KR20140040773A - 치환된 이미다조피리디닐-아미노피리딘 화합물 - Google Patents

치환된 이미다조피리디닐-아미노피리딘 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 이미다조피리디닐-아미노피리딘 화합물 및 이 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치환된 이미다조피리디닐-아미노피리딘 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 세포 증식성 질병의 치료를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물 및 약학 조성물을 투여하여 세포 증식성 질병, 예컨대 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 이미다조피리디닐-아미노피리딘 화합물{SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINYL-AMINOPYRIDINE COMPOUNDS}
관련 출원에 대한 교차-참조
본원은 2011년 6월 24일자로 출원된 미국 가출원 제61/500,889호를 우선권주장으로 하며, 그의 잇점을 청구하며, 그의 개시내용은 본원에 그 전문이 참고로 포함된다.
암은 미국에서 심장 질환 다음으로 두번째인 주요 사망 원인이다. 문헌[Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.]. 최근 암 진단 및 치료에서의 진보에도 불구하고, 암이 초기에 발견되는 경우 수술 및 방사선 요법이 치유책이 될 수 있으나, 전이성 질환에 대한 현재의 약물 요법은 대부분 일시적 처방이고, 거의 장기 치유를 제공하지 못한다. 신규 화학요법이 시중 도입되고 있음에도 불구하고, 내성 종양의 치료에서 단일요법으로 효과적이거나, 제1선 요법과 제2선 및 제3선 요법으로서의 기존의 작용제와 병용되어 효과적인 신규 약물이 여전히 요구되고 있다.
암 세포는 정의상 이질적이다. 예를 들면 단일 조직 또는 세포형 내에서, 다중 돌연변이성 "기전"이 암의 발병을 초래할 수 있다. 이와 같이, 이질성은 상이한 개체에서 기원한 동일한 조직 및 동일한 유형의 종양으로부터 채취된 암세포들 사이에서도 빈번히 존재한다. 일부 암과 관련하여 빈번하게 관찰되는 돌연변이성 "기전"은 조직 유형별로 상이할 수 있다(예, 결장암을 유발하는, 빈번하게 관찰되는 돌연변이성 "기전"은 백혈병을 유발하는, 빈번하게 관찰되는 돌연변이성 "기전"과 상이할 수 있다). 그러므로, 특정 암이 특정 화학요법제에 대하여 반응하는지 여부를 예측하는 것은 종종 어렵다. 문헌[Cancer Medicine, 5th edition, Bast et al., B. C. Decker Inc., Hamilton, Ontario].
정상 세포의 성장 및 분화를 조절하는 세포 신호 전달 경로의 성분은, 이상조절시 세포 증식성 질병 및 암의 발병을 초래한다. 세포 신호 전달 단백질에서의 돌연변이는 그러한 단백질이 세포 주기에서 부적절한 수준으로 또는 부적절한 시점에 발현되거나 활성화되게 할 수 있으며, 그 결과 비조절 세포 성장 또는 세포-세포 부착성의 변화를 초래할 수 있다. 예를 들면 돌연변이, 유전자 재배열, 유전자 증폭 및, 수용체와 리간드 모두의 과발현에 의한 수용체 티로신 키나제의 이상조절은 사람 암의 발병 및 진행과 연루되어 왔다.
그 구성원 또한 단백질 키나제 B(PKB)로 명명되는 AKT 단백질 패밀리는 포유동물 세포 신호전달에서 중요한 역할을 한다. 사람은 AKT 패밀리 중 3가지 3유전자인 Akt1, Akt2 및 Akt3을 갖는다. 이들 유전자는 세린/트레오닌 특이성 단백질 키나제 패밀리의 구성원인 효소를 코딩한다. Akt1은 아포프토시스 과정을 억제하여 세포 생존 경로에 관여한다. Akt1은 또한 단백질 합성 경로를 유도할 수 있고, 이로써 골격근 비대 및 일반적인 조직 성장을 이끄는 세포 경로에서 중요한 신호전달 단백질이다. Akt2는 인슐린 신호전달 경로에서 중요한 신호전달 분자이며, 이는 글루코스 수송을 유도하는데 필요하다. Akt3은 주로 뇌에서 발현되는 것으로 보이지만, 그의 역할에 관해서는 아직 명확하지 않다.
AKT 패밀리는 다수의 하류 효과기, 예를 들면 핵 인자-κβ, Bcl-2 패밀리 단백질 및 뮤린 이중 미소 2(MDM2)에 결합하여 그를 조절하여 세포 생존 및 대사를 조절한다. Akt1은 세포 주기에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 또한, 활성화된 Akt1은 잠재적으로 돌연변이유발성 효과를 지속해 온 세포를 증식 및 생존시킬 수 있으며, 따라서, 다른 유전자에서의 돌연변이 획득에도 기여할 수 있다. Akt1은 또한 혈관형성 및 종양발생에 연관되어 있다. Akt1의 결핍으로 병적 혈관형성 및 피부와 혈관의 기질 이상과 관련된 종양 성장이 증진되었다는 것이 연구를 통해 밝혀졌다. Akt1은 아포프토시스를 차단할 수 있고, 이로써 세포 생존을 촉진시킬 수 있는 바, Akt1은 다수의 암 유형에서 중요한 인자이다.
따라서, AKT 유전자, 단백질을 조절하고, 암을 비롯한 증식성 질병을 치료하기 위한 신규한 화합물 및 그러한 방법이 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 부분적으로 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 치환된 이미다조피리디닐-아미노피리딘 화합물 및 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 화학식에서,
X는 NRNRN', ORO, SRS 또는
Figure pct00003
이고; 여기서
Figure pct00004
는 "**"로 표시된 위치에서 이미다조피리디닐 고리에 결합되며;
RO 및 RS는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환 C6-C10 아릴이고;
RN은 (CH2)mRhc 또는 비치환 또는 치환 C6-C10 아릴이고;
RN'는 H이거나; 또는
RN 및 RN'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환 모르폴린을 형성하며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
Rhc는 하나의 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환 헤테로사이클이며;
Rph는 치환 C3-C6 알킬 또는 비치환 C4-C6 알킬이고;
R1은 (CH2)O-OH 또는 C(O)R2이고;
R1'는 H이거나; 또는
R1 및 R1'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
및
Figure pct00011
로부터 선택된 고리를 형성하며, 여기서 "**"로 표시한 질소 원자는 R1 및 R1'이 결합되어 있는 질소 원자이고;
o는 1, 2, 3 또는 4이고;
R2는
Figure pct00012
, tert-부틸, 비치환 또는 치환 C3-C8 카르보사이클 또는, 하나의 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환 헤테로사이클이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R10은 H, 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬 또는 C(O)R11이고;
R11은 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이고;
RC 및 RC'는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 비치환 메틸이고;
R3은 NR12R12', C(O)NR6R6', NR7'C(O)R7 또는 NR7'S(O)2R7이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이거나 또는 R6 및 R6'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 하나의 5- 또는 6-원 고리와 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환 헤테로사이클을 형성하며;
R7은 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이고;
R7'는 H 또는 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이고;
R12 및 R12'는 각각 H이거나 또는 R12 및 R12'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 하나의 6-원 고리와 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환 헤테로사이클을 형성하며;
R4는 C(O)R8 또는 S(O)2Rr이고;
Rr은 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이고;
R8은 비치환 또는 치환 C2-C6 알킬 또는 비치환 또는 치환 C3-C8 카르보사이클이고;
R5 및 R5'는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬 또는 C(O)NR9R9'이지만, 단 R5 및 R5'는 모두 H는 아니며;
R9 및 R9'는 각각 독립적으로 H 또는 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이고;
Raza는 H 또는 OH이고;
Rp는 C(O)NRqRq'이며;
Rq 및 Rq'는 각각 독립적으로 H 또는 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 각 화학식의 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용되는 담체 하나 이상을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 세포 증식성 질병의 치료를 필요로 하는 피험체에게 본원에 기재된 각 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체의 치료적 유효량을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 병용하여 투여하여 세포 증식성 질병을 치료하는, 세포 증식성 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 각 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체의 치료적 유효량을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 병용하여 피험체에게 투여하여 암을 치료하는, 암의 치료 방법을 제공한다
본 발명은 또한 본원에 기재된 각 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체의 치료적 유효량을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 병용하여 세포와 접촉시켜 세포 접촉이 전암성 또는 암 세포에서 세포 사멸의 선택적 유도를 초래하는, 전암성 또는 암 세포에서 세포 사멸의 선택적 유도 방법을 제공한다.
반대의 의미로 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에서, 단수 형태는 또한 문맥상 명백히 반대의 의미로 명시하지 않는 한, 복수 형태를 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 또는 등가인 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 물질은 하기에 기재되어 있다. 본원에서 언급된 모든 공개공보, 특허 출원, 특허 및 기타 참조 문헌은 참고로 포함된다. 본원에서 인용되는 참조 문헌은 당해 발명의 종래 기술인 것으로 인정되지 않는다. 저촉의 경우 정의를 포함하는 본 명세서가 우세할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 예는 단지 예시를 위한 것이며, 이로써 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 통해 자명할 것이다.
발명의 상세한 설명
1. 치환된 이미다조피리디닐-아미노피리딘 화합물
본 발명은 신규한 치환된 이미다조피리디닐-아미노피리딘 화합물, 화합물을 생성하기 위한 합성 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 개시된 화합물의 다양한 용도를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00013
상기 화학식에서,
X는 NRNRN', ORO, SRS 또는
Figure pct00014
이며, 여기서
Figure pct00015
는 "**"로 표시된 위치에서 이미다조피리디닐 고리에 결합되며;
RO 및 RS는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환 C6-C10 아릴이고;
RN은 (CH2)mRhc 또는 비치환 또는 치환 C6-C10 아릴이고;
RN'는 H이거나; 또는
RN 및 RN'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환 모르폴린을 형성하며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
Rhc는 하나의 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환 헤테로사이클이며;
Rph는 치환 C3-C6 알킬 또는 비치환 C4-C6 알킬이다.
예를 들면 X는 NRNRN'이다.
예를 들면 RN'는 H이고, RN은 (CH2)mRhc이다.
예를 들면 m은 1 또는 2이고, Rhc는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되는 헤테로사이클이다. 예를 들면 m은 2이고, Rhc는 모르폴리닐이다.
예를 들면 RN'는 H이고, RN은 비치환 페닐이다.
예를 들면 RN'는 H이고, RN은 각각 히드록실, 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 시아노, 니트로, 비치환 또는 치환 아미노(예, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 디-C1-C6 알킬아미노), 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환 C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부톡시 및 t-부톡시) 및 하나의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클(예, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들면 RN'는 H이고, RN은 오르토-, 메타- 또는 파라-위치에서 치환된 페닐이다.
예를 들면 RN'는 H이고, RN은 오르토-위치에서 모르폴리닐, 메타-위치에서 모르폴리닐 또는 파라-위치에서 모르폴리닐로 치환된 페닐이다.
예를 들면 RN 및 RN'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비치환 모르폴린을 형성한다.
예를 들면 RN 및 RN'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 각각 히드록실, 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 시아노, 니트로, 비치환 또는 치환 아미노(예, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 디-C1-C6 알킬아미노), 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실) 및 비치환 또는 치환 C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부톡시 및 t-부톡시)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 모르폴린을 형성한다.
예를 들면 X는 ORO이다.
예를 들면 RO는 비치환 페닐이다.
예를 들면 RO는 각각 히드록실, 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 시아노, 니트로, 비치환 또는 치환 아미노(예, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 디-C1-C6 알킬아미노), 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환 C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부톡시 및 t-부톡시) 및 하나의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클(예, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들면 X는 SRS이다.
예를 들면 RS는 비치환 페닐이다.
예를 들면 RS는 각각 히드록실, 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 시아노, 니트로, 비치환 또는 치환 아미노(예, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 디-C1-C6 알킬아미노), 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실), 비치환 또는 치환 C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부톡시 및 t-부톡시) 및 하나의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클(예, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이다.
예를 들면 X는
Figure pct00016
이다.
예를 들면 Rph는 각각 치환된 n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 비롯한(이에 한정되지 않음) 치환된 직쇄형 또는 분지형 C3-C6 알킬이다. 예를 들면 Rph는 n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 비롯한(이에 한정되지 않음) 비치환 직쇄형 또는 분지형 C4-C6 알킬이다. 예를 들면 Rph는 t-부틸 또는 치환된 n-프로필이다. 예를 들면 Rph는 2-히드록시프로필이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:
<화학식 II>
Figure pct00017
상기 화학식에서,
R1은 (CH2)O-OH 또는 C(O)R2이고;
R1'는 H이거나; 또는
R1 및 R1'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
및
Figure pct00024
로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하며, 여기서 "**"로 표시한 질소 원자는 R1 및 R1'이 결합되어 있는 질소 원자이고;
o는 1, 2, 3 또는 4이고;
R2는
Figure pct00025
, tert-부틸, 비치환 또는 치환 C3-C8 카르보사이클 또는 하나의 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환 헤테로사이클이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R10은 H, 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬 또는 C(O)R11이고;
R11은 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이고;
RC 및 RC'는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 비치환 메틸이고;
R3은 NR12R12', C(O)NR6R6', NR7'C(O)R7 또는 NR7'S(O)2R7이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이거나 또는 R6 및 R6'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 하나의 5- 또는 6-원 고리와 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환 헤테로사이클을 형성하며;
R7은 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이고;
R7'는 H 또는 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이고;
R12 및 R12'는 각각 H이거나 또는 R12 및 R12'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 하나의 6-원 고리와 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환 헤테로사이클을 형성하며;
R4는 C(O)R8 또는 S(O)2Rr이고;
Rr은 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이고;
R8은 비치환 또는 치환 C2-C6 알킬 또는 비치환 또는 치환 C3-C8 카르보사이클이고;
R5 및 R5'는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬 또는 C(O)NR9R9'이지만, 단 R5 및 R5'는 모두 H는 아니며;
R9 및 R9'는 각각 독립적으로 H 또는 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이고;
Raza는 H 또는 OH이고;
Rp는 C(O)NRqRq'이며;
Rq 및 Rq'는 각각 독립적으로 H 또는 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이다.
예를 들면 R1'는 H이고, R1은 (CH2)O-OH이다.
예를 들면 o는 2, 3 또는 4이다.
예를 들면 o는 2이다.
예를 들면 R1'는 H이고, R1은 C(O)R2이다.
예를 들면 R2는
Figure pct00026
이다.
예를 들면 n은 0이고, R10은 각각 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 비롯한(이에 한정되지 않음) 비치환 또는 치환, 직쇄형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬이다. 예를 들면 R10은 메틸이다.
예를 들면 n은 1이고, RC 및 RC'는 각각 메틸이다.
예를 들면 R10은 H이다.
예를 들면 R10은 각각 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 비롯한(이에 한정되지 않음) 비치환 또는 치환, 직쇄형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬이다. 예를 들면 R10은 메틸이다.
예를 들면 R10은 C(O)R11이고, R11은 각각 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 비롯한(이에 한정되지 않음) 비치환 또는 치환, 직쇄형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬이다. 예를 들면 R11은 메틸이다.
예를 들면 R2는 tert-부틸이다.
예를 들면 R2는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 비롯한(이에 한정되지 않음) 비치환 또는 치환 C3-C8 카르보사이클이다. 예를 들면 R2는 시클로프로필이다.
예를 들면 R2는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐 및 디옥사닐로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로사이클이다. 예를 들면 R2는 테트라히드로피라닐 또는 1,4-디옥사닐이다.
예를 들면 R1 및 R1'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00027
를 형성한다.
예를 들면 R3은 NR12R12'이다.
예를 들면 R12 및 R12'는 각각 H이다.
예를 들면 R12 및 R12'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로사이클을 형성한다. 예를 들면 R12 및 R12'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리닐을 형성한다.
예를 들면 R3은 C(O)NR6R6'이다.
예를 들면 R6 및 R6'는 모두 H가 아니다.
예를 들면 R6'는 H이고, R6은 각각 히드록실 및 비치환 또는 치환 C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, i-프로필옥시, 부톡시 및 t-부톡시)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 비롯한(이에 한정되지 않음) 비치환 또는 치환, 직쇄형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬이다.
예를 들면 R6'는 H이고, R6은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필 또는, 메톡시로 치환된 에틸이다.
예를 들면 R6' 및 R6은 각각 독립적으로 히드록실 및 비치환 또는 치환 C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, i-프로필옥시, 부톡시 및 t-부톡시)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 비롯한(이에 한정되지 않음) 비치환 또는 치환, 직쇄형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬이다.
예를 들면 R6' 및 R6은 각각 메틸이다. 예를 들면 R6' 및 R6은 각각 에틸이다.
예를 들면 R6 및 R6'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성한다. 예를 들면 R6 및 R6'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린을 형성한다.
예를 들면 R3은 NR7'C(O)R7이다.
예를 들면 R7'는 비치환 또는 치환, 직쇄형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실이며, R7은 각각 히드록실 및 비치환 또는 치환 C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, i-프로필옥시, 부톡시 및 t-부톡시)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 치환 또는 비치환 직쇄형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실이다. 예를 들면 R7'는 메틸이고, R7은 메틸이다.
예를 들면 R7'는 H이고, R7은 각각 히드록실 및 비치환 또는 치환 C1-C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, i-프로필옥시, 부톡시 및 t-부톡시)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 치환 또는 비치환 직쇄형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실)이다. 예를 들면 R7은 메틸 또는, 메톡시로 치환된 메틸이다.
예를 들면 R3은 NR7'S(O)2R7이다.
예를 들면 R7'는 H이고, R7은 비치환 또는 치환, 직쇄형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실)이다. 예를 들면 R7은 메틸이다.
예를 들면 R1 및 R1'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00028
를 형성한다.
예를 들면 R4는 C(O)R8이다.
예를 들면 R8은 각각 임의로 치환된 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 비롯한(이에 한정되지 않음) 비치환 또는 치환, 직쇄형 C2-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬이다. 예를 들면 R8은 에틸, i-프로필 또는 t-부틸이다.
예를 들면 R8은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 비롯한(이에 한정되지 않음) 비치환 또는 치환 C3-C8 카르보사이클이다. 예를 들면 R8은 시클로프로필이다.
예를 들면 R4는 S(O)2Rr이다.
예를 들면 Rr은 각각 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 비롯한(이에 한정되지 않음) 비치환 또는 치환, 직쇄형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬이다. 예를 들면 Rr은 메틸이다.
예를 들면 R1 및 R1'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00029
를 형성한다.
예를 들면 R5' 및 R5는 각각 독립적으로 하나 이상의 히드록실로 각각 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 비롯한(이에 한정되지 않음) 비치환 또는 치환, 직쇄형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬이다. 예를 들면 R5' 및 R5는 각각 메틸 또는, 히드록실로 치환된 메틸이다.
예를 들면 R5'는 H이고, R5는 각각 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 비롯한(이에 한정되지 않음) 비치환 또는 치환, 직쇄형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬이다. 예를 들면 R5'는 H이고, R5는 히드록실로 치환된 메틸이다.
예를 들면 R5'는 H이고, R5는 C(O)NR9R9'이다.
예를 들면 R9' 및 R9는 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 비롯한(이에 한정되지 않음) 비치환 또는 치환, 직쇄형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬이다. 예를 들면 R9' 및 R9는 각각 메틸이다.
예를 들면 R9'는 H이고, R9는 각각 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 비롯한(이에 한정되지 않음) 비치환 또는 치환, 직쇄형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬이다.
예를 들면 R1 및 R1'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00030
을 형성한다.
예를 들면 R1 및 R1'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00031
을 형성한다.
예를 들면 R1 및 R1'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00032
을 형성한다.
예를 들면 Raza는 OH이다.
예를 들면 R1 및 R1'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00033
을 형성한다.
예를 들면 Rq 및 Rq' 중 단 하나만이 H이다. 예를 들면 Rq'는 H이고, Rq는 메틸이다.
예를 들면 Rq 및 Rq'는 각각 독립적으로, 각각 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 비롯한(이에 한정되지 않음) 비치환 또는 치환, 직쇄형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬이다. 예를 들면 Rq 및 Rq'는 각각 메틸이다.
본 발명의 대표적인 화합물로는 하기 표 1에 제시된 화합물을 들 수 있다.
