JP2019508504A - 疾病の処置に有用なｃ−グリコシド化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＦｉｍＨの阻害剤として有用なマンノシド誘導体化合物、及び尿路感染症の処置又は予防のための方法に関する。

Description

本願は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１６年３月１１日出願の米国特許仮出願第６２／３０７，０７８号明細書による優先権を主張する。
本明細書には、新しいＣ−マンノシド化合物及び組成物、並びに疾病の処置のための医薬品としてのそれらの適用を開示する。尿路感染症及びクローン病等の疾病の処置及び予防のための、ヒト又は動物対象におけるＦｉｍＨ機能の阻害方法も提供する。
本明細書には、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2019508504
（式中：
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
ここで：
Ａｒに関して定義されるアリール及びヘテロアリールの各々は、Ｗ及び１つ又は２つのＺ基で置換され；
ここで：
Ｚは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、シクロプロピル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノであり；
ここで：
Ｚに関して定義されるアミノは、任意に１つ又は２つの低級アルキルで置換され、
Ｗは、アリール、ヘテロアリール、又はアジドであり；
ここで：
Ｗに関して定義されるアリール又はヘテロアリールは、Ｒ１１、Ｈ、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、アルキル、ＯＴｆ、ヒドロキシル、任意に１つ又は２つのアルキル又はアリール基で置換されたアミノ、アジド、アルキン、−ＳＯ２アリール；；Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ハロ、ＯＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、及びシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され、それらのいずれも、任意に１つ以上のアルキル、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、及びＮＲ８Ｒ９で置換されてもよく、
ここで
Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルであり；
Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）アルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮＲ１２ａＲ１２ｂ、ヒドロキシ、及びＯＣＦ３であり；
ここで：
Ｒ１２、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され；
Ｙ１及びＹ２の各々は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、低級アルコキシ又はアミノから選択され；
ここで：
Ｙ１及びＹ２の各々に関して定義される各アミノは、場合により１つ又は２つの低級アルキル、シアノ、アジド、ニトロ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びアセチルで置換され；
但し：
式（Ｉ）の化合物は：
３−［４−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
３−［４−［（Ｓ）−ヒドロキシ−［２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−メチル−３−［３−メチル−４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシ−メチル）テトラヒドロ−ピラン−２−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド、
４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
４’−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド、
Ｎ，３’−ジメチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
３’−クロロ−Ｎ−メチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
３’−フルオロ−Ｎ−メチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
３’−メトキシ−Ｎ−メチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
Ｎ３，Ｎ５−ジメチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド、
Ｎ３，Ｎ５，３’−トリメチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド、
Ｎ３，Ｎ５−ジメチル−３’−（トリフルオロメチル）−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド、
３’−クロロ−Ｎ３，Ｎ５−ジメチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド、
３’−フルオロ−Ｎ３，Ｎ５−ジメチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド、
３’−メトキシ−Ｎ３，Ｎ５−ジメチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
ではないものとする）
を開示する。
一実施形態において、Ｒ１１は、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択される。
一実施形態において、Ｙ１及びＹ２は、両方ともＨということはない。
本明細書に開示した特定の化合物は、有用なＦｉｍＨ及びタイプ１繊毛阻害機能を有することができ、ＦｉｍＨが活性の役割を担う疾病又は病状の処置又は予防に使用することができる。従って、広い態様において、特定の実施形態は、本明細書に開示した１つ以上の化合物を、薬学的に許容され得る担体と一緒に含む医薬組成物、並びに化合物及び組成物の製造及び使用方法も提供する。特定の実施形態は、ＦｉｍＨ機能に結合し、ＦｉｍＨ機能を阻害する方法を提供する。別の実施形態は、ＦｉｍＨ仲介疾患の処置を必要とする患者におけるＦｉｍＨ仲介疾患の処置方法を提供し、当該方法は、治療的有効量の本発明による化合物又は組成物を前記患者に投与することを含む。ＦｉｍＨ機能の阻害により寛解される疾病又は病状の処置のための医薬の製造における本明細書に開示した特定の化合物の使用も提供する。特定の実施形態は、重要な中間体の合成、及びＣ−グリコシド合成の新規な方法も提供する。
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2019508504
（式中：
Figure 2019508504
 は、単結合又は二重結合を表し；
Ｒ２１は、無、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２２は、水素、アルキル、ヒドロキシル、Ｏ又はＮＲ２８Ｒ２９であり；
ここで：
Ｒ２８及びＲ２９の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ２８及びＲ２９は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する）；又は
その薬学的に許容され得る塩を有する。
特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2019508504
（式中：
Figure 2019508504
は、単結合又は二重結合を表し；
Ｒ３１は、無、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３２は、水素、アルキル、ヒドロキシル、Ｏ又はＮＲ３８Ｒ３９であり；
ここで：
Ｒ３８及びＲ３９の各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ３８及びＲ３９は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する）；又は
その薬学的に許容され得る塩を有する。
特定の更なる実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2019508504
（式中：
Ｒ４３は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
ここで：
Ｒ４３に関して定義されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールの各々は、任意に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）アルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯＯＲ４４、ＮＨＳＯ２Ｒ４４、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ４４、ＮＨＣＯＲ４４、ＮＨＣＯＮＨＲ４４、ＣＯＮＨＲ４４、ＣＯＮＲ４４ａＲ４４ｂ、ヒドロキシ、又はＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基で置換され；
ここで：
Ｒ４４、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される）；又はその薬学的に許容され得る塩を有する。
特定の更なる実施形態では、化合物は、構造式（Ｖ）：
Figure 2019508504
（式中：
Ｒ５３は、無、水素又は低級アルキルである）；又は
その薬学的に許容され得る塩を有する。
特定の更なる実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）：
Figure 2019508504
（式中：
Ｒ６４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６８Ｒ６９、ハロ、ヒドロキシ、ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ６６、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６６、ＮＨＣＯＲ６６、ＮＨＣＯＮＨＲ６６；又はアリール若しくはヘテロアリールであり、これらのいずれも任意にハロ、ヒドロキシ、ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ６６、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６６、ＮＨＣＯＲ６６、又はＮＨＣＯＮＨＲ６６で置換されてもよく；
ここで：
Ｒ６５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ６８及びＲ６９の各々は、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択され、又はＲ６８及びＲ６９は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルである）；又は
その薬学的に許容され得る塩を有する。
特定の更なる実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2019508504
（式中：
Ｒ７４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、ハロ、ヒドロキシ、ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ７７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ７７、ＮＨＣＯＲ７７、ＮＨＣＯＮＨＲ７７；又はアリール若しくはヘテロアリールであり、これらのいずれも任意にハロ、ヒドロキシ、ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ７７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ７７、ＮＨＣＯＲ７７又はＮＨＣＯＮＨＲ７７で置換され；
ここで：
Ｒ７５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ７８及びＲ７９は、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ７８及びＲ７９は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである）；
又はその薬学的に許容され得る塩を有する。
特定の更なる実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2019508504
（式中：
Ｒ８１は、無、水素、及び低級アルキルからのものであり；
Ｒ８５は、水素、アルキル、ＮＲ８８Ｒ８９、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからものであり、それらのいずれも、任意に置換されてもよく；
ここで
Ｒ８８及びＲ８９の各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、又は
Ｒ８８及びＲ８９は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する）；
又はその薬学的に許容され得る塩を有する。
特定の更なる実施形態では、化合物は、構造式ＩＸ：
Figure 2019508504
（式中：
Ｒ９１及びＲ９２の各々は独立して、水素又は低級アルキルである）；又は
その薬学的に許容され得る塩を有する。
特定の更なる実施形態では、化合物は、式（Ｘ）：
Figure 2019508504
（式中：
Ｒ１０６は、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０９Ｒ１１０、ＮＲ１０９Ｒ１１０、−ＳＯ２ＮＲ１１１Ｒ１１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０９Ｒ１１０、ニトロ、ヒドロキシル、ハロ、及びヘテロアリールからものであり；
Ｒ１０９及びＲ１１０の各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルであり、又は一緒になって、Ｒ１０９及びＲ１１０は、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ１１１及びＲ１１２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；又は
Ｒ１１１及びＲ１１２は、それらが結合された原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ１０４及びＲ１０５の各々は独立して、水素又はニトロであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＳＯ２である）；又は
その薬学的に許容され得る塩を有する。
特定の更なる実施形態では、化合物は、式（ＸＩ）：
Figure 2019508504
（式中：
Ｒ１１４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１８Ｒ１１９、ハロ、ヒドロキシ、ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１１７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１１７、ＮＨＣＯＲ１１７、ＮＨＣＯＮＨＲ１１７、及びアリール及びヘテロアリールであり、これらは任意にハロ、ヒドロキシ、ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１１７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１１７、ＮＨＣＯＲ１１７、又はＮＨＣＯＮＨＲ１１７で置換されてもよく；
Ｒ１１５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１１８及びＲ１１９は、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択され、又は一緒になって、Ｒ１１８及びＲ１１９は、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ１１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルである）；又は
その薬学的に許容され得る塩を有する。
本発明の特定の実施形態では、化合物は、構造式ＸＩＩ：
Figure 2019508504
（式中：
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
ここで：
Ａｒに関して定義されるアリール及びヘテロアリールの各々は、Ｗ及び１つ又は２つのＺ基で置換され；
ここで：
Ｚは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、シクロプロピル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノであり；
ここで：
Ｚに関して定義されるアミノは、任意に１つ又は２つの低級アルキルで置換されてもよく、
Ｗは、アリール、ヘテロアリール、又はアジドであり；
ここで：
Ｗに関して定義されるアリール又はヘテロアリールは、Ｒ１１、Ｈ、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、アルキル、ＯＴｆ、ヒドロキシル、任意に１つ又は２つのアルキル又はアリール基で置換されたアミノ、アジド、アルキン、−ＳＯ２アリール；；Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ハロ、ＯＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、及びシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され、それらのいずれも、任意に１つ以上のアルキル、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、及びＮＲ８Ｒ９で置換されてもよく、
ここで：
Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルであり；
Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルであり；又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）アルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮＲ１２ａＲ１２ｂ、ヒドロキシ、及びＯＣＦ３であり；
ここで：
Ｒ１２、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され；
但し：
化合物は：
３−［４−［（Ｓ）−ヒドロキシ−［２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ジカルボキサミド、又は
４’−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド
ではないものとする）
又はそのエステル若しくは薬学的に許容され得る塩を有する。
特定の実施形態では、前記化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2019508504
（式中：
Ｒ１３１１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）アルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１３１２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１３１２、ＮＨＣＯＲ１３１２、ＮＨＣＯＮＨＲ１３１２、ＣＯＮＨＲ１３１２、ＣＯＮＲ１３１２ａＲ１３１２ｂ、ヒドロキシ、及びＯＣＦ３から選択され；
ここで
Ｒ１３１２、Ｒ１３１２ａ及びＲ１３１２ｂは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され；
Ｚ１３は、低級アルキル、低級ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、シクロプロピル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び任意に１つ又は２つの低級アルキルで置換されたアミノから選択され
但し、化合物は、
３−［４−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ジカルボキサミド
ではないものとする）を有する。
上記の任意の実施形態が、これらの実施形態の任意の１つ以上と組み合わされ得る実施形態も提供するが、その組み合わせは、互いに排他的ではないものとする。
本明細書で使用するとき、２つの実施形態は、一方が、他方とは異なるものを定義した場合、「互いに排他的」である。例えば、２つの基が組み合わされてシクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態とは互いに排他的である。同様に、一方の基がＣＨ２である実施形態は、同じ基がＮＨである実施形態とは互いに排他的である。
本明細書に開示した実施例から選択される化合物も提供する。
本発明は、ＦｉｍＨを本明細書に記載した化合物と接触させるステップを含む、少なくとも１つのＦｉｍＨ機能の阻害方法にも関する。細胞表現型、細胞増殖、ＦｉｍＨの活性、活性ＦｉｍＨにより生成される生化学的アウトプットにおける変化、ＦｉｍＨの発現、又はＦｉｍＨの天然結合パートナーとの結合が監視され得る。そのような方法は、疾病の処置、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイ等のモードであってもよい。
本明細書には、治療的有効量の本明細書に開示した化合物、又はその塩を、ＦｉｍＨ仲介疾病の処置又は予防を必要とする患者に投与することを含む、ＦｉｍＨ仲介疾病の処置又は予防方法も提供する。
一実施形態において、前記疾病は、耐抗生物質細菌感染症である。
特定の実施形態では、前記疾病は、尿路感染症から選択される。
特定の実施形態では、前記疾病は、クローン病から選択される。
特定の実施形態では、前記疾病は、炎症性腸疾患から選択される。
一実施形態において、前記尿路感染症は、慢性又は再発性（ｒｅｃｕｒｒａｎｔ）である。
本明細書には、医薬として使用するための本明細書に開示した化合物も提供する。
本明細書には、ＦｉｍＨ仲介疾病の処置のための医薬として使用するための本明細書に開示した化合物も提供する。
本明細書に開示した化合物の医薬としての使用も提供する。
ＦｉｍＨ仲介疾病の処置のための医薬としての本明細書に開示した化合物の使用も提供する。
ＦｉｍＨ仲介疾病の処置のための医薬の製造における使用のための本明細書に開示した化合物も提供する。
ＦｉｍＨ仲介疾病の処置のための本明細書に開示した化合物の使用も提供する。
本明細書には、ＦｉｍＨを本明細書に開示した化合物、又はその塩と接触させることを含む、ＦｉｍＨ機能の阻害方法も提供する。
特定の実施形態では、ＦｉｍＨ仲介疾病は、尿路感染症から選択される。
特定の実施形態では、ＦｉｍＨ仲介疾病は、クローン病から選択される。
特定の実施形態では、ＦｉｍＨ仲介疾病は、炎症性腸疾患から選択される。
治療的有効量の本明細書に開示した化合物を投与することを含む、対象におけるＦｉｍＨ仲介機能の阻害方法も提供する。
本明細書に開示した化合物を、薬学的に許容され得る担体と一緒に含む医薬組成物も提供する。
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口（ＰＯ）投与用に処方される。
特定の実施形態では、経口医薬組成物は、錠剤及びカプセル剤から選択される。
ａ．治療的有効量の請求項１による式（Ｉ）の化合物；及び
ｂ．他の治療薬
を投与することを含む、ＦｉｍＨ仲介疾病の処置方法も提供する。
用語
本明細書で使用するとき、以下の用語は、示される意味を有する。
値の範囲が開示される場合、及び「ｎ１…〜ｎ２（ｆｒｏｍ ｎ１…ｎ２）」又は「ｎ１…〜ｎ２（ｂｅｔｗｅｅｎ ｎ１…ｎ２）」（ｎ１及びｎ２は数字である）の表記が使用される場合、特に明記しない限り、この表記は、数字それ自体及び当該数字の間の範囲を含むものとする。この範囲は、整数であり又はそれらの間で連続してもよく、末端の値を含む。例として、「２〜６個の炭素」の範囲は、２、３、４、５、及び６個の炭素を含むことが意図され、これは炭素が整数単位であるからである。例として、１μＭ、３μＭ、及びその間の有効数字の任意の数字（例えば１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭ等）の全てを含むことが意図される「１〜３μＭ（マイクロモル）」の範囲と比較されたい。
用語「約」は、本明細書で使用するとき、当該用語が修飾する数値を特定することを意図し、そのような値が誤差の範囲内で変動可能であることを示す。データのグラフ又は表に示される平均値に対する標準偏差等の特定の誤差の範囲が列挙されない場合、用語「約」は、列挙された値を包含する範囲、及び、有効数字を考慮して、その数字の切り上げ又は切り捨てにより含まれる範囲も意味すると理解するべきである。
用語「アシル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は任意の他の部分に結合したカルボニルを指し、カルボニルに結合した原子は炭素である。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。そのような基の例には、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例には、ホルミル、アルカノイル及びアロイルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、１つ以上の二重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態では、前記アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含むであろう。用語「アルケニレン」は、２つ以上の位置で結合した炭素−炭素二重結合系、例えばエテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］等を指す。好適なアルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニル等が挙げられる。特に明記しない限り、用語「アルケニル」は、「アルケニレン」基を含み得る。
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、アルキルエーテル基を指し、用語アルキルは、以下に定義する通りである。好適なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
用語「アルキル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。特定の実施形態では、前記アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含むであろう。更なる実施形態では、前記アルキルは、１〜８個の炭素原子を含むであろう。アルキル基は、任意に本明細書で定義したように置換されてもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル等が挙げられる。用語「アルキレン」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、２つ以上の位置で結合した直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導された飽和脂肪族基、例えばメチレン−（−ＣＨ２−）を指す。特に明記しない限り、用語「アルキル」は、「アルキレン」基を含み得る。
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、モノ−又はジアルキル化された形成基、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ等であり得る。
用語「アルキリデン」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、炭素−炭素二重結合の１つの炭素原子が、アルケニル基が結合した部分に属するアルケニル基を指す。
用語「アルキルチオ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を指し、用語アルキルは上記に定義した通りであり、硫黄は、一又は二酸化されてもよい。好適なアルキルチオエーテル基の例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニル等が挙げられる。
用語「アルキニル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、１つ以上の三重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態では、前記アルキニルは、２〜６個の炭素原子を含む。更なる実施形態では、前記アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。用語「アルキニレン」は、２つの位置で結合した炭素−炭素三重結合、例えばエチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）等を指す。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イル等が挙げられる。特に明記しない限り、用語「アルキニル」は、「アルキニレン」基を含み得る。
用語「アミド」及び「カルバモイル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合した、又はその逆の、以下に記載するアミノ基を指す。用語「Ｃ−アミド」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、ここでＲ及びＲ’は本明細書で定義した通りであり、又は特に列挙された、指定された「Ｒ」基により定義される通りである。用語「Ｎ−アミド」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を指し、ここでＲ及びＲ’は本明細書で定義した通りであり、又は特に列挙された、指定された「Ｒ」基により定義される通りである。用語「アシルアミノ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
用語「アミノ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、Ｒ及びＲ’は、独立して水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのいずれも、それ自体が任意に置換されてもよい。加えて、Ｒ及びＲ’は、組み合わされてヘテロシクロアルキルを形成してもよく、Ｒ及びＲ’のいずれかが任意に置換されてもよい。
用語「アリール」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、１、２又は３つの環を含む炭素環式芳香族系を意味し、そのような多環式環系は互いに縮合されている。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントリル等の芳香族基を包含する。
用語「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
用語「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
用語「アリールアルキニル」又は「アラルキニル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
用語「アリールアルカノイル」又は「アラルカノイル」又は「アロイル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、アリール−置換されたアルカンカルボン酸から誘導されたアシル基、例えば、ベンゾイル、ナフトイル（ｎａｐｔｈｏｙｌ）、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル等を指す。
用語アリールオキシは、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
用語「ベンゾ」及び「ベンズ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、ベンゼンから誘導された二価基Ｃ６Ｈ４＝を指す。例には、ベンゾチオフェン及びベンゾイミダゾールが挙げられる。
用語「カルバメート」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、窒素末端又は酸末端のいずれかで親分子に結合してもよい、また任意に本明細書で定義したように置換されてもよい、カルバミン酸（−ＮＨＣＯＯ−）のエステルを指す。
用語「Ｏ−カルバミル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基−を指し、ここでＲ及びＲ’は本明細書で定義した通りである。
用語「Ｎ−カルバミル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指し、ここでＲ及びＲ’は本明細書で定義した通りである。
用語「カルボニル」は、本明細書で使用するとき、単独の場合、ホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせの場合、−Ｃ（Ｏ）−基である。
用語「カルボキシル」又は「カルボキシ」は、本明細書で使用するとき、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はカルボン酸塩におけるような対応する「カルボキシレート」アニオンを指す。「Ｏ−カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは本明細書で定義した通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは本明細書で定義した通りである。
用語「シアノ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、−ＣＮを指す。
用語「シクロアルキル」、又は代替的に「炭素環」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、飽和又は部分的飽和単環式、二環式又は三環式アルキル基を指し、ここで各環式部分は３〜１２個の炭素原子の環員を含み、任意にベンゾ縮合環系であってもよく、ベンゾ縮合環系は任意に本明細書で定義したように置換される。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含むであろう。そのようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル等が挙げられる。「二環式」及び「三環式」は、本明細書で使用するとき、両方の縮合環系、例えばデカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、及び多環式（多中心）飽和又は部分的不飽和タイプを含むことが意図される。後者のタイプの異性体は、概して、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、樟脳、アダマンタン、及びビシクロ［３，２，１］オクタンにより例示される。
用語「エステル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、炭素原子にて結合された２つの部分を架橋するカルボキシル基を指す。
