MX2014000253A - Formulaciones de pirroloquinolinil-pirrolidin-2,5-diona y metodos para preparar y utilizar las mismas. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona formulaciones de pirroloquinolinil-pirrol-2,5-diona y métodos para tratar un trastorno proliferativo, tal como cáncer, al administrar a un sujeto con la necesidad de esto una cantidad terapéuticamente efectiva de las formulaciones que contienen compuestos de pirroloquinolinilpirrol-2,5-diona.

Description

FORMULACIONES DE Pl RROLOQUINOLI NIL-PI RROLI DI N-2.5-DION A Y METODOS PARA PREPARAR Y UTILIZAR LAS MISMAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad para, y el beneficio de, la solicitud estadounidense provisional no. 61 /505, 175, presentada el 7 de julio de 201 1 , cuyos contenidos son incorporados en la presente por referencia en su totalidad.

Antecedentes de la invención El cáncer es la segunda causa principal de muerte en Estados Unidos de América, excedidos solamente por enfermedades del corazón. (Cáncer Facts and Figures 2004, American Cáncer Society, Inc.). A pesar de los avances recientes en el diagnóstico y tratamiento de cáncer, la cirugía y radioterapia pueden ser curativas si un cáncer es encontrado de manera temprana, pero las terapias de fármacos actuales para enfermedad metastásica son principalmente paliativas y rara vez ofrecen una cura a largo plazo. Aún con nuevas quimioterapias entrando en el mercado, continúa la necesidad de nuevos fármacos efectivos en monoterapia o en combinación con agentes existentes como terapia de primera línea, y como terapias de segunda y tercera línea en el tratamiento de tumores resistentes.

Las células de cáncer son por definición heterogéneas. Por ejemplo, dentro de un solo tipo de célula o tejido, "mecanismos" de mutación múltiples pueden conducir al desarrollo de cáncer. Como tales, la heterogeneidad con frecuencia existe entre las células de cáncer tomadas de tumores del mismo tejido y el mismo histiotipo que se han originado en individuos diferentes. Con frecuencia "mecanismos" de mutación observados asociados con algunos cánceres peden diferir entre un tipo de tejido y otro (por ejemplo, "mecanismos" de mutación observados con frecuencia que conducen a cáncer de colon pueden diferir de los "mecanismos" frecuentemente observados que conducen a leucemias). Por lo tanto, con frecuencia es difícil predecir si un cáncer particular responderá a un agente quimioterapéutico particular. (Cáncer Medicine, 5a edición, Bast et al. Eds. , B.C. Decker Inc. , Hamilton, Ontario).

Los componentes de rutas de transducción de señal celular que regulan el crecimiento y diferenciación de células normales puede conducir, cuando son desregulados, al desarrollo de desórdenes proliferativos celulares y cáncer. Las mutaciones en las proteínas de señalización celualr pueden provocar que tales proteínas sean expresadas o activadas a niveles inapropiados o en momentos inapropiados durante el ciclo celular, lo cual a su ve puede conducir a crecimiento celular sin control o cambios en propiedades de unión célula-célula. Por ejemplo, la desregulación de tirosina cinasas de repector por mutación, rearreglo de genes, amplificación de genes y sobre-expresión tanto de receptor como ligando, ha sido implicada en el desarrollo y progresión de cánceres humanos.

La tirosina cinasa de receptor c-Met es el único receptor de alta-afinidad conocido para el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), también conocido como factor de dispersión . La unión de HGF al dominio de unión de ligando extracelular de c- et resulta en multimerización de receptor y fosforilación de residuos de tirosina múltiples en la porción intracelular de c-Met. La activación de c-Met resulta en la unión y fosforilación de proteínas de adaptador, tales como Gab-1 , Grb-2, Shc y c-Cbl, y activación subsecuente de transductores de señal, tales como PI3K, PLC-?, STATs, ERK1 y 2 y FAK. C-Met y HGF son desregulados en cánceres humanos y pueden contribuir a la desregulación de crecimiento celular, diseminación de céllas de tumor e invasión de tumor durante la progresión de enfermedad y metástasis, (ver, por ejemplo, Journal of Clinical I nvestigation 1 09: 863-867 (2002) y Cáncer Cell pp 5-6 Julio de 2004). C-Met y HGF son altamente expresados en relación a tejido circundante en numerosos cánceres, y su expresión se correlaciona con pobre prognóstico del paciente. (Ver, por ejemplo, Journal of Cellular Biochemistry 86: 665-677 82002); Int. J. Cáncer (Pred. Oncol.) 74: 301 -309 (1997); Cliical Cáncer Research 9: 1480-1488 (203) ; y Cáncer Research 62: 589-596 (2002)). Sin pretender ligar a una teoría, c-Met y HGF pueden proteger tumores contra la muerte celular inducida por agentes que dañan el DNA, y como tales pueden contribuir a la quimiorresistencia y radiorresistencia de tumores. Sin pretender limitar a una teoría, los inhibidores de c-Met pueden ser útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de desórdenes proflierativos incluyendo cáncer de mama, (ver, por ejemplo, Cáncer and Metástasis Reviews 22: 309-325 (2003)). De acuerdo con esto, se necesitan nuevos compuestos y métodos para modular estos factores y tratar cáncer. La preente invención aborda estas necesidades.

Breve descripción de la invención La presente invención proporciona una composición incluyendo un compuesto que tiene solubilidad de 0 a 1 0 pg/ml en agua a 37°C, en donde dicho compuesto está en al forma de partículas cristalinas, en donde 99% de las partículas tienen un diámetro de 27 pm o menor.

La presente invención también proporciona un método que incluye mezclar una composición incluyendo un compuesto teniendo solubilidad de 0 a 10 pg/ml en agua a 37°C, en odnde dicho compuesto está en la forma de partículas cristalinas, en donde 99% de las partículas tienen un diámetro dde 27 pm o menor y al menos un aditivo; granular en húmedo la mezcla obtenida con una solución acuosa incluyendo un ligante; y opcionalmente mezclar los gránulos obtenidos con un lubricante.

La presente invención proporciona además un método que incluye mezclar una composición incluyendo un compuesto que tiene solubilidad de 0 a 10 pg/ml en agua a 37°C, en odnde dicho compuesto está en la forma de partículas cristalinas, en donde 99% de las partículas tienen un diámetro de pm o menor y al menos un aditivo; amasar la mezcla obtenida con una solucon acuosa incuyendo un ligante; granular por extrusión la mezcla amasada al presionarla contra una superficie de tamiz o dado; y opcionalmente mezclar los gránulos obtenidos con un lubricante.

En la composiciónn, 90% de las partículas pueden tener un diámetro de 17 pm o menor, de preferencia aproximadamente 4 pm hasta aproximadamente 1 0 µ?t? . En la com posición, 50% de las partículas tienen un diámetro de 7 pm o menor, de preferencia aproximadamente 1 pm hasta aproximadamente 4 pm . La composición puede estar substancialmente libre de surfactante, contener menos de 1 % de surfactante, contener menos de 0.5% de surfactante, o contener menos de 0. 1 % de surfactante.

El compuesto puede tener una solubilidad de 0 a 3.5 pg/ml en agua a 37°C . El compuesto puede ser un compuesto de fórmula I I I , I l la, IVa, Ivb, Va, o Vb, o una sal farmcéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco o metabolito del mismo. De preferencia , el com puesto es (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2, 1 -ij]quinol in-1 -il)-4-( 1 H-indol-3-il)pirrolidina-2, 5-diona o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o metabolito del m ismo.

La composición puede incluir un aditivo. El aditivo puede ser un diluyente, desintegrante, lignte, lubricante, estabilizante o correctivo. De preferencia, el d iluyente es un derivado de azúcar, un derivado de amidón o un derivado de celulosa. Más preferiblemente , el diluyente es lactosa .

La composición puede incluir un agente de recubrimiento. El agente de recubrimiento puede ser un agente de base recubrimiento de azúcar, agente de base de recubrimiento de película soluble en agua, agente de base de recubrimiento de pel ícual entérica, o agente de base de recubrimiento de película de liberación sostenida. El agente de recubrimiento puede incl uir un plastificante, di luyente, lubricante, agente enmascarador, colorante, agente de brillo o antiséptico.

La composición puede ser un polvo, gránulo fino, gránulo, cápsula o tableta. De preferencia, la composición es una tableta.

La composición incluye aproximadamente 10% hasta aproximadamente 60% en peso del compuesto. Más preferiblemente, aproximadamente 30% hsta aproximadamente 50% en peso.

La granulación en húmedo puede ser realizada usando un granulador de alto corte, grnaulador de lecho fluidizado, granulador rotatorio o granulador de amasado. De preferencia, se realiza usando un granulador de alto corte o un granulador de lecho fluidizado.

Los métodos de la presente invención incluyen además secar y/o tabletear los gránulos. En algunas modalidades, el compuesto y el aditivo no son co-mezclados. En otras modalidades, el compuesto es pulverizado antes de ser mezclado con el aditivo.

La presente invención también proporciona los gránulos obtenidos por los métodos provistos en la presente.

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como es entendido comúnmente por alguien de habilidad ordinaria en la técnica a la cual pertenece esta invención. En la especificación, las formas singulares también incluyen el plural a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes a aquéllos descritos en la presente pueden ser usados en la práctica o prueba de la presente inveción, se describen a continuación métodos y materiales adecuados. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente son incorporadas por referencia. Las referencias citadas en la presente no son admitidas como técnica anterior a la invención reclamada. En el caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo definiciones, regirá. Además, los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos solamente y no pretenden ser limitantes.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y reivindicaciones.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 expone las estructuras químicas de (±)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2, 1 -ij]quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il)pirrolidin-2,5-diona y (±)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2, 1 -ij]quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il)pirrolidin-2,5-diona.

Descripción detallada de la invención Las composiciones y formulaciones farmacéuticas Las preparaciones farmacéuticas que contienen un fármaco pobremente soluble en agua requieren algunas herramientas para mejorar la propiedad de disolución del fármaco. Por ejemplo, es conocido pulverizar el fármaco, adiconar un surfactante o amorfizar el fármaco. Sin embargo, la adición del surfactante puede desestabiizar quíciamente el fármaco. Más aún, dependiendo de la cantidad del surfactante, necesita ser adsorbido sobre un aditivo y entonces adicionado a preparaciones sólidas. Esto puede complicar los pasos de producción. De manera alternativa, el método de amorfizar el fármaco requiere cambiar la forma de cristal . Así, cualquiera de estas herramientas no son fáciles.

Cuando las composiciones conteniendo una alta concentración de un fármaco pobremente soluble en agua son producidas, usualmente, polvos son tableteados mediante compresión directa o granu los son producidos mediante un método de granulación seca o húmeda y son tableteados. Sin embargo, la primera aproximación , en la cual un polvo de un fármaco pulverizado es tableteado mediante com presión directa , es grandemente afectado por las propiedades físicas del fármaco y con frecuencia tiene grandes variaciones de peso en el momento de tableteado, resultando en pobre fabricación en consideración con productividad . Además, esta aproximación desventajosamente tiene la propiedad de disolución inferior del medicamento. Más aún , incluso cuando, en la últi ma aproximación , los gránulos son producidos mediante un método de granulación seca (por ejemplo, usando un compactador de rodillo) usando polvo de un fármaco pulverizado y los gránulos obtenidos son tabletados , también es afectado por las propiedades físicas del fármaco y pueden tener grandes variaciones de peso en el momento de tableteado, resultando en pobre fabricación en consideración de la productividad . Además, esta aproximación tiene desventajosamente la propiedad de disolución i nferior del fármaco.

La presente invención proporciona una composición incluyendo un compuesto teniedo solubil idad de 0 a 1 0 pg/ml en agua a 37°C, en donde dicho com puesto está en la forma de partículas cristalinas, en donde 99% de las partículas tienen un diámetro de 27 µ p? o menor.

La presente invención también proporciona un método que incluye mezclar una composición incluyendo un compuesto teniendo solubilidad de 0 a 1 0 pg/ml en agua a 37°C, en donde dicho compuesto está en la forma de partículas cristalinas, en donde 99% de las partículas tienen un diámetro de 27 pm o menor y al menos un aditivo; granular en húmedo la mezcla obtenida con una solución acuosa incluyendo un ligante; y opcionalmente mezclar los gránulos obtenidos con un lubricante.

La presente invención proporciona además un método que incluye mezclar una composición que incluye un compuesto teniendo solubilidad de 0 a 10 pg/ml en agua a 37°C, en donde dicho compuesto está en la forma de partículas cristalinas, en donde 99% de las partículas tienen un diámetro de 27 pm o menor y al menos un aditivo; amasar la mezcla obtenida con una solución acuosa incluyendo un ligante; granular por extrusión la mezcla amasada al presionarla contra una superficie de tamiz o dado; y opcionalmente mezclar los gránulos obtenidos con un lubricante.

En la composición, 90% de las partículas pueden tener un diámetro de 17 pm o menor, de preferencia aproximadamente 4 pm hasta aproximadamente 1 0 pm . En la composición, 50% de las partículas tienen un diámetro de 7 pm o menor, de preferencia aproximadamente 1 pm hasta aproximadamente 4 pm.

La composición puede estar substancialmente libre de surfactante, contener menos de 1 % de surfactante, contener menos de 0.55 de surfactante o contener menos de 0.1 % de surfactante.

El compuesto puede tener una solubilidad de 0 a 3.5 pg/ml en agua a 37°C. El compuesto puede ser un compuesto de fórmula I I I , I l la, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco o metabolito del mismo. De preferencia, el compuesto es (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2, 1 -ij]quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-l)pirrolidin-2,5-diona o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o metabolito de la misma.

La composición puede incluir un aditivo. El aditivo puede ser un diluyente, desintegrante, ligante, lubricante, estabilizante o correctivo. De preferencia, el diluyente es un derivado de azúcar, un derivado de almidón o un derivado de celulosa más preferiblemente, el diluyente es lactosa.

La composición puede incluir un agente de recubrimiento. El agente de recubrimiento puede ser un agente de base de recubrimiento de azúcar, agente de base de recubrimiento de película soluble en agua, agente de base de recubrimiento de película entérica, o agente de base de recubrimiento de película de liberación sostenida. El agente de recubrimiento puede incluir un plastificante, diluyente, lubricante, agente enmascarador, colorante, agente de brillo o antiséptico.

La composición puede ser un polvo, gránulo fino, gránulo, cápsula o tableta. De preferencia, la composición es una tableta.

La composición incluye aproximadamente 10% hasta aproximadamente 60% en peso del compuesto. Más preferiblemente, aproximadamente 30% hasta aproximadamente 50% en peso.

La granulación en húmedo puede ser realizada usando un granulador de alto corte, granulador de lecho fludiiado, granulador rotatorio o granulador de amasado. De preferencia, es realizado usando un granulador de alto corte o un granulador de lecho fluidizado.

Los métodos de la presente invención incluyen además secar y/o tabletear los gránulos. En algunas modalidades, el compuesto y el aditivo no son co-mezclados. En otras modalidades, el compuesto es pulverizado antes de ser mezclado con el aditivo.

La presente invención también proporciona los gránulos obtenidos por los métodos provistos en la presente.

De acuerdo con la presente invención, una tableta que contiene un fármaco pobremente soluble en agua pulverizado y es excelente en la fabricación y la propiedad de disolución del fármaco puede ser producida aún si la tableta está libre de un surfactante.

Un "fármaco pobremente soluble en agua" de acuerdo con la presente invención es un fármaco teniendo solubilidad de 0 a 10 g/ml en agua a 37°C, de preferencia un fármaco teniendo solublidad de 0 a 5 Mg/ml en agua a 37°C, más preferiblemente un fármaco teniendo solubilidad de 0 a 3.5 g/ml en agua a 37°C, aún más preferiblemente (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2, 1 -ij]quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il)pirrolidin-2, 5-diona o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, muy preferiblemente (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2, 1 -ij]quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il)pirrol id in-2, 5-diona.

En la presente invención, se prefiere que el fármaco pobremente soluble en agua debería ser pulverizada antes de mezclarse con los aditivos. En la presente invención, la "pulverización" es realizada con el propósito de moler partículas sólidas mediante la aplicación de fuerza mecánica, tal como impacto, compresión, corte o fricción a las mismas para reducir los tamaños de partícu la, faciitando por ello la formación de un estado mezclado homogéneo y mejorar la velocidad de disolución y biodisponibilidad del fármaco debido al área de superficie incrementada (la cual se refiere a un área de superficie específica SSA) del fármaco. El método de pulverización conocido incluye: molinos de impacto rotatorios de alta velocidad (molinos de martil lo y molinos de impacto) para obtener 50% de diámetro de partícula acumulado alrededor de 10 µ?? , los cuales realizan la pulverización por medio de la fuerza de impacto de un marti llo o perno rotatorio de alta velocidad en una cámara de pulverización ; molinos portadores (molinos de bolas o molinos de vibración), los cuales pulverizan el polvo por medio de fuerza de impacto o fuerza de fricción en un cilindro rotatorio en el cual el polvo y bolas magnéticas son colocados ; y moli nos de energ ía de fluido (molinos de chorro) para obtener 50% de diámetro de partícula acumulado más pequeño que unos cuantos p m , los cuales real izan la pulverización por chorro de aire comprimido y partícu las de materia prima a partir de una boquilla y choque de las partículas aceleradas por el chorro de aire con partículas arremolinadas en una cámara de pulverización .

Las partículas pueden medirse usando lo sig uiente: Aparato de medición de distribución de diámetro de partícula: sistema H ELOS ( H 1 326) & RODOS (fabricado por Sym patec Gm bH) ; Rango de medición de aparato de difracción láser: 0.5 a 875 pm ; Modo de cálcu lo de aparato de difracción láser: Fraunhofer hrLD (V3.2 REI. 2) ; Dispersador: RODOS, sistema de dispersión en seco; Presión de dispersión: 2.50 bar (2.50x105); Grado de vacío: 90.0 mbar.

En un diámetro de partícula medido bajo las condiciones descritas antes, el 50% de diamétro de partícula acumlado en la distribución de tamaño de partícula es de preferencia 7 µ?t? o menor, más preferiblemente 1 µ?t? a 7 µ?t?, y adicionalmente más preferiblemente 1 µ?t? a 4 µ??, el 90% de diámetro de partícula acumulado en la distribución de tamaño de partícula es de preferencia 17 µ?? o menor, más preferiblemente 4 µ?? a 17 µ?t?, y de manera adicional, más preferiblemente 4 µ?t? hasta 10 µ?t?, y el 99% de diámetro de partícula acumulado en la distribución de tamaño de partícula es de preferencia 27 pm o menor, más preferiblemente 10 pm hasta 27 pm, más preferiblemente 9 µ?? hasta 27 µ??, y de manera adicional, más preferiblemente 9 pm hasta 15 µ??. Adicionalmente, de preferencia el 50% de diámetro de partícula acumulada en la distribución de tamaño de partícula es 7 pm o menor, y el 90% de diámetro de partícula acumulada en la distribución de tamaño de partícula es 17 pm o menor, de manera adicional más preferiblemente el 50% de diámetro de partícula acumulada en la distribución de tamaño de partícula es 7 pm o menor, y el 90% de diámetro de partícula acumulada en la distribución de tamaño de partícula es 17 pm o menor, aún más preferiblemente el 50% de diámetro de partícula acumulada en la distribución de tamaño de partícula es 1 pm a 7 pm, y el 90% de diámetro de partícula acumulado en la distribución de tamaño de partícula es 4 µ?t? a 17 µ? , de preferencia el 50% de diámetro de partícula acumulada en la distribución de tamaño de partícu la es 1 µ?? a 4 µ?t? , y el 90% de diámetro de partícula acumulado en la distribución de tamaño de partícula es 4 p m a 1 0 pm . Es especialmente preferible el 50% de diámetro de partícula acumulado en la d istribución de tamaño de partícula de 1 µ?t? a 7 µ ?t?, el 90% de diámetro de partícula acumulado en la distribución de tamaño de partícula es 4 pm a 17 pm , y el 99% de diámetro de partícula acumulado en la d istribución de tamaño de partícula es 9 m a 27 pm , y muy prereriblemente el 50% de diámetro de partícula acumulado en la distribución de tamaño de partícula es 1 µ?t? a 4 pm , el 90% de diámetro de partícula acumulado en la distribución de tamaño de partícu la es 4 m a 1 0 µ?t? , y el 99% de d iámetro de partícula acumulado en la distribución de tamaño de partícula es 9 p m a 1 5 p m .

El "aditivo" de acuerdo con la presente invención no es particularmente limitado siempre y cuando sea un aditivo usado en preparaciones sólidas farmacéuticas usuales y no inhiba la administración de fármaco. Ejemplos de los msimso incluyen diluyentes, desintegrantes, l igrantes, lubricantes, estabilizantes y correctivos.

