ES2774749T3 - Derivados de pirrolamida sustituidos con glioxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B - Google Patents

Derivados de pirrolamida sustituidos con glioxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B Download PDF

Info

Publication number
ES2774749T3
ES2774749T3 ES18156744T ES18156744T ES2774749T3 ES 2774749 T3 ES2774749 T3 ES 2774749T3 ES 18156744 T ES18156744 T ES 18156744T ES 18156744 T ES18156744 T ES 18156744T ES 2774749 T3 ES2774749 T3 ES 2774749T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
carboxamide
cyano
fluorophenyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18156744T
Other languages
English (en)
Inventor
Koen Vandyck
Bart Rudolf Romanie Kesteleyn
Serge Maria Aloysius Pieters
Geert Rombouts
Wim Gaston Verschueren
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Sciences Ireland ULC
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland ULC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Sciences Ireland ULC filed Critical Janssen Sciences Ireland ULC
Application granted granted Critical
Publication of ES2774749T3 publication Critical patent/ES2774749T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos 1-102: Compuesto 1: (R)-4-(2-(sec-butilamino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 2: N-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-(2-(isopropilamino)-2-oxoacetil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 3: 4-(2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 4: N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-(2-(3-metiloxetan-3-ilamino)-2-oxoacetil)-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 5: (R)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-(2-oxo-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino)acetil)-1H-pirrol-2- carboxamida; Compuesto 6: (S)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-(2-oxo-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)acetil)-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 7: 2-(2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoacetamido)-2-metilpropanoato de metilo; Compuesto 8: 4-{[(2-amino-1,1-dimetil-2-oxoetil)amino](oxo)acetil}-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirrol-2- carboxamida; Compuesto 9: 4-[{[(1R)-2-ciano-1-metiletil]amino}(oxo)acetil]-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 10: 4-(2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil)-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 11: N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-4-(2-(3-metiloxetan-3-ilamino)-2-oxoacetil)-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 12: 4-(2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil)-1-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 13: 1-metil-4-(2-(3-metiloxetan-3-ilamino)-2-oxoacetil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 14: 4-(2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil)-N-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 15: 4-(2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil)-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 16: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[(3-metiloxetan-3-il)amino](oxo)acetil}-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 17: N-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-4-{[(3-metiloxetan-3-il)amino](oxo)acetil}-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 18: N-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-4-(oxo{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino}acetil)-1H-pirrol-2- carboxamida; Compuesto 19: 4-[(tert-butilamino)(oxo)acetil]-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 20: 4-[(tert-butilamino)(oxo)acetil]-N-(3,4-difluorofenil)-1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 21: 4-[(tert-butilamino)(oxo)acetil]-N-(3,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 22: 4-[(tert-butilamino)(oxo)acetil]-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 23: 4-[(tert-butilamino)(oxo)acetil]-3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 24: 3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 25: 5-bromo-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 26: 3-bromo-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 27: 3,5-dibromo-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida; Compuesto 28: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 29: 5-bromo-3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida; Compuesto 30: 3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol- 2-carboxamida; Compuesto 31: 3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida; Compuesto 32: 4-[2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 33: 4-[2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-5-(trifluorometil)pirrol-2- carboxamida; Compuesto 34: 4-[2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil]-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 35: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 36: 4-[2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil]-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 37: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-3-fluoro-1,5-dimetilpirrol- 2-carboxamida; Compuesto 38: 3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-1-(trifluorometil)propil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 39: 3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclobutil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 40: 3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-1-metilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 41: 3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[3-(trifluorometil)tetrahidrofurano-3- il]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida; Compuesto 42: 3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-1-(trifluorometil)propil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 43: 3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclobutil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 44: 3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2-oxoacetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 45: 3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-(isopropilamino)-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 46: 3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol- 2-carboxamida; Compuesto 47: 3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 48: 4-[2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1-metilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 49: 4-[2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-5-ciano-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 50: 5-bromo-4-[2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 51: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 52: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-(isopropilamino)-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 53: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-[[(1R)-1-metilpropil]amino]-2-oxoacetil]pirrol-2-carboxamida; Compuesto 54: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 55: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1S)-2,2-difluoro-1-metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 56: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 57: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 58: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 59: 4-[2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil]-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 60: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)-amino]-2-oxoacetil]pirrol-2-carboxamida; Compuesto 61: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida; Compuesto 62: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(3R,4S)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 63: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1S)-1-(hidroximetil)pentil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 64: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 65: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 66: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1S,2R,5R)-2-hidroxi-5-metilciclopentil]amino]-2-oxoacetil]-1,5- dimetilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 67: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 68: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 69: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1S,2S)-1-(hidroximetil)-2-metilbutil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 70: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[3-hidroxi-1-(metoximetil)-1-metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol- 2-carboxamida; Compuesto 71: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 72: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 73: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[1-(hidroximetil)ciclopropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 74: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(1-ciclopropil-3-hidroxipropil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 75: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1R)-1-(hidroximetil)pentil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 76: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[1-(hidroximetil)-1-metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 77: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(1-ciclopropil-2-hidroxi-1-metiletil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 78: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-[(3-metiltetrahidropiran-3-il)amino]-2-oxoacetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 79: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(2-metoxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 80: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[2,2,2-trifluoro-1-(metoximetil)-1- metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida; Compuesto 81: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 82: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[4-hidroxi-1-(trifluorometil)ciclohexil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 83: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3- il]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida; Compuesto 84: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclobutil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 85: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 86: 3,5-dicloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol- 2-carboxamida; Compuesto 87: 5-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 88: 5-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 89: 5-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3- il]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida; Compuesto 90: 5-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclobutil]amino]acetil]pirrol- 2-carboxamida; Compuesto 91: 5-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida; Compuesto 92: 3-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1-metilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 93: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 94: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 95: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-[2-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-2-oxoacetil]-1-metilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 96: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-[2-[(2-metoxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1-metilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 97: 5-cloro-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 98: 4-[2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil]-5-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 99: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-[2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1-metilpirrol-2- carboxamida; Compuesto 100: 5-cloro-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2-oxoacetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 101: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]amino]acetil]pirrol-2- carboxamida; Compuesto 102: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-[2-[[1-(hidroximetil)ciclopropil]amino]-2-oxoacetil]-1-metilpirrol-2- carboxamida; o un estereoisómero o forma tautomérica de estos.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirrolamida sustituidos con glioxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
Antecedentes de la técnica
El virus de la Hepatitis B (VHB) es un virus con envoltura y ADN parcialmente bicatenario (ADNbc) que pertenece a la familia de los Hepadnavirus (Hepadnaviridae). Su genoma contiene 4 marcos de lectura que se solapan: el gen prenuclear/nuclear; el gen de la polimerasa; los genes L, M y S, los cuales codifican las 3 proteínas de la envoltura; y el gen X.
Cuando se produce la infección, el genoma de ADN parcialmente bicatenario (ADN circular relajado, ADNcr) se convierte en un ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc) en el núcleo de la célula huésped y los ARNm víricos se transcriben. Una vez encapsidado, el ARN pregenómico (ARNpg), el cual también codifica la proteína nuclear y Pol, actúa como modelo para la transcripción inversa, la cual regenera el genoma de ADN parcialmente bicatenario (ADNcr) en la nucleocápside.
El VHB ha provocado epidemias en partes de Asia y África, y es endémico en la China. El VHB ha infectado a aproximadamente 2000 millones de persones en todo el mundo, de las cuales aproximadamente 350 millones han desarrollado infecciones crónicas. El virus provoca la enfermedad de la hepatitis B y la infección crónica se correlaciona con un riesgo notablemente mayor de desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular.
La transmisión del virus de la hepatitis B se produce debido a la exposición a sangre o fluidos corporales infecciosos, aunque se ha detectado ADN vírico en la saliva, las lágrimas y la orina de portadores crónicos con una concentración elevada de ADN en suero.
Existe una vacuna eficaz y que se tolera bien, pero en la actualidad las opciones de tratamiento directo se limitan al interferón y los siguientes agentes antivíricos: tenofovir, lamivudina, adefovir, entecavir y telbivudina.
Asimismo, las heteroarildihidropirimidinas (HAP) se identificaron como un clase de inhibidores del VHB en modelos en animales y de cultivo tisular (Weber et al., Antiviral Res. 54: 69-78).
El documento WO2013/006394, publicado el 10 de enero de 2013, se refiere a una subclase de sulfamoilarilamidas que son activas contra el VHB. El documento WO2013/096744, publicado el 26 de junio de 2013, se refiere a compuestos que son activos contra el VHB.
Asimismo, los documentos WO2014/033170 y WO2014/033176, publicados el 6 de marzo de 2014, se refieren además a compuestos activos contra VHB.
Entre los problemas que pueden presentar los agentes antivíricos directos contra el VHB se encuentran la toxicidad, mutagenicidad, carencia de selectividad, poca eficacia, poca biodisponibilidad, solubilidad baja y una síntesis difícil.
Se necesitan inhibidores del VHB adicionales que puedan superar al menos una de estas desventajas o que presenten ventajas adicionales tales como una mayor potencia o un marco de seguridad más amplio.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de entre los siguientes compuestos 1-102 Compuesto 1: ('Rj-4-(2-(sec-butilamino)-2-oxoacetil)-W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 2: W-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-(2-(isopropilamino)-2-oxoacetil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 3: 4-(2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil)-W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 4: W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-4-(2-(3-metiloxetan-3-ilamino)-2-oxoacetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 5: (fí)-A/-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-4-(2-oxo-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino)acetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 6: (S)-W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-4-(2-oxo-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)acetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 7: 2-(2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacetamido)-2-metilpropanoato de metilo;
Compuesto 8: 4-{[(2-amino-1,1-dimetil-2-oxoetil)amino](oxo)acetil}-W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 9: 4-[{[(1 R)-2-ciano-1 -metiletil]amino}(oxo)acetil]-W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 10: 4-(2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil)-W-(3,4-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 11: W-(3,4-difluorofenil)-1 -metil-4-(2-(3-metiloxetan-3-ilamino)-2-oxoacetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 12: 4-(2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil)-1 -metil-W-(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 13: 1 -metil-4-(2-(3-metiloxetan-3-ilamino)-2-oxoacetil)-W-(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 14: 4-(2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil)-W-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 15: 4-(2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil)-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 16: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-{[(3-metiloxetan-3-il)amino](oxo)acetil}-1 H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 17: W-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-4-{[(3-metiloxetan-3-il)amino](oxo)acetil}-1 H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 18: W-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-4-(oxo{[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino}acetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 19: 4-[(ferí-butilamino)(oxo)acetil]-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,3,5-trimetil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 20: 4-[(ferí-butilamino)(oxo)acetil]-W-(3,4-difluorofenil)-1,3,5-trimetil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 21: 4-[(ferí-butilamino)(oxo)acetil]-W-(3,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 22: 4-[(ferí-butilamino)(oxo)acetil]-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 23: 4-[(ferí-butilamino)(oxo)acetil]-3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 24: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 25: 5-bromo-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 26: 3-bromo-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 27: 3,5-dibromo-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 28: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 29: 5-bromo-3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 30: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 31: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 32: 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 33: 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-5-(trifluorometil)pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 34: 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 35: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1 -metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-3-fluoro-1 -metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 36: 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 37: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-3-fluoro-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 38: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-1 -(trifluorometil)propil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 39: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[1 -(trifluorometil)ciclobutil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 40: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1 -metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-1 -metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 41: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[3-(trifluorometil)tetrahidrofurano-3-il]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 42: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-1 -(trifluorometil)propil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 43: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclobutil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 44: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2-oxoacetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 45: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-(isopropilamino)-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 46: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 R)-2,2-difluoro-1 -metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 47: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1 -metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 48: 4-[2-(ferí-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1-metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 49: 4-[2-(ferí-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-5-ciano-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 50: 5-bromo-4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 51: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 52: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-(isopropilamino)-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 53: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-[[(1 R)-1 -metilpropil]amino]-2-oxoacetil]pirrol-2-carboxamida; Compuesto 54: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 R)-2,2-difluoro-1 -metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 55: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S)-2,2-difluoro-1 -metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 56: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1 -metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 57: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[1 -(trifluorometil)ciclopropil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 58: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 59: 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 60: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)-amino]-2-oxoacetil]pirrol-2-carboxamida; Compuesto 61: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 62: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(3R,4S)-3-hidroxi-1 -metil-4-piperidil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 63: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S)-1 -(hidroximetil)pentil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 64: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 65: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S,2S)-2-hidroxiciclopentil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 66: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S,2R,5R)-2-hidroxi-5-metilciclopentil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 67: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 68: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S)-1 -(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 69: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-metilbutil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 70: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[3-hidroxi-1 -(metoximetil)-1 -metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 71: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 72: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 73: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[1 -(hidroximetil)ciclopropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 74: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(1 -ciclopropil-3-hidroxipropil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 75: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 R)-1 -(hidroximetil)pentil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 76: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[1 -(hidroximetil)-1 -metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 77: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(1 -ciclopropil-2-hidroxi-1 -metiletil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 78: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-[(3-metiltetrahidropiran-3-il)amino]-2-oxoacetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 79: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(2-metoxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 80: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[2,2,2-trifluoro-1 -(metoximetil)-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 81: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 82: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[4-hidroxi-1 -(trifluorometil)ciclohexil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 83: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 84: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[1 -(trifluorometil)ciclobutil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 85: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 86: 3,5-dicloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 87: 5-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 88: 5-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 89: 5-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 90: 5-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[1 -(trifluorometil)ciclobutil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 91: 5-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 92: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1-metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 93: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 R)-2,2-difluoro-1 -metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-3-fluoro-1 -metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 94: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 95: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-[2-[[(1 R)-2-hidroxi-1 -metiletil]amino]-2-oxoacetil]-1 -metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 96: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-[2-[(2-metoxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1 -metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 97: 5-cloro-W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 98: 4-[2-(ferí-butilamino)-2-oxoacetil]-5-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 99: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-[2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1-metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 100: 5-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2-oxoacetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 101: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[1 -(trifluorometil)ciclopropil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 102: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-[2-[[1-(hidroximetil)ciclopropil]amino]-2-oxoacetil]-1-metilpirrol-2-carboxamida;
o un estereoisómero o forma tautomérica de estos.
La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a los compuestos descritos en la presente para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección provocada por el VHB en un mamífero.
La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención", tal como se ha utilizado anteriormente en la presente, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos mediante la misma secuencia de enlaces, pero que presentan diferentes estructuras tridimensionales que no se pueden intercambiar, que los compuestos de la presente invención puedan poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de un compuesto engloba la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Se pretende que todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención, tanto en forma pura como mezcladas unas con otras, queden englobadas en el alcance de la presente invención.
Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermedios que se mencionan en la presente se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermedios. En particular, la expresión "estereoisoméricamente puro" se refiere a compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de al menos un 80% (es decir, un mínimo de un 90% de un isómero y un máximo de un 10% de los otros isómeros posibles) y hasta un exceso estereoisomérico de un 100% (es decir, un 100% de un isómero y nada de los demás), más concretamente, compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomérico desde un 90% hasta un 100%, aún más concretamente que tienen un exceso estereoisomérico desde un 94% hasta un 100% y, aún más concretamente, que tienen un exceso estereoisomérico desde un 97% hasta un 100%. Las expresiones "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" se deben interpretar de un modo similar, pero haciendo referencia al exceso enantiomérico y el exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión, respectivamente.
Se pueden obtener formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermedios de esta invención aplicando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar unos de otros mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos. Algunos ejemplos de estos son el ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido canfosulfónico. Como alternativa, los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden obtenerse a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción tenga lugar de manera estereoespecífica. Preferentemente, si se desea obtener un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoespecíficos. En estos métodos, se emplearán convenientemente materiales de partida enantioméricamente puros.
Las formas diastereoméricas de compuestos de la invención se pueden obtener de forma separada mediante métodos convencionales. Los métodos físicos de separación adecuados que se pueden utilizar de forma beneficiosa son, por ejemplo, la cristalización selectiva y la cromatografía, p. ej., la cromatografía en columna.
También se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos de la presente. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero que tienen diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin carácter limitante, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de la invención según se especifica en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. En este contexto, una cantidad profilácticamente eficaz es una cantidad suficiente para prevenir una infección provocada por el VHB en pacientes que corren el riesgo de ser infectados. En este contexto, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para estabilizar una infección provocada por el VHB, para reducir una infección provocada por el VHB o para erradicar una infección provocada por el VHB en sujetos infectados. En un aspecto adicional más, esta invención se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica según se especifica en la presente, que comprende crear una mezcla íntima entre un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de la invención, según se especifica en la presente.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de estos se pueden formular en varias formas farmacéuticas a efectos de su administración. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo, en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administración. Es deseable que estas composiciones farmacéuticas adopten una forma farmacéutica unitaria adecuada, en particular, para la administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de composiciones en una forma farmacéutica oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a que se pueden administrar fácilmente, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador normalmente comprenderá agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para incrementar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes de suspensión y similares que sean adecuados. También se incluyen preparados en forma sólida que están diseñados para convertirlos, poco antes de su uso, en preparados en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, donde los aditivos no provocan ningún efecto perjudicial significativo en la piel. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante inhalación o insuflación oral, en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, utilizando cualquier sistema de suministro conocido en la técnica.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias debido a la uniformidad de la dosis y a que se pueden administrar fácilmente. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociada con el portador farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos recubiertos o ranurados), cápsulas, pastillas, supositorios, sobres de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de estos.
Los compuestos de la invención son activos como inhibidores del ciclo de replicación del VHB y se pueden utilizar en el tratamiento y la profilaxis de una infección provocada por el VHB o enfermedades asociadas con el VHB. Estas últimas incluyen fibrosis hepática progresiva, inflamación y necrosis que provocan cirrosis, enfermedad hepática terminal y carcinoma hepatocelular.
Debido a sus propiedades antivíricas, particularmente sus propiedades anti-VHB, los compuestos de la invención son útiles en la inhibición del ciclo de replicación del VHB, en particular en el tratamiento de animales de sangre caliente, en particular seres humanos, infectados por el VHB, y para la profilaxis de infecciones provocadas por el VHB.
Por consiguiente, los compuestos de la invención, según se especifican en la presente, se pueden utilizar como medicina, en particular como medicina para tratar o prevenir una infección provocada por el VHB. Dicho uso como medicina comprende la administración sistémica, a sujetos infectados por el VHB o a sujetos susceptibles de ser infectados por el VHB, de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con una infección provocada por el VHB o una cantidad eficaz para prevenir una infección provocada por el VHB.
En general, se considera que una cantidad antivírica diaria eficaz sería la comprendida entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 50 mg/kg o entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Podría resultar adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contengan de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 mg del principio activo por forma farmacéutica unitaria.
Procedimiento general de los métodos de LCMS
La medición por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se llevó a cabo utilizando una bomba de LC, un haz de diodos (DAD) o un detector de UV y una columna, según se especifique en los métodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (remítase a la tabla de los métodos que se presenta más adelante).
El flujo procedente de la columna se introdujo en un espectrómetro de masas (MS), el cual estaba configurado con una fuente de iones a presión atmosférica. Un experto en la técnica será capaz de fijar los parámetros ajustables (p. ej., intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) para obtener iones que permitan identificar el peso molecular monoisotópico nominal del compuesto (PM). La adquisición de datos se llevó a cabo con el software adecuado.
Los compuestos se describen según sus iones y tiempos de retención experimentales (tR). Si no se especifica de otro modo en la tabla de datos, el ión molecular descrito corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]-(molécula desprotonada). En el caso de que el compuesto no se pueda ionizar directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc.). Todos los resultados se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que se asocian habitualmente con el método utilizado.
En lo sucesivo en la presente, “SQD” significa detector de cuadrupolo único, “MSD” detector selectivo de masas, “TA” temperatura ambiente, “BEH” híbrido con puente de etilsiloxano/sílice, “DAD” detector de haz de diodos, “HSS” sílice de alta resistencia, “Q-Tof” espectrómetros de masas con cuadrupolo de tiempo de vuelo, “CLND”, detector de nitrógeno quimioluminiscente, “ELSD” detector de barrido de luz evaporativo. Métodos de LCMS
(El flujo se expresa en mL/min, la temperatura de la columna (T) en °C y el tiempo de análisis en minutos).
Figure imgf000009_0001
Síntesis de los ejemplos
Compuesto 1: (fí)-4-(2-(sec-butilamino)-2-oxoacetil)-M-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000010_0001
Se disolvieron el ácido 1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico (2.0 g, 16 mmol), 4-fluoro-3-metilanilina (2.0 g, 16 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (DIPEA, 6.2 g, 48 mmol) en 30 mL de DMF, y se enfriaron sobre hielo en una atmósfera de N2. Se añadió hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 6.69 g, 17.6 mmol), se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 200 mL de EtOAc y se lavó con HCl 1 N, solución de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en una mezcla de 30 mL de MeOH y 15 mL de agua. Los cristales se separaron por filtración y se secaron al vacío para proporcionar /V-(4-fl uoro-3-metilfenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida (3.22 g) como agujas grises, pf = 111.3°C. LC método B; Tr: 0.99 min. m/z : 233.2 (M+H)+ Masa exacta: 232.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.22 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.08 (dd, J=4.0, 2.6 Hz, 1 H), 6.95 - 7.03 (m, 2 H), 7.07 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, 1 H), 7.62 (dd, J=7.3, 2.4 Hz, 1 H), 9.69 (s, 1 H).
