RU2440368C2 - 2-амидо-4-арилокси-1-карбонилпирролидиновые производные в качестве ингибиторов серинпротеаз, в частности протеазы ns3-ns4a hcv - Google Patents

2-амидо-4-арилокси-1-карбонилпирролидиновые производные в качестве ингибиторов серинпротеаз, в частности протеазы ns3-ns4a hcv Download PDF

Info

Publication number
RU2440368C2
RU2440368C2 RU2006110934/04A RU2006110934A RU2440368C2 RU 2440368 C2 RU2440368 C2 RU 2440368C2 RU 2006110934/04 A RU2006110934/04 A RU 2006110934/04A RU 2006110934 A RU2006110934 A RU 2006110934A RU 2440368 C2 RU2440368 C2 RU 2440368C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
compound according
independently
hydrogen
hcv
Prior art date
Application number
RU2006110934/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006110934A (ru
Inventor
Роберт Б. Перни (US)
Роберт Б. Перни
Джон Дж. КОРТ (US)
Джон Дж. Корт
Шон Д. БРИТТ (US)
Шон Д. Бритт
Янош ПИТЛИК (US)
Янош ПИТЛИК
ДРИ Джон Х. ВАН (US)
ДРИ Джон Х. ВАН
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2006110934A publication Critical patent/RU2006110934A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2440368C2 publication Critical patent/RU2440368C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I-A и I-B, которые ингибируют серинпротеазную активность, в частности активность протеазы NS3-NS4A вируса гепатита С. Соединения действуют, препятствуя жизненному циклу вируса гепатита С, и также применимы в качестве противовирусных средств. Изобретение также относится к композициям, содержащим указанные соединения, или для применения in vivo, или для введения пациенту, страдающему от заражения HCV. 6 н. и 29 з.п. ф-лы.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим серинпротеазную активность, в частности активность протеазы NS3-NS4A вируса гепатита С. Как таковые, они действуют, препятствуя жизненному циклу вируса гепатита С, и также применимы в качестве противовирусных средств. Изобретение также относится к способам получения таких соединений. Изобретение также относится к композициям, содержащим указанные соединения, или для применения ex vivo, или для введения пациенту, страдающему от заражения HCV. Изобретение также относится к способам лечения инфекции HCV у пациента путем введения композиции, содержащей соединение данного изобретения.
Предпосылки создания изобретения
Заражение вирусом гепатита С ("HCV") является непреодолимой медицинской проблемой человечества. HCV признают причинным фактором большинства случаев "не-А, не-В" гепатита, с оценкой распространенности в сывортке 3% в мировом масштабе [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C", J. Hepatology, 31., (Suppl.1), pp.17-24 (1999)]. Приблизительно четыре миллиона индивидуумов могут быть инфицированы вирусным гепатитом только в Соединенных Штатах [M.J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States", Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp.437-455 (1994); M.J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States", J. Hepatology, 31., (Suppl.1), pp.88-91 (1999)].
После первого воздействия HCV только примерно у 20% инфицированных индивидуумов развивается острый клинический гепатит, в то время как у других, как оказывается, инфекция устраняется спонтанно. Однако почти в 70% случаев вирус вызывает хроническое инфекционное заболевание, которое длится десятилетиями [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis", FEMS Micrbiology Reviews, 14, pp.201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C", J. Viral Hepatitis, 6, pp.35-47 (1999)]. Оно, как правило, приводит к рецидивирующему и непрерывно ухудшающемуся воспалению печени, которое часто ведет к более тяжелым болезненным состояниям, таким как цирроз и печеночно-клеточный рак [M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Micrbiology Reviews, 14, pp.211-220 (1994); I. Saito et al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp.6547-6549 (1990)]. К несчастью не существует высокоэффективных способов лечения для ослабления развития хронического HCV.
Геном HCV кодирует полипротеин в 3010-3033 аминокислоты [Q.L. Choo et al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp.2451-2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non B Hepatitis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp.9524-9528 (1990); A. Takamizawa et al., "Structure and Organization Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers", J. Virol., 65, pp.1105-1113 (1991)]. Полагают, что неструктурные (NS) белки HCV обеспечивают необходимый каталитический механизм репликации вируса. NS белки образуются при протеолитическом расщеплении полипротеина [R Bartenschlager et. al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions", J. Virol., 67, pp.3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites", J. Virol., 67, pp.2832-2843 (1993); A. Grakoui et. al., "Expression and Indentification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products", J. Virol., 67, pp.1385-1395 (1993); L. Tomei et. al., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, pp.4017-4026 (1993)].
NS белок 3 HCV (NS3) содержит серинпротеазную активность, которая способствует процессированию большинства вирусных ферментов, и, таким образом, считается необходимым для репликации и инфекционности вируса. Известно что протеаза NS3 вируса желтой лихорадки понижает инфекционность вируса [Chambers T.J. et al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavage in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp.8898-8902 (1990)]. Показано что первые 181 аминокислот NS3 (остатки 1027-1207 вирусного полипротеина) содержат домен серинпротеазы NS3, которая процессирует все четыре сайта в прямом направлении полипротеина HCV [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, pp.8147-8157 (1994)].
Серинпротеаза NS3 HCV и ее ассоциативный кофактор NS4A способствуют процессированию всех вирусных ферментов и, таким образом, считаются необходимыми для репликации вируса. Оказывается что такой процессинг аналогичен процессингу, осуществляемому аспартилпротеазой вируса иммунодефицита человека, которая также вовлекается в процессинг вирусных ферментов. Ингибиторы HIV-протеазы, подавляющие процессинг вирусных белков, являются сильными противовирусными средствами для людей, указывая, что прерывание данной стадии жизненного цикла вируса является результатом действия терапевтически активных средств. Следовательно, это является привлекательной мишенью для разработки лекарственных средств.
Описаны некоторые потенциальные ингибиторы HCV-протеазы [публикации РСТ №№ WO 02/18369, WO 02/08244, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679 и WO 97/43310, патент США 5990276, M. Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, pp.1713-18 (1998); W. Han et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 711-13 (2000); R. Dunsdon et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp.1571-79 (2000); M. Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp.2267-70 (2000); и S. LaPlante et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp.2271-74 (2000)].
В настоящее время не существует каких-либо удовлетворительных средств против HCV или способов лечения. Единственной общепринятой терапией в случае заболевания HCV является лечение интерфероном. Однако интерфероны оказывают существенное побочное действие [M.A. Wlaker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress", DDT, 4, pp.518-29 (1999); D. Moradopour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C", Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp.1199-1202 (1999); H.L.A. Janssen et al., "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis", J. Hepatol., 21, pp.241-243 (1994); P.F. Renault et al., "Side Effects of Alfa Interferon", Seminars in Liver Disease, 9, pp.273-277 (1989)] и вызывают длительную ремиссию только в части (~25%) случаев [O. Weilland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, pp.279-288 (1994)]. Более того, перспективы в отношении эффективных вакцин против HCV остаются неопределенными.
Таким образом, существует потребность в соединениях, применимых в анти-HCV терапии. Такие соединения должны обладать лечебным потенциалом как ингибиторы протеаз, в частности как ингибиторы серинпротеаз, и в особенности ингибиторы серинпротеазы NS3 HCV. Такие соединения могли бы применяться как анти-HCV средства. Существует особая потребность в соединениях с улучшенным ингибированием ферментов или клеточной активностью.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение направлено на указанные потребности и относится к соединению формулы I:
Figure 00000001
где переменные имеют значения, указанные в данном описании.
Изобретение также относится к композициям, содержащим вышеуказанные соединения, и их применению. Такие композиции можно применять для предварительной обработки инвазивных устройств для внедрения пациенту, для обработки биологических образцов, таких как кровь, перед введением пациенту и для прямого введения пациенту. В каждом случае композиция будет использоваться для ингибирования репликации HCV и уменьшения опасности и тяжести заражения HCV.
Изобретение также относится к получению соединений формулы I.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
Figure 00000002
где
Ar представляет собой 5-10-членное ароматическое кольцо, содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из О, S, N(H), SO и SO2, где 1-3 атома кольца, необязательно и независимо, замещены J;
R1 и R2 представляют собой независимо:
(С1-С12)-алифатический радикал,
(С3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил-,
[(C3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил]-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С6-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатический радикал,
где до 3 алифатических атомов углерода в R1 и R2 могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, N, S, SO или SO2, в химически устойчивой структуре;
где каждый из R1 и R2, независимо и необязательно, замещен заместителями, до 3, выбранными, независимо, из J;
R3 и R3' представляют собой, независимо, водород или (С1-С12)-алифатический радикал, где любой атом водорода, необязательно, заменен галогеном; где любой концевой атом углерода R3, необязательно, замещен сульфгидрилом или гидрокси; или R3 представляет собой фенил или -СН2-фенил, где указанная фенильная группа, необязательно, замещена заместителями, до 3, выбранными, независимо, из J; или
R3 и R3' вместе с атомом, с которым они связаны, представляют собой 3-6-членное кольцо, содержащее до 2 гетероатомов, выбранных из N, NH, О, SO или SO2; где кольцо имеет до 2 заместителей, выбранных, независимо, из J;
R4 и R4' представляют собой, независимо,
водород-,
(С1-С12)-алифатический радикал,
(С3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил-,
(С3-С10)-циклоалкил-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С6-С10)-арил-,
(С3-С10)-гетероциклил- или
(С5-С10)-гетероарил-;
где до двух алифатических атомов углерода в R4 и R4' могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, N, S, SO или SO2;
где каждый из R4 и R4', независимо и необязательно, замещен заместителями, до 3, выбранными, независимо, из J;
W представляет собой:
Figure 00000003
где каждый R6 представляет собой независимо:
водород-,
(С1-С12)-алифатический радикал,
(С6-С10)-арил-,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил-,
[(C3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил]-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С3-С10)-гетероциклил-,
(С3-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С5-С10)-гетероарил- или
(С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатический радикал, или
две группы R6, связанные с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота образуют (С3-С10)-гетероциклическое кольцо;
где R6, необязательно, замещен заместителями J, до 3;
где каждый R8, независимо, представляет собой -OR'; или группы R8 вместе с атомом бора представляют собой (С3-С10)-гетероциклическое кольцо, содержащее, кроме атома бора, до 3 других гетероатомов, выбранных из N, NH, О, SO и SO2;
Т представляет собой:
(С1-С12)-алифатический радикал,
(С6-С10)-арил-,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С5-С10)-гетероарил- или
(С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатический радикал,
где каждый Т, необязательно, замещен заместителями J, до 3;
J представляет собой галоген, -OR', -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', оксо, тиоксо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, =N(R'), =N(OR'), -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R',
-C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR',
-C(O)OR', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)N(R')2, -OC(O)R', -C(O)N(R')2,
-OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR',
-N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R',
-N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R',
-N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R',
-C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2,
-P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 или -P(O)(H)(OR');
R' выбирают, независимо, из:
водорода-,
(С1-С12)-алифатического радикала,
(С3-С10)-циклоалкила- или -циклоалкенила-,
[(C3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил]-(С1-С12)-алифатического радикала,
(С6-С10)-арила-,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатического радикала,
(С3-С10)-гетероциклила-,
(С6-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатического радикала,
(С5-С10)-гетероарила- или
(С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатического радикала;
где R', необязательно, замещен группами J, до 3;
где две группы R', связанные с одним и тем же атомом, образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов, выбранных, независимо, из N, О, S, SO или SO2, где указанное кольцо, необязательно, конденсировано с (С6-С10)-арилом, (С5-С10)-гетероарилом, (C3-С10)-циклоалкилом или (С3-С10)-гетероциклилом, где любой цикл содержит до 3 заместителей, выбранных, независимо, из J.
Указанные соединения решают изложенные выше проблемы, будучи соединениями с улучшенной активностью в отношении ферментов и/или клеточной активностью. Например, соединения данного изобретения, в частности предпочтительные соединения, показывают лучшее ингибирование ферментов, чем соединения WO 98/17679. Соединения данного изобретения также имеют более хорошие результаты в отношении клеток, чем другие соединения, о которых сообщается в литературе (см. документы, цитированные в данном описании).
В одном воплощении, если R1 представляет собой циклогексил, R2 представляет собой трет-бутил, R3' представляет собой Н, R3 представляет собой н-пропил, W представляет собой -С(О)С(О)N(H)-циклопропил, и Т представляет собой:
Figure 00000004
тогда Ar представляет собой 4-хиназолинил или 5-хлор-2-пиридил.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы I:
Figure 00000005
где
n равен 0 или 1;
Ar представляет собой 5-10-членное ароматическое кольцо, содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из О, S, N(H), SO и SO2, где 1-3 атома кольца, необязательно и независимо, замещены J;
R1, R2, R12 и R13 представляют собой независимо:
(С1-С12)-алифатический радикал,
(С3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил-,