Los diluyentes usados en la presente invención pueden ser, por ejemplo, diluyentes orgánicos incluyendo: derivados de azúcar, tales como lactosa , sacarosa, glucosa , manitol y sorbitol ; derivados de almidón , tales como almidón de maíz, alm idón de papa, a-alm idón y dextrina ; derivados de celuosa , tal como celulosa cristalina; goma arábiga ; y dextrano, o diluyentes inorgánicos incluyendo: derivados de silicato, tales como ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético, silicato de calcio y aluminometasilicato de magnesio; fosfato, tal como fosfato ácido de calcio; carbonato, tal como carbonato de calcio; y sulfato, tal como sulfato de calcio, y es de preferencia diluyentes orgánicos, más preferiblemente azúcares, aún más preferiblemente lactosa, muy preferiblemente monohidrato de lactosa.

El desintegrante usado en la presente invención puede ser, por ejemplo, un derivado de celulosa, tal como hidroxipropil celulosa de baja substitución, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, o carboximetilcelulosa de sodio intermaente reticulada, almidón/celulosa químicamente modificado, tal como carboximetil almidón, carboximetil almidón de sodio, polivinil pirrolidona reticulada, o almidón parcialmente pregelatinizado, o almidón de maíz y es de preferencia croscarmelosa de sodio.

El ligante usado en la presente invención puede ser, por ejemplo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polivinil pirrolidona, polietilenglicol , almidón pregelatinizado, gelatina, etilcelulosa o copolividona, y de preferencia es hidroxipropil celulosa.

El lubricante usado en la presente invención puede ser, por ejemplo, ácido esteárico; estearato de metal, tal como estearato de calcio o estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras, tales como cera de perla o espermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfato, tal como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; estearil fumaarato de sodio; éster de ácido graso de sacarosa; benzoato de sodio; D, L-leucina; lauril sulfato, tal como lauril suflato de sodio o lauril sulfato de magnesio; ácidos silícicos, tal como anhídrido silícico o hidrato de ácido silícico; o los derivados de almidón ejemplificados antes, y de preferencia es estearato de metal, y más preferiblemente estearato de magnesio.

El estabilizante usado en la presente invención puede ser, por ejemplo, éster p-hidroxibenzoico, tales como metilparabeno o propilparabeno; alcoholes, tales como clorobutanol, alcohol bencílico o alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; fenoles, tales como fenol o cresol; timerosal; ácido dehidroacético; o ácido sórbico.

Los correctivos usados en la presente invención pueden ser, por ejemplo, un endulzante, tal como sacarina de sodio o aspartame; un acidulante, tal como ácido cítrico, ácido málico o ácido tartárico; un sabor tal como mentol, sabor de limón, sabor de fresa o sabor de naranja; ácido L-aspártico; ácido inosínico, regaliz, L-glutamato de sodio; cloruro de sodio; o ácido g licirrizí nico.

El recubrimeinto es realizado usando, por ejemplo, un aparato de recubrimiento de película. Ejemplos de agentes de recubrimiento de película pueden incluir agentes de base de recubrimiento de azúcar, agentes de base de recubrimiento de película soluble en agua, agentes de base de recubrimiento de película entérica, y agentes de base de recubrimiento de película de liberación sostenida.

La sacarosa es usada como los agentes de base de recubrimiento de azúcar. Adicionalmente, una o una combinación de dos o más seleccionados de talco, carbonato de calcio precipitado, fosfato de calcio, sulfato de calcio, gelatina, goma arábiga, polivnil pirrolidona, y pululano, y similares también pueden ser usadas.

Ejemplos de los agentes de base de recubrimiento de película solubles en agua pueden incluir: derivados de celulosa, tales como hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietil celulosa, metil hidroxietil celulosa y carboximetil celulosa de sodio; polímeros sintéticos, tales como polivinilacetal dietil aminoacetato, copolímeros de aminoalquil metacrilato, y polivinilpirrolidona; y polisacáridos, tal como pululano.

Ejemplos de los agentes de base de recubrimiento de película entérica pueden incluir derivados de celulosa, tales como ftalato de hidroxipropil metilcelulosa; acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, carboximetil etilcelulosa y acetato ftalato de celulosa; derivados de ácido acrílico, tal como copolímero L de ácido (met)acrílico, copolímero LD de ácido (met)acrílico, y copolímero S de ácido (met)acrílico; y productos naturales, tales como laca.

Ejemplos de los agentes base de recubrimiento de película de liberación sostenida pueden incluir: derivados de celulosa, tal como etil celulosa; y derivados de ácideo acrílico, tales como copolímero RS de aminoalquil metacrilato y emulsiones de copolímeros de acrilato de etilo/metacrilato de metilo.

Estos agentes de base de recubrimiento pueden ser usados com una mezcla a una proporción apropiada de dos o más de los mismos. Más aún, los agentes de base de recubrimiento pueden contener además opcionalmente aditivos farmacológicamente aceptables apropiados, tales como plastificantes, diluyentes, lubricantes, agentes enmascaradores, colorantes, agentes de brillo y/o antisépticos.

El tipo del plastificante que puede usarse en la presente invención no es particularmente limitado y puede ser seleccionado apropiadamente por aquéllos expertos en la técnica. Ejemplos de tales plastificantes pueden incluir propilenlgicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerina y sorbitol, triacetato de glicerina, ftalato de dietilo y citrato de trietilo, ácido láurico, sacarosa, dextrosa, sorbitol, triacetina, citrato de acetiltrietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y citrato de acetil tributilo.

Ejemplos de los agentes enmascaradores que pueden usarse en la presente invención pueden incluir dióxido de titanio.

Ejemplos de los colorantes que pueden ser usados en la presente invención pueden incluir dióxido de titanio, óxido de hierro, rojo de óxido de hierro, amarillo de óxido de hierro y talco de laca de aluminio de amarillo no. 5.

Ejemplos de los agentes de brillo que pueden usarse en la presente invención pueden incluir cera de carnauba, talco, gelatina, lacas y parafinas.

Ejemplos de los antisépticos que pueden usarse en la presente invención pueden incluir parabeno.

Las preparaciones sólidas comprendiendo los gránulos de la presente invención también son abarcados por la presente invención. Ejemplos de tales preparaciones sólidas pueden incluir tabletas (incluyendo tabletas sublinguales y tabletas oralmente desintegradoras), cápsulas (incluyendo cápsulas suaves y microcápsulas, gránulos, gránulos finos, polvos, pildoras, tabletas masticables y trociscos. La preparación sólida es de preferencia un polvo, un gránulo fino, un gránulo, una cápsula, o una tableta, muy preferiblemente una tableta.

Un método para producir la preparación de acuerdo con la presente invención, la producción puede ser realizada usando un método general descrito en publicaciones tales como Power Technology and Pharmaceutical Process (D. Chulia et al. , Elsevier Science Pub Co (Diciembre 1 , 1993)) y es particularmente de preferencia un proceso de producción en húmedo.

Varios métodos de granulación en húmedo, tales como métodos de granulación de alto corte, granulación de lecho fluidizado, granulación rotatoria y granulación de amasado son conocidos como el método de granulación en húmedo de acuerdo con la presente invención. Cada método que es considerado por ser óptimo es adoptado de acuerdo con la forma de la preparación de interés, las propiedades de la materia prima, etc. De preferencia, los métodos de granulación de alto corte y granulación de lecho fluidizado son usados, y el método de granulación de alto corte, el cual está casi libre de una pérdida de contenidos durante la granulación, es particularmente preferido.

La cantidad del fármaco pobremente soluble en agua formulado en los gránulos de la presente invención no está particularmente limitada y es, por ejemplo, 10 a 60% en peso, de preferencia 30 a 50% en peso, con respecto al peso total de los gránulos.

Más aún, la cantidad del aditivo formulado en ios gránulos de la presente invención no está particularmente limitado. Por ejemplo, 20 a 80% en peso (de preferencia 40 a 60% en peso) de los diluyentes, 2 a 12% en peso (de preferencia 5 a 10% en peso) del desintegrante, 1 a 5% en peso (de preferencia 2 a 3% en peso) del ligante, y 0.5 a 2% en peso (de preferencia 0.5 a 1 .5% en peso) del lubricante, con respecto al peso total de los gránulos son formulados de preferencia.

En la presente invención, no se requiere que el fármaco pobremente soluble en agua y los diluyentes deberían ser co-pulverizados por adelantado antes de la granulación de alto corte.

En la presente invención, el método de granulación de alto corte es un método como se muestra más adelante.

Los diluyentes, el desintegrante, el ligante, el estabilizante y un ajustador de pH, y similares, son adicionados al fármaco y mezclados por la rotación de las cuchillas de agitación y tornillos de cruz en un granulador de alto corte, seguido por granulación de alto corte con agua o una solución de ligante adicionada. Después del secado, se realiza una selección de tamaño para obtener los gránulos. Los gránulos también pueden ser producidos usando agua. El lubricante es adicionado a los gránulos obtenidos y mezclado. Entonces, la mezcla es tableteada para obtener una tableta. Más aún, la tableta de la presente invención puede ser provista con al menos un recubrimiento de película de capa.

En la presente invención, el método de granulación de lecho fluidizado es un método como es mostrado más adelante.

Los diluyentes y el desintegrante, y similares son adicionados al fármaco. La mezcla se hace fluir en una corriente de aire en un granulador de lecho fluidizado, y una solución de ligante es atomizada a ella a partir de una boquilla. La aglomeración es promovida mediante la colisión de partículas para aumentar el tamaño de partícula. Después del secado, la selección de tamaño es realizada para obtener gránulos.

Los gránulos de acuerdo con la presente invención son gránulos esféricos o indefinidos de 80 a 220 mieras en 50% de diámetro de partícula acumulado.

La granulación de acuerdo con la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar partículas con formas y tamaños casi uniformes a partir de materias primas en una forma de polvo, una forma de masa, una solución, o un estado líquido fundido, o similares, e incluye granulación para preparar productos finales, tales como gránulos, polvos o gránulos finos, y la granulación para preparar productos intermedios para la producción de tabletas o cápsulas o similares. Los gránulos para tableteado descritos más adelante también son abarcados por los gránulos de la presente invención .

En la presente invención, la frase "excelente en fabricación" se refiere a pequeñas variaciones de peso de tabletas obtenidas sin provocar problemas tales como taponado, pegado y laminación en el paso de tableteado incluso en la fabricación a gran escala de las preparaciones sólidas, tal como producción en fábricas. Las variaciones de peso sirven como índices aplicables a la Uniformidad de Unidades de Dosificación como el método de prueba general de la Farmacopea japonesa. Los valores evaluados de uniformidad de contenido y el valor de aceptación permisible máximo (L1 =1 5.0) de los valores evaluados pueden ser usados como tales índices.

Ejemplos de índices para problemas en tableteado incluyen desviación de peso y los problemas físicos (taponado, pegado y laminación).

En la presente invención, un método de compresión directa para producir una preparación se refiere a un método, el cual comprende adicionar el diluyente y, si es necesario, el ligante/desintegrante en una forma de polvo para el fármaco, adicionar el lubricante a la mezcla preparada, y comprimir directamente esta mezcla usando una máquina tableteadora para formar una tableta.

En la presente invención, un método de granulación en seco para producir una tableta se refiere a un método que comprende: adicionar el diluyente, el desintegrante, el ligante y el lubricante, y similares al fármaco y mezclarlos; entonces moldear por compresión el polvo de materia prima usando una máquina tableteadora (método de pegado) o un compactador de rodillo (método de compactación de rodillos), seguido por molienda/ruptura por un método apropiado; y formular una tableta usando los gránulos producidos.

En la presente invención, el proceso de moldeo por compresión es un proceso para aplicar presión al polvo de materia prima por medio de fuerza mecánica para hacer el polvo de materia prima en una masa. Ejemplos de aparatos usados en la presente pueden incluir máquinas tableteadoras rotatorias (fabricadas por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD, HATA I RON WORKS CO. , LTD, SUGAWARA SEI KI Co. , Ltd. , etc.) y granuladores en seco, tales como compactadores de rodillos, granuladores de rodillos y Chilsonator (fabricado por Freund Corp, TURBO KOGYO CO. , LTD. , KURI MOTO, LTD. , MATSUBO Corp, NIPPON GRANULATOR CO. , LTD. , Fuji Paudal Co. , Ltd. , etc.).

En la presente invención, el proceso de molienda/ruptura es un proceso para moler la masa formada en el proceso de moldeo por compresión, en un tamaño apropiado usando un cuchillo, un cortador o similares. Ejemplos de aparatos usados en la presente pueden incluir molinos de corte o molinos de tamizado, tales como molinos de energía, FitzMill, Fiore y Cornil (fabricado por Fuji Paudal Co. , Ltd. , TOKUJU CO. , LTD. , Powrex corp. , etc.).

En la presente invención, un método de granulación en húmedo para producir una tableta es un método como se muestra a continuación Las técnicas de granulación en húmedo son ampliamente clasificadas en: "tipo granulación de alto corte", la cual realiza la granulación al aplicar una fuerza de corte de alta energía y fuerza de impacto al polvo de materia prima y el ligante mediante la rotación de cuchillas en agitación y picadores; el "tipo de granulación por extrusión", el cual realiza la granulación al suministrar el polvo de materia prima en una porción de tornillo rotatorio, moviéndolo de manera forzada hacia adelante con compresión bajo presión, y extruir continuamente el producto comprimido desde poros de un dado (malla de alambre) unido a la punta o lado del tornillo; el "tipo de granulación rotatoria", el cual produce partículas esféricas al atomizar el ligante a o recubrir con el ligante el polvo de materia prima girado; y "tipo de granulación de lecho fluidizado", el cual involucra hacer fluir el polvo de materia prima en una corriente de aire, atomizarle una solución ligante desde una boquilla y promover la aglomeración mediante la colisión de partículas para aumentar el tamaño de partícula. El "tipo de granulación de alto corte" incluye "granuladores tipo recipiente fijo con cuchillas de agitación" que giran cuchillas a alta velocidad, tal como NMG, Hig-Speed Mixer, Vertical Granulator, Diosna, New Speed Kneader, Super Mier y Henschel Mixer (fabricados por NARA ACHI NERY CO. , LTD. , Fukae powtec, Powrex corp. , MUTUAL CORP. , OKADA SEIKO CO. , LTD. , Kawata Corp. , Mitsui Mining Co. , Ltd. , etc.). El "tipo de granulación por extrusión" incluye granuladores de extrusión tipo canasta o tornillo, tales como DomeGran, Basketruzer y Pellet Extrusión Granulator (fabricado por DALTON CO. , LTD. , Fuji Paudal Co. , Ltd. , N. P. Labo Co. Ltd. , AKIRAKI KO Co. , Ltd. , Fukae powtec, etc.) , y el "tipo de de lecho fluidizado rotatorio" incluyendo New Malmerizer, Spiral Flow, SPI RA COTA, Granulex, etc. (fabricado por Fuji Padal Co. , Ltd. , DALTON CO. , LTD. , Freund Corp, OKADA SEI KO CO. , LTD. , etc.).

Los gránulos así obtenidos pueden ser de tamizados por tamaño para tener el diámetro de partícula deseado y hacerse en preparaciones en la forma de polvos, gránulos finos o gránulos. Estas preparaciones también pueden ser cargadas en cubiertas de cápsulas para formar cápsulas. De manera alternativa, el desintegrante y/o el lubricante, y similares son añadidos adicionalmente a ellas, si es necesario, y la mezcla también puede ser moldeada por compresión usando una máquina tableteadora o similares para formar preparaciones en la forma de tabletas. Cualquiera de los procedimientos tales como mezclado o granulación son generalmente usados en el campo de técnicas farmacéuticas y pueden ser realizados de manera apropiada por aquéllos expertos en la técnica.

En la presente invención, una prueba es conducida a 50 rpm usando 900 mi de un amortiguador de fosfato conteniendo 1 % de lauril sulfato de sodio (pH 6.8) como una solución de prueba de acuerdo con el método de prueba de disolución (Aparato I I) descrito en el párrafo de la Farmacopea japonesa, 1 5 edición (por ejemplo, cada solución de prueba fue recolectada después de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos y 60 minutos en la prueba, y la velocidad de disolución del compuesto se midió mediante espectroscopia de absorbancia o cromatografía líquida de alto desempeño [un probador de disolución fabricado por Toyama Sangyo co. , Ltd. , y un espectrofotómetro y cromatografía líquida de alto desempeño fabricado por Shimadzu Corp.]; la prueba fue conducida en 6 tabletas, y un promedio de sus velocidades de disolución fue calculado; los gránulos pueden ser evaluados mediante un método de prueba similar.

En la presente invención, el tableteado es un proceso para aplicar presión al polvo de materia prima por medio de fuerza mecánica para hacer el polvo de materia prima en una masa. Ejemplos de aparatos usadas en la presente pueden incluir máquinas tableteadoras rotatorias (fabricadas por KIKUSHUI SEISAKUSHO LTD. , HATA IRON WORKS CO. , LTD. , SUGAWARA SEI KI Co. , Ltd. , FETTE COMPACTING GmbH, etc.).

La tableta obtenida en la presente invención puede ser una tableta redonda o una tableta de formas variantes teniendo una forma de superficie, tal como superficie de radio de taza normal, superficie de radio para recubrimiento de azúcar, superficie plana con borde biselado, superficie plana con radio, o superficie convexa con dos radios, etc. El tamaño de la tableta no está particularmente limitado, siempre y cuando sea el tamaño de una tableta farmacéutica usual. Para la tableta redonda, el límite inferior es un diámetro de 5.0 mm , y el límite superior es 9.5 mm. Las tabletas de tamaño tan pequeño como sea posible son preferibles en consideración a la fabricación o propiedad de disolución. El color de la tableta no está particularmente limitado y puede ser de un color blanco o rojo-naranja.

La preparación farmacéutica de la presente invención así producida por varios métodos de producción usando 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2, 1 -ij]quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il)pirrolidin-2,5-diona o una sal farmacológicamente aceptable de la misma y varios aditivos pueden ser almacenados de manera estable durante un largo periodo.

La cantidad del agente de recubrimiento formulado en la tableta de la presente invención no está particularmente limitado y es, por ejemplo, 1 .7 a 5.4% en peso, de preferencia 3.5 a 4.6% en peso, con respecto al peso total de la tableta.

Pirroloquinolinil-pirrol-2,5-dionas y pirroloquinol inil-pirrolidin-2, 5-dionas Los compuestos de pirroloquinolinil-pirrol-2,5-diona de fórmula I I I y I lla son: donde: R1 , R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, F, Cl , Br, I , -NR5R6, -(Ci-C6) alquilo, -(Ci-C6) alquilo substituido, - ( C 3- C9) cicloalquilo, - ( C3-C9) cicloalqu ilo substituido, -0-(Ci-C6) alquilo, -0-(Ci-C6) alquilo substituido, -0-(C3-Cg) cicloalquilo, -0-(Ci-C9) cicloalqu ilo substitu ido, arilo, heteroarilo y heterociclilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -(Ci-Ce) alquilo y -CH2R7; R5 y R6 son seleccionados i ndependientemente del grupo que consiste de hidrógeno y -(Ci-Ce) alquilo; R7 es seleccionado del grupo que consiste de -0-P(=0)(OH)2, -O-P(=0)(-OH)(-0-(Ci-C6) alquilo) , -0-P(=0)(-0-(Ci-C6) alquilo)2, -O-P(=0)(-OH)(-0-(CH2)-fenilo) , -0-P(=0)(-0-(CH2)-fenilo)2, un grupo de ácido carboxil ico, un grupo de ácido am ino carboxilico, y un péptido; Q es seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo; X es seleccionado del grupo que consiste de -(CH2)-, -(N R8)-, S y O; R8 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -(Ci-C6) alquilo, -(Ci-Ce) alquilo substituido, -(C3-C9) cicloalquilo, -(C3-C9) cicloalquilo substituido, -0-(Ci-C6) alquilo, -C(=0)-0-(Ci-C6) alquilo y -C(=0)-0-(Ci-C6) alquilo substituido; Y es seleccionado del grupo que consiste de -(CH2)- o un enlace; y m es 1 o 2, en donde dichos grupos arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo pueden ser substituidos con uno más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(Ci-C6) alquilo, -(Ci-C6) alquilo substituido, -(C3-C9) cicloalquilo, -(C3-C9) cicloalquilo substituido, -O-(Ci-C6) alquilo, -O-(Ci-Ce) alquilo substituido, -0-(C3-Cg) cicloalquilo, -0-(C3-C9> cicloalquilo substituido, -arilo, -aril-(Ci-Ce) alquilo, -aril-(Ci-Ce) alquilo, -O-arilo, -0-(Ci-C4) alquil arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-(Ct-C4) alquil heterociclo, y -(S(=0)2)-(Ci-C6) alquilo.

