RU2002131163A - Макроциклические ингибиторы ns3-серинпротезы вируса гепатита с, содержащие алкил- и арилаланиновые p2 фрагменты - Google Patents

Макроциклические ингибиторы ns3-серинпротезы вируса гепатита с, содержащие алкил- и арилаланиновые p2 фрагменты Download PDF

Info

Publication number
RU2002131163A
RU2002131163A RU2002131163/04A RU2002131163A RU2002131163A RU 2002131163 A RU2002131163 A RU 2002131163A RU 2002131163/04 A RU2002131163/04 A RU 2002131163/04A RU 2002131163 A RU2002131163 A RU 2002131163A RU 2002131163 A RU2002131163 A RU 2002131163A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
conhch
group
aryl
compound
Prior art date
Application number
RU2002131163/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Шрикант ВЕНКАТРАМАН (US)
Шрикант ВЕНКАТРАМАН
Кевин Кс. ЧЕН (US)
Кевин Кс. ЧЕН
Ашок АРАСАППАН (US)
Ашок Арасаппан
Ф. Джордж НЬОРОГЕ (US)
Ф. Джордж НЬОРОГЕ
Вийоор М. ГИРИЙАВАЛЛАБХАН (US)
Вийоор М. ГИРИЙАВАЛЛАБХАН
Тин-Йау ЧАН (US)
Тин-Йау ЧАН
Брайан А. МАККИТРИК (US)
Брайан А. МАККИТРИК
Эндрю Дж. ПРОНГЕЙ (US)
Эндрю Дж. ПРОНГЕЙ
Винсент С. МЭДИСОН (US)
Винсент С. МЭДИСОН
Original Assignee
Шеринг Корпорейшн (US)
Шеринг Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Корпорейшн (US), Шеринг Корпорейшн filed Critical Шеринг Корпорейшн (US)
Publication of RU2002131163A publication Critical patent/RU2002131163A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Claims (30)

1. Макроциклическое соединение, включая энантиомеры, стереоизомеры, поворотные изомеры и таутомеры указанного соединения и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли или сольваты указанного соединения, имеющее общую структурную формулу I
Figure 00000001
где Е, Х и Y могут независимо содержаться или не содержаться в соединении и, если они содержатся, то они независимо выбраны из следующей группы фрагментов: алкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, арилгетероарил, алкилгетероарил, циклоалкил, простая алкилэфирная, простая арилалкилэфирная, простая арилэфирная, алкиламинная, ариламинная, алкилариламинная, алкилсульфидная, алкиларилсульфидная, арилсульфидная, алкилсульфоновая, алкиларилсульфоновая, арилсульфоновая, алкилалкилсульфоксидная, алкиларилсульфоксидная, алкиламидная, алкилариламидная, ариламидная, алкилсульфонамидная, алкиларилсульфонамидная, арилсульфонамидная, алкилмочевинная, алкиларилмочевинная, арилмочевинная, алкилкарбаматная, алкиларилкарбаматная, арилкарбаматная, алкилгидразидная, алкиларилгидразидная, алкилгидроксамидная, алкиларилгидроксамидная, алкилсульфонильная, арилсульфонильная, гетероалкилсульфонильная, гетероарилсульфонильная, алкилкарбонильная, арилкарбонильная, гетероалкилкарбонильная, гетероарилкарбонильная, алкоксикарбонильная, арилоксикарбонильная, гетероарилоксикарбонильная, алкиламинокарбонильная, ариламинокарбонильная, гетероариламинокарбонильная группы или их комбинации при условии, что Е, Х и Y необязательно могут содержать в качестве заместителей фрагменты, выбранные из группы, включающей ароматические фрагменты, алкил, арилалкил, гетероалкил, арилгетероарил, арилгетероарил, циклоалкил, простую алкилэфирную, простую арилалкилэфирную, алкилсульфидную, алкиларилсульфидную, алкилсульфоновую, алкиларилсульфоновую, алкиламидную, алкилариламидную, алкилсульфонамидную, алкиламинные, алкилариламинные, алкиларилсульфонамидную, алкилмочевинную, алкиларилмочевинную, алкилкарбаматную, алкиларилкарбаматную, галогенидную, гидроксиламинную, алкилкарбазатную, арилкарбазатную группы;