[(C3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил]-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С6-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатический радикал,
где до 3 алифатических атомов углерода в R1 и R2 могут быть заменены гетероатомами, выбранными из О, N, NH, S, SO или SO2, в химически устойчивой структуре;
где каждый из R1 и R2, независимо и необязательно, замещен в каждом поддающемся замещению положении заместителями, до 3, выбранными, независимо, из J;
R3 и R3' представляют собой, независимо, водород или (С1-С12)-алифатический радикал, где любой атом водорода, необязательно, заменен галогеном; где любой концевой атом углерода R3, необязательно, замещен сульфгидрилом или гидрокси; или R3 представляет собой фенил или -СН2-фенил, где указанная фенильная группа, необязательно, замещена заместителями, до 3, выбранными, независимо, из J; или
R3 и R3' вместе с атомом, с которым они связаны, представляют собой 3-6-членное кольцо, содержащее до 2 гетероатомов, выбранных из N, NH, О, SO и SO2; где кольцо имеет до 2 заместителей, выбранных, независимо, из J;
R4 и R4' представляют собой независимо:
водород-,
(С1-С12)-алифатический радикал,
(С3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил-,
(С3-С10)-циклоалкил-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С6-С10)-арил-,
(С3-С10)-гетероциклил- или
(С5-С10)-гетероарил-;
где до двух алифатических атомов углерода в R4 и R4' могут быть заменены гетероатомами, выбранными из О, N, S, SO и SO2;
где каждый из R4 и R4', независимо и необязательно, замещен заместителями, до 3, выбранными, независимо, из J;
W представляет собой:
Figure 00000006
где
Y представляет собой -СО2Н, производное группы -СО2Н или биоизостеру группы
-СО2Н;
каждый R6 представляет собой независимо:
водород-,
(С1-С12)-алифатический радикал,
(С6-С10)-арил-,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил-,
[(C3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил]-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С3-С10)-гетероциклил-,
(С3-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С5-С10)-гетероарил- или
(С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатический радикал, или
две группы R6, связанные с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота образуют (С3-С10)-гетероциклическое кольцо;
где R6, необязательно, замещен заместителями J, до 3;
где каждый R8, независимо, представляет собой -OR'; или группы R8 вместе с атомом бора представляют собой (С3-С10)-гетероциклическое кольцо, содержащее, кроме атома бора, до 3 других гетероатомов, выбранных из числа N, NH, О, SO и SO2;
Т представляет собой
(С1-С12)-алифатический радикал,
(С6-С10)-арил-,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С5-С10)-гетероарил- или
(С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатический радикал,
где каждый Т, необязательно, замещен заместителями J, до 3; и
где до 3 алифатических атомов углерода в Т могут быть заменены гетероатомами, выбранными из О, N, NH, S, SO или SO2, в химически устойчивой структуре;
при условии, что если Т представляет собой пиррол, пиррол не является замещенным J в положении 3, причем J представляет собой -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR',
-C(O)OR', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)N(R')2, -C(O)N(R')2,
-C(S)N(R')2, -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R' или -C(=NOR')R';
J представляет собой галоген, -OR', -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', оксо, тиоксо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, =N(R'), =N(OR'), -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R',
-C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR',
-C(O)OR', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)N(R')2, -OC(O)R', -C(O)N(R')2,
-OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR',
-N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R',
-N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R',
-N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R',
-C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2,
-P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 или -P(O)(H)(OR');
R' представляет собой:
водород-,
(С1-С12)-алифатический радикал,
(С3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил-,
[(C3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил]-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С6-С10)-арил-,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С3-С10)-гетероциклил-,
(С6-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатический радикал,
(С5-С10)-гетероарил- или
(С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатический радикал;
где R', необязательно, замещен группами J, до 3;
где две группы R', связанные с одним и тем же атомом, образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов, выбранных, независимо, из N, О, S, SO или SO2, где указанное кольцо, необязательно, конденсировано с (С6-С10)-арилом, (С5-С10)-гетероарилом, (C3-С10)-циклоалкилом или (С3-С10)-гетероциклилом, где любое кольцо содержит до 3 заместителей, выбранных, независимо, из J.
В одном воплощении, если R1 представляет собой циклогексил, R2 представляет собой трет-бутил, R3' представляет собой Н, R3 представляет собой н-пропил, W представляет собой -С(О)С(О)N(H)-циклопропил, и Т представляет собой:
Figure 00000007
тогда Ar не является 4-хиназолинилом или 5-хлор-2-пиридилом.
В другом воплощении, если Т представляет собой пиррол, пиррол не является замещенным J, но, необязательно, конденсирован с 5-членным или 6-членным арильным или гетероарильным кольцом.
В другом воплощении, если Т представляет собой пиррол, пиррол не является замещенным J в положении 3, но, необязательно, конденсирован с 5-членным или 6-членным арильным или гетероарильным кольцом.
В другом воплощении Т не является:
Figure 00000008
В другом воплощении Т не является пирролом.
В более конкретном воплощении данное изобретение относится к соединению, где n равен 0, и соединение имеет формулу I-А:
Figure 00000009
где переменные имеют значения, указанные в любом из воплощений, раскрытых в данном описании. В соединении формулы А W представляет собой предпочтительно:
Figure 00000010
В другом конкретном воплощении данное изобретение относится к соединению, где n равен 1, и соединение имеет формулу I-В:
Figure 00000011
где переменные имеют значения, указанные в любом из воплощений, раскрытых в данном описании. В соединении формулы I-B W представляет собой предпочтительно:
Figure 00000012
Определения
Термин "арил", используемый в данном описании, обозначает моноциклическую или бициклическую карбоциклическую ароматическую кольцевую систему. Фенил является примером моноциклической ароматической кольцевой системы. Бициклические ароматические кольцевые системы включают системы, в которых оба кольца являются ароматическими, например нафтил, и системы, в которых только одно кольцо из двух является ароматическим, как, например, в тетралине.
Термин "биоизостера" группы -СО2Н, используемый в данном описании, относится к химической группе, которая может замещать карбоксильную группу в биологически активной молекуле. Примеры таких групп раскрываются в Christopher A. Lipinski, "Bioisosteres in Drug Design", Annual Reports in Medicinal Chemistry, 21, pp.286-88 (1986), и в C.W. Thornber, "Isosterism and Molecular Modification in Drug Design", Chemical Society Reviews, pp.563-580 (1979). Примерами таких групп являются, но не ограничиваются ими, -СОСН2ОН, -CONHOH, SO2NHR', -SO3H,
-PO(OH)NH2, -CONHCN, -OSO3H, -CONHSO2R', -PO(OH)2,
-PO(OH)(OR'), -PO(OH)(R'), -OPO(OH)2, -OPO(OH)(OR'),
-OPO(OH)(R'), HNPO(OH)2, -NHPO(OH)(OR'), -NHPO(OH)(R'),
Figure 00000013
Figure 00000014
Термин "гетероциклил", используемый в данном описании, обозначает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему с 1-3 гетероатомами или группами гетероатомов в каждом кольце, выбранными из О, N, NH, S, SO или SO2, в химически устойчивой структуре. В воплощении бициклической неароматической кольцевой системы "гетероциклила" одно кольцо или оба кольца могут содержать указанные гетероатомы или группы гетероатомов.
Примерами гетероциклических колец являются 3-1Н-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)-бензимидазол-2-он, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.
Термин "гетероарил", используемый в данном описании, обозначает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему с 1-3 гетероатомами или группами гетероатомов в каждом кольце, выбранными из О, N, NH или S, в химически устойчивой структуре. В воплощении такой бициклической ароматической кольцевой системы "гетероарила":
- одно или оба кольца могут быть ароматическими; и
- одно или оба кольца могут содержать указанные гетроатомы или группы гетероатомов.
Примерами гетероарильных колец являются 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, бензимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).
Термин "алифатический радикал", используемый в данном описании, обозначает линейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил. Подразумевается, что воплощения алкенила или алкинила требуют, по меньшей мере, два атома углерода в алифатической цепи.
Термин "циклоалкил или циклоалкенил" относится к моноциклической или конденсированной или мостиковой бициклической карбоциклической кольцевой системе, которая не является ароматической. Циклоалкенильные кольца содержат одну или несколько единиц ненасыщенности. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, норнборнил, адамантил и декалинил.
В данном описании у обозначения атома углерода могут иметься указанное целое число и любое промежуточное целое число. Например, число атомов углерода в (С1-С4)-алкильной группе равно 1, 2, 3 или 4. Следует иметь в виду, что такое обозначение относится к общему числу атомов в соответствующей группе. Например, в (С3-С10)-гетероциклиле общее число атомов углерода и гетероатомов равно 3 (как в азиридине), 4, 5, 6 (как в морфолине), 7, 8, 9 или 10.
Выражение "химически устойчивая структура", используемое в данном описании, относится к структуре соединения, которая придает соединению достаточную устойчивость для возможности получения и введения млекопитающему способами, известными в технике. Типично такие соединения устойчивы при температуре 40°С или ниже в отсутствие влаги или других условий химического воздействия в течение, по меньшей мере, недели.
Предпочтительные воплощения
В другом воплощении данного изобретения Ar представляет собой фенил, пиридил, хинолинил, пиримидинил или нафтил, где каждая группа, необязательно, замещена 1, 2 или 3 группами J.
В другом воплощении данного изобретения Ar представляет собой:
Figure 00000015
Figure 00000016
В еще одном воплощении данного изобретения Ar представляет собой:
Figure 00000017
В особенно предпочтительном воплощении Ar представляет собой:
Figure 00000018
В другом воплощении данного изобретения Ar представляет собой 6- или 10-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома азота, где 1, 2, или 3 атома кольца, необязательно и независимо, имеют заместителей J.
В любом воплощении данного изобретения каждая группа J в Ar представляет собой, независимо, OR', NO2, CN, CF3, OCF3, R', COR', C(O)OR', C(O)N(R')2, SO2R', SO2N(R')2, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, NR'C(O)OR' или NR'SO2R'.
В любом воплощении данного изобретения каждая группа J в Ar представляет собой, предпочтительно и независимо, OR', галоген, CN, CF3, R' или COR'. Предпочтительнее такой J представляет собой галоген (в частности, хлор).
В других воплощениях данного изобретения каждая группа J в Ar представляет собой, независимо, галоген, трифторметил, метил или NO2.
Согласно любому предпочтительному воплощению Т представляет собой (С6-С10)-арил- или (С5-С10)-гетероарил-, где каждый Т, необязательно, замещен 1, 2 или 3 заместителями J.
В предпочтительном воплощении Т представляет собой 6-членную или 10-членную арильную группу. В другом предпочтительном воплощении Т представляет собой 6-членную гетероарильную группу, которая, необязательно, конденсирована с другой 5- или 6-членной арильной или гетероарильной группой.
Более предпочтительными являются воплощения, где Т представляет собой:
Figure 00000019
В более предпочтительном воплощении Т представляет собой:
Figure 00000020
или пиразинил.
В некоторых воплощениях данного изобретения любая группа Т, необязательно, конденсирована с 5-членной или 6-членной арильной или гетероарильной группой.
Соответственно, одно из воплощений данного изобретения относится к соединениям, в которых Т представляет собой:
Figure 00000021
где каждая группа Т, необязательно, конденсирована с 5-членной или 6-членной арильной или гетероарильной группой.
В другом воплощении Т представляет собой:
Figure 00000022
где Т, необязательно, конденсирован с 5-членной или 6-членной арильной или гетероарильной группой.
В некоторых воплощениях Т не является конденсированным с другим кольцом.
В любом воплощении данного изобретения каждая арильная или гетероарильная группа Т, необязательно и независимо, замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из
-СН3, -Н2СН3, галогена, ацетила, -СО2Н, -((С1-С6)-алкил)-СО2Н или -O2R'.
В некоторых воплощениях 1 алифатический атом углерода в Т заменен на гетероатом, выбранный из O, N, NH, S, SO или SO2, в химически устойчивой структуре. Гетероатомом, предпочтительно, является О или NH. В другом воплощении алифатический атом углерода в Т не заменяют.
В некоторых воплощениях данного изобретения Т с остальной частью молекулы соединяет алифатическая группа. Как правило, в таких алифатических линкерах замена алифатического атома углерода предпочтительна в соединениях, где n равен 0. В соединениях, где n равен 1, замену на гетероатом в такой алифатической линкерной группе, предпочтительно, не производят. Более того, соединения, где n равен 1, предпочтительно, не содержат алифатической линкерной группы.
Согласно предпочтительному воплощению W представляет собой -C(O)-C(O)-R6. Предпочтительно R6 представляет собой фенил, пиридил, (С3-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, -ОН, -О-(С1-С6)-алкил, -N(Н)-(C3-C6)-циклоалкил, -N(Н)-С(Н)(СН3)-(С6-С10)-арил, -N(Н)-С(Н)(СН3)-(С3-С10)-гетероциклил или -N(Н)-С(Н)(СН3)-(С5-С10)-гетероарил, где каждый арил, гетероциклил и гетероарил, необязательно, замещен атомом галогена. Предпочтительные воплощения выбирают из:
Figure 00000023
Предпочтительнее R6 представляет собой изопропил.
Согласно одному воплощению W представляет собой -C(O)-C(O)-OR6. В таком воплощении R6, предпочтительно, представляет собой водород, (С1-С12)-алифатический радикал (предпочтительнее, (С1-С6)-алкил), (С6-С10)-арил, (С3-С10)-циклоалкил или -циклоалкенил, (С3-С10)-гетероциклил, (С5-С10)-гетероарил или (С3-С6)-циклоалкил-(С1-С3)-алкил, где циклоалкил представляет собой, предпочтительно, циклопропильную группу. Арильная группа, необязательно, замещена группами J, до 3, где J представляет собой галоген, предпочтительно хлор или фтор. Предпочтительнее R6 представляет собой Н или метил.
