JP2007532474A - セリンプロテアーゼ、特にhcvのns3−ns4aプロテアーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【化1】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物に関する。それ自体、それらはC型肝炎ウイルスのライフサイクルを妨げることによって作用し、そしてまた抗ウイルス剤として有用である。本発明は、さらに、ex vivo の使用またはHCV感染している患者に投与するためのこれらの化合物を含む組成物、および本化合物の製造方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与することによる、患者におけるHCV感染を処置する方法に関する。本発明は、さらに、これらの化合物の製造方法に関する。
Description
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にC型肝炎ウイルスNS3−NS4Aプロテアーゼを阻害する化合物に関する。そのような化合物は、C型肝炎ウイルスのライフサイクルを阻害することによって作用し、また抗ウイルス剤としても有用である。本発明は、さらに、ex vivo の使用またはHCV感染している患者に投与するためのこれらの化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与することによる、患者におけるHCV感染を処置する方法に関する。
C型肝炎ウイルス(“HCV”)による感染は、避けられない医療上の問題である。HCVは、非A非B型肝炎の大部分の症例の原因因子として認識され、世界的にヒトの血清疫学の3%と推定されている [A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C”, J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]。米国のみでも、400万人近くが感染しているであろう [M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]。
本発明は、式I:
Vは、−C(O)−、−S(O)−、−C(R')2−、または−S(O)2−であり;
Rは、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R8)−、−O−、または結合であり;
ここで、T中の3個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、所望により−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−N−または−N(H)−で置き換えられており、
それぞれのTは、所望により3個までの置換基Jで置換されており、
Jは、ハロゲン、−OR'、−OC(O)N(R')2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−C(O)N(R')2、−OC(O)N(R')2、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR')であり、
ここで、
2個のR'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する、3員から10員の芳香環もしくは非芳香環系を形成し、該環は、所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)複素環と縮合しており、そして何れの環も、J2から独立して選択される3個までの置換基を有し、
それぞれのR'は、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族−、(C5−C10)−ヘテロアリール−、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−から独立して選択され、
ここで、R'はJ2から独立して選択される3個までの置換基を有し、
J2は、ハロゲン、−OR'、−OC(O)N(R')2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−C(O)N(R')2、−OC(O)N(R')2、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR')であるか;または
ここで、
R10は、水素、(C1−C12)−脂肪族、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、(C3−C10)−複素環、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、(C5−C10)−ヘテロアリール、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族であり、
Kは、結合、(C1−C12)−脂肪族、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−、または−C(O)−NR9−{ここで、R9は、水素または(C1−C12)−脂肪族である}であり、
nは、1〜3であるか;または
Tは、N(R17)2から選択され;
ここで、
それぞれのR17は、独立して、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族−、(C5−C10)ヘテロアリール−、または(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であるか、
または
同一の窒素原子に結合している2個のR17は、該窒素原子と一体となって、所望により(C3−C10)−飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環系(窒素に加えて、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される2個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、該環は所望により3個までの置換基Jで置換されており、
ここで、R17は、所望により3個までの置換基Jで置換されており;
その何れかの水素は所望によりハロゲンで置換されており、そして
その何れかの末端の炭素原子は、所望によりスルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換されており、そして
その2個までの脂肪族炭素原子は、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;または
R5およびR5'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりN、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環を形成し、該環は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有し;
R1、R1'、R11、R11'、R13、およびR13'は、独立して、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、(C5−C10)−ヘテロアリール−、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、
それぞれのR1、R1'、R11、R11'、R13、およびR13'は、独立して、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されており、
ここで、何れかの環は、所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、
ここで、R1、R1'、R11、R11'、R13、およびR13'中の3個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、O、N、NH、S、SO、またはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;または
R1およびR1'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりN、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環を形成し、該環系は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有するか;または
R13およびR13'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環であり、該環は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有し;
R2、R4、R8、およびR12は、独立して、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、(C5−C10)−ヘテロアリール−、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、
それぞれのR2、R4、R8、およびR12は、独立して、Jから独立して選択される3個までの置換基で所望により置換されており、
ここで、R2、R4、R8、およびR12中の2個までの脂肪族炭素原子は、O、N、NH、S、SO、もしくはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;または
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R12およびR13は、それらが結合している原子と一体となって、4員から20員の単環式、5員から20員の二環式、もしくは6員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R5およびR13は、それらが結合している原子と一体となって、18員から23員の単環式、19員から24員の二環式、もしくは20員から25員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される6個までの置換基を有するか;または
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される6個までの置換基を有する]の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を提供する。
X1は、−N(R20)−、−O−、−S−、または−C(R')2−であり;
X2は、−C(O)−、−C(S)−、−S(O)−、または−S(O)2−であり;
Wは、
ここで、
それぞれのR17は、独立して、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族−、(C5−C10)ヘテロアリール−、または(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であるか、または
同一の窒素原子に結合している2つのR17は、該窒素原子と一体となって、(C3−C10)−複素環式環(窒素に加えて、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される2個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、
ここで、R17は、所望により3個までの置換基Jで置換されており;
該環は単環式もしくは二環式であり、
存在するならば、二環式環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり;
R5は、(C1−C12)−脂肪族であり、
その何れかの水素は所望によりハロゲンで置換されており、そして
R5の何れかの末端の炭素原子は、所望によりスルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換されており;
R5'は、水素または(C1−C12)−脂肪族であり、
その何れかの水素は、所望によりハロゲンで置換されており、そして
R5の何れかの末端の炭素原子は、所望によりスルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換されているか;または