R1=COR5 или B(OR)2, где R5=Н, ОН, OR8, NR9R10, CF3, C2F5, С3F7, CF2R6, R6, COR7, где R7=H, OH, OR8, CHR9R10 или NR9R10, где R6, R8, R9 и R10 независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, CH(R1’)COOR11, CH(R1’)CONR12R13, CH(R1’)CONHCH(R2’)COOR11,CH(R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13,
CH(R1’)CONHCH(R2’)R’, CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)COOR11,
CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONR12R13, CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)COOR11, CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONR12R13, CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)COOR11, CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)CONR12R13, где R1’, R2’, R3’, R4, R5, R11, R12, R13 и R независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, алкиларил, алкилгетероарил, арилалкил и гетероарилалкил;
Z выбран из группы, включающей О, N и СН;
W может содержаться или не содержаться в соединении и, если W содержится, то выбран из группы, включающей С=O, C=S, SO2 и C=NR;
Q означает (NR)p, О, S, CH2, CHR, CHR’ или двойную связь с V;
А означает О, CH2, (CHR)p, (CHR-CHR’)p, (CRR’)p, NR, S, SO2, C=O или связь;
G означает (CH2)p, (CHR)p, (CR)p, O, S, SO2, S(O)2NH, C=O или двойную связь с Е или V;
V означает СН, CR или N;
р означает число, равное от 0 до 6; и
R, R’, R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей Н, (С1-С10)-алкил, (C2-С10)-алкенил, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-С8)-гетероциклоалкил, арил, алкоксил, арилоксил, алкилтиоил, аминную, амидную, сложноэфирную группу, остаток карбоновой кислоты, карбаматную, мочевинную, кетонную, альдегидную, циано-, нитрогруппу; гетероарил, алкиларил, алкилгетероарил, (циклоалкил)алкил и (гетероциклоалкил)алкил, где указанный циклоалкил содержит от трех до восьми атомов углерода и от нуля до шести атомов кислорода, азота, серы или фосфора и указанный алкил содержит от одного до шести атомов углерода; при этом указанные алкильный, гетероалкилный, алкенильный, гетероалкенильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный и гетероциклоалкильный фрагменты необязательно могут быть подвергнуты замещению, причем указанный термин "замещение" означает необязательное и подходящее, замещение одним или большим количеством фрагментов, выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклическую группу, галоген, гидроксил, тиоил, алкоксил, арилоксил, алкилтиоил, арилтиоил, аминную, амидную, сложноэфирную группу, остаток карбоновой кислоты, карбаматную, мочевинную, кетонную, альдегидную, циано-, нитро-, сульфонамидную, сульфоксидную, сульфоновую, сульфонилмочевинную, гидразидную, гидроксаматную и тиомочевинную группу.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1=COR5 и R5=Н, ОН, COOR8 или CONR9R10
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1=COCONR9R10 и R9 означает Н, R10 означает Н, CH(R1’)COOR11, CH(R1’)CONR12R13, CH(R1’)CONHCH(R2’)COOR11, CH(R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13 или CH(R1’)CONHCH(R2’)R’.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R10 = CH(R1’)CONHCH(R2’)COOR11, CH(R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13 или CH(R1’)CONHCH(R2’)R’, где R1’ означает Н или алкил и R2’ выбран из группы, включающей фенил, замещенный фенил, замещенный гетероатомом фенил, тиофенил, циклогексил, циклопентил, циклопропил, пиперидил, пиридил и 2-инданил.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R1’ означает Н.