Согласно другому воплощению W представляет собой -C(O)-C(O)-N(R6)2, где R6 представляет собой водород, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкенил, (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкил или (С6-С10)-гетероарил-(С1-С6)-алкил, где R6, необязательно, замещен группами J, до 3. Предпочтительно R6 представляет собой водород, (С3-С10)-циклоалкил или -циклоалкенил или (С3-С10)-гетероциклил. С другой стороны, один R6 представляет собой водород, а другой R6 представляет собой (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкил, где алкил, необязательно, замещен СО2Н; (С3-С6)-циклоалкил-; (С5)-гетероциклил-(С1-С3)-алкил-; (С3-С6)-алкенил-; или каждый R6 представляет собой (С1-С6)-алкил-. С другой стороны, каждый R6 представляет собой (С1-С3)-алкил-.
Наиболее предпочтительно -NHR6 в W представляет собой:
Figure 00000024
Предпочтительные заместители J на алкильных и арильных группах в таком воплощении представляют собой галоген, карбокси и гетероарил. Более предпочтительными заместителями на арильных группах являются галоген (предпочтительно, хлор или фтор), и более предпочтительными заместителями J на алкильных группах являются карбокси и гетероарил.
Согласно еще другим предпочтительным воплощениям соединений формулы I, W представляет собой:
Figure 00000025
где NR6R6 представляет собой -NH-((С1-С6)-алифатический радикал), -NH-((С3-С6)-циклоалкил), -NH-СН(СН3)-арил или -NH-СН(СН3)-гетероарил, где указанный арил или указанный гетероарил, необязательно, замещен атомами галогена, до 3.
В любом предпочтительном воплощении W NR6R6 представляет собой:
Figure 00000026
В любом предпочтительном воплощении W NR6R6 представляет собой:
Figure 00000027
В любом более предпочтительном воплощении W NR6R6 представляет собой:
Figure 00000028
В любом более предпочтительном воплощении W NR6R6 представляет собой:
Figure 00000029
Согласно одному воплощению R1 выбирают из:
Figure 00000030
Согласно предпочтительному воплощению R1 выбирают из:
Figure 00000031
Согласно другому воплощению R1 выбирают из:
Figure 00000032
Согласно другому воплощению R1 выбирают из:
Figure 00000033
Наиболее предпочтительно R1 представляет собой циклогексил.
Согласно одному воплощению R2 представляет собой:
Figure 00000034
Согласно другому воплощению R2 представляет собой:
Figure 00000035
Согласно любым предпочтительным воплощениям R2 представляет собой:
Figure 00000036
Согласно любым более предпочтительным воплощениям R2 представляет собой:
Figure 00000037
В любых наиболее предпочтительных воплощениях R2 представляет собой трет-бутил.
Согласно одному воплощению R3 представляет собой:
Figure 00000038
Согласно предпочтительному воплощению R3 представляет собой:
Figure 00000039
Предпочтительнее R3 представляет собой пропил (предпочтительно, н-пропил).
В любом предпочтительном воплощении данного изобретения R3' представляет собой Н.
Согласно другому воплощению R3 и R3' вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцевую систему:
Figure 00000040
Согласно другому воплощению R3' представляет собой водород, и R3 представляет собой:
Figure 00000041
Согласно предпочтительным воплощениям R3' представляет собой водород, и R3 представляет собой:
Figure 00000042
В еще других предпочтительных воплощениях данного изобретения R3' представляет собой водород, и R3 представляет собой:
Figure 00000043
Согласно одному воплощению один из R4 или R4' представляет собой водород.
Согласно другому воплощению один из R4 или R4' представляет собой (С1-С6)-алкил.
Согласно предпочтительному воплощению R4 и R4' представляют собой атомы водорода.
В некоторых воплощениях 1 или 2 атома углерода в R1, R2, R3 или R4, необязательно и независимо, заменяют на N, NH, O или S.
Соответственно, одно воплощение данного изобретения относится к соединению, где R1 представляет собой циклогексил, где 1 или 2 атома углерода, необязательно, заменены на N, NH, O или S, и где каждый атом, необязательно и независимо, замещен 1, 2 или 3 заместителями из групп J, где J представляет собой галоген, ОН, OR', NH, N(R')2 (и R' представляет собой, предпочтительно, (С1-С6)-алкил).
В некоторых других воплощениях ни один из атомов углерода в R1, R2, R3 или R4 не заменяют на N, NH, O или S. В других воплощениях указанные группы не имеют заместителей J.
Соединения данного изобретения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и, таким образом, могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, смесей диастереомеров и отдельных диастереомеров. Все такие изомерные формы указанных соединений определенно входят в настоящее изобретение. Каждый стереогенный атом углерода может находиться в R- или S-конфигурации.
Предпочтительно соединения данного изобретения имеют структуру и стереохимию, отображенные в соединениях 1-76.
Любое из предпочтительных воплощений, перечисленных выше, включая такие воплощения в указанных выше видах, может одно определять формулу I или входить в сочетание для получения предпочтительного воплощения данного изобретения.
Аббревиатуры, которые используются на схемах, в описаниях получения и примерах, перечислены далее.
ТГФ - тетрагидрофуран,
ДМФА - N,N-диметилформамид,
EtOAc - этилацетат,
АсОН - уксусная кислота,
HOBt - гидрат 1-гидроксибензотриазола,
EDC - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида,
NMM - N-метилмофролин,
NMP - N-метилпирролидинон,
EtOH - этанол,
t-BuOH - трет-бутанол,
Et2O - диэтиловый эфир,
ВОС - трет-бутилоксикарбонил,
ВОС2О - ди-трет-бутилдикарбонат,
Cbz - бензилоксикарбонил,
Chg - циклогексилглицин,
TbG - трет-бутилглицин,
Fmoc - 9-флуоренилметоксикарбонил,
ДМСО - диметилсульфоксид,
ТФК - трифторуксусная кислота,
DCCA - дихлоруксусная кислота,
DCE - дихлорэтан,
DIEA - диизопропилэтиламин,
MeCN - ацетонитрил,
PyBrOp - гексафторфосфат трис(пирролидино)бромфосфония,
TBTU или HATU - тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония,
DMAP - 4-диметиламинопиридин,
PPTS - п-толуолсульфонат пиридиния,
IBX - периодбензойная кислота,
AIBN - 2,2'-азобисизобутиронитрил,
ТЕМРО - 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (свободный радикал),
rt или RT - комнатная температура,
ON - в течение ночи,
ND - не определено,
MC - масс-спектроматрия,
ЖХ - жидкостная хроматография.
Общая методология синтеза
Соединения данного изобретения можно получить, как правило, способами, известными специалистам в данной области техники. Приведенные ниже схемы 1-7 иллюстрируют пути синтеза соединений настоящего изобретения. С другой стороны, другие равноценные схемы, которые будут очевидны для специалиста в области органической химии, можно использовать для синтеза различных частей молекулы, как иллюстрирует приведенная ниже общая схема и приведенные далее препаративные примеры.
Схема 1
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000046
Выше на схеме 1 приводится общий путь синтеза для получения соединений формулы I с различными группами Ar, где Т представляет собой пиразин, R1 представляет собой циклогексил, R2 представляет собой трет-бутил, и W представляет собой -C(O)C(O)-N(H)-циклопропил. Как будет понятно специалистам-практикам, соединения формулы I, где T, R1 и R2 иные, чем указаны выше, можно получить, варьируя способы синтеза.
Например, соединения формулы I, где Т иной, чем пиразин, можно получить взаимодействием соединения 5 (после удаления группы Z) с соединением формулы Т-С(О)-ОН в подходящих условиях сочетания.
Подобным образом, замещение другим производным аминокислоты вместо Z-Tbg-OH при превращении соединения 3 в соединение 4, или другим производным аминокислоты вместо Z-Chg-OH при превращении соединения 4 в соединение 5 будет приводить к соединениям с другими группами R2 и R1, соответственно.
Схема 2
Figure 00000047
Схема 2, приведенная выше, показывает общий путь синтеза для получения соединения 59.
Схема 3
Figure 00000048
Другой подход к получению соединений данного изобретения отбражен на схеме 3. В данном подходе производное 4-гидроксипролина 13 вводят во взаимодействие с соединением 14, и получают соединение 15. На схеме 3 Р1 представляет собой водород или соответствующую аминозащитную группу, Р2 представляет собой водород или соответствующую карбоксизащитную группу, Ar имеет значения, указанные в данном описании, и Х представляет собой соответствующую удаляемую группу. В одном воплощении набор следующий: Р1 представляет собой трет-бутоксикарбонил, Р2 представляет собой водород, Ar представляет собой 4-хлор-2-пиридин, Х представляет собой Cl, и соединения 13 и 14 вводят во взаимодействие в присутствии tBuOK, ДМСО и ТГФ.
Как могут понять специалисты-практики, соединение 15 затем можно превратить в соединения формулы I обычными способами. Один такой способ отображен ниже на схеме 4.
Схема 4
Figure 00000049
Схема 5
Figure 00000050
Figure 00000050
Схема 5 отображает другой подход к получению соединения данного изобретения (59). Стадии, выполняемые по схеме 5, можно модифицировать, например, используя другие реагенты или осуществляя взаимодействия в другом порядке.
Схема 6
Figure 00000051
Схема 6 отображает подход к получению соединения 28. В таком воплощении соединение 27 превращают в соединение 28 удалением бензилоксикарбонильной защитной группы в условиях гидрогенолиза. Данную схему 6 можно модифицировать с использованием методов, известных специалистам-практикам, и получить соединение 28.
Схема 7
Figure 00000052
Схема 7 отображает другой подход к получению соединений данного изобретения. На схеме 7 переменные имеют значения, указанные в данном описании.
Соответственно, одно воплощение данного изобретения относится к способу получения соединения формулы I, определение которому дается в любом из приведенных в данном описании воплощений, включающему стадию взаимодействия соединения формулы II в присутствии соединения формулы III с образованием соединения формулы IV:
Figure 00000053
где в формулах:
R10 представляет собой аминозащитную группу, остаток Р3 ингибитора HCV-протеазы, раскрытого в данном описании, или остаток Р4-Р3 ингибитора HCV-протеазы, раскрытого в данном описании, и где остатки Р3 и Р4-Р3, необязательно, защищены аминоконцевой защитной группой;
R11 представляет собой карбоксизащитную группу или остаток Р1 ингибитора HCV-протеазы, раскрытого в данном описании, где остаток Р1, необязательно, защищен карбоксиконцевой защитной группой или W. Ar имеет значения, указанные в любом из воплощений, раскрытых в данном описании. Х представляет собой подходящую удаляемую группу. Как могут понять специалисты-практики, подходящую удаляемую группу можно получить in situ.
В другом воплощении 4-гидроксигруппу в формуле II можно превратить в удаляемую группу. В таком воплощении Х представляет собой нуклеофильный атом кислорода, который реагирует с II с образованием IV.
Используемые в данном описании обозначения Р1, Р3 и Р4 относятся к остаткам ингибиторов HCV-протеазы, раскрытых в данном описании, и хорошо известных специалистам-практикам.
Соединение формулы IV можно превратить в соединение формулы I согласно способам, раскрытым в данном описании.
Хотя ниже отображены и описаны некоторые примеры воплощений, следует иметь в виду, что соединения данного изобретения можно получить согласно способам, описанным, в целом, выше, с использованием соответствующих исходных веществ, как правило, доступных рядовому специалисту в данной области техники.
Другое воплощение данного изобретения относится к композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно предпочтительному воплощению в композиции присутствует соединение формулы I в количестве, эффективном для снижения вирусной нагрузки в образце или у пациента, где указанный вирус кодирует серинпротеазу, необходимую для жизненного цикла вируса, и фармацевтически приемлемый носитель.
Если в таких композициях используют фармацевтически приелемые соли соединений данного изобретения, такие соли, предпочтительно, получают с неорганическими или органическими кислотами и основаниями. К числу таких солей присоединения кислот относятся ацетаты, адипаты, альгинаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты, метансульфонаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, оксалаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, сукцинаты, тартраты, тиоцианаты, тозилаты и ундеканоаты. Соли присоединения оснований включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, и соли, образованные с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.д.
Также основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлорид, -бромид и -иодид; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; длинноцепные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорид, -бромид и -иодид; аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромид, и другие. Посредством этого получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.
Соединения, используемые в композициях и способах данного изобретения, также можно модифицировать добавлением подходящих функциональных групп для усиления избирательных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области техники и включают изменения, повышающие биологическое проникание в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают оральную доступность, повышают растворимость для возможности введения путем инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость выведения.
Фармацевтически приемлемые носители, которые можно использовать в указанных композициях, включают, но не ограничиваются перечисленным, иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных жирных кислот растительных масел, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блоксополимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
Согласно предпочтительному воплощению композиции данного изобретения получают для введения млекопитающему, предпочтительно человеку, как фармацевтическое средство.
Такие фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить орально, парентерально, ингаляцией, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или с помощью имплантированного резервуара. Термин "парентеральный", используемый в данном описании, включает методы подкожной, внутривенной, внутримышечной, интраартикулярной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутрипеченочной, внутриочаговой и интракраниальной инъекции или инфузии. Предпочтительно композиции вводят орально или внутривенно.
Стерильные инъецируемые формы композиций данного изобретения могут представлять собой водные или масляные суспензии. Такие суспензии можно получить согласно методам, известным в технике, с использованием подходящих диспергаторов или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых сред и растворителей, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют нелетучие масла. Для такой цели можно использовать любое не вызывающее раздражения нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. При получении препаратов для инъекций применимы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицериды, а также природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности в их полиоксиэтилированных формах. Такие масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спирт как разбавитель, или диспергатор, такой как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергаторы, которые обычно используют при получении фармацевтически приемлемых дозированных форм, в том числе эмульсий и суспензий. Также в целях получения препаратов можно использовать другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как твины, спаны, и другие эмульгаторы или усилители биодоступности, которые обычно используют при получении фармацевтически приемлемых жидких, твердых или других дозированных форм.
