CN103748093A - 被取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及被取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物和合成这些化合物的方法。本发明还涉及含有被取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物的药物组合物和通过将这些化合物和药物组合物施用于有需要的个体而治疗细胞增殖性病症诸如癌症的方法。

Description

被取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物
交叉引用相关申请
本申请要求2011年6月24日提交的美国临时申请号61/500,889的优先权和权益，其内容通过参考的方式全部引入本文中。
发明背景
在美国，癌症是仅低于心脏病的导致死亡的第二大原因。(Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.)。尽管在癌症诊断和治疗方面有新发展，如果癌症在早期被发现，则手术和放射疗法可能是有疗效的，但用于转移性疾病的当前药物疗法大多是缓和剂，很少提供长期的医治。甚至随着新化学疗法进入市场，也仍旧需要以单一疗法形式或作为一线疗法以及作为二线和三线疗法与已有药剂组合有效治疗顽固性肿瘤的新药。
癌细胞根据定义为异质性的。例如，在单一组织或细胞类型内，多种突变“机制”可能导致癌症的产生。因而，异质性常常存在于取自来源于不同个体的相同组织且相同类型的肿瘤的癌细胞之间。常观察到的与一些癌症相关的突变“机制”可能在一种组织类型与另一组织类型之间不同(例如，常观察到的导致结肠癌的突变“机制”可能与常观察到的导致白血病的“机制”不同)。因此常常难以预测一种特定的癌症是否会对特定的化疗剂作出反应(Cancer Medicine, 第五版, Bast等, B. C. Decker Inc., Hamilton, Ontario)。
调节正常细胞的生长和分化的细胞信号转导途径的组分在失调时可导致细胞增殖性病症和癌症的产生。细胞信号传导蛋白质中的突变可使得此类蛋白质在细胞周期期间以不当的水平或在不当的时间表达或激活，这继而可导致不受控制的细胞生长或在细胞-细胞粘附性质方面的变化。例如，在人类癌症的产生和进展中涉及到受体酪氨酸激酶因受体与配体两者的突变、基因重排、基因扩增和过度表达引起失调。
AKT蛋白家族，其成员也称作蛋白激酶B (PKB)，在哺乳动物细胞信号转导中起重要作用。在人类中，AKT家族中存在三种基因：Akt1、Akt2和Akt3。这些基因编码作为丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族的成员的酶。Akt1通过抑制细胞凋亡过程而参与细胞存活途径。Akt1还能够诱导蛋白质合成途径，且因此为导致骨骼肌肥大和普通组织生长的细胞途径中的关键信号转导蛋白质。Akt2为胰岛素信号转导途径中的重要信号转导分子且需要其来诱导葡萄糖转运。Akt3的作用不太明确，但其主要在脑中表达。
AKT家族通过结合和调节许多下游效应子例如核因子-κB、Bcl-2家族蛋白和鼠双微粒体2 (MDM2)来调节细胞存活和代谢。已知Akt1在细胞周期中起作用。此外，激活的Akt1可以使已经维持潜在的诱变作用的细胞能够增殖和存活，且因此可有助于获取在其他基因中的突变。Akt1还牵涉在血管生成和肿瘤发展中。研究显示Akt1的缺乏增强了与皮肤和血管中的基质异常相关的病理性血管生成和肿瘤生长。因为其可阻断细胞凋亡，且因此促进细胞存活，所以Akt1为许多类型癌症中的主要因子。
因此，需要调节AKT基因、蛋白且治疗增殖性病症包括癌症的新化合物和方法。本发明解决了这些需要。
发明概述
本发明的部分提供了式I或II的被取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物和制备所述式I或II的化合物的方法：
Figure 142315DEST_PATH_IMAGE001
 (I) 或
Figure 59456DEST_PATH_IMAGE002
 (II)，
其中：
X是NRNRN’、ORO、SRS 或 
Figure 901510DEST_PATH_IMAGE003
，其中
Figure 296719DEST_PATH_IMAGE003
在由“**”表示的位置上与咪唑并吡啶基环连接；
RO 和 RS各自独立地是未被取代或被取代的C6-C10芳基；
RN是(CH2)mRhc 或未被取代或被取代的C6-C10芳基；
RN’是H；或
RN 和 RN’，与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或被取代的吗啉；
m是1、2、3 或 4；
Rhc是包含一个6-元环和1或2个选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环；
Rph是被取代的C3-C6 烷基或未被取代C4-C6烷基；
R1是(CH2)o-OH 或 C(O)R2；
R1’是H； 或
R1 和R1’ 与它们所连接的氮原子一起形成选自
Figure 111091DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 995870DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 262904DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 461804DEST_PATH_IMAGE007
、、 
Figure 186363DEST_PATH_IMAGE011
 和 
Figure 940693DEST_PATH_IMAGE012
的环，其中由“**”表示的氮原子是连接R1 和R1’的氮原子；
o是1、2、3 或 4；
R2 是
Figure 731232DEST_PATH_IMAGE013
、叔丁基、未被取代或被取代的C3-C8碳环或包含一个6-元环和1或2个选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环；
n是0、1、2 或 3；
R10是H、未被取代或被取代的C1-C6 烷基或C(O)R11；
R11 是未被取代或被取代的C1-C6 烷基；
RC 和RC’，在每次出现时，独立地是H或未被取代的甲基；
R3是NR12R12’、C(O)NR6R6’、NR7’C(O)R7 或 NR7’S(O)2R7；
R6 和R6’各自独立地是H或未被取代或被取代的C1-C6烷基，或者R6 和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个5-或6-元环和任选地1或2个另外的选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环；
R7 是未被取代或被取代的C1-C6 烷基；
R7’ 是H 或未被取代或被取代的C1-C6 烷基；
R12 和R12’各自是H，或者R12和R12’ 与它们所连接的氮原子一起形成包含一个6-元环和任选地1或2个另外的选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环；
R4是C(O)R8 或 S(O)2Rr；
Rr 是未被取代或被取代的C1-C6烷基；
R8是未被取代或被取代的C2-C6烷基或未被取代或被取代的C3-C8 碳环；
R5 和 R5’各自独立地是H、未被取代或被取代的C1-C6烷基或C(O)NR9R9’，条件是R5 和 R5’不都是H；
R9和R9’ 各自独立地是H 或未被取代或被取代的C1-C6 烷基；
Raza是H 或 OH；
Rp是C(O)NRqRq’；且
Rq 和Rq’ 各自独立地是H或未被取代或被取代的C1-C6 烷基。
本发明还提供包含一种或多种本文所述各式的化合物和一种或多种药学可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供通过将治疗有效量的本文所述各式的化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物以及药学可接受的载体施用于有需要的个体来治疗细胞增殖性病症使得所述病症得到治疗的方法。
本发明还提供通过将治疗有效量的本文所述各式的化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物以及药学可接受的载体施用于有需要的个体来治疗癌症使得所述癌症得到治疗的方法。
本发明还提供通过使细胞与有效量的本文所述各式的化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物以及药学可接受的载体接触来选择性地诱导癌前性或癌性细胞中的细胞死亡使得接触所述细胞引起选择性地诱导所述癌前性或癌性中的细胞死亡的方法。
除非另作定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在本说明书中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式也包括复数。尽管在本发明的实施或试验中可使用与本文所述的那些类似或等效的方法和材料，但是下文将描述合适的方法和材料。本文提到的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献都通过参考的方式引入本文。本文提到的参考文献并非承认其为所要求保护的本发明的现有技术。在存在冲突的情形下，则以本发明说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅是示例性的，而并非意在限制。
本发明的其他特征和优势将从以下详述和权利要求书中显而易见。
发明详述
1. 被取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物
本发明提供新型被取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物、制备所述化合物的合成方法、含有所述化合物的药物组合物及所公开化合物的各种用途。
本发明提供式I的化合物：
Figure 254618DEST_PATH_IMAGE014
 (I)，
其中：
X是NRNRN’、ORO、SRS 或 
Figure 684462DEST_PATH_IMAGE015
, 其中 
Figure 988404DEST_PATH_IMAGE015
在由 “**”表示的位置上与咪唑并吡啶环基连接；
RO 和 RS各自独立地是未被取代或被取代的C6-C10芳基；
RN是(CH2)mRhc或未被取代或被取代的C6-C10芳基；
RN’ 是H；或
RN 和 RN’，与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或被取代的吗啉；
m是1、2、3或4；
Rhc是包含一个6-元环和1或2个选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环；且
Rph是被取代的C3-C6烷基或未被取代的C4-C6烷基。
例如，X是NRNRN’。
例如，RN’ 是H且RN 是(CH2)mRhc。
例如，m是1或2，且Rhc是选自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的杂环。例如，m是2且Rhc 是吗啉基。
例如，RN’是H且RN是未被取代的苯基。
例如，RN’是H，且RN是被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基(例如氨基、C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基)、未被取代或被取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)、未被取代或被取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁氧基和叔丁氧基)、和包含1个5元或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)。
例如，RN’是H且RN是在邻位、间位或对位被取代的苯基。
例如，RN’是H且RN是邻位被吗啉基取代、在间位被吗啉基取代或在对位被吗啉基取代的苯基。
例如，RN 和 RN’，与它们所连接的氮原子一起形成未被取代的吗啉。
例如，RN 和 RN’，与它们所连接的氮原子一起形成被一个或多个基团取代的吗啉，所述基团各自独立地选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基(例如氨基、C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基)、未被取代或被取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)、和未被取代或被取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁氧基和叔丁氧基)。
例如，X 是ORO。
例如，RO 是未被取代的苯基。
例如，RO是被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基(例如氨基、C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基)、未被取代或被取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)、未被取代或被取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁氧基和叔丁氧基)、和包含1个5元或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)。
例如，X是SRS。
例如，RS是未被取代的苯基。
例如，RS是被一个或多个基团取代的苯基，所述基团各自独立地选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基(例如氨基、C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基)、未被取代或被取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)、未被取代或被取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁氧基和叔丁氧基)、和包含1个5元或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)。
例如，X是 
Figure 263528DEST_PATH_IMAGE015
。
例如，Rph是被取代的直链或支链C3-C6烷基，包括但不限于正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其中各自被取代。例如，Rph是未被取代的直链或支链C4-C6烷基，包括但不限于正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。例如，Rph 是叔丁基或被取代的正丙基。例如， Rph 是2-羟基丙基。
本发明还提供式II的化合物：
Figure 906999DEST_PATH_IMAGE016
 (II)，
其中：
R1 是(CH2)o-OH或C(O)R2；
R1’ 是H； 或
R1和R1’ 与它们所连接的氮原子一起形成选自 、、
Figure 112218DEST_PATH_IMAGE019
、 
Figure 672512DEST_PATH_IMAGE020
、 
Figure 444159DEST_PATH_IMAGE022
、 和 的环，其中由“**”表示的氮原子是连接R1 和 R1’的氮原子；
o 是1、2、3或4；
R2是
Figure 692104DEST_PATH_IMAGE013
、叔丁基、未被取代或被取代的C3-C8碳环或包含一个6-元环和1或2个选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环；
n 是0、1、2或3；
R10 是H、未被取代或被取代的C1-C6 烷基或C(O)R11；
R11 是未被取代或被取代的C1-C6 烷基；
RC 和RC’，在每次出现时，独立地是H或未被取代的甲基；
R3 是NR12R12’、C(O)NR6R6’、NR7’C(O)R7或NR7’S(O)2R7；
R6 和R6’各自独立地是H或未被取代或被取代的C1-C6烷基、或者R6 和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个5-或6-元环和任选地1或2个另外的选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环；
R7 是未被取代或被取代的C1-C6烷基；
R7’是H或未被取代或被取代的C1-C6烷基；
R12 和 R12’各自是H、或者R12和R12’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个6-元环和任选地1或2个另外的选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环；
R4 是C(O)R8或S(O)2Rr；
Rr 是未被取代或被取代的C1-C6烷基；
R8 是未被取代或被取代的C2-C6 烷基或未被取代或被取代的C3-C8 碳环；
R5 和 R5’各自独立地是H、未被取代或被取代的C1-C6烷基或C(O)NR9R9’，条件是R5 和 R5’不都是H；且
R9 和R9’各自独立地是H或未被取代或被取代的C1-C6烷基；且
Raza 是H或OH；
Rp 是C(O)NRqRq’； 且
Rq 和 Rq’各自独立地是H或未被取代或被取代的C1-C6烷基。
例如，R1’ 是H且R1 是(CH2)o-OH。
例如，o 是2、3或4。
例如，o 是2。
例如，R1’ 是H且R1 是C(O)R2。
例如，R2 是。
例如，n是0且R10是未被取代或被取代的直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其各自任选地被取代。例如，R10是甲基。
例如，n是1且RC 和 RC’ 各自是甲基。
例如，R10 是H。
例如，R10是未被取代或被取代的直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其各自任选地被取代。例如，R10是甲基。
例如，R10是C(O)R11且R11是未被取代或被取代的直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其各自任选地被取代。例如，R11是甲基。
例如，R2是叔丁基。
例如，R2是未被取代或被取代的C3-C8碳环，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。例如，R2 是环丙基。
例如，R2是选自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和二氧杂环己烷基的未被取代或被取代的杂环。例如，R2是四氢吡喃基和1,4-二氧杂环己烷基。
例如，R1 和R1’ 与它们所连接的氮原子一起形成
Figure 134904DEST_PATH_IMAGE017
。
例如，R3是NR12R12’。
例如，R12和R12’各自是H。
例如，R12 和R12’与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的未被取代或被取代的杂环。例如，R12 和 R12’与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基。
例如，R3 是 C(O)NR6R6’。
例如，R6 和 R6’ 不都是H。
例如，R6’是H且R6是未被取代或被取代的直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其各自任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自羟基和未被取代或被取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、丁氧基和叔丁氧基)。
例如，R6’是H且R6是甲基、乙基、丙基、异丙基或被甲氧基取代的乙基。
例如，R6’和R6各自独立地是未被取代或被取代的直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其各自任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自羟基和未被取代或被取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、丁氧基和叔丁氧基)。
例如，R6’ 和R6 各自是甲基。例如，R6’ 和 R6各自是乙基。
例如，R6 和R6’与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶、哌嗪和吗啉的杂环。例如，R6 和 R6’与它们所连接的氮原子一起形成吗啉。
例如，R3 是 NR7’C(O)R7。
例如，R7’是未被取代或被取代的直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)，且R7是未被取代或被取代的直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其各自任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自羟基和未被取代或被取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、丁氧基和叔丁氧基)。例如，R7’是甲基且R7 是甲基。
例如，R7’是H且R7是未被取代或被取代的直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其各自任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自羟基和未被取代或被取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、丁氧基和叔丁氧基)。例如，R7是甲基或被甲氧基取代的甲基。
例如，R3是NR7’S(O)2R7。
例如，R7’是H，且R7是未被取代或被取代的直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。例如，R7 是甲基。
例如，R1 和 R1’ 与它们所连接的氮原子一起形成
Figure 555521DEST_PATH_IMAGE018
。
例如，R4 是C(O)R8。
例如，R8是未被取代或被取代的直链C2-C6烷基或支链C3-C6烷基，包括但不限于乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其各自任选地被取代。例如，R8是乙基、异丙基或叔丁基。
例如，R8是未被取代或被取代的C3-C8碳环，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。例如，R8 是环丙基。
例如，R4是S(O)2Rr。
例如，Rr是未被取代或被取代的直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其各自任选地被取代。例如，Rr 是甲基。
例如，R1 和 R1’与它们所连接的氮原子一起形成
Figure 90407DEST_PATH_IMAGE019
。
例如，R5’和R5各自独立地是未被取代或被取代的直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其各自任选地被一个或多个羟基取代。例如，R5’和R5各自是甲基或被羟基取代的甲基。
例如，R5’是H且R5是未被取代或被取代的直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其各自任选地被取代。例如，R5’是H且R5是被羟基取代的甲基。
例如，R5’是H且R5 是C(O)NR9R9’。
例如，R9’和R9各自独立地是未被取代或被取代的直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其各自任选地被取代。例如，R9’ 和R9 各自是甲基。
例如，R9’是H且R9是未被取代或被取代的直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其各自任选地被取代。
例如，R1 和 R1’与它们所连接的氮原子一起形成
Figure 203857DEST_PATH_IMAGE020
。
例如，R1 和 R1’ 与它们所连接的氮原子一起形成。
例如，R1 和R1’ 与它们所连接的氮原子一起形成
Figure 415712DEST_PATH_IMAGE028
。
例如，Raza 是OH。
例如，R1 和 R1’与它们所连接的氮原子一起形成
Figure 477209DEST_PATH_IMAGE012
。
例如，Rq和Rq’中只有一个是H。例如，Rq’ 是H且Rq 是甲基。
例如，Rq和Rq’各自独立地是未被取代或被取代的直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其各自任选地被取代。例如，Rq 和 Rq’ 各自是甲基。
本发明的代表性化合物包括列于表1中的化合物。
表1
化合物 结构 化学名称
1
Figure 761560DEST_PATH_IMAGE029
 3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-吗啉代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺
2
Figure 239333DEST_PATH_IMAGE030
 1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-甲酰胺三盐酸盐
3
Figure 267332DEST_PATH_IMAGE031
 N-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)环丙烷甲酰胺
4
Figure 448915DEST_PATH_IMAGE032
 N-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)三甲基乙酰胺
5
Figure 700905DEST_PATH_IMAGE033
 乙酸1-((3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯
6
Figure 600728DEST_PATH_IMAGE034
 N-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
7
Figure 166838DEST_PATH_IMAGE035
 (S)-3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N-(2-羟基丙基)苯甲酰胺
8
Figure 530823DEST_PATH_IMAGE036
 (R)-3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N-(2-羟基丙基)苯甲酰胺
9
Figure 891398DEST_PATH_IMAGE037
 1-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺
10
Figure 278517DEST_PATH_IMAGE038
 1-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺
11 (1-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4-基)(吗啉代)甲酮
12
Figure 601231DEST_PATH_IMAGE040
 N-(1-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4-基)乙酰胺
13
Figure 398285DEST_PATH_IMAGE041
 1-(4-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮
14
Figure 69438DEST_PATH_IMAGE042
 (4-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮
15
Figure 242930DEST_PATH_IMAGE043
 1-(4-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮
16
Figure 253612DEST_PATH_IMAGE044
 1-(4-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
17
Figure 283885DEST_PATH_IMAGE045
 3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺
18
Figure 380017DEST_PATH_IMAGE046
 4-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)硫代吗啉 1,1-二氧化物
19
Figure 153938DEST_PATH_IMAGE047
 3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
20
Figure 19125DEST_PATH_IMAGE048
 3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(4-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
21
Figure 157983DEST_PATH_IMAGE049
 3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-(苯硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺
22
Figure 803728DEST_PATH_IMAGE050
 3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-苯氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺
23 1-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-甲酰胺
24
Figure 38717DEST_PATH_IMAGE052
 1-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-N-乙基哌啶-4-甲酰胺
25
Figure 413722DEST_PATH_IMAGE053
 1-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺
26
Figure 484446DEST_PATH_IMAGE054
 N-(1-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺
27
Figure 537853DEST_PATH_IMAGE055
 4-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-N,N-二甲基吗啉-2-甲酰胺
28
Figure 439950DEST_PATH_IMAGE056
 1-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-N-异丙基哌啶-4-甲酰胺
29
Figure 920610DEST_PATH_IMAGE057
 (R)-(4-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吗啉-2-基)甲醇
30
Figure 275368DEST_PATH_IMAGE058
 (S)-(4-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吗啉-2-基)甲醇
31
Figure 132465DEST_PATH_IMAGE059
 3-(5-(3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)-3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺
32 3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-(3-(4-氨基哌啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺
33 N-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-1,4-二氧杂环己烷-2-甲酰胺
34
Figure 585946DEST_PATH_IMAGE062
 N-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
35
Figure 981156DEST_PATH_IMAGE063
 3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺
36
Figure 592266DEST_PATH_IMAGE064
 (3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)氨基甲酸甲酯
37
Figure 680307DEST_PATH_IMAGE065
 N-(1-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4-基)甲磺酰胺
38 N-(1-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺
39
Figure 208558DEST_PATH_IMAGE067
 2-((3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)氨基)乙醇
40
Figure 611857DEST_PATH_IMAGE068
 3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺
41 3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(3-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
42
Figure 687446DEST_PATH_IMAGE070
 3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
43
Figure 424458DEST_PATH_IMAGE071
 (1R,3r,5S)-8-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇
44
Figure 10160DEST_PATH_IMAGE072