<표 1>
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
본원에서 사용한 바와 같이, "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄형(선형) 포화 지방족 탄화수소기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화 지방족 탄화수소기를 포함시키고자 한다. 예를 들면 C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 기를 포함시키고자 한다. 알킬의 예로는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 부분, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 또는 n-헥실을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
특정 실시양태에서, 직쇄형 또는 분지형 알킬은 6개 이하의 탄소 원자를 가지며(예, 직쇄형인 경우 C1-C6, 분지형인 경우 C3-C6), 또다른 실시양태에서, 직쇄형 또는 분지형 알킬은 4개 이하의 탄소 원자를 가진다.
"헤테로알킬" 기는 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자가 산소, 질소, 황 또는 인 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기가다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "시클로알킬", "C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 시클로알킬" 또는 "C3-C8 시클로알킬"은 그의 고리 구조내에서 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 고리를 포함시키고자 한다. 하나의 실시양태에서, 시클로알킬 기는 그의 고리 구조내에서 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "치환된 알킬"은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 하나 이상의 수소 원자를 치환하는 치환기를 갖는 알킬 부분을 지칭한다. 그러한 치환기의 예로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 들 수 있다. 시클로알킬은 예를 들면 상기 기재된 치환기들로 추가로 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아랄킬" 부분은 아릴로 치환된 알킬(예, 페닐메틸(벤질))이다.
탄소수를 반대의 의미로 특정하지 않는 한, "저급 알킬"은 그의 골격 구조내에 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 또다른 실시양태에서는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 포함한다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는다.
본원에서 사용한 바와 같이, "알킬 링커"는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄형(선형) 포화 지방족 탄화수소기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화 지방족 탄화수소기를 포함시키고자 한다. 예를 들면 C1-C6 알킬 링커는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬 링커 기를 포함시키고자 한다. 알킬 링커의 예로는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 부분, 예를 들면 메틸(-CH2-), 에틸(-CH2CH2-), n-프로필(-CH2CH2CH2-), i-프로필(-CHCH3CH2-), n-부틸(-CH2CH2CH2CH2-), s-부틸(-CHCH3CH2CH2-), i-부틸(-C(CH3)2CH2-), n-펜틸(-CH2CH2CH2CH2CH2-), s-펜틸(-CHCH3CH2CH2CH2-) 또는 n-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"알케닐"은 상기 기재된 알킬에 대한 치환이 가능하고, 길이가 유사하지만, 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들면 용어 "알케닐"은 직쇄형 알케닐 기(예, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 분지형 알케닐 기, 시클로알케닐(예, 지환족) 기(예, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐 기 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄형 또는 분지형 알케닐 기는 그의 골격내에서 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예, 직쇄형인 경우 C2-C6, 분지쇄형인 경우 C3-C6). 마찬가지로, 시클로알케닐 기는 그의 고리 구조내에서 5 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 하나의 실시양태에서, 시클로알케닐 기는 그의 고리 구조내에서 5 또는 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자의 알케닐 기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 탄소 원자의 알케닐 기를 포함한다.
"헤테로알케닐"은 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소가 산소, 질소, 황 또는 인 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알케닐 기를 포함한다.
용어 "치환된 알케닐"은 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 치환하는 치환기를 갖는 알케닐 부분을 지칭한다. 그러한 치환기의 예로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 들 수 있다.
"알키닐"은 상기 기재된 알킬에 치환이 가능하고, 길이가 유사하나, 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들면 "알키닐"로는 직쇄형 알키닐 기(예, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 분지형 알키닐 기 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐 기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 직쇄형 또는 분지형 알키닐 기는 그의 골격내에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예, 직쇄형인 경우 C2-C6, 분지쇄형인 경우 C3-C6). 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자의 알키닐 기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 탄소 원자의 알키닐 기를 포함한다.
"헤테로알키닐"로는 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소가 산소, 질소, 황 또는 인 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알키닐 기를 포함한다.
"치환된 알키닐"로는 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자에서 하나 이상의 수소 원자를 치환하는 치환기를 갖는 알키닐 부분을 지칭한다. 그러한 치환기의 예로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 들 수 있다.
"아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 "공액된" 또는 멀티시클릭 시스템을 비롯한, 방향족 고리를 갖는 기를 포함한다. 그의 예로는 페닐, 벤질 등을 들 수 있다.
"헤테로아릴" 기는 고리 구조내에서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 아릴 기가고, 이는 또한 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"으로도 지칭될 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및, 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 1개 또는 1-2개 또는 1-3개 또는 1-4개 또는 1-5개 또는 1-6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5-, 6- 또는 7원 모노시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12원 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리를 포함시키고자 한다. 질소 원자는 치환된 또는 비치환된(즉, N 또는 NR(여기서, R은 H 또는 상기 정의된 바와 같은 기타 치환기임))일 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p(여기서 p = 1 또는 2)). 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 개수는 1개 이하인 것에 유의하여야 한다.
헤테로아릴 기의 예로는 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 들 수 있다.
추가로, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 멀티시클릭 아릴 및 헤테로아릴 기, 예를 들면 트리시클릭, 비시클릭, 예를 들면 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 인돌, 벤조푸란, 푸린, 벤조푸란, 데아자푸린, 인돌리진을 포함한다.
멀티시클릭 방향족 고리의 경우, 고리 모두가 방향족일 수도 있으나(예, 퀴놀린), 고리 중 단 하나만이 방향족이어야 한다(예, 2,3-디히드로인돌). 제2의 고리 또한 융합 또는 가교될 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상기 정의된 바와 같은 치환기, 예를 들면 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분으로 치환될 수 있다. 아릴 기는 또한 멀티시클릭계(예, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐)를 형성하도록 방향족이 아닌, 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 가교될 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 고리"은 그 중 임의의 것이 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 특정수의 탄소를 갖는 안정한 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 포함시키고자 한다. 예를 들면 C3-C14 카르보사이클은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 포함시키고자 한다. 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 및 테트라히드로나프틸을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면 [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 및 [2.2.2]비시클로옥탄을 비롯한, 가교된 고리 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 하나 이상의 탄소 원자가 2개의 비인접 탄소 원자를 연결할 때 발생된다. 하나의 실시양태에서, 가교 고리는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진다. 가교가 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 항상 전환시킨다는 점에 유의한다. 고리가 가교될 때, 고리에 대하여 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다. 융합된 고리(예, 나프틸, 테트라히드로나프틸) 및 스피로 고리도 또한 포함된다.
본원에서 사용한 바와 같이, "헤테로사이클"로는 하나 이상의 고리 헤테로원자(예, N, O 또는 S)를 함유하는 임의의 고리 구조(포화 또는 부분 불포화)를 포함한다. 헤테로사이클의 예로는 모르폴린, 피롤리딘, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 및 테트라히드로푸란을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
헤테로시클릭기의 예로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸5(4H)-온, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥시인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 표시된 기로부터 선택된 것으로 치환되는 것을 의미하지만, 단, 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않으며, 치환을 통해 화합물은 안정화된다. 치환기가 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소 원자가 치환된다. 케토 치환기는 방향족 부분 상에 존재하지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 고리 이중 결합은 2개의 인접 고리 원자 간에 형성된 이중 결합이다(예, C=C, C=N 또는 N=N). "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 순도로의 분리 및 효과적인 치료제로의 제형으로부터 살아남기에 충분히 강한 화합물을 가리키는 것을 의미한다.
치환기로의 결합이 고리내 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타내는 경우, 그러한 치환기는 고리내 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 제시된 화학식의 화합물의 나머지에 결합되도록 하는 원자를 지칭하지 않으면서 열거되는 경우, 그러한 치환기는 그러한 화학식내 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합도 허용가능하나, 단 그러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에 한한다.
임의의 변수(예, R1)가 화합물에 대한 임의의 구성요소 또는 화학식내에 1회 초과 발생되는 경우, 각 발생시 그 정의는 다른 모든 발생에서의 정의와 무관하다. 따라서, 예를 들어 기가 0 내지 2개의 R1 부분으로 치환되는 것으로 나타내는 경우, 그 기는 2개 이하의 R1 부분으로 임의로 치환될 수 있고, 각 발생시 R1은 R1의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합도 허용가능하나, 단 그러한 조합을 통해 화합물이 안정화되는 경우에 한한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"에는 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다. 용어 "과할로겐화된"은 일반적으로 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 부분을 지칭한다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 이중 결합으로 산소 원자에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 부분이 포함한다. 카르보닐 함유 부분의 예로는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"아실"에는 아실 라디칼(-C(O)-) 또는 카르보닐 기를 함유하는 부분이 포함된다. "치환된 아실"에는 수소 원자 중 하나 이상이 예를 들면 알킬 기, 알키닐 기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분으로 치환된 아실기를 포함한다.
"아로일"에는 카르보닐 기에 결합된 아릴 또는 헤테로방향족 부분을 갖는 부분을 포함한다. 아로일기의 예로는 페닐카르복시, 나프틸 카르복시 등을 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, "알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"은 산소, 질소 또는 황 원자가 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자를 치환하는 것인 알킬 기를 포함한다.
용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자에 공유 결합된, 치환 및 비치환 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시 기 또는 알콕실 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 치환된 알콕시 기의 예로는 할로겔화된 알콕시 기를 들 수 있다. 알콕시 기는 예를 들면 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시 기의 예로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "에테르" 또는 "알콕시"는 2개의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소가 함유된 화합물 또는 부분을 포함한다. 예를 들면 상기 용어에는 알킬 기에 공유 결합된 산소 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭하는 "알콕시알킬"이 포함된다.
용어 "에스테르"는 카르보닐 기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 헤테로원자 또는 탄소를 함유하는 화합물 또는 부분이 포함된다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르복시 기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등이 포함된다.
용어 "티오알킬"은 황 원자에 연결된 알킬 기를 함유하는 화합물 또는 부분이 포함된다. 티오알킬 기는 예를 들면 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 카르복시산, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분과 같은 기로 치환될 수 있다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 황 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 또는 부분이 포함된다.
용어 "티오에테르"는 2개의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 부분이 포함된다. 티오에테르의 예로는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "알크티오알킬"에는 알킬 기에 결합된 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 부분이 포함된다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 알케닐 기에 공유 결합된 황 원자에 결합된 부분을 지칭하고; "알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 알키닐 기에 공유 결합된 황 원자에 결합된 부분을 지칭한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 것인 부분을 포함한다. "알킬아미노"는 질소가 하나 이상의 알킬 기에 결합된 화합물의 기를 포함한다. 알킬아미노 기의 예로는 벤질아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 펜에틸아미노 등을 들 수 있다. "디알킬아미노"에는 질소 원자가 2 이상의 추가의 알킬 기에 결합된 것인 기가 포함된다. 디알킬아미노 기의 예로는 디메틸아미노 및 디에틸아미노를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"에는 질소가 각각 하나 이상 또는 2 이상의 아릴 기에 결합된 것인 기가 포함된다. "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 하나 이상의 알킬 기 및 하나 이상의 아릴 기에 결합된 아미노 기를 지칭한다. "알크아미노알킬"은 알킬 기에 또한 결합된 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다. "아실아미노"에는 질소가 아실기에 결합된 기가 포함된다. 아실아미노의 예로는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "아미드" 또는 "아미노카르복시"는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 부분이 포함된다. 상기 용어는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 아미노 기에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함하는 "알크아미노카르복시"를 포함한다. 이는 또한 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 아미노 기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함하는 "아릴아미노카르복시" 기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르복시", "알케닐아미노카르복시", "알키닐아미노카르복시" 및 "아릴아미노카르복시"는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 부분이 각각 질소 원자에 결합되어 카르보닐 기의 탄소에 결합된다. 아미드는 예를 들면 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클과 같은 치환기로 치환될 수 있다. 아미드기 상의 치환기는 추가 치환될 수 있다.
질소를 함유하는 본 발명의 화합물은 산화제(예, 3-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA) 및/또는 과산화수소)를 사용한 처리에 의하여 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 모든 질소 함유 화합물들은 원자가 및 구조가 허용된다면 제시된 바와 같은 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체(이는 N→O 또는 N+-O-로 표시될 수 있음) 모두를 포함하는 것으로 간주한다. 추가로, 기타 경우에서 본 발명의 화합물 중의 질소는 N-히드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면 N-히드록시 화합물은 예를 들면 m-CPBA와 같은 산화제에 의하여 모 아민을 산화시켜 제조될 수 있다. 제시되고 청구된 모든 질소 함유 화합물들은 또한 원자가 및 구조가 허용된다면 제시된 바와 같은 화합물 및 그의 N-히드록시(즉, N-OH) 및 N-알콕시(즉, N-OR(여기서, R은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 3-14원 카르보사이클 또는 3-14원 헤테로사이클임)) 유도체를 모두 포함하는 것으로 간주한다.
본 명세서에서, 화합물의 구조 화학식이 일부 경우에 편의상 특정 이성질체를 나타내지만, 본 발명은 모든 이성질체, 예를 들면 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 기초한 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 등을 포함한다. 또한, 화학식으로 표시된 화합물에 대하여 결정 다형태가 존재할 수 있다. 임의의 결정 형태, 결정 형태 혼합물 또는 그의 무수물 또는 수화물은 본 발명의 범주내에 포함된다는 점에 유의한다. 추가로, 생체내에서의 본 화합물의 분해에 의하여 생성되는 소위 대사산물이라는 것도 본 발명의 범주내에 포함된다.
"이성질체 현상"이란 분자식은 동일하나, 그의 원자의 결합 순서 또는 공간 내 그의 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간내 그의 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고도 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되고, 서로 비중첩 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 또는 경우에 따라서 광학 이성질체로 지칭된다. 키랄성이 반대인 개별 거울상이성질체 형태를 동몰량으로 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"로 지칭한다.
4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 지칭한다.
"키랄 이성질체"는 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개개의 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"로 지칭되는 부분입체이성질체들의 혼합물로 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)을 특징으로 할 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간내 배열을 의미한다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환기는 문헌[Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511]; [Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413]; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612]; [Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116]에 따라 순위가 결정된다.
"기하 이성질체"는 이중 결합 주위의 장애 회전으로 인해 존재하게 되는 부분입체이성질체를 의미한다. 이러한 배열은 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라 기가 분자내 이중 결합의 동일측 또는 반대측에 있다는 것을 나타내는 접두사 시스 및 트랜스 또는 Z 및 E로 그 명칭을 구분한다.
또한, 본 발명에서 논의된 구조 및 기타 화합물은 그의 아트로픽 이성질체들 모두를 포함한다. "아트로픽 이성질체"는 2개의 이성질체의 원자가 공간내에서 다르게 배열되어 있는 일종의 입체이성질체이다. 아트로픽 이성질체는 중심 결합 주위에 존재하는 커다란 기의 회전이 장애에 의하여 야기되는 제한된 회전에 기인하는 것이다. 그러한 아트로픽 이성질체는 통상적으로 혼합물로서 존재하지만, 최근 크로마토그래피 기법 진보의 결과로서 선택 경우에서 2개의 아트로픽 이성질체들의 혼합물을 분리할 수 있게 되었다.
"호변이성질체"는 평형 상태로 존재하는 2개 이상의 구조 이성질체들 중 하나이고, 하나의 이성질체에서 다른 이성질체로 쉽게 전환된다. 이 전환으로 인해 인접한 공액 이중 결합의 변환이 동반되는 수소 원자의 형태적 이동이 초래된다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질 세트의 혼합물로 존재한다. 고체 형태에서, 통상 1개의 호변이성질체가 우세하게 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 용액 중에서, 호변이성질체의 화학 평형에 도달할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은, 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 인자들에 따라 달라질 수 있다. 호변이성질체화와 상호 전환가능한 호변이성질체의 개념은 호변이성질체 현상으로도 지칭된다.
가능한 각종 유형의 호변이성질체 현상 중, 통상 2개가 관찰된다. 케토-에놀 호변이성질체 현상에서, 전자와 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 당쇄 분자내 알데히드기(-CHO)가 동일 분자내 히드록시 기(-OH) 중 하나와 반응시켜 글루코스가 제시하는 것과 같은 시클릭(고리형) 형태가 되도록 하여 고리-쇄 호변이성질체 현상이 일어난다.
통상적 호변이성질체 쌍은 케톤-에놀, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로시클릭 고리내 아미드산-이미드산 호변이성질체 현상(예, 구아닌, 티민 및 시토신과 같은 핵염기), 아민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다.
본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 나타낼 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 범주 내에 포함되고, 화합물의 명명은 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않는 것으로 또한 이해하여야 한다.
"결정 다형태", "다형태" 또는 "결정 형태"는 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미하며, 이들 모두는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정 형태는 통상 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 분광, 융점, 밀도 경도, 결정 형상, 광학 특성 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 기타 인자가 하나의 결정 형태로의 편재를 유발할 수 있다. 화합물의 결정 다형태는 상이한 조건하의 결정화에 의하여 제조될 수 있다.
부가적으로, 본 발명의 화합물, 예를 들면 그 화합물의 염은 수화 또는 비수화(무수) 형태 또는 기타 용매 분자와의 용매화물로 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적 예로는 1수화물, 2수화물 등을 들 수 있다. 용매화물의 비제한적 예로는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 들 수 있다.
"용매화물"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체 상태의 고정된 분자 비율의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 물이 H2O로서 분자 상태를 보유하는 물질 1 분자와 물 분자 하나 이상을 병용하여 형성된다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "유사체"는 구조적으로 유사하나, (상이한 원소의 원자에 의하여 하나의 원자가 치환되거나, 특정 작용기가 존재하거나, 하나의 작용기가 다른 작용기로 치환되는 것 등과 같이) 조성이 약간 상이한 화학적 화합물을 지칭한다. 이에 따라, 유사체는 기능 및 외관상으로 유사하거나 필적하지만, 기준 화합물과 구조 또는 기원상으로는 유사하거나 필적하지 않는 화합물이다.
본원에서 정의되는 바와 같이, 용어 "유도체"는 공통의 중심 구조를 가지고, 본원에 기재된 바와 같은 각종 기들로 치환된 화합물을 지칭한다. 예를 들면 화학식 I로 표시되는 화합물 모두는 이미다조피리디닐-아미노피리딘 유도체이고, 공통 중심으로서 화학식 I를 갖는다.
용어 "생물학적 동족체(bioisostere)"는 원자 또는 원자군이 또다른 대체로 유사한 원자 또는 원자군과 교환되어 생성되는 화합물을 지칭한다. 생물학적 동족 치환의 목적은 모 화합물과 유사한 생물학적 특성을 갖는 신규 화합물을 생성하는 것이다. 생물학적 동족 치환은 물리화학적 또는 위상적 방식에 기초할 수 있다. 카르복실산 생물학적 동족체의 예로는 아실 술폰이미드, 테트라졸, 술포네이트 및 포스포네이트를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면 문헌[Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996]을 참조한다.
본 발명은 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함시키고자 한다. 동위원소에는 원자가는 동일하지만, 질량수는 상이한 원자들이 포함된다. 일반적 예로서 수소의 동위원소로는 삼중수소 및 이중수소를 들 수 있으며, 탄소의 동위원소로는 C-13 및 C-14를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
2. 치환된 이미다조피리디닐-아미노피리딘 화합물의 합성
본 발명은 본원에 기재된 각 화학식의 화합물의 합성 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 실시예에 제시되어 있는 바와 같은 하기 반응식에 따른 각종 개시된 본 발명의 화합물의 상세한 합성 방법을 제공한다.
설명 전반에 걸쳐, 조성물이 특정 성분들 갖거나, 포함하거나 또는 함유하는 것으로 설명되면, 조성물이 또한 언급된 성분들로 본질적으로 구성되거나 또는 그로 구성되는 것으로 사료된다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 가지거나, 포함하거나, 함유하는 것으로 설명되는 경우, 공정은 또한 언급된 처리 단계들로 본질적으로 이루어지거나 또는 이로써 이루어진다. 추가로, 단계의 순서 또는 특정 조치의 실시 순서는 본 발명이 작용 가능하게 유지되는 한 중요하지 않다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 2개 이상의 단계 또는 조치는 동시에 수행될 수 있다.
