JP2019508504A - 疾病の処置に有用なc−グリコシド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中:
Arは、アリール又はヘテロアリールであり;
ここで:
Arに関して定義されるアリール及びヘテロアリールの各々は、W及び1つ又は2つのZ基で置換され;
ここで:
Zは、低級アルキル、低級ハロアルキル、NO2、CF3、シクロプロピル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノであり;
ここで:
Zに関して定義されるアミノは、任意に1つ又は2つの低級アルキルで置換され、
Wは、アリール、ヘテロアリール、又はアジドであり;
ここで:
Wに関して定義されるアリール又はヘテロアリールは、R11、H、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、アルキル、OTf、ヒドロキシル、任意に1つ又は2つのアルキル又はアリール基で置換されたアミノ、アジド、アルキン、−SO2アリール;;C(O)OR5、C(O)NR8R9、ハロ、OCF3、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、NHSO2R6、NHSO2NHR6、NHCOR6、NHCONHR6、及びシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、及びヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換され、それらのいずれも、任意に1つ以上のアルキル、ヒドロキシル、オキソ、CN、及びNR8R9で置換されてもよく、
ここで
R5及びR6の各々は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルであり;
R8及びR9の各々は、独立して水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルであり;又は
R8及びR9は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し;
R11は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(heteraryl)アルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、及びOCF3であり;
ここで:
R12、R12a及びR12bの各々は独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され;
Y1及びY2の各々は独立して、H、ヒドロキシル、低級アルコキシ又はアミノから選択され;
ここで:
Y1及びY2の各々に関して定義される各アミノは、場合により1つ又は2つの低級アルキル、シアノ、アジド、ニトロ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びアセチルで置換され;
但し:
式(I)の化合物は:
3−[4−[(R)−ヒドロキシ−[(2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチル]−3−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド、
3−[4−[(S)−ヒドロキシ−[2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチル]−3−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド、
N−メチル−3−[3−メチル−4−[[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシ−メチル)テトラヒドロ−ピラン−2−イル]メチル]フェニル]ベンズアミド、
4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N−メチルビフェニル−3−カルボキサミド、
N−メチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド、
4’−((S)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N−メチルビフェニル−3−カルボキサミド、
N,3’−ジメチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド、
N−メチル−3’−(トリフルオロメチル)−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド、
3’−クロロ−N−メチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド、
3’−フルオロ−N−メチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド、
3’−メトキシ−N−メチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド、
N3,N5−ジメチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド、
N3,N5,3’−トリメチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド、
N3,N5−ジメチル−3’−(トリフルオロメチル)−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド、
3’−クロロ−N3,N5−ジメチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド、
3’−フルオロ−N3,N5−ジメチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド、
3’−メトキシ−N3,N5−ジメチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
ではないものとする)
を開示する。
(式中:
R21は、無、水素又は低級アルキルであり;
R22は、水素、アルキル、ヒドロキシル、O又はNR28R29であり;
ここで:
R28及びR29の各々は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり;又は
R28及びR29は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する);又は
その薬学的に許容され得る塩を有する。
(式中:
は、単結合又は二重結合を表し;
R31は、無、水素又は低級アルキルであり;
R32は、水素、アルキル、ヒドロキシル、O又はNR38R39であり;
ここで:
R38及びR39の各々は独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルであり;又は
R38及びR39は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する);又は
その薬学的に許容され得る塩を有する。
(式中:
R43は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
ここで:
R43に関して定義されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールの各々は、任意に、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(heteraryl)アルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、COOR44、NHSO2R44、NHSO2NHR44、NHCOR44、NHCONHR44、CONHR44、CONR44aR44b、ヒドロキシ、又はOCF3から選択される1つ以上の置換基で置換され;
ここで:
R44、R44a及びR44bの各々は独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される);又はその薬学的に許容され得る塩を有する。
(式中:
R64は、−C(O)OR65、C(O)NR68R69、ハロ、ヒドロキシ、OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、CN、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R66、NHSO2NHR66、NHCOR66、NHCONHR66;又はアリール若しくはヘテロアリールであり、これらのいずれも任意にハロ、ヒドロキシ、OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R66、NHSO2NHR66、NHCOR66、又はNHCONHR66で置換されてもよく;
ここで:
R65は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R68及びR69の各々は、各々独立して水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択され、又はR68及びR69は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し;
R66は、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルである);又は
その薬学的に許容され得る塩を有する。
(式中:
R74は、−C(O)OR75、C(O)NR78R79、ハロ、ヒドロキシ、OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R77、NHSO2NHR77、NHCOR77、NHCONHR77;又はアリール若しくはヘテロアリールであり、これらのいずれも任意にハロ、ヒドロキシ、OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R77、NHSO2NHR77、NHCOR77又はNHCONHR77で置換され;
ここで:
R75は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R78及びR79は、各々独立して水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択され;
R78及びR79は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し;
R77は、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである);
又はその薬学的に許容され得る塩を有する。
(式中:
R81は、無、水素、及び低級アルキルからのものであり;
R85は、水素、アルキル、NR88R89、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからものであり、それらのいずれも、任意に置換されてもよく;
ここで
R88及びR89の各々は独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、又は
R88及びR89は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する);
又はその薬学的に許容され得る塩を有する。
(式中:
R106は、シアノ、C(O)NR109R110、NR109R110、−SO2NR111R112、NHC(O)NR109R110、ニトロ、ヒドロキシル、ハロ、及びヘテロアリールからものであり;
R109及びR110の各々は独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルであり、又は一緒になって、R109及びR110は、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
R111及びR112の各々は独立して、H、C3〜C7−シクロアルキル;C2〜C6−アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;又は
R111及びR112は、それらが結合された原子と一緒になって、C3〜C7−ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し;
R104及びR105の各々は独立して、水素又はニトロであり;
Xは、O、NH、又はSO2である);又は
その薬学的に許容され得る塩を有する。
(式中:
R114は、−C(O)OR115、C(O)NR118R119、ハロ、ヒドロキシ、OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R117、NHSO2NHR117、NHCOR117、NHCONHR117、及びアリール及びヘテロアリールであり、これらは任意にハロ、ヒドロキシ、OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R117、NHSO2NHR117、NHCOR117、又はNHCONHR117で置換されてもよく;
R115は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され;
R118及びR119は、各々独立して水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択され、又は一緒になって、R118及びR119は、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
R117は、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルである);又は
その薬学的に許容され得る塩を有する。
(式中:
Arは、アリール又はヘテロアリールであり;
ここで:
Arに関して定義されるアリール及びヘテロアリールの各々は、W及び1つ又は2つのZ基で置換され;
ここで:
Zは、低級アルキル、低級ハロアルキル、NO2、CF3、シクロプロピル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノであり;
ここで:
Zに関して定義されるアミノは、任意に1つ又は2つの低級アルキルで置換されてもよく、
Wは、アリール、ヘテロアリール、又はアジドであり;
ここで:
Wに関して定義されるアリール又はヘテロアリールは、R11、H、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、アルキル、OTf、ヒドロキシル、任意に1つ又は2つのアルキル又はアリール基で置換されたアミノ、アジド、アルキン、−SO2アリール;;C(O)OR5、C(O)NR8R9、ハロ、OCF3、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、NHSO2R6、NHSO2NHR6、NHCOR6、NHCONHR6、及びシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、及びヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換され、それらのいずれも、任意に1つ以上のアルキル、ヒドロキシル、オキソ、CN、及びNR8R9で置換されてもよく、
ここで:
R5及びR6の各々は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルであり;
R8及びR9の各々は、独立して水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルであり;又は
R8及びR9は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し;
R11は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(heteraryl)アルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、及びOCF3であり;
ここで:
R12、R12a及びR12bの各々は独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され;
但し:
化合物は:
3−[4−[(S)−ヒドロキシ−[2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチル]−3−メチル−フェニル]−N−メチル−ジカルボキサミド、又は
4’−((S)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N−メチルビフェニル−3−カルボキサミド
ではないものとする)
又はそのエステル若しくは薬学的に許容され得る塩を有する。
(式中:
R1311は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(heteraryl)アルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R1312、NHSO2NHR1312、NHCOR1312、NHCONHR1312、CONHR1312、CONR1312aR1312b、ヒドロキシ、及びOCF3から選択され;
ここで
R1312、R1312a及びR1312bは、独立して水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され;
Z13は、低級アルキル、低級ハロアルキル、NO2、CF3、シクロプロピル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び任意に1つ又は2つの低級アルキルで置換されたアミノから選択され
但し、化合物は、
3−[4−[(R)−ヒドロキシ−[(2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチル]−3−メチル−フェニル]−N−メチル−ジカルボキサミド
ではないものとする)を有する。
b.他の治療薬
を投与することを含む、FimH仲介疾病の処置方法も提供する。
本明細書で使用するとき、以下の用語は、示される意味を有する。