 3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺
45
Figure 440005DEST_PATH_IMAGE073
 N-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺
46
Figure 416051DEST_PATH_IMAGE074
 3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐
本文使用的“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C 6烷基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和脂族烃基和C3、C4、C5或C6支链饱和脂族烃基。例如，C1-C6烷基意在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的实例包括具有1-6个碳原子的部分，诸如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。
在某些实施方案中，直链或支链烷基具有6个或更少碳原子(例如，对于直链，为C1-C6，对于支链，为C3-C6)，且在另一个实施方案中，直链或支链烷基具有4个或更少碳原子。
“杂烷基”基团为具有置换一个或多个烃骨架碳原子的氧、氮、硫或磷原子的如上定义的烷基。
本文使用的术语“环烷基”、“C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基”或“C3-C8环烷基”意在包括在其环结构中具有3-8个碳原子的烃环。在一个实施方案中，环烷基在环结构中具有5或6个碳。
术语“被取代的烷基”是指具有置换烃骨架的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的取代基的烷基部分。此类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚磺酰基、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。环烷基可例如被上述取代基进一步取代。“烷基芳基”或“芳烷基”部分为被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。
除非另外说明碳数目，否则“低级烷基”包括在其骨架结构中具有1-6个碳原子的如上定义的烷基，或在另一个实施方案中，包括在其骨架结构中具有1-4个碳原子的如上定义的烷基。“低级烯基”和“低级炔基”具有例如2-6或2-4个碳原子的链长。
本文使用的“烷基连接基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和脂族烃基和C3、C4、C5或C6支链饱和脂族烃基。例如，C1-C6烷基连接基意在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基连接基团。烷基连接基的实例包括具有1-6个碳原子的部分，诸如但不限于甲基(-CH2-)、乙基(-CH2CH2-)、正丙基(-CH2CH2CH2-)、异丙基(-CHCH3CH2-)、正丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、仲丁基(-CHCH3CH2CH2-)、异丁基(-C(CH3)2CH2-)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、仲戊基(-CHCH3CH2CH2CH2-)或正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。
“烯基”包括在长度与可能的取代基方面与上述烷基类似、但含有至少一个双键的不饱和脂族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支链烯基、环烯基(例如脂环)基团(例如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、被烷基或烯基取代的环烯基和被环烷基或环烯基取代的烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基在其骨架中具有6个或更少碳原子(例如，对于直链来讲，为C2-C6，对于支链来讲，为C3-C6)。同样，环烯基在其环结构中可具有5-8个碳原子，且在一个实施方案中，环烯基在环结构中具有5或6个碳。术语“C2-C6”包括含有2-6个碳原子的烯基。术语“C3-C6”包括含有3-6个碳原子的烯基。
“杂烯基”包括具有置换一个或多个烃骨架碳的氧、氮、硫或磷原子的如本文定义的烯基。
术语“被取代的烯基”是指具有置换在一个或多个烃骨架碳原子上的一个或多个氢原子的取代基的烯基部分。此类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
“炔基”包括在长度与可能的取代基方面与上述烷基类似、但含有至少一个三键的不饱和脂族基团。例如，“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、支链炔基和被环烷基或环烯基取代的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其骨架中具有6个或更少碳原子(例如，对于直链来讲，为C2-C6，对于支链来讲，为C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有2-6个碳原子的炔基。术语“C3-C6”包括含有3-6个碳原子的炔基。
“杂炔基”包括具有置换一个或多个烃骨架碳的氧、氮、硫或磷原子的如本文定义的炔基。
术语“被取代的炔基”是指具有置换在一个或多个烃骨架碳原子上的一个或多个氢原子的取代基的炔基部分。此类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
“芳基”包括具有芳香性的基团，包括具有至少一个芳环的“共轭的”或多环的体系。实例包括苯基、苄基等。
“杂芳基”为在环结构中具有1-4个杂原子的如上定义的芳基且也可称为“芳基杂环”或“杂芳族化合物”。本文使用的术语“杂芳基”意在包括由碳原子和一个或多个杂原子、例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个独立地选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的5-、6-或7-元单环或7-、8-、9-、10-、11-或12-元二环芳族杂环。该氮原子可被取代或未被取代(即，N或NR，其中R为H或如所定义的其他取代基)。该氮和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p，其中p = 1或2)。应注意，在芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。
杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。
另外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环芳基和多环杂芳基，例如三环、二环芳基和杂芳基，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲基二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤、中氮茚。
在多环芳环的情况下，尽管所有环都可以为芳族的(例如，喹啉)，但仅需要一个环为芳族的(例如，2,3-二氢吲哚)即可。第二环也可为稠合或桥接的。
该芳基或杂芳基芳环可在一个或多个环位置处被诸如以下基团的如上所述的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。芳基也可与非芳族的脂族环或杂环稠合或桥接以形成多环体系(例如四氢化萘、亚甲基二氧基苯基)。
本文使用的“碳环(carbocycle)”或“碳环(carbocyclic ring)”意在包括具有指定的碳数目的任何稳定的单环、二环或三环，其任一者可为饱和、不饱和或芳族的。例如，C3-C14碳环意在包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单环、二环或三环。碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢化萘基。桥环也包括在碳环的定义中，包括例如[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷和[2.2.2]二环辛烷。当一个或多个碳原子连接两个非相邻的碳原子时，得到桥环。在一个实施方案中，桥环为一个或两个碳原子。应注意桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，对于该环列举的取代基也可存在于该桥上。还包括稠环(例如萘基、四氢化萘基)和螺环。
本文使用的“杂环”包括含有至少一个环杂原子(例如N、O或S)的任何(饱和或部分不饱和)环结构。杂环的实例包括但不限于吗啉、吡咯烷、四氢噻吩、哌啶、哌嗪和四氢呋喃。
杂环基的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。
本文使用的术语“被取代的”是指在所指定原子上的任一个或多个氢原子被选自所指出基团置换，条件为不超过所指定原子的正常价态且该取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即，=O)时，则在该原子上的两个氢原子被置换。在芳族部分上不存在酮基取代基。本文使用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C=C、C=N或N=N)。“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表明化合物足够稳定以经受住从反应混合物分离成有用的纯度且配制成有效的治疗剂。
当键合取代基的键表示为穿过连接环中两个原子的键时，则该取代基可键合到该环中的任何原子。当列出了取代基而没有指明该取代基键合至给定式的化合物的其余部分的哪一原子时，则该取代基可经由在该式中的任何原子键合。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，该等组合才是可以允许的。
当任何变量(例如R1)在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，则其定义在每次出现时与在所有其他次出现时的定义无关。因此，例如，如果表明某个基团被0-2个R1部分取代，则该基团可任选被至多两个R1部分取代且R1部分在每次出现时独立地选自R1的定义。并且，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，该等组合才是可以允许的。
术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”包括具有-OH或-O-的基团。
本文使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“全卤代”泛指其中该部分的所有氢原子被卤素原子置换。
术语“羰基”或“羧基”包括含有以双键与氧原子连接的碳的化合物和部分。含有羰基的部分的实例包括但不限于醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
“酰基”包括含有酰基(-C(O)-)或羰基的部分。“被取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被例如以下基团置换的酰基：烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
“芳酰基”包括具有键合至羰基的芳基或杂芳族部分的部分。芳酰基的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。
“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“烷硫基烷基(thioalkoxyalkyl)”包括其中氧、氮或硫原子置换了一个或多个烃骨架碳原子的如上所述的烷基。
术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”包括共价连接至氧原子的被取代和未被取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基或烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。被取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。所述烷氧基可被诸如以下基团的基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
术语“醚”或“烷氧基”包括含有键合至两个碳原子或杂原子的氧原子的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，该“烷氧基烷基”是指共价键合至与烷基共价键合的氧原子的烷基、烯基或炔基。
术语“酯”包括含有键合至与羰基的碳键合的氧原子的碳或杂原子的化合物或部分。术语“酯”包括烷氧基羧基，诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
术语“烷硫基(thioalkyl)”包括含有与硫原子连接的烷基的化合物或部分。所述硫烷基可被诸如以下基团的基团取代：烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有以双键与硫原子连接的碳的化合物和部分。
术语“硫醚”包括含有键合至两个碳原子或杂原子的硫原子的部分。硫醚的实例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括具有键合至与烷基键合的硫原子的烷基、烯基或炔基的部分。类似地，术语“烷硫基烯基”是指其中烷基、烯基或炔基键合至与烯基共价键合的硫原子的部分；且“烷硫基炔基”是指其中烷基、烯基或炔基键合至与炔基共价键合的硫原子的部分。
本文使用的“胺”或“氨基”包括其中氮原子共价键合至至少一个碳或杂原子的部分。“烷基氨基”包括其中氮键合至至少一个烷基的化合物的基团。烷基氨基的实例包括苄基氨基、甲基氨基、乙基氨基、苯乙基氨基等。“二烷基氨基”包括其中氮原子键合至至少两个另外烷基的基团。二烷基氨基的实例包括但不限于二甲基氨基和二乙基氨基。“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别键合至至少一个或两个芳基的基团。“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指键合至至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。“烷基氨基烷基”是指键合至还与烷基键合的氮原子的烷基、烯基或炔基。“酰基氨基”包括其中氮键合至酰基的基团。酰基氨基的实例包括但不限于烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“酰胺”或“氨基羧基”包括含有键合至羰基或硫代羰基的碳的氮原子的化合物或部分。该术语包括“烷基氨基羧基”，该“烷基氨基羧基”包括键合至与羰基或硫代羰基的碳键合的氨基的烷基、烯基或炔基。其还包括“芳基氨基羧基”，该“芳基氨基羧基”包括键合至与羰基或硫代羰基的碳键合的氨基的芳基或杂芳基部分。术语“烷基氨基羧基”、“烯基氨基羧基”、“炔基氨基羧基”和“芳基氨基羧基”包括其中烷基、烯基、炔基和芳基部分分别键合至氮原子而该氮原子又与羰基的碳键合的部分。酰胺可被诸如直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环的取代基取代。在酰胺基上的取代基可被进一步取代。
含有氮的本发明化合物可通过用氧化剂(例如3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和/或过氧化氢类)处理转化成N-氧化物以提供本发明的其他化合物。因此，在化合价和结构方面允许时，认为所有示出并要求保护的含氮化合物包括如所示化合物及其N-氧化物衍生物(其可表示为N→O或N+-O-)两者。另外，在其他情况下，在本发明化合物中的氮可转化成N-羟基或N-烷氧基化合物。例如，N-羟基化合物可通过用诸如m-CPBA的氧化剂氧化母体胺来制备。在化合价和结构方面允许时，还认为所有示出并要求保护的含氮化合物包括如示化合物及其N-羟基(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中R为被取代或未被取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、3-14-元碳环或3-14-元杂环)衍生物两者。
在本说明书中，在一些情况下，为了方便，化合物的结构式代表某一异构体，但本发明包括所有异构体，诸如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等。另外，对于由结构式表示的化合物，可存在晶体多晶型。应注意的是，其任何晶型、晶型混合物或酸酐或水合物包括在本发明的范围内。另外，通过本发明化合物体内降解生成的所谓代谢物包括在本发明的范围内。
“异构现象”是指具有相同分子式但在其原子键合顺序或原子空间排列方面不同的化合物。在原子空间排列方面不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”且彼此为不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。含有等量的手性相反的各个对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
键合至四个不同取代基的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可作为单个非对映异构体存在或作为非对映异构体的混合物（称为“非对映异构混合物”）存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可通过手性中心的绝对构型(R或S)表征。绝对构型是指连接到手性中心的取代基的空间排列。在考虑之中的连接到手性中心的取代基根据以下文献排序：Cahn、Ingold和Prelog. 的Sequence Rule(Cahn等, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; 勘误511; Cahn等, Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn和Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn等, Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
“几何异构体”是指其存在归于围绕双键的旋转受阻的非对映异构体。这些构型的名称通过前缀顺式和反式即Z和E区分，其表示根据Cahn-Ingold-Prelog规则基团在分子中的双键的同侧或对侧。
另外，在本发明中论述的结构和其他化合物包括其所有阻转异构体。“阻转异构体”为其中两种异构体的原子空间排列不同的一类立体异构体。阻转异构体的存在归因于由大基团围绕中心键的旋转受阻引起的受限旋转。此类阻转异构体通常作为混合物存在，然而由于在色谱技术方面的最新发展，在选择的情况下，分离两种阻转异构体的混合物已经是可能的了。
“互变异构体”为平衡地存在且易于由一种异构形式转化为另一异构形式的两种或更多种结构异构体中的一种。该转化引起氢原子的形式上迁移，伴随着邻近共轭双键的转换。互变异构体作为在溶液中的互变异构组的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。在其中可能发生互变异构的溶液中，将达到互变异构体化学平衡。互变异构体的精确比率取决于数种因素，包括温度、溶剂和pH。可通过互变异构来相互转化的互变异构体的概念被称作互变异构现象。
在各种类型的可能的互变异构现象中，两种是通常观察到的。在酮-烯醇互变异构现象中，发生电子和氢原子的同时位移。环-链互变异构现象由于在糖链分子中的醛基(-CHO)与在同一分子中的多个羟基(-OH)之一反应给出如由葡萄糖显示的环(环状)形式而发生。
常见的互变异构对有：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、在杂环中的酰胺-亚胺酸互变异构现象(例如，在诸如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶的核苷碱基中)、胺-烯胺和烯胺-烯胺。
应理解可将本发明的化合物描绘成不同的互变异构体。还应理解，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都意在包括在本发明的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。
术语“晶体多晶型物”、“多晶型物”或“晶型”是指其中化合物(或其盐或溶剂合物)可以不同晶体填充排列的晶体结构，其全部具有相同的元素组成。不同晶型通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可导致一种晶型占优势。所述化合物的晶体多晶型物可通过在不同条件下结晶来制备。
另外，本发明的化合物(例如所述化合物的盐)可以水合或非水合(无水)形式存在或作为与其他溶剂分子的溶剂合物存在。水合物的非限制性实例包括单水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。
“溶剂合物”是指含有化学计量或非化学计量之量的溶剂的溶剂加合物形式。一些化合物具有在结晶固态下捕获固定摩尔比的溶剂分子因此形成溶剂合物的倾向。如果该溶剂为水，则所形成的溶剂合物为水合物；且如果该溶剂为醇，则所形成的溶剂合物为醇化物。水合物通过组合一个或多个水分子与该物质的一个分子来形成，其中水作为H2O保留其分子态。
本文使用的术语“类似物”是指结构上与另一化合物类似、但在组成上略微不同(如，由不同元素的原子置换一个原子或存在特定的官能团或由另一官能团置换一个官能团)的化合物。因此，类似物为与参考化合物在官能和外观上类似或相当、但在结构或来源上不同的化合物。
本文使用的术语“衍生物”是指具有共同的核心结构但被如本文所述的各种基团取代的化合物。例如，所有由式I表示的化合物均为咪唑并吡啶基-氨基吡啶衍生物，且具有作为共同核心的式I。
术语“生物电子等排体”是指一种原子或原子团与广义上类似的另一原子或原子团交换产生的化合物。生物等排置换的目的在于产生与母体化合物具有类似生物性质的新化合物。生物等排置换可基于物理化学或拓扑学进行。羧酸生物等排体的实例包括但不限于酰基磺酰亚胺类、四唑类、磺酸酯类和膦酸酯类。参见例如，Patani和LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996。
本发明意在包括在本发明化合物中存在的所有原子的同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。通过一般性实例但并非加以限制，氢的同位素包括氚和氘，且碳的同位素包括C-13和C-14。
2. 被取代的咪唑并吡啶基-氨基嘧啶化合物的合成
本发明提供合成本文所述各式的化合物的方法。本发明还提供根据以下如在实施例中所示的方案合成本发明的各种公开的化合物的详细方法。
虽然在整个说明书中组合物被描述成具有、包括或包含特定组分，但认为组合物也基本上由所提到的组分组成或者由所提到的组分组成。类似地，在将方法或过程描述为具有、包括或包含特定处理步骤的情况下，所述方法也基本上由所提到的处理步骤组成或者由所提到的处理步骤组成。此外，应理解步骤的顺序或执行某些动作的顺序并不重要，只要本发明仍可操作即可。此外，两个或更多个步骤或动作可同时进行。
本发明的合成方法可耐受各种官能团，因此可使用各种被取代的起始材料。所述方法通常在全过程的末尾或接近末尾提供所需最终化合物，但在某些情况下可能希望该化合物进一步转化为其药学可接受的盐、酯或前药。
本发明的化合物可使用市售起始材料、在文献中已知的化合物或由易于制备的中间体通过使用本领域技术人员已知或技术人员根据本文的教导将显而易见的标准合成方法和程序及方法来以多种方式制备。制备有机分子和官能团转化和操作的标准合成方法和程序可自相关科学文献或自本领域的标准教材得到。虽然不限于任一种或多种来源，但可以使用诸如Smith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第五版, John Wiley & Sons: New York, 2001; 和Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons: New York, 1999(通过参考的方式引入本文)的典型教材且被认定为本领域技术人员已知的有机合成的参考教材。以下合成方法的描述设计用来示例但不限制用于制备本发明化合物的通用程序。
本发明的化合物可通过本领域技术人员所熟悉的多种方法来方便地制备。本文所述各式化合物可根据以下方法由市售起始材料或可使用文献方法制备的起始材料来制备。这些程序表明本发明的代表性化合物的制备。
本申请中使用的所有缩写可见于John Wiley & Sons, Inc的“Protective Groups in Organic Synthesis”、或MERCK & Co., Inc的MERCK INDEX、或其他化学书籍、或化学品供货商(诸如Aldrich)的化学品目录、或根据本领域已知的使用方式。
通用程序A
用于R2-氨基-取代的咪唑并吡啶形成的一种通用程序描述在下面方案1中。
方案1：咪唑并吡啶形成和吡啶上的N、S、O取代
Figure 22000DEST_PATH_IMAGE075
步骤1. 3-硝基-N-苯基吡啶-2-胺的合成(如方案1中显示的结构3)。将2-氯-3-硝基吡啶(如方案1中显示的结构1)溶解在圆底烧瓶中的THF (10 mL/ mmol)中。添加苯胺 (1.0 eq.)(如方案1中显示的结构2)和二异丙基乙基胺(1.05 eq.)。将反应混合物加热至适当温度持续4至36小时。冷却至室温之后，将溶剂在减压下去除。将残余物溶解在乙酸乙酯(20 mL/ mmol)中，并且用水和盐水(分别为20 mL/ mmol)洗涤。将有机相分离，并且经Na2SO4干燥。过滤之后，在减压下去除溶剂。将粗产物(红色至棕色固体)用己烷/乙酸乙酯固化并通过过滤收集。将产物无需进一步纯化而进行下一个步骤。
步骤1-1. N1/O1/S1-烷基/芳基-3-硝基-N2-苯基吡啶-2,6-二胺(如方案1中显示的结构3b)的合成。将中间体(如方案1中显示的结构3a)(1 eq.)溶解在圆底烧瓶中的二氧杂环己烷 (5 mL/ mmol)中。添加烷基/芳基胺/硫/醇(2 eq.)和二异丙胺(2.5 eq.)。在油浴中将反应混合物加热至80℃持续24小时。冷却至室温之后，将溶剂在减压下去除。将残余物溶解在乙酸乙酯(10 mL/ mmol)中，并且用水和盐水(分别为50 mL/ mmol)洗涤。将有机相分离，并且经Na2SO4干燥。过滤之后，在减压下去除溶剂。将粗产物(如方案1中显示的结构3b)无需进一步纯化而进行下一个步骤。
步骤2. 3-(3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(如方案1中显示的结构5)的合成。将3-硝基-N-苯基吡啶-2-胺(如方案1中显示的结构3)溶解在圆底烧瓶中的二甲基亚砜 (8 mL/ mmol)和甲醇 (1.5 mL/ mmol)中。添加2-氨基烟醛 4 (1.1 eq.)和Na2S2O4 (85%, 2.5 eq.)。将反应混合物在100℃下加热15至36小时。冷却至室温之后，将反应混合物用二氯甲烷 (20 mL/ mmol)稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机相分离，并且经Na2SO4干燥。过滤之后，在减压下去除溶剂。通过硅胶层析(二氯甲烷/ 甲醇; 0-20% 甲醇经60 min)纯化粗产物以得到黄色至棕色固体。
通用程序B
BOC基团脱保护的一种通用程序描述在下面方案2中。
方案2：BOC-基团的脱保护
Figure 665471DEST_PATH_IMAGE076
将氨基甲酸酯(如方案2中显示的结构5) (1 eq.)溶解在甲醇中。添加HCl (20 eq.,在二氧杂环己烷中4 M)，并且在室温下搅拌2至4小时。在减压下浓缩、乙酸乙酯固化和过滤收集，生成作为呈粉末的盐酸盐的脱保护的胺(如方案2中显示的结构6)，该胺无需进一步纯化而用于下一个步骤。
通用程序C
胺形成的一种通用程序描述在下面方案3中。
方案3：胺形成
Figure 638DEST_PATH_IMAGE077
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 (1.2 eq.)和二异丙基乙基胺(3 eq.)添加至胺(如方案3中显示的结构7) (1 eq.)和芳基/ 烷基胺(1.1 eq.)在二甲基甲酰胺 (5 mL/ mmol)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后用水(2 mL/mmol)猝灭。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且将有机相分离，用盐水(5mL/ mmol)洗涤并且经Na2SO4干燥。过滤之后，在减压下去除溶剂。将粗产物(如方案3中显示的结构8)通过硅胶层析(己烷/乙酸乙酯/甲醇；100/0/0至0/90/10)纯化。
通用程序D
磺酰胺形成的一种通用程序描述在下面方案4中。
方案4：磺酰胺形成
Figure 791876DEST_PATH_IMAGE078
将二异丙基乙基胺(3 eq.)添加至胺(如方案4中显示的结构9) (1 eq.)和磺酰氯 (1.1 eq.)在二氯甲烷 (5 mL/ mmol)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后用水(2 mL/mmol)猝灭。有机相分开，用盐水(5 mL/ mmol)洗涤并且经Na2SO4干燥。过滤之后，在减压下去除溶剂。将粗产物(如方案4中显示的结构10)通过硅胶层析(己烷中的0-100% 乙酸乙酯)纯化。
通用程序E
皂化的一种通用程序描述在下面方案5中。
方案5：皂化
Figure 870691DEST_PATH_IMAGE079
将2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酸乙酯(如方案5中显示的结构11) (通过通用程序A获得)溶解在圆底烧瓶中的四氢呋喃 (2 mL/mmol)和甲醇 (0.7 mL/ mmol)中。添加H2O中的NaOH.H2O (5 eq.)(0.5 mL/ mmol)。将反应混合物在室温下进行18小时。在减压下去除有机溶剂。水相用H2O中的HCl (5 eq) (0.5 mL/ mmol)中和，并且通过过滤收集固体以得到产物(如方案5中显示的结构12)。产物12无需进一步纯化而进行下一个步骤。
通用程序F
用于Suzuki偶联反应的通用程序描述在下面方案6和方案7中。
方案6：Suzuki偶联1
Figure 368668DEST_PATH_IMAGE080
将有机卤化物(如方案6中显示的结构3a) (1 eq.)、硼酸或频哪醇酯(2 eq.),和Pd(PPh3)4 (四(三苯基膦)钯(0)) (0.05 eq)悬浮于乙醇(10 mL/ mmol)和甲苯(10 mL/ mmol)的混合物中。添加饱和NaHCO3溶液(1 mL/ mmol)。将反应混合物用氮气脱气30 min。随后在氮气和100℃下过夜加热。冷却至室温之后，将溶剂在真空下去除。将粗残余物通过硅胶层析(己烷/在乙酸乙酯中的3-20% 甲醇)纯化以生成产物(如方案6中显示的结构13)。
通用程序G
方案7：Suzuki偶联2
将有机卤化物(如方案7中显示的结构5a) (1 eq.), Na2CO3 (1.2 eq.), AMPHOS (双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯合钯(II)) (0.1 eq.)和芳基硼酸(2 eq.)溶解在DMF/水中。将反应混合物在微波下加热60分钟至160℃。在减压下除去溶剂，并且将粗产物通过硅胶层析(己烷/乙酸乙酯中的3-20%甲醇)纯化以得到产物(如方案7中显示的结构14)。
通用程序H
硼酸频哪醇酯形成的通用程序描述在下面方案8中。
方案8：硼酸频哪醇酯形成。
Figure 153270DEST_PATH_IMAGE082
步骤1：将1,3-二溴苯 (1 eq.)、Pd2dba3 (三(二苄叉基丙酮)二钯(0)) (5 mol%)、外消旋-BINAP (7.5 mol%)、碳酸铯 (3 eq.)和胺(1 eq.)溶解在甲苯 (2.5 mL/ mmol)中。将反应混合物在80℃下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且在真空下去除溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯, 10:0至9:1)纯化以得到作为淡棕色油状物的产物(如方案8中显示的结构16)。步骤2：将氨基-3-溴苯 (1 eq.)、乙酸钾 (3 eq.)、PdCl2dppf ([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)与二氯甲烷的络合物) (4 mol%)、和联硼酸频哪醇酯 (1.5 eq.)溶解在二甲基甲酰胺 (DMF) (5 mL/ mmol)中。将混合物在80℃加热6h，并且用乙酸乙酯稀释，并且与水混合。将有机层分开，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯, 10:0至0:10)纯化以得到作为淡棕色固体的产物(如方案8中显示的结构17)。步骤1.1：通过类似上述的程序，从化合物18合成化合物19。
3. 治疗方法
本发明提供通过向需要治疗的个体施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物来治疗有需要的个体的细胞增殖性病症的方法。所述细胞增殖性病症可为癌症或癌前期病况。本发明进一步提供本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物用于制备可用于治疗细胞增殖性病症的药物的用途。
本发明还提供通过向需要治疗的个体施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物来预防有需要的个体的细胞增殖性病症的方法。所述细胞增殖性病症可为癌症或癌前期病况。本发明还提供本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物用于制备可用于预防细胞增殖性病症的药物的用途。
本文使用的“有需要的个体”为具有细胞增殖性病症的个体或相对于普遍人群发生细胞增殖性病症的高风险的个体。有需要的个体可具有癌前期病况。优选有需要的个体患有癌症。“个体”包括哺乳动物。所述哺乳动物可为例如任何哺乳动物，例如，人类、灵长类动物、鸟、小鼠、大鼠、家禽、狗、猫、奶牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。优选所述哺乳动物为人类。