Para el compuesto de fórmula Illa, Q es seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo, siempre que cuando R4 es hidrógeno, o (C1-C4) alquilo, Q no es 3-indoli lo o 3-indolilo substituido.

Los compuestos de pirroloquinolinil-pirrolidin-2,5-diona de fórmula IVa, IVb, Va o Vb son. donde: R1 , R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, F, Cl, Br, I , -NR5R6, -(Ci-C6) alquilo, -(Ci-C6) alquilo substituido, - (C3-C9) cicloalquilo, -(C3-C 9) cicloalquilo substituido, -0-(Ci-C6) alquilo, -O-(Ci-Ce) alquilo substituido, -0-(C3-C9) cicloalquilo, -0-(C3-Cg) cicloalquilo substituido, arilo, heteroarilo y heterociclilo. ; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -(Ci-Ce) alquilo y -CH2R7; R5 y R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, - (Ci-C6) alquilo; R7 es seleccionado del grupo que consiste de -0-P(=0)(OH)2, -O- P(=0)(-OH)(-0-(Ci-C6) alquilo), -0-P(=0)(-0-(Ci-C6) alquilo)2, -O- P(=0)(-OH)(-0-(CH2)-fenilo), -0-P(=0)(-0-(CH2)-fenilo)2, un grupo de ácido carboxilico, un grupo de ácido amino carboxilico y un péptido; Q es seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo; X es seleccionado del grupo que consiste de -(CH2)-, -(NR8)-, S y O; R8 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -(Ci-Ce) alquilo, -(Ci-Ce) alquilo substituido, -(C3-C9) cicloalquilo, -(C3-C9) cicloalquilo substituido, -O-(Ci-Ce) alquilo, -C(=0)-0-(Ci-Ce) alquilo y -C(=0)-0-(Ci-Ce) alquilo substituido; Y es seleccionado del grupo que consiste de -(CH2)- y un enlace; m es 1 o 2, en donde dichos grupos arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo pueden ser substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(Ci-C6) alquilo, -(Ci-C6) alquilo substituido, -(C3-C9) cicloalquilo, -(C3-C9) cicloalquilo substituido, -O-(Ci-Ce) alquilo, -O-(Ci-Ce) alquilo substituido, -0-(C3-Cg) cicloalquilo, -(C3-C9) cicloalquilo substituido, -arilo, -aril-(Ci-C6) alquilo, -aril-(Ci-C6) alquilo, -O-arilo, -0-(Ci-C6) alquil arilo, heteroarilo, heterociclilo, -0-(Ci-C4) alquil heterociclo, y -(S(=0)2)-(Ci-C6) alquilo.

La preparación de un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb es descrita en WO 2010/093789 y US 20100297075, cuyos contenidos completos se incorporan en la presente por referencia.

Definiciones El término "alquilo" se refiere a radicales conteniendo carbono e hidrógeno, sin insaturación. Los radicales de alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los radicales de alquilo ejemplares incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, hexilo, t-butilo, sec-butilo y similares. Los grupos acilo pueden ser denotados por un rango, así, por ejemplo, un grupo (Ci-C6) alquilo es un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono en el esqueleto de alquilo lineal o ramificado. Los grupos alquilo substituidos e insubstituidos pueden ser independientemente (C1-C5) alquilo, (Ci-Ce) alquilo, (C1-C10) alquilo, (C3-C10) alquilo o (C5-C10) alquilo. A menos que se declare expresamente, el término "alquilo" no incluye "cicloalquilo".

Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico teniendo el número indicado de átomos de carbono en la "porción de anillo", donde la "porción de anillo" puede consistir de una o más estructuras de anillo, ya sea como estructuras de anillos fusionados, espirales o puenteados. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo de C3 a C6 (por ejemplo, (C3-C6) cicloalquilo) es una estructura de anillo teniendo entre 3 y 6 átomos de carbono en el anillo. Cuando no se da un rango, entonces el cicloalquilo tiene entre tres y nueve átomos de carbono ((C3-Cg) cicloalquilo) en la porción de anillo. Grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo. Los grupos cicloalquilo preferidos tienen tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o desde tres hasta nueve átomos de carbono en la estructura de anillo.

El término alquilo substituido y cicloalquilo substituido, se refieren a grupos alquilo y cicloalquilo, como se define antes, substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de flúor, arilo, heteroarilo, -O-(Ci-Ce) alquilo, y -NR5R6, donde R5 y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y -(Ci-C6) alquilo.

El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático, teniendo uno, dos o tres anillos aromáticos. Grupos arilo ejemplares incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo y similares. Los grupos arilo incluyen uno, dos o tres estructuras de anillos aromáticos fusionadas con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos teniendo desde 4-9 miembros. Ejemplos de grupos arilo fusionados incluyen benzociclobuteno, indanilo, tetrahidronaftilenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidrofenantrenilo, tetrahidroantracenilo, 1 ,4-dihidro-1 ,4-metanonaftalenilo, benzodioxolilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático (heteroarilo) teniendo uno, dos o tres anillos aromáticos conteniendo desde 1 -4 heteroátomos (tales como nitrógeno, azufre u oxígeno) en el anillo aromático. Los grupos heteroarilo incluyen estructuras de uno, dos o tres anillos aromáticos teniendo 1 -4 heteroatómos fusionados con uno o más anillos no aromáticos adicionales teniendo desde 4-9 miembros. Los grupos heteroarilo conteniendo un solo tipo de heteroátomo en el anillo aromático son denotados por el tipo de heteroátomo que contienen, así, heteroarilo conteniendo nitrógeno, heteroarilo conteniendo oxígeno y heteroarilo conteniendo azufre denotan grupos heteroaromáticos conteniendo uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen, sin limitación, piridiio, pirimidinilo, triazolilo, quinolilo, quinazolinilo, tiazolilo, benzo[b]tiofenilo, furanilo, imidazolilo, indolilo y similares.

Los "términos "heterociclilo" o "heterociclo" se refieren a ya sea estructuras de anillo no aromáticas estables, saturadas o insaturadas, que pueden ser fusionadas, espirales o puenteadas para formar anillos adicionales. Cada heterociclo consiste de uno o más átomos de carbono y desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. "Heterociclilo" o "heterociclo" incluyen estructuras de anillo heterocíclicas monocíclicas de 3-7 miembros, no aromáticas, estables, y estructuras de anillo heterocíclicas bicíclicas de 8-1 1 miembros. Un radical heterociclilo puede ser unido a cualquier átomo de carbono o nitrógeno endocíclico o átomos de nitrógeno que resulta en la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferidos incluyen heterociclos monocíclicos de 3-7 miembros (más preferiblemente heterociclos monocíclicos de 5-7 miembros) y heterociclos bicíclicos de 8-10 miembros. Ejemplos de tales grupos incluyen piperidinilo, piperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, ditiolilo, sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranodihidro-furanilo, dihidropiranilo, tetrahidrofurofuranilo, tetrahidropiranofurano, quinuclidinilo (1 -azabiciclo[2.2.2]octanilo) y tropanilo (8-metil-8- azabiciclo[3.2.1 ]octanilo).

Con el propósito del substituyente Q, el término "3-indolilo substituido" se refiere a un grupo indolilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: F, Cl, Br, I , -NR5R6, -(C i-C6) alquilo, -(C i-C6) alquilo substituido, -(C3-C9) cicloalquilo, -(C3-C 9) cicloalquilo substituido, -0-(Ci-C6) alquilo, -0-(Ci -Ce) alquilo substituido, -0-(C3-C 9) cicloalquilo, -0-(C3-C9) cicloalquilo substituido, -arilo, -aril-(C i-Ce) alquilo, -aril-O-(C i-Ce) alquilo, -O-arilo, -0-(Ci-C4) alquil-arilo, heteroarilo, heterociclilo, -0-(Ci-C4) alquil-heterociclo, y -(S(=0)2)-(Ci -Ce) alquilo; donde R5, R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y -(Ci -Ce) alquilo.

Para los propósitos del substituyente R7, el término "grupo de ácido carboxílico" se refiere a un grupo de la forma -0-C(=0)-(Ci -C6) alquilo, -0-C(=0)-(C3-C9) cicloalquilo, -0-C(=0)-arilo, -0-C(=0)-heteroarilo, -0-C(=0)-heterociclo, -0-C(=0)-(d-C6) alquil-arilo, -O-C(=0) -(C i -Ce) alquil-heteroarilo, o -0-C(=0) -(C i-C6) alquil-heterociclo. Se incluyen en "grupo de ácido carboxílico" los grupos de la forma -O-C(=0)-(Ci-C6) alquilo, -0-C(0)-(C3-C9) cicloalquilo, -0-(C=0)-arilo, -O-C(=0)-heteroarilo, -0-C(=0)-heterociclo, -0-C(=0)-(Ci-C6) alquil-arilo, -0-(C=0)-(C i-C6) alquil-heteroarilo, u -0-C(=0) -(Ci-C6) alquil-heterociclo substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: F, Cl, Br, I , -OH, -SH , -NR5R6, -(Ci-C6) alquilo substituido, -(C3-C9) cicloalquilo, -(C3-C9) cicloalquilo substituido, -O-(Ci -Ce) alquilo, -O-(Ci -Ce) alquilo substituido, -S-(C i -C6) alquilo, -0-(C 3-Cg) cicloalquilo, -0-(C3-Cg) cicloalquilo substituido, -arilo, -O-arilo, -0-(C i -C4) alquil-arilo, heteroarilo, heterociclilo, -0-(Ci -C4) alquil-heterociclo, - (S(=0)2)-(C i -Ce) alquilo, -NH-C(=NH)-NH2 (es decir, guanido), -COOH , y -C(=0)-NR5R6, donde R5 y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y -(C i -Ce) alquilo-(C i -C6) alquilo. Además, para los fines del substituyente R7, el término "grupo ácido amino carboxílico" se refiere a un grupo de ácido carboxílico, incluyendo grupos de ácido carboxílico substituidos con uno o más de los substituyentes antes declarados, el cual porta uno o más grupos amino independientemente seleccionados de la forma -NR5R6, donde R5 y R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y (C 1 -C6) alquilo. En una modalidad de esta invención, R7 es un alfa amino o iminoácido, incluyendo pero no limitando a alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisterna, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o estereoisómeros o mezclas racémicas de los mismos. En otra modalidad de la invención, R7 es alfa amino o iminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-alanina, L-arginina, L-asparagina, ácido L-aspártico, L-cisteína, L-gutamina, ácido L-glutámico, L-glicina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina y L-valina.

Para los fines del substituyente R7, el término "péptido" se refiere a un dipéptido, tripéptido, tetrapéptido o pentapéptido, los cuales liberan dos, tres, cuatro o cinco amino o iminoácidos (por ejemplo, prolina) respectivamente sobre hidrólisis. Para el propósito de R7, los péptidos son enlazados al resto de la molécula a través de un enlace de éster. En una modalidad, los péptidos de R7 están comprendidos de alfa amino o iminoácido, incluyendo pero no limitando a alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, Usina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o estereoisómeros o mezclas racémicas de los mismos; y en una versión más preferida de esta modalidad, el grupo carboxilo involucrado en el enlace de éster es el grupo COOH terminal de carboxilo del péptido, que se opone a un carboxilo de cadena lateral. En otra modalidad de la invención, R7 es un alfa amino o iminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-alanina, L-arginina, L-asparagina, ácido L-aspártico, L-cisteína, L-glutamina, ácido L-glutámico, L-glicina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina y L-valina; y en una versión más preferida de esta modalidad preferida, el grupo carboxilo involucrado en el enlace de éster es el grupo COOH terminal de carboxilo del péptido, como se opone a un carboxilo de cadena lateral.

Compuestos preferidos Se incluyen en las modalidades preferidas compuestos de fórmula I I I , I l la, IVa, IVb, Va o Vb, en donde Q es seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S- heteroarilo, siempre que Q no sea 3-indolilo o un 3-indolilo substituido. En otras modalidades preferidas, Q es seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo, siempre que cuando R4 es hidrógeno, cicloalquilo o alquilo, Q no es 3-indolilo o un 3-indolilo substituido. Todavía en otras modalidades preferidas, Q es seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo, siempre que cuando R4 sea hidrógeno, (C3-C4) cicloalquilo o (C 1 -C4) alquilo- (C i -Ce) alquilo, Q no sea 3-indolilo o 3-indolilo substituido. En otra modalidad preferida, Q es 3-indolilo o un 3-indolilo substituido siempre que R4 no sea hidrógeno, cicloalquilo o alquilo. Todavía en otra modalidad preferida, Q es 3-indolilo o un 3-indolilo substituido siempre que R4 no sea hidrógeno, (C3-C4) cicloalquilo o (C 1 -C4) alquilo.

Otras modalidades preferidas incluyen compuestos de fórmula III , I l la, IVa, IVb, Va o Vb, donde R4 es -CH2R7. Estos compuestos pueden servir como formas de profármaco de los compuestos correspondientes de fórmula II I , I l la, IVa, IVb, Va o Vb, donde R4 es H. La forma de profármaco es cortada por hidrólisis para liberar el compuesto correspondiente donde R4 es H . La hidrólisis puede ocurrir mediante rutas enzimáticas o no enzimáticas que producen el derivado de hidroximetileno correspondiente, el cual sobre hidrólisis subsecuente, resulta en la liberación de compuestos donde R4 es H . En una de tales modalidades preferidas, R4 es -CH2R7, donde R7 es -0-P(=0)(OH)2, -0-P(=0)(-OH)(-0-(C i-C6) alquilo) u -0-P(=0)(-0-(C i -C6) alquilo)2. En una modalidad donde R7 es -0-P(=0)(-0-(Ci -Cs) alquilo^, los grupos alquilo son seleccionados independientemente. En otra modalidad preferida, R4 es -CH2R7, donde R7 es un grupo de ácido carboxílico o un grupo de ácido amino carboxílico. Todavía en otra modalidad preferida R7 es un péptido; donde en una modalidad más preferida el péptido es enlazado a través de un enlace de éster formado con el grupo COOH terminal de carboxilo de la cadena de péptido para el resto del compuesto. En otras modalidades separadas e independientes preferidas de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, donde R4 es -CH2R7 y R7 es un péptido, el péptido puede ser un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido o un pentapéptido. Las composiciones de aminoácidos preferidas para péptidos de la funcionalidad R7 son descritas antes.

Modalidades de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb incluyen aquéllos donde X es seleccionado del grupo que consiste de -(NR8)-, S y O, donde R8 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -(Ci-Ce) alquilo, -(Ci-C6) alquilo substituido, -(C3-C9) cicloalquilo, -(C3-C9) cicloalquilo substituido, -O-(Ci-Ce) alquilo. Otras modalidades de compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb incluyen aquéllos donde X es -CH2-. En otras modalidades de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, X es oxígeno (O). En otras modalidades de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, X es azufre (S). Todavía en otras modalidades de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, X es -(NR8), donde R8 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -(Ci-C6) alquilo, -(d-Ce) alquilo substituido, -(C3-C9) cicloalquilo, -(C3-C9) cicloalquilo substituido y -O-(Ci-Ce) alquilo.

Otras modalidades preferidas de la invención incluyen compuestos de fórmula I I I o I l la, donde Q es un heteroarilo o un grupo heteroarilo opcionalmente substituido. En cuatro modalidades preferidas alternativas separadas de compuestos de fórmula I I I o Il la, Q es un grupo heteroarilo monocíclico opcionalmente substituido, un grupo heteroarilo bicíclico opcionalmente substituido, un grupo heteroarilo bicíclico opcionalmente substituido con la condición de que el grupo heteroarilo bicíclico no es un grupo indolilo o un indolilo substituido, o un grupo heteroarilo tricíclico opcionalmente substituido. Substituyentes opcionales, cuando están presentes, son seleccionados independientemente de aquéllos declarados para arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo.

Se incluyen en las modalidades preferidas de la invención, compuestos de fórmula IVa, IVb, Va o Vb, donde Q es un heteroarilo o un grupo heteroarilo opcionalmente substituido. En cuatro modalidades preferidas alternativas separadas de compuestos de fórmula IVa, IVb, Va o Vb, Q es un grupo heteroarilo monocíclico opcionalmente substituido, un grupo heteroarilo bicíclico opcionalmente substituido, un grupo heteroarilo bicíclico opcionalmente substituido con la condición de que el grupo heteraorilo bicíclico no sea indolilo, o un grupo heteroarilo tricíclico opcionalmente substituido. En una modalidad más preferida, Q es un grupo heteroarilo conteniendo nitrógeno opcionalmente substituido. En una modalidad relacionada, Q es un indolilo opcionalmente substituido. Substituyentes opcionales, cuando están presentes son seleccionados independientemente de aquéllos declarados para arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo.

Las modalidades preferidas de la invención incluyen mezclas de compuestos de fórmula IVa y IVb, incluyendo mezclas racémicas. En otra modalidad preferida, los compuestos de fórmula IVa y IVb son los enantiómeros separados de (±)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2, 1 -ij] quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il) pirro Md¡n-2,5-diona.

Los compuestos de la invención pueden ser preparados de acuerdo con los esquemas sintéticos descritos en WO 2006/086484, US 7,713,969 y US 201 00221251 , cada uno de los cuales es incorporado por referencia en su totalidad para todos los fines. Brevemente, la preparación de (±)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1 -ij] quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il) pirrolidin-2,5-diona es preparada como una mezcla que comienza con los materiales iniciales 1 ,2, 3,4-tetrahidroquinolina e indol-3-acetamida. La 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina es convertida en metil éster de ácido 5,6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1 -ij] quinolin-1 -il) oxoacético como se describe en el Ejemplo 1 , pasos 1 -5 de WO2006/086484, US 7,713,969 y US 201 00221251 . El métil éster de ácido 5,6-dihidro-4H-pirrólo [3,2, 1 -ij] quinolin-1 -il) oxoacético se hace reaccionar con indol-3-acetamida como se describe en el Ejemplo 1 , paso 6 de WO2006/086484, US 7,71 3,969 y US 201 00221251 , para producir 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1 -ij] quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il) pirrol-2,5-diona. La mezcla de (±)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1 -ij] quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il) pirrolidin-2,5-diona es preparada entonces mediante hidrogenación catalítica como se describe en el Ejemplo 2 usando el Procedimiento B de WO2006/086484, US 7, 71 3, 969 y US 20100221251 .

Las modalidades preferidas de la invención también incluyen mezclas de compuestos de fórmula Va y Vb, incluyendo mezclas racémicas. En otra modalidad preferida, los compuestos de Va y Vb son los enantiómeros separados de (±)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1 -ij] quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il) pirrolidin-2,5-diona. En esta modalidad, los compuestos son preparados como una mezcla al preparar primero (±)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1 -ij] quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il) pirrolidin-2,5-diona, como se describe antes. La mezcla de compuestos cis es tratada entonces con una mezcla de ter-butóxido de potasio en ter-butanol para obtener una mezcla de (±)-trans-3-(5,6-dihidro-4-H-pirrolo [3,2, 1 -ij] quinolin-1 -it)-4-( 1 H-indol-3-il) pirrolidin-2,5-diona como se describe en el Ejemplo 3 de WO2006/086484, US 7,71 3,969 y US 20100221251 .

Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención son contemplados, ya sea en mezcla o en forma pura o substancialmente pura, incluyendo formas cristalinas de mezclas racémicas y formas cristalinas de isómeros individuales. La definición de los compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los estereoisómeros posibles (por ejemplo, las configuraciones R S para cada centro asimétrico) y sus mezclas. Muy particularmente abarca las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados teniendo una actividad especificada. Las formas racémicas pueden ser resueltas mediante métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos, separación mediante cromatografía de columna quiral o cromatografía de fluido supercrítico. Los isómeros ópticos individuales pueden ser obtenidos a partir de los racematos mediante métodos convencionales, tal como, por ejemplo, formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido por cristalización. Adicionalmente, todos los isómeros geométricos, tales como configuraciones E y Z en un doble enlace, están dentro del alcance de la invención a menos que se declare de otra manera. Ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas. Todas esas formas tautoméricas de los compuestos son consideradas como dentro del alcance de esta invención a menos que se declare de otra manera. La presente invención también incluye una o más mezclas regioisoméricas de un análogo o derivado.

Como se usa en la presente, el término "sal" es una sal farmacéuticamente aceptable y puede incluir sales de adición de ácido incluyendo hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, sulfatos de hidrógeno, aiquilsulfonatos, arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos y tartratos; cationes de metales alcalinos, tales como sales de Na+, K+m Ku+, metales alcalino-térreos, tales como g o Ca, o sales de aminas orgánicas.

Como se usa en la presente, el término "metabolito" significa un producto de metabolismo de un compuesto de fórmula I I I , I l la, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo o derivado de los mismos, que exhibe una actividad similar in vivo a dicho compuesto de fórmula I I I , Illa, IVa, IVb, Va o Vb.