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R2 = фенил, тиофенил, цикло-гексил, 2-инданил, фенил(4-HNSO2NH2), R11 означает Н или третбутил, R12 и R13 означают метил и R означает гидроксиметил или третбутоксиметил.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R2 выбран из группы, включающей следующие фрагменты:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R1=COR5 и R5 означает Н, ОН, COOR8 или CONR9R10.
9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что V означает CH.
10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Q означает NR или О.
11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что G означает СН2.
12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что А означает О, NR, СН=СН или СН2.
13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что Е означает алкил, арил, гетеро-алкил, гетероарил или циклоалкил.
14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что Е выбран из группы, включающей фрагменты
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что R3 выбран из группы, включающей фрагменты
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
где R30=Н, СН3 или другие алкильные группы;
R31=ОН, O-алкил, NH2, N-алкил; и
R32 и R33 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей Н, F, Cl, Br и СН3.
16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что Z = N и R4 = Н.
17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что W означает С=0.
18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что фрагмент X-Y выбран из группы, включающей (С1-С10)-алкил, алкил, циклоалкил, гетероалкил, арилалкил, арил, гетероарил и алкиларил.
19. Соединение по п.18, отличающееся тем, что
Figure 00000034
Figure 00000035
где Rb соединен непосредственно с А и Rc соединен непосредственно с W; и фрагменты U1, U2, U3, U4, U5 и U6 образуют или шестичленное углеродное кольцо или пяти или шестичленное кольцо, содержащее один или большее количество гетероатомов;
Ra = Н, алкил, алкоксил, гидроксил, алкилтиоил, галоген, нитро-, цианогруппа, остаток карбоновой кислоты, сложноэфирная, амидная, аминная, нитрильная группа или CF3;
Rb означает связь, (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, О, S, SO2, NH, О(алкил), S(алкил), SO2(алкил) или N(алкил); и
RC означает связь, (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, О, S, SO2, NH, О(алкил), S(алкил), SO2(алкил), N(алкил) или СН2-N(алкил), причем СН2 связан с ароматическим кольцом.
20. Соединение по п.18, отличающееся тем, что фрагмент X-Y выбран из группы, включающей следующие структуры:
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 в качестве активного компонента.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, предназначенная для использования при лечении заболеваний, связанных с вирусом гепатита С.
23. Фармацевтическая композиция по п.21, дополнительно включающая приемлемый с фармацевтической точки зрения носитель.
24. Способ лечения заболеваний, связанных с протеазой HCV, при этом указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая включает эффективные с терапевтической точки зрения количества соединения по п.1.
25. Способ получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний, связанных с протеазой HCV, при этом указанный способ заключается в приведении в непосредственное соприкосновение соединения по п.1 и приемлемого с фармацевтической точки зрения носителя.
26. Соединение, обладающее способностью ингибировать протеазу HCV, в том числе энантиомеры, стереоизомеры, поворотные изомеры и таутомеры указанного соединения и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли или сольваты указанного соединения, при этом указанное соединение выбрано из группы соединений, структуры которых приведены ниже
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
27. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболеваний, связанных с протеазой HCV, при этом указанная композиция содержит эффективное с терапевтической точки зрения количество одного или большего количества соединений по п.26 и приемлемый с фармацевтической точки зрения носитель.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, дополнительно содержащая противовирусный реагент.
29. Фармацевтическая композиция по п.27 или 28, дополнительно содержащая и интерферон.
30. Фармацевтическая композиция по п.29, отличающаяся тем, что указанный противовирусный реагент представляет собой рибавирин, а указанный интерферон представляет собой α-интерферон.