本文使用的术语“细胞增殖性病症”是指其中细胞的失调或异常的生长或两者会导致不想要的病况或疾病的发展，所述不想要的病况或疾病可以是也可以不是癌性的。本发明的示例性细胞增殖性病症涵盖其中细胞分裂失调的多种病况。示例性细胞增殖性病症包括但不限于赘生物、良性肿瘤、恶性肿瘤、癌前期病况、原位肿瘤、包封肿瘤、转移性肿瘤、液体肿瘤、实体肿瘤、免疫肿瘤、血液肿瘤、癌症、癌瘤、白血病、淋巴瘤、肉瘤和快速分裂细胞。本文使用的术语“快速分裂细胞”定义为在相同组织内邻近或并置(juxtaposed)细胞之间以超过或大于所预期或观察到的速率分裂的任何细胞。细胞增殖性病症包括癌症前期或癌前期病况。细胞增殖性病症包括癌症。优选使用在本文中提供的方法来治疗或缓解癌症的症状。术语“癌症”包括实体肿瘤以及血液学肿瘤和/或恶性肿瘤。“癌症前期细胞”或“癌前期细胞”为显现作为癌症前期或癌前期病况的细胞增殖性病症的细胞。“癌症细胞”或“癌细胞”为显现作为癌症的细胞增殖性病症的细胞。可使用任何可重现的测量手段来鉴别癌症细胞或癌前期细胞。癌症细胞或癌前期细胞可通过将组织样品(例如活检样品)组织分类或分级来鉴别。癌症细胞或癌前期细胞可通过使用适当分子标志物来鉴别。
示例性非癌性病况或病症包括但不限于类风湿性关节炎；炎症；自身免疫疾病；淋巴增生性病况；肢端肥大症；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风、其他关节炎病况；败血症；败血性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性败血症；中毒性休克综合征；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；慢性阻塞性肺病；慢性肺部炎症；炎症性肠病；克罗恩病(Crohn’s disease)；银屑病；湿疹；溃疡性结肠炎；胰囊性纤维化；肝纤维化；急性和慢性肾脏疾病；肠易激综合征；热病；再狭窄；脑型疟；中风和局部缺血性损伤；神经性外伤；阿尔兹海默氏病(Alzheimer’s disease)；亨廷顿氏病(Huntington’s disease)；帕金森氏病(Parkinson’s disease)；急性和慢性疼痛；过敏性鼻炎；过敏性结膜炎；慢性心力衰竭；急性冠脉综合征；恶病质；疟疾；麻疯病；利什曼病(leishmaniasis)；莱姆病(Lyme disease)；赖特氏综合征(Reiter’s syndrome)；急性滑膜炎；肌肉退化；粘液囊炎；腱炎；腱鞘炎；突出、破裂或脱垂的椎间盘综合征；骨硬化病；血栓症；再狭窄；硅肺病；肺肉瘤病；骨再吸收疾病诸如骨质疏松症；移植体抗宿主反应；多发性硬化症；狼疮；纤维肌痛；AIDS和其他病毒性疾病诸如带状疱疹、I型或II型单纯疱疹、流感病毒和巨细胞病毒；以及糖尿病。
示例性癌症包括但不限于肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、肛门直肠癌、肛管癌、附件癌、儿童小脑星形细胞瘤、儿童大脑星形细胞瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑素瘤)、胆癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、泌尿膀胱癌、骨和关节癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑癌、脑肿瘤、脑干胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原发性神经外胚层肿瘤、视路和下丘脑胶质瘤、乳癌、支气管腺瘤/类癌瘤、类癌瘤肿瘤、胃肠癌、神经系统癌、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性脊髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、淋巴赘生物、蕈样肉芽肿病、Seziary综合征、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠基质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠期滋养叶瘤、头颈部癌、肝细胞性(肝)癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、咽下部癌、眼内黑素瘤、眼癌(ocular cancer)、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、肾脏癌、肾癌、喉癌、急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstram macroglobulinemia)、髓母细胞瘤、黑素瘤、眼内(眼睛)黑素瘤、默克尔细胞癌瘤、恶性间皮瘤、间皮瘤、转移性鳞状颈癌、口癌、舌癌、多发性内分泌瘤综合征、蕈样肉芽肿病、脊髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓及外骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性脊髓增殖性病症、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌(oral cancer)、口腔癌(oral cavity cancer)、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低恶性可能性肿瘤、胰腺癌、小岛细胞胰腺癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原发性神经外胚叶肿瘤、垂体瘤、浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤、胸膜肺胚细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾腺癌、尤因氏家族(ewing family)的肉瘤肿瘤、卡波西肉瘤、软组织肉瘤癌、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑素瘤)、皮肤癌(黑素瘤)、默克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤癌、鳞状细胞癌、胃癌、幕上原发性神经外胚叶肿瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌瘤、甲状腺癌、肾盂和输尿管及其他泌尿器官的移行细胞癌、妊娠期滋养叶瘤、尿道癌、子宫内膜子宫癌、子宫肉瘤、子宫主体癌、阴道癌、阴门癌和韦尔姆斯氏肿瘤(Wilm’s Tumor)。
“血液学系统细胞增殖性病症”为涉及血液学系统细胞的细胞增殖性病症。血液学系统细胞增殖性病症可包括淋巴瘤、白血病、骨髓赘生物、肥大细胞赘生物、脊髓发育不良、良性单克隆丙种球蛋白病、淋巴瘤样肉芽肿病、淋巴瘤样丘疹病、脾大性红细胞增多、慢性粒细胞性白血病、特发性骨髓组织异常和本态性血小板增多。血液学系统细胞增殖性病症可包括超常增生、发育异常和血液学系统细胞的组织异常。优选本发明的组合物可用来治疗选自本发明的血液学癌症或本发明的血液学细胞增殖性病症的癌症。本发明的血液学癌症可包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤(包括霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、儿童淋巴瘤和淋巴细胞和皮肤源的淋巴瘤)、白血病(包括儿童白血病、毛状细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性骨髓性白血病和肥大细胞白血病)、骨髓赘生物和肥大细胞赘生物。
“肺细胞增殖性病症”为涉及肺细胞的细胞增殖性病症。肺细胞增殖性病症可包括影响肺细胞的所有形式的细胞增殖性病症。肺细胞增殖性病症可包括肺癌、肺的癌症前期或癌前期病况、肺的良性生长或病变和肺的恶性生长或病变及在除肺以外的身体其他组织和器官中的转移性病变。优选本发明的组合物可用来治疗肺癌或肺细胞增殖性病症。肺癌可包括所有形式的肺癌。肺癌可包括恶性肺赘生物、原位癌、典型类癌瘤肿瘤和非典型类癌瘤肿瘤。肺癌可包括小细胞肺癌(“SCLC”)、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌瘤、大细胞癌瘤、腺鳞细胞癌瘤和间皮瘤。肺癌可包括“瘢痕癌”、细支气管肺泡癌、巨细胞癌瘤、梭形细胞癌和大细胞神经内分泌癌瘤。肺癌可包括具有组织和超微结构异质性(例如混合细胞类型)的肺赘生物。
肺细胞增殖性病症可包括影响肺细胞的所有形式的细胞增殖性病症。肺细胞增殖性病症可包括肺癌、肺癌前期病况。肺细胞增殖性病症可包括肺的超常增生、组织异常和发育异常。肺细胞增殖性病症可包括石棉诱导的细胞增生、鳞状组织异常和良性反应性间皮组织异常。肺细胞增殖性病症可包括柱状上皮被复层鳞状上皮替换和粘膜发育异常。暴露于吸入性有害环境剂诸如香烟烟气和石棉的个体可处于发展肺细胞增殖性病症的增加的风险之中。可使个体倾向于发展肺细胞增殖性病症的先期肺病可包括慢性间质性肺病、引起坏死的肺部疾病、硬皮病、类风湿病、结节病、间质性肺炎、肺结核、复发性肺炎、特发性肺纤维变性、肉芽瘤、石棉沉着病、弥漫性纤维化性肺泡炎和霍奇金氏病。
“结肠细胞增殖性病症”为涉及结肠细胞的细胞增殖性病症。优选结肠细胞增殖性病症为结肠癌。优选本发明的组合物可用来治疗结肠癌或结肠细胞增殖性病症。结肠癌可包括所有形式的结肠癌。结肠癌可包括散发和遗传性结肠癌。结肠癌可包括恶性结肠赘生物、原位癌、典型类癌瘤肿瘤和非典型类癌瘤肿瘤。结肠癌可包括腺癌、鳞状细胞癌和腺鳞细胞癌瘤。结肠癌可与选自遗传性非息肉性结肠直肠癌、家族性腺瘤息肉病、加德纳氏综合征(Gardner’s syndrome)、普-杰综合征(Peutz-Jeghers syndrome)、透克氏综合征(Turcot’s syndrome)和青年性多发性息肉症的遗传性综合征相关。结肠癌可由选自遗传性非息肉性结肠直肠癌、家族性腺瘤息肉病、加德纳氏综合征、普-杰综合征、透克氏综合征和青年性多发性息肉症的遗传性综合征引起。
结肠细胞增殖性病症可包括影响结肠细胞的所有形式的细胞增殖性病症。结肠细胞增殖性病症可包括结肠癌、结肠癌前期病况、结肠腺瘤性息肉和结肠的异时病变。结肠细胞增殖性病症可包括腺瘤。结肠细胞增殖性病症的特点可在于结肠的超常增生、组织异常和发育异常。可使个体倾向于发展结肠细胞增殖性病症的先期结肠疾病可包括先期结肠癌。可使个体倾向于发展结肠细胞增殖性病症的当前疾病可包括克隆氏病和溃疡性结肠炎。结肠细胞增殖性病症可与在选自p53、ras、FAP和DCC的基因中的突变相关。由于在选自p53、ras、FAP和DCC的基因中存在突变，所以个体可具有发展结肠细胞增殖性病症的升高的风险。
“胰腺细胞增殖性病症”为涉及胰腺细胞的细胞增殖性病症。胰腺细胞增殖性病症可包括影响胰腺细胞的所有形式的细胞增殖性病症。胰腺细胞增殖性病症可包括胰腺癌、胰腺癌症前期或癌前期病况、胰腺细胞增生和胰腺组织异常、胰腺的良性生长或病变和胰腺的恶性生长或病变及在除胰腺以外的身体其他组织和器官中的转移性病变。胰腺癌包括所有形式的胰腺癌。胰腺癌可包括管腺癌、腺鳞癌、多形巨细胞癌瘤、粘液腺癌、破骨细胞样巨细胞癌瘤、粘液性囊腺癌、腺泡癌瘤、未分类的大细胞癌瘤、小细胞癌瘤、胰胚细胞瘤、乳突状赘生物、粘质囊腺瘤、乳突状的膀胱赘生物和浆液性囊腺瘤。胰腺癌还可包括具有组织和超微结构异质性(例如混合细胞型)的胰腺赘生物。
“前列腺细胞增殖性病症”为涉及前列腺细胞的细胞增殖性病症。前列腺细胞增殖性病症可包括所有形式的影响前列腺细胞的细胞增殖性病症。前列腺细胞增殖性病症可包括前列腺癌、前列腺癌症前期或癌前期病况、前列腺的良性生长或病变和前列腺的恶性生长或病变及在除前列腺以外的身体其他组织和器宫中的转移性病变。前列腺细胞增殖性病症可包括前列腺超常增生、组织异常和发育异常。
“皮肤细胞增殖性病症”为涉及皮肤细胞的细胞增殖性病症。皮肤细胞增殖性病症可包括所有形式的影响皮肤细胞的细胞增殖性病症。皮肤细胞增殖性病症可包括皮肤癌症前期或癌前期病况、皮肤良性生长或病变、黑素瘤、恶性黑素瘤和其他皮肤恶性生长或病变以及在除皮肤以外的身体其他组织和器宫中的转移性病变。皮肤细胞增殖性病症可包括皮肤超常增生、组织异常和发育异常。
“卵巢细胞增殖性病症”为涉及卵巢细胞的细胞增殖性病症。卵巢细胞增殖性病症可包括所有形式的影响卵巢细胞的细胞增殖性病症。卵巢细胞增殖性病症可包括卵巢癌症前期或癌前期病况、卵巢良性生长或病变、卵巢癌、卵巢恶性生长或病变以及在除卵巢以外的身体其他组织和器官中的转移性病变。卵巢细胞增殖性病症可包括卵巢细胞超常增生、组织异常和发育异常。
“乳腺细胞增殖性病症”为涉及乳腺细胞的细胞增殖性病症。乳腺细胞增殖性病症可包括所有形式的影响乳腺细胞的细胞增殖性病症。乳腺细胞增殖性病症可包括乳腺癌、乳腺癌症前期或癌前期病况、乳腺良性生长或病变和乳腺恶性生长或病变以及除乳腺以外的身体其他组织和器官中的转移病灶。乳腺细胞增殖性病症可包括乳腺超常增生、组织异常和发育异常。
乳腺细胞增殖性病症为乳腺癌前期病况。本发明的组合物可用于治疗乳腺癌前期病况。乳腺癌前期病况可包括乳腺的非典型超常增生、原位导管癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)、导管内癌、原位小叶癌(LCIS)、小叶瘤形成和0期或0级的乳腺生长或病变(例如0期或0级乳腺癌或原位癌)。乳腺癌前期病况可根据美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)所接受的TNM分类法来分期，其中原发性肿瘤(T)被确定为T0期或Tis期；而局部淋巴结(N)被确定为N0期；而远端转移(M)被确定为M0期。
乳腺细胞增殖性病症可为乳腺癌。优选本发明的组合物可用于治疗乳腺癌。乳腺癌包括所有形式的乳腺癌。乳腺癌可包括原发性上皮乳腺癌。乳腺癌可包括其中乳腺与其他肿瘤相关的癌症诸如淋巴瘤、肉瘤或黑素瘤。乳腺癌可包括乳腺癌瘤、乳腺导管癌瘤、乳腺小叶癌瘤、未分化的乳腺癌瘤、乳腺叶状囊肉瘤、乳腺血管肉瘤和乳腺原发性淋巴瘤。乳腺癌可包括I期、II期、IIIA期、IIIB期、IIIC期和IV期乳腺癌。乳腺导管癌可包括侵袭性癌瘤、具有占优势的管内部分的原位侵袭性癌瘤、炎性乳腺癌和具有选自以下组织学类型的乳腺导管癌瘤：黑头粉刺、粘蛋白状(胶体)、髓状、具有淋巴细胞渗透髓状、乳突状、硬癌以及管状。乳腺小叶癌瘤可包括具有占优势的原位部分的侵袭性小叶癌瘤、侵袭性小叶癌瘤和浸润性小叶癌瘤。乳腺癌可包括佩吉特氏病(Paget’s disease)、具有导管内癌瘤的佩吉特氏病和具有侵袭性导管癌的佩吉特氏病。乳腺癌可包括具有组织学和超微结构异质性(例如混合细胞型)的乳腺肿瘤。
优选本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物可用于治疗乳腺癌。待治疗的乳腺癌可包括家族性乳腺癌。待治疗的乳腺癌可包括偶发性乳腺癌。待治疗的乳腺癌可出现在雄性个体中。待治疗的乳腺癌可出现在雌性个体中。待治疗的乳腺癌可发生于绝经前雌性个体或绝经后雌性个体中。待治疗的乳腺癌可发生于等于或大于30岁的个体，或小于30岁的个体中。待治疗的乳腺癌已经发生于等于或大于50岁的个体，或小于50岁的个体中。待治疗的乳腺癌可发生于等于或大于70岁的个体，或小于70岁的个体中。
待治疗的乳腺癌可被分型以确定在BRCA1、BRCA2或p53方面的家族性突变或自发性突变。待治疗的乳腺癌可被分型为HER2/neu基因扩增、HER2/neu过度表达或HER2/neu表达水平低、中或高。待治疗的乳腺癌可根据选自以下的标志物进行分型：雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)、人表皮生长因子受体-2、Ki-67、CA15-3、CA27-29和c-Met。待治疗的乳腺癌可被分型为ER-未知、富ER或贫ER。待治疗的乳腺癌可被分型为ER阴性或ER阳性。乳腺癌的ER分型可通过任何可重现的手段进行。乳腺癌的ER分型可如在Onkologie 27: 175-179 (2004)中所提出实施。待治疗的乳腺癌可被分型为PR-未知、富PR或贫PR。待治疗的乳腺癌可被分型为PR阴性或PR阳性。待治疗的乳腺癌可被分型为受体阳性或受体阴性。待治疗的乳腺癌可被分型为与CA15-3或CA27-29或两者的血液水平升高相关。
待治疗的乳腺癌可包括乳腺局限性肿瘤。待治疗的乳腺癌可包括与阴性哨兵淋巴结(SLN)活组织检查相关的乳腺肿瘤。待治疗的乳腺癌可包括与阳性哨兵巴结(SLN)活组织检查相关的乳腺肿瘤。待治疗的乳腺癌可包括与一个或多个阳性腋淋巴结相关的乳腺肿瘤，其中腋淋巴结已通过任何适用的方法分期。待治疗的乳腺癌可包括已经被分型为具有结节阴性状态(例如结节阴性)或结节阳性状态(例如结节阳性)的乳腺肿瘤。待治疗的乳腺癌可包括已经转移到身体的其他位置的乳腺肿瘤。待治疗的乳腺癌可被分类为已经转移至选自以下的位置：骨骼、肺、肝或脑。待治疗的乳腺癌可根据选自以下的特性来分类：转移性、局限性、区域性、局限区域性、局部发展性、远端性(distant)、多中心性、双侧性、同侧性、对侧性、新确诊性、复发性和不可手术性。
本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物可用于在相对于普遍人群发展乳腺癌的风险高的个体中治疗或预防乳腺细胞增殖性病症或治疗或预防乳腺癌。相对于普遍人群发展乳腺癌的风险高的个体为具有有乳腺癌家族病史或个人病史的雌性个体。相对于普遍人群发展乳腺癌的风险高的个体为在BRCA1或BRCA2或二者中具有种系或自发突变的雌性个体。相对于普遍人群发展乳腺癌的风险高的个体为具有乳腺癌家族病史且在BRCA1或BRCA2或二者中具有种系突变或自发突变的雌性个体。相对于普遍人群发展乳腺癌的风险高的个体为年龄大于30岁、大于40岁、大于50岁、大于60岁、大于70岁、大于80岁、或大于90岁的女性。相对于普遍人群发展乳腺癌的风险高的个体为患有非典型乳腺超常增生、原位导管癌瘤(DCIS)、导管内癌瘤、原位小叶癌瘤(LCIS)、小叶瘤形成或0期乳腺生长或病变(例如0期或0级乳腺癌或原位癌瘤)的个体。
待治疗的乳腺癌可根据Scarff-Bloom-Richardson系统在组织学上分级，其中乳腺肿瘤已经被确定为：有丝分裂计数分为1、2或3；核多态性分为1、2或3；小管形成分为1、2或3并且Scarff-Bloom-Richardson总分为3至9。待治疗的乳腺癌可根据International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer确定为选自以下的肿瘤等级：1级、1-2级、2级、2-3级或3级。
待治疗的癌症可根据美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM分类系统来分期，其中肿瘤(T)被确定为TX期、T1期、T1mic期、T1a期、T1b期、T1c期、T2期、T3期、T4期、T4a期、T4b期、T4c期或T4d期；且其中区域性淋巴结(N)被确定为NX期、N0期、N1期、N2期、N2a期、N2b期、N3期、N3a期、N3b期或N3c期；且其中远端转移(M)被确定为MX期、M0期或M1期。待治疗的癌症可根据美国癌症联合委员会(AJCC)分类法分期为I期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期或IV期。待治疗的癌症可根据AJCC分类法确定为GX级(例如无法评定的等级)、1级、2级、3级或4级。待治疗的癌症可根据AJCC病理分类法(pN)分期为pNX、pN0、PN0(I-)、PN0(I+)、PN0(mol-)、PN0(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b或pN3c。
待治疗的癌症可包括已确定为直径小于或等于约2厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括已确定为直径约2厘米-约5厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括已确定为直径大于或等于约3厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括已确定为直径大于5厘米的肿瘤。待治疗的癌症可通过显微镜下外观分类为高度分化的、中度分化的、低度分化的或不分化的癌症。待治疗的癌症可通过显微镜下外观相对于有丝分裂计数(例如细胞分裂量)或核多态性(例如细胞变化)来分类。待治疗的癌症可通过显微镜下外观按与坏死区域(例如濒死或变性细胞的区域)相关来分类。待治疗的癌症可被分类为核型异常、染色体数量异常或具有一种或多种外观异常的染色体。待治疗的癌症可被分类为非整倍体的、三倍体的、四倍体的或倍性改变。待治疗的癌症可被分类为染色体转位、整个染色体的缺失或重复、或染色体的一部分区域性缺失、重复或扩增。
待治疗的癌症可通过DNA细胞计量术、流式细胞术或图像细胞计量术来评估。待治疗的癌症可被分型为有10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的细胞处于细胞分裂合成期(例如细胞分裂S期)。待治疗的癌症可被分型为有低S期部分或高S期部分。
本文使用的“正常细胞”为不能被归类为“细胞增殖性病症”部分的细胞。正常细胞不存在失调或异常增长或两者，失调和异常增长可导致不希望的病况或疾病发展。优选正常细胞具有正常运作的细胞周期检查点控制机制。
本文使用的“接触细胞”是指一种化合物或其他物质组合物与细胞直接接触，或足够接近以在细胞内诱导所需生理作用的状态。
本文使用的“候选化合物”是指已经或将要在一种或多种体外或体内生物学测定中进行测试的本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物，所述测定是为了确定该化合物是否能在细胞、组织、系统、动物或人类中诱导研究人员或临床医师正寻找的所需生物学或医学反应。候选化合物为本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物。所述生物学或医学反应可为癌症的治疗。所述生物学或医学反应可为细胞增殖性病症的治疗或预防。体外或体内生物学测定可包括但不限于：酶活性测定、电泳迁移率变动测定、报道基因测定、活体外细胞活力测定和本文所述的测定。
本文使用的“单一疗法”是指给有需要的个体施用单一活性或治疗化合物。优选单一疗法将包括施用治疗有效量的活性化合物。例如，用本发明的一种化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的癌症单一疗法治疗有需要的个体的癌症。单一疗法可与联合疗法形成对比，后者是施用多种活性化合物的组合，优选该组合的每种组分均以治疗有效量存在。一方面，用本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物的单一疗法在诱导所需生物学作用上比联合疗法更有效。
本文使用的“治疗(treating)”或“治疗(treat)”描述以对抗疾病、病况或病症为目的的对患者的处理和护理，且包括施用本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物以减轻疾病、病况或病症的症状或并发症，或消除疾病、病况或病症。
本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物也可用来预防疾病、病况或病症。本文使用的“预防(preventing)”或“预防(prevent)”描述降低或消除疾病、病况或病症的症状或并发症的发病。
本文使用的术语“减轻”意在描述降低病症的病征或症状的严重性的过程。重要的是，病征或症状可被减轻但没有消除。在一个优选的实施方案中，施用本发明的药物组合物引起病征或症状消除，然而，并不需要消除。预期有效剂量来降低病征或症状的严重性。例如，如果在多个位置中的至少一个内降低了癌症的严重性，则减轻了可能在多个位置处出现的诸如癌症的病症的病征或症状。
本文使用的术语“严重性”意在描述癌症从癌前期或良性状态转变成恶性状态的潜在性。或者或另外，严重性意在描述例如根据TNM系统(由国际癌症防治联合会(International Union Against Cancer，UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC)所接受)或通过其他本领域公认的方法的癌症分期。癌症分期是指基于诸如原发肿瘤的位置、肿瘤尺寸、肿瘤数量和所涉及的淋巴结(癌症散布到淋巴结中)的因素的癌症的程度或严重性。或者或另外，严重性意在描述通过本领域公认的方法进行的肿瘤分级(参见National Cancer Institute)。肿瘤分级为用以关于在显微镜下癌症细胞如何异常和肿瘤可能如何快速地生长并散布来分类癌症细胞的系统。在确定肿瘤等级时，考虑包括细胞的结构和生长模式的许多因素。用以确定肿瘤等级的特定因素随各类型的癌症而变。严重性还描述组织等级，也称作分化，其是指多少肿瘤细胞相似于相同组织类型的正常细胞(参见National Cancer Institute)。另外，严重性描述核等级，其是指在肿瘤细胞中核的尺寸和形状及分化的肿瘤细胞的百分数(参见National Cancer Institute)。
在本发明的另一方面，严重性描述肿瘤具有分泌的生长因子、降解胞外基质、变得血管化、损失对并置组织的粘着性或转移的程度。此外，严重性描述原发肿瘤已经转移到的位置的数目。最后，严重性包括治疗不同类型和位置的肿瘤的难度。例如，不能手术的肿瘤、更大程度地影响多个身体系统的那些癌症(血液学和免疫肿瘤)、对传统治疗最具抵抗性的那些癌症被认为是最严重的。在这些情形下，延长个体的预期寿命和/或减少疼痛、减小癌细胞的比例或将细胞限于一种系统和改善癌症分期/肿瘤等级/组织等级/核等级被认为是减轻癌症的病征或症状。
本文使用的术语“症状”定义为疾病、病、创伤或某事物在体内不正常的表现。症状由经历该症状的个体感觉或注意到，但可能不易于由他人注意到。他人定义为非保健专业人员。
本文使用的术语“病征(sign)”也理解为某事物在体内不正常的表现。但病征定义为可由医师、护士或其他保健专业人员看到的情况。
癌症为可产生几乎任何病征或症状的一组疾病。病征和症状将取决于肿瘤所处的位置、肿瘤的尺寸和其影响了多少附近器官或结构。如果癌症散布(迁移)，则症状可出现在身体的不同部分中。
随着肿瘤生长，其开始推进到附近器官、血管和神经。该压力产生癌症的一些病征和症状。如果癌症处于关键区域，诸如脑的某些部分，则即使极小的肿瘤也可产生早期症状。
但有时癌症在其不产生任何症状的位置处开始，直至肿瘤已经生长地相当大。例如，胰腺癌通常不会生长到足够大到从体表感觉到。一些胰腺癌不产生症状，直至它们开始在附近神经周围生长(这引起背痛)。其他胰腺癌在胆管周围生长，其阻断了胆汁的流动且导致称为黄疸的皮肤变黄。等到胰腺癌产生这些病征或症状时，其通常已经到达晚期。
癌症也可产生诸如发烧、疲劳或体重损失的症状。这可能是因为癌症细胞消耗了大部分身体能量供应或释放改变身体新陈代谢的物质。或者癌症可引起免疫系统以产生这些症状的方式反应。
有时，癌症细胞释放物质到血流中，产生通常不被认为是由癌症引起的症状的症状。例如，一些胰腺癌可释放引起血栓在腿静脉中发展的物质。一些肺癌产生影响血钙水平、影响神经和肌肉且引起虚弱和眩晕的激素样物质。
癌症呈现在存在多种癌症细胞亚型时出现的数种一般病征或症状。患有癌症的大多数人将在患其疾病的某些时间体重损失。10磅或更多的无法解释(非故意)的体重损失可为癌症、特别是胰腺、胃、食管或肺的癌症的第一病征。
发烧在癌症中极其常见，但在晚期疾病中更常见。几乎所有癌症患者在某些时间会发烧，特别是如果癌症或其治疗影响免疫系统且使其身体更难对抗感染。不太频繁的发烧可为诸如白血病或淋巴瘤的癌症的早期病征。
随着癌症进展，疲劳可为一种重要症状。即使在诸如白血病的癌症中或者如果癌症引起进行中的失血如在一些结肠或胃癌中，其也可在早期发生。
疼痛为一些癌症诸如骨癌或睾丸癌的早期症状。但非常频繁的疼痛为晚期疾病的症状。
连同皮肤癌症(参见下一部分)一起，一些内部癌症可产生可以看见的皮肤病征。这些变化包括皮肤外观暗淡(色素沉着过度)、变黄(黄疸)或发红(红斑)；搔痒；或头发过度生长。
或者或另外，癌症亚型呈现特定的病征或症状。大便习惯或膀胱功能的改变可指示癌症。长期便秘、腹泻或粪便尺寸的变化可为结肠癌的病征。排尿疼痛、尿血或膀胱功能改变(诸如尿频或少尿)可与膀胱或前列腺癌有关。
皮肤状况或新皮肤状况外观的改变可指示癌症。皮肤癌可能渗血且看来像无法治愈的溃疡。在口腔中的持久溃疡可能为口腔癌，特别是在吸烟、咀嚼烟草或常饮酒的患者中。阴茎或阴道上的溃疡可为感染或早期癌症的病征。
不寻常的流血或排液可指示癌症。不寻常的流血可在早期癌症或晚期癌症中发生。痰液(粘痰)中有血可为肺癌的病征。粪便中有血(或暗色或黑色粪便)可为结肠或直肠癌的病征。宫颈或子宫内膜(子宫的衬层)的癌症可引起阴道流血。尿中有血可为膀胱或肾癌的病征。自乳头的出血性排液可为乳腺癌的病征。
在乳腺或身体的其他部分中的增厚或结块可指示癌症的存在。许多癌症可经由皮肤感觉到，它们大多数在乳腺、睾丸、淋巴结(腺)和身体的软组织中。结块或增厚可为癌症的早期或晚期病征。任何结块或增厚都可指示癌症，特别是如果该形成为新的且尺寸已经增加。
消化不良或吞咽困难可指示癌症。虽然这些症状通常具有其他原因，但消化不良或吞咽问题可为食管、胃或咽(喉咙)的癌症的病征。
疣或痣的近期变化可指示癌症。在颜色、尺寸或形状方面改变或丧失其明确边界的任何疣、痣或雀斑都指示癌症的潜在发展。例如，该皮肤病变为黑素瘤。
持久的咳嗽或嘶哑可指示癌症。不减弱的咳嗽可为肺癌的病征。嘶哑可为喉头(喉)或甲状腺的癌症的病征。
虽然以上所列的病征和症状为癌症的较常见的病征和症状，但存在许多其他不太常见且在此没有列出的病征和症状。然而，本发明考虑并涵盖所有本领域公认的癌症病征和症状。
治疗癌症可引起肿瘤尺寸减小。肿瘤尺寸减小也可称为“肿瘤消退”。优选治疗后肿瘤尺寸相对于治疗前的尺寸减小5%或更多；更优选肿瘤尺寸减小10%或更多；更优选减小20%或更多；更优选减小30%或更多；更优选减小40%或更多；甚至更优选减小50%或更多；且最优选减小大于75%或更多。肿瘤尺寸可通过任何可重现的测量手段来测量。肿瘤尺寸可测量为肿瘤的直径。
治疗癌症可引起肿瘤体积减小。优选治疗后肿瘤体积相对于治疗前的体积减小5%或更多；更优选肿瘤体积减小10%或更多；更优选减小20%或更多；更优选减小30%或更多；更优选减小40%或更多；甚至更优选减小50%或更多；且最优选减小大于75%或更多。肿瘤体积可通过任何可重现的测量手段来测量。
治疗癌症引起肿瘤数量减少。优选治疗后肿瘤数量相对于治疗前的数量减少5%或更多；更优选肿瘤数量减少10%或更多；更优选减少20%或更多；更优选减少30%或更多；更优选减少40%或更多；甚至更优选减少50%或更多；且最优选减少大于75%。肿瘤数量可通过任何可重现的测量手段来测量。肿瘤数量可通过计数肉眼可见的或在特定的放大倍数下可见的肿瘤来测量。优选该特定的放大倍数为2x、3x、4x、5x、10x或50x。
治疗癌症可引起在远离原发性肿瘤位置的其他组织或器官中的转移性病变数量减少。优选治疗后转移性病变的数量相对于治疗前的数量减少5%或更多；更优选转移性病变数量减少10%或更多；更优选减少20%或更多；更优选减少30%或更多；更优选减少40%或更多；甚至更优选减少50%或更多；且最优选减少大于75%。转移性病变的数量可通过任何可重现的测量手段来测量。转移性病变的数量可通过计数肉眼可见的或在特定放大倍数下可见的转移性病变来测量。优选该特定的放大倍数为2x、3x、4x、5x、10x或50x。
治疗癌症可引起治疗后的个体人群与只接受了载体的人群相比平均存活时间增加。优选平均存活时间增加超过30天；更优选增加超过60天；更优选增加超过90天；且最优选增加超过120天。人群的平均存活时间的增加可通过任何可重现的手段测量。人群的平均存活时间的增加可例如通过计算人群在开始用活性化合物治疗后的平均存活时间长度来测量。人群的平均存活时间的增加也可例如通过计算人群在完成第一轮的活性化合物治疗后的平均存活时间长度来测量。
治疗癌症可引起治疗后的个体人群与未接受治疗的人群相比平均存活时间增加。优选平均存活时间增加超过30天；更优选增加超过60天；更优选增加超过90天；且最优选增加超过120天。人群的平均存活时间的增加可通过任何可重现的手段测量。人群的平均存活时间的增加可例如通过计算人群在开始用活性化合物治疗后的平均存活时间长度来测量。人群的平均存活时间的增加也可例如通过计算人群在完成第一轮的活性化合物治疗后的平均存活时间长度来测量。
治疗癌症可引起治疗后的个体人群与接受非本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物单一疗法的人群相比平均存活时间有所增加。优选平均存活时间增加超过30天；更优选增加超过60天；更优选增加超过90天；且最优选增加超过120天。人群的平均存活时间的增加可通过任何可重现的手段测量。人群的平均存活时间的增加可例如通过计算人群在开始用活性化合物治疗后的平均存活时间长度来测量。人群的平均存活时间的增加也可例如通过计算人群在完成第一轮的活性化合物治疗后的平均存活时间长度来测量。
治疗癌症可引起治疗后的个体人群与只接受了载体的人群相比死亡率降低。治疗癌症可引起治疗后的个体人群与未接受治疗的人群相比死亡率降低。治疗癌症可引起治疗后的个体人群与接受非本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物单一疗法的人群相比死亡率有所降低。优选该死亡率降低超过2%；更优选超过5%；更优选超过10%；且最优选超过25%。接受治疗的个体人群的死亡率降低可通过任何可重现的手段来测量。人群的死亡率降低可例如通过计算人群在开始用活性化合物治疗后每单位时间的与疾病有关的平均死亡数来测量。人群的死亡率降低还可例如通过计算人群在完成第一单轮的活性化合物治疗后每单位时间的与疾病有关的平均死亡数来测量。
治疗癌症可引起肿瘤生长速率降低。优选治疗后肿瘤生长速率与治疗前相比降低了至少5%；更优选肿瘤生长速率降低了至少10%；更优选降低了至少20%：更优选降低了至少30%；更优选降低了至少40%；更优选降低了至少50%；甚至更优选降低了至少50%；且最优选降低了至少75%。肿瘤生长速率可通过任何可重现的测量手段来测量。肿瘤生长速率可根据肿瘤直径每单位时间的变化来测量。
治疗癌症可引起肿瘤再生长减小。优选治疗后的肿瘤再生长小于5%；更优选肿瘤再生长小于10%；更优选小于20%：更优选小于30%；更优选小于40%；更优选小于50%；甚至更优选小于50%；且最优选小于75%。肿瘤再生长可通过任何可重现的测量手段来测量。肿瘤再生长例如通过测量在先前肿瘤因治疗而缩小之后肿瘤直径的增加来测量。肿瘤再生长减小通过在停止治疗后肿瘤不再复发来指示。
治疗或预防细胞增殖性病症可引起细胞增殖速率降低。优选治疗后细胞增殖速率降低了至少5%；更优选降低了至少10%；更优选降低了至少20%：更优选降低了至少30%；更优选降低了至少40%；更优选降低了至少50%；甚至更优选降低了至少50%；且最优选降低了至少75%。细胞增殖速率可通过任何可重现的测量手段来测量。细胞增殖速率例如通过测量组织样品中每单位时间分裂的细胞数量来测量。
治疗或预防细胞增殖性病症可引起增殖细胞比例降低。优选治疗后增殖细胞比例降低了至少5%；更优选降低了至少10%；更优选降低了至少20%：更优选降低了至少30%；更优选降低了至少40%；更优选降低了至少50%；甚至更优选降低了至少50%；且最优选降低了至少75%。增殖细胞比例可通过任何可重现的测量手段来测量。优选增殖细胞的比例例如通过量化在组织样品中的分裂细胞的数量相比于未分裂细胞的数量来测量。增殖细胞的比例可等于有丝分裂指数。
治疗或预防细胞增殖性病症可引起细胞增殖区域或区的尺寸减小。优选治疗后细胞增殖区域或区的尺寸与治疗前的尺寸相比减小了至少5%；更优选减小了至少10%；更优选减小了至少20%：更优选减小了至少30%；更优选减小了至少40%；更优选减小了至少50%；甚至更优选减小了至少50%；且最优选减小了至少75%。细胞增殖区域或区的尺寸可通过任何可重现的测量手段来测量。细胞增殖区域或区的尺寸可测量为细胞增殖区域或区直径或宽度。