Como se usa en la presente, el término "profármaco" significa un compuesto de fórmula I I I , I l la, IVa, IVb, Va o Vb enlazado covalentemente a una o más pro-porciones, tal como una porción de aminoácido u otra porción soiubiiizadora en agua. Un compuesto de fórmula I lla, I l la, IVa, IVb, Va o Vb puede ser liberado de la pro-porción vía mecanismos de liberación hidrolíticos, oxidantes y/o enzimáticos. En una modalidad , una composición de profármaco de la presente invención exhibe el beneficio adicionado de solubilidad acuosa incrementada, estabilidad mejorada y perfiles farmacocinéticos mejorados. La pro-porción puede ser seleccionada para obtener características de profármaco deseadas. Por ejemplo, la pro-porción, por ejemplo, una porción de aminoácido u otra porción soiubiiizadora en agua, tal como fosfato dentro de R4, puede ser seleccionada con base en solubilidad, estabilidad biodisponibilidad y/o entrega o captación in vivo.

Una composición farmacéutica de la invención es formulada para ser compatible con su ruta de administración pretendida. Ejemplos de rutas de administración incluyen administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación), transdérmica (tópica), y transmucosa. Las soluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección , solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metil parabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de tonicidad, tal como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ser ajustado con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede ser encerrada en ampolletas, jeringas desechables o viales de múltiples dosis hechos de vidrio o plástico.

Un compuesto o composición farmacéutica de la invención puede ser administrado a un sujeto en muchos de los métodos bien conocidos actualmente usados para tratamiento quimioterapéutico. Por ejemplo, para tratamiento de cánceres, un compuesto de la invención puede ser inyectado directamente en tumores, inyectado en el torrente sanguíneo o cavidades corporales o tomado oralmente o aplicado a través de la piel con parches. La dosis elegida debería ser suficiente para constituir el tratamiento efectivo pero no tan alto como para provocar efectos laterales inaceptables. El estado de la condición de enfermedad (por ejemplo, cáncer, precáncer y similares) y la salud del paciente deberían ser de preferencia monitoreados estrechamente durante y por un periodo razonable después del tratamiento.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en la presente, se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad o condición identificada, o para exhibir un efecto terapéutico o inhibitorio detectable. El efecto puede ser detectado mediante cualquier método de ensayo conocido en la técnica. La cantidad efectiva precisa para un sujeto dependerá del peso corporal, tamaño y salud del sujeto; la naturaleza y grado de la condición; y el agente terapéutico o combinación de agentes terapéuticos seleccionados para administración. Las cantidades terapéuticamente efectivas para una situación dada pueden ser determinadas mediante experimentación de rutina que está dentro de la habilidad y juicio del médico. En un aspecto preferido, la enfermedad o condición a ser tratada es cáncer. En otro aspecto, la enfermedad o condición a ser tratada es un desorden proliferativo celular.

Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser estimada inicialmente ya sea en ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de células neoplásicas, o en modelos animales, usualmente, ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también puede ser usado para determinar el rango de concentración apropiado y ruta de administración. Tal información puede ser usada entonces para determinar las dosis útiles y rutas para administración en humanos. La eficacia terapéutica/profiláctica y toxicidad pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, E D50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) y LD6o (la dosis letal para 50% de la población). La proporción de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la proporción, L D50/ED50. Las composiciones farmacéuticas que exhiben índices terapéuticos grandes son preferidas. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada, sensibilidad del paciente y la ruta de administración.

La dosificación y administración son ajustadas para proporcionar suficientes niveles de agente o agentes activos o para mantener el efecto deseado. Los factores los cuales pueden ser considerados incluyen la severidad del estado de enfermedad, salud general del sujeto, edad, peso y género del sujeto, dieta, tiempo y frecuencia de administración, combinación o combinaciones de fármacos, sensibilidades de reacción y tolerancia/respuesta a terapia. Las composiciones farmacéuticas de larga duración pueden ser administradas cada 3 a 4 días, cada semana o una vez cada dos semanas dependiendo de la vida media y velocidad de eliminación de la formulación particular.

Las composiciones farmacéuticas conteniendo los compuestos activos de la presente invención pueden ser fabricadas en una manera que es conocida de manera general, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapado o liof ilización . Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en una manera convencional usando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables comprendiendo excipientes y/o auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden ser usados farmacéuticamente. Por supuesto, la formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración elegida.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (donde soluble en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor ELM R (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina amortiguada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debería ser fluida al grado de que existe una fácil inyectabilidad. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión conteniendo, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede ser lograda por varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes, tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede ser llevada provocada al incluir en la composición un agente, el cual retarda la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles pueden ser preparadas al incorporar el compuesto activo en la cantidad requerida en un solvente apropiado con una o una combinación de ingredientes enumerados antes, según se requiere, seguido por esterilización filtrada. En general, las dispersiones son preparadas al incorporar el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos a partir de los enumerados antes. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son secado a vacío y secado por congelación, que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución previamente estéril por filtración del mismo.

Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un portador farmacéuticamente aceptable comestible. Pueden estar encerradas en cápsulas de gelatina o comprimidas en tabletas.

Para el propósito de administración terapéutica oral, el compuesto activo puede ser incorporado con aditivos y usados en la forma de tabletas, trociscos o cápsulas. Las composiciones orales también pueden ser preparadas usando u portador fluido para uso como un lavado bucal, en donde el compuesto en el portador fluido es aplicado oralmente y silbado y expectorado o tragado.

Los agentes ligantes farmacéuticamente compatibles, y/o materiales auxiliares pueden ser incluidos como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un ligante, tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un diluyente, tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal; un agente endulzante, tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante, tal como hierbabuena, salicilato de metilo o saborizante de naranja.

Para administración mediante inhalación, los compuestos se hacen entrar en la forma de una atomización de aerosol a partir de un recipiente presurizado o dispensador, el cual contiene un propulsor adecuado, por ejemplo, un gas tal como dióxido de carbono o un nebulizador.

La administración sistémica también puede ser mediante medios transmucosa o trandérmicos. Para administración transmucosa o transdérmica, los penetrantes apropiados para la barrera a ser permeada son usados en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, la administración transmucosa, detergentes, sales biliares, y derivados de ácido fusídico. La administración transmucosa puede ser lograda a través del uso de atomizaciones nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos son formulados en ungüentos, bálsamos, geles o cremas como es conocido de manera general en la técnica.

En un aspecto, los compuestos activos son preparados con portadores farmacéuticamente aceptables que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de entrega microencapsulados.

Los polímeros biodegradables, biocompatibles pueden ser usados, tales como etileno acetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para preparación de tales formulaciones serán evidentes para aquéllos expertos en la técnica. Los materiales también pueden ser obtenidos comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones liposomales (incluyendo liposomas enfocados a células infectadas con anticuerpos monoclonales para antígenos virales) también pueden usarse como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden ser preparados de acuerdo con métodos conocidos para aquéllos expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la patente estadounidense no. 4,522,81 1 .

Es especialmente ventajoso formular composiciones orales o parenterales en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación como se usa en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para el sujeto a ser tratado; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas unitarias de dosificación de la invención son dictadas por y directamente dependientes de las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular a ser logrado.

En las aplicaciones terapéuticas, las dosificaciones de las composiciones farmacéuticas usadas de acuerdo con la invención varían dependiendo del agente, la edad, peso y condición clínica del paciente receptor, y la experiencia y juicio del médico o practicante que administra la terapia, entre otros factores que afectan la dosificación seleccionad. En general, la dosis debería ser suficiente para resultar en retardar, y de preferencia regresar, el crecimiento de los tumores y también de preferencia provocar la completa regresión del cáncer. Las dosificaciones pueden variar desde aproximadamente 0.01 mg/kg por día hasta aproximadamente 3000 mg/kg por día. En aspectos preferidos, las dosificaciones pueden variar desde aproximadamente 1 mg/kg por día hasta aproximadamente 1 000 mg/kg por día. En un aspecto, la dosis estará en el rango de aproximadamente 0.1 mg/día hasta aproximadamente 50 g/día; aproximadamente 0.1 m/día hasta aproximadamente 25 g/día; aproximadamente 0.1 mg/día hasta aproximadamente 1 0 g/día; aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 3 g/día; o aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1 g/día, en dosis simples, divididas o continuas (dicha dosis puede ser ajustada para el peso del paciente en kg, área de superficie corporal en m2, y edad en años). Una cantidad efectiva de un agente farmacéutico es aquélla que proporciona una mejora objetivamente identificable como es notado por el médico u otro observador calificado. Por ejemplo, la regresión de un tumor en un paciente puede medirse con referencia al diámetro de un tumor. La disminución en el diámetro de un tumor indica regresión. La regresión también es indicada por falla de tumores en reocurrir después de que el tratamiento se ha detenido. Como se usa en la presente, el término "manera efectiva de dosificación" se refiere a la cantidad de un compuesto activo para producir el efecto biológico deseado en un sujeto o célula. (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1 -ij] quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il) pirrolidin-2,5-diona es administrada a una dosificación de 360 mg, dos veces al día, para una dosificación diaria máxima de 720 mg. De manera alternativa, (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1 -ij] quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il) pirrolidin-2,5-diona es administrada en dosificación de 240 mg, dos veces al día, para una dosificación diaria máxima de 480 mg. (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo [3 ,2, 1 -ij] quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il) pirrolidin-2,5-diona es adminsitrada opcionalmente a sujetos o pacientes a una dosis inicial de 10 mg dos veces al día para una dosis diaria máxima de 20 mg, con escalada de dosificación a administración de 360 mg dos veces al día para una dosificación diaria máxima de 720 mg. Las formas de dosificación preferidas de (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1 -ij] quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il) pirrolidin-2,5-diona incluyen, pero no están limitadas a, cápsulas, tabletas, pildoras y polvo secado por congelación. Por ejemplo, un sujeto o paciente es administrado con una cápsula de 360 mg dos veces al día, o de manera alternativa, dos cápsulas de 180 mg, dos veces al día, para una dosificación diaria máxima de 720 mg. Cápsulas o tabletas de (-)-trans-3-(5,6-dhidro-4H-pirrolo [3,2, 1 -ij] quinolin-1 -il)-4(1 H-indol-3-il) pirrolidin-2,5-diona también son formuladas en dosis de 60 mg.

Las composiciones farmacéuticas pueden incluir co-formulaciones de cualquiera de los compuestos descritos en la presente.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser incluidas en un recipiente, empaque o dispensador junto con instrucciones para administración.

Métodos de tratamiento La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de un desorden proliferativo celular en un sujeto en necesidad de lo mismo al administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, composición o formulación de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, poliformo o solvato del mismo, para la preparación de un medicamento útil par el tratamiento de un desorden proliferativo celular.

La presente invención también proporciona métodos para proteger contra un desorden proliferativo celular en un sujeto en necesidad del mismo al administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, a un sujeto en necesidad de tai tratamiento. El desorden proliferativo celular puede ser cáncer o una condición precancerosa. La presente invención también proporciona el uso de compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, para la preparación de un medicamento útil para la prevención de un desorden proliferativo celular.

Como se usa en la presente, un "sujeto en necesidad del mismo" es un sujeto que tiene un desorden proliferativo celular, o un sujeto que tiene un riesgo incrementado para desarrollar un desorden proliferativo celular en relación a la población en general. Un sujeto en necesidad de lo mismo puede tener una condición precancerosa. De preferencia, un sujeto en necesidad de lo mismo tiene cáncer. Un "sujeto" incluye un mamífero. El mamífero puede ser, por ejemplo, cualquier mamífero, por ejemplo, un humano, primate, ave, ratón, rata, ave de corral, perro, gato, vaca, caballo, cabra, camello, borrego o cerdo. De preferencia, el mamífero es un humano.

Como se usa en la presente, el término "desorden proliferativo celular" se refiere a condiciones en las cuales el crecimiento no regulado o anormal, o ambos, de células, puede conducir al desarrollo de una condición o enfermedad no deseada, la cual puede o no ser cancerosa. Desordenes proliferativos celulares ejemplares de la invención abarcan una variedad de condiciones en donde la división celular es desregulada. El desorden proliferativo celular ejemplar incluye, pero no está limitado a, neoplasmas, tumores benignos, tumores malignos, condiciones precancerosas, tumores in situ, tumores encapsulados, tumores metastásicos, tumores líquidos, tumores sólidos, tumores inmunológicos, tumores hematológicos, cánceres, carcinomas, leucemias, linfomas, sarcomas y células que se dividen rápido. El término "célula que se divide rápido" como se usa en la presente, es definida como cualquier célula que se divide a una velocidad que excede o es mayor que lo que se esperaría u observaría entre células vecinas o juxtapuestas dentro del mismos tejido. Un desorden proliferativo celular incluye un precáncer o una condición precancerosa. Un desorden proliferativo celular incluye cáncer. De preferencia, los métodos provistos en la presente son usados para tratar o aliviar un síntoma de cáncer. El término "cáncer" incluye tumores sólidos, así como tumores hematológicos y/o malignidades. Una "célula de precáncer" o "célula precancerosa" es una célula que manifiesta un desorden proliferativo celular que es un cáncer. Cualquier medio reproducible de medición puede ser usado para identificar células de cáncer o células precancerosas. Las células de cáncer o células precancerosas pueden ser identificadas al tipificar o clasificar de manera histológica una muestra de tejido (por ejemplo, una muestra de biopsia). Las células de cáncer o células precancerosas pueden ser identificadas a través del uso de marcadores moleculares apropiados.

Condiciones o desórdenes no cancerosos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, artritis reumatoide; inflamación; enfermedad autoinmune; condiciones linfoproliferativas; acromegalia; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras condiciones artríticas; sepsis; choque ¾éptico; choque endotóxico; sepsis gram-negativa; síndrome de choque tóxico; asma; síndrome de distención respiratoria de adulto; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; inflamación pulmonar crónica; enfermedad inflamatoria de intestino; enfermedad de Crohn; psoriasis; eczema; colitis ulcerativa; fibrosis pancreática; fibrosis hepática; enfermedad renal aguda y crónica; síndrome de intestino irritable; piresis; restenosis; malaria cerebral; apoplejía y lesión isquémica; trauma neural; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo y crónico; rinitis alérgica; conjuntivitis alérgica; falla cardíaca crónica; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendonitis; tenosinovitis; síndrome de discos intervertebrales herniados, rotos o prolapsados, osteopetrosis; trombosis, restenosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedades de resorción ósea, tal como osteoporosis; reacción de injerto-versus-huésped; esclerosis múltiple; lupus; fibromialgia; AIDS y otras enfermedades virales tales como Herpes Zoster, Herpes Simplex I o I I , virus de influenza y citomegalovirus; y diabetes mellitus.

Cánceres ejemplares incluyen, pero no están limitados a, carcinoma adrenocortical, cánceres relacionados con AIDS, linfoma relacionado con AIDS, cáncer anal, cáncer anorrectal, cáncer del canal anal, cáncer de apéndice, astrocitoma cerebelar de niñez, astrocitoma cerebral de niñez, carcinoma de células basadles, cáncer de piel (no melanoma), cáncer biliar, cáncer de ducto biliar extrahepático, cáncer de ducto biliar intrahepático, cáncer de vejiga, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de huesos y articulaciones, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, cáncer de cerebro, tumor de cerebro, glioma de tallo cerebral, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodemiales primitivos supratentoriales, glioma hipotálico y de ruta visual, cáncer de mama, adenomas/carcinoides bronquiales, tumor carcinoide, gastrointestinal, cáncer de sistema nervioso, linfoma de sistema nervioso, cáncer de sistema nervioso central, linfoma de sistema nervioso central, cáncer cervical, cánceres de niñez, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, desórdenes mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneas, neoplasma linfoide, micosis fungoides, síndrome de Seziary, cáncer endometrial, cáncer esofágico, tumor de células germinales extracraniales, tumor de células germinales extragonadales, cáncer de ducto biliar extrahepático, cáncer de ojo, melanoma intraocular, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tumor de células germinales, tumor de células germinales ovárico, glioma de tumor trofoblástico gestacional, cáncer de cabeza y cuello, cáncer heptaocelular (hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, cáncer ocular, tumores de células de isletas (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer de riñon, cáncer renal, cáncer de riñon, cáncer laríngeo, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia de células pilosas, cáncer de cavidad oral y de labio, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, linfoma relacionado con AI DS, linfoma no de Hodgkin, linfoma de sistema nervioso central primario, macroglobulinemia de Waldenstram, meduloblastoma, melanoma, melanoma intraocular (ojo), carcinoma de células de merkel, mesotelioma maligno, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastático, cáncer de boca, cáncer de la lengua, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, micosis fungoides, síndromes mielodisplásicos, enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, desórdenes mieloproliferativos crónicos, cáncer nasofaríngeos, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer de cavidad oral, cáncer orofaríngeo, cáncer ovárico, cáncer epitelial ovárico, tumor ovárico de bajo potencial maligno, cáncer pancreático, cáncer pancreáticos de céllas de isletas, cáncer de cavidad nasal y seno paranasal, cáncer paratiroide, cáncer de pene, cáncer faríngeo, feocromocitoma, pinoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor de pituitaria, neoplasmida de células de plasma/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata, cáncer rectal, renal, pelvis y uretra, cáncer de células de transición, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, familia de exing de tumores de sarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tejido suave, cáncer uterino, sarcoma uterino, cáncer de piel (no de melanoma), cáncer de piel (melanoma), carcinoma de piel de células de merkel, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido suave, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma, timoma y carcinoma tímico, cáncer tiroideo, cáncer de células de transición de la pelvis renal y uretra y otros órganos urinarios, tumor trofoblástico gestacional, cáncer uretral, cáncer uterino endometrial, sarcoma uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer vaginal, cáncer vulvar y tumor de Wilm.

Un "desorden proliferativo celular del sistema hematológico" es un desorden proliferativo celular que involucra células del sistema hematológico. Un desorden proliferativo celular del sistema hematológico puede incluir linfoma, leucemia, neoplasmas mieloides, neoplasmas de mastocitos, mielodisplasia, gamopatía monoclonal benigna, granulomatosis linfomatoide, papulosis linfomatoide, policitemia vera, leucemia mielocítica crónica, metaplasia mieloide agnogénica y trombocitemia esencial. Un desorden proliferativo celular del sistema hematológico puede incluir hiperplasia, displasia y metaplasia de células del sistema hematológico. De preferencia, las composiciones de la presente invención pueden ser usadas para tratar un cáncer seleccionado del grupo que consiste de un cáncer hematológico de la presente invención o un desorden proliferativo celular hematológico de la presente invención. Un cáncer hematológico de la presente invención puede incluir mieloma múltiple, linfoma (incluyendo linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfomas de niñez, y linfomas de origen linfocítico y cutáneo), leucemia (incluyendo leucemia de niñez, leucemia de células pilosas, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia mielógena crónica, y leucemia de mastocitos), neoplasmas mieloides y neoplasmas de mastocitos, un "desorden poliferativo celular del pulmón" es un desorden proliferativo celular que involucra células del pulmón. Desórdenes proliferativos celulares del pulmón pueden incluir todas las formas de desórdenes proliferativos celulares que afectan a células de pulmón. Los desórdenes proliferativos celulares del pulmón pueden incluir cáncer de pulmón, un precáncer o condición precancerosa del pulmón, crecimientos benignos o lesiones del pulmón, y crecimientos malignos o lesiones del pulmón, y lesiones metastásicas en tejido y órganos en el cuerpo diferentes al pulmón. De preferencia, las composiciones de la presente invención pueden ser usadas para tratar cáncer de pulmón o desórdenes proliferativos celulares del pulmón. El cáncer de pulmón puede incluir todas las formas de cáncer del pulmón. El cáncer de pulmón puede incluir neoplasmas malignos de pulmón, carcinoma in situ, tumores carcinoides típicos, y tumores carcinoides típicos. El cáncer de pulmón puede incluir cáncer de pulmón de células pequeñas ("SDCLC"), cáncer de pulmón de células no pequeñas ("NSCLC"), carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células grandes, carcinoma de células adenoescamosas, y mesotelioma. El cáncer de pulmón puede incluir "carcinoma de cicatriz", carcinoma bronquialveolar, carcinoma de células gigantes, carcinoma de células de huso, y carcinoma neuroendócrino de células grandes. El cáncer de pulmón puede incluir neoplasmas de pulmón teniendo heterogeneidad histológica y ultraestructural (por ejemplo, tipos de células mixtas).