Уровни дозировки от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 75 мг/кг веса тела в сутки, соединений ингибиторов протеаз, раскрытых в данном описании, применимы для предупреждения и лечения в монотерапии против вирусов, в частности заболеваний, опосредуемых HCV. Типично фармацевтические композиции данного изобретения следует вводить от примерно 1 до примерно 5 раз в сутки или, с другой стороны, в виде непрерывной инфузии. Такое введение можно использовать как при длительном лечении, так и при неотложной помощи. Количество активного ингредиента, которое можно объединять с носителями для получения единичной дозированной формы, будет изменяться в зависимости от реципиента, которого лечат, и конкретного способа введения. Типичный препарат будет содержать от примерно 5% до примерно 95% активного соединения (мас./мас.). Предпочтительно такие препараты содержат от примерно 20% до примерно 80% активного соединения. Как признано специалистами-практиками, дозировки интерферона, типично, измеряют в МЕ (например, от примерно 4 миллиона МЕ до примерно 12 миллионов МЕ).
Когда композиции данного изобретения содержат комбинацию соединения формулы I и одного или нескольких других лечебных или профилактических средств, как данное соединение, так и другое средство должны присутствовать в количествах от примерно 10 до 100%, предпочтительнее от примерно 10 до 80%, от дозировки, обычно вводимой по лечебной схеме монотерапии.
Фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить орально в орально приемлемой дозированной форме, включая капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы и другие формы. В случае таблеток для орального применения носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал. Также типично используют лубриканты, такие как стеарат магния. Для орального введения в форме капсул применимыми разбавителями являются лактоза и сухой кукурузный крахмал. Когда для орального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгатором и суспендирующим веществом. При необходимости также можно добавлять подслащивающие вещества, корригенты или красители.
С другой стороны, фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить в форме суппозиториев для ректального применения. Их можно получить, смешивая вещество с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. К таким веществам относятся масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоль.
Фармацевтические композиции данного изобретения также можно вводить местно, в особенности когда мишень для лечения включает участки или органы, легко доступные для местного применения, в том числе при заболеваниях глаз, кожи или нижнего отдела кишечника. Подходящие композиции для местного применения к каждому такому участку или органу получают легко.
Местное применение к нижнему отделу кишечника можно осуществить с композицией - ректальным суппозиторием (см. выше) или подходящим составом для клизмы. Также для местного применения можно использовать трансдермальные пластыри.
Для местных применений композиции можно получить в форме подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. К носителям для местного применения соединений данного изобретения относятся, но не ограничиваясь ими, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и вода. С другой стороны, фармацевтические композиции можно получить в форме подходящего лосьона или крема, содержащих активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящими носителями являются, но не ограничиваются ими, минеральное масло, моностеарат сорбита, полисорбат 60, воск цетилэфиров, цетиловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
Для офтальмического применения фармацевтические композиции можно получить в виде тонких суспензий в изотоническом, с отрегулированным рН, стерильном физиологическом растворе или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, с отрегулированным рН, стерильном физиологическом растворе, или без консерванта или с консервантом, таким как хлорид бензалкония. С другой стороны, фармацевтические композиции для офтальмических применений можно получить в форме мазей, таких как на вазелиновой основе.
Фармацевтические композиции данного изобретения также можно вводить с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают согласно методам, хорошо известным в технике фармацевтических препаратов, и получают в виде растворов в физиологическом растворе, с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для усиления биодоступности, фтороуглеводородов и/или других обычных солюбилизаторов или диспергаторов.
Наиболее предпочтительными являются фармацевтические композиции, полученные для орального применения.
В другом воплощении композиции данного изобретения также содержат другое противовирусное средство, предпочтительно средство против HCV. К таким противовирусным средствам относятся, включая, но не ограничиваясь ими, иммуномодуляторы, такие как α-, β- и γ-интерфероны, пэгилированные производные α-интерферона и тимозин; другие противовирусные средства, такие как рибаварин, амантадин и тельбувидин; другие ингибиторы протеаз вируса гепатита С (ингибиторы NS2-NS3 и ингибиторы NS3-NS4); ингибиторы других мишеней в жизненном цикле HCV, в том числе ингибиторы геликазы и полимеразы; ингибиторы внутреннего ввода рибосом; ингибиторы вирусов широкого спектра, такие как ингибиторы IMPDH (например, соединения по патентам США 5807876, 6498178, 6344465, 6054472, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331 и микофеноловая кислота и ее производные, и, включая, но не ограничиваясь ими, VX-497, VX-148 и/или VX-944); или их любые комбинации. См. также W. Markland et al., Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy, 44, p.859 (2000); и патент США 6541496.
Figure 00000054
В данном описании используются приведенные далее определения (с торговыми знаками, относящимся к продуктам, доступным на дату подачи данной заявки).
"Пэгинтрон" обозначает ПЭГ-интрон® - пэгинтерферон-альфа-2b, доступный от Schering Corporation, Kenilworth, NJ;
"интрон" обозначает интрон-А® - интерферон-альфа-2b, доступный от Schering Corporation, Kenilworth, NJ;
"рибаварин" обозначает рибаварин (1-бета-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, доступный от ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA; описан в Merck Index, запись 8365, двенадцатое издание; также доступен как ребетол® от Schering Corporation, Kenilworth, NJ, или как копегус® от Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ;
"пегасис" обозначает пегасис® - пэгинтерферон-альфа-2а, доступный от Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ;
"роферон" обозначает роферон® - рекомбинантный интерферон-альфа-2а, доступный от Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ;
"берефор" обозначает берефор® - интерферон-альфа-2а, доступный от Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgelfield, CT;
Сумиферон® - очищенная смесь природных альфа-интерферонов, такая как сумиферон, доступный от Sumitomo, Япония;
велферн® - интерферон-альфа-n1, доступен от Glaxo-Wellcome Ltd., Великобритания;
альферон® - смесь природных альфа-интерферонов, производимая Interferon Sciences и доступная от Purdue Frederick Co., CT.
Термин "интерферон", используемый в данном описании, обозначает член семейства высокогомологичных видоспецифических белков, которые ингибируют репликацию вирусов и клеточную пролиферацию и модулируют иммунную реакцию, такой как интерферон-альфа, интерферон-бета или интерферон-гамма. Merck Index, запись 5015, двенадцатое издание.
Согласно одному воплощению настоящего изобретения интерферон представляет собой α-интерферон. Согласно другому воплощению в терапевтической комбинации по настоящему изобретению используют природный альфа-интерферон-2а, или в терапевтической комбинации по настоящему изобретению используют природный альфа-интерферон-2b. В другом воплощении в терапевтической комбинации по настоящему изобретению используют рекомбинантный альфа-интерферон-2а или 2b. В еще одном воплощении интерферон представляет собой пэгилированный альфа-интерферон-2а или 2b. К интерферонам, подходящим для настоящего изобретения, относятся
(а) интрон (интерферон-альфа-2В, Schering Plough);
(b) пэг-интерферон;
(с) пегасис;
(d) роферон;
(е) берофор;
(f) сумиферон;
(g) велферон;
(h) консенсус-альфа-интерферон, доступный от Amgen, Inc., Newbury Park, CA;
(i) альферон;
(j) вираферон®;
(k) инферген®.
Как признано специалистами-практиками, ингибитор протеазы можно было бы, предпочтительно, вводить орально. Интерферон типично не вводят орально. Тем не менее, в данном случае ничто не ограничивает способы или комбинации данного изобретения какими-либо характерными формами или схемой применения. Так, каждый компонент комбинации по данному изобретению можно вводить по отдельности, их можно вводить вместе или в любой их комбинации.
В одном воплощении ингибитор протеазы и интерферон вводят в отдельных дозированных формах. В одном воплощении любое другое средство вводят как часть одной дозированной формы с ингибитором протеазы или как отдельную дозированную форму. Так как данное изобретение включает комбинацию соединений, конкретные количества каждого соединения могут зависеть от конкретного количества каждого другого соединения в комбинации. Как признано специалистами-практиками, дозировки интерферона типично определяют в МЕ (например, от примерно 4 миллионов МЕ до примерно 12 миллионов МЕ).
Соответственно, средства (действующие как иммономодуляторы или иначе), которые можно использовать в комбинации с соединением данного изобретения, включают интерферон-альфа-2В (интрон А, Schering Plough); ребатрон (Schering Plough, интерферон-альфа-2В + рибаварин); пэгилированный интерферон-альфа (Reddy K.R. et al., "Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C" (Hepatology, 33, pp.433-438 (2001)); консенсусный интерферон (Kao, J.H., et al., "Efficacy of Consensus in the Treatement of Chronic Hepatitis" J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp.1418-1423 (2000)), интерферон-альфа 2A (Роферон A; Roche), лимфобластоидный или природный интерферон; интерферон тау (Clayette, P. et al., "IFN-tau, A Nev Interferon Type I with Antiretroviral activity" Pathol. Biol. (Paris) 47, pp.553-559 (1999)); интерлейкин 2 (Davis, G.L. et al., "Future Option for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp.103-112 (1999)); интерлейкин 6 (Davis et al. "Future Option for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp.103-112 (1999)); интерлейкин 12 (Davis, G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C", Seminars in Liver Disease, 19, pp.103-112 (1999)); рибавирин; и соединения, которые усиливают развитие Т-хелперных клеток типа 1 (Davis et al., "Future Option for the Management of Hepatitis C", Seminars in Liver Disease, 19, pp.103-112 (1999)). Интерфероны могут уменьшать интенсивность вирусных инфекций, проявляя прямое противовирусное действие и/или модифицируя иммунную реакцию на заражение. Противовирусное действие интерферонов часто передается через ингибирование проникновения вирусов или декапсидацию вирусов, синтез вирусной РНК, трансляцию вирусных белков и/или сборку и высвобождение вирусов.
Соединения, стимулирующие синтез интерферона в клетках (Tazulakhova E.B. et al., "Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers", J. Interferon Cytokine Res., 21, pp.65-73), включают, но не ограничиваются ими, двухцепочечную РНК, одну или в комбинации с тобрамицином, и имиквимод (3М Pharmaceuticals; Sauder D.N., "Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod", J. Am. Acad. Dermatol., 43, pp.S6-11 (2000)).
Можно использовать другие неиммуномодулирующие или иммуномодулирующие соединения в комбинации с соединением данного изобретения, но не ограничиваясь ими, описанные в WO 02/18369, включенной в данное описание посредством ссылки (см., например, с.273, строки 9-22, и от с.274, строка 4, до с.276, строка 11), и другие соединения.
Данное изобретение также может включать введение ингибитора цитохром-450-монооксигеназы. Ингибиторы CYP могут быть пригодны при повышении концентраций в печени и/или повышении содержания в крови соединений, которые ингибируются CYP.
Если воплощение данного изобретения включает ингибитор CYP, в способе данного изобретения можно использовать любой ингибитор CYP, который улучшает фармакокинетику релевантной протеазы NS3/4A. К таким ингибиторам CYP относятся, но не ограничиваются ими, ритонавир (WO 94/14436), кетоконазол, тролеандомицин, 4-метилпиразол, циклоспорин, клометиазол, циметидин, итраконазол, флуконазол, миконазол, флувоксамин, флуоксетин, нефазодон, сертралин, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фозампренавир, саквинавир, лопинавир, делавирдин, эритромицин, VX-944 и VX-497. Предпочтительными ингибиторами CYP являются ритонавир, кетоконазол, тролеандомицин, 4-метилпиразол, циклоспорин и клометиазол. В отношении предпочтительных дозированных форм ритонавира см. патент США 6037157 и документы, цитированные в нем: патент США 5484801, заявку на патент США 08/402690 и заявки на Международный патент WO 95/07696 и WO 95/09614.
Способы измерения способности соединения ингибировать активность цитохром-450-монооксигеназы известны (см. US 6037157, и Yun et al., Drug Metabolism & Disposition, vol.21, pp.403-407 (1993)).
После улучшения состояния пациента, при необходимости, можно вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации данного изобретения. Затем можно уменьшить дозировку или частоту введения или то и другое, как функцию симптомов, до уровня, при котором улучшенное состояние сохраняется, и когда симптомы ослаблены до нужного уровня, лечение следует прекратить. Однако пациентам может потребоваться периодическое лечение в течение длительного времени после рецидива симптомов заболевания.
Следует также иметь в виду, что конкретная дозировка и схема лечения для определенного пациента будут зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание пациента, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и оценку лечащего врача и тяжесть определенного заболевания, от которого лечат. Количество активных ингредиентов также будет зависеть от определенного выписанного соединения и отсутствия или наличия и природы другого противовирусного средства в композиции.
Согласно другому воплощению изобретение относится к способу лечения пациента, зараженного вирусом, характеризующимся кодированной вирусом серинпротеазы, необходимой для жизненного цикла вируса, путем введения указанному пациенту фармацевтически приемлемой композиции данного изобретения. Предпочтительно способы данного изобретения применяют для лечения пациента, страдающего от заражения HCV. Такое лечение может полностью устранить вирусную инфекцию или уменьшить ее тяжесть. Предпочтительнее пациентом является человек.
В другом воплощении способы данного изобретения дополнительно включают стадию введения указанному пациенту противовирусного средства, предпочтительно средства против HCV. К таким противовирусным средствам относятся, но не ограничиваются ими, иммуномодуляторы, такие как α-, β- и γ-интерфероны, пэгилированные производные α-интерферона и тимозин; другие противовирусные средства, такие как рибаварин и амантадин; другие ингибиторы протеаз вируса гепатита С (ингибиторы NS2-NS3 и ингибиторы NS3-NS4); ингибиторы других мишеней в жизненном цикле HCV, в том числе ингибиторы геликазы и полимеразы; ингибиторы внутреннего ввода рибосом; ингибиторы вирусов широкого спектра, такие как ингибиторы IMPDH (ингибиторы IMPDH, раскрытые в патенте США 5807876, микофеноловая кислота и ее производные); или любые комбинации средств, перечисленных выше.