治疗或预防细胞增殖性病症可引起具有异常外观或形态的细胞的数量或比例降低。优选治疗后具有异常形态的细胞的数量与治疗前的尺寸相比降低了至少5%；更优选降低了至少10%；更优选降低了至少20%；更优选降低了至少30%；更优选降低了至少40%；更优选降低了至少50%；还更优选降低了至少50%；且最优选降低了至少75%。异常细胞外观或形态可通过任何可重现的测量手段来测量。异常细胞形态可通过显微镜检查法例如使用倒置组织培养显微镜来测量。异常细胞形态可采取核多型性的形式。
本文使用的术语“选择性地”是指倾向于在某一群体中比在另一群体中以更高的频率发生。所比较的群体为细胞群体。优选本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物选择性地对癌症或癌前期细胞起作用，而不对正常细胞起作用。优选本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物选择性地对一种分子靶标(例如靶标激酶)起调节作用但不显著调节另一分子靶标(例如非靶标激酶)。本发明还提供了选择性地抑制例酶如激酶的活性的方法。优选如果事件在群体A中发生的频率比在群体B中的频率大超过两倍，则相比于群体B来讲该事件选择性地发生于群体A中。如果事件在群体A中发生的频率大超过5倍，则该事件选择性地发生。如果事件在群体A中发生的频率比在群体B中的频率大超过10倍；更优选大超过50倍；甚至更优选大超过100倍；且最优选大超过1000倍，则该事件选择性地发生。例如，如果细胞死亡发生在癌症细胞中的频率与发生在正常细胞中的频率相比大超过两倍，则细胞死亡可以说成是选择性地在癌症细胞中发生。
本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物可调节分子靶标(例如靶标激酶)的活性。调节是指刺激或抑制分子靶标的活性。优选如果本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物刺激或抑制分子靶标的活性的程度为相同条件下仅不存在所述化合物时分子靶标的活性被刺激或抑制的程度的至少2倍，则本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物调节该分子靶标的活性。更优选如果本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物刺激或抑制一种分子靶标的活性的程度为相同条件下仅不存在所述化合物时分子靶标的活性被刺激或抑制的程度的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍，则本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物调节该分子靶标的活性。分子靶标的活性可通过任何可重现的手段测量。分子靶标的活性可在体外或体内测量。例如，分子靶标的活性可在体外通过酶活性测定或DNA结合测定来测量，或者分子靶标的活性可在体内通过测定报道基因的表达来测量。
如果加入本发明化合物对分子靶标的活性的刺激或抑制的程度与在相同条件下仅不存在上述化合物时分子靶标的活性被刺激或抑制的程度相比不大于10%，则该化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物不显著调节分子靶标的活性。
本文使用的术语“同工酶选择性”是指与酶的第二同工酶相比，优先抑制或刺激所述酶的第一同工酶(例如，与激酶β同工酶相比，优先抑制或刺激激酶α同工酶)。优选本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物在实现生物学作用所需的剂量上体现至少4倍的差异，优选至少10倍的差异，更优选至少50倍的差异。优选本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物在抑制范围内都体现该差异，并且该差异通过对感兴趣的分子靶标的IC50(即50%抑制)来例示。
将本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物施用于细胞或有需要的个体可引起调节(即刺激或抑制)感兴趣激酶的活性。
本发明提供评价本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物的生物活性的方法。在一种方法中，可利用基于酶活性的测定。在一种特定的酶活性测定中，该酶活性来自激酶。本文使用的“激酶”是指一大类酶，其催化γ-磷酸酯从ATP转运到在蛋白质和肽中的Ser/Thr或Tyr侧链上的羟基且密切包含在各种重要的细胞功能的控制之中，可能最值得注意的细胞功能是：信号转导、分化和增殖。据估计在人体内有约2,000种不同的蛋白激酶，且虽然这些激酶中的每一种使特定蛋白质/肽底物磷酸化，但它们全部结合在高度保守口袋中的相同的第二底物ATP。约50%的已知致癌基因产物为蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)，且已经显示其激酶活性导致细胞转化。优选所测定的激酶为酪氨酸激酶。
由本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物引起的酶活性的改变可在所公开的测定中测量。酶活性改变的特点可在于某些底物的磷酸化程度的改变。本文使用的“磷酸化”是指对包括蛋白质和有机分子的底物加成磷酸基，且在调节蛋白质的生物活性方面起重要作用。优选所测定并测量的磷酸化包括对酪氨酸残基加成磷酸基。所述底物可为肽或蛋白质。
在一些测定中，使用免疫试剂，例如抗体和抗原。在一些测定中在酶活性的测量中可利用荧光。本文使用的“荧光”是指由于由相同分子吸收较高能量的引入光子而使该分子发射光子的过程。用于评价所公开化合物的生物活性的特定方法描述在实施例中。
本文使用的c-Met的活性是指通过c-Met实施的任何生物功能或活性。例如，c-Met的功能包括下游靶标蛋白质的磷酸化。c-Met的其他功能包括自磷酸化作用、结合衔接蛋白质诸如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2和c-Cbl以及激活信号转导物诸如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1、ERK2和FAK。
将本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物施用于细胞或有需要的个体引起调节(即刺激或抑制)细胞内靶标(例如底物)的活性。数种细胞内靶标可用本发明化合物调节，其包括但不限于衔接蛋白质诸如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2和c-Cbl以及信号传导物诸如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1、ERK2和FAK。
激活是指使物质组合物(例如蛋白质或核酸)处于适合实施所需生物功能的状态。能被激活的物质组合物也具有未激活的状态。被激活的物质组合物具有抑制或刺激生物功能或两者。
提高是指物质组合物(例如蛋白质或核酸)的所需生物活性增加。提高可通过一种物质组合物的浓度增加来实现。
本文使用的“细胞周期检查点途径”是指涉及细胞周期检查点调节的生物化学途径。细胞周期检查点途径可对构成细胞周期检查点的一种或多种功能具有刺激或抑制作用或两者。细胞周期检查点途径由至少两种物质组合物(优选为蛋白质)构成，其两者都有助于对细胞周期检查点的调节。细胞周期检查点途径可通过激活细胞周期检查点途径的一个或多个成员来激活。优选细胞周期检查点途径为生物化学信号传导途径。
本文使用的“细胞周期检查点调节剂”是指可在细胞周期检查点的调节中至少部分地起作用的物质组合物。细胞周期检查点调节剂可对包含细胞周期检查点的一种或多种功能具有刺激或抑制作用或两者。细胞周期检查点调节剂可为蛋白质或不为蛋白质。
治疗癌症或细胞增殖性病症可引起细胞死亡，且优选细胞死亡引起群体的细胞数量减少至少10%。更优选细胞死亡意指减少至少20%；更优选减少至少30%；更优选减少至少40%；更优选减少至少50%；最优选减少至少75%。群体的细胞数量可通过任何可重现的手段来测量。群体的细胞数量可通过荧光激活细胞分选术(FACS)、免疫荧光显微术和光学显微术测量。测量细胞死亡的方法如在Li等, Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003中所示。一方面，细胞死亡通过细胞凋亡发生。
优选有效量的本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物对正常细胞没有显著的细胞毒性。如果施用治疗有效量的化合物不诱导大于10%的正常细胞死亡，则治疗有效量的该化合物对正常细胞没有显著的细胞毒性。如果施用治疗有效量的化合物不诱导大于10%的正常细胞死亡，则治疗有效量的该化合物不显著影响正常细胞的活力。一方面，细胞死亡通过细胞凋亡发生。
使细胞与本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物接触可在癌症细胞中选择性地诱导或激活细胞死亡。给有需要的个体施用本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物可在癌症细胞中选择性地诱导或激活细胞死亡。使细胞与本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物接触可在患有细胞增殖性病症的一种或多种细胞中选择性地诱导细胞死亡。优选给有需要的个体施用本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物在患有细胞增殖性病症的一种或多种细胞中选择性地诱导细胞死亡。
本发明涉及通过给有需要的个体施用本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物来治疗或预防癌症的方法，其中本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物的施用可产生下列作用中的一种或多种：处于细胞周期G1和/或S期的细胞的积聚、导致癌症细胞的细胞死亡的细胞毒性而不引起显著量的正常细胞的细胞死亡、治疗指数为至少2的动物抗肿瘤活性和细胞周期检查点的激活。本文使用的“治疗指数”是指最大耐受剂量除以有效剂量。
对本文中论述的己知技术或等效技术的详细描述，本领域技术人员可参见一般参考文献。这些文献包括：Ausubel等, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook等, Molecular Cloning, A Laboratory Manual (第三版), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan等, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna等, Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl等, The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 第18版(1990)。在实施或使用本发明的某方面时，这些文献也理所当然地可以作为参考。
本文使用的“联合疗法”或“共同疗法”包括施用本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物和作为意在由治疗剂的相互作用提供有益作用的特定治疗方案的一部分的至少一种第二试剂。该组合的有益作用包括但不限于由治疗剂的组合产生的药物动力学或药效相互作用。以组合施用这些治疗剂通常在有限的时间周期上进行(通常取决于所选择的组合而为数分钟、数小时、数天或数周)。“联合疗法”可以意在，但通常不是意在涵盖施用这些治疗剂中的两种或更多种作为偶然和任意导致本发明的联合的分开单一治疗方案的部分。
“联合疗法”意在包括以连续方式施用这些治疗剂，其中各种治疗剂在不同时间施用，以及以基本同时的方式施用这些治疗剂或治疗剂中的至少两种。基本同时施用可例如通过对个体施用具有固定比率的各治疗剂的单一胶囊或多个对于治疗剂中每一种的单一胶囊来实现。各治疗剂的连续或基本同时施用可通过包括但不限于经口途径、静脉内途径、肌肉内途径和经粘膜组织直接吸收的任何适当途径进行。治疗剂可通过相同途径或通过不同途径施用。例如，所选组合的第一治疗剂可通过静脉内注射施用，而该组合的其他治疗剂可经口施用。或者，例如，所有治疗剂可经口施用或所有治疗剂可通过静脉内注射施用。施用治疗剂的顺序在狭义上并不关键。
“联合疗法”还包括以与其他生物学活性成分和非药物疗法(例如手术或辐射治疗)的其他组合施用如上所述的治疗剂。在联合疗法还包括非药物治疗的情况下，该非药物治疗可在任何合适的时间进行，只要自治疗剂与非药物治疗的组合的相互作用实现有益的作用即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗从治疗剂的施用中暂时取消也许数天或甚至数周时，仍实现有益的作用。
本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可与第二化疗剂组合施用。第二化疗剂(也称作抗赘生性药剂或抗增殖剂)可为烷基化剂；抗生素；抗代谢物；解毒剂；干扰素；多克隆或单克隆抗体；EGFR抑制剂；HER2抑制剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；激素；有丝分裂抑制剂；MTOR抑制剂；多激酶抑制剂；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；VEGF/VEGFR抑制剂；紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香酶抑制剂、蒽环霉素、微管靶标药物、阻转异构酶中毒药物、分子靶标或酶的抑制剂(例如激酶抑制剂)、胞啶类似物药物或在www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp中列出的任何化疗剂、抗赘生性药剂或抗增殖剂。
示例性烷基化剂包括但不限于环磷酰胺(癌得星(Cytoxan)；癌得量(Neosar))；苯丁酸氮芥(瘤可宁(Leukeran))；美法仑(melphalan，马法兰(Alkeran))；卡莫司汀(carmustine，BiCNU)；白消安(busulfan，白舒非(Busulfex))；洛莫司汀(lomustine，CeeNU)；氮烯咪胺(DTIC-Dome)；奥克赛铂(oxaliplatin，乐沙定(Eloxatin))；卡莫司汀(carmustine，格立得(Gliadel))；异环磷酰胺(Ifex)；氮芥(恩比兴(Mustargen))；白消安(busulfan，买勒兰(Myleran))；卡铂(伯尔定(Paraplatin))；顺铂(CDDP；顺氯氨铂(Platinol))；替莫唑胺(temozolomide，泰道(Temodar))；塞替派(thiotepa，Thioplex)；苯达莫司汀(bendamustine，Treanda)；或链佐星(streptozocin，Zanosar)。
示例性抗生素包括但不限于多柔比星(doxorubicin，阿霉素(Adriamycin))；多柔比星脂质体(多喜(Doxil))；米托蒽醌(mitoxantrone，能灭瘤(Novantrone))；博来霉素(bleomycin，Blenoxane)；柔红霉素(daunorubicin，司比定(Cerubidine))；柔红霉素脂质体(DaunoXome)；放线菌素D(dactinomycin，更生霉素(Cosmegen))；表柔比星(epirubicin，Ellence)；伊达比星(idarubicin，Idamycin)；普卡霉素(plicamycin，光辉霉素(Mithracin))；丝裂霉素(mitomycin，表紫苏霉素(Mutamycin))；喷司他丁(pentostatin，Nipent)；或伐柔比星(valrubicin，Valstar)。
示例性抗代谢物包括但不限于氟尿嘧啶(fluorouracil，Adrucil)；卡培他滨(capecitabine，希罗达(Xeloda))；羟基脲(爱治(Hydrea))；巯嘌呤(乐疾宁(Purinethol))；培美曲塞(pemetrexed，爱宁达(Alimta))；氟达拉滨(fludarabine，福达华(Fludara))；奈拉滨(nelarabine，Arranon)；克拉屈滨(cladribine，Cladribine Novaplus)；氯法拉滨(clofarabine，Clolar)；阿糖胞苷(cytarabine，Cytosar-U)；地西他滨(decitabine，Dacogen)；阿糖胞苷脂质体(DepoCyt)；羟基脲(Droxia)；普拉曲沙(pralatrexate，Folotyn)；氮尿苷(floxuridine，FUDR)；吉西他宾(gemcitabine，Gemzar)；克拉屈滨(cladribine，Leustatin)；氟达拉滨(fludarabine，Oforta)；甲氨喋呤(methotrexate，MTX；Rheumatrex)；甲氨喋呤(Trexall)；硫鸟嘌呤(Tabloid)；TS-1或阿糖胞苷(Tarabine PFS)。
示例性解毒剂包括但不限于胺磷汀(amifostine，Ethyol)或美司钠(mesna，Mesnex)。
示例性干扰素包括但不限于干扰素α-2b (Intron A)或干扰素α-2a (Roferon-A)。
示例性多克隆或单克隆抗体包括但不限于曲妥珠单抗(trastuzumab，Herceptin)；奥伐莫单抗(ofatumumab，Arzerra)；贝伐单抗(bevacizumab，Avastin)；利妥昔单抗(rituximab，Rituxan)；西妥昔单抗(cetuximab，艾比特思(Erbitux))；帕尼单抗(panitumumab，Vectibix)；托西莫单抗/碘131托西莫单抗(tositumomab/iodine131 tositumomab，Bexxar)；阿仑单抗(alemtuzumab，Campath)；替伊莫单抗(ibritumomab，Zevalin；In-111；Y-90 Zevalin)；吉妥单抗(gemtuzumab，Mylotarg)；艾库组单抗(eculizumab，Soliris)或地诺单抗(denosumab)。
示例性EGFR抑制剂包括但不限于吉非替尼(gefitinib，Iressa)；拉帕替尼(lapatinib，Tykerb)；西妥昔单抗(cetuximab，Erbitux)；尔洛替尼(erlotinib，Tarceva)；帕尼单抗(panitumumab，Vectibix)；PKI-166；卡奈替尼(canertinib，CI-1033)；马妥珠单抗(matuzumab，Emd7200)或EKB-569。
示例性HER2抑制剂包括但不限于曲妥珠单抗(trastuzumab，Herceptin)；拉帕替尼(lapatinib，Tykerb)或AC-480。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括但不限于伏立诺他(vorinostat，Zolinza)。
示例性激素包括但不限于他莫昔芬(tamoxifen，Soltamox，Nolvadex)；雷洛昔芬(raloxifene，Evista)；甲地孕酮(megestrol，Megace)；亮丙立德(leuprolide，Lupron，Lupron Depot，Eligard，Viadur)；氟维司群(fulvestrant，Faslodex)；雷曲唑(letrozole，Femara)；曲普瑞林(triptorelin，Trelstar LA，Trelstar Depot)；依西美坦(exemestane，Aromasin)；戈舍瑞林(goserelin，Zoladex)；比卡鲁胺(bicalutamide，Casodex)；安美达锭(anastrozole，Arimidex)；氟甲睾酮(fluoxymesterone，Androxy，氟羟甲睾酮(Halotestin))；甲羟孕酮(medroxyprogesterone，甲孕酮(Provera)，Depo-Provera)；雌莫司汀(estramustine，Emcyt)；氟他胺(flutamide，Eulexin)；托瑞米芬(toremifene，Fareston)；地加瑞克(degarelix，Firmagon)；尼鲁米特(nilutamide，Nilandron)；阿巴瑞克(abarelix，Plenaxis)；或睾内酯(testolactone，Teslac)。
示例性有丝分裂抑制剂包括但不限于太平洋紫杉醇(paclitaxel，紫杉醇(Taxol)，Onxol，Abraxane)；多烯紫杉醇(docetaxel，克癌易(Taxotere))；长春新碱(vincristine，Oncovin，Vincasar PFS)；长春花碱(vinblastine，Velban)；依托泊苷(etoposide，Toposar，Etopophos，VePesid)；替尼泊苷(teniposide，Vumon)；伊沙匹隆(ixabepilone，Ixempra)；诺考达唑(nocodazole)；艾普塞隆(epothilone)；长春瑞宾(vinorelbine，温诺平(Navelbine))；喜树碱(camptothecin，CPT)；伊立替康(irinotecan，Camptosar)；阻转替康(topotecan，Hycamtin)；安吖啶(amsacrine)或片螺素D(LAM-D )。
示例性MTOR抑制剂包括但不限于依维莫司(everolimus，Afinitor)或西罗莫司(temsirolimus，Torisel)；雷帕鸣(rapamune)、瑞达氟莫司(ridaforolimus)；或AP23573。
示例性多激酶抑制剂包括但不限于索拉非尼(sorafenib，Nexavar)；舒尼替尼(sunitinib，Sutent)；BIBW 2992；E7080；Zd6474；PKC-412；莫特塞尼(motesanib)；或AP24534。
示例性丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括但不限于鲁布他辛(ruboxistaurin)；eril/法舒地尔(easudil)盐酸盐；黄皮利多(flavopiridol)；塞利西利(seliciclib，CYC202，Roscovitrine)；SNS-032 (BMS-387032)；Pkc412；苔藓抑素(bryostatin)；KAI-9803；SF1126；VX-680；Azd1152；Arry-142886 (AZD-6244)；SCIO-469；GW681323；CC-401；CEP-1347或PD 332991。
示例性酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于尔洛替尼(erlotinib，Tarceva)；吉非替尼(gefitinib，Iressa)；伊马替尼(imatinib，Gleevec)；索拉非尼(sorafenib，Nexavar)；舒尼替尼(sunitinib，Sutent)；曲妥珠单抗(trastuzumab，Herceptin)；贝伐单抗(bevacizumab，Avastin)；利妥昔单抗(rituximab，Rituxan)；拉帕替尼(lapatinib，Tykerb)；西妥昔单抗(cetuximab，Erbitux)；帕尼单抗(panitumumab，Vectibix)；依维莫司(everolimus，Afinitor)；阿仑单抗(alemtuzumab，Campath)；吉妥单抗(gemtuzumab，Mylotarg)；西罗莫司(temsirolimus，Torisel)；帕唑帕尼(pazopanib，Votrient)；达沙替尼(dasatinib，Sprycel)；尼罗替尼(nilotinib，Tasigna)；瓦他拉尼(vatalanib，Ptk787，ZK222584)；CEP-701；SU5614；MLN518；XL999；VX-322；Azd0530；BMS-354825；SKI-606 CP-690；AG-490；WHI-P154；WHI-P131；AC-220或AMG888。
示例性VEGF/VEGFR抑制剂包括但不限于贝伐单抗(bevacizumab，Avastin)；索拉非尼(sorafenib，Nexavar)；舒尼替尼(sunitinib，Sutent)；兰尼单抗(ranibizumab)；哌加他尼(pegaptanib)；或凡德他尼(vandetinib)。
示例性微管靶标药物包括但不限于太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、新长春碱、长春灭瘟碱(vinblastin)、诺考达唑(nocodazole)、艾普塞隆(epothilones)和温诺平(navelbine)。
示例性阻转异构酶中毒药物包括但不限于替尼泊苷、依托泊苷、阿霉素、喜树碱、柔红霉素、放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、表柔比星和伊达比星。
示例性紫杉烷或紫杉烷衍生物包括但不限于太平洋紫杉醇和多烯紫衫醇。
示例性一般化疗剂、抗赘生物剂、抗增殖剂包括但不限于六甲蜜胺(altretamine，Hexalen)；异维A酸(isotretinoin，Accutane，Amnesteem，Claravis，Sotret)；维A酸(tretinoin，Vesanoid)；阿扎胞苷(azacitidine，Vidaza)；硼替佐米(bortezomib，Velcade)；门冬酰胺酶(asparaginase，Elspar)；左旋咪唑(levamisole，Ergamisol)；米托坦(mitotane，Lysodren)；甲基苄肼(procarbazine，Matulane)；培门冬酶(pegaspargase，Oncaspar)；地尼白介素(denileukin diftitox，Ontak)；卟吩姆(porfimer，Photofrin)；阿地白介素(aldesleukin，Proleukin)；来那度胺(lenalidomide，Revlimid)；蓓萨罗丁(bexarotene，Targretin)；沙立度胺(thalidomide，Thalomid)；西罗莫司(temsirolimus，Torisel)；三氧化二砷(Trisenox)；维替泊芬(verteporfin，Visudyne)；含羞草氨酸(mimosine，Leucenol)；(1M替加氟(tegafur)-0.4M 5-氯-2,4-二氢嘧啶-1M氧嗪酸钾)或洛伐他汀(lovastatin)。
另一方面，第二化疗剂可为细胞因子，诸如G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。在另一方面，本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可与辐射疗法组合施用。辐射疗法也可与本发明化合物和本文描述为多药剂疗法的一部分的另一化疗剂组合施用。在又另一方面，本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可与标准化学疗法组合来组合施用，所述化学疗法组合为例如但不限于CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、阿霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(阿霉素和环磷酸胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)、ACT或ATC(阿霉素、环磷酰胺和太平洋紫杉醇)、利妥昔单抗、希罗达(卡培他滨)、顺铂(CDDP)、卡铂、TS-1(以1:0.4:1的摩尔比的替加氟(tegafur)、吉美司特(gimestat)和氧嗪酸钾(otastat potassium))、喜树碱-11 (CPT-11、伊立替康或伊立替康?)或CMFP(环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和泼尼松(prednisone))。
在优选的实施方案中，本发明化合物或其药学可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物可与诸如受体或非受体激酶的酶的抑制剂一起施用。本发明的受体和非受体激酶例如为酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。本发明的激酶抑制剂为小分子、多核酸、多肽或抗体。
示例性激酶抑制剂包括但不限于贝伐单抗(靶向VEGF)、BIBW 2992(靶向EGFR和Erb2)、西妥昔单抗/艾比特思(靶向Erb1)、伊马替尼/格列卫(Gleevic)(靶向Bcr-Abl)、曲妥珠单抗(靶向Erb2)、吉非替尼/易瑞沙(靶向EGFR)、兰尼单抗(靶向VEGF)、哌加他尼(靶向VEGF)、尔洛替尼/特罗凯(Tarceva)(靶向Erb1)、尼罗替尼(靶向Bcr-Abl)、拉帕替尼(靶向Erb1和Erb2/HeR2)、GW-572016/拉帕替尼二甲苯磺酸盐(靶向HER2/Erb2)、帕尼单抗/维克替比(Vectibix)(靶向EGFR)、凡德他尼(靶向RET/VEGFR)、E7080(多个靶标，包括RET和VEGFR)、赫赛汀(Herceptin)(靶向HER2/Erb2)、PKI-166(靶向EGFR)、卡奈替尼/CI-1033(靶向EGFR)、舒尼替尼/SU-11464/索坦(Sutent)(靶向EGFR和FLT3)、马妥珠单抗/Emd7200(靶向EGFR)、EKB-569(靶向EGFR)、Zd6474(靶向EGFR和VEGFR)、PKC-412(靶向VEGR和FLT3)、瓦他拉尼/Ptk787/ZK222584(靶向VEGR)、CEP-701(靶向FLT3)、SU5614(靶向FLT3)、MLN518(靶向FLT3)、XL999(靶向FLT3)、VX-322(靶向FLT3)、Azd0530(靶向SRC)、BMS-354825(靶向SRC)、SKI-606(靶向SRC)、CP-690(靶向JAK)、AG-490(靶向JAK)、WHI-P154(靶向JAK)、WHI-P131(靶向JAK)、索拉非尼/雷沙瓦(Nexavar)(靶向RAF激酶、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR –?、KIT、FLT-3和RET)、达沙替尼(Dasatinib)/扑瑞赛(Sprycel)(BCR/ABL和Src)、AC-220(靶向Flt3)、AC-480(靶向所有HER蛋白质，“panHER”)、莫特塞尼二磷酸盐(靶向VEGF1-3、PDGFR和c-kit)、地诺单抗(靶向RANKL，抑制SRC)、AMG888(靶向HER3)和AP24534(多个靶标，包括Flt3)。
示例性丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括但不限于雷帕鸣(靶向mTOR/FRAP1)、雷帕霉素(Deforolimus)(靶向mTOR)、卓定康(Certican)/依维莫司(靶向mTOR/FRAP1)、AP23573(靶向mTOR/FRAP1)、Eril/法舒地尔盐酸盐(靶向RHO)、黄皮利多(靶向CDK)、塞利西利/CYC202/如维特因(Roscovitrine)(靶向CDK)、SNS-032/BMS-387032(靶向CDK)、Ruboxistaurin(靶向PKC)、Pkc412(靶向PKC)、苔藓抑素(靶向PKC)、KAI-9803(靶向PKC)、SF1126(靶向PI3K)、VX-680(靶向极光(Aurora)激酶)、Azd1152(靶向极光激酶)、Arry-142886/AZD-6244(靶向MAP/MEK)、SCIO-469(靶向MAP/MEK)、GW681323(靶向MAP/MEK)、CC-401(靶向JNK)、CEP-1347(靶向JNK)和PD 332991(靶向CDK)。
4. 药物组合物
本发明还提供包含本文所述各式的化合物以及至少一种药学可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
“药物组合物”为以适合施用于个体的形式含有本发明化合物的制剂。在一个实施方案中所述药物组合物为整批的或以单位剂型。该单位剂型为多种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、在气溶胶吸入器或小瓶上的单一泵。在单位剂量的组合物中活性成分(例如所公开化合物或其盐、水合物、溶剂合物或异构体的制剂)的量为有效量且根据所涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员应了解有时需要根据患者的年龄和状况而对剂量进行常规改变。该剂量还将取决于施用途径。涵盖各种途径，包括经口、经肺、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等途径。适合本发明化合物的局部或经皮施用的剂型包括粉剂、喷剂、软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶剂、溶液、贴片和吸入剂。在一个实施方案中，将活性化合物在无菌条件下与药学可接受的载体和所需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
本文使用短语“药学可接受的”是指在合理医学判断的范围内适合接触人类和动物的组织使用而不产生过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的效益/风险比的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学可接受的赋形剂”意指可用于制备药物组合物的赋形剂，其通常安全、无毒且既不是生物学上的也不另外不合需要，且包括为兽医使用以及人类医药使用所接受的赋形剂。如在本说明书和权利要求书中使用的“药学可接受的赋形剂”包括一种这样的赋形剂或多于一种这样的赋形剂。
将本发明的药物组合物配制成与其预定施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外施用，例如静脉内、皮内、皮下、经口(例如吸入)、经皮(局部)和经粘膜施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶液；抗菌剂，诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和用于调节张度的试剂，诸如氯化钠或右旋糖。pH可用酸或碱如盐酸或氢氧化钠调节。肠胃外制剂可装入由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
本发明的化合物或药物组合物可通过许多当前众所周知的用于化学疗法治疗的方法施用于个体。例如，对于癌症的治疗，本发明化合物可直接注射到肿瘤中、注射到血流或体腔中或口服或采用贴片经皮肤施用。所选的剂量应足以构成有效治疗但不高到产生不可接受的副作用。应优选在治疗期间和治疗后的一段合理时间内对患者的疾病状态(例如癌症、前期癌等)和健康状况进行严密监测。
本文使用的术语“治疗有效量”是指用来治疗、减轻或预防确定的疾病或病况或显示出可检测到的治疗或抑制作用的医药剂的量。该作用可通过本领域已知的任何测定方法检测。对某个个体的精确有效量将取决于该个体的体重、体型和健康状况；病况的性质和程度；以及所选择用于施用的疗法或疗法组合。对于给定情况的治疗有效量可通过在临床医师的技能和判断范围内的常规实验来确定。在一种优选的方面，待治疗的疾病或病况为癌症。在另一方面，待治疗的疾病或病况为细胞增殖性病症。