La /V-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida (2.0 g, 8.6 mmol) se disolvió en 30 mL de diclorometano y se enfrió sobre hielo en una atmósfera de N2. Se añadió una solución de clorooxoacetato de etilo (2.94 g, 21.5 mmol) en 5 mL de diclorometano gota a gota y la mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C. Se añadió cloruro de aluminio (III) (3.44 g, 25.8 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 100 mL de agua helada agitada enérgicamente y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO3 y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó en 40 mL de EtOH, los cristales se separaron por filtración y se secaron al vacío para proporcionar 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoil)-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etilo (1.29 g) como un sólido blanco, pf = 126.3°C. LC método B; Tr: 1.04 min. m/z : 333.1 (M+H)+ Masa exacta: 332.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.35 (c, J=7.0 Hz, 2 H), 7.10 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
Se mezclaron 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoil)-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etilo (300 mg, 0.9 mmol) y (R)-(-)-2-aminobutano (196 mg, 2.7 mmol) en 5 mL de EtOH y se agitó a temperatura ambiente en un recipiente cerrado durante 7 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se purificó mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP Vydac Denali C18 - 10 gm, 200 g, 5 cm), fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones del producto se concentraron, se disolvieron en MeOH y se concentraron de nuevo para obtener (R)-4-(2-(sec-butilamino)-2-oxoacetil)-W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida (compuesto 1, 238 mg), como un polvo blanco, pf = 136.5°C. LC método B; Tr: 1.07 min. m/z : 358.1 (M-H)- Masa exacta: 359.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.39 - 1.61 (m, 2 H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.72 - 3.88 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.47 - 7.58 (m, 1 H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=7.2, 2.5 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.38 - 8.53 (m, 1 H), 10.04 (s, 1 H).
Compuesto 2 : N-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-(2-(isopropilamino)-2-oxoacetil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000011_0001
El compuesto 2 se preparó de forma similar al compuesto 1 por reacción del 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etilo con 10 equivalentes de isopropilamina agitando durante toda la noche a temperatura ambiente en EtOH en un recipiente cerrado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se purificó mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP Vydac Denali C18 - 10 pm, 200 g, 5 cm), fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones del producto se concentraron, se disolvieron en MeOH y se concentraron de nuevo para obtener /V-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-(2-(isopropilamino)-2-oxoacetil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida (compuesto 2 , 229 mg), como una espuma. LC método A; Tr: 1.84 min. m/z : 344.1 (M-H)-Masa exacta: 345.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó ppm 1.15 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 3.96 - 4.07 (m, 1 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=7.2, 2.5 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 10.04 (s, 1 H).
Compuesto 3 : 4-(2-(te/t-butilamino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000011_0002
Se disolvió 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etilo (980 mg, 2.9 mmol) en 20 mL de EtOH. Se añadió una solución acuosa 1 N de NaOH (8.8 mL, 8.8 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y después se enfrió sobre hielo. Se añadió HCl 1 N hasta pH = 2. La mezcla de reacción se diluyó mediante la adición de agua (50 mL), lo cual provocó la formación de un precipitado blanco. El material sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el ácido 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoil)-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacético (530 mg) como cristales blancos, pf = 180.8°C. LC método B; Tr: 0.61 min. m/z : 303.1 (M-H)-Masa exacta: 304.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 14.05 (s a, 1 H).
Se disolvieron el ácido 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoil)-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacético (530 mg, 1.74 mmol) ), íerí-butilamina (127 mg, 1.74 mmol) y /V,N-diisopropiletilamina (DIPEA, 675 mg, 5.2 mmol) en 10 mL de DMF, y se enfriaron sobre hielo en una atmósfera de N2. Se añadió hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 728 mg, 1.92 mmol), se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con HCl 1 N, solución de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en una mezcla de 10 mL de MeOH y 5 mL de agua.
Los cristales se separaron por filtración y se secaron al vacío para proporcionar 4-(2-(íerí-butilamino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida (compuesto 3, 517 mg) como un polvo blanco. LC método B; Tr: 1.12 min. m/z : 358.2 (M-H)- Masa exacta: 359.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1.36 (s, 9 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.10 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
Compuesto 4 : /V-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-4-(2-(3-met¡loxetan-3-¡lam¡no)-2-oxoacet¡l)-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000012_0001
Se disolvieron el ácido 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoil)-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacético (410 mg, 1.35 mmol), clorhidrato de 3-metil-3-oxetanamina (183 mg, 1.48 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (DIPEA, 870 mg, 6.74 mmol) en 10 mL de DMF, y se enfriaron sobre hielo en una atmósfera de N2. Se añadió hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 563 mg, 1.48 mmol), se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de EtOAc y se lavó con HCl 1 N, solución de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: Uptisphere C18 ODB - 10 gm, 200 g, 5 cm), fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH). Las fracciones del producto se concentraron, se disolvieron en MeOH y se concentraron de nuevo. El residuo se cristalizó en una mezcla de 10 mL de MeOH y 5 mL de agua. Los cristales se separaron por filtración y se secaron al vacío para proporcionar W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-(2-(3-metiloxetan-3-ilamino)-2-oxoacetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida (compuesto 4 , 183 mg) como un polvo blanco, pf = 145.1 °C. LC método A; Tr : 1.63 min. m/z : 372.0 (M-H)- Masa exacta: 373.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.58 (s, 3 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.35 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 4.72 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
Compuesto 5 : (fí)-M-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-4-(2-oxo-2-(1,1.1-trifluoropropan-2-ilamino)acetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000012_0002
Se disolvieron el ácido 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoil)-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacético (300 mg, 0.95 mmol),(ñ)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina (118 mg, 1.04 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (DIPEA, 367 mg, 2.84 mmol) en 5 mL de DMF en una atmósfera de N2. Se añadió hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 396 mg, 1.04 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de EtOAc y se lavó con HCl 1 N, solución de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en una mezcla de 10 mL de MeOH y 5 mL de agua. Los cristales se separaron por filtración y se secaron al vacío para proporcionar (R)-W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-(2-oxo-2-(1,1,1 -trifluoropropan-2-ilamino)acetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida (compuesto 5, 182 mg) como un polvo blanco, pf =156.9°C. LC método B; Tr : 1.10 min. m/z : 398.2 (M-H)- Masa exacta: 399.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.59 - 4.79 (m, 1 H), 7.09 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.58 (m, 1 H), 7.60 - 7.71 (m, 2 H), 8.10 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 9.32 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
Compuesto 6 : (S)-M-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-4-(2-oxo-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)acetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvieron el ácido 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoil)-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacético (300 mg, 0.95 mmol), clorhidrato de (S)-tetrahidrofuran-3-amina (128 mg, 1.04 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (DIPEA, 611 mg, 4.73 mmol) en 5 mL de DMF en una atmósfera de N2. Se añadió hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 396 mg, 1.04 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de EtOAc y se lavó con HCl 1 N, solución de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en una mezcla de 10 mL de MeOH y 5 mL de agua. Los cristales se separaron por filtración y se secaron al vacío para proporcionar (S)-W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-4-(2-oxo-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)acetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida (compuesto 6 , 248 mg) como un polvo blanco, pf =155.7°C. LC método B; Tr: 0.90 min. m/z : 372.2 (M-H)- Masa exacta: 373.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.86 - 1.99 (m, 1 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.57 (dd, J=8.9, 4.5 Hz, 1 H), 3.71 (td, J=8.1, 5.7 Hz, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 1 H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
Compuesto______ 7 :______ 2-(2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacetamido)-2-metilpropanoato de metilo
Figure imgf000013_0001
Se disolvieron el ácido 2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoil)-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacético (800 mg, 2.58 mmol), clorhidrato del éster metílico de 2,2-dimetilglicina (435 mg, 2.83 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (DIPEA, 1.67 mg, 12.9 mmol) en 15 mL de DMF, y se enfriaron sobre hielo en una atmósfera de N2. Se añadió hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 1078 mg, 2.83 mmol), se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 150 mL de EtOAc y se lavó con HCl 1 N, solución de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en una mezcla de 20 mL de MeOH y 5 mL de agua. Los cristales se separaron por filtración y se secaron al vacío para proporcionar 2-(2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoil)-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacetamido)-2-metilpropanoato de metilo (compuesto 7 , 905 mg) como un polvo blanco, pf = 161.0°C. LC método B; Tr: 1.04 min. m/z : 402.2 (M-H)- Masa exacta: 403.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.46 (s, 6 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
Compuesto 8 : 4-{[(2-Amino-1,1-dimetil-2-oxoetil)aminol(oxo)acetil!-M-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000013_0002
El compuesto 8 (300 mg, 0.74 mmol) se disolvió en NH37 M en MeOH (15 mL) y se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se dispensó en NH3 7 M en MeOH (50 mL) y se agitó durante 2 días más. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa, y después se lavó disgregándolo con éter diisopropílico para obtener el compuesto 8 (96 mg) como un polvo blanquecino. LC método B; Tr: 0.86 min. m/z : 387.2 (M-H)- Masa exacta: 388.2. Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 237.0 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.52 (s, 6 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.17 (s a, 1 H), 7.43 (s a, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 8.25 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H).
Compuesto 9: 4-[{[(1 fí)-2-Ciano-1 -metiletillamino!(oxo)acetill-M-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000014_0001
El ácido 1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico (2.0 g, 16 mmol) se disolvió en 50 mL de diclorometano y se enfrió sobre hielo en atmósfera de N2. Se añadió una solución de clorooxoacetato de etilo (5.45 g, 40 mmol) en 10 mL de diclorometano gota a gota y la mezcla se agitó durante 10 min a 0 °C. Se añadió cloruro de aluminio (III) (6.39 g, 48 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 200 mL de agua helada agitada enérgicamente, lo cual provocó la precipitación de un sólido blanco. El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua, isopropanol y éter diisopropílico, y se secó al vacío para obtener el ácido 4-(2-etoxi-2-oxoacetil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico (1.44 g) como un polvo blanco. LC método B; Tr: 0.38 min. m/z : 224.0 (M-H)- Masa exacta: 225.1. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.33 (c, J=7.1 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 12.86 (s a, 1 H).
A una solución del ácido 4-(2-etoxi-2-oxoacetil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico (750 mg, 3.30 mmol) y trietilamina (917 pL, 6.59 mmol) en DMF (7.5 mL), se añadió hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 1504 mg, 3.96 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió 3,4-difluoroanilina (851 mg, 6.59 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió sobre 100 mL de agua, y el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. El polvo húmedo se disolvió en diclorometano, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(5-(3,4-difluorofenilcarbamoil)-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etilo (947 mg) como un polvo de color café. LC método B; Tr: 1.04 min. m/z : 335.1 (M-H)- Masa exacta: 336.3.
Una solución de 2-(5-(3,4-difluorofenilcarbamoil)-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etilo (937 mg, 2.79 mmol) en 30 mL de EtOH se trató con una solución 1 N de NaOH (8.36 mL, 8.36 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó mediante la adición de clorhidrato de trietilamina (1.53 g, 11.14 mmol). La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo anhidro se coevaporó dos veces con tolueno (50 mL) para eliminar las trazas remanentes de agua. El producto de reacción crudo, ácido 2-(5-(3,4-difluorofenilcarbamoil)-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacético, (LC método B; Tr: 0.59 min. m/z : 307.1 (M-H)-Masa exacta: 308.2) se disolvió en DMF anhidro (20 mL) y se dividió en dos porciones iguales de 10 mL cada una para la síntesis de los compuestos 10 y 11.
Para la síntesis del compuesto 10, una solución del ácido 2-(5-(3,4-difluorofenilcarbamoil)-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacético crudo (aproximadamente 1.4 mmol) en 10 mL de DMF se mezcló con trietilamina (582 pL, 4.2 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 637 mg, 1.67 mmol), y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se añadió ferf-butilamina (204 mg, 2.79 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 100 mL de agua, y el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. El polvo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de disolventes desde un 0% hasta un 100% de EtOAc en heptano como fase móvil, para obtener 4-(2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil)-W-(3,4-difluorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida (compuesto 10, 220 mg) como un polvo blanco, pf = 170.7°C. LC método B; Tr: 1.12 min. m/z : 362.2 (M-H)- Masa exacta: 363.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.37 (s, 9 H), 3.95 (s, 3 H), 7.40 (dt, J=10.6, 9.2 Hz, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.88 (ddd, J=13.4, 7.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.96 (s a, 1 H), 8.13 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 10.26 (s, 1 H).
Compuesto_____ 11_____N-(3.4-difluorofenil)-1-metil-4-(2-(3-metiloxetan-3-ilamino)-2-oxoacetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000015_0001
Una solución del ácido 2-(5-(3,4-difluorofenilcarbamoil)-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacético crudo (aproximadamente 1.4 mmol; como la descrita en el procedimiento para la síntesis del Compuesto 10) en 10 mL de DMF se mezcló con trietilamina (776 gL, 5.58 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 637 mg, 1.67 mmol), y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se añadió 3-metil-3-oxetanamina (243 mg, 2.79 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 100 mL de agua, y el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. El residuo sólido se recristalizó en una mezcla de 10 mL de MeOH y 5 mL de agua, se separó por filtración y se secó al vacío para obtener W-(3,4-difluorofenil)-1-metil-4-(2-(3-metiloxetan-3-ilamino)-2-oxoacetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida (compuesto 11, 221 mg) como un polvo beige, pf = 180.7°C. LC método B; Tr: 0.92 min. m/z : 376.2 (M-H)- Masa exacta: 377.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.58 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.35 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.72 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.68 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.89 (ddd, J=13.4, 7.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.20 (d a, J=1.1 Hz, 1 H), 9.27 (s a, 1 H), 10.26 (s a, 1 H).
Compuesto 12: 4-(2-(te/t-butilamino)-2-oxoacetil)-1-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000015_0002
Se mezclaron el ácido 4-(2-etoxi-2-oxoacetil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico (750 mg, 3.30 mmol) y trietilamina (917 gL, 6.59 mmol) en 7.5 mL de DMF. Se añadió hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 1504 mg, 3.96 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió 3-trifluorometilanilina (1062 mg, 6.59 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas y después se calentó hasta 40 °C durante 30 min. La mezcla se vertió sobre 100 mL de agua, y el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. El polvo se secó al vacío para proporcionar 2-(1-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etilo (650 mg) como un polvo beige. LC método B; Tr: 1.12 min. m/z : 367.1 (M-H)' Masa exacta: 368.1.
Una solución de 2-(1-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etilo (650 mg, 1.76 mmol) en 30 mL de EtOH se trató con una solución 1 N de NaOH (5.3 mL, 5.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de clorhidrato de trietilamina (1.22 g, 8.82 mmol). La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo anhidro se coevaporó dos veces con 50 mL de tolueno para eliminar las trazas remanentes de agua.
El producto de reacción crudo, ácido 2-(1-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacético, (LC método B; Tr: 0.68 min. m/z : 339.1 (M-H)- Masa exacta: 340.1) se disolvió en 10 mL de DMF anhidro y se dividió en dos porciones iguales de 5 mL cada una para la síntesis de los compuestos 12 y 13.
Para la síntesis del compuesto 12, una solución del ácido 2-(1-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacético crudo (aproximadamente 0.88 mmol) en 5 mL de DMF se mezcló con trietilamina (490 pL, 3.53 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 1006 mg, 2.64 mmol), y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se añadió ferf-butilamina (193 mg, 2.65 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 100 mL de agua, y el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. El polvo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de disolventes desde un 0% hasta un 100% de EtOAc en heptano como fase móvil, para obtener 4-(2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil)-1-metil-W-(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida (compuesto 12, 321 mg) como un polvo blanco amorfo. LC método B; Tr: 1.19 min. m/z : 394.2 (M-H)- Masa exacta: 395.2. 1H RMN (360 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.38 (s, 9 H), 3.98 (s, 3 H), 7.43 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.58 (t a, J=8.1, 8.1 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.99 - 8.04 (m, 2 H), 8.16 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 8.21 - 8.26 (m, 1 H), 10.39 (s, 1 H).
Compuesto 13: 1 -metil-4-(2-(3-metiloxetan-3-ilamino)-2-oxoacetil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000016_0001
Una solución del ácido 2-(1-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacético crudo (aproximadamente 0.88 mmol; como la descrita en el procedimiento para la síntesis del Compuesto 12) en 5 mL de DMF se mezcló con trietilamina (490 pL, 2.65 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 1005 mg, 2.65 mmol), y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se añadió 3-metil-3-oxetanamina (230 mg, 2.65 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 100 mL de agua, y el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. El residuo sólido se secó al vacío para obtener 1-metil-4-(2-(3-metiloxetan-3-ilamino)-2-oxoacetil)-W-(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida (compuesto 13, 316 mg) como un polvo blanco amorfo. LC método B; Tr: 1.01 min. m/z : 408.2 (M-H)- Masa exacta: 409.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.58 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.35 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.72 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.58 (t a, J=7.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.98 - 8.04 (m, 1 H), 8.18 - 8.24 (m, 2 H), 9.28 (s, 1 H), 10.36 (s, 1 H).
Compuesto_____ 14:______ 4-(2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil)-M-(3-cloro-4.5-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000016_0002
Se añadió cloruro de oxalilo (2 mL, 23.3 mmol) lentamente a una solución agitada de 1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo (2 g, 14.4 mmol) en 10 mL de dicloroetano a temperatura ambiente. La mezcla se calentó subsecuentemente hasta 38 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en 25 mL de acetonitrilo y se añadió en porciones a una solución agitada de tert-butilamina (3.05 mL, 28.7 mmol) y DIPEA (4.95 mL, 28.7 mmol) en 25 mL de acetonitrilo. Tras agitar durante toda la noche, los componentes volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida. El residuo se mezcló con agua, se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano, se secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes constituida por heptano y diclorometano como la fase móvil. Las fracciones del producto se combinaron y se evaporaron, y por último se coevaporaron con MeOH a presión reducida:
1) La elución con una mezcla de heptano: DCM en una proporción de 60:40 proporcionó 5-(2-(tertbutilamino)-2-oxoacetil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo (820 mg) como la primera fracción. 1H RMN (360 MHz, DMSO-ds ) 5 ppm 1.34 (s, 9 H), 3.82 (s, 3 H), 4.17 (s, 3 H), 6.91 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H).
2) La elución con una mezcla de heptano: DCM en una proporción de 50:50 proporcionó 4-(2-(tertbutilamino)-2-oxoacetil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo (830 mg) como la segunda fracción. 1H RMN (360 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.35 (s, 9 H), 3.78 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 7.32 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.13 (d, J=1.8 Hz, 1 H)
El 4-(2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo (780 mg, 2.9 mmol) se disolvió en 10 mL de MeOH y a la solución agitada se le añadió NaOH 1 N (6.44 mL, 6.44 mmol). Tras agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, se añadió HCl 1 N (7 mL) lentamente. La precipitación se produjo al añadir 30 mL de agua y después de agitar 5 min, los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío para proporcionar el ácido 4-(2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico (700 mg) como un polvo blanco. LC método B; TR: 0.49 min. m/z : 251.1 (M-H)- Masa exacta: 252.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.35 (s, 9 H), 3.91 (s, 3 H), 7.25 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.06 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 12.78 (s a, 5 H).
Se disolvieron el ácido 4-(2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico (250 mg, 1 mmol), 3-cloro-4,5-difluoroanilina (162 mg, 1 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (DIPEA, 384 mg, 3 mmol) en 5 mL de DMF en una atmósfera de N2. Se añadió hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 414 mg, 1.09 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de EtOAc y se lavó con HCl 1 N, solución de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó en una mezcla de 10 mL de MeOH y 4 mL de agua. Los cristales se separaron por filtración y se secaron al vacío para proporcionar 4-(2-(tertbutilamino)-2-oxoacetil)-N-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida (compuesto 14, 249 mg) como un polvo beis amorfo. LC método B; Tr: 1.25 min. m/z : 396.2 (M-H)- Masa exacta: 397.1. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.36 (s, 9 H), 3.95 (s, 3 H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.79 - 7.88 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 8.15 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 10.33 (s, 1 H).
Compuesto 15: 4-(2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil)-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000017_0001
Se disolvieron el ácido 4-(2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico (250 mg, 1 mmol), 3-ciano-4-fluoroanilina (134 mg, 1 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (DIPEA, 384 mg, 3 mmol) en 5 mL de DMF en una atmósfera de N2. Se añadió hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 414 mg, 1.09 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche a 50 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de EtOAc y se lavó con HCl 1 N, solución de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó en una mezcla de 10 mL de MeOH y 5 mL de agua. Los cristales se separaron por filtración y se secaron al vacío para proporcionar 4-(2-(tertbutilamino)-2-oxoacetil)-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida (compuesto 15, 292 mg) como un polvo beige amorfo. LC método B; Tr: 1.08 min. m/z : 369.2 (M-H)- Masa exacta: 370.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.37 (s, 9 H), 3.96 (s, 3 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.03 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.39 (s, 1 H).