본 발명의 합성 공정은 매우 다양한 작용기들을 수용할 수 있고, 이에 따라 각종 치환된 출발 물질들이 사용될 수 있다. 특정 경우에는 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그로 추가 전환시키는 것이 바람직할 수도 있지만, 일반적으로는 공정을 통해 전체 공정 종료시 또는 그 부근에 원하는 최종 화합물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지되거나 또는 본원 교시와 관련하여 당업자에게 자명해질 표준 합성 방법 및 절차를 사용함으로써, 문헌에 공지된 상업적으로 사용가능한 화합물인 물질을 사용하거나 또는 쉽게 제조되는 중간체로부터 각종 방법들로 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조 및 작용기 형태 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련된 과학 문헌으로부터 또는 당업계의 표준 교재로부터 입수할 수 있다. 임의의 하나 또는 수개의 출처로 제한되는 것은 아니지만, 대표적인 교재, 예컨대 문헌[Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001]; 및 [Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]은 당업자에게 공지된 유기 합성에 관하여 유용하고 그리고 인정된 참조 교재이며, 이들 문헌은 본원에 참고로 포함된다. 하기의 합성 방법에 관한 설명은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반 방법을 예시하지만, 이로써 한정하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 익숙한 각종 방법들에 의하여 간편하게 제조될 수 있다. 본원에 기재된 각 화학식의 화합물은 상업적으로 사용가능한 출발 물질 또는 문헌에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있는 출발 물질로부터 하기 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 방법은 본 발명의 대표 화합물의 제조를 나타낸다.
본원에 사용된 모든 약어는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc.] 또는 [MERCK INDEX, MERCK & Co., Inc.] 또는 알드리치(Aldrich) 등의 화학 판매업자에 의한 또는 당업계에 공지된 용법에 의하여 기타 화학 교재 또는 화학 카타고리에서 찾아볼 수 있다.
일반적인 절차 A
R2-아미노-치환된 이미다조피리딘 형성에 대한 일반적인 절차는 하기 반응식 1에 기재되어 있다.
<반응식 1>
Figure pct00044
단계 1: 3-니트로-N-페닐피리딘-2-아민(반응식 1에 제시된 바와 같은 구조식 3)의 합성
2-클로로-3-니트로피리딘(반응식 1에 제시된 바와 같은 구조식 1)을 둥근 바닥 플라스크내의 THF(10 ㎖/mmol) 중에 용해시켰다. 아닐린(1.0 eq.)(반응식 1에 제시된 바와 같은 구조식 2) 및 디이소프로필에틸아민(1.05 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 내지 36 시간 동안 적절한 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ㎖/mmol) 중에 용해시키고, 물 및 염수(20 ㎖/mmol 각각)로 세정하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 미정제 생성물(적색 내지 갈색 고체)을 고화시키고, 여과로 수집하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 1-1: N 1 /O 1 /S 1 -알킬/아릴-3-니트로-N 2 -페닐피리딘-2,6-디아민(반응식 1에 제시된 바와 같은 구조식 3b)의 합성
중간체(반응식 1에 제시된 바와 같은 구조식 3a)(1 eq.)를 둥근 바닥 플라스크내의 디옥산(5 ㎖/mmol) 중에 용해시켰다. 알킬 아릴 아민/황/알콜(2 eq.)을 첨가하고, 디이소프로필아민(2.5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 오일 배쓰내에서 24 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10 ㎖/mmol) 중에 용해시키고, 물 및 염수(5 ㎖/mmol 각각)로 세정하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물(반응식 1에 제시된 바와 같은 구조식 3b)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-(3-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민(반응식 1에 제시된 바와 같은 구조식 5)의 합성
3-니트로-N-페닐피리딘-2-아민(반응식 1에 제시된 바와 같은 구조식 3)을 둥근 바닥 플라스크내의 디메틸술폭시드(8 ㎖/mmol) 및 메탄올(1.5 ㎖/mmol) 중에 용해시켰다. 2-아미노니코틴알데히드(4)(1.1 eq.) 및 Na2S2O4(85%, 2.5 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15 내지 36 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(20 ㎖/mmol)으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올; 60 분에 걸쳐 0-20% 메탄올)로 정제하여 황색 내지 갈색 고체를 얻었다.
일반적인 절차 B
BOC 기 탈보호에 대한 일반적인 절차는 하기 반응식 2에 기재되어 있다.
<반응식 2>
Figure pct00045
카르바메이트(반응식 2에 제시된 바와 같은 구조식 5)(1 eq.)를 메탄올 중에 용해시켰다. HCl(20 eq., 디옥산 중의 4 M)을 첨가하고, 실온에서 2 내지 4 시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 고화시키고, 여과에 의하여 수집하여 염산 염으로서 탈보호된 아민(반응식 2에 제시된 바와 같은 구조식 6)을 분말로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
일반적인 절차 C
아미드 형성을 위한 일반적인 절차는 하기 반응식 3에 기재한다.
<반응식 3>
Figure pct00046
디메틸포름아미드(5 ㎖/mmol) 중의 아민(반응식 3에 제시된 바와 같은 구조식 7)(1 eq.) 및 아릴/알킬 아민(1.1 eq.)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(1.2 eq.) 및 디이소프로필에틸아민(3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물(2 ㎖/mmol)로 종결시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 분리하고, 염수(5 ㎖/mmol)로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물(반응식 3에 제시된 바와 같은 구조식 8)을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트/메탄올; 100/0/0 내지 0/90/10)로 정제하였다.
일반적인 절차 D
술폰아미드 형성을 위한 일반적인 절차는 하기 반응식 4에 기재한다.
<반응식 4>
Figure pct00047
디클로로메탄(5 ㎖/mmol) 중의 아민(반응식 4에 제시된 바와 같은 구조식 9)(1 eq.) 및 염화술포닐(1.1 eq.)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민(3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물(2 ㎖/mmol)로 종결시켰다. 유기상을 분리하고, 염수(5 ㎖/mmol)로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물(반응식 4에 제시된 바와 같은 구조식 10)을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
일반적인 절차 E
비누화를 위한 일반적인 절차는 하기 반응식 5에 기재한다.
<반응식 5>
Figure pct00048
에틸 2-(4-(2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)아세테이트(반응식 5에 제시된 바와 같은 구조식 11)(일반적인 절차 A에 의하여 얻음)를 둥근 바닥 플라스크내의 테트라히드로푸란(2 ㎖/mmol) 및 메탄올(0.7 ㎖/mmol) 중에 용해시켰다. H2O(0.5 ㎖/mmol) 중의 NaOH·H2O(5 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 실시하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 물 상을 H2O(0.5 ㎖/mmol) 중의 HCl(5 eq.)로 중화시키고, 고체를 여과로 수집하여 생성물(반응식 5에 제시된 바와 같은 구조식 12)을 얻었다. 생성물(12)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
일반적인 절차 F
스즈키(Suzuki) 커플링 반응을 위한 일반적인 절차는 하기 반응식 6 및 반응식 7에 기재한다.
<반응식 6>
Figure pct00049
오르가노 할로겐화물(반응식 6에 제시된 바와 같은 구조식 3a)(1 eq.), 보론산 또는 피나콜 에스테르(2 eq.) 및 Pd(PPh3)4(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))(0.05 eq.)을 에탄올 및 톨루엔 10 ㎖/mmol 각각의 혼합물 중에 현탁시켰다. 포화 NaHCO3 용액(1 ㎖/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 질소로 탈기시켰다. 그후, 밤새 질소하에서 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 헥산/3-20% 메탄올)로 정제하여 생성물(반응식 6에 제시된 바와 같은 구조식 13)을 얻었다.
일반적인 절차 G
<반응식 7>
Figure pct00050
오르가노 할로겐화물(반응식 7에 제시된 바와 같은 구조식 5a)(1 eq.), Na2CO3(1.2 eq.), AMPHOS(비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II))(0.1 eq.) 및 아릴 보론산(2 eq.)을 DMF/물 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파 중에서 60 분 동안 160℃로 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 중의 3-20% 메탄올)로 정제하여 생성물(반응식 7에 제시된 바와 같은 구조식 14)을 얻었다.
일반적인 절차 H
보론산 피나콜 에스테르 형성을 위한 일반적인 절차는 하기 반응식 8에 기재한다.
<반응식 8>
Figure pct00051
단계 1: 1,3-디브로모벤젠(1 eq.), Pd2dba3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0))(5 mol%), rac-BINAP(7.5 mol%), 탄산세슘(3 eq.) 및 아민(1 eq.)을 톨루엔(2.5 ㎖/mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 80℃에서 교반하고, 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드를 통하여 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 10:0 내지 9:1)로 정제하여 담갈색 오일(반응식 8에 제시된 바와 같은 구조식 16)로서 얻었다.
단계 2: 아미노-3-브로모벤젠(1 eq.), 아세트산칼륨(3 eq.), 디클로로메탄(4 mol%)과의 PdCl2dppf([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 및 피나콜 디보론(1.5 eq.)을 디메틸 포름아미드(DMF)(5 ㎖/mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 혼합하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 10:0 내지 0:10)로 정제하여 생성물을 담갈색 고체(반응식 8에 제시된 바와 같은 구조식 17)로서 얻었다.
단계 1.1: 화합물(19)은 상기 기재된 것과 유사한 절차에 의하여 화합물(18)로부터 합성하였다.
3. 치료 방법
본 발명은 치료를 필요로 하는 피험체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하여 피험체에서의 세포 증식성 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 세포 증식성 질병은 암 또는 전암성 병증일 수 있다. 본 발명은 추가로 세포 증식성 질병의 치료에 유용한 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 피험체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하여 피험체에서 세포 증식성 질병으로부터 보호하는 방법을 제공한다. 세포 증식성 질병은 암 또는 전암성 병증일 수 있다. 본 발명은 또한 세포 증식성 질병의 예방에 유용한 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "치료를 필요로 하는 피험체"는 세포 증식성 질병을 앓는 피험체 또는 전체 집단에 비해서 세포 증식성 질병의 발병 위험이 증가된 피험체이다. 치료를 필요로 하는 피험체는 전암성 병증을 앓을 수 있다. 바람직하게는, 치료를 필요로 하는 피험체는 암을 앓는다. "피험체"에는 포유동물이 포함된다. 포유동물은 예를 들면 임의의 포유동물, 예를 들어 사람, 영장류, 조류, 마우스, 래트, 가금류, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 바람직하게는, 포유동물은 사람이다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "세포 증식성 질병"은 세포의 비조절 또는 비정상 성장 또는 모두가 암성이거나 암성이 아닐 수 있는, 원치않는 병증 또는 질환의 발병을 초래할 수 있는 상태를 지칭한다. 본 발명의 세포 증식성 질병의 예로는 세포 분할이 탈조절된 다양한 병증을 포함한다. 세포 증식성 질병의 예로는 신생물, 양성 종양, 악성 종양, 전암성 병증, 상피내 종양, 피낭형 종양, 전이성 종양, 액형 종양, 고형 종양, 면역 종양, 혈액 종양, 암, 암종, 백혈병, 림프종, 육종 및 급속 분열 세포를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "급속 분열 세포"는 동일 조직내 이웃 세포 또는 근위 세포 간에 관찰 또는 예상되는 속도를 초과하거나, 그보다 큰 속도로 분열하는 임의의 세포로 정의된다. 세포 증식성 질병에는 전암 또는 전암성 병증이 포함된다. 세포 증식성 질병에는 암이 포함된다. 바람직하게는, 본원에 제공되는 방법은 암의 증상을 치료 또는 완화시키기 위하여 사용된다. 용어 "암"은 고형 종양 뿐만 아니라, 혈액 종양 및/또는 악성 종양을 포함한다. "전암 세포" 또는 "전암성 세포"는 전암 또는 전암성 병증인 세포 증식성 질병을 나타내는 세포이다. "암 세포" 또는 "암성 세포"는 암인 세포 증식성 질병을 나타내는 세포이다. 임의의 재현가능한 측정 수단을 사용하여 암 세포 또는 전암성 세포를 확인할 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 조직 샘플(예, 생검 샘플)의 조직학적 유형 분류 또는 등급화에 의하여 확인할 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 적절한 분자 마커의 사용으로 확인할 수 있다.
비암성 병증 또는 질환의 예로는 류마티스성 관절염; 염증; 자가면역 질환; 림프증식성 병증; 말단비대증; 류마티스성 척추염; 골관점염; 통풍, 기타 관절염 병증; 패혈증; 패혈성 쇼크; 내독소 쇼크; 그램 음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 천식; 성인 호흡 곤란 증후군; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 폐렴; 염증성 장 질환; 크론병; 건선; 습진; 궤양성 대장염; 췌장 섬유증; 간 섬유증; 급성 및 만성 신장 질환; 자극성 장 증후군; 발열; 재협착; 대뇌 말라리아; 뇌졸중 및 허혈성 손상; 신경 외상; 알츠하이머병; 헌팅톤병; 파킨슨병; 급성 및 만성 통증; 알레르기성 비염; 알레르기성 결막염; 만성 심부전; 급성 관상동맥 증후군; 악액질; 말라리아; 나병; 리슈만편모충증; 라임병; 라이터 증후군; 급성 윤활막염; 근육 퇴행, 윤활낭염; 건염; 건초염; 추간판 헤르니아 증후군, 추간판파열 증후군 또는 추간판탈출 증후군; 골화석증; 혈전증; 재협착; 규폐증; 폐육종; 골흡수 질환, 예를 들면 골다공증; 이식편대 숙주 반응; 다발성 경화증; 루푸스; 섬유근통; AIDS 및 기타 바이러스성 질환, 예를 들면 대상 포진, 단순 포진(I) 또는 (II), 인플루엔자 바이러스 및 사이토메갈로바이러스; 및 당뇨병을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
암의 예로는 부신 피질 암종, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 항문암, 항문직장암, 항문관암, 충수암, 소아 소뇌 별아교세포종, 소아 대뇌 별아교세포종, 기저세포 암종, 피부암(비흑색종), 담도암, 간외담도암, 간내 담관암, 방광암, 비뇨방광암, 골 및 관절암, 골육종 및 악성 피부 섬유종, 뇌암, 뇌종양, 뇌줄기 신경교종, 소뇌 별아교세포종, 대뇌 별아교세포종/악성 신경교종, 뇌질피복 세포종, 수모 세포종, 천막상 미분화 신경외배엽 종양, 시상로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양, 위장관암, 신경계암, 신경계 림프종, 중추신경계암, 중추신경계 림프종, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 척수증식성 질환, 결장암, 결장직장암, 피부 T 세포 림프종, 림프양 신생물, 균상진균증, 세자리 증후군, 자궁내막암, 식도암, 두개외 생식 세포 종양, 고환외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 눈암, 안내 흑색종, 망막모세포종, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 지속성 임신성 융모 종양 신경교종, 두경부암, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 안암, 도세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 신장암, 신암, 후두부암, 급성 림프모세포성 백혈병, 급성 골수양 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모 세포 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, AIDS 관련 림프종, 비호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 수모 세포종, 흑색종, 안내(눈) 흑색종, 메켈 세포 암종, 악성 석면암, 석면암, 전이성 평편 세포 경부암, 구암, 혀암, 다발성 내분비 종양, 균상진균증, 골수이형성 증후군, 골수이형성/척수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수양 백혈병, 다발성 골수종, 만성 척수증식성 질병, 비인두암, 신경아세포종, 구암, 구강암, 구인두막암, 난소암, 난소 상피세포암, 난소 저악성도 종양, 췌장암, 도세포 췌장암, 비강 및 부비동 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화성세포종, 신경외배엽 및 천막상 미분화 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 전립선암, 직장암, 신우요관암, 이행세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 유잉계 육종 종양, 카포시 육종, 연조직 육종, 자궁암, 자궁 육종, 피부암(비흑색종), 피부암(흑색종), 메켈 세포 피부 암종, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 위암, 천막상 미분화 신경외배엽 종양, 고환암, 인후두암, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우요관 및 기타 비뇨 기관의 이행세포암, 임신성 융모성 종양, 요도암, 자궁내막암, 자궁 육종, 자궁체부암, 질암, 외음부암 및 윌름씨 종양을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"혈액계의 세포 증식성 질병"은 혈액계의 세포와 관련된 세포 증식성 질병이다. 혈액계의 세포 증식성 질병은 림프종, 백혈병, 골수계 신생물, 비만 세포 신생물, 척수이형성증, 양성 모노클론 감마글로불린병증, 림프종모양 육아종증, 림프종모양 구진증, 진성적 혈구증가증, 만성 골수성 백혈병, 원인불명 골수화생 및 본태성 혈소판증가증을 포함할 수 있다. 혈액계의 세포 증식성 질병은 혈액계 세포의 과다형성증, 형성장애 및 화생을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 혈액성 암 또는 본 발명의 혈액성 세포 증식성 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 혈액성 암은 다발성 골수종, 림프종(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 소아 림프종 및 림프구 및 피부 기원의 림프종 포함), 백혈병(소아 백혈병, 모세포 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수구 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 비만 세포 백혈병 포함), 골수계 신생물 및 비만 세포 신생물을 포함할 수 있다.
"폐의 세포 증식성 질병"은 폐의 세포와 연관된 세포 증식성 질병이다. 폐의 세포 증식성 질병은 폐 세포에 영향을 주는 세포 증식성 질병의 모든 형태를 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 질병은 폐암, 폐의 전암 또는 전암성 병증, 폐의 양성 성장증 또는 병변, 폐의 악성 성장증 또는 병변 및 폐가 아닌 체내 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 폐암 또는 폐의 세포 증식성 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 폐암은 모든 형태의 폐암을 포함한다. 폐암은 악성 폐 신생물, 상피내 암종, 정형 카르시노이드 종양 및 비정형 카르시노이드 종양을 포함할 수 있다. 폐암은 소세포 폐암("SCLC"), 비소세포 폐암("NSCLC"), 편평 세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 대세포 암종, 선편평상피 세포암 및 중피종을 포함할 수 있다. 폐암은 "반흔 암종", 세기관지 폐포 암종, 거대세포 암종, 방추세포 암종 및 대세포 신경내분비 암종을 포함할 수 있다. 폐암은 조직학적 및 초미세구조적 이질성(예, 혼합된 세포형)을 갖는 폐 신생물을 포함할 수 있다.
폐의 세포 증식성 질병은 폐 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 질병들을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 질병은 폐암, 폐의 전암성 병증을 포함한다. 폐의 세포 증식성 질병은 폐의 과다형성, 화생 및 형성이상을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 질병은 석면 유발성 과다형성, 편평 화생 및 양성 반응성 중피 화생을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 질병은 원주 상피의 중층 편평 상피로의 대체 및 점막 형성이상을 포함할 수 있다. 흡입된 유해성 환경 작용 물질, 예를 들면 담배 연기 및 석면에 노출된 개체는 폐의 세포 증식성 질환의 발병 위험이 증가될 수 있다. 개체에게 폐의 세포 증식성 질병이 쉽게 발병되게 할 수 있는 선행 폐 질환은 만성 사이질 폐 질환, 괴사성 폐 질환, 피부경화증, 류마티스 질환, 사르코이드증, 간질 폐렴, 결핵, 반복 폐렴, 특발성 폐 섬유증, 육아종, 석면증, 섬유화 폐포염 및 호지킨병을 포함할 수 있다.
"결장의 세포 증식성 질병"은 결장의 세포와 관련된 세포 증식성 질병이다. 바람직하게는, 결장의 세포 증식성 질환은 결장암이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 결장암 또는 결장의 세포 증식성 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 결장암에는 모든 형태의 결장암들이 포함될 수 있다. 결장에는 산발성 결장암 및 유전성 결장암이 포함될 수 있다. 결장암에는 악성 결장 신생물, 상피내 암종, 정형 카르시노이드 종양 및 비정형 카르시노이드 종양이 포함될 수 있다. 결장암에는 선암종, 편평세포 암종 및 선 편평상피 세포암이 포함될 수 있다. 결장암은 유전성 비폴립증 직장결장암, 가족성 선종성 폴립증, 가드너 증후군, 포이츠-예거 증후군 (Peutz-Jeghers syndrome), 터코트 증후군(Turcot's syndrome) 및 유년성 폴립증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전성 증후군과 연관되어 있을 수 있다. 결장암은 유전성 비폴립증 직장결장암, 가족성 선종성 폴립증, 가드너 증후군, 포이츠 예거 증후군, 터코트 증후군 및 유년성 폴립증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전성 증후군에 의해서 유발될 수 있다.
결장의 세포 증식성 질병에는 결장 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 질병들이 포함될 수 있다. 결장의 세포 증식성 질병에는 결장암, 결장의 전암성 병증, 결장의 선종성 폴립 및 결장의 이시성 병변이 포함될 수 있다. 결장의 세포 증식성 질병은 선종이 포함될 수 있다. 결장의 세포 증식성 질병은 결장의 과다형성, 화생 및 형성이상을 특징으로 할 수 있다. 개체에서 결장의 세포 증식성 질병이 쉽게 발병되게 할 수 있는 선행 결장 질환에는 선행 결장암이 포함될 수 있다. 개체에서 결장의 세포 증식성 질병이 쉽게 발병되게 할 수 있는 현재의 질환에는 크론병 및 궤양성 대장염이 포함될 수 있다. 결장의 세포 증식성 질병은 p53, ras, FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자에서의 돌연변이와 연관될 수 있다. 개체는 p53, ras, FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자에서의 돌연변이의 존재에 기인하여 결장의 세포 증식성 질병의 발병 위험이 증가될 수 있다.
