JP2016515096A - スルファモイル−アリールアミドおよびb型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中:
R1は水素を表し、
R2は1つまたは複数のR5で置換されているC1〜C8アルキルを表し、
R3は水素またはメチルを表し、
R4はメチルを表し、
各R5は、独立に、−C≡CH、−CN、−OH、オキソ、C1〜C4アルキルオキシ、−C(=O)O−R6、−C(=O)N(R6)2、−N(R6)2、−NR9C(=O)−R6、−NR9C(=O)O−R6およびSO2R9からなる群から選択され、
各R6は、独立に、水素またはC1〜C3アルキルを表し、
R9は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
基または基の一部としての「C1〜3アルキル」という用語は、式CnH2n+1のヒドロカルビル基を指し、nは1〜3の範囲の数字である。C1〜3アルキルがさらなる基に結合している場合、それは式CnH2nを指す。C1〜3アルキル基は、1〜3個の炭素原子、より好ましくは1〜2個の炭素原子を含む。C1〜3アルキルは、1〜3個の炭素原子を伴う全ての直鎖状または分枝鎖状アルキル基を含み、したがって、例えば、メチル、エチル、n−プロピルおよびi−プロピルを含む。
水和物、アルコラートなどである。
[式中:
R1は水素を表し、
R2は1つまたは複数のR5で置換されているC1〜C8アルキルを表し、
R3は水素またはメチルを表し、
R4はメチルを表し、
各R5は、独立に、−C≡CH、−CN、−OH、オキソ、C1〜C4アルキルオキシ、−C(=O)O−R6、−C(=O)N(R6)2、−N(R6)2、−NR9C(=O)−R6、−NR9C(=O)O−R6およびSO2R9からなる群から選択され、
各R6は、独立に、水素またはC1〜C3アルキルを表し、
R9は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
R1は水素を表し、
R2は1つまたは複数のR5で置換されているC1〜C8アルキルを表し、
R3は水素またはメチルを表し、
R4はメチルを表し、
R5は、−C≡CH、−CN、−OH、オキソ、C1〜C4アルキルオキシ、−C(=O)O−R6、−C(=O)N(R6)2、−N(R6)2、−NR9C(=O)−R6、−NR9C(=O)O−R6およびSO2R7からなる群から選択され、
R6は水素またはC1〜C3アルキルを表し、
R9は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1は水素を表し、
R2は1つのR5で置換されているC1〜C6アルキルを表し、
R3は水素を表し、
R4はメチルを表し、
R5は、−C≡CH、−CN、−OH、C1〜C4アルキルオキシ、−C(=O)O−R6、−C(=O)N(R6)2、−N(R6)2、−NHC(=O)−R6および−NHC(=O)O−R6からなる群から選択され、
R6は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
[式中:
R7は、−C≡CH、−CN、−C(=O)O−R6−C(=O)N(R6)2、ならびに−C≡CH、−CN、−OH、オキソ、C1〜C4アルキルオキシ、−C(=O)O−R6、−C(=O)N(R6)2、−N(R6)2、−NR9C(=O)−R6、−NR9C(=O)O−R6およびSO2R9からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているC1〜C4アルキルからなる群から選択され、
R6は水素またはC1〜C3アルキルを表し、
R9は水素またはC1〜C3アルキルを表し、
各R8は、独立に、水素、またはOHで任意選択的に置換されているC1〜C2アルキルを表す]
で表される。
R6は水素またはC1〜C3アルキルを表し、
各R8は、独立に、水素、またはOHで任意選択的に置換されているC1〜C2アルキルを表す]による化合物を提供する。一態様において、1つのR8は、OHで置換されているC1〜C2アルキルである。
−N(R6)2、−NHC(=O)−R6および−NHC(=O)O−R6で任意選択的に置換されているC1〜C4アルキルからなる群から選択される]による化合物を提供する。
この一般的な合成の項においてR2で表される置換基には、当業者に不当な負担をかけずに本発明による任意のR2置換基に変換するのに好適な、任意の置換基または反応種が含まれるものとする。
LC−MS法:
方法A:移動相A:H2O(0.1%TFA;B:CH3CN(0.05%TFA)停止時間:10分;勾配時間(分)[%A/%B]0.0[100/0]〜1[100/0]〜5[40/60]〜7.5[40/60]〜8.0[100/0];流速:0.8mL/分;カラム温度:50℃、YMC−PACK ODS−AQ、50×2.0mm 5μm
4−フルオロ−3−メチル−アニリン(9.04g、72.2mmol)を、トルエン(300mL)中3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(19.0g、79.47mmol)の溶液に110℃で滴加した。得られた混合物を110℃で1時間撹拌し、終夜20℃に冷却した。沈殿物を濾過し、乾燥トルエンで再結晶させて、3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]ベンゼンスルホニルクロリド(20g)を得た。3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]ベンゼンスルホニルクロリド(15g、45.77mmol)を、0℃で、THF(200mL)中2−アミノプロパン−1−オール(3.437g、45.77mmol)とトリエチルアミン(6.946g)との溶液に滴加した。得られた混合物を10分間撹拌し、次いで、2時間20℃に加温した。反応混合物を1N HCl(50mL)で反応停止した。混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:石油エーテル/酢酸エチル100/1〜50/50)により精製し、N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−[(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)スルファモイル]−ベンズアミド(15.6g)を得た。ジエチルジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(4.91g、28.19mmol)を、THF(500mL)中N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−[(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−スルファモイル]ベンズアミド(7.8g、21.29mmol)とPPh3(6.14g、23.41mmol)との溶液にアルゴン下にて−70℃で滴加した。得られた混合物を1時間撹拌し、次いで、終夜20℃に加温した。反応混合物を1N HCl(300mL)で反応停止した。混合物をジクロロメタン(4×400mL)で抽出し、まとめた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:石油エーテル/酢酸エチル100/1〜60/40)により精製して、N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−(2−メチルアジリジン−1−イル)スルホニル−ベンズアミド(6.5g)を得た。