R5およびR5'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環であり、該環は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有し;
R1、R1'、R11、R11'、R13、およびR13'は、独立して、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、(C5−C10)−ヘテロアリール−、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であるか;または
R1およびR1'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環であり、該環は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有するか;または
R13およびR13'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環であり、該環は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有し;
ここで、
それぞれのR1、R1'、R11、R11'、R13、およびR13'は、独立して、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されており、そして
その何れかの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
それぞれのR1、R1'、R11、R11'、R13、およびR13'の3個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、O、N、NH、S、SO、またはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;
それぞれのR2、R4、R12、およびR20は、独立して、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されており;
R2、R4、R12、およびR20中の2個までの脂肪族炭素原子は、O、N、NH、S、SO、もしくはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;または
R11およびR12は、それらが結合している原子と一体となって、3員から20員の単環式、4員から20員の二環式もしくは5員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、SO、およびSO2からなる群から選択され;
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R11およびR13は、それらが結合している原子と一体となって、5員から20員の単環式、6員から20員の二環式、もしくは7員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有し;
R14は、−H、−S(O)R'、−S(O)2R'、−C(O)R'、−C(O)OR'、−C(O)N(R')2、−N(R')C(O)R'、−N(COR')COR'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR')であり;
Z2は、=O、=NR'、=NOR'、または=C(R')2であり;
R19は、−OR'、−CF3、−OCF3、−R'、−N(R')2、−SR'、−C(O)R'、−COOR'、−CON(R')2、−N(R')COR'、または−N(COR')COR'であり;
ここで、
2個のR'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する、3員から10員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、該環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、
何れの環も、J2から独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
ここで、R'はJ2から独立して選択される3個までの置換基を有し;そして
J2は、ハロゲン、−OR'、−OC(O)N(R')2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−C(O)N(R')2、−OC(O)N(R')2、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−CN、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR')である]の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を提供する。
Vは、−C(O)−、−S(O)−、−C(R')2−、または−S(O)2−であり;
Rは、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R8)−、−O−、または結合であり;
Tは、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、(C3−C10)−複素環、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、(C5−C10)ヘテロアリール、または(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族であり、
ここで、T中の3個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、所望により−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−N−または−N(H)−で置き換えられており、
それぞれのTは、所望により3個までの置換基Jで置換されていてもよく;
ここで、
2個のR'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する、3員から10員の芳香環もしくは非芳香環系を形成し、該環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして何れの環も、J2から独立して選択される3個までの置換基を有し、
それぞれのR'は、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族−、(C5−C10)−ヘテロアリール−、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−から独立して選択され、
ここで、R'はJ2から独立して選択される3個までの置換基を有し;
ここで、
R10は、水素、(C1−C12)−脂肪族、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、(C3−C10)−複素環、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、(C5−C10)−ヘテロアリール、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族であり、
Kは、結合、(C1−C12)−脂肪族、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−、または−C(O)−NR9−{ここで、R9は、水素または(C1−C12)−脂肪族である}であり;
nは、1〜3であるか;または
Wは、
ここで、
それぞれのR17は、独立して、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族−、(C5−C10)ヘテロアリール−、または(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であるか、
または
同一の窒素原子に結合している2個のR17は、該窒素原子と一体となって、所望により(C3−C10)−飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環系(窒素に加えて、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される2個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、該環は、所望により3個までの置換基Jで置換されており、
ここで、R17は、所望により3個までの置換基Jで置換されており;
その何れかの水素は所望によりハロゲンで置換されており、そして
その何れかの末端の炭素原子は、所望によりスルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換されており、そして
その2個までの脂肪族炭素原子は、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;または
R5およびR5'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりN、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環を形成し、該環はJから独立して選択される2個までの置換基を有し;
それぞれのR11、R11'、R13、およびR13'は、独立して、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されており、
ここで、何れかの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており;
ここで、それぞれのR11、R11'、R13、およびR13'中の3個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、O、N、NH、S、SO、またはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;または
R11およびR11'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりN、NH、O、S、SO、またはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環を形成し、該環は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有するか;または
R13およびR13'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、またはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環であり、該環は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有し;
それぞれのR4、R8、およびR12は、独立して、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されており、
ここで、R4、R8、およびR12中の2個までの脂肪族炭素原子は、O、N、NH、S、SO、もしくはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;または
R11およびR12は、それらが結合している原子と一体となって、3員から20員の単環式、4員から20員の二環式もしくは5員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり;
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R13'およびR8は、それらが結合している原子と一体となって、3員から20員の単環式、4員から20員の二環式もしくは5員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R5およびR13は、それらが結合している原子と一体となって、18員から23員の単環式、19員から24員の二環式、もしくは20員から25員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される6個までの置換基を有するか;または
