JP2009530415A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年3月20日に出願された米国特許出願第60/784,428号に対して優先権を主張する。前記出願の開示は、本願の開示の一部と考えられる(そして本願の開示中で参考として援用する)。
本開示は、医薬組成物に関する。
C型肝炎ウイルス(「HCV」)による感染症は、人間の切実な医療問題である。HCVは、非A型、非B型肝炎の殆どの症例についての原因因子として認識されており、世界的に、人間の血清抗体陽性率は3%と推定される[非特許文献1]。米国だけで400万人近くが感染していると言える[非特許文献2;非特許文献3]。
本発明者らは、VX−950の改善された形態および製剤、例えば、結晶質VX−950に比べて改善されたバイオアベイラビリティを有する形態および製剤を発見した。これらの形態および製剤は、HCV感染症の治療に有用である。VX−950を含有する製剤中の2つ以上のポリマー(例えば、多数のポリマー)の存在が、改善された特性をもたらすために役立ち得る、例えば、VX−950を安定させることができることも発見した。
一部の実施形態において、前記固体分散体は、約60%と約70%の間(例えば、約65%)のVX−950、約12%と約22%の間(例えば、約17%)のHPMCポリマー、例えばHPMC60SH50、約12%と約22%の間(例えば、約17%)のHPMCASポリマー、例えばHPMCAS−HG、および約0.1%と約5%の間(例えば、約1%)の界面活性剤、例えばSLSを含む。
VX−950の非晶質固体分散体(この場合、前記VX−950は、その医薬組成物の約25〜85%(重量/重量)を構成する)、
多数のポリマー(この場合、前記多数は、2つのセルロースポリマーを含み、および前記多数のポリマーは、その医薬組成物の約15〜75%(重量/重量)を構成する)、および
界面活性剤(この場合、前記界面活性剤は、その医薬組成物の約0.5〜2%(重量/重量)を構成する)。
a)VX−950とポリマーの混合物(例えば、結晶化阻害または安定化用ポリマー)と溶媒との溶液を作ること;
b)その溶液から溶媒を急速に除去して、VX−950と結晶化阻害用ポリマー混合物とを含む固体非晶質分散体を作ること
を含む、VX−950の固体分散体を調製するためのプロセスも提供する。一定の実施形態において、前記溶媒は、噴霧乾燥によって除去される。
a)VX−950と、ポリマー(例えば、次のうちの1つ以上:支持ポリマー、結晶化阻害用ポリマー、または安定化用ポリマー)の混合物と、溶媒(または溶媒の混合物)との混合物を作ること;および
b)その混合物を噴霧乾燥させて、VX−950を含む固体分散体を作ること
を含む、VX−950の固体分散体を調製するためのプロセスを提供する。
a)VX−950と多数のポリマーと溶媒とを含む混合物を作ること;および
b)その混合物を噴霧乾燥させて、VX−950を含む固体分散体を作ること
を含む。
a)低水溶性薬物と、少なくとも1つのポリマーと、少なくとも1つの不揮発性溶媒を含む溶媒系との混合物を作るまたは生じさせること;および
b)その混合物を噴霧乾燥させて低水溶性薬物を含む固体分散体を作って、その薬物の固体分散体を得ること
を含む。
a)VX−950とセルロース系ポリマーと溶媒との溶液を作るまたは生じさせること(この場合、前記溶媒は、少なくとも1つの不揮発性溶媒成分(例えば、氷酢酸)を含む);
b)その混合物を噴霧乾燥させて、VX−950とセルロース系ポリマーを含む固体非晶質分散体を作ること
を含む、VX−950の固体分散体を調製するためのプロセスを提供する。
a)VX−950と、少なくとも1つのセルロース系ポリマーと、溶媒との混合物を作るまたは生じさせること(この場合、前記溶媒は、氷酢酸を含む);
b)その混合物を噴霧乾燥させて、VX−950を含む固体分散体を作ること
を含む、VX−950の固体分散体を調製するためのプロセスを提供する。
一般に、VX−950の微粉化結晶質薬物粉末をラットに経口投与した後の絶対バイオアベイラビリティは0.5%未満であることが判明した。VX−950と従来の製薬用賦形剤の単純混合物は、哺乳動物に経口投与すると、同様に低いバイオアベイラビリティを示す。結晶質形態のVX−950を含む組成物(すなわち、VX−950の有意な部分が結晶質形態である場合)は、一般に、VX−950の十分な治療効果をもたらす程の薬物吸収を達成しない。本明細書に記載する組成物は、比較的改善されたバイオアベイラビリティをもたらす。従って、一部の実施形態において、非晶質VX−950の調製物を提供する。例えば、結晶質VX−950などの不純物が実質的にない精製された調製物を記載する。一部の実施形態において、本開示は、VX−950を含む固体分散体の形態の医薬組成物を含む。本開示の組成物は、安定であり、投与が容易であり、ならびに投与するとVX−950の高いバイオアベイラビリティをもたらす。
