００／６９４３７、ＷＯ００／７３２９９、ＷＯ０１／２９０２９、ＷＯ０１／５７０３９、ＷＯ０１／８５７０１、ＷＯ０２／１８３６７、ＷＯ０２／３６５５４、ＷＯ０２／３６５６０又はＷＯ０２／６２７８８に記載された化合物が下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛の治療薬として好ましい。
具体的には、下記一般式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）で表される化合物が好ましい。
（Ｉ）下記一般式（Ｉ）で表される化合物；

（式中、
Ａｒ^Ｉは、置換されていてもよいモノ−又はビシクロ芳香環又はヘテロ芳香環であり、
Ｒ^Ｉ−１は、低級アルキルであり、
Ｒ^Ｉ−２及びＲ^Ｉ−３は、独立して水素又は低級アルキルであり、
Ｒ^Ｉ−４及びＲ^Ｉ−５は、独立して水素、低級アルキル、アリール低級アルキル又はアリールであるか、又はＲ^Ｉ−４及びＲ^Ｉ−５が結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５−から８−員ヘテロ環を形成し、ここで該ヘテロ環は、窒素、硫黄又は酸素から選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、及び
ｎ^Ｉは２〜４である。）
（ＩＩ）下記一般式（ＩＩ）で表される化合物；

（式中、
Ａｒ^ＩＩは、置換されていてもよいモノ−又はビシクロ芳香環又はヘテロ芳香環であり、
Ｒ^ＩＩ−１及びＲ^ＩＩ−２は、独立して水素、低級アルキル、アリール低級アルキルであるか、又はＲ^ＩＩ−１及びＲ^ＩＩ−２が結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５−から７−員ヘテロ環を形成し（ここで該ヘテロ環は、窒素、硫黄又は酸素から選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、該窒素原子は水素、低級アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルにより置換されているか、又はアリール、ヘテロアリール又はアリール低級アルキル基により置換されていてもよい）、
Ｒ^ＩＩ−３は水素又は低級アルキルであり、
Ｘ^ＩＩは酸素、硫黄又は結合であり、
ｎ^ＩＩは２又は３であり、
ｍ^ＩＩは１又は２である。）
なお、上記Ｒ^ＩＩ−１及びＲ^ＩＩ−２が結合して形成されるヘテロ環の任意の置換基としては、低級アルキルが挙げられ、１又は２のメチル、エチルが好ましい。
（ＩＩＩ）下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物；

（式中、
Ａｒ^ＩＩＩは、置換されていてもよいモノ−又はビシクロ芳香環又はヘテロ芳香環であり、
Ａｒ^ＩＩＩ’は、置換されていてもよいモノ−又はビシクロ芳香環又はヘテロ芳香環であり、
Ｒ^{ＩＩＩ−１}は、低級アルキルであるか、又はＲ^{ＩＩＩ−３}と一緒になって、低級アルキルにより置換されていてもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する５−から８−員環を形成し、
Ｒ^{ＩＩＩ−２}は水素又は低級アルキルであり、
Ｒ^{ＩＩＩ−３}は水素又は低級アルキルであるか、又はＲ^{ＩＩＩ−１}と一緒になって、低級アルキルにより置換されていてもよい１又は２個のヘテロ原子を含有する５−から８−員環を形成し、
Ｒ^{ＩＩＩ−４}は水素又は低級アルキルであり、
Ｒ^{ＩＩＩ−５}及びＲ^{ＩＩＩ−６}は独立して水素又は低級アルキルであり、
ｐ^ＩＩＩは１、２又は３であり、
ｑ^ＩＩＩは１〜３であり、
ｒ^ＩＩＩは１又は２である。）
（ＩＶ）下記一般式（ＩＶ）で表される化合物；

（式中、
Ａ^ＩＶはＮ、ＣＨ、２重結合を有するＣ又はＣＲ^ＩＶ−５を表し、
Ｂ^ＩＶ及びＺ^ＩＶは各々独立してＮ又はＣＲ^ＩＶ−１を表し、Ｂ^ＩＶ及び／又はＺ^ＩＶがＮのとき、Ａ^ＩＶはＮであり、
Ｒ^ＩＶ−１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、シアノ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフェニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アシル又はカルボキシを表し、
Ｒ^ＩＶ−２は水素原子又は低級アルキルを表し、
Ｒ^ＩＶ−３は水素原子、低級アルキル又はアラルキルを表し、
Ｒ^ＩＶ−４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル又はアシルオキシを表し、
Ｒ^ＩＶ−５は低級アルキル、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、トリハロメチル又はヒドロキシを表し、
ｎ^ＩＶは２〜６の整数を表す。）
（Ｖ）下記一般式（Ｖ）で表される化合物；