用語「エーテル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、炭素原子にて結合された２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、１つ以上の水素がハロゲンで置き換えられた、上記に定義した意味を有するアルキル基を指す。モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基が特に包含される。モノハロアルキル基は、一例として、基内にヨード、ブロモ、クロロ、又はフルオロ原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロ原子又は異なるハロ基の組み合わせを有し得る。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合したハロアルキル基を指す。例には、フルオロメチレン−（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）等が挙げられる。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、安定な直鎖又は分枝鎖、又はそれらの組み合わせを指し、完全飽和であり又は１〜３度の不飽和を含み、指定数の炭素原子と１〜３個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子からなり、Ｎ及びＳ原子は、任意に酸化されてもよく、Ｎヘテロ原子は、任意に第４級化されてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてもよい。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３等、２つまでのヘテロ原子が連続してもよい。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、３〜１５員の不飽和複素単環式環、又は縮合単環式、二環式若しくは三環式環系を指し、縮合環の少なくとも１つが芳香族であり、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つの原子を含む。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を環員として含むであろう。更なる実施形態では、前記ヘテロアリールは、１〜２個のヘテロ原子を環員として含むであろう。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５〜７個の原子を含むであろう。この用語は縮合多環式基も包含し、複素環式環がアリール環と縮合し、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合し、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合し、又はヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合している。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾニル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロマニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等が挙げられる。例示的な三環式複素環式基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」、及び、交換可能に「複素環」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、各々、少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含む飽和、部分的不飽和、又は完全不飽和（であるが、非芳香族）単環式、二環式、又は三環式複素環式基を指し、前記ヘテロ原子の各々は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択されてもよい。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜４個のヘテロ原子を環員として含むであろう。更なる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２個のヘテロ原子を環員として含むであろう。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環に３〜８個の環員を含むであろう。更なる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環に３〜７個の環員を含むであろう。また更なる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環に５〜６個の環員を含むであろう。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−オキシド、及び炭素環式縮合及びベンゾ縮合環系を含むことが意図され；加えて、両方の用語は、複素環が、本明細書で定義したようにアリール基、又は追加の複素環基と縮合した系も含む。複素環基の例には、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソイインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル等が挙げられる。複素環基は、特に禁じられなければ、任意に置換されてもよい。
用語「ヒドラジニル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、単結合により連結された２つのアミノ基、即ち−Ｎ−Ｎ−を指す。
用語「ヒドロキシ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、−ＯＨを指す。
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシ基を指す。
用語「イミノ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、＝Ｎ−を指す。
用語「イミノヒドロキシ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ−Ｏ−を指す。
「主鎖内」という表現は、本明細書に開示した式の任意の１つの化合物に対する結合点から出発して、炭素原子の最長の連続又は隣接鎖を指す。
用語「独立して」は、１つを超える置換基が、同じ又は異なってもよい多数の可能な置換基から選択されることを意味する。
用語「イソシアナト」は、−ＮＣＯ基を指す。
用語「イソチオシアナト」は、−ＮＣＳ基を指す。
「原子の線状鎖」という表現は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される原子の最長の直鎖を指す。
用語「低級」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、特に定義されない場合、１から、及び６個の炭素原子を含む（即ちＣ１〜Ｃ６アルキル）ことを意味する。
用語「低級アリール」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、フェニル又はナフチルを意味し、これらのいずれも、任意に、記述されているように置換されてもよい。
用語「低級ヘテロアリール」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、１）５又は６個の環員を含み、１〜４個の前記環員がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロアリール、又は２）縮合環の各々が５個又は６個の環員を含み、環員の間にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリール、のいずれかを意味する。
用語「低級シクロアルキル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、３〜６個の環員を有する単環式シクロアルキル（即ちＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）を意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、３〜６個の環員を有し、そのうちの１〜４個がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロシクロアルキル（即ちＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）を意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和であってもよい。
用語「低級アミノ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、Ｒ及びＲ’は、独立して水素及び低級アルキルから選択され、これらのいずれも任意に置換されてもよい。
用語「メルカプチル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、ＲＳ−基を指し、Ｒは、本明細書で定義した通りである。
用語「ニトロ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、−ＮＯ２を指す。
用語「オキシ」又は「オキサ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、−Ｏ−を指す。
用語「オキソ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、＝Ｏを指す。
用語「ペルハロアルコキシ」は、水素原子の全部がハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基を指す。
用語「ペルハロアルキル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、水素原子の全部がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。
用語「スルホネート」、「スルホン酸」及び「スルホン（ｓｕｌｆｏｎｉｃ）」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、−ＳＯ３Ｈ基を指し、そのスルホン酸としてのアニオンが塩形成に使用される。
用語「スルファニル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、−Ｓ−を指す。
用語「スルフィニル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
用語「スルホニル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
用語「Ｎ−スルホンアミド」は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指し、ここでＲ及びＲ’は本明細書で定義した通りである。
用語「Ｓ−スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指し、ここでＲ及びＲ’は本明細書で定義した通りである。
用語「チア」及び「チオ」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、−Ｓ−基、即ち酸素が硫黄で置き換えられたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、即ちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。
用語「チオール」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、−ＳＨ基を指す。
用語「チオカルボニル」は、本明細書で使用するとき、単独の場合、チオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせの場合、−Ｃ（Ｓ）−基である。
用語「Ｎ−チオカルバミル」は、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指し、ここでＲ及びＲ’は本明細書で定義した通りである。
用語「Ｏ−チオカルバミル」は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、ここでＲ及びＲ’は本明細書で定義した通りである。
用語「チオシアナト」は、−ＣＮＳ基を指す。
用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指し、ここでＸはハロゲンであり、Ｒは本明細書で定義した通りである。
用語「トリハロメタンスルホニル」は、ＸがハロゲンであるＸ３ＣＳ（Ｏ）２−基を指す。
用語「トリハロメトキシ」は、ＸがハロゲンであるＸ３ＣＯ−基を指す。
用語「三置換シリル」は、本明細書で使用するとき、単独で又は組み合わせで、その３つの自由原子価において、置換されたアミノの定義の下で本明細書に列挙された基で置換されたシリコーン基を指す。例には、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる。
本明細書の任意の定義は、複合構造基を記述するために、任意の他の定義と組み合わせて使用されてもよい。慣例により、任意のそのような定義の末尾要素は、親部分に結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合したアルキル基を表し、用語アルコキシアルキルは、アルキル基を介して親分子に結合したアルコキシ基を表す。
基が「無」と定義される場合、前記基がないことを意味する。
用語「任意に置換された」は、先行する基が置換された又は非置換であり得ることを意味する。置換されている場合、「任意に置換された」基の置換基は、非限定的に、以下の基又は指定された特定の基の組から、単独で又は組み合わせで、独立して選択される１つ以上の置換基を含み得る：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、及び低級尿素。構造的に実現可能な場合、２つの置換基は互いに連結されて縮合５−、６−、又は７−員炭素環式環、又は０〜３個のヘテロ原子からなる複素環式環を形成してもよく、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成してもよい。任意に置換された基は、非置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例えば−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）又は完全置換と一置換（例えば−ＣＨ２ＣＦ３）との間のいずれかのレベルで置換されてもよい。置換基が置換に関して特定されずに列挙される場合、置換及び非置換形態の両方が包含される。置換基が、「置換された」として特定される場合、置換された形態が特に意図される。加えて、特定の部分に対する、任意の置換基の異なる組が、必要に応じて定義されてもよく；その場合、任意の置換は、多くの場合、「任意に〜で置換された」という表現の間で定義される通りである。
それ自体で、番号指定を有さないで出現する用語Ｒ又は用語Ｒ’は、特に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。そのようなＲ及びＲ’基は、任意に本明細書で定義したように置換されていると理解する必要がある。Ｒ基が番号指定を有するか有さないかに関わらず、Ｒ、Ｒ’及びＲｎ（ここでｎ＝（１、２、３，…ｎ））を含む全Ｒ基、全置換基及び全用語は、基からの選択の点で他の全てとは独立して理解するべきである。任意の変更物（ｖａｒｉａｂｌｅ）、置換基又は用語（例えば、アリール、複素環、Ｒ等）が式又は一般式に１つを超えて存在する場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在における定義とは独立する。当業者は、特定の基が、書かれている末端のどちらから親分子に結合し、又は要素の鎖内の位置を占めるかを更に認識するであろう。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−のような非対称基は、炭素又は窒素のどちらかにおいて親部分に結合し得る。
本明細書に開示した化合物には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、記号「Ｒ」又は「Ｓ」で指定される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにｄ−異性体及び１−異性体、並びにそれらの混合物を含む立体化学的異性体形態の全てを包含することを理解するべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発材料からの合成により、又はエナンチオマー生成物の混合物を調製した後、ジアステレオマーの混合物に変換した後に分離又は再結晶すること、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離、又は当技術分野で既知の任意の他の適切な方法等の分離により、調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されており、又は当技術分野で既知の技術により作製及び分割することができる。加えて、本明細書に開示した化合物は、幾何異性体として存在することができる。本発明は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、及びｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体の全部、並びにそれらの適切な混合物を含む。加えて、化合物は、互変異性体として存在することができ；全互変異性体が本発明により提供される。加えて、本明細書に開示した化合物は、非溶媒和形態で、及び、水、エタノール等の薬学的に許容され得る溶媒との溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であると考慮される。
本発明の式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の各々による化合物、又はその薬学的に許容され得る塩は、１つ以上の不斉中心（キラル中心とも称される）を含むことができ、従って、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、又は他の立体異性体形態、又はそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子等のキラル中心は、アルキル基等の置換基内にも存在し得る。式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の各々、又はその薬学的に許容され得る塩、又は本明細書に示される任意の化学構造内に存在するキラル中心の立体化学が特定されない場合、それらの個々の立体異性体の全部及びその全混合物を包含することが意図される。従って、１つ以上のキラル中心を含む式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の各々による化合物、又はその薬学的に許容され得る塩は、ラセミ混合物、エナンチオマー的に富んだ混合物、又はエナンチオマー的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
１つ以上の不斉中心を含む式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）による化合物の各々、又はその薬学的に許容され得る塩の個々の立体異性体は、当業者に既知の方法により分割することができる。例えば、そのような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体又は他の誘導体の形成により；（２）立体異性体特異的な試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化若しくは還元により；又は（３）キラル環境での、例えばキラル支持体、例えばキラルリガンドが結合したシリカ上の、又はキラル溶媒の存在下での気−液又は液体クロマトグラフィーにより行うことができる。当業者は、所望の立体異性体が上述した分離手順の１つにより他の化学的実体に変換される場合、所望の形態を遊離させるために更なるステップを必要とすることを認識するであろう。代替的に、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒若しくは溶媒を使用する不斉合成によって、又は不斉転換により１つのエナンチオマーの他のエナンチオマーに変換することによって合成されてもよい。開示した化合物又はその塩が構造によって命名又は示される場合、化合物又は塩（その溶媒和物（特に水和物）を含む）は、結晶形態、非結晶形態又はそれらの混合物で存在し得ることを理解するべきである。化合物又は塩、又はその溶媒和物（特に水和物）は、多形（即ち、異なる結晶形態で存在する能力）を有することもできる。これらの異なる結晶形態は、一般に「多形」として既知である。構造により命名又は示される場合、開示した化合物、又はその溶媒和物（特に水和物）は、その全多形も含むことを理解するべきである。多形は、同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、及び結晶性固体状態の他の記述的特性において異なる。従って、多形は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、及び溶解特性等の異なる物理的特性を有し得る。多形は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、及びＸ線粉末回折パターンを有し、これらは同定に使用することができる。当業者は、例えば、化合物の結晶化／再結晶化に使用する条件を変化させ又は調整することにより、異なる多形が生成され得ることを認識するであろう。
薬剤における潜在的な使用のために、式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物の塩の各々は、好ましくは薬学的に許容され得る塩である。好適な薬学的に許容され得る塩には、Ｂｅｒｇｅ，Ｂｉｇｈｌｅｙ ａｎｄ Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ（１９７７）６６，ｐｐ１−１９により記載されているものが挙げられる。
本発明の化合物が塩基（塩基性部分を含む）の場合、所望の塩形態は、当技術分野で既知の任意の好適な方法により調製することができ、当該方法は、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、又は酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸等、α−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸等、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸等、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸等、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸等で処理することを含む。薬学的に許容され得る塩の例には、硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｒａｔｅ）、クエン酸塩、乳酸塩、ｇ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩マンデル酸塩、及びスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩及びナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
本発明の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、当技術分野で既知の任意の好適な方法により調製することができ、当該方法は、塩を無機又は有機塩基で処理することを含み、好適には無機又は有機塩基は、化合物の遊離塩基よりも高いｐＫａを有する。
本発明の化合物が酸（酸性部分を含む）の場合、所望の塩は、当技術分野で既知の任意の好適な方法により調製することができ、当該方法は、遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級又は第３級）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物等で処理することを含む。好適な塩の実例的な例には、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第１級、第２級及び第３級アミン、並びに環状アミン、例えばエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンから誘導される有機塩、並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
本発明の化合物の特定のものは、１以上の当量の酸（化合物が塩基性部分を含む場合）又は塩基（化合物が酸性部分を含む場合）と塩を形成することができる。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的及び非化学量論的塩形態を含む。
本発明の化合物は酸及び塩基部分の両方を含み得るため、薬学的に許容され得る塩は、これらの化合物を、各々、アルカリ性試薬又は酸試薬で処理することにより調製することができる。従って、本発明は、本発明の化合物の１つの薬学的に許容され得る塩、例えば塩酸塩を、本発明の化合物の他の１つの薬学的に許容され得る塩、例えばナトリウム塩又は二ナトリウム塩に変換することも提供する。
本発明の化合物のカルボキシレート官能基は、１価又は２価カチオンに配位しており、そのようなカチオンには、非限定的にアルカリ金属を挙げることができ、アルカリ金属には、非限定的にリチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム、又はそれらの混合物等を挙げることができる。
正に帯電した種である本発明の化合物の第４級アミン官能基も、配位されたアニオンを有することができ、そのようなアニオンには、非限定的にハロゲンを挙げることができ、ハロゲンには、非限定的に塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物等を挙げることができる。
本発明の式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物はまた、双性イオン（以前は双極子イオンと称された）を形成することができ、双性イオンは、分子内の異なる位置に正及び負の電荷を有する中性分子（即ち双極子ではない）である。双性イオンは、分子内塩とも呼ばれる場合がある。
結晶形態にある本発明の化合物又はその塩の溶媒和物の場合、当業者は、結晶化の間に結晶格子内に溶媒分子が組み込まれている、薬学的に許容され得る溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン及び酢酸エチル等の水性溶媒を含むことができ、又は結晶格子内に組み込まれた溶媒としての水を含むことができる。水が結晶格子内に組み込まれた溶媒である溶媒和物は、一般に「水和物」と称される。水和物は、化学量論的な水和物と、様々な量の水を含む組成物とを含む。本発明は、そのような溶媒和物の全部を含む。
本発明は、式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物の各々、又はその薬学的に許容され得る塩の様々な重水素化形態も含む。炭素原子に結合した利用可能な各水素原子は、独立して重水素原子で置き換えることができる。当業者は、本発明の式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物の各々、又はその薬学的に許容され得る塩の重水素化形態の合成方法を知っているであろう。例えば、アルキル基等の重水素化材料を、従来の技術により調製することができる（例えば：Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，Ｃａｔ．Ｎｏ．４８９，６８９−２から入手可能なメチル−ｄ３−アミン参照）。
対象発明はまた、式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の各々、又はその薬学的に許容され得る塩に列挙されたものと同一であるが、１つ以上の原子が自然界で最も一般的に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられた、同位体標識化合物も含む。発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体、例えば３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ又は１２５Ｉ等が挙げられる。
前述した同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物及び前記化合物の薬学的に許容され得る塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された、例えば３Ｈ又は１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれた本発明の化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。三重水素化された、即ち３Ｈ、及び炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、調製の容易さ及び検出性のために特に好ましい。１１Ｃ及び１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）に特に有用である。
本発明の化合物は、医薬組成物における使用が意図されるため、各々が好ましくは実質的に純水な形態、例えば少なくとも純度６０％、より好適には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度８５％、特に少なくとも純度９８％（％は、重量基準で重量による）で提供されることが容易に理解されるであろう。化合物の不純な製剤は、医薬組成物に使用される、より純粋な形態を調製するのに使用され得る。
用語「結合」は、結合により連結された原子が、より大きい基礎構造の一部であると見なされる場合、２つの原子、又は２つの部分の間の共有結合を指す。結合は、別に特定されない限り、単、二重又は三重であり得る。分子の図における２つの原子間の破線は、その位置に更なる結合が存在し又は存在しないことを示す。
用語「疾病」は、本明細書で使用するとき、それらの用語の全てが、正常な機能を損なう、一般に徴候及び症状を識別することにより明らかとなる、及びヒト又は動物の寿命又は生活の質を低下させる、ヒト若しくは動物身体又はヒト若しくは動物身体の一部の異常な状態を反映するという点で、用語「疾患」、「症候群」及び「病状」（例えば医学的状態における）と概ね同義であり、それらと交換可能に使用されることが意図される。
用語「併用療法」は、本開示に記載される治療的症状又は疾患を処置するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与は、これらの治療薬を実質的に同時に、例えば、一定の比率の活性成分を有する単一カプセル剤で、又は各活性成分の多数の別個のカプセル剤で、共投与することを包含する。加えて、そのような投与は、各タイプの治療薬を連続して使用することも包含する。いずれの場合でも、処置レジメンは、本明細書に記載した病状又は疾病の処置において薬物の組み合わせの有益な効果を提供するであろう。
「ＦｉｍＨ阻害剤」又は「ＦｉｍＨ拮抗薬」は、本明細書では、本明細書に一般的に記載されるＦｉｍＨ赤血球凝集ＨＡＩアッセイで測定して、約１００μＭ以下の、より一般的には約５０μＭ以下の、ＦｉｍＨ機能／活性に関連したＨＡＩ（赤血球凝集阻害）力価又はＥＣ＞９０を有する化合物を指すのに使用される。「ＨＡＩ又はＥＣ＞９０」は、モルモット赤血球の細菌凝集反応を９０％を超えて低下させるＦｉｍＨ阻害剤／拮抗薬のその濃度である。本明細書に開示した特定の化合物は、このＦｉｍＨ機能／活性の阻害を有することが発見されている。特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載したＦｉｍＨアッセイにて測定して、約１０μＭ以下の、ＦｉｍＨに関連したＥＣ＞９０を有し；更なる実施形態では、化合物は、約１μＭ以下の、ＦｉｍＨに関連したＥＣ＞９０を有し；また更なる実施形態では、化合物は、約１μＭ以下の、ＦｉｍＨに関連したＥＣ＞９０を有し；また更なる実施形態では、化合物は、約２５０ｎＭ以下の、ＦｉｍＨに関連したＥＣ＞９０を有し；また更なる実施形態では、化合物は、約１００ｎＭ以下の、ＦｉｍＨに関連したＥＣ＞９０を有し、また更なる実施形態では、化合物は、約５０ｎＭ以下の、ＦｉｍＨに関連したＥＣ＞９０を有し、また更なる実施形態では、化合物は、約１０ｎＭ以下の、ＦｉｍＨに関連したＥＣ＞９０を有するであろう。
「治療的有効」という表現は、疾病若しくは疾患の処置に使用される活性成分の量、又は臨床エンドポイントの達成に関する量を特定することを意図する。
用語「治療的に許容され得る」は、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応を有することなく患者の組織と接触させて使用するのに好適な、妥当な利益／危険性の比を有する、及びそれらの意図される使用に有効な、化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態等）を指す。
本明細書で使用するとき、病状に関連した「処置する」は：（１）病状又は病状の生物学的所見の１つ以上を寛解させ又は予防すること、（２）（ａ）病状をもたらす又は病状に関与する生物学的カスケードの１つ以上のポイント、又は（ｂ）病状の生物学的所見の１つ以上、を妨げること（３）病状に関連した症状又は影響の１つ以上を軽減すること、又は（４）病状又は病状の生物学的所見の１つ以上の進行を遅延させること、を意味する。
本明細書で使用するとき、患者の「処置」に対する参照は、予防を含むことが意図される。処置は、予防的な性質のものであってもよく、即ち処置は疾病の予防を含み得る。疾病の予防は、疾病に対する完全な保護、例えば病原体による感染症の予防の場合等、又は疾病の進行の予防を含み得る。例えば、疾病の予防は、疾病に関連した任意の影響を任意のレベルで完全に防ぐことを意味し得ないが、代わりに、疾病の症状を臨床的に有意な又は検出可能なレベルに予防することを意味し得る。疾病の予防は、疾病の後の段階への疾病の進行を予防することも意味し得る。
用語「患者」は、概ね用語「対象」と同義であり、ヒトを含む全哺乳動物が含まれる。患者の例には、ヒト、雌牛、山羊、羊、豚及び兎等の家畜、並びに犬、猫、兎及び馬等の伴侶動物が挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
用語「プロドラッグ」は、インビボでより活性であるように作製された化合物を指す。本明細書に開示した特定の化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ２００３）に記載されているように、プロドラッグとしても存在することができる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、化合物の構造的に修飾された形態であり、これは生理学的条件下で容易に化学変化を受けて化合物を提供する。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的又は生化学的方法により化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、経皮パッチリザーバ中に配置された場合、好適な酵素又は化学的試薬によって化合物に徐々に変換され得る。プロドラッグは、多くの場合有用であり、これは、ある状況では、それらは化合物、即ち親薬物よりも容易に投与できるからである。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得る一方で、親薬物はそうではない。プロドラッグは、親薬物よりも改善された医薬組成物に対する溶解度を有する場合がある。当技術分野では、例えばプロドラッグの加水分解切断又は酸化的活性化に依存するもの等、非常に様々なプロドラッグ誘導体が既知である。プロドラッグの一例は、非限定的に、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで活性の実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であろう。更なる例には、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。本明細書に開示した化合物に好適なプロドラッグの例は、任意に置換されたアセチル、アミド及びホスフェート基であり、前記基は、分子上のヒドロキシル基の１つ以上に結合されている。
本明細書に開示した化合物は、治療的に許容され得る塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態の、列挙した化合物を含む。好適な塩は、有機及び無機酸の両方で形成されたものを含む。それらの酸付加塩は、通常、薬学的に許容され得るであろう。しかしながら、薬学的に許容され得る塩ではない塩も、問題の化合物の調製及び精製に有用であり得る。塩基付加塩も形成することができ、薬学的に許容され得る。塩の調製及び選択のより完全な考察については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
