KR20140146036A - 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온 제제 및 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents
피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온 제제 및 이의 제조 및 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 제제, 및 세포 증식성 장애 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료학상 유효량의, 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 화합물을 함유하는 제제를 투여함으로써 세포 증식성 장애, 예컨대, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2011년 7월 7일 출원된 미국 가출원 번호 제61/505,175호의 우선권 및 이점을 주장하며, 이 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
미국에서 암은 사망의 2번째 주된 원인이며, 오직 심장 질환만이 이를 능가한다(문헌 [Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.]). 암 진단 및 치료가 최근 진보되었음에도 불구하고, 암이 조기 발견된 경우라면, 수술 및 방사선요법이 치유력이 있을 수 있지만, 전이성 질환에 대한 현 약물 요법은 대개 고식적이며, 좀처럼 장기간의 치유를 제공하지 못한다. 새로운 화학요법이 시장에 출시되었음에도 불구하고, 단일 요법에서, 또는 제1선 요법으로서, 및 저항성 종양 치료에서 제2 및 제3선 요법으로서의 현 작용제와 함께 병용되는 데 효과적인 신규한 약물이 계속해서 요구되고 있다.
암 세포는 정의상 이질성이다. 예를 들어, 단일 조직 또는 세포 유형 내에서, 다중의 돌연변이 '기전'을 통해 암이 발생할 수 있다. 따라서, 빈번하게는 다른 개체에서 기원한 것인 같은 조직 및 같은 조직 형태의 종양으로부터 채취된 암 세포들 간에 이질성이 존재한다. 빈번하게 관찰되는, 일부암과 관련된 돌연변이 '기전'은 한 조직 유형과 또 다른 것 사이에도 상이할 수 있다(예컨대, 빈번하게 관찰되는, 결장암을 일으키는 돌연변이 '기전'은 빈번하게 관찰되는, 백혈병을 일으키는 '기전'과 상이할 수 있다). 그러므로, 흔히 특정 암이 특정 화학요법제에 반응할지 여부를 예측하는 것은 어렵다(문헌 [Cancer Medicine, 5th Edition, Bast et al. eds., B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario]).
정상 세포의 성장 및 분화를 조절하는 세포 신호전달 경로의 성분은 조절에 이상이 생기면, 세포 증식성 장애 및 암을 발생시킨다. 세포 신호전달 단백질의 돌연변이는 상기 단백질이 세포 주기 동안 부적절한 횟수로 또는 부적절한 수준으로 발현되거나, 활성화되도록 함으로써, 결국에는 비조절성 세포 성장 또는 세포-세포 부착 특성의 변화를 일으킬 수 있다. 예를 들어, 돌연변이, 유전자 재배열, 유전자증폭에 의한 수용체 티로신 키나제의 조절이상, 및 수용체 및 리간드, 둘 모두의 과다발현은 인간 암의 발생 및 진행과 관련이 있다.
c-Met 수용체 티로신 키나제는 산란 인자로도 알려져 있는, 간세포 성장 인자(HGF: hepatocyte growth factor)에 대한 고친화성 수용체로서 유일하게 알려져 있는 것이다. HGF가 c-Met 세포외 리간드 결합 도메인에 결합하게 되면, 수용체는 다량체화되고, c-Met의 세포내 부위 중의 다중 티로신 잔기는 인산화된다. c-Met가 활성화되면, 어댑터 단백질, 예컨대, Gab-1, Grb-2, Shc, 및 c-Cbl의 결합 및 인산화가 일어나고, 이어서, 신호전달 인자, 예컨대, PI3K, PLC-γ, STAT, ERK1 및 2, 및 FAK는 활성화된다. 인간 암에서 c-Met 및 HGF는 조절이상 상태이며, 이는 질환 진행 및 전이 동안 세포 성장의 조절이상, 종양 세포 파종 및 종양 침윤의 원인이 될 수 있다(예컨대, 문헌 [Journal of Clinical Investigation 109: 863-867 (2002)] 및 [Cancer Cell pp 5-6 July 2004] 참조). c-Met 및 HGF는 다수의 암에서 주변 조직에 비하여 고도로 발현되는데, 이러한 발현은 환자의 불량한 예후와 상관관계가 있다(문헌 [Journal of Cellular Biochemistry 86: 665-677 (2002)]; [Int . J. Cancer ( Pred . Oncol.) 74: 301-309 (1997)]; [Clinical Cancer Research 9: 1480-1488 (2003)]; 및 [Cancer Research 62: 589-596 (2002)] 참조). 어느 이론으로 제한하고자 하지 않으면서, c-Met 및 HGF는 DNA 손상제에 의해 유도되는 세포 사멸로부터 종양을 보호할 수 있으며, 따라서, 이는 종양의 항암제 저항성 및 방사선 저항성의 원인이 될 수 있다. 어느 이론으로 제한하고자 하지 않으면서, 유방암을 비롯한 증식성 장애의 치료에서 c-Met 억제제가 치료제로서 유용할 수 있다(예컨대, 문헌 [Cancer and Metastasis Reviews 22: 309-325 (2003)]). 따라서, 상기 인자들을 조절하고, 암을 치료하기 위한 신규한 화합물 및 방법이 요구된다. 본 발명은 이러한 요구 사항을 처리한다.
본 발명의 요약
본 발명은 37℃에서의 수용해도가 0 내지 10 ㎍/mL인 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 화합물은 결정질 입자 형태이고, 입자의 99%는 직경이 27 ㎛ 이하인 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 37℃에서의 수용해도가 0 내지 10 ㎍/mL인 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 화합물은 결정질 입자 형태이고, 입자의 99%는 직경이 27 ㎛ 이하인 조성물을 1 이상의 첨가제와 혼합하는 단계; 수득된 혼합물을, 결합제를 포함하는 수용액과 함께 습식 조립화시키는 단계; 및 임의적으로 수득된 과립제(granule)를 윤활제와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 37℃에서의 수용해도가 0 내지 10 ㎍/mL인 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 화합물은 결정질 입자 형태이고, 입자의 99%는 직경이 27 ㎛ 이하인 조성물을 1 이상의 첨가제와 혼합하는 단계; 수득된 혼합물을, 결합제를 포함하는 수용액과 함께 혼련시키는 단계; 혼련된 혼합물을 다이 또는 스크린 표면에 가압시켜 이를 압출 조립화시키는 단계; 및 임의적으로 수득된 과립제를 윤활제와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
조성물에서 입자의 90%는 직경이 17 ㎛ 이하일 수 있고, 바람직하게, 약 4 ㎛ 내지 약 10 ㎛일 수 있다. 조성물에서 입자의 50%는 직경이 7 ㎛ 이하일 수 있고, 바람직하게, 약 1 ㎛ 내지 약 4 ㎛일 수 있다. 조성물은 실질적으로 계면활성제를 함유하지 않을 수 있거나, 1% 미만의 계면활성제를 함유할 수 있거나, 0.5% 미만의 계면활성제를 함유할 수 있거나, 또는 0.1% 미만의 계면활성제를 함유할 수 있다.
화합물은 37℃에서의 수용해도가 0 내지 3.5 ㎍/mL일 수 있다. 화합물은 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드럭 또는 대사산물일 수 있다. 바람직하게, 화합물은 (-)-트랜스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 대사산물이다.
조성물은 첨가제를 포함할 수 있다. 첨가제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 안정제, 또는 보정제일 수 있다. 바람직하게, 희석제는 당 유도체, 전분 유도체, 또는 셀룰로스 유도체이다. 더욱 바람직하게, 희석제는 락토스이다.
조성물은 코팅제를 포함할 수 있다. 코팅제는 당 코팅 베이스 제제, 수용성 필름 코팅 베이스 제제, 장용 필름 코팅 베이스 제제, 또는 지효성 방출 필름 코팅 베이스 제제일 수 있다. 코팅제는 가소화제, 희석제, 윤활제, 차폐제, 착색제, 광택제, 또는 방부제를 포함할 수 있다.
조성물은 분제, 미립제, 과립제, 캡슐제, 또는 정제일 수 있다. 바람직하게, 조성물은 정제이다.
조성물은 약 10중량% 내지 약 60중량%의 화합물을 포함한다. 더욱 바람직하게, 약 30중량% 내지 약 50중량%를 포함한다.
습식 조립화는 고전단 조립기, 유동층 조립기, 회전식 조립기, 또는 혼련 조립기를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게, 고전단 조립기 또는 유동층 조립기를 사용하여 수행된다.
본 발명의 방법은 과립제를 건조 및/또는 정제화시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 및 첨가제는 함께 혼합되지 않는다. 다른 실시양태에서, 화합물은 첨가제와의 혼합 이전에 분쇄된다.
본 발명은 또한 본원에서 제공하는 방법에 의해 수득되는 과립제를 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가가 일반적으로 이해하는 것과 같은 의미를 가진다. 본 명세서에서, 단수 형태는 또한 문맥상 분명하게 달리 언급되지 않는 한, 복수 형태를 포함한다. 본원에 기술된 것과 유사하거나, 균등한 방법 및 물질이 본 발명을 실시 또는 테스트하는 데 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기에 기술된다. 본원에서 언급된 모든 공개 문헌, 특허 출원, 특허 및 다른 참조 문헌은 참고로 포함된다. 본원에서 인용된 참고 문헌이 주장하는 본 발명의 선행 기술인 것으로 용인하고자 하는 것은 아니다. 상반되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서에 의해 조정될 것이다. 추가로, 물질, 방법 및 예는 단지 예시적인 것이며, 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 자명해질 것이다.
도 1은 (±)-시스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 및 (±)-트랜스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 화학 구조식을 보여주는 것이다.
약학 조성물 및 제제
난용성 약물을 함유하는 약학 제제는 약물의 용해 특성을 개선시키기 위해서는 몇가지 수단을 필요로 한다. 예를 들어, 약물을 분쇄시키거나, 계면활성제를 첨가하거나, 또는 약물을 비정질화시키는 것이 알려져 있다. 그러나, 계면활성제를 첨가하면, 약물은 화학적으로 탈안정화될 수 있다. 또한, 계면활성제의 양에 따라 첨가제 상에 흡착되어야 하고, 이어서, 고체 제제에 첨가되어야 한다. 이는 제조 단계를 복잡하게 만들 수 있다. 별법으로 약물을 비정질화시키는 방법에서는 결정 형태를 변화시키는 것이 필요하다. 따라서, 이러한 수단들 중 어느 것도 쉽지는 않다.
고농도의 난용성 약물을 함유하는 조성물을 제조하는 경우, 보통, 직접적으로 압착시켜 분제를 정제화시키거나, 또는 건식 또는 습식 조립화 방법에 의해 과립제를 제조하고, 정제화시킨다. 그러나, 분쇄된 약물로 이루어진 분제를 직접적으로 압착시켜 정제화시키는 전자의 접근법은 대체로 약물의 물리적 특성에 의해 영향을 받으며, 정제화시 중량에 큰 변동이 생기게 되고, 이로 인해 생산성을 고려해 볼 때 제조가능성은 떨어지게 된다. 또한, 이러한 접근법에서 약물의 용해 특성은 불리하게도 열등하다. 또한, 심지어 후자의 접근법에서 분쇄된 약물을 분제를 사용하여 건식 조립화 방법(예컨대, 롤러 압축기 사용)에 의해 과립제를 제조하고, 수득된 과립제를 정제하는 경우에도, 약물의 물리적 특성 또한 영향을 받으며, 정제화시 중량에 큰 변동이 생기게 되고, 이로 인해 생산성을 고려해 볼 때 제조가능성은 떨어지게 된다. 또한, 이러한 접근법에서 약물의 용해 특성은 불리하게도 열등하다.
본 발명은 37℃에서의 수용해도가 0 내지 10 ㎍/mL인 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 화합물은 결정질 입자 형태이고, 입자의 99%는 직경이 27 ㎛ 이하인 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 37℃에서의 수용해도가 0 내지 10 ㎍/mL인 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 화합물은 결정질 입자 형태이고, 입자의 99%는 직경이 27 ㎛ 이하인 조성물을 1 이상의 첨가제와 혼합하는 단계; 수득된 혼합물을, 결합제를 포함하는 수용액과 함께 습식 조립화시키는 단계; 및 임의적으로 수득된 과립제를 윤활제와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 37℃에서의 수용해도가 0 내지 10 ㎍/mL인 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 화합물은 결정질 입자 형태이고, 입자의 99%는 직경이 27 ㎛ 이하인 조성물을 1 이상의 첨가제와 혼합하는 단계; 수득된 혼합물을, 결합제를 포함하는 수용액과 함께 혼련시키는 단계; 혼련된 혼합물을 다이 또는 스크린 표면에 가압시켜 이를 압출 조립화시키는 단계; 및 임의적으로 수득된 과립제를 윤활제와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
조성물에서 입자의 90%는 직경이 17 ㎛ 이하일 수 있고, 바람직하게, 약 4 ㎛ 내지 약 10 ㎛일 수 있다. 조성물에서 입자의 50%는 직경이 7 ㎛ 이하일 수 있고, 바람직하게, 약 1 ㎛ 내지 약 4 ㎛일 수 있다.
조성물은 실질적으로 계면활성제를 함유하지 않을 수 있거나, 1% 미만의 계면활성제를 함유할 수 있거나, 0.5% 미만의 계면활성제를 함유할 수 있거나, 또는 0.1% 미만의 계면활성제를 함유할 수 있다.
화합물은 37℃에서의 수용해도가 0 내지 3.5 ㎍/mL일 수 있다. 화합물은 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드럭 또는 대사산물일 수 있다. 바람직하게, 화합물은 (-)-트랜스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 대사산물이다.
조성물은 첨가제를 포함할 수 있다. 첨가제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 안정제, 또는 보정제일 수 있다. 바람직하게, 희석제는 당 유도체, 전분 유도체, 또는 셀룰로스 유도체이다. 더욱 바람직하게, 희석제는 락토스이다.
조성물은 코팅제를 포함할 수 있다. 코팅제는 당 코팅 베이스 제제, 수용성 필름 코팅 베이스 제제, 장용 필름 코팅 베이스 제제, 또는 지효성 방출 필름 코팅 베이스 제제일 수 있다. 코팅제는 가소화제, 희석제, 윤활제, 차폐제, 착색제, 광택제, 또는 방부제를 포함할 수 있다.
조성물은 분제, 미립제, 과립제, 캡슐제, 또는 정제일 수 있다. 바람직하게, 조성물은 정제이다.
조성물은 약 10중량% 내지 약 60중량%의 화합물을 포함한다. 더욱 바람직하게, 약 30중량% 내지 약 50중량%를 포함한다.
습식 조립화는 고전단 조립기, 유동층 조립기, 회전식 조립기, 또는 혼련 조립기를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게, 고전단 조립기 또는 유동층 조립기를 사용하여 수행된다.
본 발명의 방법은 과립제를 건조 및/또는 정제화시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 및 첨가제는 함께 혼합되지 않는다. 다른 실시양태에서, 화합물은 첨가제와의 혼합 이전에 분쇄된다.
본 발명은 또한 본원에서 제공하는 방법에 의해 수득되는 과립제를 제공한다.
본 발명에 따라, 비록 정제는 계면활성제를 함유하지 않지만, 분쇄된 난용성 약물을 함유하고, 약물의 제조가능성 및 용해 특성이 탁월한 정제가 제조된다.
본 발명에 따라 "난용성 약물"이란, 37℃에서의 수용해도가 0 내지 10 ㎍/mL인 약물, 바람직하게, 37℃에서의 수용해도가 0 내지 5 ㎍/mL인 약물, 더욱 바람직하게, 37℃에서의 수용해도가 0 내지 3.5 ㎍/mL인 약물, 더욱더 바람직하게, (-)-트랜스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 이의 약리학상 허용되는 염, 가장 바람직하게, (-)-트랜스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온이다.
본 발명에서, 난용성 약물은 이를 첨가제와 혼합하기 이전에 분쇄시켜야 하는 것이 바람직하다. 본 발명에서, "분쇄"는 고체 입자를 파쇄시키기 위한 목적으로 기계력, 예컨대, 충격, 압착, 전단 가공, 또는 마찰을 이에 가하여 입자 크기를 축소시킴에 따라 균질한 혼합 상태가 형성되는 것을 촉진시키고, 약물의 표면적(이는 비표면적(SSA: specific surface area)으로 지칭된다) 증가에 기인하는 약물의 용해율 및 생체이용률을 개선시킴으로써 수행된다. 공지된 분쇄 방법으로는 약 10 ㎛인 50% 누적 입자 직경을 얻기 위한 것으로서, 분쇄 챔버에서 고속 회전식 해머 및 핀의 충격력에 의해 분쇄를 수행하는 것인 고속 회전식 충격 밀; 분제 및 마그네틱 볼이 배치되어 있는 회전식 실린더에서 충격력 또는 마찰력에 의해 분제를 분쇄하는 캐리어 밀 (볼 밀 또는 진동 밀); 및 몇 ㎛보다 작은 50% 누적 입자 직경을 얻기 위한 것으로서, 노즐로부터 압축 공기 및 원료 입자를 분사하고, 분쇄 챔버에서 입자를 선회시키면서, 공기 제트에 의해 가속화된 입자를 충돌시킴으로써 분쇄를 수행하는 것인 유체 에너지 밀 (제트 밀)을 포함한다.
입자는 하기를 사용하여 측정할 수 있다:
입자 직경 분포 측정 장치: HELOS (H1326) & RODOS 시스템(심파테크 게엠베아(Sympatec GmbH)에 의해 제작);
레이저 회절 장치의 측정 범위: 0.5 내지 875 ㎛;
레이저 회절 장치의 계산 모드: 프라운호퍼 HRLD(Fraunhofer HRLD)(v3.2 Rel. 2);
분산 기: RODOS, 건식 분산 시스템;
분산압: 2.50 bar;
진공도: 90.00 mbar.
상기 기술된 조건하에서 측정된 입자 직경에서, 입자 크기 분포에서 50% 누적 입자 직경은 바람직하게, 7 ㎛ 이하이고, 더욱 바람직하게, 1 ㎛ 내지 7 ㎛이고, 추가로 더욱 바람직하게, 1 ㎛ 내지 4 ㎛이고, 입자 크기 분포에서 90% 누적 입자 직경은 바람직하게, 17 ㎛ 이하이고, 더욱 바람직하게, 4 ㎛ 내지 17 ㎛이고, 추가로 더욱 바람직하게, 4 ㎛ 내지 10 ㎛이고, 입자 크기 분포에서 99% 누적 입자 직경은 바람직하게, 27 ㎛ 이하이고, 더욱 바람직하게, 10 ㎛ 내지 27 ㎛이고, 더욱 바람직하게, 9 ㎛ 내지 27 ㎛이고, 추가로 더욱 바람직하게, 9 ㎛ 내지 15 ㎛이다. 추가로 바람직하게, 입자 크기 분포에서 50% 누적 입자 직경은 7 ㎛ 이하이고, 입자 크기 분포에서 90% 누적 입자 직경은 17 ㎛ 이하이고, 추가로 더욱 바람직하게, 입자 크기 분포에서 50% 누적 입자 직경은 1 ㎛ 내지 7 ㎛이고, 입자 크기 분포에서 90% 누적 입자 직경은 4 ㎛ 내지 17 ㎛이고, 바람직하게, 입자 크기 분포에서 50% 누적 입자 직경은 1 ㎛ 내지 4 ㎛이고, 입자 크기 분포에서 90% 누적 입자 직경은 4 ㎛ 내지 10 ㎛이다. 특히 바람직하게, 입자 크기 분포에서 50% 누적 입자 직경은 1 ㎛ 내지 7 ㎛이고 입자 크기 분포에서 90% 누적 입자 직경은 4 ㎛ 내지 17 ㎛이고, 입자 크기 분포에서 99% 누적 입자 직경은 9 ㎛ 내지 27 ㎛이고, 가장 바람직하게, 입자 크기 분포에서 50% 누적 입자 직경은 1 ㎛ 내지 4 ㎛이고, 입자 크기 분포에서 90% 누적 입자 직경은 4 ㎛ 내지 10 ㎛이고, 입자 크기 분포에서 99% 누적 입자 직경은 9 ㎛ 내지 15 ㎛이다.
본 발명에 따른 "첨가제"는 그것이 일반 약학 고체 제제에서 사용되는 첨가제이고, 약물 투여를 제한하지 않는 한, 특별히 제한되지 않는다. 이의 예로는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 안정제, 및 보정제를 포함한다.