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される6個までの置換基を有する]の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を提供する。
本明細書で用いられる“アリール”という用語は、単環式もしくは二環式の炭素環式芳香環系を意味する。フェニルは単環式芳香環系の例である。二環式芳香環系は、両方の環が芳香族性である系(例えばナフチル)、および2つの環の一方のみが芳香族性である系(例えばテトラリン)を含む。本明細書中で用いられる場合、“(C6−C10)−アリール−”という用語は、C6、C7、C8、C9、およびC10の何れか1つの単環式もしくは二環式炭素環式芳香環系を含むと理解される。
●一方もしくは両方の環が芳香族性であってもよく;そして
●一方もしくは両方の環がヘテロ原子もしくはヘテロ原子団を含んでもよい。本明細書で用いられるとき、“(C5−C10)−ヘテロアリール−”という用語は、それぞれの環において化学的に安定な配置でO、N、NH、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する、5、6、7、8、9、および10原子の何れか1つの単環式もしくは二環式芳香環系を含むと理解される。
P1、P2、P3、P4は、当業界で既知のセリンプロテアーゼ阻害剤の残基を示し;
mは、1または2であり、Uが結合もしくはNR17であり;そして
V、R、T、およびR17は、本明細書中の態様の何れかで定義された通りである]の化合物を提供する。
P1、P2、およびP3は、当業界で既知のセリンプロテアーゼ阻害剤の残基を示し;
mは、1または2であり;
Uは、結合またはNR17であり;そして
V、R、T、およびR17は、本明細書中の態様の何れかで定義された通りである]の化合物を提供する。
R11はHであり;そして
R12は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、(C3−C10)−複素環、(C6−C10)−複素環−(C1−C6)アルキル、(C5−C10)−ヘテロアリール、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキルである。
R12は、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、またはフェニルエチルである。
R11は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、(C3−C10)−複素環、(C6−C10)−複素環−(C1−C6)アルキル、(C5−C10)−ヘテロアリール、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキルであり;そして
R12はHである。
式I、式II、または式IVの化合物の別の態様において、R11'およびR12はHである。
それぞれのBは、独立して、3員から20員の炭素環式もしくは複素環式環系を形成し;
それぞれの環Bは、芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり;
その複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、またはSO2であり;
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり;
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており;そして
それぞれの環は、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されている]である。
ここで、それぞれの環C、D、およびEは、環Bについて上記で定義した通りであり、そしてZ3は、炭素原子、−CHR'−N−、−HN−CR'−もしくは−CHR'−CHR'−、−O−CHR'−、−S−CHR'−、−SO−CHR'−、−SO2−CHR'−、または−N−である。別の態様において、R'は、(C1−C12)−脂肪族、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)アリール−(C1−C12)−脂肪族、または(C3−C10)−シクロアルキルである。別の態様において、R'は、(C1−C6)−アルキル、または(C3−C7)−シクロアルキルである。
ここで、Rは、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、(C6−C10)−アリール−、または(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−である。
ここで、Rは、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、(C6−C10)−アリール−、または(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−である。
ここで、Rは、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、(C6−C10)−アリール−、または(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−である。
ここで、Rは、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、(C6−C10)−アリール−、または(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−である。
それぞれのBは、独立して、3員から20員の炭素環式もしくは複素環式環系を形成し;
それぞれの環Bは、芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2であり、
環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
それぞれの環は、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されている。
Bは、3員から20員の炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
それぞれの環Bは、芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、またはSO2であり、
環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、
炭素環式もしくは複素環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、そして
それぞれの環は、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されている。
R11およびR12は、それらが結合している原子と一体となって、6員から10員の単環式もしくは二環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有する。
R13は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、(C3−C10)−複素環、(C6−C10)−複素環−(C1−C6)アルキル、(C5−C10)−ヘテロアリール、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキルであり、
ここで、
R13は、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されており、そして
R13における3個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、O、NH、S、SO、またはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよい。
R1は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、(C3−C10)−複素環、(C6−C10)−複素環−(C1−C6)アルキル、(C5−C10)−ヘテロアリール、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキルであり、
ここで、R1は、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されており、そして
R1における3個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、O、NH、S、SO、またはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよい。
ここで、
Tは、所望により3個までの置換基Jで置換されており、
Jは、上記で定義した通りであり;
Zは、独立して、O、S、NR10、C(R10)2{ここで、R10は上記で定義した通りである}であり;
nは、独立して、1または2であり;そして
------ は、独立して、一重結合もしくは二重結合である。
ここで、
Tは、所望により4個までの置換基Jで置換されており、
ここで、Jは、上記で定義した通りであり;
Zは、独立して、O、S、NR10、C(R10)2、SO、SO2であり、
ここで、R10は上記で定義した通りであり;
nは、独立して、1または2であり;そして
------ は、独立して、一重結合もしくは二重結合である。
ここで、
Tは、所望により4個までの置換基Jで置換されており、
ここで、Jは上記で定義した通りであり;そして
Zは、独立して、O、S、NR10、C(R10)2、SO、SO2であり、
ここで、R10は上記で定義した通りである。
ここで、
1つのR17は水素であり;そして
1つのR17は、(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、または(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−であり;
ここで、R17における3個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、O、N、NH、S、SO、またはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;そして
ここで、R17は、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されている。
ここで、
R17は、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族−、(C5−C10)ヘテロアリール−、または(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であるか、または
同一の窒素原子に結合している2つのR17は、該窒素原子と一体となって、所望により(C3−C10)−飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環系(窒素に加えて、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される2個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し;
ここで、R17は所望により3個までの置換基Jで置換されている。
ここで、
R17は、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族−、(C5−C10)ヘテロアリール−、または(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であるか、または
同一の窒素原子に結合している2個のR17は、該窒素原子と一体となって、所望により(C3−C10)−飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環系(窒素に加えて、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される2個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、該環は、所望により3個までの置換基Jで置換されており;そして