N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−(2−メチルアジリジン−1−イル)スルホニル−ベンズアミド(200mg、0.574mmol)に、NH3(メタノール中NH3、8mL)を0℃で滴加した。混合物を20℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、得られた3−[(2−アミノ−1−メチル−エチル)スルファモイル]−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)ベンズアミドを含有する残留物(170mg)を次の工程にそのまま使用した。3−[(2−アミノ−1−メチル−エチル)スルファモイル]−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)ベンズアミド(0.17g、0.465mmol)およびトリエチルアミン(94mg)を無水CH2Cl2(20mL)に溶解し、クロロギ酸メチル(0.5g、5.29mmol)を0℃で滴加した。1N HCl(10mL)を添加し、有機層を分離し、水性層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を真空留去し、得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー(溶離液:CH3CN水溶液(0.5%NH3H2O)35%〜65%、v/v)により精製した。適切な画分を真空濃縮し、残留水性画分を凍結乾燥で乾燥して化合物1(70mg)を得た。方法A;Rt:5.14分 m/z:424.3(M+H)+精密質量:423.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.85(d,J=6.5Hz,3H)2.24(s,3H)2.80−2.99(m,2H)3.16−3.32(m,1H)3.44(s,3H)7.05(t,J=5.8Hz,1H)7.14(t,J=9.2Hz,1H)7.51−7.63(m,1H)7.63−7.71(m,1H)7.71−7.83(m,2H)7.99(d,J=7.8Hz,1H)8.20(d,J=7.8Hz,1H)8.36(s,1H)10.47(s,1H)。
N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−(2−メチルアジリジン−1−イル)スルホニル−ベンズアミド(0.30g、0.861mmol)と、メタンアミン(0.134g、4.305mmol)と、トリエチルアミン(0.523g)とを無水1,4−ジオキサン(8mL)に溶解した。この混合物をオートクレーブに入れ、アルゴン下にて150℃で30分間撹拌した。揮発分を真空留去し、得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー(溶離液:CH3CN水溶液(0.075%TFA)15%〜45%、v/v)により精製した。純粋な画分を回収し、Amberlite IRA−900 OH−陰イオン交換樹脂でpH=7に調整した。この樹脂を濾過して除去し、濾液を真空濃縮し、残留水性層を凍結乾燥で乾燥して、化合物2(130mg)を得た。方法A;Rt:4.27分 m/z:380.3(M+H)+精密質量:379.1。
N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−(2−メチルアジリジン−1−イル)スルホニル−ベンズアミド(0.35g、1.0mmol)と、ジメチルアミン塩酸塩(0.41g、5.025mmol)と、トリエチルアミン(0.61g)とを無水1、4−ジオキサン(8mL)に溶解した。この混合物をオートクレーブに入れ、アルゴン下にて150℃で30分間撹拌した。溶媒を真空留去し、得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーr(溶離液:CH3CN水溶液(0.075%TFA)20%〜45%、v/v)により精製した。純粋な画分を回収し、Amberlite IRA−900(OH)陰イオン交換樹脂でpH=7に調整した。この樹脂を濾過して除去し、濾液を真空濃縮し、残留水性物を凍結乾燥で乾燥して、化合物3を得た。方法A;Rt:4.40分 m/z:394.3(M+H)+精密質量:393.2。
2−アミノプロパン−1−オール(229mg、3.05mmol)とDIPEA(1.063mL、6.10mmol)との混合物をCH2Cl2(10mL)に溶解した。3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]ベンゼンスルホニルクロリド(1g、3.051mmol)を0℃で少しずつ添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を、飽和クエン酸(10mL)、飽和水溶性NaHCO3(10mL)、塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を真空留去し、得られた残留物をtert−ブチルメチルエーテル(2×5mL)で洗浄した。固体を水(10mL)およびアセトニトリル(10mL)中に懸濁させ、溶液を凍結乾燥で乾燥して、化合物4(780mg)を得た。方法A;Rt:4.90分 m/z:367.3(M+H)+精密質量:366.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.90(d,J=6.3Hz,3H)2.26(d,J=1.5Hz,3H)3.07−3.20(m,2H)3.25−3.32(m,1H)4.72(t,J=5.5Hz,1H)7.15(t,J=9.3Hz,1H)7.54−7.64(m,1H)7.64−7.72(m,2H)7.76(t,J=7.9Hz,1H)8.02(d,J=7.8Hz,1H)8.19(d,J=7.8Hz,1H)8.37(s,1H)10.48(s,1H)。
アミンとしてD−アラニノールを用いた、手順S4(反応時間は3時間ではなく20時間)、後処理W4に従った合成。DSC(10℃/分で30〜300℃):ピーク:152℃。方法F;Rt:0.83分 m/z:384.2(M+NH4)+精密質量:366.1。
アミンとしてL−アラニノールを用いた、手順S4(反応時間は3時間ではなく20時間)、後処理W4に従った合成。DSC(10℃/分で30〜300℃):ピーク:152℃。方法F;Rt:0.83分 m/z:384.1(M+NH4)+精密質量:366.1。
CH2Cl2(2mL)中3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]ベンゼンスルホニルクロリド(0.20g、0.60mmol)の溶液に、DIPEA(0.16g、1.21mmol)を、次いで1−メトキシプロパン−2−アミン(0.05g、0.60mmol)を添加した。15℃で1時間撹拌してから、得られた混合物を水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、1N HCl(5mL)、水溶性NaHCO3(5mL)、塩水(5mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水した。溶媒を真空留去して、化合物5(123mg)を得た。方法A;Rt:5.38分 m/z:381.3(M+H)+精密質量:380.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.89(d,J=6.8Hz,3H)2.23(s,3H)3.04−3.12(m,4H)3.16(dd,J=9.5,5.8Hz,1H)3.30−3.37(m,1H)7.13(t,J=9.2Hz,1H)7.52−7.62(m,1H)7.61−7.70(m,1H)7.73(t,J=7.9Hz,1H)7.83(d,J=6.5Hz,1H)7.99(d,J=7.8Hz,1H)8.17(d,J=7.8Hz,1H)8.35(s,1H)10.46(s,1H)。