Los desórdenes proliferativos celulares del pulmón pueden incluir todas las formas de desórdenes proliferativos celulares que afectan las células de pulmón. Los desórdenes proliferativos celulares del pulmón pueden incluir cáncer de pulmón, condiciones precancerosas del pulmón. Desórdenes proliferativos celulares del pulmón pueden incluir hiperplasia, metaplasia y displasia del pulmón. Los desórdenes proliferativos celulares del pulmón pueden incluir hiperplasia inducida por asbestos, metaplasia escamosa, y metaplasia mesotelial reactiva benigna. Los desórdenes proliferativos celulares del pulmón pueden incluir reemplazo de epitelio de columna con epitelio escamoso estratificado, y displasia de mucosa. I ndividuos expuestos a agentes ambientales perjudiciales inhalados, tales como humo de cigarrillos y asbestos pueden estar en riesgo incrementado para desarrollar desórdenes proliferativos celulares del pulmón. Enfermedades de pulmón previas que pueden predisponer individuos al desarrollo de desórdenes proliferativos celulares del pulmón pueden incluir enfermedad de pulmón intersticial crónica, enfermedad pulmonar necrotizante, escleroderma, enfermedad reumatoide, sarcoidosis, neumonitis intersticial, tuberculosis, neumonías repetidas, fibrosis pulmonar idiopática, granulomata, asbestosis, alveolitis fibrosante y enfermedad de Hodgkin.

Un "desorden proliferativo celular del colon" es un desorden proliferativo celular que involucra células del colon. De preferencia, el desorden proliferativo celular del colon es cáncer de colon. De preferencia, las composiciones de la presente invención pueden usarse para tratar cáncer de con o desórdenes proliferativos celulares del colon. El cáncer de con puede incluir todas las formas de cáncer del colon. El cáncer de colon puede incluir cánceres de colon esporádicos y hereditarios. El cáncer de colon puede incluir neoplasmas de colon malignos, carcinoma in situ, tumores carcinoides típicos y tumores carcinoides atípicos. El cáncer de colon puede incluir adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas y carcinoma de células adenoscamosas. El cáncer de colon puede ser asociado con un síndrome hereditario seleccionado del grupo que consiste de cáncer colorrectal no de poliposis hereditario, poliposis adenomatosa familar, síndrome de Gardner, síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Turcot y poliposis juvenil. El cáncer de colon puede ser provocado por un síndrome hereditario seleccionado del grupo que consiste de cáncer colorrectal no de poliposis hereditario, poliposis adenomatosa familiar, síndrome de Gardner, síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Turcot y poliposis juvenil.

Los desórdenes proliferativos celulares del colon pueden incluir todas las formas de desórdenes proliferativos celulares que afectan las células de colon. Los desórdenes proliferativos celulares del colon pueden incluir cáncer de colon, condiciones precancerosas del colon, pólipos adenomatosos del colon y lesiones metacronas del colon. Un desorden proliferativo celular del colon puede incluir adenoma. Los desórdenes proliferativos celulares del colon pueden ser caracterizados por hiperplasia, metaplasia y displasia del colon. Las enfermedades de colon anteriores que pueden predisponer individuos al desarrollo de desórdenes proliferativos celulares del colon pueden incluir cáncer de colon previo. La enfermedad actual que puede predisponer individuos al desarrollo de desórdenes proliferativos celulares del colon puede incluir enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. Un desorden proliferativo celular del colon puede ser asociado con una mutación en un gene seleccionado del grupo que consiste de p53, ras, FAP y DCC. Un individuo puede tener un riesgo elevado de desarrollar un desorden proliferativo celular del colon debido a la presencia de una mutación en un gene seleccionado del grupo que consiste de p53, ras, FAP y DCC.

Un "desorden proliferativo celular del páncreas" es un desorden proliferativo celular que involucra células del páncreas. Los desórdenes proliferativos celulares del páncreas pueden incluir todas las formas de desórdenes proliferativos celulares que afectan las células pancreáticas. Los desórdenes proliferativos celulares del páncreas pueden incluir cáncer de páncreas, un precáncer o condición precancerosa del páncreas, hiperplasia del páncreas, y displasia del páncreas, crecimientos benignos o lesiones del páncreas y crecimientos malignos o lesiones del páncreas, y lesiones metastásicas en tejido y órganos en el cuerpo diferentes del páncreas. El cáncer pancreático incluye todas las formas de cáncer del páncreas. El cáncer pancreático puede incluir adenocarcinoma ductal, carcinoma adenoscamoso, carcinoma de células gigantes pleomórficas, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células gigantes similares a osteoclastos, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma acinar, carcinoma de células grandes sin clasificar, carcinoma de células pequeñas, pancreatoblastoma, neoplasma papilar, cistadenoma mucinoso, neoplasma quístico papilar y cistadenoma seroso. El cáncer pancreático también puede incluir neoplasmas pancreáticos teniendo heterogeneidad histológica y ultraestructural (por ejemplo, tipos de células mixtas).

Un "desorden proliferativo celular de la próstata" es un desorden proliferativo celular que involucra células de la próstata. Los desórdenes proliferativos celulares de la próstata pueden incluir todas las formas de desórdenes proliferativos celulares que afectan las células de próstata. Los desórdenes proliferativos celulares de la próstata pueden incluir cáncer de próstata, un precáncer o condición precancerosa de la próstata, crecimientos benignos o lesiones de la próstata y crecimientos malignos o lesiones de la próstata, y lesiones metastásica en tejido y órganos en el cuerpo diferente de la próstata. Los desórdenes proliferativos celulares de la próstata pueden incluir hiperplasia, metaplasia y displasia de la próstata.

Un "desorden proliferativo celular de la piel" es un desorden proliferativo celular que involucra células de la piel. Los desórdenes prolifeativos celulares de la piel pueden incluir todas las formas de desórdenes proliferativos celulares que afectan células de la piel. Los desórdenes proliferativos celulares de la piel pueden incluir un precáncer o condición precancerosa de la piel , crecimientos benignos o lesiones de la piel, melanoma, melanoma maligno y otros crecimientos malignos o lesiones de la piel, y lesiones metastásicas en tejido y órganos en el cuerpo diferente de la piel. Los desórdenes proliferativos celulares de la piel pueden incluir hiperplasia, metaplasia y displasia de la piel.

Un "desorden proliferativo celular del ovario" es un desorden proliferativo celular que involucra células del ovario. Los desórdenes proliferativos celulares del ovario pueden incluir todas las formas de desórdenes proliferativos celulares que afectan células del ovario. Los desórdenes proliferativos celulares del ovario pueden incluir un precáncer o condición precancerosa del ovario, crecimientos benignos o lesiones del ovario, cáncer ovárico, crecimientos malignos o lesiones del ovario, y lesiones metastásicas en tejido y órganos en el cuerpo diferente del ovario. Los desórdenes proliferativos celulares de la piel pueden incluir hiperplasia, metaplasia y displasia de células del ovario.

Un "desorden proliferativo celular del seno" es un desorden proliferativo celular que involucra células del seno. Los desórdenes proliferativos celulares del seno pueden incluir todas las formas de desórdenes proliferativos celulares que afectan células del seno. Los desórdenes prolifeartivos celulares del seno pueden incluir cáncer de seno, un precáncer o condición precancerosa del seno, y lesiones metastásicas en tejido y órganos en el cuerpo diferente del seno. Los desórdenes proliferativos celulares del seno pueden incluir hiperplasia, metaplasia y displasia del seno.

Un desorden proliferativo celular del seno puede ser una condición precancerosa del seno. Las composiciones de la presente invención pueden ser usadas para tratar una condición precancerosa del seno. Una condición precancerosa del seno puede incluir hiperplasia atípica del seno, carcinoma ductal in situ (DCIS) , carcinoma intraductal, carcinoma lobular in situ (LCIS), neoplasia lobular, y crecimiento de etapa 0 o grado 0 o lesión del seno (por ejemplo, cáncer de seno etapa 0 o grado 0, o carcinoma in situ). Una condición precancerosa del seno puede ser clasificada por etapas de acuerdo con el esquema de clasificación de TNM como es aceptado por el American Joint Committee on Cáncer (AJCC), donde el tumor primario (T) ha sido asignado una etapa de TO a Tis; y donde los nodulos linfáticos regionales (N) han sido asignados una etapa de NO; y donde la metástasis distante (M) ha sido asignada una etapa de M0.

El desorden proliferativo celular del seno puede ser cáncer de seno. De preferencia, las composiciones de la presente invención pueden ser usadas para tratar cáncer de seno. El cáncer de seno incluye todas las formas de cáncer del seno. El cáncer de seno puede incluir cánceres de seno epiteliales primarios. El cáncer de seno puede incluir cánceres en los cuales el seno es involucrado por otros tumores tales como linfoma, sarcoma o melanoma. El cáncer de seno puede incluir carcinoma del seno, carcinoma ductal del seno, carcinoma lobular del seno, carcinoma no diferenciado del seno, cistosarcoma filodes del seno, angiosarcoma del seno, y linfoma primario del seno. El cáncer de seno puede incluir cáncer de seno Etapa I , II , M IA, I I I B, 111 y IV. El carcinoma ductal del seno puede incluir carcinoma invasivo, carcinoma invasivo in situ con componente intraductal predominante, cáncer de pecho inflamatorio y un carcinoma ductal del seno con un tipo histológico seleccionado del grupo que consiste de comedón, mucinoso (coloide), medular, medular con infiltrado linfocítico, papilar, cirroso y tubular. El carcinoma lobular del seno puede incluir carcinoma lobular invasivo con componente in situ predominante, carcinoma lobular invasivo y carcinoma lobular infiltrante. El cáncer de seno puede incluir enfermedad de Paget, enfermedad de Paget con carcinoma intraductal y enfermedad de Paget con carcinoma ductal invasivo. El cáncer de seno puede incluir neoplasmas de seno teniendo heterogeneidad histológica y ultraestructural (por ejemplo, tipos de células mixtas).

De preferencia, el compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, puede usarse para tratar cáncer de seno. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede incluir cáncer de seno familiar. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede incluir cáncer de seno esporádico. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede surgir en un sujeto masculino. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede surgir en un sujeto femenino. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede surgir en un sujeto femenino premenopáusico o un sujeto femenino posmenopáusico. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede surgir en un sujeto igual a o mayor de 30 años de edad, o un sujeto más joven de 30 años de edad. Un cáncer de seno que va a ser tratado ha surgido en un sujeto igual a o mayor que 50 años de edad, o un sujeto más joven de 50 años de edad. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede surgir en un sujeto igual a o mayor que 70 años de edad, o un sujeto más joven de 70 años de edad.

Un cáncer de seno que va a ser tratado puede ser tipificado para identificar una mutación familiar o espontánea en BRCA1 , BRCA2 o p53. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede ser tipificado como que tiene una amplificación de gene HER2/neu, como sobre-expresión de HER2/neu, o como que tiene un nivel bajo, intermedio o alto de expresión de HER2/neu. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede ser tipificado para un marcador seleccionado del grupo que consiste de receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR), receptor de factor de crecimiento epidérmico humano-2, Ki-67, CA1 5-3, CA 27-29 y c-MET. Un cáncer de pecho que va a ser tratado puede ser tipificado como ER-desconocido, ER-rico o ER-pobre. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede ser tipificado como ER-negativo o ER-positivo. La tipificación de ER de un cáncer de seno puede ser realizada mediante cualquier medio reproducible. Una tipificación de ER de un cáncer de seno puede sr realizada como se expone en Onkologie 27: 175-1 79 (2004). Un cáncer de seno que va a ser tratado puede ser tipificado como PR-desconocido, PR-rico o PR-pobre. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede ser tipificado como PR-negativo o PR-positivo. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede ser tipificado como de receptor positivo o receptor negativo. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede ser tipificado como que está asociado con niveles sanguíneos elevados de CA 15-3, o CA 27-29, o ambos.

Un cáncer de seno que va a ser tratado puede incluir un tumor localizado del seno. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede incluir un tumor del seno que es asociado con una biopsia de nodulo linfático de centinela (SLN) negativo. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede incluir un tumor del seno que es asociado con una biopsia de nodulo linfático de centinela (SLN) positivo. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede incluir un tumor del seno que es asociado con uno más nodulos linfáticos axilares positivos, donde los nodulos linfáticos axilares han sido clasificados en etapas mediante cualquier método aplicable. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede incluir un tumor del seno que ha sido tipificado como que tiene estado negativo nodal (por ejemplo, de nodulo negativo) o de estado positivo nodal (por ejemplo, de nodulo positivo). Un cáncer de seno que va a ser tratado puede incluir un tumor del seno que ha tenido metástasis a otras ubicaciones en el cuerpo. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede ser clasificado como que tiene metástasis a una ubicación seleccionada del grupo que consiste de hueso, pulmón, hígado o cerebro. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede ser clasificado de acuerdo con una característica seleccionada del grupo que consiste de metastásico, localizado, regional, local-regional, localmente avanzado, distante, multicéntrico, bilateral, ipsilateral, contralateral, recién diagnosticado, recurrente e inoperable.

Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, puede usarse para tratar o prevenir un desorden proliferativo celular del seno, o para tratar o prevenir cáncer de seno, en un sujeto que tiene un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de seno en relación a la población en general. Un sujeto con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de seno en relación a la población en general es un sujeto femenino con una historia familiar o historia personal de cáncer de seno. Un sujeto con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de seno en relación a la población en general es un sujeto femenino que tiene una línea germinal o mutación espontánea en BRCA1 o BRCA2, o ambas. Un sujeto con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de seno en relación a la población en general es un sujeto femenino con una historia familiar de cáncer de seno y una línea germinal o mutación espontánea en BRCA1 o BRCA2 o ambos. Un sujeto con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de seno en relación a la población en general es un sujeto femenino que es mayor que 30 años de edad, mayor que 40 años de edad, mayor que 50 años de edad, mayor que 60 años de edad, mayor que 70 años de edad, mayor que 80 años de edad, o mayor que 90 años de edad . Un sujeto con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de seno en relación a la población en general es un sujeto con hiperplasia atípica del seno, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma intraductal, carcinoma lobular in situ (LCI); neoplasia lobular, o un crecimiento o lesión de etapa 0 del seno (por ejemplo, cáncer de seno de etapa 0 o grado 0, o carcinoma in situ).

Un cáncer de seno que va a ser tratado puede ser graduado histológicamente de acuerdo con el sistema de. Scarff-Bloom-Richardson, en donde el tumor de seno ha sido asignado con una calificación de cuenta de mitosis de 1 , 2 o 3; una calificación de pleiomorfismo nuclear de 1 , 2 o 3; una calificación de formación de túbulo de 1 , 2 o 3; y una calificación de Scarff-Bloom-Richardson de entre 3 y 9. Un cáncer de seno que va a ser tratado puede ser asignado con un grado de tumor de acuerdo con el International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cáncer, seleccionado del grupo que consiste de grado 1 , grado 1 -2, grado 2, grado 2-3, o grado 3.

Un cáncer que va a ser tratado puede ser clasificado en etapas de acuerdo con el sistema de clasificación de TNM del American Joint Committee on Cáncer (AJCC), donde el tumor (T) ha sido asignado con una etapa de TX, T1 , T1 mic, T1 a, T1 b, T1 c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c o T4d; y donde los nodulos linfáticos regionales (N) han sido asignados con una etapa de NX, NO, N 1 , N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b o N3c; y donde la metástasis distante (M) puede ser asignada una etapa de MX, M0 o M 1 . Un cáncer que va a ser tratado puede ser clasificado en etapas de acuerdo con la clasificación del American Joint Committee on Cáncer (AJCC) como Etapa I , Etapa NA, Etapa I IB, Etapa M IA, Etapa I I I B, Etapa M IC o Etapa IV. Un cáncer que va a ser tratado puede ser asignado un grado de acuerdo con una clasificación de AJJCO como Grado GX (por ejemplo, grado que no puede ser valorado), Grado 1 , Grado 2, Grado 3 o Grado 4. Un cáncer que va a ser tratado puede ser clasificado en etapas de acuerdo con una clasificación patológica de AJCC (pN) de pNX, pNO, PNO (I-), PNO (l+), PNO (mol-), PNO (mol+), PN 1 , PN 1 (mi), PN 1 a, PN2b, PN 1 c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b o pN3c.

Un cáncer que va a ser tratado puede incluir un tumor que ha sido determinado por ser menor que o igual a aproximadamente 2 centímetros de diámetro. Un cáncer que va a ser tratado puede incluir un tumor que ha sido determinado desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5 centímetros de diámetro. Un cáncer que va a ser tratado puede incluir un tumor que ha sido determinado como mayor que o igual a aproximadamente 3 centímetros de diámetro. Un cáncer que va a ser tratado puede incluir un tumor que ha sido determinado como mayor que 5 centímetros de diámetro. Un cáncer que va a ser tratado puede ser clasificado por apariencia microscópica como bien diferenciada, moderadamente diferenciada, pobremente diferenciada, o no diferenciada. Un cáncer que va a ser tratado puede ser clasificado por apariencia microscópica con respecto a la cuenta de mitosis (por ejemplo, cantidad de división celular) o pleiomorfismo nuclear (por ejemplo, cambio en células). Un cáncer que va a ser tratado puede ser clasificado por apariencia microscópica como estar asociado con áreas de necrosis (por ejemplo, áreas de células moribundas o degenerándose). Un cáncer que va a ser tratado puede ser clasificado como que tiene un cariotipo anormal, teniendo un número anormal de cromosomas, o teniendo uno o más cromosomas que son anormales en apariencia. Un cáncer que va a ser tratado puede ser clasificado como aneuploide, triploide, tetraploide, o como que tiene una ploidía alterada. Un cáncer que va a ser tratado puede ser clasificado como que tiene una traslocación cromosómica, o una supresión o duplicación de un cromosoma entero, o una región de supresión, duplicación o amplificación de una porción de un cromosoma.

Un cáncer que va a ser tratado puede ser evaluado por citometría de DNA, citometría de flujo, o citometría de imagen. Un cáncer que va a ser tratado puede ser tipificado como que tiene 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% o 90% de células en la etapa de síntesis de división celular (por ejemplo, en fase S de división celular). Un cáncer que va a ser tratado puede ser tipificado como que tiene una fracción de fase S baja o una fracción de fase S alta.

Como se usa en la presente, una "célula normal" es una célula que no puede ser clasificada como parte de un "desorden proliferativo celular". Una célula normal carece de crecimiento desregulado o anormal, o ambos, que puede conducir al desarrollo de una condición o enfermedad no deseada. De preferencia, una célula normal posee mecanismos de control de ciclo celular que funcionan normalmente.

Como se usa en la presente, "contactar una célula" se refiere a una condición en la cual un compuesto u otra composición de materia está en contacto directo con una célula, o está suficientemente cerca para inducir un efecto biológico deseado en una célula.

Como se usa en la presente, "compuesto candidato" se refiere a un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, que ha sido o será probado en uno o más ensayos biológicos in vitro o in vivo, con el fin de determinar si ese compuesto es probable de provocar una respuesta biológica o médica deseada en una célula, tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscada por un investigador o clínico. Un compuesto candidato es un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo. La respuesta biológica o médica puede ser el tratamiento de cáncer. La respuesta biológica o médica puede ser tratamiento o prevención de un desorden proliferativo celular. Ensayos biológicos in vitro o in vivo pueden incluir, pero no están limitados a, ensayos de actividad enzimática, ensayos de desplazamiento de movilidad electroforética, ensayos de genes reporteros, ensayos de viabilidad celular in vitro, y los ensayos descritos en la presente.

Como se usa en la presente, "monoterapia" se refiere a la administración de un activo simple o compuesto terapéutico a un sujeto en necesidad del mismo. De preferencia, la monoterapia involucrará la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto activo. Por ejemplo, la monoterapia de cáncer con uno del compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado del mismo, a un sujeto en necesidad de tratamiento de cáncer. La monoterapia puede ser contrastada con terapia de combinación, en la cual una combinación de compuestos activos múltiples es administrada, de preferencia con cada componente de la combinación presente en una cantidad terapéuticamente efectiva. En un aspecto, la monoterapia con un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, es más efectiva que la terapia de combinación para inducir un efecto biológico deseado.

Como se usa en la presente, "que trata" o "tratar" describe el manejo y cuidado de un paciente para el propósito de combatir una enfermedad, condición o desorden e incluye la administración de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, para aliviar los síntomas o complicaciones de una enfermedad, condición o desorden, o para eliminar la enfermedad, condición o desorden.

Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, también puede usarse para prevenir una enfermedad, condición o desorden. Como se usa en la presente, "que previene" o "prevenir" describe reducido o eliminar el inicio de los síntomas o complicaciones de la enfermedad, condición o desorden.

