KR20100098534A - 바이러스 폴리머라제 억제제 - Google Patents

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피에르 엘. 볼리외
파스칼 포르조네
알렉상드르 가뇽
세드릭 고드부
마크-앙드레 졸리
몽세 리나스-브뤼네
쥘리 노드
마르텡 푸아리에
쟝 랑쿠르
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스 NS5B 폴리머라제의 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00216

위의 화학식 I에서,
X, R2, R3, R3a, R3b, R5 및 R6은 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

바이러스 폴리머라제 억제제{Viral polymerase inhibitors}
관련 출원
본원은, 본원에 참조로 인용된, 2007년 12월 19일에 출원된 미국 특허원 제61/015123호의 이익을 주장한다.
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 치료방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 C형 간염 바이러스 NS5B 폴리머라제의 신규한 억제제, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 HCV 감염의 치료에 이들 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
전 세계적으로 1억 7천만 명 이상이 C형 간염 바이러스(HCV)에 감염되어 있는 것으로 추산된다. 급성 HCV 감염은 매우 다수의 경우 만성 감염으로 진행되며, 일부 감염 환자의 경우, 만성 감염으로 인해 간경변 및 간세포 암종과 같은 중증 간 질환이 발생된다.
현재, 만성 C형 간염 감염의 표준 치료에는 페길화 인터페론-α와 리바비린의 병용 투여가 포함된다. 그러나, 이러한 요법은 다수 감염 환자의 경우 HCV RNA를 검출되지 않는 수준으로 감소시키는 데는 유효하지 않고, 종종 열 및 기타 독감 유사 증상, 우울증, 혈소판감소증 및 용혈성 빈혈 등의 허용될 수 없는 부작용을 동반한다. 추가로, 일부 HCV-감염 환자는 이러한 치료에 금기를 나타내는 공존 상태를 갖는다.
따라서, C형 간염 바이러스 감염에 대한 대체 치료법에 대한 요구가 존재한다. 이러한 요구에 대처하는 한 가지 가능한 방법은 바이러스 복제에 필수적인 바이러스 또는 숙주 세포 인자를 불활성화시키는 유효한 항바이러스제의 개발이다.
HCV는 플라비비리다에(Flaviviridae)과의 헤파시비루스(Hepacivirus) 속의 암호화된 양성 가닥(positive strand) RNA 바이러스이다. 단일 가닥 HCV RNA 게놈은 길이가 약 9500 뉴클레오타이드이며, 이는 5' 및 3' 비해독 영역의 측면에 위치한 단일 개방 판독 프레임(ORF)을 갖는다. HCV 5' 비해독 영역은 길이가 341 뉴클레오타이드이며, 이는 캡-비의존성 해독 개시에 대한 내부 리보솜 진입 부위로서 기능한다. 당해 개방 판독 프레임은 세포 및 바이러스 프로테아제에 의해 다수 부위에서 절단되어 성숙한 구조적 및 비구조적(NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B) 단백질을 생성하는 약 3000개의 아미노산의 단일의 대형 폴리프로테인을 암호화한다. 바이러스 NS2/3 프로테아제는 NS2-NS3 이음부에서 절단되는 한편, 바이러스 NS3 프로테아제는 NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 절단 부위에서 NS3의 하류에서의 절단을 매개한다. NS3 단백질은 또한 뉴클레오사이드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성을 나타낸다. NS4A 단백질은 NS3 프로테아제에 대한 보조인자로서 작용하고, 또한 NS3 및 기타 바이러스 레플리카제 성분의 막 국소화를 도울 수도 있다. NS4B 및 NS5A 인단백질이 또한 레플리카제의 성분일 수 있지만, 이의 특정 역할은 알려진 바가 없다. NS5B 단백질은 RNA-의존성 RNA 폴리머라제(RdRp) 활성을 갖는 HCV 레플리카제의 연장 서브유닛이다.
신규한 특정 항-HCV 치료법의 개발이 최우선적이며, 복제에 필수적인 바이러스 특이적 기능이 약제 개발에 대한 가장 중요한 표적이다. 비인간 포유동물의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제가 부재하다는 사실과, 당해 효소가 바이러스 복제에 필수적인 것으로 나타난다는 사실은, NS5B 폴리머라제가 항-HCV 요법에 대한 이상적인 표적임을 제안할 수 있다. 최근, NS5B 활성을 파괴하는 돌연변이가 침팬지 모델의 RNA의 감염력을 제거하는 것으로 입증되어 있다[참조: Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol . 74: 2046-2051].
국제 공개공보 제WO 2007/087717호에는 C형 간염 바이러스의 치료에 유용한 화학식 A의 화합물이 기재되어 있다:
화학식 A
Figure pct00001
상기 화학식 A에서,
R2는 임의로 치환된 아릴이고,
R6은 임의로 치환된 (C5 -7)사이클로알킬 또는 아릴이다.
발명의 요약
본 발명은 HCV 폴리머라제에 대한 억제 활성을 갖는 신규한 일련의 화합물들을 제공한다. 특히, 본 발명에 따르는 화합물은 HCV의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제, 특히, HCV에 의해 암호화된 효소 NS5B에 의해 RNA 합성을 억제한다. 본 발명에 의해 제공되는 화합물의 추가의 이점은, 당해 화합물의 다른 폴리머라제에 대한 낮거나 매우 낮거나 전혀 중요하지 않은 활성이다. 본 발명의 추가의 목적은 당업자라면 다음 상세한 설명 및 실시예로부터 알 수 있다.
본 발명의 한 가지 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르를 제공한다.
화학식 I
Figure pct00002
위의 화학식 I에서,
X는 O 및 S로부터 선택되고;
R2는 1 내지 5개의 R20 치환체로 임의로 치환된 Het 또는 아릴이고, 여기서, R20은 각각 독립적으로
a) 할로, 시아노 또는 니트로,
b) R7, -C(=O)-R7, -C(=O)-O-R7, -O-R7, -S-R7, -SO-R7, -SO2-R7, -(C1 -6)알킬렌-R7, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-R7, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-O-R7, -(C1 -6)알킬렌-O-R7, -(C1 -6)알킬렌-S-R7, -(C1 -6)알킬렌-SO-R7 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-R7
[여기서, 상기 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고;
상기 (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬 및 (C1 -6)알킬렌은 -OH, -(C1 -6)알킬(임의로 -O-(C1 -6)알킬로 치환됨), 할로, -(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -O-(C1 -6)알킬, 시아노, COOH, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)2, 아릴, -(C1 -6)알킬-아릴, Het, -(C1 -6)알킬-Het로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 아릴 및 Het는 각각
i) 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, 이미노, -OH, -O-(C1 -6)알킬, -O-(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)할로알킬, -C(=O)-(C1 -6)알킬, -SO2(C1 -6)알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1 -4)알킬, -C(=O)-N((C1-4)알킬)2, -C(=O)-NH(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH(C3-7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 또는 -NH-C(=O)(C1 -4)알킬;
ii) -OH, -O-(C1 -6)할로알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬; 및
iii) 아릴 또는 Het(여기서, 상기 아릴 및 Het는 각각 할로 또는 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다] 및
c) -N(R8)R9, -C(=O)-N(R8)R9, -O-C(=O)-N(R8)R9, -SO2-N(R8)R9, -(C1 -6)알킬렌-N(R8)R9, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-N(R8)R9, -(C1 -6)알킬렌-O-C(=O)-N(R8)R9 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-N(R8)R9
[여기서, 상기 (C1 -6)알킬렌은 -OH, -(C1 -6)알킬, 할로, -(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -O-(C1 -6)알킬, 시아노, COOH, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 R8은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고;
상기 R9는 각각 독립적으로 R7, (C1 -6)알킬, -(C1 -6)알킬렌-R7, -SO2-R7, -C(=O)-R7, -C(=O)OR7 및 -C(=O)N(R8)R7(여기서, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택되거나,
R8 및 R9는 이들이 결합된 N과 함께 연결되어, 각각 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 추가로 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능할 경우, 1 또는 2개의 산소원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, 옥소, -OH, SH, -O(C1 -6)알킬, -S(C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)(C1 -6)알킬 및 -NHC(=O)-(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다]로부터 선택되고;
R3, R3a 및 R3b는 H, 할로, CN, (C1 -4)알킬, -OH, -O-(C1 -4)알킬, -S-(C1 -4)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 선택되고,
R5는 O-R52로 일-, 이- 또는 삼치환된 R51이고,
여기서, 상기 R51은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C1 -6)알킬-아릴, Het 또는 (C1 -6)알킬-Het이고, 각각의 R51은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬로 임의로 치환되고;
상기 R52는 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C1 -6)알킬-아릴, Het 또는 (C1 -6)알킬-Het이고, 상기한 아릴 및 Het는 (C1 -6)알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환되고;
R6은 할로, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -OH, -SH, -O-(C1-4)알킬, -S-(C1 -4)알킬 및 -N(R8)R9로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C1-6)알킬-아릴, Het 또는 (C1 -6)알킬-Het이고,
Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 가능한 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이며; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 산소원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 1 또는 2개의 산소원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 약제로서 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이러한 측면의 양태에 따라, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 하나 이상의 항바이러스제를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명은 C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한, 위에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은, C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 위에 기재된 이의 조성물을 투여함을 포함하는, C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염의 치료방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은, C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르와 하나 이상의 다른 항바이러스제와의 병용물, 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하는, C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염의 치료방법을 포함한다.
또한, 본 발명의 범주에는, C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도가 존재한다.
본 발명의 또 다른 측면은 C형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하며 C형 간염 바이러스 감염의 치료에 효과적인 조성물; 및 상기 조성물이 C형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타내는 표지(label)를 포함하는 포장재를 포함하는 제품에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 C형 간염 바이러스의 복제가 억제되는 조건하에, C형 간염 바이러스를 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르에 노출시킴을 포함하는, C형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스의 복제를 억제하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 에스테르의 용도가 본 발명의 범주에 추가로 포함된다.
발명의 상세한 설명
정의
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 주목되지 않는 한, 다음의 정의가 적용된다:
본원에 사용된 용어 "치환체"는 달리 언급되지 않는 한, 탄소원자, 헤테로원자, 또는 분자 또는 이의 분획의 일부를 형성할 수 있는 임의의 기타의 원자에 결합될 수 있는 원자, 라디칼 또는 그룹을 의미하고, 이들은 다른 경우에는 하나 이상의 수소원자에 결합될 것이다. 특정 분자 또는 이의 분획의 맥락에서 고려되는 치환체는 당업자에게 인지되는 바와 같은 화학적으로 안정한 화합물을 발생시키는 것이다.
본원에서 사용된 용어 "(C1 -n)알킬"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 탄소수 1 내지 n의 비환식, 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필), 부틸(n-부틸), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-메틸프로필(2급-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(3급-부틸), 펜틸 및 헥실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 약어 Me는 메틸 그룹이고, Et는 에틸 그룹이고, Pr은 프로필 그룹이고, iPr은 1-메틸에틸 그룹이고, Bu는 부틸 그룹이고, tBu는 1,1-디메틸에틸 그룹이다.
본원에서 사용된 용어 "(C1 -n)알킬렌"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 탄소수 1 내지 n의 비환식, 직쇄 또는 측쇄 2가 알킬 라디칼을 의미하고, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure pct00003
를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "(C2 -n)알케닐"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 탄소 중 2개 이상이 이중 결합에 의해 서로 결합되어 있는, 탄소수 2 내지 n의 불포화된 비환식 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는, 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 1-부테닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "(C2 -n)알케닐"은 가능한 경우, (E) 및 (Z) 이성체 및 이의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 개별적인 입체이성체를 포함하는 것으로 이해된다. (C2 -n)알케닐 그룹이 치환되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 치환이 당업자에게 인지되는 바와 같은 화학적으로 안정한 화합물을 발생하도록 수소원자를 포함하는 이의 임의의 탄소원자에서 치환되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "(C2 -n)알키닐"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 탄소 중 2개 이상이 삼중 결합에 의해 서로 결합되어 있는, 탄소수 2 내지 n의 불포화된 비환식 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 1-부티닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. (C2 -n)알키닐 그룹이 치환되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 치환이 당업자에게 인지되는 바와 같은 화학적으로 안정한 화합물을 발생하도록 수소원자를 포함하는 이의 임의의 탄소원자에서 치환되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "(C3 -m)사이클로알킬"(여기서, m은 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 탄소수 3 내지 m의 사이클로알킬 치환체를 의미하며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "(C3 -m)사이클로알킬-(C1 -n)알킬-"(여기서, n과 m은 모두 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 위에서 정의된 바와 같은 탄소수 3 내지 m의 사이클로알킬 라디칼로 그 자체가 치환된 위에서 정의된 바와 같은 탄소수 1 내지 n의 알킬 라디칼을 의미하고, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1-사이클로프로필에틸, 2-사이클로프로필에틸, 1-사이클로부틸에틸, 2-사이클로부틸에틸, 1-사이클로펜틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 1-사이클로헥실에틸 및 2-사이클로헥실에틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. (C3 -m)사이클로알킬-(C1 -n)알킬- 그룹이 치환되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 치환체가 사이클로알킬 또는 이의 알킬 부분 또는 이들 둘 다에 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5원 또는 6원 카보사이클릭 그룹에 추가로 융합될 수 있는, 탄소수 6의 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 의미한다. 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴-(C1 -n)알킬-"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 위에서 정의된 아릴 라디칼로 그 자체가 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 탄소수 1 내지 n의 알킬 라디칼을 의미한다. 아릴-(C1 -n)알킬-의 예는 페닐메틸(벤질), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 아릴-(C1 -n)알킬- 그룹이 치환되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 치환체는 아릴 또는 이의 알킬 부분 또는 이들 둘 다에 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "Het"는, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된, 가능한 한 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클을 의미하며, 여기서, 달리 언급되지 않는 한, 각각의 N 헤테로원자는 독립적으로 가능한 경우, 추가로 산소원자에 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는 독립적으로 가능한 경우, 추가로 1 또는 2개의 산소원자에 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있다. Het 그룹이 치환되는 경우, 치환체는 달리 언급되지 않는 한, 다르게는 수소원자를 포함하는 임의의 탄소원자 또는 헤테로원자에 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "Het-(C1 -n)알킬-"(여기서, n은 정수이다)은 달리 언급되지 않는 한, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 그 자체가 위에서 정의한 바와 같은 Het 치환체로 치환된 위에서 정의한 바와 같은 탄소수 1 내지 n의 알킬 라디칼을 의미한다. Het-(C1 -n)알킬-의 예는 티에닐메틸, 푸릴메틸, 피페리디닐에틸, 2-피리디닐메틸, 3-피리디닐메틸, 4-피리디닐메틸, 퀴놀리닐프로필 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. Het-(C1 -n)알킬- 그룹이 치환되는 경우, 치환체는 달리 언급되지 않는 한 Het 또는 이의 알킬 부분 또는 이들 둘 다에 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 O, S 또는 N을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클"은, 달리 언급되지 않는 한, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클; 또는 이로부터 수소원자를 제거함으로써 유도된 1가 라디칼을 의미한다. 이러한 헤테로사이클의 예는 아제티딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 피롤, 티오펜, 푸란, 피라졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피페리딘, 피페라진, 아제핀, 디아제핀, 피란, 1,4-디옥산, 4-모르폴린, 4-티오모르폴린, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피리다진, 피라진, 피리미딘;
Figure pct00004
의 헤테로사이클; 및 이들의 포화, 불포화 및 방향족 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로폴리사이클"은 달리 언급되지 않는 한, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 카보사이클, 헤테로사이클 또는 그 밖의 사이클을 포함하는, 하나 이상의 다른 사이클에 융합된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클, 또는 이로부터 수소원자를 제거하여 유도된 1가 라디칼을 의미한다. 이러한 헤테로폴리사이클의 예는 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조디옥솔, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘;
Figure pct00005
의 헤테로폴리사이클; 및 이들의 포화, 불포화 및 방향족 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택된 할로겐 치환체를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "(C1 -n)할로알킬"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 하나 이상의 수소원자가 각각 할로 치환체로 대체된, 위에서 정의한 바와 같은 탄소수 1 내지 n의 알킬 라디칼을 의미한다. (C1 -n)할로알킬의 예는 클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 디브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸 및 디플루오로에틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 혼용된 용어 "-O-(C1 -n)알킬" 또는 "(C1 -n)알콕시"(여기서, n은 정수이다)는, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 위에서 정의한 바와 같은 탄소수 1 내지 n의 알킬 라디칼에 추가로 결합된 산소원자를 의미한다. -O-(C1 -n)알킬의 예는 메톡시(CH3O-), 에톡시(CH3CH2O-), 프로폭시(CH3CH2CH2O-), 1-메틸에톡시(이소-프로폭시; (CH3)2CH-O-) 및 1,1-디메틸에톡시(3급-부톡시; (CH3)3C-O-)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. -O-(C1 -n)알킬 라디칼이 치환되는 경우, 이의 (C1 -n)알킬 부분에서 치환되는 것으로 이해된다.
본원에서 혼용된 용어 "-S-(C1 -n)알킬" 또는 "(C1 -n)알킬티오"(여기서, n은 정수이다)는, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 위에서 정의한 바와 같은 탄소수 1 내지 n의 알킬 라디칼에 추가로 결합된 황원자를 의미한다. -S-(C1 -n)알킬의 예는 메틸티오(CH3S-), 에틸티오(CH3CH2S-), 프로필티오(CH3CH2CH2S-), 1-메틸에틸티오(이소프로필티오; (CH3)2CH-S-) 및 1,1-디메틸에틸티오(3급-부틸티오; (CH3)3C-S-)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. -S-(C1 -n)알킬 라디칼 또는 이의 산화된 유도체, 예를 들면, -SO-(C1 -n)알킬 라디칼 또는 -SO2-(C1 -n)알킬 라디칼이 치환되는 경우, 각각은 이의 (C1 -n)알킬 부분에서 치환되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "옥소"는 이중 결합에 의해 치환체로서 탄소원자에 결합된 산소원자(=O)를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "티옥소"는 이중 결합에 의해 치환체로서 탄소원자에 결합된 황원자(=S)를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "이미노"는 이중 결합에 의해 치환체로서 탄소원자에 결합된 NH 그룹(=NH)을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "시아노" 또는 "CN"은 삼중 결합에 의해 탄소원자에 결합된 질소원자(C≡N)를 의미한다
본원에서 사용된 용어 "COOH"는 카복실 그룹(-C(=O)-OH)을 의미한다. 카복실 그룹이 작용성 그룹 등가물에 의해 치환될 수 있음은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 본 발명에서 고려되는 이러한 작용성 그룹 등가물의 예는 에스테르, 아미드, 이미드, 보론산, 포스폰산, 인산, 테트라졸, 트리아졸, N-아실설파미드(RCONHSO2NR2) 및 N-아실설폰아미드(RCONHSO2R)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "작용성 그룹 등가물"은 유사한 전자, 혼성화 또는 결합 특성을 갖는 또 다른 원자 또는 그룹을 대체시킬 수 있는 원자 또는 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "보호 그룹"은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley & Sons, New York (1981)] 및 이의 보다 최근판에 열거된 예를 포함하지만 이에 한정되지 않는 합성 변환 동안 사용될 수 있는 보호 그룹을 의미한다.
다음 표시
Figure pct00006
는 정의된 분자의 나머지에 연결된 결합을 나타내기 위해 하부 화학식에 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "이의 염"은 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 본 발명에 따르는 화합물의 임의의 산 및/또는 염기 부가염을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 안전한 의학적 판단 영역 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 일으키지 않고 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비로 균형이 잡히고, 일반적으로 수용성, 유용성 또는 분산성이며, 이의 의도하는 용도에 효과적인 본 발명에 따르는 화합물의 염을 의미한다. 당해 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 적합한 염의 목록은 예를 들면, 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에서 발견된다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 무기산, 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설프산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 팜산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유기산으로 형성된, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 다르게 바람직한 염을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 암모니아, 또는 암모늄 또는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등의 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 무기 염기로 형성된, 유리산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 다르게 바람직한 염을 의미한다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염, 4급 아민 화합물, 천연의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 유기 무독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
본원에서 사용된 용어 "이의 에스테르"는 분자의 -COOH 치환체 중의 임의의 것이 -COOR 치환체에 의해 대체되고, 여기서, 에스테르의 R 잔기가 각각 임의로 추가로 치환되는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬을 포함하지만 이에 한정되지 않는 안정한 에스테르 잔기를 형성하는 임의의 탄소 함유 그룹인 본 발명에 따르는 화합물의 임의의 에스테르를 의미한다. 용어 "이의 에스테르"는 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 본 발명에 따르는 화합물의 에스테르를 의미하며, 당해 분자의 COOH 치환체 중의 임의의 것이 -COOR 치환체에 의해 대체되며, 여기서, 에스테르의 R 잔기가 알킬(메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 부틸을 포함하지만 이에 한정되지 않음); 알콕시알킬(메톡시메틸을 포함하지만 이에 한정되지 않음); 아실옥시알킬(아세톡시메틸을 포함하지만 이에 한정되지 않음); 아릴알킬(벤질을 포함하지만 이에 한정되지 않음); 아릴옥시알킬(페녹시메틸을 포함하지만 이에 한정되지 않음); 및 할로겐, (C1 -4)알킬 또는 (C1 -4)알콕시로 임의로 치환된 아릴(페닐을 포함하지만 이에 한정되지 않음)로부터 선택된다. 다른 적합한 에스테르는 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)]에서 찾을 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 에스테르는 포유동물에게 주사하는 경우 통상적으로 생체내에서 가수분해되며, 본 발명에 따르는 화합물의 산 형태로 전환된다. 위에 기재된 에스테르에 대하여, 달리 언급되지 않는 한, 존재하는 임의의 알킬 잔기는 바람직하게는 탄소수가 1 내지 16, 더욱 바람직하게는 1 내지 6이다. 이러한 에스테르에 존재하는 임의의 아릴 잔기는 바람직하게는 페닐 그룹을 포함한다. 특히, 에스테르는 (C1 -16)알킬 에스테르, 치환되지 않은 벤질 에스테르 또는 하나 이상의 할로겐, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤질 에스테르일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "포유동물"은 C형 간염 바이러스에 의해 감염되기 쉬운 사람, 및 사람이 아닌 포유동물을 포함한다. 사람이 아닌 포유동물은 암소, 돼지, 말, 개, 고양이, 래빗, 래트 및 마우스와 같은 가축 및 비가축을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "치료"는 C형 간염 질환의 증상을 경감시키거나 제거하고/하거나 환자의 바이러스 부하를 감소시키기 위해 본 발명에 따르는 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 또한, 용어 "치료"는 개인이 바이러스에 노출된 후 질환 증상이 나타나기 전에 및/또는 혈중에서 바이러스가 검출되기 전에 본 발명에 따르는 화합물 또는 조성물을 투여하여 질환의 증상이 나타나는 것을 방지하고/하거나 바이러스가 혈중에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 방지하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "항바이러스제"는 포유동물의 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기전을 방해하는 제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 포유동물의 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하기에 효과적인 제제를 의미한다.
"약제학적 유효량"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여시 본 발명의 화합물이 유용한 질환 상태, 조건 또는 장애의 치료를 수행하기에 충분한 본 발명에 따르는 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양은 조직계, 또는 연구자 또는 임상의에 의하여 연구되는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기에 충분하다. 치료학적 유효량을 구성하는 본 발명에 따르는 화합물의 양은 화합물 및 이의 생물학적 활성, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 치료되는 질환 상태 또는 장애의 유형 및 이의 중증도, 본 발명의 화합물과 병용되어 또는 동시에 사용되는 약제, 및 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이 등의 인자에 따라 변화된다. 이러한 치료학적 유효량은 자신의 지식, 기술 상태 및 본원 내용에 관련하여 당업자에 의하여 관례대로 결정될 수 있을 것이다.
바람직한 양태
다음의 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물의 그룹 및 치환체를 상세히 기재한다:
화학식 I
Figure pct00007
X:
X-A: 하나의 양태에서, X는 O이다.
X-B: 또 다른 양태에서, X는 S이다.
X-C: 또 다른 양태에서, X는 O 또는 S이다.
본원에서 제시된 X의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의는 본원에서 제시된 R2, R20 R3, R3a, R3b, R5 및 R6의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의와 조합될 수 있다.
R 2 :
R2-A: 하나의 양태에서, R2는 1 내지 5개의 R20 치환체(여기서, R20은 본원에서 정의한 바와 같다)로 임의로 치환된 Het 또는 아릴이다.
R2-B: 또 다른 양태에서, R2는 Het[여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로폴리사이클이며, Het는 1 내지 5개의 R20 치환체로 임의로 치환되고; R20은 본원에서 정의한 바와 같다]이다.
R2-C: 또 다른 양태에서, R2는 Het[여기서, Het는 1 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클, 또는 1 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로폴리사이클이며, Het는 1 내지 3개의 R20 치환체로 임의로 치환되고; R20은 본원에서 정의한 바와 같다]이다.
R2-D: 또 다른 양태에서, R2는 화학식
Figure pct00008
로부터 선택된 Het[여기서, Het는 1 내지 3개의 R20 치환체로 임의로 치환되고; R20은 본원에서 정의한 바와 같다]이다.
R2-E: 또 다른 양태에서, R2는 화학식
Figure pct00009
로부터 선택된 Het[여기서, Het는 1 내지 3개의 R20 치환체로 임의로 치환되고; R20은 본원에서 정의한 바와 같다]이다.
R2-F: 또 다른 양태에서, R2는 화학식
Figure pct00010
의 Het[여기서, Het는 1 내지 3개의 R20 치환체로 임의로 치환될 수 있고; R20은 본원에서 정의한 바와 같다]이다.
R2-G: 또 다른 양태에서, R2는 화학식
Figure pct00011
이고,
여기서, R21은 다음과 같이 정의되고:
R21-A: 이 양태에서, R21은 H, 할로, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬 및 -0-(C1 -6)할로알킬로부터 선택된다.
R21-B: 이 양태에서, R21은 H, Cl, Br, CH3, CHF2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 -OCF3로부터 선택된다.
R21-C: 이 양태에서, R21은 H, CHF2, CF3 또는 사이클로프로필이다.
R21-D: 이 양태에서, R21은 H 또는 CF3이다.
R21-E: 이 양태이서, R21은 CHF2 또는 CF3이다.
R21-F: 이 양태에서, R21은 CF3이고;
R20은 위에서 정의한 바와 같다.
본원에 제시된 R21의 모든 각각의 개별적 정의는 본원에서 제시된 X, R20, R3, R3a, R3b, R5 및 R6의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의와 조합될 수 있다.
R2-H: 또 다른 양태에서, R2는 화학식
Figure pct00012
의 그룹[여기서, R20은 본원에서 정의한 바와 같다]이다.
R2-I: 또 다른 양태에서, R2는 나프틸 또는 페닐이고, 상기 페닐은 1 내지 3개의 R20[여기서, R20은 본원에서 정의한 바와 같다]으로 임의로 치환된다.
R2-J: 또 다른 양태에서, R2는 1 내지 3개의 R20[여기서, R20은 본원에서 정의한 바와 같다]으로 임의로 치환된 페닐이다.
R2-K: 또 다른 양태에서, R2는 화학식
Figure pct00013
의 그룹[여기서, R21 및 R20은 본원에서 정의한 바와 같다]이다.
R2-L: 또 다른 양태에서, R2는 화학식
Figure pct00014
의 그룹[여기서, R20은 본원에서 정의한 바와 같다]이다.
R2-M: 또 다른 양태에서, R2는 1 내지 3개의 R20 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 Het[여기서, R20은 본원에서 정의한 바와 같고, Het는 1 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클, 또는 1 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로폴리사이클이다]이다.
R2-N: 또 다른 양태에서, R2는 페닐 또는 Het[여기서, Het는 화학식
Figure pct00015
으로부터 선택된다]이고, R2는 1 내지 3개의 R20 치환체(여기서, R20은 본원에서 정의한 바와 같다)로 임의로 치환된다.
R2-O: 또 다른 양태에서, R2는 페닐 또는 Het[여기서, Het는 화학식
Figure pct00016
으로부터 선택된다]이고, R2는 1 내지 3개의 R20 치환체(여기서, R20은 본원에서 정의한 바와 같다)로 임의로 치환된다.
R2-P: 또 다른 양태에서, R2는 화학식
Figure pct00017
의 그룹[여기서, R21 및 R20은 본원에서 정의한 바와 같다]으로부터 선택된다.
R2-Q: 또 다른 양태에서, R2는 화학식
Figure pct00018
의 그룹[여기서, R20은 본원에서 정의한 바와 같다]으로부터 선택된다.
본원에서 제시된 R2의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의는 본원에서 제시된 X, R20 R3, R3a, R3b, R5 및 R6의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의와 조합될 수 있다.
R 20 -A:
R20-A: 하나의 양태에서, R20은
a) 할로, 시아노 또는 니트로,
b) R7, -C(=O)-R7, -C(=O)-O-R7, -O-R7, -S-R7, -SO-R7, -SO2-R7, -(C1 -6)알킬렌-R7, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-R7, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-O-R7, -(C1 -6)알킬렌-O-R7, -(C1 -6)알킬렌-S-R7, -(C1 -6)알킬렌-SO-R7 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-R7
[여기서, 상기 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고;
상기 (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬 및 (C1 -6)알킬렌은 -OH, -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 -(C1 -6)알킬, 할로, -(C1-6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -O-(C1 -6)알킬, 시아노, COOH, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)2, 아릴, -(C1 -6)알킬-아릴, Het, -(C1 -6)알킬-Het로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 아릴 및 Het는
i) 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, 이미노, -OH, -O-(C1 -6)알킬, -O-(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)할로알킬, -C(=O)-(C1 -6)알킬, -SO2(C1 -6)알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1 -4)알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)2, -C(=O)-NH(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH(C3-7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 또는 -NH-C(=O)(C1 -4)알킬;
ii) -OH, -O-(C1 -6)할로알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬; 및
iii) 아릴 또는 Het(여기서, 상기 아릴 또는 Het는 각각 할로 또는 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다] 및
c) -N(R8)R9, -C(=O)-N(R8)R9, -O-C(=O)-N(R8)R9, -SO2-N(R8)R9, -(C1 -6)알킬렌-N(R8)R9, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-N(R8)R9, -(C1 -6)알킬렌-O-C(=O)-N(R8)R9 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-N(R8)R9
[여기서, 상기 (C1 -6)알킬렌은 -OH, -(C1 -6)알킬, 할로, -(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -O-(C1 -6)알킬, 시아노, COOH, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 R8은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고;
상기 R9는 각각 독립적으로 R7, -O-(C1 -6)알킬, -(C1 -6)알킬렌-R7, -SO2-R7, -C(=O)-R7, -C(=O)OR7 및 -C(=O)N(R8)R7(여기서, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택되거나, R8 및 R9는 이들이 결합된 N과 함께 연결되어, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 추가로 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능할 경우, 1 또는 2개의 산소원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화된 상태로 존재할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, 옥소, -OH, SH, -O(C1 -6)알킬, -S(C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1-4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)(C1 -6)알킬 및 -NHC(=O)-(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다]로부터 선택된다.
R20-B: 또 다른 양태에서, R20은
b) R7, -C(=O)-R7, -C(=O)-O-R7, -(C1 -6)알킬렌-R7, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-R7, -(C1-6)알킬렌-C(=O)-O-R7, -(C1 -6)알킬렌-O-R7, -(C1 -6)알킬렌-S-R7
[여기서, 상기 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고;
상기 (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬 및 (C1 -6)알킬렌은 -OH, -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 -(C1 -6)알킬, 할로, -(C1-6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -O-(C1 -6)알킬, 시아노, COOH, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1-4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)2, 아릴, -(C1 -6)알킬-아릴, Het, -(C1-6)알킬-Het로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 아릴 및 Het는
i) 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, 이미노, -OH, -O-(C1 -6)알킬, -O-(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)할로알킬, -C(=O)-(C1 -6)알킬, -SO2(C1 -6)알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1 -4)알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)2, -C(=O)-NH(C3-7)사이클로알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH(C3-7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 또는 -NH-C(=O)(C1 -4)알킬;
ii) -OH, -O-(C1 -6)할로알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬; 및
iii) 아릴 또는 Het(여기서, 상기 아릴 또는 Het는 각각 할로 또는 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다] 및
c) -N(R8)R9, -(C1 -6)알킬렌-N(R8)R9, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-N(R8)R9 또는 -(C1 -6)알킬렌-O-C(=O)-N(R8)R9
[여기서, 상기 (C1 -6)알킬렌은 -OH, -(C1 -6)알킬, 할로, -(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -O-(C1 -6)알킬, 시아노, COOH, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 R8은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고;
상기 R9는 R7(여기서, R7은 위에서 정의한 바와 같다)로서 정의되거나, R8 및 R9는 이들이 결합된 N과 함께 연결되어, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 추가로 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능할 경우, 1 또는 2개의 산소원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, 옥소, -OH, SH, -O(C1 -6)알킬, -S(C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)(C1 -6)알킬 및 -NHC(=O)-(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다]로부터 선택된다.
R20-C: 또 다른 양태에서, R20은