CH2Cl2(30mL)中4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタン酸(2.17g、9.99mmol)と、N−メチルメタンアミン塩酸塩(0.82g、10.00mmol)と、EDC(2.33g、15.01mmol)と、HOBt(0.68g、5.00mmol)との溶液に、DIPEA(3.88g、30.02mmol)を添加した。得られた混合物を15℃で2時間撹拌した。得られた混合物を水(40mL)で希釈し、有機層を分離し、1N HCl(10mL)、水溶性NaHCO3(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水した。溶媒を真空留去して、tert−ブチルN−[4−(ジメチルアミノ)−1−メチル−4−オキソ−ブチル]カルバマート(1.00g)を得た。CH2Cl2(30mL)中tert−ブチルN−[4−(ジメチルアミノ)−1−メチル−4−オキソ−ブチル]カルバマート(1.00g、4.09mmol)の溶液に、TFA(30mL)を添加した。得られた混合物を15℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた4−アミノ−N,N−ジメチル−ペンタンアミドのTFA塩を含有する残留物を、直接次の工程に使用した。CH2Cl2(15mL)中4−アミノ−N,N−ジメチル−ペンタンアミドのTFA塩(0.77g)と3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]ベンゼンスルホニルクロリド(0.98g、2.99mmol)との溶液に、DIPEA(1.16g、9.00mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を15°で1時間撹拌した。得られた混合物を1N HCl(15mL)、水溶性NaHCO3(15mL)、塩水(15mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:EtOAc/石油エーテル0/100〜100/0)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、化合物6(0.62g)を得た。方法A;Rt:5.18分 m/z:436.3(M+H)+精密質量:435.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.94(d,J=6.5Hz,3H)1.40−1.59(m,2H)2.00−2.16(m,2H)2.25(s,3H)2.73(s,3H)2.78(s,3H)3.15−3.28(m,1H)7.15(t,J=9.2Hz,1H)7.55−7.64(m,1H)7.65−7.84(m,3H)7.99(d,J=7.8Hz,1H)8.20(d,J=7.8Hz,1H)8.36(s,1H)10.49(s,1H)。
CH2Cl2(20mL)中4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタン酸(1.08g、4.97mmol)と、メタンアミン塩酸塩(0.68g、10.00mmol)と、EDC(1.16g、7.47mmol)と、HOBt(0.34g、2.50mmol)との溶液に、DIPEA(1.94g、15.01mmol)を添加した。得られた混合物を15℃で2時間撹拌し、次いで、水(40mL)で希釈した。有機層を分離し、1N HCl(10mL)、水溶性NaHCO3(20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水した。溶媒を真空留去して、tert−ブチルN−[1−メチル−4−(メチルアミノ)−4−オキソ−ブチル]カルバマート(1.00g)を得た。CH2Cl2(20mL)中tert−ブチルN−[1−メチル−4−(メチル−アミノ)−4−オキソ−ブチル]カルバマート(0.50g、2.17mmol)の溶液に、TFA(20mL)を添加した。得られた混合物を15℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を直接次の工程に使用した。CH2Cl2(12mL)中、上記の得られた残留物と3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−ベンゼンスルホニルクロリド(0.718g、2.71mmol)との溶液に、DIPEA(0.84g、6.51mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を15℃で1時間撹拌し、次いで、1N HCl(15mL)、水溶性NaHCO3(15mL)、塩水(15mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水した。溶媒を真空留去してから、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:EtOAc/石油エーテル0/100〜100/0)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空留去して、化合物7(0.33g)を得た。方法A;Rt:4.98分 m/z:422.3(M+H)+精密質量:421.2。
CH2Cl2(8mL)中4−アミノペンタン酸メチル(0.17g、1.00mmol)と3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]ベンゼンスルホニルクロリド(0.33g、1.00mmol)との溶液に、DIPEA(0.26g、2.02mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を15℃で1時間撹拌した。得られた混合物を1N HCl(5mL)、水溶性NaHCO3(5mL)、塩水(5mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、揮発分を真空留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:EtOAc/石油エーテル0/100〜58/42)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空留去して、化合物8(0.18g)を得た。方法B;Rt:4.24分 m/z:423.3(M+H)+精密質量:422.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.88(d,J=6.8Hz,3H)1.46−1.66(m,2H)2.12−2.34(m,5H)3.14−3.29(m,1H)3.53(s,3H)7.15(t,J=9.3Hz,1H)7.56−7.64(m,1H)7.66−7.72(m,1H)7.72−7.82(m,2H)7.99(d,J=8.0Hz,1H)8.21(d,J=8.0Hz,1H)8.36(t,J=1.5Hz,1H)10.48(s,1H)。