ここで、R17は、所望により3個までの置換基Jで置換されている。
ここで、
R17は、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C5−C10)ヘテロアリール−、または(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、
ここで、R17は、所望により3個までの置換基Jで置換されている。
ここで、
R17は、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C5−C10)ヘテロアリール−、または(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、そして
R17は非置換である。
ここで、
R17は、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−であり、
ここで、R17は、所望により3個までの置換基Jで置換されている。
ここで、R17は、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−であり、そして
R17は非置換である。
式Iもしくは式IIの化合物の別の態様において、R1'はHである。
式I、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、R11'はHである。
式I、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、R12はHである。
上記の種における態様を含む上記の態様の何れも、組み合わされて、本発明の別の態様を生じ得る。
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N,−ジメチルホルムアミド
EtOAc:酢酸エチル
AcOH:酢酸
NMM:N−メチルモルホリン
NMP:N−メチルピロリジノン
EtOH:エタノール
t−BuOH:tert−ブタノール
Et2O:ジエチルエーテル
DMSO:ジメチルスルホキシド
DCCA:ジクロロ酢酸
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
MeCN:アセトニトリル
TFA:トリフルオロ酢酸
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DEAD:ジエチル アゾジカルボキシレート
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
Boc2O:ジ−tert−ブチル ジカーボネート
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
Cbz−Cl:ベンジル クロロホルメート
Fmoc:9−フルオレニル メチルオキシカルボニル
Chg:シクロヘキシルグリシン
t−BG:tert−ブチルグリシン
mCBPA:3−クロロ過安息香酸
DAST:三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄
TEMPO:2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離基
PyBOP:トリス(ピロリジノ)ブロモホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
TBTUもしくはHATU:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
AIBN:2,2'−アゾビスイソブチロニトリル
DMEM:ダルベッコ最小必須培地
PBS:リン酸緩衝食塩水
rtもしくはRT:室温
ON:終夜
ND:測定せず
MS:質量分析
LC:液体クロマトグラフィー
である。
本発明の化合物は、一般的には、当業者に既知の方法によって製造され得る。下記のスキーム1〜19は、本発明の化合物への合成ルートを示している。あるいは、当業者に容易に明らかである他の等価なスキームは、下記の一般的なスキームおよび予備的実施例で記載されている、様々な部分の分子を合成するために用い得る。
別の態様において、本発明の組成物は、さらに、抗ウイルス剤、好ましくは抗HCV剤を含む。このような抗ウイルス剤は、免疫調節剤、例えばα−、β−、およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α化合物、およびチモシン;他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン;C型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤(NS2−NS3阻害剤およびNS3−NS4A阻害剤);ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含むHCVライフサイクルにおける他の標的の阻害剤;配列内リボソーム侵入阻害剤;広域性ウイルス阻害剤、例えばIMPDH阻害剤(例えば米国特許第5,807,876号、第6,498,178号、第6,344,465号、第6,054,472号、WO 97/40028、WO 98/40381、WO 00/56331の化合物、およびミコフェノール酸およびその誘導体、VX-497、VX-148、および/またはVX-944を含み、これらに限定されない);または上記の何れかの組み合わせを含み、これらに限定されない。また、W. Markland et al., Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy, 44, p. 859 (2000) および米国特許第6,541,496号を参照のこと。
“Peg-Intron”は、PEG-INTRON(登録商標)、すなわち Schering Corporation, Kenilworth, NJ より販売されているペグインターフェロンα−2bを意味する;
“Intron”は、INTRON-A(登録商標)、すなわち Schering Corporation, Kenilworth, NJ より販売されているインターフェロン α−2bを意味する;
“リバビリン”は、リバビリン(1−β−D−リボフラノシル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド)を意味し、ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA より販売され;Merck Index, entry 8365, Twelfth Edition に記載されている;また REBETROL(登録商標) (Schering Corporation, Kenilworth, NJ)、または COPEGASUS(登録商標) (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ)として販売されている;
“Roferon”は、ROFERON(登録商標)、すなわち Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ より販売されているリコンビナント インターフェロン α−2aを意味する;
“Berefor”は、BEREFOR(登録商標)、すなわち Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT より販売されているインターフェロン α2を意味する;
WELLFERON(登録商標):Glaxo_Wellcome LTd., Great Britain より販売されているインターフェロン α n1;
ALFERON(登録商標):Interferon Sciences により製造され、そして Purdue Frederick Co., CT より販売されている天然のα−インターフェロンの混合物。
(a) INTRON-A(登録商標) (インターフェロン−α 2B, Schering Plough);
(b) PEG-INTRON(登録商標);
(c) PEGASYS(登録商標);
(d) ROFERON(登録商標);
(e) BEREFOR(登録商標);
(f) SUMIFERON(登録商標);
(g) WELLFERON(登録商標);
(h) コンセンサス α−インターフェロン(Amgen, Inc., Newbury Park, CA より販売);
(i) ALFERON(登録商標);
(j) VIRAFERON(登録商標);
(k) INFERGEN(登録商標);
を含む。
装置:Hewlett Packard HP-1050;
カラム:YMC C18 (Cat. No. 326289C46);
濃度勾配/濃度勾配時間:10〜90% CH3CN/H2O, 9分、次に100% CH3CN, 2分;
流速:0.8ml/分;
検出波長:215nmおよび245nm。
本明細書中の選択された化合物の化学的命名は、CambridgeSoft Corporations ChemDraw Ultra(登録商標), version 7.0.1によって提供される命名プログラムを用いて行った。
化合物 4bおよび5bの製造:
塩化アルミニウム(7.75g, 0.058mol)を、200mlの無水ジクロロエタンに、室温で懸濁し、次に無水酢酸(2.74ml, 0.03mol)をゆっくりと加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、その後、1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(1b, 5.0g, 0.0264mol)を、15mlのジクロロエタン溶液として加えた。反応混合物を、窒素下、40℃で、10時間撹拌した。反応物を氷−水混合物でクエンチし、有機層を水(3×)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。SiO2のクロマトグラフィーにかけ(4% 酢酸エチル/96% CH2Cl2)、3.2gの3−アセチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル 2b(52%)、および770mgの5−アセチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル 3bを得た(13%)。
2b: 1H NMR (CDCl3) δ 9.1 (bs,1H), 8.1 (d,1H), 7.5 (m,2H), 7.3 (s,1H), 4.4 (q,2H), 2.7 (s,3H), 1.5 (t,3H) ppm.
3b: 1H NMR (CDCl3) δ 9.3 (bs,1H), 8.25 (s,1H), 8.1 (d,1H), 7.6 (d,1H), 7.2 (s,1H), 4.3 (q,2H), 2.7 (s,3H), 1.7 (t, 3H) ppm.
化合物 6aの製造:
20mlのCH2Cl2中の市販の化合物 3(1.0g, 1.0eq)を、撹拌しながら、EDC(2.21g, 2.5eq)、およびHOBt(1.76g, 2.5eq)で処理した。活性化後、ベンゼンスルホンアミド(1.45g, 2.0eq)、およびDBU(1.38ml, 2.0eq)を加え、混合物を5時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機物を1.0N HClで、次に塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルで精製し、5% MeOH/CH2Cl2で溶出し、1.2g(73%)のスルホンアミド 4を、白色の固体(分析データと一致)として得た。
FIA M+H=357.2 M-H=355.2
1H NMR (d6 DMSO) δ 7.60 (m, 5H), 4.80 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (m, 2H), 0.90 (t, 3H) ppm.
1H NMR (d6 DMSO) δ 7.80 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (m, 2H), 0.80 (s, 3H) ppm.