（式中、Ｒ^Ｖ−１、Ｒ^Ｖ−２及びＲ^Ｖ−３は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又は
Ｒ^Ｖ−２及びＲ^Ｖ−３が一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、
Ｚ^Ｖは、以下のａ〜ｄのいずれかであり、

Ｒ^ＶはＣＦ_３、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル又は低級アルキル−ハロゲンであり、
ｐ^Ｖは１−３であり、
ｎ^Ｖは０−５である。）
（ＶＩ）下記一般式（ＶＩ）で表される化合物；

（式中、Ｒ^ＶＩ−１は水素原子、低級アルキル又はアラルキルを表し、
Ｒ^ＶＩ−２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル又はアルキルカルバモイルを表し、
ｎ^ＶＩは２から６の整数を表し、
αは次の式（ａ）、式（ｂ）、式（ｃ）、式（ｄ）又は式（ｅ）を表す。

（ここで、式（ａ）及び式（ｂ）において、
Ｒ^ＶＩ−３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシを表し、
ＸはＮＲ^{ＶＩ−１０}、ＮＣＯＮＲ^{ＶＩ−１１}Ｒ^{ＶＩ−１２}、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２又はＯを表し、
Ｒ^{ＶＩ−１０}は水素原子、低級アルキル、アルケニル、オキソアルキル、アラルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルカルバモイルアルキル、アシル又はアルコキシカルボニルを表し、
Ｒ^{ＶＩ−１１}及びＲ^{ＶＩ−１２}は独立して水素原子又は低級アルキルを表し、
Ｙ^ＶＩはメチレン又はカルボニルを表し、
式（ｃ）において、
Ｒ^ＶＩ−４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ、トリハロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アシル又はカルボキシを表し、
Ｒ^ＶＩ−５は水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、フェニル又は置換フェニルを表し、
ｋ^ＶＩは０又は１から３までの整数を表し、
ｍ^ＶＩは０又は１から３までの整数を表し、
Ａ^ＶＩ及びＢ^ＶＩは各々二重結合を介してベンゼン環、チオフェン環、フラン環、イミダゾール環又はピラゾール環を形成する基を示し、但し、ｋ^ＶＩ＋ｍ^ＶＩは１から３までの整数を表し、
式（ｄ）及び（ｅ）において、
Ｒ^ＶＩ−４は上に定義したとおりであり、
Ｇ^ＶＩはＣＨ_２、Ｓ、Ｏ又はＣ＝Ｏを表し、
Ｄ^ＶＩはＣＨ又はＮを表し、
ｐ^ＶＩは１から３までの整数を表し、
Ｅ^ＶＩ及びＪ^ＶＩは各々二重結合を介してベンゼン環又はピリジン環を形成する基を表し、
Ｒ^ＶＩ−６及びＲ^ＶＩ−７は独立して水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、フェニル又は置換フェニルを表す。））
（ＶＩＩ）下記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物；

（式中、
Ｑ^ＶＩＩはフェニル又はチエニルであり、
Ｒ^{ＶＩＩ−１}はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３又はＣ_１−６アルコキシであり、
ｍ^ＶＩＩは、０、１、２又は３であり、
Ｒ^{ＶＩＩ−２}はＣ_１−４アルキルであり、
Ｘ^ＶＩＩは窒素、炭素又はＣＨであり、

