ES2628953T3 - Sulfamoilarilamidas y el uso de las mismas como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I)**Fórmula** o un estereoisómero o forma tautómera del mismo, en el que: R1 representa hidrógeno; R2 representa alquilo C1- C8 sustituido con uno o más R5, R3 representa hidrógeno o metilo; R4 representa metilo; Cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -C≡CH, -CN, -OH, oxo, alquiloxi C1- C4, -C(>=O)O-R6, -C(>=O)N(R6)2, -N(R6)2, -NR9C(>=O)-R6, -NR9C(>=O)O-R6 y SO2R9; Cada R6 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; R9 representa hidrógeno o alquilo C1-C3; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION

Sulfamoilarilamidas y el uso de las mismas como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B.

Tecnica anterior

El virus de la Hepatitis B (VHB) es un virus de ADN parcialmente bicatenario (ADNbc), con envoltura, de la familia Hepadnavirus (Hepadnaviridae). Su genoma contiene 4 marcos de lectura solapados: el gen precore/core; el gen polimerasa; los genes L, My S, que codifican las 3 protemas con envoltura y el gen X.

En la infeccion, el genoma de ADN parcialmente bicatenario (el ADN circular relajado; ADNcr) se convierte en un ADN circular covalentemente cerrado (ADNccc) en el nucleo de la celula huesped y se transcriben los ARNm vmcos. Una vez encapsulado, el ARN pregenomico (ARNpg), que tambien codifica protema core y Pol, sirve como la plantilla para la transcripcion inversa, que regenera el genoma de ADNbc parcialmente (ADNcr) en la nucleocapside.

El VHB ha producido epidemias en partes de Asia y Africa y es endemico en China. El VHB ha infectado a aproximadamente 2.000 millones de personas en el mundo, de los cuales aproximadamente 350 millones de personas han desarrollado infecciones cronicas. El virus hace que la enfermedad hepatitis B y la infeccion cronica esten correlacionadas con un riesgo enormemente aumentado de desarrollo de cirrosis y carcinoma hepatocelular.

La transmision del virus de la hepatitis B resulta de la exposicion a sangre o fluidos corporales infecciosos, mientras que se ha detectado ADN vmco en la saliva, las lagrimas y la orina de portadores cronicos con ADN de alto tftulo en suero.

Existe una vacuna eficaz y tolerada, pero las opciones de tratamiento directo estan limitadas en la actualidad a interferon y los siguientes antivmcos; tenofovir, lamivudina, adefovir, entecaviry telbivudina.

Ademas, se identificaron heteroarildihidropirimidinas (las HAP) como una clase de inhibidores de VHB en cultivo de tejido y modelos de animales (Weber et al., Antiviral Res. 54: 69-78).

La patente internacional WO/2013/006394, publicada el 10 de enero de 2.013, se refiere a una subclase de Sulfamoilarilamidas activa contra el VHB.

Entre los problemas que pueden encontrar los antivmcos directos de VHB son: toxicidad, mutagenicidad, carencia de selectividad, deficiente eficacia, deficiente biodisponibilidad y dificultad de smtesis.

Hay una necesidad de inhibidores de VHB adicionales que puedan resolver al menos una de estas desventajas o que presenten ventajas adicionales tales como potencia aumentada o una ventana de seguridad aumentada.

Descripcion de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos de la Formula (I):

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o un estereoisomero o forma tautomera de la misma, en la que:

Ri representa hidrogeno;

R2 representa alquilo Ci-Ca sustituido con uno o mas R5,

R3 representa hidrogeno o metilo;

R4 representa metilo;

Cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -CeCH, -CN, -OH, oxo, alquiloxi Ci- C4, -C(=O)O-R6, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -NRgC(=O)-Ra, -N RgC(=O)O-Ra y SO2R9;

Cada R6 representa independientemente hidrogeno o alquilo C1-C3;

R9 representa hidrogeno o alquilo C1-C3;

o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.

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La invencion se refiere ademas a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la Formula (I) y un portador farmaceuticamente aceptable.

La invencion tambien se refiere a los compuestos de la Formula (I) para uso como un medicamento, preferiblemente para uso en la prevencion o el tratamiento de una infeccion por VHB en un mairnfero.

En un aspecto mas, la invencion se refiere a una combinacion de un compuesto de la Formula (I) y otro inhibidor de VHB.

Definiciones

El termino "alquilo C1-3" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de la Formula CnH2n+i en la que n es un numero que oscila de 1a 3. En el caso de que alquilo C1-3 este acoplado a un radical mas, se refiere a una Formula CnH2n. Los grupos alquilo C1-3 comprenden de 1a 3 atomos de carbono, mas preferiblemente 1 a 2 atomos de carbono. Alquilo C1-3 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 3 atomos de carbono y asf incluye aquellos como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo e /-propilo.

Alquilo C1-4 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o ramificados, que tienen de 1a 4 atomos de carbono tales como el grupo definido por alquilo C1-3 y butilo y similares.

Alquilo C1-6 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o

ramificados, que tienen de 1a 6 atomos de carbono tales como los grupos definidos por alquilo C1-4 y pentilo, hexilo,

2-metilbutilo y similares.

Alquilo C1-8 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o

ramificados, que tienen de 1a 8 atomos de carbono tales como los grupos definidos por alquilo C1-6 y heptilo, octilo y

sus isomeros estructurales ramificados.

El termino "alquiloxi C1-3" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la Formula --ORc en la que Rc es alquilo C1-3. Ejemplos no limitantes de alquiloxi C1-3 adecuados incluyen metiloxi (tambien metoxi), etiloxi (tambien etoxi), propiloxi e isopropiloxi.

El termino oxo, C(=O), o carbonilo se refiere a un grupo constituido por un atomo de carbono unido mediante doble enlace a un atomo de oxfgeno.

Tambien se deberia observar que las posiciones de los radicales en cualquier resto molecular usado en las definiciones puede ser cualquier parte en dicho resto siempre que sea qmmicamente estable. Por ejemplo, piridilo incluye: 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1 -pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, alquilo C1-4) tiene lugar mas de una vez en cualquier constituyente, cada definicion es independiente.

Para uso terapeutico, las sales de los compuestos de la Formula (I) son aquellas en las que el contraion es farmaceuticamente o fisiologicamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen un contraion farmaceuticamente inaceptable tambien pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable de la Formula (I). Todas las sales, sean o no farmaceuticamente aceptables se incluyen en el ambito de la presente invencion.

Las formas de sales de adicion farmaceuticamente aceptables o fisiologicamente tolerables que pueden formar los compuestos de la presente invencion pueden prepararse de manera conveniente usando los acidos apropiados, tales como, por ejemplo, acidos inorganicos tales como acidos hidracidos, por ejemplo acido clorhndrico o bromhndrico; sulfurico; hemisulfurico, mtrico; fosforico y acidos similares o acidos organicos tales como, por ejemplo, acetico, aspartico, dodecilsulfurico, heptanoico, hexanoico, nicotmico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico, malonico, sucdnico, maleico, fumarico, malico, tartarico, dtrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salidlico, p-amino-salidlico, pamoico y acidos similares.

En cambio, dichas formas de sales de adicion de acido pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma alcalina libre. El termino “sales” tambien comprende los hidratos y las formas de adicion de disolvente que pueden formar los compuestos de la presente invencion. Ejemplos de dichas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

Tambien pueden existir los presentes compuestos en sus formas tautomeras. Por ejemplo, las formas tautomeras de los grupos amido (-C(=O)-NH-) son iminoalcoholes (-C(OH)=N-). Se desea que las formas tautomeras, aunque no indicadas de manera explfcita en la Formula estructural representada en la presente memoria, esten incluidas dentro del alcance de la presente invencion.

El termino formas estereoqdmicamente isomeras de los compuestos de la presente invencion, como se uso

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anteriormente, define todos los posibles compuestos preparados de los mismos atomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero con diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de la presente invencion. A menos que se mencione o se indique de otro modo, la denominacion qmmica de un compuesto incluye la mezcla de todas las posibles formas estereoqmmicamente isomeras que puede poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereomeros y/o enantiomeros de la estructura molecular basica de dicho puesto. Se desea que todas las formas estereoqmmicamente isomeras de los compuestos de la presente invencion tanto en forma pura como en mezcla entre sf esten incluidas dentro del alcance de la presente invencion.

Las formas estereoisomeras puras de los compuestos y los compuestos intermedios como se menciona en la presente memoria se definen como isomeros sustancialmente exentos de otras formas enantiomeras o diastereomeras de la misma estructura molecular basica de dichos compuestos o compuestos intermedios. En particular, el termino “estereoisomeramente puro” se refiere a compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso estereoisomerico de al menos 80% (es decir, mmimo 90% de un isomero y maximo 10% de los otros posibles isomeros) hasta un exceso estereoisomerico de 100% (es decir, 100% de un isomero y nada del otro), mas en particular, compuestos o compuestos intermedios con un exceso estereoisomerico de 90% hasta 100%, incluso mas en particular con un exceso estereoisomerico de 94% hasta 100% y lo mas en particular con un exceso estereoisomerico de 97% hasta 100%. Los terminos “enantiomericamente puro” y “diastereomericamente puro” debenan entenderse de una manera similar, pero entonces considerando el exceso enantiomerico, respectivamente el exceso diastereomerico de la mezcla en cuestion.

Las formas estereoisomeras puras de los compuestos y compuestos intermedios de esta invencion pueden obtenerse por la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, pueden separarse los enantiomeros entre sf por la cristalizacion selectiva de sus sales diastereomericas con acidos o bases opticamente activos. Son ejemplos de los mismos acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido ditoluoiltartarico y acido camfosulfonico. Alternativamente, pueden separarse los enantiomeros por tecnicas cromatograficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoqmmicamente isomeras puras pueden proceder tambien de las correspondientes formas estereoqmmicamente isomeras puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reaccion tenga lugar de manera estereoespedfica. Preferiblemente, si se desea un estereoisomero espedfico, dicho compuesto se sintetizara por metodos estereoespedficos de preparacion. Estos metodos emplearan ventajosamente materiales de partida enantiomericamente puros.

Los racematos diastereomericos de la Formula (I) pueden obtenerse por separado por metodos convencionales. Los metodos de separacion ffsica apropiados que pueden emplearse ventajosamente son, por ejemplo, cristalizacion selectiva y cromatograffa, por ejemplo, cromatograffa de columna.