Como se usa en la presente, el término "aliviar" quiere decir que describe un proceso por el cual la severidad de un signo o síntoma de un desorden es disminuido. De manera importante, un signo o síntoma puede ser aliviado sin ser eliminado. En una modalidad preferida, la administración de composiciones farmacéuticas de la invención conduce a la eliminación de un signo o síntoma, sin embargo, la eliminación no es requerida. Se espera que las dosificaciones efectivas disminuyan la severidad de un signo o síntoma. Por ejemplo, un signo o síntoma de un desorden tal como cáncer, el cual puede ocurrir en múltiples ubicaciones, es aliviado si la severidad del cáncer es disminuida dentro de al menos una de las múltiples ubicaciones.

Como se usa en la presente, el término "severidad" quiere decir que describe el potencial de cáncer para transformarse de un estado precanceroso, o benigno, en un estado maligno. De manera alternativa, o adicional, la severidad quiere decir que describe una etapa de cáncer, por ejemplo, de acuerdo con el sistema TNM (aceptado por la International Union Against Cáncer (UICC) y el American Joint Committee on Cáncer (AJCC)) o mediante otros métodos reconocidos en la técnica. La etapa de cáncer se refiere al grado o severidad del cáncer, con base en factores tales como la ubicación del tumor primario, tamaño de tumor, número de tumores y participación de nodulos linfáticos (esparcimiento de cáncer hacia nodulos linfáticos). De manera alternativa, o adicional, la severidad quiere decir que describe el grado de tumor mediante métodos reconocidos en la técnica (ver, National Cáncer I nstitute). El grado de tumor es un sistema usado para clasificar células de cáncer en términos de qué tan anormales se ven bajo un microscopio y que tan rápido el tumor es probable que crezca y se esparza. Muchos factores son considerados cuando se determina el grado de tumor, incluyendo la estructura y patrón de crecimiento de las células. Los factores específicos usados para determinar el grado de tumor varían con cada tipo de cáncer. La severidad también describe un grado histológico, también llamado diferenciación, el cual se refiere a cuántas células de tumor se asemejan a células normales del mismo tipo de tejido (ver, National Cáncer I nstitute). Adicionalmente, la severidad describe un grado nuclear, el cual se refiere al tamaño y forma del núcleo en células de tumor y el porcentaje de células de tumor que se están dividiendo (ver, National Cáncer Institute).

En otro aspecto de la invención, la severidad describe el grado al cual un tumor ha secretado los factores de crecimiento, degradado la matriz extracelular, volverse vascularizado, adhesión perdida a tejidos juxtapuestos, o hecho metástasis. Más aún, la severidad describe el número de ubicaciones a las cuales un tumor primario ha hecho metástasis. Finalmente, la severidad incluye la dificultad de tratar tumores de varios tipos y ubicaciones. Por ejemplo, tumores inoperables, aquéllos cánceres que tienen mayor acceso a múltiples sistemas corporales (tumores hematológicos e inmunológicos), y aquéllos que son los más resistentes a tratamientos tradicionales son considerados muy severos. En estas situaciones, prolongar la expectación de vida del sujeto y/o reducir el dolor, disminuir la proporción de células de cáncer o restringir las células a un sistema, y mejorar la etapa de cáncer/grado de tumor/grado histológico/grado nuclear, son considerados que alivian un signo o síntoma del cáncer.

Como se usa en la presente, el término "síntoma" es definido como una indicación de enfermedad, trastorno, lesión o que algo no está bien en el cuerpo. Los síntomas son sentidos o notados por el individuo que experimenta el síntoma, pero puede no ser notado fácilmente por otros. Otros son definidos como profesionales no de la salud.

Como se usa en la presente, el término "signo" también es definido como una indicación de que algo no está bien en el cuerpo. Pero signos son definidos como cosas que pueden verse por un doctor, enfermera u otro profesional del cuidado de la salud.

El cáncer es un grupo de enfermedades que pueden provocar casi cualquier signo o síntoma. Los signos y síntomas dependerán de dónde esté el cáncer, el tamaño del cáncer, y cuánto afecta a los órganos o estructuras cercanos. Si un cáncer se esparce (metástasis), entonces los síntomas puede aparecer en diferentes partes del cuerpo.

Conforme un cáncer crece, comienza a empujar órganos cercanos, vasos sanguíneos y nervios. Esta presión crea algunos de los signos y síntomas de cáncer. Si el cáncer está en un área crítica, tales como ciertas partes del cerebro, incluso el tumor más pequeño puede provocar síntomas tempranos.

Pero algunos cánceres comienzan en lugares donde no provoca síntoma alguno hasta que el cáncer ha crecido bastante grande. Los cánceres de páncreas, por ejemplo, usualmente no crecen suficientemente grandes para ser sentidos desde el exterior del cuerpo.

Algunos cánceres pancreáticos no provocan síntomas hasta que comienzan a crecer alrededor de nervios cercanos (esto provoca un dolor de espalda). Otros crecen alrededor del ducto biliar, lo cual bloque el flujo de bilis y conduce a un amarillamiento de la piel conocido como ictericia. Para el momento en que un cáncer pancreático provoca estos signos o síntomas, usualmente ha alcanzado una etapa avanzada.

Un cáncer también puede provocar síntomas tales como fiebre, fatiga o pérdida de peso. Esto puede ser debido a que las células de cáncer usan mucho del suministro de energía corporal o liberan substancias que cambian el metabolismo del cuerpo. O el cáncer puede provocar que el sistema inmune reaccione en formas que producen estos síntomas.

Algunas veces, las células de cáncer liberan substancias en el torrente sanguíneo que provocan síntomas que usualmente no se piensa que resulten de cánceres. Por ejemplo, algunos cánceres del páncreas pueden liberar substancias las cuales provocan que se desarrollen coágulos de sangre en las venas de las piernas. Algunos cánceres de pulmón hacen substancias similares a hormonas que afectan los niveles de calcio en sangre, afectando nervios y músculos y provocando debilidad y mareo.

El cáncer presenta varios signos o síntomas generales que ocurren cuando una variedad de subtipos de células de cáncer están presentes. La mayoría de las personas con cáncer perderán peso en algún momento con su enfermedad. Una pérdida inexplicable (no intencional) de 10 libras (4.5 kg) o más puede ser el primer signo de cáncer, en particular cánceres de páncreas, estómago, esófago o pulmón.

La fiebre es muy común con cáncer, pero es vista más frecuentemente en enfermedad avanzada. Casi todos los pacientes con cáncer tendrán fiebre en algún momento, especialmente si el cáncer o su tratamiento afecta el sistema inmune y hace más difícil al cuerpo combatir una infección. Con menos frecuencia, la fiebre puede ser un signo temprano de cáncer, tal como con leucemia o linfoma.

La fatiga puede ser un síntoma importante conforme el cáncer progresa. Puede suceder temprano, aunque en cánceres tales como con leucemia, o si el cáncer está provocando pérdida continua de sangre, como en algunos cánceres de colon o estómago.

El dolor puede ser un síntoma temprano con algunos cánceres, tales como cánceres de hueso o cáncer testicular. Pero muy frecuentemente el dolor es un síntoma de enfermedad avanzada.

Junto con los cánceres de la piel (ver siguiente sección), algunos cánceres internos pueden provocar signos de piel que pueden verse.

Estos cambios incluyen que la piel se vea más obscura (hiperpigmentación), amarilla (ictericia) o roja (eritema), comezón; o crecimiento de cabello excesivo.

De manera alternativa, o adicional, los subtipos de cáncer presentan signos o síntomas específicos. Los cambios en hábitos de intestino o función de vejiga podrían indicar cáncer. La constipación de largo plazo, diarrea, o un cambio en el tamaño de las heces pueden ser un signo de cáncer de colon. El dolor al orinar, sangre en la orina o un cambio en la función de la vejiga (tal como micción más frecuente o menos frecuente) podría relacionarse con cáncer de vejiga o próstata.

Los cambios en la condición de piel o apariencia de una nueva condición de piel podrían indicar cáncer. Los cánceres de piel pueden sangrar y verse como llagas que no se curan. Una llaga de larga duración en la boca podría ser un cáncer oral, especialmente en pacientes que fuman, mastican tabaco o con frecuencia beben alcohol.

Las llagas en el pene o vagina pueden ser signos de infección o un cáncer temprano.

El sangrado inusual o descarga podrían indicar cáncer. El sangrado inusual puede suceder ya sea en cáncer temprano o avanzado.

La sangre en el esputo (flema) puede ser un signo de cáncer de pulmón.

La sangre en las heces (o heces obscuras o negras) podrían ser un signo de cáncer de colon o rectal. El cáncer del cérvix o el endometrio (revestimiento del útero) puede provocar sangrado vaginal. La sangre en la orina puede ser un signo de cáncer de vejiga o riñon. Una descarga sanguinolenta del pezón puede ser un signo de cáncer de seno.

Un espesamiento o protuberancia en el seno o en otras partes del cuerpo podrían indicar la presencia de un cáncer. Muchos cánceres pueden sentirse a través de la piel, en su mayoría en el seno, testículo, nodulos linfáticos (glándulas) y los tejidos suaves del cuerpo. Una protuberancia o espesamiento puede ser indicativo de cáncer, especialmente si la formación es nueva o ha crecido en tamaño.

La indigestión o problemas para tragar podrían indicar cáncer. Aunque estos síntomas comúnmente tienen otras causas, los problemas de indigestión o para tragar pueden ser un signo de cáncer del esófago, estómago o faringe (garganta).

Cambios recientes en una verruga o lunar podrían ser indicativos de cáncer. Cualquier verruga, lunar o peca que cambie en color, tamaño o forma, o pierda sus límites definidos indica el desarrollo potencial de cáncer. Por ejemplo, la lesión de piel puede ser un melanoma.

Una tos o ronquera persistente podría ser indicativo de cáncer. Una tos que no se quita puede ser un signo de cáncer de pulmón. La ronquera puede ser un signo de cáncer de la laringe (cuerdas bucales) o tiroide.

Aunque los signos y síntomas listados antes son los más comunes vistos con cáncer, existen muchos otros que son menos comunes y no son listados aquí. Sin embargo, todos los signos y síntomas de cáncer reconocidos en la técnica son contemplados y abarcados por la presente invención.

Tratar cáncer puede resultar en una reducción en tamaño de un tumor. Una reducción en tamaño de un tumor también puede referirse como "regresión de tumor". De preferencia, después del tratamiento, el tamaño de tumor es reducido por 5% o mayor en relación a su tamaño antes del tratamiento; más preferiblemente, el tamaño de tumor es reducido por 10% o mayor, más preferiblemente, reducido por 20% o mayor; más preferiblemente, reducido por 30% o mayor; más preferiblemente, reducido por 40% o mayor; aún más preferiblemente, reducido por 50% o mayor; y muy preferiblemente, reducido por más de 75% o mayor. El tamaño de un tumor puede medirse mediante cualquier medio reproducible de medición. El tamaño de un tumor puede ser medido como un diámetro del tumor.

Tratar cáncer puede resultar en una reducción en el volumen de tumor. De preferencia, después del tratamiento, el volumen de tumor es reducido por 5% o mayor en relación a su tamaño antes del tratamiento; más preferiblemente, el volumen de tumor es reducido por 1 0% o mayor; más preferiblemente, reducido por 20% o mayor; más preferiblemente, educido por 30% o mayor; más preferiblemente, reducido por 40% o mayor; aún más preferiblemente, reducido por 50% o mayor; y muy preferiblemente, reducido por más de 75% o mayor. El volumen de tumor puede ser medido por cualquier medio reproducible de medición.

Tratar cáncer resulta en una disminución en el número de tumores. De preferencia, después del tratamiento, el número de tumor es reducido por 5% o mayor en relación al número antes del tratamiento; más preferiblemente, el número de tumor es reducido por 1 0% o mayor; más preferiblemente , reducido por 20% o mayor; más preferiblemente, reducido por 30% o mayor; más preferiblemente, reducido por 40% o mayor; aún más preferiblemente, reducido por 50% o mayor; y muy preferiblemente, reducido por más de 75% . El número de tumores puede ser medido por cualquier medio reproducible de medición. El número de tumores puede ser medido al contar tumores visibles a simple vista o a un aumento especificado. De preferencia, el aumento especificado es 2x, 3x, 4x, 5x, 1 0x o 50x.

Tratar cáncer puede resultar en una dism inución en el número de lesiones metastásicas en otros tej idos u órganos distantes del sitio de tumor primario. De preferencia , después del tratamiento, el número de lesiones mestastásicas es reducido por 5% o mayor en relación al número antes del tratamiento; más preferiblemente, el número de lesiones metastásicas es reducido por 1 0% o mayor; más preferiblemente, reducido por 20% o mayor; más preferiblemente, reducido por 30% o mayor; más preferiblemente, red ucido por 40% o mayor; aún más preferiblemente, reducido por 50% o mayor; y muy preferiblemente, reducido por más de 75% . El número de lesiones metastásicas puede ser medido por cualquier med io reproducible de medición . El número de lesiones metastásicas puede medirse I contar las lesiones metastásicas visibles a simple vista o a un aumento especificado. De preferencia, el aumento especificado es 2x, 3x, 4x, 5x, 1 0x o 50x.

Tratar cáncer puede resultar en un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe el portador solo. De preferencia, el tiempo de supervivencia promedio es incrementado por más de 30 días; más preferiblemente, por más de 60 días; más preferiblemente, por más de 90 días; y muy preferiblemente, por más de 120 días. Un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población puede medirse, por ejemplo, al calcular para una población la longitud promedio de supervivencia que sigue la iniciación de tratamiento con un compuesto activo. Un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población también puede medirse, por ejemplo, al calcular para una población la longitud promedio de supervivencia siguiendo la terminación de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.

Tratar cáncer puede resultar en un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población de sujetos tratados en comparación con una población de sujetos no tratados. De preferencia, el tiempo de supervivencia promedio es incrementado por más de 30 días; más preferiblemente, por más de 60 días; más preferiblemente, por más de 90 días; y muy preferiblemente, por más de 120 días. Un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población puede medirse mediante cualquier medio reproducible. Un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población puede medirse, por ejemplo, al calcular para una población el tiempo de supervivencia promedio siguiendo la terminación de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.

Tratar cáncer puede resultar en aumento de tiempo de supervivencia promedio de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe monoterapia con un fármaco que no es un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado del mismo. De preferencia, el tiempo de supervivencia promedio es incrementado por más de 30 días; más preferiblemente, por más de 60 días; más preferiblemente, por más de 90 días; y muy preferiblemente, por más de 120 días. Un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población puede medirse mediante cualquier medio reproducible. Un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población puede medirse, por ejemplo, al calcular para una población el tiempo de supervivencia promedio siguiendo la iniciación de tratamiento con un compuesto activo. Un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población también puede medirse, por ejemplo, al calcular para una población el tiempo promedio de supervivencia siguiendo la terminación de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.

Tratar cáncer puede resultar en una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe el portador solo. Tratar cáncer puede resultar en una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población no tratada. Tratar cáncer puede resultar en una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe monoterapia con un fármaco que no es un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado del mismo. De preferencia, la tasa de mortalidad es disminuida por más de 2%; más preferiblemente, por más de 5%; más preferiblemente, por más de 1 0%; y muy preferiblemente, por más de 25%. Una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados puede medirse mediante cualquier medio reproducible. Una disminución en la tasa de mortalidad de una población puede medirse, por ejemplo, al calcular para una población el número promedio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo siguiendo la iniciación de tratamiento con un compuesto activo. Una disminución en la tasa de mortalidad de una población también puede medirse, por ejemplo, al calcular para una población el número promedio de muertes relacionadas con enfermedad por unidad de tiempo que sigue a la terminación de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.

Tratar cáncer puede resultar en una disminución en la velocidad de crecimiento del tumor. De preferencia, después del tratamiento, la velocidad de crecimiento de tumor es reducida por al menos 5% en relación al número antes del tratamiento; más preferiblemente, la velocidad de crecimiento de tumor es reducida por al menos 10%; más preferiblemente, reducida por al menos 20%, más preferiblemente, reducida por al menos 30%, más preferiblemente, reducida por al menos 40%; más preferiblemente, reducida por al menos 50%; aún más preferiblemente, reducida por al menos 50%; y muy preferiblemente, reducida por al menos 75%. La velocidad de crecimiento de tumor puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. La velocidad de crecimiento de tumor puede medirse de acuerdo con un cambio en el diámetro de tumor por unidad de tiempo.

Tratar cáncer puede resultar en una disminución en el recrecimiento de tumor. De preferencia, después del tratamiento, el recrecimiento de tumor es menor que 5%; más preferiblemente, el recrecimiento de tumor es menor que 1 0%; más preferiblemente, menor que 20%; más preferiblemente, menor que 30%; más preferiblemente, menor que 40%; más preferiblemente, menor que 50%; aún más preferiblemente, menor que 50%; y muy preferiblemente, menor que 75%. El re-crecimiento de tumor puede medirse por cualquier medio reproducible de medición. El re-crecimiento de tumor es medido, por ejemplo, al medir un aumento en el diámetro de un tumor después de un encogimiento de tumor previo que siguió el tratamiento. Una disminución en el re-crecimiento de tumor es indicado por falla de tumores para reocurrir después de que el tratamiento ha parado.

Tratar o prevenir un desorden proliferativo celular puede resultar en una reducción en la velocidad de proliferación celular. De preferencia, después del tratamiento, la velocidad de proliferación celular es reducida por al menos 5%; más preferiblemente, por al menos 10%; más preferiblemente, por al menos 20%; más preferiblemente, por al menos 30%; más preferiblemente, por al menos 40%; más preferiblemente, por al menos 50%; aún más preferiblemente, por al menos 50%; y muy preferiblemente, por al menos 75%. La velocidad de proliferación celular es medida, por ejemplo, al medir el número de células divisoras en una muestra de tejido por unidad de tiempo.

Tratar o prevenir un desorden proliferativo celular puede resultar en una reducción en la proporción de células proliferantes. De preferencia, después del tratamiento, la proporción de células proliferantes es reducida por al menos 5%; más preferiblemente, por al menos 10%; más preferiblemente, por al menos 20%; más preferiblemente, por al menos 30%; más preferiblemente, por al menos 40%; más preferiblemente, por al menos 50%; aún más preferiblemente, por al menos 50%; y muy preferiblemente, por al menos 75%. La proporción de células proliferantes puede medirse por cualquier medio reproducible de medición. De preferencia, la proporción de células proliferantes es medida, por ejemplo, al cuantificar el número de células divisoras en relación al número de células no divisoras en una muestra de tejido. La proporción de células proliferantes puede ser equivalente al índice mitótico.

Tratar o prevenir un desorden proliferativo celular puede resultar en una disminución en el tamaño de un área o zona de proliferación celular. De preferencia, después del tratamiento, tamaño de un área o zona de proliferación celular es reducido por al menos 5% en relación a su tamaño antes del tratamiento; más preferiblemente, reducido por al menos 10%; más preferiblemente, reducido por al menos 20%; más preferiblemente, reducido por al menos 30%; más preferiblemente, reducido por al menos 40%; más preferiblemente, reducido por al menos 50%; aún más preferiblemente, reducido por al menos 50%; y muy preferiblemente, reducido por al menos 75%. El tamaño de un área o zona de proliferación celular puede ser medido por cualquier medio reproducible de medición. El tamaño de un área o zona de proliferación celular puede medirse como un diámetro o ancho de un área o zona de proliferación celular.

Tratar o prevenir un desorden proliferativo celular puede resultar en una disminución en el número o proporción de células teniendo una apariencia o morfología anormal. De preferencia, después del tratamiento, el número de células teniendo una morfología anormal es reducido por al menos 5% en relación a su tamaño antes del tratamiento; más preferiblemente, reducido por al menos 1 0%; más preferiblemente reducido por al menos 20%; más preferiblemente, reducido por al menos 30%; más preferiblemente, reducido por al menos 40%; más preferiblemente, reducido por al menos 50%; aún más preferiblemente, reducido por al menos 50%; y muy preferiblemente, reducido por al menos 75%. Una apariencia o morfología celular anormal puede medirse por cualquier medio reproducible de medición. Una morfología celular anormal puede medirse mediante microscopía, por ejemplo, usando un microscopio de cultivo de tejido invertido. Una morfología celular anormal puede tomar la forma de pleiomorfismo nuclear.

Como se usa en la presente, el término "selectivamente" significa que tiende a ocurrir a una mayor frecuencia en una población que en otra población. Las poblaciones comparadas pueden ser poblaciones de células. De preferencia, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, actúa de manera selectiva sobre una célula de cáncer o precancerosa pero no en una célula normal. De preferencia, un compuesto de la presente invención , o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, actúa selectivamente para modular un objetivo molecular (por ejemplo, una cinasa objetivo) pero no modula significativamente otro objetivo molecular (por ejemplo, una cinasa no objetivo). La invención también proporciona un método para inhibir selectivamente la actividad de una enzima, tal como una cinasa. De preferencia, un evento ocurre selectivamente en una población A en relación a la población B si ocurre más de dos veces de manera más frecuente en una población A como se compara con la población B. Un evento ocurre selectivamente si ocurre más de cinco veces, más frecuentemente en la población A. Un evento ocurre selectivamente si ocurre más de diez veces de manera más frecuente en la población A; más preferiblemente, más de cincuenta veces; aún más preferiblemente, más de 1 00 veces; y muy preferiblemente, más de 1 000 veces más frecuentemente en la población A como se compara con la población B. Por ejemplo, se diría que la muerte celular ocurre selectivamente en células de cáncer si ocurriera más de dos veces tan frecuentemente en células de cáncer como se compara con células normales.

Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, puede modular la actividad de un objetivo molecular (por ejemplo, una cinasa objetivo). Modular se refiere a estimular o inhibir una actividad de un objetivo molecular. De preferencia, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, modula la actividad de un objetivo molecular si estimula o inhibe la actividad del objetivo molecular por al menos 2 veces en relación a la actividad del objetivo molecular bajo las mismas condiciones pero que carece de solo la presencia de dicho compuesto. Más preferiblemente, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, modula la actividad de un objetivo molecular si estimula o inhibe la actividad del objetivo molecular por al menos 5 veces, al menos 1 0 veces, al menos 20 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces en relación a la actividad del objetivo molecular bajo las mismas condiciones pero que carece solo de la presencia de dicho compuesto. La actividad de un objetivo molecular puede medirse por cualquier medio reproducible. La actividad de un objetivo molecular puede medirse in vitro o in vivo. Por ejemplo, la actividad de un objetivo molecular puede medirse in vitro por un ensayo de actividad enzimática o un ensayo de unión de DNA, o la actividad de un objetivo molecular puede medirse in vivo al ensayar la expresión de un gene reportero.

Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, no modula significativamente la actividad de un objetivo molecular si la adición del compuesto no estimula o inhibe la actividad del objetivo molecular por más de 10% en relación a la actividad del objetivo molecular bajo las mismas condiciones pero que carecen solo de la presencia de dicho compuesto.

Como se usa en la presente, el término "selectivo de isozima" significa inhibición o estimulación preferencial de una primera isoforma de una enzima en comparación con una segunda isoforma de una enzima (por ejemplo, inhibición o estimulación preferencial de una isozima alfa de cinasa en comparación con una isozima beta de cinasa). De preferencia, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, demuestra un mínimo de un diferencial de cuatro veces, de preferencia un diferencial de diez veces, más preferiblemente un diferencial de cincuenta veces, en la dosificación requerida para alcanzar un efecto biológico. De preferencia, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, demuestra este diferencial a través del rango de inhibición y el diferencial es ejemplificado a la I C50, es decir, una inhibición de 50%, para un objetivo molecular de interés.

Administrar un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, a una célula o un sujeto en necesidad de lo mismo puede resultar en modulación (es decir, estimulación o inhibición) de una actividad de una cinasa de interés.

La presente invención proporciona métodos para valorar la actividad biológica de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo. En un método, un ensayo basado en actividad enzimática puede ser utilizado. En un ensayo de actividad enzimática especifica, la actividad enzimática es de una cinasa. Como se usa en la presente, "cinasa" se refiere a una gran clase de enzimas, las cuales catalizan la transferencia del ?-fosfato de ATP al grupo hidroxilo en la cadena lateral de Ser/Thr o Tyr en proteínas y péptidos y son involucrados de manera íntima en el control de varias funciones celulares importantes, quizás muy notablemente: transducción de señal, diferenciación y proliferación. Estos son estimados a aproximadamente 2,000 proteína cinasas distintas en el cuerpo humano, y aunque cada una de éstas fosforila substratos de proteína/péptido particulares, pueden unir todos el mismo segundo ATP de substrato en un bolsillo altamente conservado. Aproximadamente 50% de los productos de oncogenes cocidos son proteína tirosina cinasas (PTKs), y su actividad de cinasa ha mostrado conducir a transformación celular. De preferencia, la cinasa ensayada es una tirosina cinasa.

Un cambio en la actividad enzimática provocado por un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, puede medirse en los ensayos descritos. El cambio en la actividad enzimática puede ser caracterizado por el cambio en el grado de fosforilación de ciertos substratos. Cómo se usa en la presente, "fosforilación" se refiere a la adición de grupos fosfato a un substrato, incluyendo proteínas y moléculas orgán icas; y, juega un papel importante para regular las actividades biológicas de proteínas. De preferencia, la fosforilación ensayada y medida involucra la adición de grupos fosfato a residuos de tirosina. El substrato puede ser un péptido o proteína .

En algunos ensayos, los reactivos inmunológ icos, por ejemplo, anticuerpos y antígenos, son em pleados.

La fluorescencia puede ser utilizada en la medición de actividad enzimática en algunos ensayos. Como se usa en al presente, "fluorescencia" se refiere a un proceso a través del cual u na molécula emite un fotón como un resultado para absorber un fotón entrante de mayor energía por la misma molécula. Los métodos específicos para valorar la actividad biológica de los com puestos descritos se describen en los ejemplos.

Como se usa en al presente , una actividad de c-Met se refiere a cualquier función biológica o actividad que es realizada por c-Met. Por ejemplo, una función de c-Met incluye fosforilación de proteí nas objetivo corriente abajo. Otras funciones de c-Met incluyen autofosforilación , unión de proteínas adaptadores, tales como Gab- 1 , Grb-2, Shc, SHP2 y c-Cbl, y activación de transductores de señal , tales como Ras, Src, PI3K, PLC-?, STATs, ERK1 y 2 y FAK.

Admi nistrar un compuesto de la presente invención , o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabol ito, polimorfo o solvato del mismo, a una célula o un sujeto en necesidad de lo miso, resulta en modu lación (es decir, estimulación o inhibición) de una actividad de un objetivo intracelular (por ejemplo, substrato) . Varios objetivos ¡ntracelulares pueden ser modulados con los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitando a, proteínas adaptadores, tales como, Gab-1 , Grb-2, Shc, SHP2 y c-Cbl, y transductores de señal, tales como Ras, Src, PI3K, PLC-?, STATs, ERK1 y 2 y FAK.

Activar se refiere a colocar una composición de materia (por ejemplo, proteína o ácido nucleico) en un estado adecuado para realizar una función biológica deseada. Una composición de materia capaz de ser activada también tiene un estado inactivado. Una composición activada de materia puede tener una función biológica inhibidora o estimuladora, o ambas.

La elevación se refiere a un aumento en una actividad biológica deseada de una composición de materia (por ejemplo, una proteína o un ácido nucleico). La elevación puede ocurrir a través de un aumento en la concentración de una composición de materia.

Como se usa en la presente, "una trayectoria de control de ciclo celular" se refiere a una trayectoria bioquímica que es involucrada en la modulación de un control de ciclo celular. Una trayectoria de ciclo celular puede tener efectos estimuladores o inhibidores, o ambos, sobre una o más funciones comprendiendo un control de ciclo celular. Una trayectoria de control de ciclo celular está comprendida por al menos dos composiciones de materia, de preferencia proteínas, ambas de las cuales contribuyen a modulación de un control de ciclo celular. Una trayectoria de control de ciclo celular puede activarse a través de una activación de uno o más miembros de la trayectoria de control de ciclo celular. De preferencia, una trayectoria de control de ciclo celular es una trayectoria de señalización bioquímica.

Como se usa en la presente, "regulador de control de ciclo celular" se refiere a una composición de materia que puede funcionar, al menos en parte, en la modulación de un control de ciclo celular. Un regulador de control de ciclo celular puede tener efectos estimuladores o inhibidores o ambos, sobre una o más funciones comprendiendo un control de ciclo celular. Un regulador de control de ciclo celular puede ser una proteína o no una proteína.

Tratar cáncer o un desorden proliferativo celular puede resultar en muerte celular, y de preferencia, la muerte celular resulta en una disminución de al menos 1 0% en el número de células en una población. Más preferiblemente, la muerte celular significa una disminución de al menos 40%; más preferiblemente, una disminución de al menos 30%; más preferiblemente, una disminución de al menos 40%; más preferiblemente, una disminución de al menos 50%; muy preferiblemente, una disminución de al menos 75%. El número de células en una población puede medirse mediante cualquier medio reproducible. Un número de células en una población puede medirse mediante clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS), microscopía por inmunofluorescencia y microscopía luminosa. Los métodos para medir la muerte celular son como se muestra en Li et al. , Proc Nati Acad Sci USA 100(5): 2674-8, 2003. En un aspecto, la muerte celular ocurre mediante apoptosis.

De preferencia, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, no es significativamente citotóxico para células normales. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto no es significativamente citotóxica para células normales si la administración del compuesto en una cantidad terapéuticamente efectiva no induce la muerte celular en más de 10% de las células normales. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto no afecta significativamente la viabilidad de células normales si la administración del compuesto en una cantidad terapéuticamente efectiva no induce la muerte celular en más de 1 0% de las células normales. En un aspecto, la muerte celular ocurre mediante apoptosis.

Contactar una célula con un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, puede inducir o activar la muerte celular selectivamente en células de cáncer. Administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, puede inducir o activar la muerte celular selectivamente en células de cáncer. Contactar una célula con un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, puede inducir la muerte celular selectivamente en una o más células afectadas por un desorden proliferativo celular. De preferencia, administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, induce la muerte celular selectivamente en una o más células afectadas por un desorden proliferativo celular.

La presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir cáncer al administrar un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, aun sujeto en necesidad del mismo, donde la administración del compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, resulta en uno o más de los siguientes: acumulación de células en fase G 1 y/o S del ciclo celular, citotoxicidad vía muerte celular en células de cáncer sin una cantidad significativa de muerte celular en células normales, actividad antitumor en animales con un índice terapéutico de al menos 2, y activación de un control de ciclo celular. Como se usa en la presente, "índice terapéutico" es la dosis tolerada máxima dividida por la dosis eficaz.

Alguien experto en la técnica puede referirse a textos de referencia generales para descripciones detalladas de técnicas conocidas discutidas en la presente o técnicas equivalentes. Estos textos incluyen Ausubel et al. Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, I nc. (2005); Sambrook et al. , Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3a edición), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, Nueva York (2000); Coligan et al. , Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N .Y. ; Enna et al, Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N .Y. ; Fingí et al. , The Pharmacological Basis of Therapeutics (1 975); Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. , Easton, PA, 18a edición (1990). Estos textos pueden, por supuesto, también ser referidos para hacer o usar un aspecto de la invención.

Como se usa en la presente, "terapia de combinación" o "co-terapia" incluye la administración de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, y al menos un segundo agente como parte de un régimen de tratamiento específico pretendido para proporcionar el efecto benéfico a partir de la co-acción de estos agentes terapéuticos. El efecto benéfico de la combinación incluye, pero no está limitado a, co-acción farmacocinética o farmacodinámica que resulta de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación normalmente es realizada sobre un periodo definido (usualmente minutos, horas, días o semanas dependiendo de la combinación seleccionada). La "terapia de combinación" puede ser, pero generalmente no es, pretendida para abarcar la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia separados que resultan de manera incidental y arbitraria en las combinaciones de la presente invención.

"Terapia de combinación" pretende abarcar la administración de estos agentes terapéuticos en una manera secuencial, en donde cada agente terapéutico es administrado en un momento diferente, así como administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, en una manera substancialmente simultánea. La administración substancialmente simultánea puede ser lograda, por ejemplo, al administrar al sujeto una sola cápsula teniendo una proporción fija de cada agente terapéutico o en múltiples cápsulas simples para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o substancialmente simultáneamente de cada agente terapéutico puede ser efectuada por cualquier ruta apropiada incluyendo, pero no limitando a, rutas orales, rutas intravenosas, rutas intramusculares y absorción directa a través de tejidos de membrana de mucosa. Los agentes terapéuticos pueden ser administrados por la misma ruta o por rutas diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada puede ser administrada mediante inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación pueden ser administrados de manera oral. De manera alternativa, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos pueden ser administrados oralmente o todos los agentes terapéuticos pueden ser administrados mediante inyección intravenosa. La secuencia en la cual los agentes terapéuticos son administrados no es estrechamente crítica.

"Terapia de combinación" también abarca la administración de los agentes terapéuticos como se describe antes en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos y terapias no de fármacos (por ejemplo, cirugía o tratamiento de radiación). Donde la terapia de combinación comprende además un tratamiento no de fármacos, el tratamiento no de fármacos puede ser conducido en cualquier tiempo adecuado siempre y cuando un efecto benéfico de la co-acción de la combinación de los agentes terapéuticos y tratamiento no de fármacos es alcanzado. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto benéfico es todavía logrado cuando el tratamiento no de fármaco es removido temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás por días o incluso semanas.

Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable el mismo, profármaco, metabolito, análogo o derivado del mismo, puede ser administrado en combinación con un segundo agente quimioterapéutico. El segundo agente quimioterapéutico (también referido como un agente anti-neoplásico o agente anti-proliferativo) puede ser un agente alquilante; un antibiótico; un anti-metabolito; un agente detoxificante; un interferón; un anticuerpo policlonal o monoclonal; un inhibidor de EGFR; un inhibidor de HER2; un inhibidor de histona deacetilada; una hormona; un inhibidor mitótico; un inhibidor de MTOR; un inhibidor de multi-cinasa; un inhibidor de serina/treonina cinasa; inhibidores de tirosinacinasa; un inhibidor de VEGF/VEGFR; un taxano o derivado de taxano, un inhibidor de aromatasa; una antraciclina, un fármaco enfocador de microtúbulo, un fármaco de veneno de topoisomerasa, un inhibidor de un objetivo molecular o enzima (por ejemplo, un inhibidor de cinasa), un fármaco de análogo de citidina o cualquier agente quimioterapéutico, anti-neoplásico o anti-proliferativo listado en www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0. asp.

Agentes alquilantes ejemplares incluyen, pero no están limitados a, ciclofosfamida (Cytoxan; Neosar); clorambucil (Leukeran); melfalano (Alkeran); carmustina (BiCNU); busulfano (Busulfex); lomustina (CeeNU); dacarbazina (DTIC-Dome); oxaliplatina (Eloxatina); carmustina (GLiadel); ifosfamida (Ifex); mecloretamina (Mustargen); busulfano (Myleran); carboplatina (Paraplatin); cisplatina (CDDP; Platinol); temozolamida (Temodar); tiotepa (Hioplex); bendamustina (Treanda); o estreptozocina (Zanosar).

Antibióticos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, doxorubicina (Adriamycin); doxorubicina liposomal (Doxil); mitoxantrona (Novantrone); bleomicina (Blenoxane); daunorubicina (Cerubidina); daunorubicina liposomal (DaunoXome); dactinomicina (Cosmegen); epirubicina (Ellence); idarubicina (Idamycin); plicamicina (Mithracin); ; mitomicina (Mutamycin); pentostatina (Nipent); o valrubicina (Valstar).

Anti-metabolitos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, fluorouracilo (Adrucil); capecitabina (Xeloda); hidroxiurea (Hydrea); mercaptopurina (Purinethol); pemetrexed (Alimta); fludarabina (Fludara); nelarabina (Arranon); cladribina (Cladribine Novaplus); clofarabina (Clolar); citarabina (Cytosar-U), decitabina (Dacogen); citarabina liposomal (DepoCyt); hidroxiurea (Droxia); pralatrexato (Folotyn); floxuridina (FUDR); gemcitabina (Gemzar); cladribina (Leustatin); fludarabina (Oforta); metotrexato (MTX; Rheumatrex); metotrexato (Trexall); tioguanina (Tabloid); TS-1 o citarabina (Tarabine PFS).

Agentes detoxificantes ejemplares incluyen, pero no están limitados a, amifostina (Ethyol) o mesna (Mesnex).

Interferones ejemplares incluyen, pero no están limitados a, interferón alfa-2b (I Ntron A) o interferón alfa-2a (Roferon-A).

Anticuerpos policlonales o monoclonales ejemplares incluyen, pero no están limitados a, trastuzumab (Herceptina); ofatumumab (Arzerra); bevacizumab (Avastin); rituximab (Rituxan); cetuximab (Erbitux); panitumumab (Vectibix); tositumomab/yodo131 TOSITUMOMAB (Bexxar); alemtuzumab (Campath); ibritumomab (Zevalin; ln-1 1 1 ; Y-90 Zevalin); gemtuzumab (Myhlotarg); eculizumab (SOliris) ordenosumab.

Inhibidores de EGFR ejemplares incluyen, pero no están limitados a, gefitinib (Iressa) ; lapatinib (Tykerb); cetuximab (Erbitux); erlotinib (Tarceva); panitumumab (Vectibix); PKI-166; canertinib (CI-1033); matuzumab (Emd7200) o EKB-569.

Inhibidores de H ER2 ejemplares incluyen , pero no están limitados a, trastuzumab (Herceptin); lapatinib (Tykerb) o AC-480.

Los inhibidores de historia deacetilasa incluyen, pero no están limitados a, vorinostat (ZOlinza).

Las hormonas ejemplares incluyen, pero no están limitadas a, tamoxifeno (Soltamox; Nolvadex); raloxifeno (Evista); megestrol (Megace); leuprolida (Lupron; Lupron Depot; Eligard; Viadur) ; fulvestrant (Faslodex); letrozol (Fmeara); triptorelina (Trelstar LA; Telsar Depot); exemestano (Aromasin); goserelina (Zoladex); bicalutamida (Casodex); anastrozol (Arimidex); fluoximesterona (Androxy; Halotestin); medroxiprogesterona (Provera; Depo-Provera); estramustina (Emcyt); flutamida (Elulexin); toremifeno (Fareston); degarelix (Firmagon); nilutamida (Nilandron); abarelix (PLenaxis); o testolactona (Teslac).

Inhibidores mitóticos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, paclitaxel (Taxol; Onxol; Abraxane); docetaxel (Taxotere); vincristina (Oncovin; Vincasar PFS); vinblastina (Velban); etopósido (Toposar; Etopophos; VePesid); tenipósido (Vumon); ixabepilona (Ixempra); nocodazol; epotilona; vinorelbina (Navelbina); camptotecina (CPT); irinotecano (Captosar); topotecano (Hycamtin); amsacrina o lamelarina D (LAM-D).

Inhibidores de MTOR ejemplares incluyen, pero no están limitados a, everolimus (Afinitor) o temsirolimus (Torisel); rapamune, ridaforolimus; o AP23573.

Inhibidores de multi-cinasa ejemplares incluyen, pero no están limitados a, sorafenib (Nexavar); sunitinib (SUtent); BIBW 2992; E7080; Zd6474; PKC-412; motesanib; o AP24534.

Inhibidores de serina/treonina cinasa ejemplares incluyen, pero no están limitados a, ruboxistaurina; hidrocloruro de erilo/easudilo; flavopiridol; seliciclib (CYC202; Roscovitrine); SNS-032 (BMS-387032); Pkc412; briostatina; KAI-9803; SF 1 126; VX-680; Azd 1 152; Arry-142886 (AXD-6244); SCIO-469; GW681323; CC-401 ; CEP-1 347 o PD 332991 .

Inhibidores de tirosina cinasa ejemplares incluyen, pero no están limitados a, erlotinib (Tarceva); geftinib (Iressa); imatinib (Gleevec); sorafenib (Nexavar); sunitinib (Sutent); trastuzumab (Herceptin); bevacizumab (Avastin); rituximab (Rituxan); lapatinib (Tykerb); cetuximab (Erbitux) ; panitumumab (Vectibix); everolimus (Torisel); pazopanib (Votrient) ; dasatinib (Spyrcel); nilotinib (Tasigna); vatalanib (Ptk787; ZK222584); CEP-71 0; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WH I-P 1 54; WH I-P131 ; AC-220; o AMG888.

Inhibidores de VEGF/VEGFR ejemplares incluyen, pero no están limitados a, bevacizumab (Avastin); sorafenib (Nexavar) ; sunitinib (Sutent); ranibizumab; pegaptanib; o vandetinib.

Fármacos enfocadores de microtúbulos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, nocodazol, epotilonas y navelbina.

Fármacos de veneno de topoisomerasa ejemplares incluyen, pero no están limitados a, tenipósido, etopósido, adriamicina, camptotecnia, daunorubicina, dactinomicina, mitoxantrona, amsacrina, epirubicina e idarubicina.

Ejemplos de taxanos o derivados de taxanos incluyen, pero no están limitados a, paclitaxel y docetaxol.

Agentes quimioterapéuticos, anti-neoplásicos, anti-proliferativos generales incluyen, pero no están limitados a, altretamina (Hexalen); isotretinoina (Accutane; Amnesteem ; Claravis; Sotret) ; tretinoina (Vesanoid); azacitídina (Vidaza); bortezomib (Velcade), asparaginasa (Elspar); levamisol (Ergamisol); mitotano (Lysodren); procarbazina (Matulane); pegaspargasa (Oncaspar); denileucin diftitox (Ontak); porfímero (Photofrin); aldesleucina (Proleukin); lenalidomida (Revlimid); bexaroteno (Targretin); talidomida (Thalomid); temsirolimus (Torisel); trióxido de arsénico (Trisenox); verteporfina (Visudyne); mimosina (Leucenol); (1 M tegafur - 0.4 M 5-cloro-2,4-dihidroxipirimidina - oxonato de potasio 1 M) o lovastatina.