化合物 2の製造:
市販の(Bachem)Z−ヒドロキシ−プロリン(10g, 42.51mmols)を、90mlのTHF(テトラヒドロフラン)に溶解し、0℃まで氷−水浴で冷却した。これに、先に製造したtert−ブチル N,N'−ジイソプロピル−イミドカルバメート(27ml, 135mmol)を、滴下ろうとを介して30分にわたって滴下した。添加後、冷却浴を除き、反応物を環境温度で24時間撹拌した。反応物の容積を減少させ、次にジエチルエーテルを加え、その後飽和重炭酸ナトリウムで、次に0.5M 塩酸で、水で、最後に塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、15gの粗製の物質を得た。物質をSiO2のプラグにかけ、45% EtOAc−ヘキサンで溶出し、tert−ブチルエステル 6bを、無色の油状物として、11.0g得た(81%)。
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.35 (m, 5H), 5.2 (m,2H), 4.3 (m,2H), 4.65 (m,3H),2.35 (m,1H), 2.1 (t,1H), 1.35,1.55 (rotomers, 1.45,9H) ppm.
FIA M+H=839.5, M-H=837.9.
1H NMR (CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.0 (d. 2H), 7.60 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 1.50-1.90 (m, 9H), 1.20-1.40 (m, 5H), 1.10 (m, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.90 (m, 1H), 0.80 (t, 3H) ppm.
化合物 1の製造:
Jones試薬を、94mgの重クロム酸ナトリウム二水和物を、276uLの水中の94uLの濃硫酸と混合することによって製造した。これを、4.5mlのアセトン中の中間体 8a(0.5g, 1.0eq)の懸濁液に加え、その結果、橙色の溶液が緑色に変わった。水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機物を、水で、そして塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルで精製(30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)し、350mg(70%)のケトン 12を、白色固体(分析データと一致)として得た。
FIA M+H=496.2, M-H=494.3.
1H NMR (CDCl3) δ 6.60 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.95 (bs, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (dd, 1H), 1.60-1.80 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.10-1.30 (m, 5H), 1.10 (S, 9H) ppm.
FIA M+H=486.2, M-H=483.9
1H NMR (CDCl3) δ 4.70 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.00-2.00 (m, 17H), 1.05 (s, 9H) ppm.
FIA M+H = 592.1, M-H = 590.2.
FIA M+H = 578.0, M-H = 576.2.
1H NMR (CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.70 (d, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.60-2.20 (m, 9H), 1.00-1.30 (m, 5H), 1.05 (s, 9H) ppm.
FIA M+H=816.5, M-H=814.7
1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.50-2.00 (m, 8H), 1.00-1.35 (m, 6H), 1.00 (s, 9H), 0.85 (t, 3H) ppm.
HCV酵素アッセイプロトコル:
5AB基質および生成物の分離のためのHPLC Microbore 法
基質:NH2−Glu−Asp−Val−Val−(α)Abu−Cys−Ser−Met−Ser−Tyr−COOH
20mM 5ABのストック溶液(または選択した濃度で)を、DMSO w/0.2M DTT中で作った。これをアリコート中で−20℃で保存した。
緩衝液:50mM HEPES(pH 7.8);20% グリセロール;100mM NaCl
アッセイの総体積は、100μlであった。
30℃で20分間インキュベートした。
25μlの10% TFAの添加によって反応を終了させた。
120μlのアリコートをHPLC バイアルに移した。
Microbore 分離法:
装置:Agilent 1100
脱気剤 G1322A
バイナリー・ポンプ G1312A
オートサンプラー G1313A
カラム・サーモスタット・チャンバー G1316A
ダイオード・アレイ検出器 G1315A
カラム:
Phenomenex Jupiter; 5 micron C18; 300 angstroms; 150x2 mm; P/O 00F-4053-B0
カラム・サーモスタット:40℃
注入容積:100μl
溶媒A=HPLCグレードの水+0.1% TFA
溶媒B=HPLCグレードのアセトニトリル+0.1% TFA
ポスト−ラン・タイム:10分
Claims (62)
- 式I:
Vは、−C(O)−、−S(O)−、−C(R')2−、または−S(O)2−であり;
Rは、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R8)−、−O−、または結合であり;
Tは、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、(C3−C10)−複素環、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、(C5−C10)ヘテロアリール、または(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族であって、
ここで、T中の3個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、所望により−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−N−または−N(H)−で置き換えられており、
それぞれのTは、所望により3個までの置換基Jで置換されており、
Jは、ハロゲン、−OR'、−OC(O)N(R')2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−C(O)N(R')2、−OC(O)N(R')2、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR')であり、
ここで、
2個のR'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する、3員から10員の芳香環もしくは非芳香環系を形成し、該環は、所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、もしくは(C3−C10)複素環と縮合しており、そして何れの環も、J2から独立して選択される3個までの置換基を有し、
それぞれのR'は、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族−、(C5−C10)−ヘテロアリール−、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−から独立して選択され、
ここで、R'はJ2から独立して選択される3個までの置換基を有し、
J2は、ハロゲン、−OR'、−OC(O)N(R')2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−C(O)N(R')2、−OC(O)N(R')2、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR')であるか;または
Tは、
ここで、
R10は、水素、(C1−C12)−脂肪族、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、(C3−C10)−複素環、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、(C5−C10)−ヘテロアリール、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族であり、
Kは、結合、(C1−C12)−脂肪族、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−、または−C(O)−NR9−{ここで、R9は、水素または(C1−C12)−脂肪族である}であり、
nは、1〜3であるか;または
Tは、N(R17)2から選択され;
Wは、
ここで、
それぞれのR17は、独立して、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族−、(C5−C10)ヘテロアリール−、または(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であるか、
または
同一の窒素原子に結合している2個のR17は、該窒素原子と一体となって、所望により(C3−C10)−飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環系(窒素に加えて、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される2個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、該環は所望により3個までの置換基Jで置換されており、
ここで、R17は、所望により3個までの置換基Jで置換されており;
R5およびR5'は、独立して、水素または(C1−C12)−脂肪族であり、
その何れかの水素は所望によりハロゲンで置換されており、そして
その何れかの末端の炭素原子は、所望によりスルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換されており、そして
その2個までの脂肪族炭素原子は、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;または
R5およびR5'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりN、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環を形成し、該環は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有し;
R1、R1'、R11、R11'、R13、およびR13'は、独立して、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、(C5−C10)−ヘテロアリール−、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、
それぞれのR1、R1'、R11、R11'、R13、およびR13'は、独立して、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されており、
ここで、何れかの環は、所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、
ここで、R1、R1'、R11、R11'、R13、およびR13'中の3個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、O、N、NH、S、SO、またはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;または