RU2002131163/04A 2000-04-19 2001-04-17 Макроциклические ингибиторы ns3-серинпротезы вируса гепатита с, содержащие алкил- и арилаланиновые p2 фрагменты RU2002131163A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19820400P 2000-04-19 2000-04-19
US60/198,204 2000-04-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2002131163A true RU2002131163A (ru) 2004-06-27

Family

ID=22732422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002131163/04A RU2002131163A (ru) 2000-04-19 2001-04-17 Макроциклические ингибиторы ns3-серинпротезы вируса гепатита с, содержащие алкил- и арилаланиновые p2 фрагменты

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6914122B2 (ru)
EP (1) EP1274724A2 (ru)
JP (1) JP4748912B2 (ru)
KR (1) KR20020097220A (ru)
CN (3) CN101580536A (ru)
AR (1) AR030558A1 (ru)
AU (1) AU2001253621A1 (ru)
BR (1) BR0110104A (ru)
CA (1) CA2406532A1 (ru)
CZ (1) CZ20023473A3 (ru)
HK (1) HK1048479A1 (ru)
HU (1) HUP0302957A2 (ru)
IL (1) IL151935A0 (ru)
MX (1) MXPA02010375A (ru)
NO (1) NO20025030L (ru)
NZ (1) NZ521456A (ru)
PE (1) PE20011288A1 (ru)
PL (1) PL358591A1 (ru)
RU (1) RU2002131163A (ru)
SK (1) SK14952002A3 (ru)
WO (1) WO2001081325A2 (ru)
ZA (1) ZA200208014B (ru)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA979327B (en) * 1996-10-18 1998-05-11 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
IL155842A0 (en) * 2000-12-12 2003-12-23 Schering Corp Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
CA2434386C (en) 2001-01-22 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7119072B2 (en) 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AU2003223602B8 (en) 2002-04-11 2010-05-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3-NS4 protease
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
NZ544076A (en) 2003-05-21 2009-04-30 Boehringer Ingelheim Int Hepatitis C inhibitor compounds
US7476653B2 (en) * 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US20090198050A1 (en) * 2003-06-18 2009-08-06 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic Modulators of the Ghrelin Receptor
US8921521B2 (en) 2003-06-18 2014-12-30 Ocera Therapeutics, Inc. Macrocyclic modulators of the Ghrelin receptor
JP4928261B2 (ja) 2003-06-18 2012-05-09 トランザイム・ファーマ・インコーポレイテッド モチリン受容体の大環状拮抗薬
EP1664090A2 (en) 2003-08-26 2006-06-07 Schering Corporation Novel peptidomimetic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
UY28500A1 (es) * 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.
KR20060094083A (ko) 2003-09-22 2006-08-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃ형 간염 바이러스에 대해 활성인 마크로사이클릭펩타이드
BRPI0414814A (pt) * 2003-09-26 2006-11-14 Schering Corp inibidores macrocìclicos de protease de serina ns3 de vìrus de hepatite c
JP2007532474A (ja) 2003-10-10 2007-11-15 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｈｃｖのｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
US8187874B2 (en) * 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
US7253160B2 (en) 2003-11-20 2007-08-07 Schering Corporation Depeptidized inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
DE602005025855D1 (de) 2004-01-21 2011-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
CA2554999A1 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US8067379B2 (en) 2004-02-27 2011-11-29 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
US7816326B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
US7192957B2 (en) 2004-02-27 2007-03-20 Schering Corporation Compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
TW200536528A (en) 2004-02-27 2005-11-16 Schering Corp Novel inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
ATE478889T1 (de) 2004-02-27 2010-09-15 Schering Corp Neuartige verbindungen als hemmer von hepatitis c-virus ns3-serinprotease
ATE438622T1 (de) 2004-02-27 2009-08-15 Schering Corp 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
CA2566610A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Schering Corporation Substituted prolines as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
CA2573346C (en) 2004-07-20 2011-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