例えば、米国特許公開出願第2003/0186952号(その中のパラグラフ1092に引用されている文献を参照のこと)および米国特許公開出願第2003/0185891号に記載されているものをはじめとする、非晶質形態および固体分散体を得るための任意の方法を、本開示に関連して用いることができる。一般に、用いることができる方法は、混合物からの溶媒もしくは溶媒混合物の急速除去または溶融サンプルの冷却を伴うものを含む。そうした方法としては、回転蒸発、フリーズドライ(すなわち、凍結乾燥)、真空乾燥、溶融凝固、および溶融押出しが挙げられるが、これらに限定されない。しかし、本開示の好ましい実施形態は、噴霧乾燥によって得られる非晶質固体分散体を伴う。従って、もう1つの実施形態において、本開示は、噴霧乾燥して溶媒または溶媒混合物を除去することにより得られた生成物の乾燥を提供する。
VX−950と多数のポリマー(または固体担体(単数もしくは複数))を含む固体分散体を本明細書において提供する。多数のポリマーのポリマー混合物は、非晶質固体分散体系の一部分として、前記薬物とともに使用することができる。理論により拘束されないが、多数のポリマーの存在は、ポリマー不在の場合に発生する結晶化の量または速度と比較して、前記薬物の結晶化の防止、その量または速度の減少または遅速を助長することができる。例えば、多数のポリマーを使用すると、ポリマー不在の場合の結晶化の量と比較して、結晶化の量を少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約99%減少させることができる。例えば、多数のポリマーは、水性媒質、例えば胃液中、および/または腸液中での結晶化から薬物を保護することができる。例えば、HPMCは、低pHでの、例えば胃液中での(例えば、VX−950の)結晶化の量の減少を助長することができる。HPMCは、胃液(例えば、空腹時または摂食時胃液)、および人工胃液(「SGF」)(例えば、空腹時または摂食時SGF)中での保護をもたらすことができる。もう1つの例として、HPMCASは、物理的安定性増大をもたらすことができ、ならびに腸液(例えば、空腹時または摂食時腸液)および人工腸液(「SIF」)(例えば、空腹時または摂食時SIF)中での(例えば、VX−950の)結晶化の量を減少させることができる。結果として、VX−950のバイオアベイラビリティ、溶解度および吸収のうちの1つ以上を向上させることができる。加えて、結晶化速度の減少により、多数のポリマーは、VX−950を含有する組成物、例えば噴霧乾燥分散体または固体形(例えば、錠剤)の貯蔵安定性を、ポリマーを使用しないときの組成物の安定性に比べて、少なくとも約10%(例えば、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%)増大させることができる。前記多数のポリマーは、(例えば、4℃でまたは室温で保管されたとき)前記固体分散体の安定性を、同一の条件下およびポリマー不在の状態で保管された固体分散体と比較して、少なくとも約10%(例えば、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%)増大させることができる。
1.併用での前記ポリマーのガラス転移温度は、VX−950のガラス転移温度より約10〜15℃以上低い温度を有さねばならない。好ましくは、併用での前記ポリマーのガラス転移温度は、VX−950のガラス転移温度より高く、一般に、その薬物製品の望ましい保管温度より少なくとも50℃高い。例えば、少なくとも100℃、少なくとも105℃、少なくとも105℃、少なくとも110℃、少なくとも120℃、少なくとも130℃、少なくとも140℃、少なくとも150℃、少なくとも160℃、少なくとも160度、またはそれより高い。
固体分散体、例えば、噴霧乾燥分散体、または他の組成物は、界面活性剤を含むことがある。界面活性剤または界面活性剤混合物は、一般に、固体分散体と水性媒質の間の表面張力を減少させるであろう。適切な界面活性剤または界面活性剤混合物は、固体分散体からのVX−950の水溶性およびバイオアベイラビリティも向上させることができる。