본 발명에서에서 사용되는 희석제는 예를 들어, 당 유도체, 예컨대, 락토스, 사카로스, 글루코스, 만닛톨, 및 소르비톨; 전분 유도체, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, α 전분, 및 덱스트린; 셀룰로스 유도체, 예컨대, 결정질 셀룰로스; 아라비아검; 및 덱스트란을 비롯한 유기 희석제, 또는 실리케이트 유도체, 예컨대, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘, 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트; 포스페이트, 예컨대, 인산수소칼슘; 카보네이트, 예컨대, 탄산칼슘; 및 술페이트, 예컨대, 황산칼슘을 비롯한 무기 희석제일 수 있고, 바람직하게, 유기 희석제, 더욱 바람직하게, 당, 더욱더 바람직하게, 락토스, 가장 바람직하게, 락토스 일수화물이다.
본 발명에서 사용되는 붕해제는 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 예컨대, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 칼슘 카복시메틸셀룰로스, 또는 내부적으로 가교 결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 화학적으로 변형된 전분/셀룰로스, 예컨대, 카복시메틸 전분, 나트륨 카복시메틸 전분, 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 또는 부분적으로 전호화 전분, 또는 옥수수 전분일 수 있고, 바람직하게는 크로스카멜로스 나트륨이다.
본 발명에서 사용되는 결합제는 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 전호화 전분, 젤라틴, 에틸셀룰로스, 또는 코폴리비돈일 수 있고, 바람직하게는 하이드록시프로필 셀룰로스이다.
본 발명에서 사용되는 윤활제는 예를 들어, 스테아린산; 금속 스테아린산 염, 예컨대, 스테아린산 칼슘 또는 스테아린산 마그네슘; 탈크; 콜로이드성 실리카; 왁스, 예컨대, 비즈 왁스 또는 경랍; 붕산; 아디프산; 술페이트, 예컨대, 황산나트륨; 글리콜; 푸마르산; 스테아릴 푸마르산 나트륨; 수크로스 지방산 에스테르; 벤조산 나트륨; D,L-류신; 라우릴 술페이트, 예컨대, 라우릴 황산나트륨 또는 라우릴 황산마그네슘; 규산, 예컨대, 규산 무수물 또는 규산 수화물; 또는 상기 예시된 전분 유도체일 수 있고, 바람직하게, 금속 스테아린산, 및 더욱 바람직하게, 스테아린산마그네슘이다.
본 발명에서 사용되는 안정제는 예를 들어, p-하이드록시벤조산 에스테르, 예컨대, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤; 알콜, 예컨대, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 또는 페닐에틸 알콜; 염화벤즈알코늄; 페놀, 예컨대, 페놀 또는 크레졸; 티메로살; 데하이드로아세트산; 또는 소르브산일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 보정제는 예를 들어, 감미제, 예컨대, 사카린 나트륨 또는 아스파탐; 산미제, 예컨대, 시트르산, 말산, 또는 타르타르산; 향미제, 예컨대, 멘톨, 레몬 향미제, 딸기 향미제, 또는 오렌지 향미제; L-아스파르트산; 이노신산; 감초; L-글루탐산나트륨; 염화나트륨; 또는 글리실리진산일 수 있다..
코팅은 예를 들어, 필름 코팅 장치를 사용하여 수행된다. 필름 코팅제의 예로는 당 코팅 베이스 제제, 수용성 필름 코팅 베이스 제제, 장용 필름 코팅 베이스 제제, 및 지효성 방출 필름 코팅 베이스 제제를 포함할 수 있다.
사카로스는 당 코팅 베이스 제제로서 사용된다. 추가로, 탈크, 침전된 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 젤라틴, 아라비아검, 폴리비닐 피롤리돈, 및 풀루란 등으로부터 선택되는 1가지 또는 2가지 이상의 것의 조합 또한 사용될 수 있다.
수용성 필름 코팅 베이스 제제의 예는 셀룰로스 유도체, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸 하이드록시에틸 셀룰로스, 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스; 합성 중합체, 예컨대, 폴리비닐아세탈 디에틸 아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 및 폴리비닐피롤리돈; 및 다당류, 예컨대, 풀루란을 포함할 수 있다.
장용 필름 코팅 베이스 제제의 예로는 셀룰로스 유도체, 예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카복시메틸 에틸셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 아크릴산 유도체, 예컨대, (메트)아크릴산 공중합체 L, (메트)아크릴산 공중합체 LD, 및 (메트) 아크릴산 공중합체 S; 및 천연 생성물, 예컨대, 셸락을 포함할 수 있다.
지효성 방출 필름 코팅 베이스 제제의 예로는 셀룰로스 유도체, 예컨대, 에틸 셀룰로스; 및 아크릴산 유도체, 예컨대, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS 및 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 에멀젼을 포함할 수 있다.
이들 코팅 베이스 제제들은 적절한 비의 이의 2가지 이상의 것의 혼합물로서 사용될 수 있다. 또한, 코팅 베이스 제제는 추가로 임의적으로 적절한 약리학상 허용되는 첨가제, 예컨대, 가소화제, 희석제, 윤활제, 차폐제, 착색제, 광택제, 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 가소화제의 유형에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 이는 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 이러한 가소화제의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨, 글리세린 트리아세테이트, 디에틸 프탈레이트 및 트리에틸 시트레이트, 라우르산, 수크로스, 덱스트로스, 소르비톨, 트리아세틴, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 및 아세틸 트리부틸 시트레이트를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 차폐제의 예로는 이산화티타늄을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 착색제의 예로는 이산화티타늄, 산화철, 산화철 레드, 산화철 옐로우, 및 옐로우 번호 5 알루미늄 레이트 탈크를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 광택제의 예로는 카나우바 왁스, 탈크, 젤라틴, 셸락, 및 파라핀을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 방부제의 예로는 파라벤을 포함할 수 있다.
본 발명의 과립제를 포함하는 고체 제제 또한 본 발명에 포함된다. 상기 고체 제제의 예로는 정제(설하 정제 및 경구 붕해 정제 포함), 캡슐제(연질 캡슐제 및 마이크로캡슐제), 과립제, 미립제, 분제, 환제, 저작성 정제, 및 트로키를 포함할 수 있다. 고체 제제는 바람직하게, 분제, 미립제, 과립제, 캡슐제, 또는 정제, 가장 바람직하게, 정제이다.
본 발명에 따른 제제를 생산하는 방법인 생산 방법은 공개 문헌, 예컨대, [Power Technology and Pharmaceutical Process (D. Chulia et al., Elsevier Science Pub Co (December 1, 1993))]에 기술되어 있는 일반 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
각종 습식 조립화 방법, 예컨대, 고전단 조립화, 유동층 조립화, 회전식 조립화, 및 혼련 조립화 방법은 본 발명에 따른 습식 조립화 방법으로서 알려져 있다. 최적인 것으로 간주되는 각 방법은 관심의 대상이 되는 제제의 형태, 원료 특성 등에 따라 채택된다. 바람직하게, 고전단 조립화 및 유동층 조립화 방법이 사용되고, 조립화 동안 내용물 손실이 거의 없는 고전단 조립화 방법이 특히 바람직하다.
본 발명의 과립제로 제제화되는 난용성 약물의 양은 특별히 제한되지 않고, 이는 예를 들어, 과립제의 총 중량에 대하여 10 내지 60중량%, 바람직하게, 30 내지 50중량%이다.
또한, 본 발명의 과립제로 제제화되는 첨가제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 과립제의 총 중량에 대하여 20 내지 80중량%(바람직하게, 40 내지 60중량%)의 희석제, 2 내지 12중량%(바람직하게, 5 내지 10중량%)의 붕해제, 1 내지 5중량%(바람직하게, 2 내지 3중량%)의 결합제, 및 0.5 내지 2중량%(바람직하게, 0.5 내지 1.5중량%)의 윤활제가 바람직하게 제제화된다.
본 발명에서, 난용성 약물 및 희석제는 고전단 조립화 이전에 미리 공동으로 함께 분쇄되어야 할 필요는 없다.
본 발명에서, 고전단 조립화 방법은 하기 제시되는 방법이다.
희석제, 붕해제, 결합제, 안정제, 및 pH 조절제 등을 약물에 첨가하고, 고전단 조립기 중의 교반 블레이드 및 십자형 나사 회전에 의해 혼합한 후, 물 또는 결합제 용액을 첨가하면서, 고전단 조립화를 수행한다. 건조시킨 후, 크기 선별하여 과립제를 수득한다. 과립제는 또한 물을 사용하여 제조될 수 있다. 윤활제를 수득된 과립에 첨가하고, 블렌딩시킨다. 이어서, 혼합물을 정제화시켜 정제를 수득한다. 또한, 본 발명의 정제에 1 이상의 층 필름 코팅을 제공할 수 있다.
본 발명에서, 유동층 조립화 방법은 하기 제시되는 방법이다.
희석제 및 붕해제 등을 약물에 첨가한다. 혼합물을 유동층 조립기 중의 기류에서 유동시키고, 노즐로부터 결합제 용액을 이에 분무한다. 입자를 충돌시켜 입자 크기를 증가시킴으로써 응집을 촉진시킨다. 건조시킨 후, 크기 선별하여 과립제를 수득한다.
본 발명에 따른 과립제는 50% 누적 입자 직경이 80 내지 220 ㎛인 구형 또는 부정형 과립제이다.
본 발명에 따른 조립화는 원료로부터 분제 형태, 덩어리 형태, 액제, 또는 용융된 액체 상태 등으로 형상 및 크기가 거의 균일한 입자를 제조하는 방법을 의미하고, 이는 최종 생성물, 예컨대, 과립제, 분제, 또는 미립제를 제조하기 위한 조립화, 및 정제 또는 캡슐제 등의 제조를 위한 중간체 생성물을 제조하기 위한 조립화를 포함한다. 후자 쪽에 기술된 정제화를 위한 과립제 또한 본 발명의 과립제에 포함된다.
본 발명에서, "제조가능성이 탁월"이라는 어구는 정제화 단계에서, 심지어는 예컨대, 공장에서의 생산과 같은 고체 제제의 대규모 제조에서, 예컨대, 캡핑, 부착, 및 적층과 같은 문제를 일으키지 않으면서, 수득된 정제의 중량 변동이 작다는 것을 의미한다. 중량 변동은 일본 약전의 일반 테스트 방법으로서 투여 단위의 균일성(Uniformity of Dosage Units)에 적용가능한 지수로서의 역할을 한다. 함량 균일성의 평가값, 및 평가값의 최대 허용가능한 수용치(L1=15.0)가 상기 지수로서 사용될 수 있다.
정제화에서의 문제에 대한 지수의 예로는 중량 편차 및 물리적 문제(캡핑, 부착, 및 적층)를 포함한다.
본 발명에서, 제제를 제조하는 직접적인 압착 방법은 분제 형태의 희석제, 및 필요할 경우, 결합제/붕해제를 약물에 첨가하고, 윤활제를 제조된 혼합물에 첨가하고, 정제화 장치를 사용하여 상기 혼합물을 직접적으로 압착시켜 정제를 형성하는 것을 포함하는 방법을 의미한다.
본 발명에서, 정제를 제조하는 건식 조립화 방법은 희석제, 붕해제, 결합제, 및 윤활제 등을 약물에 첨가한 후; 정제화 장치(슬러깅 방법) 또는 롤 압축기(롤러 압축화 방법)를 사용하여 원료 분제를 압착 성형화시킨 후, 적절한 방법에 의해 파쇄/붕괴시키고, 제조된 과립제를 사용하여 정제를 제제화시키는 것을 포함하는 방법을 의미한다.
본 발명에서, 압착 성형화 공정은 기계력에 의해 원료 분제에 압력을 가하여 원료 분제를 덩어리로 제조하는 공정이다. 본원에서 사용되는 장치의 예로는 회전식 정제화 장치(키쿠스이 세이사쿠쇼 리미티드(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.), 하타 아이론 워크스 컴퍼니 리미티드(HATA IRON WORKS CO., LTD.), 수가와라 세이키 컴퍼니 리미티드(SUGAWARA SEIKI CO., LTD.) 등에 의해 제작), 및 건식 조립기, 예컨대, 롤러 압축기, 롤 조립기, 및 칠소네이터(Chilsonator)((프로인트 코포레이션(Freund Corp.), 터보 코교 컴퍼니 리미티드(TURBO KOGYO CO., LTD.), 쿠리모토, 리미티드(KURIMOTO, LTD.), 마츠보 코포레이션(MATSUBO Corp.), 니폰 조립기 컴퍼니, 리미티드(NIPPON GRANULATOR CO., LTD.), 후지 파우달 컴퍼니, 리미티드(Fuji Paudal Co., Ltd.) 등에 의헤 제작)를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 파쇄/붕괴 공정은 압착 성형화 공정에서 형성된 덩어리를 나이프, 절단기 등을 이용하여 적절한 크기로 파쇄시키는 공정이다. 본원에서 사용되는 장치의 예로는 절단 밀 또는 스크리닝 밀, 예컨대, 파워 밀, 피츠밀(FitzMill), 피오레(Fiore), 및 코밀(Comil)(후지 파우달 컴퍼니, 리미티드, 토쿠주 컴퍼니, 리미티드(TOKUJU CO., LTD.), 파우렉스 코포레이션(Powrex corp.) 등에 의해 제작)을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 정제를 제조하는 습식 조립화 방법은 하기 제시되는 방법이다.
습식 조립화 기법은 광범위하게는, 교반 블레이드 및 초퍼의 회전에 의해 원료 분제 및 결합제에 고에너지 전단력 및 충격력을 가함으로써 조립화를 수행하는 "고전단 조립화 유형", 및 원료 분제를 회전식 나사부에 공급하고, 이를 압력하에 압착시키면서, 강제로 앞으로 이동시키고, 압축된 생성물을 나사 선단 또는 측면에 부착된 다이(와이어 매쉬)의 공극으로부터 연속하여 압출시킴으로써 조립화를 수행하는 "압출 조립화 유형"; 회전되는 원료 분제에 결합제를 분무하거나, 회전되는 원료 분제를 결합제로 코팅함으로써 구형 입자를 제조하는 "회전식 조립화 유형"; 및 원료 분제를 기류에서 유동시키고, 노즐로부터 결합제 용액을 이에 분무하고, 입자를 충돌시켜 입자 크기를 증가시킴으로써 응집을 촉진시키는 것을 포함하는 "유동층 조립화 유형"으로 분류된다. "고전단 조립화 유형"은 고속으로 블레이드를 회전시키는 "교반 블레이드가 장착된 베쓸 고정형 조립기," 예컨대, NMG, 하이 스피드 믹서(High-Speed Mixer), 버티칼 그래뉼레이터(Vertical Granulator), 디오스나(Diosna), 뉴 스피드 니더(New Speed Kneader), 슈퍼 믹서(Super Mixer), 및 헨셸 믹서(Henschel Mixer)(나라 머시너리 컴퍼니, 리미티드(NARA MACHINERY CO., LTD.), 푸카에 파우테크(Fukae powtec), 파우렉스 코포레이션, 뮤츄얼 코포레이션(MUTUAL CORP.), 오카다 세이코 컴퍼니, 리미티드(OKADA SEIKO CO., LTD.), 카와타 코포레이션(Kawata Corp.), 미츠이 마이닝 컴퍼니, 리미티드(Mitsui Mining Co., Ltd.) 등에 의해 제작)를 포함한다. "압출 조립화 유형"은 바스켓 또는 나사형 압출 조립기, 예컨대, 도메그란(DomeGran), 바스켓트루저(Basketruzer), 및 펠릿 익스트루젼 그래뉼레이터(Pellet Extrusion Granulator)(달톤 컴퍼니, 리미티드(DALTON CO., LTD.), 후지 파우달 컴퍼니, 리미티드, N.P. 라보 컴퍼니, 리미티드(N.P. Labo Co., Ltd.), 아키라키코 컴퍼니, 리미티드(AKIRAKIKO Co., Ltd.), 푸카에 파우테크 등에 의해 제작)를 포함한다. "회전식 조립화 유형"은 말메리저(Malmerizer), CF 조립기 등(후지 파우달 컴퍼니, 리미티드, 프로인트 코포레이션 등에 의해 제작)을 포함한다. "유동층 조립화 유형"은 "유동층 유형," 예컨대, GLATT 또는 플로우 코터(Flow Coater)(파우렉스 코포레이션, 프로인트 코포레이션 등에 의해 제작)를 포함하고, "회전식 유동층 유형," 예컨대, 뉴 말메리저(New Malmerizer), 스피랄 플로우(Spiral Flow), 스피라 코타(SPIRA COTA), 그래뉼렉스(Granulex) 등(후지 파우달 컴퍼니, 리미티드, 달톤 컴퍼니, 리미티드, 프로인트 코포레이션, 오카다 세이코 컴퍼니, 리미티드 등에 의해 제작)을 포함한다.
이와 같이 수득된 과립제를 크기별로 스크리닝하여 원하는 입자 직경을 가지게 하고, 이를 분제, 미립제, 또는 과립제 형태의 제제로 제조할 수 있다. 이들 제제는 또한 캡슐제 쉘 안에 충진시켜 캡슐제를 형성할 수 있다. 별법으로, 붕해제 및/또는 윤활제 등을 이에 추가로 첨가하고, 필요할 경우, 정제화 장치 등을 사용하여 혼합물을 압착 성형화시켜 정제 형태로 제제를 형성할 수 있다. 임의 방법, 예컨대, 혼합 또는 조립화 방법은 약학 기법 분야에서 일반적으로 사용되며, 이는 당업자에 의해 적절하게 수행될 수 있다.
본 발명에서, 테스트는 일본 약전(15판)의 문단에 기술되어 있는 용해 테스트 방법(장치 II)에 따라 1% 라우릴 황산나트륨(pH 6.8)을 함유하는 포스페이트 완충제 900 mL를 테스트 용액으로 사용하여 50 rpm으로 수행한다(예컨대, 각 테스트 용액은 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 및 60분 후에 테스트로 수집하였고, 화합물의 용해율은 흡광도 분광법 또는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였고[용해 시험 장치는 토야마 산교 컴퍼니, 리미티드(Toyama Sangyo Co., Ltd.)에 의해 제작, 및 분광광도계 및 고성능 액체 크로마토그래피는 시마즈 코포레이션(Shimadzu Corp.)에 의해 제작]; 6개의 정제에 대해 테스트를 수행하였고, 이의 평균 용해율을 계산하였고; 과립제를 유사한 테스트 방법에 의해 평가할 수 있다.
본 발명에서, 정제화는 기계력에 의해 원료 분제에 압력을 가하여 원료 분제를 덩어리로 제조하는 공정이다. 본원에서 사용되는 장치의 예로는 회전식 정제화 장치(키쿠스이 세이사쿠쇼 리미티드, 하타 아이론 워크스 컴퍼니, 리미티드, 수가와라 세이키 컴퍼니 리미티드, 페테 컴팩팅 게엠베하(FETTE COMPACTING GmbH) 등에 의해 제작)를 포함할 수 있다.
본 발명에서 수득된 정제는 둥근 모양의 정제, 또는 예컨대, 일반 컵 반경 표면, 당 코팅을 위한 반경 표면, 경사진 모서리를 가지는 평편한 표면, 반경을 가지는 평편한 표면, 또는 2개의 반경을 가지는 볼록한 표면 등과 같은 표면 형상을 가지는 다양한 형상의 정제일 수 있다. 정제 크기는 그가 일반 약학 정제 크기인 한, 특별히 제한되지 않는다. 둥근 모양의 정제인 경우, 하한은 직경 5.0 mm이고, 상한은 9.5 mm이다. 제조가능성 또는 용해 특성을 고려해 볼 때, 가능한 작은 크기의 정제가 바람직하다. 정제 색상은 특별히 제한되지 않고, 이는 백색 또는 주홍색일 수 있다.
상기와 같이 3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 이의 약리학상 허용되는 염 및 각종 첨가제를 사용하여 다양한 제조 방법에 의해서 제조된, 본 발명의 약학 제제는 장기간 동안 안정하게 보관될 수 있다.
본 발명의 정제로 제제화되는 코팅제의 양은 특별히 제한되지 않고, 이는 예를 들어, 정제의 총 중량에 대하여 1.7 내지 5.4중량%, 바람직하게, 3.5 내지 4.6중량%이다.