Ac=アセチル;Ac2O=無水酢酸;Bn=ベンジル;BnBr=臭化ベンジル;OsO4=四酸化オスミウム;BCl3=三塩化ホウ素;NaIO4=過ヨウ素酸ナトリウム;CuSO4=硫酸銅;n−BuiLi=n−ブチルリチウム;Cy=シクロヘキシル;dba=ジベンジリデンアセトン;DCI=4,5−ジシアノイミダゾール;DDTT=3−((ジメチルアミノメチリデン)アミノ)−3H−1,2,4−ジチアゾール−5−チオン;DMA=N,N−ジメチルアセトアミド;DMAP=4−ジメチルアミノピリジン;DMOCP=2−クロロ−5,5−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホリナン;DMP=デス・マーチンペルヨージナン;DMTr=ジメトキシトリチル=(4−メトキシフェニル)2(フェニル)メチル;Piv=ピバロイル=(CH3)3C−C(=O)−;NaOH=水酸化ナトリウム;NaH=ナトリウム水素化;M=モル;nM=ナノモル;M=マイクロモル mL=ミリリットル;h=時間;min.=分;HCl=塩化水素;H2O=水;MS=質量分析;LCMS=液体クロマトグラフィー/質量分析;ES+=エレクトロスプレー陽イオン化;1H−NMR=プロトン核磁気共鳴;13C−NMR=炭素−13核磁気共鳴;31P−NMR=リン−31核磁気共鳴;MHz=メガヘルツ;H=水素;RT=rt=室温;℃=摂氏;Br2=臭素;NaHSO3=亜硫酸水素ナトリウム;NMP=N−メチル−2−ピロリドン;NMM=N−メチルモルホリン;NMO=N−メチルモルホリンN−オキシド;MW=マイクロ波;KF=フッ化カリウム;Pd(dppf)Cl2=[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド;PE=石油エーテル;EtOAc=EA=EtOAc;CDCl3=重水素化クロロホルム;DMSO−d6=ジメチルスルホキシド重水素化−6;、CD3CN=重水素化アセトニトリル;LTBA=リチウムトリ(tert−ブトキシ)アルミニウム水素化=LiAlH(Ot−Bu)3;MeOH=メタノール;NaOMe=ナトリウムメトキシド;D2O=重水素化水;prep−HPLC=分取高速液体クロマトグラフィーとしても既知の分取高圧液体クロマトグラフィー;DMSO=ジメチルスルホキシド;MeCN=CH3CN=アセトニトリル;CH3I=ヨウ化メチル;NH3=アンモニア;NH4OH=水酸化アンモニウム;NIS=N−ヨードスクシンイミド;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;K3PO4=リン酸カリウム、三塩基性;N2=窒素;Py=ピリジン;THF=テトラヒドロフラン;Cs2CO3=炭酸セシウム;Na2CO3=炭酸ナトリウム;NaHCO3=重炭酸ナトリウム;Na2SO4=硫酸ナトリウム;TEA=トリエチルアミン;TBSCl=tert−ブチルジメチルシリルクロリド;TMSCl=トリメチルシリルクロリド;TMS=トリメチルシリル;TMSOTf=トリメチルシリルトリフレート;TFA=トリフルオロ酢酸;DCM=CH2Cl2=ジクロロメタン;ヒューニッヒ塩基=DIPEA=iPr2NEt=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;K2CO3=炭酸カリウム;KOAc=酢酸カリウム;μl=マイクロリットル;g=グラム;mg=ミリグラム。
下記に示す以下の一般的スキームは、実施例に記載した化合物の合成に使用される。4つの方法は、適切に官能化されたアリール又はヘテロアリールマンノシド(臭化物、ボロン酸又はボロン酸エステル)と、適切な相補的な官能性を有するアレーン又はヘテロアレーン(臭化物、ボロン酸又はボロン酸エステル)との間のPd仲介‘Suzuki’クロスカップリングを用いる。スキームA及びBは、臭化アリールで置換されたマンノシドと、アリールボロン酸エステルを使用する。スキームC及びDは、アリールボロン酸エステルで置換されたマンノシドと、臭化アリールを使用する。本願に詳細する他の実施例は、適切に官能化されたアリール又はヘテロアリールマンノシドアジドとアルキンとの間の銅仲介トリアゾール形成‘クリック’化学反応を介して、スキームEに示す方法により得られる。
マンノシドアリールブロミド又はボロネート(1.0当量)のジオキサン/水(V/V=5/1)中の溶液に、アリールボロン酸(ボロネート)又はハロゲン化アリール(1.1当量)、Cs2CO3(3当量)及びPd(PPh3)4(0.05当量)を室温で加えた。得られた混合物を3回脱気した。次いで、フラスコを80℃に予熱した油浴内に配置し、規定の時間(一般に30分〜2時間)撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次いで、生成物をプロトコルA又はBのいずれかにより脱保護した。
Suzuki反応からの部分的精製マンノシドをMeOH(3〜5mL)に溶解し、0℃に冷却することによりアセテート保護基を脱保護した。MeOH中の[1M]ナトリウムメトキシドをpH9〜10に達するまで滴加した。5分後、氷浴を除去し、反応混合物を規定の時間撹拌した。完了後、反応を水(4滴)でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物を異なる条件のPrep−HPLCにより精製した。
BCl3(8.0eqv、CH2Cl2中1M)をSuzuki反応からの部分的精製マンノシドのジクロロメタン(10mL)溶液に加えることにより、ベンジルエーテルを脱保護した。反応物を−78℃で規定の時間撹拌した。完了後、反応をメタノール(1mL)により−78℃でクエンチした。次いで、反応物を室温に温め、減圧下で濃縮して脱ベンジル化合物を得た。ベンジルアセテートが存在する場合、次いでアセチル基をプロトコルAに記載した方法により除去した。アセテートが存在しない場合、粗生成物を異なる条件でPrep−HPLCにより精製した。
代替的に、10重量%Pd/C(0.5eqv)をSuzuki反応からの部分的精製マンノシドのMeOH(3〜5mL)溶液に加えることにより、ベンジルエーテルを脱保護した。反応物を1気圧のH2下で、規定の時間撹拌した。脱保護後、反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。存在する場合、次いでベンジルアセチル基をプロトコルAに記載した方法により除去した。アセテートが存在しない場合、粗生成物を異なる条件でPrep−HPLCにより精製した。
化合物(0.10mmol)をピリジン(2mL)に溶解し、0℃に冷却することによりベンジルヒドロキシ基を保護した。次に、Ac2O(ヒドロキシル当たり1.5eqv)及びDMAP(0.05eqv)を加え、反応物を撹拌する。15分後、反応物を室温にし、規定の時間撹拌する。完了後、反応物を0℃に冷却し、MeOH(1mL)でクエンチする。ピリジンを真空下で除去した後、残留物をCH2Cl2、(5mL)に再溶解し、水(5mL)、1N aq.HCl(2×5mL)、水(5mL)、飽和aq.NaHCO3(5mL×2)、及びブライン(5mL)で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン勾配)により精製して、アセテート保護中間体を得る。次いで、脱保護プロトコルBを行ってベンジルエーテルを除去し、その後プロトコルAを行ってベンジルアセテートを除去する。
代替的に、部分的精製マンノシドをMeOH(3〜5mL)に溶解し、K2CO3(0.25当量)を加え、反応物を室温で規定の時間撹拌することによりアセテート保護基を除去した。完了後、反応物をH+交換樹脂(DOWEX 50WX4−100)で中和した。樹脂を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を異なる条件でPrep−HPLCにより精製した。
アセチル2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−α−D−マンノピラノシド 市販の2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−α−D−マンノピラノシド(8.9g、16.46mmol)及びDMAP(101mg、0.823mmol)を乾燥ピリジン(50mL)に溶解した。反応物を0℃に冷却し、Ac2O(2.33mL、24.69mmol)を滴加した。15分後、反応物を室温にし、16時間撹拌した。完了後、反応物を0℃に冷却し、MeOH(1mL)でクエンチした。ピリジンを真空下で除去した後、残留物をCH2Cl2、(50mL)に再溶解し、水(20mL)、1N aq.HCl(2×20mL)、水(20mL)、飽和aq.NaHCO3(20mL×2)、ブライン(20mL)で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン勾配)により精製して、所望の化合物を収率95%で得た。
2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−α−D−マンノピラノシルシアニド 前のステップの化合物(9.45g、16.22mmol)をN2下で乾燥CH3CN(175mL)に溶解し、反応物を0℃に冷却した。トリメチルシリルシアニド(6.11mL、0.049mmol)を加えた後、BF3−OEt2(0.41mL、3.24mmol)を1滴ずつ加えた。30分後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をCH2Cl2(50mL)に再溶解し、H2O(30mL)、1M aq.HCl(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機画分を一緒にし、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。α−及びβ−アノマーの混合物が得られ、これらはシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン勾配)により容易に分離されて、所望のα−マンノシドを収率51%(及びβ−マンノシド副生成物を収率27%)で得た。
MS(ESI):実測値[M+Na+]、572.2。
(R)−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(中間体101R)及び(S)−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(101S)。合成A:−78℃で、DIBAL/ヘキサン(1.0M、11.3mL)を2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−α−D−マンノピラノシルシアニド(4.97g、9.04mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液にN2下で滴加した。混合物を30分間撹拌し、温度を−78℃に維持した。次いで、反応物をCH2Cl2(150mL)で希釈し、その後、0.2N aq.HCl(400mL)を加えて酸性化した。反応物を室温で10分間撹拌した後、CELITE(登録商標)を通して分液漏斗内に濾過した(エマルションの破壊を助けるため)。異なる層を分離し、次いで水性層をCH2Cl2で更なる時間抽出した。2つの有機画分を一緒にし、H2O(100mL)で2回洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、これは任意の残留するエマルションも消失させ、次いで濃縮して中間体カルバルデヒドを粗生成物として得た。その不安定さに起因して、この中間体は高真空下で30分〜1時間乾燥した後、更に精製することなく使用した。
メチル2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−α−D−マンノピラノシド又は(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン。氷水浴で冷却した撹拌している市販のメチルα−D−マンノピラノシド(30.0g、0.155mol)の乾燥DMF(1000mL)溶液に、NaH(37.1g、0.928mol、鉱油中60%)を1部ずつ加えた。添加後、反応混合物をガスの発生が低下するまで(一般に30分以内)この温度で撹拌した。臭化ベンジル(158.7g、0.928mol)を反応混合物に30分かけて1部ずつ加えた。添加後、反応混合物をこの温度で2時間、次いで室温で一晩撹拌し、その時点でTLC分析により反応完了が示された。反応混合物を氷水(2500mL)に撹拌しながら注意深く注ぎ、得られた混合物をジクロロメタン(2500mL×3)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ロータリーエバポレーター上で蒸発させて油状残留物を得、これをPE中のEtOAc(0〜20%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題の化合物(71.0g、収率83%)を黄色油として得た。ESI−MS[M+Na]+(C35H38O6Na+)に関する計算値577.27、実測値577.0。
(2R,3R,4R,5R,6R)−2−アリル−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン 氷水浴で冷却した撹拌しているメチル2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−α−D−マンノピラノシド(78.0g、0.141mol)の乾燥CH3CN(100mL)溶液に、アリルトリメチルシラン(33.0g、0.288mol)及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(16.0g、0.07mol)を滴加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を撹拌しながら氷水(200mL)に注意深く注ぎ、得られた混合物をEtOAc(300mL×3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液をロータリーエバポレーター上で蒸発させて油状残留物を得、これをPE中のEtOAc(10:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題の化合物(68.0g、収率84%)を無色油として得た。ESI−MS[M+Na]+(C37H40O5Na+)に関する計算値587.29、実測値587.30。
(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−2−(ベンジルオキシメチル)−6−((E)−プロパ−1−エニル)テトラヒドロ−2H−ピラン 乾燥トルエン(350mL)に溶解した(2R,3R,4R,5R,6R)−2−アリル−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(68.0g、0.12mol)の溶液に、N2雰囲気下でPd(PhCN)2Cl2(7.0g、0.018mmol)を加えた。得られた混合物をN2雰囲気下で90℃で一晩加熱した。完了後反応物を室温で冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をPE中のEtOAc(16:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(48.0g、収率71%)を黄色油として得た。MS(ESI+)(C37H40O5Na+)[M+Na]+に関する計算値587.29、実測値587.30。
(1S,2R)−1−((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロパン−1,2−ジオール (2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−2−(ベンジルオキシメチル)−6−((E)−プロパ−1−エニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(48g、0.085mol)及び4−メチルモルホリンN−オキシド(40g、0.157mol)のTHF/水(100mL/100mL)の混合系中の溶液に、OsO4(5g、70mL t−BuOH中)を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和Na2S2O3溶液(300mL)に注ぎ、EtOAc(300mL×3)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して残留物を得、これをジクロロメタン(比1/10〜1/5)中EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(34.0g、収率68%)を白色固体として得た。1H NMR MS(ESI+)(C37H42O7Na+)[M+Na]+に関する計算値621.29、実測値621.30。
2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−α−D−マンノピラノシルカルバルデヒド又は(2S,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルバルデヒド。(1S,2R)−1−((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロパン−1,2−ジオール(13.0g、21.74mmol)のTHF/H2O(120mL/120mL)中の溶液にNaIO4(13.0g、60.75mmol)を加え、反応混合物をN2下で3時間、室温で混合した。完了後、反応を氷水(100mL)でクエンチし、CH2Cl2(250mL×3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して表題の化合物を得、これを更に精製することなく次のステップで直接使用した。ESI−MS[M+Na]+(C35H36NaO6Na+)に関する計算値575.24、実測値575.20。
(R)−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(101R)及び(S)−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(101S)。合成B:無水Et2O(200mL)中の4−ブロモ−1−ヨード−2−メチルベンゼン(22.6g、76.1mmol)を収容するフラスコ内に、N2下で、n−BuLi/ヘキサン(2.5M、26mL、65.23mmol)を−78℃で1滴ずつ加えた。1時間後、Et2O(90mL)に溶解した新たに調製した粗2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−α−D−マンノピラノシルカルバルデヒド(12.0g、21.74mmol)を、カニューレを介して5分間かけて加えた。この混合物を−78℃で30分間撹拌した後、1.5時間かけて0℃にゆっくり温めた。反応混合物を飽和aq.NH4Clでクエンチし、EtOAc(250mL×3)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(相A:PE,相B:CH2Cl2/EtOAc/PE(20/1/2))により精製して、101R(4.0g、2ステップに関する収率26%)を淡黄色油として、及び101S(8.0g、2ステップに関する収率51%)を淡黄色油として得た。