は、Ｘ^ＶＩＩが窒素又はＣＨのとき単結合であるか、又はＸ^ＶＩＩが炭素のとき二重結合であり、
Ｄ^ＶＩＩは単結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ又はＣＨ_２であり、但し、Ｘが窒素原子であるときＤは酸素原子でなく、
Ｐ^ＶＩＩはフェニル；ナフチル；酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロアリール環であるか；又は酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有するベンゼン融合ヘテロアリール環であり、
Ｒ^{ＶＩＩ−３}はＮＲ^{ＶＩＩ−４}Ｒ^{ＶＩＩ−５}により置換されていてもよい低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＮＲ^{ＶＩＩ−４}Ｒ^{ＶＩＩ−５}、ＣＯＮＲ^{ＶＩＩ −４}Ｒ^{ＶＩＩ−５}、ＮＲ^{ＶＩＩ−４}ＣＯＲ^{ＶＩＩ−５}、Ｓ（Ｏ）ｐ^ＶＩＩＮＲ^{ＶＩＩ−４}Ｒ^{ＶＩＩ−５}、ＣＨＯ、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＲ^{ＶＩＩ−６}、ＣＯ_２Ｒ^{ＶＩＩ−６}又はＣＯＲ^{ＶＩＩ−６}（式中、ｐ^ＶＩＩは０、１又は２であり、Ｒ^{ＶＩＩ−４}、Ｒ^{ＶＩＩ−５}及びＲ^{ＶＩＩ−６}は独立して水素、低級アルキル、アリール又はアリール低級アルキルであり、
ｎ^ＶＩＩは０、１、２又は３である。）
なお、上記（Ｉ）〜（ＶＩＩ）で表される化合物は、順に、ＷＯ９７／２９０９７、ＷＯ９７／４８６８１、ＷＯ９７／４９６９５、ＷＯ９８／００４００、ＷＯ９９／２４０２２、ＷＯ９９／３３８０４、ＷＯ００／５６７１２記載の化合物として開示されている。
下記（ＶＩＩＩ）〜（ＸＸＩ）で表される化合物もまた好ましい；ＥＰ０７３８５１３の請求項１記載の化合物（化合物（ＶＩＩＩ）とする）、特開平１１−１８９５８５の請求項１記載の化合物（化合物（ＩＸ）とする）、ＷＯ９９／３１０６２の請求項１記載の化合物（化合物（Ｘ）とする）、ＷＯ００／００４７２の請求項１記載の化合物（化合物（ＸＩ）とする）、ＷＯ００／５９９０９の請求項１記載の化合物（化合物（ＸＩＩ）とする）、ＷＯ００／６９４３７の請求項１記載の化合物（化合物（ＸＩＩＩ）とする）、ＷＯ００／７３２９９の請求項１記載の化合物（化合物（ＸＩＶ）とする）、ＷＯ０１／２９０２９の請求項１記載の化合物（化合物（ＸＶ）とする）、ＷＯ０１／５７０３９の請求項１記載の化合物（化合物（ＸＶＩ）とする）、ＷＯ０１／８５７０１の請求項１記載の化合物（化合物（ＸＶＩＩ）とする）、ＷＯ０２／１８３６７の請求項１記載の化合物（化合物（ＸＶＩＩＩ）とする）、ＷＯ０２／３６５５４の請求項１記載の化合物（化合物（ＸＩＸ）とする）、ＷＯ０２／３６５６０の請求項１記載の化合物（化合物（ＸＸ）とする）、ＷＯ０２／６２７８８の請求項１記載の化合物（化合物（ＸＸＩ）とする）。
中でも、ＷＯ９７／４８６８１に記載された上記式（ＩＩ）で表される化合物が下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛の治療薬として好ましい。さらに特に、５−ＨＴ７受容体拮抗薬としては、（Ｒ）−３−（２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−エチル）ピロリジン−１−スルホニル）フェノール、（Ｒ）−１−ブロモ−３−（２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−エチル）ピロリジン−１−スルホニル）ベンゼン、あるいは（Ｒ）−２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−エチル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピロリジンのいずれかが、下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛の治療薬として好ましい。上記化合物は、順に上記ＷＯ９７／４８６８１の実施例６５、実施例５１、実施例４５に、開示されている。また、上記化合物は、順に、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，３４２（２０００）の、化合物１５、１２、（Ｒ）−１０としても記載されている。
本明細書において、「低級」とは、炭素数１〜６、好ましくは１〜４を示す。
置換されていてもよいモノ−又はビシクロ芳香環又はヘテロ芳香環とは、１又は２環式の芳香族環（環中に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでもよい）をいう。ここで、モノ−又はビシクロ芳香環又はヘテロ芳香環の置換基としては、ＮＲ^７Ｒ^８によって置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^７ＣＯＲ^８、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、ＣＨＯ、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＣＯＲ^９、ＣＨ_２ＯＲ^９、ＣＯ_２Ｒ^９またはＯＲ^９（ここで、ｐは１または２であり、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して水素、低級アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール低級アルキルである）が挙げられる。１より多くの置換基が存在することができ、複数の置換基の場合、これらは同一であるかまたは異なっていてもよい。
置換されていてもよいモノ−又はビシクロ芳香環又はヘテロ芳香環としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾイル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、イソインドリル、ベンゾチエニル等が挙げられる。
アリールとしては、フェニル、ナフチルが挙げられる。
ヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾイル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、イソインドリル、ベンゾチエニル等が挙げられる。
ベンゼン融合ヘテロアリールとしては、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、イソインドリル、ベンゾチエニル等が挙げられる。
ヘテロ環としては、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾイル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、セカンダリーブトキシ、ターシャリーブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ターシャリーペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
置換アミノ基の置換基としては、低級アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリール低級アルキル等が挙げられる。
アシルとしては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。
アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ターシャリーペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
アラルキルとしては、ベンジル、メトキシベンジル等が挙げられる。
アルケニルとしては、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。
なお、アルキル、アルケニル、アルコキシルは直鎖又は分岐鎖を含む。また、他の基の成分としてこれらの基が含まれる場合もまた、上に定義したのと同じ定義を有する。
本発明の化合物は、下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、腹痛または内臓痛の治療薬として用いることができる。
本発明における「下痢型過敏性腸症候群」とは、器質的あるいは生化学的異常では説明できない、慢性あるいは繰り返し消化管機能障害を示す疾患である「機能性腸消化管疾患」における一疾患であり、主に腹痛と下痢の症状が一定期間以上持続する疾患である［Ｒｏｍｅ ＩＩ；ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２ｎｄ Ｅｄ，Ｄｅｇｎｏｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，ＭｃＬｅａｎ（２０００）、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．，３，１５９−１７２（１９９０）］。
本発明における「潰瘍性大腸炎」とは、大腸の粘膜に炎症が起こり、大腸の粘膜、すなわち最も内側の層にびらん（浅い潰瘍、ただれ）や潰瘍ができる原因不明の炎症性疾患であり、下痢や粘血便等の症状があらわれ、病状の緩解、悪化を繰り返すことにより長期化する難病である。［Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ，Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，２３３−２４６（１９９４）］。
本発明における「内臓痛」とは、胃、腸管、心臓等の内臓、腹膜および胸膜に生じた痛みである［Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，４ｎｄ Ｅｄ，６０３−７０９，ＣＨＵＲＣＨＩＬＬ ＬＩＶＩＮＧＳＴＯＮＥ，Ｈａｒｔｃｏｕｒｔ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ（１９９９）］。
本発明における「腹痛」とは腹部領域に知覚される慢性もしくは、急性の疼痛である。［Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，４ｎｄ Ｅｄ，６０３−６１９，ＣＨＵＲＣＨＩＬＬ ＬＩＶＩＮＧＳＴＯＮＥ，Ｈａｒｔｃｏｕｒｔ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ（１９９９）］。
本発明における「下痢型過敏性腸症候群治療薬」は下痢型過敏性腸症候群の治療のみならず、改善および予防にも有用である。
本発明における「潰瘍性大腸炎治療薬」は潰瘍性大腸炎の治療のみならず、改善および予防にも有用である。
本発明における「内臓痛治療薬」は内臓痛の治療のみならず、改善および予防にも有用である。
本発明における「腹痛治療薬」は腹痛の治療のみならず、改善および予防にも有用である。
本化合物は上記疾患の治療において、単独で用いることもできるが、抗コリン薬、緩下薬、止瀉薬、整腸薬、粘膜麻痺薬、消化管運動機能調節薬、自律神経調節薬、漢方薬、抗不安薬、抗うつ薬、睡眠薬、抗精神病薬、抗炎症薬、副腎皮質ホルモン製剤、免疫抑制剤、鎮痛薬、５−ＨＴ７受容体拮抗薬以外のセロトニン拮抗薬、セロトニン作動薬等の薬剤と併せて用いることもできる。
本願発明の５−ＨＴ７受容体拮抗薬は、例えば、ＥＰ０７３８５１３、特開平１１−１８９５８５、ＷＯ９７／２９０９７、ＷＯ９７／４８６８１、ＷＯ９７／４９６９５、ＷＯ９８／００４００、ＷＯ９９／２４０２２、ＷＯ９９／３１０６２、ＷＯ９９／３３８０４、ＷＯ００／００４７２、ＷＯ００／５６７１２、ＷＯ００／５９９０９、ＷＯ００／６９４３７、ＷＯ００／７３２９９、ＷＯ０１／２９０２９、ＷＯ０１／５７０３９、ＷＯ０１／８５７０１、ＷＯ０２／１８３６７、ＷＯ０２／３６５５４、ＷＯ０２／３６５６０又はＷＯ０２／６２７８８に記載された方法によって合成できる。
具体的には、ＥＰ０７３８５１３、特開平１１−１８９５８５、ＷＯ９７／２９０９７、ＷＯ９７／４８６８１、ＷＯ９７／４９６９５、ＷＯ９８／００４００、ＷＯ９９／２４０２２、ＷＯ９９／３１０６２、ＷＯ９９／３３８０４、ＷＯ００／００４７２、ＷＯ００／５６７１２、ＷＯ００／５９９０９、ＷＯ００／６９４３７、ＷＯ００／７３２９９、ＷＯ０１／２９０２９、ＷＯ０１／５７０３９、ＷＯ０１／８５７０１、ＷＯ０２／１８３６７、ＷＯ０２／３６５５４、ＷＯ０２／３６５６０又はＷＯ０２／６２７８８に記載された化合物は、各々の特許明細書に記載された方法により製造することができる。
その一例を示せば、（Ｒ）−２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−エチル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピロリジンは、（Ｒ）−２−ピロリジンメタノールをジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させ、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを得る。次にこの化合物とメタンスルホニルクロライドを作用させ、水酸基をメシル化した後に、シアン化ナトリウムを反応させ、（Ｒ）−２−シアノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを得る。得られた化合物と水素、酸化白金存在下、４−メチルピペリジンとの還元的アミノ化を行い得られた化合物を、トリフルオロ酢酸で処理し、（Ｒ）−２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−エチル）ピロリジンを得る。次にこの化合物に１−ナフタレンスルホニルクロライドをジイソプロプロピルエチルアミン存在化縮合することにより目的化合物を得ることができる。
又、（Ｒ）−３−（２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−エチル）ピロリジン−１−スルホニル）フェノール、および、（Ｒ）−１−ブロモ−３−（２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−エチル）ピロリジン−１−スルホニル）ベンゼンは、ＷＯ９７／４８６８１に記載された方法に準じて、上記と同様にして合成することができる。
このような製造方法により得られた化合物は、フリー体またはその塩として単離精製される。単離精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ＷＯ９７／４８６８１に記載されているような、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって行なうことができる。
本発明で用いる５−ＨＴ７受容体拮抗薬の薬学的に許容される塩としては、その塩は薬学的に許容しうるものであればよく、例えば、塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、本発明化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
また、本発明で用いる５−ＨＴ７受容体拮抗薬は、その化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
また、本発明の化合物のうち、不斉炭素が存在する化合物については、光学異性体も考えられるが、本発明の化合物はこの光学異性体も含んでいる。
また、本発明の化合物のうち、ジアテステレマーが存在する化合物については、そのジアステレオマー及びジアステレオマー混合物も含まれる。
また、本発明の化合物が移動性の水素原子を含む場合、種々の互変異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの互変異性体も含んでいる。
本発明で用いる化合物またはその薬学的に許容される塩を下痢型過敏性腸症候群の治療薬として用いる場合、医薬上許容され得る賦形剤、担体、希釈剤等の製剤補助剤を適宜混合し、常法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤、丸剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、坐剤又は注射剤等の形態で、経口又は非経口で投与することができる。ここで、担体及び希釈剤としては、グルコース、スクロース、ラクトース、タルク、シリカ、セルロース、メチルセルロース、スターチ、ゼラチン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール、水や油脂などがあげられる。
使用する場合の投与経路は、経口、非経口のいずれであってもよく、投与量は患者の年齢、体重、状態および投与法によって異なるが、成人への一日当りの投与量としては、通常、経口投与の場合で０．０１〜２０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇであり、非経口投与の場合で１μｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇである。なお、上記化合物を下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛の治療薬として用いる場合、特に、経口投与を行うことにより、本剤を有効に用いることができる。