b) R7, -(C1 -6)알킬렌-R7, -(C1 -6)알킬렌-O-R7, -(C1 -6)알킬렌-S-R7
[여기서, 상기 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고;
상기 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬 및 (C1 -6)알킬렌은 -OH, -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 -(C1 -6)알킬, 할로, -(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -O-(C1 -6)알킬, 시아노, COOH, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)2, Het, -(C1 -6)알킬-Het로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 아릴 및 Het는
i) 할로, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)할로알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1 -4)알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)2, -C(=O)-NH(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 또는 -NH-C(=O)(C1 -4)알킬;
ii) -OH, -O-(C1 -6)할로알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬; 및
iii) 아릴 또는 Het(여기서, 상기 아릴 또는 Het는 각각 할로 또는 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다] 및
c) -N(R8)R9 또는 -(C1 -6)알킬렌-N(R8)R9
[여기서, 상기 (C1 -6)알킬렌은 -OH, -(C1 -6)알킬, 할로, -(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -O-(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 R8은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고;
상기 R9는 R7(여기서, R7은 위에서 정의한 바와 같다)로서 정의된다]로부터 선택된다.
R20-D: 또 다른 양태에서, R20은
b) R7 또는 -(C1 -6)알킬렌-R7
[여기서, 상기 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬, 페닐 및 Het로부터 선택되고;
상기 페닐 및 Het는
i) 할로, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)할로알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1 -4)알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)2, -C(=O)-NH(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 또는 -NH-C(=O)(C1 -4)알킬; 및
ii) -OH, -O-(C1 -6)할로알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다] 및
c) -N(R8)R9 또는 -(C1 -6)알킬렌-N(R8)R9
[여기서, 상기 R8은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고;
상기 R9는 R7(여기서, R7은 위에서 정의한 바와 같다)로서 정의된다]로부터 선택된다.
R20-E: 또 다른 양태에서, R20은
b) R7 또는 -(C1 -6)알킬렌-R7
[여기서, 상기 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬, 페닐 및 Het로부터 선택되고;
상기 페닐 및 Het는
i) 할로, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)할로알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1 -4)알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)2, -C(=O)-NH(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 또는 -NH-C(=O)(C1 -4)알킬; 및
ii) -OH, -O-(C1 -6)할로알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
상기 Het는
Figure pct00019
으로부터 선택된다] 및
c) -N(R8)R9 또는 -(C1 -6)알킬렌-N(R8)R9
[여기서, 상기 R8은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고;
상기 R9는 R7(여기서, R7은 위에서 정의한 바와 같다)로서 정의된다]로부터 선택된다.
R20-F: 또 다른 양태에서, R20은
b) -(C1 -3)알킬렌-R7
[여기서, 상기 R7은 Het이고, 상기 Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 헤테로폴리사이클이고, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 가능하게는, 산소원자에 추가로 결합하여 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능하게는, 1개 또는 2개의 산소원자에 추가로 결합하여 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고,
상기 Het는 할로, 시아노, 옥소, 이미노, -OH, -O-(C1 -6)알킬, -O-(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH-(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH-C(=O)(C1 -4)알킬, (C1 -6)알킬 및 Het로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이다]로부터 선택된다.
R20-G: 또 다른 양태에서, R20은
b) -CH2-R7 또는 -CH2CH2-R7
[여기서, 상기 R7은 Het이고, 상기 Het는
Figure pct00020
로부터 선택되고, 상기 Het는 할로, 시아노, 옥소, 이미노, -OH, -O-(C1 -6)알킬, -NH2, -NH-(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH-C(=O)(C1 -4)알킬 및 (C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다]로부터 선택된다.
R20-H: 또 다른 양태에서, R20은
b) -CH2-R7 또는 -CH2CH2-R7
[여기서, 상기 R7은 Het이고, 상기 Het는
Figure pct00021
로부터 선택되고, 상기 Het는 할로, -(C1 -6)알킬, -O-(C1 -6)알킬, -NH2, -NH-(C1-4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2 및 (C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다]로부터 선택된다.
R20-H: 또 다른 양태에서, R20은
Figure pct00022
Figure pct00023
로부터 선택된다.
R20-J: 또 다른 양태에서, R20은
Figure pct00024
로부터 선택된다.
본원에서 제시된 R20의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의는 본원에서 제시된 X, R2 R3, R3a, R3b, R5 및 R6의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의와 조합될 수 있다.
R 3 :
R3-A: 하나의 양태에서, R3은 H, 할로, CN, (C1 -4)알킬, -OH, -O-(C1 -4)알킬, -S-(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 선택된다.
R3-B: 또 다른 양태에서, R3은 H, 할로, CN, (C1 -4)알킬, -O-(C1 -4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 선택된다.
R3-C: 또 다른 양태에서, R3은 H, 할로, (C1 -4)알킬 및 CN으로부터 선택된다.
R3-D: 또 다른 양태에서, R3은 H, F, Cl, CH3 및 CN으로부터 선택된다.
R3-E: 또 다른 양태에서, R3은 H, F, Cl 및 CH3으로부터 선택된다.
R3-F: 또 다른 양태에서, R3은 H, F 및 CH3으로부터 선택된다.
R3-G: 또 다른 양태에서, R3은 H 또는 F이다.
R3-H: 또 다른 양태에서, R3은 H이다.
본원에서 제시된 R3의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의는 본원에서 제시된 X, R20, R2, R3a, R3b, R5 및 R6의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의와 조합될 수 있다.
R 3a :
R3a-A: 하나의 양태에서, R3a는 H, 할로, CN, (C1 -4)알킬, -OH, -O-(C1 -4)알킬, -S-(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 선택된다.
R3a-B: 또 다른 양태에서, R3a는 H, 할로, CN, (C1 -4)알킬, -O-(C1 -4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 선택된다.
R3a-C: 또 다른 양태에서, R3a는 H, 할로, (C1 -4)알킬 및 CN으로부터 선택된다.
R3a-D: 또 다른 양태에서, R3a는 H, F, Cl, CH3 및 CN으로부터 선택된다.
R3a-E: 또 다른 양태에서, R3a는 H, F, Cl 및 CH3으로부터 선택된다.
R3a-F: 또 다른 양태에서, R3a는 H, F 및 CH3으로부터 선택된다.
R3a-G: 또 다른 양태에서, R3a는 H 또는 F이다.
R3a-H: 또 다른 양태에서, R3a는 H이다.
본원에서 제시된 R3a의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의는 본원에서 제시된 X, R20, R2, R3, R3b, R5 및 R6의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의와 조합될 수 있다.
R 3b :
R3b-A: 하나의 양태에서, R3b는 H, 할로, CN, (C1 -4)알킬, -OH, -O-(C1 -4)알킬, -S-(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 선택된다.
R3b-B: 또 다른 양태에서, R3b는 H, 할로, CN, (C1 -4)알킬, -O-(C1 -4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 선택된다.
R3b-C: 또 다른 양태에서, R3b는 H, 할로, (C1 -4)알킬 및 CN으로부터 선택된다.
R3b-D: 또 다른 양태에서, R3b는 H, F, Cl, CH3 및 CN으로부터 선택된다.
R3b-E: 또 다른 양태에서, R3b는 H, F, Cl 및 CH3으로부터 선택된다.
R3b-F: 또 다른 양태에서, R3b는 H, F 및 CH3으로부터 선택된다.
R3b-G: 또 다른 양태에서, R3b는 H 또는 F이다.
R3b-H: 또 다른 양태에서, R3b는 H이다.
본원에서 제시된 R3b의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의는 본원에서 제시된 X, R20, R2, R3, R3a, R5 및 R6의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의와 조합될 수 있다.
R 5 :
R5-A: 하나의 양태에서, R5는 O-R52로 일-, 이- 또는 삼치환된 R51이고,
여기서, 상기 R51은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C1 -6)알킬-아릴, Het 또는 (C1 -6)알킬-Het이고, R51은 각각 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬로 임의로 치환되고;
상기 R52는 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C1 -6)알킬-아릴, Het 또는 (C1 -6)알킬-Het이고, 상기 아릴 및 Het는 (C1 -6)알킬 또는 O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된다.
R5-B: 하나의 양태에서, R5는 O-R52로 일-, 이- 또는 삼치환된 R51이고,
여기서, 상기 R51은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴 또는 (C1 -6)알킬-아릴이고, R51은 각각 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬로 임의로 치환되고;
상기 R52는 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴 또는 (C1 -6)알킬-아릴이고, 상기 아릴은 (C1 -6)알킬 또는 O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된다.
R5-C: 하나의 양태에서, R5는 O-R52로 일- 또는 이치환된 R51이고,
여기서, 상기 R51은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴 또는 (C1 -6)알킬-아릴이고, R51은 각각 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬로 임의로 치환되고;
상기 R52는 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴 또는 (C1 -6)알킬-아릴이고, 상기 아릴은 (C1 -6)알킬 또는 O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된다.
R5-D: 하나의 양태에서, R5는 O-R52로 일- 또는 이치환된 R51이고,
여기서, 상기 R51은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬이고,
상기 R51은 각각 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬로 임의로 치환되고;
R52는 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴 또는 (C1 -6)알킬-아릴이고,
상기 아릴은 (C1 -6)알킬 또는 O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된다.
R5-E: 하나의 양태에서, R5는 O-R52로 일- 또는 이치환된 R51이고,
여기서, 상기 R51은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬이고;
상기 R52는 (C1 -6)알킬, 아릴 또는 (C1 -6)알킬-아릴이고, 상기 아릴은 (C1 -6)알킬 또는 O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된다.
R5-F: 하나의 양태에서, R5는 O-R52로 일- 또는 이치환된 R51이고,
여기서, 상기 R51은 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬이고;
상기 R52는 (C1 -6)알킬, 아릴 또는 (C1 -6)알킬-아릴이고, 상기 아릴은 (C1 -6)알킬 또는 O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된다.
R5-G: 하나의 양태에서, R5는 O-R52로 일- 또는 이치환된 R51이고,
여기서, 상기 R51은 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬이고;
상기 R52는 (C1 -6)알킬이다.
R5-H: 하나의 양태에서, R5는
Figure pct00025
로부터 선택된다
R5-I: 하나의 양태에서, R5는 O-R52로 일- 또는 이치환된 R51이고,
여기서, 상기 R51은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬이고;
상기 R52는 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬아릴, 아릴 또는 (C1 -6)알킬-아릴이고, 상기 아릴은 (C1 -6)알킬 또는 O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된다.
본원에서 제시된 R5의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의는 본원에서 제시된 X, R20, R2, R3, R3a, R3b 및 R6의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의와 조합될 수 있다.
R 6 :
R6-A: 한 양태에서, R6은 할로, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -OH, -SH, -O-(C1 -4)알킬, -S-(C1 -4)알킬 및 -N(R8)R9로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C1 -6)알킬-아릴, Het 또는 (C1 -6)알킬-Het이고,
상기 R8은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고;
상기 R9는 각각의 경우에 R7, -O-(C1 -6)알킬, -(C1 -6)알킬렌-R7, -SO2-R7, -C(=O)-R7, -C(=0)0R7 및 -C(=O)N(R8)R7(여기서, R7 및 R8은 위에서 정의된 바와 같다)로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9는 이들이 결합된 N과 함께 연결되어, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 추가로 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능하게는, 1개 또는 2개의 산소원자에 추가로 결합하여 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고;
상기 헤테로사이클은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, 옥소, -OH, SH, -O(C1 -6)알킬, -S(C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)(C1 -6)알킬 및 -NHC(=O)-(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
R6-B: 하나의 다른 양태에서, R6은 할로, (C1 -6)알킬 및 (C1 -6)할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 (C3 -7)사이클로알킬, 아릴 또는 Het이다.
R6-C: 또 다른 양태에서, R6은 할로, (C1 -6)알킬 및 (C1 -6)할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 (C3 -7)사이클로알킬, 페닐 또는 Het이고,
여기서, 상기 Het는
Figure pct00026
로부터 선택된다.
R6-D: 또 다른 양태에서, R6은 할로, (C1 -4)알킬 및 (C1 -4)할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 (C5 -6)사이클로알킬, 페닐 또는 Het이고,
여기서, 상기 Het는 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이다.
R6-E: 또 다른 양태에서, R6은 할로, (C1 -4)알킬 및 (C1 -4)할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 사이클로헥실 또는 피리딘이다.
R6-F: 또 다른 양태에서, R6은 할로 및 (C1 -4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
R6-G: 또 다른 양태에서, R6은 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된
Figure pct00027
이다.
R6-H: 또 다른 양태에서, R6은
Figure pct00028
이다.
R6-I: 또 다른 양태에서, R6은
Figure pct00029
로부터 선택된다.
본원에서 제시된 R6의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의는 본원에서 제시된 X, R2, R20, R3, R3a, R3b 및 R5의 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의와 조합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 하위개념 양태의 예를 다음 표에 제시하며, 여기서, 각각의 양태의 각각의 치환체 그룹은 위에서 제시된 정의에 따라 정의된다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
본 발명에 따르는 가장 바람직한 화합물의 예는 아래 표 1 내지 4에 나열된 각각의 단일 화합물이다.
일반적으로, 특정 입체화학 또는 이성체 형태가 화합물명 또는 구조에서 구체적으로 지시되지 않는 한, 모든 토오토머 및 이성체 형태 및 이들의 혼합물, 예를 들면, 개별적인 기하이성체, 입체이성체, 회전장애이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체, 입체이성체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물, 또는 화학적 구조 또는 화합물의 선행 형태 중의 임의의 혼합물이 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다.
화합물의 생물학적 및 약리학적 활성이 화합물의 입체화학에 민감하다는 것은 익히 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 거울상이성체는, 대사작용, 단백질 결합 등을 포함하는 약동학적 특성, 및 표시되는 활성 유형, 활성도, 독성 등을 포함하는 약리학적 특성의 차이를 포함하는 눈에 띄게 상이한 생물학적 활성을 종종 나타낸다. 따라서, 당업자는 하나의 거울상이성체가 다른 거울상이성체에 비하여 풍부하거나 다른 거울상이성체로부터 분리되는 경우보다 활성이거나 유리한 효과를 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 추가로, 당업자는 본 발명의 화합물의 거울상이성체를 본원 및 당업계의 지식으로부터 분리하거나 풍부하게 하거나 선택적으로 제조하는 방법을 알고 있을 것이다.
순수한 입체이성체, 예를 들면, 거울상이성체 및 부분입체이성체, 또는 목적하는 거울상이성체 과량(ee) 또는 거울상이성체 순도를 갖는 혼합물의 제조는, 거울상이성체의 분리 또는 분할법(a) 또는 당업자에게 공지된 입체선택적 합성법(b) 또는 이들의 조합 중의 하나 이상의 다수 방법에 의해 달성된다. 당해 분할법은 일반적으로 키랄 인식에 좌우되며, 예를 들면, 키랄 고정 상을 사용한 크로마토그래피, 입체선택적 숙주-게스트 착화, 키랄 보조제를 사용한 분할법 또는 합성법, 입체선택적 합성법, 효소적 및 비효소적 동역학적 분할법, 또는 자발적 입체선택적 결정화법을 포함한다. 이러한 방법은 일반적으로 본원에서 참조로 인용된 문헌[참조: Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; and Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000]에 기재되어 있다. 추가로, 거울상이성체 과량 또는 순도의 정량화에 대한 동등하게 익히 공지된 방법, 예를 들면, GC, HPLC, CE 또는 NMR 및 절대 배치 및 형태의 지정, 예를 들면, CD ORD, X-선 결정학 또는 NMR이 존재한다.
본 발명에 따르는 화합물은 C형 간염 바이러스 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제의 억제제이며, 따라서 C형 간염 바이러스 RNA의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 실험실용 시약 또는 연구용 시약으로서 사용될 수도 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은, 대리 세포계 검정 및 시험관내 또는 생체내 바이러스 복제 검정을 포함하지만 이에 한정되지 않는 검정을 유효하게 하는 양성 대조군으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 폴리머라제의 작용 기전, 다양한 조건하에서의 폴리머라제에 의해 발생된 형태 변화, 및 폴리머라제에 결합하거나 다르게는 폴리머라제와 상호 작용하는 실체와의 상호 작용을 포함하지만 이에 한정되지 않는, C형 간염 바이러스 NS5B 폴리머라제를 연구하기 위한 프로브(probe)로서 사용될 수도 있다.
프로브로서 사용되는 본 발명의 화합물은 검출되고 측정되고 정량화될 수 있도록, 화합물을 직간접적으로 인식하도록 하는 표지(label)로 표지화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위해 고려되는 표지는 형광 표지, 화학발광 표지, 비색 표지, 효소 마커, 방사성 동위원소, 친화성 태그(tag) 및 광반응성 그룹을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또한, 프로브로서 사용되는 본 발명의 화합물은 수용체에 대한 강한 친화성이 리간드가 결합되는 실체를 용액으로부터 추출하는 데 사용될 수 있는 친화성 태그에 의해 표지될 수도 있다. 친화성 태그는 비오틴 또는 이의 유도체, 히스티딘 폴리펩티드, 폴리아르기닌, 아밀로스 당 잔사 또는 특정 항체에 의하여 인지가능한 정의된 에피토프 요소를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
추가로, 프로브로서 사용되는 본 발명의 화합물은 빛에 의한 활성화시 불활성 그룹으로부터 반응성 종, 예를 들면, 유리 라디칼로 전환되는 광반응성 그룹으로 표지될 수 있다. 광반응성 그룹은 광친화성 표지, 예를 들면, 벤조페논 및 아지드 그룹을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
추가로, 본 발명에 따르는 화합물은, 물질의 바이러스 오염을 처리하거나 방지하는 데 사용될 수 있으며, 따라서, 이러한 물질(예: 혈액, 조직, 수술 기구 및 수술복, 실험실 기구 및 실험복 및 혈액 수집 장치 및 물질)과 접촉하는 실험인 또는 의료인 또는 환자의 바이러스 감염 위험을 감소시킨다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르와 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 통상의 무독성 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물로서 C형 간염 바이러스 감염 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여될 수 있다. 당해 조성물의 특정 제형은 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 약제학적 표준 관례에 의해 결정된다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 경구 또는 전신 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 수성 현탁액 및 수용액, 캡슐, 분말, 시럽, 엘릭시르 또는 정제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태로 제형화될 수 있다. 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액막내, 흉골내, 협막내 및 병변내 주사 또는 주입 기술에 의한 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는 전신 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 비히클 중의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용액을 사용하는 것이 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 비히클, 부형제 및 첨가제 뿐만 아니라, 다양한 투여 형태에 대한 약제학적 조성물의 제형화 방법은 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005; and L.V. Allen, N.G. Popovish and H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004]과 같은 약제학 교재에 기재되어 있다.
투여되는 용량은 사용되는 특정 화합물의 활성 및 약동학적 특성 및 이의 투여 형태, 시간 및 경로; 수용자의 연령, 식이, 성별, 체중 및 일반적 건강 상태; 증상의 특성 및 정도; 감염의 중증도 및 경과; 동시 치료의 종류; 치료 빈도; 목적하는 효과; 및 치료 전문의의 판단을 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 인자에 따라 가변적일 것이다. 일반적으로, 당해 화합물은, 임의의 해롭거나 유독한 부작용을 일으키지 않으면서, 일반적으로 항바이러스적으로 유효한 결과를 수득하는 용량 수준으로 투여되는 것이 가장 바람직하다.
활성 성분의 1일 용량은 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 200㎎으로 예상될 수 있으며, 바람직한 용량은 약 0.1 내지 약 50㎎/kg이다. 통상적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 연속 주입으로서 1일 약 1 내지 약 5회, 또는 교대로 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 담체 물질과 합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은, 치료되는 숙주 및 특정 투여 형태에 따라 가변적일 것이다. 통상의 제제는 활성 화합물을 약 5 내지 약 95%(w/w) 함유할 것이다. 바람직하게는, 이러한 제제는 활성 화합물을 약 20 내지 약 80% 함유한다.
병용 요법
본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 하나 이상의 추가의 항바이러스제와 동시투여하는 병용 요법이 고려된다. 추가의 제제는 단일 투여 형태를 생성하기 위해 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 또는, 이러한 추가의 제제는 다중 투여 형태의 일부로서, 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르와 하나 이상의 추가의 항바이러스제와의 병용물을 포함하는 경우, 화합물과 추가의 제제는 모두 단일 요법에서 통상적으로 투여되는 용량의 약 10 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여 수준으로 존재하여야 한다. 본 발명의 화합물과 추가의 항바이러스제 또는 제제들 사이의 상승적 상호 작용의 경우, 병용물 중의 활성제 중의 어느 하나 또는 전부의 용량을 단일 요법에서 통상적으로 투여되는 용량과 비교하여 감소시킬 수 있다.
이러한 병용 요법에서 사용하기 위해 고려되는 항바이러스제는 포유동물의 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기전을 간섭하는 제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 포유동물의 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데 유효한 제제(화합물 또는 생물제제)를 포함한다. 이러한 제제는 다른 항-HCV 제제, HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제로부터 선택될 수 있다.
기타 항-HCV 제제는 C형 간염 관련 증상 또는 질환의 진행을 감소시키거나 방지하기에 유효한 제제를 포함한다. 이러한 제제는 면역조절제, HCV NS3 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제의 기타 억제제, HCV 생활주기에 있는 또 다른 표적의 억제제; 및 리바비린, 아만타딘, 레보비린 및 비라미딘을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기타 항-HCV제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
면역조절제는 포유동물의 면역계 반응을 강화시키거나 가능하게 하기에 유효한 제제(화합물 또는 생물제제)를 포함한다. 면역조절제는 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 억제제, 예를 들면, VX-497(메리메포디브, Vertex Pharmaceuticals), 부류 I 인터페론, 부류 II 인터페론, 콘센서스 인터페론, 아시알로-인터페론 페길화 인터페론; 및 사람 알부민을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 단백질과 접합된 인터페론을 포함하지만 이에 한정되지 않는 접합 인터페론을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 부류 I 인터페론은 천연 및 합성적으로 생성된 부류 I 인터페론을 모두 포함하는, 수용체 유형 I에 모두 결합하는 인터페론의 그룹인 한편, 부류 II 인터페론은 모두 수용체 유형 II에 결합한다. 부류 I 인터페론의 예는 α-, β-, δ-, ω- 및 τ-인터페론을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 부류 II 인터페론의 예는 γ-인터페론을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 바람직한 국면에서, 기타 항-HCV 제제는 인터페론이다. 바람직하게는, 인터페론은 인터페론 α 2B, 페길화 인터페론 α, 콘센서스 인터페론, 인터페론 α 2A 및 림프구 인터페론으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 바람직한 국면에서, 당해 조성물은 본 발명의 화합물, 인터페론 및 리바비린을 포함한다.
HCV NS3 프로테아제의 억제제는 포유동물의 HCV NS3 프로테아제의 기능을 억제하기에 유효한 제제(화합물 또는 생물제제)를 포함한다. HCV NS3 프로테아제 억제제는, 예를 들어, 본원에 참조로 인용된 국제 공개공보 제WO 99/07733호, 제WO 99/07734호, 제WO 00/09558호, 제WO 00/09543호, 제WO 00/59929호, 제WO 03/064416호, 제WO 03/064455호, 제WO 03/064456호, 제WO 　2004/030670호, 제WO 2004/037855호, 제WO 2004/039833호, 제WO 2004/101602호, 제WO 2004/101605호, 제WO 2004/103996호, 제WO 2005/028501호, 제WO 2005/070955호, 제WO 2006/000085호, 제WO 2006/007700호, 제WO 2006/007708호, 제WO 2007/009227호(모두 Boehringer Ingelheim); 제WO 02/060926호, 제WO 03/053349호, 제WO 03/099274호, 제WO 03/099316호, 제WO 2004/032827호, 제WO 2004/043339호, 제WO 2004/094452호, 제WO 2005/046712호, 제WO 2005/051410호, 제WO 2005/054430호(모두 BMS); 제WO 2004/072243호, 제WO 2004/093798호, 제WO 2004/113365호, 제WO 2005/010029호(모두 Enanta); 제WO 2005/037214호(Intermune), 제WO 01/77113호, 제WO 01/81325호, 제WO 02/08187호, 제WO 02/08198호, 제WO 02/08244호, 제WO 02/08256호, 제WO 02/48172호, 제WO 03/062228호, 제WO 03/062265호, 제WO 2005/021584호, 제WO 2005/030796호, 제WO 2005/058821호, 제WO 2005/051980호, 제WO 2005/085197호, 제WO 2005/085242호, 제WO 2005/085275호, 제WO 2005/087721호, 제WO 2005/087725호, 제WO 2005/087730호, 제WO 2005/087731호, 제WO 2005/107745호 및 제WO 2005/113581호(모두 Schering), 제 WO 2006/119061호, 제 WO 2007/016441호, 제WO 2007/015855호, 제WO 2007/015787호(모두 Merck), 제WO 2006/043145호(Pfizer)에 기재된 화합물; 및 후보약제 VX-950, SCH-503034, ITMN-191, TMC 435350 및 MK7009를 포함한다.
HCV 폴리머라제의 억제제는 HCV 폴리머라제의 기능을 억제하는 데 유효한 제제(화합물 또는 생물제제)를 포함한다. 이러한 억제제는 NS4A, NS5A, NS5B 폴리머라제의 비-뉴클레오사이드 및 뉴클레오사이드 억제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. HCV 폴리머라제의 억제제의 예는 국제 공개공보 제WO 02/04425호, 제WO 03/007945호, 제WO 03/010140호, 제WO 03/010141호, 제WO 2004/064925호, 제WO 2004/065367호, 제WO 2005/080388호, 제WO 2006/007693호, 제WO 2007/019674호, 제WO 2007/087717호(모두 Boehringer Ingelheim), 제WO 01/47883호(Japan Tobacco), 제WO 03/000254호(Japan Tobacco), 제WO 2007/033032호, 제WO 2007/033175호, 제WO 2006/020082호, US 2005/0119318호, 제WO 2005/034850호, 제WO 03/026587호, 제WO 2007/092000호, 제WO 2007/143521호, 제WO 2007/136982호, 제WO 2007/140254호, 제WO 2007/140200호, 제WO 2007/092888호(모두 BMS), 제WO 2007/095269호, 제WO 2007/054741호, 제WO 03/062211호, 제WO 99/64442호, 제WO 00/06529호, 제WO 2004/110442호, 제WO 2005/034941호, 제WO 2006/119975호, 제WO 2006/046030호, 제WO 2006/046039호, 제WO 2005/023819호, 제WO 02/06246호, 제WO 2007/065883호, 제WO 2007/129119호, 제WO 2007/029029호, 제WO 2006/029912호, 제WO 2006/027628호, 제WO 2007/028789호, 제WO 2006/008556호, 제WO 2004/087714호(모두 IRBM), 제WO 2005/012288호(Genelabs), 제WO 2005/014543호(Japan Tobacco), 제WO 2005/049622호(Japan Tobacco) 및 WO 2005/121132호(Shionogi), 제WO 2005/080399호(Japan Tobacco), 제WO 2006/052013호(Japan Tobacco), 제WO 2006/119646호(Virochem Pharma), 제WO 2007/039146호(SmithKline Beecham), 제WO 2005/021568호(Biota), 제WO 2006/094347호(Biota), 제WO 2006/093801호, 제WO 2005/019191호, 제WO 2004/041818호, US 제2004/0167123호, US 제2005/0107364호(모두 Abbott Laboratories), 제WO 2007/034127호(Arrow Therapeutics Limited)(모두 본원에 참조로 인용됨)에 기재된 화합물들 및 후보약제 HCV 796(ViroPharma/Wyeth), R-1626, R-1656 및 R-7128(Roche), NM 283(Idenix/Novartis), VCH-759(Virochem), GS9190(Gilead), MK-608(Merck) 및 PF868554(Pfizer)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "HCV 생활주기에서 또 다른 표적의 억제제"는 HCV 폴리머라제의 기능을 억제하는 것 이외에 포유동물의 HCV의 형성 및/또는 복제를 억제하기에 유효한 제제(화합물 및 생물제제)를 의미한다. 이에는, HCV 생활주기에 필요한 숙주 또는 HCV 바이러스 표적을 방해하는 제제 또는 규정되지 않거나 불완전하게 규정된 기전을 통해 HCV 세포 배양 검정을 구체적으로 억제하는 제제를 포함한다. HCV 생활주기에서의 또 다른 표적의 억제제는, 예를 들어, 바이러스 표적, 예를 들어, 코어, E1 , E2, p7, NS2/3 프로테아제, NS3 헬리카제, 내부 리보솜 진입 부위(IRES), HCV 진입 및 HCV 어셈블리 또는 숙주 표적, 예를 들어, 사이클로필린 B, 포스파티딜이노시톨 4-키나제 IIIα, CD81, SR-B1, 클라우딘(Claudin) 1, VAP-A, VAP-B를 억제하는 제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. HCV 생활주기에서 또 다른 표적의 억제제의 구체적인 예는 ISIS-14803(ISIS Pharmaceuticals), GS9190(Gilead), GS9132(Gilead), A-831(AstraZeneca), NM-811(Novartis) 및 DEBIO-025(Debio Pharma)를 포함한다.
환자가 C형 간염 바이러스와, 사람 면역결핍 바이러스(HIV), A형 간염 바이러스(HAV) 및 B형 간염 바이러스(HBV)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 다른 바이러스와의 동시 감염이 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물을 HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제 중의 하나 이상과 공동투여하여 이러한 동시감염을 치료하는 병용 요법이 또한 고려된다.
HIV 억제제는 HIV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데 유효한 제제(화합물 또는 생물제제)를 포함한다. 이는 포유동물의 HIV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기전을 방해하는 제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. HIV 억제제는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00036
지도부딘(AZT), 디다노신(ddI), 잘시타빈(ddC), 스타부딘(d4T), 라미부딘(3TC), 엠트리시타빈, 아바카비르 석시네이트, 엘부시타빈, 아데포비르 디피복실, 로부카비르(BMS-180194) 로데노신(FddA), 및 테노포비르 디소프록실 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 염을 포함하는 테노포비르, COMBIVIR™(3TC 및 AZT 함유), TRIZIVIR™(아바카비르, 3TC 및 AZT 함유), TRUVADA™(테노포비르 및 엠트리시타빈 함유), EPZICOM™(아바카비르 및 3TC 함유)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 NRTI(뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제);
Figure pct00037
네비라핀, 델라비라딘, 에파비렌즈, 에트라비린 및 릴피비린을 포함하지만 이에 한정되지 않는 NNRTI(비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제);
Figure pct00038
리토나비르, 티프라나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 아타자나비르, 로피나비르, 다루나비르, 라시나비르, 브레카나비르, VX-385 및 TMC-114를 포함하지만 이에 한정되지 않는 프로테아제 억제제;
Figure pct00039
다음의 제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 진입 억제제,
Figure pct00040
CCR5 길항제(마라비록, 비크리비록, INCB9471 및 TAK-652를 포함하지만 이에 한정되지 않음),
Figure pct00041
CXCR4 길항제(AMD-11070을 포함하지만 이에 한정되지 않음),
Figure pct00042
주입 억제제(엔푸비르티드(T-20), TR1-1144 및 TR1-999를 포함하지만 이에 한정되지 않음) 및
Figure pct00043
기타(BMS-488043을 포함하지만 이에 한정되지 않음);
Figure pct00044
인테그라제 억제제(랄테그라비르(MK-0518), BMS-707035 및 엘비테그라비르(GS 9137)를 포함하지만 이에 한정되지 않음);
Figure pct00045
TAT 억제제;
Figure pct00046
성숙 억제제(베리비마트(PA-457)를 포함하지만 이에 한정되지 않음);
Figure pct00047
면역조절제(레바미솔을 포함하지만 이에 한정되지 않음); 및
Figure pct00048
하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12 및 펜사푸사이드를 포함하는 기타 항바이러스제.
HAV 억제제는 HAV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데 유효한 제제(화합물 또는 생물제제)를 포함한다. 이는, 포유동물의 HAV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스의 기전을 방해하는 제제들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. HAV 억제제는 A형 간염 백신을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
HBV 억제제는 포유동물의 HBV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데 유효한 제제(화합물 또는 생물제제)를 포함한다. 이는, 포유동물의 HBV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스의 기전을 방해하는 제제들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. HBV 억제제는 HBV 바이러스 DNA 폴리머라제 및 HBV 백신을 억제하는 제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
따라서, 하나의 양태에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 항바이러스제를 추가로 포함한다.
추가의 양태는 하나 이상의 항바이러스제가 하나 이상의 다른 항-HCV 제제를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 더욱 특정한 양태에 따라, 하나 이상의 다른 항-HCV 제제는 하나 이상의 면역조절제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 더욱 특정한 양태에 따라, 하나 이상의 다른 항-HCV 제제는 하나 이상의 다른 HCV 폴리머라제 억제제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 더욱 특정한 양태에 따라, 하나 이상의 다른 항-HCV 제제는 하나 이상의 HCV NS3 프로테아제 억제제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 더욱 특정한 양태에 따라, 하나 이상의 다른 항-HCV 제제는 HCV 생활주기에서의 또 다른 표적의 하나 이상의 억제제를 포함한다.
실시예
본 발명의 다른 특징은 예로써, 본 발명의 원리를 설명하는 다음의 비제한적인 실시예로부터 명확해질 것이다. 당업자에게 익히 공지된 바와 같이, 반응은 공기 또는 습기로부터 반응 성분을 보호할 필요가 있는 경우, 불활성 대기(질소 또는 아르곤을 포함하지만 이에 한정되지 않는다)하에 수행한다. 본 발명의 화합물의 제조는 각종 화학적 그룹의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적합한 보호 그룹의 선택은 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 보호 그룹의 화학은, 예를 들어, 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981)] 및 이의 보다 최근 판에서 찾을 수 있다. 온도는 섭씨(℃)로 제시된다. 용액 백분율 및 비율은 달리 언급되지 않는 한 용적 대 용적 관계를 나타낸다. 플래시 크로마토그래피는 문헌[참조: W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923]의 절차에 따라 실리카 겔(SiO2) 상에서 수행한다. 질량 스펙트럼 분석은 전자분무 질량 분광법을 사용하여 기록한다. 콤비플래시(combiflash) 상에서의 정제는 Isco 콤비플래시(컬럼 카트리지 SiO2)를 사용하여 수행한다. 제조용 HPLC는 SunFire™ Prep C18 OBD 5㎛역상 컬럼, 19 x 50mm 및 0.1% TFA/아세토니트릴 및 0.1% TFA/물을 용매로서 사용하는 선형 구배(20 내지 95%)를 사용하여 표준 조건하에 수행한다. 화합물을 가능할 경우, TFA 염으로 분리된다. 분석적 HPLC는 Combiscreen™ ODS-AQ C18 역상 컬럼, YMC, 50×4.6㎜ i.d. 5㎛, 120Å(220nM), 다음 표에 기재된 바와 같은 선형 구배(용매 A는 H2O 중의 0.06% TFA이고, 용매 B는 MeCN 중의 0.06% TFA이다)로의 용출을 사용하여 표준 조건하에 수행한다:
Figure pct00049
본원에서 사용된 약어 또는 부호는 다음을 포함한다:
Ac: 아세틸
AcOH: 아세트산
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
Bn: 벤질(페닐메틸)
BOC 또는 Boc: 3급-부틸옥시카보닐
Bu: 부틸
n-BuLi: n-부틸리튬
n-BuOAc: n-부틸아세테이트
m-CPBA: 메타-클로로퍼벤조산
DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCE: 디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DEAD: 디에틸 아조디카복실레이트
DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
EC50: 50% 유효 농도
Et: 에틸
Et3N: 트리에틸아민
Et2O: 디에틸 에테르
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
HATU: 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄
Hex: 헥산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
IC50: 50% 억제 농도
i Pr 또는 i-Pr: 1-메틸에틸(이소-프로필)
LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광법
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
Me: 메틸
MeCN: 아세토니트릴
MeI: 요오도메탄
MeOH: 메탄올
MS: 질량 분광법(ES: 전자분무)
NaHB(OAc)3: 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
NaHMDS: 나트륨 헥사메틸디실라잔
NIS: N-요오도석신아미드
NMO: N-메틸모르폴린-N-옥사이드
NMP: N-메틸피롤리돈
NMR: 핵 자기 공명 분광법
Ph: 페닐
Pr: n-프로필
Psi; 평방인치 당 파운드
Rpm: 분당 회전수
RT: 실온(약 18 내지 25℃)
3급-부틸 또는 t-부틸: 1,1-디메틸에틸
3급-BuOH 또는 t-BuOH: 3급-부탄올
TBABr: 테트라부틸암모늄 브로마이드
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDPS: t-부틸디페닐실릴옥시
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
실시예 1A
중간체 1 a10 의 제조
Figure pct00050