피롤로퀴놀리닐
-피롤-2,5-
디온
및
피롤로퀴놀리닐
-
피롤리딘
-2,5-
디온
화학식(III) 및 (IIIa)의 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 화합물은 하기와 같다:
<화학식(III)>
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 사이클로알킬, -(C3-C9) 치환된 사이클로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 치환된 알킬, -O-(C3-C9) 사이클로알킬, -O-(C3-C9) 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, -(C1-C6) 알킬, 및 -CH2R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 -(C1-C6) 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 -O-P(=O)(OH)2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(C1-C6) 알킬), -O-P(=O)(-O-(C1-C6) 알킬)2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-페닐), -O-P(=O)(-O-(CH2)-페닐)2, 카복실산 기, 아미노 카복실산 기, 및 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -(CH2)-, -(NR8)-, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 사이클로알킬, -(C3-C9) 치환된 사이클로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -C(=O)-O-(C1-C6) 알킬, 및 -C(=O)-O-(C1-C6) 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -(CH2)- 또는 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이며,
여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴기는, F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(C1-C6 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 사이클로알킬, -(C3-C9) 치환된 사이클로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 치환된 알킬, -O-(C3-C9) 사이클로알킬, -O-(C3-C9) 치환된 사이클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C6) 알킬, -아릴-(C1-C6) 알킬, -O-아릴, -O-(C1-C4) 알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-(C1-C4) 알킬 헤테로사이클, 및 -(S(=O)2)-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식(IIIa)의 화합물의 경우, Q는 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R4가 수소, 또는 (C1-C4) 알킬일 경우, Q는 3-인돌릴 또는 치환된 3-인돌릴은 아니다.
화학식(IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온 화합물은 하기와 같다:
<화학식(IV)>
<화학식(V)>
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 사이클로알킬, -(C3-C9) 치환된 사이클로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 치환된 알킬, -O-(C3-C9) 사이클로알킬, -O-(C3-C9) 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, -(C1-C6) 알킬, 및 -CH2R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 -O-P(=O)(OH)2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(C1-C6) 알킬), -O-P(=O)(-O-(C1-C6) 알킬)2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-페닐), -O-P(=O)(-O-(CH2)-페닐)2, 카복실산 기, 아미노 카복실산 기, 및 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -(CH2)-, -(NR8)-, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 사이클로알킬, -(C3-C9) 치환된 사이클로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -C(=O)-O-(C1-C6) 알킬, 및 -C(=O)-O-(C1-C6) 치환된 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -(CH2)- 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이며,
여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴기는 F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 사이클로알킬, -(C3-C9) 치환된 사이클로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 치환된 알킬, -O-(C3-C9) 사이클로알킬, -O-(C3-C9) 치환된 사이클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C6) 알킬, -아릴-(C1-C6) 알킬, -O-아릴, -O-(C1-C4) 알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-(C1-C4) 알킬 헤테로사이클, 및 -(S(=O)2)-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 (III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 제조법은 WO 2010/093789 및 US 20100297075에 기술되어 있고, 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
정의
"알킬"이라는 용어는 불포화되지 않은, 탄소 및 수소를 포함하는 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알킬 라디칼의 예로는 제한없이, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 헥실, t-부틸, sec-부틸 등을 포함한다. 아실기는 범위로 나타낼 수 있고, 따라서, 예를 들어, (C1-C6) 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 골격 중 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기이다. 치환된 및 비치환된 알킬기는 독립적으로 (C1-C5) 알킬, (C1-C6) 알킬, (C1-C10) 알킬, (C3-C10) 알킬, 또는 (C5-C10) 알킬일 수 있다. 달리 명확하게 언급되지 않는 한, "알킬"이라는 용어는 "사이클로알킬"을 포함하지 않는다.
"사이클로알킬" 기는 "고리 부분"에 명시된 개수의 탄소 원자를 가지는 사이클릭 알킬기로서, "고리 부분"은 융합된, 스피로, 또는 브릿지된 고리 구조로서 하나 이상의 고리 구조로 구성될 수 있는 사이클릭 알킬기를 의미한다. 예를 들어, C3 내지 C6 사이클로알킬기 (예컨대, (C3-C6) 사이클로알킬)은 환 중 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 고리 구조이다. 범위가 주어지지 않을 경우, 이때 사이클로알킬은 고리 부분에 3 내지 9개의 탄소 원자((C3-C9) 사이클로알킬)를 가진다. 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 아다만틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 사이클로알킬기는 고리 구조에 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개, 또는 3 내지 9개의 탄소 원자를 가진다.
치환된 알킬 및 치환된 사이클로알킬이라는 용어는, 불소, 아릴, 헤테로아릴, -O-(C1-C6) 알킬, 및 -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 및 사이클로알킬기를 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 1, 2, 또는 3개의 방향족 고리를 가지는 방향족 카보사이클릭기를 의미한다. 아릴기의 예로는 제한없이, 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴기는 4-9개의 구성원을 가지는 하나 이상의 추가의 비방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합된 1, 2, 또는 3개의 방향족 고리 구조를 포함한다. 융합된 아릴기의 예로는 벤조사이클로부텐, 인다닐, 테트라하이드로나프틸레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로페난트레닐, 테트라하이드로안트라세닐, 1,4-디하이드로-1,4-메타노나프탈레닐, 벤조디옥솔릴을 포함한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 고리 중 1-4개의 헤테로원자(예컨대, 질소, 황, 또는 산소)를 포함하는 1, 2, 또는 3개의 방향족 고리를 가지는 헤테로방향족(헤테로아릴) 기를 의미한다. 헤테로아릴기는 4-9개의 구성원을 가지는 하나 이상의 추가의 비방향족 고리와 융합된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 1, 2, 또는 3개의 방향족 고리 구조를 포함한다. 방향족 고리 중 단일 유형의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴기는 그가 포함하는 헤테로원자의 유형으로 나타낼 수 있으며, 따라서, 질소 함유 헤테로아릴, 산소 함유 헤테로아릴 및 황 함유 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 헤테로방향족 기를 나타낸다. 헤테로아릴기의 예로는 제한없이, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 티아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌릴 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"이라는 용어는 융합, 스피로 또는 브릿지화되어 추가의 고리를 형성할 수 있는 포화 또는 불포화된, 안정한 비방향족 고리 구조를 의미한다. 각 헤테로사이클은 하나 이상의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된다. "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 안정한 비방향족 3-7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 구조 및 8-11원 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리 구조를 포함한다. 헤테로사이클릴 라디칼은 임의의 엔도사이클릭 탄소 또는 질소 원자에 부착될 수 있고, 이로써 안정한 구조가 형성될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클은 3-7원 모노사이클릭 헤테로사이클(더욱 바람직하게, 5-7원 모노사이클릭 헤테로사이클) 및 8-10원 비사이클릭 헤테로사이클을 포함한다. 상기 기의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥소피페리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 이속소졸리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥시닐, 옥사티올릴, 디티올릴, 술폴라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로푸로디하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라노디하이드로-푸라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로푸로푸라닐, 테트라하이드로피라노푸란, 퀴누클리디닐(1-아자비사이클로[2.2.2]옥타닐) 및 트로파닐(8-메틸-8-아자비사이클로 [3.2.1]옥타닐)을 포함한다.
Q 치환기를 위해, "치환된 3-인돌릴"이라는 용어는 F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 사이클로알킬, -(C3-C9) 치환된 사이클로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 치환된 알킬, -O-(C3-C9) 사이클로알킬, -O-(C3-C9) 치환된 사이클로알킬, -아릴, -아릴-(C1-C6) 알킬, -아릴-O-(C1-C6) 알킬, -O-아릴, -O-(C1-C4) 알킬-아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-(C1-C4) 알킬-헤테로사이클, 및 -(S(=O)2)-(C1-C6) 알킬(여기서, R5, R6은 독립적으로 수소, 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 3-인돌릴기를 의미한다.
R7 치환기를 위해, "카복실산 기"라는 용어는 -O-C(=O)-(C1-C6) 알킬, -O-C(=O)-(C3-C9) 사이클로알킬, -O-C(=O)-아릴, -O-C(=O)-헤테로아릴, -O-C(=O)-헤테로사이클, -O-C(=O)-(C1-C6) 알킬-아릴, -O-C(=O)-(C1-C6) 알킬-헤테로아릴, 또는 -O-C(=O)-(C1-C6) 알킬-헤테로사이클 형태의 기를 의미한다. "카복실산 기"에는 F, Cl, Br, I, -OH, -SH, -NR5R6, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 사이클로알킬, -(C3-C9) 치환된 사이클로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 치환된 알킬, -S-(C1-C6) 알킬, -O-(C3-C9) 사이클로알킬, -O-(C3-C9) 치환된 사이클로알킬, -아릴, -O-아릴, -O-(C1-C4) 알킬-아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-(C1-C4) 알킬-헤테로사이클, -(S(=O)2)-(C1-C6) 알킬, -NH-C(=NH)-NH2(즉, 구아니도), -COOH, 및 -C(=O)-NR5R6(여기서, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 및 -(C1-C6) 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된, -O-C(=O)-(C1-C6) 알킬, -O-C(=O)-(C3-C9) 사이클로알킬, -O-C(=O)-아릴, -O-C(=O)-헤테로아릴, -O-C(=O)-헤테로사이클, -O-C(=O)-(C1-C6) 알킬-아릴, -O-C(=O)-(C1-C6) 알킬-헤테로아릴, 또는 -O-C(=O)-(C1-C6) 알킬-헤테로사이클 형태의 기가 포함된다. 추가로, R7 치환기를 위해, "아미노 카복실산 기"라는 용어는 -NR5R6 형태(여기서, R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 하나 이상의 독립적으로 선택된 아미노기를 보유하는 것인, 상기 언급된 치환기 중 하나 이상의 것으로 치환된 카복실산 기를 비롯한, 카복실산 기를 의미한다. 본 발명의 한 실시양태에서, R7은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 또는 이의 입체이성질체 또는 라세믹 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 알파 아미노산 또는 이미노산이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴, L-아스파르트산, L-시스테인, L-글루타민, L-글루탐산, L-글리신, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, 및 L-발린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알파 아미노산 또는 이미노산이다.
R7 치환기를 위해, "펩티드"라는 용어는 가수분해시에 각각 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 또는 이미노산(예컨대, 프롤린)을 유리시키는, 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드 또는 펜타펩티드를 의미한다. R7 치환기를 위해, 펩티드는 에스테르 결합을 통해 분자 나머지 부분에 연결된다. 한 실시양태에서, R7의 펩티드는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 또는 이의 입체이성질체 또는 라세믹 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 알파 아미노산 또는 이미노산으로 구성되고; 상기 실시양태의 더욱 바람직한 버전에서, 에스테르 결합에 관여하는 카복실기는 측쇄 카복실이 아니라, 펩티드의 카복실 말단 COOH이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴, L-아스파르트산, L-시스테인, L-글루타민, L-글루탐산, L-글리신, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, 및 L-발린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알파 아미노산 또는 이미노산이고; 상기 바람직한 실시양태에서 더욱 바람직한 버전에서, 에스테르 결합에 관여하는 카복실기는 측쇄 카복실이 아니라, 펩티드의 카복실 말단 COOH이다.
바람직한 화합물
Q가 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, Q는 3-인돌릴 또는 치환된 3-인돌릴이 아닌 것인, 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물이 바람직한 실시양태에에 포함된다. 다른 바람직한 실시양태에서 Q는 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R4가 수소, 사이클로알킬, 또는 알킬일 때, Q는 3-인돌릴 또는 치환된 3-인돌릴이 아니다. 추가의 다른 바람직한 실시양태에서, Q는 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R4가 수소, (C3-C4) 사이클로알킬, 또는 (C1-C4) 알킬일 때, Q는 3-인돌릴 또는 치환된 3-인돌릴이 아니다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, Q는 3-인돌릴 또는 치환된 3-인돌릴이되, 단, R4는 수소, 사이클로알킬, 또는 알킬이 아니다. 추가의 또 다른 바람직한 실시양태에서, Q는 3-인돌릴 또는 치환된 3-인돌릴이되, 단, R4는 수소, (C3-C4) 사이클로알킬, 또는 (C1-C4) 알킬이 아니다.
다른 바람직한 실시양태는 R4가 -CH2R7인, 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물을 포함한다. 상기 화합물은 R4가 H인, 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 상응하는 화합물의 프로드럭 형태로서의 역할을 할 수 있다. 가수분해에 의한 프로드럭 형태의 절단으로 R4가 H인 상응하는 화합물이 유리된다. 가수분해는 효소적 또는 비효소적 경로에 의해 일어날 수 있고, 이를 통해 상응하는 하이드록시메틸렌 유도체가 제조되며, 이어지는 가수분해에 의해 R4가 H인 화합물이 유리된다. 상기의 한 바람직한 양태에서, R4는 -CH2R7(여기서, R7은 -O-P(=O)(OH)2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(C1-C6)알킬), 또는 -O-P(=O)(-O-(C1-C6)알킬)2이다)이다. 한 실시양태에서, R7이 -O-P(=O)(-O-(C1-C6)알킬)2일 경우, 알킬기는 독립적으로 선택된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, R4는 -CH2R7(여기서, R7은 카복실산 기 또는 아미노 카복실산 기이다)이다. 추가의 또 다른 바람직한 실시양태에서, R7은 펩티드이고; 더욱 바람직한 실시양태에서, 펩티드는 펩티드 쇄의 카복실 말단 COOH 기와 함께 형성된 에스테르 결합을 통해 화합물의 나머지 부분에 연결된다. R4가 -CH2R7이고, R7이 펩티드인 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 다른 바람직한 별개의 독립적인 실시양태에서, 펩티드는 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드 또는 펜타펩티드일 수 있다. R7 관능기인 펩티드에 대한 바람직한 아미노산 조성물은 상기 기술되어 있는 것이다.
화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 실시양태는 X가 -(NR8)-, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8이 독립적으로 수소, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 사이클로알킬, -(C3-C9) 치환된 사이클로알킬, 및 -O-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다. 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 다른 실시양태는 X가 -CH2-인 화합물을 포함한다. 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 다른 실시양태에서, X는 산소(O)이다. 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 다른 실시양태에서, X는 황(S)이다. 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 추가의 다른 실시양태에서, X는 -(NR8)-(여기서, R8은 독립적으로 수소, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 치환된 알킬, -(C3-C9) 사이클로알킬, -(C3-C9) 치환된 사이클로알킬, 및 -O-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다)이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 Q가 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴기인 것인, 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물을 포함한다. 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 화합물의 4가지 별개의 대체 바람직한 실시양태에서, Q는 임의적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴기, 임의적으로 치환된 비사이클릭 헤테로아릴기, 임의적으로 치환된 비사이클릭 헤테로아릴기이되, 단, 비사이클릭 헤테로아릴기는 인돌릴기 또는 치환된 인돌릴, 또는 임의적으로 치환된 트리사이클릭 헤테로아릴기가 아니다. 존재할 경우, 임의적 치환기는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴에 대하여 언급된 것으로부터 선택된다.
Q가 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴기인 화학식(IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물이 본 발명의 바람직한 실시양태에 포함된다. 화학식(IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 4가지 별개의 대체 바람직한 실시양태에서, Q는 임의적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴기, 임의적으로 치환된 비사이클릭 헤테로아릴기, 임의적으로 치환된 비사이클릭 헤테로아릴기이되, 단, 비사이클릭 헤테로아릴기는 인돌릴, 또는 임의적으로 치환된 트리사이클릭 헤테로아릴기가 아니다. 더욱 바람직한 실시양태에서, Q는 임의적으로 치환된 질소 함유 헤테로아릴기이다. 관련 실시양태에서, Q는 임의적으로 치환된 인돌릴이다. 존재할 경우, 임의적 치환기는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -S-아릴, -O-헤테로아릴, 및 -S-헤테로아릴에 대하여 언급된 것으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 라세믹 혼합물을 비롯한, 화학식(IVa) 및 (IVb)의 화합물의 혼합물을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식(IVa) 및 (IVb)의 화합물은 (±)-시스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 별개의 거울상 이성질체이다.
본 발명의 화합물은 WO 2006/086484, US 7,713,969, 및 US 20100221251(이들은 각각 그 전문이 모든 목적을 위해 참고로 포함된다)에 기술된 합성 방식에 따라 제조될 수 있다. 간략하면, (±)-시스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 제제는 출발 물질인 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 인돌-3-아세트아미드를 시작으로 하여, 혼합물로서 제조한다. WO2006/086484, US 7,713,969, 및 US 20100221251의 실시예 1의 단계 1-5에 기술된 바와 같이, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린은 5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일) 옥소아세트산 메틸 에스테르로 전환시킨다. 5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일) 옥소아세트산 메틸 에스테르를 WO2006/086484, US 7,713,969, 및 US 20100221251의 실시예 1의 단계 6에 기술된 바와 같이, 인돌-3-아세트아미드와 반응시켜 3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온을 수득한다. WO2006/086484, US 7,713,969, 및 US 20100221251의 방법 B를 사용하여 실시예 2에 기술된 바와 같이, 촉매 수소화에 의해 (±)-시스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 혼합물을 제조한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 또한 라세믹 혼합물을 비롯한, 화학식(Va) 및 (Vb)의 화합물의 혼합물을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식(Va) 및 (Vb)의 화합물은 (±)-트랜스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 별개의 거울상 이성질체이다. 상기 실시양태에서, 화합물은 먼저 상기 기술된 바와 같이, (±)-시스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온을 제조함으로써 혼합물로서 제조된다. 이어서, WO2006/086484, US 7,713,969, 및 US 20100221251의 실시예 3에 기술된 바와 같이, 시스 화합물의 혼합물을, tert-부탄올 중의 칼륨 tert-부톡시드의 혼합물로 처리하여 (±)-트랜스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 혼합물을 수득한다.
라세믹 혼합물의 결정질 형태, 및 개별 이성질체의 결정질 형태를 비롯한, 혼합물, 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태의, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체가 고려된다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체(예컨대, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체 배열) 및 이의 혼합물을 포함한다. 이는 매우 특별하게는 언급된 활성을 가지는 라세믹 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세믹 형태는 물리적 방법, 예컨대, 부분 입체 이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리, 또는 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분할될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 종래 방법, 예컨대, 광학적으로 활성인 산과의 염 형성에 이어서, 결정화에 의해 라세메이트로부터 수득될 수 있다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 모든 기하 이성질체, 예컨대, 이중 결합의 E- 및 Z-입체배열도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 상기 호변이성체 형태의 화합물 모두 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 또한 유사체 또는 유도체의 하나 이상의 레지오이성질체 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "염"이라는 용어는 약학상 허용되는 염이고, 염산염, 하이드로브로마이드, 인산염, 황산염, 황산수소염, 알킬술페이트, 아릴술페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 락테이트, 및 타르트레이트를 비롯한 산 부가염; 알칼리 금속 양이온, 예컨대, Na+, K+, Li+, 알칼리토 금속 염, 예컨대, Mg 또는 Ca, 또는 유기 아민 염을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "대사산물"이라는 용어는 상기 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물과 생체내 활성이 유사한, 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 유사체 또는 유도체의 대사 생성물을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "프로드럭"이라는 용어는 하나 이상의 프로모이어티, 예컨대, 아미노산 모이어티 또는 다른 수가용화 모이어티에 공유적으로 연결된, 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물을 의미한다. 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물은 가수분해, 산화, 및/또는 효소적 유기 기전을 통해 프로모이어티로부터 유리될 수 있다. 실시양태에서, 본 발명의 프로드럭 조성물은 수용해도 증가, 안정성 개선, 및 약동학적 프로파일 개선이라는 추가된 이점을 보인다. 원하는 프로드럭 특징을 수득하기 위해 프로모이어티를 선택할 수 있다. 예를 들어, 프로모이어티, 예컨대, 아미노산 모이어티 또는 다른 수가용화 모이어티, 예컨대, R4 내의 포스페이트는 용해도, 안정성, 생체이용성, 및/또는 생체내 전달 또는 흡수에 기초하여 선택될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 이의 의도된 투여 경로와 상용성이 되도록 제제화된다. 투여 경로의 예로는 비경구, 예컨대, 정맥내, 진피내, 피하, 경구(예컨대, 흡입), 경피(국부), 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 진피내, 또는 피하 적용에 사용되는 액제 또는 현탁제는 하기 성분들: 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 생리 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이팅제, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 장성 조절용 작용제, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함할 수 있다. pH는 산 또는 염기, 예컨대, 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된, 앰플, 1회용 시린지 또는 다중 투약용 바이알에 봉입될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 현재 화학요법 치료를 위해 사용되는 다수의 주지된 방법으로 피험체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 암 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 종양으로 직접 주사될 수 있거나, 혈류 또는 체강 내로 주사될 수 있거나, 또는 경구적으로 복용될 수 있거나, 또는 패치를 이용하여 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택된 용량은 효과적인 치료를 구성하는 데 충분하여야 하지만, 허용되지 않는 부작용을 일으킬 만큼 높지 않아야 한다. 환자의 질환 병증의 상태(예컨대, 암, 전암 등) 및 건강 상태는 바람직하게 치료 후 적당한 기간 내내 및 동안 면밀하게 모니터링되어야 한다.