Ｉｎ ｖｉｖｏマウス ５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）誘発排便モデルに対する作用
被験化合物１として、選択的な５−ＨＴ７受容体拮抗薬として知られる（Ｒ）−３−（２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−エチル）ピロリジン−１−スルホニル）フェノール（ＷＯ９７／４８６８１に記載された方法に準じて合成した）を用い、Ｇ．Ｊ．Ｓａｎｇｅｒらの方法（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３０：７０６−７１２，２０００）に準じて行なった。
ＳＬＣ：ＩＣＲ雄性マウス６週齢を、マウス用ステンレス製五連ケージに移し、１時間以上馴化させた後、被験化合物１を３０ｍｇ／ｋｇを経口投与した（ｎ＝１０）。その３０分後に５−ＨＴＰを１０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ（５−ＨＴＰを使用しない群は生理食塩液を５ｍＬ／ｋｇ）を皮下投与した。その直後から３０分間に排出する糞の状態（０：正常便および糞なし、１：下痢あるいは軟便としてスコア化）を各個体ごとに観察した。媒体（５−ＨＴＰ有）群から媒体（５−ＨＴＰ無）群を差し引いたスコア値を１００％として、被験化合物１抑制率（％）を算出した。
被験化合物１の抑制率は７０％であった。
本結果から明らかであるように、本発明における５−ＨＴ７受容体拮抗薬は下痢型過敏性腸症候群の治療薬として優れた効果を発揮し得る。