Такое другое средство можно вводить пациенту в одной дозированной форме, содержащей как соединение данного изобретения, так и другое противовирусное средство. С другой стороны, другое средство можно вводить отдельно от соединения данного изобретения как часть сложной дозированной формы, где указанное другое средство вводят до, вместе с или после композиции, содержащей соединение данного изобретения.
В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к предварительной обработке биологического вещества, предназначенного для введения пациенту, включающей стадию контактирования указанного биологического вещества с фармацевтически приемлемой композицией данного изобретения. Такими биологическими веществами являются, но не ограничиваются ими, кровь и ее компоненты, такие как плазма, тромбоциты, субпопуляции клеток крови и т.п.; органы, такие как почки, печень, сердце, легкие и т.д.; сперма и зрелые яйцеклетки; костный мозг и его компоненты, и другие жидкости, которые вливают пациенту, такие как физиологический раствор, декстроза и т.д.
Согласно другому воплощению изобретение относится к способам обработки материалов, которые потенциально могут контактировать с вирусом, характеризуемым кодированной вирусом серинпротеазой, необходимой для жизненного цикла вируса. Данный способ включает стадию контактирования указанного материала с соединением по изобретению. К таким материалам относятся, но не ограничиваются ими, хирургические инструменты и предметы одежды (например, пеленки, перчатки, фартуки, халаты, маски, очки, обувь и т.д.); лабораторные инструменты и предметы одежды (например, пеленки, перчатки, фартуки, халаты, маски, очки, обувь и т.д.); приспособления и материалы для взятия крови и инвазивные устройства, такие как шунты, стенты и т.д.
В другом воплощении соединения данного изобретения можно применять в качестве лабораторных инструментов, помогающих при выделении кодированной вирусом серинпротеазы. Такой способ включает стадии предоставления соединения данного изобретения, присоединенного к твердому носителю; приведения в контакт указанного твердого носителя с образцом, содержащим вирусную серинпротеазу, в условиях, вынуждающих указанную протеазу связываться с указанным твердым носителем; и элюирования указанной серинпротеазы из указанного твердого носителя. Предпочтительно вирусная серинпротеаза, выделяемая таким способом, представляет собой протеазу NS3-NS4A HCV.
Для того чтобы данное изобретение понималось полнее, далее приводятся препаративные примеры и примеры испытаний. Указанные примеры приводятся только в целях пояснения и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Примеры
Спектры 1Н ЯМР регистрируют при 500 МГц с использованием прибора Brucker AMX 500. Образцы для масс-спектров анализируют на масс-спектрометре MicroMass ZQ или Quattro II, работающем в одном режиме с ионизацией электронным распылением. Образцы вводят в масс-спектрометр с использованием впрыскивания (FIA) или хроматографии. Подвижная фаза для всех масс-спектрографических анализов состоит из смесей ацетонитрил-вода с 0,2% муравьиной кислоты как модификатора.
Используемые в данном описании обозначения "Rt(мин)" или "RT" относятся ко времени удерживания при ВЭЖХ, в минутах, связанному с соединением. Приведенные времена удерживания при ВЭЖХ получают из масс-спектрографических данных или с использованием способа, описанного далее (способ В).
Прибор: Hewlett Packard HP-1050;
Колонка: YMC C18 (кат. №326289С46);
Градиент/время в градиенте: 10-90% CH3CN/H2O в течение 9 минут, затем 100% CH3CN в течение 2 минут;
Скорость потока: 0,8 мл/мин;
Длина волны детекции: 215 нм и 245 нм.
Химические названия выбранных соединений в данном описании получают с использованием программы наименований, предоставленной CambridgeSoft Corporations ChemDraw Ultra®, версия 7.0.1.
Пример 1
Получение соединения 59
2-трет-Бутиловый эфир, 1-бензиловый эфир 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (3)
Коммерчески доступный (Bachem) Z-гидроксипролин (1) (10 г, 42,51 ммоль) растворяют в 90 мл ТГФ (тетрагидрофуран) и охлаждают до 0°С на бане со смесью воды со льдом. К полученному раствору через капельную воронку в течение 30 минут добавляют предварительно полученный трет-бутил-N,N'-диизопропилимидокарбамат (2) (27 мл, 135 ммоль). По окончании добавления ледяную баню убирают, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Объем реакционной смеси уменьшают, и затем добавляют диэтиловый эфир перед промыванием насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем 0,5 М соляной кислотой, затем водой, и, наконец, рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, и получают 15 г сырого вещества. Вещество пропускают через слой SiO2, элюируют смесью 45% EtOAc-гексан, и получают 2-трет-бутиловый эфир, 1-бензиловый эфир 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 3 в виде бесцветного масла 11,0 г (81%).
1Н ЯМР (CDCl3, м.д.) δ 7,35 (м, 5Н), 5,2 (м, 2Н), 4,3 (м, 2Н), 4,65 (м, 3Н), 2,35 (м, 1Н), 2,1 (т, 1Н), 1,35, 1,55 (ротамеры, 1,45, 9Н).
трет-Бутиловый эфир 1-(2-{2-циклогексил-2-[(пиразин-2-карбонил)амино]ацетиламино}-3,3-диметилбутирил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (6)
Перемешивают соединение (3) в EtOH, и добавляют каталитическое количество 10% Pd-на-угле, затем смесь перемешивают при давлении 1 атмосфера водорода с использованием баллона. Через 12 часов ТСХ показывает, что реакция завершилась, и катализатор отфильтровывают и промывают EtOH. Фильтрат концентрируют, остаток сушат в высоком вакууме, и получают амин в виде желтого твердого вещества, которое переносят на следующую стадию. Z-Tbg-OH (8,3 г, 31,1 ммоль) растворяют в NMP, и к раствору добавляют EDC (6,0 г, 31,1 ммоль), НОВТ (4,2 г, 31,1 ммоль) и DMAP (340 мг, 2,8 ммоль), и смесь охлаждают до 0°С с использованием бани со смесью воды со льдом. К полученной смеси добавляют амин в виде раствора в NMP, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 суток. Реакционную смесь выливают на лед и подкисляют 0,5 н соляной кислотой до рН 5 и затем экстрагируют EtOAc. Органические экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой и, наконец, рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, и получают 14,8 г сырого вещества. Осуществляют очистку с использованием хроматографии на SiO2 с элюированием смесью 50% EtOAc-гексан. Концентрирование однородных фракций дает 10,5 г соединения 4 в виде бесцветной пены (85%), которое используют как оно есть на следующей стадии.
К смеси соединения 4 (10,5 г, 24,16 ммоль) в EtOH добавляют каталитическое количество 10% Pd-на-угле, и затем смесь перемешивают при давлении 1 атмосфера водорода с использованием баллона. Через 12 часов ТСХ показывает, что реакция завершилась, и катализатор отфильтровывают и промывают EtOH. Фильтрат концентрируют, остаток сушат в высоком вакууме, и получают амин в виде желтого твердого вещества, которое передают на следующую стадию. Z-Chg-OH (7,7 г, 26,6 ммоль) растворяют в NMP, и к раствору добавляют EDC (5,1 г, 26,7 ммоль) и НОВТ (3,6 г, 26,6 ммоль), и смесь охлаждают до 0°С с использованием бани со смесью воды со льдом. К полученной смеси добавляют полученный ранее амин в виде раствора в NMP, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 суток. Реакционную смесь выливают на лед с рассолом и затем экстрагируют EtOAc. Органические экстракты промывают 0,5 н соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и, наконец, рассолом. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, и получают 15,31 г соединения 5 в виде неочищенного вещества, которое используют как оно есть на следующей стадии.
К раствору соединения 5 (5,6 г, 9,76 ммоль) в EtOH добавляют каталитическое количество 10% Pd-на-угле, затем смесь перемешивают при давлении 1 атмосфера водорода с использованием баллона. Через 12 часов ТСХ показывает, что реакция завершилась, и катализатор отфильтровывают и промывают EtOH. Фильтрат концентрируют, остаток сушат в высоком вакууме, и получают амин в виде аморфного твердого вещества, которое передают на следующую стадию. Пиразин-2-карбоновую кислоту (1,45 г, 11,7 ммоль) растворяют в NMP, и к раствору добавляют EDC (2,24 г, 11,7 ммоль) и НОВТ (1,34 г, 11,7 ммоль), и смесь охлаждают до 0°С с использованием ледяной бани. К полученной смеси добавляют полученный ранее амин в виде раствора в NMP, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 суток. Реакционную смесь выливают на лед с рассолом и затем экстрагируют EtOAc. Органические экстракты промывают 0,5 н соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой и, наконец, рассолом. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, и получают 5,3 г (99%) соединения 6 в виде бесцветной пены, которую используют как она есть на следующей стадии.
({1-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)-2-(1-циклопропиламинооксалилбутилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропилкарбамоил}циклогексилметил)амид пиразин-2-карбоновой кислоты (59)
К раствору 6 (0,15 г, 0,28 ммоль) в безводном ТГФ добавляют трифенилфосфин (0,131 г, 0,5 ммоль), 2-гидрокси-4-хлорпиридин (65 мг, 0,5 ммоль), и последним добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,100 мл, 1,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов или до тех пор, пока ВЭЖХ не покажет отсутствие соединения 6. ТГФ удаляют из реакционной смеси, и затем вещество растворяют в EtOAc, и раствор промывают 0,1 н NaOH, 0,5 н соляной кислотой, водой и, наконец, рассолом. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, и получают сырой трет-бутиловый эфир. трет-Бутиловый эфир гидролизуют до карбоновой кислоты обработкой 50% трифторуксусной кислотой в дихлорметане в течение 3 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и затем остаток растворяют в 0,1 н NaOH и промывают EtOAc. Водную фазу подкисляют 5% лимонной кислотой и затем экстрагируют EtOAc. Полученную органическую фазу промывают водой и рассолом, затем органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, и получают 4-(5-хлорпиридин-2-илокси)-2-1-(2-{2-циклогексил-2-[(пиразин-2-карбонил)амино]ацетиламино}-3,3-диметилбутирил)пирролидин-2-карбоновую кислоту 7а в виде бесцветной пены, которую используют как она есть на следующей стадии.
К раствору соединения 7а в 2 мл диметилформамида добавляют TBTU (0,15 г, 0,47 ммоль) и DIEA (0,15 мл, 1,1 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часов, и затем к смеси добавляют амин 10 [U. Schoellkogf et al., Justus Liebigs Ann. Chem. GE, pp.183-202 (1976); и J. Semple et al., Org. Letts., 2, pp.2769-2772 (2000)] и затем 4-метилморфолин (0,2 мл, 1,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 часов и затем выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, и получают [(1-{4-(5-хлорпиридин-2-илокси)-2-[1-(циклопропилкарбамоилгидроксиметил)-бутилкарбамоил]пирролидин-1-карбонил}-2,2-диметилпропилкарбамоил)циклогексилметил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты 11а (40 мг) в виде бесцветной пены, которую используют как она есть на следующей стадии. К раствору 11а (40 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляют трет-бутанол (0,1 мл) и периодинан Десс-Мартина (40 мг, 0,086 ммоль), и затем смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляют 1 мл смеси 1 н раствора тиосульфата натрия и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1:1). Через 15 минут реакционную смесь экстрагируют EtOAc, и затем растворитель удаляют в вакууме. Очистку осуществляют с использованием хроматографии на SiO2 с элюированием смесью 50% EtOAc-гексан. Концентрирование однородных фракций дает 0,095 г соединения 59 в виде бесцветной пены (4,5% относительно 0,28 ммоль 6). 1Н ЯМР (CDCl3, м.д.) δ 9,39 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н, J=9,6 Гц), 8,08 (с, 1Н), 7,8 (д, 1Н, 6,4 Гц), 7,69 (с, 1Н), 7,47-7,40 (м, 2Н), 7,47 (д, 1Н, J=8,75 Гц), 5,63 (с, 1Н), 5,60-5,50 (м, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 4,11 (д, 1Н, J=11,6 Гц), 4,0 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н) 2,60 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,0 (м), 1,90-1,4 (м, 1Н), 1,25-0,8 (м, 18Н), 0,73 (м, 2Н); ЖХ/МС: RT = 3,61 мин, 4,15 мин (10-90% CH3CN/7 мин); МН+ = 767,3, М- = 765,5.
Пример 2
Другой способ получения соединения 59
Вос-Pro-(4(R)-5-Хлорпиридин-2-илокси)ОН (15а)
Вос-Нур-ОН (130 г, 562,16 ммоль) растворяют в безводном ДМСО (1,6 л), и к полученному раствору добавляют 1 М раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (1,4 л, 140 ммоль), поддерживая температуру смеси ниже 25°С. После перемешивания раствора в течение 1,5 часов при RT добавляют 2,5-дихлорпиридин (90,0 г, 608,15 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при RT. Смесь выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром (1 л) для удаления избытка 2,5-дихлорпиридина. Затем водный слой подкисляют 1 н HCl (0,8 л) и два раза экстрагируют этилацетатом (2,5 л). Органические слои объединяют и промывают рассолом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают коричневое масло - 210 г сырого вещества.
Вос-Pro-(4(R)-5-Хлорпиридин-2-илокси)аллиловый эфир (16)
Вос-Pro-(4(R)-5-Хлорпиридин-2-илокси)ОН (15а) (~210 г, 557 ммоль) растворяют в безводном ацетонитриле (1,5 л), последовательно добавляют 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-a]азепин (DBU) (0,13 л, 869,28 ммоль) и аллилбромид (81,5 г, 673,66 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при RT. Смесь концентрируют, полученное масло разбавляют этилацетатом (2 л) и последовательно промывают два раза водой (500 мл) и рассолом (500 мл). Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают коричневое масло, которое вносят в колонку с диоксидом кремния с метиленхлоридом и элюируют смесью 25% этилацетата в гексане, и получают желтое масло, 181 г, 472,77 ммоль, 84% относительно двух стадий.
Pro-(4(R)-5-Хлорпиридин-2-илокси)аллиловый эфир (17)
Вос-Pro-(4(R)-5-Хлорпиридин-2-илокси)аллиловый эфир (16) (181 г, 472,77 ммоль) обрабатывают 440 мл охлажденной до 0°С смеси трифторуксусной кислоты и метиленхлорида (90:10). Смесь оставляют нагреваться до RT и перемешивают в течение 3 час. Через 3 часа к смеси добавляют 400 мл толуола, смесь концентрируют при пониженном давлении, и получают сырую соль (17) трифторуксусной кислоты.
Вос-Tbg-Pro-(4(R)-5-хлорпиридин-2-илокси)аллиловый эфир (18)
Неочищенную соль трифторуксусной кислоты Pro-(4(R)-5-хлорпиридин-2-илокси)аллилового эфира (17) (187 г, теор.) соединяют с охлажденным до 0°С раствором Вос-Tbg-ОН (110 г, 475,56 ммоль), NMM (155 мл, 1,410 ммоль), EDC (99 г, 518,32 ммоль) и HOBt (70 г, 518,32 ммоль) в 400 мл метиленхлорида. Смесь оставляют нагреваться до RT и перемешивают в течение 18 час. Смесь концентрируют, полученное масло разбавляют этилацетатом (2 л) и последовательно промывают два раза 0,5 н HCl (500 мл), водой (500 мл) и рассолом (500 мл). Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают коричневое масло, которое вносят в колонку с диоксидом кремния с метиленхлоридом и элюируют смесью 15% этилацетата в гексане, и получают бледно-желтую пену, 180 г, 362,83 ммоль, 77%.
Tbg-Pro-(4(R)-5-Хлорпиридин-2-илокси)аллиловый эфир (19)