用語「治療的に許容され得る塩」は、本明細書で使用するとき、水又は油−溶性又は分散性であり、かつ本明細書で定義したように治療的に許容され得る、本明細書に開示した化合物の塩又は双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終的な単離及び精製中に調製することができ、又は遊離塩基の形態である適切な化合物を好適な酸と反応させることにより別個に調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アルパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホネート、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に開示した化合物における塩基性基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステリル；並びに臭化ベンジル及びフェネチルで第４級化されてもよい。治療的に許容され得る付加塩の形成に使用できる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸等の無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸等の有機酸が挙げられる。塩は、化合物をアルカリ金属又はアルカリ土類イオンに配位させることによっても形成され得る。従って、本発明は、本明細書に開示した化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩等を想定している。
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩等の好適な塩基と、又はアンモニア若しくは有機第１級、第２級若しくは第３級アミンと反応させることにより、化合物の最終的な単離及び精製中に調製され得る。治療的に許容され得る塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム、並びに非毒性第４級アミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム等、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが挙げられる。
対象発明の化合物は、未加工化学物質として投与されることが可能であり得るが、医薬製剤として存在することも可能である。従って、本明細書に開示した特定の化合物の１つ以上、又は１つ以上の薬学的に許容され得るその塩、エステル、プロドラッグ、アミド、又は溶媒和物と、１つ以上のその薬学的に許容され得る担体と、任意に１つ以上の他の治療的成分とを一緒に含む医薬製剤を本明細書に提供する。担体は、製剤の他の製剤と適合可能という意味で「容認可能」である必要があり、また、そのレシピエントに有害であってはならない。適した製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体及び賦形剤のいずれも、好適に、当技術分野で理解されるように、使用することができる。本明細書に開示した医薬組成物は、当技術分野で既知の任意の方法、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、微粒子化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスにより製造することができる。
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋内、静脈内、関節内及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸吸入、鼻腔内及び局所（皮膚、頬側、舌下及び眼球内を含む）投与に好適なものを含むが、最も好適な経路は、例えばレシピエントの状態及び疾患に依存し得る。製剤は、単位剤形で都合よく存在することができ、薬学の分野で周知の任意の方法により調製することができる。一般に、これらの方法は、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、エステル、アミド、プロドラッグ又は溶媒和物（「活性成分」）を、１つ以上の副成分を構成する担体と結合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体又は微粉化した固体担体又は両方と均一及び緊密に結合させた後、必要であれば、生成物を所望の製剤に形作ることにより調製される。
本明細書で使用するとき、用語「本発明の化合物」は、任意の形態、即ち任意の塩又は非塩形態（例えば、遊離酸若しくは遊離塩基形態、又はその薬学的に許容され得る塩のような）及びその任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば液体又は半固体形態を含む）、及び固体形態（例えば非晶又は結晶形態、特定の多形形態、水和物（例えば、−、二−及び半−水和物）を含む溶媒和物）、及び様々な形態の混合物にある式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の各々（上記に定義した）の化合物を意味する。
本発明は、式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物に関し、本明細書に言及されるそれらの定義は、非限定的に、以下の関連する下位一般式（ＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）を含む。
本明細書全体に提供される、式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の各々、又はその薬学的に許容され得る塩の様々な基及び置換基に関する代替的な定義は、本明細書に開示した各化合物種及び１つ以上の化合物種の基を個々に詳しく説明することを意図する。本発明の範囲は、これらの基及び置換基の定義の任意の組み合わせを含む。
本明細書全体に提供される、式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の各々、又はその薬学的に許容され得る塩の様々な基及び置換基に関する代替的な定義は、本明細書に開示した各化合物種及び１つ以上の化合物種の基を個々に詳しく説明することを意図する。本発明の範囲は、これらの基及び置換基の定義の任意の組み合わせを含む。
経口投与に好適な、本明細書に開示した化合物の製剤は、各々が所定の量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤等の個別の単位として；粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは縣濁液として；又は水中油液体エマルション若しくは油中水液体エマルションとして存在することができる。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤又はペースト剤として存在することができる。
経口的に使用できる医薬製剤には、錠剤、ゼラチンから作製されたプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤、並びにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールから作製された軟質密封カプセル剤が挙げられる。錠剤は、任意に１つ以上の副成分と共に、圧縮又は成形により作製することができる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、不活性希釈剤、又は滑沢、表面活性若しくは分散剤と混合した、粉末又は顆粒等の自由流動形態の活性成分を、好適な機械内で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿られた粉末化化合物の混合物を、好適な機械内で成形することにより作製することができる。錠剤は、任意に被覆され又は割線が入れられてもよく、また内部の活性成分の遅延又は制御放出を提供するよう処方されてもよい。経口投与用の全製剤は、そのような投与に好適な投与量にある必要がある。プッシュフィットカプセル剤は、乳糖等の充填剤、澱粉等の結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、並びに任意に安定剤との混合物中に活性成分を含むことができる。軟カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコール等の好適な液体に溶解又は懸濁されてもよい。加えて、安定剤が添加されてもよい。糖衣錠コアは、好適なコーティングを備える。これを目的として、濃縮糖溶液が使用されてもよく、当該溶液は、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでもよい。活性化合物用量の異なる組み合わせを特定又は特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠コーティングに染料又は顔料が添加されてもよい。
化合物は、注射による、例えばボーラス注射又は連続注入による非経口投与用に処方されてもよい。注射用の製剤は、保存剤が添加された単位剤形、例えばアンプル又は多用量容器内に存在してもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の縣濁液、溶液又は乳剤のような形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤等の処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含んでもよい。製剤は、単位用量又は多用量容器、例えば密封アンプル及びバイアル内に存在してもよく、使用直前に、無菌液体担体、例えば生理食塩水又は無菌の発熱物質を含有しない水の添加のみを必要とする、粉末形態又は冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即時注射溶液及び縣濁液は、前述した種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
非経口投与用の製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び、製剤を、意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る、活性化合物の水性及び非水性（油性）無菌注射溶液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌縣濁液を含む。好適な親油性溶媒又はビヒクルには、ゴマ油等の脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。水性注射縣濁液は、縣濁液の粘度を増大させる物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストラン等を含むことができる。任意に、縣濁液は、好適な安定剤、又は高濃度溶液の製剤を可能にするように化合物の溶解度を増大させる薬剤も含むことができる。
前述した製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として処方されてもよい。このような長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば皮下又は筋肉内）又は筋内注射により投与することができる。従って、例えば、化合物は、好適な高分子又は疎水性材料と共に処方されてもよく（例えば、容認可能な油中のエマルションのような）又はイオン交換樹脂、又はやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として処方されてもよい。
頬側又は舌下投与のために、組成物は従来の方法で処方された錠剤、ロゼンジ、トローチ、又はゲルの形態をとってもよい。そのような組成物は、ショ糖及びアカシア又はトラガカント等の風味付けされた基剤中に活性成分を含むことができる。
化合物は、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、又は他のグリコシド等の従来の坐薬基材を含む坐薬又は停留浣腸等の直腸組成物に処方されてもよい。
本明細書に開示した特定の化合物は、局所的に、即ち非全身投与により投与され得る。このことは、化合物が有意に血流に進入しないように、外部からの、表皮又は口腔への本明細書に開示した化合物の適用、及び、そのような化合物の直腸、肺、膣腔、耳、眼及び鼻への点滴を含む。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内及び筋内投与を指す。
局所投与に好適な製剤には、皮膚を通して炎症部位に浸透するのに好適な液体又は半液体製剤、例えばゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏又はペースト、及び、眼、耳又は鼻への投与に好適な液滴が挙げられる。局所投与用の活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量による）で含まれることができる。特定の実施形態では、活性成分は１０％ｗ／ｗで含まれることができる。別の実施形態では、活性成分は５％ｗ／ｗ未満で含まれることができる。特定の実施形態では、活性成分は２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗで含まれることができる。別の実施形態では、活性成分は製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗで含まれることができる。
吸入による投与のために、化合物は、通気器、噴霧器加圧パック、又はエアロゾル噴霧を送達する他の便利な送達手段により都合よく送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス等の好適な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、定量を送達するための弁を設けることによって決定することができる。代替的に、吸入又は通気による投与用に、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物の形態、例えば化合物と乳糖又は澱粉等の好適な粉末基材との粉末混合物の形態をとってもよい。粉末組成物は、例えば、そこから粉末が吸入器又は通気器の援助により投与され得る、カプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパック内の単位剤形で存在してもよい。
好ましい単位投与量製剤は、本明細書にて下記に列挙する有効用量、又はその適切な割合の活性成分を含有するものである。
上記に特に述べた成分に加えて、上述した製剤は、当該製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得ることを理解するべきであり、例えば経口投与に好適なものは、香味剤を含み得る。
化合物は、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口的に又は注射により投与されてもよい。成人用の用量範囲は、概ね５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤又は他の提示形態は、そのような投与量又は多数の投与量で有効な１つ以上の化合物を都合よく含み得、例えば、当該単位は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常ほぼ１０ｍｇ〜２００ｍｇを含み得る。
担体材料と組み合わされて単一剤形を生成し得る活性成分の量は、処置される宿主、及び特定の投与モードに応じて変動するであろう。
化合物は、様々なモードで、例えば経口的に、局所的に、又は注射により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、担当の医師の責任であろう。任意の特定の患者に関する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせ、処置されている正確な疾患、及び処置されている徴候又は病状の重篤さを含む多様な因子に依存するであろう。投与経路も、病状及びその重篤さに応じて変動するであろう。
特定の場合に、本明細書に記載した化合物の少なくとも１つ（又はその薬学的に許容され得る塩、エステル、又はプロドラッグ）を他の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。単なる例として、本明細書の化合物の１つを受容した後、患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合、最初の治療薬と組み合わせて降圧薬を投与することが適切であり得る。あるいは、単なる例として、本明細書に記載した化合物の１つの治療有効性は、補助剤の投与により向上される場合がある（即ち、それ自体では補助剤は最小限の治療的利益を有し得るが、他の治療薬と組み合わされると、患者に対する全体的な治療的利益が向上される）。あるいは、単なる例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載した化合物の１つを、同様に治療的利益を有する他の治療薬（これも治療的レジメンを含む）と共に投与することにより増大し得る。単なる例として、本明細書に記載した化合物の１つの投与を含む尿路感染症の処置において、患者に尿路感染症の他の治療薬も提供することによって治療的利益が増大し得る。いずれの場合でも、処置される疾病、疾患又は病状に関わらず、患者が経験する全体的な利益は、単純に２つの治療薬の相加であり得、又は患者は相乗的利益を経験し得る。
いずれの場合でも、多数の治療薬（そのうちの少なくとも１つは、本明細書に開示した化合物である）は、任意の順序で又は同時でさえも投与され得る。同時の場合、多数の治療薬は、単一の統一形態で、又は多数の形態で（単なる例として、単一の丸剤として、又は２つの別個の丸剤として）提供され得る。治療薬の１つが多数の用量で与えられてもよく、又は両方が多数の用量として与えられてもよい。同時ではない場合、多数の用量の間のタイミングは、数分間〜４週間の範囲の任意の期間であり得る。
従って、別の態様では、特定の実施形態は、ＦｉｍＨ仲介疾患の処置を必要とするヒト又は動物対象におけるＦｉｍＨ仲介疾患の処置のための方法を提供し、当該方法は、対象における前記疾患の低減又は予防に有効な量の本明細書に開示した化合物を、当技術分野で既知の前記疾患の処置用の少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて、前記対象に投与することを含む。関連する態様では、特定の実施形態は、少なくとも１つの本明細書に開示した化合物を、ＦｉｍＨ仲介疾患の処置用の１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて含む治療的組成物を提供する。
本明細書に開示した化合物、組成物、及び方法により処置される特定の疾病は、細菌感染症、クローン病、及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含む。特定の実施形態では、細菌感染症は、尿路感染症である。
ヒト処置に有用であることに加えて、本明細書に開示した特定の化合物及び製剤は、哺乳動物を含む伴侶動物、エキゾチックアニマル及び家畜等の獣医学的処置にも有用であり得る。より好ましい動物は、馬、犬、及び猫を含む。
本明細書の各化合物は、多くの方法で適切に命名され得ることに留意される。例えば、４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３’−メチルビフェニル−３−カルボニトリル及び４’−［（α−Ｄ−マンノピラノシル）−（Ｒ）−ヒドロキシメチル］−３’−メチル−［１，１’ビフェニル］−３−カルボニトリルは、実施例５１を記述する２つの方法である。これらの名称は等価であり、同一の構造を正確に記述するために交換可能に使用することができる。
略語のリスト
Ａｃ＝アセチル；Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；Ｂｎ＝ベンジル；ＢｎＢｒ＝臭化ベンジル；ＯｓＯ４＝四酸化オスミウム；ＢＣｌ３＝三塩化ホウ素；ＮａＩＯ４＝過ヨウ素酸ナトリウム；ＣｕＳＯ４＝硫酸銅；ｎ−ＢｕｉＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；Ｃｙ＝シクロヘキシル；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＣＩ＝４，５−ジシアノイミダゾール；ＤＤＴＴ＝３−（（ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン；ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＯＣＰ＝２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン；ＤＭＰ＝デス・マーチンペルヨージナン；ＤＭＴｒ＝ジメトキシトリチル＝（４−メトキシフェニル）２（フェニル）メチル；Ｐｉｖ＝ピバロイル＝（ＣＨ３）３Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ＮａＨ＝ナトリウム水素化；Ｍ＝モル；ｎＭ＝ナノモル；Ｍ＝マイクロモル ｍＬ＝ミリリットル；ｈ＝時間；ｍｉｎ．＝分；ＨＣｌ＝塩化水素；Ｈ２Ｏ＝水；ＭＳ＝質量分析；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析；ＥＳ＋＝エレクトロスプレー陽イオン化；１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴；１３Ｃ−ＮＭＲ＝炭素−１３核磁気共鳴；３１Ｐ−ＮＭＲ＝リン−３１核磁気共鳴；ＭＨｚ＝メガヘルツ；Ｈ＝水素；ＲＴ＝ｒｔ＝室温；℃＝摂氏；Ｂｒ２＝臭素；ＮａＨＳＯ３＝亜硫酸水素ナトリウム；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン；ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド；ＭＷ＝マイクロ波；ＫＦ＝フッ化カリウム；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＥ＝石油エーテル；ＥｔＯＡｃ＝ＥＡ＝ＥｔＯＡｃ；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＤＭＳＯ−ｄ６＝ジメチルスルホキシド重水素化−６；、ＣＤ３ＣＮ＝重水素化アセトニトリル；ＬＴＢＡ＝リチウムトリ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アルミニウム水素化＝ＬｉＡｌＨ（Ｏｔ−Ｂｕ）３；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；Ｄ２Ｏ＝重水素化水；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィーとしても既知の分取高圧液体クロマトグラフィー；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＭｅＣＮ＝ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；ＣＨ３Ｉ＝ヨウ化メチル；ＮＨ３＝アンモニア；ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム；ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｋ３ＰＯ４＝リン酸カリウム、三塩基性；Ｎ２＝窒素；Ｐｙ＝ピリジン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム；Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ＴＭＳＯＴｆ＝トリメチルシリルトリフレート；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤＣＭ＝ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；ヒューニッヒ塩基＝ＤＩＰＥＡ＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ＫＯＡｃ＝酢酸カリウム；μｌ＝マイクロリットル；ｇ＝グラム；ｍｇ＝ミリグラム。
化合物を調製するための一般的合成方法
下記に示す以下の一般的スキームは、実施例に記載した化合物の合成に使用される。４つの方法は、適切に官能化されたアリール又はヘテロアリールマンノシド（臭化物、ボロン酸又はボロン酸エステル）と、適切な相補的な官能性を有するアレーン又はヘテロアレーン（臭化物、ボロン酸又はボロン酸エステル）との間のＰｄ仲介‘Ｓｕｚｕｋｉ’クロスカップリングを用いる。スキームＡ及びＢは、臭化アリールで置換されたマンノシドと、アリールボロン酸エステルを使用する。スキームＣ及びＤは、アリールボロン酸エステルで置換されたマンノシドと、臭化アリールを使用する。本願に詳細する他の実施例は、適切に官能化されたアリール又はヘテロアリールマンノシドアジドとアルキンとの間の銅仲介トリアゾール形成‘クリック’化学反応を介して、スキームＥに示す方法により得られる。
Ｓｕｚｕｋｉカップリング／脱保護の連続の一般的手順
Figure 2019508504
スキームＡは、マンノシド上の保護基として酢酸エステルを使用する。Ｓｕｚｕｋｉカップリング後、エステル基をメタノリシスにより除去する。
Figure 2019508504
スキームＢは、マンノシド上の保護基としてベンジルエーテルを使用する。Ｓｕｚｕｋｉカップリング後、ベンジル基をＢＣｌ３で除去する。Ｒ＝Ａｃの場合、残留するアセテート基をメタノリシスにより除去する。
Figure 2019508504
スキームＣは、マンノシド上の保護基として酢酸エステルを使用する。Ｓｕｚｕｋｉカップリング後、エステル基をメタノリシスにより除去する。
Figure 2019508504
スキームＤは、マンノシド上の保護基としてベンジルエーテルを使用する。Ｓｕｚｕｋｉカップリング後、ベンジル基をＢＣｌ３で除去する。残留するアセテート基をメタノリシスにより除去する。
Figure 2019508504
スキームＥは、マンノシド上の保護基としてベンジルエーテルを使用する。クリック反応後、ベンジル基を接触水素化により除去する。残留するアセテート基をメタノリシスにより除去する。
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応の一般的手順
マンノシドアリールブロミド又はボロネート（１．０当量）のジオキサン／水（Ｖ／Ｖ＝５／１）中の溶液に、アリールボロン酸（ボロネート）又はハロゲン化アリール（１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を室温で加えた。得られた混合物を３回脱気した。次いで、フラスコを８０℃に予熱した油浴内に配置し、規定の時間（一般に３０分〜２時間）撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次いで、生成物をプロトコルＡ又はＢのいずれかにより脱保護した。
脱保護プロトコルＡ
Ｓｕｚｕｋｉ反応からの部分的精製マンノシドをＭｅＯＨ（３〜５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却することによりアセテート保護基を脱保護した。ＭｅＯＨ中の［１Ｍ］ナトリウムメトキシドをｐＨ９〜１０に達するまで滴加した。５分後、氷浴を除去し、反応混合物を規定の時間撹拌した。完了後、反応を水（４滴）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物を異なる条件のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。
脱保護プロトコルＢ
ＢＣｌ３（８．０ｅｑｖ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）をＳｕｚｕｋｉ反応からの部分的精製マンノシドのジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えることにより、ベンジルエーテルを脱保護した。反応物を−７８℃で規定の時間撹拌した。完了後、反応をメタノール（１ｍＬ）により−７８℃でクエンチした。次いで、反応物を室温に温め、減圧下で濃縮して脱ベンジル化合物を得た。ベンジルアセテートが存在する場合、次いでアセチル基をプロトコルＡに記載した方法により除去した。アセテートが存在しない場合、粗生成物を異なる条件でＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。
脱保護プロトコルＣ
代替的に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｅｑｖ）をＳｕｚｕｋｉ反応からの部分的精製マンノシドのＭｅＯＨ（３〜５ｍＬ）溶液に加えることにより、ベンジルエーテルを脱保護した。反応物を１気圧のＨ２下で、規定の時間撹拌した。脱保護後、反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。存在する場合、次いでベンジルアセチル基をプロトコルＡに記載した方法により除去した。アセテートが存在しない場合、粗生成物を異なる条件でＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。
脱保護プロトコルＤ
化合物（０．１０ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却することによりベンジルヒドロキシ基を保護した。次に、Ａｃ２Ｏ（ヒドロキシル当たり１．５ｅｑｖ）及びＤＭＡＰ（０．０５ｅｑｖ）を加え、反応物を撹拌する。１５分後、反応物を室温にし、規定の時間撹拌する。完了後、反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチする。ピリジンを真空下で除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２、（５ｍＬ）に再溶解し、水（５ｍＬ）、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（２×５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ×２）、及びブライン（５ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、アセテート保護中間体を得る。次いで、脱保護プロトコルＢを行ってベンジルエーテルを除去し、その後プロトコルＡを行ってベンジルアセテートを除去する。
脱保護プロトコルＥ
代替的に、部分的精製マンノシドをＭｅＯＨ（３〜５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．２５当量）を加え、反応物を室温で規定の時間撹拌することによりアセテート保護基を除去した。完了後、反応物をＨ＋交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ４−１００）で中和した。樹脂を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を異なる条件でＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。
Ｃ−マンノシド構成単位の合成
Figure 2019508504
アセチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド 市販の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド（８．９ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０１ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（５０ｍＬ）に溶解した。反応物を０℃に冷却し、Ａｃ２Ｏ（２．３３ｍＬ、２４．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分後、反応物を室温にし、１６時間撹拌した。完了後、反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。ピリジンを真空下で除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２、（５０ｍＬ）に再溶解し、水（２０ｍＬ）、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、所望の化合物を収率９５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．１５−７．４０（ｍ，２１Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３ −６．７６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．６９（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：［Ｍ＋Ｎａ］，６９７．２．
Figure 2019508504
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシルシアニド 前のステップの化合物（９．４５ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）をＮ２下で乾燥ＣＨ３ＣＮ（１７５ｍＬ）に溶解し、反応物を０℃に冷却した。トリメチルシリルシアニド（６．１１ｍＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＢＦ３−ＯＥｔ２（０．４１ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。３０分後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に再溶解し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。α−及びβ−アノマーの混合物が得られ、これらはシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により容易に分離されて、所望のα−マンノシドを収率５１％（及びβ−マンノシド副生成物を収率２７％）で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：実測値［Ｍ＋Ｎａ＋］、５７２．２。
Figure 2019508504
（Ｒ）−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（中間体１０１Ｒ）及び（Ｓ）−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（１０１Ｓ）。合成Ａ：−７８℃で、ＤＩＢＡＬ／ヘキサン（１．０Ｍ、１１．３ｍＬ）を２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシルシアニド（４．９７ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液にＮ２下で滴加した。混合物を３０分間撹拌し、温度を−７８℃に維持した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、その後、０．２Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（４００ｍＬ）を加えて酸性化した。反応物を室温で１０分間撹拌した後、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して分液漏斗内に濾過した（エマルションの破壊を助けるため）。異なる層を分離し、次いで水性層をＣＨ２Ｃｌ２で更なる時間抽出した。２つの有機画分を一緒にし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、これは任意の残留するエマルションも消失させ、次いで濃縮して中間体カルバルデヒドを粗生成物として得た。その不安定さに起因して、この中間体は高真空下で３０分〜１時間乾燥した後、更に精製することなく使用した。