本開示に関連して使用するための界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Spans(登録商標))、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Tween(登録商標))、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム(SDBS)、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム(ドクセート)、ジオキシコール酸ナトリウム塩(DOSS)、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイド(HTAB)、N−ラウロイルサルコシンナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、Gelucire 44/14、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ビタミンEまたはトコール誘導体、例えばアルファトコフェロール(例えば、d−アルファトコフェロール、dl−アルファトコフェロール、トコフェロールコハク酸エステル)およびトコフェリルエステル、例えば、トコフェリル酢酸エステル、トコフェリルコハク酸エステル、例えば、ビタミンE d−アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(TPGS;例えば、EastmanからのビタミンE TPGS)、レシチン,MW 677−692、グルタミン酸モノナトリウム一水和物、Labrasol、PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、Transcutol、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Solutol HS−15、ポリエチレングリコール/ヒドロキシステアレート、タウロコール酸、Pluronic F68、Pluronic F108およびPluronic F127(または任意の他のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー(Pluronic(登録商標))もしくは飽和ポリグリコール化グリセリド(Gelucirs(登録商標)))が挙げられるが、これらに限定されない。本開示に関連して使用することができるそうした界面活性剤の具体的な例としては、Span 65、Span 25、Tween 20、Capryol 90、Pluronic F108、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ビタミンE TPGS、プルロニック類およびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。SLS(例えば、SigmaまたはFischer)およびビタミンE TPGSが好ましい。
医薬組成物も本明細書において提供する。本開示のVX−950の形態および固体分散体は、患者に投与するための医薬組成物を調製するためにさらに加工することができる。固体分散体は、医薬組成物と見なすこともできるが、投与前にさらなる加工を必要とすることがある(例えば、固体分散体をさらに錠剤に調合することができる)。すべてのそうした医薬組成物、剤形および医薬製剤(例えば、徐放性または即時放出性製剤)が本開示に包含されることとなる。本製剤は、公知の方法に従って公知の成分を使用して調製することができる(Handbook of Pharmaceutical Excipients参照)。理解されるであろうが、経口製剤が、多くの場合、医薬投与に好ましい。
1日につき約0.01から約100mg/kg(体重)、好ましくは1日につき約10から約100mg/kg(体重)のVX−950という投薬レベルが、HCV媒介疾患の予防および治療に有用である。一部の実施形態において、投薬レベルは、約0.4から約10g/日であり、例えば、(約70kgと算定された人の平均サイズに基づき)1人当たり、約1から約4g/日、好ましくは、約2から約3.5g/日を含む。一般に、本発明の医薬組成物は、本発明によると、1日につき約1から約5回、好ましくは1日につき約1から約3回、あるいは持続点滴として、投与されるであろう。一部の実施形態において、VX−950は、制御放出製剤を使用して投与される。一部の実施形態において、これは、VX−950の比較的安定な血中レベルをもたらすことを助長し得る。
本開示の方法は、免疫修飾剤;抗ウイルス薬;HCVプロテアーゼの阻害剤;HCV生活環における別のターゲットの阻害剤;リボソーム内部進入阻害剤、広域スペクトルウイルス阻害剤;別のシトクロムP−450阻害剤;またはこれらの組み合わせからから選択される追加の薬剤を含む別の成分の投与も含むことがある。
次の成分を含む固体分散体を調製した:
表1:製剤組成:1.250kgのVX−950当たり55/24.4/19.6/1(重量/重量/重量/重量)のVX−950/HPMCAS−HG/HPMC−60SH/SLS(22.727kgの全バッチサイズ;2.273kgの全固形分)。
次の成分を含む固体分散体を調製した:
表2:製剤組成:1.250kgのVX−950当たり55/14.7/29.3/1(重量/重量/重量/重量)のVX−950/HPMCAS−HG/HPMC−60SH/SLS(22.727kgの全バッチサイズ;2.273kgの全固形分)。
次の成分を含む固体分散体を調製した:
表3:製剤組成:1.250kgのVX−950当たり60/24.4/14.6/1(重量/重量/重量/重量)のVX−950/HPMCAS−HG/HPMC−60SH/SLS(20.83kgの全バッチサイズ;2.083kgの全固形分)。
次の成分を含む固体分散体を調製した:
表4:製剤組成:1.250kgのVX−950当たり65/17/17/1(重量/重量/重量/重量)のVX−950/HPMCAS−HG/HPMC−60SH/SLS(19.23kgの全バッチサイズ;1.923kgの全固形分)。
次の成分を含む固体分散体を調製した:
表5:製剤組成:1.250kgのVX−950当たり70/9.7/19.3/1(重量/重量/重量/重量)のVX−950/HPMCAS−HG/HPMC−60SH/SLS(17.86kgの全バッチサイズ;1.786kgの全固形分)。
次の成分を含む固体分散体を調製した:
表6:製剤組成:1.250kgのVX−950当たり60/39/0/1(重量/重量/重量/重量)のVX−950/HPMCAS−HG/HPMC−60SH/SLS(20.833kgの全バッチサイズ;2.083kgの全固形分)。
A)溶液および噴霧乾燥機の準備
1)塩化メチレンを平衡溶媒タンクに用意した。
1)噴霧乾燥機をほぼ吐出し温度まで加熱した。オペレーターは、回収ポットが乾燥されていることを確認した。
1)サンプリング計画に従ってサンプルを採取した。
1)噴霧乾燥された分散体を認定真空乾燥期に充填した。サンプリング計画に従ってサンプルを採取した。
1)この分散体のサンプルを、残留溶媒(例えば、塩化メチレン、アセトン)、粒径および分布、バルクおよびタップ密度、アッセイ/不純物、XRDおよびSEMについて検査した。
攪拌機および熱回路を装備したパイロット規模反応器(R31)を初期バッチ溶液の混合に使用した。パイロット規模噴霧乾燥機、SD81(拡張室を有するNiro可動式小型噴霧乾燥機)を正常噴霧乾燥モードで使用した。Niro 1.0mm 二液噴霧器を使用し、これは、噴霧乾燥容器の上から約5cmに配置した。慣性サイクロンが、製品をプロセスガスおよび溶媒蒸気から分離した。その後、フィルターバッグが、そのサイクロンによって分離されなかった微粒子を収集した。結果として得られたガスを濃縮して、プロセス溶媒を除去し、排出した(開放サイクル)。
基本プロセス制御およびパラメータを噴霧乾燥プロセスと真空乾燥プロセスの両方に用いた。一次プロセス制御パラメータは、予備調査バッチによって特定した。
●設置した二液ノズル
●霧化ガス圧およびロタメータの高度%
●流入温度
●冷却器温度設定点(約−15℃)
であった。
●吐出し温度
●乾燥用ガスのΔP
●全運転の平均溶液供給量
であった。
使用したすべての賦形剤およびプロセス溶媒は、本明細書において示すようなヨーロッパ薬局方、日本薬局方またはUSP/NFの最新モノグラフに準拠する。すべての賦形剤よびプロセス溶媒は、認可を受けた供給業者から購入した。製造者発行の分析証明書は、信用されるであろうし、すべての材料は、ID試験されるであろう。
製造が完了し次第、分散体を包装する。
下の表9に(全分散体の重量パーセントとして)与える成分を含む非晶質VX−950の固体分散体を調製し、37.5℃の空腹時SGFへの固体分散体の溶解を測定した。溶解グラフを図3に示す。
下の表10に(全分散体の重量パーセントとして)与える成分を含む非晶質VX−950の固体分散体を調製し、37.5℃の空腹時SGFへの固体分散体の溶解を測定した。溶解グラフを図4に示す。
表10:VX−950の固体分散体
表12に示す溶媒混合物を用いて、非晶質VX−950の以下の固体分散体を調製した。それらの分散体についてのD50およびバルク密度を決定した。含有率についての値は、重量パーセントで与える。
本開示の非晶質VX−950の噴霧乾燥分散体は、錠剤の作製に使用することができる。この錠剤は、溶融粒状体に調合されたビタミンE TPGSを含む、表13に示す製剤を含有し得る:
表13:VX−950の噴霧乾燥分散体を含有する錠剤化製剤
Claims (85)
- 非晶質VX−950および多数のポリマーを含む固体分散体。
- 約40%未満の結晶質VX−950を含む、請求項1に記載の固体分散体。
- 実質的に結晶質VX−950がない、請求項1に記載の固体分散体。
- 界面活性剤または不活性の医薬的に許容される物質をさらに含む、請求項1に記載の固体分散体。
- 前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)またはビタミンEもしくはその誘導体である、請求項4に記載の固体分散体。