对任何化合物，治疗有效量可通过细胞培养测定(例如赘生性细胞)或动物模型(通常为大鼠、小鼠、兔、狗或猪)来初步估计。动物模型也可用于确定适当的浓度范围和施用途径。这些信息随后可用于确定可用于人类施用的剂量或途径。治疗/预防功效和毒性可在细胞培养物或实验动物中用标准药学方法来确定，例如，ED50(对群体中的50%治疗上有效的剂量)和LD50(对群体中的50%致死的剂量)。毒性作用与治疗作用的剂量比为治疗指数，且其可表示为ED50/LD50的比值。优选显示出大治疗指数的药物组合物。剂量可根据所使用的剂型、患者敏感性和施用途径而在该范围内变化。
调整剂量和施用方式以提供足够水平的一种或多种活性剂或维持所需作用。可考虑的因素包括疾病状态的严重性、个体的整体健康状态、个体的年龄、体重和性别、饮食、施用的时间和频率、一种或多种药物组合、反应敏感度以及对疗法的耐受力/反应。根据特定制剂的半衰期或清除率，长效药物组合物可每3至4天施用、每周施用或每两周施用一次。
含有本发明活性化合物的药物组合物可以通常己知的方式制造，例如借助于常规混合、溶解、造粒、制锭、研磨、乳化、包封、包埋(entrapping)或冻干方法制造。药物组合物可使用一种或多种药学可接受的载体以常规方式配制，所述载体包括有助于将活性化合物加工成药学上可使用的制剂的赋形剂和/或助剂。当然，适当的制剂取决于所选择的施用途径。
适于可注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(其中为水溶性的)或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须为无菌的且应为易于注射的流体。所述组合物在制造和储存条件下必须稳定且必须防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可为溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)以及其合适的混合物。恰当的流动性可例如通过使用诸如卵磷脂的包衣、在分散体的情况下通过维持所需粒度或通过使用表面活性剂来维持。防止微生物作用可通过例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等的各种抗菌剂和防真菌剂来实现。在许多情况下，在所述组合物中优选包含等渗剂，例如糖、多元醇诸如甘露醇、山梨糖醇、氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包含例如单硬脂酸铝和明胶的延迟吸收的试剂来实现。
无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物与所需的上文所列成分中的一种或组合一起加入到适当溶剂中，然后经过过滤灭菌来制备。通常，分散体通过将活性化合物加入到含有基本分散介质和来自上文所列的那些的其他所需成分的无菌媒介物中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法为真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分外加来自其前述无菌过滤溶液的任何额外所需成分的粉末。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的药学可接受的载体。其可包封在明胶胶囊中或压成片剂。为了口服治疗施用的目的，可将活性化合物与赋形剂合并且以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可使用流体载体制备以用作漱口剂，其中在流体载体中的化合物经口施用并在漱口后吐出或咽下。药学上相容的粘合剂和/或助剂材料可作为组合物的一部分而包含。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何下列成分或性质相似的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或矫味剂，诸如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。
对于通过吸入施用，化合物从含有例如气体如二氧化碳的合适推进剂的加压容器或配药器或者雾化器中以气溶胶喷剂的形式或喷雾器递送。
全身施用也可通过经粘膜或经皮方式进行。对于经粘膜或经皮施用，在制剂中使用适合穿透屏障的渗透剂。此类渗透剂通常为本领域所众所周知，且例如对于经粘膜施用包括清洁剂、胆汁盐以及夫西地酸(fusidic acid)衍生物。经粘膜施用可通过使用鼻腔喷剂或栓剂实现。对于经皮施用，将活性化合物配制成本领域通常己知的软膏、药膏、凝胶剂或乳膏。
活性化合物可与将保护化合物以防止其从身体中迅速清除的药学可接受的载体一起制备，诸如控释制剂，包括埋植剂和微囊化递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。这些剂型的制备方法对于本领域技术人员将是显而易见的。这些材料也可自Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals，Inc.购得。脂质悬浮液(包括靶向受感染细胞的具有针对病毒抗原的单克隆抗体的脂质体)也可用作药学可接受的载体。这些物质可根据本领域技术人员所众所周知的方法，例如如在美国专利号4,522,811中所述来制备。
以剂量单位形式配制口服或胃肠外组合物是特别有利的，因为这样易于施用并且剂量一致。本文使用的剂量单位形式是指适合以单位剂量用于待治疗的个体的物理离散单元；各单元含有预定量的经计算能产生所需治疗作用的活性化合物以及所需要的医药载体。本发明的剂量单位形式的具体规格取决于并直接依赖于该活性化合物的独特特性和要达到的特定治疗作用。
在治疗应用中，根据本发明使用的药物组合物的剂量根据药剂、用药患者的年龄、体重和临床状况以及施用疗法的临床医师或专业人员的经验和判断以及影响所选剂量的其他因素而变化。通常，剂量应足够导致肿瘤生长减慢且优选肿瘤生长消退，以及优选导致癌症的完全消退。剂量可为约0.01毫克/千克/天-约5000毫克/千克/天。在优选的方面，剂量可为约1毫克/千克/日-约1000毫克/千克/天。一方面，以单独、分开或连续的剂量形式的剂量范围将为约0.1毫克/天-约50克/天；约0.1毫克/天-约25克/天；约0.1毫克/天-约10克/天；约0.1毫克/天-约3克/天：或约0.1毫克/天-约1克/天(该剂量可随患者体重(kg)、体表面积(m2)和年龄来调整)。药剂的有效量是指提供如由临床医师或其他有资格的观察者所观察到的客观可识别的改善的剂量。例如，患者中肿瘤的消退可参考肿瘤的直径来测量。肿瘤直径减小指示消退。消退也可由停止治疗后肿瘤不再复发来指示。本文使用的术语“剂量有效方式”是指在个体或细胞中产生所需生物学作用的活性化合物的量。
药物组合物可以与施用说明一起包含在容器、包装或配药器中。
本发明化合物能够进一步形成盐。所有这些形式也涵盖在所要求的本发明的范围内。
本文使用的“药学可接受的盐”是指本发明化合物的衍生物，其中母体化合物通过制得其酸或碱的盐来改性。药学可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机酸或有机酸盐，酸性残基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐等。药学可接受的盐包括例如由无毒有机酸或无机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括但不限于源于选自以下各物的无机和有机酸的那些无毒盐：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、焦碳酸(bicarbonic)、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙酰对氨基苯砷酸、己基雷锁酸、海巴明酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、乙二酸、帕莫酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸(subacetic acid)、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸和通常存在的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
药学可接受的盐的其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘糠酸等。本发明也涵盖当母体化合物中所存在的酸性质子被例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子的金属离子置换或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄胺等的有机碱配位时所形成的盐。
应理解所有提到的药学可接受的盐包括该盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶型(多晶型物)。
本发明化合物也可制备为酯，例如药学可接受的酯。例如，在化合物中的羧酸官能团可转化为其相应酯，例如甲酯、乙酯或其他酯。并且，化合物中的醇基可转化成其相应酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
本发明化合物也可制备为前药，例如药学可接受的前药。术语“前-药”和“前药”在本文中可互换使用且是指在体内释放活性母体药物的任何化合物。因为已知前药增强药物的许多所希望的品质(例如，溶解性、生物可用性、制造加工性等)，所以本发明化合物可以前药形式递送。因此，本发明意在涵盖本发明所要求保护的化合物的前药、其递送方法和含有其的组合物。“前药”意在包括在将此类前药施用于个体时在体内释放本发明的活性母体药物的任何共价键合的载体。在本发明中的前药通过使在化合物中存在的官能团改性来制备，以此方式使得变体在常规操作中或在体内裂解成母体化合物。前药包括如下本发明化合物，其中羟基、氨基、巯基、羧基或羰基键合到可在体内裂解以分别形成游离羟基、游离氨基、游离巯基、游离羧基或游离羟基的任何基团。
前药的实例包括但不限于在本发明化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)；羧基官能团的酯(例如乙酯、N-吗啉代乙醇酯)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱、席夫碱和烯胺酮；酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等，参见Bundegaard, H., Design of Prodrugs, 1-92页, Elesevier, New York-Oxford (1985)。
所述化合物或其药学可接受的盐、酯或前药可经口、经鼻、经皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌肉内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施用。在一个实施方案中，所述化合物经口施用。本领域技术人员应了解某些施用途径的优势。
利用所述化合物的剂量方案根据包括患者的类型、人种、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗病况的严重性；施用途径；患者的肾和肝功能；和所使用的特定化合物或其盐的多种因素来选择。普通熟练医师或兽医可容易地确定并指定预防、对抗或阻止病况发展所需要的药物的有效量。
配制和施用本发明的所公开化合物的技术可见于Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)。在一个实施方案中，本文所述的化合物和其药学可接受的盐与药学可接受的载体或稀释剂组合用于医药制剂中。合适的药学可接受的载体包括惰性固体填料或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。所述化合物将以足以提供在本文所述范围内的所需剂量的量存在于所述药物组合物中。
除非另外指示，否则本文使用的所有百分数和比率都以重量计。本发明的其他特征和优势将自不同的实施例显而易见。所提供的实施例示例可用于实施本发明的不同组分和方法。所述实施例不限制所要求保护的发明。基于本发明，本领域的技术人员可确定并使用可用于实施本发明的其他组分和方法。
5. 实施例
实施例1: 3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-N-[(2S)-2-羟基丙基]苯甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure 98093DEST_PATH_IMAGE083
在-14℃下将乙基二异丙基胺(1.05 eq.)和[1-(4-氨基苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯 (74 g)添加至2,6-二氯-3-硝基吡啶 (54g)的THF溶液(1200 mL)中，并且将混合物温热至25℃。将混合物搅拌24 h，并且用乙酸乙酯 (1L)和水(750 mL)稀释。分开的有机相用盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥。去除溶剂，并且将残余物用乙酸乙酯/ 己烷 (1:1)固化，以得到(1-{4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (89g)。
将2-氨基烟醛 (3.5 g, 29 mmol)和连二亚硫酸钠 (16 g, 93 mmol)添加至 (1-{4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (10 g, 24 mmol)在DMSO/MeOH (4:1, 200 mL)中的悬浮液中，并且将混合物在100℃加热48 h。将混合物倒入水中，并且通过过滤收集固体。固体通过硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯, 10:0至0:10)进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(2.5 g, 21%)。
步骤2：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-N-[(2S)-2-羟基丙基]苯甲酰胺盐酸盐的合成
使用通用程序G和B使 (1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯反应，得到标题化合物。
Figure 393125DEST_PATH_IMAGE085
实施例2: 3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-N-[(2R)-2-羟基丙基]苯甲酰胺盐酸盐的合成
使用S异构体通过实施例1中所述的程序合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-N-[(2R)-2-羟基丙基]苯甲酰胺盐酸盐
Figure 786563DEST_PATH_IMAGE088
实施例3: 3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺的合成
步骤1：(1-{4-[(6-吗啉-4-基-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
通过使用通用程序A，使用(1-{4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料合成(1-{4-[(6-吗啉-4-基-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure 696750DEST_PATH_IMAGE089
Figure 621981DEST_PATH_IMAGE090
步骤2：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
通过通用程序A合成(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure 908606DEST_PATH_IMAGE091
Figure 235682DEST_PATH_IMAGE092
步骤3：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺的合成
通过通用程序B合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-吗啉-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺。
Figure 582349DEST_PATH_IMAGE093
Figure 994876DEST_PATH_IMAGE094
实施例4: 3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺的合成
步骤1：(1-{4-[(6-苯胺基-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
通过使用通用程序A，使用(1-{4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料合成(1-{4-[(6-苯胺基-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure 757296DEST_PATH_IMAGE095
Figure 15844DEST_PATH_IMAGE096
步骤2：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-苯胺基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
通过通用程序A合成(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-苯胺基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure 471096DEST_PATH_IMAGE097
Figure 370919DEST_PATH_IMAGE098
步骤3：3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺的合成
通过通用程序B合成3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺。
Figure 999346DEST_PATH_IMAGE099
Figure 35435DEST_PATH_IMAGE100
实施例5: 3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺的合成
步骤1：{1-[4-({6-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]-3-硝基吡啶-2-基}氨基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯的合成
使用(1-{4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料通过使用通用程序A合成{1-[4-({6-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]-3-硝基吡啶-2-基}氨基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯。
Figure 661589DEST_PATH_IMAGE101
步骤2：[1-(4-{2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯的合成
通过使用通用程序A合成[1-(4-{2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯。
Figure 215247DEST_PATH_IMAGE103
Figure 433739DEST_PATH_IMAGE104
步骤3：3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺的合成
通过通用程序B合成3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺。
Figure 230793DEST_PATH_IMAGE105
Figure 839629DEST_PATH_IMAGE106
实施例6: 3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(苯硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺的合成
步骤1：[1-(4-{[3-硝基-6-(苯硫基)吡啶-2-基]氨基}苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯的合成
使用(1-{4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料通过使用通用程序A合成[1-(4-{[3-硝基-6-(苯硫基)吡啶-2-基]氨基}苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯。
Figure 75438DEST_PATH_IMAGE107
Figure 86120DEST_PATH_IMAGE108
步骤2：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(苯硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
通过使用通用程序A合成(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(苯硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure 116393DEST_PATH_IMAGE109
Figure 212525DEST_PATH_IMAGE110
步骤3：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(苯硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺的合成
通过使用通用程序B合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(苯硫基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺。
Figure 658550DEST_PATH_IMAGE111
Figure 851633DEST_PATH_IMAGE112
实施例7: 3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-苯氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺的合成
步骤1：(1-{4-[(3-硝基-6-苯氧基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
使用(1-{4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料通过使用通用程序A合成(1-{4-[(3-硝基-6-苯氧基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure 990491DEST_PATH_IMAGE113
Figure 573919DEST_PATH_IMAGE114
步骤2：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-苯氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
通过使用通用程序A合成(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-苯氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure 885952DEST_PATH_IMAGE115
Figure 871225DEST_PATH_IMAGE116
步骤3：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-苯氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺的合成
通过使用通用程序B合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-苯氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺。
Figure 180984DEST_PATH_IMAGE117
Figure 316954DEST_PATH_IMAGE118
实施例8: 3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(3-吗啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺的合成
步骤1：{1-[4-({6-[(3-吗啉-4-基苯基)氨基]-3-硝基吡啶-2-基}氨基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯的合成
使用(1-{4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料通过使用通用程序A合成{1-[4-({6-[(3-吗啉-4-基苯基)氨基]-3-硝基吡啶-2-基}氨基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯。
Figure 370361DEST_PATH_IMAGE119
Figure 210141DEST_PATH_IMAGE120
步骤2：{1-[4-({3-氨基-6-[(3-吗啉-4-基苯基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure 753118DEST_PATH_IMAGE121
Figure 45559DEST_PATH_IMAGE122
步骤3：[1-(4-{2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-[(3-吗啉-4-基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure 964973DEST_PATH_IMAGE123
Figure 659260DEST_PATH_IMAGE124
步骤4：3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(3-吗啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺的合成
通过使用通用程序B合成3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(3-吗啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺。
Figure 310821DEST_PATH_IMAGE125
Figure 418454DEST_PATH_IMAGE126
实施例9: 3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺的合成
步骤1：{1-[4-({6-[(2-吗啉-4-基苯基)氨基]-3-硝基吡啶-2-基}氨基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯的合成
使用(1-{4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料通过使用通用程序A合成{1-[4-({6-[(2-吗啉-4-基苯基)氨基]-3-硝基吡啶-2-基}氨基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯。
Figure 813664DEST_PATH_IMAGE127
步骤2：{1-[4-({3-氨基-6-[(2-吗啉-4-基苯基)氨基]吡啶-2-基}氨基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure 512815DEST_PATH_IMAGE129
Figure 779849DEST_PATH_IMAGE130
步骤3：[1-(4-{2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-[(2-吗啉-4-基苯基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure 713170DEST_PATH_IMAGE131
步骤4：3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺的合成
通过使用通用程序B合成3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺。
Figure 254375DEST_PATH_IMAGE134
实施例10: 3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺的合成
步骤1：{1-[4-({6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基吡啶-2-基}氨基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯的合成
使用(1-{4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料通过使用通用程序A合成{1-[4-({6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基吡啶-2-基}氨基)苯基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯。
Figure 780352DEST_PATH_IMAGE136
步骤2：[1-(4-{2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯的合成
通过使用通用程序A合成[1-(4-{2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯。
Figure 6934DEST_PATH_IMAGE137
Figure 248559DEST_PATH_IMAGE138
步骤3：3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺的合成
通过使用通用程序B合成3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺。
Figure 232400DEST_PATH_IMAGE140
实施例11：1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N-异丙基哌啶-4-甲酰胺的合成
步骤1：1-(3-溴苯基)-N-异丙基哌啶-4-甲酰胺的合成
使用1,3-二溴苯和六氢异烟酸甲酯作为起始原料通过程序H (步骤1)、E和C合成1-(3-溴苯基)-N-异丙基哌啶-4-甲酰胺。
Figure 833146DEST_PATH_IMAGE141
Figure 296488DEST_PATH_IMAGE142
步骤2：N-异丙基-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-甲酰胺的合成
通过程序H (步骤2)合成N-异丙基-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-甲酰胺。
Figure 703199DEST_PATH_IMAGE143
Figure 201176DEST_PATH_IMAGE144
步骤3：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[4-(异丙基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
通过程序G合成(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[4-(异丙基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure 707244DEST_PATH_IMAGE145
Figure 985778DEST_PATH_IMAGE146
步骤4：1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N-异丙基哌啶-4-甲酰胺的合成
通过程序B合成1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N-异丙基哌啶-4-甲酰胺。
Figure 868284DEST_PATH_IMAGE147
实施例12：N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)环丙烷甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1：N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酰胺的合成
Figure 960054DEST_PATH_IMAGE149
Figure 397988DEST_PATH_IMAGE150
步骤2：N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)环丙烷甲酰胺盐酸盐的合成
通过程序G 和B合成N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)环丙烷甲酰胺盐酸盐。
Figure 84184DEST_PATH_IMAGE151
Figure 353492DEST_PATH_IMAGE152
实施例13：N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酰胺盐酸盐的合成
步骤1：2,2-二甲基-N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酰胺的合成
Figure 466941DEST_PATH_IMAGE153
Figure 454489DEST_PATH_IMAGE154
步骤2：N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酰胺盐酸盐的合成
通过程序G 和B合成N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-2,2-二甲基丙酰胺盐酸盐。
Figure 678797DEST_PATH_IMAGE155
Figure 5873DEST_PATH_IMAGE156
实施例14：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐的合成
