CN103930110A - 吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮制剂及制备和使用所述制剂的方法 - Google Patents

吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮制剂及制备和使用所述制剂的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103930110A
CN103930110A CN201280043415.6A CN201280043415A CN103930110A CN 103930110 A CN103930110 A CN 103930110A CN 201280043415 A CN201280043415 A CN 201280043415A CN 103930110 A CN103930110 A CN 103930110A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
cancer
compound
cell
tumor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280043415.6A
Other languages
English (en)
Inventor
山小濑浩
加藤隆史
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arqule Inc
Original Assignee
Arqule Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arqule Inc filed Critical Arqule Inc
Publication of CN103930110A publication Critical patent/CN103930110A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供吡咯并喹啉基-吡咯-2,5-二酮制剂和通过将治疗有效量的含有吡咯并喹啉基-吡咯-2,5-二酮化合物的制剂给予有需要的受试者来治疗细胞增殖病症(例如癌症)的方法。

Description

吡咯并喹啉基 - 吡咯烷 -2,5- 二酮制剂及制备和使用所述制剂的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年7月7日提交的美国临时申请号61/505,175的优先权和权益，其内容通过引用以其整体结合到本文中。
发明背景
癌症是美国第二大主要死因，仅次于心脏病。(Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.)。尽管癌症诊断和治疗中的最新发展，且如果癌症被早期发现，则手术和放射疗法可能是治愈性的，但是转移性疾病的现行药物疗法大多数是治标的，很少提供长期疗效。即使随着新的化学疗法进入市场，在难治性肿瘤的治疗中，也不断需要在单一疗法中或在与作为第一线疗法及作为第二线和第三线疗法的现有药剂的组合中有效的新的药物。
癌细胞按定义是异质的。例如，在单一组织或细胞类型中，多个突变“机制”可导致癌症发生。因此，取自来源于不同个体的相同组织和相同组织型的癌细胞间通常存在异质性。通常观察到的与某些癌症有关的突变“机制”在一种组织类型与另一种组织类型之间可能不相同(例如，常观察到的导致结肠癌的突变“机制”可能不同于常观察到的导致白血病的“机制”)。因此常常难以预测特定癌症是否将对特定的化学治疗剂起反应。(Cancer Medicine, 第5版，Bast等编辑，B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario)。
调节正常细胞的生长和分化的细胞信号转导途径的组分在失调时，会导致细胞增殖病症和癌症的发生。细胞信号转导蛋白质的突变可引起这类蛋白质在细胞周期中以不当的水平或在不当的时间表达或活化，这进而可导致细胞生长不受控制或细胞-细胞附着性质的改变。例如，因受体和配体两者的突变、基因重排、基因扩增和过量表达引起的受体酪氨酸激酶失调涉及人类癌症的发生和发展。
c-Met受体酪氨酸激酶是唯一已知的肝细胞生长因子(HGF) (亦称分散因子)的高亲和力受体。HGF与c-Met胞外配体结合结构域的结合导致受体多聚化和c-Met胞内部分中多个酪氨酸残基的磷酸化。c-Met的活化导致衔接蛋白(例如Gab-1、Grb-2、Shc和c-Cbl)的结合和磷酸化及随后信号转导蛋白(例如PI3K、PLC-γ、STAT、ERK1和2和FAK)的活化。c-Met和HGF在人类癌症中失调，并且可促使细胞生长失调、肿瘤细胞扩散和疾病进程和转移中的肿瘤侵袭。(参见例如Journal of Clinical Investigation 109：863-867 (2002)和Cancer Cell, 第5-6页, 2004年7月)。在多种癌症中，c-Met和HGF相对于周围组织高表达，且其表达与患者预后差有关。(参见例如Journal of Cellular Biochemistry 86: 665-677 (2002)；Int. J. Cancer (Pred. Oncol.) 74: 301-309 (1997)；Clinical Cancer Research 9: 1480-1488 (2003)；以及Cancer Research 62: 589-596 (2002))。虽无意受理论束缚，但c-Met和HGF可保护肿瘤免于由DNA损伤剂诱导的细胞死亡，因此可有助于肿瘤的化学抗性和辐射抗性。虽无意受任何理论的限制，但c-Met的抑制剂可用作增殖病症(包括乳腺癌)治疗中的治疗剂。(参见例如Cancer and Metastasis Reviews 22: 309-325 (2003))。因此，需要用于调节这些因子和治疗癌症的新的化合物和方法。本发明满足了这些需要。
发明简述
本发明提供包括在37℃下在水中溶解度为0-10 μg/mL的化合物的组合物，其中所述化合物呈结晶颗粒的形式，其中99%的颗粒具有27 μm或更小的直径。
本发明还提供一种方法，包括将组合物和至少一种添加剂混合，所述组合物包括在37℃下在水中溶解度为0-10 μg/mL的化合物，其中所述化合物呈结晶颗粒的形式，其中99%的颗粒具有27 μm或更小的直径；将所得混合物用包括粘合剂的水性溶液湿法制粒；并任选将所得粒料与润滑剂混合。
本发明还提供一种方法，包括将组合物和至少一种添加剂混合，所述组合物包括在37℃下在水中溶解度为0-10 μg/mL的化合物，其中所述化合物呈结晶颗粒的形式，其中99%的颗粒具有27 μm或更小的直径；将所得混合物用包括粘合剂的水性溶液捏和；通过将捏和的混合物在冲模面或筛面挤压将其挤出制粒；任选将所得粒料与润滑剂混合。
在该组合物中，90%的颗粒可具有17 μm或更小的直径，优选约4 μm-约10 μm。在该组合物中，50%的颗粒具有7 μm或更小的直径，优选约1 μm-约4 μm。组合物可基本不含表面活性剂、含有小于1%表面活性剂、含有小于0.5%表面活性剂或含有小于0.1%表面活性剂。
在37℃下在水中，化合物可具有0-3.5 μg/mL的溶解度。化合物可为式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物或其药学上可接受的盐或其前药或代谢物。优选化合物为(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮或其药学上可接受的盐、前药或代谢物。
组合物可包括添加剂。添加剂可为稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂或矫正剂。优选稀释剂为糖衍生物、淀粉衍生物或纤维素衍生物。更优选稀释剂为乳糖。
组合物可包括包衣剂。包衣剂可以为糖包衣基料(coating base agent)、水溶性膜包衣基料、肠膜包衣基料或缓释膜包衣基料。包衣剂可包括增塑剂、稀释剂、润滑剂、掩蔽剂、着色剂、光泽剂或防腐剂。
组合物可为散剂、微粒剂、颗粒剂、胶囊剂或片剂。优选组合物为片剂。
组合物包括约10%-约60%重量的化合物。更优选约30%-约50%重量。
可采用高剪切制粒机、流化床制粒机、旋转式制粒机或捏和制粒机进行湿法制粒。优选采用高剪切制粒机或流化床制粒机进行。
本发明的方法还包括将粒料干燥和/或压片。在一些实施方案中，化合物和添加剂不共混合。在其它实施方案中，将化合物粉碎后与添加剂混合。
本发明还提供通过本文提供的方法获得的粒料。
除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。在本说明书中，单数形式还包括复数形式，除非上下文中另有明确说明。虽然类似或等同于本文所述方法和材料的方法和材料可用于实施或测试本发明，但下面描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均通过引用予以结合。并不承认本文引用的参考文献为要求保护的本发明的先有技术。如有冲突，则将以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例只是说明性的，并无意是限制性的。
根据下述详述和权利要求书，本发明的其它特征和优势将是显而易见的。
附图简述
图1给出(±)-顺式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮和(±)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的化学结构。
发明详述
药物组合物和制剂
含有难溶于水的药物的药物制剂需要一些用于改进药物溶解性质的工具。例如，粉碎药物、加入表面活性剂或使药物非晶形化是已知的。然而，加入表面活性剂可在化学上破坏药物的稳定。此外，根据表面活性剂的量，它需要吸附在添加剂上，然后加入固体制剂中。这会使生产步骤复杂化。或者，使药物非晶形化的方法需要改变晶型。因此，这些工具的任一种均不容易。
通常，当生产含有高浓度的难溶于水的药物的组合物时，通过直接压制将粉料压片，或通过干法或湿法制粒方法产生粒料并压片。然而，其中通过直接压制将已粉碎的药物的粉料压片的前一方法，主要受药物物理性质的影响，常常在压片的时候有大的重量差异，导致因产率所致的可制造性差。此外，这种方法不利地具有差的药物溶解性质。此外，在后一方法中，甚至当使用已粉碎的药物的粉料通过干法制粒方法(例如使用滚压机(roller compactor))生产粒料，并将所得粒料压片时，也受药物物理性质影响，并且在压片的时候可具有大的重量差异，导致因产率所致的可制造性差。此外，这种方法不利地具有差的药物溶解性质。
本发明提供包括在37℃下在水中溶解度为0-10 μg/mL的化合物的组合物，其中所述化合物呈结晶颗粒的形式，其中99%的颗粒具有27 μm或更小的直径。
本发明还提供一种方法，包括将组合物与至少一种添加剂混合，所述组合物包括在37℃下在水中溶解度为0-10 μg/mL的化合物，其中所述化合物呈结晶颗粒的形式，其中99%的颗粒具有27 μm或更小的直径；将所得混合物用包括粘合剂的水性溶液湿法制粒；任选将所得粒料与润滑剂混合。
本发明还提供包括一种方法，包括将组合物与至少一种添加剂混合，所述组合物包括在37℃下在水中溶解度为0-10 μg/mL的化合物，其中所述化合物呈结晶颗粒的形式，其中99%的颗粒具有27 μm或更小的直径；将所得混合物用包括粘合剂的水性溶液捏和；通过将捏和的混合物在冲模面或筛面挤压将其挤出制粒；任选将所得粒料与润滑剂混合。
在该组合物中，90%的颗粒可具有17 μm或更小的直径，优选约4 μm-约10 μm。在该组合物中，50%的颗粒具有7 μm或更小的直径，优选约1 μm-约4 μm。
组合物可基本不含表面活性剂、含有小于1%表面活性剂、含有小于0.5%表面活性剂或含有小于0.1%表面活性剂。
在37℃下在水中，化合物可具有0-3.5 μg/mL的溶解度。化合物可为式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物或其药学上可接受的盐或其前药或代谢物。优选化合物为(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮或其药学上可接受的盐、前药或代谢物。
组合物可包括添加剂。添加剂可为稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂或矫正剂。优选稀释剂为糖衍生物、淀粉衍生物或纤维素衍生物。更优选稀释剂为乳糖。
组合物可包括包衣剂。包衣剂可为糖包衣基料、水溶性膜包衣基料、肠膜包衣基料或缓释膜包衣基料。包衣剂可包括增塑剂、稀释剂、润滑剂、掩蔽剂、着色剂、光泽剂或防腐剂。
组合物可为散剂、微粒剂、颗粒剂、胶囊剂或片剂。优选组合物为片剂。
组合物包括约10%-约60%重量的化合物。更优选约30%-约50%重量。
可采用高剪切制粒机、流化床制粒机、旋转式制粒机或捏和制粒机进行湿法制粒。优选采用高剪切制粒机或流化床制粒机进行。
本发明的方法还包括将粒料干燥和/或压片。在一些实施方案中，化合物和添加剂不共混合。在其它实施方案中，将化合物粉碎后与添加剂混合。
本发明还提供通过本文提供的方法获得的粒料。
按照本发明，即使片剂不含表面活性剂，也可产生含有经粉碎的难溶于水的药物且药物的可制造性和溶解性质优异的片剂。
本发明的“难溶于水的药物”是在37℃下在水中溶解度为0-10 μg/mL的药物，优选在37℃下在水中溶解度为0-5 μg/mL的药物，更优选在37℃下在水中溶解度为0-3.5 μg/mL的药物，甚至更优选(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮或其药学上可接受的盐，最优选(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮。
在本发明中，优选应在与添加剂混合前，将难溶于水的药物粉碎。在本发明中，为了压碎固体颗粒，通过向其施加机械力(例如冲击、加压、剪切或摩擦)进行“粉碎”以减小粒径，从而促进均匀混合状态的形成并由于药物表面积(这是指比表面积SSA)增加而改进药物的溶解速度和生物利用度。已知的粉碎方法包括：用于获得50%累积颗粒直径约10 μm的高速旋转冲击碾磨机(锤磨机和冲击碾磨机)，其通过粉碎室中高速旋转锤或钉的冲击力进行粉碎；通过放入有粉料和磁性球的旋转柱体中的冲击力或摩擦力将粉料粉碎的carrier碾磨机(球磨机或振动磨)；以及用于获得50%累积颗粒直径小于几μm的流能磨(喷射式碾机)，其通过从喷嘴喷射压缩空气和原料颗粒，并通过粉碎室中空气与涡旋颗粒射流促进颗粒碰撞，来进行粉碎。
颗粒可采用以下方法测量：
颗粒直径分布测量仪：HELOS (H1326) & RODOS System (由Sympatec GmbH生产)；
激光衍射仪的测量范围：0.5-875 μm；
激光衍射仪的计算方式：Fraunhofer HRLD (v3.2 Rel. 2)；
分散器：RODOS，干法分散系统；
分散压力：2.50巴；
真空度：90.00 mbar。
在上述条件下测量的颗粒直径中，粒径分布的50%累积颗粒直径优选为7 μm或更小、更优选1 μm-7 μm、进一步更优选1 μm-4 μm；粒径分布的90%累积颗粒直径优选为17 μm或更小、更优选4 μm-17 μm、进一步更优选4 μm-10 μm；以及粒径分布的99%累积颗粒直径优选为27 μm或更小、更优选10 μm-27 μm、更优选9 μm-27 μm、进一步更优选9 μm-15 μm。还更优选粒径分布的50%累积颗粒直径为7 μm或更小，和粒径分布的90%累积颗粒直径为17 μm或更小；进一步更优选粒径分布的50%累积颗粒直径为1 μm-7 μm，和粒径分布的90%累积颗粒直径为4 μm-17 μm；优选粒径分布的50%累积颗粒直径为1 μm-4 μm，和粒径分布的90%累积颗粒直径为4 μm-10 μm。尤其优选粒径分布的50%累积颗粒直径为1 μm-7 μm，粒径分布的90%累积颗粒直径为4 μm-17 μm，和粒径分布的99%累积颗粒直径为9 μm-27 μm；最优选粒径分布的50%累积颗粒直径为1 μm-4 μm，粒径分布的90%累积颗粒直径为4 μm-10 μm，和粒径分布的99%累积颗粒直径为9 μm-15 μm。
本发明的“添加剂”不受特别限制，只要它是常用于药物固体制剂且不妨碍药物给予的添加剂。其实例包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂和矫正剂。
用于本发明的稀释剂可为例如有机稀释剂或无机稀释剂，有机稀释剂包括：糖衍生物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉和糊精；纤维素衍生物，例如结晶纤维素；阿拉伯树胶；和葡聚糖；无机稀释剂包括：硅酸盐衍生物，例如轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙和硅酸铝镁；磷酸盐，例如磷酸氢钙；碳酸盐，例如碳酸钙；和硫酸盐，例如硫酸钙；优选为有机稀释剂，更优为选糖，甚至更优选乳糖，最优选乳糖一水合物。
用于本发明的崩解剂可为例如纤维素衍生物，例如低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内部交联的羧甲基纤维素钠；化学改性淀粉/纤维素例如羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或部分预胶化淀粉或玉米淀粉，优选为交联羧甲纤维素纳。
用于本发明的粘合剂可为例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、预胶化淀粉、明胶、乙基纤维素或共聚维酮(copolyvidone)，优选为羟丙基纤维素。
用于本发明的润滑剂可为例如硬脂酸；金属硬脂酸盐，例如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石粉；胶态硅石；蜡，例如珠蜡(beads wax)或鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐，例如硫酸钠；二醇；富马酸；硬脂富马酸钠；蔗糖脂肪酸酯；苯甲酸钠；D,L-亮氨酸；月桂基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸，例如硅酸酐或硅酸水合物；或上述举例的淀粉衍生物，优选为金属硬脂酸盐，更优选为硬脂酸镁。
用于本发明的稳定剂可为例如对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；醇，例如氯代丁醇、苯甲醇或苯乙醇；苯扎氯铵；酚类，例如苯酚或甲酚；硫柳汞；脱氢醋酸或山梨酸。
用于本发明的矫正剂可为例如甜味剂，例如糖精钠或天冬甜素；酸化剂，例如柠檬酸、苹果酸或酒石酸；香料，例如薄荷脑、柠檬香料、草莓香料或橙香料；L-天冬氨酸；肌苷酸；甘草；L-谷氨酸钠；氯化钠；或甘草酸。