R1およびR1'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりN、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環を形成し、該環系は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有するか;または
R11およびR11'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりN、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環を形成し、該環は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有するか;または
R13およびR13'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環であり、該環は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有し;
R2、R4、R8、およびR12は、独立して、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、(C5−C10)−ヘテロアリール−、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、
それぞれのR2、R4、R8、およびR12は、独立して、Jから独立して選択される3個までの置換基で所望により置換されており、
ここで、R2、R4、R8、およびR12中の2個までの脂肪族炭素原子は、O、N、NH、S、SO、もしくはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;または
R11およびR12は、それらが結合している原子と一体となって、3員から20員の単環式、4員から20員の二環式もしくは5員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R12およびR13は、それらが結合している原子と一体となって、4員から20員の単環式、5員から20員の二環式、もしくは6員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R11およびR13は、それらが結合している原子と一体となって、5員から20員の単環式、6員から20員の二環式、もしくは7員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R11、R12、およびR13は、それらが結合している原子と一体となって、5員から20員の二環式もしくは6員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R13'およびR2は、それらが結合している原子と一体となって、3員から20員の単環式、4員から20員の二環式、もしくは5員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R5およびR13は、それらが結合している原子と一体となって、18員から23員の単環式、19員から24員の二環式、もしくは20員から25員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される6個までの置換基を有するか;または
R1およびR12は、それらが結合している原子と一体となって、18員から23員の単環式、19員から24員の二環式、もしくは20員から25員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される6個までの置換基を有する]の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物。 - 式II:
X1は、−N(R20)−、−O−、−S−、または−C(R')2−であり;
X2は、−C(O)−、−C(S)−、−S(O)−、または−S(O)2−であり;
Wは、
ここで、
それぞれのR17は、独立して、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族−、(C5−C10)ヘテロアリール−、または(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であるか、または
同一の窒素原子に結合している2つのR17は、該窒素原子と一体となって、(C3−C10)−複素環式環(窒素に加えて、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される2個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、
ここで、R17は、所望により3個までの置換基Jで置換されており;
R5は、(C1−C12)−脂肪族であり、
その何れかの水素は所望によりハロゲンで置換されており、そして
R5の何れかの末端の炭素原子は、所望によりスルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換されており;
R5'は、水素または(C1−C12)−脂肪族であり、
その何れかの水素は、所望によりハロゲンで置換されており、そして
R5の何れかの末端の炭素原子は、所望によりスルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換されているか;または
R5およびR5'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環であり、該環は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有し;
R1、R1'、R11、R11'、R13、およびR13'は、独立して、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、(C5−C10)−ヘテロアリール−、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であるか;または
R1およびR1'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環であり、該環は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有するか;または
R11およびR11'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環であり、該環は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有するか;または
R13およびR13'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環であり、該環は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有し;
ここで、
それぞれのR1、R1'、R11、R11'、R13、およびR13'は、独立して、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されており、そして
その何れかの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
それぞれのR1、R1'、R11、R11'、R13、およびR13'の3個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、O、N、NH、S、SO、もしくはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;
R2、R4、R12、およびR20は、独立して、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキル−、(C3−C10)−シクロアルキル−(C1−C12)−脂肪族−、または(C6−C10)アリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、
それぞれのR2、R4、R12、およびR20は、独立して、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されており;
R2、R4、R12、およびR20中の2個までの脂肪族炭素原子は、O、N、NH、S、SO、もしくはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;または
R11およびR12は、それらが結合している原子と一体となって、3員から20員の単環式、4員から20員の二環式もしくは5員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、SO、およびSO2からなる群から選択され;
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R12およびR13は、それらが結合している原子と一体となって、4員から20員の単環式、5員から20員の二環式、もしくは6員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R11およびR13は、それらが結合している原子と一体となって、5員から20員の単環式、6員から20員の二環式、もしくは7員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R11、R12、およびR13は、それらが結合している原子と一体となって、5員から20員の二環式もしくは6員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R13'およびR2は、それらが結合している原子と一体となって、3員から20員の単環式、4員から20員の二環式もしくは5員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有し;
R14は、−H、−S(O)R'、−S(O)2R'、−C(O)R'、−C(O)OR'、−C(O)N(R')2、−N(R')C(O)R'、−N(COR')COR'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR')であり;
R15およびR16は、独立して、ハロゲン、−OR'、−OC(O)N(R')2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−C(O)N(R')2、−OC(O)N(R')2、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−CN、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR')であり;
Z2は、=O、=NR'、=NOR'、または=C(R')2であり;
R19は、−OR'、−CF3、−OCF3、−R'、−N(R')2、−SR'、−C(O)R'、−COOR'、−CON(R')2、−N(R')COR'、または−N(COR')COR'であり;
Jは、ハロゲン、−OR'、−OC(O)N(R')2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレン(ethyene)ジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−C(O)N(R')2、−OC(O)N(R')2、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−CN、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR')であり、
ここで、
2個のR'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する、3員から10員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、該環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、