Tambien se desea que la presente invencion incluya todos los isotopos de los atomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen los atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros masicos. Como ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio. Los isotopos de carbono incluyen C-13 y C-14.

Descripcion detallada de la invencion.

Siempre que se use de ahora en adelante, el termino "compuestos de la Formula (I)" o " los presentes compuestos” o termino similar significa que incluye los compuestos de Formula (I) general (Ib), sales, formas estereoisomeras y mezclas racemicas o cualquier subgrupo de los mismos.

La presente invencion se refiere a compuestos de la Formula (I)

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o un estereoisomero o forma tautomera de los mismos, en la que:

R1 representa hidrogeno;

R2 representa alquilo C-i-Ca sustituido con uno o mas R5,

R3 representa hidrogeno o metilo;

R4 representa metilo;

Cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -CeCH, -CN, -OH, oxo, alquiloxi C1-

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C4, -C(=O)O-Ra, -C(=O)N(Ra)2, -N(Re)2, -NRgC(=O)-Ra, -N RgC(=O)O-Ra y SO2R9;

Cada Ra representa independientemente hidrogeno o alquilo C1-C3;

R9 representa hidrogeno o alquilo C1-C3; o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.

En una realizacion, se proporcionan compuestos de la Formula (I) en la que:

R1 representa hidrogeno;

R2 representa alquilo C1-C8 sustituido con uno o mas R5,

R3 representa Hidrogeno o metilo;

R4 representa metilo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en: -C=CH, -CN, -OH, oxo, alquiloxi C1-C4, -C(=O)O-Ra, - C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -NR9C(=O)-Ra, -NR9C(=O)O-Ra y SO2R9;

Ra representa hidrogeno o alquilo C1-C3;

R9 representa hidrogeno o alquilo C1-C3;

o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.

En una realizacion mas, se proporcionan compuestos de la Formula (I) en la que:

R1 representa hidrogeno;

R2 representa alquilo CrCa sustituido con un R5,

R3 representa hidrogeno;

R4 representa metilo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en: -C=CH, -CN, -OH, alquiloxi C1-C4, -C(=O)O-Ra, -C(=O)N(Ra)2, - N(Ra)2, -NHC(=O)-Ra y -NHC(=O)O-Ra;

Ra representa hidrogeno o alquilo C1-C3;

o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.

En otra realizacion, se proporcionan compuestos de la Formula (I) en la que el grupo alquilo C1-C8 como se define en R2 representa un alquilo C2-Ca ramificado.

En otra realizacion mas, al menos un R5 es -OH.

En una subrealizacion, dichos compuestos se representan por la Formula (Ib):

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R7 se selecciona del grupo que consiste en: -C=CH, -CN, -C(=O)O-Ra -C(=O)N(Ra)2 y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: -C=CH, - CN, -OH, oxo, alquiloxi C1-C4, -C(=O)O-Ra,-C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -NR9C(=O)-Ra, -NR9C(=O)O-Ra y SO2R9;

Ra representa hidrogeno o alquilo C1-C3;

R9 representa hidrogeno o alquilo C1-C3 y en la que

Cada R8 representa independientemente hidrogeno o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con OH.

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En una subrealizacion, se proporcionan compuestos segun la Formula (Ib) en la que R7 se selecciona del grupo que consiste en: -CeCH, -CN, -C(=O)O-R6 -C(=O)N(R6)2 y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: -CeCH, -CN, -OH, alquiloxi C1-C4, -C(=O)O-Ra, - C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -NHC(=O)-Ra y -NHC(=O)O-Ra;

Ra representa hidrogeno o alquilo C1-C3 y en la que

Cada R8 representa independientemente hidrogeno o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con OH. En un aspecto, un R8 es alquilo C1-C2 sustituido con OH.

En otra subrealizacion, se proporciona compuestos segun la Formula (Ib) en la que R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con: -CeCH, -CN, -OH, alquiloxi C1-C4, -C(=O)O-Ra, - C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -NHC(=O)-Ra y -NHC(=O)O-Ra.

Tambien se preve que combinaciones adicionales de cualquiera de las subrealizaciones o realizaciones preferidas esten en el alcance de la presente invencion.

Los compuestos preferidos segun la invencion son un compuesto o un estereoisomero o forma tautomera del mismo con una Formula seleccionada de la tabla 1.

En un aspecto mas, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente o profilacticamente eficaz de un compuesto de la Formula (I) como se especifica en la presente memoria y un portador farmaceuticamente aceptable. Una cantidad profilacticamente eficaz en este contexto es una cantidad suficiente para evitar la infeccion por VHB en individuos con riesgo de ser infectados. Una cantidad terapeuticamente eficaz en este contexto es una cantidad suficiente para evitar la infeccion por VHB, para reducir la infeccion por VHB en individuos infectados. En otro aspecto mas, esta invencion se refiere a un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica como se especifica en la presente memoria, que comprende mezclar rntimamente un portador farmaceuticamente aceptable con una cantidad terapeuticamente o profilacticamente eficaz de un compuesto de Formula (I), como se especifica en la presente memoria.

Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en varias formas farmaceuticas para fines de administracion. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar por via sistemica farmacos. Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adicion, como el ingrediente activo en mezcla mtima con un portador farmaceuticamente aceptable, portador que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas son deseables en forma farmaceutica unitaria adecuada, en particular, para administracion por via oral, por via rectal, por via percutanea o por inyeccion parenteral. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma farmaceutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones o portadores solidos tales como almidones, azucares, caolrn, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y capsulas representan las formas de unidad de dosificacion oral mas ventajosa, en cuyo caso se emplean portadores farmaceuticos solidos. Para composiciones parenterales, el portador comprendera normalmente agua esteril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Las disoluciones inyectables, por ejemplo, pueden prepararse en las que el portador comprenda disolucion salina, disolucion de glucosa o una mezcla de disolucion salina y disolucion de glucosa. Tambien pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear portadores lfquidos apropiados, agentes de suspension y similares. Tambien se incluyen preparaciones en forma solida destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones de forma lfquida. En las composiciones adecuadas para administracion percutanea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse por inhalacion oral o insuflacion en la forma de una disolucion, una suspension o un polvo seco usando cualquier sistema de suministro conocido en la tecnica. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas ya mencionadas en forma farmaceutica unitaria para facilidad de administracion y uniformidad de la dosis. La forma farmaceutica unitaria, como se usa en la presente memoria, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el portador farmaceutico requerido. Ejemplos de dichas formas farmaceuticas unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), capsulas, pfldoras, supositorios, paquetes de polvos, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables y similares y multiples segregados de los mismos. Los compuestos de Formula (I) son activos como inhibidores del ciclo de replicacion del VHB y se pueden usar en el tratamiento y la profilaxis de infeccion por VHB o enfermedades asociadas a VHB. Lo ultimo incluye fibrosis hepatica progresiva, inflamacion y

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necrosis que conduce a cirrosis, enfermedad hepatica de fase terminal y carcinoma hepatocelular. Debido a sus propiedades antivmcas, en particular sus propiedades anti-VHB, los compuestos de Formula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, son utiles en la inhibicion del ciclo de replicacion del VHB, en particular en el tratamiento de animales de sangre caliente, en particular seres humanos, infectados con VHB, y para la profilaxis de infecciones por VHB. Tambien se describe un metodo para tratar un animal de sangre caliente, en particular ser humano, infectado por VHB, o que esta en riesgo de infeccion por VHB, comprendiendo dicho metodo la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I).

Los compuestos de la Formula (I) son activos como inhibidores del ciclo de replicacion del VHB y pueden usarse en el tratamiento y la profilaxis de infeccion por VHB o enfermedades asociadas al VHB. Lo ultimo incluye fibrosis hepatica progresiva, inflamacion y necrosis que conduce a cirrosis, enfermedad hepatica de fase terminal y carcinoma hepatocelular.

Debido a sus propiedades antivmcas, en particular sus propiedades anti-VHB, los compuestos de la Formula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, son utiles en la inhibicion del ciclo de replicacion del VHB, en particular en el tratamiento de animales de sangre caliente, en particular seres humanos, infectados por VHB y para la profilaxis de infecciones por VHB. Tambien se describe un metodo para tratar un animal de sangre caliente, en particular ser humano, infectado por VHB, o con riesgo de infeccion por VHB, comprendiendo dicho metodo la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la Formula (I).

Los compuestos de Formula (I), como se especifica en la presente memoria, pueden usarse, por lo tanto, como medicina, en particular como medicina para tratar o prevenir la infeccion por VHB. Dicho uso como medicina o metodo de tratamiento comprende la administracion sistemica a individuos infectados por VHB o a individuos susceptibles de infeccion por VHB de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas a infeccion por VHB o una cantidad eficaz para prevenir la infeccion por VHB.

La presente invencion tambien se refiere al uso de los presentes compuestos en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de infeccion por vHb. En general se considera que una cantidad diaria eficaz antivmca sena de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg o aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o mas subdosis a intervalos apropiados durante todo el dfa. Dichas subdosis pueden formularse como formas farmaceuticas unitarias, por ejemplo, conteniendo aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg o aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg o aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg o aproximadamente 2 a aproximadamente 50 mg de principio activo por forma farmaceutica unitaria.

La presente invencion tambien se refiere a asociaciones de un compuesto de Formula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se especifica en la presente memoria, con otros agentes anti-VHB. El termino "asociacion" puede referirse a un producto o estuche que contiene (a) un compuesto de Formula (I), como se especifico anteriormente y (b) al menos otro compuesto capaz de tratar infeccion por VHB (en la presente memoria designado como agente anti-VHB), como una preparacion asociada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones por VHB. En una realizacion, la invencion se refiere a una asociacion de un compuesto de la Formula (I) o cualquier subgrupo de los mismos con al menos un agente anti-VHB. En una particular realizacion, la invencion se refiere a la asociacion de un compuesto de la Formula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, con al menos dos agentes anti-VHB. En una particular realizacion, la invencion se refiere a una asociacion de un compuesto de la Formula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, con al menos tres agentes anti-VHB. En una realizacion particular, la invencion se refiere a una asociacion de un compuesto de la Formula (I) o cualquier subgrupo de los mismos con al menos cuatro agentes anti-VHB.

La asociacion de agentes anti-VHB conocidos previamente, tales como interferon-a (IFN-a), interferon-a pegilado, 3TC, adefovir o una asociacion de los mismos y un compuesto de Formula (I) o cualquier subgrupo de los mismos puede usarse como una medicina en un tratamiento asociado.