"췌장의 세포 증식성 질병"은 췌장의 세포와 관련된 세포 증식성 질병이다. 췌장의 세포 증식성 질병에는 췌장 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 질병들이 포함될 수 있다. 췌장의 세포 증식성 질병에는 췌장암, 췌장의 전암 또는 전암성 병증, 췌장의 과다형성 및 췌장의 형성이상, 췌장의 양성 성장증 또는 병변 및 췌장의 악성 성장증 또는 병변 및 췌장 이외의 체내 조직 및 기관 내의 전이성 병변이 포함될 수 있다. 췌장암에는 모든 형태의 췌장암들이 포함될 수 있다. 췌장암에는 췌관 선암종, 선편평상피 암종, 다형성 거대세포 암종, 점액성 선암종, 파골 세포 유사 거대세포 암종, 점액성 낭선암종, 선방세포 암종, 미분류 대세포 암종, 소세포 암종, 췌아세포종, 유두상 신생물, 점액성 낭선종, 유두상 낭종 신생물 및 장액 낭선종이 포함될 수 있다. 췌장암에는 또한 조직학적 및 초미세구조 이질성(예, 혼합 세포 유형)을 갖는 췌장 신생물도 포함될 수 있다.
"전립선의 세포 증식성 질병"은 전립선의 세포와 관련된 세포 증식성 질병이다. 전립선의 세포 증식성 질병에는 전립선 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 질병들이 포함될 수 있다. 전립선의 세포 증식성 질병은 전립선암, 전립선의 전암 또는 전암성 병증, 전립선의 양성 성장증 또는 병변 및 전립선의 악성 성장증 또는 병변 및 전립선 이외의 체내 조직 및 기관 중의 전이성 병변이 포함될 수 있다. 전립선의 세포 증식성 질병에는 전립선의 과다형성, 화생 및 형성이상이 포함될 수 있다.
"피부의 세포 증식성 질병"은 피부의 세포와 관련된 세포 증식성 질병이다. 피부의 세포 증식성 질병에는 피부 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 질병들이 포함될 수 있다. 피부의 세포 증식성 질병에는 피부의 전암 또는 전암성 병증, 피부의 양성 성장증 또는 병변, 흑색종, 악성 흑색종, 피부의 기타 악성 성장증 또는 병변 및 피부 이외의 체내 조직 및 기관의 전이성 병변이 포함될 수 있다. 피부의 세포 증식성 질병에는 피부의 과다형성, 화생 및 형성이상이 포함될 수 있다.
"난소의 세포 증식성 질병"은 난소의 세포와 관련된 세포 증식성 질병이다. 난소의 세포 증식성 질병에는 난소 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 질병들이 포함될 수 있다. 난소의 세포 증식성 질병에는 난소의 전암 또는 전암성 병증, 난소의 양성 성장증 또는 병변, 난소암 및 난소의 악성 성장증 또는 병변 및 난소 이외의 체내 조직 및 기관의 전이성 병변이 포함될 수 있다. 난소의 세포 증식성 질병에는 난소의 과다형성, 화생 및 형성이상이 포함될 수 있다.
"유방의 세포 증식성 질병"은 유방의 세포와 관련된 세포 증식성 질병이다. 유방의 세포 증식성 질병에는 유방 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 질병들이 포함될 수 있다. 유방의 세포 증식성 질병으로는 유방암, 유방의 전암 또는 전암성 병증, 유방의 양성 성장증 또는 병변 및 유방의 악성 성장증 또는 병변 및 유방 이외의 체내 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 유방의 세포 증식성 질병으로는 유방의 과다형성, 화생 및 형성이상을 포함할 수 있다.
유방의 세포 증식성 질병은 유방의 전암성 병증일 수 있다. 본 발명의 조성물은 유방의 전암성 병증을 치료하는데 사용될 수 있다. 유방의 전암성 병증에는 유방의 비정형 과다형성, 유관 상피내 암종(DCIS), 유관내 암종, 소엽 상피내 암종(LCIS), 소엽 신생물 및 유방의 단계 0 또는 등급 0 성장 또는 병변(예, 단계 0 또는 등급 0 유방암 또는 상피내 암종)을 포함할 수 있다. 유방의 전암성 병증은, 미국 암 연합회(AJCC: American Joint Committee on Cancer)가 승인한 바와 같이, 원발성 종양(T)이 TO 또는 Tis기로 분류되고; 국소 림프절(N)은 NO기로 분류되며; 원위 전이(M)는 M0기로 분류되는 TNM 분류 체계에 따라서 병기가 분류될 수 있다.
유방의 세포 증식성 질병은 유방암일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 유방암을 치료하는데 사용될 수 있다. 유방암에는 모든 형태의 유방암이 포함될 수 있다. 유방암에는 원발성 상피 유방암이 포함될 수 있다. 유방암에는 유방이 기타 종양, 예를 들면 림프종, 육종 또는 흑색종과 관련되는 암이 포함될 수 있다. 유방암에는 유방의 암종, 유방의 유관 암종, 유방의 소엽 암종, 유방의 비분화된 암종, 유방의 엽상종양, 유방의 혈관육종 및 유방의 원발성 림프종이 포함될 수 있다. 유방암에는 I, II, IIIA, IIIB, IIIC 및 IV기 유방암이 포함될 수 있다. 유방의 유관 암종에는 침습성 암종, 현저한 유관내 성분을 포함하는 상피내 침습성 암종, 염증성 유방암 및 면포형, 점액(콜로이드)형, 속질형, 림프구 침윤물이 있는 속질형, 유두형, 경화형 및 관형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조직학적 유형의 유방의 유관 암종이 포함될 수 있다. 유방의 소엽 암종으로는 현저한 상피내 성분을 포함하는 침습성 소엽 암종, 침습성 소엽 암종 및 침윤 소염 암종을 포함할 수 있다. 유방암으로는 파제트병, 유관내 암종이 있는 파제트병 및 침습성 유관 암종이 있는 파제트병을 포함할 수 있다. 유방암에는 조직학적 및 초구조적 이질성을 지닌 유방 신생물(예, 혼합 세포 유형)이 포함될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 유방암을 치료하는데 사용될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암으로는 가족성 유방암을 포함할 수 있다. 치료하고자 하는 유방암으로 산발성 유방암을 포함할 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 남성 피험체에게서 일어날 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 여성에게서 일어날 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 폐경 전 여성 또는 폐경 후 여성에게서 일어날 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 30세 이상의 피험체 또는 30세 미만의 피험체에게서 일어날 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 50세 이상의 피험체 또는 50세 미만의 피험체에게서 일어날 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 70세 이상의 피험체 또는 70세 미만의 피험체에게서 일어날 수 있다.
치료하고자 하는 유방암은 BRCA1, BRCA2 또는 p53에서의 가족성 또는 자발적 돌연변이를 확인하기 위하여 유형별로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 HER2/neu 유전자 증폭을 지니는 것으로, HER2/neu를 과발현하는 것으로 또는 낮거나, 중간이거나 높은 수준의 HER2/neu 발현을 지니는 것으로 유형별로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 에스테로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR), 사람 상피 성장 인자 수용체-2, Ki-67, CA15-3, CA 27-29 및 c-Met로 이루어진 군으로부터 선택되는 마커에 대하여 유형별로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 ER-미지, ER-풍부 또는 ER-부족으로 유형별로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 ER-음성 또는 ER-양성으로서 유형별로 분류될 수 있다. 유방암의 ER-유형별 분류는 임의의 재현가능한 수단에 의해서 수행될 수 있다. 유방암의 ER-유형별 분류는 문헌[Onkologie 27: 175-179 (2004)]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 PR-미지, PR-풍부 또는 PR-부족으로서 유형별로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 PR-음성 또는 PR-양성으로서 유형별로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 수용체 양성 또는 수용체 음성으로서 유형별로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 CA 15-3 또는 CA 27-29 또는 이들 모두의 상승된 혈액 수준과 연관되는 것으로서 유형별로 분류될 수 있다.
치료하고자 하는 유방암에는 유방의 편재된 종양이 포함될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암에는 음성 감시 림프절(SLN) 생검과 연관되는 유방의 종양이 포함될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암에는 양성 감시 림프절(SLN) 생검과 연관되는 유방의 종양이 포함될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암에는 하나 이상의 양성 액와 림프절과 연관된 유방의 종양을 포함하며, 여기서 액와 림프절은 임의의 적용 가능한 방법에 의해서 병기 분류된다. 치료하고자 하는 유방암은 결절 음성 상태(예, 결절-음성) 또는 결절 양성 상태(예, 결정-양성)를 지니는 것으로서 유형이 분류된 유방의 종양이 포함될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암에는 신체의 다른 위치로 전이된 유방의 종양이 포함될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 뼈, 폐, 간 또는 뇌로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치로 전이된 것으로서 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 유방암은 전이성, 편재, 국소, 국소 부위, 국소 진행성, 원격, 다심성, 양측성, 동측성, 대측성, 새롭게 진단받은, 재발성 및 수술 불가능한 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특징에 따라서 분류될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 전체 집단에 비해서 유방암의 발병의 위험이 증가된 피험체에게서 유방의 세포 증식성 질병을 치료 또는 예방하거나, 유방암을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 전체 집단에 비해서 유방암이 발병될 위험이 증가된 피험체는 유방암에 대한 가족력 또는 개인적인 병력이 있는 여성 피험체이다. 전체 집단에 비해서 유방암이 발병될 위험이 증가된 피험체는 BRCA1 또는 BRCA2 또는 이들 둘 모두에서의 생식 세포 또는 자발적 돌연변이를 지니는 여성 피험체이다. 전체 집단에 비해서 유방암이 발병될 위험이 증가된 피험체는 BRCA1 또는 BRCA2 또는 이들 모두에서의 생식 세포 또는 자발적 돌연변이의 가족력을 지니는 여성 피험체이다. 전체 집단에 비해서 유방암이 발병될 위험이 증가된 피험체는 30세 초과의 여성, 40세 초과의 여성, 50세를 초과하는 여성, 60세 초과의 여성, 70세 초과의 여성, 80세 초과의 여성 또는 90세 초과의 여성이다. 전체 집단에 비해서 유방암이 발병될 위험이 증가된 피험체는 유방의 비정형 과다형성, 유관 상피내 암종(DCIS), 유관내 암종, 소엽 상피내 암종(LCIS), 소엽 신생물 또는 유방의 0기 성장 또는 병변(예, 0기 또는 등급 0 유방암 또는 상피내 암종)을 앓고 있는 피험체이다.
치료하고자 하는 유방암은 스카르프-블룸-리챠드슨 체계(Scarff-Bloom-Richardson system)에 따라서 조직학적으로 분급될 수 있고, 여기서 유방 종양은 1, 2 또는 3의 유사분열 계수 점수; 1, 2 또는 3의 핵 다형성 점수; 1, 2 또는 3의 세관형성 점수; 및 3 내지 9의 전체 스카르프-블룸-리챠드슨 점수로 지정되었다. 치료하고자 하는 유방암은 1 등급, 1-2 등급, 2 등급, 2-3 등급 또는 3 등급으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유방암의 치료에 대한 국제 총의 패널(International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer)에 따라서 종양 등급이 지정될 수 있다.
치료하고자 하는 암은 미국 암 연합회(AJCC) TNM 분류 체계에 따라서 병기 분류될 수 있고, 여기서 종양(T)은 TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c 또는 T4d기로 지정되었고; 국소 림프절(N)은 NX, NO, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b 또는 N3c로 지정되었으며; 원격 전이(M)는 단계 MX, M0 또는 M1로 지정될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 I기, IIA기, IIB기, IIIB기, IIIC기 또는 IV기로서 미국 암 연합회(AJCC) 분류에 따라서 병기 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 GX 등급(예, 등급 평가 불능), 1 등급, 2 등급, 3 등급 또는 4 등급으로서 AJCC 분류에 따라 지정될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 pNX, pN0, PN0(I-), PN0(I+), PN0(mol-), PN0(mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b 또는 pN3c의 AJCC 병인학적 분류(pN)에 따라 병기 분류될 수 있다.
치료하고자 하는 암에는 직경이 약 2 ㎝ 이하인 것으로 측정된 종양이 포함될 수 있다. 치료하고자 하는 암에는 직경이 약 2 내지 약 5 ㎝인 것으로 측정된 종양이 포함될 수 있다. 치료하고자 하는 암에는 직경이 약 3 ㎝ 이상인 것으로 측정된 종양이 포함될 수 있다. 치료하고자 하는 암에는 직경이 5 ㎝ 초과인 측정된 종양이 포함될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 고분화성, 중분화성, 저분화성 또는 비분화성으로서 현미경적 외관에 의해서 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 유사분열 계수(예, 세포 분할의 수) 또는 핵 다형성(예, 세포의 변화)과 관련된 현미경적 외관에 의해서 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 괴사 면적(예, 치사 또는 퇴화 세포의 면적)과 연관되는 것으로 현미경적 외관에 의해서 분류된다. 치료하고자 하는 암은 비정상 핵형을 지니거나, 비정상적인 염색체 수를 지니거나, 외관상 비정상인 하나 이상의 염색체를 지니는 것으로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 홀배수체, 3배수체, 4배수체인 것으로 분류되거나, 변경된 배수체를 지니는 것으로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 염색체 전좌, 전체 염색체의 결실 또는 중복 또는 염색체 일부의 결실, 중복 또는 증폭을 지니는 것으로 분류될 수 있다.
치료하고자 하는 암은 DNA 세포분석기, 유식 세포 분석기 또는 이미지 세포분석기에 의해서 평가될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 세포 분할의 합성 단계(예, 세포 분할의 S 기)에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%의 세포를 지니는 것으로 유형별로 분류될 수 있다. 치료하고자 하는 암은 저 S기 분획 또는 고 S기 분획을 지니는 것으로 유형별로 분류될 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, "정상 세포"는 "세포 증식성 질병"의 일부로 분류될 수 없는 세포이다. 정상 세포에는 원하지 않는 병증 또는 질환의 발병을 유발할 수 있는 비조절 또는 비정상 성장 또는 둘다가 결여되어 있다. 바람직하게는, 정상 세포는 정상적으로 작용하는 세포 주기 체크포인트 조절 기전을 갖는다.
본원에서 사용한 바와 같이, "세포를 접촉시키는"이라는 것은 화합물 또는 기타 조성물 물질을 세포와 직접 접촉시키거나, 세포에서 원하는 생물학적 효과를 유도하기에 충분히 가까운 상태를 가리킨다.
본원에서 사용한 바와 같이, "후보 물질 화합물"은 화합물이 연구원 또는 임상의가 찾고 있는 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서의 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있는 가능성을 가지고 있는지 여부를 확인하기 위하여 하나 이상의 시험관내 또는 생체내 생물학적 분석법이 수행된 것이거나, 수행될 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 가리킨다. 후보 물질 화합물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물이다. 생물학적 또는 의학적 반응은 암의 치료일 수 있다. 생물학적 또는 의학적 반응은 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방일 수 있다. 시험관내 또는 생체내 생물학적 분석법으로는 효소적 활성 분석법, 전기영동적 이동성 이동 분석법, 리포터 유전자 분석법, 시험관내 세포 생존능 분석법 및 본원에 기재된 분석법을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용한 바와 같이, "단일요법"은 치료를 필요로 하는 피험체에게 단일의 활성 또는 치료학적 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 단일요법은 활성 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함할 것이다. 예를 들면 암의 치료를 필요로 하는 피험체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체 중 하나를 사용하는 암 단일요법이 있다. 단일요법은 다수의 활성 화합물의 병용, 바람직하게는 병용의 각 성분이 치료적 유효량으로 존재하는 다수의 활성 화합물의 병용이 투여되는 병용 요법과 대조될 수 있다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 사용한 단일요법은 원하는 생물학적 효과를 유도함에 있어 병용 요법보다 더 효과적이다.
본원에서 사용한 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료하다"라는 것은 질환, 병증 또는 질병을 퇴치할 목적으로 환자를 관리하고 보호하는 것을 나타내며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하여 질환, 병증 또는 질병의 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 질환, 병증 또는 질병을 제거시키는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 또한 질환, 병증 또는 질병을 예방하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같이, "예방하는" 또는 "예방하다"라는 것은 질환, 병증 또는 질병의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나, 제거하는 것을 나타낸다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "완화시키는"은 질병의 징후 또는 증상의 중증도를 감소시키는 과정을 기재하는 것을 의미한다. 중요하게는, 징후 또는 증상을 제거시키지 않고, 완화시킬 수 있다는 점이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물을 투여하면 징후 또는 증상은 제거되지만, 제거가 요구되는 것은 아니다. 유효 투약량은 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킬 것으로 예상된다. 예를 들면 다수 위치에 발생될 수 있는, 예를 들면 암과 같은 질병의 징후 또는 증상은 암의 중증도가 다수 위치 중 적어도 한 곳에서 감소된다면 완화되는 것이다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "중증도"는 암이 전암성 또는 양성 상태에서 악성 상태로 형질변화될 가능성을 기재한다는 것을 의미한다. 대안으로 또는 추가로, 중증도는 예를 들면 TNM 체계(국제 암 연합(UICC: International Union Against Cancer) 및 미국 암 연합회(AJCC)가 승인)에 따라 또는 당업계에서 인정받은 기타 방법에 의하여 암 병기를 기재한다는 것을 의미한다. 암 병기는 원발성 종양의 위치, 종양 크기, 종양의 수 및 림프절 침범(암의 림프절로의 확산)과 같은 인자들에 기초한 암의 정도 또는 중증도를 지칭한다. 대안으로 또는 추가로, 중증도는 당업계에서 인정받은 방법(국립 암 연구소 참조)에 의한 종양 등급을 기재한다는 것을 의미한다. 종양 등급은 암 세포가 현미경 하에 어떻게 비정상 상태로 보이는지 및 종양이 얼마나 급속히 성장하고 확산될 가능성이 있는지에 대하여 암 세포를 분류하는데 사용되는 체계이다. 종양 등급을 결정하는데에는 세포의 구조 및 성장 패턴을 비롯한 많은 인자들이 고려된다. 종양 등급을 결정하는데 사용되는 특정 인자들은 각 유형의 암마다 다르다. 중증도는 또한 종양 세포가 동일 조직 유형의 정상 세포와 얼마나 유사한지를 지칭하는, 분화라고도 지칭되는 조직학적 등급을 나타낸다(국립암연구소 참조). 추가로, 중증도는 종양 세포내 핵의 크기 및 형상 및 분할중인 종양 세포의 백분율을 지칭하는 핵 등급을 기재한다(국립 암 연구소, 참조).
본 발명의 또다른 구체예에서, 중증도는 종양이 성장 인자를 분비하는 정도, 세포외 기질을 분해하는 정도, 혈관이 발달되는 정도, 병치 조직으로의 부착 소실 정도 또는 전이 정도를 나타낸다. 또한, 중증도는 원발성 종양이 전이되는 위치의 수를 나타낸다. 마지막으로, 중증도는 다양한 유형 및 위치의 종양을 치료하는데 있어서의 어려움을 포함한다. 예를 들면 수술 치료가 불가능한 종양, 다수 신체 시스템으로의 접근성이 더 큰 암(혈액학적 종양 및 면역학적 종양) 및 종래 치료에 대한 내성이 가장 큰 암이 중증도가 가장 큰 것으로 간주된다. 이러한 상황들에서, 피험체의 기대 수명 연장, 암성 세포 비율 감소 또는 하나의 시스템으로의 세포 제한 및 암 병기/종양 등급/조직학적 등급/핵 등급의 개선이 암의 징후 또는 증상을 완화시키는 것으로 간주된다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "증상"은 질환, 병, 상해 또는 체내 일부가 정상적이지 않은 것의 적응증으로 정의된다. 증상은 그 증상을 경험하는 개체가 느끼거나 인식하지만, 타인은 쉽게 인식하지 못할 수 있다. 타인은 건강 관리 비전문가로 정의된다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "징후"는 또한 체내 일부가 정상적이지 않은 적응증으로서 정의된다. 그러나, 징후는 의사, 간호사 또는 기타 건강 관리 전문가에 의하여 관찰될 수 있는 것으로서 정의된다.