Compuesto 16: M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-f[(3-metiloxetan-3-il)amino1-(oxo)acetil}-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000018_0001
Se añadió cloruro de oxalilo (7.41 mL, 0.086 mol) lentamente a una solución agitada de 1 -metilpirrol-2-carboxilato de metilo (6 g, 0.0431 mol) en dicloroetano (30 mL). La mezcla de reacción se agitó en un recipiente abierto durante 1 minuto, después se agitó en un recipiente cerrado a T-int = 38 °C (baño de aceite = 45 °C) durante 3 horas y a temperatura ambiente durante 18 horas. Se separó el 4-(2-cloro-2-oxoacetil)-1 -metilpirrol-2-carboxilato de metilo (1.45 g) por filtración, se lavó con dicloroetano (2x) y se utilizó como tal. El 4-(2-cloro-2-oxoacetil)-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (1.45 g, 6.32 mmol) se añadió en porciones a una solución agitada de 3-metiloxetan-3-amina (1.1 g, 12.6 mmol), DIPEA (2.2 mL, 12.6 mmol) en acetonitrilo (50 mL) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporaron los componentes volátiles. El residuo se agitó en H2O (15 mL), se separó por filtración, se lavó con H2O (3x) y se secó a 50 °C para obtener 1-metil-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2-oxoacetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (839 mg). lC método A; Tr: 1.29 min. m/z : 278.9 (M-H)- Masa exacta:.280.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.56 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.34 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.70 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H). Se añadió NaOH (1 M en H2O, 6.6 mL) a una mezcla agitada de 1-metil-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2-oxoacetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (939 mg, 2.99 mmol) en MeOH (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió HCl 1 N (7 mL) lentamente y se produjo precipitación. Tras agitar durante 10 minutos, la mezcla se dejó reposar durante 16 horas, se separó por filtración, se lavó con 3/1 de H2O-MeOH (2x) y se secó a 50 °C al vacío para obtener el ácido 1-metil-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2-oxoacetil]pirrol-2-carboxílico (0.66 g). 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.56 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.34 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.70 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 12.80 (s a, 1 H). Se añadió trietilamina (0.504 mL, 3.63 mmol ) a una mezcla agitada de ácido 1-metil-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2-oxoacetil]pirrol-2-carboxílico (0.322 g, 1.21 mmol) y CH3CN (secado sobre tamices moleculares, 7.5 mL ) en una atmósfera de N2. A la solución resultante, se añadió 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (0.187 g, 1.33 mmol) y a continuación HATU (0.483 g, 1.27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 18 horas. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se vertió lentamente en H2O agitada (25 mL). Tras agitar durante 10 minutos, el producto se separó por filtración, se lavó con H2O (3x) y se secó al vacío a 50 °C para obtener el compuesto 16 (291 mg). LC método A; Tr: 1.55 min. m/z : 383.0 (M-H)- Masa exacta: 384.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.58 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.35 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.72 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.53 (dd, J=9.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.04 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.20 - 8.26 (m, 2 H), 9.28 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H).
Compuesto 17: M-(3-cloro-4.5-difluorofenil)-1 -metil-4-{[(3-metiloxetan-3-il)amino1(oxo)acetil}-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000018_0002
El compuesto 17 (251 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 16, utilizando 3-cloro-4,5-difluoroanilina en lugar de 5-amino-2-fluorobenzonitrilo. LC método B; Tr: 1.06 min. m/z : 410.2 (M-H)- Masa exacta: 411.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.58 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.35 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.72 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.79 - 7.88 (m, 2 H), 8.22 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H).
Compuesto 18: M-(3-Cloro-4,5-difluorofenil)-1 -metil-4-(oxo{[(1 fí)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil1amino}acetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvió 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (12.3 g, 89.8 mmol) en CH2CI2 (70 mL) y la mezcla se enfrió en hieIo/N2. Se añadió AlCl3 (14.4 g, 108 mmol). Se añadió una solución de 1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (5 g, 35.9 mmol) en CH2Cl2 (30 mL) gota a gota en 15 minutos mientras se enfriaba sobre hielo. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla se vertió sobre agua helada (300 mL) y se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para obtener un aceite que se lavó disgregándolo en éter diisopropílico (100 mL) para obtener 4-(2-etoxi-2-oxoacetil)-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (6.1 g) que contenía ácido 2-(5-metoxicarbonil-1-metilpirrol-3-il)-2-oxoacético como un polvo blanco.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.33 (c, J=7.2 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1 H). LC método B; Tr: 0.84 min. m/z : 240.2 (M+H)+ Masa exacta: 239.1. Se suspendió 4-(2-etoxi-2-oxoacetil)-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (6.1 g) en EtOH (40 mL) y la mezcla se enfrió en hielo. Se añadieron NaOH (1 M, 24.5 mL) y H2O (30 mL), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió HCl 1 N hasta pH = 1. Se añadió salmuera (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron a sequedad para obtener un polvo blanco (5.45 g). El polvo se recristalizó en acetonitrilo (50 mL) para proporcionar el ácido 2-(5-metoxicarbonil-1-metilpirrol-3-il)-2-oxoacético (2.48 g) como un polvo blanco. LC método A; Tr: 0.69 min. m/z : 210.0 (M-H)- Masa exacta: 211.0. Se mezclaron el ácido 2-(5-metoxicarbonil-1-metilpirrol-3-il)-2-oxoacético (2.48 g, 11.6 mmol), (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (1.3 g, 11.6 mmol) y DIPEA (4.5 g, 34.8 mmol) en d Mf (30 mL), y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió HATU (4.9 g, 12.8 mmol) y después de 45 minutos, la mezcla se continuó agitando a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se separó por filtración, el precipitado se lavó con EtOAc y se secó al vacío para obtener 1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo como un polvo blanco (1.4 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.51 - 4.85 (m, 1 H), 7.35 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.10-8.15 (1 H), 9.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H). LC método B; Tr: 0.93 min. m/z : 305.1 (M-H)- Masa exacta: 306.1. El filtrado se mezcló con 200 mL de EtOAc, se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 y salmuera, y se evaporó a sequedad para obtener un polvo blanco (2.3 g). El 1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (3.7 g) se mezcló con MeOH (35 mL). A la suspensión resultante, se añadió NaOH (1 M, 34.9 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió sobre hielo y se añadió HCl concentrado hasta pH = 1-2. Se formó un precipitado blanco, se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C para obtener el ácido 1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxílico (2.94 g) como un polvo blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.51 - 4.86 (m, 1 H), 7.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 9.29 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 12.83 (s a, 1 H). LC método B; Tr: 0.49 min. m/z : 291.1 (M-H)- Masa exacta: 292.1. Se mezclaron el ácido 1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxílico (300 mg, 1.03 mmol), clorhidrato de 3-cloro-4,5-difluoroanilina (205 mg, 1.03 mmol), Ha Tu (429 mg, 1.13 mmol) y DlPEA (663 mg, 5.1 mmol) en DMF (8 mL), y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 minutos y después a 50-60 °C. Después de 2 horas y 15 minutos a 50-60 °C, se añadió 1 eq. más de clorhidrato de 3-cloro-4,5-difluoroanilina y la mezcla se agitó a 50 °C durante todo el fin de semana. Se añadió EtOAc (100 mL) y la mezcla se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 y salmuera. Tras concentrar al vacío, el residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: Uptisphere C18 ODB - 10 gm), fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN) para obtener el compuesto 18 (253 mg). LC método B; Tr: 1.20 min. m/z : 436.1 (M-H)- Masa exacta: 437.1.1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.36 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.58 - 4.81 (m, 1 H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.75 - 7.89 (m, 2 H), 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 9.33 (s a, 1 H), 10.30 (s a, 1 H).
Compuesto 19: 4-[(ferf-Butilamino)(oxo)acetil]-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1.3.5-trimetil-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000019_0001
Se disolvió 1,3,5-trimetilpirrol-2-carboxilato de etilo (2 g, 11.0 mmol) en CH2Cl2 (30 mL) y se enfrió sobre hielo. Se añadió una solución de 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (3.8 g, 27.6 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) gota a gota, seguida de AlCl3 (4.4 g, 33.1 mmol) en porciones. La mezcla se continuó agitando a 0 °C. Después de 2.5 horas, la mezcla se vertió en agua helada (150 mL) y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a sequedad para obtener 4-(2-etoxi-2-oxoacetil)-1,3,5-trimetilpirrol-2-carboxilato de etilo crudo como un aceite (4.6 g). LC método B; Tr: 1.06 min. m/z : 282.1 (M+H)+ Masa exacta: 281.1. El 4-(2-etoxi-2-oxoacetil)-1,3,5-trimetilpi rro l -2-carboxilato de etilo crudo (4.6 g) se disolvió en EtOH (30 mL), se añadió NaOH (33.1 mL, 1 M) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió sobre hielo y se añadió HCl 1 N hasta pH = 1. Se añadió agua (30 mL) y el precipitado se separó por filtración y se secó al vacío para obtener el ácido 2-(5-etoxicarbonil-1,2,4-trimetilpirrol-3-il)-2-oxoacético (1.97 g), como un polvo blanco. LC método B; Tr: 0.47 min. m/z : 252.2 (M-H)- Masa exacta: 253.1.1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6) 5 ppm 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.27 (c, J=7.0 Hz, 2 H). Se mezclaron el ácido 2-(5-etoxicarbonil-1,2,4-trimetilpirrol-3-il)-2-oxoacético (930 mg, 3.5 mmol), 2-metilpropan-2-amina (258 mg, 3.5 mmol) y DIPEA (1.4 g, 10.6 mmol) en DMF (15 mL). Se añadió HATU (1.47 g, 3.9 mmol) a 0 °C. Después de 10 min, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadió EtOAc (150 mL) y la mezcla se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 y salmuera. Tras secar con Na2SO4, la mezcla se concentró a sequedad para obtener 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil1-1,3,5-trimetilpirrol-2-carboxilato de etilo crudo (1.52 g). El 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil1-1,3,5-trimetilpirrol-2-carboxilato de etilo crudo se disolvió en EtOH (20 mL), se añadió NaOH (1 M, 10.6 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Mientras se enfriaba sobre hielo, se añadió HCl 1 M hasta pH=1 y el precipitado blanco formado se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener el ácido 4-[2-(ferfbutilamino)-2-oxoacetil]-1,3,5-trimetilpirrol-2-carboxílico (760 mg) LC método B; Tr: 0.45 min. m/z : 279.1 (M-H)- Masa exacta: 280.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.33 (s, 9 H), 2.39 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 8.18 (s, 1 H). Se mezclaron el ácido 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil1-1,3,5-trimetilpirrol-2-carboxílico (250 mg, 0.89 mmol), 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (121 mg, 0.89 mmol), HATU (373 mg, 0.98 mmol) y DIPEA (346 mg, 2.68 mmol) en DMF (8 mL), y se agitaron a temperatura ambiente en un recipiente cerrado durante 3 horas a temperatura ambiente y después a 50-60 °C durante 3 horas. Se añadieron 5 eq. más de 5-amino-2-fluorobenzonitrilo y la mezcla se agitó a 50-60 °C durante 2 días. Se añadió más HATU (100 mg) y la mezcla se continuó agitando durante toda la noche. La reacción se detuvo con una pequeña cantidad de MeOH, se añadió EtOAc y la mezcla se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 y salmuera, y se concentró al vacío para obtener un aceite (450 mg) que se purificó mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP Vydac Denali C18 - 10 gm, 200 g, 5 cm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN) para obtener el compuesto 19 (150 mg) como un polvo blanquecino. LC método A; Tr: 1.76 min. m/z: 397.0 (M-H)-Masa exacta: 398.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.34 (s, 9 H), 2.27 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.98 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.16 - 8.26 (m, 2 H), 10.49 (s, 1 H). Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 188.7 °C.
Compuesto 20: 4-[(ferf-Butilamino)(oxo)acetil1-M-(3,4-difluorofenil)-1.3.5-trimetil-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000020_0001
El compuesto 20 (126 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 19, utilizando 3,4-difluoroanilina en lugar de 5-amino-2-fluorobenzonitrilo. LC método A; Tr : 1.84 min. m/z: 390.0 (M-H)- Masa exacta: 391.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.34 (s, 9 H), 2.26 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 7.35 - 7.50 (m, 2 H), 7.80 - 7.93 (m, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H).
Compuesto 21: 4-[(ferf-Butilamino)(oxo)acetil1-M-(3,4-difluorofenil)-1 ■3-dimetil-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000020_0002
Se disolvió 1,3-dimetilpirrol-2-carboxilato de etilo (2 g, 11.72 mmol) en CH2Cl2 (40 mL) en atmósfera de N2. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (1.5 mL) disuelto en CH2Cl2 (10 mL) gota a gota. Se añadió AlCl3 (3.1 g, 23.4 mmol) en porciones a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre agua helada (150 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener 4-(2-etoxi-2-oxoacetil)-1,3-dimetilpirrol-2-carboxilato de etilo crudo. El 4-(2-etoxi-2-oxoacetil)-1,3-dimetilpirrol-2-carboxilato de etilo crudo se disolvió en EtOH (20 mL) y se añadió NaOH (23.4 mL, 1 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos.La mezcla se enfrió sobre un baño de hielo y se añadió HCl (1 M en H2O, 23.4 mL, 1 M) gota a gota. Se formó un precipitado. Se añadió agua (20 mL) y el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y éter diisopropílico, y se secó al vacío para obtener el ácido 2-(5-etoxicarbonil-1,4-dimetilpirrol-3-il)-2-oxoacético (1.8 g) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.52 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.27 (c, J=7.1 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 14.01 (s a, 1 h ). Se mezclaron el ácido 2-(5-etoxicarbonil-1,4-dimetilpirrol-3-il)-2-oxoacético (1.8 g, 7.524 mmol), 2-metilpropan-2-amina (877 gL, 8.3 mmol) y base de Hunig (3.9 mL, 22.6 mmol) en DMF (30 mL). Se añadió HATU (3.15 g, 8.3 mmol) en porciones a 0 °C. Después de 30 min, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a 5 °C durante 1 h. La mezcla se vertió en EtOAc (200 mL), y se lavó con solución 1 N de HCl, solución sat. de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para obtener un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2. Las fracciones del producto se recogieron y se concentraron al vacío para obtener 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil1-1,3-dimetilpirrol-2-carboxilato de etilo (1.8 g) el cual solidificó en reposo. LC método B; Tr: 1.16 min. m/z: 293.1 (M-H)- Masa exacta: 294.2.
El 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil1-1,3-dimetilpirrol-2-carboxilato de etilo (1.8 g, 6.1 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (22.5 mL, 264.1 mmol) y se añadió hidróxido de litio monohidratado (513 mg, 12.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua y se neutralizó con HCl (1 M en H2O) (11.7 mL, 1 M, 11.7 mmol). El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el ácido 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil1-1,3-dimetilpirrol-2-carboxílico (1.3 g) como un sólido blanco. Se disolvieron el ácido 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-1,3-dimetilpirrol-2-carboxílico (600 mg, 2.253 mmol), 3,4-difluoroanilina (0.281 mL, 2.82 mmol) y DIPEA (1.17 mL, 6.76mmol) en DMF (3.67 mL, 47.3 mmol), se añadió HATU (1070 mg, 2.8 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 32 horas. La mezcla se vertió sobre agua helada (100 mL) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Los productos se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde 100-0 hasta 50-50 de Heptano-EtOAc. Se recogieron las fracciones del producto y se concentraron al vacío. El producto se cristalizó en 2-propanol/agua, se separó por filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto 21 (490 mg) como un sólido. LC método B; Tr: 1.13 min. m/z: 376.2 (M-H)-Masa exacta: 377.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.35 (s, 9 H) 2.38 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 7.37 - 7.48 (m, 2 H) 7.82 - 7.90 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 10.38 (s, 1 H).
Compuesto 22: 4-[(ferf-Butilamino)(oxo)acetil1-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1.3-dimetil-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000021_0001
El compuesto 22 se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 21 utilizando 5-amino-2-fluorobenzonitrilo en lugar de 3,4-difluoroanilina. LC método B; Tr: 1.07 min. m/z: 383.2 (M-H)- Masa exacta: 384.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.36 (s, 9 H) 2.39 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 7.54 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.94 - 8.00 (m, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 1 H) 10.50 (s, 1 H).
Compuesto 23: 4-[(ferf-Butilamino)(oxo)acetil1-3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-
carboxamida
Figure imgf000021_0002
Se añadió hidruro de sodio (1.37 g, 34.3 mmol) en porciones durante un periodo de 10 minutos a una mezcla de 3-cloro-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo (4.8 g, 28.6 mmol) y yodometano (2.1 g, 34.3 mmol) en DMF (50 mL, 645.7 mmol) enfriado con un baño de hielo. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M (8 mL) y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (25 mL) y se lavó con agua (25 mL). El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un eluyente en gradiente de heptano-EtOAc; desde 100-0 hasta 50-50. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para obtener 3-cloro-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (4.2 g). El 3-cloro-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (2 g, 11.5 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (40 mL) en atmósfera de N2. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (2.6 mL, 23.0 mmol) disuelto en CH2Cl2 (10 mL) gota a gota. Se añadió AlCl3 (6.15 g, 46.1 mmol) en porciones a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre agua helada (150 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener 3-cloro-4-(2-etoxi-2-oxoacetil)-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo crudo como un aceite. Este 3-cloro-4-(2-etoxi-2-oxoacetil)-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo crudo se disolvió en EtOH (30 mL) y se añadió NaOH (34.6 mL, 1 M, 34.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió HCl (1 M en H2O) gota a gota hasta pH~4. Se formó un precipitado. Se añadió agua (20 mL) y el producto se separó por filtración, se lavó con agua y éter diisopropílico, y se secó al vacío para obtener el ácido 2-(4-cloro-5-metoxicarbonil-1-metilpirrol-3-il)-2-oxoacético (1.93 g) como un sólido blanco. Se mezclaron el ácido 2-(4-cloro-5-metoxicarbonil-1-metilpirrol-3-il)-2-oxoacético (1 g, 4.07 mmol), 2-metilpropan-2-amina (0.48 mL, 4.48 mmol) y base de Hunig (2.11 mL, 12.2 mmol) en DMF (16 mL). Se añadió HATu (1.70 g, 4.48 mmol) en porciones a 0 °C. Después de 10 minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre agua helada (150 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para obtener un aceite. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con CH2Cl2. Las fracciones del producto se recogieron y se concentraron al vacío para obtener 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (800 mg) el cual solidificó en reposo. LC método C; Tr : 1.92 min. m/z: 299.0 (M-H)- Masa exacta: 300.1. El 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.333 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1 mL). A esta disolución se añadió 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (58.3 mg, 0.416 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo y agua, y se purgó con nitrógeno. Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio en tolueno (1 M en tolueno, 0.67 mL, 1 M, 0.67 mmol) gota a gota con enfriamiento a lo largo de un periodo de 2 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora mientras se continuaba enfriando, después la mezcla se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se desactivó con una solución sat. de NH4Cl. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de elución de Heptano-EtOAc; 100-0 -> 50-50. Se recogieron las fracciones del producto y se concentraron al vacío. El producto se lavó disgregándolo en éter diisopropílico, se filtró y se secó al vacío para obtener el compuesto 23 (37 mg) como un sólido. LC método B; Tr : 1.11 min. m/z: 403.2 (M-H)- Masa exacta: 404.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.36 (s, 9 H) 3.82 (s, 3 H) 7.56 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.20 (dd, J=5.8, 2.8Hz, 1 H) 10.70 (s, 1 H).
Compuesto________ 24 :_________3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletillaminolacetillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000022_0001
Se mezclaron el ácido 2-(4-cloro-5-metoxicarbonil-1-metilpirrol-3-il)-2-oxoacético (1 g, 4.071 mmol), (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina (582 mg, 4.89 mmol) y base de Hunig (2.11 mL, 12.21 mmol) en DMF (16 mL). Se añadió HATU (2012 mg, 5.29 mmol) en porciones a 5 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en EtOAc (200 mL), y se lavó con solución 1 N de HCl, solución sat. de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de eluyentes (heptano-EtOAc; 100-0 -> 50-50). Las fracciones del producto se recogieron y se concentraron al vacío para obtener 3-cloro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (657 mg) como un sólido esponjoso. El 3-cloro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (657 mg, 1.928 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (7.1 mL) y agua (1.6 mL, 87.4 mmol). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (162 mg, 3.86 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua y se neutralizó con HCl (1 M en H2O) (3.86 mL, 1 M, 3.86 mmol). La mezcla se extrajo con CH2Cl2, y la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se coevaporó con éter diisopropílico para obtener el ácido 3-cloro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxílico (450 mg) como un sólido blanco. Se disolvieron el ácido 3-cloro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxílico (450 mg, 1.38 mmol, 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (242 mg, 1.72 mmol) y DIPeA (0.71 mL, 4.13 mmol) en DMF (10 mL). Se añadió HATU (655 mg, 1.72 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 32 horas. La mezcla se vertió sobre agua helada (100 mL), y el producto precipitado se separó por filtración y se secó al vacío. El producto se cristalizó en CH3CN, se separó por filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto 24 (246 mg) como un sólido esponjoso blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.35 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.63 - 4.72 (m, 1 H) 7.56 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=9.24, 4.84, 2.64 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.21 (dd, J=5.83, 2.75 Hz, 1 H) 9.39 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 10.74 (s, 1 H). LC método C; Tr : 1.97 min. m/z: 443.2 (M-H)- Masa exacta: 444.1.