N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−(2−メチルアジリジン−1−イル)スルホニル−ベンズアミド(3g、19.1mmol)をNH3/MeOH(4mL)に溶解した。混合物を0℃で8時間撹拌した。溶媒を真空留去し、得られた3−[(2−アミノ−1−メチル−エチル)スルファモイル]−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)ベンズアミドを含有する残留物を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。3−[(2−アミノ−1−メチル−エチル)スルファモイル]−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)ベンズアミド(200mg、0.491mmol)と塩化アセチル(77.3mg、0.985mmol)とをジクロロメタン(3mL)に溶解した。DIPEA(212mg、1.64mmol)を0℃で滴加した。混合物を25℃で8時間撹拌した。混合物を、飽和クエン酸(10mL)、飽和水溶性NaHCO3(10mL)および塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を真空留去し、得られた粗製物を分取高速液体クロマトグラフィー(カラム:Luna 150*30mm*5u、移動相:CH3CN水溶液(0.5%NH4HCO3)36%〜66%)により精製した。純粋な画分を回収し、揮発分を真空留去して、化合物9(200mg)を得た。方法A;Rt:4.92分 m/z:408.3(M+H)+精密質量:407.1。
3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]ベンゼンスルホニルクロリド(400mg、1.22mmol)と3−アミノブタンニトリル(102mg、1.22mmol)とをCH2Cl2(4mL)に溶解した。DIPEAを0°で滴加した。混合物を25℃で8時間撹拌し、次に飽和クエン酸(10mL)、飽和水溶性NaHCO3(10mL)および塩水で洗浄した。Na2SO4で脱水してから、溶媒を真空留去し、得られた粗製物を分取高速液体クロマトグラフィー(カラム:Luna 150*30mm*5u、移動相:CH3CN水溶液(0.5%NH4HCO3)38%〜68%)により精製した。適切な画分を真空濃縮し、残留水性層を凍結乾燥で乾燥して、化合物10(300mg)を得た。方法A;Rt:5.22分 m/z:376.3(M+H)+精密質量:375.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.98(d,J=6.8Hz,3H)2.26(d,J=1.3Hz,3H)2.62(dd,J=16.8,5.8Hz,1H)2.71(dd,J=16.6,5.3Hz,1H)3.45−3.55(m,1H)7.16(t,J=9.3Hz,1H)7.56−7.62(m,1H)7.68(dd,J=6.8,2.3Hz,1H)7.78(t,J=8.0Hz,1H)8.00−8.07(m,1H)8.16−8.28(m,2H)8.38(t,J=1.5Hz,1H)10.49(s,1H)。
化合物4a(1g、2.73mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(941μL、5.46mmol)を添加した。この混合物を氷浴で冷却し、20分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(25mL)中メタンスルホニルクロリド(317μL、4.09mmol)を30分にわたってゆっくり滴加した。さらに30分間冷却を続けた。混合物を水(75mL)で反応停止し、層を分離し、水性層をジクロロメタン(2×75mL)で抽出した。まとめた有機物をHCL(1M、75mL)およびNaHCO3(飽和、10mL)で洗浄した。まとめた有機物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからEtOAcへの勾配溶離(100:0〜0:100)を使用して精製し、[(2R)−2−[[3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]フェニル]スルホニルアミノ]プロピル]メタンスルホナート(916mg)を白色の粉末として得た。シアン化ナトリウム(33.1mg、67mmol)をDMSO(5mL)中に懸濁させ、これを40℃に加温した。DMSO(5mL)中[(2R)−2−[[3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]フェニル]スルホニルアミノ]プロピル]メタンスルホナート(100mg、0.22mmol)の溶液を滴加した。1時間後、溶液を室温に冷却し、次いで、水(12mL)を添加した。得られた混合物を、ジエチルエーテル(2×15mL)を使用して抽出した。まとめた抽出物を、MgSO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからEtOAcへの勾配溶離(100:0〜0:100)を使用して精製した。まとめた画分を真空濃縮し、真空オーブン内にて55℃で24時間乾燥して、化合物10aを白色の力(power)(21.4mg)として得た。
1L多口フラスコ中で、3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(32.4g、135.6mmol)を乾燥トルエン(250mL)に溶解した。この混合物をオーバーヘッドスターラー(240rpm)で撹拌し、窒素流下で穏やかに還流させた。乾燥トルエン(100mL)に溶解した4−フルオロ−3−メチルアニリン(15.4g、123.3mmol)を、シリンジポンプにて流速2mL/分で滴加した。添加完了後、反応生成物をさらに30分間加熱し、次いで、室温までゆっくり冷却した。60rpmで終夜撹拌してから、反応混合物を氷浴で冷却し、ジイソプロピルエーテル(100mL)を添加した。沈殿物を濾過して採り、ジイソプロピルエーテルで研和し、真空オーブン内で乾燥させて、固体(30.9g)を得た。この固体をトルエン(200mL)で再結晶させて、3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]ベンゼンスルホニルクロリド(22.9g)を得た。
アミンとして(S)−(+)−2−アミノ−3−メチル−1−ブタノールを用いた、手順S1、後処理W1に従った合成。方法G;Rt:1.66分 m/z:395.0(M+H)+精密質量:394.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 0.73(d,J=6.8Hz,3H),0.76(d,J=6.8Hz,3H),1.77−1.91(m,1H),2.25(d,J=1.8Hz,3H),2.93−3.06(m,1H),3.10−3.26(m,2H),4.49(t,J=5.4Hz,1H),7.14(t,J=9.2Hz,1H),7.49(d,J=8.6Hz,1H),7.56−7.63(m,1H),7.68(dd,J=7.3,2.4Hz,1H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.97−8.03(m,1H),8.13−8.20(m,1H),8.37(t,J=1.7Hz,1H),10.44(s,1H)。
アミンとして2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを用いた手順S1、後処理W1に従った合成。方法F;Rt:0.88分 m/z:398.1(M+NH4)+精密質量:380.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.03(s,6H),2.25(d,J=1.8Hz,3H),3.21(d,J=5.7Hz,2H),4.77(t,J=5.8Hz,1H),7.14(t,J=9.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.56−7.63(m,1H),7.68(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),8.00−8.06(m,1H),8.16(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),8.39(t,J=1.7Hz,1H),10.44(s,1H)。