WO2006026352A1 (en) 2004-08-27 2006-03-09 Schering Corporation Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
WO2007001406A2 (en) * 2004-10-05 2007-01-04 Chiron Corporation Aryl-containing macrocyclic compounds
CA2611155A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Pharmaceutical formulations and methods of treatment using the same
US20070237818A1 (en) * 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
PL1891089T3 (pl) 2005-06-02 2015-05-29 Merck Sharp & Dohme Inhibitory proteazy HCV w połączeniu z pokarmem
US20110104109A1 (en) * 2005-07-13 2011-05-05 Frank Bennett Tetracyclic indole derivatives and their use for treating or preventing viral infections
EP1924594A2 (en) * 2005-07-25 2008-05-28 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
SI1913015T1 (sl) * 2005-07-29 2014-05-30 Janssen R&D Ireland Makrociklični inhibitorji virusa Hepatitis C
CA2617679A1 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Steve Lyons Inhibitors of serine proteases
ATE463480T1 (de) * 2005-08-19 2010-04-15 Vertex Pharma Verfahren und zwischenprodukte
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
WO2007044893A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Intermune, Inc. Compounds and methods for inhibiting hepatitis c viral replication
EP1951748B1 (en) 2005-11-11 2013-07-24 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus variants
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AU2007217355B2 (en) 2006-02-27 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals comprising VX-950 and pharmaceutical compositions comprising the same
AU2007227544B2 (en) 2006-03-16 2012-11-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis C protease inhibitors
US20070287664A1 (en) * 2006-03-23 2007-12-13 Schering Corporation Combinations of HCV protease inhibitor(s) and CYP3A4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
BRPI0716060A2 (pt) 2006-08-17 2013-09-17 Boehringer Ingelheim Int inibidores de polimerase viral.
US8710178B2 (en) 2006-10-18 2014-04-29 Lincoln University Macrocyclic cysteine protease inhibitors and compositions thereof
AU2007339386B8 (en) * 2006-12-22 2013-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4, 5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections
CA2674831A1 (en) 2006-12-22 2008-11-13 Schering Corporation 5,6-ring annulated indole derivatives and methods of use thereof
KR20090094154A (ko) 2006-12-22 2009-09-03 쉐링 코포레이션 Ｈｃｖ 및 관련 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 4,5-환 환상 인돌 유도체
JP2010519329A (ja) 2007-02-27 2010-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ阻害剤
TW200846343A (en) 2007-02-27 2008-12-01 Vertex Pharma Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EA200971026A1 (ru) * 2007-05-03 2011-02-28 Интермьюн, Инк. Новые макроциклические ингибиторы репликации вируса гепатита с
US8258116B2 (en) 2007-05-04 2012-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of HCV infection
MX2009012093A (es) * 2007-05-10 2010-01-25 Intermune Inc Nuevos peptidos inhibidores de la replicacion del virus de la hepatitis c.
CA2693997C (en) 2007-08-03 2013-01-15 Pierre L. Beaulieu Viral polymerase inhibitors
US8404845B2 (en) * 2007-08-29 2013-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-substituted azaindole derivatives for treating viral infections
PE20090630A1 (es) 2007-08-29 2009-05-16 Schering Corp Derivados de indol 2-carboxi sustituidos y metodos para su utilizacion
EP2197842B1 (en) * 2007-08-29 2012-05-23 Schering Corporation 2, 3-substituted indole derivatives for treating viral infections
US8492546B2 (en) 2007-08-30 2013-07-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US8419332B2 (en) * 2007-10-19 2013-04-16 Atlas Bolt & Screw Company Llc Non-dimpling fastener
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
MX2010005356A (es) * 2007-11-16 2010-05-27 Schering Corp Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos.
MX2010005355A (es) * 2007-11-16 2010-06-02 Schering Corp Derivados de indol sustituidos con 3-aminosulfonilo y metodos de uso de los mismos.
MX2010006313A (es) 2007-12-19 2010-06-25 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de la polimerasa virica.