- 前記界面活性剤が、SLSである、請求項5に記載の固体分散体。
- 前記界面活性剤が、ビタミンEまたはその誘導体である、請求項5に記載の固体分散体。
- 前記界面活性剤が、約0.1%と約10%の間の量で存在する、請求項5に記載の固体分散体。
- 前記多数のポリマーが、2つのポリマーを含む、請求項1に記載の固体分散体。
- 前記多数のポリマーが、セルロースポリマーを含む、請求項9に記載の固体分散体。
- 前記セルロースポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、請求項10に記載の固体分散体。
- 前記セルロースポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)である、請求項10に記載の固体分散体。
- 前記多数のポリマーが、2つのセルロースポリマーを含む、請求項9に記載の固体分散体。
- 前記2つのセルロースポリマーのうちの1つが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、請求項13に記載の固体分散体。
- 前記2つのセルロースポリマーのうちの1つが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)である、請求項13に記載の固体分散体。
- 前記多数のポリマーが、HPMCおよびHPMCASを含む、請求項13に記載の固体分散体。
- 界面活性剤または不活性の医薬的に許容される物質を含む、請求項13に記載の固体分散体。
- 前記界面活性剤が、SLSまたはビタミンEもしくはその誘導体である、請求項17に記載の固体分散体。
- 前記界面活性剤が、SLSである、請求項18に記載の固体分散体。
- 前記界面活性剤が、ビタミンEまたはその誘導体である、請求項18に記載の固体分散体。
- 前記界面活性剤が、約0.1%と約10%の間の量で存在する、請求項20に記載の固体分散体。
- 第一のポリマーが、約1%と約99%の間の量で存在し、第二のポリマーが、約1%と約99%の間の量で存在し、該第一および第二のポリマーが、総計で、その固体分散体中に存在する全ポリマーの100%になる、請求項9に記載の固体分散体。
- 前記第一のポリマーが、HPMCASである、請求項22に記載の固体分散体。
- 前記第二のポリマーが、HPMCである、請求項22に記載の固体分散体。
- 前記第一のポリマーが、約28%と約38%の間の量で存在し、前記第二のポリマーが、約62%と約72%の間の量で存在する、請求項9に記載の固体分散体。
- 前記第一のポリマーが、約47%と約57%の間の量で存在し、前記第二のポリマーが、約43%と約53%の間の量で存在する、請求項9に記載の固体分散体。
- 前記第一のポリマーが、約58%と約68%の間の量で存在し、前記第二のポリマーが、約32%と約42%の間の量で存在する、請求項9に記載の固体分散体。
- 前記第一のポリマーが、約45%と約55%の間の量で存在し、前記第二のポリマーが、約45%と約55%の間の量で存在する、請求項9に記載の固体分散体。
- 前記多数のポリマーが、それらの多数のポリマーが存在する場合でない固体分散体と比較して、非晶質VX−950の結晶化の量または速度を少なくとも10%減少させる、請求項1に記載の固体分散体。
- 前記多数のポリマーが、それらの多数のポリマーが存在する場合でない固体分散体と比較して、非晶質VX−950の物理的安定性を少なくとも10%改善する、請求項1に記載の固体分散体。
- 前記多数のポリマーが、それらの多数のポリマーが存在する場合でない固体分散体と比較して、保管されたときのその固体分散体の化学的または物理的安定性を少なくとも10%増大させる、請求項1に記載の固体分散体。
- 前記VX−950が、前記多数のポリマーが存在する場合でない非晶質VX−950に比べて改善された物理的または化学的安定性を有する、請求項1に記載の固体分散体。
- 前記多数のポリマーが、約5重量%から約80重量%の量で存在する、請求項1に記載の固体分散体。
- 約55%のVX−950、約19.6%のHPMCポリマー、例えばHPMC60SH50、約24.4%のHPMCASポリマー、例えばHPMCAS−HG、および約1%の界面活性剤を含む、請求項1に記載の固体分散体。
- 約55%のVX−950、約29.3%のHPMCポリマー、例えばHPMC60SH50、約14.7%のHPMCASポリマー、例えばHPMCAS−HG、および約1%の界面活性剤、例えばSLSを含む固体分散体を含む、請求項1に記載の固体分散体。
- 約60%のVX−950、約14.6%のHPMCポリマー、例えばHPMC60SH50、約24.4%のHPMCASポリマー、例えばHPMCAS−HG、および約1%の界面活性剤、例えばSLSを含む、請求項1に記載の固体分散体。