使用例如薄膜包衣设备进行包衣。薄膜包衣剂的实例可包括糖包衣基料、水溶性膜包衣基料、肠膜包衣基料和缓释膜包衣基料。
蔗糖用作糖包衣基料。此外，还可以使用选自以下的一种或两种或更多种的组合：滑石粉、沉淀碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、明胶、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮和普鲁兰(pullulan)等。
水溶性膜包衣基料的实例可包括：纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠；合成聚合物，例如聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮；和多糖，例如普鲁兰。
肠膜包衣基料的实例可包括：纤维素衍生物，例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素和醋酸邻苯二甲酸纤维素；丙烯酸衍生物例如(甲基)丙烯酸共聚物L、(甲基)丙烯酸共聚物LD和(甲基)丙烯酸共聚物S；和天然产物，例如虫胶。
缓释膜包衣基料的实例可包括：纤维素衍生物，例如乙基纤维素；和丙烯酸衍生物，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS和丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液。
这些包衣基料可以其两种或更多种的适当比例用作混合物。此外，包衣基料还可任选含有合适的药理学上可接受的添加剂，例如增塑剂、稀释剂、润滑剂、掩蔽剂、着色剂、光泽剂和/或防腐剂。
可用于本发明的增塑剂的类型无特别限制，并且可由本领域技术人员适当选择。这类增塑剂的实例可包括丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油和山梨糖醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯和柠檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、三醋精、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和乙酰柠檬酸三丁酯。
可用于本发明的掩蔽剂的实例可包括二氧化钛。
可用于本发明的着色剂的实例可包括二氧化钛、氧化铁、氧化铁红、氧化铁黄和yellow No. 5 aluminum lake talc。
可用于本发明的光泽剂的实例可包括巴西棕榈蜡、滑石粉、明胶、虫胶和石蜡。
可用于本发明的防腐剂的实例可包括对羟基苯甲酸酯。
本发明还包括包含本发明的粒料的固体制剂。这类固体制剂的实例可包括片剂(包括舌下片和口腔崩解片)、胶囊剂(包括软胶囊剂和微囊剂)、颗粒剂、微粒剂、散剂、丸剂、咀嚼片和锭剂。固体制剂优选为散剂、微粒剂、颗粒剂、胶囊剂或片剂，最优选片剂。
用于生产本发明的制剂的方法，可采用出版物例如Power Technology and Pharmaceutical Process (D. Chulia等, Elsevier Science Pub Co (December 1, 1993))中描述的通用方法进行生产，特别优选湿法生产方法。
已知多种湿法制粒方法例如高剪切制粒、流化床制粒、旋转制粒和捏和制粒方法为本发明的湿法制粒方法。根据目的制剂的形式、原料的性质等，采用被视为最优的各方法。优选采用高剪切制粒和流化床制粒方法，特别优选高剪切制粒方法，该方法在制粒期间几乎不损失内容物。
在本发明的粒料中配制的难溶于水的药物的量无特别限制，并为例如相对于粒料总重量的10-60%重量、优选30-50%重量。
此外，在本发明的粒料中配制的添加剂的量无特别限制。例如，优选配制相对于粒料总重量的20-80%重量(优选40-60%重量)的稀释剂、2-12%重量(优选5-10%重量)的崩解剂、1-5%重量(优选2-3%重量)的粘合剂和0.5-2%重量(优选0.5-1.5%重量)的润滑剂。
在本发明中，无需在高剪切制粒之前提前将难溶于水的药物和稀释剂共同粉碎。
在本发明中，高剪切制粒方法为下文所示方法。
将稀释剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂和pH调节剂等加入药物中，通过在高剪切制粒机中搅拌桨叶和交叉螺旋桨的旋转混合，接着用所加入的水或粘合剂溶液进行高剪切制粒。在干燥后，进行大小选择以得到粒料。粒料也可使用水产生。将润滑剂加入所得粒料中并掺和。然后，将混合物压片得到片剂。此外，可提供具有至少一层薄膜包衣的本发明的片剂。
在本发明中，流化床制粒方法为下文所示方法。
将稀释剂和崩解剂等加入药物中。使混合物在流化床制粒机中的气流中流动，将粘合剂溶液从喷嘴向其喷雾。通过颗粒碰撞促进凝聚以增加粒径。在干燥后，进行大小选择以得到粒料。
本发明的粒料是50%累积颗粒直径为80-220微米的球形或不定的粒料。
本发明的制粒是指由呈粉末形式、团块形式、溶液或熔化液态等的原料制备具有几乎均匀的形状和大小的颗粒的过程，包括用于制备最终产品(例如颗粒剂、散剂或微粒剂)的制粒和用于制备生产片剂或胶囊剂的半成品的制粒等。本发明的粒料还包括用于稍后所述压片的粒料。
在本发明中，短语“可制造性优异”是指甚至在固体制剂的大规模生产(例如工厂生产)中，所得片剂的重量差异小，在压片步骤中不产生例如剥落、粘冲和分层等问题。重量差异用作适于作为日本药典通用试验方法的剂量单位均一性的指数。含量均一性的评估值和评估值的最大允许接受值(L1=15.0)可用作这类指数。
压片中问题的指数的实例包括重量偏差和物理问题(剥落、粘冲和分层)。
在本发明中，用于生产制剂的直接压制方法是指以下方法，包括将稀释剂、必要时将粘合剂/崩解剂以粉末形式加入药物中，将润滑剂加入制备的混合物中，采用压片机直接压制混合物以形成片剂。
在本发明中，用于生产片剂的干法制粒方法是指包括以下的方法：将稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂等加入药物中，将其混合；然后采用压片机(预压片方法)或滚压机(滚压方法)将原料粉压模，接着通过合适的方法破碎/瓦解；并使用所产生的粒料制成片剂。
在本发明中，压模过程是通过机械力向原料粉施加压力使原料粉制成团块的过程。本文所用的仪器的实例可包括旋转式压片机(由KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.、HATA IRON WORKS CO., LTD.、SUGAWARA SEIKI Co., Ltd.等制造)和干法制粒机例如滚压机、滚筒制粒机和Chilsonator (由Freund Corp、TURBO KOGYO CO., LTD.、KURIMOTO, LTD.、MATSUBO Corp.、NIPPON GRANULATOR CO., LTD.、Fuji Paudal Co., Ltd.等制造)。
在本发明中，破碎/瓦解过程是使用刀具、切割机等将在压模过程中形成的团块压碎成为合适大小的过程。本文所用的仪器的实例可包括切割机或筛分机例如动力磨(power mill)、FitzMill、Fiore和Comil (由Fuji Paudal Co., Ltd.、TOKUJU CO., LTD.、Powrex corp.等制造)。
在本发明中，用于生产片剂的湿法制粒方法为下文所示方法。
湿法制粒技术大体上归类为：“高剪切制粒型”，其通过搅拌桨叶和切碎机的旋转，通过向原料粉和粘合剂施加高能剪切力和冲击力进行制粒；“挤出制粒型”，其通过将原料粉供给旋转的螺旋桨部分，以压力下的压缩迫使其向前，并连续将压缩产品从与螺旋桨端头或侧边连接的冲模孔(金属丝网)中挤出，来进行制粒；“旋转制粒型”，将粘合剂喷射至旋转的原料粉中或用粘合剂包覆旋转的原料粉，来产生球形颗粒；和“流化床制粒型”，其包括使用原料粉在气流中流动，从喷嘴向其喷射粘合剂溶液，并通过颗粒碰撞促进凝聚以增加粒径。“高剪切制粒型”包括以高速旋转桨叶的“带搅拌桨叶的容器固定型制粒机”，例如NMG、High-Speed Mixer、Vertical Granulator、Diosna、New Speed Kneader、Super Mixer和Henschel Mixer (由NARA MACHINERY CO., LTD.、Fukae powtec、Powrex corp.、MUTUAL CORP.、OKADA SEIKO CO., LTD.、Kawata Corp.、Mitsui Mining Co., Ltd.等制造)。“挤出制粒型”包括篮型或螺旋型挤出制粒机，例如DomeGran、Basketruzer和Pellet Extrusion Granulator (由DALTON CO., LTD.、Fuji Paudal Co., Ltd.、N.P. Labo Co., Ltd.、AKIRAKIKO Co., Ltd.、Fukae powtec等制造)。“旋转制粒型”包括Malmerizer、CF Granulator等(由Fuji Paudal Co., Ltd.、Freund Corp.等制造)。“流化床制粒型”包括“流化床型”和“旋转流化床型”，所述“流化床型”包括GLATT或Flow Coater (由Powrex corp.、Freund Corp.等制造)，所述“旋转流化床型”包括New Malmerizer、Spiral Flow、SPIRA COTA、Granulex等(由Fuji Paudal Co., Ltd.、DALTON CO., LTD.、Freund Corp、OKADA SEIKO CO., LTD.等制造)。
由此获得的粒料可依大小筛分以具有所需颗粒直径，并制成散剂、微粒剂或颗粒剂形式的制剂。还可将这些制剂装入胶囊壳以成胶囊剂。或者，必要时，进一步向其中加入崩解剂和/或润滑剂等，并且还可采用压片机等将混合物压模以形成片剂形式的制剂。例如混合或制粒等任何程序一般用于制药技术的领域，并且可由本领域技术人员适当地进行。
在本发明中，按照日本药典第15版段落中描述的溶解试验方法(仪器II)，使用900 mL含有1%月桂基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH 6.8)作为试验溶液，在50 rpm下进行试验，例如在5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟和60分钟后收集各试验溶液进行试验，通过吸收光谱法或高效液相色谱法[由Toyama Sangyo Co.，Ltd制造的溶出度测定仪和由Shimadzu Corp.制造的分光光度计和高效液相色谱法]，测量化合物的溶解速度；对6片片剂进行试验，计算其溶解速度的平均值；可通过类似试验方法评价颗粒剂。
在本发明中，压片是通过机械力向原料粉施加压力以将原料粉制成团块的过程。其中所用的实例性仪器可包括旋转式压片机(由KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.、HATA IRON WORKS CO., LTD.、SUGAWARA SEIKI Co., Ltd.、FETTE COMPACTING GmbH等制造)。
本发明中所获得的片剂可为圆形片剂或具有不定形状的片剂，所述不定形状的片剂具有例如正常的杯状边界表面(cup radius surface)、用于糖包衣的边界表面、有斜缘的平面、有边界的平面或有两个边界的凸面等表面形状。片剂的大小无特别限制，只要是通常的药物片剂的大小即可。对于圆形片剂，下限为5.0 mm的直径，上限为9.5 mm。考虑可制造性或溶解性质，优选尺寸尽可能小的片剂。片剂的颜色无特别限制，可为白色或红橙色。
使用3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮或其药学上可接受的盐和各种添加剂通过各种生产方法由此产生的本发明的药物制剂可长期稳定保存。
本发明的片剂中配制的包衣剂的量无特别限制，为相对于片剂总重量的例如1.7-5.4%重量、优选3.5-4.6%重量。
吡咯并喹啉基 - 吡咯 -2,5- 二酮和吡咯并喹啉基 - 吡咯烷 -2,5- 二酮
式III和IIIa的吡咯并喹啉基-吡咯-2,5-二酮化合物为：
其中：
R1、R2和R3独立选自氢、F、Cl、Br、I、─NR5R6、─(C1─C6)烷基、─(C1─C6)取代的烷基、─(C3─C9)环烷基、─(C3─C9)取代的环烷基、─O─(C1─C6)烷基、─O─(C1─C6)取代的烷基、─O─(C3─C9)环烷基、─O─(C3─C9)取代的环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R4选自氢、─(C1─C6)烷基和─CH2R7；
R5和R6独立选自氢和─(C1─C6)烷基；
R7选自─O─P(=O)(OH)2、─O─P(=O)(─OH)(─O─(C1─C6)烷基)、─O─P(=O)(─O─(C1─C6)烷基)2、─O─P(=O)(─OH)(─O─(CH2)─苯基)、─O─P(=O)(─O─(CH2)─苯基)2、羧酸基、氨基羧酸基和肽；
Q选自芳基、杂芳基、─O─芳基、─S─芳基、─O─杂芳基和─S─杂芳基；
X选自─(CH2)─、─(NR8)─、S和O；
R8选自氢、─(C1─C6)烷基、─(C1─C6)取代的烷基、─(C3─C9)环烷基、─(C3─C9)取代的环烷基、─O─(C1─C6)烷基、─C(=O)─O─(C1─C6)烷基和─C(=O)─O─(C1─C6)取代的烷基；
Y选自─(CH2)─或键；和
m为1或2，
其中所述芳基、杂芳基、─O─芳基、─S─芳基、─O─杂芳基和─S─杂芳基可被一个或多个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、─NR5R6、─(C1─C6)烷基、─(C1─C6)取代的烷基、─(C3─C9)环烷基、─(C3─C9)取代的环烷基、─O─(C1─C6)烷基、─O─(C1─C6)取代的烷基、─O─(C3─C9)环烷基、─O─(C3─C9)取代的环烷基、─芳基、─芳基─(C1─C6)烷基、─芳基─(C1─C6)烷基、─O─芳基、─O─(C1─C4)烷基芳基、杂芳基、杂环基、─O─(C1─C4)烷基杂环和─(S(=O)2)─(C1─C6)烷基。
对于式IIIa化合物，Q选自芳基、杂芳基、─O─芳基、─S─芳基、─O─杂芳基和─S─杂芳基，条件是当R4为氢或(C1-C4)烷基时，Q不为3-吲哚基或取代的3-吲哚基。
式IVa、IVb、Va或Vb的吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮化合物为：
其中：
R1、R2和R3独立选自氢、F、Cl、Br、I、─NR5R6、─(C1─C6)烷基、─(C1─C6)取代的烷基、─(C3─C9)环烷基、─(C3─C9)取代的环烷基、─O─(C1─C6)烷基、─O─(C1─C6)取代的烷基、─O─(C3─C9)环烷基、─O─(C3─C9)取代的环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R4选自氢、─(C1─C6)烷基和─CH2R7；
R5和R6独立选自氢和─(C1─C6)烷基；
R7选自─O─P(=O)(OH)2、─O─P(=O)(─OH)(─O─(C1─C6)烷基)、─O─P(=O)(─O─(C1─C6)烷基)2、─O─P(=O)(─OH)(─O─(CH2)─苯基)、─O─P(=O)(─O─(CH2)─苯基)2、羧酸基、氨基羧酸基和肽；
Q选自芳基、杂芳基、─O─芳基、─S─芳基、─O─杂芳基和─S─杂芳基；
X选自─(CH2)─、─(NR8)─、S和O；
R8选自氢、─(C1─C6)烷基、─(C1─C6)取代的烷基、─(C3─C9)环烷基、─(C3─C9)取代的环烷基、─O─(C1─C6)烷基、─C(=O)─O─(C1─C6)烷基和─C(=O)─O─(C1─C6)取代的烷基；
Y选自─(CH2)─和键；
m为1或2，
其中所述芳基，杂芳基，─O─芳基，─S─芳基，─O─杂芳基和─S─杂芳基可被一个或多个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、─NR5R6、─(C1─C6)烷基、─(C1─C6)取代的烷基、─(C3─C9)环烷基、─(C3─C9)取代的环烷基、─O─(C1─C6)烷基、─O─(C1─C6)取代的烷基、─O─(C3─C9)环烷基、─O─(C3─C9)取代的环烷基、─芳基、─芳基─(C1─C6)烷基、─芳基─(C1─C6)烷基、─O─芳基、─O─(C1─C4)烷基芳基、杂芳基、杂环基、─O─(C1─C4)烷基杂环和─(S(=O)2)─(C1─C6)烷基。
式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb化合物的制备描述于WO 2010/093789和US 20100297075，其完整内容通过引用结合到本文中。
定义
术语“烷基”是指含有碳和氢的无不饱和的基团。烷基基团可为直链或支链的。示例性的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、己基、叔丁基、仲丁基等。酰基可通过范围表示，因此，例如(C1 – C6)烷基是在直链或支链烷基主链中具有1-6个碳原子的烷基。取代和未取代的烷基可独立地为(C1 – C5)烷基、(C1 – C6)烷基、(C1 – C10)烷基、(C3 – C10)烷基或(C5 – C10)烷基。除非明确规定，否则术语“烷基”不包括“环烷基”。
“环烷基”是指在“环部分”具有规定数目的碳原子的环状烷基，其中“环部分”可由作为稠环、螺环或桥环结构的一个或多个环结构组成。例如，C3-C6环烷基(例如(C3 – C6)环烷基)是环中具有3-6个碳原子的环结构。在未给出范围时，则环烷基在环部分中具有3-9个碳原子((C3 – C9)环烷基)。示例性的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。优选的环烷基在环结构中具有3、4、5、6、7、8、9个或3-9个碳原子。
术语取代的烷基和取代的环烷基是指被独立选自以下一个或多个取代基取代的如上定义的烷基和环烷基：氟、芳基、杂芳基、─O─(C1─C6)烷基和─NR5R6，其中R5和R6独立选自氢和─(C1─C6)烷基。
术语“芳基”是指具有1、2或3个芳环的芳族碳环基。示例性的芳基包括但不限于苯基、萘基等。芳基包括与一个或多个其它的具有4-9元的非芳族碳环或杂环稠合的1、2或3个芳环结构。稠合芳基的实例包括苯并环丁烯、茚满基、四氢萘基、1,2,3,4-四氢菲基、四氢蒽基、1,4-二氢-1,4-甲烷萘基、苯并二氧杂环戊烯基。