(4−ブロモ−2−メチルフェニル)((2S,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノン(中間体102)。中間体101Sの撹拌している乾燥CH2Cl2(200mL)溶液に乾燥ピリジン(0.79g、0.01mol)をN2下で0℃で加えた。デス・マーチンペルヨージナン(3.4g、0.08mol)を1部ずつ加え、反応混合物を0℃で1時間保持した後、更に1.5時間かけて15℃まで温めた。反応フラスコを氷浴内で冷却し、Na2S2O3(30mL)の10%溶液とNaHCO3(30mL)の飽和溶液の1:1混合物を加え、反応物を室温で5分間撹拌した。次いで、層を分離し、水性層をCH2Cl2(20mL×3)で抽出した。有機画分を一緒にし、NaHCO3の溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、加熱せずに真空下で濃縮して所望のケトン(2.03g)を粗黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。
(R)−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(中間体101R)。撹拌している中間体102(2.03g、2.8mmol)の乾燥THF(200mL)溶液に、LTBA(8.2mL、8.45mmol)をN2下で−40℃で加えた。混合物を0℃に温め、更に1時間撹拌した。TLC分析が反応が完了したことを示した時、反応混合物をEtOAc(400mL)で希釈した。酒石酸カリウムナトリウム(200mL)の飽和溶液を加え、混合物を室温で1時間、激しく撹拌した。有機層をNaHCO3(150mL×3)で分離し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(相A:PE、相B:CH2Cl2/EtOAc/PE(20/1/2))により精製して、中間体101R(1.62g、収率80%)を黄色油として得た。
(R)−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルアセテート(中間体103R)
ジメチルアミノピリジン(21mg、0.17mmol)及び中間体101R(2.45g、3.39mmol)をN2下で乾燥ピリジン(10mL)に溶解し、反応物を0℃に冷却した。無水酢酸(518mg、5.08mmol)を5分以内で滴加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、MeOH(2mL)でクエンチし、ピリジンを真空蒸発させた。残留物をCH2Cl2(30mL)に再溶解し、水(30mL)、1N aq.HCl(30mL×2)、水(30mL)で連続的に洗浄した後、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc−PE(0〜20%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(2.5g、収率97%)を黄色油として得た。
(2R,3R,4S,5R,6R)−2−((R)−アセトキシ(4−ブロモ−2−メチルフェニル)メチル)−6−(アセトキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリルトリアセテート(中間体104R)
中間体103RをN2下で乾燥CH2Cl2(15mL)に溶解し、反応混合物を−78℃に冷却した。三塩化ホウ素(356mL、CH2Cl2中1M、3.56mmol)を滴加し、反応混合物を30分間撹拌した。完了後、メタノール(2mL)を加えることにより反応をクエンチした。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物(約150mg、脱Ac化合物を含んでいた)をN2下で乾燥ピリジン(3mL)に再溶解し、反応物を0℃に冷却した。ジメチルアミノピリジン(3mg、0.019mmol)を加えた後、無水酢酸(230mg、2.3mmol)を加え、反応混合物を0℃で5分間撹拌した後、室温にした。1時間後、反応物を再度0℃に冷却し、MeOH(2mL)でクエンチした。ピリジンを真空下で除去した後、残留物をCH2Cl2(25mL)に再溶解し、水(10mL)、1N aq.HCl(10mL×2)、水(10mL)で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をPE中のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題の化合物(200mg、収率94%)を白色固体として得た。
(2R,3R,4S,5R,6R)−2−((R)−アセトキシ(2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メチル)−6−(アセトキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリルトリアセテート(中間体105R) N2雰囲気下で、ジオキサン(10mL)中の中間体104R(500mg、0.87mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(243mg、0.96mmol)、KOAc(256.1mg、2.61mmol)及びPd(dppf)Cl2(71mg、0.09mmol)の混合物を撹拌しながら90℃に3時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をPE中のEtOAc(0〜30%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(480mg、収率89%)を淡黄色油として得た。
(R)−(2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルアセテート(中間体106R) N2雰囲気下で、ジオキサン(10mL)中の中間体103R(1.2g、1.57mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(438mg、1.72mmol)、KOAc(462mg、4.71mmol)及びPd(dppf)Cl2(131mg、0.16mmol)の混合物を80℃で8時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をPE中のEtOAc(0〜17%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のボロネート(920mg、収率72%)を黄色油として得た。
(2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−((R)−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)(メトキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(中間体107R) 中間体101R(65mg、0.090mmol)をN2下で乾燥THF(2mL)に溶解した。MeI(11.2μL、0.179mmol)を加え、反応物を0℃に冷却した。NaH(鉱油中60%分散物;5.4mg、0.134mmol)を1部ずつ加え、反応物を0℃で1時間撹拌した。完了後、反応物をEtOAc(5mL)で希釈し、氷水(5mL)の添加によりクエンチした後、EtOAc(3×5mL)で抽出した。有機画分を一緒にし、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン勾配溶出)により精製して、中間体107Rを収率68%で得た。
(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−2−((ベンジルオキシ)メチル)−6−((4−ブロモ−2−メチルフェニル)ジフルオロメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(中間体108)。報告された文献プロトコル(Link,J.O.;J.Med.Chem.2014,57(5),2033−2046)に従って、中間体102(86.0mg、0.119mmol)を収容するフラスコに、N2下で、ニートDEOXO−FLUOR(登録商標)[ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド](1.2mL、0.96mmol)を加えた。次いで、1滴のEtOHを加え、反応物を80℃に温め、1〜2日間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷水(0.25mL)を加えることによりクエンチした後、飽和aq.NaHCO3で中和した。反応物を更にH2O(10mL)で希釈し、反応混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。有機画分を一緒にし、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン勾配溶出)により精製して、中間体108を収率54%で得た。
(R)−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルアセテート(中間体109R)及び(S)−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルアセテート(中間体109S)。101R及び101Sに関して上述したものと同じ手順に従って、2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−α−D−マンノピラノシルカルバルデヒド(3.3g、5.3mmol)を4−ブロモ−1−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンと反応させた後、コンビフラッシュクロマトグラフィー精製(相A:PE;相B:CH2Cl2/EtOAc/PE=20:1:2、流速:80mL/分;勾配、60分で30%B〜70%B。R−アルコールは30分にて溶離、及びS−アルコールは50分にて溶離)を行って、R−アルコール(1.2g、仮定、2ステップで26%)を淡黄色油として、及びS−アルコール(1.2g、仮定、2ステップで26%)を淡黄色油として得た。上述したものと同じ手順に従って、アルコールをAc2Oと反応させて、対応する表題の化合物109R及び109S(収率99%)を淡黄色油として得た。
(2R,3R,4R,5R,6R)−2−((R)−アジド(4−ブロモ−2−メチルフェニル)メチル)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(中間体110R)
修正手順(J.Org.Chem.2014,79,5636−5643)に従って、中間体101S(75.0mg、0.104mmol)をN2下で乾燥CH2Cl2(1mL)に溶解し、Et3N(0.058mL、0.415mmol)を加え、反応物を0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(23.8mg、0.208mmol)を乾燥CH2Cl2(0.5mL)中で希釈し、10分間かけて滴加した。30分後、反応混合物を氷水(1mL)に注ぎ、次いでEtOAc(10mL)で希釈し、1M aq.HCl(5mL)の冷却溶液、H2O(5mL)、飽和aq.NaHCO3、及びブライン(5mL)で連続的に洗浄した。反応物をNa2SO4上で乾燥し、真空下で室温で濃縮した。1時間乾燥した後、残留物を乾燥DMF(1mL)に再溶解し、粉砕NaN3(68.0mg、1.04mmol)を加え、反応物を60℃まで16時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、H2O(10mL)で希釈し、1:1 EtOAc:Et2O(3×3mL)で抽出した。有機画分を一緒にし、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン勾配溶出)により精製して、中間体110Rを収率90%で得た(少数の脱離生成物の不純物を有する)。
7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−1−アミン(中間体111a)及びイソキノリン−1−アミン−7ボロン酸(中間体111b)
KOAc(264mg、2.69mmol)を丸底フラスコに加えることにより活性化し、次いでこれを真空下で2分間250℃まで加熱し、次いで更に10分間、真空下で室温まで冷却させ、その後、N2雰囲気を連続的に維持した。乾燥DMSO(2mL)を加えた後、市販の7−ブロモイソキノリン−1−アミン(150mg、0.67mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(256mg、1.0mmol)を加えた。Pd(dppf)Cl2(49.2mg、0.067mmol)を加え、反応フラスコを高真空下で排気した後、N2で3回再加圧した。次いで、フラスコを80℃に予熱した油浴内に配置し、2.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、粗反応残留物をCH2Cl2に溶解し、5分間静置して副生成物を沈殿させた。沈殿物を濾去した。真空下でのCH2Cl2の蒸発により、より多くの副生成物沈殿がもたらされ、従って、残留物をCH2Cl2に再溶解し、更なる沈殿が見られなくなるまでプロセスを繰り返した。次いで、粗茶色残留物をH2O(1mL)で希釈し、凍結乾燥して微量のDMSOを除去し、茶色固体が得られ、これは、LCMSにより決定して中間体111a及び中間体111bの混合物からなっていた。この粗混合物を更に精製することなく使用した。
(R)−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(中間体112R)及び(S)−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(中間体112S) 上記に示すリチオ化アレーンとカルボキシアルデヒドとの縮合は、101R/Sの合成に関して以前開示した標準的な手順に従った。ジアステレオマーアルコールの混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、最初にEtOAc−ヘキサン勾配溶出を用いて上部異性体を分離及び収集し、次いで収集した下部異性体(EtOAc−DCM勾配溶出)を再クロマトグラフィーにかけて更に不純物を除去した。不純な上部異性体を次に103Rの合成に関して開示したプロトコルに従ってアセチル化し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン勾配溶出)により精製して中間体112Rを収率3%で得た。
(2R,3S,4R,5R,6R)−2−((R)−(4−アジド−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−4,5−ビス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(中間体113R)
報告された文献プロトコル(Synlett 2005,(No.14),2209)と同様に、化合物101R(192mg、0.27mmol)をN2下でEtOH(8mL)及びH2O(1mL)に溶解した。Trans−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(11.4mg、0.080mmol)を加えた後、NaN3(26.1mg、0.40mmol)、CuI(10.2mg、0.054mmol)、及びL−アスコルビンナトリウム(5.3mg、0.027mmol)を加えた。反応物を30分間還流し(LCMSにより監視、出発物質及び生成物が、試した全ての系においてTLC上で同じRfを有したため)、次いで完了後、室温に冷却し、EtOAc:ヘキサン(5mL)で希釈し、飽和aq.NH4Cl(3mL)を加えることによりクエンチした。二層混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶液をCELITE(登録商標)のパッドを通して濾過し、続いてEtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、相を分離し、水性相をEtOAc:ヘキサン(3×10mL)で抽出した。次いで、有機画分を一緒にし、飽和aq.NaHCO3、(15mL)及びブライン(2×15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して中間体113Rを収率71%で得た。
(R)−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール及び(S)−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(中間体114R/S)
101R及び101Sの合成に関して上述したものと同じ手順に従って、2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−α−D−マンノピラノシルカルバルデヒド(1.0g、1.6mmol)を5−ブロモ−2−ヨード−1,3−ジメチルベンゼンと反応させた後、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(相A:PE;相B:CH2Cl2/EtOAc/PE=20:1:2、流速:80mL/分;勾配、60分で70%B〜100%B。R異性体は30分で溶出し、S−異性体は44分で溶出した)により精製して、R−異性体(0.48g、仮定、2ステップで36%)を淡黄色油として、及びS−異性体(0.48g、仮定、2ステップで36%)を淡黄色油として得た。
(R)−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルアセテート(中間体115R) 中間体104の合成に関して記載したものと同じ手順に従って、中間体114RをAc2Oと反応させて、アセテートを淡黄色油として収率80%で得た。ESI−MS[M+Na]+(C42H43BrO6Na+)に関する計算値801.25、実測値801.25。
(S)−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)((2R,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルアセテート(中間体115S) 上述したものと同じ手順に従って、101SをAc2Oと反応させて、アセテートを淡黄色油として収率98%で得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(4−(イソキノリン−5−イル)−2−メチルフェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームAに従って、中間体104R及び市販の5−イソキノリニルボロン酸を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で4時間)後、脱保護プロトコルA(室温で30分間)を行った。得られた残留物をHPLC(C18、15*150mmカラム;溶離液:アセトニトリル/水(0.05%TFA)により精製して、1を収率38%で得た。