Compuesto 64 : M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 fí)-2.2.2-trifluoro-1 -metiletillaminolacetillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000023_0001
mmol)) se dispersó en DMF (5 mL). A continuación, se añadió DIPEA (3.0 mL, 17.45 mmol) y esta mezcla se agitó durante 20 minutos. Posteriormente, se añadió HATU (2433 mg, 6.4 mmol) seguido de 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (1584 mg, 11.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, esta mezcla se inyectó directamente sobre un lecho de sílice. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una elución en gradiente de heptano:EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100) para obtener el compuesto 64 como un polvo blanco brillante (2.1 g). LC método C; Tr: 1.94 min. m/z: 409.0 (M-H)- Masa exacta: 410.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.30 - 1.41 (m, 3 H), 3.94 - 4.01 (m, 3 H), 4.60 - 4.79 (m, 1 H), 7.48 - 7.59 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.99 - 8.08 (m, 1 H), 8.11 - 8.17 (m, 1 H), 8.20 - 8.27 (m, 1 H), 9.23 - 9.45 (m, 1 H), 10.43 (s a, 1 H)
Compuesto_______ 25:_________5-bromo-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 fí)-2.2.2-trifluoro-1 -metiletillaminolacetillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000023_0002
Una mezcla del compuesto 64 (2.1 g, 4.99 mmol) en acetonitrilo (80 mL) y DMF (15 mL) se enfrió hasta 0 °C. A esta mezcla se añadió NBS (888 mg, 4.99 mmol) en porciones con agitación. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío y el crudo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de elución: desde 0:100 hasta 100:0 de EtOAc-heptano) y además mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: Uptisphere C18 ODB - 10 gm, 200 g, 5 cm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones recogidas se concentraron al vacío y se coevaporaron dos veces utilizando ACN/MeOH (2 x 20 mL/ 20 mL). De este modo se obtuvieron el compuesto 25 (714 mg), el 26 (225 mg) y el 27 (117 mg) como polvos blancos brillantes. También se recuperó el compuesto 64 (14.2 mg). Compuesto 25 : 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6) 5 ppm 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.58 - 4.82 (m, 1 H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.98 - 8.05 (m, 1 H), 8.20 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 9.23 - 9.58 (m, 1 H), 10.58 (s a, 1 H). LC método B; Tr: 1.13 min. m/z: 487.0 (M-H)- Masa exacta: 488.0. Compuesto 26: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.60 - 4.76 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.95 - 8.02 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.31 - 9.44 (m, 1 H), 10.81 (s a, 1 H). LC método B; Tr: 1.08 min. m/z: 489.0 (M-H)-Masa exacta: 490.0. Compuesto 27: 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 5 ppm 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.59 - 4.80 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.91 - 8.01 (m, 1 H), 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.50 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 10.96 (s a, 1 h ). LC método B; Tr: 1.06 min. m/z: 566.9 (M-H)- Masa exacta: 567.9.
Compuesto 28 :__________________ M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1.5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1 fí)-2.2.2-trifluoro-1 -metiletillaminolacetillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000024_0001
El compuesto 25 (50 mg, 0.1 mmol) y tetrametilestaño (0.03 mg, 0.2 mmol) en DMF (0.49 mL, 6.29 mmol) se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (11.8 mg, 0.01 mmol) y la mezcla de reacción se irradió a 140 °C durante 30 minutos con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente desde un 0 hasta un 100% de EtOAc en heptano). Las fracciones del producto se concentraron para obtener el compuesto 28 como un polvo blanco (104 mg). LC método B; Tr: 1.09 min. m/z: 423.1 (M-H)-Masa exacta: 424.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H), 9.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.46 (s a, 1 H)
Compuesto_____ 29____ 5-bromo-3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 fí)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletillaminolacetillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000024_0002
El 3-cloro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (1.9 g, 5.577 mmol) se suspendió en acetonitrilo (100 mL) y DMF (19 mL). Se añadió NBS (1489 mg, 8.37 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío. El producto se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de elución de heptano-EtOAc; desde 100-0 hasta 50-50. Las fracciones del producto se recogieron y se concentraron al vacío para obtener 5-bromo-3-cloro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (1.75 g) como un sólido de color amarillo pálido. El 5-bromo-3-cloro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (1 g, 2.383 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (9 mL) y agua (2 mL). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (200 mg, 4.77 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en agua. Se añadió HCl (1 M en H2O) (4.767 mL, 1 M, 4.767 mmol) y se formó un precipitado. Tras agitar durante 5 minutos, el producto se separó por filtración y se secó al vacío para obtener el ácido 5-bromo-3-cloro-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxílico (856 mg) como un sólido blanco. Se añadió Et3N (0.88 mL, 6.33 mmol) al ácido 5-bromo-3-cloro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxílico (856 mg, 2.111 mmol), HATU (1003 mg, 2.64 mmol), 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (385 mg, 2.74 mmol) en DMF (4.6 mL, 58.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 4 horas a 65 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada. La mezcla se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Se llevó a cabo una purificación mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: Uptisphere C18 ODB - 10 pm, 200 g, 5 cm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN) para obtener el compuesto 29 (203 mg). LC método B; Tr: 1.06 min. m/z: 520.9 (M-H)- Masa exacta: 522.0.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 4.62 - 4.74 (m, 1 H) 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.97 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.32 - 9.65 (m, 1 H) 10.30 - 11.17 (m, 1 H).
Compuesto_______ 30_______ 3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1.5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1 fí)-2.2.2-trifluoro-1 -metiletillaminolacetillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000025_0001
En un vial para microondas. se introdujeron 5-bromo-3-cloro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2.2.2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (200 mg. 0.477 mmol) y tetrametilestaño (139.0 |uL, 1.291 g/mL, 0.95 mmol) disueltos en DMF (1.5 mL). La mezcla se purgó con N2 durante 5 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (55.1 mg. 0.048 mmol) y el vial se tapó. La mezcla se irradió a 140 °C durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (utilizando un gradiente de elución de heptano-EtOAc; desde 100-0 hasta 50-50). Las fracciones del producto se recogieron y se concentraron al vacío para obtener 3-cloro-1.5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2.2.2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (94 mg) como un sólido blanco. El 3-cloro-1.5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2.2.2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (94 mg. 0.265 mmol) se disolvió en 1.4-dioxano (1 mL) y agua (0.22 mL. 12.0 mmol). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (22.2 mg. 0.53 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y después se disolvió en agua. Se añadió HCl (1 M en H2O) (0.53 mL. 1 M.
0.53 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con Me-THF y la capa orgánica se secó (MgSO4). se filtró y se concentró al vacío para obtener el ácido 3-cloro-1.5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2.2.2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxílico (85 mg) como un sólido. Se disolvieron el ácido 3-cloro-1.5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2.2.2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxílico (85 mg. 0.249 mmol). 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (43.8 mg. 0.31 mmol) y DIPEA (0.129 mL. 0.75 g/mL. 0.748 mmol) en DMF (1.8 mL). Se añadió HATU (118.6 mg. 0.31 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó. se secó (MgSO4). se filtró y se concentró al vacío. Se llevó a cabo una purificación mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 gm.30x150 mm. fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua. CH3CN) para obtener 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1.5-d imetil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2.2.2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida (40 mg) como un sólido blanco. LC método B; Tr: 1.03 min. m/z: 457.0 (M-H)- Masa exacta: 458.1. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 1.32 (d. J=7.0 Hz. 3 H) 2.47 (s. 3 H) 3.66 (s. 3 H) 4.62 - 4.74 (m. 1 H) 7.55 (t. J=9.1 Hz. 1 H) 7.95 - 8.02 (m. 1 H) 8.21 (dd. J=5.8. 2.5 Hz. 1 H) 9.37 (d. J=8.8 Hz. 1 H) 10.75 (s. 1 H).
Compuesto 31 : 3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 fí)-2.2.2-trifluoro-1 -metiletillaminolacetillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000025_0002
En un vial de microondas se introdujo 5-bromo-3-cloro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2.2.2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (150 mg. 0.36 mmol). ciclopropiltrifluoroborato de potasio (79.4 mg. 0.54 mmol). Cs2CO3 (349 mg. 1.07 mmol). DME (4 mL) y agua (0.4 mL). La mezcla se purgó con N2 durante 5 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (82.6 mg. 0.072 mmol) y el vial se tapó. La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió. y el residuo se repartió entre sol. sat. de NH4Cl y Me-THF. La capa orgánica se separó. se secó (MgSO4). se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10 g. fase líquida) utilizando un gradiente de elución de heptano-EtOAc; desde 100-0 hasta 50-50. Las fracciones del producto se recogieron y se concentraron al vacío para obtener 3-cloro-5-ciclopropil-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2.2.2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (114 mg) como un sólido. La 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2.2.2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida (22 mg) se sintetizó de un modo similar al descrito para el compuesto 3o utilizando 3-cloro-5-ciclopropil-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2.2.2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo en lugar de 3-cloro-1.5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2.2.2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo.LC método C; Tr: 1.99 min. m/z: 483.0 (M-H)- Masa exacta: 484.0. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 0.47 -0.57 (m. 2 H) 0.94 - 1.05 (m. 2 H) 1.30 - 1.38 (m. 3 H) 1.77 - 1.86 (m. 1 H) 3.77 (s. 3 H) 4.61 - 4.73 (m. 1 H) 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.92 - 7.99 (m, 1 H) 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.32 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 10.75 (s a, 1 H)
Compuesto 32: 4-[2-(fetf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000026_0002
El compuesto 50 (100 mg, 0.207 mmol) se disolvió en DMF (2 mL). Se añadieron 4-metilmorfolina (45.5 gL, 0.413 mmol), yoduro de cobre (I) (19.7 mg, 0.103 mmol) y éster metílico del ácido fluorosulfonil(difluoro)acético (78.1 gL, 0.62 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se añadió agua. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (10 mL) a la mezcla de reacción. A continuación, esta se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (gradiente de elución: desde un 0 hasta un 100% de acetato de etilo:heptano). Las fracciones del producto se recogieron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 33 (60 mg) como un sólido esponjoso blanco. LC método C; Tr: 2.16 min. m/z: 471.1 (M-H)-Masa exacta: 472.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.33 (s, 9 H) 3.84 (s, 3 H) 7.59 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=5.72, 2.64 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 11.15 (s, 1 H). Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 195.7 °C.
Compuesto_____ 34_____ 4-[2-(fetf-butilamino)-2-oxoacetil]-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1 -metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000026_0001
Se añadió hidruro de sodio (5.3 g, 138.7 mmol, 60%) en porciones al 3-fluoro-1 H-pirrol-2-carboxilato de etilo (18.2 g, 115.6 mmol) y yodometano (19.7 g, 138.7 mmol) en DMF (150 mL) en atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M y se concentró. El residuo obtenido se disolvió en agua/EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH3CN (150 mL), se lavó con heptano y se concentró a 60 °C y 40 mbar para proporcionar un líquido de color marrón, el cual se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 25% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron para obtener el 3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo como un aceite transparente (10.7 g). Se recuperó más 3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (1.7 g) a partir del disolvente evaporado. Se disolvieron el 3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (1.96 g, 11.5 mmol) y 2-cloro-2-oxoaceato de etilo (1.99 mL, 17.46 mmol) en DCM (100 mL) y se enfriaron en un baño de hielo. Se añadió AlCl3 (3.06 g, 22.9 mmol) y la solución se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó además durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió 1 eq. extra de AlCl3 y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se desactivó con agua helada. La mezcla se acidificó con HCl 1 M. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener 4-(2-etoxi-2-oxoacetil)-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo crudo (3.29 g). El residuo se disolvió en EtOH (20 mL), se añadió NaOH (1 M en H2O) (11.5 mL, 1 M, 11.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl (1 M en H2O) (11.5 mL, 1 M, 11.5 mmol), se concentró parcialmente y se extrajo con EtOAc/agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones se concentraron para obtener el ácido 2-(5-etoxicarbonil-4-fluoro-1-metilpirrol-3-il)-2-oxoacético (1.2 g) como un polvo blanco. LC método C; Tr: 0.89 min. m/z: 242.0 (M-H)- Masa exacta: 243.1. Se añadió Et3N (1.02 mL, 7.35 mmol) a una solución de ácido 2-(5-etoxicarbonil-4-fluoro-1-metilpirrol-3-il)-2-oxoacético (596 mg, 2.45 mmol), 2-metilpropan-2-amina (223.9 mg, 3.06 mmol) y HATU (1164 mg, 3.061 mmol) en Dm F (3 mL), y se agitó 30 minutos a 65°C. La solución se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron para obtener 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (714 mg) como un aceite transparente, el cual solidificó al dejarlo en reposo. LC método C; Tr: 1.98 min. m/z: 299.1 (M+H)+ Masa exacta: 298.1. Una mezcla de 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (204 mg, 0.684 mmol), LiOH (49.1 mg, 2.05 mmol), agua (10 mL) y THF (20 mL) se agitó durante toda la noche. Se añadió HCl (1M, 2.1 mL) y el THF se separó por destilación. El precipitado blanco que se formó se separó por filtración y se secó al vacío a 50 °C durante toda la noche, para obtener el ácido 4-[2-(ferfbutilamino)-2-oxoacetil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxílico (121 mg) como un polvo blanco. LC método C; Tr: 1.03 min. m/z: 269.3 (M-H)- Masa exacta: 270.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.34 (s, 9 H), 3.86 (s, 3 H), 7.97 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 13.05 (s a, 1 h ). Se añadió Et3N (0.18 mL, 1.29 mmol) al ácido 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxílico (115.9 mg, 0.43 mmol), HATU (203.8 mg, 0.54 mmol) y 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (116.76 mg, 0.86 mmol) disueltos en DMF (0.9 mL), y se calentaron a 65 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se sometió directamente a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron para obtener el compuesto 34 (171 mg) como cristales blancos que se secaron durante la noche al vacío a 50 °C. LC método C; Tr: 2.03 min. m/z: 387.1 (M-H)- Masa exacta: 388.1. Calorimetría de barrido diferencial: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 179.2 °C. 1H RMN (360 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.35 (s, 9 H), 3.85 (s, 3 H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 8.04 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.18 (dd, J=5.7, 2.7 Hz, 1 H), 10.37 (s, 1 H).
Compuesto 35: M-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3.3-difluoro-1 -metilciclobutil)amino1-2-oxoacetil1-3-fluoro-1 -metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000027_0001
El compuesto 35 se preparó de un modo similar al que se ha descrito para el compuesto 34, utilizando el ácido 4-[2-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxílico en lugar del ácido 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxílico. El compuesto 35 (345 mg) se cristalizó mediante la adición de agua a una solución en MeOH. El ácido 4-[2-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxílico se preparó de un modo similar al descrito para el ácido 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxílico utilizando el clorhidrato de 3,3-difluoro-1-metilciclobutanamina (comercializado por Pharmablock PBN20121019) en lugar de 2-metilpropan-2-amina. LC método C; Tr: 1.99 min. m/z: 435.4 (M-H)- Masa exacta: 436.1. Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 195.0 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.50 (s, 3 H), 2.61 - 2.73 (m, 2 H), 2.96 - 3.10 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.97 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H).
Compuesto 36 : 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1 ,5-dimetilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000027_0002
Se agitaron 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (510 mg, 1.71 mmol), NBS (456.4 mg, 2.56 mmol), DMF (2 mL) y ACN (2 mL, 0.786 g/mL, 38.29 mmol) durante toda la noche. Se añadieron otros 1.5 eq. de NBS y la mezcla se agitó 30 minutos más. La solución se purificó directamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron para obtener 5-bromo-4-[2-(ferfbutilamino)-2-oxoacetil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (255 mg) como un aceite transparente. 1H RMN (360 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.32 (s, 9 H), 3.88 (s, 3 H), 4.29 (c, J=7.3 Hz, 2 H), 8.37 (s, 1 H). Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (65.9 mg, 0.057 mmol) a 5-bromo-4-[2-(ferfbutilamino)-2-oxoacetil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (215 mg, 0.57 mmol) y tetrametilestaño (214.6 mg, 1.14 mmol) disuelto en DMF (3 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 90 minutos con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron para obtener 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-fluoro-1,5-dimetilpirrol-2-carboxilato de etilo (149 mg) como una resina transparente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.32 (s, 9 H), 2.48 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.26 (c, J=7.1 Hz, 2 H), 8.23 (s, 1 H). Una mezcla de 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-fluoro-1,5-dimetilpirrol-2-carboxilato de etilo (146 mg, 0.467 mmol), LiOH (33.5 mg, 1.4 mmol), THF (5 mL, 61.44 mmol) y agua (5 mL, 276.98 mmol) se agitó durante toda la noche. Se añadió Hcl (1 M en H2O (1.4 mL, 1 M, 1.40 mmol) y el THF se separó por destilación. El precipitado blanco que se formó se separó por filtración y se secó al vacío a 50 °C para obtener el ácido 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-fluoro-1,5-dimetilpirrol-2-carboxílico (95 mg) como un polvo blanco. LC método C; Tr: 0.93 min. m/z: 283.1 (M-H)- Masa exacta: 284.1. 1H r Mn (360 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.31 (s, 9 H), 2.48 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 8.24 (s, 1 H), 12.92 (s a, 1 H). Se añadió Et3N (0.14 mL, 0.97 mmol) a una solución del ácido 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-fluoro-1,5-dimetilpirrol-2-carboxílico (92 mg, 0.32 mmol), HATU (153.8 mg, 0.41 mmol) y 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (88.1 mg, 0.65 mmol) en DMF (1 mL), y la mezcla se agitó durante toda la noche a 40 °C. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron. El residuo se disolvió en metanol (10 mL). El producto cristalizó al añadir agua. Los cristales blancos se separaron por filtración y se secaron al vacío durante toda la noche a 50 °C, para obtener el compuesto 36 (68 mg). LC método C; Tr: 1.99 min. m/z: 401.1 (M-H)- Masa exacta: 402.2. Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 153.4 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.33 (s, 9 H), 2.50 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 8.16 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 10.36 (s, 1 H).
Compuesto 37: M-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3.3-difluoro-1 -metilciclobutil)amino1-2-oxoacetil]-3-fluoro-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000028_0001
Se añadió NBS (230.0 mg, 1.29 mmol) a una solución del compuesto 35 (282 mg, 0.646 mmol) en ACN (1 mL) y DMF (1 mL), y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron y el residuo cristalizó en metanol (20 mL) al añadir agua. El polvo blanco, 5-bromo-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1 -metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-3-fluoro-1 -metilpirrol-2-carboxamida cruda (154 mg), se separó por filtración y se secó al vacío a 50 °C. LC método C; Tr: 1.96 min. m/z: 513.0 (M-H)- Masa exacta: 514.0. Se burbujeó nitrógeno en una solución de 5-bromo-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1 -metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-3-fluoro-1 -metilpirrol-2-carboxamida cruda (154 mg) y tetrametilestaño (112.5 mg, 0.60 mmol) en DMF (2 mL) durante 5 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (34.5 mg, 0.030 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 90 minutos con irradiación de microondas. La solución se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron. El residuo se disolvió en metanol (10 mL) y el producto cristalizó al añadir agua. El polvo blanco se secó al vacío a 50 °C, para obtener el compuesto 37 (64 mg). LC método C; Tr: 1.92 min. m/z: 449.1 (M-H)- Masa exacta: 450.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.50 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 2.62 - 2.74 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H).
Compuesto_______________ 38______________ 3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 fí)-1 -(trifluorometil)propil1amino1acetil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000029_0001
El compuesto 38 (91 mg) se sintetizó de un modo similar al descrito para el compuesto 40 utilizando (R)-1,1,1-trifluoro-2-butilamina en lugar de clorhidrato de 3,3-difluoro-1-metilciclobutanamina. LC método C; Tr: 2.08 min. m/z: 457.0 (M-H)- Masa exacta: 458.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.68 - 1.85 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.40 - 4.52 (m, 1 H) 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.31 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 10.74 (s, 1 H). Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 248.53 °C.