Вос-Tbg-Pro-(4(R)-5-хлорпиридин-2-илокси)аллиловый эфир (18) (180 г, 362,83 ммоль) обрабатывают 330 мл охлажденной до 0°С смеси трифторуксусной кислоты и метиленхлорида (90:10). Смесь оставляют нагреваться до RT и перемешивают в течение 3 час. Через 3 часа к смеси добавляют толуол (200 мл), смесь концентрируют при пониженном давлении, и получают желтое масло, к которому последовательно добавляют метиленхлорид (100 мл) и диэтиловый эфир (1,5 л). Смесь перемешивают, и добавляют 4 н раствор HCl в диоксане, продолжают перемешивать в течение 1 часа, сырой гидрохлорид дипептида отфильтровывают и промывают этиловым эфиром, охлажденным до 0°С, и получают 142,5 г вещества (323,86 ммоль, 91%).
Вос-Chg-Tbg-Pro-(4(R)-5-хлорпиридин-2-илокси)аллиловый эфир (20)
Tbg-Pro-(4(R)-5-хлорпиридин-2-илокси)аллиловый эфир (19) (142,5 г, 323,86 ммоль) соединяют с охлажденным до 0°С раствором Вос-Chg-ОН (94 г, 365,29 ммоль), NMM (109 мл, 994,18 ммоль), EDC (69 г, 361,26 ммоль) и HOBt (48,77 г, 361,26 ммоль) в 400 мл метиленхлорида. Смесь оставляют нагреваться до RT и перемешивают в течение 18 час. Смесь концентрируют, полученное масло разбавляют этилацетатом (2 л) и последовательно промывают два раза 0,5 н HCl (500 мл), водой (500 мл) и рассолом (500 мл). Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают коричневое масло, которое вносят в колонку с диоксидом кремния с метиленхлоридом и элюируют смесью 25% этилацетата в гексане, и получают бледно-желтую пену, 180 г, 362,83 ммоль, 77%.
Chg-Tbg-Pro-(4(R)-5-хлорпиридин-2-илокси)аллиловый эфир (21)
Вос-Chg-Tbg-Pro-(4(R)-5-хлорпиридин-2-илокси)аллиловый эфир (20) (65 г, 102,33 ммоль) обрабатывают 250 мл охлажденной до 0°С смеси трифторуксусной кислоты и метиленхлорида (90:10). Смесь оставляют нагреваться до RT и перемешивают в течение 3 час. Через 3 часа к смеси добавляют толуол (200 мл), смесь концентрируют при пониженном давлении, и получают желтое масло, к которому последовательно при перемешивании добавляют метиленхлорид (200 мл) и диэтиловый эфир (1,5 л), сырую соль ТФК трипептида отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, охлажденным до 0°С, и получают 66 г вещества, 101,53 ммоль, 98%.
Пиразин-2-карбонил-Chg-Tbg-Pro-(4(R)-5-хлорпиридин-2-илокси)аллиловый эфир (22)
Неочищенную соль ТФК Chg-Tbg-Pro-(4(R)-5-хлорпиридин-2-илокси)аллилового эфира (21) (66 г, 101,53 ммоль) соединяют с охлажденным до 0°С раствором пиразин-2-карбоновой кислоты (13,6 г, 109,69 ммоль), NMM (44 мл, 400,19 ммоль), EDC (21 г, 109,95 ммоль) и HOBt (14,85 г, 109,95 ммоль) в 500 мл метиленхлорида. Смесь оставляют нагреваться до RT и перемешивают в течение 18 час. Смесь концентрируют, полученное масло разбавляют этилацетатом (2 л) и последовательно промывают два раза 0,5 н HCl (500 мл), водой (500 мл) и рассолом (500 мл). Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают коричневое масло, которое вносят в колонку с диоксидом кремния с метиленхлоридом и элюируют смесью 45% этилацетата в гексане, и получают бледно-желтую пену, 64,66 г, 100,85 ммоль, 99%.
Пиразин-2-карбонил-Chg-Tbg-Pro-(4(R)-5-хлорпиридин-2-илокси)ОН (23)
Пиразин-2-карбонил-Chg-Tbg-Pro-(4(R)-5-хлорпиридин-2-илокси)аллиловый эфир (22) (64,66 г, 100,85 ммоль) растворяют в 250 мл безводной смеси ацетонитрила и метиленхлорида (50:50). Добавляют катализатор тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (1,5 г, 1,30 ммоль), а затем пирролидин (8,55 мл, 102,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 18 час. Через 18 час растворитель выпаривают. Масло растворяют в этилацетате (2 л) и экстрагируют два раза 10% лимонной кислотой (250 мл) и рассолом (250 мл). Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают бледно-желтое твердое вещество, 58,5 г, 97,32 ммоль, 96%.
Циклопропиламид 3-амино-2-гидроксигексановой кислоты (24)
Бензиловый эфир [1-(циклопропилкарбамоилгидроксиметил)бутил]карбаминовой кислоты (48 г, 149,82 ммоль) растворяют в метаноле (1 л) и дегазируют азотом в течение пяти минут, добавляют палладий, 10 мас.%, на активированном угле (2,5 г), и затем пропускают водород в течение 18 час. Через 18 час источник водорода удаляют, реакционную смесь дегазируют азотом и фильтруют, полученный фильтрат упаривают, остаток сушат в высоком вакууме, и получают белое твердое вещество, 26,9 г, 144,42 ммоль, 97%.
Пиразин-2-карбонил-Chg-Tbg-Pro-(4(R)-5-хлорпиридин-2-илокси)-Nva-гидроксициклопропиламид (25)
Циклопропиламид 3-амино-2-гидроксигексановой кислоты (24) (20 г, 107,37 ммоль) соединяют с пиразин-2-карбонил-Chg-Tbg-Pro-(4(R)-5-хлорпиридин-2-илокси)ОН (23) (58,5 г, 97,32 ммоль), NMM (11,76 мл, 106,96 ммоль), EDC (20,45 г, 107,07 ммоль) и HOBt (14,45 г, 107,07 ммоль) в 250 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают в течение 18 час. Смесь концентрируют, полученное масло разбавляют этилацетатом (2 л) и последовательно промывают два раза 0,5 н HCl (500 мл), водой (500 мл) и рассолом (500 мл). Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают коричневое масло, которое вносят в колонку с диоксидом кремния с метиленхлоридом и элюируют смесью 2% метанола в этилацетате, и получают бледно-желтую пену, 61,5 г, 79,94 ммоль, 74%.
({1-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)-2-(1-циклопропиламинооксалилбутилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропилкарбамоил}циклогексилметил)амид пиразин-2-карбоновой кислоты (59)
В 4-л круглодонную колбу, снабженную подвесной мешалкой, термопарой и вводом для азота, добавляют EDC (229,0 г, 151,83 ммоль), а затем безводный этилацетат (1230 мл). Начинают перемешивание для образования густой взвеси. К полученной взвеси добавляют пиразин-2-карбонил-Chg-Tbg-Pro-(4(R)-5-хлорпиридин-2-илокси)-Nva-гидроксициклопропиламид (25) (61,5 г, 79,94 ммоль), растворенный в этилацетате (250 мл), а затем безводный ДМСО (460 мл). Применяют охлаждающую баню для достижения температуры в колбе 7°С. Добавляют охлажденный до 7°С раствор дихлоруксусной кислоты (65,94 мл, 787,20 ммоль) в этилацетате (100 мл) так, что температура в колбе сохраняется на уровне 12-25°С. Охлаждающую баню убирают, и тонкую взвесь перемешивают в течение 1 часа. Применяют охлаждающую баню, и гасят реакцию 1 н HCl (1,230 мл), в то время как температура сохраняется на уровне 15-25°С. Органический слой отделяют и промывают три раза водой (200 мл) и рассолом (200 мл). Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении на бане при температуре не выше 40°С, и получают коричневое масло, которое вносят в колонку с диоксидом кремния с метиленхлоридом и элюируют смесью 90% этилацетата в гексане, и получают бледно-желтую пену, 44,0 г, 57,34 ммоль, 72%. 1Н ЯМР (CDCl3) 9,39 1Н(с), 8,76 1Н(с), 8,55 1Н(с), 8,22 1Н(д), 8,08 1Н(с), 7,47 1Н(NH), 7,45 1Н(д), 7,35 1Н(NH), 7,01 1Н(NH), 6,49 1Н(д), 5,63 1Н(м), 5,53 1Н(м), 4,48 1Н(м), 4,70 1Н(д), 4,67 1Н(м), 4,11 1Н(м), 4,01 1Н(м), 2,86 1Н(м), 2,57 1Н(м), 2,25 1Н(м), 1,96 1Н(м), 1,80 1Н(м), 1,70 6Н(м), 1,60 2Н(м), 1,50 2Н(м), 1,25 3Н(м), 0,96 12Н(м), 0,91 2Н(м), 0,72 2Н(м).
Пример 3
Соединения 1-72 и 74-76 получают, по существу, так, как описано в данном описании. Результаты анализа указанных соединений согласуются с раскрытыми структурами соединений. Другие выбранные результаты приводятся ниже.
Данные ЖХ-масс-спектрометрии
№ соединения Способ Масса+ RT
1 А 801,81 1,54
2 А 800,83 1,68
3 А 800,51 1,77
4 А 750,54 1,63
5 А 800,31 1,50
6 А 800,43 1,61
7 А 768,27 1,93
8 А 768,31 1,91
9 А 816,26 2,07
10 А 768,28 1,99
11 А 868,27 2,18
12 А 800,26 2,16
13 А 800,17 2,03
14 А 816,14 2,07
15 А 808,16 2,17
16 А 816,12 2,25
17 А 808,41 2,09
18 А 750,39 1,97
19 А 808,40 2,17
20 А 766,34 1,99
21 А 762,43 1,94
22 А 800,38 2,08
23 А 792,30 1,87
24 А 792,30 1,97
25 А 767,67 1,43
26 А 778,00 1,48
27 А (М+Na+)/824,58 1,48
28 А (М+Na+)/832,65 1,46
29 А (М+Na+)/824,61 1,52
30 А (М+Na+)/824,61 1,51
31 А (М+Na+)/856,67 1,58
32 А (М+Na+)/774,63 1,39
33 А (М+Na+)/800,62 1,48
34 В 734,10 3,73
52 В 790,30 3,86
53 В 800,10 4,48
54 В 768,20 4,13
55 В 768,90 4,51
56 В 766,80 4,61
57 В 778,40 3,98
58 В 733,40 3,71
59 В 767,30 4,02
60 В 852,90 4,70
61 В 818,40 4,21
62 В 767,22 1,68
66 В 767,29 4,21
64 В 766,30 4,26
67 В 851,30 3,43
68 В 768,30 4,10
69 В 789,90 3,94
70 В 978,00 4,14
71 В 844,40 2,50
72 В 797,14 4,77
74 В 802,62 1,52
75 В 768,30 5,20
76 В 766,30 5,02
RT - время удерживания
Способ А: колонка с Hypersil BDS C18, 5 мкм, 2,1×50 мм; скорость потока: 1,0 мл/мин; время выполнения: 2,39 мин; растворители: 0-95% MeCN.
Способ В: см. выше.
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Пример 4
Протокол анализа репликона HVC в клетках
Клетки, содержащие репликон вируса гепатита С (HCV), поддерживают в среде DMEM, содержащей 10% сыворотки плода коровы (FBS) и 0,25 мг на мл G418 с соответствующими добавками (среда А).
В день 1, монослой репликонсодержащих клеток обрабатывают смесью трипсин:ЭДТК, удаляют ее, и затем разбавляют средами А, а именно до конечной концентрации 100000 клеток на мл. Высевают по 10000 клеток в 100 мкл в каждую лунку 96-луночного планшета для культивирования тканей и культивируют в течение ночи в камере для культивирования тканей при 37°С.
В день 2, соединения (в 100% ДМСО) разводят серийно в DMEM, содержащей 2% FBS и 0,5% ДМСО с соответствующими добавками (среда В). В серийных разведениях поддерживают конечную концентрацию ДМСО 0,5%.
Среды на монослое репликонсодержащих клеток удаляют, и затем добавляют среды В, содержащие различные концентрации соединения. В другие лунки добавляют среды В без какого-либо соединения как контроль в отсутствие соединения.
Клетки инкубируют с соединением или 0,5% ДМСО в средах В в течение 48 часов в камере для культивирования тканей при 37°С. По окончании 48-часовой инкубации среды удаляют, и монослой репликонсодержащих клеток промывают один раз PBS и хранят при -80°С до экстрагирования РНК.
Культуральные планшеты с обработанными монослоями репликонсодержащих клеток оттаивают, и в каждую лунку добавляют фиксированное количество другого РНК-вируса, такого как вирус вирусной диареи крупного рогатого скота (BVDV). Сразу же к клеткам добавляют реагенты для экстрагирования РНК (такие как реагенты из наборов RNeasy) для того, чтобы избежать разложения РНК. Полную РНК экстрагируют согласно инструкции изготовителя с изменениями для улучшения эффективности и воспроизводимости экстракции. Наконец, полную клеточную РНК, включая РНК репликона HCV, элюируют и хранят при -80°С до последующей обработки.
Проводят количественный анализ методом Tacqman ОТ-ПЦР (RT-PCR) в режиме реального времени с двумя наборами специфических праймеров и зонда. Один предназначен для HCV, а другой для BVDV. Экстракты полной РНК из обработанных репликонсодержащих клеток добавляют в реакционные смеси для ПЦР реакций для определения количества РНК как HVC, так и BVDV в одной и той же ПЦР-лунке. Ошибку эксперимента уменьшают или устраняют на основании уровня РНК BVDV в каждой лунке. Уровень РНК HVC в каждой лунке вычисляют согласно стандартной кривой по результатам из того же планшета для ПЦР. Процент ингибирования или снижения уровня РНК HVC вследствие обработки соединением вычисляют, принимая контроль ДМСО или в отсутствие соединения за 0% ингибирования. IC50 (концентрация, при которой наблюдают 50% снижение уровня РНК HVC) вычисляют из титрационной кривой для любого взятого соединения.
Пример 5
Протокол анализа Ki HCV
Метод микроколоночной ВЭЖХ для разделения субстрата 5АВ и продуктов
Субстрат:
NH2-Glu-Asp-Val-Val-(альфа)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
Получают исходный раствор 20 мМ 5АВ (или концентрации по выбору) в ДМСО (мас./0,2 М DTT). Полученный раствор хранят в аликвотах при -20°С.
Буфер: 50 мМ HEPES, pH 7,8; 20% глицерина; 100 мМ NaCl.
Общий объем смеси для анализа 100 мкл.
  Х1 (мкл) Конц. в смеси для анализа
Буфер 86,5 см. выше
5 мМ КК4А 0,5 15 мкМ
1 М DTT 0,5 5 мМ
ДМСО или ингибитор 2,5 2,5%, об./об.
50 мкМ tNS3 0,05 25 нМ
250 мкМ 5АВ (инициатор) 20 25 мкМ
Буфер, КК4А, DTT и tNS3 объединяют и распределяют каждые 78 мкл в лунки 96-луночного планшета. Планшет инкубируют при 30°С в течение ~5-10 мин.
Растворяют 2,5 мкл раствора испытываемого соединения соответствующей концентрации в ДМСО (только ДМСО для контроля) и добавляют в каждую лунку. Все инкубируют при комнатной температуре в течение 15 мин.
Инициируют реакцию, добавляя 20 мкл 250 мкМ раствора субстрата 5АВ (концентрация 25 мкМ эквивалентна или несколько ниже Km для 5АВ).
Проводят инкубацию в течение 20 мин при 30°С.
Реакцию обрывают, добавляя 25 мкл 10% ТФК.
Переносят 120-мкл аликвоты в сосуды для ВЭЖХ.
Продукт SMSY отделяют от субстрата и КК4А способом, описанным далее.
Метод микроколоночного разделения
Приборы: Agilent 1100;
Дегазатор G1322A;
Сдвоенный насос G1312A;
Автодозатор G1313A;
Камера термостатирования колонки G1316A;
Детектор с диодной матрицей G1315A.
Колонка:
Phenomenex Jupiter; 5 микрон С18; 300 Å; 150×2 мм; Р/О 00F-4053-B0;
Термостат колонки: 40оС;
Объем впрыска: 100 мкл;
Растворитель А = вода для ВЭЖХ + 0,1% ТФК;
Растворитель В = ацетонитрил для ВЭЖХ + 0,1% ТФК.
Время (мин) %В Поток (мл/мин) Макс. давл.
0 5 0,2 400
12 60 0,2 400
13 100 0,2 400
16 100 0,2 400
17 5 0,2 400
Время остановки: 17 мин.
Время после выполнения: 10 мин.
Соединения данного изобретения испытывали в анализах примера 4 и/или примера 5, и видно, что они обладают активностью ингибирования протеазы NS3-NS4 HCV. Некоторые предпочтительные соединения данного изобретения показывают сравнимые результаты с клетками (пример 4) и с ферментами (пример 5). Соединения 2, 7, 12, 13, 14, 18, 22, 24, 26, 34, 45, 50, 53, 54, 55, 57, 59, 61, 65 и 66 показывают сравнимые результаты с клетками и с ферментами. Более предпочтительными соединениями являются соединения 24, 45, 53, 54, 59 и 61, имеющие сравнимые результаты с клетками и с ферментами, и причем оба типа результатов подпадают под категорию А.
Соединения данного изобретения испытывали согласно примеру 5 (ферменты), и обнаружено, что по своим величинам Ki, соответствующим Ki <0,1 мкМ (категория А); 0,1-0,3 мкМ (категория В) и >0,3 мкМ (категория С), они распределяются следующим образом:
категория А: 15, 19, 20, 24, 32, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 49, 51, 52, 53, 54, 56, 58, 59, 61, 64, 67 и 69;
категория В: 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 22, 23, 25, 30, 31, 33, 26, 34, 48, 50, 55, 57, 60, 65, 66, 70, 71 и 76;
категория С: 6, 9, 11, 17, 21, 27, 28, 29, 47, 74, 75 и 76.
Соединения данного изобретения испытывали согласно примеру 4 (клетки), и обнаружено, что по своим величинам IC50, соответствующим IC50 <0,5 мкМ (категория А); 0,5-1,0 мкМ (категория В) и >1,0 мкМ (категория С), они распределяются следующим образом:
категория А: 7, 12, 13, 14, 15, 18, 19, 22, 24, 34, 35, 36, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 55, 56, 26, 57, 58, 59, 61, 64, 65, 66 и 67;
категория В: 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 16, 20 и 70;
категория С: 6, 11, 41, 46, 47, 48, 49, 51, 60 и 71.
Хотя в данном описании раскрыт ряд воплощений данного изобретения, очевидно, что приведенные базовые примеры можно изменять и получить другие воплощения, в которых используются соединения и способы данного изобретения. Поэтому следует иметь в виду, что объем данного изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными воплощениями, представленными в примерах, описанных выше. Все цитированные документы включены в данное описание посредством ссылок.