术语“杂芳基”是指具有1、2或3个含有1-4个杂原子(例如氮、硫或氧)的芳环的杂芳族基团(杂芳基)。杂芳基包括与一个或多个其它具有4-9元的非芳环稠合的1、2或3个含有1-4个杂原子的芳环结构。在芳环中含有单一类型的杂原子的杂芳基用它们含有的杂原子的类型表示，因此，含氮杂芳基、含氧杂芳基和含硫杂芳基表示分别含有一个或多个氮、氧或硫原子的杂芳基。示例性的杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三唑基、喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基等。
术语“杂环基”或“杂环”是指可稠合、螺接或桥接以形成另外的环的饱和或不饱和的稳定的非芳族环结构。各个杂环由一个或多个碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子组成。“杂环基”或“杂环”包括稳定的非芳族3-7元单环杂环环结构和8-11元双环杂环环结构。杂环基基团可在任何内环碳或氮原子上连接，这导致稳定结构的产生。优选的杂环包括3-7元单环杂环(更优选5-7元单环杂环)和8-10元双环杂环。这类基团的实例包括哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂基、氮杂基、异噁唑基(isoxozolyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二噁英基、氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、环丁砜基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃并二氢呋喃基、四氢吡喃并二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃并呋喃基、四氢吡喃并呋喃、奎宁环基(1-氮杂二环[2.2.2]辛基)和托烷基(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛基)。
对于Q取代基来说，术语“取代的3-吲哚基”是指被一个或多个选自以下的取代基取代的3-吲哚基：F、Cl、Br、I、─NR5R6、─(C1─C6)烷基、─(C1─C6)取代的烷基、─(C3─C9)环烷基、─(C3─C9)取代的环烷基、─O─(C1─C6)烷基、─O─(C1─C6)取代的烷基、─O─(C3─C9)环烷基、─O─(C3─C9)取代的环烷基、─芳基、─芳基─(C1─C6)烷基、─芳基─O─(C1─C6)烷基、─O─芳基、─O─(C1─C4)烷基─芳基、杂芳基、杂环基、─O─(C1─C4)烷基─杂环和─(S(=O)2)─(C1─C6)烷基；其中R5、R6独立选自氢和─(C1─C6)烷基。
对于R7取代基来说，术语“羧酸基”是指形式─O─C(=O)─(C1─C6)烷基、─O─C(=O)─(C3─C9)环烷基、─O─C(=O)─芳基、─O─C(=O)─杂芳基、─O─C(=O)─杂环、─O─C(=O)─(C1─C6)烷基─芳基、─O─C(=O)─(C1─C6)烷基─杂芳基或─O─C(=O)─(C1─C6)烷基─杂环的基团。“羧酸基”包括以下形式的基团：─O─C(=O)─(C1─C6)烷基、─O─C(=O)─(C3─C9)环烷基、─O─C(=O)─芳基、─O─C(=O)─杂芳基、─O─C(=O)─杂环、─O─C(=O)─(C1─C6)烷基─芳基、─O─C(=O)─(C1─C6)烷基─杂芳基或─O─C(=O)─(C1─C6)烷基─杂环，其被独立选自以下的一个或多个取代基取代：F、Cl、Br、I、─OH、─SH、─NR5R6、─(C1─C6)烷基、─(C1─C6)取代的烷基、─(C3─C9)环烷基、─(C3─C9)取代的环烷基、─O─(C1─C6)烷基、─O─(C1─C6)取代的烷基、─S─(C1─C6)烷基、─O─(C3─C9)环烷基、─O─(C3─C9)取代的环烷基、─芳基、─O─芳基、─O─(C1─C4)烷基─芳基、杂芳基、杂环基、─O─(C1─C4)烷基─杂环、─(S(=O)2)─(C1─C6)烷基、─NH─C(=NH)─NH2 (即胍基)、─COOH和─C(=O)─NR5R6，其中R5和R6独立选自氢和─(C1─C6)烷基。另外，对于R7取代基来说，术语“氨基羧酸基”是指包括被一个或多个上述取代基取代的羧酸基在内的羧酸基，其具有一个或多个独立选择的─NR5R6形式的氨基，其中R5和R6独立选自氢和(C1-C6)烷基。在本发明的一个实施方案中，R7为α氨基酸或亚氨基酸，包括但不于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其立体异构体或外消旋混合物。在本发明的另一个实施方案中，R7为选自以下的α氨基酸或亚氨基酸：L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸和L-缬氨酸。
对于R7取代基来说，术语“肽”是指在水解时分别释放2、3、4或5个氨基酸或亚氨基酸(例如脯氨酸)的二肽、三肽、四肽或五肽。对于R7而言，肽通过酯键与分子的其余部分连接。在一个实施方案中，R7的肽由α氨基酸或亚氨基酸组成，其包括但不于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其立体异构体或外消旋混合物；在该实施方案的一个更优选的形式中，参与酯键的羧基为肽的羧基端COOH基团，与侧链羧基不同。在本发明的另一个实施方案中，R7为选自以下的α氨基酸或亚氨基酸：L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸和L-缬氨酸；在该优选实施方案的一个更优选的形式中，参与酯键的羧基为肽的羧基端COOH基团，与侧链羧基不同。
优选的化合物
在优选的实施方案中包括式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物，其中Q选自芳基、杂芳基、─O─芳基、─S─芳基、─O─杂芳基和─S─杂芳基，条件是Q不为3-吲哚基或取代的3-吲哚基。在其它优选的实施方案中，Q选自芳基、杂芳基、─O─芳基、─S─芳基、─O─杂芳基和─S─杂芳基，条件是当R4为氢、环烷基或烷基时，Q不为3-吲哚基或取代的3-吲哚基。在另外其它优选的实施方案中，Q选自芳基、杂芳基、─O─芳基、─S─芳基、─O─杂芳基和─S─杂芳基，条件是当R4为氢、(C3-C4)环烷基或(C1-C4)烷基时，Q不为3-吲哚基或取代的3-吲哚基。在另一个优选的实施方案中，Q为3-吲哚基或取代的3-吲哚基，条件是R4不为氢、环烷基或烷基。在又一个优选的实施方案中，Q为3-吲哚基或取代的3-吲哚基，条件是R4不为氢、(C3-C4)环烷基或(C1-C4)烷基。
其它优选的实施方案包括式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物，其中R4为─CH2R7。这些化合物可用作其中R4为H的式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的相应化合物的前药形式。前药形式通过水解裂解以释放其中R4为H的相应的化合物。水解可通过产生相应的羟基亚甲基衍生物的酶途径或非酶途径而产生，其在后续水解时，导致其中R4为H的化合物释放。在一个这类优选的实施方案中，R4为─CH2R7，其中R7为─O─P(=O)(OH)2、─O─P(=O)(─OH)(─O─(C1─C6)烷基)或─O─P(=O)(─O─(C1─C6)烷基)2。在一个实施方案中，其中R7为─O─P(=O)(─O─(C1─C6)烷基)2，烷基是独立选择的。在另一个优选的实施方案中，R4为─CH2R7，其中R7为羧酸基或氨基羧酸基。在又一个优选的实施方案中，R7为肽；其中在一个更优选的实施方案中，肽通过与肽链的羧基端COOH基团形成的酯键与化合物的其余部分连接。在式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物(其中R4为─CH2R7和R7为肽)的其它优选的单独和独立的实施方案中，肽可为二肽、三肽、四肽或五肽。上文描述了R7官能团的肽的优选氨基酸组合物。
式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物的实施方案包括其中X选自─(NR8)─、S和O的那些化合物，其中R8独立选自氢、─(C1─C6)烷基、─(C1─C6)取代的烷基、─(C3─C9)环烷基、─(C3─C9)取代的环烷基和─O─(C1─C6)烷基。式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物的其它实施方案包括其中X为–CH2-的那些。在式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物的其它实施方案中，X为氧(O)。在式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物的其它实施方案中，X为硫(S)。在式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb的化合物另外的其它实施方案中，X为─(NR8)─，其中R8独立选自氢、─(C1─C6)烷基、─(C1─C6)取代的烷基、─(C3─C9)环烷基、─(C3─C9)取代的环烷基和─O─(C1─C6)烷基。
本发明的其它优选的实施方案包括式III或IIIa的化合物，其中Q为杂芳基或任选取代的杂芳基。在式III或IIIa的化合物的4个单独备选的优选实施方案中，Q为任选取代的单环杂芳基、任选取代的双环杂芳基、任选取代的双环杂芳基(条件是双环杂芳基不为吲哚基或取代的吲哚基)或任选取代的三环杂芳基。任选的取代基当存在时，独立选自针对以下所引述的那些取代基：芳基、杂芳基、─O─芳基、─S─芳基、─O─杂芳基和─S─杂芳基。
本发明的优选实施方案中包括式IVa、IVb、Va或Vb的化合物，其中Q为杂芳基或任选取代的杂芳基。在式IVa、IVb、Va或Vb的化合物的4个单独备选的优选实施方案中，Q为任选取代的单环杂芳基、任选取代的双环杂芳基、任选取代的双环杂芳基(条件是双环杂芳基不为吲哚基)或任选取代的三环杂芳基。在一个更优选的实施方案中，Q为任选取代的含氮杂芳基。在一个相关的实施方案中，Q为任选取代的吲哚基。任选的取代基当存在时，独立选自针对以下所引述的那些取代基：芳基、杂芳基、─O─芳基、─S─芳基、─O─杂芳基和─S─杂芳基。
本发明的优选实施方案包括式IVa和IVb化合物的混合物，包括外消旋混合物。在另一个优选的实施方案中，式IVa和IVb化合物为(±)-顺式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的各个对映异构体。
本发明的化合物可按照描述于WO 2006/086484、US 7,713,969和US 20100221251的合成方案制备，其每一个均通过引用以其整体予以结合用于所有目的。简单地说，以起始原料1,2,3,4-四氢喹啉和吲哚-3-乙酰胺开始，将(±)-顺式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的制备物制备成混合物。如WO2006/086484、US 7,713,969和US 20100221251的实施例1步骤1-5中所述，使1,2,3,4-四氢喹啉转化成5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)乙醛酸甲酯。按照WO2006/086484、US 7,713,969和US 20100221251的实施例1步骤6中所述，使5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)乙醛酸甲酯与吲哚-3-乙酰胺反应，得到3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯-2,5-二酮。然后如WO2006/086484、US 7,713,969和US 20100221251的实施例2 (采用程序B)中所述，通过催化氢化制备(±)-顺式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的混合物。
本发明的优选实施方案还包括式Va和Vb化合物的混合物，包括外消旋混合物。在另一个优选的实施方案中，Va和Vb的化合物为(±)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的各个对映异构体。在该实施方案中，如上所述，通过先制备(±)-顺式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮，来制备化合物作为混合物。然后，如WO2006/086484、US 7,713,969和US 20100221251的实施例3中所述，将顺式化合物的混合物用含叔丁醇钾的叔丁醇的混合物处理，得到(±)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的混合物。
预期本发明化合物的所有立体异构体呈混合物形式或纯的形式或基本纯的形式，包括外消旋混合物的晶体形式和各个异构体的晶体形式。本发明化合物的定义包括所有可能的立体异构体(例如各不对称中心的R和S构型)及其混合物。尤其包括外消旋形式和具有特定活性的分离的旋光异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，例如非对映衍生物的分级结晶、分离或结晶；通过手性柱色谱法或超临界流体色谱法分离。可通过常规方法(例如与旋光酸形成盐接着结晶)，从外消旋化合物获得各个旋光异构体。此外，所有几何异构体，例如双键处的E-构型和Z-构型属于本发明的范围，除非另有说明。本发明的某些化合物可以互变异构形式存在。化合物的所有这类互变异构形式被视为本发明的范围，除非另有说明。本发明还包括类似物或衍生物的一个或多个区域异构(regioisomeric)混合物。
本文所用术语“盐”为药学上可接受的盐，可包括酸成盐，其包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和酒石酸盐；碱金属阳离子例如Na+、K+、Li+；碱土金属盐例如Mg或Ca；或有机胺盐。
本文所用术语“代谢物”意指式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb化合物或其药学上可接受的盐、类似物或衍生物的代谢产物，其显示与所述式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb化合物类似的体内活性。
本文所用术语“前药”意指与一个或多个前体部分(例如氨基酸部分或其它水溶性部分)共价连接的式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb化合物。可通过水解、氧化和/或酶释放机制从前体部分释放式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb化合物。在一个实施方案中，本发明的前药组合物显示水溶性提高、稳定性改进和药代动力学概况改进的附加益处。可选择前体部分以获得所需的前药特性。例如，可根据溶解度、稳定性、生物利用度和/或体内递送或摄取选择前体部分，例如R4的氨基酸部分或其它水溶性部分例如磷酸盐。
配制本发明的药物组合物以与其预期给药途径相容。给药途径的实例包括胃肠外，例如静脉内、真皮内、皮下、口服(例如吸入)、透皮(局部)和跨粘膜给予。用于胃肠外、真皮内或皮下应用的溶液剂或混悬剂可包括下列组分：无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；及用于调节张力的作用剂，例如氯化钠或葡萄糖。可用酸或碱(例如盐酸或氢氧化钠)调节pH。胃肠外制剂可包装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
可按现用于化学疗法治疗的许多众所周知的方法，将本发明的化合物或药物组合物给予受试者。例如，对于癌症治疗，本发明的化合物可直接注射于肿瘤中、注射至血流或体腔中或口服摄取或用贴剂通过皮肤施用。所选剂量应足以构成有效治疗但不会太高以引起不可接受的副作用。应在治疗期间并在治疗后持续一段合适的时间密切监测疾病病况的状态(例如癌症、初癌等)和患者的健康。
本文所用术语“治疗有效量”是指药剂治疗、改善或防止已确定的疾病或病况，或者显示可检测的治疗或抑制作用的量。可通过本领域已知的任何测定方法检测所述作用。用于受试者的确切有效量将取决于受试者的体重、大小和健康状况；病况的性质和程度；和选用于给予的疗法或疗法组合。通过属于临床医生的技术和判断内的常规实验，可确定指定情况的治疗有效量。在一个优选的方面，待治疗的疾病或病况是癌症。另一方面，待治疗的疾病或病况是细胞增殖病症。
对于任何化合物，最初可在细胞(例如肿瘤细胞)培养测定法中或在动物模型(通常为大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中，估算治疗有效量。还可使用动物模型测定合适的浓度范围和给药途径。然后可利用这类信息以确定在人中的有用剂量和给药途径。可在细胞培养或实验动物中通过标准药学方法，例如ED50 (50%群体中治疗有效的剂量)和LD50 (50%群体致死的剂量)，测定治疗/预防功效和毒性。毒性作用和治疗作用间的剂量比率为治疗指数，可表示为LD50/ED50比率。优选显示治疗指数大的药物组合物。剂量可在该范围内变化，这取决于所采用的剂型、患者的敏感性和给药途径。
调节剂量和给药以提供足够水平的活性剂或保持所需的效果。可考虑的因素包括疾病状态的严重程度、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、给予的时间和频率、药物组合、反应敏感性和对疗法的耐受性/反应。可每3-4天、每周或每两周一次给予长效的药物组合物，这取决于具体制剂的半寿期和清除率。
可按普遍已知的方式，例如通过常规混合、溶解、制粒、制锭、研碎、乳化、包胶囊、包封或冻干方法，制备含有本发明的活性化合物的药物组合物。可使用一种或多种药学上可接受的载体(包括有利于将活性化合物加工成可在药学上使用制剂的赋形剂和/或助剂)，以常规方式配制药物组合物。当然，合适的制剂取决于所选择的给药途径。
适于注射用的药物组合物包括无菌水性溶液剂(在水溶的情况下)或用于临用时配制的无菌注射溶液剂或分散剂的分散剂和无菌散剂。对于静脉内给予，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM (BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的，就存在易注射性而言，应为液体。在生产和贮存条件下必须是稳定的，并且必须防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。载体可为溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。例如，可通过使用包衣材料例如卵磷脂、在分散剂的情况下通过保持所需粒径和通过使用表面活性剂，来保持适当的流动性。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等，实现防止微生物的作用。在许多情况下，在该组合物中优选可包括等渗剂，例如糖、多元醇例如甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的作用剂(例如单硬脂酸铝和明胶)，产生注射用组合物的延迟吸收。
