CN109843855B - 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

提供一系列作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物，具体地，涉及作为cccDNA抑制剂的式(Ⅰ)所示化合物或药学上可接受的盐。

Description

作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物
相关申请的引用
本申请要求于2016年11月08日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为CN201610980092.3的中国发明专利申请的权益，该中国发明专利申请通过援引整体上并入本申请。
技术领域
本申请涉及一系列作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物。具体地，本申请涉及作为cccDNA抑制剂的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
乙型病毒性肝炎(hepatitis B，HB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)引起的。HBV的感染不仅可以导致急性、慢性病毒性肝炎和重型肝炎，而且还与肝硬化(liver cirrhosis，LC)和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的发生、发展密切相关。20％的慢性乙肝患者将发展成为肝硬化，HBV慢性感染的人罹患HCC的危险性是正常人的100倍。
HBV cccDNA(乙型肝炎病毒共价闭合环状DNA)存在于肝细胞核内，是病毒成功感染肝细胞的标志，也是慢性乙型肝炎持久存在的关键。
到目前为止，获得美国食品与药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准并在临床应用的抗HBV药物有两大类：干扰素及核苷类似物，它们的代表药物分别是α干扰素(interferon-α，IFN-α)及拉米夫定(Lamivudine，3CT)。
一般认为α干扰素和拉米夫定均不能清除细胞内HBV cccDNA，在这些抗病毒药物治疗期间HBV仍有能力感染新的肝细胞，并且这些抗病毒药物对清除cccDNA无效，停药后容易复发，因而需要对慢乙肝患者长期使用抗病毒药物治疗。
WO2013130703公开了HBV cccDNA形成的抑制剂及其使用方法。本申请提供了一系列作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物，本申请的化合物对cccDNA的形成有强烈抑制作用，使彻底治愈HBV成为可能。
发明内容
一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000021
其中，
R1选自氢或甲基；
R2选自C1-3烷基、
Figure GPA0000265331170000022
所述C1-3烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或氰基的基团取代，所述
Figure GPA0000265331170000023
任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代；
A环选自
Figure GPA0000265331170000031
所述A环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代；
B环选自
Figure GPA0000265331170000032
所述B环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代；
D分别独立地选自-O-、-S-和-NH-；
T分别独立地选自-CH＝和-N＝；
R3选自氢和C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代；
L1选自-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
L2选自单键、
Figure GPA0000265331170000033
L3选自单键或-CH2-；
L4选自
Figure GPA0000265331170000034
Figure GPA0000265331170000035
在一些实施方案中，R2选自C1-3烷基、
Figure GPA0000265331170000036
所述C1-3烷基任选地被三个以上的氟取代，所述
Figure GPA0000265331170000037
任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代，优选为任选地被1、2或3个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些实施方案中，R2选自C1-3烷基、
Figure GPA0000265331170000038
所述C1-3烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或氰基的基团取代，优选为任选地被3个以上的氟取代，所述
Figure GPA0000265331170000039
任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代，优选为任选地被1、2或3个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些优选实施方案中，R2选自C1-3烷基、
Figure GPA0000265331170000041
所述C1-3烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或氰基的基团取代，优选为任选地被3个以上的氟取代，所述
Figure GPA0000265331170000042
Figure GPA0000265331170000043
任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代，优选为任选地被1、2或3个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些优选实施方案中，R2选自C1-3烷基、
Figure GPA0000265331170000044
所述C1-3烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或氰基的基团取代，优选为任选地被3个以上的氟取代，所述
Figure GPA0000265331170000045
任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代，优选为任选地被1、2或3个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些优选实施方案中，R2选自C1-3烷基、
Figure GPA0000265331170000046
所述C1-3烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或氰基的基团取代，优选为任选地被3个以上的氟取代，所述
Figure GPA0000265331170000047
任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代，优选为任选地被1、2或3个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些更优选的实施方案中，R2选自C1-3烷基、
Figure GPA0000265331170000048
所述C1-3烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或氰基的基团取代，优选为任选地被3个以上的氟取代，所述
Figure GPA0000265331170000049
任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代，优选为任选地被1、2或3个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些更优选的实施方案中，R2选自C1-3烷基、
Figure GPA0000265331170000051
所述C1-3烷基任选地被一个或多个氟取代，优选为任选地被3个以上的氟取代，所述
Figure GPA0000265331170000052
任选地被一个或多个选自氯、氰基或三氟甲基的基团取代，优选为任选地被1、2或3个选自氯、氰基或三氟甲基的基团取代。
在一些更优选的实施方案中，R2选自
Figure GPA0000265331170000053
Figure GPA0000265331170000054
进一步优选为
Figure GPA0000265331170000055
在一些实施方案中，A环选自
Figure GPA0000265331170000056
所述A环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些优选实施方案中，A环选自
Figure GPA0000265331170000057
所述A环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些优选实施方案中，A环选自
Figure GPA0000265331170000058
所述A环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些更优选实施方案中，A环选自
Figure GPA0000265331170000059
所述A环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些更优选实施方案中，A环选自
Figure GPA00002653311700000510
Figure GPA0000265331170000061
所述A环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些更优选实施方案中，A环选自
Figure GPA0000265331170000062
Figure GPA0000265331170000063
所述A环任选地被一个或多个选自氯、溴、氰基或甲基的基团取代，更优选地，所述A环任选地被一个或多个选自氯、溴或甲基的基团取代。
在一些更优选实施方案中，A环选自
Figure GPA0000265331170000064
Figure GPA0000265331170000065
进一步优选为
Figure GPA0000265331170000066
在一些更优选实施方案中，结构单元
Figure GPA0000265331170000067
选自
Figure GPA0000265331170000068
Figure GPA0000265331170000069
Figure GPA00002653311700000610
进一步优选为
Figure GPA00002653311700000611
在一些优选实施方案中，B环选自
Figure GPA00002653311700000612
所述B环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些优选实施方案中，B环选自
Figure GPA00002653311700000613
所述B环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些优选实施方案中，B环选自
Figure GPA00002653311700000614
所述B环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些优选实施方案中，B环选自
Figure GPA00002653311700000615
所述B环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些优选实施方案中，B环选自
Figure GPA0000265331170000071
所述B环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些更优选实施方案中，B环选自
Figure GPA0000265331170000072
所述B环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些更优选实施方案中，B环选自
Figure GPA0000265331170000073
所述B环任选地被一个或多个氟取代。
在一些更优选实施方案中，B环选自
Figure GPA0000265331170000074
所述
Figure GPA0000265331170000075
可进一步选自
Figure GPA0000265331170000076
在一些优选实施方案中，R3选自氢或环丙基，所述环丙基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
在一些更优选实施方案中，R3为环丙基。
在一些优选实施方案中，L2选自单键或
Figure GPA0000265331170000077
在一些优选实施方案中，L4选自
Figure GPA0000265331170000078
在一些优选实施方案中，L1为-C(＝O)-，且L2为单键。
在一些优选实施方案中，L1为-S(＝O)2-，且L2选自单键或
Figure GPA0000265331170000079
在一些优选实施方案中，L3为-CH2-，且L4为
Figure GPA00002653311700000710
在一些优选实施方案中，L3为单键，且L4选自
Figure GPA00002653311700000711
在一些优选实施方案中，式(I)化合物中结构单元
Figure GPA00002653311700000712
选自
Figure GPA00002653311700000713
Figure GPA0000265331170000081
在一些更优选实施方案中，式(I)化合物中结构单元
Figure GPA0000265331170000082
选自
Figure GPA0000265331170000083
Figure GPA0000265331170000084
其中
Figure GPA0000265331170000085
可进一步选自
Figure GPA0000265331170000086
在一些更优选实施方案中，式(I)化合物中结构单元
Figure GPA0000265331170000087
选自
Figure GPA0000265331170000088
Figure GPA0000265331170000089
在一些更优选实施方案中，式(I)化合物中结构单元
Figure GPA00002653311700000810
选自
Figure GPA00002653311700000811
Figure GPA00002653311700000812
其中
Figure GPA00002653311700000813
可进一步选自
Figure GPA00002653311700000814
在一些更优选实施方案中，式(I)化合物中结构单元
Figure GPA00002653311700000815