암은 거의 모든 징후 또는 증상을 유발할 수 있는 질환의 군이다. 징후 및 증상은 암의 위치, 암의 크기 및 암이 인근 기관 또는 구조에 영향을 미치는 정도에 따라 달라질 것이다. 암이 확산(전이)되면, 증상이 신체의 다른 부위들에서 나타날 수 있다.
암이 성장함에 따라, 암은 인근 기관, 혈관 및 신경을 누르기 시작한다. 이러한 누르기는 암의 징후 및 증상 중 일부를 발생시킨다. 암이 중요 부위, 예를 들면 뇌의 특정부에 있을 경우, 심지어는 가장 작은 종양이라도 조기 증상을 유발할 수 있다.
그러나, 암은 그 암이 거의 크게 성장할 때까지 임의의 증상도 유발하지 않는 곳에서 시작할 때가 간혹 있다. 예를 들면 췌장암은 통상 신체의 바깥으로부터도 느껴질 만큼 충분히 성장하지 않는다. 일부 췌장암은 그것이 인근 신경 주위에 성장하기 시작할 때까지 증상을 유발하지 않는다(이는 요통을 유발한다). 기타 췌장암은 담관 주위에 성장하여 담즙의 흐름을 막고, 황달로 알려진 피부의 황변을 초래한다. 췌장암이 그러한 징후 또는 증상을 유발할 때쯤이면, 그것은 통상 진행기에 도달한 상태이다.
암은 또한 예를 들면 열, 피로 또는 체중 감소와 같은 증상을 유발할 수도 있다. 이는 암 세포가 신체의 에너지 공급의 다량을 소모하거나 또는 신체의 대사를 변화시키는 물질을 방출하기 때문일 수 있다. 또는 암은 면역계가 상기 증상들을 일으키는 방식으로 반응하도록 할 수 있다.
때때로, 암 세포는 암으로부터 발생된다고는 통상 판단되지 않는 증상을 유발하는 물질을 혈류에 방출한다. 예를 들면 일부 췌장암은 혈괴가 다리의 정맥내에서 발생하도록 하는 물질을 방출할 수 있다. 일부 폐암은 혈중 칼슘 농도에 영향을 미치는 호르몬 유사 물질을 생성하여 신경과 근육에 영향을 주고 쇠약 및 현기증을 유발한다.
암은 다양한 서브타입의 암 세포가 존재할 때 발생하는 수개의 일반적인 징후 또는 증상을 나타낸다. 암을 앓는 대부분의 사람에서는 그 질환으로 인해 경우에 따라 체중 감소가 일어난다. 10 파운드 이상의 불명확한 (비의도적인) 체중 감소는 암, 특히 췌장암, 위암, 식도암 또는 폐암의 최초의 징후일 수 있다.
암에서는 열이 가장 일반적이나, 진행성 질환에서 더욱 종종 나타난다. 암을 앓고 있는 거의 모든 환자들에서는 경우에 따라 열이 나고, 특히 암 또는 그의 치료가 면역계에 영향을 미치고 그리고 신체가 감염과 싸우는 것이 더욱 어렵게 되는 경우 그러하다. 이보다는 덜 빈번하게, 열은 예를 들면 백혈병 또는 림프종에서와 같이 암의 조기 징후일 수 있다.
피로는 암의 진행에 따른 중요한 증상일 수 있다. 백혈병의 경우와 같은 암에서 또는 암이 일부 결장암 또는 위암에서와 같이 혈액 감소 진행을 유발하는 경우 조기에 발생될 수 있다.
통증은 골암 또는 고환암과 같은 일부 암에서의 조기 증상일 수 있다. 그러나 가장 빈번한 통증은 진행성 질환의 증상이다.
피부암(다음 단락 참고)이 진행되면서, 일부 내부암은 피부 징후가 나타나도록 유발할 수 있다. 이러한 변화로 인해 피부가 더욱 어두워 보이거나(색소침착과도), 황색(황달) 또는 적색(홍반)을 띠거나; 가렵거나; 과다 모발 성장이 있어날 수 있다.
대안으로 또는 추가로, 암 서브타입은 특정 징후 또는 증상을 제시한다. 대장 습관 또는 방광 기능의 변화가 암을 나타낼 수 있다. 장기 변비, 설사 또는 대변 크기의 변화는 결장암의 징후일 수 있다. 배뇨 통증, 혈뇨 또는 방광 기능의 변화(예, 더욱 빈번하거나 더욱 덜 빈번한 배뇨)가 방광 또는 전립선 암과 관련될 수 있다.
피부 상태의 변화 또는 새로운 피부 상태의 출현이 암을 나타낼 수 있다. 피부암에는 출혈이 있고, 치유되지 않는 창(sore)과 유사해 보일 수 있다. 입안의 장기 지속 창은 구강암일 수 있는데, 특히 흡연하거나, 담배를 씹거나, 빈번하게 알코올을 섭취하는 환자에게 그러하다. 음경 또는 질의 창은 감염 또는 조기 암의 징후일 수 있다.
비정상적인 출혈 또는 분비가 암을 나타낼 수 있다. 비정상적인 출혈은 조기 암 또는 진행성 암에서 일어날 수 있다. 가래(점액질) 중의 혈액은 폐암의 징후일 수 있다. 혈변(또는 색이 짙거나 흑색인 대변)은 결장암 또는 직장암의 징후일 수 있다. 자궁경관 또는 자궁내막(자궁의 내벽)은 질 출혈을 유발할 수 있다. 혈뇨는 방광암 또는 신장암의 징후일 수 있다. 유두로부터의 혈액 분비는 유방암의 징후일 수 있다.
유방 또는 신체 기타 부위에서의 비후 또는 종괴는 암의 존재를 나타낼 수 있다. 다수의 암들은 피부를 통해, 대부분은 유방, 고환, 림프절(선) 및 신체의 연조직에서 느껴질 수 있다. 종괴 또는 비후는 암의 조기 또는 후기 징후일 수 있다. 임의의 종괴 또는 비후가 암의 징후일 수 있고, 특히 새로 형성되거나 크기가 성장할 때 특히 그러하다.
소화불량 또는 연하 장애는 암을 나타낼 수 있다. 이 증상은 통상 다른 원인을 가질 수 있으나, 소화불량 또는 연하 장애가 식도암, 위암 또는 인두(인후) 암의 징후일 수 있다.
사마귀 또는 큰 점의 최근 변화가 암의 징후일 수 있다. 임의의 사마귀, 큰 점 또는 주근깨의 색상, 크기 또는 형상이 변화되거나 또는 그의 명확한 경계가 없어졌다면, 이는 암의 발병 가능성을 나타낸다. 예를 들면 피부 병변은 흑색종일 수 있다.
지속적 기침 또는 쉰 목소리는 암을 나타낼 수 있다. 기침이 없어지지 않는다면, 이는 폐암의 징후일 수 있다. 쉰 목소리는 후두(보이스 박스)암 또는 갑상선암의 징후일 수 있다.
상기 열거된 징후 및 증상은 암에서 더욱 통상적으로 관찰되는 것이지만, 덜 통상적이며, 본원에서는 열거되지 않는 기타의 것들도 다수 존재한다. 그러나, 당업계에서 인지된 암의 징후 및 증상 모두는 본 발명에 의하여 고려되고 그리고 포함된다.
암을 치료하면 종양 크기가 감소될 수 있다. 종양 크기의 감소는 또한 "종양 회귀"라고도 지칭될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 크기는 치료 전 크기에 비하여 5% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 종양 크기는 10% 이상 만큼 감소되며; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 만큼 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 초과 만큼 감소된다. 종양 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의하여 측정될 수 있다. 종양 크기는 종양의 직경으로서 측정될 수 있다.
암을 치료하면 종양 부피가 감소될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 부피는 치료 전 부피에 비하여 5% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 종양 부피가 10% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 만큼 감소되며; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 만큼 감소되며; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 초과 만큼 감소된다. 종양 부피는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다.
암을 치료하면 종양 부피가 감소될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 수는 치료 전 그 수에 비하여 5% 이상 만큼 감소되며; 더욱 바람직하게는, 종양 수는 10% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 만큼 감소되며; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 만큼 감소되며; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 초과 만큼 감소하게 된다. 종양 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 종양 수는 육안으로 보이는 종양을 계수하거나 또는 특정 배율에서 보이는 종양을 계수하여 측정될 수 있다. 바람직하게는, 특정의 배율은 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 또는 50배이다.
원발성 종양 부위로부터 원위의 기타 조직 또는 기관으로의 전이성 병변 수가 감소하게 된다. 바람직하게는, 치료 후, 전이성 병변의 수는 치료 전의 수에 비하여 5% 이상 만큼 감소되며; 더욱 바람직하게는, 전이성 병변의 수는 10% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 만큼 감소되며; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 만큼 감소되며; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 초과 만큼 감소된다. 전이성 병변의 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 전이성 병변의 수는 육안으로 보이는 전이성 병변을 계수하거나 또는 특정의 배율에서 보이는 전이성 병변을 계수하여 측정될 수 있다. 바람직하게는, 특정의 배율은 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 또는 50배이다.
암 치료는 담체만을 단독으로 투여받은 집단에 비하여 치료받은 피험체 집단의 평균 생존 기간이 연장된다. 바람직하게는, 평균 생존 기간은 30일 초과 만큼 연장되며; 더욱 바람직하게는, 60일 초과 만큼 연장되며; 더욱 바람직하게는, 90일 초과 만큼 연장되고; 가장 바람직하게는, 120일 초과 만큼 연장된다. 집단의 평균 생존 기간의 연장은 임의의 재현가능한 수단으로 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간의 연장은 예를 들면 활성 화합물에 의한 치료의 개시 후에 집단에 대해서 평균 생존 길이를 계산하여 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간의 연장은 예를 들면 활성 화합물을 사용한 치료 개시 후, 집단의 평균 생존 기간을 계산하여 측정될 수 있다.
암 치료는 치료받지 않은 피험체 집단에 비하여 치료받은 피험체 집단의 평균 생존 기간이 연장된다. 바람직하게는, 평균 생존 기간은 30일 초과 만큼 연장되고; 더욱 바람직하게는, 60일 초과 만큼 연장되고; 더욱 바람직하게는, 90일 초과 만큼 연장되고; 가장 바람직하게는, 120일 초과 만큼 연장된다. 집단에서의 평균 생존 기간 연장은 임의의 재현가능한 수단에 의해서 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간 연장은 예를 들면 활성 화합물을 사용한 치료 개시 후, 집단의 평균 생존 기간을 계산하여 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간의 연장은 또한 예를 들면 활성 화합물을 사용한 1회차 치료 완료 후, 집단의 평균 생존 기간을 계산하여 측정될 수 있다.
암 치료는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물에 의한 단일요법으로 치료받은 집단에 비하여 치료받은 피험체 집단의 평균 생존 기간이 연장된다. 바람직하게는, 평균 생존 기간은 30일 초과 만큼 연장되고; 더욱 바람직하게는, 60일 초과 만큼 연장되고; 더욱 바람직하게는, 90일 초과 만큼 연장되고; 가장 바람직하게는, 120일 초과 만큼 연장된다. 집단의 평균 생존 기간의 연장은 임의의 재현가능한 수단에 의해서 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간의 연장은 예를 들면 활성 화합물을 사용한 치료 개시 후, 집단의 평균 생존 기간을 계산하여 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간의 연장은 또한 예를 들면 활성 화합물을 사용한 1회차 치료 완료 후, 집단의 평균 생존 기간을 계산하여 측정될 수 있다.
암 치료는 담체만을 단독으로 투여받은 집단에 비하여 치료받은 피험체 집단의 사망률은 감소하게 된다. 암 치료는 치료받지 않은 집단에 비하여 치료받은 피험체 집단의 사망률은 감소하게 된다. 암 치료는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물에 의한 단일요법으로 치료받은 집단에 비하여 치료받은 피험체 집단의 사망률이 감소하게 된다. 바람직하게는, 사망률은 2% 초과 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 5% 초과 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 10% 초과 만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 25% 초과 만큼 감소된다. 치료받은 피험체 집단의 사망률 감소는 임의의 재현가능한 수단에 의해서 측정될 수 있다. 집단의 사망률 감소는 예를 들면 활성 화합물에 의한 치료의 개시 후, 집단의 단위 시간당 평균 질환 관련 사망수를 계산하여 측정될 수 있다. 집단의 사망률 감소는 예를 들면 활성 화합물을 사용한 1회차 치료 완료 후, 집단의 단위 시간당 평균 질환 관련 사망수를 계산하여 측정될 수 있다.
암 치료는 종양 성장률이 감소하게 된다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 성장률은 치료 전에 비하여 5% 이상 만큼 감소되며; 더욱 바람직하게는, 종양 성장률은 10% 이상 만큼 감소되며; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 만큼 감소되며; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 만큼 감소 만큼 되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 만큼 감소되며; 가장 바람직하게는, 75% 이상 만큼 감소하게 된다. 종양 성장률은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 종양 성장률은 단위 시간당 종양 직경의 변화에 따라서 측정될 수 있다.
암 치료는 종양 재성장이 감소하게 된다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 재성장은 5% 미만이며; 더욱 바람직하게는, 종양 재성장은 10% 미만이고; 더욱 바람직하게는, 20% 미만이고; 더욱 바람직하게는, 30% 미만이며; 더욱 바람직하게는, 40% 미만이고; 더욱 바람직하게는, 50% 미만이며; 더욱 바람직하게는, 50% 미만이고; 가장 바람직하게는, 75% 미만이다. 종양 재성장은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 종양 재성장은 예를 들면 치료 후의 이전의 종양 수축 후에 종양의 직경의 감소를 측정하여 측정된다. 종양 재성장의 감소는 치료가 중단된 후 종양의 재발 실패에 의하여 표시된다.
세포 증식성 질병의 치료 또는 예방은 세포 증식률이 감소하게 된다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식률은 5% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 10% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 만큼 감소된다. 세포 증식률은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 세포 증식률은 예를 들면 단위 시간당 조직 샘플에서의 분열 세포의 수를 측정하여 측정된다.
세포 증식성 질병의 치료 또는 예방은 증식성 세포의 비율이 감소될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 증식성 세포의 비율은 5% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 10% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 만큼 감소된다. 증식성 세포의 비율은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정된다. 바람직하게는 증식성 세포의 비율은 예를 들면 조직 샘플 중의 비분열 세포의 수에 대한 분열 세포의 수를 정량화하여 측정된다. 증식성 세포의 비율은 유사분열 지수와 등가일 수 있다.
세포 증식성 질병의 치료 또는 예방은 세포 증식 면적 또는 영역의 크기가 감소될 수 있다. 바람직하게는, 치료후 세포 증식의 면적 또는 영역의 크기는 치료 전의 그 크기에 비하여 5% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 10% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 만큼 감소된다. 세포 증식의 면적 및 영역의 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 세포 증식의 면적 또는 영역의 크기는 세포 증식의 면적 또는 영역의 직경 또는 폭으로서 측정될 수 있다.
세포 증식성 질병의 치료 또는 예방은 외관 또는 형태가 비정상적인 세포의 수 또는 비율이 감소될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후 형태가 비정상적인 세포의 수는 치료 전의 그 크기에 비하여 5% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 10% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 만큼 감소되고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 만큼 감소된다. 비정상적 세포 외관 또는 형태는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해서 측정될 수 있다. 비정상적 세포 형태는 예를 들면 역상 조직 배양 현미경을 사용한 현미경 분석법에 의해서 측정된다. 비정상적 세포 형상은 핵 다형상의 형태를 취할 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "선택적으로"는 또다른 집단에서보다 한 집단에서 더 높은 빈도로 발생되는 경향을 의미한다. 비교 집단은 세포 집단일 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 암 또는 전암성 세포에 대해서는 선택적으로 작용하지만, 정상 세포에 대해서는 작용하지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 하나의 분자 표적(예, 표적 키나제)을 선택적으로 조절하도록 작용하지만, 또다른 분자 표적(예, 비표적 키나제)은 크게 조절하지 않는다. 본 발명은 또한 효소, 예를 들면 키나제의 활성을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 이벤트는 그러한 이벤트가 집단 B에 비하여 집단 A에서 2배 초과 만큼 더욱 빈번하게 발생되는 경우에 집단 B에 비하여 집단 A에서 선택적으로 발생되는 것이다. 더욱 바람직하게는, 이벤트는 그러한 이벤트가 집단 A에서 5배 초과 만큼 더욱 빈번하게 발생되는 경우에 선택적으로 발생되는 것이다. 이벤트는 그러한 이벤트가 집단 A에서 10배 초과 만큼 더욱 빈번하게 발생되는 경우에 선택적으로 발생되는 것이며; 더욱 바람직하게는, 50배 초과; 더욱 바람직하게는, 100배 초과; 가장 바람직하게는, 1,000배 초과로 집단 B에 비하여 집단 A에서 더욱 빈번하게 발생되는 경우에 선택적으로 발생되는 것이다. 예를 들면 세포 사멸은 그러한 세포 사멸이 정상 세포에 비하여 암 세포에서 2배 초과의 빈도로 발생되는 경우에 암세포에서 선택적으로 발생되는 것으로 설명될 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 분자 표적(예, 표적 키나제)의 활성을 조절할 수 있다. 조절이란 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 분자 표적의 활성을 조절하는데, 상기 화합물만이 존재하지 않는 동일한 조건하의 분자 표적의 활성에 비하여 2배 이상 만큼 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 분자 표적의 활성을 조절하는데, 상기 화합물만이 존재하지 않는 동일한 조건하의 분자 표적의 활성에 비하여 5배 이상, 10배 이상, 20배 이상, 50배 이상, 100배 이상 만큼 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제한다. 분자 표적의 활성은 임의의 재현가능한 수단으로 측정될 수 있다. 분자 표적의 활성은 시험관내 또는 생체내 측정될 수 있다. 예를 들면 분자 표적의 활성은 효소적 활성 분석법 또는 DNA 결합 분석에 의하여 시험관내에서 측정될 수 있거나, 분자 표적의 활성은 리포터 유전자의 발현을 분석하여 생체내에서 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물의 첨가가 상기 화합물만이 존재하지 않는 동일한 조건하의 분자 표적의 활성에 비하여 10% 초과 만큼 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제하지 않는다면, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 분자 표적의 활성을 크게 조절하지 않는 것이다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "이소자임 선택적"은 효소의 제2이소형에 비하여 효소의 제1이소형의 우선적 억제 또는 자극(예, 키나제 이소자임 베타에 비하여 키나제 이소자임 알파의 우선적 억제 또는 자극)을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 생물학적 효과를 달성하는데 요구되는 투약량에서 최소 4배의 차이, 바람직하게는 10배의 차이, 더욱 바람직하게는 50배의 차이를 나타내고 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 억제 범위에 대하여 상기와 같은 차이를 보이고 있으며, 그러한 차이는 관심의 대상이 되는 분자 표적에 대하여 IC50, 즉, 50% 억제에서 예시되어 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 치료를 필요로 하는 세포 또는 피험체에게 투여할 경우, 관심의 대상이 되는 키나제의 활성이 조절(즉, 자극 또는 억제)될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물의 생물학적 활성을 평가하는 방법을 제공한다. 한 방법에서, 효소 활성에 기초한 분석법을 사용할 수 있다. 하나의 특정 효소 활성 분석법에서, 효소 활성은 키나제로부터 비롯된다. 본원에서 사용한 바와 같이, "키나제"는 각종 중요 세포 기능들, 대략 가장 중요한 것들로는 신호 전달, 분화 및 증식의 조절에 밀접하게 관여하는, 단백질 및 펩티드에서 Ser/Thr 또는 Tyr의 측쇄에서 ATP로부터 히드록실기로 γ-포스페이트 이동을 촉매화하는 효소의 큰 부류를 지칭한다. 사람 체내에는 약 2,000 개의 상이한 단백질 키나제들이 있고, 이들 각각은 특정 단백질/펩티드 기질을 인산화시키지만, 이들 모두 고도로 보존되는 포켓에서 동일한 2차 기질 ATP에 결합한다. 알려진 온코진 생성물의 약 50%가 단백질 티로신 키나제(PTK)이고, 이들 키나제 활성은 세포 형질전환을 일으키는 것으로 나타났다. 바람직하게는, 분석된 키나제는 티로신 키나제이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물에 의하여 유발되는 효소 활성의 변화는 개시된 분석법으로 측정될 수 있다. 효소 활성의 변화는 특정 기질의 인산화 정도의 변화를 특징으로 할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "인산화"는 포스페이트 기가 단백질 및 유기 분자를 비롯한 기질에 부가되는 것을 지칭하고, 단백질의 생물학적 활성을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 바람직하게는, 분석 및 측정되는 인산화는 포스페이트 기가 티로신 잔기에 부가되는 것을 포함한다. 기질은 펩티드 또는 단백질일 수 있다.