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)イソキノリン−1(2H)−オン
スキームAに従って、中間体104R及び市販の1−ヒドロキシ−イソキノリン−7−ボロン酸エステルを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で1.5時間)後、脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行った。得られた残留物をHPLC(C18、15*150mmカラム;溶離液:アセトニトリル/水(0.05%TFA)により精製して、2を収率47%で得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームAに従って、中間体104R及びイソキノリン−1−アミン−7−ボロン酸エステル/酸(111a/b)を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で1.5時間)後、脱保護プロトコルA(室温で30分間)を行った。得られた残留物をHPLC(C18、15*150mmカラム;溶離液:アセトニトリル/水(0.05%TFA)により精製して、3を収率26%で得た。
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン
スキームBに従って、中間体101R及び市販の1−ヒドロキシ−イソキノリン−7−ボロン酸エステルを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で1.5時間)後、脱保護プロトコルC(室温で16時間)を行った。得られた残留物をHPLC(C18、15*150mmカラム;溶離液:アセトニトリル/水(0.05%TFA)により精製して、4を収率46%で得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームBに従って、中間体101R及び市販の5−イソキノリニルボロン酸を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で2.5時間)後、脱保護プロトコルC(室温で24時間)を行った。得られた残留物をHPLC(C18、15*150mmカラム;溶離液:アセトニトリル/水(0.05%TFA)により精製して、5を収率3%で得た。
4’−((R)−アミノ((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,3’−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド
スキームBに従って、中間体110R及び市販のN−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ジカルボキサミドを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で1.5時間)。その後、脱保護プロトコルC(室温で24時間)を行った。しかしながら、これらの条件下では、ベンジルエーテル保護基はそのまま残り;アジドのアミンへの還元のみが起こった。それ故、続いて脱保護プロトコルBを用いた(−78℃で時間)。得られた残留物をHPLC(C18、15*150mmカラム;溶離液:アセトニトリル/水(0.05%TFA)により精製して、110Rを収率3%で得た。
4’−((R)−メトキシ((2S,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,3’−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド
スキームBに従って、中間体107R及び市販のN−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ジカルボキサミドを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で1.5時間)後、脱保護プロトコルC(室温で2時間)を行った。得られた残留物をHPLC(C18、15*150mmカラム;溶離液:アセトニトリル/水(0.05%TFA)により精製して、7を収率48%で得た。
4’−(メトキシ((2S,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,2’−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド
8を7の合成の副生成物として合成し、メタ−メチル位置異性体を、101R/Sの合成に関する代替的手順に関して辿った。溶媒の効果を調べるために、上記に詳細したものと全く同じプロトコルを用いて101R/Sを合成し、違いは、Et2Oの代わりに無水THFを使用したことのみであった(v/v)。この変更により(2’,3’,4’,6’−テトラ−O−ベンジル−α−D−マンノピラノシル)−(4’’−ヨード−3’’−メチルフェニル)−メタン−1(R/S)−オールに対応する大量の副生成物が生じ、これはシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより分離することができなかった。次いで、不必要な4−ヨード−3−メチルフェニルマンノシド副生成物及び所望の4−ブロモ−2メチルフェニルマンノシド(101R)の混合物を、純粋な中間体107Rの合成にて記載したメチル化ステップへと前進させた。かくして、107R及びその2−メチル位置異性体を市販のN−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ジカルボキサミド(80℃で1.5時間)と標準的なSuzukiカップリング手順によりカップリングさせ、その後脱保護プロトコルC(室温で2時間)を行った。HPLC(C18、15*150mmカラム;溶離液:アセトニトリル/水(0.05%TFA)による精製は、位置異性体を分離することができ、8は収率11%で単離された。*R−立体化学は確認されなかった。
4’−(ジフルオロ((2S,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,3’−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド
スキームBに従って、中間体108及び市販のN−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ジカルボキサミドを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で2時間)後、脱保護プロトコルC(室温で2時間)を行った。得られた残留物をHPLC(C18、15*150mmカラム;溶離液:アセトニトリル/水(0.05%TFA)により精製して、9を収率79%で得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(4−(イソキノリン−6−イル)−2−メチルフェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームAに従って、中間体104R及び市販のイソキノリン−6−イルボロン酸を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で40分間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム19×150mm、5μm;移動相A:0.05%NH4HCO3を有する水、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:15分で2%B〜30%B;254nm、RT8分のPrep−HPLCを用いて精製して表題の化合物(38.8mg、収率36%)を白色固体として得た。
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オン
ステップ1
7−ブロモ−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オン 7−ブロモイソキノリン−1(2H)−オン(500mg、2.23mmol、1.0当量)及びCs2CO3(1.1g、3.35mmol、1.5当量)のDMA(10mL)溶液に、CH3I(475mg、3.35mmol、1.5当量)を室温で加えた。混合物を50℃で3時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(2×10mL)及び飽和ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をPE中のEtOAc(0〜30%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(470mg、収率88%)を淡黄色固体として得た。
2−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−1(2H)−オン 前のステップの生成物のジオキサン(4mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(562mg、2.2mmol、1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(172mg、0.2mmol、0.1当量)及びKOAc(592mg、6.0mmol、3.0当量)を室温で加えた。得られた混合物を脱気し、N2で3回フラッシュし、80℃で1時間撹拌した。完了後、反応物を室温で冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をPE中のEtOAc(0〜30%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(480mg、収率85%)を淡茶色固体として得た。
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オン
スキームAに従って、中間体104R及び前のステップの生成物を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で40分間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム19×150mm、5μm;移動相A:0.05%NH4HCO3を有する水、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:15分で2%B〜30%B;254nm;Rt:13.7分のPrep−HPLCを用いて精製して、表題の化合物(43mg、2ステップで収率37%)を白色固体として得た。
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−2−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン
ステップ1
7−ブロモ−2−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン 7−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(300mg、1.33mmol、1.0当量)のDMA(5mL)溶液に、NaH(58.5mg、1.46mmol、1.1当量)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した後、CH3I(226mg、1.59mmol、1.2当量)を混合物に加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。完了後、反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(2×10mL)及び飽和ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をPE中のEtOAc(0〜30%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(240mg、収率75%)を淡黄色固体として得た。
2−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)オン 前のステップの生成物(240mg、1.0mmol、1.0当量)のジオキサン(4mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(279mg、1.1mmol、1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(81.6mg、0.1mmol、0.1当量)及びKOAc(294mg、3.0mmol、3.0当量)を室温で加えた。得られた混合物をN2で3回脱気し、80℃で1時間撹拌した。完了後、反応物を室温で冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をPE中のEtOAc(0〜30%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(180mg、収率62%)を淡茶色固体として得た。
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−2−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン スキームAに従って、中間体104R及び前のステップの生成物を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で40分間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラム:XBridge Prep C18 OBD 100Å、カラム19×250mm、10μm;移動相A:0.05%NH4HCO3を有する水、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:15分で20%B〜50%B;254/220nm;Rt:14.23分のPrep−HPLCを用いて精製して(50.7mg、2ステップに関して44%)の表題の化合物を白色固体として得た。
4−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン
スキームAに従って、中間体104R及び市販の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソインドリン−1−オンを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で40分間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラムXBridge Prep C18 OBDカラム、100Å、19×250mm、5μm;移動相A:0.05%NH4HCO3を有する水、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:7分で35%B〜55%B;254nm;RT6.45分のPrep−HPLCを用いて精製して、表題の化合物(73.9mg、2ステップで68%)を白色固体として得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(キノリン−6−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームAに従って、中間体104R及び市販のキノリン−6−イルボロン酸を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で30分間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラム:XBridge Prep OBD C18カラム30×150mm 5um;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:14分で2%B〜25%B;254nm;Rt:13.5分のPrep−HPLCを用いて精製して、表題の化合物(26.3mg、2ステップで収率29%)を白色固体として得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(キノリン−7−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームAに従って、中間体104R及び市販の7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリンを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で30分間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラム:XBridge Prep OBD C18カラム30×150mm 5um;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:CH3CN;流速:60mL/分;勾配:10分で10%B〜25%B;254nm;Rt:10.27分のPrep−HPLCを用いて精製して表題の化合物(19.6mg、2ステップで収率30%)を白色固体として得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(3−メチル−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームAに従って、中間体104R及び市販の3−メチル−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イルボロン酸を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で1.5時間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラム:Atlantis Prep T3 OBDカラム、19*250mm 10um;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:11分で10%B〜30%B;254/220nm;Rt:7.83分のPrep−HPLCを用いて精製して表題の化合物(33mg、2ステップで23%)を白色固体として得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームAに従って、中間体104R及び市販の6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で1.5時間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラム:Atlantis Prep T3 OBDカラム、19*250mm、10u;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:11分で5%B〜25%B;254/220nm;Rt:9.58分のPrep−HPLCを用いて精製して表題の化合物(16mg、2ステップで収率10%)を白色固体として得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(3−アミノ−1H−インダゾール−7−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームCに従って、中間体105R(200mg、0.32mmol)のジオキサン/水(10mL/2mL)中の溶液に、7−クロロ−1H−インダゾール−3−アミン(59mg、0.35mmol)、K3PO4(136mg、0.78mmol)及び2nd Generation SPhosプレ触媒(11.5mg、0.016mmol)を室温で加えた。得られた混合物をN2で3回脱気し、100℃で1時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をPE中のEtOAc(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、カップリング生成物(180mg、粗、幾分かの脱アセチル化化合物を含んでいた)を淡黄色固体として得た。次いで、生成物を脱保護プロトコルA(室温で2時間)に供し、次いで以下の条件:カラム:XBridge CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm、5;移動相A:0.05%TFAを有する水、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:7分で5%B〜22%B;254nm;Rt:6.02分のPrep−HPLCを用いて精製して、表題の化合物(75.4mg、2ステップで37%)を灰白色固体として得た。