マウス デキストラン硫酸ナトリウム（Ｄｅｘｔｒａｎ Ｓｕｌｆａｔｅ Ｓｏｄｉｕｍ，ＤＳＳ）モデルに対する作用
被験化合物１、対照薬としてプレドニゾロン（ＰＤＬ）およびサラゾスルファピリジン（ＳＡＳＰ）を用い、Ａｒａｉらの方法（Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ．，４４，８４５，１９９９）に準じて行なった。
雌性ＣＢＡマウス９−１０週齢に５％ＤＳＳ（Ｍ．Ｗ．５０００）を１２日間自由飲水させ、潰瘍性大腸炎を惹起した。薬物は０．５％トラガカントガム溶液に懸濁し、５ｍｌ／ｋｇでＤＳＳ飲水翌日から１１日間経口投与した。その後、６ｍｇ／ｍｌエバンスブルー溶液を５ｍｌ／ｋｇ静脈内投与し、３０分後に腸管を摘出した。腸管の長さを測定した後、１晩乾燥させた。腸管をホルムアミド液中で６０度で１晩放置しエバンスブルーを抽出後、吸光度を測定し、下記式により、エバンスブルー（Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅ）浸潤量を算出した。すなわち吸光度とエバンスブルー浸潤量との関係を検量線（Ｙ＝Ａ＊Ｘ＋Ｂ）を作成して算出し、腸管より抽出したエバンスブルーの吸光度をＣとし、エバンスブルー浸潤量Ｄ＝（Ａ＊Ｃ＋Ｂ）／Ｅ（Ｅは腸管の乾燥重量）により決定した。なお、エバンスブルー浸潤量は、腸管での蛋白浸潤および潰瘍面積の指標として用いられている。
結果を図１、図２に示した。
なお、図１及び図２において、括弧内は例数を示す。本結果から明らかであるように、本発明における５−ＨＴ７受容体拮抗薬は潰瘍性大腸炎治療薬として優れた効果を発揮し得る。