- 約65%のVX−950、約17%のHPMCポリマー、例えばHPMC60SH50、約17%のHPMCASポリマー、例えばHPMCAS−HG、および約1%の界面活性剤、例えばSLSを含む、請求項1に記載の固体分散体。
- 約70%のVX−950、約19.3%のHPMCポリマー、例えばHPMC60SH50、約9.7%のHPMCASポリマー、例えばHPMCAS−HG、および約1%の界面活性剤、例えばSLSを含む、請求項1に記載の固体分散体。
- 前記VX−950の少なくとも約80重量%が、非晶質形態である、請求項1に記載の固体分散体。
- 前記VX−950の実質的にすべてが、非晶質形態である、請求項39に記載の固体分散体。
- 前記VX−950が、L−異性体とD−異性体の混合物である、請求項1に記載の固体分散体。
- 前記VX−950が、実質的に純粋なL−異性体である、請求項1に記載の固体分散体。
- 噴霧乾燥によって得られる、請求項1に記載の固体分散体。
- 非晶質VX−950および多数のポリマーを含む医薬組成物。
- 前記非晶質VX−950に、実質的に結晶質VX−950がない、請求項44に記載の組成物。
- 固体分散体として非晶質VX−950および多数のポリマーと、界面活性剤、不活性の医薬的に許容される物質または医薬的に許容される担体のうちの1つ以上とを含む、医薬組成物。
- 前記多数のポリマーが、1つまたは1つより多くの水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマーを含む、請求項46に記載の医薬組成物。
- 前記VX−950が、結晶質VX−950に比べて、改善された物理的または化学的安定性を有する、請求項46に記載の医薬組成物。
- 前記多数のポリマーが、それらの多数のポリマーが存在する場合でない医薬組成物と比較して、非晶質VX−950の結晶化の量または速度を少なくとも10%減少させる、請求項46に記載の医薬組成物。
- 前記多数のポリマーが、それらの多数のポリマーが存在する場合でない医薬組成物と比較して、その医薬組成物の化学的または物理的安定性を少なくとも10%増大させる、請求項46に記載の医薬組成物。
- 前記VX−950が、前記多数のポリマーが存在する場合でない非晶質VX−950に比べて、改善された物理的または化学的安定性を有する、請求項46に記載の医薬組成物。
- 前記多数のポリマーが、HPMCを含む、請求項46に記載の医薬組成物。
- 前記多数のポリマーが、HPMCASを含む、請求項46に記載の医薬組成物。
- VX−950の非晶質固体分散体(この場合、前記VX−950は、その医薬組成物の約25〜85%(重量/重量)を構成する)、
多数のポリマー(この場合、前記多数は、2つのセルロースポリマーを含み、および前記多数のポリマーは、その医薬組成物の約15〜75%(重量/重量)を構成する)、および
界面活性剤(この場合、前記界面活性剤は、その医薬組成物の約0.5〜2%(重量/重量)を構成する)
を含む医薬組成物。 - セルロースポリマーが、HPMCである、請求項54に記載の医薬組成物。
- セルロースポリマーが、HPMCASである、請求項54に記載の医薬組成物。
- 前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンE TPGSである、請求項54に記載の医薬組成物。
- 前記VX−950が、その医薬組成物の約55%から約70%(重量/重量)を構成し、
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンE TPGSであり、およびその医薬組成物の約1%(重量/重量)を構成し、ならびに
前記多数のポリマーが、HPMCおよびHPMCASを含み、その医薬組成物の約44%から約29%(重量/重量)を構成し、その結果、総計でその組成物の100%(重量/重量)となる、
請求項54に記載の医薬組成物。 - 前記VX−950が、その医薬組成物の約55%(重量/重量)を構成し、
前記多数のポリマーが、その医薬組成物の約44%(重量/重量)を構成し、および
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンE TPGSであり、およびその医薬組成物の約1%(重量/重量)を構成する、
請求項54に記載の医薬組成物。 - 前記多数のポリマーが、約55.5%(重量/重量)のHPMCASおよび約44.5%(重量/重量)のHPMCを含む、請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記VX−950が、その医薬組成物の約55%(重量/重量)を構成し、
前記多数のポリマーが、その医薬組成物の約44%(重量/重量)を構成し、および