6−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン
スキームAに従って、中間体104R及び市販の6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソインドリン−1−オンを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で40分間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム19×150mm、5μm;移動相A:0.05%NH4HCO3を有する水、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:7分で5%B〜35%B;254nm;Rt5.08分のPrep−HPLCを用いて精製して、表題の化合物(48.5mg、2ステップで48%)を白色固体として得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(3−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームCに従って、中間体105R及び市販の5−ブロモ−3−メチルベンゾ[d]イソオキサゾールを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で40分間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラム:XBridge CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:0.05%TFAを有する水、移動相B:エチルアルコール;流速:20mL/分;勾配:7分で20%B〜55%B;254nm;Rt:4.85分のPrep−HPLCを用いて精製して、表題の化合物(13.8mg、2ステップで14%)を白色固体として得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(4−(イソキノリン−7−イル)−2−メチルフェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームAに従って、中間体104R及び市販のイソキノリン−7−イルボロン酸を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で40分間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム、100Å、19×250mm、5μm;移動相A:0.05%NH4HCO3を有する水、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:15分で20%B〜45%B;254nm;Rt:12.35分のPrep−HPLCを用いて精製して、表題の化合物(33.4mg、2ステップで31%)を白色固体として得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(2’−クロロ−[2,4’−ビピリジン]−4−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームAに従って、中間体104R及び市販の2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で1.5時間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで実施例22及び実施例23を以下の条件:カラム:Atlantis Prep T3 OBDカラム、19*250mm 10um;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:36分で15%B〜15%B;254/220nm;Rt:32.57分のPrep−HPLCを用いて精製及び分離して、実施例22(保持時間:36分、16mg、2ステップで13%)TFA塩を白色塩として、及び実施例23(保持時間32.57分、8mg、2ステップで13%)TFA塩を白色塩として得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームDに従って、中間体106R及び購入した4−ブロモ−N−メチルピリジン−2−アミンを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で1.5時間)後、最初に脱保護プロトコルB(−78℃で30分間)を行い、次いで脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラム:Atlantis Prep T3 OBDカラム、19*250mm 10u;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:5分で15%B〜43.6%B;254nm;Rt:3.93分のPrep−HPLCを用いて精製して、表題の化合物(40mg、収率41%)を白色固体として得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームBに従って、中間体103R及び市販の4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリンを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で1.5時間)後、最初に脱保護プロトコルB(−78℃で30分間)を行い、次いで脱保護プロトコルA(室温で1時間)を行い、次いで以下の条件:カラムXBridge Prep C18 OBDカラム19×150mm 5um;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:5分で3%B〜30%B;254nm;Rt:4.12分のPrep−HPLCを用いて精製して、表題の化合物(40mg、収率34%)を淡桃色固体として得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームAに従って、中間体104R及び市販の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で1.5時間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラム:XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相A:水(0.05%TFA)、カラムXSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:7分で1%B〜12.1%B;254/220nm;Rt:6.67分のPrep−HPLCを用いて精製して、表題の化合物(40.9mg、2ステップで29%)を白色固体として得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
ステップ1
N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
3−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン(320mg、1.60mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(445mg、1.75mmol)及びKOAc(235mg、2.36mmol)のジオキサン(10.0mL)溶液に、N2下でPd2(dba)3(83mg、0.08mmol)及びPCy3(47mg 0.128mmol)を加えた。得られた反応混合物を85℃まで3時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をPE中のEtOAc(0〜60%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗表題の化合物(約90mg)を淡茶色固体として得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール スキームAに従って、中間体104R及び前のステップの生成物を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で1.5時間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラムXBridge Prep OBD C18カラム30×150mm 5um;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:CH3CN;流速:60mL/分;勾配:7分で5%B〜45%B;220nm;Rt:6分のPrep−HPLCを用いて精製して、表題の化合物(16mg、2ステップで収率11%)を白色固体として得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(3−アミノベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームDに従って、中間体106R及び購入した5−ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン及び2nd Generationプレ触媒−Xphosを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で1.5時間)後、最初に脱保護プロトコルB(−78℃で30分間)を行い、次いで脱保護プロトコルA(室温で1時間)を行い、次いで次いで以下の条件:カラムAtlantis Prep T3 OBDカラム、19*250mm 10um;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:7分で20%B〜44%B;254/220nm;Rt:6.32分のPrep−HPLCを用いて精製して、表題の化合物(11mg、2ステップに関する収率8%)を黄色固体として得た。
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3,5−ジメチルフェニル)イソキノリン−1(2H)−オン
スキームBに従って、中間体115R及び市販の7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−1(2H)−オンを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で0.5時間)後、最初に脱保護プロトコルB(−78℃で30分間)を行い、次いで脱保護プロトコルA(室温で1時間)を行い、次いで以下の条件:XBridge Prep OBD C18カラム30×150mm 5um;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:7分で5%B〜45%B;254nm;Rt:5.68分のPrep−HPLCを用いて精製して、表題の化合物(R異性体、仮定、26.6mg、2ステップで収率24%)を白色固体として得た。
7−(4−((S)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3,5−ジメチルフェニル)イソキノリン−1(2H)−オン
スキームBに従って、中間体115S及び市販の7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−1(2H)−オンを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で0.5時間)後、最初に脱保護プロトコルB(−78℃で30分間)を行い、次いで脱保護プロトコルA(室温で1時間)を行い、次いで以下の条件:カラムXSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:10分で5%B〜30%B;254nm;Rt:8.82分のPrep−HPLCを用いて精製して、表題の化合物(S異性体 仮定、25mg、2ステップで収率23%)を白色固体として得た。
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−2−イソプロピルイソキノリン−1(2H)−オン
ステップ1
7−ブロモ−2−イソプロピルイソキノリン−1(2H)−オン 7−ブロモイソキノリン−1(2H)−オン(0.9g、4.0mmol、1当量)、2−ヨードプロパン(0.75g、4.4mmol、1.1当量)、Cs2CO3(1.43g、4.4mmol)及びDMA(18mL)の溶液に。得られた混合物を50℃で3時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却し、氷水(50mL)に注いだ。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をPE中のEtOAc(0〜50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(0.7g、収率66%)を淡黄色固体として得た。
2−イソプロピル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−1(2H)−オン 前のステップの生成物(0.65g、2.44mmol、1当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.68g、2.7mmol、1.1当量)、KOAc(0.72g、7.32mmol、0.1当量)及びPd(dppf)Cl2(0.2g、0.24mmol、3当量)のジオキサン(10mL)溶液を、撹拌しながら80℃まで3時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残留物をPE中のEtOAc(0〜50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(0.75g、収率85%)を淡黄色固体として得た。
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−2−イソプロピルイソキノリン−1(2H)−オン
スキームAに従って、中間体104R及び前のステップの生成物を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で40分間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラムXBridge Shield Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5μm;移動相A:0.05%NH4HCO3を有する水、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:20分で5%B〜32%B;254nm、Rt:20.03分のPrep−HPLCを用いて精製して、表題の化合物(33.4mg、2ステップで収率30%)を白色固体として得た。
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン
ステップ1
7−ブロモ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン 7−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(1.0g、4.45mmol)のDMA(10mL)溶液に、N2下でNaH(128mg、5.34mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌し、その時点で2−ヨードプロパン(910mg、534mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌した後、H2Oによりクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(3×30mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をPE中のEtOAc(0〜25%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(560mg、収率46%)を白色固体として得た。