カルバルデヒドの合成と同時に、無水Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−ヨードベンゼン（９．０４ｍＬ、６３．２９ｍｍｏｌ）を収容する他のフラスコ内に、Ｎ２下で、ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（２．５Ｍ、２１．７ｍＬ）を−７８℃で滴加した。１時間後、粗カルバルデヒド（２５ｍＬ、無水Ｅｔ２Ｏ中）をカニューレを介して急速に加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、１．５時間かけて０℃にゆっくり温めた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを使用して反応をクエンチし、反応物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機画分を一緒にし、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物はジアステレオ異性体の混合物であり、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出）により精製及び分離して、中間体１０１Ｒをシロップとして収率１６％（１．０５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）で、及び中間体１０１Ｓをシロップとして収率２０％（１．３０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）で得た。
式：Ｃ４２Ｈ４３ＢｒＯ６ 正確な質量：７２２．２２ 分子量：７２３．６９。
１０１Ｒに関する分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．２８−７．４１（２ｍ，２１Ｈ）７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７１（２ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）４．５６−４．６４（ｍ，３Ｈ）４．４９（ｓ，２Ｈ）４．４０（ｓ，２Ｈ）４．２１−４．２８（ｍ，１Ｈ）４．１３−４．１８（ｍ，１Ｈ）４．１０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）３．９４−３．９９（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）３．７０−３．８３（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ４２Ｈ４３ＢｒＯ６Ｎａ＋に関する計算値７４５．２１，実測値７４５．５（１００％），７４７．５（９７．３％）．
１０１Ｓに関する分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．１６−７．３７（ｍ，２３Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．６７−４．７３（ｍ，１Ｈ）４．４４−４．６２（ｍ，８Ｈ）４．０３−４．１１（２ｍ，２Ｈ）３．７６−３．８５（ｍ，３Ｈ）３．６７−３．７３（ｍ，２Ｈ）３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ４２Ｈ４３ＢｒＯ６Ｎａ＋に関する計算値７４５．２１，実測値７４５．５（１００％），７４７．５（９７．３％）．
Figure 2019508504
メチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド又は（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン。氷水浴で冷却した撹拌している市販のメチルα−Ｄ−マンノピラノシド（３０．０ｇ、０．１５５ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３７．１ｇ、０．９２８ｍｏｌ、鉱油中６０％）を１部ずつ加えた。添加後、反応混合物をガスの発生が低下するまで（一般に３０分以内）この温度で撹拌した。臭化ベンジル（１５８．７ｇ、０．９２８ｍｏｌ）を反応混合物に３０分かけて１部ずつ加えた。添加後、反応混合物をこの温度で２時間、次いで室温で一晩撹拌し、その時点でＴＬＣ分析により反応完了が示された。反応混合物を氷水（２５００ｍＬ）に撹拌しながら注意深く注ぎ、得られた混合物をジクロロメタン（２５００ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ロータリーエバポレーター上で蒸発させて油状残留物を得、これをＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜２０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題の化合物（７１．０ｇ、収率８３％）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ３５Ｈ３８Ｏ６Ｎａ＋）に関する計算値５７７．２７、実測値５７７．０。
Figure 2019508504
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン 氷水浴で冷却した撹拌しているメチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド（７８．０ｇ、０．１４１ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、アリルトリメチルシラン（３３．０ｇ、０．２８８ｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１６．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）を滴加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を撹拌しながら氷水（２００ｍＬ）に注意深く注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液をロータリーエバポレーター上で蒸発させて油状残留物を得、これをＰＥ中のＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題の化合物（６８．０ｇ、収率８４％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ３７Ｈ４０Ｏ５Ｎａ＋）に関する計算値５８７．２９、実測値５８７．３０。
Figure 2019508504
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン 乾燥トルエン（３５０ｍＬ）に溶解した（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６８．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（７．０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下で９０℃で一晩加熱した。完了後反応物を室温で冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（１６：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（４８．０ｇ、収率７１％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｃ３７Ｈ４０Ｏ５Ｎａ＋）［Ｍ＋Ｎａ］＋に関する計算値５８７．２９、実測値５８７．３０。
Figure 2019508504
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４８ｇ、０．０８５ｍｏｌ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（４０ｇ、０．１５７ｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１００ｍＬ／１００ｍＬ）の混合系中の溶液に、ＯｓＯ４（５ｇ、７０ｍＬ ｔ−ＢｕＯＨ中）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して残留物を得、これをジクロロメタン（比１／１０〜１／５）中ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（３４．０ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｃ３７Ｈ４２Ｏ７Ｎａ＋）［Ｍ＋Ｎａ］＋に関する計算値６２１．２９、実測値６２１．３０。
Figure 2019508504
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシルカルバルデヒド又は（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド。（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール（１３．０ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ／１２０ｍＬ）中の溶液にＮａＩＯ４（１３．０ｇ、６０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下で３時間、室温で混合した。完了後、反応を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して表題の化合物を得、これを更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ３５Ｈ３６ＮａＯ６Ｎａ＋）に関する計算値５７５．２４、実測値５７５．２０。
Figure 2019508504
（Ｒ）−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（１０１Ｒ）及び（Ｓ）−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（１０１Ｓ）。合成Ｂ：無水Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−ヨード−２−メチルベンゼン（２２．６ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）を収容するフラスコ内に、Ｎ２下で、ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（２．５Ｍ、２６ｍＬ、６５．２３ｍｍｏｌ）を−７８℃で１滴ずつ加えた。１時間後、Ｅｔ２Ｏ（９０ｍＬ）に溶解した新たに調製した粗２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシルカルバルデヒド（１２．０ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して５分間かけて加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、１．５時間かけて０℃にゆっくり温めた。反応混合物を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（相Ａ：ＰＥ，相Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２０／１／２））により精製して、１０１Ｒ（４．０ｇ、２ステップに関する収率２６％）を淡黄色油として、及び１０１Ｓ（８．０ｇ、２ステップに関する収率５１％）を淡黄色油として得た。
式：Ｃ４２Ｈ４３ＢｒＯ６ 正確な質量：７２２．２２ 分子量：７２３．６９
中間体１０１Ｒに関する分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１−７．２８（ｍ，２１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（２ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５６（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ＋］（Ｃ４２Ｈ４３ＢｒＯ６Ｎａ）に関する計算値実測値：７４５．５（１００％），７４７．５（９７．３％）．
式：Ｃ４２Ｈ４３ＢｒＯ６ 正確な質量：７２２．２２ 分子量：７２３．６９
中間体１０１Ｓに関する分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７−７．１６（ｍ，２３Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４４（ｍ，７Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ４２Ｈ４３ＢｒＯ６Ｎａ＋に関する計算値７４５．２１，実測値７４５．５（１００％），７４７．５（９７．３％）．
Figure 2019508504
（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノン（中間体１０２）。中間体１０１Ｓの撹拌している乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に乾燥ピリジン（０．７９ｇ、０．０１ｍｏｌ）をＮ２下で０℃で加えた。デス・マーチンペルヨージナン（３．４ｇ、０．０８ｍｏｌ）を１部ずつ加え、反応混合物を０℃で１時間保持した後、更に１．５時間かけて１５℃まで温めた。反応フラスコを氷浴内で冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）の１０％溶液とＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の飽和溶液の１：１混合物を加え、反応物を室温で５分間撹拌した。次いで、層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機画分を一緒にし、ＮａＨＣＯ３の溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、加熱せずに真空下で濃縮して所望のケトン（２．０３ｇ）を粗黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。
Figure 2019508504
（Ｒ）−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（中間体１０１Ｒ）。撹拌している中間体１０２（２．０３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＬＴＢＡ（８．２ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）をＮ２下で−４０℃で加えた。混合物を０℃に温め、更に１時間撹拌した。ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示した時、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。酒石酸カリウムナトリウム（２００ｍＬ）の飽和溶液を加え、混合物を室温で１時間、激しく撹拌した。有機層をＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ×３）で分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（相Ａ：ＰＥ、相Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２０／１／２））により精製して、中間体１０１Ｒ（１．６２ｇ、収率８０％）を黄色油として得た。
分析データ−上記に報告した通りである。
Figure 2019508504
（Ｒ）−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（中間体１０３Ｒ）
ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び中間体１０１Ｒ（２．４５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をＮ２下で乾燥ピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、反応物を０℃に冷却した。無水酢酸（５１８ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を５分以内で滴加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、ピリジンを真空蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に再溶解し、水（３０ｍＬ）、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（３０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ）で連続的に洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ−ＰＥ（０〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（２．５ｇ、収率９７％）を黄色油として得た。
（Ｓ）−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（中間体１０３Ｓ）を中間体１０１Ｓから類似の手順により得た。
式：Ｃ４４Ｈ４５Ｂｒ１ＮａＯ７ 正確な質量；７６４．２３、 分子量：７６５．７３。
Figure 2019508504
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−アセトキシ（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（中間体１０４Ｒ）
中間体１０３ＲをＮ２下で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を−７８℃に冷却した。三塩化ホウ素（３５６ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、３．５６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を３０分間撹拌した。完了後、メタノール（２ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物（約１５０ｍｇ、脱Ａｃ化合物を含んでいた）をＮ２下で乾燥ピリジン（３ｍＬ）に再溶解し、反応物を０℃に冷却した。ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた後、無水酢酸（２３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で５分間撹拌した後、室温にした。１時間後、反応物を再度０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。ピリジンを真空下で除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に再溶解し、水（１０ｍＬ）、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍＬ×２）、水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題の化合物（２００ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２４Ｈ２９ＢｒＮａＯ１１ 正確な質量；５７２．０９、 分子量：５７３．３８。
中間体１０４Ｒに関する分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（２ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．２１（２ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９１（２ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ２４Ｈ２９ＢｒＮａＯ１１Ｎａ＋）に関する計算値５９５．０８，実測値５９５．２（１００％），５９７．３（９７．３％）．
Figure 2019508504
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−アセトキシ（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メチル）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（中間体１０５Ｒ） Ｎ２雰囲気下で、ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１０４Ｒ（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２５６．１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら９０℃に３時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（４８０ｍｇ、収率８９％）を淡黄色油として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３０Ｈ４１ＢＯ１３Ｈ）に関する計算値６２１．２６、実測値６２１．０。
Figure 2019508504
（Ｒ）−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（中間体１０６Ｒ） Ｎ２雰囲気下で、ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１０３Ｒ（１．２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４３８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４６２ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で８時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜１７％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のボロネート（９２０ｍｇ、収率７２％）を黄色油として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋（Ｃ５０Ｈ５７ＢＯ９ＮＨ４ ＋）に関する計算値８３０．４１、実測値８３０．５。
Figure 2019508504
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（（Ｒ）−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（メトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体１０７Ｒ） 中間体１０１Ｒ（６５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＮ２下で乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＭｅＩ（１１．２μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散物；５．４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を１部ずつ加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、氷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機画分を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出）により精製して、中間体１０７Ｒを収率６８％で得た。
式：Ｃ４３Ｈ４５ＢｒＯ６ 正確な質量：７３６．２４ 分子量：７３７．７２。
中間体１０７Ｒに関する分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．０８−７．２６（ｍ，２１Ｈ）６．９６−７．００（ｍ，２Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（２ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．３６−４．５３（ｍ，６Ｈ）４．３１（２ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）３．９３−４．０２（ｍ，２Ｈ）３．８３−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ４３Ｈ４５ＢｒＯ６Ｎａ＋に関する計算値７５９．２３，実測値７５９．５（１００％），７６１．５（９７．３％）．
Figure 2019508504
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（（４−ブロモ−２−メチルフェニル）ジフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体１０８）。報告された文献プロトコル（Ｌｉｎｋ，Ｊ．Ｏ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７（５），２０３３−２０４６）に従って、中間体１０２（８６．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を収容するフラスコに、Ｎ２下で、ニートＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（登録商標）［ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド］（１．２ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、１滴のＥｔＯＨを加え、反応物を８０℃に温め、１〜２日間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷水（０．２５ｍＬ）を加えることによりクエンチした後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和した。反応物を更にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機画分を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出）により精製して、中間体１０８を収率５４％で得た。
式：Ｃ４２Ｈ４１ＢｒＦ２Ｏ５ 正確な質量：７４２．２１ 分子量：７４３．６７。
中間体１０８に関する分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．１９−７．２８（ｍ，１８Ｈ）７．１３−７．１７（ｍ，４Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）４．４５（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）３．９６（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）３．８２−３．９４（ｍ，３Ｈ）３．５２−３．６７（ｍ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ４２Ｈ４１ＢｒＦ２Ｏ５Ｎａ＋に関する計算値７６５．２０，実測値７６５．４（１００％），７６７．５（９７．３％）．
Figure 2019508504
（Ｒ）−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（中間体１０９Ｒ）及び（Ｓ）−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（中間体１０９Ｓ）。１０１Ｒ及び１０１Ｓに関して上述したものと同じ手順に従って、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシルカルバルデヒド（３．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンと反応させた後、コンビフラッシュクロマトグラフィー精製（相Ａ：ＰＥ；相Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２０：１：２、流速：８０ｍＬ／分；勾配、６０分で３０％Ｂ〜７０％Ｂ。Ｒ−アルコールは３０分にて溶離、及びＳ−アルコールは５０分にて溶離）を行って、Ｒ−アルコール（１．２ｇ、仮定、２ステップで２６％）を淡黄色油として、及びＳ−アルコール（１．２ｇ、仮定、２ステップで２６％）を淡黄色油として得た。上述したものと同じ手順に従って、アルコールをＡｃ２Ｏと反応させて、対応する表題の化合物１０９Ｒ及び１０９Ｓ（収率９９％）を淡黄色油として得た。
式：Ｃ４４Ｈ４２ＢｒＦ３Ｏ７ 正確な質量：８１８．２１ 分子量：８１９．７。
中間体１０９Ｒに関する分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．１７（ｍ，２０Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４９（ｍ，４Ｈ），４．４３−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．０３−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ４４Ｈ４２ＢｒＦ３Ｏ７Ｎａ＋）に関する計算値８４１．２０，実測値８４１．４０，８４３．４０．
中間体１０９Ｓに関する分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２０（ｍ，２０Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５６（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ４４Ｈ４２ＢｒＦ３Ｏ７Ｎａ＋）［Ｍ＋Ｎａ］＋に関する計算値８４１．２０，実測値８４１．０．
Figure 2019508504
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−アジド（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体１１０Ｒ）
修正手順（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４，７９，５６３６−５６４３）に従って、中間体１０１Ｓ（７５．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をＮ２下で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．０５８ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２３．８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中で希釈し、１０分間かけて滴加した。３０分後、反応混合物を氷水（１ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（５ｍＬ）の冷却溶液、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３、及びブライン（５ｍＬ）で連続的に洗浄した。反応物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で室温で濃縮した。１時間乾燥した後、残留物を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に再溶解し、粉砕ＮａＮ３（６８．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃まで１６時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、１：１ ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機画分を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出）により精製して、中間体１１０Ｒを収率９０％で得た（少数の脱離生成物の不純物を有する）。
式：Ｃ４２Ｈ４２ＢｒＮ３Ｏ５ 正確な質量：７４７．２３ 分子量：７４８．７０。
中間体１１０Ｒに関する分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２８（ｍ，１８Ｈ）７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．７Ｈｚ，２Ｈ）４．７１（２ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３５−４．５７（ｍ，６Ｈ）４．１３−４．３１（２ｍ，３Ｈ）３．９１−３．９８（ｍ，１Ｈ）３．７５−３．８３（ｍ，２Ｈ）３．６８−３．７４（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ４２Ｈ４２ＢｒＮ３Ｏ５Ｎａ＋に関する計算値７７０．２２，実測値７７０．５（１００％），７７２．５（９７．３％）．
Figure 2019508504
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−アミン（中間体１１１ａ）及びイソキノリン−１−アミン−７ボロン酸（中間体１１１ｂ）
ＫＯＡｃ（２６４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えることにより活性化し、次いでこれを真空下で２分間２５０℃まで加熱し、次いで更に１０分間、真空下で室温まで冷却させ、その後、Ｎ２雰囲気を連続的に維持した。乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えた後、市販の７−ブロモイソキノリン−１−アミン（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコを高真空下で排気した後、Ｎ２で３回再加圧した。次いで、フラスコを８０℃に予熱した油浴内に配置し、２．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、粗反応残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５分間静置して副生成物を沈殿させた。沈殿物を濾去した。真空下でのＣＨ２Ｃｌ２の蒸発により、より多くの副生成物沈殿がもたらされ、従って、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、更なる沈殿が見られなくなるまでプロセスを繰り返した。次いで、粗茶色残留物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥して微量のＤＭＳＯを除去し、茶色固体が得られ、これは、ＬＣＭＳにより決定して中間体１１１ａ及び中間体１１１ｂの混合物からなっていた。この粗混合物を更に精製することなく使用した。
中間体１１１ａ 式：Ｃ１５Ｈ１９ＢＮ２Ｏ２ 正確な質量：２７０．１５ 分子量：２７０．１３。
中間体１１１ａに関する分析データ：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１９ＢＮ２Ｏ２Ｈ＋に関する計算値２７１．１６、実測値２７１．３。
中間体１１１ｂ 式：Ｃ９Ｈ９ＢＮ２Ｏ２ 正確な質量：１８８．０８ 分子量：１８７．９９。
中間体１１１ｂに関する分析データ：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ９Ｈ９ＢＮ２Ｏ２Ｈ＋に関する計算値１８９．０８、実測値１８９．２。
Figure 2019508504
（Ｒ）−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（中間体１１２Ｒ）及び（Ｓ）−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（中間体１１２Ｓ） 上記に示すリチオ化アレーンとカルボキシアルデヒドとの縮合は、１０１Ｒ／Ｓの合成に関して以前開示した標準的な手順に従った。ジアステレオマーアルコールの混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、最初にＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出を用いて上部異性体を分離及び収集し、次いで収集した下部異性体（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ勾配溶出）を再クロマトグラフィーにかけて更に不純物を除去した。不純な上部異性体を次に１０３Ｒの合成に関して開示したプロトコルに従ってアセチル化し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出）により精製して中間体１１２Ｒを収率３％で得た。