Compuesto 39: 3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclobutil1amino1acetil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000029_0002
El compuesto 39 (152 mg) se sintetizó de un modo similar al descrito para el compuesto 40, utilizando 1-(trifluorometil)ciclobutan-1-amina en lugar del clorhidrato de 3,3-difluoro-1-metilciclobutanamina. LC método C; Tr: 2.08 min. m/z: 469.1 (M-H)- Masa exacta: 470.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 - 2.03 (m, 2 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 2.53 - 2.67 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.8 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.21 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H) 9.32 (s, 1 H) 10.73 (s a, 1 H). Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 242.2 °C.
Compuesto 40: 3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1 -metilciclobutil)amino1-2-oxoacetil1-1 -metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000029_0003
Se disolvieron 3-cloro-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (6.2 g, 35.7 mmol) y 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (6.27 g, 44.64 mmol) en THF (100 mL). Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1 M en THF) (44.6 mL, 1 M, 44.6 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se vertió en sol. sat. de NH4CL La mezcla se extrajo con Me-THF. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se lavó disgregándolo en CH3CN y el producto se separó por filtración. El producto se lavó con DIPE y se secó al vacío para obtener 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida (5.8 g) como un sólido de color rosa pálido. La 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida (5.8 g, 20.9 mmol) se disolvió en DCM (100 mL) y Me-THF (10 mL). La mezcla se enfrió sobre un baño de hielo. A 0-5 °C, se añadió cloruro de aluminio (III) (7.24 g, 54.31 mmol) en porciones. A 0-5 °C, se añadió clorooxoacetato de etilo (3.63 mL, 31.80 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0-5 °C y después se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se agitó además a temperatura ambiente durante 32 horas. La mezcla se convirtió por completo en el ácido 2-[4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil1-1-metilpirrol-3-il1-2-oxoacético. La mezcla se vertió sobre hielo y la fase orgánica se separó por destilación. La capa acuosa se extrajo con Me-THF, y la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trató con una solución 1 N de NaOH y la capa acuosa se lavó con Me-THF. La capa acuosa se acidificó con una solución 1 N de HCl. La capa acuosa se extrajo con Me-THF (2x) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el ácido 2-[4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil1-1-metilpirrol-3-il1-2-oxoacético (3 g) como un sólido blanco. Se añadió Et3N (0.238 mL, 0.728 g/mL, 1.716 mmol) a una solución de ácido 2-[4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil1-1-metilpirrol-3-il1-2-oxoacético (150 mg, 0.429 mmol), clorhidrato de 3,3-difluoro-1-metilciclobutanamina (64.946 mg, 0.536 mmol) y HATU (203.868 mg, 0.536 mmol) en DMF (0.5 mL), y se agitó 30 minutos a 65 °C. La mezcla se enfrió y la solución se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron. El producto se lavó disgregándolo en DIPE, se filtró y se secó al vacío para obtener el compuesto 40 (135 mg) como un sólido blanco esponjoso. LC método C; Tr: 2.02 min. m/z: 451.3 (M-H)- Masa exacta: 452.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.50 (s, 3 H) 2.59 - 2.75 (m, 2 H) 2.95 - 3.11 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 7.56 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=9.13, 4.84, 2.75 Hz, 1 H) 8.16 - 8.25 (m, 2 H) 9.18 (s, 1 H) 10.71 (s, 1 H). Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 222.1 °C.
Síntesis del clorhidrato de 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-amina:
Una mezcla de 3-oxotetrahidrofurano (30 g, 348.5 mmol), bencilamina (39.2 g, 365.8 mmol), MgSO4 (21 g, 174.5 mmol) y CH2Cl2 (200 mL) se agitó a 28 °C durante 24 horas. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo obtenido (63.1 g) se utilizó directamente en el siguiente paso. El residuo obtenido (63 g) se disolvió en acetonitrilo (600 mL). Se añadieron ácido trifluoroacético (45 g, 394 mmol), hidrogenofluoruro de potasio (22.5 g, 288 mmol) y DMF (60 mL) a la mezcla a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos. Se añadió (trifluorometil)trimetilsilano (77 g, 541 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió Na2CO3 acuoso saturado (200 mL) y la mezcla se agitó durante 5 min. La mezcla se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en HCl 2 M/MeOH y se evaporó el disolvente. La sal clorhídrica resultante se cristalizó en CH3CN para obtener W-bencil-3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-amina (30.5 g). Una mezcla de W-bencil-3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-amina (30.5 g), paladio sobre alúmina (1.5 g) y MeOH se agitó en atmósfera de H2 (20 psi) a 28 oC durante 12 horas.
La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el clorhidrato de 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-amina (20.5 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.21 - 2.43 (m, 2 H) 3.83 - 4.16 (m, 4 H) 9.68 (s a, 3 H).
Compuesto 41: 3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1.5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-illaminolacetillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000030_0001
Se sintetizó 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida (58 mg) de un modo similar al descrito para el compuesto 43 utilizando 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-amina racémica en lugar de 1-(trifluorometil)ciclobutan-1-amina. LC método B; Tr: 0.98 min. m/z: 499.0 (M-H)- Masa exacta: 500.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.25 - 2.40 (m, 1 H) 2.45 - 2.56 (m, 4 H) 3.66 (s, 3 H) 3.71 - 3.84 (m, 1 H) 3.85 - 3.96 (m, 1 H) 4.12 - 4.26 (m, 2 H) 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.99 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.39 (s, 1 H) 10.75 (s, 1 H).
Compuesto_____________ 42_____________ 3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 ■5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-1 -(trifluorometil)propil1amino1acetil]pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000030_0002
Se sintetizó 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-1 -(trifluorometil)propil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida (5 mg) de un modo similar al descrito para el compuesto 43 utilizando (R)-1,1,1-trifluoro-2-butilamina en lugar de 1-(trifluorometil)ciclobutan-1-amina. LC método C; Tr: 1.97 min. m/z: 471.1 (M-H)- Masa exacta: 472.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.59 - 1.73 (m, 1 H) 1.73 - 1.87 (m, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 4.39 - 4.55 (m, 1 H) 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.93 - 8.03 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 10.75 (s, 1 H).
Compuesto_______________ 43_______________ 3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 ,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclobutil1amino1acetil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000031_0001
La 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida (4 g, 14.405 mmol) se disolvió en DCM (69 mL) y la mezcla se enfrió sobre un baño de hielo. A 0-5 °C, se añadió clorooxoacetato de etilo (2.50 mL, 21.9 mmol). A 0-5 °C, se añadió cloruro de aluminio (III) (4.99 g, 37.45 mmol) en porciones a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0-5 °C y después se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta 0-5 °C con un baño de hielo. Se añadió EtOH (20 mL) cuidadosamente. Se formó una solución transparente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se desactivó sobre hielo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Me-THF. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se suspendió en una cantidad reducida de Me-THF y el producto se separó por filtración para obtener 2-[4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1-metilpirrol-3-il]-2-oxoacetato de etilo (1.8 g) como un sólido blanco. Se sintetizó 2-[2-bromo-4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1-metilpirrol-3-il]-2-oxoacetato de etilo (1.8 g) de un modo similar al descrito para el ácido 2-[2-bromo-4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1-metilpirrol-3-il]-2-oxoacético en la síntesis del compuesto 47 utilizando 2-[4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1-metilpirrol-3-il]-2-oxoacetato de etilo en lugar del ácido 2-[4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1-metilpirrol-3-il]-2-oxoacético. Se sintetizó 2-[4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1,2-dimetilpirrol-3-il]-2-oxoacetato de etilo (700 mg) de un modo similar al descrito para el ácido 2-[4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1,2-dimetilpirrol-3-il]-2-oxoacético en la síntesis del compuesto 47 utilizando 2-[2-bromo-4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1- metilpirrol-3-il]-2-oxoacetato de etilo (1 g) en lugar del ácido 2-[2-bromo-4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1 -metilpirrol-3-il]-2-oxoacético. El 2-[4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1,2-dimetilpirrol-3-il]-2-oxoacetato de etilo (700 mg, 1.787 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (6.6 mL, 77.2 mmol) y agua (1.5 mL). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (150 mg, 3.57 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en agua. Se añadió HCl (1 M en H2O) (3.6 mL, 1 M, 3.573 mmol) y se formó un precipitado. El producto se separó por filtración y se secó al vacío para obtener el ácido 2-[4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1,2-dimetilpirrol-3-il]-2-oxoacético (400 mg) como un sólido blanco. El compuesto 43 (33 mg) se sintetizó de un modo similar al descrito para el compuesto 47 a partir del ácido 2-[4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1,2-dimetilpirrol-3-il]-2-oxoacético utilizando 1 -(trifluorometil)ciclobutan-1 -amina en lugar del clorhidrato de 3,3-difluoro-1-metilciclobutanamina. LC método C; Tr: 1.97 min. m/z: 483.1 (M-H)-Masa exacta: 484.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.81 - 2.10 (m, 2 H) 2.42 - 2.57 (m, 7 H) 3.66 (s, 3 H) 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.99 (ddd, J=9.1,4.8, 2.8 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.28 (s, 1 H) 10.75 (s, 1 H). Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 218.9 °C.
Compuesto 44: 3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1.5-dimetil-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)amino1-2-oxoacetil1pirrol-2- carboxamida
Figure imgf000031_0002
El compuesto 44 (60 mg) se sintetizó de un modo similar al descrito para el compuesto 47, utilizando 3-metiloxetan-3-amina en lugar del clorhidrato de 3,3-difluoro-1-metilciclobutanamina. LC método C; Tr: 1.60 min. m/z: 431.1 (M-H)- Masa exacta: 432.1. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.59 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 4.37 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 4.70 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.99 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.6 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.23 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H). Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 210.4 °C.
Compuesto 45 : 3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-(isopropilamino)-2-oxoacetil1-1 ,5-dimetilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000031_0003
El compuesto 45 (59 mg) se sintetizó de un modo similar al descrito para el compuesto 47, utilizando isopropilamina en lugar del clorhidrato de 3,3-difluoro-1-metilciclobutanamina. LC método C; Tr : 1.76 min. m/z: 403.1 (M-H)- Masa exacta: 404.1. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.14 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 2.45 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 3.90 - 4.02 (m, 1 H) 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.8 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 10.71 (s, 1 H). Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 238.3 °C.
Compuesto 46: 3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 R)-2,2-difluoro-1 -metilpropil1amino1-2-oxoacetil1-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000032_0001
El compuesto 46 (64 mg) se sintetizó de un modo similar al descrito para el compuesto 47, utilizando (2R)-3,3-difluorobutan-2-amina en lugar del clorhidrato de 3,3-difluoro-1-metilciclobutanamina. LC método C; Tr : 1.85 min. m/z: 453.1 (M-H)- Masa exacta: 454.1. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.62 (t, J=19.3 Hz, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 4.23 - 4.39 (m, 1 H) 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=5.7, .6 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 10.74 (s, 1 h ) Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 240.5 °C.
Compuesto 47 : 3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1 -metilciclobutil)amino1-2-oxoacetil1-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000032_0002
Se suspendió el ácido 2-[4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil1-1-metilpirrol-3-il1-2-oxoacético (250 mg, 0.715 mmol) en CH3CN (4.9 mL, 93.3 mmol) y DMF (2.4 mL, 31.4 mmol). Se añadió NBS (190.9 mg, 1.07 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El CH3CN se separó por destilación y el residuo se vertió sobre agua. El producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el ácido 2-[2-bromo-4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil1-1-metilpirrol-3-il1-2-oxoacético (306 mg). Una solución de ácido 2-[2-bromo-4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil1-1-metilpirrol-3-il1-2-oxoacético (306 mg, 0.714 mmol) y tetrametilestaño (0.208 mL, 1.43mmol) en DMF (3.4 mL) se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (82.5 mg, 0.071 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 30 min con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se concentró para obtener el ácido 2-[4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil1-1,2-dimetilpirrol-3-il1-2-oxoacético (260 mg) y se utilizó como tal en el siguiente paso. Se añadió Et3N (0.397 mL, 2.9 mmol) a una solución de ácido 2-[4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil1-1,2-dimetilpirrol-3-il1-2-oxoacético (260 mg, 0.715 mmol), clorhidrato de 3,3-difluoro-1-metilciclobutanamina (140.8 mg, 0.89 mmol) y HATU (339.7 mg, 0.89 mmol) en DMF (0.5 mL), y se agitó 30 minutos a 65 °C. La mezcla se enfrió y la solución se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano, y además mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 gm, 30x150 mm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN) para proporcionar el compuesto 47 (68 mg) como un sólido blanco esponjoso. LC método D; Tr : 5.74 min. m/z: 465.0 (M-H)- Masa exacta: 466.1.1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.51 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 2.59 - 2.76 (m, 2 H) 2.93 - 3.08 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.95 - 8.04 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=5.5, 2.4 Hz, 1 H) 9.13 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H). Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 168.1 °C.
Compuesto 48: 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil1-3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1 -metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000033_0002
En un vial para microondas, se introdujeron el compuesto 50 (100 mg, 0.207 mmol) y cianuro de cobre (I) (27.8 mg, 0.31 mmol) en DMF (5.06 mL, 65.03 mmol). El vial se tapó e irradió a 160 °C durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. Se añadió NH4OH y la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (gradiente de elución: desde un 0 hasta un 100 % de acetato de etilo:heptano). Se recogieron las fracciones del producto y se concentraron al vacío. El producto se lavó disgregándolo en DIPE, se separó por filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto 49 (24 mg) como un sólido de color amarillo pálido. LC método B; Tr: 1.05 min. m/z: 428.1 (M-H)- Masa exacta: 429.1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.32 - 1.38 (m, 9 H) 3.92 (s, 3 H) 7.60 (t, J=9.2 Hz, 1 H) 7.94 - 8.02 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 11.16 (s, 1 H).
Síntesis de 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo
Se añadió Et3N (5.09 mL, 36.6 mmol) a una solución de ácido 2-(4-cloro-5-metoxicarbonil-1-metilpirrol-3-il)-2-oxoacético (3 g, 12.21 mmol), 2-metilpropan-2-amina (1.62 mL, 15.27 mmol) y HATU (5.81 g, 15.27 mmol) en DMF (14.96 mL, 193.26 mmol), y se agitó 30 minutos a 65 °C. La solución se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron para obtener 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (3.2 g) como un aceite transparente, el cual solidificó al dejarlo en reposo. LC método B; Tr: 1.02 min. m/z: 299.1 (M-H)- Masa exacta: 300.1.
Compuesto 50: 5-bromo-4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000033_0001
El compuesto 50 (500 mg) se sintetizó de un modo similar al descrito para el compuesto 29, utilizando 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo en lugar de 3-cloro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo. LC método B; Tr: 1.06 min. m/z: 481.0 (M-H)- Masa exacta: 482.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.35 (s, 9 H) 3.75 (s, 3 H) 7.57 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.94 - 8.03 (m, 1 H) 8.20 (dd, J=5.72, 2.64 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1-H) 10.88 (s, 1 H).Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 204.4 °C.
Compuesto 51: M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 S)-2.2.2-trifluoro-1 -metiletillaminolacetillpirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000034_0001
Se enfrió una solución de ácido 2-(5-metoxicarbonil-1-metilpirrol-3-il)-2-oxoacético (0.9 g. 3.45 mmol) en DMF (20 mL) hasta 5 °C en un baño de agua helada. A continuación. se añadieron DIPEA (1.8 mL, 10.36 mmol) y (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina (468.5 mg. 4.14 mmol). y se agitaron en un baño de agua helada. Se añadió una solución de HATU (1444 mg. 3.8 mmol) en DMF (10 mL) gota a gota mientas se continuaba enfriando. La solución obtenida se agitó durante 1 hora con enfriamiento. La reacción se desactivó con agua (25 mL). Se formó un precipitado beige. el cual se recogió sobre un filtro y se lavó con agua. Después se secó en una estufa de vacío a 55 °C durante 24 horas para obtener 1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 S)-2.2.2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (872 mg) como un sólido beige. El 1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 S)-2.2.2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxilato de metilo (872 mg. 2.85-mmol) se disolvió en THF (20 mL) y se añadió LiOH (272.8 mg. 11.39 mmol) en agua (2 mL). Se añadió MeOH (2 mL) para disolver todos los reactivos.La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío hasta que solo quedó agua. Se añadió HCl (1 M en H2O) (11.4 mL. 1 M. 11.4 mmol) y se extrajo utilizando Me-THF (3 X 10 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 mL). se secaron con Na2SO4. se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el ácido 1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 S)-2.2.2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxílico (823 mg) como un polvo blanco brillante. LC método B; Tr: 0.49 min. m/z: 291.0 (M-H)- Masa exacta: 292.1. El ácido 1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 S)-2.2.2 -trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2 -carboxílico (300 mg. 1.03 mmol) en DMF (1.6 mL) con DlPEA (0.53 mL. 3.08 mmol) se trató con HATU (429.4 mg. 1.13 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación. se añadió 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (209.6 mg. 1.54 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se inyectó tal cual sobre un lecho de sílice y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de elución: desde 0:100 hasta 100:0 de EtOAc-heptano). Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida. para obtener el compuesto 51 (260 mg). LC método B; Tr: 1.03 min. m/z: 409.1 (M-H)- Masa exacta: 410.1. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 1.36 (d. J=7.0 Hz. 3 H). 3.97 (s. 3 H). 4.60 - 4.76 (m. 1 H). 7.53 (t. J=9.1 Hz. 1 H). 7.69 (d. J=1.8 Hz. 1 H). 8.03 (ddd. J=9.2. 4.9. 2.6 Hz. 1 H). 8.14 (d. J=1.3 Hz. 1 H). 8.23 (dd. J=5.8.
2.8 Hz. 1 H). 9.34 (d. J=8.1 Hz. 1 H). 10.42 (s a. 1 H)
Compuesto 52: M-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-(isopropilamino)-2-oxoacetil]-1.5-dimetilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000034_0002
Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral. 5875 mg. 147 mmol) en porciones a una solución de 5-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de etilo (15000 mg. 97.92 mmol) y yodometano (7.3 mL. 117.5 mmol) en DMF (40 mL). La reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió HCl (1 M en H2O) (49.0 mL. 1 M. 49.0 mmol).La mezcla resultante se extrajo utilizando EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera. se secaron con Na2SO4. se filtraron y se concentraron al vacío para obtener 1.5-dimetilpirrol-2-carboxilato de etilo crudo (8.56 g) como un polvo amarillo que se utilizó tal cual. El 1.5-dimetilpirrol-2-carboxilato de etilo crudo (8560 mg) se disolvió en THF (secado en tamices moleculares) (144 mL) y se añadió 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (7666 mg. 56.3 mmol). Esta mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (102.4 mL. 1 M) gota a gota durante un periodo de 10 minutos. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se desactivó con cloruro de amonio saturado (300 mL) y la mezcla resultante se extrajo utilizando EtOAc (3 x 150 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (200 mL). se secaron con Na2SO4. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando un gradiente de elución de heptano:EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para obtener W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1.5-dimetilpirrol-2-carboxamida (10.2 g) como un polvo ligeramente amarillo. el cual se utilizó como tal. LC método B; Tr: 0.98 min. m/z: 256.1 (M-H)- Masa exacta: 257.1. La W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1.5-dimetilpirrol-2-carboxamida (5000 mg. 19.44 mmol) se disolvió en DCM (50 mL) y se enfrió sobre hielo con atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (3.3 mL) en DCM (10 mL) gota a gota y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió AlCl3 (5183 mg. 38.9 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0 oC en atmósfera de N2 durante 5 horas. La mezcla se diluyó con Me-THF (200 mL) y esta mezcla se añadió gota a gota a agua helada (500 mL). Esta mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a sequedad para obtener 2-[5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1,2-dimetilpirrol-3-il]-2-oxoacetato de etilo crudo (4.6 g) como un polvo amarillo que se utilizó tal cual. LC método B; Tr: 1.04 min. m/z: 356.1 (M-H)- Masa exacta: 357.1. El 2-[5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1,2-dimetilpirrol-3-il]-2-oxoacetato de etilo crudo (9.4 g, 26.4 mmol) se disolvió en THF (200 mL) y se añadió NaOH (1 M en H2O, 39.6 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró al vacío hasta que solo quedó agua. A continuación se añadió HCl (ac./ 1 M/ 40 mL) y se extrajo utilizando Me-THF (3 X 100 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el ácido 2-[5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1,2-dimetilpirrol-3-il]-2-oxoacético crudo (8.02 g) como un sólido amarillo que se utilizó tal cual. LC método B; Tr: 0.58 min. m/z: 328.0 (M-H)- Masa exacta: 329.1. El ácido 2-[5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1,2-dimetilpirrol-3-il]-2-oxoacético crudo (100 mg) en DMF (0.5 mL) con DIPEA (0.13 mL, 0.77 mmol) se trató con HATU (106.7 mg, 0.28 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadió isopropilamina (18.09 mg, 0.31 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se inyectó tal cual sobre un lecho de sílice y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de elución: desde 0:100 hasta 100:0 de EtOAc-heptano). Y además mediante HPLC preparativa (RP SunFire Prep C18 OBD-10 gm, 30x150 mm); fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH). Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida y se coevaporaron dos veces (2 X 15 mL de MeOH) y el residuo se secó en una estufa de vacío a 55 °C durante 18 horas para obtener el compuesto 52 como un sólido blanquecino. LC método B; Tr: 0.99 min. m/z: 369.1 (M-H)- Masa exacta: 370.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.15 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.57 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.91 - 4.10 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 10.42 (s, 1 H).