일부 분석법에서, 면역학적 시약, 예를 들면 항체 및 항원이 사용된다. 일부 분석법에서는, 효소 활성 측정에 형광도가 사용될 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같이, "형광도"는 하나의 분자가 그 동일 분자에 의하여 보다 높은 에너지의 입수 광자를 흡수하여 광자를 방출하는 과정을 지칭한다. 개시된 화합물의 생물학적 활성을 평가하는 구체적 방법은 실시예에 기재되어 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, c-Met의 활성은 c-Met에 의하여 수행되는 임의의 생물학적 기능 또는 활성을 의미한다. 예를 들면 c-Met의 기능으로는 하류 표적 단백질의 인산화를 포함한다. c-Met의 다른 기능으로는 자가인산화, Gab-1, Grb-2, She, SHP2 및 c-Cb1과 같은 어댑터 단백질의 결합 및, Ras, Src, P13K, PLC-γ, STAT, ERK1 및 2 및 FAK와 같은 신호 전달자의 활성화를 들 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 치료를 필요로 하는 세포 또는 피험체에게 투여하면 세포내 표적(예, 기질)의 활성이 조절(즉, 자극 또는 억제)된다. Gab-1, Grb-2, She, SHP2 및 c-Cb1과 같은 어댑터 단백질 및, Ras, Src, PI3K, PLC-γ, STAT, ERK1 및 2 및 FAK와 같은 신호 전달자를 비롯한, 수개의 세포내 표적은 본 발명의 화합물로 조절될 수 있다.
활성화시킨다라는 것은 조성물 물질(예, 단백질 또는 핵산)이 원하는 생물학적 기능을 수행하기에 적절한 상태가 되도록 하는 것을 지칭한다. 활성화될 수 있는 조성물 물질은 불활성화된 상태를 갖는다. 활성화된 조성물 물질은 생물학적 억제 또는 자극 기능 또는 이들 모두를 가질 수 있다.
상승이란 조성물 물질(예, 단백질 또는 핵산)의 원하는 생물학적 활성의 증가를 지칭한다. 상승은 조성물 물질의 농도 증가를 통해서 일어날 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, "세포 주기 체크포인트 경로"는 세포 주기 체크포인트의 조절에 관여하는 생화학적 경로를 의미한다. 세포 주기 체크포인트 경로는 세포 주기 체크포인트를 포함하는 하나 이상의 작용에 대하여 자극성 또는 억제성 효과 또는 모두를 가질 수 있다. 세포 주기 체크포인트 경로는 세포 주기 체크포인트의 조절에 기여하는 2 이상의 조성물 물질, 바람직하게는 단백질로 이루어진다. 세포 주기 체크포인트 경로는 세포 주기 체크포인트 경로의 하나 이상의 구성원의 활성화를 통해서 활성화될 수 있다. 바람직하게는, 세포 주기 체크포인트 경로는 생화학적 신호전달 경로이다.
본원에서 사용한 바와 같이, "세포 주기 체크포인트 조절제"는 세포 주기 체크포인트 조절에 적어도 부분적으로 작용할 수 있는 조성물 물질을 지칭한다. 세포 주기 체크포인트 조절제는 세포 주기 체크포인트를 포함하는 하나 이상의 작용에 대하여 자극성 또는 억제성 효과 또는 이 둘 모두를 발휘할 수 있다. 세포 주기 체크포인트 조절제는 단백질일 수도 있거나 또는 단백질이 아닐 수도 있다.
암 또는 세포 증식성 질병의 치료는 세포가 사멸하게 되고, 바람직하게는 세포가 사멸하면 집단내 세포수는 10% 이상 감소하게 된다. 더욱 바람직하게는, 세포 사멸은 20% 이상 감소; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소하는 것을 의미한다. 집단내 세포수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의하여 측정될 수 있다. 세포수는 형광 활성화 세포 분류(FACS), 면역형광 현미경분석법 및 광 현미경분석에 의하여 측정될 수 있다. 세포 사멸을 측정하는 방법은 문헌[Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003]에 제시되어 있다. 하나의 구체예에서, 세포 사멸은 아포프토시스에 의하여 발생된다.
바람직하게는, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 정상 세포에 대하여 상당한 세포독성은 없다. 치료적 유효량의 화합물 투여가 정상 세포를 10% 초과로 세포 사멸을 유도하지 않는다면, 치료적 유효량의 화합물은 정상 세포에 대하여 상당한 세포독성을 나타내지 않는다. 치료적 유효량의 화합물 투여가 정상 세포를 10% 초과로 세포 사멸을 유도하지 않는다면 치료적 유효량의 화합물은 정상 세포의 생육성에 상당한 영향을 미치지 않는다. 하나의 구체예에서, 세포 사멸은 아포프토시스에 의하여 발생된다.
세포를 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물과 접촉시키면 암 세포에서의 선택적인 세포 사멸이 유도 또는 활성화될 수 있다. 치료를 필요로 하는 피험체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하면, 암 세포에서의 선택적인 세포 사멸이 유도 또는 활성화될 수 있다. 세포를 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물과 접촉시키면, 세포 증식성 질병에 의하여 영향을 받은 하나 이상의 세포에서의 선택적인 세포 사멸이 유도될 수 있다. 바람직하게는, 치료를 필요로 하는 피험체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하면 세포 증식성 질병에 의하여 영향을 받은 하나 이상의 세포에서의 선택적인 세포 사멸이 유도된다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 피험체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하여 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물을 투여하면 세포 주기 중의 G1 및/또는 S기에서의 세포의 축적, 정상 세포에서의 현저한 양의 세포 사멸 없이 암 세포의 세포 사멸을 통한 세포독성, 치료 지수가 2 이상인 동물에서의 항종양 활성 및 세포 주기 체크포인트의 활성화 중 하나 이상이 유도되는 것인 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용한 바와 같이, "치료 지수"는 유효 용량으로 나눈 최대 허용 용량이다.
당업자라면 본원에 논의되어 있는 공지된 기법 또는 등가의 기법에 관하여 상세히 설명하는 일반 참조 교재를 참조할 수 있을 것이다. 이러한 교재로는 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)]; [Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)]; [Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.]; [Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.]; [Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)]을 들 수 있다. 물론 이들 교재는 또한 본 발명의 구체예를 이루거나 또는 사용하는데 참조할 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, "병용 요법" 또는 "동시요법"은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물 및 상기 치료제의 공동작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 섭생의 일부분으로서의 적어도 제2의 제제를 투여하는 것을 포함한다. 병용의 유익한 효과로는 치료제의 병용으로부터 발생하는 약동학적 또는 약력학적 공동 작용을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 통상적으로 병용되는 상기 치료제의 투여는 한정된 시간(통상 선택된 병용에 따라 수분, 수시간, 수일 또는 수주) 동안 수행된다. "병용 요법"은 부수적으로 그리고 임의적으로 본 발명의 병용을 생성하는 별개의 단일 요법 섭생의 일부로서 상기 치료제 중 2개 이상을 투여하는 것을 포함하도록 하나, 일반적으로는 그러하지 않다.
"병용 요법"은 각 치료제가 상이한 시점에 투여되는 순차 방식으로 상기 치료제를 투여하는 것, 상기 치료제들 또는 상기 치료제들 중 2개 이상을 실질적으로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 실질적으로 동시 투여는 예를 들면 상기 각 치료제를 고정 비율로 포함하는 단일 캡슐제를 또는 각 치료제에 대한 다수의 단일 캡슐제를 피험체에게 투여하여 달성될 수 있다. 각 치료제의 순차적 또는 실질적 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접적 흡수를 포함하나, 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 경로에 의하여 수행될 수 있다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의하여 투여될 수 있다. 예를 들면 선택된 병용의 제1치료제는 정맥내 주사에 의하여 투여될 수 있는 반면, 병용의 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안으로, 예를 들면 모든 치료제들은 경구 투여되거나 또는 모든 치료제가 정맥내 주사에 의하여 투여될 수 있다. 치료제 투여 순서는 엄밀하게 중요한 것은 아니다.
"병용 요법"은 또한 기타 생물학적 활성 성분 및 비약물 요법(예, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 병용하여 상기 기재된 바와 같은 치료제들을 투여하는 것을 포함한다. 병용 요법이 비약물 치료를 추가 포함하는 경우, 비약물 치료는 치료제 및 비약물 치료 병용에 따른 동시 작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적당한 시간에 실시될 수 있다. 예를 들면 적절한 경우, 유익한 효과는 또한 비약물 치료가 수일 또는 심지어 수주 후 일시적으로 치료제들의 투여로부터 일시적으로 제거될 때 달성된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체는 제2의 화학요법제와 병용하여 투여될 수 있다. 제2의 화학요법제(항신생물제 또는 항증식제로도 지칭됨)는 알킬화제; 항생제; 항대사산물; 해독제; 인터페론; 폴리클론 또는 모노클론 항체; EGFR 억제제; HER2 억제제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 호르몬; 유사분열 억제제; MTOR 억제제; 다중 키나제 억제제; 세린/트레오닌 키나제 억제제, 티로신 키나제 억제제; VEGF/VEGFR 억제제; 탁산 또는 탁산 유도체; 아로마타제 억제제, 안트라사이클린, 미소관 표적화 약물, 토포이소머라제 독약물, 분자 표적 또는 효소의 억제제(예, 키나제 억제제), 시티딘 유사 약물 또는 www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp에 열거된 임의의 화학요법제, 항신생물제 또는 항증식제일 수 있다.
알킬화제의 예로는 시클로포스파미드(사이톡산(Cytoxan); 네오사르(Neosar)); 클로람부실(류케란(Leukeran)); 메팔란(알케란(Alkeran)); 카르무스틴(BiCNU); 부술판(부술펙스(Busulfex)); 로무스틴(CeeNU); 다카르바진(DTIC-Dome); 옥살리플라틴(엘록사틴(Eloxatin)); 카르무스틴(글리아델(Gliadel)); 이포스파미드(이펙스(Ifex)); 메클로레타민(무스타르겐(Mustargen)); 부술판(마일레란(Myleran)); 카르보플라틴(파라플라틴(Paraplatin)); 시스플라틴(CDDP; 플라티놀(Platinol)); 테모졸로미드(temozolomide)(테모다르(Temodar)); 티오테파(티오플렉스(Thioplex)); 벤다무스틴(트레안다(Treanda)); 또는 스트렙토조신(자노사르(Zanosar))을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
항생제의 예로는 독소루비신(아드리아마이신(Adriamycin)); 리포좀형 독소루비신(독실(Doxil)); 미톡산트론(노반트론(Novantrone)); 블레오마이신(블레녹산(Blenoxane)); 다우노루비신(세루비딘(Cerubidine)); 리포좀형 다우노루비신(다우녹솜(DaunoXome)); 닥티노마이신(코스메겐(Cosmegen)); 에피루비신(엘렌스(Ellence)); 이다루비신(이다마이신(Idamycin)); 플리카마이신(미트라신(Mithracin)); 미토마이신(무타마이신(Mutamycin)); 펜토스타틴(니펜트(Nipent)); 또는 발루비신(발스타르(Valstar))을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
항대사산물의 예로는 플루오로우라실(아드루실(Adrucil)); 카페시타빈(젤로다(Xeloda)); 히드록시우레아(하이드레아(Hydrea)); 머캅토퓨린(퓨린톨(Purinethol)); 페메트렉세드(알림타(Alimta)); 플루다라빈(플루다라(Fludara)); 넬라라빈(아라논(Arranon)); 클라드리빈(클라드리빈 노바플러스(Cladribine Novaplus)); 클로파라빈(클로라르(Clolar)); 사이타라빈(사이토사르-U(Cytosar-U)); 데시타빈(다코겐(Dacogen)); 리포좀형 사이타라빈(데포사이트(DepoCyt)); 히드록시우레아(드록시아(Droxia)); 프랄라트렉세이트(폴로틴(Folotyn)); 플로수리딘(FUDR); 젬시타빈(젬자르(Gemzar)); 클라드리빈(레우스타틴(Leustatin)); 플루다라빈(오포르타(Oforta)); 메토트렉세이트(MTX; 류마트렉스(Rheumatrex)); 메토트렉세이트(트렉살(Trexall)); 티오구아닌(타블로이드(Tabloid)); TS-1 또는 사이타라빈(타라빈 PFS(Tarabine PFS))을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
해독제의 예로는 아미포스틴(에티올(Ethyol)) 또는 메스나(메스넥스 (Mesnex))를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
인터페론의 예로는 인터페론 알파-2b(인트론 A(Intron A)) 또는 인터페론 알파-2a(로페론-A(Roferon-A))를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
폴리클론 또는 모노클론 항체의 예로는 트라스투주맙(헤르셉틴 (Herceptin)); 오파투무맙(아르제라(Arzerra)); 베바시주맙(아바스틴(Avastin)); 리툭시맙(리툭산(Rituxan)); 세툭시맙(에르비툭스(Erbitux)); 파니투무맙(벡티빅스(Vectibix)); 토시투모맙/요오드131 토시투모맙(벡사르(Bexxar)); 알렘투주맙(캄파쓰(Campath); 이브리투모맙(제발린(Zevalin); In-111); Y-90 제발린); 젬투주맙(마일로타르그(Mylotarg)); 에쿨리주맙(솔리리스(Soliris)) 오르데노수맙을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
EGFR 억제제의 예로는 게피티닙(이레사(Iressa)); 라파티닙(타이케르브(Tykerb)); 세툭시맙(에르비툭스); 에르로티닙(타르세바(Tarceva)); 파니투무맙(벡티빅스); PKI-166; 카네르티닙(CI-1033); 마투주맙(Emd7200) 또는 EKB-569를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
HER2 억제제의 예로는 트라스투주맙(헤르셉틴(Herceptin)); 라파티닙(타이케르브) 또는 AC-480을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
히스톤 데아세틸라제 억제제로는 보리노스타트(졸린자(Zolinza))를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
호르몬의 예로는 타목시펜(솔타목스(Soltamox); 놀바덱스(Nolvadex)); 랄록시펜(에비스타(Evista)); 메게스트롤(메가스(Megace)); 류프롤리드(루프론(Lupron); 루프론 데포트(Lupron Depot); 엘리가르드(Eligard); 비아두르(Viadur)); 풀베스트란트(파슬로덱스(Faslodex)); 레트로졸(페마라(Femara)); 트립토렐렌(트렐스타(Trelstar) LA; 트렐스타데포트(TrelstarDepot)); 엑세메스탄(아로마신(Aromasin)); 고세렐린(졸라덱스(Zoladex)); 비칼루타미드(카소덱스(Casodex)); 아나스트로졸(아리미덱스(Arimidex)); 플루옥시메스테론(안드록시(Androxy); 할로테스틴(Halotestin)); 메드록시프로게스테론(프로베라(Provera); 데포-프로베라(Depo-Provera)); 에스트라무스틴(엠사이트(Emcyt)); 플루타미드(에울렉신(Eulexin)); 토레미펜(파레스톤(Fareston)); 데가렐릭스(피르마곤(Firmagon)); 닐루타미드(닐란드론(Nilandron)); 아바렐릭스(플레낙시스(Plenaxis)); 또는 테스토락톤(테스락(Teslac))을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
유사분열 억제제의 예로는 파클리탁셀(탁솔(Taxol); 온솔(Onxol); 아브락산(Abraxane)); 도세탁셀(탁소테레(Taxotere)); 빈크리스틴(온코빈(Oncovin); 빈카사르 PFS(Vincasar PFS)); 빈블라스틴(벨반(Velban)); 에토포시드(토포사르(Toposar); 에토포포스(Etopophos); 베페시드(VePesid)); 테니포시드(부몬(Vumon)); 익사베필론(익셈프라(Ixempra)); 노코다졸; 에포틸론; 비노렐빈(나벨빈(Navelbine)); 캄프토테신(CPT); 이리노테칸(캄프토사르(Camptosar)); 토포테칸(하이캄틴(Hycamtin)); 암사크린 또는 라멜라린 D(LAM-D)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
MTOR 억제제의 예로는 에베롤리무스(아피니토르(Afinitor)) 또는 템시롤리무스(토리셀(Torisel)); 라파문(rapamune), 리다포롤리무스(ridaforolimus); 또는 AP23573을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
멀티-키나제 억제제의 예로는 소라페닙(넥사바르(Nexavar)); 수니티닙(수텐트(Sutent)); BIBW 2992; E7080; Zd6474; PKC-412; 모테사닙; 또는 AP24534를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
세린/트레오닌 키나제 억제제의 예로는 루복시스타우린; 에릴/에아수딜 염산염; 플라보피리돌; 셀리사이클립(CYC202; 로스코비트린(Roscovitrine)); SNS-032(BMS-387032); Pkc412; 브리오스타틴; KAI-9803; SF1126; VX-680; Azd1152; Arry-142886(AZD-6244); SCIO-469; GW681323; CC-401; CEP-1347 또는 PD 332991을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
티로신 키나제 억제제의 예로는 에르로티닙(타르세바); 게피티닙(이레사); 이마티닙(글리벡(Gleevec)); 소라페닙(넥사바르); 수니티닙(수텐트); 트라스투주맙(헤르셉틴); 베바시주맙(아바스틴); 리툭시맙(리툭산); 라파티닙(타이케르브); 세툭시맙(에르비툭스); 파니투무맙(벡티빅스); 에베롤리무스(아피니토르); 알렘투주맙(캄파쓰); 겜투주맙(마일로타르그(Mylotarg)); 템시롤리무스(토리셀(Torisel)); 파조파닙(보트리엔트(Votrient)); 다사티닙(스프라이셀(Sprycel)); 닐로티닙(타시그나(Tasigna)); 바탈라닙(Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; 또는 AMG888을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
VEGF/VEGFR 억제제의 예로는 베바시주맙(아바스틴); 소라페닙(넥사바르); 수니티닙(수텐트); 라니비주맙; 페갑타닙; 또는 반데티닙을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
미소관 표적 약물의 예로는 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
토포이소머라제 독약물의 예로는 테니포시드, 에토포시드, 아드리아마이신, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 미톡산트론, 암사크린, 에피루비신 및 이다루비신을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
탁산 또는 탁산 유도체의 예로는 파클리탁셀 및 도세탁솔을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일반 화학요법제, 항신생물제, 항증식제의 예로는 알트레타민(헥살렌(Hexalen)); 이소트레티노인(아쿠탄(Accutane); 암네스팀(Amnesteem); 클라라비스(Claravis); 소트레트(Sotret)); 트레티노인(베사노이드(Vesanoid)); 아자시티딘(비다자(Vidaza)); 보르테조밉(벨케이드(Velcade)) 아스파라기나제(엘스파르(Elspar)); 레바미솔(에르가미솔(Ergamisol)); 미토탄(라이소드렌(Lysodren)); 프로카르바진(마툴란(Matulane)); 페가스파르가제(온카스파르(Oncaspar)); 데니류킨 디프티톡스(온탁(Ontak)); 포르피머(포토프린(Photofrin)); 알데스류킨(프로류킨(Proleukin)); 레날리도미드(레블리미드(Revlimid)); 벡사로텐(타르그레틴(Targretin)); 탈리도미드(탈로미드(Thalomid)); 템시롤리무스(토리셀(Torisel)); 아르세닉 삼산화물(트리세녹스(Trisenox)); 베르테포르핀(비수다인(Visudyne)); 미모신(류세놀(Leucenol)); (1 M 테가푸르-0.4 M 5-클로로-2,4-디히드록시피리미딘-1 M 칼륨 옥소네이트) 또는 로바스타틴을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또다른 구체예에서, 제2의 화학요법제는 G-CSF(과립구 콜로니 자극 인자)와 같은 시토킨일 수 있다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체는 방사선 요법과 병용하여 투여될 수 있다. 방사선 요법은 또한 본 발명의 화합물 및 또 다중 작용제 요법의 일부로서 본원에 기재된 또다른 화학요법제와 함께 병용하여 투여될 수 있다. 또다른 추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체는 표준 화학요법 병용, 예를 들면 비제한적 예로서 CMF(시클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), CAF(시클로포스파미드, 아드리아마이신 및 5-플루오로우라실), AC(아드리아마이신 및 시클로포스파미드), FEC(5-플루오로우라실, 에피루비신 및 시클로포스파미드), ACT 또는 ATC(아드리아마이신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀), 리툭시맙, 젤로다(Xeloda)(카페시타빈), 시스플라틴(Cisplatin)(CDDP), 카르보플라틴, TS-1(몰비 1:0.4:1의 테가푸르, 기메스타트 및 오타스타트 칼륨), 캄프토테신-11(CPT-11, 이리노테칸 또는 캄프토사르™) 또는 CMFP(시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 프레드니손)와 병용하여 투여될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형태 또는 용매화물은 효소의 억제제, 예를 들면 수용체 또는 비수용체 키나제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 수용체 또는 비수용체 키나제는 예를 들면 티로신 키나제 또는 세린/트레오닌 키나제이다. 본 발명의 키나제 억제제는 소분자, 폴리핵산, 폴리펩티드 또는 항체이다.