Smtesis generica:

El sustituyente representado por R2 en esta seccion de smtesis general significa que incluye todo sustituyente o especie reactiva que sea adecuada para la transformacion en cualquier sustituyente R2 segun la presente invencion sin carga excesiva para el experto en la materia.

Una posible smtesis de compuesto de Formula (I) general se describe en el esquema 1 y 2.

Se puede hacer reaccionar de manera selectiva un cloruro de acido carboxflico de Formula II general con una anilina de Formula III general, por ejemplo, en un disolvente organico como CH2O2 en presencia de una base organica como trietilamina o DIPEA (N, N-diisopropiletilamina), o, como otro ejemplo, por adicion de la anilina III a una disolucion de tolueno que se somete a reflujo de compuesto II, que da como resultado compuesto IV. La funcionalidad cloruro de acido sulfonico restante en el compuesto IV se hace reaccionar ademas con una amina de Formula V general, dando como resultado un compuesto de Formula (I) general. Alternativamente, un compuesto de Formula (I) general podfa obtenerse como se describe en el esquema 2. Esta vez el cloruro VI de acido sulfonico se

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hace reaccionar con una amina de Formula V general, por ejemplo, en un disolvente organico como CH2CI2 en presencia de una base organica como trietilamina o DIPEA o, como otro ejemplo, en presencia de Na2CO3 en una mezcla de H2O/THF. El compuesto VII resultante se acopla con anilina de Formula III general en presencia de un reactivo activantes como por ejemplo HATU y una base organica como trietilamina o DIPEA.

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Una via sintetica para los compuestos de Formula X general se describe en el Esquema 3. Se prepara un derivado VIII de aminoetanol, como se describe en el esquema 1 para los compuestos de Formula (I) general, se transforma en un derivado IX de aziridina por tratamiento con diazeno-1,2-dicarboxilato de dietilo y PPh3 en THF. Se hace reaccionar la aziridina de Formula IX general con un nucleofilo Nu, dando como resultado un compuesto de Formula X general. Ejemplos de dichos nucleofilos (Nu) son, pero no se limitan a, amomaco, metanamina y dimetilamina. En el caso de que se use amomaco, se puede hacer reaccionar la amina primaria resultante con, por ejemplo, cloruro de acetilo o cloroformiato de metilo, como se usa, por ejemplo, en la smtesis de los compuestos 1 y 9. Ejemplos de compuestos sintetizados segun la via descrita en el esquema 3, son los compuestos 2 y 3.

Smtesis de compuestos:

Metodos CL-EM:

Metodo A: fase movil A: H2O (TFA al 0,1%; B: CH3CN (TFA al 0,05%) Tiempo de detencion: 10 min; tiempo del gradiente (min) [%A/%B] 0,0 [100/0] a 1 [100/0] a 5 [40/60] a 7,5 [40/60] a 8,0 [100/0]; flujo: 0,8 ml/min; temp., de la columna: 50°C, YMC-PAcK OdS-AQ, 50*2,0 mm 5 pm

Metodo B: fase movil A : H2O (TFA al 0,1%; B:CH3CN (TFA al 0,05%) Tiempo de detencion: 10 min; tiempo del gradiente (min) [%A/%B] 0,0 [90/10] a 0,8 [90/10] a 4,5 [20/80] a 7,5 [20/80] a 8,0 [90/10]; flujo: 0,8 ml/min; temp., de la columna: 50°C, YmC-PACK ODS-Aq, 50*2,0 mm 5 pm

Metodo C: fase movil A : H2O (TFA al 0,1%); B: CH3CN (TFA al 0,05%) Tiempo de detencion: 10 min; tiempo del gradiente (min) [%A/%B] 0,0 [90/10] a 0,8 [90/10] a 4,5 [20/80] a 7,5 [20/80]; 9,5 [90/10] flujo: 0,8 ml/min; temp., de la columna: 50°C; Agilent TC-C18, 50*2,1 mm, 5 pm.

Metodo D : fase movil A: H2O (NH3.H2O al 0,05%); B: CH3CN Tiempo de detencion: 10 min; tiempo del gradiente (min) [%A/%B] 0,0 [100/0] a 1 [100/0] a 5 [40/60] a 7,5 [40/60]; 8 [100/0] flujo: 0,8 ml/min; temp., de la columna: 40 °C, XBridge Shield-Rp18, 50*2,1 mm, 5 pm

Metodo E: fase movil A: H2O (TFA al 0,1%; B: CH3CN (TFA al 0,05%) Tiempo de detencion: 10 min; Postime: 0,5 min; tiempo del gradiente (min) [%A/%B] 0 [100/0] a 1 [100/0] a 5 [40/60] a 7,5 [15/85] a 9,5 [100/0]; flujo: 0,8 ml/min; temp., de la columna: 50°C, Agilent TC-C18, 50*2,1 mm, 5 pm.

Metodo F: La medicion de CL se realizo usando un sistema Acquity UPLC (Waters) con calentador de columna (fijado a 55°C). Se llevo a cabo UPLC (cromatograffa lfquida de ultrarresolucion, por sus siglas en ingles) de fase inversa en una columna C18 hforida de etilsiloxano/sflice de puente (BEH, por sus siglas en ingles) (1,7 pm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (acetato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) para hacer funcionar una condicion de gradiente de 95% de Ay 5% de B a 5% de Ay 95% de B en 1,3 minutos y mantenerse durante 0,3 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 0,5 pl. El voltaje de cono fue 10 V para modo de ionizacion positiva y 20 V para modo de ionizacion negativa.

Metodo G: La medicion de CL se realizo usando un Acquity UPLC (Waters) con calentador de columna (fijado a 55°C). Se llevo a cabo UPLC (cromatograffa lfquida de ultrarresolucion) de fase inversa en una columna Acquity UPLC HSS T3 (1,8 pm, 2,1 x 100 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (A: acetato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) para hacer funcionar una condicion de gradiente de 100% de A y 0% de B a 5% de A y 95% de B en 2,1 minutos y con posterioridad a 0% de A y 100% de B en 0,9 minutos a 5% de A y 95% de B en 0,5 min. Se uso un volumen de inyeccion de 1 pl. El voltaje de cono fue 30 V para modo de ionizacion positiva y 30 V para modo de ionizacion negativa.

Procedimiento S1: Se anadio una disolucion de cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]bencenosulfonilo (0,50 g, 1,52 mmoles, 1 eq) en tolueno (10 ml) a un matraz que contema una amina (1,1 eq), DIPEA (657 pl, 3,81 mmoles, 2,5 eq) y se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora. A continuacion, se anadio HCl 1 M (5 ml) a la mezcla de reaccion.

Procedimiento S2: Se cargo un tubo con cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]-bencenosulfonilo (250 mg, 0,76 mmoles) y se anadio una amina (1,1 eq) y CH2O2 (5 ml). Se agito la disolucion, se anadio DIPEA (329 pl, 1,9 mmoles, 2,5 eq) y se agito ademas la mezcla durante 30 minutos. Entonces, se anadio HCl (1 M ac / 5 ml) y se agito la mezcla durante 5 minutos mas.

Procedimiento S3: A una disolucion de cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]bencenosulfonilo (0,50 g, 1,52 mmoles, 1 eq) y DIPEA (657 pl, 3,81 mmoles, 2,5 eq) en CH2Cl2 (10 ml), se anadio una amina (1,1 eq). Se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora. A continuacion, se anadio HCl 1 M (5 ml) a la mezcla de reaccion.

Procedimiento S4: Se anadio cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]bencenosulfonilo (250 mg, 0,76 mmoles) y DIPEA (329 pl, 1,9 mmoles, 2,5 eq) disuelto en CH2Cl2 (5 ml) a un tubo que contema una amina (1,1 eq). Se agito la mezcla de reaccion durante 3 horas. Se anadio HCl 1 M (5 ml).

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Tratamiento final W1: Se formo un precipitado. Se separo por filtracion el precipitado, se enjuago con diisopropil eter y se seco en un horno de vado a 55°C.

Tratamiento final W2: Se separo la capa organica y se concentro a vado. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa de columna sobre gel de s^lice usando un heptano a gradiente de EtOAc como eluyente.

Tratamiento final W3: Se separaron las capas y se cargo la capa organica sobre una columna de gel de sflice para purificacion (con elucion de gradiente: CH2Cl2-metanol 100:0 a 97:3).

Tratamiento final W4: Se separo la capa organica y se cargo en una columna de gel de s^lice. Se purifico la mezcla usando elucion de gradiente de heptano a EtOAc.