Compuesto 53: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1.5-dimetil-4-[2-[[(1 R)-1 -metilpropil1amino1-2-oxoacetil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000035_0001
El compuesto 53 se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 52, utilizando (R)-(-)-2-aminobutano en lugar de isopropilamina. LC método B; Tr: 1.06 min. m/z: 383.1 (M-H)- Masa exacta: 384.2.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 50.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.42 - 1.57 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 3.73 - 3.87 (m, 4 H), 7.52 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.43 (s, 1 H).
Síntesis de (2fl)-3,3-difluorobutan-2-amina
El ácido (R)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)propanoico (30 g, 159 mmol), el clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (17.5 g, 178 mmol), HATU (74 g, 195 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (30 g, 232 mmol) se disolvieron en DMF (300 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (500 mL) y se lavó con salmuera (3 x 200 mL). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando éter de petróleo: EtOAc 2:1 como eluyente para proporcionar N-[(1 R)-2-[metoxi(metil)amino]-1-metil-2-oxoetil]carbamato de ferf-butilo (28.9 g). El N-[(1R)-2-[metoxi(metil)amino]-1-metil-2-oxoetil]carbamato de ferf-butilo se disolvió en THF (300 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió bromuro de metilmagnesio 3.0 M en éter dietílico (85 mL, 255 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl sat. y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener N-[(1 R)-1 -metil-2-oxopropil]carbamato de ferf-butilo (18.9 g). A una solución enfriada (-78 °C) de N-[(1 R)-1-metil-2-oxopropil]carbamato de ferf-butilo (10 g, 53.4 mmol) en CH2Cl2 (200 mL), se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (18.9 g, 117.5 mmol) gota a gota y se siguió agitando durante 2 horas a -78 °C. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se desactivó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente desde éter de petróleo hasta éter de petróleo:EtOAc 1:1 para proporcionar N-[(1 R)-2,2-difluoro-1-metilpropil]carbamato de ferf-butilo (6.77 g). El N-[(1 R)-2,2-difluoro-1-metilpropil]carbamato de ferf-butilo (6.77 g) se disolvió en EtOAc (50 mL). Se añadió HCl en EtOAc a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El precipitado formado se separó por filtración y se secó al alto vacío para proporcionar el clorhidrato de (2R)-3,3-difluorobutan-2-amina (3.5 g).
Compuesto 54: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 fí)-2,2-difluoro-1 -metilpropil1amino1-2-oxoacetil1-1,5-dimetilpirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000036_0001
En un vial se introdujeron ácido 2-[5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil1-1,2-dimetilpirrol-3-il1-2-oxoacético (250 mg,), HATU (266.74 mg, 0.7 mmol), clorhidrato de (2R)-3,3-difluorobutan-2-amina (0.77 mmol) y DMF (1 mL). Esta mezcla se calentó y se agitó a 65°C. A continuación, se añadió DIPEA (0.33 mL, 1.91 mmol) y esta mezcla se agitó durante 20 minutos. Then DIPEA (0.33 mL, 1.91 mmol) was added and the mixture was stirred for 20 minutes. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se inyectó directamente sobre un lecho de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de elución: desde 0:100 hasta 100:0 de EtOAc-heptano). Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida y se secaron en una estufa de vacío a 55 °C durante 18 horas. Los sólidos obtenidos se hicieron cristalizar en iPrOH. Los cristales se recogieron en un filtro y se secaron en una estufa de vacío a 55 °C durante 18 horas para obtener el compuesto 54 (124 mg) como un polvo blanco. LC método B; Tr: 1.06 min. m/z: 419.1 (M-H)-Masa exacta: 420.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.62 (t, J=19.3 Hz, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.28 - 4.43 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.98 - 8.05 (m, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.92 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 10.44 (s, 1 H).
Síntesis del clorhidrato de (2S)-3.3-difluorobutan-2-amina
El ácido (S)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)propanoico (39 g, 206 mmol), el clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (24 g, 246 mmol), Ha Tu (117 g, 308 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (66.3 g, 513 mmol) se disolvieron en DMF (500 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (500 mL) y el precipitado formado se separó por filtración. La masa húmeda retenida sobre el filtro se lavó con agua (1 L) y se secó para obtener N-[(1 S)-2-[metoxi(metil)amino1-1-metil-2-oxoetil1carbamato de ferf-butilo (36 g) como un polvo blanco. El N-[(1 S)-2-[metoxi(metil)amino1-1-metil-2-oxoetil1carbamato de ferf-butilo (35 g, 151 mmol) se disolvió en THF (500 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió bromuro de metilmagnesio (3.0 M en éter dietílico, 140 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (100 mL) y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, se secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad para obtener N-[(1 S)-1-metil-2-oxopropil1carbamato de ferf-butilo (22 g) como un polvo blanco. A una solución enfriada (-78 °C) de N-[(1 S)-1-metil-2-oxopropil1carbamato de ferf-butilo (12 g, 64.1 mmol) en CH2Cl2 (200 mL), se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (18.9 g, 117.5 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar N-[(1 S)-2,2-difluoro-1-metilpropil1carbamato de ferf-butilo (5.8 g) como un sólido de color amarillo pálido. El N-[(1 S)-2 ,2 -difluoro-1 -metilpropil1carbamato de ferf-butilo (5.8 g, 27.7 mmol) se disolvió en EtOAc (100 mL). Se burbujeó HCl (g) durante 30 minutos y a continuación se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida para proporcionar el clorhidrato de (2S)-3,3-difluorobutan-2-amina (3.8 g) 1H RMN (400MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8.69 (s a, 3H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 1.72 (t, J=19.7 Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Compuesto 55: N-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S)-2.2-difluoro-1 -metilpropil1amino1-2-oxoacetil1-1,5-dimetilpirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000036_0002
El compuesto 55 (130 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 54, utilizando el clorhidrato de (2S)-3,3-difluorobutan-2-amina en lugar del clorhidrato de (2R)-3,3-difluorobutan-2-amina. LC método B; Tr: 1.06 min. m/z: 419.1 (M-H)- Masa exacta: 420.1. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6) 5 ppm 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.62 (t, J=19.3 Hz, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.28 - 4.44 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.98 - 8.05 (m, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.92 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 10.44 (s, 1 H). Compuesto_____56____ M-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1 -metilciclobutil)amino1-2-oxoacetil1-1,5-dimetilpirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000037_0001
El compuesto 56 (147 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 54, utilizando el clorhidrato de 3,3-difluoro-1-metilciclobutanamina en lugar del clorhidrato de (2R)-3,3-difluorobutan-2-amina. LC método B; Tr: 1.08 min. m/z: 431.1 (M-H)- Masa exacta: 432.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.52 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.61 - 2.77 (m, 2 H), 2.91 - 3.13 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.99 - 8.06 (m, 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H).
Compuesto___________________57__________________ N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 ,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclopropil1amino1acetil1pirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000037_0002
El compuesto 57 (138 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 54, utilizando 1-trifluorometil-1 -ciclopropilamina en lugar del clorhidrato de (2R)-3,3-difluorobutan-2-amina. LC método B; Tr: 1.07 min. m/z: 435.1 (M-H)- Masa exacta: 436.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.09 - 1.19 (m, 2 H), 1.28 - 1.36 (m, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.97 - 8.06 (m, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H).
Compuesto____________ 58____________M -(3-c iano-4-fluoro fen il)-1^-d im etiM -^-oxo^-^^^-trifluo ro-U -dimetiletil)amino1acetil1pirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000037_0003
El compuesto 58 (129 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 54, utilizando 2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetiletilamina en lugar del clorhidrato de (2R)-3,3-difluorobutan-2-amina. LC método B; Tr: 1.14 min. m/z: 437.1 (M-H)- Masa exacta: 438.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.60 (s, 6 H), 2.56 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 8.21 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H)
Compuesto 59: 4-[2-(tert-butilamino)-2-oxoacetil1-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1.5-dimetilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000037_0004
El compuesto 59 (54 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 54, utilizando tert-butilamina en lugar del clorhidrato de (2R)-3,3-difluorobutan-2-amina. LC método B; Tr: 1.10 min. m/z: 383.1 (M-H)- Masa exacta: 384.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.36 (s, 9 H), 2.56 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.98 - 8.05 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.22 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.46 (s, 1 H)
Compuesto 60: M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1.5-dimetil-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)amino1-2-oxoacetil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000038_0001
El compuesto 60 (149 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 54. utilizando 3-metil-3-oxetanamina en lugar del clorhidrato de (2R)-3.3-difluorobutan-2-amina. LC método B; Tr: 0.90 min. m/z: 397.1 (M-H)- Masa exacta: 398.1. 1H RMN (400 MHz. DMSO-ds) 5 ppm 1.59 (s. 3 H). 2.58 (s. 3 H). 3.85 (s. 3 H). 4.37 (d. J=6.6 Hz. 2 H). 4.72 (d. J=6.4 Hz. 2 H). 7.52 (t. J=9.1 Hz. 1 H). 7.77 (s. 1 H). 7.98 - 8.06 (m.
1 H). 8.21 (dd. J=5.8. 2.8 Hz. 1 H). 9.22 (s. 1 H). 10.45 (s. 1 H).
Compuesto_______61______ M-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 fí)-2.2.2-trifluoro-1 -metiletil1amino1acetil1pirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000038_0002
potasio (45mg. 0.31 mmol). Cs2CO3 (133 mg. 0.41 mmol). DME (2.3 mL) y agua (0.23 mL). La mezcla se purgó con N2 durante 5 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (47.24 mg. 0.041 mmol) y el vial se tapó. La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió. y el residuo se repartió entre sol. sat. de NH4Cl y Me-THF. La capa orgánica se separó. se secó (MgSO4). se filtró y se concentró al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de elución: desde 0:100 hasta 100:0 de EtOAc-heptano) y además mediante HPLC preparativa (Rp SunFire Prep C18 OBD-10 gm.
30x150 mm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua. MeOH). para obtener el compuesto 61 (16 mg) como un polvo blanco.
LC método B; Tr: 1.11 min. m/z: 449.1 (M-H)- Masa exacta: 450.1. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 0.61 - 0.70 (m. 2 H). 1.02 - 1.13 (m. 2 H). 1.34 (d. J=7.0 Hz. 3 H). 1.76 - 1.90 (m. 1 H). 3.96 (s. 3 H). 4.70 (dc. J=15.5. 7.7 Hz. 1 H). 7.52 (t. J=9.2 Hz. 1 H). 7.56 (s. 1 H). 7.96 - 8.06 (m. 1 H). 8.21 (dd. J=5.8. 2.8 Hz. 1 H).
9.25 (d. J=8.8 Hz. 1 H). 10.42 (s. 1 H).
El compuesto 62. 63. del 65 al 72 y del 74 al 82 se prepararon de un modo similar al descrito para el compuesto 73. utilizando la amina correspondiente en lugar de (1 -aminociclopropil)metanol.
Compuesto 62: M-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(3fí.4S)-3-hidroxi-1 -metil-4-piperidil1amino1-2-oxoacetil1-1.5-dimetilpirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000038_0003
Se utilizó (3R.4S)-4-amino-1-metilpiperidin-3-ol como amina. para obtener el compuesto 62 (40.3 mg). 1H RMN (400 MHz. DMSO-ds) 5 ppm 1.46 - 1.65 (m. 1 H). 1.79 - 1.93 (m. 1 H). 1.98 - 2.09 (m. 1 H). 2.12 - 2.25 (m. 4 H). 2.54 - 2.70 (m. 5 H). 3.69 - 3.80 (m. 2 H). 3.84 (s. 3 H). 4.60 - 4.88 (m. 1 H). 7.52 (t. J=9.2 Hz. 1 H).
7.82 (s. 1 H). 7.98 - 8.09 (m. 2 H). 8.22 (dd. J=5.7. 2.6 Hz. 1 H). 10.43 (s. 1 H). LC método B; Tr: 0.74 min. m/z: 440.2 (M-H)- Masa exacta: 441.2.
Compuesto 63: M-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S)-1 -(hidroximetil)pentil1amino1-2-oxoacetil1-1.5-dimetilpirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000039_0001
Se utilizó el clorhidrato de trans-(1 S,2S)- 2-aminociclohexanol como amina, para obtener el compuesto 67 (42.5 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.19 - 1.35 (m, 4 H), 1.51 - 1.71 (m, 2 H), 1.78 - 1.94 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 3.35 - 3.58 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.64 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H). LC método C; Tr: 1.78 min. m/z: 425.2 (M-H)- Masa exacta: 426.2.
Compuesto 68 : M-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S)-1 -(hidroximetil)-2-metilpropil1amino1-2-oxoacetil1-1,5-dimetilpirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000040_0001
Se utilizó (3-aminooxetan-3-il)metanol como amina, para obtener el compuesto 71 (36.4 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.58 (s, 3 H), 3.66 - 3.74 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.54 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.66 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 5.14 - 5.31 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 1 H), 8.22 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H). LC método B; Tr: 0.78 min. m/z: 413.1 (M-H)- Masa exacta: 414.1.
Compuesto 72: M-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(2-hidroxi-1.2-dimetilpropil)amino1-2-oxoacetil1-1 ,5-dimetilpirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000041_0001
En un vial que contenía (1-aminociclopropil)metanol (32 mg, 0.37 mmol), se añadió HATU (128.03 mg, 0.34 mmol) seguido de ácido 2-[5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1,2-dimetilpirrol-3-il]-2-oxoacético (120 mg, 0.31 mmol) en DMF (0.48 mL, 6.17 mmol) y DIPEA (0.16 mL, 0.75 g/mL, 0.92 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadió agua (5 mL) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y la mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm, 30x150 mm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH) y además mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de elución: desde 0:100 hasta 100:0 de EtOAc-heptano). Las fracciones deseadas se concentraron al vacío y el residuo se secó en una estufa de vacío a 55 °C durante 24 horas para obtener el compuesto 73 (14 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.67 - 0.81 (m, 4 H), 2.55 (s, 3 H), 3.52 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.67 - 4.80 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.3, 4.9, 2.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H). LC método B; Tr: 0.80 min. m/z: 397.1 (M-H)- Masa exacta: 398.1.
Compuesto_____ 74_____M-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(1-ciclopropil-3-hidroxipropil)amino1-2-oxoacetil1-1,5-dimetilpirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000041_0002
Se utilizó (R)-(-)-2-amino-1-hexanol como amina, para obtener el compuesto 75 (22 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.80 - 0.90 (m, 3 H), 1.19 - 1.46 (m, 5 H), 1.52 - 1.66 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 3.33 - 3.49 (m, 2 H), 3.75 - 3.89 (m, 4 H), 4.68 - 4.75 (m, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.03 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.46 (s, 1 H). LC método C; Tr : 1.93 min. m/z: 427.4 (M-H)- Masa exacta: 428.2
Compuesto_____76:____ M-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[1-(hidroximetil)-1 -metilpropil1amino1-2-oxoacetil1-1,5-dimetilpirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000042_0001
Se utilizó 1-metoxi-2-amino-2-metilpropano como amina, para obtener el compuesto 79 (31 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.33 (s, 6 H), 2.56 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 3.45 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.95 - 8.08 (m, 2 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.48 (s, 1 H). LC método C; Tr: 2.02 min. m/z: 413.2 (M-H)- Masa exacta: 414.2.
Compuesto______ 80 ______M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1.5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[2.2.2-trifluoro-1 -(metoximetil)-1 -metiletillaminolacetillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000043_0001
El compuesto 83 se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 34. utilizando el clorhidrato de 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-amina en lugar de 2-metilpropan-2-amina. El residuo obtenido se disolvió en metanol con calentamiento y el producto cristalizó al añadir agua para obtener el compuesto 83 (298 mg) como un sólido blanco. LC método C; Tr: 1.94 min. m/z: 469.3 (M-H)- Masa exacta: 470.1. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 2.26 - 2.42 (m. 1 H) 2.54 - 2.69 (m. 1 H) 3.69 - 3.81 (m. 1 H) 3.82 - 3.94 (m. 4 H) 4.14 (d. J=10.6 Hz. 1 H) 4.27 (d. J=10.6 Hz. 1 H) 7.54 (t. J=9.0 Hz. 1 H) 7.92 - 8.04 (m. 2 H) 8.18 (dd. J=5.7.
2.6 Hz. 1 H) 9.40 (s. 1 H) 10.37 (s. 1 H).
Compuesto 84: M-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclobutil1amino1acetil1pirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000044_0001
El compuesto 84 se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 34, utilizando 1-(trifluorometil)ciclobutan-1-amina en lugar de 2-metilpropan-2-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 - 2.02 (m, 2 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 2.52 - 2.67 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.97 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.33 (s, 1 H) 10.36 (s, 1 H). LC método B; Tr: 1.12 min. m/z: 453.1 (M-H)- Masa exacta: 454.1. Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 194.7 °C.
Compuesto 85: M-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 fí)-2.2.2-trifluoro-1 -metiletil1amino1acetil1pirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000044_0002
El compuesto 85 se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 34 utilizando (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina en lugar de 2-metilpropan-2-amina. LC método C; Tr: 1.95 min. m/z: 427.2 (M-H)-Masa exacta: 428.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.58 - 4.75 (m, 1 H) 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.97 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 9.39 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 10.37 (s, 1 H). Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 197.1 °C.
Compuesto_______ 86 _______3,5-dicloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 fí)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil1amino1acetil1pirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000044_0003
El compuesto 64 (50 mg, 0.12 mmol) se disolvió en CH3CN (1.25 mL) y DMF (0.25 mL). Se añadió NCS (24.41 mg, 0.18 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y después se calentó hasta 40 °C durante toda la noche. La mezcla se inyectó tal cual sobre una columna de gel de sílice y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de elución: desde 0 :100 hasta 100 :0 de EtOAc-heptano), para obtener el compuesto 86 (26 mg). LC método B; Tr: 1.04 min. m/z: 477.0 (M-H)-Masa exacta: 478.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.70 (dc, J=15.5, 7.6 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.92 - 8.01 (m, 1 H), 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.50 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.91 (s a, 1 H).
Compuesto 87: _5:c^r^-W-.(3:cian^^-f]uoraf^nil): 1me;t]l:4:£ ^ ^ ^ ^ ^ [ [ ( ^ F l^ l i 2i^ -trrf^o r^ L^ metiletil1amino1acetil1pirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000044_0004
A una solución del compuesto 64 (25 mg, 0.061 mmol) en HOAc (0.5 mL,), NCS (12.2 mg, 0.091 mmol) se añadió ácido trifluorometanosulfónico (10 |uL, 0.11 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, la mezcla se vertió sobre agua y se extrajo con CH2Cl2 (3 X 15 mL). Los extractos combinados se lavaron con NaHCÜ3 (20 mL, ac./ sat.), se secaron con Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa (RP SunFire Prep C18 OBD-10 gm, 30x150 mm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH), para obtener el compuesto 87 (3 mg). LC método B; Tr: 1.09 min. m/z: 443.0 (M-H)- Masa exacta: 444.1. 1H Rm N (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.44 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 4.65 (dquin, J=9.8, 7.0, 7.0, 7.0, 7.0 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.71 (ddd, J=9.1, 4.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.06 (dd, J=5.4, 2.8 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H).
Compuesto 88 : 5-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 S)-2.2.2-trifluoro-1 -metiletillaminolacetillpirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000045_0001
El compuesto 88 se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 87 (agitando a temperatura ambiente durante 6 horas en lugar de 18 horas), partiendo del compuesto 51 en lugar del compuesto 64. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.62 - 4.79 (m, 1 H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.01 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.44 (s a, 1 H), 10.59 (s a, 1 H) LC método B; Tr: 1.12 min. m/z: 443.0 (M-H)- Masa exacta: 444.1.
Compuesto 89: 5-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il1amino1acetil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000045_0002
El compuesto 83 (84 mg, 0.179 mmol) se suspendió en acetonitrilo anhidro (1.7 mL) y DMF (0.61 mL). La mezcla se enfrió sobre un baño de hielo y se añadió NCS (35.8 mg, 0.268 mmol). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y después se calentó hasta 55 °C durante 16 horas. Se llevó a cabo una purificación mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 ODB- 5 gm, 30x250 mm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN) para obtener el compuesto 89 (10 mg). LC método C; Tr: 1.88 min. m/z: 503.1 (M-H)- Masa exacta: 504.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.28 -2.42 (m, 1 H) 2.45- 2.59 (m, 1 H) 3.75 - 3.84 (m, 4 H) 3.85 - 3.97 (m, 1 H) 4.10 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 4.23 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.96 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=5.7, 2.9 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 10.61 (s, 1 H).
Compuesto 90: 5-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclobutil1amino1acetil1pirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000045_0003
El Compuesto 90 (29 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 89, partiendo del compuesto 84 en lugar del compuesto 83. LC método C; Tr: 2.02 min. m/z: 487.1 (M-H)- Masa exacta: 488.1. Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 174.9 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.84 - 2.08 (m, 2 H) 2.40 - 2.57 (m, 4 H) 3.81 (s, 3 H) 7.56 (s, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 1 H) 8.16 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H) 9.41 (s, 1 H) 10.60 (s a, 1 H).