En otro aspecto, el segundo agente quimioterapéutico puede ser una citosina, tal como G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos). En otro aspecto, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado del mismo, puede ser administrado en combinación con terapia de radiación . La terapia de radiación puede ser administrada también con combinación con un compuesto de la presente invención y otro agente quimioterapéutico descrito en la presente como parte de una terapia de múltiples agentes. Todavía en otro aspecto, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado del mismo, puede ser administrado en combinación con combinaciones de quimoterapia estándares tales como, pero no restringidas a, CMF (ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo); CAF (ciclofosfamida, adriamicina y 5-fluorouracilo), AC (adriamicina y ciclofosfamida); FEC (5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida), ACT o ATC (adriamicina, ciclofosfamida y paclitaxel), rituximab, Xeloda (capecitabina), Cisplatina (CDDP), Carboplatina, TS-1 (tegafur, gimestat y otastat potasio a una proporción molar de 1 :0.4: 1 ), Camptotecina-1 1 (CPT-1 1 , Irinotecan o CamptosarMR) o CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo y prednisona).

En modalidades preferidas, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato del mismo, puede ser administrado con un inhibidor de una enzima, tal como una cinasa de receptor o no de receptor. Las cinasas de receptor y de no receptor de la invención son, por ejemplo, tirosina cinasas o serina/treonina cinasas. Los inhibidores de cinasa de la invención son moléculas pequeñas, ácidos polinucleicos, poliéptidos o anticuerpos.

Inhibidores de cinasa ejemplares incluyen, pero o están limitados a, Bevacizumab (enfoca VEGF); BIBW 2992 (enfoca EGFR y Erb2); Cetuximab/Erbitux (enfoca Erb1), Imatinib/Gleevic (enfoca Bcr-Abl), Trastuzumab (enfoca Erb2), Geftinib/lressa (enfoca EGFR), Ranibizumab (enfoca VEGF), Pegaptanib (enfoca VEGF), Erlotinib/Tarceva (enfoca Erb1); Nilotinib (enfoca Bcr-Abl), Lapatinib (enfoca Erb1 y Erb2/Her2), GW-572016/lapatinib ditosilato (enfoca HEr2/Erb2); Panitumumab/Vectibix (enfoca EGFR), Vandetinib (enfoca RET/VEGFR), E7080 (objetivos múltiples incluyendo RET y VEGFR), Herceptin (enfoca HER2/Erb2), PKI-166 (enfoca EGFR), Canertinib/CI-1033 (enfoca EGFR), Sunitinib/SU-11464/Sutent (enfoca EGFR y FLT3), Matuzumab/Emd7200 (enfoca EGFR), EKB-569 (enfoca EGFR), Zd6474 (enfoca EGFR y VEGFR), PKC-412 (enfoca VEGR y FLT3), Vatalanib/Ptk787/ZK222584 (enfoca VEGR), CEP-701 (enfoca FLT3), SU5614 (enfoca FLT3); LN518 (enfoca FLT3); XL999 (enfoca FLT3), VX-322 (enfoca FLT3), Azd0530 (enfoca SRC), BMS-354825 (enfoca SRC); SKI-606 (enfoca SRC), CP-690 (enfoca JAK), AG-490 (enfoca JAK), WHI-P154 (enfoca JAK), WHI-P131 (enfoca JAK), sorafenib/Nexavar (enfoca RAF cinasa, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-ß, KIT, FLT-3 y RET), Dasatinib/Spyrcel (BCR/ABL y Src), AC-220 (enfoca Flt3), AC-480 (enfoca todas las proteínas HER, "panHER"), difosfato de Motesanib (enfoca VEGF1-3, PDGFR, y c-kit); Denosumab (enfoca RNAKL, inhibe SRC), AMG888 (enfoca HEr3) y AP24534 (objetivos múltiples incluyendo Flt3).

Inhibidores de serina/treonina ejemplares incluyen, pero no están limitados a, Rapamune (enfoca mTOR/FRAP1 ), Deforolimus (enfoca mTOR), Certican/Everolimus (enfoca mTOR/FRAP1 ), AP23573 (enfoca mTOR/FRAP1 ), Eril/Fasudil hidrocloruro (enfoca RHO), Flavopiridol (enfoca CDK), Seliciclib/CYC202/Roscovitrine (enfoca CDK), SNS-032/BMS-387032 (enfoca CDK), Ruboxistaurin (enfoca PKC), Pck412 (enfoca PKC), Bryostatin (enfoca PKC), KAI-9803 (objetivos PKC), SF1 126 (enfoca PI3K), VX-680 (enfoca Aurora cinasa); Azd 1 152 (enfoca Aurora cinasa), Arry-142886/AXD-6244 (enfoca MAP/MEK), SCIO-469 (enfoca MAP/MEK), GW681 323 (enfoca MAP/MEK), CC-401 (enfoca JNK), CEP-1 347 (enfoca JN K) y PD 332991 (enfoca CDK).

Ejemplos Los ejemplos son provistos a continuación para ilustrar adicionalmente diferentes características de la presente invención. Los ejemplos también ilustran la metodología útil para practicar la invención. Estos ejemplos no limitan la invención reclamada.

Ejemplos de preparación de un compuesto de fórmula I II , I l la, IVa, IVb, Va o Vb (incluyendo (+)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1 -ij] quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il) pirrolidin-2,5-diona, (-)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1 -ij ] quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona, (+)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1 -ij] quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona, y (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1 - ij ] quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il) pirrolidin-2,5-diona) y uso de las mismas, ya sea sola o en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente anti-proliferativo, son descritos en WO2006/086484, US 7,713,969 y US 20100221251 cada una de las cuales es incorporada por referencia en su totalidad para todos sus fines.

Ejemplo 1 Granulación en húmedo 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)pirrolidin-2,5-diona (796.7 g) pulverizada para tener un tamaño de partícula de 1.9 µ?t? en términos de 50% de diámetro de partícula acumulado y 5.5 pm en términos de 90% de diámetro de partícula acumulado, monohidrato de lactosa (832.4 g), croscarmelosa de sodio 8127.4 g) e hidroxipropil celulosa (45.5 g) se mezclaron durante 3 minutos usando un granulador de alto corte VG-10 (fabricado por Powrex corp.) bajo condiciones que involucra en el número de revoluciones de una cuchilla: 250 rpm y el número de revoluciones de una picadora: 3000 rpm. Después de agregar adicionalmente agua purificada (981.5 g), la mezcla fue amasada durante 3 minutos bajo condiciones que involucran 250 rpm y el número de revoluciones de la picadora: 3000 rpm para obtener gránulos crudos. Estos fueron granulados usando un molino de pantalla Cornil QC-194 (fabricado por Powrex corp.) y secados usando un granulador de lecho fluidizado Flow Coater NFLO-5(2SJ (fabricado por Freund Corp.) bajo condiciones que involucran una temperatura de aireación de 90°C hasta que la temperatura de producto se volvió 55°C. El tamizado por tamaños fue realizado usando un molino de pantalla Cornil QC-1 94 (fabricado por Powrex corp.) para obtener gránulos. Los granulos obtenidos fueron mezclados con estearato de magnesio (1 8.2 g) usando un V-mezclador TVC (5 I) (fabricado por TOKUJO CO. , LTD.9 para obtener gránulos para tableteado.

Tabletas Los gránulos para tableteado obtenidos en el párrafo (1 ) fueron tableteados usando una máquina tableteadora VEL5 0321 SW2MZ (fabricada por KI KUSU l SEISAKUSHO LTD.) a una presión de tableteado de 10 kN para obtener tabletas de núcleo teniendo un peso de tableta de 280 mg. A las tabletas de núcleo obtenidas, se atomizó una solución de recubrimiento comprendiendo hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio, talco y rojo óxido de hierro en una máquina de recubrimiento HCT-Labo (fabricada por Freund Corp.) para recubrimiento de película para obtener las tabletas de título. Las tabletas obtenidas fueron sometidas a una prueba de disolución. Los resultados de prueba son mostrados en la Tabla 2.

Ejemplo 2 Granulación en húmedo 3-(5,6-di idro-4H-pirrolo[3,2, 1 -ij]quinolín-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il)pirrolidin-2,5-diona (306 g) pulverizada para tener un tamaño de partícula de 1 .8 µ?t? en términos de 50% de diámetro de partícula acumulado y 6.1 pm en términos de 90% de diámetro de partícula acumulado, monohidrato de lactosa (31 1 .6 g) y croscarmelosa de sodio (71 .4 g) fueron mezcladas durante 3 minutos usando un granulador de alto corte VG-5 (fabricado por Powrex corp.) bajo condiciones que involucran el número de revoluciones de una cuchilla: 580 rpm y el número de revoluciones de una picadora: 3000 rpm.

Después de la adición de una solución de hidroxipropil celulosa acuosa (357.1 g), la mezcla fue amasada durante 6 minutos bajo condiciones que involucran 280 rpm y el número de revoluciones de la picadora: 3000 rpm para obtener gránulos crudos. Estos fueron secados usando un granulador de lecho fluidizado Flow Coater NFLO-5(2SJ (fabricado por Freund Corp.) bajo condiciones que involucran una temperatura de aireación de 90°C hasta que la temperatura de producto se volvió 55°C. El tamizado por tamaños fue realizado usando un molino de pantalla Cornil QC-U 10 (fabricado por Powrex corp. ) para obtener gránulos. Los gránulos obtenidos fueron mezclado son estearato de magnesio (5.9 g) usando una V-mezclador S-3-S (fabricada por TOJUJU CO. , LTD) para obtener gránulos para tableteado.

Tabletas Los gránulos para tableteado obtenidos en el párrafo ( 1 ) fueron tableteados usando una máquina tableteadora rotatoria VEL5 0312SW2MZ (fabricada por KI KUSUl SEISAKUSHO LTD.) a una presión de tableteado de 1 8 kN para obtener tabletas de núcleo teniendo un peso de tableta de 420 mg. A las tabletas de núcleo obtenidas, una solución de recubrimiento comprendiendo hidroxipropil metil celulosa, dióxido de titanio, talco, y rojo óxido de hierro fue atomizada en una máquina de recubrimiento HCT-Labo (fabricada por Freund Corp.) para recubrimiento de película para obtener las tabletas de título. Las tabletas obtenidas fueron sometidas a una prueba de disolución. Los resultados de prueba son mostrados en la Tabla 2.

Ejemplo comparativo 1 Método de compresión directa 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)p¡rrolidin-2,5-diona (450 g) pulverizada para tener un tamaño de partícula de 1.8 µ?t? en términos de 50% de diámetro de partícula acumulado y 6.1 µ?t? en términos de 90% de diámetro de partícula acumulado, D-manitol (537.0 g, y croscarmelosa de sodio (52.5 g) se premezclaron durante 15 minutos usando una V-mezclador y entonces se tamizaron usando un molino de pantalla Comil QC-U10 (fabricado por Powrex corp.). Después de la adición de estearato de magnesio (10.5 g), la mezcla se me combinó nuevamente durante 15 minutos en una V-mezclador para obtener los polvos mezclados.

Los polvos mezclados obtenidos fueron tableteados usando una máquina tableteadora rotatoria VEL5 0312SW2MZ (fabricado por KIKUSUl SEISAKUSHO LTD.) a una presión de tableteado de 18 kN para obtener tabletas de núcleo teniendo un peso de tableta de 420 mg. A las tabletas de núcleo obtenidas, una solución de recubrimiento comprendiendo hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio, talco y rojo óxido de hierro fue atomizada en una máquina de recubrimiento HCT-Labo (fabricada por Freund Corp.) para recubrimiento de película para obtener las tabletas de título. Las tabletas obtenidas fueron sometidas a una prueba de disolución. Los resultados de prueba son mostrados en la Tabla 2.

Ejemplo comparativo 2 Método de granulación en seco 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-idol-3-il)pirrolidin-2,5-diona (720 g) pulverizada para tener un tamaño de partícula de 1.8 µ?t? en términos de 50% de diámetro de partícula acumulado y 6.1 µ?t? en términos de 90% de diámetro de partícula acumulado, monohidrato de lactosa (589.0 g), una mezcla de celulosa cristalina/ácido silícico anhidro ligero (252.2 g), croscarmelosa de sodio (84.0 g) y lauril sulfato de sodio 818.0 g) se premezclaron durante 15 minutos en una V-mezclador y entonces se tamizaron usando un molino de pantalla Cornil QC-U10 (fabricado por Powrex corp.). Después de la adición de estearato de magnesio (16.6 g), la mezcla se combinó nuevamente durante 15 minutos en una V-mezclador para obtener polvos mezclados.

Los polvos mezclados obtenidos fueron tableteados usando una máquina tableteadora rotatoria Vergo 0524SS1AX (fabricado por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) a una presión de tableteado de 8 a 30 kN para obtener tabletas de lingotes teniendo un peso de tableta de 420 mg. Las tabletas de lingote obtenidas fueron tamizadas en tamaño usando un molino de pantalla Cornil QC-U10 (fabricado por Powrex corp.) para obtener gránulos para tableteado.

Los gránulos obtenidos para tableteado fueron tableteados usando una máquina tableteadora rotatoria (VEI5 012SW2MZ (fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) a una presión de tableteado de 18 kN para obtener tabletas de núcleo teniendo un peso de tableta de 420 mg. A las tabletas de núcleo obtenidas, se atomizó una solución de recubrimiento comprendiendo hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio, talco y rojo óxido de hierro en una máquina de recubrimiento HCT-Labo (fabricada por Freund Corp.) para recubrimiento de película para obtener las tabletas de título. Las tabletas obtenidas fueron sometidas a una prueba de disolución. Los resultados de prueba son mostrados en la Tabla 2.

Ejemplo de prueba 1 El rendimiento del paso de tableteado en los Ejemplos 1 y 2 y Ejemplos comparativos 1 y 2 y la desviación de peso de las tabletas obtenidas son descritas en la Tabla 1 a continuación. En este contexto, el rendimiento de tableteado se refiere a la proporción de la cantidad de gránulos para tableteado o polvos mezclados realmente usados en la producción de tabletas, a la cantidad esperada (valor teórico) de gránulos para tableteado o polvos mezclados cuando los gránulos enteros para tableteado o polvos mezclados son usados en las tabletas.

Tabla 1 Como es evidente a partir de la Tabla 1 , las preparaciones de los Ejemplos 1 y 2 obtenidos por el método de granulación de alto corte son de mejor fabricación que aq uél de las preparaciones de los Ejemplos comparativos 1 y 2 obtenidas mediante los métodos de compresión directa y granulación en seco.

Ejemplo 2 Método de prueba de disolución Una prueba fue conducida a 50 rpm usando 900 mi de un amortiguador de fosfato conteniendo 1 % de lauril sulfato de sodio (pH 6.8) como una solución de prueba de acuerdo con el método de prueba de disolución (aparato I I ) descrito en el párrafo de la Farmacopea japonesa , 1 5a edición. Cada solución de prueba fue recolectada después de 1 5 minutos, 30 minutos, 45 m inutos y 60 minuto en la prueba, y la velocidad de disolución de la 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2, 1 -ij]quinolin-1 - il)-4-(1 H-indol-3-il)pirrolidin-2,5-diona se midió mediante espectroscopia de absorbancia [un probador de disolución fabricado por Toyama Sangyo Col. , Ltd. y un espectrofotómetro fabricado por Shimadzu Corp.]. La prueba fue conducida en 6 tabletas, y un promedio de sus velocidades de disolución fue calculado. Los resultados de prueba de disolución son descritos en la Tabla 2.

Tabla 2 Como es evidente a partir de la Tabla 2, las preparaciones de los Ejemplos 1 y 2 obtenidas mediante el método de granulación de alto corte tienen una mejor propiedad de elución que aquél de las preparaciones de los Ejemplos comparativos 1 y 2 obtenidas mediante los métodos de compresión directa y granulación en seco.

Claims (29)

REIVI NDICACION ES

1 . U na composición que comprende un compuesto teniendo solubilidad de 0 a 1 0 pg/m l en agua a 37°C , en donde dicho compuesto está en la forma de partículas cristalinas, en donde 99% de las partículas tienen un diámetro de 27 µ ?p o menor.

2. La composición de la reivindicación 1 , en donde 90% de las partículas tienen un diámetro de 1 7 pm o menor.

3. La composición de la reivindicación 1 , en donde 90% de las partículas tienen un diámetro de aproximadamente 4 pm hasta aproximadamente 10 pm.

4. La composición de la reivindicación 1 , en donde 50% de las partículas tienen un diámetro de 7 m o menor.

5. La composición de la reivindicación 1 , en donde 50% de las partículas tienen un diámetro de aproximadamente 1 pm hasta aproximadamente 4 pm .

6. La composición de la reivindicación 1 , en donde la composición está substancialmente libre de surfactante.

7. La composición de la reivindicación 1 , en donde la composición comprende menos de 1 % de surfactante.

8. La composición de la reivindicación 1 , en donde la composición comprende menos de 0.5% de surfactante .

9. La composición de la reivindicación 1 , en donde la composición comprende menos de 0.1 % de surfactante .

1 0. La composición de la reivindicación 1 , en donde el compuesto tiene una solubilidad de 0 a 3.5 g/ml en agua a 37°C.

1 1 . La composición de la reivindicación 1 , en donde el compuesto es un compuesto de fórmula I I I , I l la, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco o metabolito del mismo.

12. La composición de la reivindicación 1 , en donde el compuesto es (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2, 1 -ij]quinolin-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il)pirrolidin-2,5-diona o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o metabolito de la misma.

1 3. La composición de la reivindicación 1 , que comprende además un aditivo.

14. La composición de la reivindicación 13, en donde el aditivo es un diluyente, desintegrante, ligante, lubricante, estabilizante o correctivo.

15. La composición de la reivindicación 14, en donde el diluyente es un derivado de azúcar, un derivado de almidón o un derivado de celulosa.

16. La composición de la reivindicación 15, en donde el diluyente es una lactosa.

17. La composición de la reivindicación 1 , que comprende además un agente de recubrimiento.

18. La composición de la reivindicación 17, en donde el agente de recubrimiento es un agente de base de recubrimiento de azúcar, agente de base de recubrimiento de película soluble en agua, agente de base de recubrimiento de película entérica, o agente de base de recubrim iento de pel ícula de liberación sostenida .

1 9. La composición de la reivindicación 1 7, el agente de recubrim iento puede comprender además un plastificante, diluyente, lubricante, agente enmascarador, colorante, agente de brillo o antiséptico.

20. La composición de la reivindicación 1 , en donde la composición es un polvo, gránulo fino, gránulo, cápsula o tableta.

21 . La composición de la reivindicación 1 , en donde la composición es una tableta.

22. La composición de la reivindicación 1 , en donde el compuesto comprende aproximadamente 1 0% hasta aproxi madamente 60% en peso.

23. La composición de la reivindicación 1 , en donde el compuesto comprende aproximadamente 30% hasta aproximadamente 50% en peso.

24. Un método que comprende: mezclar una composición que comprende un compuesto que tiene solubilidad de 0 a 1 0 pg/ml en agua a 37°C , en donde dicho compuesto está en la forma de partículas cristalinas, en donde 99% de las partículas tienen u n diámetro de 27 µp? o menor y al menos un aditivo; granular en húmedo la mezcla obtenida con una solución acuosa comprendiendo u n ligante; y opcionalmente mezclar los gránulos obtenidos con un lubricante.

25. El método de la reivindicación 24, en donde la granulación en húmedo es realizada usando un granulador de alto corte, granulador de lecho fluidizado, granulador rotatorio o granulador de amasado.

26. El método de la reivindicación 24, en donde la granulación en húmedo es realizada usando un granulador de alto corte.

27. El método de la reivindicación 24, en donde la granulación en húmedo es realizada usando un granulador de lecho fluidizado.

28. Un método que comprende: mezclar una composición comprendiendo un compuesto teniendo solubilidad de 0 a 1 0 pg/ml en agua a 37°C, en donde dicho compuesto está en la forma de partículas cristalinas, en donde 99% de las partículas tienen un diámetro de 27 pm o menor y al menos un aditivo; amasar la mezcla obtenida con una solución acuosa comprendiendo un ligante; granular por extrusión la mezcla amasada al presionarla contra una superficie de tamiz o dado; y opcionalmente mezclar los gránulos obtenidos con un lubricante.

29. Un gránulo obtenido mediante el método de la reivindicación 24 o 28.