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Se anadio gota a gota 4-fluoro-3-metil-anilina (9,04 g, 72,2 mmoles) A una disolucion de cloruro de 3- (clorosulfonil)benzono (19,0 g, 79,47 mmoles) en tolueno (300 ml) a 110°C. Se agito la mezcla resultante a 110°C durante 1 hora y se dejo enfriar a 20°C durante la noche. Se filtro el precipitado y se recristalizo de tolueno seco dando como resultado cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]bencenosulfonilo (20 g). Se anadio gota a gota cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]bencenosulfonilo (15 g, 45,77 mmoles) a 0°C A una disolucion de 2- aminopropan-1-ol (3,437 g, 45,77 mmoles) y trietilamina (6,946 g) en THF (200 ml). Se agito la mezcla resultante durante 10 minutos y se dejo calentar despues a 20°C durante 2 horas. Se enfrio rapidamente la mezcla de reaccion con HCl 1 N (50 ml). Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 30 ml). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtro y se concentro a vado. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de silice (gradiente eluyente: eter de petroleo/acetato de etilo de 100/1 a 50/50), dando como resultado N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-[(2-hidroxi-1-metil-etil)sulfamoil]-benzamida (15,6 g). Se anadio gota a gota diazeno-1,2-dicarboxilato de dietilo (4,91 g, 28,19 mmoles) a una disolucion de N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-[(2-hidroxi- 1-metiletil)sulfamoil]benzamida (7,8 g, 21,29 mmoles) y PPh3 (6,14 g, 23,41 mmoles) en THF (500 ml) a -70°C en argon. Se agito la mezcla resultante durante 1 hora y se dejo calentar despues a 20°C durante la noche. Se enfrio rapidamente la mezcla de reaccion con HCl 1 N (300 ml). Se extrajo la mezcla con diclorometano (4 x 400 ml) y se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtro y se concentro a vado. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa de columna sobre gel de silice (gradiente eluyente: eter de petroleo/acetato de etilo de 100/1 a 60/40) dando como resultado N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-(2-metilaziridin-1- il)sulfonil-benzamida (6,5 g). A N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-(2-metilaziridin-1-il)sulfonil-benzamida (200 mg, 0,574 mmoles), se anadio gota a gota NH3 (NH3 en metanol, 8 ml) a 0°C. Se agito la mezcla a 20°C durante la noche. Se elimino el disolvente y el residuo obtenido (170 mg) que contema 3-[(2-amino-1-metil-etil)sulfamoil]-N-(4-fluoro-3- metil-fenil)benzamida usado como tal en la etapa a continuacion. Se disolvieron 3-[(2-amino-1-metil-etil)sulfamoil]-N- (4-fluoro-3-metil-fenil)benzamida (0,17 g, 0,465 mmoles) y trietilamina (94 mg) en CH2Cl2 anhidro (20 ml) y se anadio gota a gota cloroformiato de metilo (0,5 g, 5,29 mmoles) a 0°C. Se anadio HCl 1 N (10 ml), se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (20 ml). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se elimino el disolvente a vado y se purifico el residuo obtenido por cromatograffa lfquida de alta realizacion de fase inversa (eluyente: CH3CN en agua (NH3H2O al 0,5%) de 35% a 65%, v/v). Se concentraron las fracciones relevantes a vado y se liofilizo la fraccion acuosa residual a sequedad dando como resultado compuesto 1 (70 mg). Metodo A; tR: 5,14 min. m/z : 424,3 (M+H)+ Masa exacta: 423,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,85 (d, J=6,5 Hz, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 2,80 - 2,99 (m, 2 H) 3,16 - 3,32 (m, 1 H) 3,44 (s, 3 H) 7,05 (t, J=5,8 Hz, 1 H) 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H) 7,51 - 7,63 (m, 1 H) 7,63 - 7,71 (m, 1 H) 7,71 - 7,83 (m, 2 H) 7,99 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 10,47 (s, 1 H).

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Se disolvio N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-(2-metilaziridin-1-il)sulfonil-benzamida (0,30 g, 0,861 mmoles), metanamina (0,134 g, 4,305 mmoles) y trietilamina (0,523 g) en 1,4-dioxano anhidro (8 ml). Se agito esta mezcla a 150°C en un autoclave en argon durante 30 minutos. Se retiraron los compuestos volatiles a vado y se purifico el residuo obtenido por cromatograffa lfquida de alta realizacion de fase inversa (eluyente: CH3CN en agua (TFA al 0,075%) de 15% a 45%, v/v). Se recogieron las fracciones puras y se ajusto a pH=7 con resina de intercambio anionico Amberlite IRA-900 OH. Se separo por filtracion la resina, se concentro a vado el ffquido filtrado y se liofilizo la capa

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acuosa residual a sequedad, dando como resultado compuesto 2 (130 mg). Metodo A; tR: 4,27 min. m/z: 380,3 (M+H)+ Masa exacta: 379,1.

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Se disolvio N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-(2-metilaziridin-1-il)sulfonil-benzamida (0,35 g, 1,0 mmol), hidrocloruro de dimetilamina (0,41 g, 5,025 mmoles) y trietilamina (0,61g) en 1, 4-dioxano anhidro (8 ml). Se agito esta mezcla a 150°C en un autoclave en argon durante 30 min. Se elimino el disolvente a vado y se purifico el residuo obtenido por cromatograffa lfquida de alta realizacion de fase inversa r (eluyente: CH3CN en agua (TFA al 0,075%) de 20% a 45%, v/v). Se recogieron las fracciones puras y se ajusto a pH=7 con resina de intercambio anionico Amberlite IRA- 900 (OH). Se separo por filtracion la resina, se concentro el lfquido filtrado a vado y se liofilizo la parte acuosa residual a sequedad, dando como resultado compuesto 3. Metodo A; tR: 4,40 min. m/z: 394,3 (M+H)+ Masa exacta: 393,2.

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Se disolvio una mezcla de 2-aminopropan-1-ol (229 mg, 3,05 mmoles) y DIPEA (1,063 ml, 6,10 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml). Se anadio poco a poco cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)-carbamoil]bencenosulfonilo (1 g, 3,051 mmoles) a 0°C y se agito la mezcla a 0°C durante 1 hora. Se lavo la mezcla con acido dtrico saturado (10 ml), NaHCO3 acuoso saturado (10 ml), salmuera y se seco sobre Na2SO4. Se elimino el disolvente a vado y se lavo el residuo obtenido con terc-butil metil eter (2 x 5 ml). Se suspendio el solido en agua (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) y se liofilizo la disolucion a sequedad dando como resultado compuesto 4 (780 mg). Metodo A; tR: 4,90 min. m/z : 367,3 (M+H)+ Masa exacta: 366,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 0,90 (d, J=6,3 Hz, 3 H) 2,26 (d, J=1,5 Hz, 3 H) 3,07-3,20 (m, 2 H) 3,25-3,32 (m, 1 H) 4,72 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 7,15 (t, J=9,3 Hz, 1 H) 7,54 - 7,64 (m, 1 H) 7,64 - 7,72 (m, 2 H) 7,76 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,19 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 10,48 (s, 1 H)

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Smtesis siguiendo el procedimiento S4 (20 horas en vez de 3 horas de tiempo de reaccion) con D-alaninol como amina, tratamiento final W4. DSC (De 30 a 300°C a 10°C/min): pico: 152°C. Metodo F; tR: 0,83 min. m/z : 384,2 (M+NH4)+ Masa exacta: 366,1.

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Smtesis siguiendo el procedimiento S4 (20 horas en vez de 3 horas de tiempo de reaccion) con L-alaninol como amina, tratamiento final W4. DSC (De 30 a 300°C a 10°C/min): pico: 152°C Metodo F; tR: 0,83 min. m/z : 384,1 (M+NH4)+ Masa exacta: 366,1.

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A una disolucion de cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]bencenosulfonilo (0,20 g, 0,60 mmoles) en CH2CI2 (2 ml), se anadio DIPEA (0,16 g, 1,21 mmoles), seguido por 1-metoxipropan-2-amina (0,05 g, 0,60 mmoles). Despues de agitar a 15°C durante 1 hora, se diluyo la mezcla resultante con agua (10 ml). Se separo la capa organica, se lavo con HCl 1 N (5 ml), NaHCO3 acuoso (5 ml), salmuera (5 ml) y se seco sobre MgSO4 anhidro. Se elimino el disolvente a vado, dando como resultado compuesto 5 (123 mg). Metodo A; tR: 5,38 min. m/z: 381,3 (M+H)+ Masa exacta: 380,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 3,04 - 3,12 (m, 4 H) 3,16 (dd, J=9,5, 5,8 Hz, 1 H) 3,30-3,37 (m, 1 H) 7,13 (t, J=9,2 Hz, 1 H) 7,52 - 7,62 (m, 1 H) 7,61 - 7,70 (m, 1 H) 7,73 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=6,5 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 10,46 (s, 1 H)

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A una disolucion de acido 4-(terc-butoxicarbonilamino)pentanoico (2,17 g, 9,99 mmoles), hidrocloruro de N- metilmetanamina (0,82 g, 10,00 mmoles), EDC (2,33 g, 15,01 mmoles) y HOBt (0,68 g, 5,00 mmoles) en CH2O2 (30 ml), se anadio DIPEA (3,88 g, 30,02 mmoles). Se agito la mezcla resultante a 15°C durante 2 horas. Se diluyo la mezcla resultante con agua (40 ml), se separo la capa organica, se lavo con HCl 1 N (10 ml), NaHCO3 acuoso (20 ml), salmuera (20 ml) y se seco sobre MgSO4 anhidro. Se elimino el disolvente a vado dando como resultado N-[4- (dimetilamino)-1-metil-4-oxo-butil]carbamato de terc-butilo (1,00 g). A una disolucion de N-[4-(dimetilamino)-1-metil- 4-oxo-butil]carbamato de terc-butilo (1,00 g, 4,09 mmoles) en CH2Cl2 (30 ml), se anadio TFA (30 ml). Se agito la mezcla resultante durante 2 horas a 15°C. Se concentro la mezcla de reaccion y el residuo obtenido, que contema la sal de TFA de 4-amino-N, N-dimetil-pentanamida, se uso directamente en la etapa a continuacion. A una disolucion de la sal de TFA de 4-amino-N, N-dimetil-pentanamida (0,77 g) y cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil- fenil)carbamoil]bencenosulfonilo (0,98 g, 2,99 mmoles) en CH2Cl2 (15 ml) se anadio DIPEA (1,16 g, 9,00 mmoles) a 0°C. Se agito la mezcla resultante a 15° durante 1 hora. Se lavo la mezcla resultante con HCl 1 N (15 ml), NaHCO3 acuoso (15 ml), salmuera (15 ml) y se seco sobre MgSO4 anhidro. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice (gradiente eluyente: EtOAc/eter de petroleo de 0/100 a 100/0). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporo el disolvente dando como resultado compuesto 6 (0,62 g). Metodo A; tR: 5,18 min. m/z : 436,3 (M+H)+ Masa exacta: 435,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,94 (d, J=6,5 Hz, 3H) 1,40 -1,59 (m, 2 H) 2,00 - 2,16 (m, 2 H) 2,25 (s, 3 H) 2,73 (s, 3H) 2,78 (s, 3 H) 3,15-3,28 (m, 1 H) 7,15 (t, J=9,2 Hz, 1 H) 7,55 - 7,64 (m, 1 H) 7,65 - 7,84 (m, 3 H) 7,99 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 10,49 (s, 1 H)

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A una disolucion de acido 4-(terc-butoxicarbonilamino)pentanoico (1,08 g, 4,97 mmoles), hidrocloruro de metanamina (0,68 g, 10,00 mmoles), EDC (1,16 g, 7,47 mmoles) y HOBt (0,34 g, 2,50 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml), se anadio DIPEA (1,94 g, 15,01 mmoles). Se agito la mezcla resultante a 15°C durante 2 horas y se diluyo despues con agua (40 ml). Se separo la capa organica, se lavo con HCl 1 N (10 ml), NaHCO3 acuoso (20 ml) y salmuera (20 ml) y se seco sobre MgSO4 anhidro. Se elimino el disolvente a vado dando como resultado N-[1-metil-4- (metilamino)-4-oxo-butil]carbamato de terc-butilo (1,00 g). A una disolucion de N-[1-metil-4-(metil-amino)-4-oxo- butil]carbamato de terc-butilo (0,50 g, 2,17 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml), se anadio TFA (20 ml). Se agito la mezcla resultante durante 2 horas a 15°C. Se concentro la mezcla de reaccion y se uso directamente el residuo obtenido en la etapa a continuacion. A una disolucion del residuo obtenido anterior y cloruro 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]- bencenosulfonilo (0,718 g, 2,71 mmoles) en CH2Cl2 (12 ml) se anadio DIPEA (0,84 g, 6,51 mmoles) a 0°C. Se agito la mezcla resultante a 15°C durante 1 hora y despues se lavo con HCl 1 N (15 ml), NaHCO3 acuoso (15 ml), salmuera (15 ml) y se seco sobre MgSO4 anhidro. Despues de eliminar el disolvente a vado, se purifico el residuo

obtenido por cromatograffa de columna sobre gel de s^lice (gradiente eluyente: EtOAc/eter de petroleo de 0/100 a 100/0). Se recogieron las fracciones de producto y se elimino el disolvente a vado, dando como resultado compuesto 7 (0,33 g). Metodo A; tR: 4,98 min. m/z : 422,3 (M+H)+ Masa exacta: 421,2.