Compuesto_____ 91_____5-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 fí)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil1amino1acetil1pirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000046_0001
El Compuesto 91 se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 89, partiendo del compuesto 85 en lugar del compuesto 83. LC método C; Tr: 1.92 min. m/z: 461.1 (M-H)- Masa exacta: 462.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.60 - 4.77 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.95 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H) 9.48 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 10.58 (s a, 1 H).
Compuesto 92:____ 3-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino1-2-oxoacetil1-1 -metilpirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000046_0002
1.287 mmol) a una solución de ácido 2-[4-cloro-5-[(3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil]-1-metilpirrol-3-il]-2-oxoacético (150 mg, 0.429 mmol), HATU (204 mg, 0.536 mmol) y 2-amino-2-metil-1-propanol (0.051 mL, 0.536 mmol) en DMF (1.1 mL), y se agitó 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 0 hasta un 50% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron, se disolvieron en THF (3 mL) y agua (1 mL). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (30 mg) y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se repartió entre agua y CH2Cl2. La capa orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo obtenido se cristalizó en MeOH y agua. El producto se separó por filtración, y se lavó con agua y éter diisopropílico. El producto se secó al vacío para obtener el compuesto 92 (41 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.29 (s, 6 H) 3.45 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.99 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.98 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 10.71 (s, 1 H). LC método C; Tr: 1.72 min. m/z: 419.2 (M-H)- Masa exacta: 420.1.
Compuesto 93: M-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 fí)-2,2-difluoro-1 -metilpropil)amino1-2-oxoacetil1-3-fluoro-1 -metilpirrol-2 -carboxamida
El compuesto 94 (46 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 73, utilizando 2-amino-2-metil-l-propanol en lugar de (1-aminociclopropil) metanol. LC método C; Tr: 1.72 min. m/z: 399.2 (M-H)- Masa exacta: 400.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.30 (s, 6 H) 2.56 (s, 3 H) 3.45 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.97 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.03 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H) 8.22 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H) 10.45 (s, 1 H)
Compuesto 95: M-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-[2-[[(1 fí)-2-hidroxi-1 -metiletil1amino1-2-oxoacetil1-1 -metilpirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000047_0001
El compuesto 95 (28 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 34, utilizando D-alaninol en lugar de 2-metilpropan-2-amina. LC método C; Tr: 1.54 min. m/z: 389.2 (M-H)- Masa exacta: 390.1. Calorimetría diferencial de barrido: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min: Máximo: 191.8 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.32 - 3.46 (m, 2 H) 3.81 - 3.92 (m, 4 H) 4.76 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.97 (ddd, J=9.1, 4.8, 2.8 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 10.34 (s, 1 H).
Compuesto 96: M-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-[2-[(2-metoxi-1,1-dimetiletil)amino1-2-oxoacetil1-1 -metilpirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000047_0002
mmol) en HOAc (25 mL). Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (218 pL) seguido de NCS (219 mg, 1.64 mmol) en porciones. Esta mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre agua (20 mL) y después se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 (2 x 25 mL, sat./ ac.), se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de elución: desde 0:100 hasta 100:0 de EtOAc-heptano) para obtener el ácido 2-[2-cloro-5-[(4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil1-1-metilpirrol-3-il1-2-oxoacético (109 mg) como un aceite que se utilizó tal cual. En un vial se introdujeron el ácido 2-[2-cloro-5-[(4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil1-1-metilpirrol-3-il1-2-oxoacético (109.4 mg, 0.32 mmol), (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina (43.8 mg, 0.39 mmol), d Mf (1 mL) y DIPEA (0.17 mL), y a continuación se añadió HATU (135 mg, 0.36 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (5 mL) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 15 mL). La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de elución: desde 0:100 hasta 100:0 de EtOAc-heptano). Las fracciones deseadas se concentraron al vacío y el residuo obtenido se secó en una estufa de vacío a 55 °C durante 24 horas para proporcionar el compuesto 97 (17 mg). LC método B; Tr: 1.18 min. m/z: 432.1 (M-H)- Masa exacta: 433.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.63 - 4.79 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.63 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 9.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 10.24 (s, 1 H).
Compuesto_____ 98j______4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-5-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000048_0001
El compuesto 98 (17 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 87 (agitando a temperatura ambiente durante 5 horas en lugar de 18 horas), partiendo del compuesto 15 en lugar del compuesto 64. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de elución: desde 0:100 hasta 100:0 de EtOAc-heptano). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.37 (s, 9 H), 3.92 (s, 3 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.14 - 8.28 (m, 2 H), 10.48 - 10.68 (m, 1 H). LC método B; Tr: 1.15 min. m/z: 403.2 (M-H)- Masa exacta: 404.1.
Compuesto 99: M-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-[2-[(2-hidroxi-1.1-dimetiletil)aminol-2-oxoacetill-1 -metilpirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000048_0002
Se preparó 3-fluoro-4-[2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo de un modo similar al descrito para el 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo, utilizando 2 -amino-2 -metil-1 -propanol en lugar de 2 -metilpropan-2 -amina y agitando 2 horas a temperatura ambiente en lugar de 30 minutos a 65 °C. El compuesto 99 (5 mg) se preparó de un modo similar al que se ha descrito para el compuesto 34, utilizando 3-fluoro-4-[2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo en lugar de 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo. El compuesto 99 se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 0 hasta un 50% de EtOAc en heptano, y además se purificó mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 gm, 30x150 mm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). LC método B; Tr: 0.90 min. m/z: 403.2 (M-H)- Masa exacta: 404.1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.39 (s, 6 H) 3.66 - 3.71 (m, 2 H) 3.72 - 3.79 (m, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.61 - 7.71 (m, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 1 H) 8.05 (dd, J=5.4, 2.8 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=4.6 Hz, 1 H)
Compuesto 100: 5-cloro-M-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2-oxoacetinpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000048_0003
El compuesto 100 (12.8 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 87 (agitando a temperatura ambiente durante 5 horas en lugar de 18 horas, utilizando DMF (4.84 mL) en lugar de HOAc), partiendo del compuesto 16 en lugar del compuesto 64. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de elución: desde 0:100 hasta 100:0 de EtOAc-heptano). LC método B; Tr: 0.94 min. m/z: 417.1 (M-H)- Masa exacta: 418.08. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.60 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.37 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.73 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 10.58 (s a, 1 H).
Compuesto________________ 101:________________ M-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclopropil1amino1acetil1pirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000049_0001
El compuesto 101 (17 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 34, utilizando 1-trifluorometil-1-ciclopropilamina en lugar de 2-metilpropan-2-amina. LC método B; Tr: 1.05 min. m/z: 439.1 (M-H)- Masa exacta: 440.09. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 1.07 - 1.20 (m, 2 H), 1.26 - 1.37 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 10.37 (s a, 1 H).
Compuesto 102: M-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-[2-[M-(hidroximetil)ciclopropil1amino1-2-oxoacetil1-1 -metilpirrol-2 -carboxamida
Figure imgf000049_0002
El compuesto 102 (37.7 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 34, utilizando 1-aminociclopropanometanol en lugar de 2-metilpropan-2-amina. LC método B; Tr: 0.81 min. m/z: 401.2 (M-H)-Masa exacta: 402.11. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.36 (s, 9 H), 2.56 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.98 - 8.05 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.22 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.46 (s, 1 H) Ejemplos biológicos - actividad anti-VHB de los compuestos de la invención
La actividad anti-VHB se determinó utilizando una línea de células transfectadas estables, HepG2.2.15. Se ha descrito que esta línea celular secreta unos niveles elevados relativamente uniformes de partículas de viriones del VHB, las cuales se ha demostrado que provocan una infección y enfermedad aguda y crónica en chimpancés.
Para el ensayo antivírico, las células se trataron dos veces durante tres días con el compuesto diluido en serie en placas de 96 pocillos por duplicado. Después de 6 días de tratamiento, la actividad antivírica se determinó cuantificando el ADN del VHB purificado procedente de los viriones secretados utilizando PCR en tiempo real y una sonda y un conjunto de cebadores específicos para el VHB.
La actividad anti-VHB también se determinó utilizando la línea celular HepG2.117, una línea celular estable que produce VHB de forma inducida, la cual replica el VHB en ausencia de doxiciclina (sistema Tet-off). Para el ensayo antivírico, se indujo la replicación del VHB y a continuación se aplicó un tratamiento con el compuesto diluido en serie en placas de 96 pocillos por duplicado. Después de 3 días de tratamiento, la actividad antivírica se determinó cuantificando el ADN intracelular del VHB utilizando PCR en tiempo real y una sonda y un conjunto de cebadores específicos para el VHB.
La citotoxicidad de los compuestos se evaluó utilizando células HepG2, incubadas durante 4 días en presencia de los compuestos. La viabilidad de las células se evaluó utilizando un ensayo de resazurina. Los resultados se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1.
Figure imgf000049_0003
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos 1-102:
Compuesto 1: ('Rj-4-(2-(sec-butilamino)-2-oxoacetil)-W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 2: W-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-(2-(isopropilamino)-2-oxoacetil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 3: 4-(2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil)-W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 4: W-(4-iluoro-3-metilfenil)-1 -metil-4-(2-(3-metiloxetan-3-ilamino)-2-oxoacetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 5: (fí)-W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-4-(2-oxo-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino)acetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 6: (S)-W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-4-(2-oxo-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)acetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 7: 2-(2-(5-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoil)-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-2-oxoacetamido)-2-metilpropanoato de metilo;
Compuesto 8: 4-{[(2-amino-1,1-dimetil-2-oxoetil)amino](oxo)acetil}-W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 9: 4-[{[(1 R)-2-ciano-1 -metiletil]amino}(oxo)acetil]-W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 10: 4-(2-(ferí-butilamino)-2-oxoacetil)-W-(3,4-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 11: W-(3,4-difluorofenil)-1 -metil-4-(2-(3-metiloxetan-3-ilamino)-2-oxoacetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 12: 4-(2-(ferí-butilamino)-2-oxoacetil)-1 -metil-W-(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 13: 1 -metil-4-(2-(3-metiloxetan-3-ilamino)-2-oxoacetil)-W-(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 14: 4-(2-(ferí-butilamino)-2-oxoacetil)-W-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 15: 4-(2-(ferí-butilamino)-2-oxoacetil)-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 16: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-{[(3-metiloxetan-3-il)amino](oxo)acetil}-1 H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 17: W-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-1 -metil-4-{[(3-metiloxetan-3-il)amino](oxo)acetil}-1 H-pirrol-2-carboxamida; Compuesto 18: W-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-1 -metil-4-(oxo{[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino}acetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 19: 4-[(ferí-butilamino)(oxo)acetil]-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,3,5-trimetil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 20: 4-[(ferí-butilamino)(oxo)acetil]-W-(3,4-difluorofenil)-1,3,5-trimetil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 21: 4-[(ferí-butilamino)(oxo)acetil]-W-(3,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 22: 4-[(ferí-butilamino)(oxo)acetil]-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 23: 4-[(ferí-butilamino)(oxo)acetil]-3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 24: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 25: 5-bromo-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 26: 3-bromo-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 27: 3,5-dibromo-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 28: W-(3-ciano-4-fluoroíenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 29: 5-bromo-3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 30: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 31: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 32: 4-[2-(ferí-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 33: 4-[2-(ferí-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-5-(trifluorometil)pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 34: 4-[2-(ferí-butilamino)-2-oxoacetil]-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 35: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1 -metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-3-fluoro-1 -metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 36: 4-[2-(ferí-butilamino)-2-oxoacetil]-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 37: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1 -metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-3-fluoro-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 38: 3-cloro-A/-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-1 -(trifluorometil)propil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 39: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[1 -(trifluorometil)ciclobutil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 40: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1 -metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-1 -metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 41: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[3-(trifluorometil)tetrahidrofurano-3-il]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 42: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-1 -(trifluorometil)propil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 43: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclobutil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 44: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2-oxoacetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 45: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-(isopropilamino)-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 46: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 R)-2,2-difluoro-1 -metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 47: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1 -metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 48: 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1-metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 49: 4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-5-ciano-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 50: 5-bromo-4-[2-(ferf-butilamino)-2-oxoacetil]-3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida; Compuesto 51: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 52: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-(isopropilamino)-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 53: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-[[(1 R)-1 -metilpropil]amino]-2-oxoacetil]pirrol-2-carboxamida; Compuesto 54: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 R)-2,2-difluoro-1-metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 55: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S)-2,2-difluoro-1-metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 56: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 57 W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 58: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 59: 4-[2-(ferí-butilamino)-2-oxoacetil]-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 60: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)-amino]-2-oxoacetil]pirrol-2-carboxamida; Compuesto 61: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 62: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(3R,4S)-3-hidroxi-1-metil-4-piperidil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 63: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S)-1 -(hidroximetil)pentil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 64: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 65: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S,2S)-2-hidroxiciclopentil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 66: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S,2R,5R)-2-hidroxi-5-metilciclopentil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 67: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 68: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S)-1 -(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 69: /V-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-metilbutil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 70: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[3-hidroxi-1 -(metoximetil)-1 -metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 71: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 72: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(2-hidroxi-1,2-dimetilpropil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 73: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[1-(hidroximetil)ciclopropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 74: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(1-ciclopropil-3-hidroxipropil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 75: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 R)-1 -(hidroximetil)pentil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 76: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[1 -(hidroximetil)-1 -metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 77: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(1 -ciclopropil-2-hidroxi-1 -metiletil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 78: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-[(3-metiltetrahidropiran-3-il)amino]-2-oxoacetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 79: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(2-metoxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 80: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-[2-oxo-2-[[2,2,2-trifluoro-1 -(metoximetil)-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 81: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 82: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[4-hidroxi-1-(trifluorometil)ciclohexil]amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 83: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 84: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[1 -(trifluorometil)ciclobutil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 85: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 86: 3,5-dicloro-A/-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 87: 5-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 88: 5-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 -metil-4-[2-oxo-2-[[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 89: 5-cloro-A/-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 90: 5-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclobutil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 91: 5-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 92: 3-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1 -metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 93: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[[(1 R)-2,2-difluoro-1 -metilpropil]amino]-2-oxoacetil]-3-fluoro-1 -metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 94: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-[2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1,5-dimetilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 95: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-[2-[[(1 R)-2-hidroxi-1 -metiletil]amino]-2-oxoacetil]-1 -metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 96: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-[2-[(2-metoxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1 -metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 97: 5-cloro-W-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-[2-oxo-2-[[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 98: 4-[2-(ferí-butilam¡no)-2-oxoacet¡l]-5-cloro-W-(3-c¡ano-4-fluorofen¡l)-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da;
Compuesto 99: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-[2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-oxoacetil]-1-metilpirrol-2-carboxamida;
Compuesto 100: 5-cloro-W-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[2-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2-oxoacetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 101: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[2-oxo-2-[[1-(trifluorometil)ciclopropil]amino]acetil]pirrol-2-carboxamida;
Compuesto 102: W-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-[2-[[1-(hidroximetil)ciclopropil]amino]-2-oxoacetil]-1-metilpirrol-2-carboxamida;
o un estereoisómero o forma tautomérica de estos.
2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 2, para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección provocada por el VHB en un mamífero.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 2, para su uso en la prevención o el tratamiento de la fibrosis hepática, inflamación hepática, necrosis hepática, cirrosis, enfermedad hepática terminal o carcinoma hepatocelular.
ES18156744T 2013-07-25 2014-07-25 Derivados de pirrolamida sustituidos con glioxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B Active ES2774749T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13177926 2013-07-25
EP14171062 2014-06-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2774749T3 true ES2774749T3 (es) 2020-07-22

Family

ID=51260849

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18156744T Active ES2774749T3 (es) 2013-07-25 2014-07-25 Derivados de pirrolamida sustituidos con glioxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
ES14745111.6T Active ES2670571T3 (es) 2013-07-25 2014-07-25 Derivados de pirrolamida sustituidos con glioxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14745111.6T Active ES2670571T3 (es) 2013-07-25 2014-07-25 Derivados de pirrolamida sustituidos con glioxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B

Country Status (32)

Country Link
US (1) US10450270B2 (es)
EP (2) EP3357906B1 (es)
JP (2) JP6348978B2 (es)
KR (1) KR102244937B1 (es)
CN (2) CN108047115B (es)
AP (1) AP2015008968A0 (es)
AU (2) AU2014294997B2 (es)
CA (1) CA2935719C (es)
CL (1) CL2016000153A1 (es)
CR (1) CR20160006A (es)
CY (1) CY1120662T1 (es)
DK (1) DK3024819T3 (es)
EA (1) EA035926B1 (es)
ES (2) ES2774749T3 (es)
GT (1) GT201600010A (es)
HK (1) HK1217326A1 (es)
HR (1) HRP20180791T1 (es)
HU (1) HUE039152T2 (es)
IL (1) IL243410B (es)
LT (1) LT3024819T (es)
MX (1) MX364793B (es)
NI (1) NI201600018A (es)
NO (1) NO3024819T3 (es)
PH (1) PH12016500027A1 (es)
PL (1) PL3024819T3 (es)
PT (1) PT3024819T (es)
RS (1) RS57222B1 (es)
SG (2) SG11201600522UA (es)
SI (1) SI3024819T1 (es)
TR (1) TR201807090T4 (es)
UA (1) UA118680C2 (es)
WO (1) WO2015011281A1 (es)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2857344C (en) 2011-12-21 2019-02-12 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
JP6505013B2 (ja) 2012-08-28 2019-04-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミド及びｂ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用
AU2014222641B2 (en) 2013-02-28 2018-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
JP6419155B2 (ja) 2013-04-03 2018-11-07 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｎ−フェニル−カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
US10160743B2 (en) 2013-05-17 2018-12-25 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
LT3024819T (lt) 2013-07-25 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolamido dariniai, turintys glioksamido pakaitų, ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
WO2015059212A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Janssen R&D Ireland Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
EP3102572B1 (en) 2014-02-06 2018-10-24 Janssen Sciences Ireland UC Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN106687465B (zh) 2014-06-11 2019-04-16 维纳拓尔斯制药公司 β-内酰胺酶抑制剂
JP2018510159A (ja) 2015-03-19 2018-04-12 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド アゾカン及びアゾナン誘導体及びｂ型肝炎感染症の治療法
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
CN109153640B (zh) 2016-03-09 2022-10-28 埃默里大学 用抗病毒剂消除乙型肝炎病毒
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
BR112018073858A2 (pt) 2016-05-27 2019-02-26 Gilead Sciences, Inc. métodos para tratamento de infecções pelo vírus da hepatite b usando inibidores de ns5a, ns5b ou ns3
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
CA3035346A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP3526323B1 (en) 2016-10-14 2023-03-29 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
EA202190987A1 (ru) * 2016-11-01 2021-11-30 Джилид Сайэнс, Инк. Замещенные пирролизины и их применение
WO2018085619A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted pyridinone-containing tricyclic compounds, and methods using same
CN108250121A (zh) * 2016-12-28 2018-07-06 上海长森药业有限公司 磺酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的药物用途
TWI784370B (zh) 2017-01-31 2022-11-21 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
SG11201908569QA (en) 2017-03-21 2019-10-30 Arbutus Biopharma Corp Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
AU2018241748B2 (en) 2017-03-31 2023-02-09 Elanco Animal Health Gmbh Tricyclic carboxamides for controlling arthropods
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
BR112020001299A2 (pt) 2017-07-27 2020-07-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. derivados de piperazina heteroarila, método de preparação dos mesmos e uso dos mesmos em medicina
WO2019086142A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel, highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
MA50524A (fr) 2017-11-02 2020-09-09 Aicuris Gmbh & Co Kg Nouveaux indole-2-carboxamides à substitution amino-thiazole hautement actifs agissant contre le virus de l'hépatite b (vhb)
WO2019118358A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b capsid assembly modulators
CA3084569A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111601788B (zh) * 2018-02-09 2022-06-14 正大天晴药业集团股份有限公司 衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途
KR102586510B1 (ko) 2018-02-13 2023-10-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
ES2962605T3 (es) * 2018-02-26 2024-03-20 Gilead Sciences Inc Compuestos de pirrolizina sustituidos como inhibidores de la replicación del VHB
US10973801B2 (en) 2018-03-14 2021-04-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
EP3778569A4 (en) 2018-03-30 2021-12-29 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. N-heterocyclic five-membered ring-containing capsid protein assembly inhibitor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
WO2019204609A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
BR112020025073A2 (pt) * 2018-06-11 2021-07-20 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. moduladores de montagem de capsídeo da hepatite b
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
TWI826492B (zh) 2018-07-27 2023-12-21 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯，其類似物及使用其之方法
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
BR112021006403A2 (pt) * 2018-10-05 2021-07-06 Univ Emory agentes monômeros e multiméricos anti-hbv
AU2019364352A1 (en) 2018-10-22 2021-06-03 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of HBV
JP7158577B2 (ja) 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
UY38435A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116946A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38437A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
AR116947A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
EP3873913A1 (en) 2018-11-02 2021-09-08 AiCuris GmbH & Co. KG Novel urea 6,7-dihydro-4h-thiazolo[5,4-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv)
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
EA202092159A1 (ru) 2019-01-25 2020-12-15 Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Содержащий n-гетероциклическое пятичленное кольцо ингибитор сборки капсидного белка, его фармацевтическая композиция и их применение
CN113454077A (zh) * 2019-02-22 2021-09-28 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
CA3134635A1 (en) 2019-04-03 2020-10-08 Aligos Therapeutics, Inc. Pyrrole compounds
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
JP2022533008A (ja) 2019-04-30 2022-07-21 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のオキサリルピペラジン
MX2021013086A (es) 2019-04-30 2021-11-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas fenil y piridil ureas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
JP2022533007A (ja) 2019-04-30 2022-07-21 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のインドリジン－２－カルボキサミド
EP3962914A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 AiCuris GmbH & Co. KG Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
MX2021013594A (es) 2019-05-06 2021-12-10 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida utiles en el tratamiento de la infeccion por vhb o de enfermedades inducidas por vhb.