단계 1:
화합물 1a1(73g, 35mmol)을 Ar 하에 무수 THF(2L)로 희석시킨다. 벤질 알콜(80.8mL, 800mmol)을 첨가하고, 혼합물을 O℃로 냉각시킨다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1.0M, 800mL, 800mmol)를 적가한다. 약 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 및 EtOAc에 분배한다. 유기 상을 수집하고, Na2SO4로 건조시킨다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 생성되는 고체 1a2를 차거운 EtOAc로 세척하고 건조시킨다.
단계 2:
카복실산 1a2(112.8g, 384mmol)를 무수 DMF(2M)로 희석시킨다. 탄산칼륨(108.1g, 775mmol)을 첨가하고, 혼합물을 O℃로 냉각시킨다. 요오도메탄(11Og, 775mmol)을 적가하고, 약 2시간 후, 반응물을 포화된 수성 NH4Cl을 첨가하여 급냉시킨다. 수용액을 EtOAc(2x)로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 제거하여 메틸 에스테르 1a3을 수득한다.
단계 3:
단계 3a:
니트로 중간체 1a3(63.8g, 212mmol)을 THF(1L)로 희석시킨다. 수성 HCl(1M, 500mL, 500mmol)을 첨가한 다음 주석 분말(55g, 46mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 혼합물의 pH를 1N NaOH를 첨가하여 약 7로 조정한다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하여 아닐린을 수득한다.
단계 3b:
아닐린(97.1g, 377mmol)을 무수 Et2O(1L)와 합한 다음, HCl(에테르 중의 2M, 2L)을 서서히 첨가하여 처리한다. 생성되는 하이드로클로라이드 염 1a4를 여과 수집하고, 과량의 에테르로 세척한다.
단계 4:
아닐린 하이드로클로라이드 염 1a4(1.04g, 3.33mmol) 및 1,3-디하이드록시아세톤(1.84g, 20.4mmol)을 무수 MeOH(40mL) 중에서 합한다. 약 15분 동안 교반시킨 후, 균질한 용액이 선명한 붉은색으로 바뀌고, MeOH(5mL)에 예비 용해된 수소화시아노붕소나트륨 용액(1.05g, 16.7mmol)을 약 5분 동안 서서히 첨가한다. 반응물을 포화된 NaHCO3(3mL) 수용액을 서서히 첨가하여 중화시킨 다음, 혼합물을 농축 건조시킨다. 잔류하는 고체를 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 2% 내지 5% MeOH 구배)로 정제하여 디올 1a5를 수득한다.
단계 5:
디올 1a5(1.89g, 5.40mmol) 및 메틸 요오다이드(1.0mL, 16.2mmol)를 무수 DMF(20mL)에 용해시키고, O℃로 냉각시킨다. DMF(5mL) 중의 수소화나트륨 현탁액(60% w/w, 453mg, 11.3mmol)을 약 15분 동안 서서히 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반시킨다. 반응물을 포화된 NH4Cl 수용액(10mL)을 첨가하여 0℃로 중화시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 층을 분리한다. 유기 층을 물(2x) 및 염수(1x)로 세척한다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10% 내지 25% EtOAc 구배)로 정제시킨 후, 디메톡시 1a6을 분리한다.
단계 6:
Ar 대기하에 무수 DCM(400mL) 중의 화합물 1a7(43.4g, 305mmol)의 혼합물에 약 1시간 동안 DCM(305mL) 중의 옥살릴 클로라이드(53.2mL, 610mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반시키고, 무수 DMF(1mL)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 펜탄으로 희석시키고 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시키고, 펜탄으로 희석시키고 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 산 클로라이드 1a8을 제공한다.
단계 7:
아닐린 1a6(1.25g, 3.31mmol)을 무수 피리딘(3mL) 및 촉매량의 DMAP(121mg, 0.99mmol)와 합한다. 이어서, DCE(4.2mL) 중의 예비 혼합된 산 클로라이드 1a8 (1.35g, 8.40mmol) 용액을 첨가한다. 혼합물을 밤새 115℃로 가열한 다음 냉각시키고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 중화시킨다. 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 콤비플래시(Hex 중의 EtOAc 구배)로 정제하여 아미드 1a9를 수득한다.
단계 8:
벤질 에테르 1a9(1.28g, 2.55mmol)를 MeOH(10mL) 및 EtOAc(20mL)에 용해시키고, 혼합물을 N2(2x)로 퍼징한다. 10% Pd/C(20mg)를 첨가하고, 용기를 H2(벌룬) 대기하에 약 2시간 동안 유지시킨다. 이어서, 혼합물을 셀라이트(Celite)® 패드를 통해 여과하고, 과량의 MeOH로 세정한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 2% 내지 5% MeOH)로 정제하여 화합물 1a10을 수득한다.
실시예 1B
중간체 1 b8 의 제조
Figure pct00051
단계 1:
화합물 1b7을 실시예 1A, 단계 6에 기술된 절차를 사용하여 화합물 1b8로 전환시킨다.
실시예 1C
중간체 1 c8 의 제조
Figure pct00052
단계 1:
화합물 1c7을 실시예 1A, 단계 6에 기술된 절차를 사용하여 화합물 1c8로 전환시킨다.
실시예 1D
중간체 1 d8 의 제조
Figure pct00053
단계 1:
화합물 1d7을 실시예 1A, 단계 6에 기술된 절차를 사용하여 화합물 1d8로 전환시킨다.
실시예 2A
중간체 2 a5 의 제조
Figure pct00054
단계 1:
아닐린 하이드로클로라이드 염 2a1(국제 공개공보 제WO 2007/087717호에 기술된 제제)을 실시예 1A, 단계 4에 기술된 조건에 따라 1,3-디하이드록시아세톤과 커플링시켜 디올 2a2를 제공한다.
단계 2:
화합물 2a2는 실시예 1A, 단계 5의 절차를 사용하여 디메톡시 2a3으로 전환시킨다.
단계 3:
화합물 2a3은 실시예 1A, 단계 7의 절차를 사용하여 화합물 2a4로 전환시킨다.
단계 4:
벤질 에테르 2a4는 실시예 1A, 단계 8의 절차를 사용하여 화합물 2a5로 전환시킨다.
실시예 3A
중간체 3 a6 의 제조
Figure pct00055
단계 1:
하이드로클로라이드 아닐린 염 1a4(25.0g, 90.7mmol)를 Ar 하에 무수 THF(60mL)에 용해시킨다. 1,4-사이클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(14.3g, 91.6mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 디부틸틴 디클로라이드(1.38g, 4.54mmol)를 첨가한다. 혼합물을 약 15분 동안 교반시킨 다음, 페닐실란(23.0mL, 99.8mmol)을 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온에서 약 2일 동안 교반시킨다. 용매를 부분적으로 제거하고, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액에 이어, 물 및 염수로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 유상 고체를 수득한다. 이 조악한 물질을 EtOAc에 재용해시키고, 동일 용적의 헥산을 첨가한 다음, O℃로 냉각시킨다. 그 결과, 고체를 갖는 이상 혼합물이 수득된다. 액체를 경사제거하고, 생성되는 고체를 헥산으로 세척한다. 건조시킨 후, 화합물 3a1을 분리한다.
단계 2:
Ar 하에 톨루엔(100mL) 중의 케탈 3a1(15.0g, 36.1mmol)의 용액에 산 클로라이드 1a8(9.73g, 59.1mmol)에 이어, 피리딘(10mL, 123mmol)을 첨가한다. 혼합물을 밤새 환류 가열한다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 물, 10% 시트르산 용액, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 연속 세척한다. 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거했다. 플래시 크로마토그래피(hex 중의 10% EtOAc)로 정제하여 생성물 3a2를 분리한다.
단계 3:
톨루엔(50mL) 중의 케탈 3a2(13.8g, 25.5mmol)의 용액에 TFA(50mL)를 첨가한다. 약 1시간 후, 물(3mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고, 조악한 잔사를 EtOAc에 용해시킨다. 유기물을 5% K2CO3 수용액, 물 및 염수로 연속 세척한 다음, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 감압하여 제거하여 화합물 3a3을 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용한다.
단계 4:
MeOH(200mL) 중의 케톤 3a3(13.5g, 25.5mmol)의 차거운 용액(0℃)에 NaBH4(0.40g, 12.7mmol)를 적가한다. 완전히 전환될 때까지 반응물을 0℃에서 교반시킨 다음, 1M HCl 용액을 서서히 첨가한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 EtOAc에 용해시킨다. 유기물을 포화된 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 연속 세척한 다음, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 조악한 잔사를 플래시 크로마토그래피(hex 중의 EtOAc)로 정제하여 트랜스 알콜 3a4를 수득한다.
단계 5:
알콜 3a4(5.0g, 10.1mmol)를 DMF(50mL)에 용해시킨 다음, O℃로 냉각시킨 직후, NaH(0.81g, 29.1mmol)에 이어, MeI(42g, 301mmol)를 첨가한다. O℃에서 약 2시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 1M HCl 용액을 첨가하여 급냉시킨다. 큰 용적의 EtOAc를 첨가하고, 유기물을 포화된 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 연속 세척한 다음, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 화합물 3a5를 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용한다.
단계 6:
Parr Hydrogenator™에서, 에테르 3a5(5.0g, 9.77mmol)를 MeOH(12OmL)에 용해시키고, 10% Pd/C(0.75g)를 첨가한다. 용기를 30psi의 H2로 가압하고, 밤새 진탕시킨다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켜 페놀 3a6을 수득한다.
실시예 3B
중간체 3 b6 의 제조
Figure pct00056
단계 1:
아닐린 하이드로클로라이드 염 2a1(국제 공개공보 제WO2007/087717호에 기술된 제제)을 실시예 3A, 단계 1에 기술된 조건에 따라 1,4-사이클로헥산디온 모노에틸렌 케탈과 커플링하여 케탈 3b1을 제공한다.
단계 2:
화합물 3b1은 실시예 3A, 단계 2의 절차를 사용하여 아미드 3b2로 전환시킨다.
단계 3:
케탈 3b2는 실시예 3A, 단계 3의 절차를 사용하여 케톤 3b3으로 전환시킨다.
단계 4:
케톤 3b3은 실시예 3A, 단계 4의 절차를 사용하여 알콜 3b4로 전환시킨다.
단계 5:
알콜 3b4는 실시예 3A, 단계 5의 절차를 사용하여 화합물 3b5로 전환시킨다.
단계 6:
에테르 3b5는 실시예 3A, 단계 6의 절차를 사용하여 페놀 3b6으로 전환시킨다.
실시예 4A
중간체 4 a4 의 제조
Figure pct00057
단계 1:
-5℃로 냉각된 MeCN(500mL) 및 DMF(50mL) 중의 화합물 4a1(25g, 24mmol)의 교반 혼합물에 DBU(15.4mL, 103mmol)를 첨가한 다음, MeI(8.8mL, 141mmol)를 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시킨다. 혼합물을 물(1L)에 부은 다음, EtOAc(500mL x 3)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 조악한 에스테르 4a2를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
단계 2:
디옥산(200mL) 중의 요오도아렌 4a2(22.3g, 79mmol)의 혼합물에 트리부틸비닐주석(20mL, 68mmol)을 첨가한다. 혼합물을 Ar로 탈기시킨 후, (Ph3P)4Pd(2.4g, 2.1mmol)를 첨가한다. 혼합물을 약 1시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피에 적용하여 알켄 4a3을 분리한다.
단계 3:
THF(360mL) 및 물(270mL) 중의 알켄 4a3(9.6g, 89mmol)의 혼합물에 OsO4(t-BuOH 중의 2.5% 용액, 5.4mL)를 첨가한 다음, NaIO4(34g, 160mmol)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시킨 다음, 부분적으로 농축시키고, EtOAc로 희석시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 적용하여 알데히드 4a4를 분리한다.
실시예 5A
중간체 5 a6 및 5 a7 의 제조
Figure pct00058
단계 1:
2-하이드록시-3-트리플루오로메틸피리딘(500g, 3.06mol)을 Ar 하에 22L 들이 환저 플라스크에 위치시킨다. 무수 DMF(8L)를 첨가한 다음, 탄산칼륨(430g, 1eq) 및 N-요오도석신이미드(700g, 1eq)를 첨가한다. 혼합물을 Ar하에 교반시키고, 약 2시간 동안 내부 온도 55℃로 가열한다. 열을 제거하고, 현탁액을 밤새 교반시킨다. 혼합물을 여과시키고, 용매를 제거한다. 잔사를 DCM(8L)에 용해시키고, 물(4L)을 첨가한다. 혼합물을 교반시키고, HCl을 사용하여 pH 약 3 내지 4로 산성화시킨다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가의 DCM으로 추출한다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. DCM의 냉각 및 농축화로 생성물 5a2를 침전물로서 수득한다.
단계 2:
페놀 5a2(125g, 424mmol)를 2L 들이 3구 플라스크에 위치시킨다. 페닐포스폰산 디클로라이드(500mL)를 첨가하고, 혼합물을 Ar하에 교반하면서 136℃로 가열한다. 출발 물질의 소비(약 4 내지 5시간) 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 파쇄된 얼음에 서서히 첨가하여 조심스럽게 급냉시킨다(주의: 매우 발열!). 백색 고체를 형성하여 여과한다. 고체를 EtOAc(2L)에 용해시키고, 수성 NaOH를 교반하면서 첨가한다. NaOH 용액을 수성 층이 중성일 때까지 첨가한다. EtOAc 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하고, 이를 차거운 헥산으로 세척하여 클로라이드 5a3을 수득한다.
단계 3:
요오다이드 5a3(1Og, 32.5mmol)을 Ar 대기하에 무수 THF 및 무수 톨루엔(100mL)의 1:3 혼합물과 합한다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, n-BuLi(헥산 중의 1.6M, 24mL, 38.4mmol)를 약 40분 동안 시린지로 서서히 첨가한다. 약 1시간 동안 계속 교반한 다음, THF(10mL) 중의 에틸포르메이트(3.2mL, 39.7mmol)를 약 40분 동안 적가한다. 혼합물을 약 1시간 동안 교반시킨 후, 2M HCl을 첨가하여 급냉시킨다. 혼합물을 EtOAc 및 포화된 수성 NaHCO3에 분배한다. 유기 상을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 실리카 겔이 헥산 중의 3% Et3N로 예비처리된 후, 1:1 EtOAc/Hex로 용출된 플래시 크로마토그래피로 정제하여 알데히드 5a4를 분리한다.
단계 4:
MeOH(225mL) 중의 알데히드 5a4(19g, 81mmol)의 혼합물을 O℃로 냉각시킨다. 수소화붕소나트륨(4.1g, 109mmol)을 적가하고, 혼합물을 약 1.5시간 동안 O℃에서 교반시킨다. 다른 분량의 NaBH4(1g)를 첨가하고, 혼합물을 약 30분 동안 더 교반시킨다. 반응물을 NaHSO4(5% 수성)를 첨가하여 급냉시킨 다음, EtOAc(500mL)로 희석시킨다. 유기 상을 분리한 다음, 물(500mL) 및 염수로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(1:1 EtOAc/Hex)에 적용하여 알콜 5a5를 분리한다.
단계 5:
45mL의 DCE 중의 조악한 알데히드 5a4(2g, 9.5mmol)에 디플루오로피페리딘-HCl 염(1.6g, 10.5mmol) 및 트리아세톡시 나트륨 보로하이드라이드(2.8g, 13.4mmol)를 첨가한다. 이 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 EtOAc(300mL)로 희석시키고, 물(100mL) 및 염수(10OmL)로 세척한다. 이어서, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(콤비플래시, 15-40% EtOAc/Hex.)로 정제하여 화합물 5a6을 오렌지색 오일로서 수득한다.
단계 6:
알콜 5a5(10.5g, 48mmol)를 무수 THF(500mL) 중의 트리아졸(3.42g, 48mmol) 및 트리페닐포스핀(14.3g, 54mmol)과 합한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIAD(10.6mL, 54mmol)를 적가한다. 약 1시간 동안 O℃에서 계속 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(500mL) 및 염수(500mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(1:3 EtOAc/Hex)에 적용하여 벤질 트리아졸 5a7을 수득한다.
실시예 5B
중간체 5 b4 및 5 b5 의 제조
Figure pct00059
단계 1:
THF(3mL) 중의 요오다이드 5a3(300mg, 0.98mmol)의 용액에 -40℃에서 i-PrMgCl(0.54mL, THF 중의 2.0M 용액)을 첨가한다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반시킨 다음, 알릴 브로마이드(0.13mL, 1.5mmol)를 첨가한다. 이 혼합물을 -40℃에서 약 15분 동안 교반시킨 다음, 실온에서 30분 동안 계속 교반시킨다. 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc(3x)로 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 여과하여 농축시킨다. 담갈색 오일 5b1을 수득하고, 다음 단계에 추가로 정제하지 않고 사용한다.
단계 2:
알켄 5b1은 실시예 4A, 단계 3에 기술된 절차를 사용하여 알데히드 5b2로 전환시킨다.
단계 3:
알데히드 5b2는 실시예 5A, 단계 4에 기술된 절차를 사용하여 알콜 5b3으로 전환시킨다.
단계 4:
알데히드 5b2는 실시예 5A, 단계 5의 절차를 사용하여 화합물 5b4로 전환시킨다.
단계 5:
알콜 5b3은 실시예 5A, 단계 6의 절차를 사용하여 트리아졸 5b5로 전환시킨다.
실시예 6A
화합물 1001 및 1002의 제조
Figure pct00060
단계 1:
8mL 바이알에 K2CO3(46mg, 0.33mmol), 알데히드 4a4(50mg, 0.5mL DMSO 중의 0.275mmol) 및 2-메톡시에틸아민(103.9mg, 1.4mmol)을 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 밤새 J-Kem® 오비탈 진탕기(270rpm)에서 진탕시킨다. 물(1mL) 및 진한 HCl(0.7mL)을 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 약 3시간 동안 가열하고, EtOAc(2mL)로 추출하고, H2O(3x)로 세척한다. 농축시킨 후, 조악한 아닐린 6a1을 수득하고, 다음 단계에 그 자체로서 사용한다.
단계 2:
2℃에서 MeOH(8-mL 바이알에서 1.5mL)에 용해된 조악한 알데히드 6a1에 과산화수소(30% 수용액 43㎕) 및 진한 H2SO4(20㎕)를 연속 첨가한다. 혼합물을 2℃에서 약 15분 동안 J-Kem® 오비탈 진탕기(290rpm)에서 진탕시킨 다음, 포화된 NaCl 수용액을 첨가한다(2mL). 혼합물을 EtOAc(2mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(1mL) 및 염수(1mL)로 연속적으로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조악한 페놀 6a2를 수득하고, 다음 단계에 그 자체로 사용한다.
단계 3:
무수 DMSO(0.5mL) 중의 상기 수득된 조악한 페놀 6a2에 K2CO3(133mg, 0.96mmol) 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸피리딘(40㎕, 0.33mmol)을 연속적으로 첨가한다. 현탁액을 85℃에서 J-Kem® 오비탈 진탕기(290rpm)에서 밤새 진창시킨다. NaOH 수용액(5N, 250㎕)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 약 3시간 동안 50℃에서 진탕시킨다. 1N KHSO4 수용액으로 산성화 후, 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한다. 농축시킨 후, 잔사를 DMSO 및 AcOH(1.5mL)의 혼합물에 용해시키고, 역상 제조용 LC-MS로 정제한다. 조건; 컬럼: Agilent SB-C18, 5uM, 21.2mm X 50mm; 구배: 5% 내지 100% H2O 0.06% TFA/MeCN 0.06% TFA; 유속: 13.5분 동안 30mL/분; 구성: 25% H2O 0.05% 암모늄 포르메이트/75% MeCN; 1mL/min. 동결건조 후, 목적하는 에테르 6a3을 분리한다.
단계 4:
DCE(0.3mL) 중의 아닐린 6a3(10.0mg, 0.028mmol)의 혼합물에 산 클로라이드1b8(6.31mg, 0.039mmol) 및 피리딘(9.8㎕, 0.121mmol)을 첨가한다. 혼합물을 15O℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 가열한다. 농축시킨 후, 잔사를 DMSO 및 AcOH에 용해시키고, 역상 제조용 LC-MS로 정제한다. 조건; 컬럼: Agilent SB-C18, 5uM, 21.2 mm X 50 mm; 구배: 5% 내지 100% H2O 0.06% TFA/MeCN 0.06% TFA; 유속: 13.5분 동안 30mL/분; 구성: 25% H2O 0.05% 암모늄 포르메이트/75% MeCN; 1mL/분. 동결건조후, 화합물 1001을 분리한다.
단계 5:
아민 6a3은 실시예 3a, 단계 2의 절차를 사용하여 화합물 1002로 전환시킨다.
실시예 7A
화합물 1007의 제조
Figure pct00061
단계 1
2-브로모에틸 메틸 에테르(2.22g, 15.9mmol)를 압력 튜브에서 무수 DMF(8.0mL)에 용해된 아닐린 2a1(712.0mg, 2.42mmol)에 첨가한다. KI(2.0g, 12.0mmol)를 첨가한 다음, DIPEA(2.72mL, 16.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 약 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO3(100mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 100mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여 화합물 7a1을 수득한다.
단계 2
벤질 에테르 7a1을 실시예 1A, 단계 8에 기술된 절차를 사용하여 페놀 7a2로 전환시킨다.
단계 3
탄산칼륨(19mg, 1.4mmol)을 페놀 7a2(100mg, 0.44mmol) 및 클로로피리딘 5a7(6.6mg, 0.44mmol)의 DMSO 용액(3.0mL)에 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 약 20시간 동안 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(100mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% EtOAc)로 정제하여 트리아졸 7a3(158.0mg, 79% 수율)을 수득한다.
단계 4
피리딘(27㎕, 0.33mmol)을 아닐린 7a3(50mg, 0.11mmol) 및 산 클로라이드 1a8(21.4mg, 0.113mmol)의 DCE 용액(0.5mL)에 첨가한다. 혼합물을 15O℃에서 마이크로웨이브로 15분 동안 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 DMSO(1mL)에 용해시킨 다음, 2.5N NaOH(0.4mL)를 첨가한다. 용액을 5O℃에서 약 1시간 동안 교반시킨 다음, AcOH로 산성화하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1007을 수득한다.
실시예 8A
화합물 1008의 제조
Figure pct00062
단계 1
아닐린 1a4는 실시예 7A, 단계 1에 기술된 절차를 사용하여 화합물 8a1로 전환시킨다.
단계 2
벤질 에테르 8a1은 실시예 1A, 단계 8에 기술된 절차를 사용하여 화합물 8a2로 전환시킨다.
단계 3
페놀 8a2는 실시예 7A, 단계 3에 기술된 절차를 사용하여 트리아졸 8a3으로 전환시킨다.
단계 4
아민 8a3은 실시예 7A, 단계 4에 기술된 절차를 사용하여 화합물 1008로 전환시킨다.
실시예 9A
화합물 1009 및 1010의 제조
Figure pct00063
단계 1:
무수 DMSO(20mL) 중의 페놀 3b6(1.15g, 2.85mmol) 및 K2CO3(0.59g, 4.2mmol)의 용액에 피리딘 5a4(500mg, 2.92mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 100℃에서 약 30분 동안 교반시킨 다음, EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 연속적으로 세척하고, 감압하에 농축시킨다. 콤비플래시(hex 중의 50% EtOAc) 상에서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 9a1을 분리한다.
단계 2:
NaBH4(0.11g, 2.8mmol)를 MeOH 중의 알데히드 9a1(1.1Og, 1.91mmol)의 차거운 용액(0℃)에 적가한다. 약 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc에 재용해시킨다. 이 혼합물을 10% NaHSO4 수용액, 포화된 NaHCO3 수용액 및 염수로 연속적으로 세척한다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 화합물을 콤비플래시(Hex 중의 50% EtOAc) 상에서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 알콜 9a2를 수득한다.
단계 3:
무수 DCM(25mL) 중의 알콜 9a2(1.0g, 1.7mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.25mL, 3.4mmol)에 이어, 촉매량의 DMF(2방울)를 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 약 30분 동안 교반하고, DCM으로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한다. 유기물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축시켜 클로라이드 9a3을 수득하고, 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 4:
클로라이드 9a3(120mg, 0.22mmol)을 DMF(2mL) 중에서 1,2,3-트리아졸(17mg, 0.25mmol), Cs2CO3(124mg, 0.38mmol) 및 KI(16mg, 0.099mmol)와 함께 혼합한다. 혼합물을 약 2시간 동안 7O℃로 가온시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 이어서, NaOH(2.5N, 0.8mL, 2mmol) 및 DMSO(0.5mL)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 약 1시간 동안 50℃로 가온시키고, 실온에서 AcOH를 사용하여 중화시키고, 제조용 HPLC에 주입하여 화합물 1009 및 1010을 분리한다.
실시예 10A
화합물 1040, 1041 및 1014의 제조
Figure pct00064
단계 1:
탄산칼륨(400mg, 2.89mmol)을 플루오라이드 4a4(438mg, 2.4mmol) 및 (S)-(+)-1-메톡시-2-프로필아민(858mg, 9.63mmol)의 DMSO(4.0mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 약 20시간 동안 70℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨다. 이어서, 진한 HCl을 첨가한다. 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반시키고, 수성 2.5N NaOH로 염기성화하고, EtOAc로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 조악한 생성물 10a1을 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 2:
과산화수소(374㎕, 3.3mmol)를 알데히드 10a1 및 황산(180㎕, 2.9mmol)의 0℃ MeOH(3.0mL) 용액에 첨가한다. 용액을 0℃에서 약 2시간 동안 교반시키고, 수성 2.5N NaOH로 염기성화하고, EtOAc로 추출시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 페놀 10a2를 황색 고체로서 수득한다.
단계 3:
탄산칼륨(829mg, 6.0mmol)을 페놀 10a2(337mg, 1.41mmol) 및 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(247mg, 1.5mmol)의 DMSO(8.0mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 85℃에서 약 6시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시킨다. 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에테르 10a3을 백색 고체로서 수득한다.
단계 4:
피리딘(100㎕)을 아닐린 10a3(50mg, 0.13mmol) 및 산 클로라이드 1c8(105mg, 0.60mmol)의 DCE(1mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 DMSO(2.0mL)에 용해시키고, 수성 2.5N NaOH(200㎕)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시키고, AcOH로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1040을 수득한다.
단계 5:
피리딘(500㎕)을 아닐린 10a3(490mg, 1.27mmol) 및 산 클로라이드 1a8(422mg, 2.62mmol)의 DCE(1mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 150℃에서 약 15분 동안 마이크로웨이브로 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 DMSO(2.0mL)에 용해시키고, 수성 2.5N NaOH(200㎕)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시키고, AcOH로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1014를 수득한다.
단계 6:
피리딘(40㎕)을 아닐린 10a3(41mg, 0.11mmol) 및 산 클로라이드 1b8(48.8mg, 0.22mmol)의 DCE(1mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 150℃에서 약 15분 동안 마이크로웨이브로 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 DMSO(2.0mL)에 용해시키고, 수성 2.5N NaOH(200㎕)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시키고, AcOH로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1041을 수득한다.
실시예 11A
화합물 1042의 제조
Figure pct00065
단계 A:
화합물 2a1은 실시예 8A, 단계 2 및 3에서의 절차를 사용하여 화합물 11a3으로 전환시킨다.
단계 1:
1,3-디하이드록시아세톤 11a1(964mg, 10.7mmol)을 DCM(25mL)에 용해시키고, 이미다졸(2.19g, 32.1mmol)에 이어, 3급-부틸디페닐클로로실란(5.8mL, 22.5mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반시킨 다음, 물을 첨가한다. 층을 분리하고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물 11a2를 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용한다.
단계 2:
하이드로클로라이드 아닐린 염 11a3(200mg, 0.57mmol)을 케톤 11a2(651mg, 1.15mmol)와 함께 DCM(10mL)에 용해시킨다. 약 10분 동안 교반시킨 후, NaBH(OAc)3(243mg, 1.15mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류시킨다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액을 첨가하여 중화시킨 다음, DCM(3x)으로 추출한다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 조악한 혼합물을 플래시 크로마토그래피(hex 중의 2% EtOAc)로 정제하여 아닐린 11a4를 수득한다.
단계 3:
THF(10mL) 중의 화합물 11a4(674mg, 0.78mmol)의 용액에 TBAF(THF 중의 1.0M, 1.6mL, 1.6mmol)의 용액을 첨가한다. 용액을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하고, 포화된 NH4Cl 수용액으로 희석시키고, DCM(3x)으로 추출시킨다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 2% 내지 8% MeOH)로 정제하여 디올 11a5를 분리한다.
단계 4:
디올 11a5는 실시예 1A, 단계 5의 절차를 사용하여 디메톡시 11a6으로 전환시킨다.
단계 5:
마이크로웨이브 튜브에서, 디메톡시 11a6(37mg, 0.089mmol)을 DCE(1mL) 중에서 피리딘(36㎕, 0.45mmol) 및 DMAP(1.1mg, 9μmol)와 함께 혼합한다. 산 클로라이드 1a8(91mg, 0.57mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 175℃에서 15분 동안 마이크로웨이브에 위치시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(3x)으로 세척한다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 조악한 잔사를 THF(1mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL) 혼합물에 재용해시키고, NaOH 수용액(10N, 45㎕, 0.45mmol)을 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반한 후, AcOH로 산성화시키고, 여과한 다음, 제조용 HPLC에 주입하여 화합물 1042를 분리한다.
실시예 12A
화합물 1043의 제조
Figure pct00066
단계 1:
탄산칼륨(193mg, 1.40mmol)을 페놀 10a2(136.6mg, 0.571mmol) 및 클로로피리딘 5a7(150mg, 0.571mmol)의 DMSO(6.0mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 약 12시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 수성 2.5N NaOH(0.90mg, 2.25mmol)를 첨가한다. 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반시키고, 물로 희석시키고, AcOH로 산성화시킨다. 고체를 여과하고, 건조시켜 산 12a1을 베이지색 고체로서 수득한다.
단계 2:
피리딘(49㎕)을 아닐린 12a1(60mg, 0.133mmol) 및 산 클로라이드 1c8(47.5mg, 0.270mmol)의 DCE(1mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 교반하고, 실온으로 냉각시키고, AcOH로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1043을 수득한다.
실시예 13A
화합물 1044의 제조
Figure pct00067
단계 1:
탄산칼륨(650mg, 4.703mmol)을 페놀 10a2(456.0mg, 1.906mmol) 및 클로로피리딘 5a7(500mg, 1.904mmol)의 DMSO(15.0mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 약 12시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시킨다. 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc)로 정제하여 트리아졸 13a1을 수득한다.
단계 2:
피리딘(404㎕, 5.0mmol)을 아닐린 13a1(433mg, 0.930mmol) 및 산 클로라이드1a8(450mg, 2.801mmol)의 DCE(1mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 140℃에서 60분 동안 마이크로웨이브로 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 MeOH/THF(1:2)에 용해시키고, 수성 1N NaOH(660㎕)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 약 2일 동안 교반한 다음, 수성 HCl로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1044를 수득한다.
실시예 14A
화합물 1046의 제조
Figure pct00068
단계 1:
화합물 14a1은 실시예 13A, 단계 1의 절차를 사용하여 화합물 10a2와 5b5 사이의 반응을 통해 생성된다.
단계 2:
화합물 14a1은 실시예 11A, 단계 5의 절차를 사용하여 화합물 14a2로 전환시킨다.
단계 3:
MeCN/탈이온수 중의 화합물 14a2(190mg, 0.32mmol)의 용액에 수성 NaOH(0.32mL, 1M)를 첨가한다. 이를 실온에서 약 96시간 동안 교반시킨다. 추가량의 수성 NaOH(0.64mL, 1M)를 첨가하고, 생성된 용액을 약 18시간 동안 교반시킨다. 물 중의 1M HCl 용액을 산성 pH까지 O℃에서 첨가한다. 용액을 EtOAc(4x)로 추출시킨다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 여과시키고, 농축시킨다. 담황색 오일(194mg)을 수득하고, 이를 MeCN/탈이온수(100mL, 1:1)에 용해시키고, 1당량의 1M 수성 NaOH를 첨가한다. 이어서, 용매를 동결건조(약 2일)시켜 제거하여 화합물 1046을 수득한다.
실시예 15A
화합물 1047 및 1048의 제조
Figure pct00069
단계 1:
황산(1mL)을 MeOH(100mL) 중의 산 15a1(5.00g, 17.6mmol)의 용액에 첨가한다. 용액을 80℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, EtOAc(300mL)로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3(3 x 100mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 혼합물을 플래시 크로마토그래피(100% 헥산에 이어, 헥산 중의 5% 내지 10% EtOAc)로 정제하여 메틸 에스테르 15a2를 오일로서 수득하고, 이는 고진공하에 정치시 고화된다.
단계 2:
(S)-(+)-1-메톡시-2-프로필아민(1.47g, 16.7mmol)을 플루오라이드 15a2(3.30g, 11.1mmol) 및 탄산칼륨(2.28g, 16.7mmol)의 DMF(30mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO3(200mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 200mL)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 포화된 수성 NaHCO3(2 x 100mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 혼합물을 플래시 크로마토그래피(100% 헥산에 이어, 헥산 중의 5% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 아민 15a3을 오일로서 수득한다.