マウス酢酸ライジングモデルに対する作用
上記被験化合物１を用い、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏらの方法（Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５２，４７，１９９８）に準じて行なった。
酢酸で誘発される身もだえ（ライジング：ｗｒｉｔｈｉｎｇ）試験法に対する試験化合物１の効果をＩＣＲ雄性マウス（４週齢）を用いて検討した。０．９％酢酸溶液（生理食塩水で希釈）を腹腔内投与し、その５分後から１５分間の身もだえ回数を測定した。被験化合物は０．５％トラガカントゴム溶液に懸濁し、５ｍｌ／ｋｇで酢酸投与９０分前に経口投与した。
試験結果を図３に示す。なお、図３において括弧内は例数を示す。統計検定は一元配置分散分析後、ダネット多重比較を行った（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１ ＶＳ．対照群）。
本結果から明らかであるように、本発明における５−ＨＴ７受容体拮抗薬は内臓痛および腹痛の治療薬として優れた効果を発揮し得る。

Claims (3)

1. （Ｒ）−３−（２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−エチル）ピロリジン−１−スルホニル）フェノール、（Ｒ）−１−ブロモ−３−（２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−エチル）ピロリジン−１−スルホニル）ベンゼンあるいは（Ｒ）−２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−エチル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピロリジンのいずれかである５−ＨＴ７受容体拮抗薬またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する下痢型過敏性腸症候群治療薬。
2. ５−ＨＴ７受容体拮抗薬が（Ｒ）−３−（２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−エチル）ピロリジン−１−スルホニル）フェノールである請求項１記載の下痢型過敏性腸症候群治療薬。
3. 下痢型過敏性腸症候群治療薬を製造するための請求項１又は２記載の５−ＨＴ７受容体拮抗薬またはその薬学的に許容される塩の使用。

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