步骤1：1-丙酰基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪的合成
Figure 352541DEST_PATH_IMAGE157
Figure 499488DEST_PATH_IMAGE158
步骤2：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐的合成
通过程序G 和B合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐。
Figure 527487DEST_PATH_IMAGE159
Figure 771387DEST_PATH_IMAGE160
实施例15：3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐的合成
步骤1：1-(环丙基羰基)-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪的合成
Figure 226639DEST_PATH_IMAGE161
Figure 126462DEST_PATH_IMAGE162
步骤2：3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐的合成
通过程序G 和B合成3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐。
Figure 757819DEST_PATH_IMAGE163
Figure 793908DEST_PATH_IMAGE164
实施例16：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐的合成
步骤1：1-异丁酰基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基]哌嗪的合成
Figure 420061DEST_PATH_IMAGE165
Figure 603918DEST_PATH_IMAGE166
步骤2：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐的合成
通过程序G 和B合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐。
Figure 973719DEST_PATH_IMAGE167
Figure 129894DEST_PATH_IMAGE168
实施例17：乙酸2-[(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)氨基]-1,1-二甲基-2-氧代乙基酯盐酸盐的合成
步骤1：乙酸1,1-二甲基-2-氧代-2-{[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基}乙基酯的合成
将乙酸2-氯-1,1-二甲基-2-氧代乙基酯 (0.175 mL)逐滴添加至冷却至0℃的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (220 mg)和三乙胺 (0.182 mL)在N,N-二甲基乙酰胺中的溶液(1.5 mL)中。在室温搅拌1 h之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用1 M 柠檬酸水溶液洗涤3次，然后用盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。通过柱层析(10-100% 乙酸乙酯/己烷)的纯化得到产物(290 mg, 83%)。
Figure 989266DEST_PATH_IMAGE169
Figure 598102DEST_PATH_IMAGE170
步骤2：乙酸2-[(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)氨基]-1,1-二甲基-2-氧代乙基酯盐酸盐的合成
通过程序G 和B合成乙酸2-[(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-5-基}苯基)氨基]-1,1-二甲基-2-氧代乙基酯盐酸盐。
Figure 506015DEST_PATH_IMAGE171
Figure 579013DEST_PATH_IMAGE172
实施例18：N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺盐酸盐的合成
步骤1：乙酸2-({3-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(4-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丁基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基}氨基)-1,1-二甲基-2-氧代乙基酯的合成
Figure 546969DEST_PATH_IMAGE173
将乙酸(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (50 mg)和1,1-二甲基-2-氧代-2-{[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基}乙基酯 (71 mg)和磷酸钾 (65 mg)和PdCl2(dppf)CH2Cl2 (8 mg)在二氧杂环己烷 (2 mL)和H2O (0.2 mL)中的悬浮液脱气5分钟，并且然后加热至80℃持续18 h。将反应混合物在减压下浓缩。通过柱层析(2次：0-10% 甲醇/氯仿，然后0-10% 甲醇/乙酸乙酯)的纯化得到产物(44 mg, 64%)。
Figure 643101DEST_PATH_IMAGE174
步骤2：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[(2-羟基-2-甲基丙酰基)氨基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure 417022DEST_PATH_IMAGE175
在室温下将MP-碳酸盐 (Argonaout technologies 2.91 mmol/g, 200 mg)添加至乙酸2-({3-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(4-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丁基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基}氨基)-1,1-二甲基-2-氧代乙基酯 (24 mg)在甲醇中的溶液(6 mL)中。在40℃搅拌4 h之后，将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。通过柱层析(0-10% 甲醇/氯仿)的纯化得到产物(20 mg, 91%)。
Figure 547789DEST_PATH_IMAGE176
步骤3：N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺盐酸盐的合成
Figure 686646DEST_PATH_IMAGE177
在室温下将三氟乙酸 (0.6 mL)逐滴添加至(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[(2-羟基-2-甲基丙酰基)氨基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (20 mg)在二氯甲烷中的溶液(3 mL)中。在相同温度搅拌1 h之后，将反应混合物在减压下浓缩。添加二氯甲烷 (5 mL)和MP-碳酸盐 (Argonaout technologies 2.91 mmol/g, 200 mg)。将混合物在偶尔摇动下放置30 min，然后过滤。将滤液在减压下浓缩。在室温下将乙酸乙酯中的盐酸 (4 M, 0.04 mL)添加至残余物在二氯甲烷 (5 mL)和甲醇 (0.5 mL)中的溶液中。搅拌10 min之后，将混合物在减压下浓缩。将获得的固体用乙酸乙酯悬浮，并且过滤以得到产物(15 mg)。
Figure 66812DEST_PATH_IMAGE178
实施例19：3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[4-(2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐的合成
步骤1：1-(2,2-二甲基丙酰基)-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪的合成
Figure 582107DEST_PATH_IMAGE179
Figure 629698DEST_PATH_IMAGE180
步骤2：3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[4-(2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐的合成
通过程序F 和B合成3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[4-(2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐。
Figure 939456DEST_PATH_IMAGE181
Figure 744601DEST_PATH_IMAGE182
实施例20：N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-1,4-二氧杂环己烷-2-甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1：N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1,4-二氧杂环己烷-2-甲酰胺的合成
将1,4-二氧杂环己烷-2-甲酰氯 (从1,4-二氧杂环己烷-2-甲酸 (159 mg)和草酰氯 (0.15 mL)/二氯甲烷 (2.5 mL)制备)逐滴添加至冷却至0℃的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (220 mg)和三乙胺 (0.182 mL)在N,N-二甲基乙酰胺中的溶液 (1.5 mL)中。在室温搅拌1 h之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用1 M 柠檬酸水溶液洗涤(3次)，然后用盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。通过柱层析(10-100% 乙酸乙酯/己烷)的纯化得到产物(270 mg, 81%)。
Figure 860325DEST_PATH_IMAGE183
Figure 700105DEST_PATH_IMAGE184
步骤2：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基羰基)氨基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure 180765DEST_PATH_IMAGE185
将(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (50 mg)和N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1,4-二氧杂环己烷-2-甲酰胺 (68 mg)和磷酸钾 (65 mg)和PdCl2(dppf)CH2Cl2 (8 mg)在二氧杂环己烷 (2 mL)和H2O (0.2 mL)中的悬浮液脱气5分钟，并且然后加热至80℃持续18 h。将反应混合物在减压下浓缩。通过柱层析(2次：0-10% 甲醇/氯仿，然后0-10% 甲醇/乙酸乙酯)的纯化得到产物(44 mg, 66%)。
Figure 792313DEST_PATH_IMAGE186
步骤3：N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-1,4-二氧杂环己烷-2-甲酰胺盐酸盐的合成
在室温下将三氟乙酸 (1 mL)逐滴添加至(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基羰基)氨基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (38 mg)在二氯甲烷 (5 mL)中的溶液中。在相同温度搅拌1 h之后，将反应混合物在减压下浓缩。添加二氯甲烷 (5 mL)和MP-碳酸盐 (Argonaout technologies 2.91 mmol/g, 400 mg)。将混合物在偶尔摇动下放置30 min，然后过滤。将滤液在减压下浓缩。在室温下将乙酸乙酯中的盐酸(4 M, 0.072 mL)添加至残余物在二氯甲烷 (5 mL)和甲醇(0.4 mL)中的溶液中。搅拌10 min之后，将混合物在减压下浓缩。将获得的固体用乙酸乙酯悬浮，并且过滤以得到产物(24 mg)。
实施例21：N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1：N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的合成
将四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯 (从四氢-2H-吡喃-4-甲酸 (156 mg)和草酰氯 (0.15 mL)/二氯甲烷 (2.5 mL)制备)逐滴添加至冷却至0℃的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (220 mg)和三乙胺 (0.182 mL)在N,N-二甲基乙酰胺 (1.5 mL)中的溶液中。在室温搅拌1 h之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用1 M 柠檬酸水溶液洗涤(3次)，然后用盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。通过柱层析(10-100% 乙酸乙酯/己烷)的纯化得到产物(267 mg, 81%)。
Figure 57575DEST_PATH_IMAGE189
Figure 837312DEST_PATH_IMAGE190
步骤2：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氨基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure 294838DEST_PATH_IMAGE191
将(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (50 mg)和N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺 (67 mg)和磷酸钾 (65 mg)和PdCl2(dppf)CH2Cl2 (8 mg)在二氧杂环己烷 (2 mL)和H2O (0.2 mL)中的悬浮液脱气5分钟，并且然后加热至80℃持续18 h。将反应混合物在减压下浓缩。通过柱层析(2次：0-10% 甲醇/氯仿，然后0-10% 甲醇/乙酸乙酯)的纯化得到产物(34 mg, 51%)。
Figure 109210DEST_PATH_IMAGE192
步骤3：N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure 931673DEST_PATH_IMAGE193
在室温下将三氟乙酸 (1 mL)逐滴添加至(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氨基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (29 mg)在二氯甲烷 (4 mL)中的溶液中。在相同温度搅拌1 h之后，将反应混合物在减压下浓缩。添加二氯甲烷 (5 mL)和MP-碳酸盐 (Argonaout technologies 2.91 mmol/g, 400 mg)。将混合物在偶尔摇动下放置30 min，然后过滤。将滤液在减压下浓缩。在室温下将乙酸乙酯中的盐酸(4 M, 0.055 mL)添加至残余物在二氯甲烷 (5 mL)和甲醇(0.4 mL)中的溶液中。搅拌10 min之后，将混合物在减压下浓缩。将获得的固体用乙酸乙酯悬浮，并且过滤以得到产物(19 mg)。
Figure 261023DEST_PATH_IMAGE194
实施例22：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-N-叔丁基苯甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1：N-叔丁基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺的合成
通过程序H (步骤3)合成N-叔丁基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺。
Figure 459923DEST_PATH_IMAGE195
Figure 128802DEST_PATH_IMAGE196
步骤2：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-N-叔丁基苯甲酰胺盐酸盐的合成
通过程序G 和B合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-N-叔丁基苯甲酰胺盐酸盐。
Figure 184483DEST_PATH_IMAGE197
实施例23：N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺盐酸盐的合成
步骤1：2-甲氧基-2-甲基-N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酰胺的合成
Figure 941403DEST_PATH_IMAGE199
步骤2：N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺盐酸盐的合成
通过程序G 和B合成N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺盐酸盐。
Figure 691370DEST_PATH_IMAGE201
Figure 932996DEST_PATH_IMAGE202
实施例24：1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺的合成
步骤1：1-(3-溴苯基)哌啶-4-甲酸乙酯的合成
Figure 536016DEST_PATH_IMAGE203
将六氢异烟酸乙酯 (6.5 mL, 42 mmol)、rac-BINAP (2.0 g, 3.2 mmol)、NaOtBu(4.9 g, 51 mmol)和Pd2(dba)3 (0.97 g, 1.1 mmol)添加至1,3-二溴苯 (10 g, 42 mmol)在甲苯 (424 mL)中的溶液中。将混合物在80℃加热4 h，并且用水和乙酸乙酯稀释，并且分开。将有机相经无水Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯 10:0至9:1)纯化以得到标题化合物(5.6 g, 42%)。
Figure 913907DEST_PATH_IMAGE204
步骤2：1-(3-溴苯基)哌啶-4-甲酸的合成
在室温下将NaOH (1M, 90 mL)的溶液添加至1-(3-溴苯基)哌啶-4-甲酸乙酯 (5.6 g, 18 mmol)在THF/MeOH (360 mL, 1:1)中的溶液中。将混合物在50℃加热30 min，并且将有机溶剂在减压下去除。将水溶液与冰和1M HCl (90 mL)混合，并且用二氯甲烷/甲醇萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并且蒸发。将残余物用二氯甲烷/己烷固化，以得到作为白色固体的标题化合物(4.4 g, 85%)。
Figure 40312DEST_PATH_IMAGE206
步骤3：1-(3-溴苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure 384706DEST_PATH_IMAGE207
在0℃下将氯化亚砜 (2.6 mL, 35 mmol)添加至1-(3-溴苯基)哌啶-4-甲酸 (2 g, 7.0 mmol)在二氧杂环己烷 (70 mL)中的溶液中。将混合物在室温下保持1h，并且蒸发。将残余物与二氯甲烷共蒸发，并且溶解在二氯甲烷 (5mL)中。在0℃下将二甲基胺HCl盐(1.7 g, 21 mmol)、三乙胺 (4.9 mL, 35 mmol)和二氯甲烷 (20 mL)添加至该混合物。将混合物在室温下搅拌1h，用水稀释并且分层。将有机相干燥，并且蒸发。将残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯 10:0至1:9)纯化以得到标题化合物(2.2 g, 100%)。
Figure 617104DEST_PATH_IMAGE208
步骤4：N,N-二甲基-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure 453997DEST_PATH_IMAGE209
将联硼酸频哪醇酯 (2.8 g, 11 mmol)、PdCl2(dppf) (237 mg, 0.29 mmol)、和KOAc (2.2 g, 22 mmol)添加至1-(3-溴苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺 (2.2 g, 7.3 mmol)的溶液中。将混合物在80℃加热6 h，并且用水和乙酸乙酯稀释，然后分层。将有机相干燥，并且蒸发。将残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯 10:0至0:10)纯化以得到标题化合物(1.94 g, 75%)。
Figure 404636DEST_PATH_IMAGE210
步骤5a：1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺 HCl盐的合成
Figure 287141DEST_PATH_IMAGE211
将N,N-二甲基-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-甲酰胺 (584 mg, 1.6 mmol)、AMPHOS (58 mg, 0.08 mmol)和Na2CO3 (95 mg, 0.9 mmol)添加至(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (400 mg, 0.81 mmol)在DMF (8.1 mL)/水(0.45 mL)中的溶液中。将混合物在微波炉中在160℃下加热1h。将混合物在减压下蒸发，并且用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯/甲醇, 10:0:0至0:10:1)纯化，以得到(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。该化合物在室温下用甲醇 (15 mL)和乙酸乙酯 (15 mL)中的4M HCl脱保护18 h。混合物用二乙醚固化，并且将固体用HPLC纯化，将HCl添加至级分，并且蒸发，然后用二乙醚固化，以得到作为白色固体的标题化合物(281 mg, 50%)。
Figure 701942DEST_PATH_IMAGE212
替代合成方法步骤1：(1-{4-[(6-{3-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure 644490DEST_PATH_IMAGE213
将N,N-二甲基-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-甲酰胺 (4.2 g, 12 mmol)、Pd(PPh4)3 (563 mg, 0.49 mmol)添加至(1-{4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (4.1 g, 9.8 mmol)在甲苯 / EtOH /饱和NaHCO3 (200/200/20 mL)的溶液中。混合物在100℃加热18h。将混合物通过硅藻土过滤，分层，并且蒸发。将残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯/甲醇，85:15:1.5)纯化，以得到作为淡红色固体的标题化合物(5.4 g, 91%)。
Figure 144742DEST_PATH_IMAGE214
步骤2：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure 830938DEST_PATH_IMAGE215
将碳载钯 (5%湿, 1g)添加至(1-{4-[(6-{3-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (5.4 g, 8.9 mmol)在THF/MeOH (150 mL, 1:1)的溶液中。将混合物在氢气(1 atm)下搅拌2 h。将混合物通过硅藻土过滤，并且蒸发。将残余物溶解在乙酸 (30 mL)中，并且添加2-氨基烟醛 (1.1 g, 9.3 mmol)，然后在室温下将混合物搅拌1h。将混合物在80℃加热4 h，并且将混合物倒入水中，并且用氢氧化钠 (20g)中和。将固体通过过滤收集，并且用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯/甲醇, 10:0:0至0:10:1)纯化以得到淡橙色固体。固体在二乙醚 (200 mL)中成浆，并且收集，以得到作为淡黄色固体的标题化合物(3.4 g, 62%)。
步骤3：1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺 HCl盐的合成
Figure 37929DEST_PATH_IMAGE216
在室温下将(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (3.4 g, 4.9 mmol)用甲醇 (15 mL)和乙酸乙酯 (15 mL)中的4M HCl脱保护18 h。将混合物用乙酸乙酯固化，用过滤收集，以得到作为白色固体的标题化合物(2.9 g, 100%)。
实施例25：1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺的合成
通过1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺的合成中使用的程序合成1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N,N-二乙基哌啶-4-甲酰胺。
Figure 138926DEST_PATH_IMAGE218
实施例26：3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[4-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺的合成
通过1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺的合成中使用的程序合成3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[4-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。
Figure 425550DEST_PATH_IMAGE219
实施例27：1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-甲酰胺的合成
通过1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺的合成中使用的程序合成1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-甲酰胺。
Figure 833715DEST_PATH_IMAGE221
Figure 246242DEST_PATH_IMAGE222
实施例28：1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N-乙基哌啶-4-甲酰胺的合成
通过1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺的合成中使用的程序合成1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N-乙基哌啶-4-甲酰胺。
Figure 274241DEST_PATH_IMAGE223
Figure 518140DEST_PATH_IMAGE224
实施例29：1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺的合成
通过1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺的合成中使用的程序合成1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺。
Figure 973392DEST_PATH_IMAGE225
实施例30：N-[1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]乙酰胺三盐酸盐的合成
步骤1：N-{1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-基}乙酰胺的合成
在氮气下在80℃将N-[1-(3-溴苯基)哌啶-4-基]乙酰胺 (338 mg, 1.14 mmol)、联硼酸频哪醇酯 (347 mg, 1.36 mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM (47 mg, 0.0570 mmol)和乙酸钾 (336 mg, 3.42 mmol)在二氧杂环己烷 (3 mL)中的混合物加热18小时。冷却至室温之后，将混合物用EtOAc稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH = 100:0→90:10)纯化以得到作为深棕色固体的所需产物(397 mg, 定量)。
N-[1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]乙酰胺三盐酸盐的合成
Figure 229132DEST_PATH_IMAGE229
步骤2：偶联
(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[顺-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸酯。(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[顺-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸酯。用微波(130℃持续1小时，然后160℃持续2小时)处理(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (50.0 mg, 0.101 mmol)、N-{1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-基}乙酰胺 (53 mg, 0.153 mmol)、Pd(dppf)2Cl2·DCM (8 mg, 0.0102 mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.056 mL, 0.112 mmol)在DME (2.5 mL)中的混合物。将混合物用AcOEt稀释，然后用水(×3)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过制备型薄层层析(CH2Cl2/MeOH = 20:1×3)纯化，以得到作为棕色固体的所需产物(39 mg, 57%)。
步骤3：脱-Boc
将4N HCl-二氧杂环己烷 (2mL)添加至MeOH (0.5 mL)中的起始原料(39mg, 0.0580 mmol)中，并且在室温下搅拌16.5小时。将混合物浓缩，以得到作为棕色固体的所需产物(39 mg, 99%)。
Figure 350672DEST_PATH_IMAGE230
实施例31：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(4-氨基哌啶-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺四盐酸盐的合成
步骤1：{1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure 720473DEST_PATH_IMAGE231
在氮气下在80℃将[1-(3-溴苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯 (80 mg, 0.225 mmol)、联硼酸频哪醇酯 (69 mg, 0.270 mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM (9 mg, 0.0113 mmol)和乙酸钾 (66 mg, 0.675 mmol)在二氧杂环己烷 (3 mL)中的混合物加热43小时。冷却至室温之后，将混合物用EtOAc稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/AcOEt = 90:10→75:25)纯化以得到作为淡黄色固体的所需产物(99 mg, 定量)。
Figure 938965DEST_PATH_IMAGE232
3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(4-氨基哌啶-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺四盐酸盐的合成
Figure 736019DEST_PATH_IMAGE233
步骤2：偶联
(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[顺-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸酯。用微波(160℃持续1小时)处理(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (101 mg, 0.205 mmol)、{1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯 (99 mg, 0.246 mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯合钯(II) (15 mg, 0.0205 mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.113 mL, 0.226 mmol)在DMF (3.5 mL)中的混合物。将混合物用AcOEt稀释，然后用水(×3)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过制备型薄层层析(AcOEt 仅×2)纯化，并且进一步通过制备型薄层层析(CH2Cl2/AcOEt = 5:2×2)纯化，以得到作为淡黄色油状物的所需产物(66 mg, 51%)。