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5 A una disolucion de 4-aminopentanoato de metilo (0,17 g, 1,00 mmol) y cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil- fenil)carbamoil]bencenosulfonilo (0,33 g, 1,00 mmol) en CH2Cl2 (8 ml), se anadio DIPEA (0,26 g, 2,02 mmoles) a 0°C. Se agito la mezcla resultante a 15 C durante 1 hora. Se lavo la mezcla resultante con HCl 1 N (5 ml), NaHCO3 acuoso (5 ml), salmuera (5 ml), se seco sobre MgSO4 anhidro y se eliminaron los componentes volatiles a vado. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa de columna sobre gel de sflice (gradiente eluyente: EtOAc/eter de 10 petroleo de 0/100 a 58/42). Se recogieron las fracciones de producto y se elimino el disolvente a vado, dando como resultado compuesto 8 (0,18 g). Metodo B; tR: 4,24 min. m/z: 423,3 (M+H)+ Masa exacta: 422,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,88 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 1,46 - 1,66 (m, 2 H) 2,12 - 2,34 (m, 5 H) 3,14 - 3,29 (m, 1 H) 3,53 (s, 3 H) 7,15 (t, J=9,3 Hz, 1 H) 7,56 - 7,64 (m, 1 H) 7,66 - 7,72 (m, 1 H) 7,72 - 7,82 (m, 2 H) 7,99 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 8,36 (t, J=1,5 Hz, 1 H) 10,48 (s, 1 H)

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Se disolvio N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-(2-metilaziridin-1-il)sulfonil-benzamida (3 g, 19,1 mmoles) en NH3/MeOH (4 ml). Se agito la mezcla durante 8 horas a 0°C. Se elimino el disolvente a vado un se uso el residuo obtenido que contema 3-[(2-amino-1-metil-etil)sulfamoil]-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)benzamida en la etapa a continuacion sin mas 20 purificacion. Se disolvio 3-[(2-amino-1-metil-etil)-sulfamoil]-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)benzamida (200 mg, 0,491 mmoles) y cloruro de acetilo (77,3 mg, 0,985 mmoles) en diclorometano (3 ml). Se anadio DIPEA (212 mg, 1,64 mmoles) gota a gota a 0°C. Se agito la mezcla durante 8 horas a 25°C. Se lavo la mezcla con acido dtrico saturado (10 ml), NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y salmuera y se seco sobre Na2SO4. Se elimino el disolvente a vado y se purifico el producto bruto obtenido por cromatograffa ffquida de alta realizacion preparativa (columna: Luna 150*30 25 mm*5 u, fase movil: CH3CN en agua (NH4HCO3 al 0,5%) de 36% a 66%). Se recogieron las fracciones puras y se retiraron los compuestos volatiles a vado dando como resultado compuesto 9 (200 mg). Metodo A; tR: 4,92 min. m/z: 408,3 (M+H)+ Masa exacta: 407,1.

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30 Se disolvio cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]bencenosulfonilo (400 mg, 1,22 mmoles) y 3- aminobutanonitrilo (102 mg, 1,22 mmoles) en CH2Cl2 (4 ml). Se anadio DIPEA gota a gota a 0°. Se agito la mezcla durante 8 horas a 25°C y a continuacion se lavo con acido citrico saturado (10 ml), NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y salmuera. Despues de secar sobre Na2SO4, se elimino el disolvente a vado y se purifico el producto bruto obtenido por cromatograffa ffquida de alta realizacion preparativa (columna Luna 150*30 mm*5 u, fase movil: CH3CN en agua 35 (NH4HCO3al 0,5%) de 38% a 68%). Se concentro la fraccion relevante a vado y se liofilizo la capa acuosa residual a

sequedad dando como resultado compuesto 10 (300 mg). Metodo A; tR: 5,22 min. m/z: 376,3 (M+H)+ Masa exacta: 375,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,98 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 2,26 (d, J=1,3 Hz, 3 H) 2,62 (dd, J=16,8, 5,8 Hz, 1 H) 2,71 (dd, J=16,6, 5,3 Hz, 1 H) 3,45 - 3,55 (m, 1 H) 7,16 (t, J=9,3 Hz, 1 H) 7,56 - 7,62 (m, 1 H) 7,68 (dd, J=6,8, 2,3 Hz, 1 H) 7,78 (t, J=8,0 Hz, 1 H) 8,00 - 8,07 (m, 1 H) 8,16-8,28 (m, 2 H) 8,38 (t, J=1,5 Hz, 1 H) 10,49 (s, 1 H). Se 40 separo la mezcla 10 racemica en enantiomeros 10a (Metodo F; tR: 0,90 min. m/z: 376,2 (M+H)+ Masa exacta: 375,1) y 1ob (Metodo F; tR: 0,90 min. m/z: 376,1 (M+H)+ Masa exacta: 375,1) por SFC preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm), Fase movil: CO2, MeOH con iPrNH2 al 0,4%). SFC; Columna: AD-H (diacel) 250

5

10

15

20

25

30

35

40

mm x 4,6 mm, Flujo: 5 ml/min; Fase movil: 35% de MeOH (que contema iPrNH2al 0,2%) mantenido 4,00 min, hasta 50% en 1 minuto y mantenido 2,00 minutes a 50%; Temperatura: 40°C, tR: 10a (1,7 min), 10b (2,3 min).

Sintesis alternativa de compuesto 10a:

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Se disolvio el compuesto 4a (1 g, 2,73 mmoles) en diclorometano (50 ml) y se anadio diisopropiletilamina (941 pl, 5,46 mmoles). Se enfrio esta mezcla en un bano de hielo y se agito durante 20 minutos. Se anadio despues lentamente cloruro de metanosulfonilo (317 pl, 4,09 mmoles) en diclorometano (25 ml) y gota a gota durante 30 minutos. Se continuo el enfriamiento durante otros 30 minutos. Se enfrio rapidamente la mezcla con agua (75 ml), se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 75 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con Hcl (1 M, 75 ml) y NaHCO3 (sat, 10 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a vacte. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa de columna sobre gel de silice usando elucion de gradiente de heptano a EtOAc. (100:0 a 0:100) proporcionando metanosulfonato de [(2R)-2-[[3- [(4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil]fenil]sulfonilamino]propilo] (916 mg) como un polvo blanco. Se suspendio cianuro de sodio (33,1 mg, 67 mmoles) en DMSo (5 ml) y esto se calento a 40°C. Una disolucion de metanosulfonato de [(2R)- 2-[[3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]fenil]sulfonilamino]propilo] (100 mg, 0,22 mmoles) en DMSO (5 ml) se anadio gota a gota. Despues de 1 hora, se enfrio a la disolucion a temperatura ambiente y despues se anadio (12 ml). Se extrajo la mezcla resultante usando dietil eter (2 X 15 ml). Se secaron los extractos combinados sobre MgSO4, se filtro y se concentro a vacte. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa de columna sobre gel de silice usando elucion de gradiente de heptano a EtOAc. (100:0 a 0:100). Se concentraron las fracciones combinadas a vacte y se secaron en un horno de vacte a 55°C durante 24 horas proporcionando compuesto 10a como un polvo blanco (21,4 mg).

Sintesis de cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]bencenosulfonilo:

Se disolvio cloruro de 3-(clorosulfonil)benzono (32,4 g, 135,6 mmoles) en tolueno seco (250 ml) en un matraz multiboca de 1 l. Se agito la mezcla con un agitador superior (25 rad/s (240 rpm)) y se llevo a reflujo suave con flujo de nitrogeno. Se anadio 4-fluoro-3-metilanilina (15,4 g, 123,3 mmoles) disuelta en tolueno seco (100 ml) gota a gota por una bomba de jeringa a un flujo de 2 ml/min. Despues de adicion completa, se calento la reaccion durante otros 30 minutos y despues se enfrio lentamente a temperatura ambiente. Despues de agitacion durante la noche a 6 rad/s (60 rpm), se enfrio la mezcla de reaccion con un bano de hielo y se anadio diisopropil eter (100 ml). Se separo por filtracion el precipitado, se trituro con diisopropil eter y se seco en un horno de vacte, dando como resultado un solido (30,9 g). Se recristalizo el solido de tolueno (200 ml) dando como resultado cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil- fenil)carbamoil]bencenosulfonilo (22,9 g).

imagen19

Smtesis siguiendo el procedimiento S1 con (S)-(+)-2-amino-3-metil-1-butanol como amina, tratamiento final W1. Metodo G; tR: 1,66 min. m/z: 395,0 (M+H)+ Masa exacta: 394,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,73 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,76 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,77 - 1,91 (m, 1 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,93 - 3,06 (m, 1 H), 3,10 - 3,26 (m, 2 H), 4,49 (t, J=5,4 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,3, 2,4 Hz, 1 H), 7,73 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,97 - 8,03 (m, 1 H), 8,13 - 8,20 (m, 1 H), 8,37 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,44 (s, 1 H)

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Sintesis siguiendo el procedimiento S1 con (S)-(+)-2-amino-1-pentanol como amina, tratamiento final W1. Metodo F; tR: 0,94 min. m/z: 412,2 (M+NH4)+ Masa exacta: 394,1.