式：Ｃ４３Ｈ４２ＢｒＣｌＯ７ 正確な質量：７８４．１８ 分子量：７８４．１６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ３）δ ｐｐｍ ７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，１９Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．５６（ｍ，６Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７１ −３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ４３Ｈ４２ＢｒＣｌＯ７Ｎａ＋に関する計算値８０７．１７，８０９．１７ 実測値８０７．４，８０９．２．
Figure 2019508504
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−アジド−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（中間体１１３Ｒ）
報告された文献プロトコル（Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００５，（Ｎｏ．１４），２２０９）と同様に、化合物１０１Ｒ（１９２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ２下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。Ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１１．４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＮ３（２６．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、及びＬ−アスコルビンナトリウム（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間還流し（ＬＣＭＳにより監視、出発物質及び生成物が、試した全ての系においてＴＬＣ上で同じＲｆを有したため）、次いで完了後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）を加えることによりクエンチした。二層混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、溶液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して濾過し、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機画分を一緒にし、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３、（１５ｍＬ）及びブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して中間体１１３Ｒを収率７１％で得た。
式：Ｃ４２Ｈ４３Ｎ３Ｏ６ 正確な質量：６８５．３２ 分子量：６８５．８２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ３）δ ｐｐｍ ７．２６−７．３７（ｍ，１９Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７３−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６１（ｍ，３Ｈ），４．３４−４．４６（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ４２Ｈ４３Ｎ３Ｏ６Ｎａ＋に関する計算値７０８．３０ 実測値７０８．５．
Figure 2019508504
（Ｒ）−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール及び（Ｓ）−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（中間体１１４Ｒ／Ｓ）
１０１Ｒ及び１０１Ｓの合成に関して上述したものと同じ手順に従って、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシルカルバルデヒド（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−ヨード−１，３−ジメチルベンゼンと反応させた後、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（相Ａ：ＰＥ；相Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２０：１：２、流速：８０ｍＬ／分；勾配、６０分で７０％Ｂ〜１００％Ｂ。Ｒ異性体は３０分で溶出し、Ｓ−異性体は４４分で溶出した）により精製して、Ｒ−異性体（０．４８ｇ、仮定、２ステップで３６％）を淡黄色油として、及びＳ−異性体（０．４８ｇ、仮定、２ステップで３６％）を淡黄色油として得た。
式：Ｃ４３Ｈ４５ＢｒＯ６ 正確な質量：７３６．２４ 分子量：７３７．７２。
Ｒ異性体に関する分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５−７．１６（ｍ，１８Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４９（ｍ，６Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３１（２ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ４３Ｈ４５ＢｒＯ６Ｎａ＋）に関する計算値７５９．２４，実測値７５９．２０．
Ｓ異性体に関する分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４−７．２０（ｍ，１８Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４０（ｍ，６Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ４３Ｈ４５ＢｒＯ６Ｎａ＋）に関する計算値７５９．２４，実測値７５９．２０．
Figure 2019508504
（Ｒ）−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（中間体１１５Ｒ） 中間体１０４の合成に関して記載したものと同じ手順に従って、中間体１１４ＲをＡｃ２Ｏと反応させて、アセテートを淡黄色油として収率８０％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ４２Ｈ４３ＢｒＯ６Ｎａ＋）に関する計算値８０１．２５、実測値８０１．２５。
Figure 2019508504
（Ｓ）−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（中間体１１５Ｓ） 上述したものと同じ手順に従って、１０１ＳをＡｃ２Ｏと反応させて、アセテートを淡黄色油として収率９８％で得た。
本発明は、更に以下の実施例により示される。
実施例１
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（４−（イソキノリン−５−イル）−２−メチルフェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び市販の５−イソキノリニルボロン酸を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で４時間）後、脱保護プロトコルＡ（室温で３０分間）を行った。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶離液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）により精製して、１を収率３８％で得た。
式：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ６ 正確な質量：４１１．１７ 分子量：４１１．４５。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ９．８３（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０７−８．２０（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ）５．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）３．９９−４．１１（ｍ，１Ｈ）３．６７−３．７４（ｍ，４Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ６Ｈ＋に関する計算値４１２．１８ 実測値４１２．３
実施例２
７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Figure 2019508504
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び市販の１−ヒドロキシ−イソキノリン−７−ボロン酸エステルを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で１．５時間）後、脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行った。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶離液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）により精製して、２を収率４７％で得た。
式：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ７ 正確な質量：４２７．１６ 分子量：４２７．４５。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５４（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．５２−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）５．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６４−３．７５（ｍ，４Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ７Ｈ＋に関する計算値４２８．１７ 実測値４２８．４，（４１０．３ Ｍ−１８＋Ｈ），（８５５．６ ２Ｍ＋Ｈ）
実施例３
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及びイソキノリン−１−アミン−７−ボロン酸エステル／酸（１１１ａ／ｂ）を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で１．５時間）後、脱保護プロトコルＡ（室温で３０分間）を行った。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶離液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）により精製して、３を収率２６％で得た。
式：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ６ 正確な質量：４２６．１８ 分子量：４２６．４８
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．７２（ｍ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）５．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ）３．６３−３．７３（ｍ，４Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ７Ｈ＋に関する計算値４２７．１９ 実測値４２７．４
実施例４
７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Figure 2019508504
スキームＢに従って、中間体１０１Ｒ及び市販の１−ヒドロキシ−イソキノリン−７−ボロン酸エステルを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で１．５時間）後、脱保護プロトコルＣ（室温で１６時間）を行った。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶離液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）により精製して、４を収率４６％で得た。
式：Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ７ 正確な質量：４２９．１８ 分子量：４２９．４６
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）５．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）３．６３−３．７４（ｍ，４Ｈ）３．５２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ７Ｈ＋に関する計算値４３０．１９ 実測値４３０．４，（４１２．４ Ｍ−１８＋Ｈ），（８５９．６ ２Ｍ＋Ｈ）．
実施例５
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＢに従って、中間体１０１Ｒ及び市販の５−イソキノリニルボロン酸を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で２．５時間）後、脱保護プロトコルＣ（室温で２４時間）を行った。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶離液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）により精製して、５を収率３％で得た。
式：Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ６ 正確な質量：４２９．２２ 分子量：４２９．５１
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０４（ｍ，４Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）４．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）３．９１−３．９７（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｓ，２Ｈ）３．５３−３．６２（ｍ，４Ｈ）２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，４．３Ｈｚ，４Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ６Ｈ＋に関する計算値４３０．２２ 実測値４３０．４
実施例６
４’−（（Ｒ）−アミノ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，３’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2019508504
スキームＢに従って、中間体１１０Ｒ及び市販のＮ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ジカルボキサミドを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で１．５時間）。その後、脱保護プロトコルＣ（室温で２４時間）を行った。しかしながら、これらの条件下では、ベンジルエーテル保護基はそのまま残り；アジドのアミンへの還元のみが起こった。それ故、続いて脱保護プロトコルＢを用いた（−７８℃で時間）。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶離液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）により精製して、１１０Ｒを収率３％で得た。
式：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ６ 正確な質量：４１６．１９ 分子量：４１６．４７
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０９（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．５０−７．６１（ｍ，３Ｈ）４．９８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ）４．１４−４．２２（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，２Ｈ）３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）３．４１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｈ＋に関する計算値４１７．２０ 実測値４１７．４，（４００．４ Ｍ−１８＋Ｈ），（８３３．７ ２Ｍ＋Ｈ）
実施例７
４’−（（Ｒ）−メトキシ（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，３’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2019508504
スキームＢに従って、中間体１０７Ｒ及び市販のＮ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ジカルボキサミドを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で１．５時間）後、脱保護プロトコルＣ（室温で２時間）を行った。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶離液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）により精製して、７を収率４８％で得た。
式：Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ７ 正確な質量：４３１．１９ 分子量：４３１．４８
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０８（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４５−７．５７（ｍ，４Ｈ）４．８５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．００−４．０６（ｍ，２Ｈ）３．６２−３．８０（ｍ，４Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ７Ｈ＋に関する計算値４３２．２０ 実測値４３２．４，（４００．４ Ｍ−３２＋Ｈ），（８６３．７ ２Ｍ＋Ｈ）
実施例８
４’−（メトキシ（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，２’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2019508504
８を７の合成の副生成物として合成し、メタ−メチル位置異性体を、１０１Ｒ／Ｓの合成に関する代替的手順に関して辿った。溶媒の効果を調べるために、上記に詳細したものと全く同じプロトコルを用いて１０１Ｒ／Ｓを合成し、違いは、Ｅｔ２Ｏの代わりに無水ＴＨＦを使用したことのみであった（ｖ／ｖ）。この変更により（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシル）−（４’’−ヨード−３’’−メチルフェニル）−メタン−１（Ｒ／Ｓ）−オールに対応する大量の副生成物が生じ、これはシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより分離することができなかった。次いで、不必要な４−ヨード−３−メチルフェニルマンノシド副生成物及び所望の４−ブロモ−２メチルフェニルマンノシド（１０１Ｒ）の混合物を、純粋な中間体１０７Ｒの合成にて記載したメチル化ステップへと前進させた。かくして、１０７Ｒ及びその２−メチル位置異性体を市販のＮ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ジカルボキサミド（８０℃で１．５時間）と標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順によりカップリングさせ、その後脱保護プロトコルＣ（室温で２時間）を行った。ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶離液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）による精製は、位置異性体を分離することができ、８は収率１１％で単離された。＊Ｒ−立体化学は確認されなかった。
式：Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ７ 正確な質量：４３１．１９ 分子量：４３１．４８
８に関する分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ７．７５−７．８３（ｍ，２Ｈ）７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．１９−７．３３（ｍ，３Ｈ）４．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）３．８９−３．９６（ｍ，２Ｈ）３．６３−３．７１（ｍ，４Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ７Ｈ＋に関する計算値４３２．２０ 実測値４３２．４，（４００．４ Ｍ−３２＋Ｈ），（８６３．７ ２Ｍ＋Ｈ）
実施例９
４’−（ジフルオロ（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，３’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2019508504
スキームＢに従って、中間体１０８及び市販のＮ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ジカルボキサミドを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で２時間）後、脱保護プロトコルＣ（室温で２時間）を行った。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶離液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）により精製して、９を収率７９％で得た。
式：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２ＮＯ６ 正確な質量：４３７．１６ 分子量：４３７．４３
９に関する分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１０（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，４Ｈ）４．４６（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）３．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６２−３．７６（ｍ，４Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２ＮＯ６Ｈ＋に関する計算値４３８．１７ 実測値４３８．４，（８７５．７ ２Ｍ＋Ｈ）
実施例１０
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（４−（イソキノリン−６−イル）−２−メチルフェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び市販のイソキノリン−６−イルボロン酸を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で４０分間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を有する水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で２％Ｂ〜３０％Ｂ；２５４ｎｍ、ＲＴ８分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して表題の化合物（３８．８ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ６ 正確な質量：４１１．１７ 分子量：４１１．４５。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）９．２３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ６Ｈ＋）に関する計算値４１２．２，実測値４１２．２．
実施例１１
７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Figure 2019508504
ステップ１
Figure 2019508504
７−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン ７−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（４７５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２×１０ｍＬ）及び飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（４７０ｍｇ、収率８８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮＯＨ＋）に関する計算値２３８．１，実測値２３７．８，２３９．８．
ステップ２
Figure 2019508504
２−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン 前のステップの生成物のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５６２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫＯＡｃ（５９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を脱気し、Ｎ２で３回フラッシュし、８０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を室温で冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（４８０ｍｇ、収率８５％）を淡茶色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｃ１６Ｈ２０ＢＮＯ３Ｈ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値２８６．２、実測値２８６．１。
ステップ３
Figure 2019508504
７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び前のステップの生成物を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で４０分間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を有する水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で２％Ｂ〜３０％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：１３．７分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物（４３ｍｇ、２ステップで収率３７％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ７ 正確な質量：４４１．１８ 分子量：４４１．４７。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）８．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（２ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，７Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ７Ｈ＋）に関する計算値４４２．２，実測値４４２．２．
実施例１２
７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Figure 2019508504
ステップ１
Figure 2019508504
７−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン ７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５８．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（２２６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２×１０ｍＬ）及び飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（２４０ｍｇ、収率７５％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯＨ＋）に関する計算値２４０．０、実測値２３９．９、２４１．９。
ステップ２
Figure 2019508504
２−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）オン 前のステップの生成物（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。得られた混合物をＮ２で３回脱気し、８０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を室温で冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１８０ｍｇ、収率６２％）を淡茶色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｃ１６Ｈ２２ＢＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値２８８．２、実測値２８８．２。
ステップ３
Figure 2019508504
７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び前のステップの生成物を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で４０分間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １００Å、カラム１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を有する水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で２０％Ｂ〜５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：１４．２３分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して（５０．７ｍｇ、２ステップに関して４４％）の表題の化合物を白色固体として得た。
式：Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ７ 正確な質量：４４３．１９ 分子量：４４３．４９。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（２ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ７Ｈ＋）に関する計算値４４４．２，実測値４４４．２．
実施例１３
４−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン
Figure 2019508504
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で４０分間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１００Å、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を有する水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で３５％Ｂ〜５５％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ６．４５分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物（７３．９ｍｇ、２ステップで６８％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７ 正確な質量：４１５．１６ 分子量：４１５．４４。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（２ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７Ｈ＋）に関する計算値４１６．２，実測値４１６．２．
実施例１４
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（キノリン−６−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び市販のキノリン−６−イルボロン酸を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で３０分間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１４分で２％Ｂ〜２５％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：１３．５分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物（２６．３ｍｇ、２ステップで収率２９％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ６ 正確な質量：４１１．１７ 分子量：４１１．４５。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６１（２ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ６Ｈ＋）に関する計算値４１２．１８，実測値４１２．４．
実施例１５
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（キノリン−７−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び市販の７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で３０分間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で１０％Ｂ〜２５％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：１０．２７分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して表題の化合物（１９．６ｍｇ、２ステップで収率３０％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ６ 正確な質量：４１１．１７ 分子量：４１１．４５。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ８．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ６Ｈ＋）に関する計算値４１２．１８，実測値４１２．２．
実施例１６