步骤3：脱-Boc
将4N HCl-二氧杂环己烷 (3mL)添加至MeOH (1 mL)中的起始原料(66mg, 0.105 mmol)中，并且在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩，以得到作为黄色固体的所需产物(59 mg, 83%)。
Figure 344855DEST_PATH_IMAGE234
实施例32：[1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯三盐酸盐的合成
步骤1：{1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-基}氨基甲酸甲酯的合成
Figure 315085DEST_PATH_IMAGE235
在氮气下在80℃将[1-(3-溴苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯 (127 mg, 0.406 mmol)、联硼酸频哪醇酯 (124 mg, 0.487 mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM (17 mg, 0.0203 mmol)和乙酸钾 (120 mg, 1.22 mmol)在二氧杂环己烷 (4 mL)中的混合物加热17.5小时。冷却至室温之后，将混合物用EtOAc稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩组合的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/AcOEt = 75:25→50:50)纯化以得到作为淡黄色固体的所需产物(102 mg, 70%)。
[1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯三盐酸盐的合成
Figure 293723DEST_PATH_IMAGE237
步骤2：偶联
(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[顺-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸酯。用微波(160℃持续1小时)处理(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (70 mg, 0.142 mmol)、{1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-基}氨基甲酸甲酯 (102 mg, 0.283 mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基) 膦)二氯合钯(II) (10 mg, 0.0142 mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.078 mL, 0.156 mmol)在DMF (3 mL)中的混合物。将混合物用AcOEt稀释，然后用水(×3)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过制备型薄层层析(AcOEt 仅×2)纯化，然后通过制备型薄层层析(AcOEt/MeOH = 20:1)纯化，并且进一步通过NH硅胶柱层析(己烷/AcOEt = 50:50→35:65)纯化，以得到作为黄色固体的所需产物(38 mg, 39%)。
步骤3：脱-Boc
将4N HCl-二氧杂环己烷 (2mL)添加至MeOH (0.5 mL)中的起始原料(38mg, 0.0552 mmol)中，并且在室温下搅拌13.5小时。将混合物浓缩，以得到作为淡黄色固体的所需产物(36 mg, 93%)。
Figure 452172DEST_PATH_IMAGE238
实施例33：N-[1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲磺酰胺的合成
Figure 163776DEST_PATH_IMAGE239
在0℃将三乙胺 (0.061 mL, 0.439 mmol)、然后甲磺酰氯 (0.006 mL, 0.0804 mmol)添加至3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(4-氨基哌啶-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺四盐酸盐 (49 mg, 0.0731 mmol)在CH2Cl2 (2 mL)中的溶液，并且在室温下搅拌3.5小时。将混合物用AcOEt稀释，用0.5N NaOH、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过制备型薄层层析(CH2Cl2/MeOH = 5:1)纯化，以得到作为淡黄色固体的所需产物(24 mg, 54%)。
Figure 28964DEST_PATH_IMAGE240
实施例34：N-[1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]-N-甲基乙酰胺三盐酸盐的合成
步骤1：N-[1-(3-溴苯基)-4-哌啶基]乙酰胺的合成
在氮气下在80℃将1,3-二溴苯 (7.98 mL, 49.2 mmol)、N-(4-哌啶基)乙酰胺 (7.00 g, 49.2 mmol)、Pd2(dba)3 (2.25 g, 2.46 mmol)、(rac)-BINAP (2.30 g, 3.69 mmol)和叔丁醇钠 (5.68 g, 59.1 mmol)在甲苯 (492 mL)中的混合物加热17小时。冷却至室温之后，将混合物用EtOAc稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/AcOEt = 50:50至0:100)纯化以得到作为淡橙色固体的所需产物(11.6 g, 80%)。
步骤2：N-[1-(3-溴苯基)哌啶-4-基]-N-甲基乙酰胺的合成
在0℃将N-[1-(3-溴苯基)-4-哌啶基]乙酰胺 (11.6 g, 39.2 mmol)在THF (392 mL)中的溶液分批逐步添加至氢化钠 (6.84 g,在矿物油中55%, 157 mmol)中，并且在氮气下在室温搅拌10分钟。在0℃将反应混合物添加至碘甲烷 (7.32 mL, 118 mmol)中，并且在室温搅拌6小时。将混合物在0℃用水缓慢猝灭，并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/AcOEt = 80:20→0:100)纯化以得到作为淡棕色油状物的所需产物(12.6 g, 定量)。
Figure 110872DEST_PATH_IMAGE244
步骤3：N-甲基-N-{1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-基}乙酰胺的合成
Figure 420631DEST_PATH_IMAGE245
在氮气下在80℃将N-[1-(3-溴苯基)哌啶-4-基]-N-甲基乙酰胺 (68 mg, 0.217 mmol)、联硼酸频哪醇酯 (66 mg, 0.260 mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM (9 mg, 0.0109 mmol)和乙酸钾 (64 mg, 0.651 mmol)在二氧杂环己烷 (3 mL)中的混合物加热13小时。冷却至室温之后，将混合物用EtOAc稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/AcOEt = 35:65→0:100)纯化以得到作为白色固体的所需产物(61 mg, 78%)。
Figure 553672DEST_PATH_IMAGE246
N-[1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]-N-甲基乙酰胺三盐酸盐的合成
Figure 607078DEST_PATH_IMAGE247
步骤4：偶联
(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[顺-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸酯。用微波(160℃持续1小时)处理(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (56 mg, 0.113 mmol)、N-甲基-N-{1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-基}乙酰胺 (61 mg, 0.170 mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯合钯(II) (8 mg, 0.0113 mmol)、和2M Na2CO3水溶液(0.062 mL, 0.124 mmol)在DMF (2.5 mL)中的混合物。将混合物用AcOEt稀释，然后用水(×3)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过制备型薄层层析(AcOEt/MeOH = 20:1)纯化，并且进一步通过制备型薄层层析(CH2Cl2/MeOH = 20:1×2)纯化，以得到作为黄色固体的所需产物(14 mg, 18%)。
步骤5：脱-Boc
将4N HCl-二氧杂环己烷 (3mL)添加至MeOH (1 mL)中的起始原料(14mg, 0.0204 mmol)中，并且在室温下搅拌14小时。将混合物浓缩，以得到作为淡黄色固体的所需产物(19 mg, 定量)。
Figure 446858DEST_PATH_IMAGE248
实施例35：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺四盐酸盐的合成
步骤1：4-{1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-基}吗啉的合成
Figure 989835DEST_PATH_IMAGE249
在氮气下在80℃将4-[1-(3-溴苯基)哌啶-4-基]吗啉 (326 mg, 1.01 mmol)、联硼酸频哪醇酯 (306 mg, 1.21 mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM (41 mg, 0.0505 mmol)和乙酸钾 (297 mg, 3.03 mmol)在二氧杂环己烷 (3 mL)中的混合物加热18小时。冷却至室温之后，将混合物用EtOAc稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH = 100:0→95:5)纯化以得到作为深棕色油状物的所需产物(444 mg, 定量)。
Figure 547855DEST_PATH_IMAGE250
3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺四盐酸盐的合成
Figure 139374DEST_PATH_IMAGE251
步骤2：偶联
(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[顺-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸酯。用微波(160℃持续2小时)处理(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (50 mg, 0.102 mmol)、4-{1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-基}吗啉 (114 mg, 0.306 mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦) 二氯合钯(II) (14 mg, 0.0204 mmol)、和2M Na2CO3水溶液(0.056 mL, 0.112 mmol)在DMF (2.5 mL)中的混合物。将混合物用AcOEt稀释，然后用水(×3)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过制备型薄层层析(CH2Cl2/MeOH = 10:1)纯化，并且进一步通过NH硅胶柱层析(仅AcOEt)纯化，以得到作为黄色固体的所需产物(26 mg, 36%)。
步骤3：脱-Boc
将4N HCl-二氧杂环己烷 (3mL)添加至MeOH (1 mL)中的起始原料(26mg, 0.0371 mmol)中，并且在室温下搅拌67小时。将混合物浓缩，以得到作为黄色固体的所需产物(25 mg, 90%)。
Figure 898907DEST_PATH_IMAGE252
实施例36：8-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇三盐酸盐的合成
步骤1：8-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇的合成
Figure 816047DEST_PATH_IMAGE253
在氮气下在80℃将8-(3-溴苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇 (58 mg, 0.206 mmol)、联硼酸频哪醇酯 (63 mg, 0.247 mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM (8 mg, 0.0103 mmol)和乙酸钾 (61 mg, 0.618 mmol)在二氧杂环己烷 (3 mL)中的混合物加热14.5小时。冷却至室温之后，将混合物用EtOAct稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(己烷/AcOEt = 85:15→75:25)纯化以得到作为无色油状物的所需产物(37 mg, 55%)。
8-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇三盐酸盐的合成
Figure 595784DEST_PATH_IMAGE254
步骤2：偶联
(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[顺-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸酯。用微波(160℃持续1小时)处理(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (55 mg, 0.112 mmol)、8-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇 (37 mg, 0.112 mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯合钯(II) (8 mg, 0.0112 mmol)、和2M Na2CO3水溶液(0.062 mL, 0.123 mmol)在DMF (3 mL)中的混合物。将混合物用AcOEt稀释，然后用水(×3)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过制备型薄层层析(CH2Cl2/MeOH = 20:1×2)纯化，以得到作为黄色固体的所需产物(8 mg, 11%)。
步骤3：脱-Boc
将4N HCl-二氧杂环己烷 (2mL)添加至MeOH (0.5 mL)中的起始原料(8mg, 0.0122 mmol)中，并且在室温下搅拌18小时。将混合物浓缩，以得到作为黄色固体的所需产物(10 mg, 定量)。
Figure 53311DEST_PATH_IMAGE255
实施例37：N-[1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]-2-甲氧基乙酰胺三盐酸盐的合成
步骤1：2-甲氧基-N-{1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-基}乙酰胺的合成
Figure 867683DEST_PATH_IMAGE256
在氮气下在80℃将N-[1-(3-溴苯基)哌啶-4-基]-2-甲氧基乙酰胺 (66 mg, 0.202 mmol)、联硼酸频哪醇酯 (61 mg, 0.242 mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM (8 mg, 0.0101 mmol)和乙酸钾 (59 mg, 0.606 mmol)在二氧杂环己烷 (3 mL)中的混合物加热15.5小时。冷却至室温之后，将混合物用EtOAct稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(己烷/AcOEt = 25:75→0:100)纯化以得到作为淡黄色固体的所需产物(61 mg, 81%)。
Figure 752462DEST_PATH_IMAGE257
N-[1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]-2-甲氧基乙酰胺三盐酸盐的合成
Figure 19496DEST_PATH_IMAGE258
步骤2：偶联
(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[顺-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸酯。用微波(160℃持续1小时)处理(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (53 mg, 0.109 mmol)、2-甲氧基-N-{1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-基}乙酰胺 (61 mg, 0.163 mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯合钯(II) (8 mg, 0.0109 mmol)、和2M Na2CO3水溶液(0.065 mL, 0.131 mmol)在DMF (3 mL)中的混合物。将混合物用AcOEt稀释，然后用水(×3)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过制备型薄层层析(AcOEt 仅×2)纯化，然后通过制备型薄层层析(CH2Cl2/MeOH = 20:1×2)纯化，以得到作为淡黄色固体的所需产物(17 mg, 22%)。
步骤3：脱-Boc
将4N HCl-二氧杂环己烷 (2mL)添加至MeOH (1 mL)中的起始原料(17mg, 0.0242 mmol)中，并且在室温下搅拌2.5小时。将混合物浓缩，以得到作为淡黄色固体的所需产物(18 mg, 定量)。
Figure 218396DEST_PATH_IMAGE259
实施例38：3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[顺-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺三盐酸盐的合成
步骤1：顺-4-(3-溴苯基)-2,6-二甲基吗啉。在氮气下在80℃将1,3-二溴苯 (242 μL, 2.00 mmol)、顺-2,6-二甲基吗啉 (248 μL, 2.00 mmol)、Pd2(dba)3 (45.8 mg, 0.0500 mmol)、rac-BINAP (96.3 mg, 0.150 mmol)和NaOtBu (231 mg, 2.40 mmol)在甲苯中的混合物加热11小时。冷却至室温之后，将混合物用DCM稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/己烷 = 98:2→97: 3)纯化以得到作为淡黄色油状物的所需产物(356 mg, 65.8%)。
Figure 942955DEST_PATH_IMAGE261
Figure 697285DEST_PATH_IMAGE262
步骤2：顺-2,6-二甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吗啉。在氮气下在80℃将顺-4-(3-溴苯基)-2,6-二甲基吗啉 (356 mg, 1.32 mmol)、联硼酸频哪醇酯 (368 mg, 1.45 mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM (215 mg, 0.263 mmol)和乙酸钾 (400 mg, 3.95 mmol)在二氧杂环己烷 (5 mL)中的混合物加热11小时。冷却至室温之后，将混合物用EtOAc稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/己烷 = 95:5→90:10)纯化以得到作为橙色油状物的所需产物(312 mg, 74.7%)。
Figure 19998DEST_PATH_IMAGE264
步骤3：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[顺-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。在氮气下在80℃将(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (50.0 mg, 0.101 mmol)、顺-2,6-二甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吗啉 (58.5 mg, 0.153 mmol)、Pd(dppf)2Cl2·DCM (8.32 mg, 0.0102 mmol)、和2M NaOH水溶液(0.150 mL, 0.310)在DME (2 mL)中的混合物加热10小时。冷却至室温之后，将混合物用DCM稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(CHCl3/EtOAc = 2:1→1:1→1:2)纯化以得到作为淡黄色泡沫的所需产物(29.0 mg, 44.1%)。
Figure 449843DEST_PATH_IMAGE265
步骤4：3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[顺-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺三盐酸盐。
将(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[顺-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (29.0 mg, 0.0449 mmol)溶解在DCM (1 mL)中。将4M HCl/二氧杂环己烷 (1 mL)添加至混合物中，并且在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩，并且用乙醚固化。将沉淀的固体通过过滤收集，并且用乙醚洗涤，以得到作为淡黄色固体的所需产物(27.9 mg, 94.7%)。
实施例39：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺三盐酸盐的合成。
Figure 672380DEST_PATH_IMAGE268
步骤1：4-(3-溴苯基)硫代吗啉 1,1-二氧化物。在氮气下在80℃将1,3-二溴苯 (242 μL, 2.00 mmol)、硫代吗啉 1,1-二氧化物 (270 mg, 2.00 mmol)、Pd2(dba)3 (45.8 mg, 0.0500 mmol)、rac-BINAP (96.3 mg, 0.150 mmol)和NaOtBu (231 mg, 2.40 mmol)在甲苯中的混合物加热11小时。冷却至室温之后，将混合物用DCM稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/己烷 = 90:10→80:20→75:25)纯化以得到作为淡黄色固体的所需产物(281 mg, 48.4%)。
Figure 69863DEST_PATH_IMAGE269
Figure 798785DEST_PATH_IMAGE270
步骤2：4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]硫代吗啉 1,1-二氧化物。在氮气下在80℃将4-(3-溴苯基)硫代吗啉 1,1-二氧化物 (281 mg, 0.968 mmol), 联硼酸频哪醇酯 (270 mg, 1.06 mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM (158 mg, 0.194 mmol)和乙酸钾 (294 mg, 2.90 mmol)在二氧杂环己烷 (5 mL)中的混合物加热11小时。冷却至室温之后，将混合物用EtOAc稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/己烷 = 90:10→85:15→80:20→17:25)纯化以得到作为白色固体的所需产物(247 mg, 75.7%)。
Figure 939916DEST_PATH_IMAGE271
Figure 437893DEST_PATH_IMAGE272
步骤3：[1-(4-{2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-[3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯。在氮气下在80℃将(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (50.0 mg, 0.101 mmol)、4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]硫代吗啉 1,1-二氧化物(51.5 mg, 0.153 mmol)、Pd(dppf)2Cl2·DCM (8.32 mg, 0.0102 mmol)、和2M NaOH水溶液(0.150 mL, 0.310)在DME (2 mL)中的混合物加热10小时。冷却至室温之后，将混合物用DCM稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(CHCl3/EtOAc = 2:1→1:1→1:2)纯化以得到作为淡黄色泡沫的所需产物(38.4 mg, 56.6%)。
Figure 209540DEST_PATH_IMAGE273
Figure 237144DEST_PATH_IMAGE274
步骤4：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺三盐酸盐。
将[1-(4-{2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-[3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯 (29.0 mg, 0.0449 mmol)溶解在DCM (1 mL)中。将4M HCl/二氧杂环己烷 (1 mL)添加至混合物中，并且在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩，并且用乙醚固化。将沉淀的固体通过过滤收集，并且用乙醚洗涤，以得到作为淡黄色固体的所需产物(33.2 mg, 85.1%)。
Figure 119649DEST_PATH_IMAGE275
实施例40：[(2R)-4-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)吗啉-2-基]甲醇三盐酸盐的合成
Figure 534450DEST_PATH_IMAGE276
步骤1：(2R)-2-[(苄基氧基)甲基]-4-(3-溴苯基)吗啉。
Figure 476998DEST_PATH_IMAGE277
Figure 914933DEST_PATH_IMAGE278
步骤2：(2R)-2-[(苄基氧基)甲基]-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吗啉。
Figure 397867DEST_PATH_IMAGE279
步骤3：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(3-{(2R)-2-[(苄基氧基)甲基]吗啉-4-基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。在微波辐射下在160 ℃将(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (50.0 mg, 0.101 mmol)、(2R)-2-[(苄基氧基)甲基]-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吗啉 (83.4 mg, 0.204 mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯合钯(II) (7.21 mg, 0.0102 mmol)、和2M NaOH水溶液(0.150 mL, 0.310)在DME (2 mL)中的混合物加热2小时。冷却至室温之后，将混合物用DCM稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(CHCl3/MeOH = 98:2)和PTLC (CHCl3/MeOH = 9:1)纯化以得到作为淡黄色泡沫的所需产物(31.5 mg, 41.9%)。
Figure 46203DEST_PATH_IMAGE281
Figure 971434DEST_PATH_IMAGE282
步骤4：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[(2R)-2-(羟基甲基) 吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。将10% Pd/C (30 mg)添加至(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(3-{(2R)-2-[(苄基氧基)甲基]吗啉-4-基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (31.5 mg, 0.0427 mmol)在MeOH (2 mL)中的溶液中。在氢气氛下将混合物在室温搅拌14小时，并且在50℃搅拌7.5小时。通过硅藻土垫过滤而去除催化剂，并且用MeOH洗涤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过PTLC (CHCl3/MeOH = 9:1)纯化以得到作为淡黄色固体的所需化合物(5.2 mg, 18.8%)。
Figure 195742DEST_PATH_IMAGE283
Figure 319555DEST_PATH_IMAGE284
步骤5：[(2R)-4-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)吗啉-2-基]甲醇三盐酸盐。将(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (5.20 mg, 0.00803 mmol)溶解在DCM (1 mL)中。将4M HCl/二氧杂环己烷 (1 mL)添加至混合物中，并且在室温下搅拌15小时。将混合物浓缩，并且用乙醚固化。将沉淀的固体通过过滤收集，并且用乙醚洗涤，以得到作为黄色固体的所需产物(4.36 mg, 82.7%)。
Figure 603906DEST_PATH_IMAGE285
实施例41：[(2S)-4-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)吗啉-2-基]甲醇三盐酸盐的合成
Figure 16433DEST_PATH_IMAGE286
步骤1：(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]-4-(3-溴苯基)吗啉。
Figure 106749DEST_PATH_IMAGE287
Figure 288331DEST_PATH_IMAGE288
步骤2：(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吗啉。
Figure 540321DEST_PATH_IMAGE289
Figure 440144DEST_PATH_IMAGE290
步骤3：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(3-{(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]吗啉-4-基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。在微波辐射下在160 ℃将(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (50.0 mg, 0.101 mmol)、(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吗啉 (82.4 mg, 0.204 mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯合钯(II) (7.21 mg, 0.0102 mmol)、和2M NaOH水溶液(0.150 mL, 0.310)在DME (2 mL)中的混合物加热2小时。冷却至室温之后，将混合物用DCM稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(CHCl3/MeOH = 98:2)和PTLC (CHCl3/MeOH = 9:1)纯化以得到作为淡黄色泡沫的所需产物(36.0 mg, 47.9%)。
Figure 6255DEST_PATH_IMAGE291
Figure 370240DEST_PATH_IMAGE292
步骤4：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[(2S)-2-(羟基甲基) 吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。将10% Pd/C (30 mg)添加至(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(3-{(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]吗啉-4-基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (36.0 mg, 0.0488 mmol)在MeOH (2 mL)中的溶液中。在氢气氛下将混合物在室温搅拌14小时，并且在50℃搅拌7.5小时。通过硅藻土垫过滤而去除催化剂，并且用MeOH洗涤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过PTLC (CHCl3/MeOH = 9:1)纯化以得到作为淡黄色固体的所需化合物(4.6 mg, 14.6%)。