选自
Figure GPA0000265331170000091
Figure GPA0000265331170000092
其中
Figure GPA0000265331170000093
可进一步选自
Figure GPA0000265331170000094
在一些实施方案中，本申请涉及式(Ia)化合物或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000095
其中，
R1、R2、A环、B环、R3、L1、L2、L3和L4的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000096
Figure GPA0000265331170000097
的定义同式(I)化合物。
在一些实施方案中，本申请涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000098
其中，
R4分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、甲基或三氟甲基；
n选自0、1、2、3、4或5；
R1、A环、B环、T、R3、L2、L3和L4的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000101
Figure GPA0000265331170000102
的定义同式(I)化合物。
在一些实施方案中，结构单元
Figure GPA0000265331170000103
选自
Figure GPA0000265331170000104
在一些优选实施方案中，n选自1、2或3。
在一些优选实施方案中，R4分别独立地选自氯、氰基或三氟甲基。
在一些更优选的实施方案中，结构单元
Figure GPA0000265331170000105
选自
Figure GPA0000265331170000106
Figure GPA0000265331170000107
在一些实施方案中，本申请涉及式(IIa)化合物或式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000108
其中，
R1、R4、n、A环、B环、T、R3、L2、L3和L4的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000109
Figure GPA00002653311700001010
的定义同式(II)化合物。
在一些实施方案中，本申请涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000111
其中，
R2选自C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或氰基的基团取代；
R5分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基；
m选自0、1、2、3、4或5；
R1、B环、T、R3、L2、L3和L4的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000112
Figure GPA0000265331170000113
的定义同式(I)化合物。
在一些优选的实施方案中，R2选自C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个氟取代。
在一些更优选的实施方案中，R2选自
Figure GPA0000265331170000114
在一些实施方案中，结构单元
Figure GPA0000265331170000115
选自
Figure GPA0000265331170000116
优选为
Figure GPA0000265331170000117
在一些优选的实施方案中，R5分别独立地选自氯或溴。
在一些优选的实施方案中，m选自0或1。
在一些更优选的实施方案中，结构单元
Figure GPA0000265331170000118
为
Figure GPA0000265331170000119
在一些实施方案中，本申请涉及式(IIIa)化合物或式(IIIb)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000121
其中，
R1、R2、B环、T、R5、m、R3、L2、L3和L4的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000122
Figure GPA0000265331170000123
的定义同式(III)化合物。
在一些实施方案中，本申请涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000124
其中，
R1、R2、A环、R3和L1的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000125
的定义同式(I)化合物。
在一些实施方案中，本申请涉及式(IVa)化合物、式(IVb)化合物、式(IVc)化合物或式(IVd)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000126
其中，
R1、R2、A环、R3和L1的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000131
的定义同式(IV)化合物。
在一些实施方案中，本申请涉及式(IVe)化合物、式(IVf)化合物、式(IVg)化合物或式(IVh)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000132
其中，
R1、R2、A环、R3和L1的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000133
的定义同式(IV)化合物。
在一些实施方案中，本申请涉及一种式(V)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000134
其中，
R1、A环、T和R3的定义同式(I)化合物；R4和n的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000135
的定义同式(II)化合物。
在一些实施方案中，本申请涉及式(Va)化合物、式(Vb)化合物、式(Vc)化合物或式(Vd)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000141
其中，
R1、A环、T、R3、R4和n的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000142
的定义同式(V)化合物。
在一些实施方案中，本申请涉及式(Ve)化合物、式(Vf)化合物、式(Vg)化合物或式(Vh)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000143
其中，
R1、A环、T、R3、R4和n的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000144
的定义同式(V)化合物。
在一些实施方案中，本申请涉及一种式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000151
其中，
R1、R2、R3和T的定义同式(I)化合物；R5和m的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000152
的定义同式(III)化合物。
在一些实施方案中，本申请涉及式(VIa)化合物、式(VIb)化合物、式(VIc)化合物或式(VId)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000153
其中，
R1、R2、R3、T、R5和m的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000154
的定义同式(VI)化合物。
在一些实施方案中，本申请涉及式(VIe)化合物、式(VIf)化合物、式(VIg)化合物或式(VIh)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000161
其中，
R1、R2、R3、T、R5和m的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000162
的定义同式(VI)化合物。
在一些实施方案中，本申请涉及一种式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000163
其中，
R6分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、甲基或三氟甲基；
p选自0、1、2、3或4；
R1、R2、A环、T、R3、L1和L4的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000164
的定义同式(I)化合物。
在一些实施方案中，结构单元
Figure GPA0000265331170000165
选自
Figure GPA0000265331170000166
在一些优选实施方案中，p选自0或1。
在一些优选实施方案中，R6为氟。
在一些优选实施方案中，结构单元
Figure GPA0000265331170000171
选自
Figure GPA0000265331170000172
Figure GPA0000265331170000173
在一些优选实施方案中，结构单元
Figure GPA0000265331170000174
选自
Figure GPA0000265331170000175
在一些更优选实施方案中，结构单元
Figure GPA0000265331170000176
选自
Figure GPA0000265331170000177
Figure GPA0000265331170000178
在一些实施方案中，本申请涉及一种式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000265331170000179
其中，
T分别独立地选自-CH＝和-N＝；
R1、R3、R6、p和L4的定义，以及结构单元
Figure GPA00002653311700001710
的定义同式(VII)化合物；R4和n的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000181
的定义同式(II)化合物；R5和m的定义，以及结构单元
Figure GPA0000265331170000182
的定义同式(III)化合物。
在一些优选实施方案中，结构单元
Figure GPA0000265331170000183
选自
Figure GPA0000265331170000184
在一些优选实施方案中，n选自1或2。
在一些优选实施方案中，R4分别独立地选自氯、氰基或三氟甲基。
在一些更优选的实施方案中，结构单元
Figure GPA0000265331170000185
选自
Figure GPA0000265331170000186
在一些优选实施方案中，结构单元
Figure GPA0000265331170000187
选自
Figure GPA0000265331170000188
在一些优选的实施方案中，R5为氯。
在一些优选的实施方案中，m为1。
在一些更优选的实施方案中，结构单元
Figure GPA0000265331170000189
在一些实施方案中，结构单元
Figure GPA00002653311700001810
选自
Figure GPA00002653311700001811
在一些优选实施方案中，p选自0或1。
在一些优选实施方案中，R6为氟。
在一些优选实施方案中，结构单元
Figure GPA00002653311700001812
选自
Figure GPA00002653311700001813
Figure GPA00002653311700001814
在一些优选实施方案中，结构单元
Figure GPA0000265331170000191
选自
Figure GPA0000265331170000192
在一些更优选实施方案中，结构单元
Figure GPA0000265331170000193
选自
Figure GPA0000265331170000194
Figure GPA0000265331170000195
在一些实施方案中，本申请涉及以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GPA0000265331170000196
Figure GPA0000265331170000201
Figure GPA0000265331170000211
Figure GPA0000265331170000221
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(IVg)、式(IVh)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf)、式(Vg)、式(Vh)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)、式(VIe)、式(VIf)、式(VIg)、式(VIh)、式(VII)或式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由cccDNA介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(IVg)、式(IVh)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf)、式(Vg)、式(Vh)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)、式(VIe)、式(VIf)、式(VIg)、式(VIh)、式(VII)或式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，所述疾病包括乙型病毒性肝炎
另一方面，本申请涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(IVg)、式(IVh)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf)、式(Vg)、式(Vh)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)、式(VIe)、式(VIf)、式(VIg)、式(VIh)、式(VII)或式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗cccDNA介导的疾病的药物中的用途，所述疾病包括乙型病毒性肝炎。