何れの環も、J2から独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
それぞれのR'は、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族−、(C5−C10)−ヘテロアリール−、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−から独立して選択され、
ここで、R'はJ2から独立して選択される3個までの置換基を有し;そして
J2は、ハロゲン、−OR'、−OC(O)N(R')2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−C(O)N(R')2、−OC(O)N(R')2、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−CN、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR')である]の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物。 - 式IV:
Vは、−C(O)−、−S(O)−、−C(R')2−、または−S(O)2−であり;
Rは、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R8)−、−O−、または結合であり;
Tは、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、(C3−C10)−複素環、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、(C5−C10)ヘテロアリール、または(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族であり、
ここで、T中の3個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、所望により−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−N−または−N(H)−で置き換えられており、
それぞれのTは、所望により3個までの置換基Jで置換されていてもよく;
Jは、ハロゲン、−OR'、−OC(O)N(R')2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−C(O)N(R')2、−OC(O)N(R')2、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR')であり、
ここで、
2個のR'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する、3員から10員の芳香環もしくは非芳香環系を形成し、該環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして何れの環も、J2から独立して選択される3個までの置換基を有し、
それぞれのR'は、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族−、(C5−C10)−ヘテロアリール−、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−から独立して選択され、
ここで、R'はJ2から独立して選択される3個までの置換基を有し;
J2は、ハロゲン、−OR'、−OC(O)N(R')2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−C(O)N(R')2、−OC(O)N(R')2、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR')であるか;または
Tは、
ここで、
R10は、水素、(C1−C12)−脂肪族、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、(C3−C10)−複素環、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族、(C5−C10)−ヘテロアリール、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族であり、
Kは、結合、(C1−C12)−脂肪族、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−、または−C(O)−NR9−{ここで、R9は、水素または(C1−C12)−脂肪族である}であり;
nは、1〜3であるか;または
Tは、N(R17)2から選択され;
Wは、
ここで、
それぞれのR17は、独立して、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族−、(C5−C10)ヘテロアリール−、または(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であるか、
または
同一の窒素原子に結合している2個のR17は、該窒素原子と一体となって、所望により(C3−C10)−飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環系(窒素に加えて、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される2個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、該環は、所望により3個までの置換基Jで置換されており、
ここで、R17は、所望により3個までの置換基Jで置換されており;
R5およびR5'は、独立して、水素または(C1−C12)−脂肪族であり、
その何れかの水素は所望によりハロゲンで置換されており、そして
その何れかの末端の炭素原子は、所望によりスルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換されており、そして
その2個までの脂肪族炭素原子は、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;または
R5およびR5'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりN、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環を形成し、該環はJから独立して選択される2個までの置換基を有し;
R11、R11'、R13、およびR13'は、独立して、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、(C5−C10)−ヘテロアリール−、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、
それぞれのR11、R11'、R13、およびR13'は、独立して、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されており、
ここで、何れかの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており;
ここで、それぞれのR11、R11'、R13、およびR13'中の3個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、O、N、NH、S、SO、またはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;または
R11およびR11'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりN、NH、O、S、SO、またはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環を形成し、該環は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有するか;または
R13およびR13'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、またはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する3員環から6員環であり、該環は、Jから独立して選択される2個までの置換基を有し;
R4、R8、およびR12は、独立して、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C6−C10)−複素環−(C1−C12)脂肪族、(C5−C10)−ヘテロアリール−、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であり、
それぞれのR4、R8、およびR12は、独立して、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されており、
ここで、R4、R8、およびR12中の2個までの脂肪族炭素原子は、O、N、NH、S、SO、もしくはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく;または
R11およびR12は、それらが結合している原子と一体となって、3員から20員の単環式、4員から20員の二環式もしくは5員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R12およびR13は、それらが結合している原子と一体となって、4員から20員の単環式、5員から20員の二環式、もしくは6員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R11およびR13は、それらが結合している原子と一体となって、5員から20員の単環式、6員から20員の二環式、もしくは7員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり;
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R11、R12、およびR13は、それらが結合している原子と一体となって、5員から20員の二環式もしくは6員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R13'およびR8は、それらが結合している原子と一体となって、3員から20員の単環式、4員から20員の二環式もしくは5員から20員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される3個までの置換基を有するか;または
R5およびR13は、それらが結合している原子と一体となって、18員から23員の単環式、19員から24員の二環式、もしくは20員から25員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される6個までの置換基を有するか;または
R5およびR5'は、それらが結合している原子と一体となって、N、NH、O、S、SO、もしくはSO2から選択される2個までのヘテロ原子を有する、所望により置換されている3員環から6員環を形成するとき、該環における置換可能な原子の一つは、R13およびR13が結合している原子と一体となって、14員から19員の単環式、19員から24員の二環式、もしくは20員から25員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
該環は、Jから独立して選択される6個までの置換基を有する]の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物。 - Wが、
ここで、
R17が、水素−、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族−、(C5−C10)ヘテロアリール−、または(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であるか、または