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN114466837B (zh) * 2019-09-29 2024-05-31 正大天晴药业集团股份有限公司 N杂五元环化合物的晶型及其应用
JP2022549923A (ja) * 2019-09-29 2022-11-29 正大天晴▲藥▼▲業▼集▲団▼股▲フン▼有限公司 Ｎヘテロ五員環含有カプシドタンパク質集合阻害剤の結晶形及びその使用
AU2020357502A1 (en) 2019-09-30 2022-05-19 Gilead Sciences, Inc. HBV vaccines and methods treating HBV
EP4245372A3 (en) 2019-11-13 2023-11-22 Xi'An Xintong Pharmaceutical Research Co., Ltd. Hbv inhibitor and use thereof
EP4069729A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
US20230107941A1 (en) * 2019-12-10 2023-04-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b capsid assembly modulators
EP4121437A1 (en) 2020-03-20 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
EP4139000A1 (en) * 2020-04-22 2023-03-01 Assembly Biosciences, Inc. Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
JP2023523241A (ja) * 2020-04-22 2023-06-02 アッセンブリー バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド Ｈｂｖの処置のための５員のヘテロアリールカルボキサミド化合物
WO2021216661A1 (en) * 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2021216660A1 (en) * 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
KR20230048118A (ko) 2020-08-07 2023-04-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스폰아미드 뉴클레오티드 유사체의 프로드러그 및 이의 약학적 용도
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CN114805362A (zh) * 2021-01-22 2022-07-29 广东东阳光药业有限公司 新型酰胺吡咯类化合物及其在药物中的用途
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN116768776A (zh) * 2022-03-17 2023-09-19 成都微芯药业有限公司 吡咯酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN116120219A (zh) * 2022-12-27 2023-05-16 吉斯凯(苏州)制药有限公司 一种多取代吡咯类化合物及其制备方法和在制备hbv衣壳蛋白抑制剂中的应用

Family Cites Families (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843662A (en) 1971-12-09 1974-10-22 Pfizer 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
AU1508183A (en) 1982-06-04 1983-12-08 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane
WO1984003281A1 (en) 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS62142164A (ja) 1985-12-13 1987-06-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ４，５−ジクロロイミダゾ−ル系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤
IN164880B (es) 1986-01-30 1989-06-24 Ishihara Sangyo Kaisha
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1339133C (en) 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US4962101A (en) 1989-08-21 1990-10-09 Merck & Co., Inc. 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents
GB9023082D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
GB9109557D0 (en) 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5308826A (en) 1993-04-22 1994-05-03 Zeneca Limited Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
ATE235470T1 (de) 1994-05-27 2003-04-15 Black James Foundation Gastrin- und cck-antagonisten
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
US5763618A (en) 1995-05-12 1998-06-09 Konica Corporation Manufacturing method of sulfides
US5723411A (en) 1995-10-31 1998-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyridazinones
DE19540995A1 (de) 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1997049695A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Smithkline Beecham P.L.C. Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
WO1998023285A1 (en) 1996-11-29 1998-06-04 Smithkline Beecham Plc Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis b
US5939423A (en) 1997-04-16 1999-08-17 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5994396A (en) 1997-08-18 1999-11-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE69939864D1 (de) 1998-01-29 2008-12-18 Amgen Inc Ppar-gamma modulatoren
RU2202344C2 (ru) 1998-03-26 2003-04-20 Джапан Тобакко Инк. Антагонисты ноцицептина, производные амида, аналгетик, способ инициирования антагонистического действия к ноцицептину, способ лечения боли, фармацевтические композиции
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
SK286946B6 (sk) 1999-01-15 2009-08-06 Nycomed Gmbh Fenylfenantridínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
HUP0202319A3 (en) 1999-07-16 2004-12-28 Warner Lambert Co Use of mek inhibitors for the preparation of pharmaceutical compositions treating chronic pain
WO2001010429A2 (en) 1999-08-10 2001-02-15 The Chancellor, Masters, And Scholars Of The University Of Oxford Long chain n-alkyl compounds and oxa-derivatives thereof and use as antiviral compositions
KR100760434B1 (ko) 1999-09-17 2007-10-04 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 벤즈아미드 및 관련된 Ｘａ 인자의 억제제
PE20010628A1 (es) 1999-10-01 2001-06-18 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
YU41202A (sh) 1999-12-28 2005-03-15 Pfizer Products Inc. Ne-peptidni inhibitori vezivanja za ćeliju zavisnog od vla-4 korisni pri tretiranju inflamatornih, autoimunih i respiratornih bolesti
AU2882801A (en) 2000-01-28 2001-08-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Azepine derivatives
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
WO2002051410A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Akzo Nobel N.V. Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics
DE60115501T2 (de) 2000-12-27 2006-07-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Neue Carbapenemverbindungen, Arzneimittel und antibakterielles Mittel, das diese enthält, und deren Verwendungen
WO2002064618A2 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Massachusetts Institute Of Technology Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation
US6650463B2 (en) 2001-03-13 2003-11-18 Seiko Epson Corporation Electrophoretic display device
KR100713137B1 (ko) 2001-06-28 2007-05-02 동화약품공업주식회사 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체
WO2003007955A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
DE10136043A1 (de) 2001-07-25 2003-02-13 Degussa Verfahren zur Herstellung von modifiziertem Ruß
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
JP2005514366A (ja) 2001-11-20 2005-05-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
JPWO2003103647A1 (ja) 2002-06-05 2005-10-06 株式会社医薬分子設計研究所 Ａｐ−１及びｎｆａｔ活性化阻害剤
KR101124245B1 (ko) 2002-06-27 2012-07-02 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
WO2004002481A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
WO2004010943A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
WO2004011427A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
WO2004014428A1 (ja) 2002-08-09 2004-02-19 Ajinomoto Co.,Inc. 腸疾患および内臓痛の治療薬
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
RS20050201A (en) 2002-09-06 2007-06-04 Janssen Pharmaceutica N.V., Heterocyclic compounds
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10257358A1 (de) * 2002-12-09 2004-07-08 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrole
US7378525B2 (en) 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
ATE524452T1 (de) 2003-03-27 2011-09-15 Cytokinetics Inc Sulfonamide zur behandlung von kongestivem herzversagen, deren zusammensetzungen und verwendungen.
WO2004099192A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
US7592352B2 (en) 2003-05-06 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted thieno and furo-pyridines
WO2004101562A2 (en) 2003-05-13 2004-11-25 Schering Corporation Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors
US7915293B2 (en) 2003-05-30 2011-03-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20110275630A1 (en) 2003-06-02 2011-11-10 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0319151D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7498050B2 (en) 2003-12-15 2009-03-03 Kraft Foods Global Brands Llc Edible spread composition and packaged product
DE102004009238A1 (de) 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
WO2005087217A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
JP2007536344A (ja) 2004-05-04 2007-12-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規のインドール誘導体
WO2005115374A1 (en) 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
WO2006002133A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US8026237B2 (en) 2004-07-30 2011-09-27 Exelixis, Inc. Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
DE102004042441A1 (de) 2004-08-31 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20090118261A1 (en) 2004-08-31 2009-05-07 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
TW200626559A (en) 2004-10-13 2006-08-01 Wyeth Corp Anilino-pyrimidine analogs
JP2008517057A (ja) 2004-10-19 2008-05-22 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド インドールおよびベンゾイミダゾール誘導体
US7919487B2 (en) 2004-11-10 2011-04-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Heteroaryl compounds
US20060122236A1 (en) 2004-12-06 2006-06-08 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
TW200635899A (en) 2004-12-22 2006-10-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2008525406A (ja) 2004-12-22 2008-07-17 アストラゼネカ アクチボラグ 抗がん剤として使用するためのピリジンカルボキサミド誘導体
FI117653B (fi) 2005-02-21 2006-12-29 Eigenor Oy Menetelmä ja laitteisto liikkuvien kohteiden havaitsemiseksi tutkalla
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
BRPI0615934A2 (pt) 2005-09-16 2011-05-31 Arrow Therapeutics Ltd composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um derivado de bifenila, composição farmacêutica, e, produto
KR20080075909A (ko) 2005-12-12 2008-08-19 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｎ-(6-원 방향족 환)-아미도 항-바이러스 화합물
BRPI0620255A2 (pt) 2005-12-21 2011-11-08 Schering Corp uso de agentes redutores de colesterol e/ou antagonista/agonista inverso do receptor de h3
EP1981849A1 (en) 2005-12-29 2008-10-22 LEK Pharmaceuticals D.D. Heterocyclic compounds
EP2019830A4 (en) 2006-05-04 2011-01-19 Inst Hepatitis & Virus Res INHIBITORS OF THE SECRETION OF HEPATITIS B VIRUS ANTIGENS FOR THE TREATMENT OF A CHRONIC HEPATITIS VIRUS
US8153803B2 (en) 2006-07-18 2012-04-10 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating sirtuin activity
US20080021063A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100016310A1 (en) 2006-08-17 2010-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors
AU2007314521A1 (en) 2006-10-06 2008-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2008076270A2 (en) 2006-12-13 2008-06-26 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
US20100022517A1 (en) 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2008179621A (ja) 2006-12-28 2008-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 含窒素飽和複素環化合物
JP2008184403A (ja) 2007-01-29 2008-08-14 Japan Health Science Foundation 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US8536168B2 (en) 2007-03-15 2013-09-17 Novartis Ag Benzyl and pyridinyl derivatives as modulators of the hedgehog signaling pathway
US8097728B2 (en) 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
CN101720322A (zh) 2007-05-04 2010-06-02 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2008154819A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy
WO2009018219A2 (en) 2007-07-28 2009-02-05 University Of Chicago Methods and compositions for modulating rad51 and homologous recombination
BRPI0815038A2 (pt) 2007-08-02 2015-03-17 Hoffmann La Roche Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns
CN101429166B (zh) 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
FR2926555B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
CU20080028A6 (es) 2008-02-29 2011-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus
WO2009146013A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Georgetown University Myosin light chain phosphatase inhibitors
US8420823B2 (en) 2008-04-24 2013-04-16 Msd K.K. Long-chain fatty acyl elongase inhibitor comprising arylsulfonyl derivative as active ingredient
US8410147B2 (en) 2008-06-26 2013-04-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds
US20090325960A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Fulcher Emilee H Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds
EP2317849A4 (en) 2008-06-26 2011-11-02 Inspire Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR THE TREATMENT OF LUNG DISEASES WITH RHO KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
US20100008968A1 (en) 2008-06-26 2010-01-14 Lampe John W Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8207195B2 (en) 2008-06-26 2012-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20090325959A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds
EP2321268A2 (en) 2008-08-15 2011-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bi-aryl aminotetralines
WO2010027996A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010043592A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Revotar Biopharmaceuticals Ag Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity
ES2548141T3 (es) 2008-11-20 2015-10-14 Glaxosmithkline Llc Compuestos químicos
US20100204210A1 (en) 2008-12-04 2010-08-12 Scott Sorensen Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
TW201036614A (en) 2008-12-30 2010-10-16 Arqule Inc Substituted 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds
WO2010088000A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
WO2010123139A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
EP2432762B8 (en) 2009-05-19 2015-04-08 Bayer Intellectual Property GmbH Insecticidal arylpyrrolines
CA2999345A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer and non-neoplastic conditions
JP2012532102A (ja) 2009-06-30 2012-12-13 シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド デングウイルス感染の治療法および予防法
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011035143A2 (en) 2009-09-17 2011-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for inhibiting rho-mediated diseases and conditions
US9051296B2 (en) 2009-11-16 2015-06-09 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as TTX-S blockers
CN102093320B (zh) 2009-12-09 2013-08-28 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂
US9315454B2 (en) 2010-01-15 2016-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
WO2011088561A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 University Of Manitoba Anti-viral compounds and compositions
WO2011109237A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Emory University Uses of noscapine and derivatives in subjects diagnosed with fap
WO2011112191A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
WO2011123609A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Glaxo Group Limited Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors
SG185431A1 (en) 2010-05-07 2012-12-28 Glaxosmithkline Llc Indoles
WO2011155898A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Wadell Goeran New antiviral compounds
US20130142827A1 (en) 2010-06-25 2013-06-06 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Induction of immune response
CA2805242A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional rho kinase inhibitor compounds, composition and use
JP2013536178A (ja) 2010-07-26 2013-09-19 ニューロセラピューティクス ファーマ， インコーポレイテッド アリールスルホンアミド誘導体、組成物、および使用方法
AU2011282887A1 (en) 2010-07-27 2013-02-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating ophthalmic diseases using kinase inhibitor compounds in prodrug forms
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
WO2012033956A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
CN103889428A (zh) 2010-10-04 2014-06-25 肝炎与病毒研究所 乙型肝炎病毒抗原分泌的新型抑制剂
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
EP2646439B1 (en) 2010-12-02 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
GB201103419D0 (es) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
PT2694484T (pt) 2011-04-08 2018-11-07 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirimidina para o tratamento de infeções virais
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2013006394A1 (en) * 2011-07-01 2013-01-10 Institute For Hepatitis And Virus Research Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
CA2857344C (en) 2011-12-21 2019-02-12 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
EA026977B1 (ru) 2012-01-06 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси 4,4-дизамещенные 1,4-дигидропиримидины и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
JP6134338B2 (ja) 2012-02-29 2017-05-24 バルーク エス．ブルームバーグ インスティテュート Ｂ型肝炎ウイルス共有結合閉環状ｄｎａ形成の阻害剤およびそれらの使用方法
CA2865259A1 (en) 2012-03-31 2013-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
UY34824A (es) 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
CN104507488A (zh) 2012-06-01 2015-04-08 德雷塞尔大学 乙型肝炎病毒cccDNA转录的调控
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
AR092348A1 (es) 2012-07-11 2015-04-15 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc
JP6505013B2 (ja) 2012-08-28 2019-04-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミド及びｂ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用
CN104797561B (zh) 2012-08-28 2017-03-01 爱尔兰詹森科学公司 稠合二环的氨磺酰基衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
WO2014037480A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
MX2015008471A (es) 2012-12-27 2016-10-26 Univ Drexel Nuevos agentes antivirales contra la infeccion por el virus de la hepatitis b (vhb).
CA2901168C (en) 2013-02-28 2020-09-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tetrahydroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepine derivative
AU2014222641B2 (en) 2013-02-28 2018-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US9944658B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
JP6419155B2 (ja) 2013-04-03 2018-11-07 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｎ−フェニル−カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
JP6533217B2 (ja) 2013-05-17 2019-06-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための６−架橋ヘテロアリールジヒドロピリミジン類
US10160743B2 (en) 2013-05-17 2018-12-25 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
ES2640794T3 (es) 2013-05-28 2017-11-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Compuestos heterocíclicos como agentes para el control de plagas
EP3360875A1 (en) 2013-05-28 2018-08-15 Astrazeneca AB Chemical compounds
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
LT3024819T (lt) * 2013-07-25 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolamido dariniai, turintys glioksamido pakaitų, ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
WO2015055764A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syngenta Participations Ag 3-methanimidamid-pyridine derivatives as fungicides
US10220034B2 (en) 2013-10-18 2019-03-05 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis B viral assembly effectors
WO2015059212A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Janssen R&D Ireland Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9115113B2 (en) 2013-11-14 2015-08-25 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
JO3466B1 (ar) 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
DK3498692T3 (da) 2014-01-31 2022-05-16 Cognition Therapeutics Inc Isoindolin-sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af neurodegenerativ sygdom og makulær degeneration
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
EP3102572B1 (en) 2014-02-06 2018-10-24 Janssen Sciences Ireland UC Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
PE20161338A1 (es) 2014-03-07 2016-12-12 Hoffmann La Roche Nuevas heteroarildihidropirimidinas 6-fusionadas para el tratamiento y la profilaxis de la infeccion por virus de la hepatitis b
HUE046567T2 (hu) 2014-03-13 2020-03-30 Univ Indiana Res & Tech Corp Hepatitis B mag protein allosztérikus modulátorok
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
AU2015236982B2 (en) 2014-03-28 2017-12-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
NZ727601A (en) 2014-05-30 2022-01-28 Qilu Pharmaceutical Co Ltd Dihydropyrimido fused ring derivative as hbv inhibitor
AU2015358561A1 (en) 2014-12-02 2017-06-08 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl and pyridyl reverse sulfonamide compounds for HBV treatment
JP6713465B2 (ja) 2014-12-30 2020-06-24 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎感染症治療のための誘導体及び方法
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
JP2018510159A (ja) 2015-03-19 2018-04-12 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド アゾカン及びアゾナン誘導体及びｂ型肝炎感染症の治療法
US10442788B2 (en) 2015-04-01 2019-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
CN107922377A (zh) 2015-04-17 2018-04-17 美国印第安纳大学研究和技术公司 乙肝病毒组装效应子
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
CN109251212A (zh) 2017-07-14 2019-01-22 上海长森药业有限公司 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20160176817A1 (en) 2016-06-23
KR102244937B1 (ko) 2021-04-27
ES2670571T3 (es) 2018-05-31
UA118680C2 (uk) 2019-02-25
SG10201805033XA (en) 2018-07-30
CR20160006A (es) 2016-03-15
JP6348978B2 (ja) 2018-06-27
EA201690277A1 (ru) 2016-05-31
CL2016000153A1 (es) 2016-07-29
GT201600010A (es) 2019-08-06
EP3357906A1 (en) 2018-08-08
CY1120662T1 (el) 2019-12-11
CN108047115A (zh) 2018-05-18
CN105431413A (zh) 2016-03-23
JP2016525141A (ja) 2016-08-22
AU2018202865A1 (en) 2018-05-17
PL3024819T3 (pl) 2018-08-31
EA035926B1 (ru) 2020-09-01
HUE039152T2 (hu) 2018-12-28
MX364793B (es) 2019-05-07
AU2014294997B2 (en) 2018-03-22
RS57222B1 (sr) 2018-07-31
AU2014294997A1 (en) 2016-01-21
DK3024819T3 (en) 2018-06-06
PH12016500027B1 (en) 2016-03-21
IL243410B (en) 2018-12-31
EP3357906B1 (en) 2019-12-04
CN108047115B (zh) 2021-06-29
NZ715253A (en) 2021-02-26
CA2935719A1 (en) 2015-01-29
EP3024819A1 (en) 2016-06-01
AU2018202865B2 (en) 2019-05-23
SG11201600522UA (en) 2016-02-26
JP2018150360A (ja) 2018-09-27
SI3024819T1 (en) 2018-06-29
PH12016500027A1 (en) 2016-03-21
TR201807090T4 (tr) 2018-06-21
CN105431413B (zh) 2018-01-02
US10450270B2 (en) 2019-10-22
NO3024819T3 (es) 2018-07-21
PT3024819T (pt) 2018-05-25
WO2015011281A1 (en) 2015-01-29
HK1217326A1 (zh) 2017-01-06
EP3024819B1 (en) 2018-02-21
NI201600018A (es) 2016-02-23
HRP20180791T1 (hr) 2018-09-07
LT3024819T (lt) 2018-06-11
CA2935719C (en) 2021-11-02
MX2016001046A (es) 2016-04-26
KR20160034316A (ko) 2016-03-29
AP2015008968A0 (en) 2015-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2774749T3 (es) Derivados de pirrolamida sustituidos con glioxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
ES2655518T3 (es) Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
ES2787704T3 (es) Derivados de sulfamoilpirrolamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
ES2695182T3 (es) Derivados de sulfamoil tiofenamida y su uso como medicamentos para tratar la hepatitis B
ES2795366T3 (es) Compuestos de indol carboxamida útiles como inhibidores de cinasas
ES2628953T3 (es) Sulfamoilarilamidas y el uso de las mismas como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
ES2258668T3 (es) Hidroxipirimidina carboxamidas n-sustituidas inhibidoras de hiv integrasa.
EP3927698A1 (en) Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
OA17673A (en) Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B.
NZ715253B2 (en) Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
NZ753038A (en) Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B