可按所需量将活性化合物与上文列举的一种成分或成分的组合(按需要)掺入合适的溶剂中，接着过滤除菌，来制备无菌注射溶液剂。一般通过将活性化合物掺入无菌溶媒中，来制备分散剂，所述无菌溶媒含有基础分散介质和所需的上文列举的其它成分。在用于制备无菌注射溶液剂的无菌散剂的情况下，制备方法为真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加来自其前述除菌过滤溶液的任何其它所需成分的散剂。
口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。可将其包封在明胶胶囊中或压制成片剂。
对于口服治疗给予而言，活性化合物可与添加剂一起掺入，并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。还可使用流体载体制备口服组合物以用作漱口剂，其中流体载体中的化合物经口施用和漱口并咳出或吞咽。
可包括药学上相容的结合剂和/或辅助材料作为组合物的部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有下列成分的任一种或类似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；稀释剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如欧薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味料。
对于通过吸入给予，以喷雾剂的形式从加压容器或分配器(其含有合适的抛射剂，例如二氧化碳等气体)或喷雾器递送化合物。
全身给予也可通过跨粘膜或透皮方法。对于跨粘膜或透皮给予，制剂中使用适于待渗入屏障的渗透剂。这类渗透剂一般是本领域已知的，并且对于跨粘膜给予，包括例如去污剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。可通过使用鼻腔喷雾剂或栓剂，实现跨粘膜给予。对于透皮给予，将活性化合物配成本领域普遍已知的软膏剂、油膏剂、凝胶剂或乳膏剂。
一方面，活性化合物用保护化合物免于从机体快速清除的药学上可接受的载体制备，例如控释制剂，包括植入剂和微囊递送系统。
可使用生物可降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这类制剂的方法对本领域的技术人员而言是显而易见的。材料也可市购获自Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc。脂质体悬液(包括用抗病毒抗原的单克隆抗体靶向受感染细胞的脂质体)也可用作药学上可接受的载体。这些可按例如美国专利号4,522,811所述，按照本领域技术人员已知方法来制备。
尤其有利的是以易于给药和剂量一致性的单位剂型配制口服或胃肠外组合物。本文所用的单位剂型是指物理离散单位，其适宜作为用于待治疗的受试者的单位剂量；每个单位含有与所需药用载体联合的经计算产生所需治疗作用的预定量的活性化合物。本发明单位剂型的规格受以下方面规定并直接取决于以下方面：活性化合物的独特性质和待达到的具体治疗作用。
在治疗应用中，除影响所选剂量的因素以外，用于本发明的药物组合物的剂量还随药剂、接受患者的年龄、体重和临床病况及给予疗法的临床医生或从业者的经验和判断而变化。总的来说，剂量应足以导致肿瘤生长减慢，优选消退，还优选引起癌症的完全消退。剂量范围可为约0.01 mg/kg/天-约3000 mg/kg/天。在优选的方面，剂量范围可为约1 mg/kg/天-约1000 mg/kg/天。一方面，按单剂量、分剂量或连续剂量(可针对患者的体重(kg)、体面积(m2)和年龄(岁)，来调节该剂量)，剂量范围可为约0.1 mg/天-约50 g/天、约0.1 mg/天-约25 g/天、约0.1 mg/天-约10 g/天、约0.1 mg-约3g/天或约0.1 mg-约1 g/天。药剂的有效量是这样的剂量，其提供由临床医生或其它有资格的观察者所观察的客观可确认的改善。例如，患者的肿瘤消退可以肿瘤的直径为基准来测量。肿瘤直径减小表明消退。在治疗停止后肿瘤不能复发也表明消退。本文所用术语“剂量有效方式”是指在受试者或细胞中产生所需生物作用的活性化合物的量。
(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮以360 mg的剂量一天两次给予达最大日剂量720 mg。或者，(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮以240 mg的剂量一天两次给予达最大日剂量480 mg。(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮任选以10 mg的起始剂量每日两次给予受试者或患者达最大日剂量20 mg，以剂量递增给予360 mg每日两次达最大日剂量720 mg。(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的优选剂型包括但不限于囊片剂、片剂、丸剂和冻干散剂。例如，给予受试者或患者一片360 mg囊片剂一天两次，或者备选地，两片180 mg囊片剂一天两次达最大日剂量720 mg。此外将(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮囊片剂或片剂配成60 mg剂量。
药物组合物可包括任何本文所述化合物的共配制剂。
可将药物组合物与给药使用说明一起装入容器、包装和分配器中。
治疗的方法
本发明提供用于通过将治疗有效量的本发明的化合物、组合物或制剂或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物给予需要细胞增殖病症治疗的受试者以治疗有需要的受试者的这类病症的方法。细胞增殖病症可以是癌症或初癌病况。本发明还提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物用于制备可用于治疗细胞增殖病症的药物的用途。
本发明还提供通过将治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物给予需要细胞增殖病症治疗的受试者以防止有需要的受试者的这类病症的方法。细胞增殖病症可以是癌症或初癌病况。本发明还提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物用于制备可用于防止细胞增殖病症的药物的用途。
本文所用“有需要的受试者”是患有细胞增殖病症的受试者或相对于普遍人群发生细胞增殖病症的风险增加的受试者。有需要的受试者可患有初癌病况。优选有需要的受试者患有癌症。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可为例如任何哺乳动物，例如人、灵长类动物、鸟、小鼠、大鼠、禽、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。优选哺乳动物为人。
本文所用术语“细胞增殖病症”是指这样的病况，其中细胞生长不受控制或异常或两者兼有可导致可以癌性是或不是癌性的有害病况或疾病的发生。本发明的示例性细胞增殖病症包括其中细胞分裂失调的各种病况。示例性的细胞增殖病症包括但不限于肿瘤、良性肿瘤、恶性肿瘤、癌前病况、原位肿瘤、有包膜肿瘤、转移性肿瘤、液体肿瘤、实体肿瘤、免疫系统肿瘤、血液系统肿瘤、癌症、癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和快速分裂细胞。本文所用术语“快速分裂细胞”定义为以超过或大于在相同组织内相邻细胞或并列细胞中预期或观察到的速率分裂的任何细胞。细胞增殖病症包括初癌或癌前病况。细胞增殖病症包括癌症。优选本文提供的方法用来治疗或减轻癌症的症状。术语“癌症”包括实体肿瘤以及血液系统肿瘤和/或恶性肿瘤。“初癌细胞”或“癌前细胞”是表现出作为初癌或癌前病况的细胞增殖病症的细胞。“癌细胞”或“癌性细胞”是表现出作为癌症的细胞增殖病症的细胞。任何可再现的测量方法都可用来鉴定癌细胞或癌前细胞。癌细胞或癌前细胞可通过组织样品(例如活检样品)的组织学分型或分级鉴定。癌细胞或癌前细胞可通过合适的分子标志物鉴定。
示例性的非癌病况或病症包括但不限于类风湿性关节炎；炎症；自身免疫病；淋巴组织增生病况；肢端肥大症；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风、其它关节炎病况；脓毒症；败血症性休克；内毒素休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合征；哮喘；成人型呼吸窘迫综合征；慢性阻塞性肺病；慢性肺炎；炎性肠病；克罗恩病(Crohn’s disease)；银屑病；湿疹；溃疡性结肠炎；胰腺纤维化；肝纤维化；急性和慢性肾病；肠易激综合征；热病(pyresis)；再狭窄；脑型疟；中风和缺血性损伤；神经创伤；阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)；亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease)；帕金森病(Parkinson’s disease)；急性和慢性疼痛；变应性鼻炎；变应性结膜炎；慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻风；利什曼病；莱姆病；赖特综合征(Reiter’s syndrome)；急性滑膜炎；肌肉变性；粘液囊炎；腱炎；腱鞘炎；椎间盘脱出、破裂或脱垂综合征；骨硬化症；血栓形成；再狭窄；硅沉着病；肺肉瘤病；骨吸收病，例如骨质疏松症；移植物抗宿主反应；多发性硬化；狼疮；纤维肌痛；AIDS和其它病毒性疾病例如带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒和巨细胞病毒；和糖尿病。
示例性的癌症包括但不限于肾上腺皮质癌、AIDS相关癌、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、肛门直肠癌、肛管癌、阑尾癌、儿童小脑星形细胞瘤、儿童大脑星形细胞瘤、基细胞癌、皮肤癌(非黑素瘤)、胆囊癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、泌尿膀胱癌(uringary bladder cancer)、骨和关节癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑癌、脑肿瘤、脑干神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、视通路和下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌瘤、类癌瘤、胃肠癌、神经系统癌、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴组织瘤、蕈样肉芽肿病、Seziary综合征、子宫内膜癌、食管癌、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃部(胃)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼内黑素瘤、眼癌、胰岛细胞肿瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、肾癌、肾部癌、肾癌、喉癌、急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、毛细胞白血病、唇癌和口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发中枢神经系统淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、成神经管细胞瘤、黑素瘤、眼内(眼)黑素瘤、默克尔细胞癌、恶性间皮瘤、间皮瘤、转移性鳞颈癌、口癌、舌癌、多发性内分泌肿瘤综合征、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、慢性髓细胞性白血病、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增殖性疾病、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、鼻旁窦癌和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、成嗜铬细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺胚细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾腺癌、尤因肉瘤家族肿瘤、卡波西肉瘤、软组织肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑素瘤)、皮肤癌(黑素瘤)、默克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃(胃部)癌、幕上原始神经外胚层瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管和其它泌尿器官移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫内膜子宫癌、子宫肉瘤、子宫体癌、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。
“血液系统的细胞增殖病症”是涉及血液系统细胞的细胞增殖病症。血液系统的细胞增殖病症可包括淋巴瘤、白血病、骨髓肿瘤、肥大细胞肿瘤、骨髓增生异常、良性单克隆γ-球蛋白病、淋巴瘤样肉芽肿病、淋巴瘤样丘疹病、真性红细胞增多、慢性粒细胞白血病、原因不明性髓样化生和特发性血小板增多。血液系统的细胞增殖病症可包括血液系统细胞的增生、发育异常和化生。优选本发明的组合物可用于治疗选自本发明的血癌或本发明的血细胞增殖病症的癌症。本发明的血癌可包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童淋巴瘤和淋巴细胞和皮肤来源的淋巴瘤)、白血病(包括儿童白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和肥大细胞白血病)、骨髓肿瘤和肥大细胞肿瘤。
“肺细胞增殖病症”是涉及肺细胞的细胞增殖病症。肺细胞增殖病症可包括影响肺细胞的所有形式的细胞增殖病症。肺细胞增殖病症可包括肺癌、肺的初癌或癌前病况、肺的良性生长或病变、和肺的恶性生长或病变、和肺部以外机体的组织和器官的转移性病变。优选本发明的组合物可用来治疗肺癌或肺细胞增殖病症。肺癌可包括所有形式的肺癌。肺癌可包括恶性肺肿瘤、原位癌、典型类癌瘤和非典型类癌瘤。肺癌可包括小细胞肺癌(“SCLC”)、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌、腺鳞细胞癌和间皮瘤。肺癌可包括“瘢痕癌”、细支气管肺泡癌、巨细胞癌、皮质层细胞癌和大细胞神经内分泌癌。肺癌可包括具有组织学和超微结构异质性(例如混合细胞类型)的肺肿瘤。
肺细胞增殖病症可包括影响肺细胞的所有形式的细胞增殖病症。肺细胞增殖病症可包括肺癌、肺癌前病况。肺细胞增殖病症可包括肺的增生、化生和发育异常。肺细胞增殖病症可包括石棉诱导的增生、鳞状化生和良性反应性间皮化生。肺细胞增殖病症可包括柱状上皮被复层鳞状上皮替换和粘膜发育异常。暴露于吸入性有害环境物质(例如香烟烟雾和石棉)的个体可增加发生肺细胞增殖病症的风险。可能使个体易发生肺细胞增殖病症的既往肺病可包括慢性间质性肺病、坏死性肺病、硬皮病、类风湿病、结节病、间质性肺炎、结核病、反复性肺炎、特发性肺纤维化、granulomata、石棉沉着病、纤维性肺泡炎和霍奇金病。
“结肠细胞增殖病症”是涉及结肠细胞的细胞增殖病症。优选结肠细胞增殖病症是结肠癌。优选本发明的组合物可用来治疗结肠癌或结肠细胞增殖病症。结肠癌可包括所有形式的结肠癌。结肠癌可包括散发性和遗传性结肠癌。结肠癌可包括恶性结肠肿瘤、原位癌、典型类癌瘤和非典型类癌瘤。结肠癌可包括腺癌、鳞状细胞癌和腺鳞细胞癌。结肠癌可能与选自以下的遗传性综合征有关：遗传性非息肉病性结肠直肠癌、家族性腺瘤息肉病、加德纳氏综合征(Gardner’s syndrome)、佩-吉综合征(Peutz-Jeghers syndrome)、蒂尔柯综合征(Turcot’s syndrome)和幼年性息肉病。结肠癌可由选自以下的遗传性综合征引起：遗传性非息肉病性结肠直肠癌、家族性腺瘤息肉病、加德纳氏综合征、佩-吉综合征、蒂尔柯综合征和幼年性息肉病。
结肠细胞增殖病症可包括影响结肠细胞的所有形式的细胞增殖病症。结肠细胞增殖病症可包括结肠癌、结肠的癌前病况、结肠的腺瘤性息肉和结肠的异时病变。结肠细胞增殖病症可包括腺瘤。结肠细胞增殖病症的特征可在于结肠的增生、化生和发育异常。使个体易发生结肠细胞增殖病症的既往结肠病可包括既往结肠癌。使个体易发生结肠细胞增殖病症的现行疾病可包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。结肠细胞增殖病症可能与选自p53、ras、FAP和DCC的基因的突变有关。由于选自p53、ras、FAP和DCC基因的突变所致，个体发生结肠细胞增殖病症的风险升高。
“胰腺细胞增殖病症”是涉及胰腺细胞的细胞增殖病症。胰腺细胞增殖病症可包括影响胰腺细胞的细胞增殖病症的所有形式。胰腺细胞增殖病症可包括胰腺癌、胰腺的初癌或癌前病况、胰腺增生和胰腺发育异常、胰腺的良性生长或病变、和胰腺的恶性生长或病变、及除胰腺以外的机体组织和器官中的转移性病变。胰腺癌包括胰腺癌的所有形式。胰腺癌可包括导管腺癌、腺鳞癌、多型巨细胞癌、粘液腺癌、破骨细胞样巨细胞癌、粘液性囊腺癌、腺泡癌、不能分类的大细胞癌、小细胞癌、胰腺胚细胞瘤、乳头状肿瘤、粘液性囊腺瘤、乳头状囊肿瘤和浆液性囊腺瘤。胰腺癌还可包括具有组织学和超微结构异质性(例如混合细胞类型)的胰腺肿瘤。
“前列腺细胞增殖病症”是涉及前列腺细胞的细胞增殖病症。前列腺细胞增殖病症可包括影响前列腺细胞的细胞增殖病症的所有形式。前列腺细胞增殖病症可包括前列腺癌、前列腺的初癌或癌前病况、前列腺的良性生长或病变、和前列腺的恶性生长或病变、及前列腺以外机体组织和器官中的转移性病变。前列腺细胞增殖病症可包括前列腺的增生、化生和发育异常。