另一方面，本申请涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(IVg)、式(IVh)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf)、式(Vg)、式(Vh)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)、式(VIe)、式(VIf)、式(VIg)、式(VIh)、式(VII)或式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗cccDNA介导的疾病中的用途，所述疾病包括乙型病毒性肝炎。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被氟取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。例如，
Figure GPA0000265331170000231
任选地被1、2或3个三氟甲基取代，当D选自-O-或-S-，且T为-N＝时，
Figure GPA0000265331170000232
不存在被3个三氟甲基取代的模式。
本文中的Cm-n，是指该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-3”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子或3个碳原子；“C3-6”是指该基团可具有3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
本文中的结构单元或者基团中的虚线
Figure GPA0000265331170000241
表示共价键。
本文中的某些结构单元或者基团中表示的共价键(例如，
Figure GPA0000265331170000242
中的虚线
Figure GPA0000265331170000243
)未与具体的原子连接时，表示该共价键可以与该结构单元中的任意原子连接，只要不违背价键连接规则。因此，例如，结构单元
Figure GPA0000265331170000244
包括
Figure GPA0000265331170000245
当任何变量(例如D、T或R4)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，(R4)n表示一个基团被n个R4所取代，则每个R4都有独立的选项；具体而言，例如，当n＝2时，(R4)n表示一个基团被2个R4所取代，且每个R4都有独立的选项。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“三氟甲基”指-CF3基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-3烷基”指含有1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的中间体和化合物还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被氘取代。
除非另有说明，用楔形键
Figure GPA0000265331170000251
表示一个立体中心的绝对构型。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括在本申请的范围内，如对映异构体和非对映异构体。例如，
Figure GPA0000265331170000261
包括
Figure GPA0000265331170000262
也包括
Figure GPA0000265331170000263
Figure GPA0000265331170000264
举例而言，在本申请的下文描述的实施例中所给出的
Figure GPA0000265331170000265
和
Figure GPA0000265331170000266
分别代表它们是
Figure GPA0000265331170000267
或者
Figure GPA0000265331170000268
中的一个，且互不相同。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本申请所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(IVg)、式(IVh)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf)、式(Vg)、式(Vh)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)、式(VIe)、式(VIf)、式(VIg)、式(VIh)、式(VII)或式(VIII)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式给药。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken，New Jersey：John Wiley&Sons，Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请通式(IV)的化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线1用本领域的标准方法来制备：
路线1：
Figure GPA0000265331170000281
其中X选自卤素，例如可以为氯。
在一些实施方案中，本申请式(IV)化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线2用本领域的标准方法来制备：
路线2：
Figure GPA0000265331170000282
其中X选自卤素，例如可以为氯。
在一些实施方案中，本申请式(IV)化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线3用本领域的标准方法来制备：
路线3：
Figure GPA0000265331170000291
其中X选自卤素，例如可以为氯。
在一些实施方案中，本申请式(IV)化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线4用本领域的标准方法来制备：
路线4：
Figure GPA0000265331170000292
其中X选自卤素，例如可以为氯。
在一些实施方案中，式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(IVg)、式(IVh)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf)、式(Vg)、式(Vh)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)、式(VIe)、式(VIf)、式(VIg)或式(VIh)化合物可参照上述路线1-4的方法制备。
在一些实施方案中，本申请式(VII)的化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线5用本领域的标准方法来制备：
路线5：
Figure GPA0000265331170000301
其中X选自卤素，例如可以为氯；L4为
Figure GPA0000265331170000302
在一些实施方案中，本申请式(VII)的化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线6用本领域的标准方法来制备：
路线6：
Figure GPA0000265331170000303
其中X选自卤素，例如可以为氯；L4为
Figure GPA0000265331170000304
在一些实施方案中，本申请式(VII)化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线7用本领域的标准方法来制备：
Figure GPA0000265331170000311
其中X选自卤素，例如可以为氯；L4为
Figure GPA0000265331170000312
在一些实施方案中，本申请式(VII)化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线8用本领域的标准方法来制备：
路线8：
Figure GPA0000265331170000313
其中X选自卤素，例如可以为氯；L4为
Figure GPA0000265331170000314
R3为氢。
在一些实施方案中，本申请式(VII)化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线9用本领域的标准方法来制备：
路线9：
Figure GPA0000265331170000321
其中X选自卤素，例如可以为氯；L4为
Figure GPA0000265331170000322
在一些实施方案中，式(VIII)化合物可参照上述路线5-9的方法制备。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；EA代表乙酸乙酯；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，其是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基，其是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基氨基锂。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。本申请用于合成的初始化合物原料通过市售获得，也可以通过现有技术的方法制备。
本申请使用的快速制备色谱仪型号：CombiFlash RF，Teledyne isco。
参考例1：化合物BB-1的合成
Figure GPA0000265331170000331
合成路线：
Figure GPA0000265331170000332
将化合物BB-1-1(2.00g)溶于吡啶(20.00mL)中，然后在0℃下加入化合物BB-1-2(2.16g)，在0℃条件下该反应液搅拌5小时。用2N盐酸在0℃的条件下萃灭反应。将反应液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相合并，食盐水洗(20mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得粗品。该粗品经快速制备色谱仪(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得目标化合物BB-1(黄色固体，900mg)。MS(ESI)m/z：392[M+Na]+。
参考例2：化合物BB-2的合成
Figure GPA0000265331170000333
合成路线：
Figure GPA0000265331170000334
将化合物BB-2-1(1.00g)和化合物BB-2-2(1.81g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50.00mL)，在25℃的条件下将HATU(4.83g)和N，N-二异丙基乙胺(3.28g)分别加入到上述的反应液中，在25℃的条件下搅拌14小时。该粗品经快速色谱制备仪(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到目标化合物BB-2(无色油状液体，1.40g)。MS(ESI)m/z：259[M+H-tBu]+。
参考例3：化合物BB-3的合成
Figure GPA0000265331170000341
合成路线：
Figure GPA0000265331170000342
步骤1：化合物BB-3-3的合成
将化合物BB-3-1(1.00g)溶于二氯甲烷(15.00mL)中，再加入化合物BB-3-2(465.64mg)，反应液在15℃下反应1小时。反应液浓缩得到粗品。粗品用15mL二氯甲烷溶解，采用快速制备色谱仪分离(二氯甲烷∶甲醇＝梯度洗脱，从1∶0到10∶1)得到目标化合物BB-3-3(白色固体，1.50g)。MS(ESI)m/z：298[M+H]+。
步骤2：化合物BB-3的合成
将化合物BB-3-3(1.50g)溶于二氯甲烷(5.00mL)中，再加入盐酸的二氧六环溶液(4mol/L，5.62mL)，混合液在15℃下反应1.5小时。反应液浓缩得到目标化合物BB-3(淡黄色固体，1.40g，盐酸盐)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：198[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.19(br.s.，1H)，8.94(br.s.，1H)，3.08-3.20(m，2H)，2.86-3.01(m，2H)，2.64-2.78(m，1H)，2.43-2.49(m，1H)，2.38(tt，J＝6.90，3.64Hz，1H)，1.56-1.87(m，4H)，1.06-1.19(m，1H)，0.51-0.60(m，2H)，0.28-0.35(m，2H)。
参考例4：化合物BB-4的合成
Figure GPA0000265331170000343
合成路线：
Figure GPA0000265331170000344
以化合物BB-4-1，BB-3-2为原料，参考参考例3中化合物BB-3合成步骤，合成参考例BB-4。MS(ESI)m/z：198[M+H]+。
参考例5：化合物BB-5的合成
Figure GPA0000265331170000351
合成路线：
Figure GPA0000265331170000352
步骤1：化合物BB-5的合成
将化合物BB-1-1(1.00g)溶于吡啶(20.00mL)，然后在0℃分批加入化合物BB-5-2(1.19g)。该反应液在15℃搅拌16小时。将反应液放入100mL乙酸乙酯中，用稀盐酸进行洗涤，洗至反应液pH约为2，得到有机相。将有机相用无水硫酸钠进行干燥，用旋转蒸发仪进行浓缩得到粗产品。该粗品通过快速制备色谱仪(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，纯化后得到目标化合物BB-5(淡红色固体，879mg)。MS(ESI)m/z：414，416[M+H]+。
参考例6：化合物BB-6的合成
Figure GPA0000265331170000353
合成路线：
Figure GPA0000265331170000354
以化合物BB-6-1，BB-3-2为原料，参考参考例3中化合物BB-3合成步骤，合成化合物BB-6。MS(ESI)m/z：198[M+H]+。
参考例7：化合物BB-7的合成
Figure GPA0000265331170000355
合成路线：
Figure GPA0000265331170000361
将化合物BB-7-2(260.00mg)，4-(4，6-二甲氧基均三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐(898.48mg)溶于甲醇(10.00mL)，然后加入N-甲基吗啡啉(1.26g)和化合物BB-7-1(802.85mg)，该反应液在20℃搅拌48小时。将反应液用油泵旋干，得到淡棕色油状粗产品。将该淡棕色粗产品通过快速制备色谱仪分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)。纯化后得到目标化合物BB-7(无色油状液体，200mg，粗品)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：245[M+H-tBu]+。
参考例8：化合物BB-8的合成
Figure GPA0000265331170000362
合成路线：
Figure GPA0000265331170000363