imagen21

Smtesis siguiendo el procedimiento S1 con 3-amino-3-metilpropan-1-ol como amina, tratamiento final W2. Metodo F; tR: 0,85 min. m/z: 381,1 (M+H)+ Masa exacta: 380,1.

imagen22

5 Smtesis siguiendo el procedimiento S1 con 2-amino-2-metil-1-propanol como amina, tratamiento final W1. Metodo F;

tR: 0,88 min. m/z: 398,1 (M+NH4)+ Masa exacta: 380,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 1,03 (s, 6 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,21 (d, J=5,7 Hz, 2 H), 4,77 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,73 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,00 - 8,06 (m, 1H), 8,16 (dt, J=7,8, 1,3 Hz, 1 H), 8,39 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,44 (s, 1 H)

10

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Smtesis siguiendo el procedimiento S2 con 3-amino-3-metil-1-butanol como amina, tratamiento final W3. Metodo F; tR: 0,90 min. m/z: 412,2 (M+NH4)+ Masa exacta: 394,1.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,28 (s, 6 H), 1,75 (t, J=5,8 Hz, 2 H), 2,07 (t, J=4,5 Hz, 1 H), 2,30 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,85 (td, J=5,8, 4,5 Hz, 2 H), 6,10 (s, 1 H), 7,01 (t, J=8,9 Hz, 1 H), 7,37-7,44 (m, 1 H), 7,53 (dd, J=6,5, 15 2,5 Hz, 1 H), 7,61 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,99 - 8,12 (m, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,37 (t, J=1,7 Hz, 1 H)

imagen24

Smtesis siguiendo el procedimiento S4 con 3-amino-3-metil-1-butino como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 1,01 min. m/z: 392,3 (M+NH4)+ Masa exacta: 374,1.

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20 Smtesis siguiendo el procedimiento S2 con hidrocloruro de 4-amino-N,N-dimetil-butanamida como amina,

tratamiento final W3. Metodo F; tR: 0,87 min. m/z: 422,2 (M+H)+ Masa exacta: 421,2. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,74-1,82 (m, 2 H) 2,29 (d, J=2,0 Hz, 3 H) 2,31 - 2,37 (m, 2 H) 2,85 (s, 3 H) 2,94 (s, 3 H) 3,04-3,10 (m, 2 H) 5,70 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 6,99 (t, J=9,0 Hz, 1 H) 7,43 - 7,50 (m, 1 H) 7,58 (dd, J=6,7, 2,5 Hz, 1 H) 7,63 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 8,02 (ddd, J=7,8, 1,8, 1,5 Hz, 1 H) 8,17 (ddd, J=7,9, 1,8, 1,5 Hz, 1H) 8,37 (t, J=1,8 Hz, 1H) 25 8,80 (s a, 1H)

5

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Smtesis siguiendo el procedimiento S4 (tiempo de reaccion: 20 horas en vez de 3 horas) con hidrocloruro de ester 1,1-dimetiletflico de acido N-[(2R)-2-aminopropil]-carbamico como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 1,06 min. m/z: 466,2 (M+H)+ Masa exacta: 465,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,86 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,34 (s, 9 H), 2,26 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,71 - 3,02 (m, 2 H), 3,17 - 3,33 (m, 1 H), 6,30 - 6,93 (m, 1 H), 7,14 (t, J=9,1 Hzj 1 H), 7,57 - 7,65 (m, 1 H), 7,66 - 7,74 (m, 2 H), 7,76 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,98 - 8,08 (m, 1 H), 8,16 - 8,27 (m, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 10,46 (s, 1 H).

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Smtesis siguiendo el procedimiento S4 (tiempo de reaccion: 20 horas en vez de 3 horas) con hidrocloruro de ester 1,1-dimetiletflico de acido N-[(2S)-2-aminopropil]-carbamico como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 1,06 min. m/z: 466,2 (M+H)+ Masa exacta: 465,2

imagen28

Se disolvio compuesto 18 (203 mg) en diclorometano (5 ml) y despues se anadio HCl (6 M en iPrOH) (726 pl). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas y a continuacion se concentro a presion reducida. Se disolvio el aceite obtenido en diclorometano (5 ml). Se anadio diisopropiletilamina (309 pl, 1,79 mmoles) seguido de cloroformiato de metilo (52 pl, 0,67 mmoles). Se agito la mezcla resultante durante 1 hora y a continuacion se inyecto tal cual en un tapon de sflice y se purifico usando cromatograffa por desorcion subita (elucion de gradiente: EtOAc-heptano 0:100 a 100:0). Se concentraron las fracciones a presion reducida y se seco el residuo obtenido a vado a 55°C durante 20 horas dando como resultado compuesto 1a como un polvo blanco. Metodo F; tR: 0,89 min. m/z: 441,3 (M+NH4)+ Masa exacta: 423,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,84 - 0,89 (m, 3 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,78 - 2,99 (m, 2 H), 3,19 - 3,29 (m, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 7,02 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=6,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,71 - 7,82 (m, 2 H), 7,92 - 8,08 (m, 1 H), 8,15-8,23 (m, 1 H), 8,36 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,45 (s, 1 H).

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Se preparo compuesto 1b de manera similar a como se describe para 1a, partiendo de compuesto 19 en vez de compuesto 18. Metodo F; tR: 0,89 min. m/z: 424,1 (M+H)+ Masa exacta: 423,1.

imagen30

Se anadio diisopropiletilamina (92 pl, 0,54 mmoles) a una disolucion de compuesto 2 (52 mg) en diclorometano (5 ml), seguido por cloroformiato de metilo (15,5 pl, 0,2 mmoles). Se agito la mezcla resultante durante 1 hora. Tratamiento final W4. Metodo F; tR: 0,95 min. m/z: 455,1 (M+NH4)+ Masa exacta: 437,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-

da) 6 ppm 0,76 - 1,05 (m, 3 H), 2,17 -2,31 (m, 3H), 2,61 -2,79 (m, 3 H), 2,95 -3,21 (m, 2 H), 3,40-3,55 (m, 4 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=6,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,71 - 7,91 (m, 2 H), 7,93 - 8,01 (m, 1 H), 8,14 -

8,24 (m, 1 H), 8,34 (t, J=1,5 Hz, 1 H), 10,45 (s, 1 H).

imagen31

5 Smtesis siguiendo el procedimiento S4 con 6-amino-2-metil-2-heptanol como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 0,99 min. m/z: 454,2 (M+NH4)+ Masa exacta: 436,2.

Se separo el compuesto 21 racemico en enantiomeros 21a y 21b por SFC preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm), Fase movil: CO2, MeOH con iPrNH2 al 0,4%), SFC: Columna: AD-H 250 mm x 4,6 mm, 10 Flujo: 5 ml/min, Fase movil: 25% de EtOH (que contiene iPrNH2al 0,2%) mantenido 4 min, aumentado a 50% en 1 min, mantenido 2 min una 50%, Temperatura: 40°C tR: 21a (1,9 min; (Metodo G; tR: 1,76 min. m/z: 437,1 (M+H)+ Masa exacta: 436,2)); 21b (2,6 min; (Metodo G; tR: 1,76 min. m/z: 437,0 (M+H)+ Masa exacta: 436,2)). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,90 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 0,97 (s, 6 H), 1,04 -1,31 (m, 6 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,13 - 3,24 (m, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 7,63-7,69 (m, 2 H), 7,75 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,96 - 15 8,03 (m, 1 H), 8,19 (dt, J=7,9, 1,2 Hz, 1 H), 8,37 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,45 (s, 1 H)

imagen32

Smtesis siguiendo el procedimiento S4 con (2R)-2-aminopropanamida como amina, tratamiento final W1. Metodo F; tR: 0,77 min. m/z: 397,2 (M+NH4)+ Masa exacta: 379,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,08 (d, J=7,0 Hz, 3 H),

2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,75 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 6,97 (s a., 1 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,26 (s a., 1 H), 7,55 - 7,64 20 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,73 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,96 - 8,01 (m, 1 H), 8,05 (s a., 1 H), 8,17 (dt, J=8,0,

1,2 Hz, 1 H), 8,36 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,42 (s, 1 H).

imagen33

Smtesis siguiendo el procedimiento S4 con (2S)-2-aminopropanamida como amina, tratamiento final W1. Metodo F; tR: 0,78 min. m/z: 397,1 (M+NH4)+ Masa exacta: 379,1.

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imagen34

Smtesis siguiendo el procedimiento S4 con 4-metoxi-2-butanamina como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 0,98 min. m/z: 412,2 (M+NH4)+ Masa exacta: 394,1.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,92 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,43 - 1,61 (m, 2 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 3,10 - 3,24 (m, 2 H), 3,24 - 3,31 (m, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,54 - 7,64 (m, 1 H), 7,64 - 7,73 (m, 2 H), 7,76 30 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,96 - 8,03 (m, 1 H), 8,20 (dt, J=7,9, 1,3 Hz, 1 H), 8,36 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,47 (s, 1 H)

5

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Smtesis siguiendo el procedimiento S4 con 3-amino-2-metil-1-butanol como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 0,89 min. m/z: 412,2 (M+NH4)+ Masa exacta: 394,1

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,68 - 0,87 (m, 6 H), 1,54 - 1,68 (m, 1 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,09 - 3,30 (m, 2 H), 3,30-3,40 (m, 1 H), 4,26 - 4,55 (m, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,44 - 7,65 (m, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,2, 2,5 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,97 - 8,04 (m, 1 H), 8,19 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,36 (t, J=1,5 Hz, 1 H), 10,46 (s a., 1 H)

imagen36

Smtesis siguiendo el procedimiento S4 con 2-amino-2-metil-1-butanol como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 0,92 min. m/z: 412,2 (M+NH4)+ Masa exacta: 394,1.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,71 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 1,47 (c, J=7,3 Hz, 2 H), 2,25 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 3,19 - 3,27 (m, 2 H), 4,66 (t, J=5,5 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,72 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,00 - 8,06 (m, 1 H), 8,12 - 8,18 (m, 1 H), 8,38 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,44 (s, 1 H)

imagen37

Smtesis siguiendo el procedimiento S4 con 3-amino-4-metoxi-3-metil-1-butanol como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 0,89 min. m/z: 425,2 (M+H)+ Masa exacta: 424,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,07 (s, 3 H), 1,58 - 1,79 (m, 2 H), 2,25 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 3,12 - 3,19 (m, 2 H), 3,40 - 3,49 (m, 2 H), 4,42 (t, J=4,6 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,53 - 7,63 (m, 2 H), 7,68 (dd, J=7,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,72 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,99 - 8,05 (m, 1 H), 8,13 -8,19 (m, 1 H), 8,38 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,44 (s, 1 H)

imagen38

Smtesis siguiendo el procedimiento S4 con 4-metoxi-4-metil-2-pentanamina como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 1,09 min. m/z: 423,2 (M+H)+ Masa exacta: 422,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,93 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 1,44 - 1,58 (m, 2 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,98 (s, 3 H), 3,32 - 3,41 (m, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 2 H), 7,68 (dd, J=7,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,76 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,97 - 8,03 (m, 1 H), 8,20 (dt, J=7,9, 1,3 Hz, 1 H), 8,34 - 8,39 (m, 1 H), 10,47 (s, 1 H)

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5

10

15

20

25

Smtesis siguiendo el procedimiento S4 con hidrocloruro de 4-aminopentan-2-ona como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 0,92 min. m/z: 410,2 (M+NH4)+ Masa exacta: 392,1.