Figure 730814DEST_PATH_IMAGE293
Figure 117933DEST_PATH_IMAGE294
步骤5：[(2S)-4-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)吗啉-2-基]甲醇三盐酸盐。将(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (4.60 mg, 0.00710 mmol)溶解在DCM (1 mL)中。将4M HCl/二氧杂环己烷 (1 mL)添加至混合物中，并且在室温下搅拌15小时。将混合物浓缩，并且用乙醚固化。将沉淀的固体通过过滤收集，并且用乙醚洗涤，以得到作为淡黄色固体的所需产物(3.42 mg, 73.3%)。
Figure 552981DEST_PATH_IMAGE295
实施例42：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺三盐酸盐的合成。
Figure 443577DEST_PATH_IMAGE296
步骤1：3-(3-溴苯基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。在氮气下在80℃将1,3-二溴苯 (242 μL, 2.00 mmol)、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷 (226 mg, 2.00 mmol)、Pd2(dba)3 (45.8 mg, 0.0500 mmol)、rac-BINAP (96.3 mg, 0.150 mmol)和NaOtBu (231 mg, 2.40 mmol)在甲苯中的混合物加热13小时。冷却至室温之后，将混合物用DCM稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/己烷 = 9:1)纯化以得到作为无色油状物的所需产物(361 mg, 67.3%)。
Figure 240631DEST_PATH_IMAGE297
步骤2：3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。在氮气下在80℃将3-(3-溴苯基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷 (361 mg, 1.35 mmol)、联硼酸频哪醇酯 (376 mg, 1.48 mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM (220 mg, 0.269 mmol)和乙酸钾 (409 mg, 4.04 mmol)在二氧杂环己烷 (10 mL)中的混合物加热14小时。冷却至室温之后，将混合物用EtOAc稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/己烷 = 95:5→90:10→80:20)纯化以得到作为橙色固体的所需产物(375 mg, 88.3%)。
Figure 85277DEST_PATH_IMAGE299
Figure 95958DEST_PATH_IMAGE300
步骤3：[1-(4-{2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-[3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯。在微波辐射下在160 ℃将(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (50.0 mg, 0.101 mmol)、3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷 (64.2 mg, 0.204 mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯合钯(II) (7.21 mg, 0.0102 mmol)、和2M NaOH水溶液(0.150 mL, 0.310)在DMF (2 mL)中的混合物加热2小时。冷却至室温之后，将混合物用EtOAc稀释，并且用水 (5×)和盐水洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/己烷 = 1:4→1:2→1:1→2:1→EtOAc)纯化以得到作为橙色泡沫的所需产物(62.1 mg, 94.7%)。
Figure 126231DEST_PATH_IMAGE301
Figure 222363DEST_PATH_IMAGE302
步骤4：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺三盐酸盐。将[1-(4-{2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-[3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}苯基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯 (62.1 mg, 0.0965 mmol)溶解在DCM (1 mL)-MeOH (1 mL)中。将4M HCl/二氧杂环己烷 (1 mL)添加至混合物中，并且在室温下搅拌1.25小时。将混合物浓缩，并且用乙醚固化。将沉淀的固体通过过滤收集，并且用乙醚洗涤，以得到作为黄色固体的所需产物(54.8 mg, 87.0%)。
Figure 996284DEST_PATH_IMAGE303
实施例43：4-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N,N-二甲基吗啉-2-甲酰胺三盐酸盐的合成。
Figure 861472DEST_PATH_IMAGE304
步骤1：4-苄基-N,N-二甲基吗啉-2-甲酰胺。将草酰氯 (372 μL, 4.27 mmol)添加至4-苄基吗啉-2-甲酸盐酸盐 (1.00 g, 3.88 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺 (15.0 μL, 0.194 mmol)在DCE (20 mL)中的混合物中。将混合物在65 ℃加热3小时。冷却至0℃之后，添加Me2NH (THF中的2M溶液, 9.70 mL, 19.4 mmol)。混合物在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩，将残余物用水稀释，并且用EtOAc (3×)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且浓缩以得到作为棕色油状物的所需产物(803 mg, 83.4%)。
Figure 329DEST_PATH_IMAGE305
步骤2：N,N-二甲基吗啉-2-甲酰胺。在50℃将4-苄基-N,N-二甲基吗啉-2-甲酰胺 (803 mg, 3.23 mmol)、甲酸铵 (2.15 g, 32.3 mmol)和10% Pd/C (400 mg)在EtOH (20 mL)中的混合物加热1小时。冷却至室温之后，将催化剂过滤掉，用EtOH洗涤。浓缩合并的滤液和洗涤液，并且将残余物溶解在EtOH (20 mL)中。将甲酸铵 (2.15 g, 32.3 mmol)和10% Pd/C (400 mg)添加至混合物中。将混合物在50 ℃加热1小时。冷却至室温之后，将催化剂过滤掉，用EtOH洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩，以得到作为无色油状物的所需产物(506 mg, 98.9%)。
Figure 895790DEST_PATH_IMAGE307
步骤3：4-(3-溴苯基)-N,N-二甲基吗啉-2-甲酰胺。在氮气下在80℃将1,3-二溴苯 (387 μL, 3.20 mmol)、N,N-二甲基吗啉-2-甲酰胺 (506 mg, 3.20 mmol)、Pd2(dba)3 (73.3 mg, 0.0800 mmol)、rac-BINAP (154 mg, 0.240 mmol)和NaOtBu (369 mg, 3.84 mmol)在甲苯 (8 mL)中的混合物加热5小时。冷却至室温之后，将混合物用DCM稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/己烷 = 95:5→90:10→80:20→67:33→50:50)纯化以得到作为橙色油状物的所需产物(424 mg, 42.3%)。
Figure 323863DEST_PATH_IMAGE310
步骤4：N,N-二甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吗啉-2-甲酰胺。在氮气下在80℃将4-(3-溴苯基)-N,N-二甲基吗啉-2-甲酰胺 (424 mg, 1.35 mmol)、联硼酸频哪醇酯 (378 mg, 1.49 mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM (221 mg, 0.271 mmol)和乙酸钾 (411 mg, 4.06 mmol)在二氧杂环己烷 (10 mL)中的混合物加热11.5小时。冷却至室温之后，将混合物用EtOAc稀释，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/己烷 = 90:10→33:67→50:50)纯化以得到作为橙色固体的所需产物(309 mg, 63.4%)。
Figure 439586DEST_PATH_IMAGE311
Figure 279366DEST_PATH_IMAGE312
步骤5：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[2-(二甲基氨基甲酰基)吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。在微波辐射下在160 ℃将(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (50.0 mg, 0.101 mmol)、N,N-二甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吗啉-2-甲酰胺 (73.4 mg, 0.204 mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯合钯(II) (7.21 mg, 0.0102 mmol)、和2M NaOH水溶液(0.150 mL, 0.310)在DMF (2 mL)中的混合物加热2小时。冷却至室温之后，将混合物用EtOAc稀释，并且用水 (5×)洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(CHCl3/EtOAc = 1:1→1:2→EtOAc)纯化以得到粗产物。将粗产物在乙醚中成浆，并且通过过滤收集。将固体用乙醚洗涤之后，得到作为淡黄色固体的所需产物(25.6 mg, 36.5%)。
Figure 760026DEST_PATH_IMAGE313
Figure 114784DEST_PATH_IMAGE314
步骤6：4-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N,N-二甲基吗啉-2-甲酰胺三盐酸盐。
将(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[2-(二甲基氨基甲酰基)吗啉-4-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (25.6 mg, 0.0372 mmol)溶解在DCM (1 mL)-MeOH (1 mL)中。将4M HCl/二氧杂环己烷 (1 mL)添加至混合物中，并且在室温下搅拌1.5小时。将混合物浓缩，并且用乙醚固化。将沉淀的固体通过过滤收集，并且用乙醚洗涤，以得到作为黄色固体的所需产物(25.6 mg, 98.6%)。
Figure 971882DEST_PATH_IMAGE315
实施例44：2-[(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)氨基]乙醇三盐酸盐的合成。
步骤1：2-{[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基}乙醇。将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (219 mg, 1.00 mmol)、2-溴乙醇 (82.7 μL, 1.10 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(261 μL, 1.50 mmol)在甲苯 (2 mL)中的混合物回流22小时。冷却至室温之后，将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/己烷 = 2:1→1:1)纯化以得到作为无色油状物的所需产物(76.3 mg, 29.0%)。
Figure 382976DEST_PATH_IMAGE317
Figure 428293DEST_PATH_IMAGE318
步骤2：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[(2-羟基乙基)氨基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。在微波辐射下在160 ℃将(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (70.0 mg, 0.143 mmol)、2-{[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基}乙醇 (75.0 mg, 0.285 mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯合钯(II) (10.1 mg, 0.0143 mmol)、和2M NaOH水溶液(0.430 mL, 0.214)在DMF (2 mL)中的混合物加热1小时。冷却至室温之后，将混合物用EtOAc稀释，并且用水 (3×)和盐水洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(CHCl3/EtOAc = 1:1→1:2→EtOAc)纯化以得到作为黄色固体的所需产物(73.0 mg, 86.5%)。
Figure 823502DEST_PATH_IMAGE319
Figure 434612DEST_PATH_IMAGE320
步骤3：2-[(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)氨基]乙醇三盐酸盐。将(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[(2-羟基乙基)氨基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯 (73.0 mg, 0.123 mmol)溶解在DCM (1 mL)中。将4M HCl/二氧杂环己烷 (1 mL)添加至混合物中，并且在室温下搅拌3.5小时。将混合物浓缩，并且用乙醚固化。将沉淀的固体通过过滤收集，并且用乙醚洗涤，以得到作为黄色固体的所需产物(61.2 mg, 82.6%)。
Figure 522653DEST_PATH_IMAGE321
实施例45：1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-甲酰胺三盐酸盐的合成。
Figure 852004DEST_PATH_IMAGE322
步骤1：1-(3-溴苯基)吡咯烷-3-甲酸。将1M NaOH水溶液(2 mL)添加至1-(3-溴苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯在THF-MeOH (1 mL-1 mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌13小时之后，将混合物浓缩。将残余物用1M NaOH水溶液稀释，并且用乙醚洗涤。将水层用1M HCl水溶液酸化，并且用DCM (3×)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且浓缩以得到作为黄色固体的所需产物(293 mg, 83.9%)。
Figure 50904DEST_PATH_IMAGE323
Figure 454203DEST_PATH_IMAGE324
步骤2：1-(3-溴苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-甲酰胺。将草酰氯 (104 μL, 1.19 mmol)添加至1-(3-溴苯基)吡咯烷-3-甲酸 (293 mg, 1.08 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺 (8.4 μL, 0.108 mmol)在DCE (5 mL)中的混合物中。将混合物在65 ℃加热2小时之后，将混合物与甲苯共蒸发。将残余物用THF (5 mL)稀释，并且在0℃将Me2NH (2M/THF, 2.71 mL, 5.42 mmol)添加至混合物中。在室温下将混合物搅拌16小时之后，将混合物浓缩，将残余物用水稀释，并且用EtOAc (3×)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/己烷 = 9:1→4:1→2:1)纯化以得到作为橙色油状物的所需产物(168 mg, 48.0%)。
Figure 775463DEST_PATH_IMAGE325
Figure 529793DEST_PATH_IMAGE326
步骤3：N,N-二甲基-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺。
Figure 266804DEST_PATH_IMAGE327
Figure 852507DEST_PATH_IMAGE328
步骤4：(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-{3-[3-(二甲基氨基甲酰基) 吡咯烷-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure 282351DEST_PATH_IMAGE329
Figure 320714DEST_PATH_IMAGE330
步骤5：1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-甲酰胺三盐酸盐。
Figure 861417DEST_PATH_IMAGE331
实施例46：3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐的合成
步骤1：1-(甲基磺酰基)-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪的合成
Figure 504888DEST_PATH_IMAGE332
通过程序H (步骤1和2)合成1-(甲基磺酰基)-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪。
Figure DEST_PATH_IMAGE333
步骤2：3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐的合成
通过程序G和B合成3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐。
实施例47：无活性Akt α筛选测定
AKT1活性使用GSK3衍生的生物素化肽底物crosstide(生物素-GRPRTSSFAEG)和AlphaScreen?(增强型荧光近均质化测定)技术来测定。AKT1激活通过加入激活激酶PDK1和MAPKAPK2、脂囊泡和ATP来实现。肽磷酸化程度通过使用磷酸化-AKT底物抗体和与蛋白质A缀合的受体珠粒及与连接至肽上生物素的抗生蛋白链菌素缀合的供体珠粒来测定。供体珠粒的激发使环境氧气转化成激发的单线态氧，当激发的单线态氧迫近于受体珠粒时，与受体珠粒反应，引起信号增强。
试验抑制剂和对照物((S)-1-((5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-3-苯基丙-2-胺、1-(1-(4-(7-苯基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6-基)苄基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑并-2(3H)-酮、和8-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-9-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶--3(2H)-酮)在10% DMSO中以10倍的所需最终浓度制备，且将其以2.5μL的体积加到反应板(Corning 96-孔半区实心白色非结合表面板)的各孔中。全长非活性AKT1在测定缓冲液(50mM Tris，pH 8.0、0.02mg/mL BSA、10mM MgCl2、1mM EGTA、10%甘油、0.2mM Na3VO4、1mM DTT、0.1mM β-甘油磷酸酯和0.2mM NaF)中稀释且以17.5μL的体积加到各孔中，在25μL反应物(Akt1)中的最终浓度为8nM。在于室温下预孵育20分钟之后，激酶反应通过加入5μL活化混合物引发，该活化混合物在含有生物素化crosstide、PDK1、MAPKAPK2、DOPS/DOPC、PtdIns(3,4,5)P3和ATP的测定缓冲液中稀释，最终浓度为60nM生物素化crosstide、0.1nM PDK1、0.7nM MK2、5.5μM DOPS、5.5μM DOPC、0.5μM PtdIns(3,4,5)P3和50μM ATP。将板在室温下孵育30分钟，且随后在黑暗中通过加入10μL中止/检测混合物来中止，该中止/检测混合物在含有EDTA、AlphaScreen?抗生蛋白链菌素供体和蛋白质A受体珠粒和磷酸化-AKT底物抗体的测定缓冲液中以1:350的最终稀释度制备，得到10mM EDTA、500ng/孔的AlphaScreen?抗生蛋白链菌素供体珠粒和蛋白质A受体珠粒两者与磷酸化-AKT底物抗体的最终浓度。将测定板在室温下在黑暗中孵育90分钟且将所述板在Perkin Elmer Envision Multilabel读板器(激发波长：640nm，发射波长：570nm)上读数。
反应：
2.5 μL   在10% DMSO中的10X Akt抑制剂
17.5 μL 无活性Akt或缓冲液用于空白
在室温预孵育20分钟
5 μL反应混合物(5X ATP、5X底物、5X PDK1、5X MK2、和5X脂囊泡混合物)
在室温孵育30分钟
10 μL检测缓冲液：
在室温孵育90分钟
检测(激发：640 nm，发射：570 nm)
Envision仪器设置：
仪器：Perkin Elmer Envision
板：96孔
程序名：
激发：Ex Top
镜：General Dual – Slot 2
激发滤光片：CFP430 Ex. Slot 2
发射滤光片：Emission 579 – Em slot 2
二次发射滤光片：无
测量高度(mm)：3.8
激发光(%)：1
检测器增益：1
二次检测器增益：0
#闪烁数：10
# 闪烁/AD：1
参考信号：383722
AD增益：4
参考激发(%):  100。
实施例48：MTS测定
细胞增殖分析。通过MTS测定法测定细胞存活。简而言之，将细胞以2,000-10,000个细胞/孔铺板在96孔板中，在完全生长培养基中培养24小时，且然后用各种不同的药物和药物组合处理72小时。添加MTS并孵育4小时，随后使用微板读数计在570nm评估细胞存活。将数据针对未处理的对照物进行归一化，并且使用Microsoft Excel进行分析。
实施例49：热转变测定
结合分析。使用热转变测定法鉴定蛋白-配体结合，所述热转变测定法基于蛋白三级结构的配体诱导的稳定性。通过将配体- Akt1复合物置于设定的温度梯度下并且通过比较Akt1-配体复合物的熔融温度与单独蛋白的熔融温度，评估该配体- Akt1复合物的热稳定性。通过环境敏感性荧光染料1-苯胺基萘-8-磺酸(ANS)的荧光读数，检测蛋白未折叠。在PCR板中制备在结合缓冲液(25 mM Tris-HCl (pH.7.5), 100 mM NaCl, 10%甘油和5 mM DTT)中的蛋白-配体混合物(其含有15 μM化合物，200 ng/mL全长无活性的Akt1，200 μM ANS)。将PCR板置于RT-PCR仪器内并且实施温度梯度，以1℃/30秒从27℃增加至80℃，停留时间为20秒。使用475 nm/525 nm激发/发射的滤光片设置来测定ANS荧光的变化。使用恒定配体结合焓⊿H=-15kcal/mol，计算在25℃的配体亲和力参数(Kd)。
实施例50：细胞ELISA测定
磷酸化-Akt检测分析。使用细胞ELISA检测磷酸化-Akt (S473)。简而言之，将细胞以7,000-10,000个细胞/孔铺板在96孔板中，在完全生长培养基中培养2-3天，且然后用各种药物或药物组合处理1小时。将细胞用冰冷甲醇固定，并且用补充1%H2O2的TBS洗涤。使用作为一抗的对应的兔抗体和辣根过氧化酶缀合的山羊抗兔IgG来探测磷酸化- Akt (S473)。用SuperSignal? ELISA处理15分钟之后，使用光度计进行检测。将数据针对未处理的对照物进行归一化，并且使用Microsoft Excel进行分析。
实施例51：ATP定量测定
细胞存活分析。通过ATP定量测定法测定细胞存活。简而言之，将细胞以2,000-10,000个细胞/孔铺板在96孔板中，在完全生长培养基中培养24小时，且然后用各种不同的药物或药物组合处理72小时。添加CellTiter-Glo?试剂，并且在室温下孵育10分钟，随后使用光度计评估细胞存活。将数据针对未处理的对照物进行归一化，并且使用Microsoft Excel进行分析。
表2显示本发明的代表性化合物的物理和生物性质。
表 2

Claims (20)

1.式I的化合物：
Figure 195782DEST_PATH_IMAGE001
 (I)，
或其药学可接受的盐或酯，其中：
X是NRNRN’、ORO、SRS 或
Figure 112922DEST_PATH_IMAGE002
，其中在由 “**”表示的位置上与式I的咪唑并吡啶基环连接；
RO 和 RS各自独立地是未被取代或被取代的C6-C10芳基；
RN 是(CH2)mRhc 或未被取代或被取代的C6-C10芳基；
RN’ 是H；或
RN 和RN’，与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或被取代的吗啉；
m是1、2、3或4；
Rhc是包含一个6-元环和1或2个选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环；且
Rph是被取代的C3-C6 烷基或未被取代的C4-C6 烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X 是NRNRN’；RN’ 是H；RN是(CH2)mRhc；m是1或2；Rhc是选自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的未被取代或被取代的杂环。
3.权利要求1的化合物，其中X是NRNRN’； RN’是H；且RN是未被取代的苯基或被取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基、卤素、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的C1-C6烷基、未被取代或被取代的C1-C6烷氧基、和包含1个5元或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环。
4.权利要求1的化合物，其中X是NRNRN’；且RN和RN’与它们所连接的氮原子一起形成未被取代的吗啉或被取代基取代的吗啉，所述取代基选自羟基、卤素、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的C1-C6烷基、和未被取代或被取代的C1-C6烷氧基。
5.权利要求1的化合物，其中X是ORO；且RO是未被取代的苯基或被取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基、卤素、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的C1-C6烷基、未被取代或被取代的C1-C6烷氧基、和包含1个5元或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环。
6.权利要求1的化合物，其中X是ORS；且RS是未被取代的苯基或被取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基、卤素、氰基、硝基、未被取代或被取代的氨基、未被取代或被取代的C1-C6烷基、未被取代或被取代的C1-C6烷氧基、和包含1个5元或6元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环。
7.权利要求1的化合物，其选自：
Figure 724087DEST_PATH_IMAGE003
Figure 476142DEST_PATH_IMAGE004
Figure 298605DEST_PATH_IMAGE005
Figure 565638DEST_PATH_IMAGE006
或其药学可接受的盐或酯。
8.式II的化合物：
Figure 702221DEST_PATH_IMAGE007
 (II),
或其药学可接受的盐或酯，其中：
R1是(CH2)o-OH 或C(O)R2；
R1’是H；或
R1 和R1’，与它们所连接的氮原子一起形成选自
Figure 371100DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 364464DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 56476DEST_PATH_IMAGE010
、 
Figure 793488DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 580240DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure 10085DEST_PATH_IMAGE013
和
Figure 251710DEST_PATH_IMAGE014
的环，其中由“**”表示的氮原子是连接R1和R1’的氮原子；
o 是1、2、3或4；
R2 是
Figure 464517DEST_PATH_IMAGE015
、叔丁基、未被取代或被取代的C3-C8碳环或包含一个6-元环和1或2个选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环；
n 是0、1、2或3；
R10是H，未被取代或被取代的C1-C6 烷基或C(O)R11；
R11 是未被取代或被取代的C1-C6 烷基；
RC 和RC’，在每次出现时，独立地是H或未被取代的甲基；
R3是NR12R12’、C(O)NR6R6’、NR7’C(O)R7 或NR7’S(O)2R7；
R6 和R6’各自独立地是H或未被取代或被取代的C1-C6烷基、或者R6 和R6’与它们所连接的氮原子一起形成包含一个5-或6-元环和任选地1或2个另外的选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环；
R7是未被取代或被取代的C1-C6 烷基；
R7’ 是H或未被取代或被取代的C1-C6烷基；
R12 和R12’ 各自是H，或R12 和 R12’ 与它们所连接的氮原子一起形成包含一个6-元环和任选地1或2个另外的选自N、O和S的杂原子的未被取代或被取代的杂环；
R4是C(O)R8 或S(O)2Rr；
Rr 是未被取代或被取代的C1-C6烷基；
R8 是未被取代或被取代的 C2-C6 烷基或未被取代或被取代的C3-C8 碳环；
R5 和 R5’各自独立地是H、未被取代或被取代的C1-C6烷基或C(O)NR9R9’，条件是R5 和 R5’不都是H；
R9和R9’ 各自独立地是H 或未被取代或被取代的 C1-C6烷基；
Raza是H或OH；
Rp 是C(O)NRqRq’；且
Rq 和 Rq’ 各自独立地是H 或未被取代或被取代的C1-C6 烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R1 和R1’，与它们所连接的氮原子一起形成
Figure 107988DEST_PATH_IMAGE016
。
10.权利要求8的化合物，其中R1 和R1’，与它们所连接的氮原子一起形成
Figure 443154DEST_PATH_IMAGE017
。
11.权利要求8的化合物，其中R1’是H且R1 是(CH2)o-OH。
12.权利要求8的化合物，其中R1’ 是H且R1 是C(O)R2。
13.权利要求12的化合物，其中R2 是 
Figure 109759DEST_PATH_IMAGE015
; n是0 或1; RC 和RC’ 各自是未被取代的甲基; R10 是H、甲基、乙基、丙基或C(O)R11; 且R11 是甲基、乙基或丙基。
14.权利要求12的化合物，其中R2 是叔丁基或选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的未被取代或被取代的C3-C8碳环。
15.权利要求12的化合物，其中R2是选自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和二氧杂环己烷基的未被取代或被取代的杂环。
16.权利要求8的化合物，其选自：
Figure 188573DEST_PATH_IMAGE018
Figure 624234DEST_PATH_IMAGE019
Figure 395881DEST_PATH_IMAGE020
或其药学可接受的盐或酯。
17.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐或酯以及药学可接受的载体或赋形剂。
18.通过将治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐或酯与药学可接受的载体或赋形剂的组合产品施用于有需要的个体而治疗细胞增殖性病症的方法。
19.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求8的化合物或其盐或酯以及药学可接受的载体或赋形剂。
20.通过将治疗有效量的权利要求8的化合物或其盐或酯与药学可接受的载体或赋形剂的组合产品施用于有需要的个体而治疗细胞增殖性病症的方法。
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