将化合物BB-8-1(400.00mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15.00mL)中，依次加入化合物BB-8-2(988.13mg)，HATU(1.75g)，N，N-二异丙基乙胺(1.49g)，反应液在15℃下反应1.5小时。向反应液中加入30mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤(30mL*4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品用15mL乙酸乙酯溶解，二氧化硅拌样，采用快速制备色谱仪分离(石油醚∶乙酸乙酯＝梯度洗脱，从1∶0到1∶4)得到目标化合物BB-8(淡黄色油状液体，800mg)。MS(ESI)m/z：245[M+H-tBu]+。
参考例9：化合物BB-9的合成
Figure GPA0000265331170000364
合成路线：
Figure GPA0000265331170000365
以化合物BB-9-1，BB-9-2为原料，参考参考例7中化合物BB-7合成步骤，合成化合物BB-9。MS(ESI)m/z：323[M+Na]+。
参考例10：化合物BB-10的合成
Figure GPA0000265331170000371
合成路线：
Figure GPA0000265331170000372
以化合物BB-10-1，BB-10-2为原料，参考参考例7中化合物BB-7合成步骤，合成化合物BB-10。MS(ESI)m/z：301[M+H]+。
参考例11：化合物BB-11的合成
Figure GPA0000265331170000373
合成路线：
Figure GPA0000265331170000374
步骤1：化合物BB-11-3的合成
将化合物BB-1-1(1.28g)溶于吡啶(15.00mL)，然后在0℃缓慢加入化合物BB-11-2(1.00g)，该反应液在15℃搅拌12小时。将反应液倒入30mL乙酸乙酯中，过滤除去析出的白色固体，剩余有机相用2mol/L的稀盐酸洗涤至pH为2。然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。该粗品通过快速制备色谱仪分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到目标化合物BB-11-3(白色固体，1.00g)。MS(ESI)m/z：478[M+H]+。
步骤2：化合物BB-11的合成
将化合物BB-11-3(1.00g)溶于1，4-二氧六环(10.00mL)，然后加入氢氧化钾水溶液(4mol/L，2.09mL)，该反应液在100℃搅拌1小时。将反应液浓缩，剩余水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色粗产品。该产品通过石油醚(10mL)打浆纯化。纯化后旋干得到目标化合物BB-11(淡黄色固体，350mg)。MS(ESI)m/z：337[M+H]+。
参考例12：化合物BB-12的合成
Figure GPA0000265331170000381
合成路线：
Figure GPA0000265331170000382
将化合物BB-12-1(1.00g，)和吡啶(29.40g，30.00mL)置于反应瓶中，0℃下缓慢加入化合物BB-1-2(2.13g)，反应液升温至15℃下反应16小时。反应液用6mol/L的盐酸水溶液调节pH至4左右，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品用15mL乙酸乙酯溶解，用二氧化硅拌样，采用快速制备色谱仪分离(石油醚∶乙酸乙酯＝梯度洗脱，从1∶0到10∶1)得到目标化合物BB-12(白色固体，2.00g)。MS(ESI)m/z：274[M+H]+。
参考例13：化合物BB-13的合成
Figure GPA0000265331170000383
合成路线：
Figure GPA0000265331170000384
将化合物BB-1-1(300.00mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，将反应体系温度降至0℃，将氢化钠(79.60mg，60％纯度)加入反应体系，然后在0℃下将化合物BB-13-1(307.40mg)加入反应体系，20℃下搅拌2小时。将水(10mL)加入反应体系，乙酸乙酯(3*15mL)萃取，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干得黄色油状物的粗产物。粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得目标化合物BB-13(淡黄色油状物，215mg)。MS(ESI)m/z：342[M+H]+。
参考例14：化合物BB-14的合成
Figure GPA0000265331170000385
合成路线：
Figure GPA0000265331170000391
将化合物BB-14-1(1.00g)与吡啶(24.50g，25.00mL)置于反应瓶中，0℃下缓慢加入化合物BB-1-2(1.31g)，再升温至15℃下反应16小时。反应液用6mol/L的盐酸水溶液调节pH至4左右，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并并用无水硫酸钠干燥有机相，过滤浓缩得到粗品。粗品采用15mL乙酸乙酯溶解，二氧化硅拌样，采用快速制备色谱仪分离(石油醚∶乙酸乙酯＝梯度洗脱，从1∶0到10∶1)得到目标化合物BB-14(浅棕色固体，1.75g)。MS(ESI)m/z：336[M+H]+。
参考例15：化合物BB-15的合成
Figure GPA0000265331170000392
合成路线：
Figure GPA0000265331170000393
将化合物BB-1-1(1.00g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)，然后0℃加入氢化钠(306.60mg，60％纯度)，搅拌0.5小时后缓慢分批加入化合物BB-15-1(1.11g，)，该反应液在20℃搅拌40分钟。反应完毕后，再加入30mL乙酸乙酯，并用水(10mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩得到目标产物的粗产品。该粗产品通过快速制备色谱仪(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化后得到目标化合物BB-15(淡黄色固体，1.50g)。MS(ESI)m/z：376[M+H]+。
参考例16：化合物BB-16的合成
Figure GPA0000265331170000394
合成路线：
Figure GPA0000265331170000401
步骤1：化合物BB-16-2的合成
将化合物BB-16-1(5.00g)溶于醋酸(100.00mL)中，再加入铁粉(5.37g)，反应液在100℃下反应2小时。反应液过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品再加20mL水稀释，用4mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至8左右，再用乙酸乙酯萃取(35mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。所得的粗品用20mL乙酸乙酯溶解，二氧化硅拌样，采用快速制备色谱仪分离(石油醚∶乙酸乙酯＝梯度洗脱，从1∶0到20∶1)得到目标化合物BB-16-2(浅棕色油状液体，3.75g)。MS(ESI)m/z：230[M+H]+。
步骤2：化合物BB-16-3的合成
将化合物BB-16-2(2.00g)溶于吡啶(40.00mL)中，在0℃下加入化合物BB-1-2(5.50g)，反应液在15℃下反应16小时。反应液加水60mL稀释，6mol/L盐酸水溶液调节pH至5左右，乙酸乙酯萃取(40mL*3)，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品采用30mL二氯甲烷溶解，二氧化硅拌样，采用快速制备色谱仪分离(石油醚∶二氯甲烷＝梯度洗脱，从1∶0到4∶1)得到目标化合物BB-16-3(白色固体，3.30g)。MS(ESI)m/z：580[M+H]+。
步骤3：化合物BB-16的合成
将化合物BB-16-3(1.00g)溶于1，4-二氧六环(6.00mL)和水(4.00mL)中，再加入氢氧化钾(194.14mg)，反应液在100℃下反应3小时。反应液浓缩，再加10mL水，6mol/L盐酸调节pH至7左右，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，收集并用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到目标化合物BB-16(灰白色固体，700mg)。MS(ESI)m/z：404[M+H]+。
参考例17：化合物BB-17的合成
Figure GPA0000265331170000411
合成路线：
Figure GPA0000265331170000412
将化合物BB-1-1(3.00g)加入到吡啶(30.00mL)中，再在0℃下加入化合物BB-17-1(2.59g)，该反应液在15℃下反应16小时。反应液加200mL乙酸乙酯萃取，有机相用2mol/L盐酸水溶液洗至pH值小于4，饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到目标化合物BB-17(白色固体，4.60g)。MS(ESI)m/z：300[M+H]+。
参考例18：化合物BB-18的合成
Figure GPA0000265331170000413
合成路线：
Figure GPA0000265331170000414
步骤1：化合物BB-18-2的合成
将化合物BB-18-1(1.00g)，氢氧化铵(425.78mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)，然后加入HATU(1.97g)和N，N-二异丙基乙胺(1.54g)，该反应液在20℃搅拌16小时。将反应液倒入20mL乙酸乙酯中，并用水(10mL*2)和饱和食盐水(5mL)洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色目标产物的粗产品(淡黄色固体)。该淡黄色固体通过石油醚打浆纯化得到目标化合物BB-18-2(淡黄色固体，800mg)。MS(ESI)m/z：251[M+H]+。
步骤2：化合物BB-18-4的合成
将化合物BB-18-2(300.00mg)，化合物BB-18-3(199.56mg)溶于EA(2.00mL)，然后加入三氟乙酸银(406.42mg)，并将该反应液在70℃搅拌20小时。将反应液过滤，滤液旋干得到淡黄色粗产品。该粗产品通过快速制备色谱仪分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)后得到目标化合物BB-18-4(无色油状液体，120mg)。MS(ESI)m/z：259[M+H-tBu]+。
步骤3：化合物BB-18的合成
将化合物BB-18-4(120.00mg)溶于二氯甲烷(1.00mL)，然后加入盐酸的二氧六环溶液(4mol/L，1.00mL)，该反应液在20℃搅拌1小时。将反应液浓缩得到目标化合物BB-18(白色固体，90mg，盐酸盐)，未经纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：215[M+H]+。
参考例19：化合物BB-19的合成
Figure GPA0000265331170000421
合成路线：
Figure GPA0000265331170000422
以化合物BB-19-1和化合物BB-1-2为原料，参考参考例1中化合物BB-1合成步骤，合成化合物BB-19。MS(ESI)m/z：327[M+H]+。
参考例20：化合物BB-20的合成
Figure GPA0000265331170000423
合成路线：
Figure GPA0000265331170000424
步骤1：化合物BB-20-2的合成
将化合物BB-20-1(1.00g)溶于二氯甲烷(10.00mL)，然后加入甲烷磺酰氯(698.71mg)和N，N-二异丙基乙胺(772.86mg)，该反应液在20℃搅拌1小时，反应完毕后将反应液倒入20mL二氯甲烷中并用水10mL洗涤，有机相浓缩后得到目标化合物BB-20-2(淡黄色油状液体，1.47g)，未经纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：246[M+H]+。
步骤2：化合物BB-20-3的合成
将化合物BB-20-2(1.40g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)然后加入叠氮钠(630.00mg)，该反应液在60℃搅拌1.5小时。将反应液倒入50mL乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液(10mL*3)和水(10mL*2)洗涤，有机相干燥后浓缩至10mL，得到目标化合物BB-20-3的乙酸乙酯溶液，该目标化合物的乙酸乙酯溶液直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：193[M+H]+。
步骤3：化合物BB-20的合成
向步骤2中拿到的化合物BB-20-3(780.00mg)的乙酸乙酯溶液(10mL)中加入Pd/C(100.00mg，10％纯度)，并在氢气(15psi)的氛围下20℃搅拌2小时。将反应液过滤后浓缩得到目标化合物BB-20(淡黄色油状液体，670.00mg)。MS(ESI)m/z：167[M+H]+。
参考例21：化合物BB-21的合成
Figure GPA0000265331170000431
合成路线：
Figure GPA0000265331170000432
以化合物BB-21-1，BB-1-2为原料，参考参考例1中化合物BB-1合成步骤，合成化合物BB-21。MS(ESI)m/z：336[M+H]+。
参考例22：化合物BB-22的合成
Figure GPA0000265331170000441
合成路线：
Figure GPA0000265331170000442
以化合物BB-21，化合物0493-1为原料，参考实施例1中合成步骤1-2合成化合物0493-3的方法，合成化合物BB-22。MS(ESI)m/z：422[M+H]+。
参考例23：化合物BB-23的合成
Figure GPA0000265331170000443
合成路线：
Figure GPA0000265331170000444
将化合物BB-23-1(1.00g)溶于乙醇(10.00mL)，然后加入雷尼镍(239.02mg)和氨水(1.00mL)，用氮气置换三次后，反应液在氢气(15psi)氛围下25℃搅拌16小时。反应完毕后将反应液过滤，滤液浓缩得到粗产品。该粗产品通过快速制备色谱仪分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)后得到目标化合物BB-23(无色油状液体，120.00mg)。MS(ESI)m/z：184[M+H]+。
参考例24：化合物BB-24的合成
Figure GPA0000265331170000451