본원에서 사용되는 바, "치료학상 유효량"이라는 용어는 확인된 질환 또는 병증을 치료하거나, 호전시키거나, 또는 예방하기 위한, 또는 검출가능한 치료학적 또는 억제 효과를 보이는 약학 제제의 양을 의미한다. 효과는 당업계에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 피험체에게 정확한 유효량은 피험체의 체중, 치수, 및 건강 상태; 병증의 성질 및 정도; 및 투여에 대해 선택되는 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 치료학상 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 포함되어 있는 통상의 실험에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치료하고자 하는 질환 또는 병증은 암이다. 또 다른 측면에서, 치료하고자 하는 질환 또는 병증은 세포 증식성 장애이다.
임의의 화합물의 경우, 치료학상 유효량은 먼저 예컨대, 신생물 세포의 세포 배양 검정법으로, 또는 동물 모델, 보통, 래트, 마우스, 토끼, 개, 또는 돼지에서 예측될 수 있다. 또한 동물 모델을 사용하여 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정할 수 있다. 이어서, 상기 정보를 이용하여 인간에서 유용한 용량 및 투여 경로를 결정할 수 있다. 치료학적/예방학적 효능 및 독성, 예컨대, ED50(집단의 50%에서 치료학상 효과적인 용량), 및 LD50(집단의 50%에 대해 치명적인 용량)은 세포 배양물에서 또는 실험 동물에서의 표준 약학 방법에 의해 측정될 수 있다. 독성 효과와 치료학적 효과 사이의 용량비가 치료 지수이며, 이는 비 LD50/ED50으로 표현될 수 있다. 치료 지수가 큰 약학 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용되는 투여 형태, 환자의 감수성, 및 투여 경로에 따라, 상기 범위 내에서 달라질 수 있다.
투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성 제제(들)를 제공할 수 있도록, 또는 원하는 효과를 유지할 수 있도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자로는 질환 상태의 중증도, 피험체의 일반적인 건강 상태, 피험체의 연령, 체중, 및 성별, 섭식, 투여 시간 및 횟수, 약물 조합(들), 반응 감수성, 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 장기간 작용하는 약학 조성물은 특정 제제의 반감기 및 제거율에 따라 매 3 내지 4일, 매주, 또는 매 2주 마다 1회씩 투여될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물을 함유하는 약학 조성물은 일반적으로 공지되어 있는 방식으로, 예컨대, 통상적인 혼합, 용해, 조립화, 당의 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획화, 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 공정화하는 것을 촉진시키는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학상 허용되는 담체를 사용하여 종래 방식으로 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
주사용도로 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(수용성일 경우), 또는 분산액 및 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분제를 포함한다. 정맥내 투여를 위해 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수, 크레모포르 EL(Cremophor EL)™(BASF: 미국 뉴저지주 파시퍼니) 또는 포스페이트 완충처리된 염수(PBS: phosphate buffered saline)를 포함한다. 모든 경우에서, 조성물은 멸균성이어야 하고, 용이한 주사능이 존재할 정도로 유동성이어야 한다. 제조 및 보관 조건하에서 안정하여야 하고, 미생물, 예컨대, 박테리아 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 분산액 매질, 또는 용매일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅제, 예컨대, 렉시틴의 사용에 의해, 분산액인 경우, 원하는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 미생물의 작용을 막을 수 있다. 많은 경우에서, 조성물 중에 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예컨대, 만닛톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 중에 포함시킴으로써 주사가능한 조성물을 장기간 동안 흡수시킬 수 있다.
멸균 주사액은 활성 화합물을 원하는 양으로 적절한 용매 중에 상기 열거된 한 성분 또는 성분들의 조합과 함께 혼입시킨 후, 필요에 따라, 여과 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산액 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 활성 화합물을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사액을 제조하기 위한 멸균 분제의 경우, 이를 제조하는 방법은 이의 앞서 멸균 여과된 용액으로붜 활성 성분 + 임의 추가의 원하는 성분으로 이루어진 분제를 형성하는 진공 건조 및 냉동 건조이다.
경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용가능한 약학상 허용되는 담체를 포함한다. 이는 젤라틴 캡슐제에 봉입될 수 있거나, 정제로 압착될 수 있다.
치료학상의 경구 투여를 목적으로, 활성 화합물은 첨가제와 함께 혼입될 수 있고, 정제, 트로키, 또는 캡슐제 형태로 사용될 수 있다. 경구용 조성물은 또한 구강 세척제로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서, 유체 담체 중의 화합물은 경구적으로 적용되어 스위싱되고, 뱉거나 삼킬 수 있다.
약학적 상용성 결합제, 및/또는 애주번트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐제, 트로키 등은 하기 성분들 중 임의의 것, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 희석제, 예컨대, 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대, 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대, 스테아린산 마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대, 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향미제.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 적합한 추진제, 예컨대, 가스, 예컨대, 이산화탄소를 함유하는 가압형 용기 또는 분배기, 또는 네블라이저로부터의 에어로졸 분무 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의해 이루어질 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 침투되는 장벽에 대해 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 상기 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있으며, 이는 예를 들어, 경점막 투여인 경우, 계면활성제, 담즙산염, 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강용 스프레이 또는 좌제를 사용함으로써 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 알려져 있는 바와 같이, 연고제, 연고(salve), 겔제 또는 크림제로 제제화된다.
한 측면에서, 활성 화합물은 화합물이 신체로부터 신속하게 제거되지 못하게 방지하는 약학상 허용되는 담체와 함께, 예컨대, 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 비롯한 방출 조절형 제제로 제조된다.
생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 상기 제제를 제조하는 방법은 당업자에게 자명할 것이다. 물질은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 수득될 수 있다. (바이러스 항원에 대한 단일클론 항체와 함께 감염된 세포를 표적화하는 리포솜을 포함하는) 리포솜 현탁액 또한 약학상 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 미국 특허 번호 제4,522,811호에 기술되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
용이한 투여 및 균일한 투여량을 위해 경구용 또는 비경구용 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 이롭다. 본원에서 사용되는 바, 투여 단위 형태는 치료하고자 하는 피험체에 대해 단위 투여량으로 적합화된 물리적으로 별개의 단위를 의미하고; 각 단위는 필요한 약학 담체와 함께 원하는 치료학적 효과를 생성하는 것으로 계산된, 사전 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 세부 사항은 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성하고자 하는 특정의 치료학적 효과에 의해 좌우되며, 이에 직접적으로 의존한다.
치료학적 적용에서, 본 발명에 따라 사용되는 약학 조성물의 투여량은 선택된 투여량에 영향을 줄 수 있는 다른 인자들 중에서도 작용제, 수령 환자의 연령, 체중, 및 임상 조건, 요법을 수행하는 임상의 또는 의사의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 일반적으로, 용량은 종양을 성장을 저속화, 및 바람직하게는 퇴행시키고, 또한 바람직하게는 암을 완전하게 퇴행시키는 데 충분하여야 한다. 투여량 범위는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 3,000 mg/kg/일일 수 있다. 바람직한 측면에서, 투여량 범위는 약 1 mg/kg/일 내지 약 1,000 mg/kg/일일 수 있다. 한 측면에서, 용량 범위는 단일 용량, 분할된 용량 또는 연속 용량으로 약 0.1 mg/일 내지 약 50 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 mg 내지 약 3 g/일; 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 g/일이 될 것이다(상기 용량은 환자의 체중(kg), 체표면적(㎡), 및 연령(세)에 따라 조정될 수 있다). 약학 제제의 유효량은 임상의 또는 자격이 있는 다른 관찰자에 의해 주목되는, 객관적으로 확인가능한 개선을 제공하는 양이다. 예를 들어, 환자에서 종양의 퇴행은 종양 직경을 참조로 하여 측정될 수 있다. 종양 직경 감소는 퇴행을 의미한다. 퇴행은 또한 치료 중단 후 재발하는 종양이 없는 것으로 제시된다. 본원에서 사용되는 바, "효과적인 방식의 투여량"은 피험체 또는 세포에서 원하는 생물학적 효과를 생성하는 활성 화합물의 양을 의미한다.
(-)-트랜스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온은 360 mg의 투여량으로 1일 2회로, 최대 1일 투여량은 720 mg인 것으로 투여된다. 별법으로, (-)-트랜스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온은 240 mg의 투여량으로 1일 2회로, 최대 1일 투여량은 480 mg인 것으로 투여된다. (-)-트랜스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온은 임의적으로 10 mg의 초기 투여량으로 1일 2회로, 최대 1일 용량은 480 mg인 것으로 피험체 또는 환자에게 투여되며, 투여량은 360 mg씩 1일 2회로, 최대 1일 투여량은 720 mg인 것으로 투여될 수 있도록 투여량은 점증된다. (-)-트랜스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온의 바람직한 투여 형태로는 캐플릿, 정제, 환제, 및 동결건조된 분제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 대상체 또는 피험체는 1일 2회에 걸쳐 360 mg짜리 캐플릿 1개를 투여받거나, 또는 별법으로, 최대 1일 투여량은 720 mg인 것으로 1일 2회에 걸쳐 180 mg짜리 캐플릿 2개를 투여받는다. (-)-트랜스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온 캐플릿 또는 정제 또한 60 mg 용량으로 제제화된다.
약학 조성물은 본원에 기술된 임의 화합물로 이루어진 복합 제제를 포함할 수 있다.
약학 조성물은 투여 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 분배기에 포함될 수 있다.
치료 방법
본 발명은 세포 증식성 장애 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료학상 유효량의, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여함으로써 세포 증식성 장애 치료를 필요로 하는 피험체에서 세포 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 세포 증식성 장애는 암또는 전암성 병증일 수 있다. 본 발명은 추가로 세포 증식성 장애 치료에 유용한 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 세포 증식성 장애로부터의 보호를 필요로 하는 피험체에게 치료학상 유효량의, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여함으로써, 세포 증식성 장애로부터의 보호를 필요로 하는 피험체에서 세포 증식성 장애로부터 보호하는 방법을 제공한다. 세포 증식성 장애는 암 또는 전암성 병증일 수 있다. 본 발명은 또한 세포 증식성 장애 예방에 유용한 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본원에서 사용되는 바, "이를 필요로 하는 피험체"란 세포 증식성 장애를 앓는 피험체, 또는 일반 집단과 비교하여 세포 증식성 장애가 발생될 위험이 증가되어 있는 피험체이다. 이를 필요로 하는 피험체는 전암성 병증을 앓는 피험체일 수 있다. 바람직하게, 이를 필요로 하는 피험체는 암을 앓는 피험체이다. "피험체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은 예컨대, 임의의 포유동물, 예컨대, 인간, 영장류, 조류, 마우스, 래트, 가금류, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 바람직하게, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용되는 바, "세포 증식성 장애"라는 용어는 세포의 조절되지 않거나, 비정상적, 또는 이 둘 모두로 인하여, 암성일 수 있거나, 그렇지 않을 수도 있는, 원치않는 병증 또는 질환이 발생될 수 있는 병증을 의미한다. 본 발명의 세포 증식성 장애의 예로는 세포 분열이 조절된 다양한 병증을 포함한다. 세포 증식성 장애의 예로는 신생물, 양성 종양, 악성 종양, 전암성 병증, 상피내 종양, 피막화 종양, 전이성 종양, 액형 종양, 고형 종양, 면역학적 종양, 혈액 종양, 암, 암종, 백혈병, 림프종, 육종, 및 빠르게 분열하는 세포를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 바, "빠르게 분열하는 세포"라는 용어는 같은 조직내 이웃 세포 또는 병치되어 있는 세포 중에 예상되거나, 관찰되는 속도를 초과하거나, 또는 그보다 더 큰 속도로 분열하는 임의 세포로서 정의된다. 세포 증식성 장애는 전암 또는 전암성 병증을 포함한다. 세포 증식성 장애는 암을 포함한다. 바람직하게, 본원에서 제공하는 방법을 사용하여 암을 치료하거나, 또는 경감시킨다. "암"이라는 용어는 고형 종양 뿐만 아니라, 혈액 종양 및/또는 악성 종양을 포함한다. "전암 세포" 또는 "전암성 세포"는 전암 또는 전암성 병증인 세포 증식성 장애 소견을 보이는 세포이다. "암 세포" 또는 "암성 세포"는 암인 세포 증식성 장애 소견을 보이는 세포이다. 임의의 재현가능한 측정 수단을 사용하여 암 세포 또는 전암성 세포를 확인할 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 조직 시료(예컨대, 생검 시료)를 조직학적으로 분류하거나, 등급화함으로써 확인할 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 적절한 분자 마커를 사용함으로써 확인할 수 있다.
비암성 병증 또는 장애의 예로는 류마티스 관절염; 염증; 자가면역 질환; 림프구증식성 병증; 말단거대증; 류마티스 척추염; 골관절염; 통풍, 다른 관절염 병증; 패혈증; 패혈 쇼크; 내독소성 쇼크; 그람 음성 패혈증; 독소성 쇼크 증후군; 천식; 성인 호흡 곤란 증후군; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 폐 염증; 염증성 장 질환; 크론병; 건선; 습진; 궤양성 대장염; 췌장성 섬유증; 간 섬유증; 급성 및 만성 신장 질환; 과민성 대장 증후군; 발열; 재협착; 대뇌 말라리아; 뇌졸중 및 허혈성 손상; 신경외상; 알츠하이머씨병; 헌팅톤병; 파킨슨병; 급성 및 만성 통증; 알레르기성 비염; 알레르기성 결막염; 만성 심부전; 급성 관상동맥 증후군; 악액질; 말라리아; 나병; 리슈만편모충증; 라임병; 라이터 증후군(Reiter's syndrome); 급성 윤활막염; 근육 퇴행, 윤활낭염; 건염; 건초염; 추간판 헤르니아 증후군, 추간판파열 증후군, 또는 추간판탈출 증후군; 골화석증; 혈전증; 재협착; 규폐증; 폐육종; 골 흡수 질환, 예컨대, 골다공증; 이식편 대 숙주반응; 다발성 경화증; 루푸스; 섬유근통; AIDS 및 다른 바이러스성 질환, 예컨대, 대상 포진, 단순 포진 I 또는 II, 인플루엔자 바이러스 및 사이토메갈로바이러스; 및 당뇨병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
---암의 예로는 부신 피질 암종, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 항문암, 항문직장암, 항문관암, 충수암, 소아 소뇌 별아교세포종, 소아 대뇌 별아교세포종, 기저세포 암종, 피부암(비흑색종), 담도암, 간외담도암, 간내 담관암, 방광암, 비뇨방광암, 골 및 관절암, 골육종 및 악성 피부 섬유종, 뇌암, 뇌종양, 뇌 줄기 신경아교종, 소뇌 별아교세포종, 대뇌 별아교세포종/악성 신경아교종, 뇌질피복 세포종, 수모 세포종, 천막상 미분화 신경외배엽 종양, 시상로 및 시상하부 신경아교종, 유방암, 기관지 선종/유암종, 유암종 종양, 위장관, 신경계암, 신경계 림프종, 중추 신경계암, 중추 신경계 림프종, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결정직장암, 피부 T 세포 림프종, 림프양 신생물, 균상진균증, 세자리 증후군, 자궁내막암, 식도암, 두개외 배세포 종양, 고환외 배세포 종양, 간외 담관암, 눈암, 안내 흑색종, 망막아세포종, 담낭암, 위암(gastric, stomach), 위장관 유암종 종양, 위장관 기질 종양(GIST: gastrointestinal stromal tumor), 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 지속성 임신성 융모 종양 신경아교종, 두부경부암, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 안암, 도세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 신장암, 신장암, 후두부암, 급성 림프아세포성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, AIDS 관련 림프종, 비호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 수모 세포종, 흑색종, 안내(눈) 흑색종, 메켈 세포 암종, 악성 석면암, 석면암, 전이성 평편세포 경부 암, 구암, 혀암, 다발성 내분비 종양 증후군, 균상진균증, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 질환, 만성 골수 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수증식성 장애, 비인두암, 신경아세포종, 구강암, 구강암, 구인두암, 난소암, 난소 상피세포 암, 난소 저악성도 종양, 췌장암, 도세포 췌장암, 비강 및 부비동 암, 부갑상샘암, 음경암, 인두암, 크롬친화성세포종, 신경외배엽 및 천막상 미분화 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 전립샘암, 직장암, 신우요관암, 이행세포암, 망막아세포종, 횡문근육종, 침샘암, 유잉계 육종 종양, 카포시 육종, 연조직 육종, 자궁암, 자궁 육종, 피부암(비흑색종), 피부암(흑색종), 메켈 세포 피부 암종, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 위암, 천막상 미분화 신경외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상샘암, 신우 및 요관 및 다른 비뇨 기관의 이행 세포암, 임신성 융모성 종양, 요도암, 자궁내막암, 자궁 육종, 자궁체부암, 질암, 외음부암 및 윌름씨 종양을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"혈액계의 세포 증식성 장애"는 혈액계의 세포와 관련된 세포 증식성 장애이다. 혈액계의 세포 증식성 장애는 림프종, 백혈병, 골수성 신생물, 비만 세포 신생물, 골수이형성증, 양성 단일클론 감마글로불린병증, 림프종모양 육아종증, 림프종모양 구진증, 진성 적혈구증가증, 만성 골수성 백혈병, 원인불명 골수화생, 및 본태성 혈소판증가증을 포함할 수 있다. 혈액계의 세포 증식성 장애는 혈액계 세포의 과다형성, 이형성증, 및 화생을 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 본 발명의 혈액암 또는 본 발명의 혈액 세포 증식성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 혈액암으로는 다발성 골수종, 림프종(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 소아 림프종, 및 림프구성 및 피부 기원의 림프종 포함), 백혈병(소아 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 및 비만 세포 백혈병 포함), 골수성 신생물 및 비만 세포 신생물을 포함할 수 있다.
"폐의 세포 증식성 장애"는 폐 세포와 관련된 세포 증식성 장애이다. 폐의 세포 증식성 장애는 폐 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 폐암, 폐의 전암 또는 전암성 병증, 폐의 양성 성장 또는 병변, 및 폐의 악성 성장 또는 병변, 및 폐 이외의 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 폐암 또는 폐의 세포 증식성 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 폐암은 모든 형태의 폐암을 포함할 수 있다. 폐암은 악성 폐 신생물, 상피내 암종, 정형 카르시노이드 종양, 및 비정형 카르시노이드 종양을 포함할 수 있다. 폐암은 소세포 폐암("SCLC": small cell lung cancer), 비소세포 폐암("NSCLC": non-small cell lung cancer), 편평세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 대세포 암종, 선편평세포 암종, 및 중피종을 포함할 수 있다. 폐암은 "반흔 암종", 세기관지폐포 암종, 거대 세포 암종, 방추세포 암종, 및 대세포 신경내분비 암종을 포함할 수 있다. 폐암은 조직학적 및 초미세구조 이질성(예를 들어, 혼합된 세포형)을 가지는 폐 신생물을 포함할 수 있다.
폐의 세포 증식성 장애는 폐 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 폐암, 폐의 전암성 병증을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 과다형성, 화생, 및 폐의 이형성증을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 석면 유발성 과다형성, 편평 화생, 및 양성 반응성 중피화생을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 원주 상피의 중층 편평 상피로의 대체 및 점막 이형성증을 포함할 수 있다. 유해한 환경 물질, 예컨대, 담배 연기 및 석면의 흡입에 노출된 개체는 폐의 세포 증식성 장애의 발병 위험이 증가되어 있을 수 있다. 개체에서 폐의 세포 증식성 장애가 쉽게 발병될 수 있게 하는 선행 폐 질환으로는 만성 간질성 폐 질환, 괴사성 폐 질환, 피부경화증, 류마티스 질환, 사르코이드증, 간질성 폐렴, 결핵, 반복 폐렴, 특발성 폐 섬유증, 육아종, 석면증, 섬유화 폐포염, 및 호지킨병을 포함할 수 있다.
"결장의 세포 증식성 장애"는 결장 세포와 관련된 세포 증식성 장애이다. 바람직하게, 결장의 세포 증식성 장애는 결장암이다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 결장암, 또는 결장의 세포 증식성 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 결장암은 모든 형태의 결장암을 포함할 수 있다. 결장암은 산발성 결장암 및 유전적 결장암을 포함할 수 있다. 결장암은 악성 결장 신생물, 상피내 암종, 정형 카르시노이드 종양, 및 비정형 카르시노이드 종양을 포함할 수 있다. 결장암은 선암종, 편평세포 암종, 및 선편평세포 암종을 포함할 수 있다. 결장암은 유전성 비폴립증 결장직장암, 가족성 선종성 폴립증, 가드너 증후군(Gardner's syndrome), 포이츠-예거 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 터코트 증후군(Turcot's syndrome) 및 연소성 폴립증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전성 증후군과 관련된 것일 수 있다.