“皮肤细胞增殖病症”是涉及皮肤细胞的细胞增殖病症。皮肤细胞增殖病症可包括影响皮肤细胞的细胞增殖病症的所有形式。皮肤细胞增殖病症可包括皮肤的初癌或癌前病况、皮肤的良性生长或病变、黑素瘤、恶性黑素瘤和皮肤的其它恶性生长或病变、及皮肤以外的机体组织和器官中的转移性病变。皮肤细胞增殖病症可包括皮肤的增生、化生和发育异常。
“卵巢细胞增殖病症”是涉及卵巢细胞的细胞增殖病症。卵巢细胞增殖病症可包括影响卵巢细胞的细胞增殖病症的所有形式。卵巢细胞增殖病症可包括卵巢的初癌或癌前病况、卵巢的良性生长或病变、卵巢癌症、卵巢的恶性生长或病变、及卵巢以外的机体组织和器官中的转移性病变。皮肤细胞增殖病症可包括卵巢细胞的增生、化生和发育异常。
“乳腺细胞增殖病症”是涉及乳腺细胞的细胞增殖病症。乳腺细胞增殖病症可包括影响乳腺细胞的细胞增殖病症的所有形式。乳腺细胞增殖病症可包括乳腺癌、乳腺的初癌或癌前病况、乳腺的良性生长或病变、和乳腺的恶性生长或病变、及乳腺以外的机体组织和器官中的转移性病变。乳腺细胞增殖病症可包括乳腺的增生、化生和发育异常。
乳腺细胞增殖病症可为乳腺的癌前病况。本发明的组合物可用来治疗乳腺癌前病况。乳腺癌前病况可包括非典型乳腺增生、导管原位癌(DCIS)、管内癌、小叶原位癌(LCIS)、小叶瘤形成和0期或0级乳腺生长或病变(例如0期或0级乳腺癌或原位癌)。可按照美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)公认的TNM分类方案对乳腺癌前病况分期，其中原发性肿瘤(T)被指定为T0或Tis期；其中局部淋巴结(N)被指定为N0期；其中远处转移(M)被指定为M0期。
乳腺细胞增殖病症可为乳腺癌。优选本发明的组合物可用来治疗乳腺癌。乳腺癌包括乳腺癌的所有形式。乳腺癌可包括原发性上皮乳腺癌。乳腺癌可包括其中乳腺受其它肿瘤(例如淋巴瘤、肉瘤或黑素瘤)波及的癌症。乳腺癌可包括乳腺癌、导管乳腺癌、小叶乳腺癌、未分化的乳腺癌、乳腺叶状囊肉瘤、乳腺血管肉瘤和原发性乳腺淋巴瘤。乳腺癌可包括I、II、IIIA、IIIB、IIIC和IV期乳腺癌。导管乳腺癌可包括侵袭癌、原位具有主要管内组分的侵袭癌、炎性乳腺癌和具有选自以下组织学类型的导管乳腺癌：粉刺癌、粘液腺(胶体)癌、髓状癌、具有淋巴细胞浸润的髓状癌、乳头状癌、硬癌和管状癌。小叶乳腺癌可包括具有主要原位组分的侵袭性小叶癌、侵袭性小叶癌和浸润性小叶癌。乳腺癌可包括佩吉特病(Paget’s disease)、伴管内癌的佩吉特病和伴侵袭性导管癌的佩吉特病。乳腺癌可包括具有组织学和超微结构异质性(例如混合细胞类型)的乳腺肿瘤。
优选本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物可用来治疗乳腺癌。待治疗的乳腺癌可包括家族性乳腺癌。待治疗的乳腺癌可包括散发性乳腺癌。待治疗的乳腺癌可在男性受试者中产生。待治疗的乳腺癌可在女性受试者产生。待治疗的乳腺癌可在绝经前女性受试者或绝经后女性受试者中产生。待治疗的乳腺癌可在等于或超过30岁的受试者或小于30岁的受试者中产生。待治疗的乳腺癌在等于或超过50岁的受试者或小于50岁的受试者中产生。待治疗的乳腺癌可在等于或超过70岁的受试者或小于70岁的受试者中产生。
可对待治疗的乳腺癌进行分型以鉴定BRCA1、BRCA2或p53的家族性或自发性突变。可将待治疗的乳腺癌分型为具有HER2/neu基因扩增、过量表达HER2/neu或具有低、中或高水平的HER2/neu表达。可针对选自以下的标志物对待治疗的乳腺癌进行分型：雌激素受体(ER)、黄体酮受体(PR)、人表皮生长因子受体-2、Ki-67、CA15-3、CA 27-29和c-Met。可将待治疗的乳腺癌分型为ER未知、ER丰富或ER贫乏。可将待治疗的乳腺癌分型为ER阴性或ER阳性。乳腺癌的ER分型可通过任何可再现的方法进行。乳腺癌的ER分型可按Onkologie 27：175-179 (2004)中所示进行。待治疗的乳腺癌可分型为PR未知、PR丰富或PR贫乏。待治疗的乳腺癌可分型为PR阴性或PR阳性。待治疗的乳腺癌可分型为受体阳性或受体阴性。待治疗的乳腺癌可分型为与CA 15-3或CA 27-29或两者血液水平升高有关。
待治疗的乳腺癌可包括乳腺局限性肿瘤。待治疗的乳腺癌可包括与阴性前哨淋巴结(SLN)活检有关的乳腺肿瘤。待治疗的乳腺癌可包括阳性前哨淋巴结(SLN)活检有关的乳腺肿瘤。待治疗的乳腺癌可包括与一个或多个阳性腋淋巴结有关的乳腺肿瘤，其中通过任何适用的方法对腋淋巴结分期。待治疗的乳腺癌可包括分型为具有结节阴性状态(例如结节阴性)或结节阳性状态(例如结节阳性)的乳腺肿瘤。待治疗的乳腺癌可包括已转移至机体其它位置的乳腺肿瘤。待治疗的乳腺癌可分类为已转移至选自骨、肺、肝或脑的位置。待治疗的乳腺癌可按选自以下的特征分类：转移性的、局限性的、区域性的、局部区域性的、局部晚期的、远处的、多中心的、两侧的、同侧的、对侧的、新诊断的、复发性的和不宜手术的。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物可用于在相对于普通群体而言具有乳腺癌发生风险升高的受试者中治疗或预防乳腺细胞增殖病症，或治疗或预防乳腺癌。相对于普通人群乳腺癌发生风险升高的受试者为乳腺癌家族史或个人史的女性受试者。相对于普通人群乳腺癌发生风险升高的受试者为具有BRCA1或BRCA2或两者中种系或自发性突变的女性受试者。相对于普通人群乳腺癌发生风险升高的受试者为具有乳腺癌家族史和BRCA1或BRCA2或两者中种系或自发性突变的女性受试者。相对于普通人群乳腺癌发生风险升高的受试者为超过30岁、超过40岁、超过50岁、超过60岁、超过70岁、超过80岁或超过90岁的女性。相对于普通人群乳腺癌发生风险升高的受试者为患有非典型乳腺增生、导管原位癌(DCIS)、管内癌、小叶原位癌(LCIS)、小叶瘤形成或乳腺0期生长或病变(例如0期或0级乳腺癌或原位癌)的受试者。
可按照Scarff-Bloom-Richardson系统，在组织学上对待治疗的乳腺癌进行分级，其中乳腺肿瘤被指定为1、2或3的有丝分裂计数评分；1、2或3的核多态性评分；1、2或3的小管形成评分；及3-9的Scarff-Bloom-Richardson总评分。可按照国际乳腺癌治疗协定组(International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer)，将待治疗的乳腺癌指定为选自1级、1-2级、2级、2-3级或3级的肿瘤级别。
可按照美国癌症联合委员会(AJCC) TNM分类系统，对待治疗的癌症分期，其中肿瘤(T)被指定为TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c或T4d期；其中局部淋巴结(N)被指定为NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b或N3c期；且其中远处转移(M)可被指定为MX、M0或M1期。可按照美国癌症联合委员会(AJCC)分类，将待治疗的癌症分期为I期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期或IV期。可按照AJCC分类将待治疗的癌症指定为GX级(例如无法评价的等级)、1级、2级、3级或4级。待治疗的癌症可按照pNX、pN0、PN0 (I-)、PN0 (I+)、PN0 (mol-)、PN0 (mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b或pN3c的AJCC病理分类(pN)分期。
待治疗的癌症可包括经测定直径小于或等于约2厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括经测定直径约2-约5厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括经测定直径大于或等于约3厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括经测定直径大于5厘米的肿瘤。可通过显微外观，将待治疗的癌症归类为高度分化、中等分化、分化差或未分化。可通过显微外观根据有丝分裂计数(例如细胞分裂的量)或核多态性(例如细胞的变化)对待治疗的癌症进行分类。可通过显微外观，将待治疗的癌症归类为与坏死区(例如濒死或变性细胞区)有关。待治疗的癌症可分类为具有异常核型、具有异常的染色体数或具有外观上是异常的一个或多个染色体。待治疗的癌症可分类为非整倍体、三倍体、四倍体或分类为具有变化的倍性。待治疗的癌症可分类为具有染色体易位、或完整染色体缺失或重复、或者染色体的一部分缺失、重复或扩增的区域。
待治疗的癌症可通过DNA细胞计数(DNA cytometry)、流式细胞术或图像细胞计数评价。待治疗的癌症可分型为具有10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%细胞分裂的合成期(例如细胞分裂的S期)的细胞。待治疗的癌症可分型为具有低S期级分或高S期级分。
本文所用“正常细胞”是不能归类为“细胞增殖病症”的部分的细胞。正常细胞没有可导致有害病况或疾病发生的不受控生长或异常生长或两者。优选正常细胞具有功能正常的细胞周期检验点控制机制。
本文所用“使细胞接触”是指其中化合物或其它物质组合物与细胞直接接触或充分接近以在细胞中诱导所需的生物作用的情况。
本文所用“候选化合物”是指已在或将在一个或多个体外或体内生物学测定中测试以确定该化合物是否可能在研究人员或临床医师所寻求的细胞、组织、系统、动物或人中诱发所需的生物学或医学反应的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物。候选化合物是本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物。生物学或医学反应可以是癌症的治疗。生物学或医学反应可以是细胞增殖病症的治疗或预防。体外或体内生物学测定可包括但不限于酶活性测定、电泳迁移率变动分析、报道基因测定、体外细胞存活力测定和本文所述的测定。
本文所用“单一疗法”是指向有需要的受试者给予单一活性化合物或治疗性化合物。优选单一疗法包括给予治疗有效量的活性化合物。例如，用本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物给予需要治疗癌症的受试者的癌症单一疗法。可将单一疗法与组合疗法进行对比，所述组合疗法中给予多种活性化合物的组合，优选组合的各组分以治疗有效量存在。一方面，用本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物的单一疗法在诱导所需的生物作用方面比组合疗法更有效。
本文所用“治疗”或“医治”描述了为了战胜疾病、病况或病症对患者的管理和护理，并包括给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物以减轻疾病、病况或病症的症状或并发症，或根除疾病、病况或病症。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物还可用于预防疾病、病况或病症。本文所用“预防”或“防止”描述了减轻或根除疾病、病况或病症的症状或并发症的发生。
本文所用术语“减轻”指描述病症的病征或症状的严重性籍此降低的过程。重要的是，病征或症状可被减轻而未被消除。在一个优选的实施方案中，给予本发明的药物组合物导致病征或症状消除，然而，消除不是必需的。预期有效剂量减轻病征或症状的严重性。例如，如果在多个部位的至少一个内癌症的严重性降低，则可出现在多个部位的病症(例如癌症)的病征或症状减轻。
本文所用术语“严重性”指描述癌症从癌前期或良性状态转变成恶性状态的潜力。备选地或者另外，严重性指描述癌症病期，例如按照TNM系统(被国际抗癌联盟(International Union Against Cancer) (UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC)承认)或通过其它行业公认的方法。癌症病期是指根据例如原发性肿瘤的部位、肿瘤大小、肿瘤数目和淋巴结牵涉(癌症扩散至淋巴结)等因素的癌症的程度或严重性。备选地或者另外，严重性是描述通过行业公知的方法的肿瘤分级(参见国家癌症学会(National Cancer Institute))。肿瘤分级是用于根据在显微镜下肿瘤看起来的异常程度及肿瘤可生长和扩散的快速程度将癌细胞分类的系统。在确定肿瘤分级时，考虑了许多因素，包括细胞的结构和生长方式。用来确定肿瘤分级的具体因素随癌症的各个类型而变化。严重性还描述了组织学分级，亦称分化，这是指肿瘤细胞类似于相同组织类型的正常细胞的程度(参见国家癌症学会)。此外，严重性还描述了核分级，这是指肿瘤细胞中核的大小与形状和正在分裂的肿瘤细胞的百分比(参见国家癌症学会)。
在本发明的另一个方面，严重性描述了肿瘤分泌生长因子、降解胞外基质、变成血管化、失去与并列组织的粘附或转移的程度。此外，严重性描述了原发性肿瘤所转移的部位的数目。最后，严重性包括治疗不同类型和部位的肿瘤的难度。例如，不宜手术的肿瘤、更易进入多个机体系统的癌症(血液系统和免疫系统肿瘤)和对传统治疗最具抵抗力的那些癌症被视为最严重。在这些情况下，延长受试者的预期寿命和/或减轻疼痛、降低癌性细胞的比例或将细胞局限于一个系统和改善癌症期/肿瘤分级/组织学分级/核分级被视为减轻癌症的病征或症状。
本文所用术语“症状”定义为疾病、病患、损伤或体内某种不适的适应症。症状被经历该症状的个体感觉或注意到，但不易为他人注意到。他人定义为非卫生保健专业人士。
本文所用术语“病征”亦定义为体内某种不适的适应症。但病征定义为可被医生、护士或其它卫生保健专业人士观察到的情况。
癌症是可引起几乎任何病征或症状的一类疾病。病征和症状将取决于癌症的位置、癌症的大小和影响附近器官或结构的程度。如果癌症扩散(转移)，则症状可出现在身体的不同部位。
当癌生长时，它开始压迫附近器官、血管和神经。这种压力造成癌症的某些病征和症状。如果癌症在关键部位，例如脑的某些部位，即使最小的肿瘤都可能引起早期症状。
但是有时癌症在不引起任何症状的位置上开始，直到癌生长到相当大。例如胰腺癌通常不生长到大得足以从体外触摸到。一些胰腺癌不引起症状，直到它们开始在神经附近周围生长(这引起头痛)。其它在胆管周围生长，这阻断胆汁流动，并导致称为黄疸的皮肤泛黄。到胰腺癌引起这些病征或症状的时候，它通常已接近晚期。
癌症还可引起例如发热、疲倦或体重减轻等症状。这可能是因为癌细胞用尽大部分机体能量供应或释放改变机体代谢的物质。或者癌症可引起免疫系统以产生这些症状的方式起作用。
有时，癌细胞释放物质到血流中，引起通常不被认为是由癌症引起的症状。例如，某些胰腺癌可释放物质，其引起腿静脉出现血凝块。一些肺癌产生激素样物质，其影响血钙水平，影响神经和肌肉，并引起衰弱和眩晕。
癌症呈现当存在各种癌细胞亚型时发生的几种普通病征或症状。大多数癌症患者将随其疾病在一定时间内体重减轻。10磅或更高的原因不明的(非有意的)体重减轻可能是癌症的第一病征，特别是胰腺癌、胃癌、食管癌和肺癌。
癌症伴发热极其常见，但通常见于疾病晚期。几乎所有癌症患者都在某一时间发生发热，尤其如果癌症或其治疗影响免疫系统，并且使机体更难以对抗感染。发热不太可能是癌症(例如白血病或淋巴瘤)的早期病征。
疲倦可以是作为癌症发展的重要症状。但是疲倦可发生在癌症(例如白血病)早期，或者如果癌症引起持续失血，如在某些结肠癌或胃癌中。
疼痛可以是某些癌症(例如骨癌或睾丸癌)的早期症状。但是疼痛最常见是疾病晚期的症状。
除皮肤癌(见下一部分)以外，一些内部癌症也可引起可观察到的皮肤病征。这些变化包括皮肤显现更暗沉(色素沉着)、黄色(黄疸)或红色(红斑)；搔痒或毛发过度生长。
备选地或者另外，癌症亚型呈现特殊的病征或症状。大便习惯或膀胱功能变化可能表明癌症的可能性。长期便秘、腹泻或大便大小改变可为结肠癌的病征。排尿疼痛、血尿或膀胱功能改变(例如更频繁或较不频繁的排尿)可能与膀胱癌或前列腺癌有关。
皮肤状况的改变或新皮肤状况的出现可能表明癌症。皮肤癌可能出血，并且看起来像未愈合的溃疡。口腔长时期溃疡可能为口癌，尤其在吸烟、咀嚼烟草或经常喝酒的患者中。阴茎或阴道溃疡可能是感染或早期癌症的病征。
不正常的出血或排血可能表明癌症。不正常出血可发生在早期或晚期癌症中。痰(粘痰)血可为肺癌的病征。便血(或暗色或黑色便)可能是结肠癌或直肠癌的病征。宫颈癌或子宫内膜(子宫内衬)癌可引起阴道出血。血尿可为膀胱癌或肾癌的病征。从乳头排血可为乳腺癌的病征。
乳腺或机体其它部位的增厚或肿块可能表明存在癌症。许多癌症可通过皮肤(大多在乳腺、睾丸、淋巴结(腺)和机体的软组织中)触摸到。肿块或增厚可为癌症的早期或晚期病征。任何肿块或增厚都可以说明有癌症，尤其如果是新形成的或尺寸在增大。
消化不良或吞咽困难可能表明癌症。虽然这些症状通常具有其它原因，但消化不良或吞咽问题可为食管癌、胃癌或咽(咽喉)癌的病征。
疣或痣的最新变化可能说明有癌症。颜色、大小或形状变化或失去其明确界线的任何疣、痣或雀斑表明可能发生癌症。例如，皮肤病变可能是黑素瘤。
久咳或声嘶可能说明有癌症。无法治愈的咳嗽可为肺癌的病征。声嘶可为喉(voice box)癌或甲状腺癌的病征。
虽然上列病征和症状是伴随癌症所见到的较常见的病征和症状，但是还有许多不太常见和未列于本文的其它病征和症状。然而，本发明考虑并包括所有行业公认的癌症的病征和症状。
治疗癌症可导致肿瘤大小减小。肿瘤大小减小亦可称为“肿瘤消退”。优选相对于其治疗前的大小，在治疗后肿瘤大小减小5%或更多；更优选肿瘤大小减小10%或更多；更优选减小20%或更多；更优选减小30%或更多；更优选减小40%或更多；甚至更优选减小50%或更多；最优选减小大于75%或更多。肿瘤大小可通过任何可再现的测量方法测量。肿瘤大小可按肿瘤直径测量。
治疗癌症可导致肿瘤体积减小。优选相对于其治疗前的大小，在治疗后肿瘤体积减小5%或更多；更优选肿瘤体积减小10%或更多；更优选减小20%或更多；更优选减小30%或更多；更优选减小40%或更多；甚至更优选减小50%或更多；最优选减小大于75%或更多。肿瘤体积可通过任何可再现的测量方法测量。
治疗癌症导致肿瘤数目减少。优选相对于治疗前的数目，在治疗后肿瘤数目减少5%或更多；更优选肿瘤数目减少10%或更多；更优选减少20%或更多；更优选减少30%或更多；更优选减少40%或更多；甚至更优选减少50%或更多；最优选减少大于75%。肿瘤数目可通过任何可再现的测量方法测量。肿瘤数目可通过计数肉眼或以特定放大倍数可见的肿瘤来测量。优选特定的放大倍数为2x、3x、4x、5x、10x或50x。
治疗癌症可导致远离原发性肿瘤部位的其它组织或器官中转移性病变的数目减少。优选相对于治疗前的数目，在治疗后转移性病变的数目减少5%或更多；更优选转移性病变的数目减少10%或更多；更优选减少20%或更多；更优选减少30%或更多；更优选减少40%或更多；甚至更优选减少50%或更多；最优选减少大于75%。转移性病变的数目可通过任何可再现的测量方法测量。转移性病变的数目可通过计数肉眼或以特定放大倍数可见的转移性病变来测定。优选特定放大倍数为2x、3x、4x、5x、10x或50x。