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び市販の３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルボロン酸を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で１．５時間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１１分で１０％Ｂ〜３０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．８３分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して表題の化合物（３３ｍｇ、２ステップで２３％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ６ 正確な質量：４１４．１８ 分子量：４１４．４５。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．００−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｈ＋）に関する計算値４１５．１９，実測値４１５．０５．
実施例１７
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び市販の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で１．５時間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０ｕ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１１分で５％Ｂ〜２５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：９．５８分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して表題の化合物（１６ｍｇ、２ステップで収率１０％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ６ 正確な質量：４００．１６ 分子量：４００．４３。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ９．２１−９．１５（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５１（２ｍ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（２ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０１（２ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｈ＋）に関する計算値４０１．１７，実測値４０１．１５．
実施例１８
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＣに従って、中間体１０５Ｒ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の溶液に、７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び２ｎｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＳＰｈｏｓプレ触媒（１１．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物をＮ２で３回脱気し、１００℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、カップリング生成物（１８０ｍｇ、粗、幾分かの脱アセチル化化合物を含んでいた）を淡黄色固体として得た。次いで、生成物を脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）に供し、次いで以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ、５；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡを有する水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂ〜２２％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．０２分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物（７５．４ｍｇ、２ステップで３７％）を灰白色固体として得た。
式：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ６ 正確な質量：４１５．１７ 分子量：４１５．４４。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５１（２ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．０１（２ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｈ＋）に関する計算値４１６．１８，実測値４１６．１５．
実施例１９
６−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン
Figure 2019508504
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び市販の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で４０分間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を有する水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂ〜３５％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ５．０８分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物（４８．５ｍｇ、２ステップで４８％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７ 正確な質量：４１５．１６ 分子量：４１５．４４。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０１（２ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（２ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，４Ｈ），２．５１（２ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７Ｎａ＋）に関する計算値４３８．１７，実測値４３８．２０．
実施例２０
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＣに従って、中間体１０５Ｒ及び市販の５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾールを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で４０分間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡを有する水、移動相Ｂ：エチルアルコール；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂ〜５５％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：４．８５分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物（１３．８ｍｇ、２ステップで１４％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７ 正確な質量：４１５．１６ 分子量：４１５．４４。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７Ｈ＋）に関する計算値４１６．１７，実測値４１６．１０．
実施例２１
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（４−（イソキノリン−７−イル）−２−メチルフェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び市販のイソキノリン−７−イルボロン酸を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で４０分間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１００Å、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を有する水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で２０％Ｂ〜４５％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：１２．３５分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物（３３．４ｍｇ、２ステップで３１％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ６ 正確な質量：４１１．１７ 分子量：４１１．４５。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）９．３０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１１（２ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６１（２ｍ，３Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ６Ｈ＋）に関する計算値４１２．１８，実測値４１２．１０．
実施例２２
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
実施例２３
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（２’−クロロ−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び市販の２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で１．５時間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで実施例２２及び実施例２３を以下の条件：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３６分で１５％Ｂ〜１５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：３２．５７分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製及び分離して、実施例２２（保持時間：３６分、１６ｍｇ、２ステップで１３％）ＴＦＡ塩を白色塩として、及び実施例２３（保持時間３２．５７分、８ｍｇ、２ステップで１３％）ＴＦＡ塩を白色塩として得た。
実施例２２ 式：Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮＯ６ 正確な質量：３９５．１１ 分子量：３９５．８３。
実施例２２分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５７（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（２ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０１（２ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．）ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮＯ６Ｈ）に関する計算値３９６．１２，実測値３９６．１０．
実施例２３ 式：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ６ 正確な質量：４７２．１４ 分子量：４７２．９２。
実施例２３分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（２ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（２ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ６Ｈ＋）に関する計算値４７３．１５，実測値４７３．００．
実施例２４
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＤに従って、中間体１０６Ｒ及び購入した４−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で１．５時間）後、最初に脱保護プロトコルＢ（−７８℃で３０分間）を行い、次いで脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ １０ｕ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５分で１５％Ｂ〜４３．６％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：３．９３分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物（４０ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ６ 正確な質量：３９０．１８ 分子量：３９０．４３。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７１（２ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５５９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｈ＋）に関する計算値３９１．１９，実測値３９１．１５．
実施例２５
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（２−モルホリノピリジン−４−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＢに従って、中間体１０３Ｒ及び市販の４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で１．５時間）後、最初に脱保護プロトコルＢ（−７８℃で３０分間）を行い、次いで脱保護プロトコルＡ（室温で１時間）を行い、次いで以下の条件：カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５分で３％Ｂ〜３０％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：４．１２分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物（４０ｍｇ、収率３４％）を淡桃色固体として得た。
式：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ７ 正確な質量：４４６．２１ 分子量：４４６．４９。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝５．１，Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０１（２ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ７Ｈ＋）に関する計算値４４７．２１，実測値４４７．０５
実施例２６
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で１．５時間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、カラムＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１％Ｂ〜１２．１％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．６７分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物（４０．９ｍｇ、２ステップで２９％）を白色固体として得た。
式：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ６ 正確な質量：３７６．１６ 分子量：３７６．４０。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（２ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｈ＋）に関する計算値，３７７．１７，実測値３７７．１５．
実施例２７
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
ステップ１
Figure 2019508504
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４４５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２３５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でＰｄ２（ｄｂａ）３（８３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＰＣｙ３（４７ｍｇ ０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８５℃まで３時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗表題の化合物（約９０ｍｇ）を淡茶色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｃ１３Ｈ２１ＢＮ２Ｏ２Ｈ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値２４９．１７、実測値２４９．２０。
ステップ２
Figure 2019508504
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び前のステップの生成物を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で１．５時間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂ〜４５％Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ：６分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物（１６ｍｇ、２ステップで収率１１％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ６ 正確な質量：４０４．１９ 分子量：４０４．４６。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０１（２ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｈ＋）に関する計算値４０５．２０，実測値４０５．１０
実施例２８
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＤに従って、中間体１０６Ｒ及び購入した５−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン及び２ｎｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎプレ触媒−Ｘｐｈｏｓを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で１．５時間）後、最初に脱保護プロトコルＢ（−７８℃で３０分間）を行い、次いで脱保護プロトコルＡ（室温で１時間）を行い、次いで次いで以下の条件：カラムＡｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂ〜４４％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３２分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物（１１ｍｇ、２ステップに関する収率８％）を黄色固体として得た。
式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ７ 正確な質量：４１６．１６ 分子量：４１６．４２。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（２ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（２ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（２ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｈ＋）に関する計算値４１７．１７，実測値４１７．３．
実施例２９
７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３，５−ジメチルフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Figure 2019508504
スキームＢに従って、中間体１１５Ｒ及び市販の７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で０．５時間）後、最初に脱保護プロトコルＢ（−７８℃で３０分間）を行い、次いで脱保護プロトコルＡ（室温で１時間）を行い、次いで以下の条件：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂ〜４５％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：５．６８分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物（Ｒ異性体、仮定、２６．６ｍｇ、２ステップで収率２４％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ７ 正確な質量：４４１．１８ 分子量：４４１．４７。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（２ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ７Ｈ＋）に関する計算値，４４２．１９，実測値４４２．２．
実施例３０
７−（４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３，５−ジメチルフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Figure 2019508504
スキームＢに従って、中間体１１５Ｓ及び市販の７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で０．５時間）後、最初に脱保護プロトコルＢ（−７８℃で３０分間）を行い、次いで脱保護プロトコルＡ（室温で１時間）を行い、次いで以下の条件：カラムＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で５％Ｂ〜３０％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：８．８２分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物（Ｓ異性体 仮定、２５ｍｇ、２ステップで収率２３％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ７ 正確な質量：４４１．１８ 分子量：４４１．４７。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０１（２ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．６１（２ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ７Ｈ＋）に関する計算値，４４２．１９，実測値４４２．１５．
実施例３１
７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−２−イソプロピルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Figure 2019508504
ステップ１
Figure 2019508504
７−ブロモ−２−イソプロピルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン ７−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．９ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１当量）、２−ヨードプロパン（０．７５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（１８ｍＬ）の溶液に。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（０．７ｇ、収率６６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．３３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ （Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値２６６．０１，実測値２６６．０，２６８．０．
ステップ２
Figure 2019508504
２−イソプロピル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン 前のステップの生成物（０．６５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６８ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＫＯＡｃ（０．７２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、撹拌しながら８０℃まで３時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（０．７５ｇ、収率８５％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｃ１８Ｈ２４ＢＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値３１４．２、実測値３１４．０。
ステップ３
Figure 2019508504
７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−２−イソプロピルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び前のステップの生成物を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で４０分間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を有する水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２０分で５％Ｂ〜３２％Ｂ；２５４ｎｍ、Ｒｔ：２０．０３分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物（３３．４ｍｇ、２ステップで収率３０％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２６Ｈ３１ＮＯ７ 正確な質量：４６９．２１ 分子量：４６９．５３。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．３１（２ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ３１ＮＯ７Ｈ＋）に関する計算値４７０．２２，実測値４７０．１５．
実施例３２
７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Figure 2019508504
ステップ１
Figure 2019508504
７−ブロモ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン ７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でＮａＨ（１２８ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、その時点で２−ヨードプロパン（９１０ｍｇ、５３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜２５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（５６０ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．１２−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（２ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ （Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値２６８．０３，実測値２６８．０，２７０．０．
ステップ２
Figure 2019508504
２−イソプロピル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン 前のステップの生成物（４３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４４５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２３５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でＰｄ２（ｄｂａ）３（８３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃まで３時間加熱した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１２０ｍｇ、収率３４％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｃ１８Ｈ２６ＢＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値３１６．２、実測値３１６．１５。
ステップ３
Figure 2019508504
７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び前のステップの生成物を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で４０分間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラムＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３分で５％Ｂ〜１５％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：９．８５分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して表題の化合物（１６ｍｇ、２ステップに関する収率１３％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ７ 正確な質量：４７１．２３ 分子量：４７１．５４。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ７Ｈ＋）に関する計算値４７２．２３，実測値４７２．４．
実施例３３
７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Figure 2019508504
スキームＢに従って、中間体１０９Ｒ及び市販の７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で３０分間）後、最初に脱保護プロトコルＢ（ＢＣｌ３、−７８℃で３０分間）を行い、次いで脱保護プロトコルＡ（室温で１時間）を行い、次いで以下の条件：カラムＡｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ １０ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８．５分で２０％Ｂ〜３８．８％Ｂ；２５４ｎｍ／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．７３分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して表題の化合物（１１０ｍｇ、２ステップで収率５０％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＮＯ７ 正確な質量：４８３．１５ 分子量：４８３．４３。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ１＝６．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（２ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＮＯ７Ｎａ＋）に関する計算値５０６．１４，実測値５０７．１５．
実施例３４
７−（４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Figure 2019508504
スキームＢに従って、中間体１０９Ｓ及び市販の７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で３０分間）後、最初に脱保護プロトコルＢ（ＢＣｌ３、−７８℃で３０分間）を行い、次いで保護プロトコルＡ（室温で１時間）を行い、次いで以下の条件：カラムＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３．５分で３０％Ｂ〜３７．１％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：３．１３分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して表題の化合物（８０ｍｇ、２ステップで収率４２％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＮＯ７ 正確な質量：４８３．１５ 分子量：４８３．４３。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ１＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ１＝６．６Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ１＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＮＯ７Ｈ＋）に関する計算値４８４．１６，実測値４８４．１５．
実施例３５
５−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
Figure 2019508504