키나제 억제제의 예로는 베바시주맙(VEGF를 표적), BIBW 2992(EGFR 및 Erb2를 표적), 세툭시맙/에르비툭스(Erb1을 표적), 이마티닙/글리빅(Bcr-Ab1을 표적), 트라스투주맙(Erb2를 표적), 게피티닙/이레사(EGFR을 표적), 라니비주맙(VEGF를 표적), 페갑타닙(VEGF를 표적), 에를로티닙/타르세바(Erb1을 표적), 닐로티닙(Bcr-Ab1을 표적), 라파티닙(Erb1 및 Erb2/Her2를 표적), GW-572016/라파티닙 디토실레이트(HER2/Erb2를 표적), 파니투무맙/벡티빅스(EGFR을 표적), 반데티닙(RET/VEGFR을 표적), E7080(RET 및 VEGFR을 비롯한 다수를 표적), 헤르셉틴(HER2/Erb2를 표적), PKI-166(EGFR을 표적), 카네르티닙/CI-1033(EGFR을 표적), 수니티닙/SU-11464/수텐트(EGFR 및 FLT3을 표적), 마투주맙/Emd7200(EGFR을 표적), EKB-569(EGFR을 표적), Zd6474(EGFR 및 VEGFR을 표적), PKC-412(VEGR 및 FLT3을 표적), 바탈라닙/Ptk787/ZK222584(VEGR을 표적), CEP-701(FLT3을 표적), SU5614(FLT3을 표적), MLN518(FLT3을 표적), XL999(FLT3을 표적), VX-322(FLT3을 표적), Azd0530(SRC를 표적), BMS-354825(SRC를 표적), SKI-606(SRC를 표적), CP-690(JAK를 표적), AG-490(JAK를 표적), WHI-P154(JAK를 표적), WHI-P131(JAK를 표적), 소라페닙/넥사바르(RAF 키나제, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, KIT, FLT-3 및 RET를 표적), 다사티닙/스프라이셀(BCR/ABL 및 Src), AC-220(Flt3을 표적), AC-480(모든 HER 단백질, "panHER"을 표적), 모테사닙 디포스페이트(VEGF 1-3, PDGFR 및 c-키트를 표적), 데노수맙(RANKL 표적, SRC를 억제), AMG888(HER3을 표적) 및 AP24534(Flt3을 비롯한 다중을 표적)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
세린/트레오닌 키나제 억제제의 예로는 라파문(mTOR/FRAP1을 표적), 데포롤리무스(mTOR을 표적), 세르티칸/에베롤리무스(mTOR/FRAP1을 표적), AP23573(mTOR/FRAP1을 표적), 에릴/파수딜 염산염(RHO를 표적), 플라보피리돌(CDK를 표적), 셀리사이클립/CYC202/로스코비트린(CDK를 표적), SNS-032/BMS-387032(CDK를 표적), 루복시스타우린(PKC를 표적), Pkc412(PKC를 표적), 브리오스타틴(PKC를 표적), KAI-9803(PKC를 표적), SF1126(PI3K를 표적), VX-680(오로라 키나제를 표적), Azd1152(오로라 키나제를 표적), Arry-142886/AZD-6244(MAP/MEK를 표적), SCIO-469(MAP/MEK를 표적), GW681323(MAP/MEK를 표적), CC-401(JNK를 표적), CEP-1347(JNK를 표적) 및 PD 332991(CDK를 표적)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
4. 약학 조성물
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 병용하여 본원에 기재된 각 화학식의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
"약학 조성물"은 본 발명의 화합물을 피험체에게 투여하기에 적절한 형태로 함유하는 제형이다. 하나의 실시양태에서, 약학 조성물은 벌크 또는 단위 제형으로 존재한다. 단위 투약 제형은 예를 들면 캡슐제, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 다양한 형태 중 임의의 것이다. 조성물의 단위 용량 중 활성 성분(예, 개시된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제형)의 양이 유효량이며, 관련된 특정 치료에 따라 달라진다. 당업자들은 상기 투약량이 때로는 환자의 연령 및 상태에 따라서 통상적으로 변경될 필요가 있음을 인지할 것이다. 투약량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입식, 협측, 설하, 흉강내, 경막내, 비내 등을 비롯한 다양한 경로가 고려된다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형으로는 분제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림제, 로션, 젤, 액제, 패취제 및 흡입제를 들 수 있다. 하나의 실시양태에서, 활성 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와, 필요한 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 함께 멸균 조건하에서 혼합된다.
본원에서 사용한 바와 같이, "약학적으로 허용되는"이라는 어구는 타당한 이익/위험 비와 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절한, 정상적 의료 판단의 범주내에 속하는 상기 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투약 제형을 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 또는 그렇지 않을 경우 부적절한 것은 아닌 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 이는 사람의 약학 용도 뿐만 아니라, 수의학 용도에 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 특허청구범위에 사용되는 "약학적으로 허용되는 부형제"는 1개의 상기 부형제와 1개 초과의 상기 부형제를 모두 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 적절하도록 제제화된다. 투여 경로의 예로는 비경구, 예를 들면 정맥내, 진피내, 피하, 경구(예, 흡입), 경피(국소) 및 경점막 투여를 들 수 있다. 비경구, 진피내 또는 피하 투여에 사용되는 액제 또는 현탁제는 멸균 희석제, 예를 들면 주사용수, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예를 들면 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들면 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예를 들면 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예를 들면 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 등장성 조절제, 예를 들면 염화나트륨 또는 덱스트로스를 들 수 있다. pH는 산 또는 염기, 예를 들면 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다용량 바이알 중에 봉입될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 화학요법 치료에 현재 사용되고 있는 주지된 다수의 방법으로 피험체에게 투여될 수 있다. 예를 들면 암 치료의 경우에, 본 발명의 화합물은 종양 내로 직접 주사되거나, 혈류 또는 체강 내로 주사되거나, 경구 복용되거나, 패치에 의해서 피부를 통해서 적용될 수 있다. 선택된 용량은 치료 효과를 달성하도록 하는데 충분해야 하나, 허용되지 않는 부작용을 유발할 정도로 높지는 않아야 한다. 질환 상태의 단계(예, 암, 전암 등) 및 환자의 건강 상태는 치료하는 동안 및 치료 후 타당한 기간 동안 면밀히 모니터링하여야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 확인된 질환 또는 병증을 치료하거나, 호전시키거나, 예방하거나 또는 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내도록 하는 약학 제제의 양을 지칭한다. 효과는 당업계에 공지된 임의의 분석법에 의해서 검출될 수 있다. 피험체를 위한 정확한 유효량은 피험체의 체중, 크기 및 건강 상태; 병증의 특성 및 범위; 및 투여에 선택된 치료제 또는 치료제의 병용에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황을 위한 치료적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에서 통상의 실험에 의해서 결정될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 치료하고자 하는 질환 또는 병증은 암이다. 또다른 구체예에서, 치료하고자 하는 질환 또는 병증은 세포 증식성 질병이다.
임의의 화합물의 경우, 치료적 유효량은 먼저 세포 배양 분석법, 예를 들면 신생물 세포의 세포 배양 분석법 또는 동물 모델, 일반적으로, 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 이어서, 그러한 정보는 사람에서의 유용한 용량 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학 방법, 예를 들면 ED50(집단 중 50%에서 치료학상 유효한 용량)및 LD50(집단 중 50%에 대한 치사 용량)에 의해서 측정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량비가 치료 지수이며, LD50/ED50 비율로 표시될 수 있다. 치료 지수가 큰 약학 조성물이 바람직하다. 투약량은 사용되는 투약 제형, 환자의 감수성 및 투여 경로에 따라 그 범위 내에서 달라질 수 있다.
투약량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공할 수 있도록 또는 원하는 효과를 유지할 수 있도록 조절된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 피험체의 일반적인 건강 상태, 피험체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 기간 및 횟수, 약물 병용(들), 반응 감수성 및 치료에 대한 내성/반응을 포함할 수 있다. 장기 작용성 약학 조성물은 특정 제형의 반감기 및 청소율에 따라서 3일마다 또는 4일마다, 매주 또는 2주마다 한번씩 투여될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물을 함유하는 약학 조성물은 일반적으로 공지되어 있는 방법으로, 예를 들면 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의하여 제조될 수 있다. 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 사용하는 통상의 방법으로 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 따라 달라진다.
주사용으로 적절한 약학 조성물은 멸균 수액제(수용성인 경우) 또는 분산제 및 멸균 주사용 액제 또는 분산제의 즉석 제조를 위한 멸균 분제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 적절한 담체는 생리 염수, 정균수, 크레모포르 EL™(Cremophor EL™)(바스프(BASF), 미국 뉴저지주 파시파니 소재) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균이어야 하며, 용이한 주사가능성이 존재하는 범위로 유동되어야 한다. 조성물은 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야 하며, 미생물, 예를 들면 세균 및 진균의 오염 작용에 대해서 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면 코팅제, 예를 들면 레시틴의 사용에 의하여, 분산액의 경우 원하는 입자 크기의 유지에 의하여 그리고 계면활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산 및 티메로살 등에 의하여 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장제, 예를 들면 당, 폴리알콜, 예를 들면 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지연된 흡수는 조성물 중에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 포함하여 야기될 수 있다.
멸균 주사가능한 액제는 활성 화합물을 필요한 양으로 상기 열거된 성분들 중 하나 또는 그의 병용물과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 다음, 여과 멸균시켜 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 성분으로부터의 요구되는 기타 성분들을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입시켜 제조된다. 멸균의 주사가능한 액제의 제조를 위한 멸균의 분제의 경우, 제조 방법은 사전 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가의 소정 성분의 분제를 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용의 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐제 내로 봉입되거나, 정제로 타정될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해서는, 활성 화합물이 부형제와 함께 혼입되며 정제, 트로키 또는 캡슐제의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강 세척제로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서, 유체 담체 중의 화합물은 경구 적용되고, 입에서 오물오물하여 뱉거나 삼키게 된다. 약학적으로 상용성인 결합제 및/또는 아주번트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐제, 트로키 등은 하기 성분들 또는 유사한 성질을 가진 화합물들 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들면 미정질 셀룰로스, 트라가칸트 껌 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면 전분 또는 락토스, 붕해제, 예를 들면 알킨산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘 또는 스테로트(Sterote); 활택제, 예를 들면 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예를 들면 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제.
흡입 투여의 경우, 화합물은 적절한 추진제, 예를 들면 이산화탄소와 같은 가스를 함유하는 압축된 용기 또는 분배기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의하여 이루어질 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과되는 방벽에 적절한 투과제가 제제화에 사용된다. 그러한 투과제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 경점막 투과의 경우, 계면활성제, 담즙산염 및 후시딘산 유도체를 들 수 있다. 경점막 투여는 비내 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해서 수행될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 일반적으로 당업계에 공지된 연고, 고약, 겔제 또는 크림제로 제제화된다.
활성 화합물은 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 비롯한, 방출 조절형 제제와 같이 화합물이 신체로부터 신속하게 제거되지 못하도록 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생적합성 중합체, 예를 들면 에틸렌 비닐 아세테이트, 다가무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 그러한 제제의 제조 방법은 당업자에게는 자명할 것이다. 재료들은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스, 인코포레이티드(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클론 항체로 감염된 세포에 대해서 표적된 리포좀 포함) 또한 약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면 미국 특허 번호 제4,522,811호에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
용이한 투여 및 균일한 투약량을 위하여 투약량 단위 제형으로 경구 또는 비경구 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투약량 단위 제제는 치료하고자 하는 피험체를 위한 단독 투약량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며; 각각의 단위는 원하는 약학 담체와 함께 원하는 치료 효과가 발생되도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투약량 단위 제제에 대한 상세 사항은 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과에 의하거나 또는 그에 직접적으로 좌우되어 처방된다.
치료 용도에서, 본 발명에 따라 사용되는 약학 조성물의 투약량은 선택되는 투약량에 영향을 주는 다른 인자 중에서도 작용제, 수용 환자의 연령, 체중 및 임상 상태 및 치료를 수행하는 임상의 또는 의사의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 일반적으로, 용량은 종양의 성장을 느리게 하고, 바람직하게는 퇴행시키고, 바람직하게는 암을 완전히 퇴행시키기에 충분하여야 한다. 투약량은 0.01 ㎎/㎏/일 내지 약 5,000 ㎎/㎏/일 범위일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 투약량은 약 1 ㎎/㎏/일 내지 약 1,000 ㎎/㎏/일 범위일 수 있다. 하나의 구체예에서, 투약량은 단일, 분할 또는 연속적인 투약으로 약 0.1 ㎎/일 내지 약 50 g/일; 약 0.1 ㎎/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 ㎎/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 ㎎ 내지 약 3 g/일; 또는 약 0.1 ㎎ 내지 약 1 g/일의 범위일 수 있다(이러한 용량은 환자의 체중(㎏), 체표면적(㎡) 및 연령(세)에 대해서 조절될 수 있다). 약학 제제의 유효량은 임상의 또는 기타 자격이 있는 관찰자에 의해서 주지되는 바와 같은 객관적으로 확인 가능한 개선을 제공하는 양이다. 예를 들면 환자에서의 종양의 퇴행은 종양의 직경을 기준으로 하여 측정될 수 있다. 종양 직경의 감소는 퇴행을 나타낸다. 퇴행은 또한 치료가 중단된 후에 재발하는 종양의 기능 상실에 의하여 나타낸다. 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "투약량 유효 방식"은 피험체 또는 세포에서 원하는 생물학적 효과를 발휘하는 활성 화합물의 양을 지칭한다.
약학 조성물은 투여를 위한 사용설명서와 함께 용기, 팩 또는 분배기 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 염을 추가로 형성할 수 있다. 이러한 형태들 모두가 또한 청구된 본 발명의 범주내에서 주시된다.
본원에서 사용한 바와 같이, "약학적으로 허용되는 염"이란 모 화합물이 그의 산 염 또는 염기 염의 제조에 의하여 변형된, 본 발명의 화합물의 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염, 예를 들면 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용되는 염으로 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성되는 모 화합물의 통상적 비독성염 또는 4급 암모늄 염을 들 수 있다. 예를 들면 그러한 통상적 비독성 염으로는 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실리소르신산, 히드로밤산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프톤산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 숙신산, 술팜산, 수파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔술폰산 및 흔히 존재하는 아민산, 예를 들면 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택되는 무기산 및 유기산으로부터 유도된 것을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
약학적으로 허용되는 염의 기타 예로는 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포한한다. 본 발명은 또한 모 화합물내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의하여 치환되거나; 또는 예를 들면 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위결합을 형성할 때 형성되는 염을 포함한다.
약학적으로 허용되는 염에 관한 모든 언급은 동일 염의, 본원에 정의된 바와 같은, 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형태)를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들면 약학적으로 허용되는 에스테르로서 제조될 수 있다. 예를 들면 화합물내 카르복실산 작용기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 기타 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물 내 알콜 기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들면 아세테이트, 프로피오네이트 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 프로드러그, 예를 들면 약학적으로 허용되는 프로드러그으로서 제조될 수 있다. 용어 "전구-약물" 및 "프로드러그"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 이는 생체내 활성 모 약물을 유리시키는 임의의 화합물을 의미한다. 프로드러그는 제약의 다수의 바람직한 성질(예, 용해도, 생체이용가능성, 제법 등)을 증진시는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 프로드러그 형태로 전달될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 본원에 청구된 화합물의 프로드러그, 그의 전달 방법 및 그를 포함하는 조성물을 포함시키고자 한다. "프로드러그"은 그러한 프로드러그가 피험체에게 투여되었을 때, 생체내에서 본 발명의 활성 모 약물을 유리시키는 임의의 공유 결합된 담체를 포함시키고자 한다. 본 발명에서의 프로드러그는 변형이 통상의 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되도록 하는 방식으로, 화합물내에 존재하는 작용기를 변형시켜 제조된다. 프로드러그는 히드록시, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가 생체내 절단될 수 있는 임의의 기에 결합하여 유리 히드록실, 유리 아미노, 유리 술프히드릴, 유리 카르복시 또는 유리 카르보닐 기를 각각 형성할 수 있는 본 발명의 화합물을 포함한다.
프로드러그의 예로는 본 발명의 화합물 중의 히드록시 작용기의 에스테르(예, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 술페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카르바메이트(예, N,N-디메틸아미노카르보닐), 카르복실 작용기의 에스테르(예, 에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예, N-아세틸) N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 엔아미논 및 케톤 및 알데히드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스테르 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 문헌[Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]를 참조한다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그는 경구, 비강내, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장내, 흉막내, 경막내 및 비경구 투여된다. 하나의 실시양태에서, 화합물은 경구적으로 투여된다. 당업자라면 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.
화합물을 사용하는 투약 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의료 상태; 치료하고자 하는 병증의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용하는 특정 화합물 또는 이의 염을 비롯한 각종 인자들에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 병증의 진행을 예방, 대응 또는 저지시키는 데 필요한 유효량의 약물을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 개시된 화합물의 제제화 및 투여 기법은 문헌[Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 살펴볼 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 병용하여 약학 제제로서 사용된다. 적절한 약학적으로 허용되는 담체로는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본원에 기재된 범위의 원하는 투약량을 제공하기에 충분한 양으로 상기 약학 조성물 내에 존재할 것이다.
반대의 의미로 명시하지 않는 한, 모든 백분율 및 비율은 중량 기준이다. 본 발명의 기타 특징 및 이점은 여러 실시예로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 발명을 수행하는데 유용한 각종 성분 및 방법을 설명한다. 실시예는 청구된 발명을 제한하지 않는다. 본 개시내용을 기초로 하여 당업자는 본 발명을 수행하는데 유용한 기타 성분 및 방법을 확인하여 사용할 수 있다.
5. 실시예
실시예 1
3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}-N-[(25)-2-히드록시프로필]벤즈아미드 염산염의 합성
단계 1: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00052
THF(1,200 ㎖) 중의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘(54 g)의 용액에 에틸 디이소프로필아민(1.05 eq.) 및 tert-부틸 [1-(4-아미노페닐)시클로부틸]카르바메이트(74 g)를 -14℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃로 가온시켰다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(1 ℓ) 및 물(750 ㎖)로 희석하였다. 분리된 유기상을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 고화시켜 tert-부틸 (1-{4-[(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트(89 g)를 얻었다.
DMSO/MeOH(4:1, 200 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트(10 g, 24 mmol)의 현탁액에 2-아미노니코틴알데히드(3.5 g, 29 mmol) 및 아디티온산나트륨(16 g, 93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트, 10:0 내지 0:10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(2.5 g, 21%).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.26 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J=4.9, 2.0 Hz), 7.52 (2H, dd, J=6.6, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.42-7.36 (2H, m), 7.16-7.10 (1H, m), 7.03-6.94 (2H, m), 6.30 (1H, dd, J=7.7, 4.9 Hz), 2.48-2.35 (4H, m), 2.08-1.95 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.41-1.05 (9H, m), LC/MS: 491 [M+H].
단계 2: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}-N-[(2S)-2-히드록시프로필]벤즈아미드 염산염의 합성
tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트를 일반적인 절차 G 및 B를 사용하여 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00053
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.96-8.80 (2H, m), 8.68-8.62 (1H, m), 8.51 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J=8.59 Hz), 8.19-8.15 (3H, m), 7.94-7.85 (2H, m), 7.78-7.73 (2H, m), 7.70 (2H, d, J=8.59 Hz), 7.57 (1H, t, J=7.73 Hz), 6.93-6.87 (1H, m), 3.84-3.79 (1H, m), 3.28-3.17 (2H, m), 2.67-2.59 (4H, m), 2.27-2.20 (1H, m), 1.90-1.82 (1H, m), 1.09 (3H, d, J=6.30 Hz). LCMS: 534 [M+H].