合成路线：
Figure GPA0000265331170000452
以化合物BB-24-1，BB-1-2为原料，参考参考例1中化合物BB-1合成步骤1，合成参考例BB-24。MS(ESI)m/z：293[M+H]+。
参考例25：化合物BB-25的合成
Figure GPA0000265331170000453
合成路线：
Figure GPA0000265331170000454
以化合物BB-24，化合物0493-1为原料，参考实施例1中合成步骤1-2合成化合物0493-3的方法，合成化合物BB-25。MS(ESI)m/z：379[M+H]+。
参考例26：化合物BB-26的合成
Figure GPA0000265331170000461
合成路线：
Figure GPA0000265331170000462
以化合物BB-26-1，BB-1-2为原料，参考参考例1中化合物BB-1合成步骤，合成化合物BB-26。MS(ESI)m/z：294[M+H]+。
参考例27：化合物BB-27的合成
Figure GPA0000265331170000463
合成路线：
Figure GPA0000265331170000464
以化合物BB-27-1，BB-1-2为原料，参考参考例1中化合物BB-1合成步骤，合成化合物BB-27。MS(ESI)m/z：337[M+H]+。
参考例28：化合物BB-28的合成
Figure GPA0000265331170000465
合成路线：
Figure GPA0000265331170000471
以化合物BB-28-1，化合物BB-1-2为原料，参考参考例1中化合物BB-1合成步骤，合成化合物BB-28。MS(ESI)m/z：288[M+H]+。
参考例29：化合物BB-29的合成
Figure GPA0000265331170000472
合成路线：
Figure GPA0000265331170000473
以化合物BB-29-1，化合物BB-1-2为原料，参考参考例1中化合物BB-1合成步骤，合成化合物BB-29。MS(ESI)m/z：274[M+H]+。
参考例30：化合物BB-30的合成
Figure GPA0000265331170000474
合成路线：
Figure GPA0000265331170000475
以化合物BB-1-1，化合物BB-30-1为原料，参考参考例17中化合物BB-17合成步骤，合成化合物BB-30。MS(ESI)m/z：334[M+H]+。
参考例31：化合物BB-31的合成
Figure GPA0000265331170000481
合成路线：
Figure GPA0000265331170000482
以化合物BB-31-1，化合物BB-1-1为原料，参考参考例1中化合物BB-1合成步骤，合成化合物BB-31。MS(ESI)m/z：340[M+H]+。
参考例32：化合物BB-32的合成
Figure GPA0000265331170000483
合成路线：
Figure GPA0000265331170000484
以化合物BB-32-1，化合物BB-1-1为原料，参考参考例1中化合物BB-1合成步骤，合成化合物BB-32。MS(ESI)m/z：340[M+H]+。
参考例33：化合物BB-33的合成
Figure GPA0000265331170000485
合成路线：
Figure GPA0000265331170000486
以化合物BB-1-2，化合物BB-33-1为原料，参考参考例1中化合物BB-1合成步骤，合成化合物BB-33。MS(ESI)m/z：343[M+H]+。
参考例34：化合物BB-34的合成
Figure GPA0000265331170000491
合成路线：
Figure GPA0000265331170000492
以化合物BB-1-1，化合物BB-34-1为原料，参考参考例1中化合物BB-1合成步骤，合成化合物BB-34。MS(ESI)m/z：340[M+H]+。
参考例35：化合物BB-35的合成
Figure GPA0000265331170000493
合成路线：
Figure GPA0000265331170000494
以化合物BB-27-1，化合物BB-34-1为原料，参考参考例1中化合物BB-1合成步骤，合成化合物BB-35。MS(ESI)m/z：307[M+H]+。
参考例36：化合物BB-36的合成
Figure GPA0000265331170000495
合成路线：
Figure GPA0000265331170000501
步骤1：化合物BB-36-2的合成
将化合物BB-1(900.00mg)溶于四氢呋喃(10.00mL)，冷却至0℃，加入氢化钠(213.84mg，纯度60％)，0℃反应0.5小时，然后加入溴乙酸乙酯(BB-36-1，649.30mg)，升温至25℃反应12小时。加入饱和氯化氨溶液(30mL)淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标化合物BB-36-2(浅黄色固体，700mg)。MS(ESI)m/z：456[M+H]+。
步骤2：化合物BB-36的合成
将化合物BB-36-2(700.00mg)溶于1，4-二氧六环(10.00mL)和水(1.00mL)中，加入一水合氢氧化锂(250.00mg)，此反应液于25℃反应3小时。减压蒸馏下除去1，4-二氧六环，水相用2mol/L的盐酸水溶液调节pH至2，乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到目标化合物BB-36(浅黄色固体，600mg)。MS(ESI)m/z：428[M+H]+。
实施例1：化合物0493的合成
Figure GPA0000265331170000502
合成路线：
Figure GPA0000265331170000511
步骤1：化合物0493-2的合成
将化合物BB-1(1.00g)，化合物0493-1(374.67mg)溶于甲苯(15.00mL)中，再依次加入偶氮二甲酸二异丙酯(573.27mg，)，三苯基磷(743.59mg)，反应液在氮气保护下90℃反应16小时。反应液浓缩得到粗品。粗品用20mL二氯甲烷溶解，二氧化硅拌样，采用快速制备色谱仪分离(石油醚∶乙酸乙酯＝梯度洗脱，从1∶0到10∶1)得到目标化合物0493-2(白色固体，1.05g)。MS(ESI)m/z：484[M+H]+。
步骤2：化合物0493-3的合成
将化合物0493-2(1.05g)溶于四氢呋喃(30.00mL)和水(10.00mL)中，再加入一水合氢氧化锂(136.58mg)，反应液在15℃下反应48小时。反应液浓缩，再加5mL水稀释，用6mol/L的盐酸水溶液调节pH至4左右，再用乙酸乙酯萃取(15mL*3)，合并干燥并浓缩有机相得到粗品。粗品用15mL乙酸乙酯溶解，二氧化硅拌样，采用快速制备色谱仪分离(石油醚∶乙酸乙酯＝梯度洗脱，从1∶0到3∶1)得到目标化合物0493-3(米白色固体，400mg)。MS(ESI)m/z：456[M+H]+。
步骤3：化合物0493的合成
将化合物0493-3(1.10g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20.00mL)中，依次加入化合物BB-3(561.27mg，盐酸盐)，HATU(913.03mg)，N，N-二异丙基乙胺(1.03g)，反应液在15℃下反应1小时。反应液加水80mL稀释，乙酸乙酯萃取(25mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用20mL乙酸乙酯溶解，二氧化硅拌样，采用快速制备色谱仪分离(石油醚∶乙酸乙酯＝梯度洗脱，从1∶0到1∶4)得到目标化合物0493(490mg)。MS(ESI)m/z：657[M+Na]+。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ＝7.14-8.09(m，7H)，5.28-5.47(m，1H)，4.01-4.72(m，2H)，2.28-3.29(m，5H)，1.17-2.10(m，7H)，0.63-0.89(m，5H)，0.41-0.60(m，2H).
实施例2：化合物0499的合成
Figure GPA0000265331170000521
合成路线：
Figure GPA0000265331170000522
步骤1：化合物0499-1的合成
将化合物BB-2(200.00mg)和化合物BB-1(203.85mg)溶于甲苯(6.00mL)中，再加入三苯基磷(148.80mg)和偶氮二甲酸二异丙酯(114.72mg)，反应液在110℃下氮气保护下反应6小时。反应液浓缩得到粗品。粗品采用快速制备色谱仪分离(石油醚∶乙酸乙酯＝梯度洗脱，从1∶0到3∶1)得到目标化合物0499-1(淡黄色油状液体，170mg)。MS(ESI)m/z：566[M+H-Boc]+。
步骤2：化合物0499-2的合成
将化合物0499-1(80.00mg)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，再加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，3.00mL)，反应液在15℃下反应30min。反应浓缩得到目标化合物0499-2(淡黄色固体，70mg，盐酸盐)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：566[M+H]+。
步骤3：化合物0499的合成
将化合物0499-2(70.00mg)溶于二氯甲烷(2.00mL)，再加入化合物BB-3-2(12.32mg)，N，N-二异丙基乙胺(47.91mg，64.74uL)，反应液在15℃下反应30min。反应液浓缩得到粗品。粗品用5mL甲醇溶解，采用高效液相色谱(DuraShell 150*25mm*5um，水(0.05％HCl)-ACN)分离得到目标化合物0499(6mg)。MS(ESI)m/z：649[M+H]+。
1HNMR(400MHz，MeOD-d4)：δ＝7.52-8.07(m，7H)，4.98-5.21(m，1H)，4.06-4.57(m，2H)，2.25-3.52(m，5H)，1.29-2.09(m，6H)，0.77-1.26(m，6H)，0.41-0.74(m，4H).
实施例3：化合物0512的合成
Figure GPA0000265331170000531
合成路线：
Figure GPA0000265331170000532
步骤1：化合物0512-2的合成
将化合物BB-12(500.00mg)溶于甲苯(18.00mL)中，再依次加入化合物0512-1(226.99mg)，三苯基磷(503.99mg)，偶氮二甲酸二异丙酯(388.55mg)，反应液在氮气气氛下90℃反应16小时。反应液浓缩得到粗品。粗品用15mL乙酸乙酯溶解，二氧化硅拌样，采用快速制备色谱仪分离(石油醚∶乙酸乙酯＝梯度洗脱，从1∶0到3∶1)得到目标化合物0512-2(淡黄色油状液体，500mg)。MS(ESI)m/z：374[M+H]+。
步骤2：化合物0512-3的合成
将化合物0512-2(200.00mg)溶于四氢呋喃(5.00mL)和水(2.00mL)中，再加入一水合氢氧化锂(33.68mg)，反应液在15℃下反应5小时。反应液浓缩得到粗品，粗品加5mL水稀释，6mol/L的盐酸水溶液调节pH至6左右，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，收集并用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到粗品。粗品采用10mL乙酸乙酯溶解，二氧化硅拌样，采用快速制备色谱仪分离(石油醚∶乙酸乙酯＝梯度洗脱，从1∶0到1∶4)得到目标化合物0512-3(淡黄色油状液体，150mg)。产物经SFC确认已经发生消旋。MS(ESI)m/z：360[M+H]+。
步骤3：化合物0512的合成
将化合物0512-3(100.00mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，再依次加入化合物BB-3(77.97mg，盐酸盐)，HATU(126.83mg)，N，N-二异丙基乙胺(143.70mg)，反应液在15℃下反应1小时。反应液加水15mL稀释，乙酸乙酯萃取(15mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用5mL甲醇溶解，采用高效液相色谱(Phenomenex Gemini C18 250*21.2mm*5um，水(0.05％HCl)-ACN)分离得到目标化合物0512(75mg)。MS(ESI)m/z：539[M+H]+。
1HNMR(400MHz，MeOD-d4)：δ＝7.82-7.93(m，2H)，7.61-7.70(m，2H)，4.43-4.70(m，2H)，3.66-4.40(m，3H)，2.19-3.20(m，5H)，1.12-1.90(m，7H)，0.84-0.99(m，3H)，0.76(d，J＝6.27Hz，2H)，0.54(br.s.，2H).
实施例4：化合物0517的合成
Figure GPA0000265331170000541
合成路线：
Figure GPA0000265331170000542
步骤1：化合物0517-2的合成
将化合物0493-3(300.00mg)，化合物0517-1(176.17mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)，然后加入HATU(300.01mg)和N，N-二异丙基乙胺(254.93mg)，该反应液在20℃搅拌2小时。将反应液倒入20mL乙酸乙酯中，然后用水(10mL*3)洗涤。将有机相浓缩后得到淡棕色油状粗产品。该粗产品通过快速制备色谱仪分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到目标化合物0517-2(无色油状液体，300mg)。MS(ESI)m/z：683[M+Na]+。
步骤2：化合物0517-3的合成
将化合物0517-2(300.00mg)溶于二氯甲烷(2.00mL)，然后加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L，5.00mL)，该反应液在20℃搅拌4小时。将反应液浓缩得到目标化合物0517-3(淡棕色油状液体，200mg，盐酸盐)，未经纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：561[M+H]+。
步骤3：化合物0517的合成
将化合物0517-3(200.00mg)溶于二氯甲烷(4.00mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(92.08mg)和化合物BB-3-2(29.60mg)，该反应液在20℃搅拌12小时。将反应液浓缩得到淡黄色油状粗产品。该粗产品通过高效液相色谱(Phenomenex Gemini C18 250*21.2mm*5um，水(0.05％HCl)-ACN)分离纯化得到目标化合物0517(77mg)。MS(ESI)m/z：666[M+Na]+。
1HNMR(400MHz，MeOD-d4)：δ＝8.97-9.15(m，1H)，7.99-8.28(m，3H)，7.26-7.76(m，6H)，4.62-4.66(m，1H)，4.35-4.45(m，2H)，2.69-2.73(m，1H)，1.23-1.70(m，2H)，0.81-0.85(m，5H)，0.62-0.79(m，2H).