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び市販のＮ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミドを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で１．５時間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で１時間）を行い、次いで以下の条件：カラムＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：９分で１０％Ｂ〜６０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：８．６５分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して表題の化合物（４０ｍｇ、２ステップで収率３４％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ７ 正確な質量：４１８．１７ 分子量：４１８．４４。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７１−８．６９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．０１（２ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｈ＋）に関する計算値４１９．１８，実測値４１９．４
実施例３６
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
スキームＤに従って、中間体１０６Ｒ及び市販の２−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で１．５時間）後、最初に脱保護プロトコルＢ（ＢＣｌ３、−７８℃で３０分間）を行い、次いで脱保護プロトコルＡ（室温で１時間）を行い、次いで以下の条件：カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂ〜５５％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：５．５分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して表題の化合物（３０．０ｍｇ、２ステップで収率１７％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ６ 正確な質量：４００．１６ 分子量：４００．４３。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．４１（２ｄｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（２ｔｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（２ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｈ＋）に関する計算値４０１．１７，実測値４０１．０５．
実施例３７
４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−５’−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2019508504
ステップ１
Figure 2019508504
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ジカルボキサミド ３−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ジカルボキサミド（２００ｍｇ、０．７２７３ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，１１９７）のジオキサン（３．０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でビス（ピナコラト）ジボロン（２１４ｍｇ、２．１８１９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２１４ｍｇ、２．１８１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃まで３時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（２３５ｍｇ、収率９３％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｃ１８Ｈ２１ＢＮ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋に関する計算値３２５．１６、実測値３２５．０５。
ステップ２
Figure 2019508504
４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−５’−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド
スキームＡに従って、中間体１０４Ｒ及び前のステップの生成物を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で４０分間）後、最初に脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分 勾配：１５分で５％Ｂ〜３０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：１２．３５分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して表題の化合物（４５ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ７ 正確な質量：４８０．１９ 分子量：４８０．５０。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．３６−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（２ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．５１（２ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｈ＋）に関する計算値４８１．２，実測値４８１．４．
実施例３８
４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ３，Ｎ５，３’−トリメチルビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
Figure 2019508504
スキームＤに従って、中間体１０６Ｒ及び５−ブロモ−Ｎ１，Ｎ３−ジメチルイソフタルアミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３９４５）を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で４０分間）後、最初に脱保護プロトコルＢ（ＢＣｌ３、−７８℃で３０分間）を行い、次いで脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂ〜７５％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．３２分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して表題の化合物（３４ｍｇ、２ステップで収率４２％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ８ 正確な質量：４７４．２０ 分子量：４７４．５０。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．２２−８．２１（２ｍ，３Ｈ），７．６８−７．５２（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ８ＮＨ４ ＋）に関する計算値４７５．２１，実測値４７５．０５．
実施例３９
４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
ステップ１
Figure 2019508504
Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド 市販の３−ブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６５ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．７５ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６３ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で室温で加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却した。水（２ｍＬ）を反応物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（２．３５ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮＯ）［Ｍ＋Ｎａ］＋に関する計算値２８４．１、実測値２８４．１４。
ステップ２
Figure 2019508504
４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド スキームＢに従って、中間体１０９Ｒ及び前のステップの生成物を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で３０分間）後、最初に脱保護プロトコルＢ（ＢＣｌ３、−７８℃で３０分間）を行い、次いで脱保護プロトコルＡ（室温で１時間）を行い、次いで以下の条件：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂ〜４５％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：５．８分）のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して表題の化合物（１１０ｍｇ、２ステップで収率５７％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３ＮＯ７ 正確な質量：４７１．１５ 分子量：４７１．４２。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，３Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ１＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ１＝６．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（２ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３ＮＯ７Ｎａ＋）に関する計算値４９４．１４，実測値４９４．０５．
実施例４０
４’−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
Figure 2019508504
スキームＢに従って、中間体１０９Ｓ及びＮ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ジカルボキサミドを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で３０分間）後、最初に脱保護プロトコルＢ（ＢＣｌ３、−７８℃で３０分間）を行い、次いで脱保護プロトコルＡ（室温で１時間）を行い、次いで以下の条件：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂ〜４５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．９２分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表題の化合物（Ｓ異性体 仮定、９８ｍｇ、２ステップで収率５４％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３ＮＯ７ 正確な質量：４７１．１５ 分子量：４７１．４２。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，３Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ１＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ１＝６．３Ｈｚ，Ｊ２＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３ＮＯ７Ｎａ＋）に関する計算値４９４．１５，実測値４９４．１０．
実施例４１
４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ，５’−トリメチルビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2019508504
スキームＢに従って、中間体１０３Ｒ及びＮ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ジカルボキサミド（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，９６，３８２）を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で３時間）後、最初に脱保護プロトコルＢ（ＢＣｌ３、−７８℃で３０分間）を行い、次いで脱保護プロトコルＡ（室温で１時間）を行い、次いで以下の条件：カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３％Ｂ〜４０％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．３２分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して表題の化合物（３５ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ７ 正確な質量：４３１．１９ 分子量：４３１．４８。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ７Ｈ＋）に関する計算値４３２．２０，実測値４３２．０５．
実施例４２
５−シアノ−４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2019508504
ステップ１
Figure 2019508504
３−ブロモ−５−シアノ−Ｎ−メチルジカルボキサミド ３−ブロモ−５−シアノ安息香酸（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．６７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（８５１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、水（２０ｍＬ）を反応物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜７０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（４５０ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ２ＯＨ＋）に関する計算値２３８．９８、実測値２３８．８５、２４０．８５。
ステップ２
Figure 2019508504
５−シアノ−４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド スキームＤに従って、中間体１０６Ｒ及び３−ブロモ−５−シアノ−Ｎ−メチルジカルボキサミドを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で３時間）後、最初に脱保護プロトコルＢ（ＢＣｌ３、−７８℃で３０分間）を行い、次いで保護プロトコルＡ（室温で１時間）を行い、次いで以下の条件：カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ Ｃ−００１３；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１１分で３％Ｂ〜２７％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：９．８３分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して表題の化合物（５０ｍｇ、２ステップで収率４８％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ７ 正確な質量：４４２．１７ 分子量：４４２．４６。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．３５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０１（２ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｎａ＋）に関する計算値４６５．１６，実測値４６５．１０．
実施例４３
４−シアノ−４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2019508504
ステップ１
Figure 2019508504
５−ブロモ−２−シアノ−Ｎ−メチルジカルボキサミド ５−ブロモ−２−シアノ安息香酸（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．６７２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（８５１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、水（２０ｍＬ）を反応物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜７０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（４００ｍｇ、収率７６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ２ＯＨ＋）に関する計算値２３８．９８、実測値２３９．０５、２４１．０５。
ステップ２
Figure 2019508504
２−シアノ−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
前のステップの生成物（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２４７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で室温で加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却した。水（２ｍＬ）を反応物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜７５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（１２０ｍｇ、収率５０％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１５Ｈ１９ＢＮ２Ｏ３Ｈ＋）に関する計算値２８７．１４、実測値２８７．０５。
ステップ３
Figure 2019508504
４−シアノ−４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド スキームＢに従って、中間体１０３Ｒ及び前のステップの生成物を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で３時間）後、最初に脱保護プロトコルＢ（ＢＣｌ３、−７８℃で３０分間）を行い、次いで脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）を行い、次いで以下の条件：カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ Ｃ−００１３；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂ〜３０％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：５．４２分のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して表題の化合物（１８．０ｍｇ、２ステップで収率２０％）を白色固体として得た。
式：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ７ 正確な質量：４４２．１７ 分子量：４４２．４６。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．０５−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５１（２ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．５１（２ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｈ＋）に関する計算値４４３．１８，実測値４４３．３．
実施例４４
４’−（（Ｒ）−アジド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，３’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2019508504
スキームＢに従って、中間体１１０Ｒ及び市販のＮ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ジカルボキサミドを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で２時間）後、ベンジル脱保護プロトコルＢ（−７８℃で２時間）を行った。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶離液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）により精製して表題の化合物を収率２４％で得た。
式：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ６ 正確な質量：４４２．１９ 分子量：４４２．４７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．６６（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．５７（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｈ＋に関する計算値４４３．１９ 実測値４４３．３．
実施例４５
３’−クロロ−４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2019508504
スキームＢに従って、中間体１１２Ｒ及び市販のＮ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ジカルボキサミドを標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で２時間）後、ベンジル脱保護プロトコルＤ（これはアセチル化と、その後のプロトコルＢによるベンジル除去（−７８℃で２時間）を必要とする）、アセテート脱保護プロトコルＥ（室温で２時間）を行う。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶離液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）により精製して表題の化合物を収率５１％で得た。
式：Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮＯ７ 正確な質量：４３７．１２ 分子量：４３７．８７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮＯ７Ｎａ＋に関する計算値４６０．１１ 実測値４６０．２．
実施例４６
４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３’−メチルビフェニル−４−カルボニトリル
Figure 2019508504
ステップ１〜２
Figure 2019508504
スキームＢに従って、中間体１０１Ｒ及び市販の４−シアノフェニルボロン酸を標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順により反応させた（８０℃で１．７５時間）後、ベンジルアルコールをそのアセテートとして保護した（室温で３時間）。（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出）を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、上記に示した中間体を収率４１％（２ステップ）で得た。
式：Ｃ５１Ｈ４９ＮＯ７ 正確な質量：７８７．３５ 分子量：７８７．９５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ３）δ ｐｐｍ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２５（ｍ，２３Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．５７（ｍ，５Ｈ），４．３３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５１−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ５１Ｈ４９ＮＯ７Ｎａ＋に関する計算値８１０．３４ 実測値８１０．５．
ステップ３〜４
Figure 2019508504
次に、ベンジル基を脱保護プロトコルＢ（−７８℃で３０分間）、次いでアセテート脱保護プロトコルＡ（室温で２時間）に従って除去した。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶離液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）により精製して表題の化合物を収率９９％（４ステップで収率４０％）で得た。
式：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ６ 正確な質量：３８５．１５ 分子量：３８５．４２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ７．６４−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ６Ｎａ＋に関する計算値４０８．１４ 実測値４０８．３．
実施例４７
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−アジド−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
ステップ１
Figure 2019508504
第１のステップにおいて、中間体１１３Ｒのベンジル官能基をそのアセテートとして保護した（室温で３時間）。（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出）を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、上記に示したアセチル化中間体を収率９４％で得た。
式：Ｃ４４Ｈ４５Ｎ３Ｏ７ 正確な質量：７２７．３３ 分子量：７２７．８６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ３）δ ｐｐｍ ７．１１−７．２９（ｍ，２０Ｈ），６．６０−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．５７（ｍ，７Ｈ），４．１９−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ４４Ｈ４５Ｎ３Ｏ７Ｎａ＋に関する計算値７５０．３２ 実測値７５０．５．
ステップ２〜３
Figure 2019508504
第２のステップにおいて、ベンジル基をＢＣｌ３で除去し（−７８℃で１時間）、その後第３のステップにおいて、アセテート脱保護プロトコルＡを行った（室温で２時間）。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶離液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）により精製して表題の化合物収率５６％（４ステップで収率５３％）で得た。
式：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ６ 正確な質量：３２５．１３ 分子量：３２５．３２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．０２−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ６Ｎａ＋に関する計算値３４８．１２ 実測値３４８．３．
実施例４８
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
ステップ１
Figure 2019508504
第１のステップにおいて、中間体１１３Ｒ（５１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で（２：１、ｖ／ｖ）ＴＨＦ／ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、フェニルアセチレン（３２Ｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解したアスコルビン酸ナトリウム（５．９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を滴加した後、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解したＣｕＳＯ４−５Ｈ２Ｏ（３．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を５０℃で２０時間撹拌した。完了後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、（１：１、ｖ／ｖ）Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ＮＨ４Ｃｌ（１×５ｍＬ）で再度洗浄した後、Ｈ２Ｏ（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出）により精製して、ベンジル化中間体生成物を収率８１％で得た。
式：Ｃ５０Ｈ４９Ｎ３Ｏ６ 正確な質量：７８７．３６ 分子量：７８７．９６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ３）δ ｐｐｍ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．５１（ｍ，２５Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．５８（ｍ，４Ｈ），４．４０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３７（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５０Ｈ４９Ｎ３Ｏ６Ｈ＋に関する計算値７８８．３７ 実測値７８８．６．
ステップ２
Figure 2019508504
第２のステップにおいて、脱保護プロトコルＣによるベンジルエーテルの脱保護を達成した（室温で２０時間）。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶離液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）により精製して表題の化合物を収率５２％（２ステップで収率４２％）で得た。
式：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ６ 正確な質量：４２７．１７ 分子量：４２７．４６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｈ＋に関する計算値４２８．１８ 実測値４２８．３．
実施例４９
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
ステップ１〜２
Figure 2019508504
中間体１１３Ｒを最初にアセチル化し、同じ中間体を実施例４７の合成の第１のステップに報告したように得た。次いで、このアセチル化アジド中間体を、第２のステップにおいて、実施例４８の合成において詳細したクリック手順に従って３−エチニルピリジンと反応させた。（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、保護トリアゾール中間体を収率５８％で得た。
式：Ｃ５１Ｈ５０Ｎ４Ｏ７ 正確な質量：８３０．３７ 分子量：８３０．９８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ３）δ ｐｐｍ ９．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，２０Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．６５（ｍ，５Ｈ），４．４１−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．９４−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．６０−３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５１Ｈ５０Ｎ４Ｏ７Ｈ＋に関する計算値８３１．３８ 実測値８３１．６．
ステップ３〜４
Figure 2019508504
第３のステップにおいて、ベンジルエーテルを脱保護プロトコルＢ（８０分、−７８℃）により除去した。第４のステップにおいて、アセテート基を脱保護プロトコルＥ（室温で４．５時間）により除去した。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶離液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）により精製して、表題の化合物を収率５１％（アセチル化アジドから収率３０％）で得た。
式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ６ 正確な質量：４２８．１７ 分子量：４２８．４５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ９．１７（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．７４（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｈ＋に関する計算値４２９．１８ 実測値４２９．３．
実施例５０
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（１Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2019508504
３−エチニルピペリジンを使用して実施例４８の手順に従い、次いで脱保護プロトコルＣ（室温で１６時間）を行った。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶離液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）により精製して収率４２％の表題の化合物を得た。
式：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ６ 正確な質量：４３４．２２ 分子量：４３４．４９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７４（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｈ＋に関する計算値４３５．２２ 実測値４３５．４．
実施例５１
４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３’−メチルビフェニル−３−カルボニトリル
Figure 2019508504
ステップ１〜２
Figure 2019508504
市販の３−シアノフェニルボロン酸を使用して、実施例４６の第１及び第２のステップに従って、上記に示した中間体を収率４６％で得た。