2−イソプロピル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン 前のステップの生成物(430mg、1.60mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(445mg、1.75mmol)及びKOAc(235mg、2.36mmol)のジオキサン(10.0mL)溶液に、N2下でPd2(dba)3(83g、0.08mmol)を加えた。得られた混合物を85℃まで3時間加熱した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をPE中のEtOAc(0〜15%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(120mg、収率34%)を得た。
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン スキームAに従って、中間体104R及び前のステップの生成物を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で40分間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラムXSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:3分で5%B〜15%B;254nm;Rt:9.85分のPrep−HPLCを用いて精製して表題の化合物(16mg、2ステップに関する収率13%)を白色固体として得た。
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン
スキームBに従って、中間体109R及び市販の7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オンを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で30分間)後、最初に脱保護プロトコルB(BCl3、−78℃で30分間)を行い、次いで脱保護プロトコルA(室温で1時間)を行い、次いで以下の条件:カラムAtlantis Prep T3 OBD C18カラム19×250mm 10um;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:8.5分で20%B〜38.8%B;254nm/220nm;Rt:7.73分のPrep−HPLCを用いて精製して表題の化合物(110mg、2ステップで収率50%)を白色固体として得た。
7−(4−((S)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン
スキームBに従って、中間体109S及び市販の7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オンを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で30分間)後、最初に脱保護プロトコルB(BCl3、−78℃で30分間)を行い、次いで保護プロトコルA(室温で1時間)を行い、次いで以下の条件:カラムXSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:3.5分で30%B〜37.1%B;254/220nm;Rt:3.13分のPrep−HPLCを用いて精製して表題の化合物(80mg、2ステップで収率42%)を白色固体として得た。
5−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−N−メチルニコチンアミド
スキームAに従って、中間体104R及び市販のN−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチンアミドを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で1.5時間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で1時間)を行い、次いで以下の条件:カラムXSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:9分で10%B〜60%B;254/220nm;Rt:8.65分のPrep−HPLCを用いて精製して表題の化合物(40mg、2ステップで収率34%)を白色固体として得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2−メチルフェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
スキームDに従って、中間体106R及び市販の2−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジンを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で1.5時間)後、最初に脱保護プロトコルB(BCl3、−78℃で30分間)を行い、次いで脱保護プロトコルA(室温で1時間)を行い、次いで以下の条件:カラムXBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:7分で5%B〜55%B;254nm;Rt:5.5分のPrep−HPLCを用いて精製して表題の化合物(30.0mg、2ステップで収率17%)を白色固体として得た。
4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−5’−メチル−N−(ピリジン−2−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド
ステップ1
N−(ピリジン−2−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ジカルボキサミド 3−ブロモ−N−(ピリジン−2−イル)ジカルボキサミド(200mg、0.7273mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1197)のジオキサン(3.0mL)溶液に、N2下でビス(ピナコラト)ジボロン(214mg、2.1819mmol)、KOAc(214mg、2.1819mmol)及びPd(dppf)Cl2(60mg、0.073mmol)を加えた。得られた混合物を85℃まで3時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をPE中のEtOAc(0〜60%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(235mg、収率93%)を得た。
4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−5’−メチル−N−(ピリジン−2−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド
スキームAに従って、中間体104R及び前のステップの生成物を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で40分間)後、最初に脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラムXBridge C18 OBD Prep Column 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分 勾配:15分で5%B〜30%B;254/220nm;Rt:12.35分のPrep−HPLCを用いて精製して表題の化合物(45mg、収率34%)を白色固体として得た。
4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N3,N5,3’−トリメチルビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
スキームDに従って、中間体106R及び5−ブロモ−N1,N3−ジメチルイソフタルアミド(J.Med.Chem.2012,55,3945)を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で40分間)後、最初に脱保護プロトコルB(BCl3、−78℃で30分間)を行い、次いで脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラムXBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:7分で25%B〜75%B;254nm;Rt:6.32分のPrep−HPLCを用いて精製して表題の化合物(34mg、2ステップで収率42%)を白色固体として得た。
4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N−メチル−5’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
ステップ1
N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド 市販の3−ブロモ−N−メチルベンズアミド(2.0g、9.35mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.65g、10.28mmol)、KOAc(2.75g、28.05mmol)及びPd(dppf)Cl2(763mg、0.935mmol)をN2雰囲気下で室温で加えた。得られた混合物を80℃で1時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却した。水(2mL)を反応物に加えた。得られた混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をPE中のEtOAc(0〜20%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(2.35g、収率96%)を白色固体として得た。
4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N−メチル−5’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボキサミド スキームBに従って、中間体109R及び前のステップの生成物を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で30分間)後、最初に脱保護プロトコルB(BCl3、−78℃で30分間)を行い、次いで脱保護プロトコルA(室温で1時間)を行い、次いで以下の条件:Xbridge Shield RP C18 OBDカラム19×150mm 5um;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:7分で5%B〜45%B;254nm;Rt:5.8分)のPrep−HPLCを用いて精製して表題の化合物(110mg、2ステップで収率57%)を白色固体として得た。
4’−((S)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N−メチル−3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
スキームBに従って、中間体109S及びN−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ジカルボキサミドを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で30分間)後、最初に脱保護プロトコルB(BCl3、−78℃で30分間)を行い、次いで脱保護プロトコルA(室温で1時間)を行い、次いで以下の条件:カラム:Atlantis Prep T3 OBDカラム、19*250mm 10um;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:8分で15%B〜45%B;254/220nm;Rt:5.92分のPrep−HPLCを用いて精製して、表題の化合物(S異性体 仮定、98mg、2ステップで収率54%)を白色固体として得た。
4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,N,5’−トリメチルビフェニル−3−カルボキサミド
スキームBに従って、中間体103R及びN,N−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ジカルボキサミド(Eur.J.Med.Chem.2015,96,382)を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で3時間)後、最初に脱保護プロトコルB(BCl3、−78℃で30分間)を行い、次いで脱保護プロトコルA(室温で1時間)を行い、次いで以下の条件:カラムXBridge Prep OBD C18カラム、30×150mm 5um;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:CH3CN;流速:60mL/分;勾配:7分で3%B〜40%B;220nm;RT1:5.32分のPrep−HPLCを用いて精製して表題の化合物(35mg、収率34%)を白色固体として得た。
5−シアノ−4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,5’−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド
ステップ1
3−ブロモ−5−シアノ−N−メチルジカルボキサミド 3−ブロモ−5−シアノ安息香酸(500mg、2.2mmol)のDMF(5mL)溶液に、HATU(1.67g、4.4mmol)及びiPr2NEt(851mg、6.6mmol)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、MeNH2(THF中2M溶液、5mL、10mmol)を滴加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。完了後、水(20mL)を反応物に加えた。得られた混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をPE中のEtOAc(0〜70%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(450mg、収率86%)を黄色固体として得た。
5−シアノ−4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,5’−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド スキームDに従って、中間体106R及び3−ブロモ−5−シアノ−N−メチルジカルボキサミドを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で3時間)後、最初に脱保護プロトコルB(BCl3、−78℃で30分間)を行い、次いで保護プロトコルA(室温で1時間)を行い、次いで以下の条件:カラムXBridge Prep OBD C18カラム19×150mm 5um C−0013;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:11分で3%B〜27%B;254nm;Rt:9.83分のPrep−HPLCを用いて精製して表題の化合物(50mg、2ステップで収率48%)を白色固体として得た。
4−シアノ−4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,5’−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド
ステップ1
5−ブロモ−2−シアノ−N−メチルジカルボキサミド 5−ブロモ−2−シアノ安息香酸(500mg、2.2mmol)のDMF(5mL)溶液に、HATU(1.672g、4.4mmol)及びiPr2NEt(851mg、6.6mmol)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、MeNH2(THF中2M溶液、5mL、10mmol)を滴加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。完了後、水(20mL)を反応物に加えた。得られた混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をPE中のEtOAc(0〜70%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(400mg、収率76%)を淡黄色固体として得た。MS(ESI+)[M+H]+(C9H7BrN2OH+)に関する計算値238.98、実測値239.05、241.05。
2−シアノ−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
前のステップの生成物(200mg、0.84mmol)のジオキサン(5mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(234mg、0.92mmol)、KOAc(247mg、2.52mmol)及びPd(dppf)Cl2(68mg、0.084mmol)をN2雰囲気下で室温で加えた。得られた混合物を80℃で1時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却した。水(2mL)を反応物に加えた。得られた混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をPE中のEtOAc(0〜75%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(120mg、収率50%)を灰白色固体として得た。
4−シアノ−4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,5’−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド スキームBに従って、中間体103R及び前のステップの生成物を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で3時間)後、最初に脱保護プロトコルB(BCl3、−78℃で30分間)を行い、次いで脱保護プロトコルA(室温で2時間)を行い、次いで以下の条件:カラムXBridge Prep OBD C18カラム19×150mm 5um C−0013;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:CH3CN;流速:20mL/分;勾配:7分で10%B〜30%B;254nm;Rt:5.42分のPrep−HPLCを用いて精製して表題の化合物(18.0mg、2ステップで収率20%)を白色固体として得た。