결장의 세포 증식성 장애는 결장 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 장애는 결장암, 결장의 전암성 병증, 결장의 선종성 폴립 및 결장의 이시성(metachronous) 병변을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 장애는 선종을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 장애는 결장의 과다형성, 화생, 및 이형성증을 특징으로 할 수 있다. 개체에서 결장의 세포 증식성 장애가 쉽게 발병될 수 있게 하는 선행 결장 질환으로는 선행 결장암을 포함할 수 있다. 개체에서 결장의 세포 증식성 장애가 쉽게 발병될 수 있게 하는 현재 진행 중인 질환으로는 크론병 및 궤양성 대장염을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 장애는 p53, ras, FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자 중의 돌연변이와 관련될 수 있다. 개체는 p53, ras , FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자 중의 돌연변이의 존재에 기인하여 결장의 세포 증식성 장애의 발병 위험이 증가되어 있을 수 있다.
"췌장의 세포 증식성 장애"는 췌장 세포와 관련된 세포 증식성 장애이다. 췌장의 세포 증식성 장애는 췌장 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 췌장의 세포 증식성 장애는 췌장 암, 췌장의 전암 또는 전암성 병증, 췌장의 과다형성, 및 췌장의 이형성증, 췌장의 양성 성장 또는 병변 및 췌장의 악성 성장 또는 병변, 및 췌장 이외의 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 췌장암은 모든 형태의 췌장을 포함할 수 있다. 췌장암은 췌관 선암종, 선편평상피 암종, 다형성 거대 세포 암종, 점액성 선암종, 파골 유사 거대 세포 암종, 점액성 낭선암종, 점액성 낭선종, 유두상 낭종 신생물, 및 장액 낭선종을 포함할 수 있다. 췌장암은 또한 조직학적 및 초미세구조 이질성(예를 들어, 혼합 세포 유형)을 가지는 췌장 신생물을 포함할 수 있다.
"전립샘의 세포 증식성 장애"는 전립샘 세포와 관련된 세포 증식성 장애이다. 전립샘의 세포 증식성 장애는 전립샘 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 전립샘의 세포 증식성 장애는 전립샘암, 전립샘의 전암 또는 전암성 병증, 전립샘의 양성 성장 또는 병변, 및 전립샘의 악성 성장 또는 병변, 및 전립샘 이외의 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 전립샘의 세포 증식성 장애는 전립샘의 과다형성, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
"피부의 세포 증식성 장애"는 피부 세포와 관련된 세포 증식성 장애이다. 피부의 세포 증식성 장애는 피부 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 피부의 세포 증식성 장애는 피부의 전암 또는 전암성 병증, 피부의 양성 성장 또는 병변, 흑색종, 악성 흑색종 및 피부의 다른 악성 성장 또는 병변, 및 피부 이외의 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 피부의 세포 증식성 장애는 피부의 과다형성, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
"난소의 세포 증식성 장애"는 난소 세포와 관련된 세포 증식성 장애이다. 난소의 세포 증식성 장애는 난소 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 난소의 세포 증식성 장애는 난소의 전암 또는 전암성 병증, 난소의 양성 성장 또는 병변, 난소암, 난소의 악성 성장 또는 병변, 및 난소 이외의 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 난소의 세포 증식성 장애는 난소의 과다형성, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
"유방의 세포 증식성 장애"는 유방 세포와 관련된 세포 증식성 장애이다. 유방의 세포 증식성 장애는 유방 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 유방의 세포 증식성 장애는 유방암, 유방의 전암 또는 전암성 병증, 유방의 양성 성장 또는 병변, 유방암, 및 유방의 악성 성장 또는 병변, 및 유방 이외의 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 유방의 세포 증식성 장애는 유방의 과다형성, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
유방의 세포 증식성 장애는 유방의 전암성 병증일 수 있다. 본 발명의 조성물은 유방의 전암성 병증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 유방의 전암성 병증은 유방의 비정형 과다형성, 유관 상피내 암종(DCIS: ductal carcinoma in situ), 유관내 암종, 소엽 상피내 암종(LCIS: lobular carcinoma in situ), 소엽 신생물, 및 유방의 0기 또는 0등급의 성장 또는 병변(예를 들어, 0기 또는 0등급의 유방암, 또는 상피내 암종)을 포함할 수 있다. 유방의 전암성 병증은, 미국 암 연합 위원회(American Joint Committee on Cancer: AJCC)에 의해서 승인되는 바와 같이, 원발성 종양(T)은 T0 또는 Tis기로 지정되고; 국소 림프절(N)은 N0기로 지정되며; 원위 전이(M)는 M0기로 지정되는 TNM 분류 체계에 따라 병기가 분류될 수 있다.
유방의 세포 증식성 장애는 유방암일 수 있다 바람직하게, 본 발명의 조성물은 유방암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 유방암은 모든 형태의 유방암을 포함한다. 유방암은 원발성 상피세포 유방암을 포함할 수 있다. 유방암은 유방이 다른 종양, 예컨대, 림프종, 육종 또는 흑색종과 관련되는 암을 포함할 수 있다. 유방암은 유방 암종, 유방의 유관 암종, 유방의 소엽 암종, 유방의 비분화된 암종, 유방의 엽상 낭성 육종, 유방의 혈관육종, 및 유방의 원발성 림프종을 포함할 수 있다. 유방암은 I, II, IIIA, IIIB, IIIC 및 IV기의 유방암을 포함할 수 있다. 유방의 유관 암종은 침습성 암종, 유관내 상피 암 성분 우선 암종이 있는 상피내 침습성 암종, 염증성 유방암, 및 면포형, 점액성(콜로이드)형, 속질형, 림프구 침윤물이 있는 속질형, 유두형, 경화형, 및 관형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조직학적 유형의 유방의 유관 암종을 포함할 수 있다. 유방의 소엽 암종은 상피 암 성분 우선 암종이 있는 침습성 소엽 암종, 침습성 소엽 암종, 및 침윤 소엽 암종을 포함할 수 있다. 유방암은 파제트병, 유관내 암종이 있는 파제트병, 및 침습성 유관 암종이 있는 파제트병을 포함할 수 있다. 유방암은 조직학적 및 초미세구조 이질성을 지닌 유방 신생물(예를 들어, 혼합 세포 유형)을 포함할 수 있다
바람직하게, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 유방암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 가족성 유방암을 포함할 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 산발성 유방암을 포함할 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 남성 피험체에게서 발생할 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 여성 피험체에게서 발생할 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 폐경 이전의 여성 피험체 또는 폐경 이후의 여성 피험체에게서 발생할 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 30세 이상인 피험체, 또는 30세 미만인 피험체에게서 발생할 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 50세 이상인 피험체, 또는 50세 미만인 피험체에게서 발생할 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 70세 이상인 피험체, 또는 70세 미만인 피험체에게서 발생할 수 있다.
치료하고자 하는 유방암은 BRCA1, BRCA2 또는 p53에서의 가족성 또는 자발적 돌연변이를 확인하기 위해 그 유형이 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 HER2/neu 유전자 증폭을 가지는 것으로서, HER2/neu를 과다발현하는 것으로서, 낮은, 중간, 또는 높은 수준의 HER2/neu 발현을 가지는 것으로서 그 유형이 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 에스테로겐 수용체(ER: estrogen receptor), 프로게스테론 수용체(PR: progesterone receptor), 인간 상피 성장 인자 수용체-2, Ki-67, CA15-3, CA 27-29, 및 c-Met로 이루어진 군으로부터 선택되는 마커에 대해 그 유형이 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 ER 비공지, ER 풍부(ER-rich) 또는 ER 부족(ER-poor)으로 그 유형이 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 ER 음성 또는 ER 양성으로 그 유형이 분류될 수 있다. 유방암의 ER 유형 결정은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 수행될 수 있다. 유방암의 ER 유형 결정은 문헌 [Onkologie 27: 175-179 (2004)]에 기술되어 있는 바와 같이 수행될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 ER 비공지, ER 풍부 또는 ER 부족으로 그 유형이 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 ER 음성 또는 ER 양성으로 그 유형이 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 수용체 양성 또는 수용체 음성으로 그 유형이 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 CA 15-3, 또는 CA 27-29, 또는 그 둘 모두의 혈액 수준 상승과 관련된 것으로 그 유형이 분류될 수 있다.
치료하고자 하는 유방암은 유방의 편재된 종양을 포함할 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 음성 감시 림프절(SLN: negative sentinel lymph node) 생검과 연관되는 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 양성 감시 림프절(SLN) 생검과 연관되는 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 하나 이상의 양성 액와 림프절과 연관된 유방의 종양을 포함할 수 있으며, 여기서, 액와 림프절은 임의의 적용 가능한 방법에 의해서 병기화된다. 치료하고자 하는 유방암은 결절 음성 상태(예컨대, 결절 음성) 또는 결절 양성 상태(예컨대, 결정 양성)를 가지는 것으로 그 유형이 분류되는 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 신체의 다른 위치로 전이된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 뼈, 폐, 간, 또는 뇌로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치로 전이되는 것으로서 그 유형이 분류된다. 치료하고자 하는 유방암은 전이성, 편재, 국소, 국소 부위, 국소적으로 진행된, 원격, 다심성, 양측성, 동측성, 반대 측성, 새롭게 진단된, 재발 및 수술 불가능한 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특징에 따라 분류된다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 일반 집단과 비교하여 유방암이 발생될 위험이 증가되어 있는 피험체에서 유방의 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 데, 또는 유방암을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 일반 집단과 비교하여 유방암이 발생될 위험이 증가되어 있는 피험체는 유방암의 가족력 또는 개인적인 병력이 있는 여성 피험체이다. 일반 집단과 비교하여 유방암이 발생될 위험이 증가되어 있는 피험체는 BRCA1 또는 BRCA2, 또는 그 둘 모두에 있어서 생식 세포 또는 자발적 돌연변이를 가지는 여성 피험체이다. 일반 집단과 비교하여 유방암이 발생될 위험이 증가되어 있는 피험체는 유방암의 가족력 및 BRCA1 또는 BRCA2, 또는 이 둘 모두에서의 생식 세포 또는 자발적 돌연변이의 가족력을 가지는 여성 피험체이다. 일반 집단과 비교하여 유방암이 발생될 위험이 증가되어 있는 피험체는 30세 초과, 40세 초과, 50세 초과, 60세 초과, 70세 초과, 80세 초과, 또는 90세 초과인 여성이다. 일반 집단과 비교하여 유방암이 발생될 위험이 증가되어 있는 피험체는 유방의 비정형 과다형성, 유관 상피내 암종(DCIS), 유관내 암종, 소엽 상피내 암종(LCIS), 소엽 신생물, 또는 유방의 0기 성장 또는 병변(예를 들어, 0기 또는 0등급의 유방암, 또는 상피내 암종)을 앓고 있는 피험체이다.
치료하고자 하는 유방암은 스카르프-블룸-리챠드슨 체계(Scarff-Bloom-Richardson system)에 따라서 조직학적으로 등급화될 수 있고, 유방 종양은 1, 2, 또는 3의 유사 분열 계수 점수; 1, 2, 또는 3의 핵 다형성 점수; 1, 2, 또는 3의 세관 형성 점수; 및 3 내지 9인 스카르프-블룸-리챠드슨 총점으로 지정되었다. 치료하고자 하는 유방암은 등급 1, 등급 1-2, 등급 2, 등급 2-3, 또는 등급 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유방암의 치료에 대한 국제 총의 패널(International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer)에 따라서 종양 등급이 지정될 수 있다.
치료하고자 하는 암은 미국 암 연합 위원회(AJCC) TNM 체계에 따라서 병기화될 수 있고, 종양(T)은 병기 TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c, 또는 T4d로 지정되었고; 국소 림프절(N)은 병기 NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b, 또는 N3c로 지정되었으며; 원격 전이(M)는 단계 MX, M0, 또는 M1로 지정될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 병기 I, 병기 IIA, 병기 IIB, 병기 IIIA, 병기 IIIB, 병기 IIIC 또는 병기 IV로서 미국 암 연합 위원회(AJCC) 분류에 따라서 병기화될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 등급 GX(예를 들어, 등급 평가 불가), 등급 1, 등급 2, 등급 3, 또는 등급 4로서 AJCC 분류에 따라 지정될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 pNX, pN0, PN0(I-), PN0(I+), PN0(mol-), PN0(mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b, 또는 pN3c의 AJCC 병인학적 분류(pN)에 따라 병기화될 수 있다.
치료하고자 하는 암은 직경이 약 2 ㎝ 이하인 것으로 측정된 종양을 포함할 수 있다. 치료하고자 하는 암은 직경이 약 2 내지 약 5 ㎝인 것으로 측정된 종양을 포함할 수 있다. 치료하고자 하는 암에는 직경이 약 3 ㎝ 이상인 것으로 측정된 종양이 포함될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 직경이 5 ㎝ 초과인 것으로 측정된 종양을 포함할 수 있다. 치료하고자 하는 암은 현미경적 외관에 의해서 고분화성, 중간 정도의 분화성, 저분화성 또는 비분화성인 것으로서 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 현미경적 외관에 의해서 유사 분열 계수(예컨대, 세포 분열의 양) 또는 핵 다형성(예컨대, 세포 변화)과 관련하여 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 현미경적 외관에 의해서 괴사 면적(예컨대, 사멸 또는 퇴화 세포의 면적)과 연관되는 것으로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 비정상적인 핵형을 가지거나, 비정상적인 염색체 수를 가지거나, 외관상 비정상인 하나 이상의 염색체를 가지는 것으로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 홀배수체, 3 배수체, 4 배수체인 것으로 분류되거나, 변경된 배수체를 가지는 것으로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 염색체 전좌, 또는 전체 염색체의 결실 또는 중복, 또는 염색체 일부의 결실, 중복 또는 증폭을 지니는 것으로 분류될 수 있다.
치료하고자 하는 암은 DNA 세포측정법, 유세포측정법, 또는 이미지 세포측정법에 의해 평가될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 세포 분열의 합성 단계(예컨대, 세포 분열의 S기)에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 세포를 가지는 것으로 유형별로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 낮은 S기 분율 또는 높은 S기 분율을 가지는 것으로 유형별로 분류될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "정상 세포"는 "세포 증식성 장애"의 일부로서 분류될 수 없는 세포이다. 정상 세포에는, 원치않는 병증 또는 질환을 발생시킬 수 있는 조절되지 않거나, 비정상적인 성장, 또는 이 둘 모두가 없다. 바람직하게, 정상 세포에는 정상적으로 작용하는 세포 주기 체크포인트 조절 기전이 존재한다.
본원에서 사용되는 바, "세포를 접촉시키는"이라는 것은 화합물 또는 다른 물질의 조성물이 세포와 직접 접촉해 있거나, 세포에서 원하는 생물학적 효과를 유도하기에 충분할 정도로 가깝게 위치하고 있는 상태를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "후보 화합물"은 화합물이 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 것으로, 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에 있어서 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시킬 가능성이 있는지 여부를 측정하기 위해서 하나 이상의 시험관내 또는 생체내 생물학적 검정법으로 테스트된, 또는 테스트될 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 의미한다. 후보 화합물은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물이다. 생물학적 또는 의학적 반응은 암 치료일 수 있다. 생물학적 또는 의학적 반응은 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방일 수 있다. 시험관내 또는 생체내 생물학적 검정법으로는 효소 활성 검정법, 전기영동 이동 변화 검정법, 리포터 유전자검정법, 시험관내 세포 생존능 검정법 및 본원에 기술된 검정법을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "단일요법"이란 이를 필요로 하는 피험체에게 단일의 활성 또는 치료학적 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게, 단일요법은 치료학상 유효량의 활성 화합물을 투여하는 것을 포함할 것이다. 예를 들어, 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 본 발명의 화합물, 또는 약학상 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 유사체 또는 유도체 중 하나를 이용하는 암 단일요법이 있다. 단일요법은, 다중 활성 화합물의 조합이 투여되고, 바람직하게, 조합의 각 성분은 치료학상 유효량으로 존재하는 것인 병용 요법과 대조를 이룰 수 있다. 한 측면에서, 원하는 생물학적 효과를 유도하는 데 있어서는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 이용한 단일요법이 병용 요법보다 더 효과적이다.
본원에서 사용되는 바, "치료하는" 또는 "치료하다"라는 것은 질환, 병증, 또는 장애를 퇴치하고자 하는 목적으로 환자를 관리 및 보호하는 것을 나타내며, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하여 질환, 병증, 또는 장애의 증상 또는 합병증을 경감시키거나, 질환, 병증, 또는 장애를 제거하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 또한 질환, 병증, 또는 장애를 예방하는 데에도 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "예방하는" 또는 "예방하다"라는 것은 질환, 병증, 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나, 또는 제거하는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바, "경감"이라는 용어는 장애의 징후 또는 증상의 중증도를 감소시키는 과정을 기술하는 의미를 가진다. 중요하게, 징후 또는 증상은 제거되지 않고, 경감될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물을 투여하면, 징후 또는 증상은 제거되지만, 반드시 제거될 필요는 없다. 유효 투여량이 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킬 것으로 예상된다. 예를 들어, 다중 위치에서 발생할 수 있는 장애, 예컨대, 암의 징후 또는 증상은, 암의 중증도가 다중 위치 중 1 이상의 위치 내에서 감소하였다면, 이는 경감된 것이다.
본원에서 사용되는 바, "중증도"라는 용어는 암이 전암성, 또는 양성 상태에서 악성 상태로 전환될 잠재성을 기술하는 의미를 가진다. 별법으로, 추가로, 중증도는 예를 들어, (국제 암 연맹(UICC: International Union Against Cancer) 및 미국 암 연합 위원회(AJCC: American Joint Committee on Cancer)에 의해 승인받은) TNM 체계에 따라 또는 당업계에서 인정받은 다른 방법에 의해 암 단계를 나타낸다. 암 병기는 예컨대, 원발성 종양의 위치, 종양 크기, 종양 개수, 및 림프절 관련(암의 림프절로의 확산)과 같은 인자들에 기초한 암의 정도 또는 중증도를 가리킨다. 별법으로, 추가로, 중증도는 당업계에서 인정받은 방법(미국 국립 암 연구소(National Cancer Institute) 참조)에 의한 종양 등급을 나타내는 것으로 한다. 종양 등급은 현미경으로 관찰되는 암 세포의 비정상 정도, 및 종양이 빠르게 성장 및 확산될 가능성 정도에 대해 암 세포를 분류하는 데 사용되는 체계이다. 종양 등급을 결정하는 데에는, 세포의 구조 및 성장 패턴을 비롯한 많은 인자들이 고려된다. 종양 등급을 결정하는 데 사용되는 구체적인 인자들은 각각의 암 유형에 따라 달라진다. 중증도는 또한 종양 세포가 동일 조직 유형의 정상 세포와 유사한 정도를 가리키는, 분화라고도 지칭되는 조직학적 등급을 나타낸다(미국 국립 암 연구소 참조). 추가로, 중증도는 종양 세포내 핵 크기 및 형상을 가리키는 핵 등급, 및 분열하는 종양 세포의 비율(%)을 나타낸다(미국 국립 암 연구소 참조).
본 발명의 또 다른 측면에서, 중증도는 종양이 성장 인자를 분비하는 정도, 세포외 기질을 분해하는 정도, 혈관이 발달되는 정도, 병치되어 있는 조직에의 부착 소실 정도, 또는 전이 정도를 나타낸다. 또한, 중증도는 원발성 종양이 전이되는 위치의 개수를 나타낸다. 마지막으로, 중증도는 다양한 유형 및 위치의 종양을 치료하는 곤란성을 포함한다. 예를 들어, 수술 치료가 불가능한 종양, 다수의 신체계로의 접근성이 더 큰 암(혈액 및 면역학적 종양) 및 종래 치료에 대한 내성이 가장 큰 것이 가장 중증인 것으로 간주된다. 이러한 상황들에서, 피험체의 기대 수명 연장 및/또는 통증 경감, 암성 세포 비율 감소, 또는 한 시스템으로의 세포 제한, 및 암 병기/종양 등급/조직학적 등급/핵 등급의 개선은 암의 징후 또는 증상이 경감된 것으로 간주된다.
본원에서 사용되는 바, "증상"이라는 용어는 질환, 질병, 상해, 또는 일부가 신체내에서 정상이 아닌 것의 적응증으로 정의된다. 증상은 그 증상을 경험하는 개체에 의해 감지되거나 인지되지만, 타인에 의해서는 쉽게 인지되지 못할 수도 있다. 타인은 건강 관리 전문가가 아닌 개체로 정의된다.