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンE TPGSであり、およびその医薬組成物の約1%(重量/重量)を構成する、
請求項54に記載の医薬組成物。 - 前記多数のポリマーが、約33%(重量/重量)のHPMCASおよび約67%(重量/重量)のHPMCを含む、請求項61に記載の医薬組成物。
- 前記VX−950が、その医薬組成物の約60%(重量/重量)を構成し、
前記多数のポリマーが、その医薬組成物の約39%(重量/重量)を構成し、および
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンE TPGSであり、およびその医薬組成物の約1%(重量/重量)を構成する、
請求項54に記載の医薬組成物。 - 前記多数のポリマーが、約63%(重量/重量)のHPMCASおよび約36%(重量/重量)のHPMCを含む、請求項63に記載の医薬組成物。
- 前記VX−950が、その医薬組成物の約65%(重量/重量)を構成し、
前記多数のポリマーが、その医薬組成物の約34%(重量/重量)を構成し、および
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンE TPGSであり、およびその医薬組成物の約1%(重量/重量)を構成する、
請求項54に記載の医薬組成物。 - 前記多数のポリマーが、約50%(重量/重量)のHPMCASおよび約50%(重量/重量)のHPMCを含む、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記VX−950が、その医薬組成物の約70%(重量/重量)を構成し、
前記多数のポリマーが、その医薬組成物の約29%(重量/重量)を構成し、および
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンE TPGSであり、およびその医薬組成物の約1%(重量/重量)を構成する、
請求項54に記載の医薬組成物。 - 前記多数のポリマーが、約33%(重量/重量)のHPMCASおよび約67%(重量/重量)のHPMCを含む、請求項67に記載の医薬組成物。
- VX−950および多数のポリマーを噴霧乾燥させて、VX−950の固体分散体を生じさせることを含む、非晶質形態のVX−950および多数のポリマーを含む固体分散体を調製するための方法。
- 前記VX−950と前記多数のポリマーと適する溶媒とを併せて混合物を作り、その後、その混合物を噴霧乾燥させてVX−950の固体分散体を得ることを含む、請求項69に記載の方法。
- a)VX−950と前記多数のポリマーと溶媒とを含む混合物を作ること;および
b)その混合物を噴霧乾燥させて、VX−950を含む固体分散体を作ること
を含む、請求項69に記載の方法。 - 前記多数のポリマーが、HPMCまたはHPMCASを含む、請求項71に記載の方法。
- 前記多数のポリマーが、HPMCおよびHPMCASを含む、請求項71に記載の方法。
- 前記多数のポリマーが、前記固体分散体中に約20重量%から約60重量%の量で存在する、請求項71に記載の方法。
- 前記混合物が、界面活性剤をさらに含む、請求項69に記載の方法。
- 前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)またはビタミンE TPGSである、請求項75に記載の方法。
- 前記溶媒が、塩化メチレンを含む、請求項71に記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトンを含む、請求項71に記載の方法。
- 前記溶媒が、約0%から約30%のアセトンおよび約70%から約100%の塩化メチレンを含む、請求項71に記載の方法。
- 前記溶媒が、約0%から約40%のアセトンおよび約60%から約100%の塩化メチレンを含む、請求項71に記載の方法。
- 請求項71に記載の方法に従って調製された固体分散体。
- 請求項1に記載の固体分散体の投与を含む、哺乳動物におけるHCV感染症の治療方法。
- 免疫修飾剤;抗ウイルス薬;HCV NS3/4Aプロテアーゼの別の阻害剤;IMPDHの別の阻害剤;HCV生活環におけるNS3/4Aプロテアーゼ以外のターゲットの阻害剤;リボソーム内部進入阻害剤、広域スペクトルウイルス阻害剤;シトクロムP−450阻害剤;またはこれらの組み合わせから選択される追加の薬剤の投与を含む、請求項82に記載の方法。
- 請求項1に記載のVX−950の固体分散体を含む、医薬品パックまたはキット。
- 請求項1に記載のVX−950の固体分散体を含む経口製剤。
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