实施例5：化合物0516的合成
Figure GPA0000265331170000551
合成路线：
Figure GPA0000265331170000552
步骤1：化合物0516-2的合成
将化合物0493-3(500.00mg)，化合物0516-1(217.23mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)，然后加入HATU(500.02mg)和N，N-二异丙基乙胺(424.89mg)，该反应液在20℃搅拌1小时。将反应液倒入20mL乙酸乙酯中，然后用水(10mL*3)洗涤。将有机相浓缩后得到淡棕色油状粗产品。该粗产品通过快速制备色谱仪分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到目标化合物0516-2(无色油状液体，600mg)。MS(ESI)m/z：625[M+Na]+。
步骤2：化合物0516-3的合成
将化合物0516-2(600.00mg)溶于四氢呋喃(5.00mL)和水(3.00mL)，然后加入一水合氢氧化锂(132.17mg)，该反应液在20℃搅拌5小时。将反应液浓缩，剩余水相用2mol/L的盐酸水溶液调节至pH＝2，过滤，收集白色固体，该白色固体即是目标化合物0516-3(白色固体，500mg)。MS(ESI)m/z：611[M+Na]+。
步骤3：化合物0516的合成
将化合物0516-3(200.00mg)，化合物0516-4(23.25mg，28.35uL)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.00mL)然后加入HATU(167.73mg)和N，N-二异丙基乙胺(131.56mg，177.78uL)，该反应液在20℃搅拌2小时。将反应液过滤，滤液通过高效液相色谱(Phenomenex Gemini150*25mm*10um，水(0.05％HCl)-ACN)分离纯化得到目标化合物0516(70mg盐酸盐)。MS(ESI)m/z：628[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.74-8.09(m，6H)，7.46-7.55(m，5H)，4.67-4.71(m，1H)，4.33-4.43(m，2H)，2.84-2.87(m，1H)，1.23-1.69(m，2H)，0.79-0.85(m，5H)，0.63-0.65(m，2H).
实施例6：化合物0500的合成
Figure GPA0000265331170000561
合成路线：
Figure GPA0000265331170000562
步骤1：化合物0500-2的合成
将化合物BB-16(200.00mg)溶于甲苯(5.00mL)中，再依次加入化合物0500-1(70.07mg)，三苯基磷(136.13mg)，偶氮二甲酸二异丙酯(104.95mg)，反应液在90℃下反应16小时。反应液浓缩得到粗品。粗品采用10mL乙酸乙酯溶解，二氧化硅拌样，采用快速制备色谱仪分离(石油醚∶乙酸乙酯＝梯度洗脱，从1∶0到4∶1)得到目标化合物0500-2(淡黄色油状液体，190mg)。MS(ESI)m/z：504[M+H]+。
步骤2：化合物0500-3的合成
将化合物0500-2(120.00mg)溶于1，2-二氯乙烷(5.00mL)中，再加入三甲基氢氧化锡(214.95mg)，反应液在80℃下反应16小时。反应液浓缩得到粗品，粗品加5mL水稀释，6mol/L盐酸水溶液调节pH至4左右，乙酸乙酯萃取(10mL*2)，收集并用无水硫酸钠干燥有机相，过滤浓缩得到粗品。粗品用快速制备色谱仪分离(石油醚∶乙酸乙酯＝梯度洗脱，从1∶0到3∶1)得到目标化合物0500-3(淡黄色固体，50mg)。MS(ESI)m/z：490[M+H]+。
步骤3：化合物0500的合成
将化合物0500-3(50.00mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，再依次加入化合物BB-3(24.12mg)，HATU(46.49mg)，N，N-二异丙基乙胺(52.67mg)，反应液在15℃下反应1小时。反应液加水5mL稀释，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品用5mL甲醇溶剂溶解，采用高效液相色谱(Phenomenex Gemini C18 250*21.2mm*5um，水(0.05％HCl)-ACN)分离得到目标化合物0500(15mg)。MS(ESI)m/z：669[M+H]+。
H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.21-8.19(m，6H)，5.26-5.47(m，1H)，4.14-4.51(m，2H)，2.28-3.46(m，5H)，1.21-2.10(m，7H)，0.66-0.88(m，5H)，0.40-0.60(m，2H).
实施例7：化合物0508的合成
Figure GPA0000265331170000571
合成路线：
Figure GPA0000265331170000572
步骤1：化合物0508-2的合成
将化合物BB-17(1.00g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)，再加入化合物0508-1(1.81g)，碘化钠(100.13mg)，碳酸铯(3.26g)，该反应液在15℃下反应16小时。反应液加200mL乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水洗涤(50mLx4)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品。粗品经快速制备色谱仪纯化(0-20％乙酸乙酯在石油醚中)得到目标化合物0508-2(白色固体，800mg)。MS(ESI)m/z：400[M+H]+。
步骤2：化合物0508-3的合成
将化合物0508-2(300.00mg)加入到四氢呋喃(6.00mL)和水(2.00mL)，再加入一水氢氧化锂(69.27mg)，该反应液在15℃下反应5小时。反应液加1mol/L的盐酸水溶液调节pH至2，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用食盐水洗(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到目标化合物0508-3(白色固体，290mg，粗品)。MS(ESI)m/z：386[M+H]+。
步骤3：化合物0508的合成
将化合物0508-3(100.00mg)加入到N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)，再加入化合物BB-3(61.37mg)，HATU(118.28mg)，N，N-二异丙基乙胺(67.00mg)，该反应液在15℃下反应2小时。反应液过滤。滤液经高效液相色谱(柱：DYA-5 C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：36％-62％，10min)分离得到目标化合物0508(40mg)。MS(ESI)m/z：565[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.36-8.46(m，1H)，7.17-7.58(m，7H)，5.57-5.66(m，1H)，3.93-4.99(m，2H)，2.50-3.30(m，5H)，1.24-2.07(m，7H)，0.85-1.06(m，3H)，0.81-0.66(m，2H)，0.60-0.46(m，2H)。
实施例8：化合物0529的合成
Figure GPA0000265331170000581
合成路线：
Figure GPA0000265331170000582
步骤1：化合物0529的合成
将化合物BB-18(51.66mg)，化合物0493-3(100.00mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)，然后加入HATU(108.34mg)和N，N-二异丙基乙胺(84.98mg)，该反应液在20℃搅拌2小时。将该反应液过滤。滤液通过高效液相色谱(Waters Xbridge 150*25 5u，水(10mMNH4HCO3)-ACN)分离纯化得到目标化合物0529(20.00mg)。MS(ESI)m/z：652[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.93.-8.01(m，3H)，7.54-7.77(m，3H)，7.74-7.50(m，6H)，4.69-4.73(m，1H)，4.33-4.42(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)，1.68-1.69(m，1H)，0.82-0.94(m，7H).
实施例9：化合物0523和化合物0524的合成
Figure GPA0000265331170000591
合成路线：
Figure GPA0000265331170000592
步骤1：化合物0523和化合物0524的合成
50mg化合物0520采用SFC(AS(250mm*30mm，5um)，0.1％NH3.H2O ETOH)分离。拆分得到化合物0523(21.00mg，SFC：RT＝3.793)和化合物0524(21.00mg，SFC：RT＝4.259)。MS(ESI)m/z：601[M+H]+。化合物0523：1H NMR(400MHz，MeOD)：δ＝7.47-7.70(m，8H)，5.31(m，1H)，4.07-4.38(m，2H)，2.39-3.45(m，5H)，1.24-2.06(m，7H)，0.79-0.91(m，3H)，0.69(brd，J＝6.27Hz，2H)，0.48(br d，J＝14.05Hz，2H)。
化合物0524：1H NMR(400MHz，MeOD)：δ＝7.45-7.74(m，8H)，5.22-5.40(m，1H)，4.02-4.39(m，2H)，2.42-3.35(m，5H)，1.26-2.00(m，7H)，0.64-0.95(m，5H)，0.41-0.56(m，2H)。
实施例10：化合物0530的合成
Figure GPA0000265331170000593
合成路线：
Figure GPA0000265331170000594
将化合物0516-3(200.00mg)，氯化铵(36.30mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(131.56mg)和HATU(193.53mg)，该反应液在20℃搅拌2小时。将反应液过滤，滤液通过高效液相色谱(Agela ASB 150*25mm*5um，水(0.05％HCl)-ACN)分离纯化得到目标化合物0530(100.00mg)。MS(ESI)m/z：588[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝9.11-8.81(m，1H)，7.32-7.96(m，11H)，4.69(dd，J＝4.8，10.8Hz，1H)，4.45-4.36(m，2H)，1.67(s，1H)，1.35-1.17(m，1H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例11：化合物0536的合成
Figure GPA0000265331170000601
合成路线：
Figure GPA0000265331170000602
以化合物0493-3，BB-23为原料，参考实施例5中合成化合物0516-3的合成步骤，合成化合物0536。MS(ESI)m/z：607[M+H]+。
实施例12：化合物0464的合成
Figure GPA0000265331170000603
合成路线：
Figure GPA0000265331170000611
步骤1：化合物0464-2的合成
将化合物0493-3(100.00mg)和化合物0464-1(93.94mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)，加入N，N-二异丙基乙胺(113.30mg)和HATU(125.00mg)，该反应混和液于24℃下反应16小时。加入5mL水，乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压蒸馏下旋干，使用硅胶柱层析法进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)。得到目标化合物0464-2(无色液体，85.00mg)。MS(ESI)m/z：652[M+H]+。
步骤2：化合物0464-3的合成
将化合物0464-2(85.00mg)溶于二氯甲烷(1.00mL)，加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L，1.00mL)，反应混和液于24℃下反应1小时。反应液于减压蒸馏下旋干。得到目标化合物0464-3(无色液体，80.00mg，盐酸盐)。MS(ESI)m/z：552[M+H+]。
步骤3：化合物0464的合成
将化合物0516-4(9.31mg)溶于二氯甲烷(1.00mL)，加入N，N-二异丙基乙胺(35.11mg)和CDI(26.43mg)，该混和液于24℃下搅拌1小时，然后加入化合物0464-3(80.00mg，盐酸盐)，该反应液于24℃下反应16小时。反应液于减压蒸馏下旋干，溶于3mL甲醇，过滤，滤液通过高效液相色谱(Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um水(0.05％HCl)-ACN)分离得到目标化合物0464(40.63mg)。MS(ESI)m/z：657[M+Na+]。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ＝7.14-8.10(m，7H)，5.26-5.47(m，1H)，4.09-4.62(m，2H)，2.26-3.31(m，5H)，1.21-2.00(m，7H)，0.65-0.91(m，5H)，0.43-0.61(m，2H)。
参照实施例1(化合物0493的合成)中步骤1-3的合成方法，以表1中相应的化合物1、化合物2和化合物3为原料，合成表1中各实施例对应的目标化合物：
表1
Figure GPA0000265331170000621
参照实施例2(化合物0499)中步骤1-3的合成方法，以表2中相应的化合物1和化合物2为原料，分别替代实施例2中的化合物BB-2和化合物BB-1，合成表2中各实施例对应的目标化合物：
表2
Figure GPA0000265331170000622
Figure GPA0000265331170000631
Figure GPA0000265331170000641
参照实施例3(化合物0512的合成)中步骤1-3的合成方法，以表3中相应的化合物1、化合物2和化合物3为原料，合成表3中各实施例对应的目标化合物：
表3
Figure GPA0000265331170000642
Figure GPA0000265331170000651
参照实施例5(化合物0516)中步骤1-3的合成方法，以表4中相应的化合物1、化合物2和化合物3为原料，合成表4中各实施例对应的目标化合物：
表4
Figure GPA0000265331170000652
参照实施例7(化合物0508)中步骤1-3的合成方法，以表5中相应的化合物1、化合物2和化合物3为原料，合成表5中各实施例对应的目标化合物：
表5
Figure GPA0000265331170000661
对照例1：化合物0001的合成
Figure GPA0000265331170000662
以专利WO2013130703A2方法合成化合物0001(即WO2013130703A2中的化合物CCC-0975)。
对照例2：化合物0080的合成
Figure GPA0000265331170000663
以专利WO2013130703A2方法合成化合物0080(即WO2013130703A2中的化合物CCC-Lu25-54)。
实验例1：体外评价
实验目的：
通过稳定的cccDNA检测平台，开发能够抑制HBV cccDNA形成的新型药物。
背景介绍：
HepDES19是来源于人肝癌细胞HepG2的细胞系，携带受四环素调控的HBV基因组1.1倍体DNA。该细胞系的特点是cccDNA含量高。HepDES19细胞被广泛应用于HBV研究及抗HBV药物的测试。在本实验中，通过Southern blot检测受试化合物处理后的HepDES19细胞内的HBV cccDNA的含量来测定受试化合物对cccDNA形成过程的抑制活性。
实验材料：
细胞系：HepDES 19细胞，来自美国肝炎和病毒研究所
细胞培养液：DMEM/F12(Invitrogen，Cat.#11330057)培养液，加10％胎牛血清(FBS，Corning，Cat.#35-076-CV)，1％的谷氨酰胺(Invitrogen，Cat.#25030081)，1％MEMNEAA(Invitrogen，Cat.#11140076)和1％双抗(青霉素5000IU/mL，链霉素10mg/mL，Hyclone，Cat.#SV30010)。
胰酶(Invitrogen，Cat.#25300062)。
DPBS(Hyclone，Cat.#SH30028.01B)。
四环素盐酸盐(Sigma，Cat.#T7660)。
琼脂糖(Biowest，Cat.#111860)。