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 0,89 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,52 (d, J=7,7 Hz, 2 H), 3,53 - 3,66 (m, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,55 - 7,65 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,76 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 7,95 - 8,01 (m, 1 H), 8,20 (dt, J=8,0, 1,2 Hz, 1 H), 8,35 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,46 (s, 1 H)

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Smtesis siguiendo el procedimiento S4 con 3-amino-2-metil-2-butanol como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 0,90 min. m/z: 412,2 (M+NH4)+ Masa exacta: 394,1.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,76 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 2,26 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,00-3,12 (m, 1 H), 4,29 (s, 1 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,45 (s a., 1 H), 7,56 - 7,65 (m, 1 H), 7,69 (dd, J=7,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,76 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,99 - 8,07 (m, 1 H), 8,19 (dt, J=7,9, 1,2 Hz, 1 H), 8,39 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,47 (s, 1 H)

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Smtesis siguiendo el procedimiento S4 con 2-amino-3-metoxi-2-metil-1-propanol como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 0,89 min. m/z: 428,1 (M+NH4)+ Masa exacta: 410,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,02 (s, 3 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 3,10-3,24 (m, 2 H), 3,24 - 3,30 (m, 1 H), 3,33 - 3,39 (m, 1 H), 4,73 (t, J=5,7 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,64 - 7,69 (m, 1 H), 7,72 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 8,02 - 8,07 (m, 1 H), 8,15 (dt, J=8,1, 1,2 Hz, 1 H), 8,39 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,43 (s, 1 H)

imagen42

Smtesis siguiendo el procedimiento S4 con hidrocloruro de 2-aminoetilmetilsulfona como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 0,83min. m/z: 415,3 (M+H)+ Masa exacta: 414,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 3,15 - 3,22 (m, 2 H), 3,24 - 3,29 (m, 2 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,67 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,79 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,99 - 8,04 (m, 1 H), 8,09 (s a., 1 H), 8,23 (dt, J=8,1, 1,2 Hz, 1 H), 8,36 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,48 (s, 1 H)

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Smtesis siguiendo el procedimiento S4 con 3-aminobutan-2-ol como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 0,86 min. m/z: 398,2 (M+NH4)+ Masa exacta: 380,1.

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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,77 - 0,86 (m, 3 H), 0,90 - 0,99 (m, 3 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,96 - 3,20 (m, 1 H), 3,37 - 3,61 (m, 1 H), 4,54 - 4,65 (m, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,50 - 7,64 (m, 2 H), 7,68 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,72 - 7,79 (m, 1 H), 7,99 - 8,06 (m, 1 H), 8,19 (dt, J=7,9, 1,2 Hz, 1 H), 8,35 - 8,41 (m, 1 H), 10,46 (s a., 1 H)

imagen44

Smtesis siguiendo el procedimiento S4 con 1-metoxi-2-metil-2-propanamina como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 1,02 min. m/z: 412,2 (M+NH4)+ Masa exacta: 394,1,H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,08 (s, 6 H),

2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 3,13 (s, 2 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 7,63 - 7,70 (m, 2 H), 7,73 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,00 -8,06 (m, 1 H), 8,13 -8,19 (m, 1 H), 8,39 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,44 (s, 1 H)

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A una disolucion de L-alanina (130,5 mg, 1,46 mmoles) en NaOH (1 M en H2O) (1,53 ml, 1,53 mmoles) a 0°C, se anadio acetona (11,5 ml, 156,1 mmoles), seguido por cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]bencenosulfonilo (500 mg, 1,53 mmoles) y DIPEA (788,65 pl, 4,58 mmoles). Se agito la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se lavo la mezcla resultante con dietil eter (3 x 10 ml) y se extrajeron los lavados organicos combinados con NaOH (1 M / 2 x 10 ml). Se acidificacion las capas acuosas basicas combinadas a pH 1 usando acido clorhndrico concentrado. Se formo una precipitacion. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 25 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. Se obtuvo acido (2S)-2-[[3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]fenil]sulfonilamino]propanoico (0,577 g) como un polvo ligeramente rosa y se uso como tal. Metodo G; tR: 1,16 min. m/z: 381,0 (M+H)+ Masa exacta: 380,1.

Se agito acido (2S)-2-[[3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]fenil]sulfonilamino]propanoico (0,2 g, 0,49 mmoles), HATU (0,21 g, 0,54 mmoles), DIPEA (0,26 ml, 1,48 mmoles) y diclorometano (10 ml) en un recipiente cerrado a temperatura ambiente. Se anadieron 3 gotas de dimetilamina y se cerro el recipiente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio un equivalente extra de HATU, 2 equivalentes extra de DIPEA y 3 gotas de dimetilamina y se agito la mezcla durante otras 2 horas. Despues se calento la mezcla a 50°C y se agito durante 2 horas. Se concentro la mezcla a sequedad a presion reducida y se purifico mediante HPLC Prep en (RP SunFire Prep C18 OBD-10 pm, 30x150 mm). Fase movil (disolucion de NH4HCO3 al 0,25% en agua, acetonitrilo). Se concentraron las fracciones deseadas a presion reducida, se coevaporo con metanol (2 x 10 ml) y se seco a vacm, dando como resultado compuesto 35 (40 mg) como un polvo blanco. Metodo F; tR: 0,88 min. m/z: 425,2 (M+NH4)+ Masa exacta: 407,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,07 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 4,31 - 4,40 (m, 1 H), 7,15 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,57 - 7,64 (m, 1 H), 7,65 - 7,70 (m, 1 H), 7,72 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,90 - 8,00 (m, 1 H), 8,07 (s a., 1 H), 8,12 - 8,21 (m, 1 H), 8,31 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,43 (s, 1 H)

imagen46

Smtesis siguiendo el procedimiento S4 (20 horas en vez de 3 horas de tiempo de reaccion) con 4-amino-4-metil-2- pentanol como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 0,99 min. m/z: 426,2 (M+NH4)+ Masa exacta: 408,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,99 - 1,07 (m, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,15 -1,22 (m, 3 H), 1,43 - 1,58 (m, 2 H), 2,20 - 2,31 (m, 3 H), 3,75-3,95 (s a., 1 H), 4,73 (d, J=4,2 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,55 - 7,66 (m, 2 H), 7,70 (dd, J=7,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,74 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,95 - 8,09 (m, 1 H), 8,15 - 8,23 (m, 1 H), 8,39 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,46 (s, 1 H)

5

10

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20

25

30

35

40

imagen47

Smtesis siguiendo el procedimiento S4 (tiempo de reaccion: 20 horas en vez de 3 horas) con acido 3-amino-2,2- dimetil-propanoico como amina, tratamiento final W4. Metodo F; tR: 0,70 min. m/z: 426,2 (M+NH4)+ Masa exacta: 408,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 1,07 (s, 6 H), 2,27 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 2,80 (s, 2 H), 2,97 - 3,54 (s a, 2 H), 7,13 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,55-7,65 (m, 1 H), 7,67 - 7,83 (m, 2 H), 7,99 (m, J=8,1 Hz, 1 H), 8,17 (m, J=7,9 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,67 (s a., 1H).

Smtesis de cloruro de 5-clorosulfonil-2-metil-benzono y cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]-4-metil- bencenosulfonilo.

Se disolvio acido 5-(clorosulfonil)-2-metilbenzoico (10 g, 42,61 mmoles) en diclorometano (200 ml). Se anadio N, N- dimetilformamida (166 pl, 2,13 mmoles) y se agito la mezcla a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno. Se anadio cloruro de oxalilo (18,3 ml, 213 mmoles) en cuatro porciones durante una hora.

Se agito la mezcla resultante durante una hora a temperatura ambiente. Se concentro la mezcla a vado y se co- evaporo dos veces usando tolueno (2 x 100 ml) proporcionando cloruro de 5-clorosulfonil-2-metil-benzono como un aceite amarillo que se uso como tal. Se disolvio cloruro de 5-clorosulfonil-2-metil-benzono (10,7 g, 42,3 mmoles) en tolueno (220 ml) y esto se calento a reflujo y se agito con un flujo suave de nitrogeno.

Se anadio 4-fluoro-3-metilanilina (4,76 g, 38,1 mmoles) en tolueno (80 ml) gota a gota usando una bomba de jeringa (0,8 ml / min). Se agito la mezcla resultante durante 30 minutos mientras se continuaba el calentamiento. Despues se enfrio la mezcla a temperatura ambiente. Se formo una precipitacion y se recogio en un filtro de vidrio. Se seco el solido obtenido a vado a 55°C, proporcionando cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]-4-metil- bencenosulfonilo (10,4 g) como un solido que se uso como tal en la siguiente etapa.