与只接受载体的群体相比，治疗癌症可导致受治疗受试者群体的平均生存时间延长。优选平均生存时间延长超过30天；更优选超过60天；更优选超过90天；最优选超过120天。群体平均生存时间的延长可通过任何可再现的方法测量。例如，可通过计算群体在开始用活性化合物治疗后的平均生存期长度，来测量群体平均生存时间的延长。例如，还可通过计算群体在完成用活性化合物的第一轮治疗后的平均生存期长度，来测量群体平均生存时间的延长。
与未治疗的受试者群体相比，治疗癌症可导致受治疗受试者群体的平均生存时间延长。优选平均生存时间延长超过30天；更优选超过60天；更优选超过90天；最优选超过120天。群体平均生存时间的延长可通过任何可再现的方法测量。例如，可通过计算群体在开始用活性化合物治疗后的平均生存期长度，来测量群体平均生存时间的延长。例如，还可通过计算群体在完成用活性化合物的第一轮治疗后的平均生存期长度，来测量群体平均生存时间的延长。
与接受不是本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物的单一疗法的群体相比，治疗癌症可导致受治疗受试者群体的平均生存时间延长。优选平均生存时间延长超过30天；更优选超过60天；更优选超过90天；最优选超过120天。群体平均生存时间的延长可通过任何可再现的方法测量。例如，可通过计算群体在开始用活性化合物治疗后的平均生存期长度，来测量群体平均生存时间的延长。例如，还可通过计算群体在完成用活性化合物的第一轮治疗后的平均生存期长度，来测量群体平均生存时间的延长。
与只接受载体的群体相比，治疗癌症可导致受治疗受试者群体的死亡率降低。与未治疗群体相比，治疗癌症可导致受治疗受试者群体的死亡率降低。与接受不是本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物的单一疗法相比，治疗癌症可导致受治疗受试者群体的死亡率降低。优选死亡率降低大于2%；更优选大于5%；更优选大于10%；最优选大于25%。受治疗受试者群体的死亡率的降低可通过任何可再现的方法测量。例如，可通过计算在开始用活性化合物治疗后群体的每单位时间疾病相关死亡的平均数，来测量群体死亡率的降低。例如，还可通过计算在完成用活性化合物的第一轮治疗后群体的每单位时间疾病相关死亡的平均数，来测量群体死亡率的降低。
治疗癌症可导致肿瘤生长速率降低。优选相对于治疗前的数目，在治疗后肿瘤生长速率降低至少5%；更优选肿瘤生长速率降低至少10%；更优选降低至少20%；更优选降低至少30%；更优选降低至少40%；更优选降低至少50%；甚至更优选降低至少50%；最优选降低至少75%。肿瘤生长速率可通过任何可再现的测量方法测量。可按照每单位时间肿瘤直径的变化来测量肿瘤生长速率。
治疗癌症可导致肿瘤再生长降低。优选在治疗后，肿瘤再生长小于5%；更优选肿瘤再生长小于10%；更优选小于20%；更优选小于30%；更优选小于40%；更优选小于50%；甚至更优选小于50%；最优选小于75%。肿瘤再生长可通过任何可再现的测量方法测量。例如，通过测量在治疗后既有肿瘤皱缩之后肿瘤直径的增加，来测量肿瘤再生长。通过在治疗终止后肿瘤不能重新出现，表明肿瘤再生长降低。
治疗或预防细胞增殖病症可导致细胞增殖速率降低。优选在治疗后，细胞增殖速率降低至少5%；更优选至少10%；更优选至少20%；更优选至少30%；更优选至少40%；更优选至少50%；甚至更优选至少50%；最优选达至少75%。细胞增殖速率可通过任何可再现的测量方法测量。例如，通过测量每单位时间组织样品中分裂细胞的数目，来测量细胞增殖速率。
治疗或预防细胞增殖病症可导致增殖性细胞的比例降低。优选在治疗后，增殖性细胞的比例降低至少5%；更优选至少10%；更优选至少20%；更优选至少30%；更优选至少40%；更优选至少50%；甚至更优选至少50%；最优选至少75%。增殖性细胞的比例可通过任何可再现的测量方法测量。优选例如通过定量测定相对于组织样品中非分裂细胞数目的分裂细胞数目，来测量增殖性细胞的比例。增殖性细胞的比例可相当于有丝分裂指数。
治疗或预防细胞增殖病症可导致细胞增殖区或区域的大小减小。优选相对于其治疗前的大小，在治疗后细胞增殖区或区域的大小减小至少5%；更优选减小至少10%；更优选减小至少20%；更优选减小至少30%；更优选减小至少40%；更优选减小至少50%；甚至更优选减小至少50%；最优选减小至少75%。细胞增殖区或区域的大小可通过任何可再现的测量方法测量。细胞增殖区或区域的大小可以细胞增殖区或区域的直径或宽度来测量。
治疗或预防细胞增殖病症可导致具有异常外表或形态的细胞的数目或比例降低。优选相对于其治疗前的大小，在治疗后具有异常形态的细胞的数目降低至少5%；更优选降低至少10%；更优选降低至少20%；更优选降低至少30%；更优选降低至少40%；更优选降低至少50%；甚至更优选降低至少50%；最优选降低至少75%。异常的细胞外表或形态可通过任何可再现的测量方法测量。异常的细胞形态可通过显微术(例如使用倒置组织培养显微镜)来测量。异常的细胞形态可呈核多态性的形式。
本文所用术语“选择性地”意指趋于以在一个群体中比在另一个群体中更高的频率发生。比较群体可为细胞群。优选本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物选择性地对癌细胞或癌前细胞起作用，但不对正常细胞起作用。优选本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物选择性地起调节一种分子靶(例如靶激酶)但不显著调节另一种分子靶(例如非靶激酶)的作用。本发明还提供用于选择性地抑制酶(例如激酶)的活性的方法。优选如果事件在A群中比在B群中更频繁地发生大于2倍，则相对于B群，事件选择性地发生在A群中。如果事件在A群中更频繁地发生大于5倍，则事件选择性地发生。如果事件在A群中更频繁地发生大于10倍，则事件选择性地发生；更优选与B群相比，在A群中频繁发生大于50倍；甚至更优选大于100倍；最优选大于1000倍。例如，如果在癌细胞中比在正常细胞中频繁发生细胞死亡大于两倍，则细胞死亡可称为在癌细胞中选择性地发生。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物可调节分子靶(例如靶激酶)的活性。调节是指刺激或抑制分子靶的活性。优选如果本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物刺激或抑制分子靶的活性是相对于在相同条件但只是不存在所述化合物下的分子靶的活性的至少2倍，则它调节分子靶的活性。更优选如果本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物刺激或抑制分子靶的活性是相对于在相同条件但只是不存在所述化合物下的分子靶的活性至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍，则它调节分子靶的活性。分子靶的活性可通过任何可再现的方法测量。分子靶的活性可在体外或体内测量。例如，分子靶的活性可体外通过酶活性测定法或DNA结合测定法来测量，或者分子靶的活性可通过体内测定报道基因的表达来测量。
如果加入本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物不刺激或抑制分子靶的活性是相对于在相同条件但只是不存在所述化合物下的分子靶的活性的大于10%，则所述化合物不显著调节分子靶的活性。
本文所用术语“同工酶选择性”意指与酶的第二同工型相比，优先抑制或刺激酶的第一同工型(例如与激酶同工酶β相比，优先抑制或刺激激酶同工酶α)。优选在实现生物作用所需的剂量中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物显示最低4倍差异、优选10倍差异、更优选50倍差异。优选本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物显示横跨抑制范围的这种差异，并且对于目标分子靶，差异以IC50(即50%抑制)例示。
将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物给予细胞或有需要的受试者可导致目标激酶活性的调节(即刺激或抑制)。
本发明提供评价本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物的生物活性的方法。在一种方法中，可利用基于酶活性的测定法。在一种特定的酶活性测定法中，酶活性来自激酶。本文所用“激酶”是指这样的一大类酶，其催化来自ATP的γ-磷酸转移到蛋白质和肽的Ser/Thr或Tyr侧链的羟基上并且密切参与控制许多重要细胞功能(或许最值得注意的是：信号转导、分化和增殖)。估计在人体中有大约2,000种不同的蛋白质激酶，尽管这些激酶的每一种使特定的蛋白质/肽底物磷酸化，但它们所有都在高度保守的袋中结合相同的第二底物ATP。约50%的已知癌基因产物是蛋白质酪氨酸激酶(PTK)，并且已表明其激酶活性导致细胞转化。优选所测定的激酶是酪氨酸激酶。
在所公开的测定法中可测量由本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物引起的酶活性的改变。酶活性的改变可通过某些底物磷酸化的程度进行表征。本文所用“磷酸化”是指将磷酸基团加入底物(包括蛋白质和有机分子)中；并且在蛋白质生物活性的调节中起重要作用。优选所测定和测量的磷酸化包括将磷酸基团加入酪氨酸残基中。底物可为肽或蛋白质。
在一些测定法中，使用免疫试剂，例如抗体和抗原。
在一些测定法中，在测量酶活性时可利用荧光。本文所用“发荧光”是指这样的过程：由于分子吸收较高能量的传入光子，因此所述相同分子通过该过程发射光子。实施例中描述了用于评价所公开的化合物的生物活性的具体方法。
本文所用c-Met的活性是指通过c-Met进行的任何生物功能或活性。例如，c-Met的功能包括下游靶蛋白的磷酸化。c-Met的其它功能包括自身磷酸化、衔接物蛋白质(例如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2和c-Cbl)的结合和信号转导蛋白(例如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1和2和FAK)的活化。
将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物给予细胞或有需要的受试者导致胞内靶(例如底物)活性的调节(即刺激或抑制)。可用本发明的化合物调节的几种胞内靶包括但不限于衔接物蛋白质例如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2和c-Cbl及信号转导蛋白例如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1和2和FAK。
激活是指使物质组合物(例如蛋白质或核酸)置于适于进行所需生物功能的状态。能够被激活的物质组合物也具有未活化的状态。活化的物质组合物可具有抑制性或刺激性生物功能或两者兼有。
升高是指物质组合物(例如蛋白质或核酸)的所需生物活性提高。升高可通过增加物质组合物的浓度来实现。
本文所用“细胞周期检验点途径”是指参与细胞周期检验点调节的生物化学途径。细胞周期检验点途径可能对包括细胞周期检验点的一种或多种功能具有刺激或抑制作用或两者。细胞周期检验点途径由至少两种物质组合物(优选蛋白质)组成，这两种有助于调节细胞周期检验点。细胞周期检验点途径可通过细胞周期检验点途径的一个或多个成员的活化而被激活。优选细胞周期检验点途径为生物化学信号转导途径。
本文所用“细胞周期检验点调节剂”是指可至少部分在细胞周期检验点的调节中起作用的物质组合物。细胞周期检验点调节剂可能对包括细胞周期检验点的一种或多种功能具有刺激或抑制作用或两者。细胞周期检验点调节剂可以是蛋白质或不是蛋白质。
治疗癌症或细胞增殖病症可导致细胞死亡，优选细胞死亡导致减少群体中至少10%的细胞数目。更优选细胞死亡意指减少至少20%；更优选减少至少30%；更优选减少至少40%；更优选减少至少50%；最优选减少至少75%。群体中细胞的数目可通过任何可再现的方法测量。群体中细胞的数目可通过荧光激活细胞分选法(fluorescence activated cell sorting，FACS)、免疫荧光显微术和光学显微术测量。测量细胞死亡的方法如Li等，Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5)：2674-8，2003所示。一方面，细胞死亡因细胞凋亡而发生。
优选有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物对正常细胞没有明显的细胞毒性。如果给予治疗有效量的化合物不会诱导超过10%正常细胞的细胞死亡，则治疗有效量的化合物对正常细胞没有明显的细胞毒性。如果给予治疗有效量的化合物不会诱导超过10%正常细胞的细胞死亡，则治疗有效量的化合物不明显影响正常细胞的存活力。一方面，细胞死亡因细胞凋亡而发生。
使细胞与本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物接触，可在癌细胞中选择性地诱导或激活细胞死亡。将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物给予有需要的受试者可在癌细胞中选择性地诱导或激活细胞死亡。使细胞与本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物接触可在受细胞增殖病症影响的一种或多种细胞中选择性地诱导细胞死亡。优选将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物给予有需要的受试者在受细胞增殖病症影响的一种或多种细胞中选择性地诱导细胞死亡。
本发明涉及通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物给予有需要的受试者以治疗或预防癌症的方法，其中给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物导致以下一个或多个方面：细胞在细胞周期的G1和/或S期中蓄积、癌细胞中通过细胞死亡而在正常细胞中又无显著量细胞死亡的细胞毒性、在动物中的抗肿瘤活性(其治疗指数至少为2)和细胞周期检验点的活化。本文所用“治疗指数”是最大耐受剂量除以有效剂量。
有关本文论述的已知技术或等同技术的详细说明，本领域的技术人员可参考通用参考教材。这些教材包括Ausubel等, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)；Sambrook等, Molecular Cloning, A Laboratory Manual (第3版), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)；Coligan等, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.；Enna等, Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.；Fingl等, The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 第18版(1990)。当然，在制备或利用本发明的方面也可参考这些教材。
本文所用“组合疗法”或“共同疗法”包括给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物和至少第二药剂作为欲提供这些治疗剂共同作用的有益效果的具体治疗方案的部分。组合的有益效果包括但不限于因治疗剂组合所致药代动力学或药效学的共同作用。组合给予这些治疗剂通常在确定的一段时间(通常根据所选组合为数分钟、数小时、数天或数周)内进行。“组合疗法”可意指包括、但通常无意包括给予这些治疗剂的两种或更多种作为单独的单一疗法方案的部分，其附带和任意地产生本发明的组合。
“组合疗法”意欲包括以序贯方式给予这些治疗剂，其中各个治疗剂在不同时间给予，以及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或至少两种治疗剂。可通过例如给予受试者有固定比率的各治疗剂的单一胶囊剂或多个各治疗剂的单一胶囊剂，来实现基本上同时给予。各治疗剂序贯给予或基本上同时给予可通过任何合适的途径实现，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内内途径和通过粘膜组织直接吸收。可通过相同的途径或不同的途径给予治疗剂。例如，所选组合的第一治疗剂可通过静脉内注射给予，而组合的其它治疗剂可口服给予。或者，例如，所有治疗剂可口服给予，或所有治疗剂可通过静脉内注射给予。给予治疗剂的顺序并不严格关键。
“组合疗法”还包括给予与其它生物活性成分和非药物疗法(例如手术或放射治疗)进一步组合的上述治疗剂。在组合疗法还包括非药物治疗的情况下，非药物治疗可在任何合适的时间进行，只要实现治疗剂和非药物治疗组合的共同作用的有益效果。例如，在合适的情况下，当暂时从治疗剂的给予中除去非药物治疗或许达数天或甚至数周，仍可实现有益效果。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可与第二化疗治疗药组合给予。第二化疗治疗药(亦称为抗肿瘤药或抗增殖药)可为烷化剂；抗生素；抗代谢药；戒毒药；干扰素；多克隆或单克隆抗体；EGFR抑制剂；HER2抑制剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；激素；有丝分裂抑制剂；MTOR抑制剂；多激酶抑制剂；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；VEGF/VEGFR抑制剂；紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香酶抑制剂、蒽环类、微管靶向药物、拓扑异构酶毒药、分子靶或酶抑制剂(例如激酶抑制剂)、胞苷类似物药物或列于www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp的任何化学治疗药、抗肿瘤药或抗增殖药。
示例性的烷化剂包括但不限于环磷酰胺(Cytoxan；Neosar)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、美法仑(Alkeran)、卡莫司汀(BiCNU)、白消安(Busulfex)、洛莫司汀(CeeNU)、达卡巴嗪(DTIC-Dome)、奥沙利铂(Eloxatin)、卡莫司汀(Gliadel)、异环磷酰胺(Ifex)、氮芥(Mustargen)、白消安(Myleran)、卡铂(Paraplatin)、顺铂(CDDP、Platinol)、替莫唑胺(Temodar)、塞替派(Thioplex)、苯达莫司汀(Treanda)或链佐星(Zanosar)。