단계 3:
Pd(PPh3)4(774mg, 0.67mmol)를 DMF(30mL) 중의 요오다이드 15a3(2.46g, 0.670mmol) 및 트리부틸비닐주석(2.2mL, 0.73mmol)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 동시에 Ar을 버블링시키고, 용액을 약 15분 동안 초음파처리하여 탈기시킨다. 혼합물을 110℃에서 약 2.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO3(200mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 200mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 NaHCO3(2 x 100mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 플래시 크로마토그래피(100% 헥산에 이어, 헥산 중의 5% 내지 10% EtOAc)로 정제하여 비닐 화합물 15a4를 오일로서 수득한다.
단계 4:
비닐 화합물 15a4(1.00g, 3.75mmol)를 아세톤/3급-부탄올/물(20mL:8mL:4mL)의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 O℃로 냉각시키고, NMO(572mg, 5.62mmol)를 첨가한 다음, OsO4(3급-부탄올 중의 2.5%, 1.96mL, 0.18mmol)를 첨가한다. 용액을 O℃ 에서 약 2시간 동안 교반시키고, 수성 10% 티오황산나트륨(100mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 100mL)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 수성 10% 티오설페이트(100mL), 염수(2 x 100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조악한 디올을 수득하고, 이를 THF(30mL) 및 물(15mL)에 용해시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, NaIO4를 첨가한다(1.2g, 5.6mmol). 용액을 0℃에서 약 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(100mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 100mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(100mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 물질을 플래시 크로마토그래피(100% 헥산에 이어 헥산 중의 5% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 알데히드 15a5를 오일로서 수득한다.
단계 5:
황산(0.162mL, 2.6mmol)을 알데히드 15a5(500mg, 1.86mmol)의 0℃ MeOH(10mL) 용액에 첨가한 다음, 수성 30% 과산화수소(0.295mL, 2.6mmol)를 첨가한다. 용액을 O℃에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 수성 10% KH2PO4(50mL)로 희석시키고, 에테르(2 x 100mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 수성 10% KH2PO4(2 x 100mL), 염수(2 x 100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 페놀 15a6을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 6:
페놀 15a6은 실시예 13A, 단계 1에 기술된 절차를 사용하여 트리아졸 15a7로 전환시킨다.
단계 7:
아민 15a7은 실시예 13A, 단계 2에 기술된 절차를 사용하여 화합물 1047로 전환시킨다.
단계 8:
아민 15a7은 실시예 10A, 단계 4에 기술된 절차를 사용하여 화합물 1048로 전환시킨다.
실시예 16A
화합물 1051 및 1052의 제조
Figure pct00070
단계 1:
무수 DMSO(8mL) 중의 페놀 3a6(701mg, 1.66mmol) 및 Cs2CO3(737mg, 2.27mmol)의 용액에 클로로피리딘 5a7(397mg, 1.51mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 80℃에서 약 2시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 연속 세척하고, 감압하에 농축시킨다. 콤비플래시(hex 중의 15% EtOAc)로 정제 후, 중간체 메틸 에스테르를 분리한다. 이 에스테르를 THF(20mL)/MeOH(10mL) 혼합물에 재용해시키고, NaOH 수용액(10N, 0.8mL, 8.0mmol)을 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반시킨 후, AcOH로 산성화시키고, 여과하고 제조용 HPLC에 주입한다. 합한 분획을 동결건조시키고, 고체를 EtOAc에 용해시킨다. 유기 용액을 1M NaOH(3x)로 세척한다. 합한 수성 분획을 pH 약 6까지 1M HCl로 산성화시키고, EtOAc(3x)로 추출시킨다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 생성물을 MeCN 및 물에 재용해시키고, 동결건조시켜 화합물 1051을 수득한다.
단계 2:
페놀 3a6과 피리딘 5b5의 커플링은 실시예 16A, 단계 1에 이미 기술된 바와 같이 수행한다. 조악한 메틸 에스테르(0.18mmol)의 비누화는 MeOH(1mL) 중에서 NaOH(1M, 0.9mL, 0.9mmol)를 사용하여 수행한다. 완전한 전환 후, 혼합물을 AcOH로 산성화시키고, 여과한 다음, 제조용 HPLC에 주입하여 화합물 1052를 수득한다.
실시예 17A
화합물 1054의 제조
Figure pct00071
단계 1:
무수 DMSO(30mL) 중의 페놀 1a10(1.96g, 4.77mmol) 및 Cs2CO3(1.83g, 5.64mmol)의 용액에 피리딘 5b5(1.20g, 4.34mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 95℃에서 밤새 교반시킨 다음, 물에 붓고, Et2O(3x)로 추출시킨다. 합한 유기 분획을 감압하에 농축시킨다. 콤비플래시(hex 중의 10% 내지 50% EtOAc)로 정제 후, 중간체 메틸 에스테르를 분리한다. 이 에스테르를 MeOH(2mL)에 재용해시키고, NaOH 수용액(1N, 2.34mL, 2.34mmol)을 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반한 후, Et2O로 세척한 다음, O℃에서 1M HCl로 산성화시키고, EtOAc(4x)로 추출시킨다. 합한 분획을 건조시키고, 농축시킨다. 생성물을 펜탄/Et2O(3:1) 혼합물로 연마하고(3x), MeCN 및 물에 용해시키고, 동결건조시켜 화합물 1054를 나트륨 염으로서 수득한다.
실시예 18A
화합물 1059의 제조
Figure pct00072
단계 1:
비닐 화합물 18a1(실시예 25A, 단계 2에 기술된 동일한 절차에 따라 제조됨)은 실시예 15, 단계 4의 절차를 사용하여 알데히드 18a2로 전환시킨다.
단계 2:
DCM(1mL) 중의 알데히드 18a2(60mg, 0.11mmol)의 용액에 모르폴린(34㎕, 0.56mmol), HCl 용액(디옥산 중의 4M, 28㎕, 0.11mmol) 및 NaBH(OAc)3(47mg, 0.22mmol)을 순차적으로 첨가한다. 반응물을 실온에서 교반시킨 다음, 농축 건조시킨다. 혼합물을 MeOH(1mL)에 재용해시키고, NaOH(10N, 0.1mL, 1mmol)를 첨가한다. 완료시, 반응물을 AcOH로 중화시키고, 제조용 HPLC에 주입하여 화합물 1059를 분리한다.
실시예 19A
화합물 1060의 제조
Figure pct00073
단계 1:
화합물 19a1은 실시예 16A, 단계 1의 절차를 사용하여 화합물 5a6 및 15a6 사이의 반응을 통해 생성한다.
단계 2:
마이크로웨이브 튜브에서, 중간체 19a1(75mg, 0.14mmol)을 피리딘(1mL)에 용해시킨 다음, 산 클로라이드 1a8의 용액(DCE 중의 2M, 0.5mL, 0.90mmol)을 첨가한 다음, 촉매량의 DMAP(7mg, 56μmol)를 첨가한다. 튜브를 밀봉하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 둔다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(2x) 및 염수(1x)로 세척한다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조악한 잔사를 플래시 크로마토그래피(hex 중의 5% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 화합물 19a2를 수득한다.
단계 3:
메틸 에스테르 19a2(16mg, 24μmol)를 2:1 THF/MeOH 혼합물(0.5mL)에 용해시킨 다음, NaOH 수용액(1.0M, 25㎕, 25μmol)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 교반시키고, 물로 희석시키고, 수성 층을 Et2O(2x)로 세척하여 유기 불순물을 제거한다. 수성 분획을 동결건조시키고, 화합물 1060을 이의 나트륨 염으로서 분리한다.
실시예 2 OA
화합물 1061의 제조
Figure pct00074
단계 1:
마이크로웨이브 튜브에서, 클로라이드 9a3(60mg, 0.10mmol)을 탈기된 DMF(2mL, 약 10분 동안 초음파처리하면서 Ar을 버블링시켜 탈기함)에 용해시킨다. 이어서, 2-(트리부틸스타닐)피리딘(92mg, 0.25mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매(12mg, 10μmol)를 첨가한다. 혼합물을 추가로 탈기시키고, 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 둔다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(2x) 및 염수(2x)로 세척한다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조악한 잔사를 플래시 크로마토그래피(hex 중의 25% 내지 75% EtOAc)로 정제하여 화합물 20a1을 수득한다.
단계 2:
중간체 20a1(35mg, 0.055mmol)을 THF(3mL)/MeOH(0.5mL)/H20(0.5mL) 혼합물에 용해시키고, NaOH 수용액(10N, 27㎕, 0.27mmol)을 첨가한다. 완료될 경우, 반응물을 AcOH로 중화시키고, 제조용 HPLC 상에 주입하여 화합물 1061을 분리한다.
실시예 21A
화합물 1072의 제조
Figure pct00075
단계 1:
화합물 21a1은 실시예 13A, 단계 1의 절차를 사용하여 화합물 5b5 및 15a6 사이의 반응을 통해 생성된다.
단계 2:
화합물 21a1은 실시예 11A, 단계 5의 절차를 사용하여 화합물 21a2로 전환시킨다.
단계 3:
화합물 21a2는 실시예 14A, 단계 3의 절차를 사용하여 화합물 1072로 전환시킨다.
실시예 22A
화합물 1082의 제조
Figure pct00076
단계 1:
화합물 22a1은 실시예 8A, 단계 2 및 3의 절차를 사용하여 화합물 1a6 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸피리딘과의 반응을 통해 생성된다.
단계 2:
25mL 들이 플라스크에 화합물 22a1(60mg, 0.14mmol), 피리딘(0.25mL, 3.1mmol), 아실클로라이드 1d8(99mg, 0.42mmol) 및 DMAP(5.1mg, 0.04mmol)를 첨가한다. 이 혼합물을 약 4시간 동안 15O℃로 가열한 다음, 냉각시키고, 실온에서 약 65시간 동안 교반시킨다. 이를 NaHCO3(포화됨)로 급냉시키고, DCM(3x)으로 추출시키고, 상 분리기를 통해 통과시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 생성물 22a2를 수득하고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
단계 3:
화합물 22a2를 THF/MeOH/H2O(2:1:1mL)에 용해시키고, NaOH(10M, 0.07mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 약 36시간 동안 교반한다. 최소량의 수성 AcOH를 첨가하여 용액을 중화시키고, 용매를 증발시킨다. 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1082를 백색의 동결건조된 고체로서 수득하다.
실시예 23A
화합물 1092 및 1093의 제조
Figure pct00077
단계 1:
화합물 1c8 및 1a6을 실시예 19A, 단계 2의 절차를 사용하여 반응시킨다. 벤질 에테르의 탈보호를 실시예 8A, 단계 2의 절차와 동일하게 수행하여 화합물 23a1을 생성한다.
단계 2 및 3:
DMSO(1mL) 중의 페놀(50mg, 0.12mmol)의 용액에 CsCO3(57mg, 0.18mmol)에 이어, 클로로피리딘 5b5(90mg, 0.33mmol)를 첨가한다. 이를 105℃에서 약 18시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. MeOH(1mL), NaOH(1eq, 물 중의 1M) 및 LiOH(1eq)를 첨가하고, 이를 실온에서 약 4시간 동안 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, AcOH(4mL)로 희석시키고, 제조용 HPLC로 정제시킨다. 분획을 합하고, 용매를 동결건조로 제거하여 두 생성물 1093 및 1092를 수득한다.
실시예 24A
화합물 1094의 제조
Figure pct00078
단계 1:
화합물 2a1은 실시예 1A의 단계 4 및 5의 절차를 사용하여 화합물 24a1로 전환시킨다.
단계 2:
화합물 24a1은 실시예 1A, 단계 8의 절차를 사용하여 화합물 24a2로 전환시킨다.
단계 3:
화합물 24a2 및 5a6을 실시예 8A, 단계 3의 절차를 사용하여 합하여 화합물 24a3을 형성한다.
단계 4 및 5:
화합물 24a3은 각각 실시예 22A의 단계 2 및 3의 절차를 사용하여 화합물 24a4로 전환시킨 후, 화합물 1094로 전환시킨다.
실시예 25A
화합물 1099의 제조
Figure pct00079
단계 1:
DMSO(5mL) 중의 페놀 1a10(400mg, 0.97mmol)의 용액에 CsCO3(474mg, 1.4mmol) 및 클로로피리딘 5a3(430mg, 1.40mmol)을 첨가한다. 용액을 75℃에서 약 4시간 동안 교반시킨 다음, 물 및 염수로 세척한다. 이어서, 용액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 여과하고, 감압하에 농축시킨다. (20:80 내지 60:40) EtOAc/Hex를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 25a1을 수득한다.
단계 2:
디옥산(4mL) 중의 요오다이드 25a1(370mg, 0.54mmol)의 용액에 트리부틸(비닐)주석(0.2mL, 0.69mmol)을 실온에서 첨가한다. 아르곤을 용액을 통해 버블링시킨 다음, 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐(42mg, 0.06mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 약 1시간 동안 환류 가열한 다음, 농축시키고, (10:90 내지 70:30) EtOAc/Hex를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 25a2를 수득한다.
단계 3:
DMF(1mL) 중의 올레핀 25a2(40mg, 0.07mmol)의 용액에 브로모피리딘(18mg, 0.10mmol), TBABr(35mg, 0.21mmol), Et3N(0.014mL, 0.10mmol) 및 팔라듐 아세테이트(1.5mg, 0.007mmol)를 실온에서 첨가한다. 이를 12O℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 교반한 다음, 14O℃(오일 욕)에서 약 16시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc(3x)로 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 여과하고, 농축시킨다. THF(2mL), MeOH(1 mL) 및 NaOH(물 중의 1M, 5eq)를 첨가한 다음, 이를 실온에서 약 14시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 AcOH(1mL)로 희석시키고, 제조용 HPLC로 정제한다. 분획을 합하고, 용매를 동결건조로 제거하여 화합물 1099를 수득한다.
실시예 26A
화합물 1102의 제조
Figure pct00080
단계 0:
DMF(2mL)를 함유하는 마이크로웨이브 튜브에 2-브로모-6-메틸피리딘(300mg, 1.74mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(257mg, 2.62mmol), CuI(33mg, 0.17mmol), Pd(PPh3)4(201mg, 0.17mmol) 및 Et3N(1.2mL)을 첨가한다. 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브에 위치시킨다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조악한 잔사를 플래시 크로마토그래피(Hex/EtOAc, 20% 내지 80%)로 정제하여 피리딘 26a1을 수득한다.
단계 1:
DMF(1mL) 중의 알킨 26a1(33mg, 0.18mmol)의 용액에 실온에서 TBAF(0.18mL, THF 중의 1M 용액)를 첨가한다. 이를 약 10분 동안 교반한 다음, 요오다이드 25a1(40mg, 0.06mmol), CuI(1.1mg, 0.006mmol), Et3N(0.04mL, 0.3mmol) 및 Pd(PPh3)4(6.8mg, 0.006mmol)를 실온에서 첨가한다. 이 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브로 12분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc(3x)로 추출시킨다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 여과하고 농축시킨다. (40:60 내지 90:10) EtOAc/Hex를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 26a2를 수득한다.
단계 2:
화합물 26a2를 MeOH에 용해시키고, Pd/C(10% w/w, 33mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2(3x)로 퍼징한다. 혼합물을 H2 대기(벌룬)하에 약 1시간 동안 교반시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 MeOH에 용해시키고, NaOH(물 중의 1M, 1mL)에 이어 LiOH(3eq)를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 농축시키고, AcOH(2mL)에 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제한다. 분획을 합하고, 용매를 동결건조로 제거하여 화합물 1102를 수득한다.
실시예 27A
화합물 1104의 제조
Figure pct00081
단계 1:
화합물 3a6은 실시예 13A, 단계 1의 절차를 사용하여 화합물 27a1로 전환시킨다.
단계 2:
탈기된 DMF 중의 요오다이드 27a1(90mg, 0.13mmol), 에틸리닐피리딘(27mg, 0.26mmol), CuI(2.5mg, 0.013mmol), Pd(PPh3)4(15mg, 0.013mmol) 및 Et3N(0.09mL, 0.7mmol)의 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 가열한다. 이 혼합물을 EtOAc(50mL)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피(1/2에 이어 1/1 EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 27a2를 담황색 발포체로서 수득한다.
단계 3:
MeOH(2mL) 중의 알킨 27a2(70mg, 0.10mmol)에 Pd/C 촉매(10% w/w, 70mg)를 첨가한 다음, 실온에서 약 2.5시간 동안 약 15psi의 H2로 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 잔사를 농축 건조시킨다. 조악한 생성물 27a3을 분리하고, 추가로 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
단계 4:
DMSO(2mL), MeOH(1mL) 및 물(0.3mL)에 용해된 에스테르 27a3(68mg, 0.10mmol)의 용액에 실온에서 NaOH 수용액(10N, 0.06mL)을 첨가한다. 이를 실온에서 약 5시간 동안 교반시킨 다음, 0℃에서 밤새 유지시킨다. 반응물을 수성 TFA로 급냉시키고, 제조용 HPLC로 정제시킨다. 분획을 합하고 동결건조시켜 화합물 1104를 수득한다.
실시예 28A
화합물 1105의 제조
Figure pct00082
단계 1:
화합물 28a1은 실시예 13A, 단계 1의 절차를 사용하여 화합물 10a2와 화합물 5a3의 반응을 통해 생성한다.
단계 2:
화합물 28a1은 실시예 11A, 단계 5의 절차를 사용하여 화합물 28a2로 전환시킨다.
단계 3:
요오다이드 28a2(500mg, 0.79mmol), 벤질 아크릴레이트(1.3g, 7.9mmol), Pd(OAc)2(50mg, 0.23mmol), Et3N(5.0mL) 및 MeCN(20mL)의 혼합물을 6O℃에서 밀봉된 튜브에서 약 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피(7:3 내지 1:1 Hex:EtOAc)로 정제하여 오일을 수득하고, 이를 EtOH(20mL)에 용해시킨다. Pd/C(10%, 50mg)를 첨가한 다음, H2하에 약 30분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고, 농축시켜 화합물 28a3을 백색 발포체로서 수득한다.
단계 4 및 5:
DMF(2.0mL) 중의 산 28a3(50mg, 0.09mmol)에 Et3N(0.06mL, 0.4mmol) 및 HATU(40mg, 0.11mmol)를 첨가한다. 반응물을 약 10분 동안 교반시킨 다음, 아미도옥심(8.8mg, 0.09mmol)을 첨가하고, 약 2시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 Et2O에 붓고, H2O(3x), 포화된 NH4Cl(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 THF(3mL)에 재용해시키고; TBAF(0.1mL, THF 중의 1.0M 용액)를 첨가하고, 이를 약 1시간 동안 45℃에서 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 잔사를 DMSO(2mL)에 용해시킨다. 수성 NaOH(1M, 1mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반시킨다. AcOH를 첨가하고, 제조용 HPLC로 정제한 다음, 동결건조시켜 화합물 1105를 수득한다.
실시예 29A
화합물 1109의 제조
Figure pct00083
단계 1:
화합물 29a1은 실시예 8A, 단계 3의 절차를 사용하여 화합물 5a7 및 24a2의 반응을 통해 생성한다.
단계 2:
화합물 29a1은 실시예 22A, 단계 2의 절차를 사용하여 화합물 29a2로 전환시킨다.
단계 3:
화합물 29a2를 실시예 22A, 단계 3의 절차를 사용하여 화합물 1109로 전환시킨다.
실시예 3 OA
화합물 1110의 제조
Figure pct00084
단계 1 및 2:
화합물 5a7 및 1a6을 실시예 8A, 단계 2 및 3의 절차를 사용하여 화합물 30a1로 전환시킨 후, 실시예 22A, 단계 2의 절차를 사용하여 화합물 30a2로 전환시킨다.
단계 3:
화합물 30a2는 실시예 22A, 단계 3의 절차를 사용하여 화합물 1110으로 전환시킨다.
실시예 31A
화합물 1113의 제조
Figure pct00085
단계 1:
실시예 22A, 단계 2의 절차를 사용하여, 화합물 31a1(실시예 24, 단계 3의 절차를 사용하여 화합물 5a3 및 24a2의 축합에 따라 생성됨)을 화합물 31a2(실시예 1A, 단계 6에 기술된 절차에 따라 합성됨)로 아실화하여 화합물 31a3을 수득한다.
단계 2:
화합물 31a3을 실시예 25A, 단계 2의 절차를 사용하여 화합물 31a4로 전환시킨다.
단계 3 및 4:
화합물 31a4를 각각 실시예 5B, 단계 2 및 3의 절차를 사용하여 31a5로 전환시킨 후, 화합물 31a6으로 전환시킨다.
단계 5:
화합물 31a6을 각각 실시예 9A, 단계 3의 절차를 사용하여 화합물 31a7로 전환시킨다.
단계 6 및 7:
DMF(1mL) 중의 클로라이드 31a7(56mg, 0.09mmol)의 용액에 실온에서 Pd(PPh3)4(9.9mg, 0.009mmol) 및 5-(트리-부틸스타닐)티아졸(64mg, 0.17mmol)을 첨가한다. 이 용액을 120℃에서 약 12분 동안 교반시킨다. MeOH(1mL) 및 수성 NaOH(1M, 1mL)를 첨가하고, 실온에서 약 3시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, AcOH(4mL)로 희석시키고, 제조용 HPLC로 정제한다. 분획을 합하고, 용매를 동결건조로 제거하여 화합물 1113을 수득한다.
실시예 32A
화합물 1114 및 1118의 제조
Figure pct00086
단계 1:
실시예 9A, 단계 1 내지 3에 기술된 절차를 사용하여 페놀 10a2로부터 제조된 클로라이드 32a1(356mg, 0.639mmol)을 DMSO(1mL)에 용해시키고, NaCN(63mg, 1.28mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 약 1시간 동안 교반시킨 다음, 물을 첨가한다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하고, 유기물을 건조시키고, 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 1% 내지 5% MeOH)로 정제하여 니트릴 32a2를 수득한다.
단계 2:
니트릴 32a2(42mg, 0.08mmol)를 THF(1mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL) 혼합물에 용해시키고, NaOH 수용액(10N, 77㎕, 0.77mmol)을 첨가한다. 반응이 완료될 경우, 반응물을 AcOH로 중화시키고, 제조용 HPLC에 주입하여 화합물 1114를 분리한다.
단계 3:
니트릴 32a2(49mg, 0.09mmol) 및 요오도메탄(22mL, 0.36mmol)을 0℃에서 DMF(1mL)에 용해시키고, DMF(0.5mL) 중의 NaH 현탁액(95% w/w, 4.5mg, 0.18mmol)을 서서히 첨가한다. 약 2시간 후, 반응물을 물로 중화시키고, DCM(3x)으로 추출하고, 유기물을 농축시킨다. 조악한 잔사를 THF(1mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL) 혼합물에 재용해시키고, NaOH 수용액(10N, 90㎕, 0.90mmol)을 첨가한다. 반응이 완료되면, 반응물을 AcOH로 중화시키고, 제조용 HPLC에 주입하여 화합물 1118을 분리한다.
실시예 33A
화합물 1115의 제조
Figure pct00087
단계 1:
DMF(1.5mL) 중의 클로라이드 32a1(75mg, 0.14mmol)의 용액에 2-아미노 피리미딘(43mg, 0.46mmol) 및 촉매량의 KI(11mg, 0.07mmol)를 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 약 2시간 동안 가온시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 아세토니트릴(1mL) 및 NaOH 수용액(2.5N, 240㎕, 0.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5O℃에서 약 2시간 동안 가온시킨 다음, 실온에서 AcOH로 중화시키고, 제조용 HPLC에 주입하여 화합물 1115를 분리한다.
실시예 34A
화합물 1116의 제조
Figure pct00088
단계 1:
톨루엔(7mL) 중의 케탈 3a1(1.5g, 3.6mmol)의 용액에 TFA(7mL)를 첨가한다. 혼합물을 약 1시간 동안 교반시킨 다음, 물(0.4mL)을 첨가한다. 밤새 계속 교반하고, 혼합물을 농축시킨다. 생성된 잔사를 EtOAc로 희석시키고, Na2CO3(1M), 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고 농축시켜 화합물 34a1을 수득한다.
단계 2:
케톤 34a1(1.7g, 4.6mmol)을 MeOH(40mL)에 현탁시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. NaBH4(87mg, 2.3mmol)를 첨가하고, 혼합물을 약 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 1M HCl로 급냉시키고, MeOH를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한다. 이어서, 잔사를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 추가로 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
단계 3:
벤질 에테르 34a2(410mg, 1.1mmol)를 MeOH(3mL) 및 EtOAc(6mL)에 용해시킨다. 10% Pd/C(4mg)를 첨가하고, 플라스크를 수소 대기하에 위치시킨다. 약 2시간 후, 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고, DMSO(9mL)를 유기 상에 첨가한다. MeOH 를 감압하에 제거한다. 클로로피리딘 5a7(258mg, 0.98mmol) 및 탄산세슘(448mg, 1.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 약 4시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 플래시 크로마토그래피(10:90 내지 50:50 EtOAc:Hex)로 정제시켜 화합물 34a3을 수득한다.
단계 4:
알콜 34a3(400mg, 1.1mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 요오도메탄(1.7mL, 27mmol)을 첨가한다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 수소화나트륨(133mg, 3.3mmol, 오일 중의 60%)을 첨가하고, 혼합물을 약 4시간 동안 교반한다. 포화된 NH4Cl(10mL)을 첨가한 다음, EtOAc(100mL) 및 물(40mL)을 첨가하고, 혼합물을 분별 깔때기로 진탕시킨다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(100% Hex 내지 60% Hex/EtOAc)로 정제하여 화합물 34a4를 수득한다.
단계 5:
화합물 34a4를 실시예 22A, 단계 2의 절차를 사용하여 화합물 34a5로 전환시킨다.
단계 6:
화합물 34a5를 실시예 22A, 단계 3의 절차를 사용하여 화합물 1116으로 전환시킨다.
실시예 35A
화합물 2001의 제조
Figure pct00089
단계 1:
황산(3mL)을 MeOH(200mL) 중의 화합물 35a1(16.3g, 57.4mmol)의 용액에 첨가한다. 용액을 80℃에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, EtOAc(300mL)로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(3 x 100mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 혼합물을 플래시 크로마토그래피(Hex 중의 10% EtOAc)로 정제하여 메틸 에스테르 35a2를 오일로서 수득하고, 이는 고진공하에 정치시 고화된다.
단계 2
(S)-(+)-1-메톡시-2-프로필아민(1.90g, 21.3mmol)을 화합물 35a2(4.53g, 15.2mmol) 및 탄산칼륨(3.15g, 22.8mmol)의 DMF(30mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 75℃에서 밤새 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(200mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 200mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 100mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 조악한 혼합물을 플래시 크로마토그래피(100% Hex에 이어, Hex 중의 5% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 화합물 35a3을 오일로서 수득한다.
단계 3:
Pd(PPh3)4(297mg, 0.26mmol)를 DMF(25mL) 중의 요오다이드 35a3(2.36g, 6.43mmol) 및 트리부틸비닐 주석(2.06mL, 7.07mmol)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 동시에 Ar을 버블링시키고 용액을 약 15분 동안 초음파처리하여 탈기시킨다. 혼합물을 90℃에서 약 30분 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(200mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 200mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 100mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 플래시 크로마토그래피(100% Hex에 이어, Hex 중의 5% 내지 10% EtOAc)로 정제하여 화합물 35a4를 오일로서 수득한다.
단계 4:
비닐 화합물 35a4(1.45g, 5.42mmol)를 아세톤/3급-부탄올/물(40mL:10mL:9.6mL)의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, NMO(956mg, 8.14mmol)를 첨가한 다음, OsO4(3급-부탄올 중의 2.5%, 276㎕, 0.027mmol)를 첨가한다. 용액을 O℃에서 밤새 교반하고, 수성 10% 티오황산나트륨(100mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 100mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 수성 10% 티오설페이트(100mL), 염수(2 x 100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조악한 디올을 수득하고, 이를 THF(10mL) 및 물(10mL)에 용해시킨다. 이 용액을 O℃로 냉각시키고, NaIO4를 첨가한(1.60g, 7.47mmol) 다음, O℃에서 약 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨(100mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 100mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(100mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 물질을 플래시 크로마토그래피(100% Hex에 이어, Hex 중의 5% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 화합물 35a6을 오일로서 수득한다.
단계 5:
황산(223㎕, 3.56mmol)을 화합물 35a6(640mg, 2.38mmol)의 0℃ MeOH(20mL) 용액에 첨가한 후, 수성 30% 과산화수소(404㎕, 3.57mmol)를 첨가한다. 용액을 0℃에서 약 1시간 동안 교반시킨 후, 수성 10% KH2PO4(50mL)로 희석시키고, 에테르(2 x 100mL)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 수성 10% KH2PO4(2 x 100mL), 염수(2 x 100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 페놀 35a7은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 6:
화합물 35a7은 실시예 13A, 단계 1의 절차를 사용하여 화합물 35a8로 전환시킨다.
단계 7:
화합물 35a8은 실시예 13A, 단계 2의 절차를 사용하여 화합물 2001로 전환시킨다.
실시예 36A
화합물 2002의 제조
Figure pct00090
단계 1:
황산(3mL)을 MeOH(200mL) 중의 화합물 36a1(15.0g, 36.9mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, EtOAc(300mL)로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(3 x 100mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 메틸 에스테르 36a2를 수득한다.
단계 2:
(S)-(+)-1-메톡시-2-프로필아민(1.49g, 16.8mmol)을 화합물 36a2(3.84g, 12.9mmol) 및 탄산칼륨(2.67g, 19.3mmol)의 DMF(30mL)에 첨가한다. 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(200mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 200mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 100mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 혼합물을 플래시 크로마토그래피(100% Hex에 이어, Hex 중의 5% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 이성체 36a3 및 36a4의 혼합물을 수득한다.
단계 3:
Pd(PPh3)4(315mg, 0.272mmol)를 DMF(40mL) 중의 요오다이드 36a3 및 36a4의 혼합물(2.00g, 5.45mmol) 및 트리부틸비닐주석(1.91mL, 6.54mmol)에 첨가한다. 혼합물을 동시에 Ar을 버블링시키고 용액을 약 15분 동안 초음파처리하여 탈기시킨다. 혼합물을 100℃에서 약 2.5시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(200mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 200mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 100mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 플래시 크로마토그래피(100% Hexa에 이어, Hex 중의 5% 내지 10% EtOAc)로 정제하여 화합물 36a5 및 36a6의 혼합물을 수득한다.
단계 4:
비닐 화합물 36a5 및 36a6(1.19g, 4.45mmol)을 아세톤/3급-부탄올/물(40mL:10mL:9.6mL)의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 O℃로 냉각시키고, NMO(732mg, 6.23mmol)를 첨가한 후, OsO4(3급-부탄올 중의 2.5%, 226㎕, 0.022mmol)를 첨가한다. 용액을 O℃에서 밤새 교반시키고, 수성 10% 티오황산나트륨(100mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 100mL)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 수성 10% 티오설페이트(100mL), 염수(2 x 100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조악한 디올을 수득하고, 이를 THF(10mL) 및 물(10mL)에 용해시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 메타퍼요오데이트를 첨가한다(1.38g, 6.45mmol). 용액을 0℃에서 약 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨(100mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 100mL)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(100mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 물질을 플래시 크로마토그래피(100% Hex에 이어, Hex 중의 5% 내지 10% EtOAc)로 정제하여 화합물 36a7(먼저 용출) 및 36a8을 오일로서 수득한다.
단계 5:
황산(147㎕, 2.35mmol)을 화합물 36a8(400mg, 1.49mmol)의 0℃ MeOH(10mL) 용액에 첨가한 후, 수성의 30% 과산화수소(252㎕, 2.23mmol)를 첨가한다. 용액을 O℃에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 수성 10% KH2PO4(50mL)로 희석시키고, 에테르(2 x 100mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 수성 10% KH2PO4(2 x 100mL), 염수(2 x 100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 페놀 36a9를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 6:
화합물 36a9는 실시예 13A, 단계 1에 기술된 절차를 사용하여 화합물 36a10 으로 전환시킨다.
단계 7:
화합물 36a10은 실시예 13A, 단계 2에 기술된 절차를 사용하여 화합물 2002로 전환시킨다.
실시예 37A
화합물 3001의 제조
Figure pct00091
단계 1:
페놀 2a5(1.0g, 2.54mmol)를 DMSO(15mL) 중의 K2CO3(878mg, 6.35mmol) 및 37a1(586mg, 3.05mmol)과 합한다. 혼합물을 완전한 전환때까지 6O℃에서 Ar 하에 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 이어서, 포화된 NaHCO3 수용액을 첨가한다. 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조악한 화합물 37a2를 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용한다.
단계 2:
DCE(1.5mL) 중의 화합물 37a2(100mg, 0.18mmol) 및 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(31mg, 0.20mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(52mg, 0.25mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 물을 첨가한다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출시키고, 유기물을 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 콤비플래시(hex 중의 15% EtOAc)로 정제하여 화합물 37a3을 수득한다.
단계 3:
화합물 37a3은 실시예 32A, 단계 2의 절차를 사용하여 화합물 3001로 전환시킨다.
실시예 38A
화합물 3002의 제조
Figure pct00092
단계 1:
알데히드 37a2(1.30g, 2.30mmol)를 0℃에서 MeOH(25mL)에 용해시키고, NaBH4(104mg, 2.76mmol)를 첨가한다. 약 1시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 포화된 시트르산 수용액으로 급냉시키고, EtOAc(3x)로 추출한다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 콤비플래시로 정제하여 알콜 38a1을 수득한다.
단계 2:
알콜 38a1(700mg, 1.23mmol)을 DCM(15mL)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(0.19mL, 2.59mmol) 및 촉매량의 DMF(10㎕)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 교반시킨 다음, 포화된 시트르산 수용액, NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척한다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 조악한 클로라이드 38a2를 추가로 정제하지 않고 그 자체로 사용한다.
단계 3:
마이크로웨이브 튜브에서, 클로라이드 38a2(75mg, 0.13mmol)를 5-(트리부틸스타닐)트리아졸(96mg, 0.26mmol)과 함께 탈기된 DMF(1mL, 약 10분 동안 초음파처리하면서 Ar 용적을 버블링시켜 탈기됨)에 둔다. Pd(PPh3)4 촉매(15mg, 13μmol)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 125℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 둔다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(2x) 및 염수(2x)로 세척한다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조악한 잔사를 짧은 실리카 겔 컬럼(hex 중의 20% 내지 70% EtOAc)에 통과시켜 대부분의 불순물을 제거하고, 합한 분획을 농축시킨다. 생성된 황색 오일을 THF(1mL)/MeOH(0.5mL)/H20(0.5mL)에 용해시키고, NaOH(10N, 0.13mL, 1.3mmol)를 첨가한다. 완료될 경우, 반응물을 AcOH로 중화시키고, 제조용 HPLC 위에 주입하여 화합물 3002를 분리한다.
실시예 39A
화합물 3005 및 3006의 제조
Figure pct00093
단계 1:
1,2,3-트리아졸(15㎕, 0.13mmol)을 THF(0.5mL) 중의 NaH(60% w/w, 10mg, 0.26mmol)의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 약 15분 동안 교반한다. 이 혼합물을 무수 DMF(1mL) 중의 클로라이드 38a2(75mg, 0.13mmol)의 용액으로 옮기고, 밤새 교반한다. 혼합물을 감압하에 부분적으로 농축시키고, 콤비플래시(hex 중의 50% 내지 100% EtOAc)로 정제하기 위해 실리카 겔 상에 예비 흡착시킨다. 각각 이성체 트리아졸 중간체에 상응하는 두 생성물을 회수한다. 합하고 농축시킨 후, 각 중간체를 별도로 THF(2mL)/MeOH(1mL)에 재용해시키고, NaOH(10N, 0.13mL, 1.3mmol)를 첨가한다. 완료될 경우, 각 반응물을 AcOH로 중화시키고, 제조용 HPLC 상에 주입하여 화합물 3005 및 3006을 분리한다.
실시예 40A
화합물 1121의 제조
Figure pct00094
단계 1:
화합물 9a3은 실시예 20A, 단계 1의 절차를 사용하여 화합물 40a1로 전환시킨다.
단계 2:
MeOH 및 THF(1:1 혼합물, 1mL) 중의 메틸 에스테르 40a1(27mg, 41μmol)에 NaOH 수용액(1.0M, 41㎕, 41μmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 약 2일 동안 교반한 다음, 물을 첨가한다. 수성 층을 Et2O(2x)로 세척하고 동결건조시킨다. 화합물 1121은 이의 나트륨 염 형태로 정량적으로 수득한다.
실시예 41A
화합물 1133의 제조
Figure pct00095
단계 1:
요오다이드 27a1(72mg, 0.104mmol)을 MeOH(5mL)에 용해시키고, 10% Pd/C(50mg)를 첨가한다. 혼합물을 수소의 벌룬 대기하에 약 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 DMSO(3mL) 및 물(0.5mL)에 재용해시킨 다음, 수성 NaOH(10N, 50㎕, 0.50mmol)를 첨가한다. 완료될 경우, 반응물을 AcOH로 중화시키고, 제조용 HPLC 상에 주입하여 화합물 1133을 분리한다.
실시예 42A
화합물 1139의 제조
Figure pct00096
단계 1:
화합물 42a1은 실시예 16A, 단계 1의 절차를 사용하여 화합물 2a5(715mg, 2.33mmol) 및 피리딘 5a3(879mg, 2.23mmol)의 반응을 통해 생성된다.
단계 2:
요오다이드 42a1(56.7mg, 85μmol), 모르폴린(42.5mg, 0.49mmol) 및 탄산세슘(184mg, 0.57mmol)의 혼합물을 무수 톨루엔(3mL) 중에서 제조한다. 이 혼합물을 초음파처리하고, 약 10분 동안 Ar의 벌룬 대기로 퍼징한다. 이 혼합물에 팔라듐 아세테이트(1.9mg, 9μmol) 및 BINAP(8.0mg, 13μmol)를 첨가하고, 불균질한 혼합물을 약 10분 동안 추가로 초음파처리하고/퍼징하고, 이때 이는 가용화된다. 반응물을 약 16시간 동안 환류 위치시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액(2x)으로 세척한다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 조악한 잔사를 THF(1mL)/MeOH(0.5mL)/물(0.5mL)에 재용해시키고, NaOH(10N, 85㎕, 0.85mmol)를 첨가하다. 완료될 경우, 반응물을 AcOH로 중화시키고, 제조용 HPLC 상에 주입하여 화합물 1139를 분리한다.
실시예 43A
화합물 1160 및 1161의 제조
Figure pct00097
단계 1:
디올 11a5(221mg, 0.57mmol)를 DMF(3mL)에 용해시키고, O℃로 냉각시킨다. 알릴 요오다이드(0.11mL, 1.20mmol) 및 수소화나트륨(95%, 30.3mg, 1.20mmol)을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반시킨다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3x)으로 추출시킨다. 유기 상을 건조시키고, 농축시킨다. 조악한 잔사를 콤비플래시(hex/EtOAc, 15% 내지 25%)로 정제하여 아닐린 43a1을 수득한다.
단계 2:
화합물 43a1은 실시예 7A, 단계 4의 절차를 사용하여 화합물 43a2로 전환시킨다.
단계 3:
화합물 43a2는 실시예 32A, 단계 2의 절차를 사용하여 화합물 1160으로 전환시킨다.
단계 4:
화합물 1160(18mg, 31μmol)을 MeOH(3mL)에 용해시키고, 활성화 라니 니켈(물 중의 50% 슬러리, 20mg)을 첨가한다. 반응 플라스크를 퍼징하고, 수소 대기로 충전시킨다. 약 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과시키고, MeOH로 철저히 세정한다. 여액을 농축시키고, 잔사를 물/MeCN에 재용해시키고, 마이크로디스크를 통해 여과한 다음, 동결건조시켜 화합물 1161을 수득한다.
실시예 44A
중간체 44 a4 의 제조
Figure pct00098
참조: Loren, J. C; Krasiski, A.; Fokin, V. V.; Sharpless, K.B. Synlett 2005, 18, 2847.
단계 1:
물(37mL) 중의 클로로메틸 피발레이트 44a1의 현탁액(20mL, 186mmol)에 나트륨 아지드(18.1g, 279mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 약 12시간 동안 가온시킨다. 이어서, 추가의 물을 첨가하고, 상을 분리한다. 유기 층을 MgSO4를 함유하는 여과 펀넬을 통해 통과시켜 아지드 44a2를 수득한다.
단계 2:
아지드 44a2(100mg, 0.64mmol) 및 사이클로프로필아세틸렌(54.7mg, 0.83mmol)을 3급 부탄올(0.5mL) 및 물(0.5mL)에 용해시킨다. 황산구리 수용액(0.3M, 0.43mL, 0.13mmol)을 첨가한 다음, 아스코르브산 나트륨 염 수용액(1.0M, 0.51mL, 0.51mmol)을 첨가한다. 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc 및 물에 희석시키고, 상을 분리한다. 유기물을 5% 수성 NH4OH/염수 용액(2x)으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 화합물 44a3에 상응하는 오일을 그 자체로 다음 단계에 사용한다.
단계 3:
MeOH(1mL) 중의 에스테르 44a3(102mg, 0.46mmol)에 수성 NaOH(1N, 1mL, 1mmol)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 약 30분 동안 교반시킨 다음, 수성 HCl(1M, 1mL, 1mmol)로 중화시키고, 물로 희석시킨다. 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출시키고, 염수로 세척하고 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 화합물 44a4에 상응하는 조악한 오일을 그 자체로 사용한다.
실시예 44B
화합물 1167의 제조
Figure pct00099
단계 1:
화합물 44b1는 실시예 9A, 단계 1의 절차를 사용하여 화합물 1a10 및 클로로피리딘 5a4의 반응을 통해 생성한다.
단계 2:
0℃로 냉각된 MeOH(20mL) 중의 알데히드 44b1(1.25g, 2.14mmol)에 NaBH4(98mg, 2.6mmol)를 첨가한다. 반응이 완료될 경우, 포화된 시트르산 수용액을 첨가한다. 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출시키고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 콤비플래시(hex/ EtOAc, 15% 내지 50%)로 정제하여 화합물 44b2를 수득한다.
단계 3:
알콜 44b2(100mg, 0.17mmol), PPh3(54mg, 0.21mmol) 및 트리아졸 44a4(28mg, 0.21mmol)를 함유하는 냉각된(O℃) THF 용액(2mL)에, DEAD(38㎕, 0.21mmol)를 서서히 첨가하다. 반응물을 약 16시간 동안 서서히 실온으로 가온시킨다. 반응이 완료될 경우, 용매를 진공하에 제거하고, 조악한 잔사를 콤비플래시(hex/EtOAc, 15% 내지 50%)로 직접 정제하여 화합물 44b3을 수득한다.
단계 4:
1당량의 NaOH를 사용하는 비누화는 실시예 32A, 단계 2에 기술된 절차로 수행하여 화합물 1167을 나트륨 염으로 수득한다.
실시예 44C
중간체 44 c2 의 제조
Figure pct00100
단계 1:
밀봉된 튜브에서, 아지드 44a2(1.50g, 9.54mmol)를 DCE(6mL) 중의 1-(트리메틸실릴)-1-프로핀(1.61g, 14.32mmol)과 혼합한다. 혼합물을 약 16시간 동안 80℃ 에서 가온시킨 다음, 용매를 진공하에 농축시켜 트리아졸 44c1을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 2:
트리아졸 44c1(1.9g, 7.05mmol)을 MeOH(14mL)에 용해시키고, NaOH 용액(1ON, 1.55mL, 15.5mmol)을 첨가한다. 반응물을 약 16시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 감압하에 농축시켜 조악한 트리아졸 44c2를 나트륨 염으로서 수득한다.
실시예 45A
화합물 1170의 제조
Figure pct00101
단계 1:
DCM(2mL) 중의 알콜 44b2(105mg, 0.18mmol)에 티오닐 클로라이드(28㎕, 0.38mmol)를 첨가한다. 이 용액에 DMF(50㎕)를 서서히 첨가하고, 반응을 실온에서 약 1시간 동안 진행한다. 이어서, 포화된 시트르산 수용액을 첨가하고, 층을 분리한다. 유기물을 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 클로라이드 45a1을 수득하고, 그 자체로 다음 단계에 사용한다.
단계 2:
클로라이드 45a1(150mg, 0.25mmol) 및 44c2(53mg, 0.30mmol)를 DMF(2mL)에서 혼합하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피(hex/EtOAc, 15% 내지 40%)로 정제 후, 모든 이성체 트리아졸 중간체를 동일 분획으로 분리한다. 이들 이성체를 제조용 HPLC 상에서 추가로 분리한다. 덜 극성 분획은 화합물 45a2에 상응한다.
단계 3:
THF(1mL) 중의 화합물 45a2(17mg, 23μmol)에 TBAF(THF 중의 1.0M, 70㎕, 70μmol)를 첨가한다. 반응이 완료될 경우, 용매를 진공하에 제거하고, 화합물 45a3을 함유하는 조악한 잔사를 다음 단계에 그대로 사용한다.
단계 4:
화합물 45a3은 실시예 32A, 단계 2의 절차를 사용하여 화합물 1170으로 전환시킨다.
실시예 46A
화합물 4001의 제조
Figure pct00102
단계 1:
THF(2mL)/MeOH(1mL)/물(1mL) 중의 화합물 1a9(101mg, 0.20mmol)에 수성 NaOH(10N, 0.2mL, 2.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응이 완료될 경우, AcOH를 첨가하여 반응물을 중화시키고, 용매를 감압하에 제거하여 조악한 화합물 46a1을 수득하고 다음 단계로 바로 사용한다.
단계 2:
조악한 화합물 46a1(98mg, 0.2mmol)을 MeOH(3mL)/EtOAc(5mL)에 용해시킨 다음, 활성화 Pd/C(10% w/w, 10mg)를 첨가한다. 혼합물을 퍼징하고, 수소 대기로 충전시킨다. 반응이 완료될 경우, 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, MeOH로 철저히 세정하고, 여액을 농축시킨다. 아세토니트릴 및 물을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켜 화합물 46a2를 수득한다.
단계 3:
포름아미딘 아세테이트(15.3g, 147mmol) 및 1,3,3,3-테트라플루오로-1-메톡시-2-(트리플루오로메틸)프로프-1-엔(20.8g, 98mmol)을 0℃에서 DCM(100mL) 및 물(100mL)에서 혼합한다. 이 격렬하게 교반된 혼합물에 약 30분 동안 수성 NaOH(6N, 71mL, 424mmol)를 서서히 첨가한다. 이어서, 약 35분 동안 계속 교반한다. 층을 분리하고, 유기 층을 농축시킨다. 조악한 잔사를 벌브-대-벌브 증류(bulb-to-bulb distillation)(8O℃, 3mmHg)로 정제하고, 감압하에 Vigreux 증류로 추가로 정제하여 화합물 46a3을 수득한다.
단계 4:
피리미딘 46a3(55mg, 0.28mmol) 및 페놀 46a2(112mg, 0.28mmol)를 K2CO3(132mg, 0.96mmol)와 함께 DMSO(2mL)에서 혼합한다. 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반한 다음, 약 1시간 동안 60℃에서 계속 교반한다. 혼합물을 여과하여 고체 잔사를 제거한다. 여액을 AcOH로 산성화하고, 제조용 HPLC 상에 주입하여 화합물 4001을 분리한다.
실시예 47A
화합물 4008의 제조
Figure pct00103
단계 1:
페놀 2a5(100mg, 0.25mmol), 3-하이드록시테트라하이드로푸란(31mg, 0.36mmol) 및 PPh3(100mg, 0.38mmol)의 혼합물을 THF(2mL)에서 혼합하고, O℃에서 냉각시킨다. DIAD(70㎕, 0.38mmol)를 약 10분 동안 서서히 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반한다. 필요할 경우, 시약을 더 첨가하여 전환을 완료한다. 이어서, 실리카 겔을 직접 첨가하고, 용매를 감압하에 제거한다. 조악한 잔사를 hex/EtOAc(20% 내지 70%)의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 신속하게 통과시켜 대부분의 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거한다. 합한 분획을 합하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 THF(2mL)/MeOH(1mL)에 재용해시킨 다음, NaOH(1N, 1mL, 1mmol)를 첨가한다. 완료될 경우, 반응물을 AcOH로 중화시키고, 제조용 HPLC 상에 주입하여 화합물 4008을 분리한다.
실시예 48A
화합물 4010의 제조
Figure pct00104
단계 1:
2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(50mg, 0.22mmol), N-(2-메톡시에틸)메틸아민(20mg, 0.22mmol) 및 K2CO3(90mg, 0.65mmol)의 현탁액을 DMSO(2mL)에서 제조하고, 실온에서 교반한다. 반응이 완료될 경우, 페놀 46a2(81mg, 0.21mmol)을 첨가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 65℃에서 가온시킨다. 완료될 경우, 반응물을 냉각시키고, 마이크로디스크를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음, 균질한 용액을 AcOH로 중화시키고, 제조용 HPLC 상에 주입하여 화합물 4010을 분리한다.
실시예 48B
화합물 4021의 제조
Figure pct00105
단계 1:
2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(75mg, 0.35mmol), 모르폴린(33mg, 0.38mmol) 및 K2CO3(144mg, 1.04mmol)의 현탁액을 DMSO(2mL)에서 제조하고, 6O℃에서 약 6시간 동안 교반한다. 반응이 완료될 경우, 페놀 1a10(30mg, 0.073mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 약 20시간 동안 가온시킨다. 완료될 경우, 반응물을 물로 희석시키고, 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하고, 농축시킨다. 이어서, 잔사를 THF(2mL)/MeOH(1mL)/물(1mL)에 용해시키고, NaOH 용액(1ON, 75㎕, 0.75mmol)을 첨가한다. 완료될 경우, 혼합물을 여과하고, 균질한 용액을 AcOH로 중화시키고, 제조용 HPLC 상에 주입하여 화합물 4021을 분리한다.
실시예 49A
화합물 1124의 제조
Figure pct00106
단계 1:
요오드화제1구리(28mg, 0.147mmol)를 요오다이드 42a1(195mg, 0.286mmol), 디벤질 말로네이트(207㎕, 0.829mmol), 피콜린산(35mg, 0.286mmol) 및 탄산세슘(382mg, 1.172mmol)의 디옥산(2mL) 용액에 첨가한다. 아르곤을 반응 혼합물 속에서 약 2분 동안 버블링시키고, 반응 용기를 밀봉하고, 70℃에서 약 20시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 요오드화제1구리(28mg, 0.147mmol)를 더 수용한 다음, 약 20시간 동안 70℃로 다시 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 염화암모늄(50mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(2 x 50mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 EtOH(10mL)에 용해시키고 Pd/C(10% w/w, 80mg)를 첨가한다. 반응 플라스크를 배기시키고, 대기압에서 수소로 역충전시킨다. 혼합물을 실온에서 약 4시간 동안 교반하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOH로 세척하고, 80℃로 약 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조악한 화합물 49a1을 수득하고, 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 2:
화합물 49a1(214mg, 0.35mmol)을 DCM(8mL)에 용해시킨 다음, 옥살릴 클로라이드(0.3mL, DCM 중의 0.2M, 0.60mmol) 및 DMF(0.01mL)를 첨가한다. 이 혼합물을 4O℃에서 약 1시간 동안 교반시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 DCM(10mL)에 재용해시킨 다음, CH2N2(6.0mL, Et2O 중의 0.12M, 0.72mmol)를 적가한다. 용액을 약 30분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시킨다. 황색 오일을 THF(20mL)에 재용해시키고, O℃로 냉각시키고, HBr(0.1mL, 48%, 0.93mmol)을 서서히 첨가한다. 이를 약 20분 동안 교반시킨다. 포화된 NaHCO3을 서서히 첨가한 다음, 반응물을 EtOAc로 희석시키고, H2O(1x), NaHCO3(1x), 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황색 오일 49a2를 수득한다.
단계 3:
브로마이드 49a2(80mg, 0.12mmol)를 iPrOH(3mL)에 용해시키고, 티오우레아 49a3(19mg, 0.18mmol)을 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 약 4시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, NaOH(0.2mL, 0.25M)를 첨가하고, 약 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 AcOH로 희석시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 목적하는 화합물 1124를 수득한다.
실시예 5 OA
화합물 1127의 제조
Figure pct00107
단계 1:
화합물 42a1은 실시예 28A, 단계 3의 절차를 사용하여 화합물 50a1로 전환시킨다.
단계 2:
화합물 50a1은 실시예 49A, 단계 2의 절차를 사용하여 화합물 50a2로 전환시킨다.
단계 3:
화합물 50a2는 실시예 49A, 단계 3의 절차를 사용하여 화합물 1127로 전환시킨다.
실시예 51A
중간체 51 a3 및 51 a4 의 제조
Figure pct00108
단계 1:
DMSO(3mL) 중의 요오다이드 5a3(191mg, 0.62mmol) 용액에 CsCO3(216mg, 0.66mmol) 및 화합물 23a1(189mg, 0.44mmol)을 첨가한다. 이를 75℃에서 약 4시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 여과하고, 농축시킨다. (20:80 내지 60:40) EtOAc/Hex를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체 51a1을 수득한다.
단계 2:
디옥산(3mL) 중의 화합물 51a1(256mg, 0.37mmol)의 용액에 트리부틸(비닐)주석(0.14mL, 0.48mmol)을 실온에서 첨가한다. 용액에 Ar 벌룬을 버블링시켜 용액을 탈기시킨다. 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐(26mg, 0.04mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 1.5시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 농축시키고, (10:90 내지 70:30) EtOAc/Hex를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 51a2를 수득한다.
단계 3:
물(0.5mL), 아세톤(2mL) 및 MeOH(0.4mL) 중의 화합물 51a2(181mg, 0.30mmol)의 용액에 OsO4(0.04mL, t-BuOH 중의 2.5% 용액) 및 NMO(40mg, 0.34mmol)을 실온에서 첨가한다. 이를 실온에서 약 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 나트륨 퍼요오데이트(71mg, 0.33mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 Na2S2O3 수용액에 부은 다음, EtOAc(4x)로 추출시킨다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 여과하고, 농축시킨다. 잔사를 MeOH(2mL)에 용해시키고, NaBH4(58mg, 1.5mmol)를 서서히 첨가하고, 약 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액에 부은 다음, EtOAc(3x)로 추출시킨다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 여과하고, 농축시킨다. (30:70 내지 80:20) EtOAc/Hex를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 알데히드 51a3 및 알콜 51a4의 혼합물을 수득한다.
실시예 51B
화합물 1132의 제조
Figure pct00109
단계 1:
화합물 51a3은 실시예 5A, 단계 5의 절차를 사용하여 화합물 1132로 전환시킨다.
실시예 51C
화합물 1135의 제조
Figure pct00110
단계 1:
화합물 51a4는 실시예 38A, 단계 2의 절차를 사용하여 화합물 51c1로 전환시킨다.
단계 2:
화합물 51c1은 실시예 38A, 단계 3의 절차를 사용하여 화합물 1135로 전환시킨다.
실시예 52A
화합물 1147의 제조
Figure pct00111
단계 1:
화합물 25a1은 실시예 28A, 단계 3의 절차를 사용하여 화합물 52a1로 전환시킨다.
단계 2:
화합물 52a1은 실시예 49A, 단계 2의 절차를 사용하여 화합물 52a2로 전환시킨다.
단계 3:
화합물 52a2는 실시예 49A, 단계 3의 절차를 사용하여 화합물 1147로 전환시킨다.
실시예 53A
화합물 1152의 제조
Figure pct00112
단계 1:
화합물 25a1은 실시예 49A, 단계 1의 절차를 사용하여 화합물 53a1로 전환시킨다.
단계 2:
화합물 53a1은 실시예 49A, 단계 2의 절차를 사용하여 화합물 53a2로 전환시킨다.
단계 3:
화합물 53a2는 실시예 49A, 단계 3의 절차를 사용하여 화합물 1152로 전환시킨다.
실시예 54A
화합물 1165의 제조
Figure pct00113
단계 1:
실온에서, 무수 DMF(1mL)에 용해된 7-아자인돌(15mg, 0.13mmol)의 용액에 탄산세슘(55mg, 0.17mmol)을 첨가한 다음, 벤질 클로라이드 9a3(무수 DMF 0.5mL에 용해됨)을 첨가한 후, KI(3.5mg, 0.02mmol)를 첨가한다. 이를 11O℃에서 약 14시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. THF(1mL), MeOH(1mL) 및 NaOH(1M, 1mL)를 첨가한 다음, 이를 실온에서 약 24시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, AcOH로 희석시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 1165를 수득한다.
실시예 55A
화합물 1166의 제조
Figure pct00114
단계 1:
화합물 45a1은 실시예 54A, 단계 1의 절차를 사용하여 화합물 1166으로 전환시킨다.
실시예 56A
화합물 1168의 제조
Figure pct00115
단계 1:
화합물 56a1은 실시예 55A, 단계 1의 절차를 사용하여 화합물 1168로 전환시킨다.
.
실시예 57A
중간체 57 a1 의 제조
Figure pct00116
단계 1:
화합물 57a1은 실시예 37A, 단계 1의 절차를 사용하여 화합물 37a1 및 46a2의 반응을 통해 생성한다.
실시예 57B
화합물 3008의 제조
Figure pct00117
단계 1:
화합물 57a1은 실시예 5A, 단계 5의 절차를 사용하여 화합물 3008로 전환시킨다.
실시예 57C
중간체 57 c2 의 제조
Figure pct00118
단계 1:
화합물 57a1은 실시예 9A, 단계 2의 절차를 사용하여 화합물 57c1로 전환시킨다.
단계 2:
화합물 57c1은 실시예 9A, 단계 3의 절차를 사용하여 화합물 57c2로 전환시킨다.
실시예 57D
화합물 3009 및 3010의 제조
Figure pct00119
단계 1:
THF(1mL) 중의 화합물 57c1(49mg, 0.08mmol)의 용액에 PPh3(24mg, 0.095mmol) 및 트리아졸(0.005mL, 0.08mmol)을 첨가한다. 용액을 0℃로 냉각시키고, DEAD(0.017mL, 0.09mmol)를 첨가한다. 이를 O℃에서 약 45분 동안 교반시키고, 실온으로 가온하고, 추가의 약 72시간 동안 계속 교반한다. MeOH(1mL) 및 NaOH(1mL, 물 중의 1M 용액)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 약 24시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, AcOH/MeOH(4mL, 1:1)에 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제한다. 분획을 합하고, 용매를 동결건조로 제거하여 화합물 3010 및 3009를 수득한다.
실시예 58A
화합물 3011의 제조
Figure pct00120
단계 1:
화합물 57c2는 실시예 38A, 단계 3의 절차를 사용하여 화합물 3011로 전환시킨다.
실시예 59A
화합물 3015의 제조
Figure pct00121
단계 1:
화합물 57c2는 실시예 33A, 단계 1의 절차로 2-머캅토피리미딘을 사용하여 화합물 3015로 전환시킨다.
실시예 6 OA
화합물 4004의 제조
Figure pct00122
단계 1:
알콜 2a5는 실시예 25A, 단계 1의 절차로 티오펜 60a1을 사용하여 화합물 4004로 전환시킨다.
실시예 61A
중간체 61 a5 의 제조
Figure pct00123
단계 1:
디하이드록시피리딘 61a1(24g, 216mmol), K2CO3(29.9g, 216mmol) 및 물(240mL)의 혼합물을 균질해질 때까지 100℃로 가열한다. 고체 I2(54.8g, 216mmol)를 적가한다(주의: 기체 방출!). 요오드가 소비될 경우, 반응물을 황산수소칼륨(216mL, 216mmol)으로 급냉시키고, 이는 침전물을 생성한다. 침전물을 여과 수집하고, N2 스트림하에 건조시켜 화합물 61a2를 수득한다.
단계 2:
디올 61a2(49.3g, 208mmol), DMF(0.161mL, 2.08mmol) 및 옥시염화인(252mL, 2704mmol)의 혼합물을 밤새 90℃로 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화된 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출시키고, 건조시키고, 농축시켜 화합물 61a3을 수득한다.
단계 3:
MeOH(550mL) 중의 디-클로라이드 61a3(49g, 179mmol) 및 NaOMe(43.2mL, 233mmol)를 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 추출하고, 농축시킨다. 정치시, 결정이 형성된다. 결정을 수집하고, 소량의 이소-프로필 에테르로 세척한다. 결정을 유리 필터 상의 헵탄으로 옮기고, 공기 스트림하에 건조시켜 화합물 61a4를 수득한다.
단계 4:
마이크로웨이브 튜브에서 NMP(10mL) 중의 요오다이드 61a4(1g, 3.71mmol), KF(0.216g, 3.71mmol) 및 CuI(0.707g, 3.71mmol)의 용액/현탁액을 Ar로 탈기시킨다. 메틸 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(3.64mL, 34.5mmol)를 첨가하고, 용기를 Ar하에 밀폐시키고, 마이크로웨이브로 30분 동안 12O℃로 가열한다(주의: 압력 상승 관찰됨, 적당한 주의 요함). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과압을 서서히 방출시킨다. 염수 용액을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 Et2O로 추출시킨다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시킨 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 다수 정제하여 화합물 61a5를 수득한다.
실시예 61B
화합물 4013의 제조
Figure pct00124
단계 1:
화합물 4013은 실시예 16A, 단계 1의 절차를 사용하여 화합물 61a5 및 3a6의 반응을 통해 생성된다.
실시예 62A
화합물 1122의 제조
Figure pct00125
단계 1:
Pd/C(10%, 50mg)를 화합물 1a6(640mg, 1.69mmol)의 EtOAc/MeOH(2:1, 9mL)의 용액에 첨가한다. 플라스크를 격막으로 밀폐시키고, 진공하에 두고, 대기압에서 수소를 충전시키고, 실온에서 약 2시간 동안 교반시킨다. 반응 용기를 진공하에 두고, Ar로 충전시키고, 용액을 셀라이트®에서 여과한다. DMSO(6mL)를 용액에 첨가한 다음, 이를 감압하에 최소 용적으로 농축시킨다. 탄산세슘(661mg, 2.03mmol)을 첨가한 다음, 클로로피리딘 5b5(422mg, 1.53mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 75℃에서 약 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(100mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 100mL)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(10% 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 62a1을 수득한다.
단계 2:
DMAP(7.7mg, 0.063mmol) 및 피리딘(0.152mL, 1.88mmol)을 아닐린 62a1(166mg, 0.315mmol) 및 산 클로라이드 1d8(299mg, 1.259mmol)의 DCE(4mL) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조건하에 1시간 동안 150℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100mL)로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL) 및 염수(2 x 50mL)로 연속적으로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(80% EtOAc/hex)로 정제하여 화합물 62a2를 수득한다.
단계 3:
수성 5M NaOH(0.115mL, 0.577mmol)를 에스테르 62a2(63mg, 0.086mmol)의 0℃ MeOH/THF 용액(1:1, 2mL)에 적가한다. 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반시키고, AcOH(1mL)로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1122를 수득한다.
실시예 63A
화합물 1136의 제조
Figure pct00126
단계 1:
탄산칼륨(414mg, 3.00mmol)을 클로로피리딘 5b5(380mg, 1.37mmol) 및 페놀 24a2(412mg, 1.53mmol)의 실온 DMSO(10mL) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(30% 내지 75% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 63a1을 수득한다.
단계 2:
DMAP(1.2mg, 0.010mmol) 및 피리딘(0.024mL, 0.31mmol)을 아닐린 63a1(52.1mg, 0.102mmol) 및 산 클로라이드 1d8(60.6mg, 0.255mmol)의 DCE(2mL) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 1시간 동안 150℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100mL)로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL) 및 염수(2 x 50mL)로 연속적으로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(80% 내지 100% EtOAc/hex)로 정제하여 화합물 63a2를 수득한다.
단계 3:
수성 5M NaOH(0.140mL, 0.700mmol)를 에스테르 63a2(50mg, 0.070mmol)의 0℃ MeOH/THF 용액(1:1, 2mL)에 적가한다. 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반하고, AcOH(1mL)로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1136을 수득한다.
실시예 64A
화합물 1143의 제조
Figure pct00127
단계 1:
Pd/C(10%, 24mg)를 화합물 1a6(715mg, 1.89mmol)의 EtOAc/MeOH(2:1, 9mL) 용액에 첨가한다. 플라스크를 격막으로 밀폐시키고, 진공하에 위치시키고, 대기압에서 수소를 충전시키고, 실온에서 약 2시간 동안 교반한다. 반응 용기를 진공하에 두고, Ar을 충전시키고, 용액을 셀라이트® 상에서 여과한다. DMSO(6mL)를 용액에 첨가한 다음, 이를 감압하에 최소 용적으로 농축시킨다. 탄산세슘(739mg, 2.27mmol)을 첨가한 다음, 클로로피리딘 5a6(357mg, 1.14mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 75℃에서 약 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(100mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 100mL)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(20% 내지 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 64a1을 수득한다.
단계 2:
DMAP(7.7mg, 0.063mmol) 및 피리딘(0.078mL, 0.973mmol)을 아닐린 64a1(100mg, 0.177mmol) 및 산 클로라이드 1b8(116mg, 0.530mmol)의 DCE(4mL) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조건하에 15O℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100mL)로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL) 및 염수(2 x 50mL)로 연속적으로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 화합물 64a2를 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 3:
수성 5M NaOH(0.695mL, 3.475mmol)를 조악한 에스테르 64a2의 0℃ THF/DMSO 용액(2:1, 3mL)에 적가한다. 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반하고, AcOH(1mL)로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1143을 수득한다.
실시예 65A
화합물 1162의 제조
Figure pct00128
단계 1:
탄산칼륨(103mg, 0.744mmol)을 클로로피리딘 5a6(175mg, 0.558mmol) 및 페놀 3b6(150mg, 0.372mmol)의 DMSO(4mL) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(100mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(2 x 50mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 65a1을 수득한다.
단계 2:
수성 5M NaOH(0.486mL, 2.43mmol)를 에스테르 65a1(166mg, 0.243mmol)의 0℃ THF/MeOH 용액(2:1, 3mL)에 적가한다. 용액을 실온에서 약 5일 동안 교반하고, AcOH(1mL)로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1162를 수득한다.
실시예 66A
화합물 1163의 제조
Figure pct00129
단계 1:
팔라듐 아세테이트(14mg, 0.021mmol)를 에틸 비닐 에테르(5mL) 중의 1,10-펜안트롤린(3.6mg, 0.020mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 약 15분 동안 교반하여 에틸 비닐 에테르(5mL) 중의 알콜 3b4(500mg, 1.04mmol)의 용액을 수용한다. 반응 혼합물을 약 46시간 동안 60℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 고체를 실리카 겔 컬럼 상에 적용하고, 20% EtOAc/헥산으로 용출시켜 비닐 에테르 66a1을 수득한다.
단계 2:
Pd/C(10%, 14mg)를 벤질 에테르 66a1(135mg, 0.267mmol)의 MeOH 용액(10mL)에 첨가한다. 반응 용기를 격막으로 밀폐시키고, 진공하에 위치시키고, 대기압에서 수소로 역 충전시킨다. 반응 혼합물을 수소하에 밤새 교반한다. 반응 용기를 진공하에 위치시키고, Ar로 역 충전시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트®로 여과하고, EtOAc(100mL)로 세척한다. 유기 상을 감압하에 농축시키고, 잔사 66a2를 다음 단계에 조악한 상태로 사용한다.
단계 3:
탄산칼륨(71mg, 0 512mmol)을 클로로피리딘 5a6(89mg, 0.282mmol) 및 페놀 66a2(107mg, 0 256mmol)의 DMSO(2mL) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(100mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(2 x 50mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사는 컬럼 크로마토그래피(30% 내지 80% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 66a3을 수득한다.
단계 4:
수성 5M NaOH(0 122mL, 0.610mmol)를 에스테르 66a3(85mg, 0 122mmol)의 O℃ THF/MeOH 용액(2:1, 3mL)에 적가한다. 용액을 실온에서 약 5일 동안 교반하고, AcOH(1mL)로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1163을 수득한다.
실시예 67A
화합물 1164의 제조
Figure pct00130
단계 1:
디아조메탄(5mL, 에테르 중 0.6M)을 비닐 에테르 66a1(170mg, 0.336mmol) 및 팔라듐 아세테이트(10mg, 0.045mmol)의 빙냉 에테르 용액(10mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트®로 여과하고, EtOAc(50mL)로 세척하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 10% 내지 40% EtOAc)로 정제하여 화합물 67a1을 수득한다.
단계 2:
Pd/C(10%, 10mg)를 벤질 에테르 67a1(132mg, 0.254mmol)의 MeOH 용액(10mL)에 첨가한다. 반응 용기를 격막으로 밀폐시키고, 진공하에 위치시키고, 대기압에서 수소로 역 충전시킨다. 반응 혼합물을 수소하에 밤새 교반한다. 반응 용기를 진공하에 위치시키고, Ar을 역 충전시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트®로 여과하고, EtOAc(100mL)로 세척한다. 유기 상을 감압하에 농축시켜 조악한 화합물 67a2를 수득하고, 다음 단계에 조악하게 사용한다.
단계 3:
탄산칼륨(212mg, 1.53mmol)을 클로로피리딘 5a6(241mg, 0.768mmol) 및 조악한 페놀 67a2의 DMSO(10mL)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(100mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(2 x 50mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사는 컬럼 크로마토그래피(30% 내지 80% EtOAc/hex)로 정제하여 화합물 67a3을 수득한다.
단계 4:
수성 5M NaOH(0.354mL, 1.77mmol)를 에스테르 67a3(125mg, 0.177mmol)의 O℃ THF/MeOH 용액(2:1, 3mL)에 적가한다. 용액을 실온에서 약 5일 동안 교반하고, AcOH(1mL)로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1164를 수득한다.
실시예 68A
중간체 68 a1 의 제조
Figure pct00131
단계 1:
n-부틸리튬(헥산 중의 2.1M, 8.82mL, 18.5mmol)을 N,N-디메틸에탄올아민(0.900mL, 9.063mmol)의 빙냉 헥산(10mL) 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 O℃에서 약 30분 동안 교반하고, 이 시간 동안 2-사이클로프로필피리딘(360mg, 3.02mmol)의 헥산 용액(10mL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 약 45분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켜 트리부틸스타닐 클로라이드(3.44g, 10.5mmol)의 헥산 용액(10mL)을 수용한다. 혼합물을 -78℃에서 약 30분 동안 교반하고, 약 30분 동안 실온으로 가온시키고, 물(100mL)로 희석시키고, 에테르(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조악한 화합물 68a1을 수득한다.
실시예 68B
화합물 1169의 제조
Figure pct00132
단계 1:
마이크로웨이브 튜브에서, 클로라이드 57c2(102mg, 0.169mmol)를 탈기된 DMF(2mL, 약 10분 동안 초음파처리하면서 Ar 용적을 버블링시켜 탈기됨)에 스타닐 68a1(241mg, 0.177mmol)과 함께 넣는다. Pd(PPh3)4(49mg, 0.017mmol)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 20분 동안 125℃에서 마이크로웨이브에 놓는다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(2x) 및 염수(2x)로 세척한다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조악한 잔사를 짧은 실리카 겔 컬럼(hex 중의 20% 내지 70% EtOAc) 상을 통과시켜 화합물 68b1을 수득한다.
단계 2:
수성 5M NaOH(0.301mL, 1.505mmol)를 에스테르 68b1(85mg, 0.124mmol)의 0℃ THF/DMSO 용액(2:1, 3mL)에 적가한다. 용액을 실온에서 약 5일 동안 교반하고, AcOH(1mL)로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1169를 수득한다.
실시예 69A
화합물 1172, 1173 및 1174의 제조
Figure pct00133
단계 1:
비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(38mg, 0.075mmol)을 화합물 25a1(510mg, 0.747mmol) 및 스탄난(285mg, 0.822mmol)의 DMF 용액(4mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 약 15분 동안 용액 내에서 Ar을 버블링시켜 탈기시키고, 100℃에서 약 2시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(2 x 50mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사는 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% 내지 60% EtOAc)로 정제하여 화합물 69a1을 수득한다.
단계 2:
디아조메탄(5mL, 0.6M)을 화합물 69a1(100mg, 0.163mmol) 및 팔라듐 아세테이트(10mg, 0.045mmol)의 빙냉 에테르 용액(10mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트® 상에서 여과하고, EtOAc(50mL)로 세척하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 50% 내지 90% EtOAc)로 정제하여 화합물 메틸 에테르 69a3 및 알콜 69a2를 수득한다.
단계 3:
수성 5M NaOH(0.112mL, 0.560mmol)를 에스테르 69a3(36mg, 0.056mmol)의 0℃ THF/MeOH 용액(2:1, 3mL)에 적가한다. 용액을 실온에서 약 24시간 동안 교반하고, AcOH(1mL)로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1172를 수득한다.
단계 4:
티오닐 클로라이드(12㎕, 0.163mmol)를 알콜 69a2(40mg, 0.065mmol)의 0℃ DMF 용액(2mL)에 첨가한 다음, 1방울의 DMF를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 3시간 동안 교반하고, 포화된 수성 중탄산나트륨(50mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 화합물 69a4는 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 5:
수소화나트륨(광유 중의 60%, 5.2mg, 0.130mmol)을 1,2,3-트리아졸(8.9mg, 0.130mmol)의 빙냉 용액에 첨가한다. 용액을 클로라이드 69a4(41.8mg, 0.065mmol)의 빙냉 DMF 용액으로 옮기고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨(50mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(50mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 THF/MeOH(2:1, 3mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 수성 5N 수산화나트륨(64㎕, 0.320mmol)을 첨가한다. 용액을 실온에서 약 5일 동안 교반하고, AcOH(1mL)로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1174 및 1173을 수득한다.
실시예 7 OA
중간체의 제조
Figure pct00134
단계 1:
일염화요오드(5.00g, 30.8mmol)를 2-하이드록시벤조트리플루오라이드 70a1(5.00g, 30.8mmol)의 실온 빙초산 용액(40mL)에 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물(200mL)에 붓는다. 혼합물을 EtOAc(3 x 100mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 물(100mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사는 컬럼 크로마토그래피(100% 헥산에 이어 2% 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 70a2를 수득한다.
단계 2:
수소화나트륨(광유 중의 60%, 312mg, 7.82mmol)을 페놀 70a2(1.50g, 5.21mmol)의 0℃ DMF 용액에 첨가한다. 용액을 0℃에서 약 5분 동안 교반하고, 클로로메틸메틸에테르(514㎕, 6.77mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화된 수성 중탄산나트륨(100mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 100mL)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 물(2 x 50mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(100% 헥산에 이어, 2% 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 70a3을 수득한다.
단계 3:
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 1.66mL, 4.14mmol)을 요오도페놀 70a3(1.18g, 3.54mmol)의 -78℃ 에테르 용액(35mL)에 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 약 15분 동안 교반하고, DMF를 첨가한다(418㎕, 5.40mmol). 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하고, 포화된 수성 중탄산나트륨(100mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 100mL)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 물(2 x 50mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사는 컬럼 크로마토그래피(100% 헥산에 이어, 2% 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 70a4를 수득한다.
단계 4:
수소화붕소나트륨(143mg, 3.79mmol)을 알데히드 70a4(740mg, 3.16mmol)의 0℃ MeOH(30mL) 용액에 첨가한다. 반응물을 0℃에서 약 2시간 동안 교반하고, 포화된 수성 중탄산나트륨(50mL)으로 희석시키고, 감압하에 농축시키고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사는 컬럼 크로마토그래피(100% 헥산에 이어, 2% 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 70a5를 수득한다.
단계 5:
티오닐 클로라이드(377㎕, 5.17mmol)를 알콜 70a5(610mg, 2.58mmol)의 0℃ DCM(20mL) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하고, 포화된 수성 중탄산나트륨(50mL)으로 희석시키고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사 70a6을 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 6:
수소화나트륨(광유 중의 60%, 196mg, 4.90mmol)을 1,2,3-트리아졸(336mg, 4.87mmol)의 0℃ DCM 용액(3mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 약 30분 동안 교반하고, 벤질 클로라이드 70a6(620mg, 2.44mmol)의 0℃ DMF 용액(20mL)에 옮긴다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하고, 포화된 수성 중탄산나트륨(50mL)으로 희석시키고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사는 컬럼 크로마토그래피(100% 헥산에 이어, 20% 내지 80% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 70a7 및 70a8의 혼합물을 수득한다.
단계 7:
수성 1N HCl(2.0mL)을 화합물 70a7 및 70a8(699mg, 2.44mmol)의 0℃ THF 용액(10mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 약 3시간 동안 65℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(50mL)으로 희석시키고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사는 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 70a9(먼저 용출됨) 및 70a10의 혼합물을 수득한다.
실시예 7 OB
화합물 2003의 제조
Figure pct00135
단계 1:
3-플루오로-2-메틸벤조산(5.0g, 32.4mmol)을 황산(35mL)에 용해시키고, 생성되는 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 질산(4.0mL)을 약 10분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 약 2시간 동안 교반하고, 얼음에 붓고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조악한 화합물 70b1를 수득한다.
단계 2:
탄산칼륨(2.05g, 14 8mmol)을 산 70b1(1.48g, 7.32mmol)의 실온 DMF(60mL) 용액에 첨가한 다음, 벤질 브로마이드(1.06mL, 8.91mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc(2 x 100mL)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 염수(2 x 100mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사는 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여 에스테르 70b2를 수득한다.
단계 3:
탄산세슘(1.41g, 4.36mmol)을 에스테르 70b2(1.050g, 3.63mmol) 및 페놀 70a9(883mg, 3.63mmol)의 DMSO 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 75℃에서 약 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 포화된 수성 중탄산나트륨(100mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(50mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(20% 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 70b3을 수득한다.
단계 4:
포화된 수성 염화암모늄(20mL)을 니트로 70b3(855mg, 1.67mmol)의 실온 2-프로판올(20mL) 용액에 첨가한다. 철 분말(652mg, 11.5mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 약 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc로 세척한다. 유기 상을 수집하고, 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 물질의 약 1/2이 산으로 비누화될 때, 조악한 잔사를 DMF(50mL)에 재용해시키고, 탄산칼륨(461mg, 3.37mmol) 및 벤질 브로마이드(0.245mL, 2.02mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc(2 x 100mL)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 염수(2 x 100mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 아닐린 70b4를 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 5:
조악한 아닐린 70b4(550mg, 1.14mmol)를 MeOH(1mL)에 용해시키고, 에테르 중의 2M HCl(1mL)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 MeOH(10mL)에 용해시키고, 디하이드록시아세톤(649mg, 7.21mmol)의 MeOH(3mL) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 수소화시아노붕소나트륨(266mg, 4.24mmol)의 MeOH 용액(3mL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하고, 포화된 수성 중탄산나트륨(50mL)으로 희석시키고, 감압하에 최소 용적으로 농축시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/hex 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 70b5를 수득한다.
단계 6:
수소화나트륨(95%, 44mg, 1.74mmol)의 DMF 현탁액(2mL)을 화합물 70b5(440mg, 0.791mmol) 및 요오도메탄(247㎕, 3.95mmol)의 0℃ DMF 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 수소화나트륨을 더 첨가한다(95%, 44mg, 2mL의 DMF 중의 1.74mmol). 반응 혼합물을 0℃에서 약 1시간 동안 교반하고, 포화된 수성 염화암모늄(50mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 화합물 70b6을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 7:
DMAP(1.6mg, 0.014mmol)를 아닐린 70b6(40mg, 0.068mmol), 산 클로라이드 1a8(44mg, 0.27mmol) 및 피리딘(32㎕, 0.41mmol)의 DCE(1mL) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 약 45분 동안 150℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 피리딘(32㎕, 0.41mmol) 및 산 클로라이드 1a8(44mg, 0.27mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조건(150℃에서 45분)에 재송부하고, 실온으로 냉각시키고, 수성 1N HCl(10mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 수성 1N HCl(50mL), 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/hex 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 70b7을 수득한다.
단계 8:
목탄 상 10% 팔라듐(15mg)을 벤질 에스테르 70b7(12mg, 0.017mmol)의 EtOAc/MeOH(2:1, 6mL) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 배기하고, 대기압에서 수소를 역 충전시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 약 15분 동안 교반하고, 셀라이트® 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2003을 수득한다.
실시예 71A
화합물 4002의 제조
Figure pct00136
탄산칼륨(277mg, 0.854mmol)을 페놀 2a5(160mg, 0.407mmol) 및 클로로이소퀴놀린(73mg, 0.477mmol)의 DMSO 용액(5mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 150℃에서 약 10분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과한다. 생성된 용액에 수성 2.5N NaOH(0.3mL, 0.750mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 3시간 동안 교반하고, 빙초산(2mL)으로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 4002를 수득한다.
실시예 72A
화합물 4003의 제조
Figure pct00137
탄산세슘(208mg, 0.640mmol)을 페놀 2a5(120mg, 0.305mmol) 및 클로로퀴놀린(50mg, 0.305mmol)의 DMSO 용액(5mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 150℃에서 약 10분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과한다. 생성된 용액에 수성 2.5N NaOH(0.3mL, 0.750mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 3시간 동안 교반하고, 빙초산(2mL)으로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 4003을 수득한다.
실시예 73A
화합물 4006의 제조
Figure pct00138
단계 1:
요오드화제1구리(13mg, 0.13mmol)를 페놀 2a5(100mg, 0.254mmol), 요오다이드 (77mg, 0.35mmol), 탄산세슘(166mg, 0.508mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온(5㎕, 0.025mmol)의 NMP 용액(3mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 배기하고, 질소로 충전시킨다. 주기를 5회 반복한 다음, 반응 혼합물을 12O℃에서 약 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고, EtOAc(50mL)로 추출한다. 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/hex 내지 60% EtOAc)로 정제하여 화합물 73a1을 수득한다.
단계 2:
수성 5M NaOH(0.265mL, 1.32mmol)를 에스테르 73a1(46mg, 0.089mmol)의 O℃ THF/DMSO 용액(1:1, 2mL)에 적가한다. 용액을 40℃에서 약 2시간 동안 교반시키고, AcOH(1mL)로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 4006을 수득한다.
실시예 74A
화합물 1175의 제조
Figure pct00139
단계 1:
DMF(2mL) 중의 클로라이드 57c2(200mg, 0.33mmol)의 용액에 트리메틸실릴아세틸렌(162mg, 1.65mmol), CuI(6.3mg, 0.033mmol), Et3N(0.230mL, 1.65mmol) 및 Pd(PPh3)4(38mg, 0.033mmol)를 실온에서 첨가한다. 이 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브에서 10분 동안 교반한다. TBAF(1.65mL, THF 중의 1M 용액)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반한다. 포화된 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 혼합물을 Et2O(3x)로 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 이어서, 조악한 잔사를 (20:80 내지 60:40) EtOAc/Hex를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 74a1을 수득한다.
단계 2:
물(1mL) 중의 알킨 74a1(123mg, 0.21mmol)의 용액에 실온에서 아지드 44a2(97mg, 0.62mmol)를 첨가한다. 이 혼합물을 12O℃에서 약 3시간 동안 교반한 다음, 85℃에서 약 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 Et2O(3x)로 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 여과하고, 농축시킨다. 조악한 잔사를 (20:80 내지 70:30) EtOAc/Hex를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 74a2를 수득한다.
단계 3:
MeOH(1mL) 중의 에스테르 74a2의 용액에 실온에서 NaOH 수용액(5N, 0.024mL, 0.12mmol)을 첨가한다. 혼합물을 약 5시간 동안 교반한 다음, 1M HCl로 산성화시키고, EtOAc(4x)로 추출한다. 합한 분획을 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 MeOH(2mL)에 재용해시키고, (트리메틸실릴)디아조메탄(0.120mL, Et2O 중의 2M 용액)을 O℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 O℃에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 잔사를 THF(1mL)/MeOH(1mL) 혼합물에 재용해시키고, NaOH 수용액(5N, 0.024mL, 0.12mmol)을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 약 3시간 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 잔사를 MeOH(1mL)/AcOH(1mL) 혼합물에 재용해시키고, 제조용 HPLC로 정제시킨다. 분획을 합하고, 용매를 동결건조로 제거하여 순수한 화합물 1175를 수득한다.
실시예 75A
화합물 4016의 제조
Figure pct00140
단계 1:
탄산세슘(2.48g, 7.62mmol)을 페놀 2a5(1.78g, 6.61mmol) 및 4,5-디브로모-티오펜-2-카브알데히드(35mL, 5.08mmol)의 DMSO 용액(10mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 약 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 Et2O (3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사는 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 30% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 화합물 75a1을 수득한다.
단계 2:
나트륨 트리플루오로아세테이트(383mg, 2.82mmol)를 브로마이드 75a1(410mg, 0.704mmol) 및 요오드화구리(268mg, 1.41mmol)의 NMP 용액(2mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 10분 동안 160℃에서 교반한 다음, 180℃에서 추가로 10분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사는 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 화합물 75a2 및 화합물 75a3을 수득한다.
단계 3:
화합물 75a3은 실시예 37A, 단계 2 및 3의 절차를 사용하여 화합물 4016으로 전환시킨다.
실시예 76A
화합물 4017의 제조
Figure pct00141
단계 1:
화합물 75a3은 실시예 75A, 단계 3에 기술된 절차를 사용하여 화합물 4017로 전환시킨다.
실시예 77A
화합물 4018의 제조
Figure pct00142
단계 1:
화합물 75a2는 실시예 75A, 단계 3에 기술된 절차를 사용하여 화합물 4018로 전환시킨다.
실시예 78A
화합물 4019 및 4020의 제조
Figure pct00143
단계 1a:
Pd(PPh3)4(1.35mg, 0.005mmol) 및 탄산나트륨(물 중의 2M 용액, 0.375mL, 0.750mmol)을 브로마이드 75a2(150mg, 0.258mmol) 및 트리메틸보록신(97mg, 0.773mmol)의 DMF 용액(1mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 20분 동안 12O℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, Et2O(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사는 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% 내지 80% EtOAc)로 정제하여 화합물 78a1을 수득한다.
단계 2a:
화합물 78a1은 실시예 37A, 단계 2 및 3에 기술된 절차를 사용하여 화합물 4019로 전환시킨다.
단계 1b:
Pd(PPh3)4(1.35mg, 0.005mmol) 및 탄산나트륨(물 중의 2M 용액, 0.386mL, 0.773mmol)을 브로마이드 75a2(150mg, 0.258mmol) 및 사이클로프로필보론산(66mg, 0.773mmol)의 DMF 용액(1mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브에서 20분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, Et2O(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 염수(2 x 50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사는 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% 내지 80% EtOAc)로 정제하여 화합물 78a2를 수득한다.
단계 2b:
화합물 78a2는 실시예 37A, 단계 2 및 3에 기술된 절차를 사용하여 화합물 4020으로 전환시킨다.
실시예 79A
화합물 4014 및 4015의 제조
Figure pct00144
단계 1:
화합물 75a2는 실시예 57C, 단계 1에 기술된 절차를 사용하여 화합물 79a1로 전환시킨다.
단계 2:
화합물 79a1은 실시예 57D, 단계 1에 기술된 절차를 사용하여 화합물 4014 및 4015로 전환시킨다.
실시예 8 OA
화합물 1053의 제조
Figure pct00145
단계 1:
페놀 1a10(16.8mg, 0.041mmol)을 DMSO(1mL) 중의 K2CO3(16.9mg, 0.122mmol) 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸피리딘(39.0mg, 0.24mmol)과 합한다. 혼합물을 75℃에서 완전히 전환될 때까지 Ar 하에 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 물 및 DCM을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기 분획을 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 THF(1mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL) 혼합물에 용해시키고, NaOH 수용액(10N, 41㎕, 0.41mmol)을 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반한 후, AcOH로 산성화시키고, 여과하고, 제조용 HPLC 상에 주입하여 화합물 1053을 분리한다.
실시예 81A
화합물 1171의 제조
Figure pct00146
단계 1:
탄산칼륨(67mg, 0.488mmol)을 산 53a1(150mg) 및 벤질 브로마이드(35㎕, 0.293mmol)의 DMF 용액(2mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(2 x 50mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사는 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여 화합물 81a1을 수득한다.
단계 2:
수소화나트륨(13mg, 0.511mmol)을 에스테르 81a1(120mg, 0.170mmol)의 0℃ DMF(12mL) 용액에 첨가한 다음, 요오도메탄(42㎕, 0.681mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하고, 포화된 수성 중탄산나트륨(50mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(2 x 50mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 잔사를 헥산 중의 80% EtOAc에 용해시키고, 실리카 플러그를 통해 통화시킨다. 생성된 유기 상을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 EtOH(25mL)에 재용해시킨다. 반응 플라스크를 배기시키고, 대기압에서 수소를 역충전시킨다. 혼합물을 실온에서 약 4시간 동안 교반하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOH로 세척하고, 감압하에 농축시켜 조악한 화합물 81a2를 수득하고, 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 3:
이소부틸 클로로포르메이트(30㎕, 0.23mmol)를 산 81a2(100mg, 0.156mmol) 및 트리에틸아민(39㎕, 0.28mmol)의 0℃ THF(2mL) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 O℃에서 약 30분 동안 교반하고, 수소화붕소나트륨(18mg, 0.467mmol)의 물(0.2mL) 현탁액 상에서 직접 여과한다. 반응 혼합물을 0℃에서 약 20분 동안 교반하고, 포화된 수성 중탄산나트륨(50mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 50mL), 염수(2 x 50mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조악한 화합물 81a3을 수득한다.
단계 4:
수성 5M NaOH(1.0mL, 5.0mmol)를 에스테르 81a3(20mg, 0.032mmol)의 0℃ DMSO 용액(2mL)에 적가한다. 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반하고, AcOH(1mL)로 산성화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1171을 수득한다.
실시예 82
NS5B RNA 의존 RNA 폴리머라제 활성의 억제
본 발명의 대표적인 화합물을 본원에 참조로 인용된 국제공개공보 제WO 2007/087717호에 기술된 검정에 따라 C형 간염 바이러스 RNA 의존 폴리머라제(NS5B)에 대한 억제 활성에 대해 시험한다.
실시예 83
NS5B RNA 의존 RNA 폴리머라제 억제 특이성
본 발명의 대표적인 화합물을 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: McKercher et al., (2004) Nucleic Acids Res. 32: 422-431]에 기재된 바와 같이 폴리오 바이러스 RNA 의존 RNA 폴리머라제 및 송아지 흉선 DNA 의존 RNA 폴리머라제 II에 대한 억제 활성에 대해 시험한다.
실시예 84
세포계 루시페라제 리포터 HCV RNA 복제 검정
본 발명의 대표적인 화합물을 본원에 참조로 인용된 국제공개공보 제WO 2005/028501호에 기재된 검정법을 사용하여, 안정한 하부게놈 HCV 복제단위를 발현하는 세포에서의 C형 간염 바이러스 RNA 복제의 억제로서의 활성에 대하여 시험한다.
화합물 표
다음 표는 본 발명의 대표적인 화합물을 나열한다. 이하 표 1 내지 4에 나열된 대표적인 화합물은 실시예 82의 검정으로 시험하고, IC50 값이 30μM 이하인 것으로 밝혀졌다. 이하 표 1 내지 4에 나열된 대표적인 화합물은 실시예 84의 검정으로 시험하고, EC50 값이 30μM 이하인 것으로 밝혀졌다.
각각의 화합물에 대한 체류 시간(tR)은 실시예에 기재된 표준 분석 HPLC 조건을 사용하여 측정한다. 당업자에게 익히 공지된 바와 같이, 체류 시간 값은 특정 측정 조건에 민감하다. 따라서, 용매, 유속, 선형 구배 등의 동일한 조건이 사용되더라도, 체류 시간 값은, 예를 들면, 상이한 HPLC 기구로 측정시 변화될 수 있다. 동일한 기구에서 측정하더라도, 예를 들면, 상이한 개별적인 HPLC 컬럼을 사용하여 측정시 값은 변화될 수 있으며, 또는 동일한 기구 및 동일한 개별 컬럼에서 측정시 값은, 예를 들면, 상이한 경우에서 측정된 개별적인 측정치 사이에서 변화될 수 있다. 표 1 내지 4에 나열된 각각의 화합물을 생성하는데 사용되는 합성 방법은 표에서 확인된다. 당업자는 합성 방법에 대한 명백한 변형이 표 1 내지 4에 나열된 구체적인 화합물 각각을 생성하는데 필요할 수 있음을 인지할 것이다.
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
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Figure pct00164
Figure pct00165
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Figure pct00167
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Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175