4’−((R)−アジド((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,3’−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド
スキームBに従って、中間体110R及び市販のN−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ジカルボキサミドを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で2時間)後、ベンジル脱保護プロトコルB(−78℃で2時間)を行った。得られた残留物をHPLC(C18、15*150mmカラム;溶離液:アセトニトリル/水(0.05%TFA)により精製して表題の化合物を収率24%で得た。
3’−クロロ−4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N−メチルビフェニル−3−カルボキサミド
スキームBに従って、中間体112R及び市販のN−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ジカルボキサミドを標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で2時間)後、ベンジル脱保護プロトコルD(これはアセチル化と、その後のプロトコルBによるベンジル除去(−78℃で2時間)を必要とする)、アセテート脱保護プロトコルE(室温で2時間)を行う。得られた残留物をHPLC(C18、15*150mmカラム;溶離液:アセトニトリル/水(0.05%TFA)により精製して表題の化合物を収率51%で得た。
4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3’−メチルビフェニル−4−カルボニトリル
ステップ1〜2
スキームBに従って、中間体101R及び市販の4−シアノフェニルボロン酸を標準的なSuzukiカップリング手順により反応させた(80℃で1.75時間)後、ベンジルアルコールをそのアセテートとして保護した(室温で3時間)。(EtOAc−ヘキサン勾配溶出)を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、上記に示した中間体を収率41%(2ステップ)で得た。
次に、ベンジル基を脱保護プロトコルB(−78℃で30分間)、次いでアセテート脱保護プロトコルA(室温で2時間)に従って除去した。得られた残留物をHPLC(C18、15*150mmカラム;溶離液:アセトニトリル/水(0.05%TFA)により精製して表題の化合物を収率99%(4ステップで収率40%)で得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−アジド−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
ステップ1
第1のステップにおいて、中間体113Rのベンジル官能基をそのアセテートとして保護した(室温で3時間)。(EtOAc−ヘキサン勾配溶出)を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、上記に示したアセチル化中間体を収率94%で得た。
第2のステップにおいて、ベンジル基をBCl3で除去し(−78℃で1時間)、その後第3のステップにおいて、アセテート脱保護プロトコルAを行った(室温で2時間)。得られた残留物をHPLC(C18、15*150mmカラム;溶離液:アセトニトリル/水(0.05%TFA)により精製して表題の化合物収率56%(4ステップで収率53%)で得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
ステップ1
第1のステップにおいて、中間体113R(51mg、0.074mmol)を窒素雰囲気下で(2:1、v/v)THF/DMF(3mL)に溶解し、フェニルアセチレン(32L、0.30mmol)を滴加した。H2O(0.5mL)に溶解したアスコルビン酸ナトリウム(5.9mg、0.030mmol)を滴加した後、H2O(0.5mL)に溶解したCuSO4−5H2O(3.7mg、0.015mmol)を滴加し、反応物を50℃で20時間撹拌した。完了後、反応混合物を1N HCl(5mL)に溶解し、(1:1、v/v)Et2O:EtOAc(3×5mL)で抽出した。有機層を一緒にし、NH4Cl(1×5mL)で再度洗浄した後、H2O(1×5mL)で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン勾配溶出)により精製して、ベンジル化中間体生成物を収率81%で得た。
第2のステップにおいて、脱保護プロトコルCによるベンジルエーテルの脱保護を達成した(室温で20時間)。得られた残留物をHPLC(C18、15*150mmカラム;溶離液:アセトニトリル/水(0.05%TFA)により精製して表題の化合物を収率52%(2ステップで収率42%)で得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
ステップ1〜2
中間体113Rを最初にアセチル化し、同じ中間体を実施例47の合成の第1のステップに報告したように得た。次いで、このアセチル化アジド中間体を、第2のステップにおいて、実施例48の合成において詳細したクリック手順に従って3−エチニルピリジンと反応させた。(EtOAc−ヘキサン勾配溶出)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、保護トリアゾール中間体を収率58%で得た。
第3のステップにおいて、ベンジルエーテルを脱保護プロトコルB(80分、−78℃)により除去した。第4のステップにおいて、アセテート基を脱保護プロトコルE(室温で4.5時間)により除去した。得られた残留物をHPLC(C18、15*150mmカラム;溶離液:アセトニトリル/水(0.05%TFA)により精製して、表題の化合物を収率51%(アセチル化アジドから収率30%)で得た。
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((1R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
3−エチニルピペリジンを使用して実施例48の手順に従い、次いで脱保護プロトコルC(室温で16時間)を行った。得られた残留物をHPLC(C18、15*150mmカラム;溶離液:アセトニトリル/水(0.05%TFA)により精製して収率42%の表題の化合物を得た。
4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3’−メチルビフェニル−3−カルボニトリル
ステップ1〜2
市販の3−シアノフェニルボロン酸を使用して、実施例46の第1及び第2のステップに従って、上記に示した中間体を収率46%で得た。
第3のステップにおいて、ベンジルエーテルを脱保護プロトコルB(−78℃で3時間)により除去した。第4のステップにおいて、アセテート基を脱保護プロトコルE(室温で2時間)により除去し、表題の化合物を収率57%(4ステップで収率26%)で得た。
実施例1〜51の化合物のFimH阻害剤/拮抗薬としての活性を、以下のアッセイに示す。まだ作製及び/又は試験されていない上記に列挙した他の化合物も、これらのアッセイに活性を有することが予想される。
UTI89細菌及びモルモット赤血球を用いて、赤血球凝集阻害(HAI)アッセイを以前に記載されたように行った(S.J.Hultgren,W.R.Schwan,A.J.Schaeffer,J.L.Duncan Infect.Immun.1986,54,613−620)。結果を表1に示す。
UTI89細菌を用いて、バイオフィルム阻害アッセイを以前に記載されたように行った(L.Cegelski,J.S.Pinkner,N.D.Hammer,C.K.Cusumano,C.S.Hung,E.Chorell,V.Aberg,J.N.Walker,P.C.Seed,F.Almqvist,M.R.Chapman,S.J.Hultgren Nature Chem.Biol.2009,5,913−919)。結果を表2に示す。列挙されていない化合物は試験しなかった。
マンノシド(100μM)の非存在又は存在下の精製FimHL(10μM)を、20mM HEPES pH 7.5、150mM NaCl(HBS)及び0.4%DMSO中で緩衝した50μl反応混合物中の5x SYPRO Orangeと組み合わせた。反応混合物を23℃で30分間インキュベートすることにより、結合平衡を確立した。次いで、これらの反応混合物を96ウェル透明底PCRプレート内に配置し、15秒の0.5℃増分で融解曲線20〜90℃に供し、次いで、各々、Bio−Rad CFX96サーモサイクラー(Bio−Rad、Hercules、CA)の「HEX」チャネルの蛍光読み出しを行った。融解曲線をボルツマン方程式(y=A2+(A1−A2)/(1+exp((x−xo)/dx))、式中、xoはTmである)に適合させて、GraphPad Prism 6(San Diego CA)を使用して融解温度(Tm)を決定した。融解温度は、2回の生物学的反復の平均及び標準誤差として表され、それらの各々は、3回の技術的反復からなっていた。結果を表3に示す。列挙されていない化合物は試験しなかった。
Claims (26)
- 式(I)の化合物:
(式中:
Arは、アリール又はヘテロアリールであり;
ここで:
Arに関して定義されるアリール及びヘテロアリールの各々は、W及び1つ又は2つのZ基で置換され;
ここで:
Zは、低級アルキル、低級ハロアルキル、NO2、CF3、シクロプロピル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノであり;
ここで:
Zに関して定義されるアミノは、任意に1つ又は2つの低級アルキルで置換され、
Wは、アリール、ヘテロアリール、又はアジドであり;
ここで:
Wに関して定義されるアリール又はヘテロアリールは、R11、H、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、アルキル、OTf、ヒドロキシル、任意に1つ又は2つのアルキル又はアリール基で置換されたアミノ、アジド、アルキン、−SO2アリール;;C(O)OR5、C(O)NR8R9、ハロ、OCF3、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、NHSO2R6、NHSO2NHR6、NHCOR6、NHCONHR6、及びシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、及びヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換され、それらのいずれも、任意に1つ以上のアルキル、ヒドロキシル、オキソ、CN、及びNR8R9で置換されてもよく、
ここで:
R5及びR6の各々は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルであり;
R8及びR9の各々は、独立して水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルであり;又は
R8及びR9は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し;
R11は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(heteraryl)アルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、及びOCF3であり;
ここで:
R12、R12a及びR12bの各々は独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され;
Y1及びY2の各々は独立して、H、ヒドロキシル、低級アルコキシ又はアミノから選択され;
ここで:
Y1及びY2の各々に関して定義される各アミノは、任意に1つ又は2つの低級アルキル、シアノ、アジド、ニトロ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、及びアセチルで置換され;
但し:
前記式(I)の化合物は:
3−[4−[(R)−ヒドロキシ−[(2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチル]−3−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド、
3−[4−[(S)−ヒドロキシ−[2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチル]−3−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド、
N−メチル−3−[3−メチル−4−[[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシ−メチル)テトラヒドロ−ピラン−2−イル]メチル]フェニル]ベンズアミド、
4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N−メチルビフェニル−3−カルボキサミド、
N−メチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド、
4’−((S)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N−メチルビフェニル−3−カルボキサミド、
N,3’−ジメチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド、
N−メチル−3’−(トリフルオロメチル)−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド、
3’−クロロ−N−メチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド、
3’−フルオロ−N−メチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド、
3’−メトキシ−N−メチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド、
N3,N5−ジメチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド、
N3,N5,3’−トリメチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド、
N3,N5−ジメチル−3’−(トリフルオロメチル)−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド、
3’−クロロ−N3,N5−ジメチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド、
3’−フルオロ−N3,N5−ジメチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド、
3’−メトキシ−N3,N5−ジメチル−4’−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
ではないものとする)。 - Y1が水素であり、C−1における立体化学がR配置である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 式(IV)の化合物:
(式中:
R43は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
ここで:
R43に関して定義されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールの各々は、任意に水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(heteraryl)アルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、COOR44、NHSO2R44、NHSO2NHR44、NHCOR44、NHCONHR44、CONHR44、CONR44aR44b、ヒドロキシ、又はOCF3から選択される1つ以上の置換基で置換され;
ここで:
R44、R44a及びR44bの各々は独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択される); - 式(VI)の化合物:
(式中:
R64は、−C(O)OR65、C(O)NR68R69、ハロ、ヒドロキシ、OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、CN、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R66、NHSO2NHR66、NHCOR66、NHCONHR66;又はアリール又はヘテロアリールであり、これらのいずれも、任意にハロ、ヒドロキシ、OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R66、NHSO2NHR66、NHCOR66、又はNHCONHR66で置換されてもよく;
ここで:
R65は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R68及びR69の各々は、各々独立して水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択され、又はR68及びR69は一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し;
R66は、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルである);
又はその薬学的に許容され得る塩。 - 式(VII)の化合物:
(式中:
R74は、−C(O)OR75、C(O)NR78R79、ハロ、ヒドロキシ、OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R77、NHSO2NHR77、NHCOR77、NHCONHR77;又はアリール又はヘテロアリールであり、これらのいずれも、任意にハロ、ヒドロキシ、OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R77、NHSO2NHR77、NHCOR77又はNHCONHR77で置換され;
ここで:
R75は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R78及びR79は、各々独立して水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択され;
R78及びR79は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し;
R77は、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである)。 - 式(X)の化合物:
(式中:
R106は、シアノ、C(O)NR109R110、NR109R110、−SO2NR111R112、NHC(O)NR109R110、ニトロ、ヒドロキシル、ハロ、及びヘテロアリールからのものであり;
R109及びR110の各々は独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルであり、又は一緒になって、R109及びR110はヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
R111及びR112の各々は独立して、H、C3〜C7−シクロアルキル;C2〜C6−アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;又は
R111及びR112は、それらが結合された原子と一緒になって、C3〜C7−ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し;
R104及びR105の各々は独立して、水素又はニトロであり;
Xは、O、NH、又はSO2である);又は
その薬学的に許容され得る塩。 - 式(XI)の化合物:
(式中
R114は、−C(O)OR115、C(O)NR118R119、ハロ、ヒドロキシ、OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R117、NHSO2NHR117、NHCOR117、NHCONHR117、及びアリール及びヘテロアリールであり、これらは任意にハロ、ヒドロキシ、OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R117、NHSO2NHR117、NHCOR117、又はNHCONHR117で置換されてもよく;
R115は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され;
R118及びR119は、各々独立して水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから選択され、又は一緒になって、R118及びR119はヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
R117は、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルである);又は
その薬学的に許容され得る塩。 - 式(XII)の化合物:
(式中:
Arは、アリール又はヘテロアリールであり;
ここで:
Arに関して定義されるアリール及びヘテロアリールの各々は、W及び1つ又は2つのZ基で置換され;
ここで:
Zは、低級アルキル、低級ハロアルキル、NO2、CF3、シクロプロピル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル及びアミノであり;
ここで:
Zに関して定義されるアミノは、任意に1つ又は2つの低級アルキルで置換され、
Wは、アリール、ヘテロアリール、又はアジドであり;
ここで:
Wに関して定義されるアリール又はヘテロアリールは、R11、H、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、アルキル、OTf、ヒドロキシル、任意に1つ又は2つのアルキル又はアリール基で置換されたアミノ、アジド、アルキン、−SO2アリール;;C(O)OR5、C(O)NR8R9、ハロ、OCF3、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、NHSO2R6、NHSO2NHR6、NHCOR6、NHCONHR6、及びシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、及びヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換され、それらのいずれも、任意に1つ以上のアルキル、ヒドロキシル、オキソ、CN、及びNR8R9で置換されてもよく、
ここで:
R5及びR6の各々は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルであり;
R8及びR9の各々は、独立して水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルであり;又は
R8及びR9は、一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し;
R11は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(heteraryl)アルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、及びOCF3であり;
ここで:
R12、R12a及びR12bの各々は独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され;
但し、前記式(XII)の化合物は
3−[4−[(S)−ヒドロキシ−[2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチル]−3−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド、又は
4’−((S)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N−メチルビフェニル−3−カルボキサミドではないものとする)
又はそのエステル若しくは薬学的に許容され得る塩。 - 式(XIII)の化合物:
又はそのエステル若しくは薬学的に許容され得る塩(式中:
R1311は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(heteraryl)アルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R1312、NHSO2NHR1312、NHCOR1312、NHCONHR1312、CONHR1312、CONR1312aR1312b、ヒドロキシ、及びOCF3から選択され;
R1312、R1312a及びR1312bは、独立して水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され;
Z13は、低級アルキル、低級ハロアルキル、NO2、CF3、シクロプロピル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び任意に1つ又は2つの低級アルキルで置換されたアミノから選択され、
但し、前記化合物は
3−[4−[(R)−ヒドロキシ−[(2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチル]−3−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド
ではないものとする)。 - (2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(4−(イソキノリン−5−イル)−2−メチルフェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)イソキノリン−1(2H)−オン、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
4’−((R)−アミノ((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,3’−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド、
4’−((R)−メトキシ((2S,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,3’−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド、
4’−(メトキシ((2S,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,2’−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド、
4’−(ジフルオロ((2S,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,3’−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(4−(イソキノリン−6−イル)−2−メチルフェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オン、
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−2−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、
4−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(キノリン−6−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(キノリン−7−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(3−メチル−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(3−アミノ−1H−インダゾール−7−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
6−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(3−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(4−(イソキノリン−7−イル)−2−メチルフェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−メチルフェニル(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(2’−クロロ−[2,4’−ビピリジン]−4−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−メチルフェニル(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(3−アミノベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3,5−ジメチルフェニル)イソキノリン−1(2H)−オン、
7−(4−((S)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3,5−ジメチルフェニル)イソキノリン−1(2H)−オン、
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−2−イソプロピルイソキノリン−1(2H)−オン、
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、
7−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、
7−(4−((S)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、
5−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−N−メチルニコチンアミド、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−2−メチルフェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−5’−メチル−N−(ピリジン−2−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド、
4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N3,N5,3’−トリメチルビフェニル−3,5−ジカルボキサミド、
4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N−メチル−5’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボキサミド、
4’−((S)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N−メチル−3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,N,5’−トリメチルビフェニル−3−カルボキサミド、
5−シアノ−4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,5’−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド、
4−シアノ−4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,5’−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド、
4’−((R)−アジド((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N,3’−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド、
3’−クロロ−4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−N−メチルビフェニル−3−カルボキサミド、
4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3’−メチルビフェニル−4−カルボニトリル、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−アジド−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((1R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(4−(ピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
4’−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3’−メチルビフェニル−3−カルボニトリル、
5−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)ニコチン酸、
メチル5−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)ニコチネート、
3−(1−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)安息香酸、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
6−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(2−メチル−4−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
3−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチル−2−ニトロフェノキシ)ベンゾニトリル、
5−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)−N−イソプロピルニコチンアミド、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−ヒドロキシ(3−メチル−3’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(1−アミノイソキノリン−5−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、
5−(4−((R)−ヒドロキシ((2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−3−メチルフェニル)イソキノリン−1(2H)−オン、及び
(2R,3S,4S,5S,6R)−2−((R)−(4−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
である化合物。 - 医薬として使用するための請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 尿路感染症(UTI)の処置における使用のための請求項1に記載の式(I)の化合物。
- FimH機能又は活性の阻害により寛解される疾病又は病状の予防又は処置のための医薬の製造における使用のための請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- FimHを請求項1に記載の式(I)の化合物と接触させることを含む、FimH機能の阻害方法。
- 治療的有効量の請求項1に記載の化合物を、FimH仲介疾病の処置を必要とする患者に投与することを含む、FimH仲介疾病の処置方法。
- 前記疾病が、細菌感染症、クローン病(CD)及び炎症性腸疾患(IBD)から選択される、請求項22に記載の方法。
- a.治療的有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物;及び
b.他の治療薬
を投与することを含む、FimH仲介疾病の処置方法。 - 経口(PO)投与用に処方された、請求項1に記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- 前記組成物が錠剤及びカプセル剤から選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
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