JP2016515096A5 - - Google Patents

Description

化合物１０ａの代替的な合成：


化合物４ａ（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（９４１μＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を氷浴で冷却し、２０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中メタンスルホニルクロリド（３１７μＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を３０分にわたってゆっくり滴加した。さらに３０分間冷却を続けた。混合物を水（７５ｍＬ）で反応停止し、層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機物をＨＣＬ（１Ｍ、７５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（飽和、１０ｍＬ）で洗浄した。まとめた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製し、［（２Ｒ）−２−［［３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］フェニル］スルホニルアミノ］プロピル］メタンスルホナート（９１６ｍｇ）を白色の粉末として得た。シアン化ナトリウム（３３．１ｍｇ、６７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に懸濁させ、これを４０℃に加温した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中［（２Ｒ）−２−［［３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］フェニル］スルホニルアミノ］プロピル］メタンスルホナート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。１時間後、溶液を室温に冷却し、次いで、水（１２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製した。まとめた画分を真空濃縮し、真空オーブン内にて５５℃で２４時間乾燥して、化合物１０ａを白色の力（ｐｏｗｅｒ）（２１．４ｍｇ）として得た。

本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式（Ｉ）


［式中：
Ｒ _１ は水素を表し、
Ｒ _２ は１つまたは複数のＲ _５ で置換されているＣ _１ 〜Ｃ _８ アルキルを表し、
Ｒ _３ は水素またはメチルを表し、
Ｒ _４ はメチルを表し、
各Ｒ _５ は、独立に、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ _６ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ _６ ） _２ 、−Ｎ（Ｒ _６ ） _２ 、−ＮＲ _９ Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ _６ 、−ＮＲ _９ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ _６ およびＳＯ _２ Ｒ _９ からなる群から選択され、
各Ｒ _６ は、独立に、水素またはＣ _１ 〜Ｃ _３ アルキルを表し、
Ｒ _９ は水素またはＣ _１ 〜Ｃ _３ アルキルを表す］
の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［２］
Ｒ _２ について定義したＣ _１ 〜Ｃ _８ アルキル基が分枝鎖状Ｃ _２ 〜Ｃ _６ アルキルを表す、上記［１］に記載の化合物。
［３］
式（Ｉｂ）


［式中：
Ｒ _７ は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ _６ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ _６ ） _２ 、ならびに−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ _６ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ _６ ） _２ 、−Ｎ（Ｒ _６ ） _２ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ _６ および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ _６ からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されているＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ _６ は、独立に、水素またはＣ _１ 〜Ｃ _３ アルキルを表し、
各Ｒ _８ は、独立に、水素、またはＯＨで任意選択的に置換されているＣ _１ 〜Ｃ _２ アルキルを表す］
の、上記［１］または［２］に記載の化合物。
［４］
Ｒ _７ が、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ _６ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ _６ ） _２ 、−Ｎ（Ｒ _６ ） _２ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ _６ および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ _６ で任意選択的に置換されているＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキルからなる群から選択される、上記［３］に記載の化合物。
［５］
少なくとも１つのＲ _５ が−ＯＨである、上記［１］または［２］に記載の化合物。
［６］
少なくとも１つのＲ _８ が、ＯＨで置換されているＣ _１ 〜Ｃ _２ アルキルである、上記［３］または［４］に記載の化合物。
［７］
哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または処置に使用するための、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］
上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［９］
ＨＢＶ感染の処置において同時使用、別個使用または連続使用するために組み合わせた製剤として、（ａ）上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）別のＨＢＶ阻害薬を含有する製品。

Claims (11)

1. 式（Ｉ）
   
   
   ［式中：
   Ｒ_１は水素を表し、
   Ｒ_２は１つまたは複数のＲ_５で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルを表し、
   Ｒ_３は水素またはメチルを表し、
   Ｒ_４はメチルを表し、
   各Ｒ_５は、独立に、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ_６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−ＮＲ_９Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_６、−ＮＲ_９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ_６およびＳＯ_２Ｒ_９からなる群から選択され、
   各Ｒ_６は、独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し、
   Ｒ_９は水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表す］
   の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
2. Ｒ_２について定義したＣ_１〜Ｃ_８アルキル基が分枝鎖状Ｃ_２〜Ｃ_６アルキルを表す、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
3. 式（Ｉｂ）
   
   
   ［式中：
   Ｒ_７は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ_６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、ならびに−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ_６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ_６および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ_６からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択され、
   各Ｒ_６は、独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し、
   各Ｒ_８は、独立に、水素、またはＯＨで任意選択的に置換されているＣ_１〜Ｃ_２アルキルを表す］
   の、請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
4. Ｒ_７が、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ_６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ_６および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ_６ で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
5. 少なくとも１つのＲ_５が−ＯＨである、請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
6. 少なくとも１つのＲ_８が、ＯＨで置換されているＣ_１〜Ｃ_２アルキルである、請求項３または４に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
7. 以下：
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   から選択される化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
8. 哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または処置に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
9. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
10. ＨＢＶ感染を治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
11. ＨＢＶ感染の処置において同時使用、別個使用または連続使用するために組み合わせた製剤として、（ａ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性型、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）別のＨＢＶ阻害薬を含有する製品。