アミンとして3−アミノ−3−メチル−1−ブタノールを用いた手順S2、後処理W3に従った合成。方法F;Rt:0.90分 m/z:412.2(M+NH4)+精密質量:394.1。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.28(s,6H),1.75(t,J=5.8Hz,2H),2.07(t,J=4.5Hz,1H),2.30(d,J=1.8Hz,3H),3.85(td,J=5.8,4.5Hz,2H),6.10(s,1H),7.01(t,J=8.9Hz,1H),7.37−7.44(m,1H),7.53(dd,J=6.5,2.5Hz,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.99−8.12(m,2H),8.15(s,1H),8.37(t,J=1.7Hz,1H)。
アミンとして4−アミノ−N,N−ジメチル−ブタンアミドヒドロクロリドを用いた手順S2、後処理W3に従った合成。方法F;Rt:0.87分 m/z:422.2(M+H)+精密質量:421.2。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.74−1.82(m,2H)2.29(d,J=2.0Hz,3H)2.31−2.37(m,2H)2.85(s,3H)2.94(s,3H)3.04−3.10(m,2H)5.70(t,J=5.5Hz,1H)6.99(t,J=9.0Hz,1H)7.43−7.50(m,1H)7.58(dd,J=6.7,2.5Hz,1H)7.63(t,J=7.8Hz,1H)8.02(ddd,J=7.8,1.8,1.5Hz,1H)8.17(ddd,J=7.9,1.8,1.5Hz,1H)8.37(t,J=1.8Hz,1H)8.80(bs,1H)。
アミンとしてN−[(2R)−2−アミノプロピル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルヒドロクロリドを用いた手順S4(反応時間:3時間ではなく20時間)、後処理W4に従った合成。方法F;Rt:1.06分 m/z:466.2(M+H)+精密質量:465.2。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.86(d,J=6.6Hz,3H),1.34(s,9H),2.26(d,J=1.8Hz,3H),2.71−3.02(m,2H),3.17−3.33(m,1H),6.30−6.93(m,1H),7.14(t,J=9.1Hzj 1H),7.57−7.65(m,1H),7.66−7.74(m,2H),7.76(t,J=7.7Hz,1H),7.98−8.08(m,1H),8.16−8.27(m,1H),8.39(s,1H),10.46(s,1H)。
アミンとしてN−[(2S)−2−アミノプロピル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルヒドロクロリドを用いた手順S4(反応時間:3時間ではなく20時間)、後処理W4に従った合成。方法F;Rt:1.06分 m/z:466.2(M+H)+精密質量:465.2。
化合物18(203mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、次いで、HCl(iPrOH中6M)(726μL)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、次に減圧濃縮した。得られた油をジクロロメタン(5mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(309μL、1.79mmol)を添加し、次にクロロギ酸メチル(52μL、0.67mmol)を添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、次にそのままシリカプラグを通して注入し、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離:EtOAc−ヘプタン0:100〜100:0)を使用して精製した。画分を減圧濃縮し、得られた残留物を55℃で20時間真空乾燥して、化合物1aを白色の粉末として得た。方法F;Rt:0.89分 m/z:441.3(M+NH4)+精密質量:423.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.84−0.89(m,3H),2.25(d,J=1.8Hz,3H),2.78−2.99(m,2H),3.19−3.29(m,1H),3.44(s,3H),7.02(t,J=5.8Hz,1H),7.14(t,J=9.1Hz,1H),7.55−7.63(m,1H),7.68(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),7.71−7.82(m,2H),7.92−8.08(m,1H),8.15−8.23(m,1H),8.36(t,J=1.7Hz,1H),10.45(s,1H)。
ジイソプロピルエチルアミン(92μL、0.54mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中化合物2(52mg)の溶液に添加し、次いでクロロギ酸メチル(15.5μL、0.2mmol)を添加した。得られた混合物を1時間撹拌した。後処理W4。方法F;Rt:0.95分 m/z:455.1(M+NH4)+精密質量:437.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.76−1.05(m,3H),2.17−2.31(m,3H),2.61−2.79(m,3H),2.95−3.21(m,2H),3.40−3.55(m,4H),7.14(t,J=9.1Hz,1H),7.56−7.64(m,1H),7.68(dd,J=6.9,2.3Hz,1H),7.71−7.91(m,2H),7.93−8.01(m,1H),8.14−8.24(m,1H),8.34(t,J=1.5Hz,1H),10.45(s,1H)。
アミンとして6−アミノ−2−メチル−2−ヘプタノールを用いた手順S4、後処理W4に従った合成。方法F;Rt:0.99分 m/z:454.2(M+NH4)+精密質量:436.2。
分取SFC(固定相:Chiralpak Diacel AD30×250mm)、移動相:CO2、0.4%iPrNH2を伴うMeOH)により、ラセミ化合物21を鏡像異性体21aと21bとに分離した。SFC:カラム:AD−H250mm×4.6mm、流速:5mL/分、移動相:25%EtOH(0.2%iPrNH2を含有)で4分保持、1分間で50%に増加、50%で2分保持、温度:40℃ Rt:21a(1.9分;(方法G;Rt:1.76分 m/z:437.1(M+H)+精密質量:436.2));21b(2.6分;(方法G;Rt:1.76分 m/z:437.0(M+H)+精密質量:436.2))。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.90(d,J=6.6Hz,3H),0.97(s,6H),1.04−1.31(m,6H),2.25(d,J=1.8Hz,3H),3.13−3.24(m,1H),3.98(s,1H),7.14(t,J=9.2Hz,1H),7.55−7.63(m,1H),7.63−7.69(m,2H),7.75(t,J=7.8Hz,1H),7.96−8.03(m,1H),8.19(dt,J=7.9,1.2Hz,1H),8.37(t,J=1.7Hz,1H),10.45(s,1H)。