본원에서 사용되는 바, "징후"라는 용어 또한 일부가 신체내에서 정상이 아닌 것인 적응증으로 정의된다. 그러나, 징후는 의사, 간호사 또는 다른 건강 관리 전문가에 의해 관찰될 수 있는 것으로서 정의된다.
암은 거의 모든 징후 또는 증상을 유발할 수 있는 질환의 군이다. 징후 및 증상은 암의 위치, 암의 크기, 및 암이 주변 기관 또는 구조에 영향을 미치는 정도에 따라 달라질 것이다. 암이 확산(전이)되면, 증상이 신체의 다른 부위들에서 나타날 수 있다.
암이 성장함에 따라, 암이 주변 기관, 혈관 및 신경에 압력을 가할 수 있다. 이러한 가압은 암의 징후 및 증상 중 일부를 발생시킨다. 암이 중요 부위, 예컨대 뇌의 특정 부분에 있을 경우, 심지어 가장 작은 종양이라도 초기 증상을 유발할 수 있다.
그러나, 암은 그 암이 거의 크게 성장할 때까지 어떠한 증상도 유발하지 않는 곳에서 시작할 때가 간혹 있다. 예를 들어, 췌장암은 통상 신체의 바깥으로부터도 감지될 만큼 충분히 성장하지 않는다. 일부 췌장암은 그것이 인근 신경 주위에서 성장하기 시작할 때까지 증상을 유발하지 않는다(이는 요통을 유발한다). 다른 췌장암은 담관 주위에 성장하여 담즙의 흐름을 차단하고, 황달로 알려진 피부의 황변을 초래한다. 췌장암이 이러한 표지 또는 증상을 유발할 때쯤이면, 그것은 통상 진행성 병기에 도달한 상태가 된다.
암은 또한 증상, 예컨대, 열, 피로감, 또는 체중 감소를 유발할 수 있다. 이는 암 세포가 신체 에너지 공급량 중 상당부를 소진시키거나, 신체 대사를 변화시키는 물질을 방출하기 때문일 수 있다. 또한, 암은 면역계가 상기와 같은 증상을 유발하는 방식으로 반응하도록 할 수 있다.
종종, 암 세포는 보통은 암으로 인해 발생된다고 간주되지 않는 증상을 유발하는 물질을 혈류 내로 방출한다. 예를 들어, 일부의 췌장암은 다리 정맥에서 혈괴가 발생하도록 하는 물질을 방출할 수 있다. 일부 폐암은 혈중 칼슘 수준에 영향을 줌으로써 신경 및 근육에 영향을 미치고, 쇠약 및 어지럼증을 유발하는 호르몬 유사 물질을 생성한다.
암은 암 세포의 다양한 서브유형이 존재할 때 발생하는 여러 가지의 일반 징후 또는 증상을 제시한다. 암을 앓는 대부분의 사람들은 이의 질환을 앓을 때 체중이 감량된다. 설명되지 않은(의도하지 않은) 10파운드 이상의 체중 감소가 암, 특히, 췌장암, 위암, 식도암, 또는 폐암의 1차 징후일 수 있다.
열은 암에 있어 매우 흔한 증상이지만, 진행성 질환에서 좀 더 자주 관찰된다. 거의 모든 암 환자는 이의 질환을 앓을 때 열이 나며, 특히, 암 또는 이의 치료가 면역계에 영향을 미치고, 신체가 감염을 공격하는 것을 힘들게 만드는 경우에 그러하다. 더 적은 빈도로, 열은 암, 예컨대, 백혈병 또는 림프종인 경우, 조기 징후일 수 있다.
피로감은 암이 진행함에 따른 중요한 증상일 수 있다. 암, 예컨대, 백혈병인 경우에도 조기에 발생할 수 있거나, 일부 결장암 또는 위암과 같이 암이 현재 혈액 손실을 일으키고 있는 경우에도, 발생할 수 있다.
통증은 일부암, 예컨대, 골암 또는 고환암의 경우에 조기 증상일 수 있다. 그러나, 대개 통증은 진행성 질환의 증상이다.
피부암(다음 섹션 참조)과 같이, 내부 장기 암은 관찰이 가능한 피부 징후를 유발할 수 있다. 이러한 변화로는 피부가 어두워보이거나(과다색소침착), 누렇게 보이거나(황달), 붉게 보이는 것(홍반); 가려움; 또는 과도한 모발 성장을 포함한다.
별법으로, 또는 추가로, 암 서브유형은 구체적인 징후 또는 증상을 나타낸다. 배변 습관 또는 방광 기능의 변화가 암을 나타내는 것일 수 있다. 장기간 변비, 설사, 또는 대변 크기의 변화는 결장암의 징후일 수 있다. 배뇨 통증, 혈뇨, 또는 방광 기능의 변화(예컨대, 더욱 빈번한 또는 덜 빈번한 배뇨)가 방광암 또는 전립샘암과 관련이 있을 수 있다.
피부 상태 변화, 또는 새 피부 상태의 외양이 암을 나타낼 수 있다. 피부암은 출혈하거나, 치유되지 않는 상처처럼 보일 수 있다. 입안의 장기간 지속되는 상처는 구강암일 수 있고, 특히, 흡연하거나, 담배를 씹거나, 자주 음주하는 환자에서 그러할 수 있다. 음경 또는 질 상의 상처는 감염 또는 조기 암의 징후일 수 있다.
비정상적인 출혈 또는 배출이 암을 나타낼 수 있다. 비정상적인 출혈은 조기암 또는 진행성 암에서 발생할 수 있다. 객혈(가래혈)이 폐암의 징후일 수 있다. 혈변(또는 진하거나 검은색 대변)은 결장암 또는 직장암의 징후일 수 있다. 자궁경부암 또는 자궁내막암(자궁 내층의 암)은 질 출혈을 유발할 수 있다. 혈뇨는 방광암 또는 신장암의 징후일 수 있다. 유두로부터의 혈액 분비는 유방암의 징후일 수 있다.
유방 또는 신체 다른 부분의 비후 또는 종괴는 암의 존재를 나타낼 수 있다. 많은 암들은 피부, 대개는 유방, 고환, 림프절(샘), 및 신체의 연조직을 통해 감지될 수 있다. 종괴 또는 비후는 조기 또는 말기 암의 징후일 수 있다. 종괴 또는 비후가 암을 나타내는 것일 수 있고, 특히, 새로 형성된 것이거나, 그 크기가 성장한 경우라면 그러할 수 있다.
소화불량 또는 연하 곤란이 암을 나타낼 수 있다. 이러한 증상은 일반적으로는 다른 것이 원인이 되기도 하지만, 소화불량 또는 연하 곤란은 식도암, 위암, 또는 인두암(목구멍암)의 징후일 수 있다.
최근 사마귀 또는 기태에 변화가 생겼다면, 이는 암을 나타내는 것일 수 있다. 임의의 사마귀, 기대, 또는 주근깨의 색상, 크기, 또는 형상이 변하였거나, 뚜렷한 경계가 없어졌다면, 이는 잠재적인 암 발생을 나타내는 것이다. 예를 들어, 피부 병변은 흑색종일 수 있다.
지속적인 기침 및 쉰 목소리는 암을 나타내는 것일 수 있다. 기침이 없어지지 않고 계속되는 것은 폐암의 징후일 수 있다. 쉰 목소리는 후두암(larynx, voice box) 또는 갑상샘암의 징후일 수 있다.
상기 열거된 징후 및 증상은 암 발생시에 관찰되는 보다 일반적인 것이지만, 덜 일반적이며, 본원에 열거되지 않은 다른 것들도 다수가 존재한다. 그러나, 당업계에서 인정받은 모든 암의 징후 및 증상이 고려되고, 본 발명에 포함된다.
암을 치료하면 종양 크기는 축소될 수 있다. 종양 크기 축소는 또한 "종양 퇴행"으로도 지칭될 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 종양 크기는 치료 이전의 이의 크기와 비교하여 5% 이상 만큼 축소되고; 더욱 바람직하게, 종양 크기는 10% 이상 만큼 축소되고; 더욱 바람직하게, 20% 이상 만큼 축소되고; 더욱 바람직하게, 30% 이상 만큼 축소되고; 더욱 바람직하게, 40% 이상 만큼 축소되고; 더욱더 바람직하게, 50% 이상 만큼 축소되고; 가장 바람직하게, 75% 이상 만큼 축소된다. 종양 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 크기는 종양 직경으로서 측정될 수 있다.
암을 치료하면 종양 부피는 감소될 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 종양 부피는 치료 이전의 이의 크기와 비교하여 5% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 종양 부피는 10% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 20% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 30% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 40% 이상 만큼 감소되고; 더욱더 바람직하게, 50% 이상 만큼 감소되고; 가장 바람직하게, 75% 이상 만큼 감소된다. 종양 부피는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다.
암을 치료하면 종양 개수는 감소될 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 종양 개수는 치료 이전의 개수와 비교하여 5% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 종양 개수는 10% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 20% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 30% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 40% 이상 만큼 감소되고; 더욱더 바람직하게, 50% 이상 만큼 감소되고; 가장 바람직하게, 75% 이상 만큼 감소된다. 종양 개수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 개수는 육안으로 보이거나, 명시되는 확대 배율로 보이는 종양을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게, 명시되는 확대 배율 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
암을 치료하면 원발성 종양 부위로부터 원거리에 있는 다른 조직 또는 기관에서의 전이성 병변의 개수는 감소될 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 전이성 병변의 개수는 치료 이전의 개수와 비교하여 5% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 전이성 병변의 개수는 10% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 20% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 30% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 40% 이상 만큼 감소되고; 더욱더 바람직하게, 50% 이상 만큼 감소되고; 가장 바람직하게, 75% 이상 만큼 감소된다. 전이성 병변의 개수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 전이성 병변의 개수는 육안으로 보이거나, 명시되는 확대 배율로 보이는 전이성 병변을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게, 명시되는 확대 배율 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
암을 치료하면 담체만을 단독으로 받은 집단과 비교하여 치료받은 피험체 집단의 평균 생존 기간은 연장될 수 있다. 바람직하게, 평균 생존 기간은 30일 초과 만큼 연장되고; 더욱 바람직하게, 60일 초과 만큼 연장되고; 더욱 바람직하게, 90일 초과 만큼 연장되고; 가장 바람직하게, 120일 초과 만큼 연장된다. 집단의 평균 생존 기간 연장은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간 연장은 예를 들어, 활성 화합물을 이용한 치료법을 개시한 후, 집단의 평균 생존 기간에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간 연장은 또한 활성 화합물을 이용한 1회차 치료법을 완료한 후, 집단의 평균 생존 기간에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하면 치료받지 않은 피험체 집단과 비교하여 치료받은 피험체 집단의 평균 생존 기간은 연장될 수 있다. 바람직하게, 평균 생존 기간은 30일 초과 만큼 연장되고; 더욱 바람직하게, 60일 초과 만큼 연장되고; 더욱 바람직하게, 90일 초과 만큼 연장되고; 가장 바람직하게, 120일 초과 만큼 연장된다. 집단의 평균 생존 기간 연장은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간 연장은 예를 들어, 활성 화합물을 이용한 치료법을 개시한 후, 집단의 평균 생존 기간에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간 연장은 또한 활성 화합물을 이용한 1회차 치료법을 완료한 후, 집단의 평균 생존 기간에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하면 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물을 이용하는 단일요법을 받은 집단과 비교하여 치료받은 피험체 집단의 평균 생존 기간은 연장될 수 있다. 바람직하게, 평균 생존 기간은 30일 초과 만큼 연장되고; 더욱 바람직하게, 60일 초과 만큼 연장되고; 더욱 바람직하게, 90일 초과 만큼 연장되고; 가장 바람직하게, 120일 초과 만큼 연장된다. 집단의 평균 생존 기간 연장은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간 연장은 예를 들어, 활성 화합물을 이용한 치료법을 개시한 후, 집단의 평균 생존 기간에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간 연장은 또한 활성 화합물을 이용한 1회차 치료법을 완료한 후, 집단의 평균 생존 기간에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하면 담체만을 단독으로 받은 집단과 비교하여 치료받은 피험체 집단의 사망율은 감소될 수 있다. 암을 치료하면 치료받지 않은 집단과 비교하여 치료받은 피험체 집단의 사망율은 감소될 수 있다. 암을 치료하면 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물을 이용하는 단일요법을 받은 집단과 비교하여 치료받은 피험체 집단의 사망율은 감소될 수 있다. 바람직하게, 사망율은 2% 초과 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 5% 초과 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 10% 초과 만큼 감소되고; 가장 바람직하게, 25% 초과 만큼 감소된다. 치료받은 피험체 집단의 사망율 감소는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 사망율 감소는 예를 들어, 활성 화합물을 이용한 치료법을 개시한 후, 단위 시간당 질환과 관련된 집단의 평균 사망수에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 사망율 감소는 또한 활성 화합물을 이용한 1회차 치료법을 완료한 후, 단위 시간당 질환과 관련된 집단의 평균 사망수에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하면 종양 성장률은 감소될 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 종양 성장률은 치료 이전의 개수와 비교하여 5% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 종양 성장률은 10% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 20% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 30% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 40% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 50% 이상 만큼 감소되고; 더욱더 바람직하게, 50% 이상 만큼 감소되고; 가장 바람직하게, 75% 이상 만큼 감소된다. 종양 성장률은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 성장률은 단위 시간당 종양 직경 변화량에 따라 측정될 수 있다.
암을 치료하면 종양 재성장은 감소될 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 종양 재성장은 5% 미만이고; 더욱 바람직하게, 종양 재성장은 10% 미만이고; 더욱 바람직하게, 20% 미만이고; 더욱 바람직하게, 30% 미만이고; 더욱 바람직하게, 40% 미만이고; 더욱 바람직하게, 50% 미만이고; 더욱더 바람직하게, 50% 미만이고; 가장 바람직하게, 75% 미만이다. 종양 재성장은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 재성장은 예를 들어, 치료 후에 진행된 이전 종양의 위축 이후 종양 직경의 증가를 측정함으로써 측정된다. 종양 재성장 감소는 치료 중단 후 재발하는 재발하는 종양이 없는 것으로 제시된다.
세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하면 세포 증식률을 감소될 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 세포 증식률은 5% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 10% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 20% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 30% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 40% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 50% 이상 만큼; 더욱더 바람직하게, 50% 이상 만큼; 및 가장 바람직하게, 75% 이상 만큼 감소된다. 세포 증식률은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식률은 예를 들어, 단위 시간당 조직 시료 중 분열 세포의 개수를 측정함으로써 측정된다.
세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하면 증식 세포의 비율은 감소될 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 증식 세포의 비율은 5% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 10% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 20% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 30% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 40% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 50% 이상 만큼; 더욱더 바람직하게, 50% 이상 만큼; 및 가장 바람직하게, 75% 이상 만큼 감소된다. 증식 세포의 비율은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게, 증식 세포의 비율은 조직 시료 중 비분열 세포의 개수에 대하여 상대적인 분열 세포의 개수를 정량화함으로써 측정된다. 증식 세포의 비율은 유사 분열 지수와 등가일 수 있다.
세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하면 세포 증식 부위 또는 영역의 크기는 축소될 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 세포 증식 부위 또는 영역의 크기는 치료 이전의 이의 크기와 비교하여 5% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 10% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 20% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 30% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 40% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 50% 이상 만큼; 더욱더 바람직하게, 50% 이상 만큼; 및 가장 바람직하게, 75% 이상 만큼된다. 세포 증식 부위 또는 영역의 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식 부위 또는 영역의 크기는 세포 증식 부위 또는 영역의 직경 또는 너비로서 측정될 수 있다.
세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하면 비정상적인 외양 또는 형태를 가지는 세포의 개수 또는 비율은 감소될 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 비정상적인 형태를 가지는 세포의 개수는 치료 이전의 이의 크기와 비교하여 5% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 10% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 20% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 30% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 40% 이상 만큼; 더욱 바람직하게, 50% 이상 만큼; 더욱더 바람직하게, 50% 이상 만큼; 및 가장 바람직하게, 75% 이상 만큼 감소된다. 비정상적인 세포 외양 또는 형태는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 비정상적인 세포 형태는 예컨대, 조직 배양물용 도립 현미경을 사용하여 현미경법으로 측정될 수 있다. 비정상적인 세포 형태는 핵 다형태 형태를 취할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "선택적으로"라는 용어는 또 다른 집단에서보다 한 집단에서 더 높은 빈도로 발생하는 경향이 있는 것을 의미한다. 비교 집단은 세포 집단일 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 정상 세포가 아닌, 암 또는 전암성 세포에 대하여 선택적으로 작용한다. 바람직하게, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 하나의 분자 표적(예컨대, 표적 키나제)을 선택적으로 조절하는 작용을 하지만, 또 다른 분자 표적(예컨대, 비표적 키나제)은 유의적으로 조절하지 못한다. 본 발명은 또한 효소, 예컨대, 키나제의 활성을 선택적으로 억제시키는 방법을 제공한다. 바람직하게, 이벤트가 집단 B와 비교하여 집단 A에서 2배 초과로 더욱 빈번하게 발생하였다면, 이는 집단 B에 비하여 집단 A에서 선택적으로 발생하는 것이다. 이벤트가 집단 A에서 5배 초과로 더욱 빈번하게 발생하였다면, 이는 선택적으로 발생하는 것이다. 이벤트가 집단 B와 비교하여 집단 A에서 10배 초과로; 더욱 바람직하게, 집단 A에서 50배 초과로; 더욱더 바람직하게, 100배 초과로; 및 가장 바람직하게, 1,000배 초과로 더욱 빈번하게 발생하였다면, 이는 선택적으로 발생하는 것이다. 예를 들어, 세포 사멸이 정상 세포와 비교하여 암 세포에서 2배 초과로 빈번하게 발생하였다면, 이는 암 세포에서 선택적으로 발생한 것이라고 말할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 분자 표적(예컨대, 표적 키나제)의 활성을 조절할 수 있다. 조절한다는 것은 분자 표적의 활성을 자극시키거나, 또는 억제시키는 것을 의미한다. 바람직하게, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물이 같은 조건이되, 단, 오직 상기 화합물이 존재하지 않는다는 점만이 다른 조건하의 분자 표적의 활성과 비교하여 2배 이상 만큼 분자 표적의 활성을 자극시키거나, 또는 억제시켰다면, 이는 분자 표적의 활성을 조절하는 것이다. 더욱 바람직하게, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물이 같은 조건이되, 단, 오직 상기 화합물이 존재하지 않는다는 점만이 다른 조건하의 분자 표적의 활성과 비교하여 5배 이상, 10배 이상, 20배 이상, 50배 이상, 100배 이상 만큼 분자 표적의 활성을 자극시키거나, 또는 억제시켰다면, 이는 분자 표적의 활성을 조절하는 것이다. 분자 표적의 활성은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 분자 표적의 활성은 시험관내 또는 생체내에서 측정될 수 있다. 예를 들어, 분자 표적의 활성은 효소 활성 검정법 or a DNA 결합 검정법에 의해 시험관내에서 측정될 수 있거나, 분자 표적의 활성은 리포터 유전자의 발현을 검정함으로써 생체내에서 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은, 상기 화합물의 첨가가 같은 조건이되, 단, 오직 상기 화합물이 존재하지 않는다는 점만이 다른 조건하의 분자 표적의 활성에 비하여 10% 초과 만큼 분자 표적의 활성을 자극시키거나, 억제시키지 못했다면, 이는 분자 표적의 활성을 유의적으로 조절하는 것이 아니다.
본원에서 사용되는 바, "이소자임 선택성"이라는 용어는 효소의 제2 이소폼과 비교하여 효소의 제1 이소폼을 우선적으로 억제시키거나, 자극시키는 것(예컨대, 키나제 이소자임 베타와 비교하여 키나제 이소자임 알파를 우선적으로 억제시키거나, 자극시키는 것)을 의미한다. 바람직하게, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 생물학적 효과를 달성하는 데 필요한 투여량에 있어서, 최소 4배의 차이, 바람직하게, 10배의 차이, 더욱 바람직하게, 50배의 차이를 입증한다. 바람직하게, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 억제 범위 간에 상기 차이를 입증하고, 상기 차이는 관심의 대상이 되는 분자 표적에 대한 IC50, 즉, 50% 억제에서 예시된다.