Claims (35)

1. Соединение формулы I
Figure 00000084

где Ar представляет собой 6- или 10-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота в качестве гетероатома, где 1, 2 или 3 атома кольца необязательно и независимо замещены J;
R1 и R2 представляют собой, независимо:
(С1-С12)-алифатический радикал или (С3-С10)-циклоалкил-;
R3 и R3' представляют собой, независимо, водород или (С1-С12)-
алифатический радикал, где любой атом водорода, необязательно, заменен галогеном;
R4 и R4' представляют собой, независимо: водород;
W представляет собой:
Figure 00000085

где NR6R6 представляет собой
Figure 00000086

Т представляет собой
Figure 00000087

J представляет собой галоген, -OR', -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', -SO2N(R')2, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)N(R')2 или -N(R')C(O)R';
R' представляет собой:
водород,
(С1-С12)-алифатический радикал, (С6-С10)-арил- или (С3-С10)-гетероциклил-;
где R', необязательно, замещен группами J, до 3;
где две группы R', связанные с одним и тем же атомом, образуют 3-10-членное неароматическое кольцо, содержащее до 3 атомов азота в качестве гетероатома, где любое кольцо содержит до 3 заместителей, выбранных, независимо, из J.
2. Соединение формулы I:
Figure 00000088

где n равен 0 или 1;
Ar представляет собой 6- или 10-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота в качестве гетероатома, где 1, 2 или 3 атома кольца, необязательно и независимо, замещены J;
R1 и R2 представляют собой, независимо:
(С1-С12)-алифатический радикал или
(С3-С10)-циклоалкил-;
R3 и R3' представляют собой, независимо, водород или (С1-С12)-алифатический радикал, где любой атом водорода, необязательно, заменен галогеном;
R4 и R4' представляют собой, независимо:
водород-;
W представляет собой
Figure 00000085

где NR6R6 представляет собой
Figure 00000086

Т представляет собой
Figure 00000089

J представляет собой галоген, -OR', -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', -SO2N(R')2, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)N(R')2 или -N(R')C(O)R';
R' представляет собой:
водород-,
(С1-С12)-алифатический радикал,
(С6-С10)-арил- или
(С3-С10)-гетероциклил-;
где R', необязательно, замещен группами J, до 3;
где две группы R', связанные с одним и тем же атомом, образуют 3-10-членное неароматическое кольцо, содержащее до 3 атомов азота в качестве гетероатома, где любое кольцо содержит до 3 заместителей, выбранных, независимо, из J.
3. Соединение по п.1 или 2, где Ar представляет собой фенил, пиридил, хинолинил, пиримидинил или нафтил, где каждая группа, необязательно, замещена 1, 2 или 3 группами J.
4. Соединение по п.1 или 2, где Ar представляет собой
Figure 00000090
5. Соединение по п.1 или 2, где Ar представляет собой
Figure 00000091
6. Соединение по любому из пп.1-5, где каждая группа J на Ar представляет собой, независимо, -OR', -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', -COR', -C(O)OR', -C(O)N(R')2 или -SO2N(R')2.
7. Соединение по любому из пп.1-5, где каждая группа J на Ar представляет собой, независимо, OR', галоген, CN, CF3, R' или COR'.
8. Соединение по любому из пп.1-5, где каждая группа J на Ar представляет собой, независимо, галоген, трифторметил, метил или NO2.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где R3' представляет собой водород, и
R3 представляет собой
Figure 00000092
10. Соединение по любому из пп.1-8, где R3' представляет собой водород, и
R3 представляет собой
Figure 00000093
11. Соединение по любому из пп.1-10, где R2 представляет собой
Figure 00000094
12. Соединение по п.11, где R2 представляет собой
Figure 00000095
13. Соединение по п.12, где R2 представляет собой
Figure 00000096
14. Соединение по любому из пп.1-13, где R1 представляет собой
Figure 00000097
15. Соединение по п.14, где R1 представляет собой
Figure 00000098
16. Соединение по п.15, где R1 представляет собой циклогексил.
17. Соединение по п.1, представляющее собой:
Figure 00000099

Figure 00000100

Figure 00000101

Figure 00000102

Figure 00000103

Figure 00000104

Figure 00000105

Figure 00000106

Figure 00000107

Figure 00000108

Figure 00000109

Figure 00000110

Figure 00000111

Figure 00000112

Figure 00000113

Figure 00000114

Figure 00000115

Figure 00000116

Figure 00000117

Figure 00000118

Figure 00000119

Figure 00000120

Figure 00000121

Figure 00000122

Figure 00000123
18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для ингибирования серинпротеазы, и приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
19. Композиция по п.18, где указанная композиция приготовлена для введения пациенту.
20. Способ ингибирования активности серинпротеазы, включающий стадию контактирования указанной серинпротеазы с соединением по любому из пп.1-17.
21. Способ по п.20, где указанной серинпротеазой является протеаза N33 HCV.
22. Применение композиции по п.18 для производства лекарственного средства для лечения инфекции HCV у пациента, включающий стадию введения его указанному пациенту.
23. Применение по п.22, включающее дополнительную стадию введения указанному пациенту дополнительного средства, выбранного из иммуномодулятора, противовирусного средства,
второго ингибитора протеазы HCV, ингибитора другой мишени в жизненном цикле HCV или их комбинации, где указанное дополнительное средство представляет часть указанной композиции или отдельную дозированную форму.
24. Применение по п.23, где указанный иммуномодулятор представляет собой α-, β- или γ-интерферон или тимозин; указанное противовирусное средство представляет собой рибавирин или амантадин; или указанный ингибитор другой мишени в жизненном цикле HCV представляет собой ингибитор геликазы, полимеразы или металлопротеазы HCV.
25. Способ удаления или уменьшения загрязнения HCV биологического образца или медицинского или лабораторного оборудования, включающий стадию контактирования указанного образца или медицинского или лабораторного оборудования с соединением по любому из пп.1-17.
26. Способ по п.25, где указанные образец или оборудование выбирают из жидкости организма, биологической ткани, хирургического инструмента, хирургического предмета одежды, лабораторного инструмента, лабораторного предмета одежды, приспособления для отбора крови или другой жидкости организма, материала для хранения крови или другой жидкости организма.
27. Способ по п.26, где указанной жидкостью организма является кровь.
28. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
Figure 00000124
29. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
Figure 00000125
30. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
Figure 00000126
31. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
Figure 00000127
32. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
Figure 00000128
33. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
Figure 00000129
34. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
Figure 00000130
35. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
Figure 00000131
RU2006110934/04A 2003-09-05 2004-09-07 2-амидо-4-арилокси-1-карбонилпирролидиновые производные в качестве ингибиторов серинпротеаз, в частности протеазы ns3-ns4a hcv RU2440368C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50067003P 2003-09-05 2003-09-05
US60/500,670 2003-09-05

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011137875/04A Division RU2011137875A (ru) 2003-09-05 2011-09-14 2-амидо-4-арилокси-1-карбонилпирролидиновые производные в качестве ингибиторов серинпротеаз, в частности протеазы ns3 ns4a hcv

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006110934A RU2006110934A (ru) 2007-10-10
RU2440368C2 true RU2440368C2 (ru) 2012-01-20

Family

ID=34434831

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006110934/04A RU2440368C2 (ru) 2003-09-05 2004-09-07 2-амидо-4-арилокси-1-карбонилпирролидиновые производные в качестве ингибиторов серинпротеаз, в частности протеазы ns3-ns4a hcv
RU2011137875/04A RU2011137875A (ru) 2003-09-05 2011-09-14 2-амидо-4-арилокси-1-карбонилпирролидиновые производные в качестве ингибиторов серинпротеаз, в частности протеазы ns3 ns4a hcv

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011137875/04A RU2011137875A (ru) 2003-09-05 2011-09-14 2-амидо-4-арилокси-1-карбонилпирролидиновые производные в качестве ингибиторов серинпротеаз, в частности протеазы ns3 ns4a hcv

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7378422B2 (ru)
EP (2) EP2573083A1 (ru)
JP (2) JP4767852B2 (ru)
KR (2) KR20120051751A (ru)
CN (2) CN1845920B (ru)
AR (1) AR045596A1 (ru)
AU (1) AU2004279800B9 (ru)
BR (1) BRPI0414176A (ru)
CA (1) CA2536436C (ru)
HK (1) HK1095594A1 (ru)
IL (1) IL173627A0 (ru)
MX (1) MXPA06002476A (ru)
MY (1) MY148123A (ru)
NO (1) NO20061426L (ru)
NZ (2) NZ545158A (ru)
PE (1) PE20050374A1 (ru)
RU (2) RU2440368C2 (ru)
TW (2) TWI359147B (ru)
UY (1) UY28500A1 (ru)
WO (1) WO2005035525A2 (ru)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA66767C2 (ru) 1996-10-18 2004-06-15 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Ингибиторы серин-протеаз, фармацевтическая композиция, способ ингибирования активности и способ лечения или профилактики вирусной инфекции гепатита с
DE60111509T2 (de) * 2000-04-03 2006-05-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von Serin-Proteasen, insbesondere der Hepatitis-C-Virus NS23-Protease
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
JP2003007697A (ja) * 2001-06-21 2003-01-10 Hitachi Kokusai Electric Inc 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置
GEP20084540B (en) 2003-01-14 2008-11-25 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
TW200523270A (en) 2003-07-18 2005-07-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV ns3-ns4a protease
TWI359147B (en) 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
WO2005028502A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US7365092B2 (en) * 2003-10-10 2008-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
RU2006115558A (ru) * 2003-10-10 2007-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибиторы сериновых протеаз, особенно hcv ns3-ns4a протеазы
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
SI1677827T1 (sl) * 2003-10-27 2009-06-30 Vertex Pharma Zdravilni sestavek proti virusu hepatitisa c (hcv)
US7683033B2 (en) * 2004-02-04 2010-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
CA2607359C (en) 2005-05-13 2011-08-09 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
PE20070011A1 (es) * 2005-06-02 2007-03-08 Schering Corp Formulaciones farmaceuticas de compuestos inhibidores de proteasa del vhc o catepsina
TWI449711B (zh) * 2005-06-30 2014-08-21 Virobay Inc Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）抑制劑
US7608592B2 (en) 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
EP2305697A3 (en) * 2005-07-25 2011-07-27 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
NZ565540A (en) * 2005-08-02 2011-06-30 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
DE602006019323D1 (de) 2005-10-11 2011-02-10 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
WO2007083620A1 (ja) * 2006-01-20 2007-07-26 Kaneka Corporation β－アミノ－α－ヒドロキシ酸アミド誘導体の製造法
EP2029153A2 (en) * 2006-01-27 2009-03-04 Phenomix Corporation Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
US8039475B2 (en) 2006-02-27 2011-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2007109080A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
US20070287664A1 (en) * 2006-03-23 2007-12-13 Schering Corporation Combinations of HCV protease inhibitor(s) and CYP3A4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
JP5167244B2 (ja) 2006-04-11 2013-03-21 ノバルティス アーゲー Ｈｃｖ／ｈｉｖ阻害剤およびそれらの使用
WO2007137080A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
JP5301270B2 (ja) * 2006-05-26 2013-09-25 株式会社カネカ 光学活性３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸シクロプロピルアミド誘導体およびその塩の製造方法
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
EP1881001A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
WO2008019289A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7687459B2 (en) * 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
US20090098085A1 (en) * 2006-08-11 2009-04-16 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
BRPI0718915A2 (pt) 2006-11-15 2013-12-03 Virochem Pharma Inc Análogos de tiofeno para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus
WO2008086053A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-17 Virobay, Inc. Hcv inhibitors
CA2677487A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
JP2010519330A (ja) * 2007-02-27 2010-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物
CN101903392A (zh) * 2007-02-27 2010-12-01 弗特克斯药品有限公司 丝氨酸蛋白酶的抑制剂
US7910587B2 (en) * 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
US20080292587A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-27 Ying Sun Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
US20080317712A1 (en) * 2007-04-26 2008-12-25 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US20090155209A1 (en) * 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
AU2008251425A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Array Biopharma, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis C virus replication
CN101835774B (zh) * 2007-08-30 2014-09-17 弗特克斯药品有限公司 共晶体和包含该共晶体的药物组合物
AR068756A1 (es) 2007-10-10 2009-12-02 Novartis Ag Compuestos peptidicos, formulacion farmaceutica y sus usos como moduladores del virus de la hepatitis c
JP2011051896A (ja) * 2007-12-21 2011-03-17 Kaneka Corp Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩の製造方法
EP2245015A4 (en) * 2008-01-24 2012-05-30 Enanta Pharm Inc DIFLUORATED TRIPEPTIDES AS INHIBITORS OF HCV SERINE PROTEASE
EP2250174B1 (en) * 2008-02-04 2013-08-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US8315815B2 (en) 2008-12-30 2012-11-20 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for suggesting modulators of CYP450 as treatment options
US8321151B2 (en) 2008-12-30 2012-11-27 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for treatment in relation to modulation of CYP450 enzyme activity
US8073632B2 (en) * 2008-12-30 2011-12-06 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for treatment in relation to modulation of CYP450 enzyme activity
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
MX2012006026A (es) 2009-11-25 2012-08-15 Vertex Pharma Derivados de acido 5-alquinil-tiofen-2-carboxilico y usos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
JP2013515746A (ja) 2009-12-24 2013-05-09 ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療又は予防のための類似体
WO2011119858A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550278A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012010918A (es) 2010-03-24 2013-01-18 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
EP2582717A2 (en) 2010-06-15 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b polymerase mutants
JP2013531011A (ja) 2010-06-28 2013-08-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006055A2 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013534249A (ja) 2010-08-17 2013-09-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス科ウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
TW201313697A (zh) 2011-07-26 2013-04-01 Vertex Pharma 製備噻吩化合物之方法
WO2013072328A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Sanofi Use of telaprevir and related compounds in atherosclerosis, heart failure, renal diseases, liver diseases or inflammatory diseases
WO2013123456A1 (en) * 2012-02-16 2013-08-22 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Linear peptide antibiotics
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
WO2014053533A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Sanofi Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
JP2019507176A (ja) 2016-03-04 2019-03-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｔｒａ１阻害剤としての新規ジフルオロケタミド誘導体
EP3423469A1 (en) 2016-03-04 2019-01-09 H. Hoffnabb-La Roche Ag New trifluoromethylpropanamide derivatives as htra1 inhibitors
JP7164521B2 (ja) 2016-06-21 2022-11-01 オリオン・オフサルモロジー・エルエルシー 炭素環式プロリンアミド誘導体
KR102595723B1 (ko) 2016-06-21 2023-10-27 오리온 옵탈몰로지 엘엘씨 헤테로시클릭 프롤린아미드 유도체
EP3484859B1 (en) 2016-07-18 2021-09-15 F. Hoffmann-La Roche AG New difluoroketamide derivatives as htra1 inhibitors
EP3504193A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 H. Hoffnabb-La Roche Ag New difluoroketamide derivatives as htra1 inhibitors
CN109563084A (zh) 2016-08-23 2019-04-02 豪夫迈·罗氏有限公司 作为htra1抑制剂的新型三氟甲基丙酰胺衍生物
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
EP3891508A1 (en) 2018-12-04 2021-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring
US20240189315A1 (en) 2022-11-09 2024-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic Pyridine Derivatives as cGAS Inhibitors