式：Ｃ５１Ｈ４９ＮＯ７ 正確な質量：７８７．３５ 分子量：７８７．９５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ３）δ ｐｐｍ ７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２８（ｍ，２３Ｈ），６．０９−６．１９（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．５６（ｍ，５Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ５１Ｈ４９ＮＯ７Ｎａ＋に関する計算値８１０．３４ 実測値８１０．５．
ステップ３〜４
Figure 2019508504
第３のステップにおいて、ベンジルエーテルを脱保護プロトコルＢ（−７８℃で３時間）により除去した。第４のステップにおいて、アセテート基を脱保護プロトコルＥ（室温で２時間）により除去し、表題の化合物を収率５７％（４ステップで収率２６％）で得た。
式：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ６ 正確な質量：３８５．１５ 分子量：３８５．４２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ７．８９−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ６Ｎａ＋に関する計算値４０８．１４ 実測値４０８．３．
以下の化合物は、概して、上述した方法を用いて作製することができる。これらの化合物は、作製された場合、既に調製されたものと類似した活性を有することが期待される。
Figure 2019508504
生物活性アッセイ
実施例１〜５１の化合物のＦｉｍＨ阻害剤／拮抗薬としての活性を、以下のアッセイに示す。まだ作製及び／又は試験されていない上記に列挙した他の化合物も、これらのアッセイに活性を有することが予想される。
赤血球凝集阻害
ＵＴＩ８９細菌及びモルモット赤血球を用いて、赤血球凝集阻害（ＨＡＩ）アッセイを以前に記載されたように行った（Ｓ．Ｊ．Ｈｕｌｔｇｒｅｎ，Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈｗａｎ，Ａ．Ｊ．Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，Ｊ．Ｌ．Ｄｕｎｃａｎ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．１９８６，５４，６１３−６２０）。結果を表１に示す。
Figure 2019508504
Figure 2019508504
バイオフィルムアッセイ
ＵＴＩ８９細菌を用いて、バイオフィルム阻害アッセイを以前に記載されたように行った（Ｌ．Ｃｅｇｅｌｓｋｉ，Ｊ．Ｓ．Ｐｉｎｋｎｅｒ，Ｎ．Ｄ．Ｈａｍｍｅｒ，Ｃ．Ｋ．Ｃｕｓｕｍａｎｏ，Ｃ．Ｓ．Ｈｕｎｇ，Ｅ．Ｃｈｏｒｅｌｌ，Ｖ．Ａｂｅｒｇ，Ｊ．Ｎ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｐ．Ｃ．Ｓｅｅｄ，Ｆ．Ａｌｍｑｖｉｓｔ，Ｍ．Ｒ．Ｃｈａｐｍａｎ，Ｓ．Ｊ．Ｈｕｌｔｇｒｅｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００９，５，９１３−９１９）。結果を表２に示す。列挙されていない化合物は試験しなかった。
Figure 2019508504
示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ）
マンノシド（１００μＭ）の非存在又は存在下の精製ＦｉｍＨＬ（１０μＭ）を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（ＨＢＳ）及び０．４％ＤＭＳＯ中で緩衝した５０μｌ反応混合物中の５ｘ ＳＹＰＲＯ Ｏｒａｎｇｅと組み合わせた。反応混合物を２３℃で３０分間インキュベートすることにより、結合平衡を確立した。次いで、これらの反応混合物を９６ウェル透明底ＰＣＲプレート内に配置し、１５秒の０．５℃増分で融解曲線２０〜９０℃に供し、次いで、各々、Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＣＦＸ９６サーモサイクラー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）の「ＨＥＸ」チャネルの蛍光読み出しを行った。融解曲線をボルツマン方程式（ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／（１＋ｅｘｐ（（ｘ−ｘｏ）／ｄｘ））、式中、ｘｏはＴｍである）に適合させて、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）を使用して融解温度（Ｔｍ）を決定した。融解温度は、２回の生物学的反復の平均及び標準誤差として表され、それらの各々は、３回の技術的反復からなっていた。結果を表３に示す。列挙されていない化合物は試験しなかった。
Figure 2019508504
本願に引用された米国又は外国の全ての参考文献、特許又は出願は、あたかもそれらの全体が本明細書に記述されたかの如く、参照により本明細書に組み込まれる。いずれかの矛盾が生じた場合は、本明細書に文字通り開示されたものが優先する。
前記の記載から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明を様々な使用法及び状況に適合させるように、本発明に様々な変更及び修正を行うことができる。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2019508504
    （式中：
    Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
    ここで：
    Ａｒに関して定義されるアリール及びヘテロアリールの各々は、Ｗ及び１つ又は２つのＺ基で置換され；
    ここで：
    Ｚは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、シクロプロピル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノであり；
    ここで：
    Ｚに関して定義されるアミノは、任意に１つ又は２つの低級アルキルで置換され、
    Ｗは、アリール、ヘテロアリール、又はアジドであり；
    ここで：
    Ｗに関して定義されるアリール又はヘテロアリールは、Ｒ１１、Ｈ、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、アルキル、ＯＴｆ、ヒドロキシル、任意に１つ又は２つのアルキル又はアリール基で置換されたアミノ、アジド、アルキン、−ＳＯ２アリール；；Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ハロ、ＯＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、及びシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され、それらのいずれも、任意に１つ以上のアルキル、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、及びＮＲ８Ｒ９で置換されてもよく、
    ここで：
    Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルであり；
    Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルであり；又は
    Ｒ８及びＲ９は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ１１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）アルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮＲ１２ａＲ１２ｂ、ヒドロキシ、及びＯＣＦ３であり；
    ここで：
    Ｒ１２、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され；
    Ｙ１及びＹ２の各々は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、低級アルコキシ又はアミノから選択され；
    ここで：
    Ｙ１及びＹ２の各々に関して定義される各アミノは、任意に１つ又は２つの低級アルキル、シアノ、アジド、ニトロ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びアセチルで置換され；
    但し：
    前記式（Ｉ）の化合物は：
    ３−［４−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
    ３−［４−［（Ｓ）−ヒドロキシ−［２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
    Ｎ−メチル−３−［３−メチル−４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシ−メチル）テトラヒドロ−ピラン−２−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド、
    ４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド、
    Ｎ−メチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
    ４’−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド、
    Ｎ，３’−ジメチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
    Ｎ−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
    ３’−クロロ−Ｎ−メチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
    ３’−フルオロ−Ｎ−メチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
    ３’−メトキシ−Ｎ−メチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
    Ｎ３，Ｎ５−ジメチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ３，Ｎ５，３’−トリメチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ３，Ｎ５−ジメチル−３’−（トリフルオロメチル）−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド、
    ３’−クロロ−Ｎ３，Ｎ５−ジメチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド、
    ３’−フルオロ−Ｎ３，Ｎ５−ジメチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド、
    ３’−メトキシ−Ｎ３，Ｎ５−ジメチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
    ではないものとする）。
  2. Ｙ１が水素であり、Ｃ−１における立体化学がＲ配置である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2019508504
    （式中：
    Figure 2019508504
     は、単結合又は二重結合を表し；
    Ｒ２１は、無、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ２２は、水素、アルキル、ヒドロキシル、Ｏ又はＮＲ２８Ｒ２９であり；
    ここで：
    Ｒ２８及びＲ２９の各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；又は
    Ｒ２８及びＲ２９は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する）。
  4. 式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2019508504
    （式中：
    Figure 2019508504
    は、単結合又は二重結合を表し
    Ｒ３１は、無、水素又は低級アルキルであり
    Ｒ３２は、水素、アルキル、ヒドロキシル、Ｏ又はＮＲ３８Ｒ３９であり；
    ここで：
    Ｒ３８及びＲ３９の各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルであり；又は
    Ｒ３８及びＲ３９は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する）。
  5. 式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 2019508504
    （式中：
    Ｒ４３は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
    ここで：
    Ｒ４３に関して定義されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールの各々は、任意に水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）アルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯＯＲ４４、ＮＨＳＯ２Ｒ４４、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ４４、ＮＨＣＯＲ４４、ＮＨＣＯＮＨＲ４４、ＣＯＮＨＲ４４、ＣＯＮＲ４４ａＲ４４ｂ、ヒドロキシ、又はＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基で置換され；
    ここで：
    Ｒ４４、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される）；
  6. 式（Ｖ）の化合物：
    Figure 2019508504
    （式中：
    Ｒ５３は、無、水素又は低級アルキルである）；又は
    その薬学的に許容され得る塩。
  7. 式（ＶＩ）の化合物：
    Figure 2019508504
    （式中：
    Ｒ６４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６８Ｒ６９、ハロ、ヒドロキシ、ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ６６、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６６、ＮＨＣＯＲ６６、ＮＨＣＯＮＨＲ６６；又はアリール又はヘテロアリールであり、これらのいずれも、任意にハロ、ヒドロキシ、ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ６６、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６６、ＮＨＣＯＲ６６、又はＮＨＣＯＮＨＲ６６で置換されてもよく；
    ここで：
    Ｒ６５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
    Ｒ６８及びＲ６９の各々は、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択され、又はＲ６８及びＲ６９は一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ６６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルである）；
    又はその薬学的に許容され得る塩。
  8. 式（ＶＩＩ）の化合物：
    Figure 2019508504
    （式中：
    Ｒ７４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７８Ｒ７９、ハロ、ヒドロキシ、ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ７７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ７７、ＮＨＣＯＲ７７、ＮＨＣＯＮＨＲ７７；又はアリール又はヘテロアリールであり、これらのいずれも、任意にハロ、ヒドロキシ、ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ７７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ７７、ＮＨＣＯＲ７７又はＮＨＣＯＮＨＲ７７で置換され；
    ここで：
    Ｒ７５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
    Ｒ７８及びＲ７９は、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択され；
    Ｒ７８及びＲ７９は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ７７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである）。
  9. 式（ＶＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2019508504
    （式中：
    Ｒ８１は、無、水素、及び低級アルキルからのものであり；
    Ｒ８５は、水素、アルキル、ＮＲ８８Ｒ８９、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからのものであり、それらのいずれも、任意に置換されてもよく；
    Ｒ８８及びＲ８９の各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、又は
    Ｒ８８及びＲ８９は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する）；又は
    その薬学的に許容され得る塩。
  10. 式（ＩＸ）の化合物：
    Figure 2019508504
    （式中：
    Ｒ９１及びＲ９２の各々は独立して、水素又は低級アルキルである）。
  11. 式（Ｘ）の化合物：
    Figure 2019508504
    （式中：
    Ｒ１０６は、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０９Ｒ１１０、ＮＲ１０９Ｒ１１０、−ＳＯ２ＮＲ１１１Ｒ１１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０９Ｒ１１０、ニトロ、ヒドロキシル、ハロ、及びヘテロアリールからのものであり；
    Ｒ１０９及びＲ１１０の各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルであり、又は一緒になって、Ｒ１０９及びＲ１１０はヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
    Ｒ１１１及びＲ１１２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；又は
    Ｒ１１１及びＲ１１２は、それらが結合された原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し；
    Ｒ１０４及びＲ１０５の各々は独立して、水素又はニトロであり；
    Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＳＯ２である）；又は
    その薬学的に許容され得る塩。
  12. 式（ＸＩ）の化合物：
    Figure 2019508504
    （式中
    Ｒ１１４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１８Ｒ１１９、ハロ、ヒドロキシ、ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１１７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１１７、ＮＨＣＯＲ１１７、ＮＨＣＯＮＨＲ１１７、及びアリール及びヘテロアリールであり、これらは任意にハロ、ヒドロキシ、ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１１７、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１１７、ＮＨＣＯＲ１１７、又はＮＨＣＯＮＨＲ１１７で置換されてもよく；
    Ｒ１１５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ１１８及びＲ１１９は、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択され、又は一緒になって、Ｒ１１８及びＲ１１９はヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
    Ｒ１１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルである）；又は
    その薬学的に許容され得る塩。
  13. 式（ＸＩＩ）の化合物：
    Figure 2019508504
    （式中：
    Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
    ここで：
    Ａｒに関して定義されるアリール及びヘテロアリールの各々は、Ｗ及び１つ又は２つのＺ基で置換され；
    ここで：
    Ｚは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、シクロプロピル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル及びアミノであり；
    ここで：
    Ｚに関して定義されるアミノは、任意に１つ又は２つの低級アルキルで置換され、
    Ｗは、アリール、ヘテロアリール、又はアジドであり；
    ここで：
    Ｗに関して定義されるアリール又はヘテロアリールは、Ｒ１１、Ｈ、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、アルキル、ＯＴｆ、ヒドロキシル、任意に１つ又は２つのアルキル又はアリール基で置換されたアミノ、アジド、アルキン、−ＳＯ２アリール；；Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ハロ、ＯＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、及びシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され、それらのいずれも、任意に１つ以上のアルキル、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、及びＮＲ８Ｒ９で置換されてもよく、
    ここで：
    Ｒ５及びＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルであり；
    Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルであり；又は
    Ｒ８及びＲ９は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ１１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）アルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮＲ１２ａＲ１２ｂ、ヒドロキシ、及びＯＣＦ３であり；
    ここで：
    Ｒ１２、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され；
    但し、前記式（ＸＩＩ）の化合物は
    ３−［４−［（Ｓ）−ヒドロキシ−［２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、又は
    ４’−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミドではないものとする）
    又はそのエステル若しくは薬学的に許容され得る塩。
  14. 式（ＸＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2019508504
    又はそのエステル若しくは薬学的に許容され得る塩（式中：
    Ｒ１３１１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）アルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１３１２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１３１２、ＮＨＣＯＲ１３１２、ＮＨＣＯＮＨＲ１３１２、ＣＯＮＨＲ１３１２、ＣＯＮＲ１３１２ａＲ１３１２ｂ、ヒドロキシ、及びＯＣＦ３から選択され；
    Ｒ１３１２、Ｒ１３１２ａ及びＲ１３１２ｂは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され；
    Ｚ１３は、低級アルキル、低級ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＦ３、シクロプロピル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び任意に１つ又は２つの低級アルキルで置換されたアミノから選択され、
    但し、前記化合物は
    ３−［４−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
    ではないものとする）。
  15. Figure 2019508504
    である化合物；又は
    その薬学的に許容され得る塩。
  16. （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（４−（イソキノリン−５−イル）−２−メチルフェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    ７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    ７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    ４’−（（Ｒ）−アミノ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，３’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド、
    ４’−（（Ｒ）−メトキシ（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，３’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド、
    ４’−（メトキシ（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，２’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド、
    ４’−（ジフルオロ（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，３’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（４−（イソキノリン−６−イル）−２−メチルフェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    ７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
    ７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
    ４−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（キノリン−６−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（キノリン−７−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    ６−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（４−（イソキノリン−７−イル）−２−メチルフェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（２’−クロロ−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（２−モルホリノピリジン−４−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    ７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３，５−ジメチルフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
    ７−（４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３，５−ジメチルフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
    ７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−２−イソプロピルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
    ７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
    ７−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
    ７−（４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
    ５−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−Ｎ−メチルニコチンアミド、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    ４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−５’−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
    ４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ３，Ｎ５，３’−トリメチルビフェニル−３，５−ジカルボキサミド、
    ４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、
    ４’−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
    ４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ，５’−トリメチルビフェニル−３−カルボキサミド、
    ５−シアノ−４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド、
    ４−シアノ−４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド、
    ４’−（（Ｒ）−アジド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ，３’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド、
    ３’−クロロ−４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド、
    ４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３’−メチルビフェニル−４−カルボニトリル、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−アジド−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（１Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    ４’−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３’−メチルビフェニル−３−カルボニトリル、
    ５−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）ニコチン酸、
    メチル５−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）ニコチネート、
    ３−（１−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）安息香酸、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    ６−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メチル−４−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    ３−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチル−２−ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル、
    ５−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（３−メチル−３’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（１−アミノイソキノリン−５−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
    ５−（４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
    である化合物。
  17. 医薬として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  18. 尿路感染症（ＵＴＩ）の処置における使用のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  19. ＦｉｍＨ機能又は活性の阻害により寛解される疾病又は病状の予防又は処置のための医薬の製造における使用のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  20. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
  21. ＦｉｍＨを請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、ＦｉｍＨ機能の阻害方法。
  22. 治療的有効量の請求項１に記載の化合物を、ＦｉｍＨ仲介疾病の処置を必要とする患者に投与することを含む、ＦｉｍＨ仲介疾病の処置方法。
  23. 前記疾病が、細菌感染症、クローン病（ＣＤ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. ａ．治療的有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；及び
    ｂ．他の治療薬
    を投与することを含む、ＦｉｍＨ仲介疾病の処置方法。
  25. 経口（ＰＯ）投与用に処方された、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
  26. 前記組成物が錠剤及びカプセル剤から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
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