이를 필요로 하는 세포 또는 피험체에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하면, 관심의 대상이 되는 키나제의 활성은 조절(즉, 자극 또는 억제)될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물의 생물학적 활성을 평가하는 방법을 제공한다. 한 방법에서, 효소 활성에 기반한 검정법이 사용될 수 있다. 한 구체적인 효소 활성 검정법에서, 효소 활성은 키나제로부터 유래된 것이다. 본원에서 사용되는 바, "키나제"란 γ-포스페이트를 ATP로부터 단백질 및 펩티드 중 Ser/Thr 또는 Tyr의 측쇄 상의 하이드록실 기로 전달하는 것을 촉매화시키는 큰 효소 분류를 의미하며, 이는 각종의 중요한 세포 기능, 아마도 가장 뚜렷하게는: 신호전달, 분화, 및 증식을 조절하는 데 긴밀하게 관여한다. 인체에는 약 2,000여 가지의 상이한 단백질 키나제가 존재하는 것으로 추정되며, 비록 이들이 각각 특정 단백질/펩티드 기질을 인산화시키기는 하지만, 이들은 모두 고도로 보존되는 포켓 중의 동일한 제2 기질 ATP에 결합한다. 공지된 온코진 생성물 중 약 50%는 단백질 티로신 키나제(PTK: protein tyrosine kinase)이고, 이의 키나제 활성은 세포 형질전환을 일으키는 것으로 나타났다. 바람직하게, 검정된 키나제는 티로신 키나제이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물에 의해 유발된 효소 활성의 변화는 개시된 검정법으로 측정될 수 있다. 효소 활성의 변화는 특정 기질의 인산화 정도의 변화를 특징으로 할 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "인산화"란 포스페이트 기를, 단백질 및 유기 분자를 비롯한, 기질에 첨가하는 것을 의미하며; 이는 단백질의 생물학적 활성을 조절하는 데 있어 중요한 역할을 한다. 바람직하게, 검정되고 측정된 인산화는 포스페이트 기를 티로신 잔기에 첨가하는 것을 포함한다. 기질은 펩티드 또는 단백질일 수 있다.
일부 검정법에서, 면역성 시약, 예컨대, 항체 및 항원이 사용된다.
일부 검정법에서 효소 활성을 측정하는 데 형광이 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "형광"은 같은 분자에 의한 보다 고에너지를 유입된 광자를 흡수함으로써 그 결과, 분자가 광자를 방출하는 과정을 의미한다. 개시된 화합물의 생물학적 활성을 평가하는 구체적인 방법은 실시예에 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 바, c-Met의 활성이란 c-Met에 의해 수행되는 임의의 생물학적 기능 또는 활성을 의미한다. 예를 들어, c-Met의 기능으로는 하류의 표적 단백질의 인산화를 포함한다. c-Met의 다른 기능으로는 자가인산화, 어댑터 단백질, 예컨대, Gab-1, Grb-2, Shc, SHP2 및 c-Cbl의 결합, 및 신호전달 인자, 예컨대, Ras, Src, PI3K, PLC-γ, STAT, ERK1 및 2 및 FAK의 활성화를 포함한다.
이를 필요로 하는 세포 또는 피험체에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하면, 세포내 표적(예컨대, 기질)의 활성은 조절(즉, 자극 또는 억제)된다. 어댑터 단백질, 예컨대, Gab-1, Grb-2, Shc, SHP2 및 c-Cbl, 및 신호전달 인자, 예컨대, Ras, Src, PI3K, PLC-γ, STAT, ERK1 및 2 및 FAK를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 수개의 세포내 표적은 본 발명의 화합물로 조절될 수 있다.
활성화란 물질(예컨대, 단백질 또는 핵산)의 조성물을 원하는 생물학적 기능을 수행하도록 하는 데 적합한 상태에 놓이게 하는 것을 의미한다. 활성화되는 물질의 조성물은 불활성화된 상태의 것이다. 활성화된 물질의 조성물은 억제성 또는 자극성인 생물학적 기능, 또는 그 둘 모두를 가질 수 있다.
상승이란 물질(예컨대, 단백질 또는 핵산)의 조성물의 원하는 생물학적 활성의 증가를 의미한다. 상승은 물질의 조성물의 농도 증가를 통해 일어날 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "세포 주기 체크포인트 경로"란 세포 주기 체크포인트 조절에 관여하는 생화학적 경로를 의미한다. 세포 주기 체크포인트 경로는 세포 주기 체크포인트를 포함하는 하나 이상의 기능에 대하여 자극적 또는 억제성인 효과, 또는 그 둘 모두의 효과를 미칠 수 있다. 세포 주기 체크포인트 경로는 2가지 이상의 물질의 조성물, 바람직하게, 단백질로 구성되는데, 상기 둘 모두 세포 주기 체크포인트 조절에 기여한다. 세포 주기 체크포인트 경로는 세포 주기 체크포인트 경로의 하나 이상의 구성원의 활성화를 통해 활성화될 수 있다. 바람직하게, 세포 주기 체크포인트 경로는 생화학적 신호전달 경로이다.
본원에서 사용되는 바, "세포 주기 체크포인트 조절인자"란 적어도 부분적으로 세포 주기 체크포인트를 조절하는 데 작용할 수 있는 물질의 조성물을 의미한다. 세포 주기 체크포인트 조절인자는 세포 주기 체크포인트를 포함하는 하나 이상의 기능에 대하여 자극적 또는 억제성인 효과, 또는 그 둘 모두의 효과를 미칠 수 있다. 세포 주기 체크포인트 조절인자는 단백질일 수 있거나, 또는 단백질이 아닐 수 있다.
암 또는 세포 증식성 장애를 치료하면 세포가 사멸될 수 있고, 바람직하게, 세포 사멸 결과, 집단 중 세포 개수는 10% 이상 감소된다. 더욱 바람직하게, 세포 사멸이란 20% 이상 감소하는 것; 더욱 바람직하게, 30% 이상 감소하는 것; 더욱 바람직하게, 40% 이상 감소하는 것; 더욱 바람직하게, 50% 이상 감소하는 것; 가장 바람직하게, 75% 이상 감소하는 것을 의미한다. 집단 중 세포 개수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단 중 세포 개수는 형광 활성화된 세포 분류(FACS: fluorescence activated cell sorting), 면역형광 현미경법 및 광학 현미경법에 의해 측정될 수 있다. 세포 사멸을 측정하는 방법은 문헌 [Li et al ., Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003]에 제시되어 있다. 한 측면에서, 세포 사멸은 아포프토시스에 의해 일어난다.
바람직하게, 유효량의, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 정상 세포에 대하여 유의적인 세포독성을 띠지 않는다. 치료학상 유효량의 화합물은, 상기 화합물을 치료학상 유효량으로 투여하였을 때, 정상 세포의 10% 초과로 세포 사멸을 유도하지 않았다면, 이는 정상 세포에 대하여 유의적인 세포독성을 띠는 것이 아니다. 치료학상 유효량의 화합물은, 상기 화합물을 치료학상 유효량으로 투여하였을 때, 정상 세포의 10% 초과로 세포 사멸을 유도하지 않았다면, 이는 정상 세포의 생존능에 유의적인 영향을 미치는 것이 아니다. 한 측면에서, 세포 사멸은 아포프토시스에 의해 일어난다.
세포를 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물과 접촉시키면, 암 세포에서 선택적으로 세포 사멸이 유도되거나, 또는 활성화될 수 있다. 이를 필요로 하는 피험체에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하면, 암 세포에서 선택적으로 세포 사멸이 유도되거나, 또는 활성화될 수 있다. 세포를 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물과 접촉시키면, 세포 증식성 장애에 의해 영향을 받은 하나 이상의 세포에서 선택적으로 세포 사멸이 유도될 수 있다. 바람직하게, 이를 필요로 하는 피험체에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하면, 세포 증식성 장애에 의해 영향을 받은 하나 이상의 세포에서 선택적으로 세포 사멸이 유도된다.
본 발명은 암 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하고, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물의 투여 결과, 하기: 세포 주기 중 G1 및/또는 S기에 세포 축적, 정상 세포에서는 유의적인 양의 세포 사멸 없이, 암 세포에서의 세포 사멸을 통한 세포독성, 치료 지수가 2 이상인, 동물에서의 항종양 활성, 및 세포 주기 체크포인트 활성화 중 하나 이상이 일어나는 것인, 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바, "치료 지수"는 최대 내성 용량을 유효 용량으로 나눈 값이다.
당업자는 본원에서 논의된 공지된 기법, 또는 균등한 기법에 관한 상세한 설명을 위해 일반 참고 문서를 참조할 수 있다. 이러한 문서로는 문헌 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology , John Wiley and Sons, Inc. (2005)]; [Sambrook et al., Molecular Cloning , Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)]; [Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.]; [Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.]; [Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 18th edition (1990)]을 포함한다. 물론, 상기 문서들은 또한 본 발명의 측면을 제조하거나, 사용하는 데 참조될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "병용 요법" 또는 "공동 치료 요법"은 본 치료제의 공동 작용으로부터 유익한 효과를 제공하고자 하는 의도의 구체적인 치료 요법의 일부로서 적어도 제2 작용제, 및 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 병용의 유익한 효과로는 치료제의 조합으로 생성되는 약동학적 또는 약력학적 공동 작용을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 치료제를 조합하여 투여하는 것은 전형적으로 정의된 기간 동안에 걸쳐(일반적으로, 선택된 조합에 따라 수분, 수시간, 수일, 또는 수주 동안에 걸쳐) 수행된다. "병용 요법"은 우연히 및 임의로 본 발명을 조합시키는 별개의 단일요법적 요법의 일부로서 2가지 이상의 상기 치료제를 투여하는 것을 포함하는 것으로 할 수는 있지만, 일반적으로는 포함하고자 하는 것은 아니다.
"병용 요법"은 상기 치료제를 투여, 또는 2가지 이상의 치료제를 실질적으로 동시에 투여하는 방식으로 투여하는 것 뿐만 아니라, 각 치료제를 다른 시점에 투여하는, 순차적인 방식으로 상기 치료제를 투여하는 것을 포함하는 것으로 한다. 실질적으로 동시에 투여하는 것은 예를 들어, 피험체에게 각 치료제를 고정비로 포함하는 단일 캡슐제를, 또는 각 치료제에 대한 다중, 단일 캡슐제로 투여함으로써 달성될 수 있다. 각 치료제를 순차적으로 또는 실질적으로 동시에 투여하는 것은 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접적인 흡수를 포함하나, 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해 수행될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있는 반면, 조합의 다른 치료제는 경구적으로 투여될 수 있다. 별법으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구적으로 투여될 수 있거나, 또는 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 치료제를 투여하는 순서는 제한적으로 중요하지 않다.
"병용 요법"은 또한 다른 생물학적으로 활성인 성분, 및 비약물 요법(예컨대, 수술 또는 방사선 치료)와 함께 추가로 조합하여 상기 기술된 바와 같이 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 병용 요법이 추가로 비약물 치료를 포함하는 경우, 비약물 치료는 치료제 및 비약물 치료의 조합의 공동 작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적합한 시점에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우, 비약물 치료가 아마도 수일 또는 심지어는 수주 동안의 시간 만큼 치료제 투여로부터 시간상 동떨어져 있을 때에도 여전히 유익한 효과는 달성된다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 유사체 또는 유도체는 제2 화학요법제와 함께 조합하여 투여된다. 제2 화학요법제(이는 또한 항신생물제 또는 항증식제로도 지칭된다)는 알킬화제; 항생제; 항대사산물; 해독제; 인터페론; 다중클론 또는 단일클론 항체; an EGFR 억제제; HER2 억제제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 호르몬; 유사 분열 억제제; MTOR 억제제; 다중 키나제 억제제; 세린/트레오닌 키나제 억제제; 티로신 키나제 억제제; VEGF/VEGFR 억제제; 탁산 또는 탁산 유도체, 아로마타제 억제제, 안트라사이클린, 미세소관 표적화 약물, 토포이소머라제 독 약물, 분자 표적 또는 효소(예컨대, 키나제 억제제)의 억제제, 시티딘 유사체 약물 또는 임의의 화학요법제, www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp에 열거되어 있는 항신생물제 또는 항증식제일 수 있다.
알킬화제의 예로는 사이클로포스파미드(사이톡산(Cytoxan); 네오사르(Neosar)); 클로람부실(레우케란(Leukeran)); 멜팔란(알케란(Alkeran)); 카르무스틴(BiCNU); 부술판(부술펙스(Busulfex)); 로무스틴(CeeNU); 다카르바진(DTIC-Dome); 옥살리플라틴(엘록사틴(Eloxatin)); 카르무스틴(글리아델(Gliadel)); 이포스파미드(이펙스(Ifex)); 메클로레타민(무스타르겐(Mustargen)); 부술판(밀레란(Myleran)); 카보플라틴(파라플라틴(Paraplatin)); 시스플라틴(CDDP; 플라티놀(Platinol)); temozolomide (테모다르(Temodar)); 티오테파(티오플렉스(Thioplex)); 벤다무스틴(트레안다(Treanda)); 또는 스트렙토조신(자노사르(Zanosar))을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항생제로의 예로는 독소루비신(아드리아마이신(아드리아마이신)); 리포솜성 독소루비신(독실(Doxil)); 미톡산트론(노반트론(Novantrone)); 블레오마이신(블레녹산(Blenoxane)); 다우노루비신(세루비딘(Cerubidine)); 리포솜성 다우노루비신(다우노좀(DaunoXome)); 닥티노마이신(코스메겐(Cosmegen)); 에피루비신(엘렌스(Ellence)); 이다루비신(이다마이신(Idamycin)); 플리카마이신(미트라신(Mithracin)); 미토마이신(무타마이신(Mutamycin)); 펜토스타틴(니펜트(Nipent)); 또는 발루비신(발스타르(Valstar))를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항대사산물의 예로는 플루오로우라실(아드루실(Adrucil)); 카페시타빈(젤로다(Xeloda)); 하이드록시우레아(Hydrea); 머캅토퓨린(퓨린에톨(Purinethol)); 페메트렉세드(알림타(Alimta)); 플루다라빈(플루다라(Fludara)); 넬라라빈(아라논(Arranon)); 클라드리빈(클라드리빈 노바플러스(Cladribine Novaplus)); 클로파라빈(클로라르(Clolar)); 시타라빈(시토사르(Cytosar)-U)); 데시타빈(다코겐(Dacogen)); 리포좀성 시타라빈(DepoCyt); 하이드록시우레아(드록시아(Droxia)); 프랄라트렉세이트(폴로틴(Folotyn)); 플록스우리딘(FUDR); 겜시타빈(겜자르(Gemzar)); 클라드리빈(레우스타틴(Leustatin)); 플루다라빈(Oforta); 오포르타(Oforta)); 메토트렉세이트(MTX; 류마트렉스(Rheumatrex)); 메토트렉세이트(트렉살(Trexall)); 티오구아닌(타블로이드(Tabloid)); TS-1 또는 시타라빈(타라빈 PFS(Tarabine PFS))을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
해독제의 예로는 아미포스틴(에티올(Ethyol)) 또는 메스나(메스넥스(Mesnex))를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
인터페론의 예로는 인터페론 알파-2b(인트론 A(Intron A)( 또는 인터페론 알파-2a(로페론-A(Roferon-A))를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다중클론 또는 단일클론 항체의 예로는 트라스투주맙(허셉틴(Herceptin)); 오파투무맙(아르제라(Arzerra)); 베바시주맙(아바스틴(Avastin)); 리툭시맙(리툭산(Rituxan)); 세툭시맙(에르비툭스(Erbitux)); 파니투무맙(벡티빅스(Vectibix)); 토시투모맙/요오드131 토시투모맙(벡사르(Bexxar)); 알렘투주맙(캠파스(Campath)); 이브리투모맙(제발린(Zevalin); In-111; Y-90 제발린); 겜투주맙(밀로타르그(Mylotarg)); 에쿨리주맙(솔리리스(Soliris)); 또는 오르데노수맙을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
EGFR 억제제의 예로는 게피티닙(이레사(Iressa)); 라파티닙(티케르브(Tykerb)); 세툭시맙(에르비툭스); 에를로티닙(타르세바(Tarceva)); 파니투무맙(벡티빅스); PKI-166; 카네르티닙(CI-1033); 마투주맙(Emd7200) 또는 EKB-569를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
HER2 억제제의 예로는 트라스투주맙(허셉틴); 라파티닙(티케르브) 또는 AC-480을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
히스톤 데아세틸라제 억제제의 예로는 보리노스타트(졸린자(Zolinza))를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
호르몬의 예로는 타목시펜(솔타목스(Soltamox)); 놀바덱스(Nolvadex)); 랄록시펜(에비스타(Evista)); 메게스트롤(메가스(Megace)); 류프롤라이드(루프론(Lupron); 루프론 데포(Lupron Depot); 엘리가드(Eligard); 비아두르(Viadur)); 풀베스트란트(파슬로덱스(Faslodex)); 레트로졸(페마라(Femara)); 트립토렐린(트렐스타르(Trelstar) LA; 트렐스타르 데포); 엑세메스탄(아로마신(Aromasin)); 고세렐린(졸라덱스(Zoladex)); 비칼루타미드(카소덱스(Casodex)); 아나스트로졸(아리미덱스(Arimidex)); 플루옥시메스테론(안드록시(Androxy); 할로테스틴(Halotestin)); 메드록시프로게스테론(프로베라(Provera); 데포-프로베라); 에스트라무스틴 (Emcyt); 플루타미드(율렉신(Eulexin)); 토레미펜(Fareston); 데가렐릭스(피르마곤(Firmagon)); 닐루타미드(닐란드론(Nilandron)); 아바렐릭스(플레낙시스(Plenaxis)); 또는 테스토락톤(테슬락(Teslac))을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
유사 분열 억제제의 예로는 파클리탁셀 (탁솔(Taxol); 온솔(Onxol); 아브락산(Abraxane)); 도세탁셀(탁소테레(Taxotere)); 빈크리스틴(온코빈(Oncovin); 빈카사르(Vincasar) PFS); 빈블라스틴벨반(Velban)); 에토포시드(토포사르(Toposar); 에토포포스(Etopophos); 베페시드(VePesid))); 테니포시드(부몬(Vumon)); 이자베필론(익셈프라(Ixempra)); 노코다졸; 에포틸론; 비노렐빈(나벨빈(Navelbine)); 캄프토테신(CPT); 이리노테칸(캄프토사르(Camptosar)); 토포테칸(하이캄틴(Hycamtin)); 암사크린 또는 라멜라린 D(LAM-D)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
MTOR 억제제의 예로는 에베롤리무스(아피니토르(Afinitor)) 또는 템시롤리무스(토리셀(Torisel)); 라파뮨; 리다포롤리무스; 또는 AP23573을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다중 키나제 억제제의 예로는 소라페닙(넥사바르); 수니티닙(수텐트(Sutent)); BIBW 2992; E7080; Zd6474; PKC-412; 모테사닙; or AP24534를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
세린/트레오닌 키나제 억제제의 예로는 루복시스타우린; 에릴/이수딜 하이드로클로라이드; 플라보피리돌; 셀리시클립(CYC202; 로스코비트린(Roscovitrine)); SNS-032(BMS-387032); Pkc412; 브리오스타틴; KAI-9803; SF1126; VX-680; Azd1152; Arry-142886(AZD-6244); SCIO-469; GW681323; CC-401; CEP-1347 또는 PD 332991을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
티로신 키나제 억제제의 예로는 에를로티닙(타르세바); 게피티닙(이레사); 이마티닙(글리벡(Gleevec)); 소라페닙(넥사바르); 수니티닙(수텐트); 트라스투주맙(허셉틴); 베바시주맙(아바스틴); 리툭시맙(리툭산); 라파티닙(티케르브); 세툭시맙(에르비툭스); 파니투무맙(벡티빅스); 에베롤리무스(아피니토르); 알렘투주맙(캠파스); 겜투주맙(밀로타르그); 템시롤리무스(토리셀); 파조파닙(보트리엔트(Votrient)); 다사티닙(스프리셀(Sprycel)); 닐로티닙(타시그나(Tasigna)); 바탈라닙(Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; 또는 AMG888을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
VEGF/VEGFR 억제제의 예로는 베바시주맙(아바스틴); 소라페닙(넥사바르); 수니티닙(수텐트); 라니비주맙; 페갑타닙; 또는 반데티닙을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
미세소관 표적화 약물의 예로는 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
토포이소머라제 독 약물의 예로는 테니포시드, 에토포시드, 아드리아마이신, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 미톡산트론, 암사크린, 에피루비신 및 이다루비신을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
탁산 또는 탁산 유도체의 예로는 파클리탁셀 및 도세탁솔을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일반 화학요법제, 항신생물제, 항증식제의 예로는 알트레타민(헥살렌(Hexalen)); 이소트레티노인(아큐탄(Accutane); 암네스팀(Amnesteem); 클라라비스(Claravis); 소트레트(Sotret)); 트레티노인(tretinoin)(베사노이드(Vesanoid)); 아자시티딘(비다자(Vidaza)); 보르테조밉(벨케이드(Velcade)) 아스파라기나제(엘스파르(Elspar)); 레바미솔(에르가미솔 (Ergamisol)); 미토탄(리소드렌 (Lysodren)); 프로카바진(마툴란(Matulane)); 페가스파르가제(온카스파르(Oncaspar)); 데니류킨 디프티톡스(온택(Ontak)); 포르피머(포토프린(Photofrin)); 알데스류킨(프로류킨(Proleukin)); 레날리도미드(레블리미드(Revlimid)); 벡사로텐(타르그레틴(Targretin)); 탈리도미드(탈로미드(Thalomid)); 템시롤리무스(토리셀); 아르세닉 트리옥시드(트리세녹스(Trisenox)); 베르테포르핀(비수다인(Visudyne)); 미모신(류세놀(Leucenol)); (1 M 테가푸르-0.4 M 5-클로로-2,4-디하이드록시피리미딘 - 1 M 옥손산칼륨) 또는 로바스타틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또 다른 측면에서, 제2 화학요법제는 시토킨, 예컨대, G-CSF(과립구 콜로니 자극 인자: granulocyte colony stimulating factor)일 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 유사체 또는 유도체는 방사선 요법과 함께 조합하여 투여될 수 있다. 방사선 요법은 또한 본 발명의 화합물 및 다중 작용제 요법의 일부로서 본원에 기술된 또 다른 화학요법제와 함께 조합하여 수행될 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 유사체 또는 유도체는 표준 화학요법 조합물, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, CMF(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), CAF (사이클로포스파미드, 아드리아마이신 및 5-플루오로우라실), AC(아드리아마이신 및 사이클로포스파미드), FEC(5-플루오로우라실, 에피루비신, 및 사이클로포스파미드), ACT 또는 ATC(아드리아마이신, 사이클로포스파미드, 및 파클리탁셀), 리툭시맙, 젤로다(카페시타빈), 시스플라틴(CDDP), 카보플라틴, TS-1(1:0.4:1 몰비의 테가푸르, 기메스타트 및 오타스타트 칼륨), 캄프토테신-11(CPT-11, 이리노테칸 또는 캄프토사르™) 또는 CMFP(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 프레드니손)와 함께 조합하여 투여될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 효소, 예컨대, 수용체 또는 비수용체 키나제의 억제제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 수용체 및 비수용체 키나제는 예를 들어, 티로신 키나제 또는 세린/트레오닌 키나제이다. 본 발명의 키나제 억제제는 소형 분자, 폴리핵산, 폴리펩티드, 또는 항체이다.