示例性的抗生素包括但不限于多柔比星(Adriamycin)、多柔比星脂质体(Doxil)、米托蒽醌(Novantrone)、博来霉素(Blenoxane)、柔红霉素(Cerubidine)、柔红霉素脂质体(DaunoXome)、放射菌素D (Cosmegen)、表柔比星(Ellence)、伊达比星(Idamycin)、普卡霉素(Mithracin)、丝裂霉素(Mutamycin)、喷司他丁(Nipent)或戊柔比星(Valstar)。
示例性的抗代谢药包括但不限于氟尿嘧啶(Adrucil)、卡培他滨(Xeloda)、羟基脲(Hydrea)、巯基嘌呤(Purinethol)、培美曲塞(Alimta)、氟达拉滨(Fludara)、奈拉滨(Arranon)、克拉屈滨(Cladribine Novaplus)、氯法拉滨(Clolar)、阿糖胞苷(Cytosar-U)、地西他滨(Dacogen)、阿糖胞苷脂质体(DepoCyt)、羟基脲(Droxia)、普拉曲沙(Folotyn)、氟尿苷(FUDR)、吉西他滨(Gemzar)、克拉屈滨(Leustatin)、氟达拉滨(Oforta)、甲氨蝶呤(MTX、Rheumatrex)、甲氨蝶呤(Trexall)、硫鸟嘌呤(Tabloid)、TS-1或阿糖胞苷(Tarabine PFS)。
示例性的戒毒药包括但不限于氨磷汀(Ethyol)或美司钠(Mesnex)。
示例性的干扰素包括但不限于干扰素α-2b (Intron A)或干扰素α-2a (Roferon-A)。
示例性的多克隆或单克隆抗体包括但不限于曲妥珠单抗(Herceptin)、奥法本单抗(Arzerra)、贝伐单抗(Avastin)、利妥昔单抗(Rituxan)、西妥昔单抗(Erbitux)、帕尼单抗(Vectibix)、托西莫单抗/碘131托西莫单抗(Bexxar)、阿仑珠单抗(Campath)、ibritumomab (Zevalin、In-111、Y-90 Zevalin)、吉妥珠单抗(Mylotarg)、依库珠单抗(Soliris)或地诺单抗(denosumab)。
示例性的EGFR抑制剂包括但不限于吉非替尼(Iressa)、拉帕替尼(Tykerb)、西妥昔单抗(Erbitux)、埃罗替尼(Tarceva)、帕尼单抗(Vectibix)、PKI-166、卡纳替尼(CI-1033)、马妥珠单抗(Emd7200)或EKB-569。
示例性的HER2抑制剂包括但不限于曲妥珠单抗(Herceptin)、拉帕替尼(Tykerb)或AC-480。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括但不限于伏林司他(Zolinza)。
示例性的激素包括但不限于他莫昔芬(Soltamox、Nolvadex)、雷洛昔芬(Evista)、甲地孕酮(Megace)、亮丙瑞林(Lupron、Lupron Depot、Eligard、Viadur)、氟维司群(Faslodex)、来曲唑(Femara)、曲普瑞林(Trelstar LA、Trelstar Depot)、依西美坦(Aromasin)、戈舍瑞林(Zoladex)、比卡鲁胺(Casodex)、阿那曲唑(Arimidex)、氟甲睾酮(Androxy、Halotestin)、甲孕酮(Provera、Depo-Provera)、雌莫司汀(Emcyt)、氟他胺(Eulexin)、托瑞米芬(Fareston)、地加瑞克(Firmagon)、尼鲁米特(Nilandron)、阿巴瑞克(Plenaxis)或睾内酯(Teslac)。
示例性的有丝分裂抑制剂包括但不限于紫杉醇(Taxol、Onxol、Abraxane)、多西他赛(Taxotere)、长春新碱(Oncovin、Vincasar PFS)、长春碱(Velban)、依托泊苷(Toposar、Etopophos、VePesid)、替尼泊苷(Vumon)、伊沙匹隆(Ixempra)、诺考达唑、埃坡霉素、长春瑞滨(Navelbine)、喜树碱(CPT)、伊立替康(Camptosar)、托泊替康(Hycamtin)、安吖啶或层状素D (LAM-D)。
示例性的MTOR抑制剂包括但不限于依维莫司(Afinitor)或坦罗莫司(Torisel)、雷帕鸣、ridaforolimus或AP23573。
示例性的多激酶抑制剂包括但不限于索拉非尼(Nexavar)、舒尼替尼(Sutent)、BIBW 2992、E7080、Zd6474、PKC-412、莫替沙尼(motesanib)或AP24534。
示例性的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括但不限于芦波妥林、依立卢/盐酸法舒地尔(easudil hydrochloride)、黄酮吡多、塞利西利(CYC202、Roscovitrine)、SNS-032 (BMS-387032)、Pkc412、苔藓抑素、KAI-9803、SF1126、VX-680、Azd1152、Arry-142886 (AZD-6244)、SCIO-469、GW681323、CC-401、CEP-1347或PD 332991。
示例性的酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于埃罗替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、伊马替尼(Gleevec)、索拉非尼(Nexavar)、舒尼替尼(Sutent)、曲妥珠单抗(Herceptin)、贝伐单抗(Avastin)、利妥昔单抗(Rituxan)、拉帕替尼(Tykerb)、西妥昔单抗(Erbitux)、帕尼单抗(Vectibix)、依维莫司(Afinitor)、阿仑珠单抗(Campath)、吉妥珠单抗(Mylotarg)、坦罗莫司(Torisel)、帕唑帕尼(Votrient)、达沙替尼(Sprycel)、尼洛替尼(Tasigna)、伐他拉尼(Ptk787、ZK222584)、CEP-701、SU5614、MLN518、XL999、VX-322、Azd0530、BMS-354825、SKI-606、CP-690、AG-490、WHI-P154、WHI-P131、AC-220或AMG888。
示例性的VEGF/VEGFR抑制剂包括但不限于贝伐单抗(Avastin)、索拉非尼(Nexavar)、舒尼替尼(Sutent)、雷珠单抗、培加他尼或凡德他尼(vandetinib)。
示例性的微管靶向药物包括但不限于紫杉醇、多西他赛、长春新碱(vincristin)、长春碱(vinblastin)、诺考达唑、埃坡霉素和诺维本。
示例性的拓扑异构酶毒药包括但不限于替尼泊苷、依托泊苷、阿霉素、喜树碱、柔红霉素、放射菌素D、米托蒽醌、安吖啶、表柔比星和伊达比星。
示例性的紫杉烷类或紫杉烷衍生物包括但不限于紫杉醇和多西他赛。
示例性的通用化学疗治药、抗肿瘤药、抗增殖药包括但不限于六甲蜜胺(Hexalen)、异维A酸(Accutane、Amnesteem、Claravis、Sotret)、维A酸(Vesanoid)、阿扎胞苷(Vidaza)、硼替佐米(Velcade)、天冬酰胺酶(Elspar)、左旋咪唑(Ergamisol)、米托坦(Lysodren)、丙卡巴肼(Matulane)、培门冬酶(Oncaspar)、地尼白介素-毒素连接物(Ontak)、卟吩姆(Photofrin)、阿地白介素(Proleukin)、来那度胺(Revlimid)、贝沙罗汀(Targretin)、沙利度胺(Thalomid)、坦罗莫司(Torisel)、三氧化二砷(Trisenox)、维替泊芬(Visudyne)、含羞草素(Leucenol)、(1M替加氟-0.4 M 5-氯-2,4-二羟基嘧啶-1 M氧嗪酸钾)或洛伐他汀。
另一方面，第二化学治疗药可为细胞因子例如G-CSF (粒细胞集落刺激因子)。另一方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可与放射疗法组合给予。放射疗法还可与本发明的化合物和本文所述的另一种化学治疗药组合作为多药剂疗法的部分给予。在又一方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可与标准化学疗法组合组合给予，所述化学疗法组合例如但不限于CMF (环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF (环磷酰胺、阿霉素和5-氟尿嘧啶)、AC (阿霉素和环磷酰胺)、FEC (5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)、ACT或ATC (阿霉素、环磷酰胺和紫杉醇)、利妥昔单抗、Xeloda (卡培他滨)、顺铂(CDDP)、卡铂、TS-1 (1:0.4:1摩尔比率的替加氟、吉美斯特和otastat potassium)、喜树碱-11 (CPT-11、伊立替康或Camptosar™)或CMFP (环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和泼尼松)。
在优选的实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物可与酶(例如受体酶或非受体激酶)的抑制剂一起给予。本发明的受体酶和非受体激酶为例如酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。本发明的激酶抑制剂是小分子、多核酸、多肽或抗体。
示例性的激酶抑制剂包括但不限于贝伐单抗(靶向VEGF)、BIBW 2992 (靶向EGFR和Erb2)、西妥昔单抗/爱必妥(靶向Erb1)、伊马替尼/格列卫(Gleevic) (靶向Bcr-Abl)、曲妥珠单抗(靶向Erb2)、吉非替尼/易瑞沙(靶向EGFR)、雷珠单抗(靶向VEGF)、培加他尼(靶向VEGF)、埃罗替尼/它赛瓦(靶向Erb1)、尼洛替尼(靶向Bcr-Abl)、拉帕替尼(靶向Erb1和Erb2/Her2)、GW-572016/二甲苯磺酸拉帕替尼(靶向HER2/Erb2)、帕尼单抗/Vectibix (靶向EGFR)、凡德他尼(靶向RET/VEGFR)、E7080 (多个靶包括RET和VEGFR)、赫赛汀(靶向HER2/Erb2)、PKI-166 (靶向EGFR)、卡纳替尼/CI-1033 (靶向EGFR)、舒尼替尼/SU-11464/Sutent (靶向EGFR和FLT3)、马妥珠单抗/Emd7200 (靶向EGFR)、EKB-569 (靶向EGFR)、Zd6474 (靶向EGFR和VEGFR)、PKC-412 (靶向VEGR和FLT3)、伐他拉尼/Ptk787/ZK222584 (靶向VEGR)、CEP-701 (靶向FLT3)、SU5614 (靶向FLT3)、MLN518 (靶向FLT3)、XL999 (靶向FLT3)、VX-322 (靶向FLT3)、Azd0530 (靶向SRC)、BMS-354825 (靶向SRC)、SKI-606 (靶向SRC)、CP-690 (靶向JAK)、AG-490 (靶向JAK)、WHI-P154 (靶向JAK)、WHI-P131 (靶向JAK)、索拉非尼/Nexavar (靶向RAF激酶、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT、FLT-3和RET)、达沙替尼/Sprycel (BCR/ABL和Src)、AC-220 (靶向Flt3)、AC-480 (靶向所有HER蛋白、“panHER”)、二磷酸莫替沙尼(靶向VEGF1-3、PDGFR和c-kit)、地舒单抗(靶向RANKL、抑制SRC)、AMG888 (靶向HER3)和AP24534 (多个靶包括Flt3)。
示例性的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括但不限于雷帕鸣(靶向mTOR/FRAP1)、Deforolimus (靶向mTOR)、Certican/依维莫司(靶向mTOR/FRAP1)、AP23573 (靶向mTOR/FRAP1)、依立卢/盐酸法舒地尔(靶向RHO)、黄酮吡多(靶向CDK)、塞利西利/CYC202/Roscovitrine (靶向CDK)、SNS-032/BMS-387032 (靶向CDK)、芦波妥林(靶向PKC)、Pkc412 (靶向PKC)、苔藓抑素(靶向PKC)、KAI-9803 (靶向PKC)、SF1126 (靶向PI3K)、VX-680 (靶向Aurora激酶)、Azd1152 (靶向Aurora激酶)、Arry-142886/AZD-6244 (靶向MAP/MEK)、SCIO-469 (靶向MAP/MEK)、GW681323 (靶向MAP/MEK)、CC-401 (靶向JNK)、CEP-1347 (靶向JNK)和PD 332991 (靶向CDK)。
实施例
下面提供实施例以进一步说明本发明的不同特征。实施例还说明了实施本发明的有用方法。这些实施例不限制所要求保护的本发明。
制备式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb化合物(包括(+)-顺式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮、(-)-顺式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮、(+)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮和(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮)的实例及其单独或与治疗有效量的第二抗增殖药组合的用途描述于WO2006/086484、US 7,713,969和US 20100221251，其每一个均通过引用以其整体予以结合用于所有目的。
实施例1
湿法制粒
在包括叶轮转速250 rpm和切碎机转速3000 rpm的条件下，采用高剪切制粒机VG-10 (由Powrex corp.制造)，将经粉碎粒径以50%累积颗粒直径而言为1.9 μm、以90%累积颗粒直径而言为5.5 μm的3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮(796.7 g)、乳糖一水合物(832.4 g)、交联羧甲纤维素纳(127.4 g)和羟丙基纤维素(45.5 g)混合3分钟。在另加入纯净水(981.5 g)后，将混合物在包括250 rpm和切碎机转速3000 rpm的条件下捏和3分钟，得到粗制粒料。将这些使用筛磨Comil QC-194 (由Powrex corp.制造)造粒，并使用流化床制粒机Flow Coater NFLO-5/2SJ (由Freund Corp.制造)，在包括90℃通气温度的条件下干燥直到产物温度变成55℃。使用筛磨Comil QC-194 (由Powrex corp.制造)进行筛分得到粒料。使用V-blender TVC (5 L) (由TOKUJU CO.，LTD.制造)，将所得粒料与硬脂酸镁(18.2 g)一起掺和，得到用于压片的粒料。
片剂
使用压片机VEL5 0312SW2MZ (由KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)以10 kN的压片压力，将段落(1)中得到的用于压片的粒料压片，得到片重为280 mg的片芯片剂。在用于薄膜包衣的包衣机HCT-Labo (由Freund Corp.制造)中，向所得片芯片剂喷射包衣剂溶液，所述溶液包含羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、滑石粉和氧化铁红，得到标题的片剂。对所得片剂进行溶出度试验。试验结果见表2。
实施例2
湿法制粒
在包括叶轮转速580 rpm和切碎机转速3000 rpm的条件下，使用高剪切制粒机VG-5 (由Powrex corp.制造)，将经粉碎粒径以50%累积颗粒直径而言为1.8 μm、以90%累积颗粒直径而言为6.1 μm的3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮(306 g)、乳糖一水合物(311.6 g)和交联羧甲纤维素纳(71.4 g)混合3分钟。
在加入羟丙基纤维素水溶液(357.1 g)后，在包括280 rpm和切碎机转速3000 rpm的条件下，将混合物捏和6分钟，得到粗制粒料。使用流化床制粒机Flow Coater NFLO-5/2SJ (由Freund Corp.制造)在包括90℃通气温度的条件下将这些粒料干燥，直到产物温度变成55℃。使用筛磨Comil QC-U10 (由Powrex corp.制造)进行筛分，得到粒料。使用V-blender S-3-S (由TOKUJU CO.，LTD制造)，将所得粒料用硬脂酸镁(5.9 g)一起掺和，得到用于压片的粒料。
片剂
使用旋转压片机VEL5 0312SW2MZ (由KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)以18 kN的压片压力，将在段落(1)中所得到的用于压片的粒料压片，得到片重为420 mg的片芯片剂。在用于薄膜包衣的包衣机HCT-Labo (由Freund Corp.制造)中，向所得片芯片剂喷射包衣剂溶液，所述溶液包含羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、滑石粉和氧化铁红，得到标题的片剂。对所得片剂进行溶出度试验。试验结果见表2。
比较实施例1
直接压制方法
使用V-blender，将经粉碎粒径以50%累积颗粒直径而言为1.8 μm、以90%累积颗粒直径而言为6.1 μm的3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮(450 g)、D-甘露糖醇(537.0 g)和交联羧甲纤维素纳(52.5 g)预混合15分钟，然后使用筛磨Comil QC-U10 (由Powrex corp.制造)过筛。在加入硬脂酸镁(10.5 g)后，将混合物再次在V-blender中混合15分钟，得到混合粉料。
使用旋转压片机VEL5 0312SW2MZ (由KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)以18 kN的压片压力，将所得混合粉料压片，得到片重为420 mg的片芯片剂。在用于薄膜包衣的包衣机HCT-Labo (由Freund Corp.制造)中，向所得片芯片剂喷射包衣剂溶液，所述溶液包含羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、滑石粉和氧化铁红，得到标题的片剂。对所得片剂进行溶出度试验。试验结果见表2。
比较实施例2
干法制粒方法