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
WO2009082701A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Avila Therapeutics, Inc. Hcv protease inhibitors and uses thereof
CN101951770B (zh) * 2007-12-21 2014-12-31 阿维拉制药公司 Hcv蛋白酶抑制剂和其用途
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
KR20100118991A (ko) * 2008-02-04 2010-11-08 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 매크로시클릭 세린 프로테아제 억제제
CA2705300A1 (fr) * 2008-02-15 2009-06-04 Xeda International Macrocyclic inhibitors of hepatitis c protease
US8372802B2 (en) 2008-03-20 2013-02-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
CA2720729A1 (en) * 2008-04-15 2009-11-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
CA2727620A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Schering Corporation Tricyclic indole derivatives and methods of use thereof
EP2326628A1 (en) 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US8697694B2 (en) 2008-08-20 2014-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
EP2326626B1 (en) 2008-08-20 2013-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
CA2734487A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Southern Research Institute Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
JP2012514605A (ja) 2009-01-07 2012-06-28 サイネクシス，インコーポレーテッド Ｈｃｖおよびｈｉｖ感染の治療への使用におけるシクロスポリン誘導体
US8102720B2 (en) * 2009-02-02 2012-01-24 Qualcomm Incorporated System and method of pulse generation
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
JP2012523419A (ja) 2009-04-08 2012-10-04 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤
US8980920B2 (en) 2009-05-29 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis C
CA2769652A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
JP5789260B2 (ja) * 2009-08-27 2015-10-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスのプロテアーゼ阻害薬の調製方法
EA201290128A1 (ru) * 2009-09-28 2013-01-30 Интермьюн, Инк. Новые макроциклические ингибиторы репликации вируса гепатита с
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
CA2782024A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
US20130156731A1 (en) 2009-12-22 2013-06-20 Kevin X. Chen Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas
EP2536410B1 (en) 2010-02-18 2015-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
JP2013522202A (ja) 2010-03-09 2013-06-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 縮合三環式シリル化合物およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
EP2576564A4 (en) * 2010-06-07 2014-01-22 Abbvie Inc MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS
JP2013541499A (ja) 2010-07-26 2013-11-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換されたビフェニレン化合物およびウイルス性疾患の治療のためのその使用方法
WO2012050848A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Schering Corporation Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
EP2489669A1 (en) * 2011-02-18 2012-08-22 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Haprolid and derivatives thereof as inhibitors of HCV
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EP2696681B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033900A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013039876A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Silyl-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
TWI579296B (zh) 2011-12-28 2017-04-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Cyclization of Peptide Compounds
EP2943493B1 (en) * 2013-01-09 2017-08-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for the treatment of viral infections
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
EP3063140A4 (en) 2013-10-30 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
EP3114122A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
JP7020910B2 (ja) 2015-03-13 2022-02-16 中外製薬株式会社 改変アミノアシルｔＲＮＡ合成酵素およびその用途
KR20230169447A (ko) 2017-06-09 2023-12-15 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 N-치환 아미노산을 포함하는 펩타이드의 합성 방법
US11834515B2 (en) * 2017-10-11 2023-12-05 Cornell University Macrocyclic compounds as proteasome inhibitors
US11492369B2 (en) 2017-12-15 2022-11-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing peptide, and method for processing bases
CN113056475A (zh) 2018-11-30 2021-06-29 中外制药株式会社 用于肽化合物或酰胺化合物的脱保护方法和在固相反应中的树脂脱除方法以及用于生产肽化合物的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5377083A (en) * 1976-12-16 1978-07-08 Asahi Chem Ind Co Ltd Penicillins and their derivatives
US4260601A (en) * 1979-10-23 1981-04-07 Nyegaard & Co. A/S Chemical compounds
FI77875C (fi) * 1982-11-26 1989-05-10 Nyegaard & Co As Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara peptider.
US4956344A (en) * 1987-09-17 1990-09-11 Hafslund Nycomed A/S Method for treatment of lesions in the large intestinal epithelium with a tripeptide
ES2012739T5 (es) 1987-11-18 2001-12-01 Chiron Corp Diagnosticos para nanbv.