키나제 억제제의 예로는 베바시주맙(표적 VEGF), BIBW 2992(표적 EGFR 및 Erb2), 세툭시맙/에르비툭스(표적 Erb1), 이마티닙/글리빅(Gleevic)(표적 Bcr-Abl), 트라스투주맙(표적 Erb2), 게피티닙/이레사(표적 EGFR), 라니비주맙(표적 VEGF), 페갑타닙(표적 VEGF), 에를로티닙/타르세바(표적 Erb1), 닐로티닙(표적 Bcr-Ab1), 라파티닙(표적 Erb1 및 Erb2/Her2), GW-572016/라파티닙 디토실레이트(표적 HER2/Erb2), 파니투무맙/벡티빅스(표적 EGFR), 반데티닙(표적 RET/VEGFR), E7080(RET 및 VEGFR을 포함하는 다중 표적), 허셉틴(표적 HER2/Erb2), PKI-166(표적 EGFR), 카네르티닙/CI-1033(표적 EGFR), 수니티닙/SU-11464/수텐트(표적 EGFR 및 FLT3), 마투주맙/Emd7200(표적 EGFR), EKB-569(표적 EGFR), Zd6474(표적 EGFR 및 VEGFR), PKC-412(표적 VEGR 및 FLT3), 바탈라닙/Ptk787/ZK222584(표적 VEGR), CEP-701(표적 FLT3), SU5614(표적 FLT3), MLN518(표적 FLT3), XL999(표적 FLT3), VX-322(표적 FLT3), Azd0530(표적 SRC), BMS-354825(표적 SRC), SKI-606(표적 SRC), CP-690(표적 JAK), AG-490(표적 JAK), WHI-P154(표적 JAK), WHI-P131(표적 JAK), 소라페닙/넥사바르(표적 RAF 키나제, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, KIT, FLT-3, 및 RET), 다사티닙/스프리셀(BCR/ABL 및 Src), AC-220(표적 Flt3), AC-480(표적은 모든 HER 단백질, "panHER"), 모테사닙 디포스페이트(표적 VEGF1-3, PDGFR, 및 c-kit), 데노수맙(Denosumab)(표적 RANKL, SRC를 억제), AMG888(표적 HER3), 및 AP24534(Flt3을 포함하는 다중 표적)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
세린/트레오닌 키나제 억제제의 예로는 라파뮨(표적 mTOR/FRAP1), 데포롤리무스(Deforolimus)(표적 mTOR), 세르티칸(Certican)/에베롤리무스(Everolimus)(표적 mTOR/FRAP1), AP23573(표적 mTOR/FRAP1), 에릴/파수딜 하이드로클로라이드(표적 RHO), 플라보피리돌(Flavopiridol)(표적 CDK), 셀리시클리브/CYC202/로스코비트린(Seliciclib/CYC202/Roscovitrine)(표적 CDK), SNS-032/BMS-387032(표적 CDK), 루복시스타우린(표적 PKC), Pkc412(표적 PKC), 브리오스타틴(표적 PKC), KAI-9803(표적 PKC), SF1126(표적 PI3K), VX-680(표적 오로라 키나제), Azd1152(표적 오로라 키나제), Arry-142886/AZD-6244(표적 MAP/MEK), SCIO-469(표적 MAP/MEK), GW681323(표적 MAP/MEK), CC-401(표적 JNK), CEP-1347(표적 JNK), 및 PD 332991(표적 CDK)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
실시예
본 발명의 다른 특징들을 추가로 설명하기 위해 하기에 실시예를 제공한다. 실시예는 또한 본 발명을 수행하는 데 유용한 방법론을 예시한다. 본 실시예는 본 발명의 청구범위를 제한하는 것은 아니다.
단독의, 또는 치료학상 유효량의 제2 항증식제와 조합된, ((+)-시스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온, (-)-시스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온, (+)-트랜스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온, 및 (-)-트랜스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온을 비롯한) 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물의 제조법 및 이의 사용법에 관한 예는 WO2006/086484, US 7,713,969, 및 US 20100221251(이들은 각각 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참고로 포함된다)에 기술되어 있다.
실시예 1
습식 조립화
50% 누적 입자 직경 측면에서 입자 크기가 1.9 ㎛, 및 90% 누적 입자 직경 측면에서 입자 크기가 5.5 ㎛인 것으로 분쇄된 3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온(796.7 g), 락토스 일수화물(832.4 g), 크로스카멜로스 나트륨(127.4 g), 및 하이드록시프로필 셀룰로스(45.5 g)를, 블레이드 회전수: 250 rpm 및 초퍼 회전수: 3,000 rpm인 것을 포함하는 조건하에서 고전단 조립기 VG-10(파우렉스 코포레이션에 의해 제작)을 사용하여 3분 동안 혼합하였다. 추가로 정제수(981.5 g)를 첨가한 후, 혼합물을, 250 rpm 및 초퍼 회전수: 3,000 rpm인 것을 포함하는 조건하에서 3분 동안 혼련시켜 조 과립제를 수득하였다. 이를 스크린 밀 코밀 QC-194(파우렉스 코포레이션에 의해 제작)를 사용하여 조립화시키고, 통기 온도가 90℃인 것을 포함하는 조건하에서 유동층 조립기 플로우 코터 NFLO-5/2SJ(프로인트 코포레이션에 의해 제작)를 사용하여 생성물의 온도가 55℃가 될 때까지 건조시켰다. 스크린 밀 코밀 QC-194(파우렉스 코포레이션에 의해 제작)를 사용하여 크기별로 스크리닝하여 과립제를 수득하였다. V-블렌더 TVC(5 L)(토쿠주 컴퍼니, 리미티드에 의해 제작)를 사용하여 수득된 과립제를 스테아린산 마그네슘(18.2 g)과 블렌딩하여 정제화를 위한 과립제를 수득하였다.
정제
문단(1)에서 수득된 정제화를 위한 과립제를 10 kN의 정제화 압력하에서 정제화 장치 VEL5 0312SW2MZ(키쿠스이 세이사쿠쇼 리미티드에 의해 제작)를 사용하여 정제화시킴으로써 정제 중량이 280 mg인 코어 정제를 수득하였다. 필름 코팅을 위해, 수득된 코어 정제에 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 이산화티타늄, 탈크, 및 산화철 레드를 포함하는 코팅액을 코팅 장치 HCT-라보(프로인트 코포레이션에 의해 제작)에서 분무하여 표적 정제를 수득하였다. 수득된 정제에 대해 용해도 테스트를 수행하였다. 테스트 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다.
실시예 2
습식 조립화
50% 누적 입자 직경 측면에서 입자 크기가 1.8 ㎛, 및 90% 누적 입자 직경 측면에서 입자 크기가 6.1 ㎛인 것으로 분쇄된 3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온(306 g), 락토스 일수화물(311.6 g), 및 크로스카멜로스 나트륨(71.4 g)을, 블레이드 회전수: 580 rpm 및 초퍼 회전수: 3,000 rpm인 것을 포함하는 조건하에서 고전단 조립기 VG-5(파우렉스 코포레이션에 의해 제작)를 사용하여 3분 동안 혼합하였다.
하이드록시프로필 셀룰로스 수용액(357.1 g)을 첨가한 후, 혼합물을, 250 rpm 및 초퍼 회전수: 3,000 rpm인 것을 포함하는 조건하에서 6분 동안 혼련시켜 조 과립제를 수득하였다. 이를, 통기 온도가 90℃인 것을 포함하는 조건하에서 유동층 조립기 플로우 코터 NFLO-5/2SJ(프로인트 코포레이션에 의해 제작)를 사용하여 생성물의 온도가 55℃가 될 때까지 건조시켰다. 스크린 밀 코밀 QC-U10(파우렉스 코포레이션에 의해 제작)를 사용하여 크기별로 스크리닝하여 과립제를 수득하였다. V-블렌더 S-3-S(토쿠주 컴퍼니, 리미티드에 의해 제작)를 사용하여 수득된 과립제를 스테아린산 마그네슘(5.9 g)과 블렌딩하여 정제화를 위한 과립제를 수득하였다.
정제
문단(1)에서 수득된 정제화를 위한 과립제를 18 kN의 정제화 압력하에서 회전식 정제화 장치 VEL5 0312SW2MZ(키쿠스이 세이사쿠쇼 리미티드에 의해 제작)를 사용하여 정제화시킴으로써 정제 중량이 420 mg인 코어 정제를 수득하였다. 필름 코팅을 위해, 수득된 코어 정제에 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 이산화티타늄, 탈크, 및 산화철 레드를 포함하는 코팅액을 코팅 장치 HCT-라보(프로인트 코포레이션에 의해 제작)에서 분무하여 표적 정제를 수득하였다. 수득된 정제에 대해 용해도 테스트를 수행하였다. 테스트 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다.
비교예 1
직접적인 압착 방법
50% 누적 입자 직경 측면에서 입자 크기가 1.8 ㎛, 및 90% 누적 입자 직경 측면에서 입자 크기가 6.1 ㎛인 것으로 분쇄된 3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온(450 g), D-만닛톨(537.0 g), 및 크로스카멜로스 나트륨(52.5 g)을 V-블렌더를 사용하여 15분 동안 사전 혼합한 후, 스크린 밀 코밀 QC-U10(파우렉스 코포레이션에 의해 제작)을 사용하여 시빙하였다. 스테아린산 마그네슘(10.5 g)을 첨가한 후, 혼합물을 V-블렌더로 15분 동안 다시 혼합하여 혼합된 분제를 수득하였다.
수득된 혼합된 분제를 18 kN의 정제화 압력하에서 회전식 정제화 장치 VEL5 0312SW2MZ(키쿠스이 세이사쿠쇼 리미티드에 의해 제작)를 사용하여 정제화시킴으로써 정제 중량이 420 mg인 코어 정제를 수득하였다. 필름 코팅을 위해, 수득된 코어 정제에 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 이산화티타늄, 탈크, 및 산화철 레드를 포함하는 코팅액을 코팅 장치 HCT-라보(프로인트 코포레이션에 의해 제작)에서 분무하여 표적 정제를 수득하였다. 수득된 정제에 대해 용해도 테스트를 수행하였다. 테스트 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다.
비교예 2
건식 조립화 방법
50% 누적 입자 직경 측면에서 입자 크기가 1.8 ㎛, 및 90% 누적 입자 직경 측면에서 입자 크기가 6.1 ㎛인 것으로 분쇄된 3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온(720 g), 락토스 일수화물 (589.0 g), 결정질 셀룰로스/경질 무수 규산 혼합물(252.2 g), 크로스카멜로스 나트륨(84.0 g), 및 라우릴 황산나트륨(18.0 g)을 V-블렌더를 사용하여 15분 동안 사전 혼합한 후, 스크린 밀 코밀 QC-U10(파우렉스 코포레이션에 의해 제작)을 사용하여 시빙하였다. 스테아린산 마그네슘(16.6 g)을 첨가한 후, 혼합물을 V-블렌더로 15분 동안 다시 혼합하여 혼합된 분제를 수득하였다.
수득된 혼합된 분제를 8 내지 30 kN의 정제화 압력하에서 회전식 정제화 장치 베르고(Vergo) 0524SS1AX(키쿠스이 세이사쿠쇼 리미티드에 의해 제작)를 사용하여 정제화시킴으로써 정제 중량이 420 mg인 슬러그 정제를 수득하였다. 스크린 밀 코밀 QC-U10(파우렉스 코포레이션에 의해 제작)을 사용하여 수득된 슬러그 정제를 크기별로 스크리닝하여 정제화를 위한 과립제를 수득하였다.
수득된 정제화를 위한 과립제를 18 kN의 정제화 압력하에서 회전식 정제화 장치 VEL5 0312SW2MZ(키쿠스이 세이사쿠쇼 리미티드에 의해 제작)를 사용하여 정제화시킴으로써 정제 중량이 420 mg인 코어 정제를 수득하였다. 필름 코팅을 위해, 수득된 코어 정제에 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 이산화티타늄, 탈크, 및 산화철 레드를 포함하는 코팅액을 코팅 장치 HCT-라보(프로인트 코포레이션에 의해 제작)에서 분무하여 표적 정제를 수득하였다. 수득된 정제에 대해 용해도 테스트를 수행하였다. 테스트 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다.
시험예 1
실시예 1 및 2, 및 비교예 1 및 2의 정제화 단계의 수율, 및 수득된 정제의 중량 편차가 하기 표 1에 제시되어 있다. 이와 관련하여, 정제화 수율은 정제화를 위한 전체 과립제 또는 혼합된 분제가 정제에 사용될 때, 정제화를 위한 과립제 또는 혼합된 분제의 예상량(이론치)에 대한 정제 제조에서 실제로 사용되는 정제화를 위한 과립제 또는 혼합된 분제의 양의 비를 의미한다.
제조 방법 | 실시예 1 | 비교예 2 | 실시예 1 | 비교예 2 |
정제화 수율(%) | 77.9 | 77.4 | 43.5 | 46.1 |
중량 편차 | 0.8 | 1.0 | 10.2 | 3.8 |
표 1로부터 명백해지는 바와 같이, 고전단 조립화 방법에 의해 수득된 실시예 1 및 2의 제제가 직접적인 압착 방법 및 건식 조립화 방법에 의해 수득된 비교예 1 및 2의 제제보다 제조가능성이 더 탁월하였다.
시험예 2
용해 테스트 방법
테스트는 일본 약전(15판)의 문단에 기술되어 있는 용해 테스트 방법(장치 II)에 따라 1% 라우릴 황산나트륨(pH 6.8)을 함유하는 포스페이트 완충제 900 mL를 테스트 용액으로 사용하여 50 rpm으로 수행하였다. 각 테스트 용액은 15분, 30분, 45분, 및 60분 후에 테스트로 수집하였고, 3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온의 용해율은 흡광도 분광법에 의해 측정하였다[용해 시험 장치는 토야마 산교 컴퍼니, 리미티드에 의해 제작, 및 분광광도계는 시마즈 코포레이션에 의해 제작]. 6개의 정제에 대해 테스트를 수행하였고, 이의 평균 용해율을 계산하였다. 용해 테스트 결과는 하기 표 2에 기술되어 있다.
용해 시간(분) | 실시예 1 용해율(%) |
실시예 2 용해율(%) |
비교예 1 용해율(%) |
비교예 2 용해율(%) |
15 | 84.3 | 79.5 | 45.7 | 57.9 |
30 | 97.0 | 92.7 | 64.5 | 77.2 |
45 | 99.9 | 96.5 | 75.6 | 85.4 |
60 | 100.8 | 98.1 | 82.7 | 89.9 |
표 2로부터 명백해지는 바와 같이, 고전단 조립화 방법에 의해 수득된 실시예 1 및 2의 제제가 직접적인 압착 방법 및 건식 조립화 방법에 의해 수득된 비교예 1 및 2의 제제보다 용리 특성이 더 탁월하였다.
Claims (29)
- 37℃에서의 수용해도가 0 내지 10 ㎍/mL인 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 화합물은 결정질 입자 형태이고, 입자의 99%는 직경이 27 ㎛ 이하인 조성물.
- 제1항에 있어서, 입자의 90%는 직경이 17 ㎛ 이하인 조성물.
- 제1항에 있어서, 입자의 90%는 직경이 약 4 ㎛ 내지 약 10 ㎛인 조성물.
- 제1항에 있어서, 입자의 50%는 직경이 7 ㎛ 이하인 조성물.
- 제1항에 있어서, 입자의 50%는 직경이 약 1 ㎛ 내지 약 4 ㎛인 조성물.
- 제1항에 있어서, 실질적으로 계면활성제를 함유하지 않는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 1% 미만의 계면활성제를 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 0.5% 미만의 계면활성제를 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 0.1% 미만의 계면활성제를 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물은 37℃에서의 수용해도가 0 내지 3.5 ㎍/mL인 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 화학식(III), (IIIa), (IVa), (IVb), (Va), 또는 (Vb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드럭 또는 대사산물인 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 (-)-트랜스-3-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 대사산물인 조성물.
- 제1항에 있어서, 첨가제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제13항에 있어서, 첨가제가 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 안정제, 또는 보정제인 조성물.
- 제14항에 있어서, 희석제가 당 유도체, 전분 유도체 또는 셀룰로스 유도체인 조성물.
- 제15항에 있어서, 희석제가 락토스인 조성물.
- 제1항에 있어서, 코팅제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제17항에 있어서, 코팅제가 당 코팅 베이스 제제, 수용성 필름 코팅 베이스 제제, 장용 필름 코팅 베이스 제제, 또는 지효성 방출 필름 코팅 베이스 제제인 조성물.
- 제17항에 있어서, 코팅제가 가소화제, 희석제, 윤활제, 차폐제, 착색제, 광택제, 또는 방부제를 추가로 포함할 수 있는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 분제, 미립제, 과립제, 캡슐제, 또는 정제인 조성물.
- 제1항에 있어서, 정제인 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 약 10중량% 내지 약 60중량%를 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 약 30중량% 내지 약 50중량%를 포함하는 것인 조성물.
- 37℃에서의 수용해도가 0 내지 10 ㎍/mL인 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 화합물은 결정질 입자 형태이고, 입자의 99%는 직경이 27 ㎛ 이하인 조성물을 1 이상의 첨가제와 혼합하는 단계;
수득된 혼합물을, 결합제를 포함하는 수용액과 함께 습식 조립화시키는 단계; 및
임의적으로 수득된 과립제를 윤활제와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 방법. - 제24항에 있어서, 습식 조립화가 고전단 조립기, 유동층 조립기, 회전식 조립기, 또는 혼련 조립기를 사용하여 수행되는 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 습식 조립화가 고전단 조립기를 사용하여 수행되는 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 습식 조립화가 유동층 조립기를 사용하여 수행되는 것인 방법.
- 37℃에서의 수용해도가 0 내지 10 ㎍/mL인 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 화합물은 결정질 입자 형태이고, 입자의 99%는 직경이 27 ㎛ 이하인 조성물을 1 이상의 첨가제와 혼합하는 단계;
수득된 혼합물을, 결합제를 포함하는 수용액과 함께 혼련시키는 단계;
혼련된 혼합물을 다이 또는 스크린 표면에 가압시켜 이를 압출 조립화시키는 단계; 및
임의적으로 수득된 과립제를 윤활제와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 방법. - 제24항 또는 제28항의 방법에 의해 수득된 과립제.
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