アミンとして(2R)−2−アミノプロパンアミドを用いた手順S4、後処理W1に従った合成。方法F;Rt:0.77分 m/z:397.2(M+NH4)+精密質量:379.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.08(d,J=7.0Hz,3H),2.25(d,J=1.8Hz,3H),3.75(q,J=7.0Hz,1H),6.97(br.s.,1H),7.14(t,J=9.1Hz,1H),7.26(br.s.,1H),7.55−7.64(m,1H),7.68(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.96−8.01(m,1H),8.05(br.s.,1H),8.17(dt,J=8.0,1.2Hz,1H),8.36(t,J=1.7Hz,1H),10.42(s,1H)。
アミンとして4−メトキシ−2−ブタンアミンを用いた手順S4、後処理W4に従った合成。方法F;Rt:0.98分 m/z:412.2(M+NH4)+精密質量:394.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.92(d,J=6.6Hz,3H),1.43−1.61(m,2H),2.25(d,J=1.8Hz,3H),3.05(s,3H),3.10−3.24(m,2H),3.24−3.31(m,1H),7.14(t,J=9.2Hz,1H),7.54−7.64(m,1H),7.64−7.73(m,2H),7.76(t,J=7.8Hz,1H),7.96−8.03(m,1H),8.20(dt,J=7.9,1.3Hz,1H),8.36(t,J=1.7Hz,1H),10.47(s,1H)。
アミンとして3−アミノ−2−メチル−1−ブタノールを用いた手順S4、後処理W4に従った合成。方法F;Rt:0.89分 m/z:412.2(M+NH4)+精密質量:394.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.68−0.87(m,6H),1.54−1.68(m,1H),2.25(d,J=1.8Hz,3H),3.09−3.30(m,2H),3.30−3.40(m,1H),4.26−4.55(m,1H),7.14(t,J=9.2Hz,1H),7.44−7.65(m,1H),7.56−7.63(m,1H),7.68(dd,J=7.2,2.5Hz,1H),7.75(t,J=7.8Hz,1H),7.97−8.04(m,1H),8.19(d,J=7.7Hz,1H),8.36(t,J=1.5Hz,1H),10.46(br.s.,1H)。
アミンとして2−アミノ−2−メチル−1−ブタノールを用いた手順S4、後処理W4に従った合成。方法F;Rt:0.92分 m/z:412.2(M+NH4)+精密質量:394.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.71(t,J=7.4Hz,3H),0.98(s,3H),1.47(q,J=7.3Hz,2H),2.25(d,J=1.5Hz,3H),3.19−3.27(m,2H),4.66(t,J=5.5Hz,1H),7.14(t,J=9.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.55−7.62(m,1H),7.68(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),7.72(t,J=7.8Hz,1H),8.00−8.06(m,1H),8.12−8.18(m,1H),8.38(t,J=1.7Hz,1H),10.44(s,1H)。
アミンとして3−アミノ−4−メトキシ−3−メチル−1−ブタノールを用いた手順S4、後処理W4に従った合成。方法F;Rt:0.89分 m/z:425.2(M+H)+精密質量:424.2。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.07(s,3H),1.58−1.79(m,2H),2.25(d,J=1.5Hz,3H),2.99(s,3H),3.12−3.19(m,2H),3.40−3.49(m,2H),4.42(t,J=4.6Hz,1H),7.14(t,J=9.1Hz,1H),7.53−7.63(m,2H),7.68(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),7.72(t,J=7.8Hz,1H),7.99−8.05(m,1H),8.13−8.19(m,1H),8.38(t,J=1.7Hz,1H),10.44(s,1H)。
アミンとして4−メトキシ−4−メチル−2−ペンタンアミンを用いた手順S4、後処理W4に従った合成。方法F;Rt:1.09分 m/z:423.2(M+H)+精密質量:422.2。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.93(d,J=6.4Hz,3H),0.96(s,3H),1.01(s,3H),1.44−1.58(m,2H),2.25(d,J=1.8Hz,3H),2.98(s,3H),3.32−3.41(m,1H),7.14(t,J=9.2Hz,1H),7.53−7.64(m,2H),7.68(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),7.76(t,J=7.8Hz,1H),7.97−8.03(m,1H),8.20(dt,J=7.9,1.3Hz,1H),8.34−8.39(m,1H),10.47(s,1H)。
アミンとして4−アミノペンタン−2−オンヒドロクロリドを用いた手順S4、後処理W4に従った合成。方法F;Rt:0.92分 m/z:410.2(M+NH4)+精密質量:392.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.89(d,J=6.6Hz,3H),2.01(s,3H),2.25(d,J=1.8Hz,3H),2.52(d,J=7.7Hz,2H),3.53−3.66(m,1H),7.14(t,J=9.2Hz,1H),7.55−7.65(m,1H),7.68(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),7.76(t,J=7.8Hz,1H),7.82(d,J=5.9Hz,1H),7.95−8.01(m,1H),8.20(dt,J=8.0,1.2Hz,1H),8.35(t,J=1.7Hz,1H),10.46(s,1H)。
アミンとして3−アミノ−2−メチル−2−ブタノールを用いた手順S4、後処理W4に従った合成。方法F;Rt:0.90分 m/z:412.2(M+NH4)+精密質量:394.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.76(d,J=6.6Hz,3H),0.99(s,3H),1.06(s,3H),2.26(d,J=1.8Hz,3H),3.00−3.12(m,1H),4.29(s,1H),7.14(t,J=9.1Hz,1H),7.45(br.s.,1H),7.56−7.65(m,1H),7.69(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),7.76(t,J=7.8Hz,1H),7.99−8.07(m,1H),8.19(dt,J=7.9,1.2Hz,1H),8.39(t,J=1.7Hz,1H),10.47(s,1H)。