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Una disolucion de D-alaninol (0,33 g, 4,39 mmoles) y diisopropiletilamina (1,26 ml, 7,31 mmoles) en diclorometano (10 ml) se anadio a una disolucion cloruro de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]-4-metil-bencenosulfonilo (1 g, 2,93 mmoles) en diclorometano (10 ml). Se agito la mezcla resultante durante 1 hora a temperatura ambiente. Se enfrio rapidamente la mezcla usando HCl (ac, 14,6 ml, 14,6 mmoles). Se formo una precipitacion entre las dos capas. Se recogio esta precipitacion en un filtro de vidrio y se recristalizo de Diisopropil eter/acetonitrilo. Se recogieron los cristales y se seco en un horno de vado a 55°C durante 24 horas proporcionando compuesto 38 (643 mg) como cristales blanco brillante. Metodo F; tR: 0,85 min. m/z: 398,2 (M+NH4)+ Masa exacta: 380,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,92 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 2,24 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 3,05-3,18 (m, 2 H), 3,25 - 3,38 (m, 1 H), 4,60 - 4,78 (m, 1 H), 7,13 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,45 - 7,61 (m, 3 H), 7,60-7,70 (m, 1 H), 7,77 - 7,86 (m, 2 H), 10,44 (s, 1 H)

imagen49

Se preparo compuesto 39 de manera similar a como se describe para compuesto 6, usando hidrocloruro de 3- amino-N,N-dimetil-butanamida en vez de la sal de TFA de 4-amino-N,N-dimetil-pentanamida. Metodo E; tR: 4,81 min. m/z: 422,1 (M+H)+ Masa exacta: 421,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,96 (d, J=6,5 Hz, 3 H) 2,25 (d, J=1,5 Hz, 3 H) 2,33 (dd, J=15,8, 8,0 Hz, 1 H) 2,44 (dd, J=15,8, 5,0Hz, 1 H) 2,71 (s, 3 H) 2,86 (s, 3 H) 3,50 - 3,65 (m, 1 H) 7,15 (t, J=9,2 Hz, 1 H) 7,55 - 7,64 (m, 1 H) 7,68 (m, J=6,8 Hz, 1 H) 7,76 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,95 - 8,02 (m, 1 H) 8,16 - 8,21 (m, 1 H) 8,34 (t, J=1,5 Hz, 1 H) 10,49 (s, 1 H).

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen50

Se preparo el compuesto 40 de manera similar a como se describe para compuesto 35 usando, D-alanina en vez de L-alanina y 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinan-2,4,6-trioxido en vez de HATU. Metodo F; tR: 0,90 min. m/z: 406,1 (M-Hy Masa exacta: 407,1.

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Se preparo compuesto 41 de manera similar que compuesto 40, usando metilamina (2 M en THF) en vez de dimetilamina. Metodo F; tR: 0,83 min. m/z: 392,2 (m-H)- Masa exacta: 393,1.

imagen52

Se anadio NaSMe (0,213 g, 3,04 mmoles) a una disolucion agitada de metanosulfonato de [(2R)-2-[[3-[(4-fluoro-3- metil-fenil)carbamoil]fenil]sulfoniloamino]propilo] (0,9 g, 0,00203 moles) en DMF (25 ml). Se agito la mezcla de reaccion a 65°C en atmosfera de N2 durante 1 h 30 minutos. Se permitio que la mezcla de reaccion alcanzara temperatura ambiente, y se vertio en H2O (125 ml). Se extrajo el producto con EtOAc. Se seco la capa organica separada con Na2SO4, se separo por filtracion, se evaporo y seco evaporo con tolueno, dando como resultado N-(4- fluoro-3-metil-fenil)-3-[[(1R)-1-metil-2-metilsulfanil-etil]sulfamoil]benzamida bruta (0,76 g). Se anadio m-CPBA (0,66 g) a una disolucion con agitacion de N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-[[(1R)-1-metil-2-metilsulfanil-etil]sulfamoil]benzamida bruta (0,76 g) en CH2Cl2 (15 ml). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio mCPBA (0,125 g) mas y se continuo la reaccion a temperatura ambiente durante 4 horas. Se enfrio rapidamente la mezcla de reaccion con MeOH (15 ml), se agito durante 15 minutos y se evaporo. Se agito el residuo en CH2Cl2 (10 ml) durante 15 minutos, despues se dejo reposar durante 1 hora. Se filtro el solido y se lavo con CH2O2 (3 x). Se concentro el lfquido filtrado a vado y se purifico el residuo obtenido por cromatograffa sobre gel de s^lice heptano- EtOAc 100/0 a 0/100. Se combinaron las fracciones deseadas y se evaporaron. Se agito el residuo solido blanco en CH2Cl2 (4 ml), se separo por filtracion, se lavo con CH2Cl2 (3 x) y se seco a 50°C, dando como resultado compuesto 42 (0,218 g). Metodo G; tR: 1,60 min. m/z: 427,0 (M-Hy Masa exacta: 428,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,25 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 3,17 - 3,28 (m, 2 H), 3,72 - 3,82 (m, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,78 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,01 - 8,05 (m, 1 H), 8,12 (s a, 1 H), 8,20 - 8,24 (m, 1 H), 8,38 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,47 (s, 1 H).

Ejemplos biologicos - actividad anti-VHB de los compuestos de Formula (I)

Se midio la actividad anti-VHB usando una estirpe celular transinfectada estable, HepG2.2.15. Esta estirpe celular se describio que segregaba niveles altos relativamente consistentes de partmulas de virion de VHB, que se ha demostrado que producen infeccion tanto aguda como cronica y enfermedad en chimpances.

Para la antivmca, se trataron celulas de ensayo dos veces durante tres dfas con compuesto diluido en serie en placas de 96 pozos por duplicado. Despues de 6 dfas de tratamiento se determino la actividad antivmca por cuantificacion de ADN de vHb purificado de viriones segregados usando PCR de tiempo real y un conjunto de cebador espedfico de VHB y sonda.

Tambien se midio la actividad anti VHB usando la estirpe celular HepG2.117, una estirpe celular productora de VHB de manera inducible, estable, que replica el VHB en ausencia de doxiciclina (sistema Tet-off). Para el ensayo antivmco, se indujo la replicacion de VHB, seguido por un tratamiento con compuesto diluido en serie en placas de 96 pozos por duplicado. Despues de 3 dfas de tratamiento, se determino la actividad antivmca por cuantificacion de ADN de VHB intracelular usando PCR de tiempo real y real y un conjunto de cebador espedfico de VHB y sonda.

Se ensayo la citotoxicidad de los compuestos usando celulas HepG2, se incubaron durante 4 dfas en presencia de compuestos. Se valoro la viabilidad de las celulas usando un ensayo de Resazurina. Los resultados se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1

Compuesto

HepG2 2,15 EC50 (|JM) HepG2 117 EC50 (jM) HepG2 4 dias CC50 (JM)

1

0,13 0,37 >25

1a

0,18 0,11 >25

1b

1,85 1,57 >25

2

9,4 2,4 >25

3

7,5 1,1 >25

4

0,28 0,32 >25

4a

0,21 0,26 >25

4b

0,40 0,94 >25

5

0,24 0,84 >25

6

0,18 0,11 >25

7

0,54 0,24 >25

8

1,4 2,8 >25

9

1,3 0,56 >25

10

0,22 0,19 >25

10a

0,10 0,14 >25

10b

0,67 0,68 >25

11

0,55 0,83 >25

12

0,65 0,82 >25

13

0,21 0,71 >25

14

0,38 0,53 >25

15

0,22 0,32 >25

Compuesto

HepG2 2,15 EC50 (jM) HepG2 117 EC50 (jM) HepG2 4 dias CC50 (jM)

16

0,19 0,59 >25

17

0,26 0,61 >25

18

0,20 0,19 >25

19

0,74 0,50 >25

20

0,55 0,56 >25

21

0,17 1,71 >25

21a

0,65 2,36 >25

21b

0,13 0,20 >25

22

0,55 0,50 >25

23

1,10 1,43 >25

24

0,21 1,37 >25

25

0,25 0,57 >25

26

0,39 0,34 >25

27

1,16 0,96 >25

28

0,27 1,41 >25

29

0,19 0,23 >25

30

0,26 0,17 >25

31

0,48 0,47 >25

32

0,19 0,64 >25

33

0,32 0,26 >25

34

0,54 0,64 >25

Compuesto

HepG2 2,15 EC50 (pM) HepG2 117 EC50 (pM) HepG2 4 dias CC50 (PM)

35

2,70 3,62 >25

36

0,27 0,15 >25

37

2,68 3,03 >25

38

0,16 0,18 >25

39

1,05 0,86 >25

Compuesto

HepG2 2,15 EC50 (pM) HepG2 117 EC50 (pM) HepG2 4 dias CC50 (pM)

40

2,28 2,66 >25

41

2,22 1,35 >25

42

0,25 0,15 >25

Claims (9)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de la Formula (I)

   imagen1

   o un estereoisomero o forma tautomera del mismo, en el que:

   Ri representa hidrogeno;

   R2 representa alquilo C1- C8 sustituido con uno o mas R5,

   R3 representa hidrogeno o metilo;

   R4 representa metilo;

   Cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -CeCH, -CN, -OH, oxo, alquiloxi C1- C4, -C(=O)O-R6, -C(=O)N(Ra)2, -N(Rb)2, -NRgC(=O)-Ra, -NRgC(=O)O-Ra y SO2R9;

   Cada R6 representa independientemente hidrogeno o alquilo C1-C3;

   R9 representa hidrogeno o alquilo C1-C3;

   o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el grupo alquilo C1-C8 como se define en R2 representa un alquilo C2-C6 ramificado.
3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, de Formula (Ib)

   imagen2

   R7 se selecciona del grupo que consiste en: -C=CH, -CN, -C(=O)O-Ra, -C(=O)N(Ra)2 y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: -CeCH, - CN, -OH, alquiloxi C1-C4, -C(=O)O-Ra, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -NHC(=O)-Ray -NHC(=O)O-Ra;

   Cada Ra representa independientemente hidrogeno o alquilo C1-C3 y en la que

   Cada R8 representa independientemente hidrogeno o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con OH.
4. 4. Un compuesto segun la reivindicacion 3, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con: -CeCH, -CN, -OH, alquiloxi C1-C4, -C(=O)O-Ra, C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -nHc(=0)-R6 y -NHC(=O)O-Ra.
5. 5. Un compuesto segun la reivindicacion 1 6 2, en el que al menos un R5 es -OH.
6. 6. Un compuesto segun la reivindicacion 3 o 4, en el que al menos un R8 es alquilo C1-C2 sustituido con OH.
7. 7. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones previas, para uso en la prevencion o el tratamiento de una infeccion por VHB en un mairnfero.
8. 8. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador farmaceuticamente aceptable.
9. 9. Un producto que contiene (a) un compuesto de Formula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y (b) otro inhibidor del VHB, como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones por VHB.