同一の窒素原子に結合している2個のR17は、該窒素原子と一体となって、所望により(C3−C10)−飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環系(窒素に加えて、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される2個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、
ここで、R17が、所望により3個までの置換基Jで置換されている、
請求項1または請求項2に記載の化合物。 - Wが、
ここで、
R17が、(C1−C12)−脂肪族−、(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、(C6−C10)−アリール−、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、(C3−C10)−複素環−、(C3−C10)−複素環−(C1−C12)−脂肪族−、(C5−C10)ヘテロアリール−、または(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−であるか、
または
同一の窒素原子に結合している2個のR17は、該窒素原子と一体となって、所望により(C3−C10)−飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環系(窒素に加えて、N、NH、O、S、SO、およびSO2から選択される2個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、該環は、所望により3個までの置換基Jで置換されており、
ここで、R17が、所望により3個までの置換基Jで置換されている、
請求項5に記載の化合物。 - R11がHであり;そして
R12が、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、(C3−C10)−複素環、(C6−C10)−複素環−(C1−C6)アルキル、(C5−C10)−ヘテロアリール、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキルである、
請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物。 - R12が、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、またはフェニルエチルである、
請求項7に記載の化合物。 - R11が、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、(C3−C10)−複素環、(C6−C10)−複素環−(C1−C6)アルキル、(C5−C10)−ヘテロアリール、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキルであり;そして
R12がHである、
請求項1〜3の何れか1項に記載の化合物。 - 基:
ここで、
それぞれのBが、独立して、3員から20員の炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、それぞれの環Bが、芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子が、N、NH、O、S、SO、またはSO2であり、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環が、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環が、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており、そして
それぞれの環が、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されている、
請求項1〜3の何れか一項に記載の化合物。 - 基:
それぞれのBが、独立して、3員から20員の炭素環式もしくは複素環式環系を形成し;
それぞれの環Bが、芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり;
その複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子が、N、NH、O、S、SO、またはSO2であり;
ここで、
該環系において、それぞれの環が、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり;
それぞれの環が、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており;そして
それぞれの環が、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されている、
請求項1または請求項2に記載の化合物。 - 基:
Bが、3員から20員の炭素環式もしくは複素環式環系を形成し;
それぞれの環Bが、芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり;
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子が、N、NH、O、S、SO、またはSO2であり;
それぞれの環が、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)複素環と縮合しており;
ここで、
炭素環式もしくは複素環式環系において、それぞれの環が、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり;そして
それぞれの環が、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されている、
請求項1または請求項2に記載の化合物。 - R11およびR12が、それらが結合している原子と一体となって、6員から10員の単環式もしくは二環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し;
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子が、N、NH、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;そして
該環が、Jから独立して選択される3個までの置換基を有する、
請求項1または請求項2に記載の化合物。 - R5'がHであり、そして
R5が(C1−C6)−アルキルであり、該アルキルは所望によりフルオロまたは−SHで置換されている、
請求項1〜28の何れか1項に記載の化合物。 - (C1−C6)−アルキルが1から3個のフルオロ基で置換されている、請求項30に記載の化合物。
- R13が、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、(C3−C10)−複素環、(C6−C10)−複素環−(C1−C6)アルキル、(C5−C10)−ヘテロアリール、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキルであり;
R13が、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されており;そして
ここで、R13中の3個までの脂肪族炭素原子が、化学的に安定な配置で、O、NH、S、SO、またはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよい、
請求項1〜32の何れか1項に記載の化合物。 - R1が、存在するならば、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、(C3−C10)−複素環、(C6−C10)−複素環−(C1−C6)アルキル、(C5−C10)−ヘテロアリール、または(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキルであり;
R1が、所望によりJから独立して選択される3個までの置換基で置換されており;そして
R1中の3個までの脂肪族炭素原子が、化学的に安定な配置で、O、NH、S、SO、もしくはSO2から選択される1個のヘテロ原子によって置き換えられてもよい、
請求項1〜34の何れか1項に記載の化合物。 - Tが、(C5−C10)ヘテロアリールであり、ここでTが所望により3個までの置換基Jで置換されている、
請求項1〜36の何れか1項に記載の化合物。 - Tが、−NH2、−NH−、−OH、および−SHから選択される、少なくとも1個の水素結合ドナー部分を含む、請求項1または請求項3に記載の化合物。
- R2(存在するならば)、R4およびR8が、それぞれ独立して、Hまたは(C1−C3)−アルキルである、請求項1〜45の何れか1項に記載の化合物。
- R2(存在するならば)、R4およびR8が、それぞれHである、請求項46に記載の化合物。
- R8が水素であり、Vが−C(O)−であり、そしてRが結合である、請求項1〜47の何れか1項に記載の化合物。
- セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の、請求項1〜49の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;および許容される担体、アジュバント、もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
- 該組成物が患者に投与するために製剤化されている、請求項50に記載の組成物。
- 該組成物が、免疫調節剤;抗ウイルス剤;HCVプロテアーゼの第2阻害剤;HCVライフサイクルにおける別の標的の阻害剤;およびチトクロム P−450阻害剤;またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を含む、請求項51に記載の組成物。
- 該免疫調節剤が、α−、β−、もしくはγ−インターフェロン、またはチモシンであり;該抗ウイルス剤が、リバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであり;またはHCVライフサイクルにおける別の標的の阻害剤は、HCVヘリカーゼ、ポリメラーゼ、もしくはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項50に記載の組成物。
- 該チトクロム P−450阻害剤がリトナビルである、請求項52に記載の組成物。
- 請求項1〜49の何れか1項に記載の化合物と、該セリンプロテアーゼを接触させる段階を含む、セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法。
- 該セリンプロテアーゼがHCV NS3 プロテアーゼである請求項55に記載の方法。
- 患者においてHCV感染を処置する方法であって、請求項51に記載の組成物を該患者に投与する段階を含む方法。
- 免疫調節剤;抗ウイルス剤;HCVプロテアーゼの第2阻害剤;HCVライフサイクルにおける別の標的の阻害剤;またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を投与するさらなる段階であって、該さらなる薬剤を該患者に請求項51に記載の組成物の一部としてまたは別個の投与形として投与する段階を含む、請求項57に記載の方法。
- 該免疫調節剤が、α−、β−、もしくはγ−インターフェロンまたはチモシンであり;該抗ウイルス剤がリバビリンまたはアマンタジンであり;またはHCVライフサイクルにおける別の標的の阻害剤が、HCVヘリカーゼ、ポリメラーゼ、もしくはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項58に記載の方法。
- 生物サンプルまたは医療用もしくは研究用機器のHCV汚染を除去するもしくは減少させる方法であって、該生物サンプルまたは医療用もしくは研究用機器を、請求項50に記載の組成物と接触させる段階を含む方法。
- 該サンプルもしくは装置が、血液もしくは他の体液、生物組織、手術器具、手術着、研究機器、実験着、血液もしくは他の体液の収集用具、血液もしくは他の体液の貯蔵用具から選択される、請求項60に記載の方法。
- 該体液が血液である、請求項61に記載の方法。
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