RNA酶A(Sigma，Cat.#R4642)。
酚氯仿异戊二醇(生工，Cat.#PD0419-1)。
Glyco Blue Coprecipitant(Ambion，Cat.#9515)。
Southern变性液(0.5M NaOH，1.5M NaCl)。
Southern中和液(1M Tris.HCl，pH7.4 and 1.5M NaCl)。
Buffer 20*SSC(Shuiyuan Bio)。
DIG Easy Hyb(Roche，Cat.#11603558001)。
DIG Wash and Block Buffer Set(Roche，Cat.#11585762001)。
Anti-Digoxigenin-AP(Roche，Cat.#11093274910)。
CDP-Star(Roche，Cat.#11759051001)。
CO2培养箱，Thermo 240 I。
Nanodrop 1000，Thermo。
实验步骤和方法：
1.化合物处理细胞
HepDES19细胞用含10％血清和1ng/ml四环素的DMEM/F12培养基培养。处于对数生长期的细胞汇合度达到80％以上时，用胰酶进行消化，用含2％血清并去除四环素的DMEM/F12培养基重悬细胞并计数，于12孔细胞培养板中每孔加入2.5×105个HepDES19细胞，37℃，5％CO2过夜培养。第2天加入用经DMSO稀释的一定浓度的化合物对12孔板里的细胞进行处理，并设不含化合物的DMSO孔作为对照。37℃，5％CO2培养3天至第5天，弃去培养液，更换含相同浓度化合物的培养液继续培养3天至第8天，再次弃去培养液，并更换含相同浓度化合物的培养液继续培养3天至第11天，弃去培养液收集细胞，保存于-20℃或者立即进行Hirt DNA提取。
2.Hirt DNA提取
将步骤1收集的细胞用1毫升裂解液(含10毫摩尔/升的Triza，10毫摩尔/升的EDTA和0.7％的SDS)在常温下裂解30分钟后，加入0.24毫升浓度为5摩尔/升的氯化钠溶液，于4℃孵育过夜。第二天在12,000×g，4℃离心30分钟后，取900微升上清液转移至新的离心管中，加入3微升浓度为10mg/ml的RNA酶A溶液，37℃孵育1小时去除RNA。分别使用酚∶氯仿∶异戊二醇(三者体积比例为25∶24∶1)的900微升混合溶剂对上述溶液萃取3次，之后加入0.7倍体积的异丙醇和5微升的glycoblue共沉淀剂，充分混匀后室温放置1小时。12,000×g，4℃离心30分钟以沉淀DNA。弃上清，加入1毫升70％的乙醇洗涤两次，弃去多余的乙醇，室温干燥，将得到的DNA沉淀溶于30微升的TE中。
3.Southern blot检测cccDNA
用1×TAE电泳缓冲液配制浓度为1.2％的琼脂糖凝胶，每个凝胶孔加入10微升步骤2中提取得到的Hirt DNA电泳样品(与上样缓冲液混匀后上样)，并加入大小为3.2kb，2.0kb和1.3kb的HBV片段混合液作为分子质量标志对照。凝胶置于80伏特的恒压下电泳3到4个小时以分离不同大小的DNA片段。电泳结束后，将胶浸入250毫摩尔/升的盐酸中，摇床孵育7分钟以使DNA脱嘌呤，蒸馏水洗涤数秒后用变性液(含0.5摩尔/升的氢氧化钠和1.5摩尔/升的氯化钠)变性30分钟，蒸馏水洗涤数秒后用中和液(含1摩尔/升的Tris盐酸和1.5摩尔/升的氯化钠，PH值为7.4)中和30分钟，蒸馏水洗涤后将凝胶上的DNA通过毛细管虹吸印迹法转移到固相的尼龙膜上，转移结束后取出尼龙膜，经紫外交联后浸入2×SSC溶液洗涤数分钟，将膜置于滤纸上干燥。然后将膜放入杂交瓶中，加入10毫升的杂交液，60℃预杂交1小时后弃去杂交液，加入含有经地高辛标记的探针的杂交液杂交过夜。第二天经2×SSC，0.1％SDS室温洗涤2×5分钟，再经0.1×SSC，0.1％SDS于60℃洗涤3×20分钟，然后将膜用1×马来酸快速清洗2×5分钟。再经封闭液封闭50分钟后，用抗体稀释液孵育30分钟。清洗液清洗3×15分钟后，加入CDP-star，将膜在暗室里进行曝光显影，控制好曝光时间，将曝光好的胶片干燥，经扫描仪扫描后对DNA条带进行分析。
4.数据处理和分析
将胶片通过扫描仪扫描成图片格式，通过直接观察图片中cccDNA条带的强弱来判断化合物对cccDNA的抑制效果，实验结果如表6所示。活性数值表示在给定的几个测试浓度下，能显示出对cccDNA有抑制效果的最低浓度，在特定浓度下的抑制效果通过与DMSO对照对比，观察cccDNA条带的强弱来判断。
表6
Figure GPA0000265331170000681
Figure GPA0000265331170000691
结论：本发明化合物对乙型肝炎病毒cccDNA的形成有很好的抑制作用；
本发明化合物具有良好的ADME和PK属性。

Claims (99)

1.式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002967459040000011
其中，
R1选自氢或甲基；
R2选自C1-3烷基、
Figure FDA0002967459040000012
所述C1-3烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或氰基的基团取代，所述
Figure FDA0002967459040000013
任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代；
A环选自
Figure FDA0002967459040000014
所述A环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代；
B环选自
Figure FDA0002967459040000015
所述B环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代；
D分别独立地选自-O-、-S-和-NH-；
T分别独立地选自-CH＝和-N＝；
R3选自C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代；
L1选自-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
当B环选自
Figure FDA0002967459040000016
时，L2选自单键，L3选自-CH2-，L4选自
Figure FDA0002967459040000017
当B环选自
Figure FDA0002967459040000018
时，L2选自
Figure FDA0002967459040000019
L3选自单键，L4选自
Figure FDA00029674590400000110
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-3烷基、
Figure FDA00029674590400000111
所述C1-3烷基任选地被三个以上的氟取代，所述
Figure FDA00029674590400000112
任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-3烷基、
Figure FDA0002967459040000021
所述C1-3烷基任选地被三个以上的氟取代，所述
Figure FDA0002967459040000022
任选地被1、2或3个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-3烷基、
Figure FDA0002967459040000023
Figure FDA0002967459040000024
所述C1-3烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或氰基的基团取代，所述
Figure FDA0002967459040000025
任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述C1-3烷基任选地被3个以上的氟取代。
6.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述
Figure FDA0002967459040000026
任选地被1、2或3个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-3烷基、
Figure FDA0002967459040000027
所述C1-3烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或氰基的基团取代，所述
Figure FDA0002967459040000028
Figure FDA0002967459040000029
任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述C1-3烷基任选地被3个以上的氟取代。
9.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述
Figure FDA00029674590400000210
任选地被1、2或3个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
10.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2选自C1-3烷基、
Figure FDA0002967459040000031
Figure FDA0002967459040000032
所述C1-3烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或氰基的基团取代；所述
Figure FDA0002967459040000033
任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述C1-3烷基任选地被3个以上的氟取代。
12.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述
Figure FDA0002967459040000034
任选地被1、2或3个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
13.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-3烷基、
Figure FDA0002967459040000035
Figure FDA0002967459040000036
所述C1-3烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或氰基的基团取代，所述
Figure FDA0002967459040000037
任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述C1-3烷基任选地被3个以上的氟取代。
15.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述
Figure FDA0002967459040000038
任选地被1、2或3个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
16.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-3烷基、
Figure FDA0002967459040000039
Figure FDA00029674590400000310
所述C1-3烷基任选地被一个或多个氟取代，所述
Figure FDA00029674590400000311
任选地被一个或多个选自氯、氰基或三氟甲基的基团取代。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述C1-3烷基任选地被3个以上的氟取代。
18.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述
Figure FDA0002967459040000041
任选地被1、2或3个选自氯、氰基或三氟甲基的基团取代。
19.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自
Figure FDA0002967459040000042
Figure FDA0002967459040000043
Figure FDA0002967459040000044
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环选自
Figure FDA0002967459040000045
Figure FDA0002967459040000046
所述A环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环选自
Figure FDA0002967459040000047
Figure FDA0002967459040000048
所述A环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
22.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环选自
Figure FDA0002967459040000049
Figure FDA00029674590400000410
所述A环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
23.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环选自
Figure FDA00029674590400000411
Figure FDA0002967459040000051
所述A环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述A环任选地被一个或多个选自氯、溴、氰基或甲基的基团取代。
25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述A环任选地被一个或多个选自氯、溴或甲基的基团取代。
26.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环选自
Figure FDA0002967459040000052
Figure FDA0002967459040000053
27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A环为
Figure FDA0002967459040000054
28.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002967459040000055
选自
Figure FDA0002967459040000056
29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002967459040000057
为
Figure FDA0002967459040000058
30.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B环选自
Figure FDA0002967459040000059
所述B环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
31.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B环选自
Figure FDA00029674590400000510
所述B环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
32.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B环选自
Figure FDA0002967459040000061
所述B环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
33.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述B环任选地被一个或多个氟取代。
34.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B环选自
Figure FDA0002967459040000062
Figure FDA0002967459040000063
35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述
Figure FDA0002967459040000064
进一步选自
Figure FDA0002967459040000065
Figure FDA0002967459040000066
36.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B环选自
Figure FDA0002967459040000067
所述B环任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
37.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自环丙基，所述环丙基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基的基团取代。