アミンとして2−アミノ−3−メトキシ−2−メチル−1−プロパノールを用いた手順S4、後処理W4に従った合成。方法F;Rt:0.89分 m/z:428.1(M+NH4)+精密質量:410.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.02(s,3H),2.25(d,J=1.8Hz,3H),3.01(s,3H),3.10−3.24(m,2H),3.24−3.30(m,1H),3.33−3.39(m,1H),4.73(t,J=5.7Hz,1H),7.14(t,J=9.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.54−7.63(m,1H),7.64−7.69(m,1H),7.72(t,J=7.9Hz,1H),8.02−8.07(m,1H),8.15(dt,J=8.1,1.2Hz,1H),8.39(t,J=1.7Hz,1H),10.43(s,1H)。
アミンとして2−アミノエチルメチルスルホンヒドロクロリドを用いた手順S4、後処理W4に従った合成。方法F;Rt:0.83分 m/z:415.3(M+H)+精密質量:414.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.25(d,J=1.8Hz,3H),3.01(s,3H),3.15−3.22(m,2H),3.24−3.29(m,2H),7.14(t,J=9.1Hz,1H),7.55−7.64(m,1H),7.67(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),7.79(t,J=7.8Hz,1H),7.99−8.04(m,1H),8.09(br.s.,1H),8.23(dt,J=8.1,1.2Hz,1H),8.36(t,J=1.7Hz,1H),10.48(s,1H)。
アミンとして3−アミノブタン−2−オールを用いた手順S4、後処理W4に従った合成。方法F;Rt:0.86分 m/z:398.2(M+NH4)+精密質量:380.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.77−0.86(m,3H),0.90−0.99(m,3H),2.25(d,J=1.8Hz,3H),2.96−3.20(m,1H),3.37−3.61(m,1H),4.54−4.65(m,1H),7.14(t,J=9.2Hz,1H),7.50−7.64(m,2H),7.68(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),7.72−7.79(m,1H),7.99−8.06(m,1H),8.19(dt,J=7.9,1.2Hz,1H),8.35−8.41(m,1H),10.46(br.s.,1H)。
アミンとして1−メトキシ−2−メチル−2−プロパンアミンを用いた手順S4、後処理W4に従った合成。方法F;Rt:1.02分 m/z:412.2(M+NH4)+精密質量:394.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.08(s,6H),2.25(d,J=1.8Hz,3H),3.05(s,3H),3.13(s,2H),7.14(t,J=9.2Hz,1H),7.55−7.63(m,1H),7.63−7.70(m,2H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),8.00−8.06(m,1H),8.13−8.19(m,1H),8.39(t,J=1.7Hz,1H),10.44(s,1H)。
0℃のNaOH(H2O中1M)(1.53mL、1.53mmol)中L−アラニン(130.5mg、1.46mmol)の溶液に、アセトン(11.5mL、156.1mmol)を添加し、次いで、3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]ベンゼンスルホニルクロリド(500mg、1.53mmol)およびDIPEA(788.65μl、4.58mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテル(3×10mL)で洗浄し、まとめた有機洗浄物をNaOH(1M/2×10mL)で抽出した。まとめた塩基性の水性層を、濃厚塩酸を使用してpH1に酸性化した。沈殿物が形成された。混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。まとめた抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。(2S)−2−[[3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]フェニル]スルホニルアミノ]プロパン酸(0.577g)を若干ピンク色の粉末として得て、そのまま使用した。方法G;Rt:1.16分 m/z:381.0(M+H)+精密質量:380.1。
アミンとして4−アミノ−4−メチル−2−ペンタノールを用いた手順S4(反応時間は3時間ではなく20時間)、後処理W4に従った合成。方法F;Rt:0.99分 m/z:426.2(M+NH4)+精密質量:408.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.99−1.07(m,3H),1.13(s,3H),1.15−1.22(m,3H),1.43−1.58(m,2H),2.20−2.31(m,3H),3.75−3.95(br.s.,1H),4.73(d,J=4.2Hz,1H),7.14(t,J=9.1Hz,1H),7.55−7.66(m,2H),7.70(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.95−8.09(m,1H),8.15−8.23(m,1H),8.39(t,J=1.7Hz,1H),10.46(s,1H)。
アミンとして3−アミノ−2,2−ジメチル−プロパン酸を用いた手順S4(反応時間:3時間ではなく20時間)、後処理W4に従った合成。方法F;Rt:0.70分 m/z:426.2(M+NH4)+精密質量:408.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.07(s,6H),2.27(d,J=1.0Hz,3H),2.80(s,2H),2.97−3.54(br.s,2H),7.13(t,J=9.2Hz,1H),7.55−7.65(m,1H),7.67−7.83(m,2H),7.99(m,J=8.1Hz,1H),8.17(m,J=7.9Hz,1H),8.37(s,1H),10.67(br.s.,1H)。
5−(クロロスルホニル)−2−メチル安息香酸(10g、42.61mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解した。N,N−ジメチルホルムアミド(166μL、2.13mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下にて室温で撹拌した。塩化オキサリル(18.3mL、213mmol)を、1時間にわたり、4回に分けて添加した。