본 발명에 나열된 모든 특허, 특허 출원 및 공보를 포함하여 참고문헌 각각은 이들 각각이 개별적으로 인용된 것처럼 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 추가로, 본 발명의 상기 교시에서, 당업자는 본 발명에 특정의 변화 또는 변형을 수행할 수 있고, 이의 등가물은 본원의 첨부된 특허청구범위로 규정된 본 발명의 범위에 속한다는 것이 이해될 것이다.

Claims (38)

  1. 화학식 I의 화합물의 이성체, 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 이의 염 또는 에스테르:
    화학식 I
    Figure pct00176

    위의 화학식 I에서,
    X는 O 및 S로부터 선택되고;
    R2는 1 내지 5개의 R20 치환체로 임의로 치환된 Het 또는 아릴이고, 여기서, R20은 각각 독립적으로
    a) 할로, 시아노 또는 니트로;
    b) R7, -C(=O)-R7, -C(=O)-O-R7, -O-R7, -S-R7, -SO-R7, -SO2-R7, -(C1 -6)알킬렌-R7, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-R7, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-O-R7, -(C1 -6)알킬렌-O-R7, -(C1 -6)알킬렌-S-R7, -(C1 -6)알킬렌-SO-R7 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-R7
    [여기서, 상기 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고;
    상기 (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬 및 (C1 -6)알킬렌은 -OH, -(C1 -6)알킬(임의로 -O-(C1 -6)알킬로 치환됨), 할로, -(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -O-(C1 -6)알킬, 시아노, COOH, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)2, 아릴, -(C1 -6)알킬-아릴, Het, -(C1 -6)알킬-Het로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
    상기 아릴 및 Het는 각각
    i) 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, 이미노, -OH, -O-(C1 -6)알킬, -O-(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)할로알킬, -C(=O)-(C1 -6)알킬, -SO2(C1 -6)알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1 -4)알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)2, -C(=O)-NH(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH(C3-7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 또는 -NH-C(=O)(C1 -4)알킬;
    ii) -OH, -O-(C1 -6)할로알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬; 및
    iii) 아릴 또는 Het(여기서, 상기 아릴 및 Het는 각각 할로 또는 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된다)로부터 각각 독립적으로 선택된, 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다]; 및
    c) -N(R8)R9, -C(=O)-N(R8)R9, -O-C(=O)-N(R8)R9, -SO2-N(R8)R9, -(C1 -6)알킬렌-N(R8)R9, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-N(R8)R9, -(C1 -6)알킬렌-O-C(=O)-N(R8)R9 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-N(R8)R9
    [여기서, 상기 (C1 -6)알킬렌은 -OH, -(C1 -6)알킬, 할로, -(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -O-(C1 -6)알킬, 시아노, COOH, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
    상기 R8은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고;
    상기 R9는 각각 독립적으로 R7, -O-(C1 -6)알킬, -(C1 -6)알킬렌-R7, -SO2-R7, -C(=O)-R7, -C(=O)OR7 및 -C(=O)N(R8)R7(여기서, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택되거나,
    R8 및 R9는 이들이 결합된 N과 함께 연결되어, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 추가로 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능할 경우, 1 또는 2개의 산소원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, 옥소, -OH, SH, -O(C1 -6)알킬, -S(C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)(C1-6)알킬 및 -NHC(=O)-(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다]로부터 선택되고;
    R3, R3a 및 R3b는 H, 할로, CN, (C1 -4)알킬, -OH, -O-(C1 -4)알킬, -S-(C1 -4)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 선택되고,
    R5는 O-R52로 일-, 이- 또는 삼치환된 R51이고,
    여기서, 상기 R51은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C1 -6)알킬-아릴, Het 또는 (C1 -6)알킬-Het이고, 각각의 R51은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬로 임의로 치환되고;
    상기 R52는 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C1 -6)알킬-아릴, Het 또는 (C1 -6)알킬-Het이고, 상기 아릴 및 Het는 (C1 -6)알킬 또는 -O(C1 -6)알킬로 임의로 치환되고;
    R6은 할로, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -OH, -SH, -O-(C1-4)알킬, -S-(C1 -4)알킬 및 -N(R8)R9(여기서, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C1 -6)알킬-아릴, Het 또는 (C1 -6)알킬-Het이고,
    Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 가능한 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이며; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 산소원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능한 경우, 1 또는 2개의 산소원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X가 O이고, 상기 R2, R3, R3a, R3b, R5 및 R6이 제1항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R2가 1 내지 5개의 R20 치환체로 임의로 치환된 아릴이고, 상기 R20이 제1항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R2가 1 내지 3개의 R20 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 Het이고, 상기 R20이 제1항에서 정의한 바와 같고, 상기 Het가 1개 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클이거나, 1개 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로폴리사이클인, 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R2가 Het이고; 상기 Het가 1개 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클이거나, 1개 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로폴리사이클이고, 상기 Het가 1 내지 3개의 R20 치환체로 임의로 치환되고, 상기 R20이 제1항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R2가
    Figure pct00177