38.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述R3为环丙基。
39.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，当B环选自
Figure FDA0002967459040000068
时，L4选自
Figure FDA0002967459040000069
40.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当B环选自
Figure FDA00029674590400000610
时，L1选自-C(＝O)-，且L2选自单键。
41.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当B环选自
Figure FDA00029674590400000611
时，L1选自-S(＝O)2-，且L2选自单键。
42.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当B环选自
Figure FDA00029674590400000612
时，L3选自单键，且L4选自
Figure FDA00029674590400000613
43.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当B环选自
Figure FDA0002967459040000071
时，式(Ⅰ)化合物中结构单元
Figure FDA0002967459040000072
选自
Figure FDA0002967459040000073
44.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅰ)化合物中结构单元
Figure FDA0002967459040000074
选自
Figure FDA0002967459040000075
Figure FDA0002967459040000076
45.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002967459040000077
选自
Figure FDA0002967459040000078
46.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当B环选自
Figure FDA0002967459040000079
时，式(Ⅰ)化合物中结构单元
Figure FDA00029674590400000710
选自
Figure FDA00029674590400000711
47.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当B环选自
Figure FDA00029674590400000712
时，式(Ⅰ)化合物中结构单元
Figure FDA00029674590400000713
选自
Figure FDA00029674590400000714
48.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅰ)化合物中结构单元
Figure FDA00029674590400000715
选自
Figure FDA00029674590400000716
Figure FDA00029674590400000717
49.根据权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002967459040000081
进一步选自
Figure FDA0002967459040000082
50.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅰ)化合物中结构单元
Figure FDA0002967459040000083
选自
Figure FDA0002967459040000084
Figure FDA0002967459040000085
51.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002967459040000086
进一步选自
Figure FDA0002967459040000087
52.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅰ)化合物为式(Ⅰa)化合物或式(Ⅰb)化合物，
Figure FDA0002967459040000088
53.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅰ)化合物为式(Ⅱ)化合物，
Figure FDA0002967459040000089
其中，
R4分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、甲基或三氟甲基；
n选自0、1、2、3、4或5。
54.根据权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐，R4分别独立地选自氯、氰基或三氟甲基。
55.根据权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐，n选自1、2或3。
56.根据权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐，结构单元
Figure FDA0002967459040000091
选自
Figure FDA0002967459040000092
Figure FDA0002967459040000093
57.根据权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，结构单元
Figure FDA0002967459040000094
选自
Figure FDA0002967459040000095
Figure FDA0002967459040000096
58.根据权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅱ)化合物为式(Ⅱa)化合物或式(Ⅱb)化合物，
Figure FDA0002967459040000097
59.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅰ)化合物为式(Ⅲ)化合物，
Figure FDA0002967459040000098
其中，
R2选自C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或氰基的基团取代；
R5分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基或三氟甲基；
m选自0、1、2、3、4或5。
60.根据权利要求59所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述C1-3烷基任选地被一个或多个氟取代。
61.根据权利要求59所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2选自
Figure FDA0002967459040000101
62.根据权利要求59所述的化合物或其药学上可接受的盐，R5分别独立地选自氯或溴。
63.根据权利要求59所述的化合物或其药学上可接受的盐，m选自0或1。
64.根据权利要求59所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002967459040000102
选自
Figure FDA0002967459040000103
Figure FDA0002967459040000104
65.根据权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002967459040000105
为
Figure FDA0002967459040000106
66.根据权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002967459040000107
为
Figure FDA0002967459040000108
67.根据权利要求59所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅲ)化合物为式(Ⅲa)化合物或式(Ⅲb)化合物式化合物，
Figure FDA0002967459040000109
68.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅰ)化合物为式(Ⅳ)化合物，
Figure FDA0002967459040000111
69.根据权利要求68所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅳ)化合物为式(Ⅳa)化合物、式(Ⅳb)化合物、式(Ⅳc)化合物、或式(Ⅳd)化合物
Figure FDA0002967459040000112
70.根据权利要求68所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅳ)化合物为式(Ⅳe)化合物、式(Ⅳf)化合物、式(Ⅳg)化合物或式(Ⅳh)化合物
Figure FDA0002967459040000113
71.根据权利要求68所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅳ)化合物为式(Ⅴ)化合物，
Figure FDA0002967459040000121
其中n及R4的定义如权利要求53所述。
72.根据权利要求71所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅴ)化合物为式(Ⅴe)化合物、式(Ⅴf)化合物、式(Ⅴg)化合物或式(Ⅴh)化合物，
Figure FDA0002967459040000122
73.根据权利要求68所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅳ)化合物为式(Ⅵ)化合物，
Figure FDA0002967459040000123
其中m及R5如权利要求59的定义。
74.根据权利要求73所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅵ)化合物为式(Ⅵa)化合物、或式(Ⅵb)化合物、式(Ⅵc)化合物、或式(Ⅵd)化合物、
Figure FDA0002967459040000131
75.根据权利要求73所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅵ)化合物为式(Ⅵe)化合物、式(Ⅵf)化合物、式(Ⅵg)化合物或式(Ⅵh)化合物，
Figure FDA0002967459040000132
76.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅰ)化合物为式(Ⅶ)化合物，
Figure FDA0002967459040000141
其中，
R6分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、甲基或三氟甲基；
p选自0、1、2、3或4；
且结构单元
Figure FDA0002967459040000142
选自
Figure FDA0002967459040000143
77.根据权利要求76所述的化合物或其药学上可接受的盐，R6为氟。
78.根据权利要求76所述的化合物或其药学上可接受的盐，p选自0或1。
79.根据权利要求76所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002967459040000144
选自
Figure FDA0002967459040000145
Figure FDA0002967459040000146
80.根据权利要求76所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002967459040000147
选自
Figure FDA0002967459040000148
Figure FDA0002967459040000149
81.根据权利要求76所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA00029674590400001410
选自
Figure FDA00029674590400001411
82.根据权利要求76所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ⅶ)化合物为式(Ⅷ)化合物，
Figure FDA0002967459040000151
其中，
T分别独立地选自-CH＝和-N＝；
且结构单元
Figure FDA0002967459040000152
选自
Figure FDA0002967459040000153
n及R4的定义如权利要求53所述；
m及R5如权利要求59的定义。
83.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002967459040000154
选自
Figure FDA0002967459040000155
84.根据权利要求83所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002967459040000156
选自
Figure FDA0002967459040000157
Figure FDA0002967459040000158
85.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002967459040000159
为
Figure FDA00029674590400001510
86.根据权利要求83所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA00029674590400001511
为
Figure FDA00029674590400001512
87.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n选自1或2。
88.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4分别独立地选自氯、氰基或三氟甲基。
89.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氯。
90.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
91.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002967459040000161
选自
Figure FDA0002967459040000162
Figure FDA0002967459040000163
92.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002967459040000164
选自
Figure FDA0002967459040000165
Figure FDA0002967459040000166
93.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002967459040000167
选自
Figure FDA0002967459040000168
94.以下化合物：
Figure FDA0002967459040000169
Figure FDA0002967459040000171
Figure FDA0002967459040000181
Figure FDA0002967459040000182
或其药学上可接受的盐。
95.权利要求94所述的化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物：
Figure FDA0002967459040000183
Figure FDA0002967459040000191
Figure FDA0002967459040000192
或其药学上可接受的盐。
96.权利要求94所述的化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物：
Figure FDA0002967459040000193
Figure FDA0002967459040000194
或其药学上可接受的盐。
97.药物组合物，其包含权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
98.根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求97的药物组合物在制备治疗cccDNA介导的疾病的药物中的用途。
99.根据权利要求98所述的用途，所述疾病为乙型病毒性肝炎。
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