EP0381216B1 (en) 1989-02-01 1995-12-27 Asahi Glass Company Ltd. Hydrochlorofluorocarbon azeotropic or azeotropic-like mixture
EP1304335B1 (en) 1990-04-04 2009-06-10 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Hepatitis C virus protease
JPH07228594A (ja) * 1994-02-18 1995-08-29 Suntory Ltd エンドセリン受容体拮抗ペプチド
IL109943A (en) * 1994-06-08 2006-08-01 Develogen Israel Ltd Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs
AU4156197A (en) 1996-08-21 1998-03-06 Hybridon, Inc. Oligonucleotide prodrugs
ZA979327B (en) 1996-10-18 1998-05-11 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DE69827956T2 (de) * 1997-08-11 2005-04-14 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., Laval Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
BR9909634A (pt) * 1998-04-15 2001-10-16 Aventis Pharm Prod Inc Processo para preparar análogos de peptìdeo cìclico, e, peptìdeo adequado como um intermediário para realização do processo
GB9812523D0 (en) * 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
US6407066B1 (en) * 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20023473A3 (cs) 2003-01-15
WO2001081325A2 (en) 2001-11-01
JP2003531199A (ja) 2003-10-21
BR0110104A (pt) 2003-01-07
IL151935A0 (en) 2003-04-10
AU2001253621A1 (en) 2001-11-07
NO20025030D0 (no) 2002-10-18
CN101580536A (zh) 2009-11-18
JP4748912B2 (ja) 2011-08-17
NO20025030L (no) 2002-12-18
CN1935833A (zh) 2007-03-28
HUP0302957A2 (hu) 2003-12-29
US20020016294A1 (en) 2002-02-07
KR20020097220A (ko) 2002-12-31
MXPA02010375A (es) 2003-04-25
AR030558A1 (es) 2003-08-27
NZ521456A (en) 2004-07-30
EP1274724A2 (en) 2003-01-15
HK1048479A1 (zh) 2003-04-04
SK14952002A3 (sk) 2003-03-04
PE20011288A1 (es) 2001-12-12
US6914122B2 (en) 2005-07-05
PL358591A1 (en) 2004-08-09
ZA200208014B (en) 2004-02-12
CA2406532A1 (en) 2001-11-01
WO2001081325A3 (en) 2002-08-01
CN1432022A (zh) 2003-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2002131163A (ru) Макроциклические ингибиторы ns3-серинпротезы вируса гепатита с, содержащие алкил- и арилаланиновые p2 фрагменты
RU2003105221A (ru) Новые пептиды, как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с
RU2004125279A (ru) Новые пептиды, как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита c
JP2003531199A5 (ru)
CA2405521A1 (en) Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties
RU2003105217A (ru) Новые пептиды, как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с
RU2006134003A (ru) Серосодержащие соединения, действующие как ингибиторы сериновой протеазы ns3 вируса гепатита с
RU2006134005A (ru) Новые соединения, действующие как ингибиторы сериновой протеазы ns3 вируса гепатита с
JP2004513881A5 (ru)
RU2006134000A (ru) Новые кетоамиды с циклическим p4s, действующие как ингибиторы сериновой протеазы ns3 ируса гепатита с
RU2006124594A (ru) Ингибиторы сериновой протеазы ns3/ns4а вируса гепатита с
CA2410662A1 (en) Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
RU2008128452A (ru) Соединения n-(6-членных арил)-амидов, фармацевтическая композиция с противовирусной активностью на их основе, способ лечения или профилактики вирусной инфекции с их помощью и способ их получения
JP2004504404A5 (ru)
JP2007525514A5 (ru)
ZA200207739B (en) Inhibitors of depeptidyl peptidase iv.
EA200900358A1 (ru) Энантиомерно чистые фосфоиндолы в качестве ингибиторов hiv
JP2006506439A5 (ru)
JP2004537564A5 (ru)
RU2005106846A (ru) Производные бензотиазола, характеризующиеся агонистической активностью к бета-2-адренорецепторам
RU2008152087A (ru) Макроциклические оксимильные ингибиторы протеазы гепатита
RU2005111968A (ru) Производные 4-пирролидинофенилбензилового эфира
RU2003127736A (ru) Ингибитора металлопротеиназ
JP2007535496A5 (ru)
ES2192394T3 (es) Profarmacos de inhibidores de la bomba de protones.

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20050126