Family Cites Families (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4499082A (en) * 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
FR2575753B1 (fr) 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5496927A (en) 1985-02-04 1996-03-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
AU600226B2 (en) 1985-02-04 1990-08-09 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
DE3683541D1 (de) 1985-06-07 1992-03-05 Ici America Inc Selektionierte difluorverbindungen.
US5231084A (en) 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
NZ223148A (en) 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
EP0356595A1 (en) 1988-09-01 1990-03-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
US5736520A (en) 1988-10-07 1998-04-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
ZA897514B (en) 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
EP0371179A1 (en) 1988-10-28 1990-06-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel analogs of peptidase substrates
NZ235155A (en) 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
JPH06504547A (ja) 1990-12-28 1994-05-26 ジョージア・テック・リサーチ・コーポレーション ペプチドケトアミド、ケト酸およびケトエステル
JP2668003B2 (ja) 1992-06-12 1997-10-27 ファイザー インク． ヒトの心臓キマーゼを含むアンギオテンシンｉキマーゼに関する阻害剤
US5371072A (en) 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
DE69329544T2 (de) * 1992-12-22 2001-05-31 Lilly Co Eli HIV Protease hemmende Verbindungen
KR100333016B1 (ko) 1992-12-29 2002-11-22 아보트 러보러터리즈 레트로바이러스성프로테아제억제화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
US5384410A (en) * 1993-03-24 1995-01-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Removal of boronic acid protecting groups by transesterification
US5656600A (en) 1993-03-25 1997-08-12 Corvas International, Inc. α-ketoamide derivatives as inhibitors of thrombosis
US5672582A (en) 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5468858A (en) 1993-10-28 1995-11-21 The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
IL113196A0 (en) 1994-03-31 1995-06-29 Bristol Myers Squibb Co Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
AU715558B2 (en) 1995-11-23 2000-02-03 Merck Sharp & Dohme Limited Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
CA2238337A1 (en) 1995-12-07 1997-06-12 The Scripps Research Institute Hiv protease inhibitors
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US5807876A (en) * 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
ZA972195B (en) 1996-03-15 1998-09-14 Du Pont Merck Pharma Spirocycle integrin inhibitors
AU723730B2 (en) 1996-04-23 2000-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Urea derivatives as inhibitors of IMPDH enzyme
WO1997043310A1 (en) 1996-05-10 1997-11-20 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US6153579A (en) 1996-09-12 2000-11-28 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex
EP0929554B1 (en) 1996-09-25 2006-03-15 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Spiro-azacyclic derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists
WO1998015544A1 (en) 1996-10-08 1998-04-16 Colorado State University Research Foundation Catalytic asymmetric epoxidation
UA66767C2 (ru) * 1996-10-18 2004-06-15 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Ингибиторы серин-протеаз, фармацевтическая композиция, способ ингибирования активности и способ лечения или профилактики вирусной инфекции гепатита с
GB9623908D0 (en) * 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DE19648011A1 (de) 1996-11-20 1998-05-28 Bayer Ag Cyclische Imine
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
JP4327910B2 (ja) 1997-03-14 2009-09-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
GB9708484D0 (en) 1997-04-25 1997-06-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9711114D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP4452401B2 (ja) 1997-08-11 2010-04-21 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド Ｃ型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
WO1999007733A2 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptides
US6183121B1 (en) 1997-08-14 2001-02-06 Vertex Pharmaceuticals Inc. Hepatitis C virus helicase crystals and coordinates that define helicase binding pockets
US20040058982A1 (en) 1999-02-17 2004-03-25 Bioavailability System, Llc Pharmaceutical compositions
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
AU1416099A (en) 1997-11-28 1999-06-16 Schering Corporation Single-chain recombinant complexes of hepatitis c virus ns3 protease and ns4a cofactor peptide
US6075150A (en) 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
IT1299134B1 (it) 1998-02-02 2000-02-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi
DK1066247T3 (da) * 1998-03-31 2007-04-02 Vertex Pharma Inhibitorer af serinproteaser, især hepatitis C virus NS3 protease
US6251583B1 (en) 1998-04-27 2001-06-26 Schering Corporation Peptide substrates for HCV NS3 protease assays
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
DE19836514A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Univ Stuttgart Modifikation von Engineeringpolymeren mit N-basischen Gruppe und mit Ionenaustauschergruppen in der Seitenkette
US6117639A (en) 1998-08-31 2000-09-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fusion proteins, DNA molecules, vectors, and host cells useful for measuring protease activity
US6686335B1 (en) 1998-09-22 2004-02-03 Cephalon, Inc. Hydroxamate-containing cysteine and serine protease inhibitors
US6025516A (en) 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
US6117870A (en) 1998-11-12 2000-09-12 Fujirebio Kabushiki Kaisha Cyclic amide derivatives
GB9825946D0 (en) 1998-11-26 1999-01-20 Angeletti P Ist Richerche Bio Pharmaceutical compounds for the inhibition of hepatitis C virus NS3 protease
EP1027885B1 (en) 1999-02-09 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Basic drug compositions with enhanced bioavailability
US20020042046A1 (en) 1999-02-25 2002-04-11 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex
CZ301802B6 (cs) 1999-03-19 2010-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty mocoviny jako inhibitory IMPDH a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
WO2001002424A2 (en) * 1999-07-07 2001-01-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease
CA2376961A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7122627B2 (en) * 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
EP1226237A2 (en) 1999-08-31 2002-07-31 Basf Aktiengesellschaft Method of identifying inhibitors of cdc25
US20020183249A1 (en) 1999-08-31 2002-12-05 Taylor Neil R. Method of identifying inhibitors of CDC25
GB9925955D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Hcv n33 protease inhibitors
US6774212B2 (en) * 1999-12-03 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US6624290B2 (en) 2000-02-08 2003-09-23 Schering Corporation Azapeptides useful in the treatment of Hepatitis C
EP1261611A2 (en) 2000-02-29 2002-12-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
DE60111509T2 (de) * 2000-04-03 2006-05-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von Serin-Proteasen, insbesondere der Hepatitis-C-Virus NS23-Protease
CA2405521C (en) 2000-04-05 2010-06-29 Schering Corporation Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties
CZ20023473A3 (cs) * 2000-04-19 2003-01-15 Schering Corporation Makrocyklická sloučenina a farmaceutický prostředek
CA2414960C (en) 2000-06-30 2012-04-10 Seikagaku Corporation Epoxycarboxamide compound, azide compound, and amino alcohol compound, and process for preparing .alpha.keto amide compound using them
WO2002007761A1 (en) 2000-07-20 2002-01-31 Merck & Co., Inc. Inhibiting hepatitis c virus processing and replication
AR029851A1 (es) * 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
EP1301527A2 (en) 2000-07-21 2003-04-16 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
SI1385870T1 (sl) 2000-07-21 2010-08-31 Schering Corp Peptidi kot NS3-serin proteazni inhibitorji virusa hepatitisa C
EP1303487A4 (en) 2000-07-21 2005-11-23 Schering Corp NOVEL PEPTIDES AS INHIBITORS OF THE NS3 SERINE PROTEASE OF HEPATITIS C VIRUS
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6939692B2 (en) 2000-09-12 2005-09-06 Degussa Ag Nucleotide sequences coding for the pknB gene
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
JP2002198723A (ja) * 2000-11-02 2002-07-12 Ace Technol Co Ltd 広帯域指向性アンテナ
US6602718B1 (en) 2000-11-08 2003-08-05 Becton, Dickinson And Company Method and device for collecting and stabilizing a biological sample
JP3889708B2 (ja) 2000-11-20 2007-03-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎トリペプチド阻害剤
EP1343807B1 (en) 2000-12-12 2009-04-29 Schering Corporation Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
US6653295B2 (en) 2000-12-13 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
WO2002048116A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
WO2002048157A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
JP4848528B2 (ja) 2000-12-28 2011-12-28 株式会社Ｉｈｉ イオン質量分離方法及び装置、並びにイオンドーピング装置
CN1267446C (zh) 2001-01-22 2006-08-02 默克公司 作为依赖于rna的rna病毒聚合酶的抑制剂的核苷衍生物
GB0102342D0 (en) 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US20020187488A1 (en) 2001-01-30 2002-12-12 Chao Lin Quantitative assay for nucleic acids
CA2441688C (en) 2001-03-27 2014-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods useful for hcv infection
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
WO2003003804A2 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Altana Pharma Ag Process for the production of optically active 3-phenylisoserine
CA2449504A1 (en) * 2001-07-11 2003-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bridged bicyclic serine protease inhibitors
JP2003055389A (ja) 2001-08-09 2003-02-26 Univ Tokyo 錯体及びそれを用いたエポキシドの製法
US6824769B2 (en) 2001-08-28 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Optimal compositions and methods thereof for treating HCV infections
EP1441720B8 (en) * 2001-10-24 2012-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4a protease, incorporating a fused ring system
EP1458693A4 (en) 2001-11-14 2005-02-09 Teva Pharma Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and method for making same
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2481369C (en) 2002-04-11 2012-07-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 - ns4 protease
EP1498411B9 (en) 2002-04-25 2013-12-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Diketohydrazine derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
SG174624A1 (en) 2002-08-01 2011-10-28 Pharmasset Inc Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CA2413705A1 (en) 2002-12-06 2004-06-06 Raul Altman Use of meloxicam in combination with an antiplatelet agent for treatment of acute coronary syndrome and related conditions
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US20040180815A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Suanne Nakajima Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2004073599A2 (en) 2003-02-18 2004-09-02 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus, compositions and treatments using the same
JP4550824B2 (ja) 2003-03-05 2010-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎抑制化合物
ATE486889T1 (de) 2003-03-05 2010-11-15 Boehringer Ingelheim Int Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
US20050090450A1 (en) * 2003-04-11 2005-04-28 Farmer Luc J. Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
PT1654261E (pt) 2003-05-21 2008-01-18 Boehringer Ingelheim Int Compostos inibidores da hepatite c
TW200523270A (en) * 2003-07-18 2005-07-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV ns3-ns4a protease
WO2005018330A1 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
TWI359147B (en) 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
JP2007505603A (ja) 2003-09-12 2007-03-15 ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド プロテアーゼ活性および肝障害のための動物モデル
WO2005028502A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US6933760B2 (en) 2003-09-19 2005-08-23 Intel Corporation Reference voltage generator for hysteresis circuit
JP4704342B2 (ja) 2003-09-22 2011-06-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ウイルスに対し活性な大環状ペプチド
US7365092B2 (en) * 2003-10-10 2008-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
RU2006115558A (ru) * 2003-10-10 2007-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибиторы сериновых протеаз, особенно hcv ns3-ns4a протеазы
AR045870A1 (es) 2003-10-11 2005-11-16 Vertex Pharma Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c
AU2004285019B9 (en) 2003-10-27 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV NS3-NS4A protease resistance mutants
SI1677827T1 (sl) 2003-10-27 2009-06-30 Vertex Pharma Zdravilni sestavek proti virusu hepatitisa c (hcv)
WO2005043118A2 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
CN1894211A (zh) 2003-10-28 2007-01-10 沃泰克斯药物股份有限公司 借助费歇尔－芬克型合成和随后的酰化制备4,5－二烷基－3－酰基－吡咯－2－羧酸衍生物
US20050119318A1 (en) 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2004295702A1 (en) 2003-12-01 2005-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions comprising fetal liver cells and methods useful for HCV infection
JP4682155B2 (ja) 2004-01-21 2011-05-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な大環状ペプチド
US7683033B2 (en) * 2004-02-04 2010-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
ES2431314T3 (es) 2004-02-20 2013-11-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibidores de polimerasa vírica
US20050187192A1 (en) 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Pharmaceutical Company Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses
WO2005087730A1 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation 3,4-(cyclopentyl)-fused proline compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
CN1950364B (zh) 2004-03-12 2011-06-08 弗特克斯药品有限公司 制备天冬氨酸缩醛胱冬酶抑制剂的方法和中间体
PE20060309A1 (es) 2004-05-06 2006-04-13 Schering Corp (1r,2s,5s)-n-[(1s)-3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil]-3-[(2s)-2[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]amino]-3,3-dimetil-1-oxobutil]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.o]hexan-2-carboxamida como inhibidor de la ns3/ns4a serina proteasa del virus de l
WO2005123076A2 (en) * 2004-06-08 2005-12-29 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
JP2008511633A (ja) 2004-08-27 2008-04-17 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウィルスｎｓ３セリンプロテアーゼの阻害因子としてのアシルスルホンアミド化合物
EP2374464A3 (en) * 2004-10-01 2011-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV N3S-NS4A protease inhibition
MY141025A (en) * 2004-10-29 2010-02-25 Vertex Pharma Dose forms
US7863274B2 (en) 2005-07-29 2011-01-04 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors
NZ565540A (en) * 2005-08-02 2011-06-30 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases
DE602006013492D1 (de) * 2005-08-19 2010-05-20 Vertex Pharma Verfahren und zwischenprodukte
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7705138B2 (en) * 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
US8039475B2 (en) 2006-02-27 2011-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2007109080A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
CA2646123A1 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for preparing steric compounds
WO2007109604A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US20070218012A1 (en) 2006-03-20 2007-09-20 Bittorf Kevin J Pharmaceutical Compositions
US7651520B2 (en) * 2006-05-30 2010-01-26 Ostial Solutions, Llc Means and method for the accurate placement of a stent at the ostium of an artery
CN101489530A (zh) 2006-05-31 2009-07-22 弗特克斯药品有限公司 白介素1β转化酶的口服控制释放制剂
US7708294B2 (en) 2006-11-02 2010-05-04 Gm Global Technology Operations, Inc. Detachable dual-use platform apparatus and method
CN101903392A (zh) 2007-02-27 2010-12-01 弗特克斯药品有限公司 丝氨酸蛋白酶的抑制剂
US7910587B2 (en) * 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
US7959488B2 (en) * 2007-10-15 2011-06-14 Tania Alessandra Talamo Brassiere pad system

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004279800B2 (en) 2011-06-30
NZ545158A (en) 2009-11-27
US20080311079A1 (en) 2008-12-18
TW201127828A (en) 2011-08-16
PE20050374A1 (es) 2005-05-30
NZ580205A (en) 2011-04-29
MY148123A (en) 2013-02-28
EP2573083A1 (en) 2013-03-27
WO2005035525A3 (en) 2005-10-20
BRPI0414176A (pt) 2006-10-31
JP4767852B2 (ja) 2011-09-07
TW200524912A (en) 2005-08-01
AR045596A1 (es) 2005-11-02
US20050137139A1 (en) 2005-06-23
KR20060073610A (ko) 2006-06-28
JP2011157369A (ja) 2011-08-18
NO20061426L (no) 2006-03-29
EP1667998A2 (en) 2006-06-14
RU2006110934A (ru) 2007-10-10
MXPA06002476A (es) 2006-06-20
KR20120051751A (ko) 2012-05-22
WO2005035525A2 (en) 2005-04-21
CN1845920B (zh) 2011-11-09
CA2536436A1 (en) 2005-04-21
UY28500A1 (es) 2005-04-29
RU2011137875A (ru) 2013-03-20
US7378422B2 (en) 2008-05-27
TWI359147B (en) 2012-03-01
US7745444B2 (en) 2010-06-29
US8217048B2 (en) 2012-07-10
US20110104115A1 (en) 2011-05-05
AU2004279800B9 (en) 2011-08-25
US20130116169A1 (en) 2013-05-09
AU2004279800A1 (en) 2005-04-21
CN1845920A (zh) 2006-10-11
CN102408469A (zh) 2012-04-11
IL173627A0 (en) 2006-07-05
CA2536436C (en) 2013-04-09
JP2007504251A (ja) 2007-03-01
HK1095594A1 (en) 2007-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2440368C2 (ru) 2-амидо-4-арилокси-1-карбонилпирролидиновые производные в качестве ингибиторов серинпротеаз, в частности протеазы ns3-ns4a hcv
EP1692157B1 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
JP4685775B2 (ja) セリンプロテアーゼ、とりわけｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤
US20050215486A1 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
AU2012202822A1 (en) Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120908