    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 Het이고, 상기 Het가 제1항에서 정의된 바와 같은 1 내지 3개의 R20 치환체로 임의로 치환된, 화합물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 R2가 화학식
    Figure pct00178
    이고; 상기 R21이 H, 할로, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬 및 -0-(C1 -6)할로알킬로부터 선택되고; 상기 R20이 제1항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R20이
    b) R7, -(C1 -6)알킬렌-R7, -(C1 -6)알킬렌-O-R7, -(C1 -6)알킬렌-S-R7
    [여기서, 상기 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고;
    상기 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬 및 (C1 -6)알킬렌은 -OH, -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 -(C1 -6)알킬, 할로, -(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -O-(C1 -6)알킬, 시아노, COOH, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)2, Het, -(C1 -6)알킬-Het로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
    상기 아릴 및 Het는
    i) 할로, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)할로알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1 -4)알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)2, -C(=O)-NH(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 또는 -NH-C(=O)(C1 -4)알킬;
    ii) -OH, -O-(C1 -6)할로알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬; 및
    iii) 아릴 또는 Het(여기서, 상기 아릴 또는 Het는 각각 할로 또는 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된다)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다] 및
    c) -N(R8)R9 또는 -(C1 -6)알킬렌-N(R8)R9
    [여기서, 상기 (C1 -6)알킬렌은 -OH, -(C1 -6)알킬, 할로, -(C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -O-(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
    상기 R8은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고;
    상기 R9는 R7(여기서, R7은 위에서 정의한 바와 같다)로서 정의된다]로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R20이
    b) R7 또는 -(C1 -6)알킬렌-R7
    [여기서, 상기 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬, 페닐 및 Het로부터 선택되고;
    상기 페닐 및 Het는 각각
    i) 할로, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)할로알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1 -4)알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)2, -C(=O)-NH(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)-N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH(C3-7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬 또는 -NH-C(=O)(C1 -4)알킬; 및
    ii) -OH, -O-(C1 -6)할로알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    상기 Het는
    Figure pct00179

    으로부터 선택된다] 및
    c) -N(R8)R9 또는 -(C1 -6)알킬렌-N(R8)R9
    [여기서, 상기 R8은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고;
    상기 R9는 R7(여기서, R7은 위에서 정의한 바와 같다)로서 정의된다]로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R20이
    b) -(C1 -3)알킬렌-R7
    [여기서, 상기 R7은 Het이고, 상기 Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 헤테로폴리사이클이고, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 가능하게는, 산소원자에 추가로 결합하여 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 가능하게는, 1개 또는 2개의 산소원자에 추가로 결합하여 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고,
    상기 Het는 할로, 시아노, 옥소, 이미노, -OH, -O-(C1 -6)알킬, -O-(C1 -6)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, -NH2, -NH-(C1 -4)알킬, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬(C3-7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)2, -NH-C(=O)(C1 -4)알킬, (C1 -6)알킬 및 Het로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이다]로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R20이
    Figure pct00180

    Figure pct00181

    Figure pct00182

    로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제7항에 있어서, 상기 R21이 H 또는 CF3이고, 상기 R20이 제8항 내지 제11항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 H, 할로, CN, (C1 -4)알킬, -O-(C1 -4)알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 R3이 H, F, Cl 및 CH3으로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R3a가 H, 할로, (C1 -4)알킬 및 CN으로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 R3a가 H, F 및 CH3으로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R3b가 H, 할로, CN, (C1 -4)알킬, -O-(C1 -4)알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 R3b가 H, F, Cl, CH3 및 CN으로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R5가 O-R52로 일-, 이- 또는 삼치환된 R51이고, 상기 R51이 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C1 -6)알킬-아릴, Het 또는 (C1 -6)알킬-Het이고, R51은 각각 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬로 임의로 치환되고; 상기 R52가 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C1-6)알킬-아릴, Het 또는 (C1 -6)알킬-Het이고, 상기 아릴 및 Het가 (C1 -6)알킬 또는 O-(C1-6)알킬로 임의로 치환되는, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 R5가 O-R52로 일- 또는 이치환된 R51이고, 상기 R51이 (C1-6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬이고, R51이 각각 (C1-6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬로 임의로 치환되고; 상기 R52가 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴 또는 (C1 -6)알킬-아릴이고, 상기 아릴이 (C1 -6)알킬 또는 O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R6이 할로, (C1 -6)알킬, (C1-6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -OH, -SH, -O-(C1 -4)알킬, -S-(C1 -4)알킬 및 -N(R8)R9로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C1 -6)알킬-아릴, Het 또는 (C1-6)알킬-Het이고, 상기 R8이 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 R9가 각각의 경우에 R7, -O-(C1 -6)알킬, -(C1 -6)알킬렌-R7, -SO2-R7, -C(=O)-R7, -C(=0)0R7 및 -C(=O)N(R8)R7(여기서, R7 및 R8은 위에서 정의된 바와 같다)로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9가 이들이 결합된 N과 함께 연결되어, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 추가로 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 각각의 S 헤테로원자가, 독립적으로 가능하게는, 1개 또는 2개의 산소원자에 추가로 결합하여 SO 또는 SO2 그룹을 형성하도록 하는 산화 상태로 존재할 수 있고; 상기 헤테로사이클이 (C1-6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, 옥소, -OH, SH, -O(C1 -6)알킬, -S(C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2, -NH(C3 -7)사이클로알킬, -N((C1 -4)알킬)(C3 -7)사이클로알킬, -C(=O)(C1-6)알킬 및 -NHC(=O)-(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 R6이 할로, (C1 -4)알킬 및 (C1 -4)할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 (C5 -6)사이클로알킬, 페닐 또는 Het이고, 상기 Het가 1 내지 3개의 질소 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클인, 화합물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 R6이 각각 독립적으로 할로, (C1 -4)알킬 및 (C1 -4)할로알킬로부터 독랍적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 사이클로헥실 또는 피리딘인, 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
    Figure pct00183

    상기 화학식에서,
    R20, R3, R5 및 R6은 다음과 같이 정의된다:
    Figure pct00184

    Figure pct00185

    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192

    Figure pct00193

    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    Figure pct00201

    Figure pct00202

    Figure pct00203

    Figure pct00204
  25. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
    Figure pct00205

    상기 화학식에서,
    R20, R3a, R3b, X, R5 및 R6은 다음과 같이 정의된다:
    Figure pct00206
  26. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
    Figure pct00207

    상기 화학식에서,
    R20, R3 및 R5는 다음과 같이 정의된다:
    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210
  27. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
    Figure pct00211

    상기 화학식에서,
    R2, R3 및 R5는 다음과 같이 정의된다:
    Figure pct00212

    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215
  28. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 하나 이상의 다른 항바이러스제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 하나 이상의 다른 항바이러스제가 NNRTI, NRTI, 프로테아제 억제제, HIV 진입 억제제 및 인테그라제 억제제로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  31. HCV 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 HCV 감염을 치료하기 위한, 제28항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물의 용도.
  32. HCV 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 제28항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 투여함을 포함하는, HCV 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 HCV 감염의 치료방법.
  33. HVC 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 하나 이상의 다른 항바이러스제와의 병용물을 투여함을 포함하는, HCV 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 HCV 감염의 치료방법.
  34. HCV 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 HCV 감염을 치료하기 위한, 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도.
  35. HCV 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물의 HCV 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도.
  36. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하며 HCV 감염을 치료하는데 효과적인 조성물; 및 상기 조성물이 HCV 감염을 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타내는 표지를 포함하는 포장재를 포함하는, 제품.
  37. HCV의 복제가 억제되는 조건하에 바이러스를 유효량의 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르에 노출시킴을 포함하는, HCV의 복제를 억제하는 방법.
  38. HIV의 복제를 억제하기 위한, 제1항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르의 용도.
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