ジクロロメタン(10mL)中D−アラニノール(0.33g、4.39mmol)とジイソプロピルエチルアミン(1.26mL、7.31mmol)との溶液を、ジクロロメタン(10mL)中3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−4−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド(1g、2.93mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を、HCl(aq、14.6mL、14.6mmol)を使用して反応停止した。2つの層の間に沈殿物が形成された。この沈殿物をガラスフィルターに回収し、ジイソプロピルエーテル/アセトニトリルで再結晶させた。結晶を回収し、真空オーブン内にて55℃で24時間乾燥して、化合物38(643mg)を明るい白色の結晶として得た。方法F;Rt:0.85分 m/z:398.2(M+NH4)+精密質量:380.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.92(d,J=6.2Hz,3H),2.24(d,J=1.5Hz,3H),2.44(s,3H),3.05−3.18(m,2H),3.25−3.38(m,1H),4.60−4.78(m,1H),7.13(t,J=9.2Hz,1H),7.45−7.61(m,3H),7.60−7.70(m,1H),7.77−7.86(m,2H),10.44(s,1H)。
化合物39を、4−アミノ−N,N−ジメチル−ペンタンアミドのTFA塩ではなく3−アミノ−N,N−ジメチル−ブタンアミドヒドロクロリドを使用して、化合物6について記載したとおりと同様に調製した。方法E;Rt:4.81分 m/z:422.1(M+H)+精密質量:421.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.96(d,J=6.5Hz,3H)2.25(d,J=1.5Hz,3H)2.33(dd,J=15.8,8.0Hz,1H)2.44(dd,J=15.8,5.0Hz,1H)2.71(s,3H)2.86(s,3H)3.50−3.65(m,1H)7.15(t,J=9.2Hz,1H)7.55−7.64(m,1H)7.68(m,J=6.8Hz,1H)7.76(t,J=7.8Hz,1H)7.84(d,J=7.8Hz,1H)7.95−8.02(m,1H)8.16−8.21(m,1H)8.34(t,J=1.5Hz,1H)10.49(s,1H)。
化合物40を、L−アラニンではなくD−アラニンを、HATUではなく2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシドを使用して、化合物35について記載したとおりと同様に調製した。方法F;Rt:0.90分 m/z:406.1(M−H)−精密質量:407.1。
NaSMe(0.213g、3.04mmol)を、DMF(25mL)中[(2R)−2−[[3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]フェニル]スルホニルアミノ]プロピル]メタンスルホナート(0.9g、0.00203mol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物をN2雰囲気下にて65℃で1時間30分間撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、H2O(125mL)に注入した。生成物をEtOAcで抽出した。分離した有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して採り、蒸発させ、トルエンで共蒸発させて、粗製物N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−[[(1R)−1−メチル−2−メチルスルファニル−エチル]スルファモイル]ベンズアミド(0.76g)を得た。m−CPBA(0.66g)をCH2Cl2(15mL)中、粗製物N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−[[(1R)−1−メチル−2−メチルスルファニル−エチル]スルファモイル]ベンズアミド(0.76g)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。さらにmCPBA(0.125g)を添加し、反応を室温で4時間継続した。反応混合物をMeOH(15mL)で反応停止し、15分間撹拌し、蒸発させた。残留物をCH2Cl2(10mL)中で15分間撹拌し、次いで、1時間静置した。固体を濾過し、CH2Cl2(3×)で洗浄した。濾液を真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー、ヘプタン−EtOAc100/0〜0/100により精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させた。白色の固体残留物をCH2Cl2(4mL)中で撹拌し、濾過して採り、CH2Cl2(3×)で洗浄し、50℃で乾燥して、化合物42(0.218g)を得た。方法G;Rt:1.60分 m/z:427.0(M−H)−精密質量:428.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.02(d,J=6.6Hz,3H),2.25(d,J=1.5Hz,3H),2.99(s,3H),3.17−3.28(m,2H),3.72−3.82(m,1H),7.14(t,J=9.2Hz,1H),7.56−7.62(m,1H),7.68(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),7.78(t,J=7.8Hz,1H),8.01−8.05(m,1H),8.12(br.s,1H),8.20−8.24(m,1H),8.38(t,J=1.7Hz,1H),10.47(s,1H)。
安定トランスフェクトした細胞株HepG2.2.15を使用して、抗HBV活性を測定した。この細胞株は、チンパンジーにおいて急性および慢性の両方の感染症および疾患の原因となることが示されている、比較的一貫して高レベルのHBVビリオン粒子を分泌することが記載された。
Claims (9)
- 式(I)
[式中:
R1は水素を表し、
R2は1つまたは複数のR5で置換されているC1〜C8アルキルを表し、
R3は水素またはメチルを表し、
R4はメチルを表し、
各R5は、独立に、−C≡CH、−CN、−OH、オキソ、C1〜C4アルキルオキシ、−C(=O)O−R6、−C(=O)N(R6)2、−N(R6)2、−NR9C(=O)−R6、
−NR9C(=O)O−R6およびSO2R9からなる群から選択され、
各R6は、独立に、水素またはC1〜C3アルキルを表し、
R9は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R2について定義したC1〜C8アルキル基が分枝鎖状C2〜C6アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R7が、−C≡CH、−CN、−OH、C1〜C4アルキルオキシ、−C(=O)O−R6、−C(=O)N(R6)2、−N(R6)2、−NHC(=O)−R6および−NHC(=O)O−R6で任意選択的に置換されているC1〜C4アルキルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR5が−OHである、請求項1または2に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR8が、OHで置換されているC1〜C2アルキルである、請求項3または4に記載の化合物。
- 哺乳動物におけるHBV感染の予防または処置に使用するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- HBV感染の処置において同時使用、別個使用または連続使用するために組み合わせた製剤として、(a)請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、および(b)別のHBV阻害薬を含有する製品。
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