将经粉碎粒径以50%累积颗粒直径而言为1.8 μm、以90%累积颗粒直径而言为6.1 μm的3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮(720 g)、乳糖一水合物(589.0 g)、结晶纤维素/轻质无水硅酸混合物(252.2 g)、交联羧甲纤维素纳(84.0 g)和月桂基硫酸钠(18.0 g)在V-blender中预混合15分钟，然后使用筛磨Comil QC-U10 (由Powrex corp.制造)过筛。在加入硬脂酸镁(16.6 g)后，将混合物再次在V-blender 中混合15分钟，得到混合粉料。
使用旋转压片机Vergo 0524SS1AX (由KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)以8-30 kN的压片压力，将所得混合粉料压片，得到片重为420 mg的预压片。使用筛磨Comil QC-U10 (由Powrex corp.制造)，将所得预压片依大小筛分，得到用于压片的粒料。
使用旋转压片机VEL5 0312SW2MZ (由KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)以18 kN的压片压力，将所得用于压片的粒料压片，得到片重为420 mg的片芯片剂。在用于薄膜包衣的包衣机HCT-Labo (由Freund Corp.制造)中，向所得片芯片剂喷射包衣剂溶液，所述溶液包含羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、滑石粉和氧化铁红，得到标题的片剂。对所得片剂进行溶出度试验。试验结果见表2。
试验实施例1
实施例1和2及比较实施例1和2中压片步骤的收率和所得片剂的重量偏差描述于下表1中。在这种情况下，压片的收率是指在片剂生产中实际使用的用于压片的粒料或混合粉料的量与当用于压片的完整粒料或混合粉料用于片剂时用于压片的粒料或混合粉料的预期量(理论值)的比例。
(表1)
从表1中显而易见，与通过直接压制和干法制粒方法获得的比较实施例1和2的制剂相比，通过高剪切制粒方法获得的实施例1和2的制剂具有更优异的可制造性。
试验实施例2
溶出度试验方法
按照日本药典第15版段落中描述的溶出度试验方法(仪器II)，使用900 mL含有1%月桂基硫酸钠的磷酸缓冲液(pH 6.8)作为试验溶液，以50 rpm进行试验。在15分钟、30分钟、45分钟和60分钟后收集各试验溶液进行试验，通过吸收光谱法[由Toyama Sangyo Co.，Ltd.制造的溶出度测定仪和由Shimadzu Corp.制造的分光光度计]，测量3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的溶出率。对6片进行试验，计算其溶出率的平均数。表2中描述了溶出度试验结果。
(表2)
从表2显而易见，与通过直接压制和干法制粒方法获得的比较实施例1和2的制剂相比，通过高剪切制粒方法获得的实施例1和2的制剂具有更优异的洗脱性质。

Claims (29)

1. 一种组合物，其包含在37℃下在水中溶解度为0-10 μg/mL的化合物，其中所述化合物呈结晶颗粒的形式，其中99%的颗粒具有27 μm或更小的直径。
2. 权利要求1的组合物，其中90%的颗粒具有17 μm或更小的直径。
3. 权利要求1的组合物，其中90%的颗粒具有约4 μm-约10 μm的直径。
4. 权利要求1的组合物，其中50%的颗粒具有7 μm或更小的直径。
5. 权利要求1的组合物，其中50%的颗粒具有约1 μm-约4 μm的直径。
6. 权利要求1的组合物，其中所述组合物基本不含表面活性剂。
7. 权利要求1的组合物，其中所述组合物包含小于1%的表面活性剂。
8. 权利要求1的组合物，其中所述组合物包含小于0.5%的表面活性剂。
9. 权利要求1的组合物，其中所述组合物包含小于0.1%的表面活性剂。
10. 权利要求1的组合物，其中所述化合物具有在37℃下在水中0-3.5 μg/mL的溶解度。
11. 权利要求1的组合物，其中所述化合物是式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb化合物或其药学上可接受的盐或其前药或代谢物。
12. 权利要求1的组合物，其中所述化合物是(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮或其药学上可接受的盐、前药或代谢物。
13. 权利要求1的组合物，其还包含添加剂。
14. 权利要求13的组合物，其中所述添加剂为稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂或矫正剂。
15. 权利要求14的组合物，其中所述稀释剂为糖衍生物、淀粉衍生物或纤维素衍生物。
16. 权利要求15的组合物，其中所述稀释剂为乳糖。
17. 权利要求1的组合物，其还包含包衣剂。
18. 权利要求17的组合物，其中所述包衣剂为糖包衣基料、水溶性膜包衣基料、肠膜包衣基料或缓释膜包衣基料。
19. 权利要求17的组合物，所述包衣剂还可包含增塑剂、稀释剂、润滑剂、掩蔽剂、着色剂、光泽剂或防腐剂。
20. 权利要求1的组合物，其中所述组合物为散剂、微粒剂、颗粒剂、胶囊剂或片剂。
21. 权利要求1的组合物，其中所述组合物为片剂。
22. 权利要求1的组合物，其中所述化合物包含约10%-约60%重量。
23. 权利要求1的组合物，其中所述化合物包含约30%-约50%重量。
24. 一种方法，所述方法包括：
将包含在37℃下在水中溶解度为0-10 μg/mL的化合物的组合物与至少一种添加剂混合，其中所述化合物呈结晶颗粒的形式，其中99%的颗粒具有27 μm或更小的直径；
将所得混合物与包含粘合剂的水性溶液一起湿法制粒；和
任选将所得粒料与润滑剂混合。
25. 权利要求24的方法，其中所述湿法制粒采用高剪切制粒机、流化床制粒机、旋转式制粒机或捏和制粒机进行。
26. 权利要求24的方法，其中所述湿法制粒采用高剪切制粒机进行。
27. 权利要求24的方法，其中所述湿法制粒采用流化床制粒机进行。
28. 一种方法，所述方法包括：
将包含在37℃下在水中溶解度为0-10 μg/mL的化合物的组合物与至少一种添加剂混合，其中所述化合物呈结晶颗粒的形式，其中99%的颗粒具有27 μm或更小的直径；
将所得混合物与包含粘合剂的水性溶液一起捏和；
通过将捏和的混合物在冲模面或筛面挤压进行挤出制粒；和
任选将所得粒料与润滑剂混合。
29. 一种通过权利要求24或28的方法获得的粒料。
CN201280043415.6A 2011-07-07 2012-07-06 吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮制剂及制备和使用所述制剂的方法 Pending CN103930110A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161505175P 2011-07-07 2011-07-07
US61/505175 2011-07-07
PCT/US2012/045688 WO2013006761A2 (en) 2011-07-07 2012-07-06 Pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione formulations and methods for preparing and using same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103930110A true CN103930110A (zh) 2014-07-16

Family

ID=47437711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280043415.6A Pending CN103930110A (zh) 2011-07-07 2012-07-06 吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮制剂及制备和使用所述制剂的方法

Country Status (14)

Country Link
US (2) US9180099B2 (zh)
EP (1) EP2729145A4 (zh)
JP (1) JP6073310B2 (zh)
KR (1) KR20140146036A (zh)
CN (1) CN103930110A (zh)
AU (1) AU2012278831A1 (zh)
BR (1) BR112013033807A2 (zh)
CA (1) CA2839584A1 (zh)
IN (1) IN2013MN02443A (zh)
MX (1) MX2014000253A (zh)
PH (1) PH12015501980A1 (zh)
TW (1) TW201315470A (zh)
WO (1) WO2013006761A2 (zh)
ZA (1) ZA201400108B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101941970B (zh) * 2005-02-09 2013-08-21 艾科优公司 用于治疗癌症的meleimide衍生物、药物组合物以及方法
US9000005B2 (en) 2012-04-23 2015-04-07 Arqule, Inc. Highly pure pyrroloquinolinyl-pyrrole-2,5-dione and pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione and methods of preparing same

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101474175A (zh) * 2009-01-20 2009-07-08 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种高生物利用度非布司他口服固体制剂及其制备方法
CN101636150A (zh) * 2007-04-06 2010-01-27 株式会社活效制药 微粉碎化有机化合物粒子的制造方法
US20110160242A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Arqule, Inc. Purified Pyrroloquinolinyl-Pyrrolidine-2,5-Dione Compositions And Methods For Preparing And Using Same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
CZ303572B6 (cs) * 2000-06-28 2012-12-12 Smithkline Beecham P. L. C. Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy
US20040258757A1 (en) * 2002-07-16 2004-12-23 Elan Pharma International, Ltd. Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
UA89513C2 (uk) 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
EP1849830B1 (en) * 2005-01-28 2012-02-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Finely divided composition containing poorly water soluble substance
CN101941970B (zh) 2005-02-09 2013-08-21 艾科优公司 用于治疗癌症的meleimide衍生物、药物组合物以及方法
US20090208584A1 (en) 2005-06-09 2009-08-20 Tomohiro Yoshinari Solid preparation
US20070178051A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Elan Pharma International, Ltd. Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations
CN101494979A (zh) * 2006-03-20 2009-07-29 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物
EP2396003B1 (en) 2009-02-12 2013-04-17 ArQule, Inc. A composition comprising (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4h-pyrrolo [3,2,1-ij] quinolin-1-yl)-4-(1h-indol-3-yl) pyrrolidine-2, 5-dione in combination with sorafenib, sunitinib or erlotinib

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101636150A (zh) * 2007-04-06 2010-01-27 株式会社活效制药 微粉碎化有机化合物粒子的制造方法
CN101474175A (zh) * 2009-01-20 2009-07-08 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种高生物利用度非布司他口服固体制剂及其制备方法
US20110160242A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Arqule, Inc. Purified Pyrroloquinolinyl-Pyrrolidine-2,5-Dione Compositions And Methods For Preparing And Using Same

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张汝华: "《工业药剂学》", 31 July 2001 *
李津明: "《现代制药技术》", 30 April 2005 *
肖全英: "国产麦迪霉素胶囊的溶出度研究", 《中国现代应用药学杂志》 *
袁卫: "粒度与制法对阿司匹林片溶出度的影响", 《海峡药学》 *
陈明: "干法制粒工艺在盐酸氢氯吡格雷片制备中的应用", 《中国药师》 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013006761A2 (en) 2013-01-10
KR20140146036A (ko) 2014-12-24
WO2013006761A3 (en) 2013-04-18
ZA201400108B (en) 2016-03-30
EP2729145A4 (en) 2014-12-10
PH12015501980A1 (en) 2017-10-18
EP2729145A2 (en) 2014-05-14
JP2014518284A (ja) 2014-07-28
CA2839584A1 (en) 2013-01-10
US9180099B2 (en) 2015-11-10
MX2014000253A (es) 2014-10-17
BR112013033807A2 (pt) 2017-02-14
IN2013MN02443A (zh) 2015-06-12
US20130011481A1 (en) 2013-01-10
JP6073310B2 (ja) 2017-02-01
TW201315470A (zh) 2013-04-16
US20160022667A1 (en) 2016-01-28
AU2012278831A1 (en) 2014-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104768555B (zh) 用于治疗癌症的联合治疗
CN102481299B (zh) 包括与第二抗增殖性试剂结合的(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的组合物
EP2558085B1 (en) Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
US20190151325A1 (en) Combination therapy for treating cancer
CN108135908A (zh) 用于治疗癌症的组合疗法
CN102892768A (zh) 被取代的吡咯并氨基嘧啶化合物
TW202038951A (zh) 用於治療癌症之醫藥組合
CN103748093A (zh) 被取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物
CN105263907B (zh) 作为蛋白质酪氨酸激酶调节剂的n-(3-氟苄基)-2-(5-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)乙酰胺
CN110366413A (zh) 癌症治疗形式
US8575191B2 (en) Methods for treatment of non-small cell lung cancer
AU2019326768B2 (en) 2,6-bis(((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)thio)methyl)pyridine and N2,N6-dibenzylpyridine-2,6-dicarboxamide derivatives and related compounds as phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitors for treating cancer
CN103930110A (zh) 吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮制剂及制备和使用所述制剂的方法
TW201215610A (en) Combinational compositions and methods for treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140716