실시예 2: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}-N-[(2R)-2-히드록시프로필]벤즈아미드 염산염의 합성
3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}-N-[(2R)-2-히드록시프로필]벤즈아미드 염산염은 실시예 1에 기재된 절차에 의하여 S 이성질체를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00054
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.96-8.80 (2H, m), 8.68-8.62 (1H, m), 8.51 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J=8.59 Hz), 8.19-8.15 (3H, m), 7.94-7.85 (2H, m), 7.78-7.73 (2H, m), 7.70 (2H, d, J=8.59 Hz), 7.57 (1H, t, J=7.73 Hz), 6.93-6.87 (1H, m), 3.84-3.79 (1H, m), 3.28-3.17 (2H, m), 2.67-2.59 (4H, m), 2.27-2.20 (1H, m), 1.90-1.82 (1H, m), 1.09 (3H, d, J=6.30 Hz). LCMS: 534 [M+H].
실시예 3: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민의 합성
단계 1: tert-부틸 (1-{4-[(6-모르폴린-4-일-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 (1-{4-[(6-모르폴린-4-일-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트는 일반적인 절차 A를 사용하고, tert-부틸 (1-{4-[(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트를 출발 물질로서 사용하여 합성하였다.
Figure pct00055
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.72 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.13 (1H, d, J=9.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.79-3.77 (4H, m), 3.73-3.71 (4H, m), 2.58-2.46 (4H, m), 2.16-2.05 (1H, m), 1.92-1.81 (1H, m), 1.37 (9H, br s). MS m/z 470 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트는 일반적인 절차 A에 의하여 합성하였다.
Figure pct00056
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.99 (1H, dd, J=5.2, 1.7 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.33-7.31 (2H, m), 7.03-7.01 (1H, m), 6.69 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.55-6.51 (2H, m), 6.32 (1H, dd, J=7.7, 4.9 Hz), 5.14 (1H, s), 3.80 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.48 (4H, t, J=4.7 Hz), 2.62-2.50 (4H, m), 2.21-2.14 (1H, m), 1.96-1.90 (1H, m), 1.39 (9H, s). MS m/z 542 (M+H)+.
단계 3: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민의 합성
3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5- b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민은 일반적인 절차 B에 의하여 합성하였다.
Figure pct00057
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.04 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.99 (1H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J=7.4, 1.7 Hz), 7.74 (2H, dd, J=6.6, 2.0 Hz), 7.63 (2H, dd, J=6.6, 2.0 Hz), 7.04 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.85 (1H, dd, J=7.4, 6.3 Hz), 3.74 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.52 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.87-2.81 (2H, m), 2.69-2.63 (2H, m), 2.34-2.25 (1H, m), 2.06-1.97 (1H, m). MS m/z 442 (M+H)+.
실시예 4: 3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민의 합성
단계 1: tert-부틸 (1-{4-[(6-아닐리노-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 (1-{4-[(6-아닐리노-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트는 일반적인 절차 A를 사용하고, tert-부틸 (1-{-4-[(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트를 출발 물질로 사용하여 합성하였다.
Figure pct00058
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.57 (1H, s), 10.06 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.57 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.50 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.21 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.00 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.4 Hz), 2.44-2.36 (3H, m), 2.05-1.96 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.34 (9H, s), 1.22-1.10 (1H, m). MS m/z 476 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-아닐리노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-아닐리노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트는 일반적인 절차 A에 의하여 합성하였다.
Figure pct00059
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.99 (1H, dd, J=5.2, 1.7 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.42-7.40 (2H, m), 7.38-7.36 (2H, m), 7.09-7.07 (1H, m), 7.01-6.98 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.67 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.32 (1H, dd, J=7.7, 4.9 Hz), 5.19 (1H, s), 2.63-2.39 (4H, m), 2.21-2.13 (1H, m), 2.06-1.88 (3H, m), 1.40 (9H, br s). MS m/z 548 (M+H)+.
단계 3: 3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민의 합성
3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민은 일반적인 절차 B에 의하여 합성하였다.
Figure pct00060
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.03-7.99 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J=7.7, 1.4 Hz), 7.81-7.79 (2H, m), 7.72-7.70 (2H, m), 7.65-7.63 (2H, m), 7.21-7.18 (2H, m), 6.98 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.93-6.89 (1H, m), 6.87-6.84 (1H, m), 2.89-2.83 (2H, m), 2.74-2.68 (2H, m), 2.36-2.28 (1H, m), 2.08-2.00 (1H, m). MS m/z 448 (M+H)+.
실시예 5: 3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(4-모르폴린-4-일페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민의 합성
단계 1: tert-부틸 {1-[4-({6-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-3-니트로피리딘-2-일}아미노)페닐]시클로부틸}카르바메이트의 합성
tert-부틸 {1-[4-({6-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-3-니트로피리딘-2-일}아미노)페닐]시클로부틸}카르바메이트는 일반적인 절차 A를 사용하고, tert-부틸 (1-{4-[(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트를 출발 물질로 사용하여 합성하였다.
Figure pct00061
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.71 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.43-7.39 (2H, m), 7.27-7.24 (2H, m), 6.94-6.88 (1H, m), 6.90 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.09 (1H, d, J=9.2 Hz), 5.08 (1H, s), 3.88 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.18 (4H, t, J=4.8 Hz), 2.58-2.45 (4H, m), 2.14-2.07 (1H, m), 1.90-1.81 (1H, m), 1.44-1.21 (9H, m). MS m/z 561 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 [1-(4-{2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)시클로부틸]카르바메이트의 합성
tert-부틸 [1-(4-{2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)시클로부틸]카르바메이트는 일반적인 절차 A를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00062
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.05 (1H, br s), 6.88 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.72 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.66 (1H, br s), 6.42 (1H, s), 6.31 (1H, dd, J=7.7, 4.9 Hz), 3.87 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.12 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.63-2.50 (4H, m), 2.21-2.13 (1H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.40 (9H, br s). MS m/z 633 (M+H)+.
단계 3: 3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(4-모르폴린-4-일페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민의 합성
3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(4-모르폴린-4-일페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민은 일반적인 절차 B에 의하여 합성하였다.
Figure pct00063
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.08 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.98 (1H, dd, J=6.3, 1.1 Hz), 7.94-7.91 (2H, m), 7.88-7.85 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J=7.4, 1.7 Hz), 7.72-7.67 (4H, m), 7.00 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.84 (1H, dd, J=7.4, 6.3 Hz), 4.14 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.75-3.66 (4H, m), 2.93-2.87 (2H, m), 2.77-2.72 (2H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 2.10-2.04 (1H, m). MS m/z 533 (M+H)+.
실시예 6: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-(페닐티오)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민의 합성
단계 1: tert-부틸 [1-(4-{[3-니트로-6-(페닐티오)피리딘-2-일]아미노}페닐)시클로부틸]카르바메이트의 합성
tert-부틸 [1-(4-{[3-니트로-6-(페닐티오)피리딘-2-일]아미노}페닐)시클로부틸]카르바메이트는 일반적인 절차 A를 사용하고, tert-부틸 (1-{4-[(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트를 출발 물질로 사용하여 합성하였다.
Figure pct00064
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.45 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.62-7.60 (2H, m), 7.57-7.53 (1H, m), 7.50-7.46 (2H, m), 7.30-7.28 (2H, m), 7.23-7.18 (2H, m), 6.50 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.01 (1H, s), 2.66-2.47 (4H, m), 2.12-2.06 (1H, m), 1.88-1.81 (1H, m), 1.40 (9H, br s). MS m/z 493 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-(페닐티오)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-(페닐티오)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트는 일반적인 절차 A를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00065
MS m/z 565 (M+H)+.
단계 3: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-(페닐티오)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민의 합성
3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-(페닐티오)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민은 일반적인 절차 B를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00066
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.05 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 7.80-7.78 (1H, m), 7.72-7.70 (2H, m), 7.58-7.56 (4H, m), 7.47-7.44 (3H, m), 7.06 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J=7.4, 6.3 Hz), 2.88-2.82 (2H, m), 2.72-2.66 (2H, m), 2.34-2.26 (1H, m), 2.07-2.01 (1H, m). MS m/z 465 (M+H)+.
실시예 7: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-펜옥시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민의 합성
단계 1: tert-부틸 (1-{4-[(3-니트로-6-펜옥시피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 (1-{4-[(3-니트로-6-펜옥시피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸) 카르바메이트는 일반적인 절차 A를 사용하고, tert-부틸 (1-{4-[(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트를 출발 물질로 사용하여 합성하였다.
Figure pct00067
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.53 (1H, s), 8.55 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.48-7.45 (2H, m), 7.36-7.33 (1H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 7.17-7.15 (2H, m), 7.13-7.08 (2H, m), 6.45 (1H, d, J=9.2 Hz), 4.98 (1H, s), 2.63-2.41 (4H, m), 2.11-2.04 (1H, m), 1.84-1.77 (1H, m), 1.40 (9H, br s). MS m/z 467 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-펜옥시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-펜옥시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트는 일반적인 절차 A를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00068
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.04-8.01 (2H, m), 7.51-7.47 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.31-7.29 (2H, m), 7.18-7.12 (4H, m), 7.07-7.05 (1H, m), 6.78 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.59-6.56 (1H, m), 6.32 (1H, dd, J=8.0, 5.2 Hz), 5.12 (1H, s), 2.59-2.43 (4H, m), 2.18-2.09 (1H, m), 1.92-1.84 (1H, m), 1.38 (9H, s). MS m/z 549 (M+H)+.
단계 3: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-펜옥시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민의 합성
3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-펜옥시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민은 일반적인 절차 B를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00069
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.99 (1H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J=7.4, 1.7 Hz), 7.67-7.65 (2H, m), 7.57-7.55 (2H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.19-7.15 (1H, m), 7.13-7.10 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.81 (1H, dd, J=7.4, 6.3 Hz), 2.83-2.77 (2H, m), 2.67-2.61 (2H, m), 2.32-2.24 (1H, m), 2.02-1.96 (1H, m). MS m/z 449 (M+H)+.
실시예 8: 3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(3-모르폴린-4-일페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민의 합성
단계 1: tert-부틸 {1-[4-({6-[(3-모르폴린-4-일페닐)아미노]-3-니트로피리딘-2-일}아미노)페닐]시클로부틸}카르바메이트의 합성
tert-부틸 {1-[4-({6-[(3-모르폴린-4-일페닐)아미노]-3-니트로피리딘-2-일}아미노)페닐]시클로부틸}카르바메이트는 일반적인 절차 A를 사용하고, tert-부틸 (1-{4-[(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트를 출발 물질로 사용하여 합성하였다.
Figure pct00070
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.68 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.27-7.23 (3H, m), 7.00 (1H, s), 6.91 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.80-6.75 (2H, m), 6.23 (1H, d, J=9.2 Hz), 5.11 (1H, s), 3.83 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.12 (4H, t, J=4.8 Hz), 2.71-2.40 (4H, m), 2.15-2.04 (1H, m), 1.91-1.80 (1H, m), 1.39 (9H, s). MS m/z 561 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 {1-[4-({3-아미노-6-[(3-모르폴린-4-일페닐)아미노]피리딘-2-일}아미노)페닐]시클로부틸}카르바메이트의 합성
Figure pct00071
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.44 (2H, m), 7.36-7.34 (2H, m), 7.17 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.82 (1H, s), 6.78 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.71 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 6.37 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.19 (1H, s), 5.02 (1H, s), 3.82 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.11 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.95 (2H, s), 2.69-2.48 (4H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 1.84-1.77 (1H, m), 1.38 (9H, br s). MS m/z 531 (M+H)+.
단계 3: tert-부틸 [1-(4-{2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-[(3-모르폴린-4-일페닐)아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)시클로부틸]카르바메이트의 합성
Figure pct00072
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98-7.96 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.37-7.34 (2H, m), 7.18 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.03-6.99 (1H, m), 6.96-6.85 (2H, m), 6.74-6.70 (1H, m), 6.61-6.55 (2H, m), 6.32-6.29 (1H, m), 5.36-5.29 (1H, m), 3.84-3.82 (4H, m), 3.09-3.08 (4H, m), 2.64-2.50 (4H, m), 2.21-2.15 (1H, m), 2.09-1.86 (3H, m), 1.41 (9H, br s). MS m/z 633 (M+H)+.
단계 4: 3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(3-모르폴린-4-일페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민의 합성
3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(3-모르폴린-4-일페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민은 일반적인 절차 B를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00073
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.13-8.09 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 7.81-7.80 (2H, m), 7.75-7.72 (4H, m), 7.43 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.0, 2.3 Hz), 7.05 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.82 (1H, dd, J=7.4, 6.3 Hz), 4.14-4.12 (4H, m), 3.65-3.63 (4H, m), 2.90-2.84 (2H, m), 2.74-2.67 (2H, m), 2.38-2.29 (1H, m), 2.09-2.00 (1H, m). MS m/z 533 (M+H)+.
실시예 9: 3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(2-모르폴린-4-일페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민의 합성
단계 1: tert-부틸 {1-[4-({6-[(2-모르폴린-4-일페닐)아미노]-3-니트로피리딘-2-일}아미노)페닐]시클로부틸}카르바메이트의 합성
tert-부틸 {1-[4-({6-[(2-모르폴린-4-일페닐)아미노]-3-니트로피리딘-2-일}아미노)페닐]시클로부틸}카르바메이트는 일반적인 절차 A를 사용하고, tert-부틸 (1-{4-[(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트를 출발 물질로 사용하여 합성하였다.
Figure pct00074
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.69 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.23-8.16 (2H, m), 7.60-7.57 (2H, m), 7.47-7.46 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz), 7.08-7.05 (1H, m), 7.03-7.00 (1H, m), 6.19 (1H, d, J=9.2 Hz), 5.10 (1H, s), 3.89-3.88 (4H, m), 2.91-2.89 (4H, m), 2.67-2.49 (4H, m), 2.17-2.08 (1H, m), 1.94-1.85 (1H, m), 1.40 (9H, br s). MS m/z 561 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 {1-[4-({3-아미노-6-[(2-모르폴린-4-일페닐)아미노]피리딘-2-일}아미노)페닐]시클로부틸}카르바메이트의 합성
Figure pct00075
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz), 7.47-7.44 (2H, m), 7.38-7.36 (2H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J=7.6, 1.3 Hz), 7.07-7.03 (2H, m), 6.88 (1H, td, J=7.6, 1.3 Hz), 6.71 (1H, s), 6.34 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.03 (1H, s), 3.89-3.87 (4H, m), 2.93-2.91 (4H, m), 2.69-2.51 (4H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 1.87-1.80 (1H, m), 1.38 (9H, br s). MS m/z 531 (M+H)+.
단계 3: tert-부틸 [1-(4-{2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-[(2-모르폴린-4-일페닐)아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)시클로부틸]카르바메이트의 합성
Figure pct00076
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.01-7.98 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.61-7.57 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.14-7.10 (2H, m), 6.92 (1H, td, J=7.6, 1.5 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.74 (1H, br s), 6.34-6.31 (1H, m), 5.33 (1H, s), 5.21 (1H, s), 3.90-3.89 (4H, m), 2.92-2.90 (4H, m), 2.84-2.44 (4H, m), 2.22-2.15 (1H, m), 2.06-1.83 (1H, m), 1.40 (9H, br s). MS m/z 633 (M+H)+.
단계 4: 3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(2-모르폴린-4-일페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민의 합성
3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(2-모르폴린-4-일페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민은 일반적인 절차 B를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00077
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.18 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.01 (1H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 7.79-7.73 (4H, m), 7.66-7.60 (3H, m), 7.46-7.42 (1H, m), 7.38-7.35 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.86-6.83 (1H, m), 3.84-3.82 (4H, m), 3.34 (4H, br s), 2.83-2.77 (2H, m), 2.72-2.66 (3H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 2.04-1.97 (1H, m). MS m/z 533 (M+H)+.
실시예 10: 3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민의 합성
단계 1: tert-부틸 {1-[4-({6-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로피리딘-2-일}아미노)페닐]시클로부틸}카르바메이트의 합성
tert-부틸 {1-[4-({6-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3-니트로피리딘-2-일}아미노)페닐]시클로부틸}카르바메이트는 일반적인 절차 A를 사용하고, tert-부틸 (1-{4-[(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트를 출발 물질로 사용하여 합성하였다.
Figure pct00078
MS m/z 513 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 [1-(4-{2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)시클로부틸]카르바메이트의 합성
tert-부틸 [1-(4-{2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)시클로부틸]카르바메이트는 일반적인 절차 A를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00079
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98-7.97 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.33-7.31 (2H, m), 6.98 (1H, br s), 6.49 (2H, br s), 6.44 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.30 (1H, dd, J=7.7, 4.9 Hz), 5.16-5.14 (1H, m), 5.09-5.04 (1H, m), 3.72-3.70 (4H, m), 3.39-3.35 (2H, m), 2.61-2.40 (10H, m), 2.19-2.12 (1H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.40 (9H, br s). MS m/z 585 (M+H)+.
단계 3: 3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민의 합성
3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민은 일반적인 절차 B를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00080
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.02 (1H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 7.97 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J=7.7, 1.4 Hz), 7.80-7.78 (2H, m), 7.70-7.68 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J=7.4, 6.3 Hz), 6.82 (1H, d, J=9.2 Hz), 3.89-3.86 (2H, m), 3.80-3.72 (4H, m), 3.53 (2H, d, J=13.2 Hz), 3.37 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.12 (2H, td, J=12.3, 3.6 Hz), 2.87-2.81 (2H, m), 2.72-2.67 (2H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 2.05-1.98 (1H, m). MS m/z 485 (M+H)+.
실시예 11: 1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N-이소프로필피페리딘-4-카르복스아미드의 합성
단계 1: 1-(3-브로모페닐)-N-이소프로필피페리딘-4-카르복스아미드의 합성
1-(3-브로모페닐)-N-이소프로필피페리딘-4-카르복스아미드는 H(단계 1), E 및 C의 절차에 의하여 1,3-디브로모벤젠 및 메틸 이소니페코테이트를 출발 물질로 사용하여 합성하였다.
Figure pct00081
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.09 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.03 (1H, t, J=2.3 Hz), 6.95-6.93 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J=8.6, 1.7 Hz), 5.27 (1H, s), 4.13-4.06 (1H, m), 3.73-3.69 (2H, m), 2.75 (2H, td, J=12.0, 2.9 Hz), 2.20-2.14 (1H, m), 1.94-1.91 (2H, m), 1.88-1.82 (2H, m), 1.16 (6H, d, J=6.3 Hz).
MS m/z 325, 327 (M+H)+.
단계 2: N-이소프로필-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-카르복스아미드의 합성
N-이소프로필-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-카르복스아미드는 H(단계 2)의 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00082
MS m/z 373 (M+H)+.
단계 3
tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[4-(이소프로필카르바모일)피페리딘-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트의 합성
tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[4-(이소프로필카르바모일)피페리딘-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트는 절차 G에 의하여 합성하였다.
Figure pct00083
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.06-8.04 (1H, m), 7.78 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.63 (1H, s), 7.56 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.14 (1H, br s), 6.97-6.95 (1H, m), 6.65 (1H, br s), 6.36 (1H, dd, J=7.7, 4.9 Hz), 5.22 (1H, br s), 4.14-4.09 (1H, m), 3.80-3.77 (2H, m), 2.81-2.76 (2H, m), 2.63-2.50 (4H, m), 2.23-2.13 (2H, m), 1.97-1.84 (5H, m), 1.41 (9H, br s), 1.16 (6H, d, J=6.3 Hz). MS m/z 701 (M+H)+.
단계 4: 1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N-이소프로필피페리딘-4-카르복스아미드의 합성
1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N-이소프로필피페리딘-4-카르복스아미드는 B의 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00084
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.53 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J=6.6, 1.4 Hz), 7.87-7.83 (3H, m), 7.78-7.69 (4H, m), 6.86 (1H, dd, J=7.4, 6.3 Hz), 4.02-3.97 (1H, m), 3.84-3.78 (4H, m), 2.93-2.87 (2H, m), 2.78-2.68 (3H, m), 2.37-2.15 (5H, m), 2.09-2.03 (1H, m), 1.18 (6H, d, J=6.3 Hz). MS m/z 601 (M+H)+.
실시예 12: N-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)시클로프로판카르복스아미드 염산염의 합성
단계 1: N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로판카르복스아미드의 합성
Figure pct00085
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89-7.81 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.33 (s, 12H), 1.11-1.06 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H). LCMS: 288 [M+H].
단계 2: N-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)시클로프로판카르복스아미드 염산염의 합성
N-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)시클로프로판카르복스아미드 염산염은 절차 G 및 B에 의하여 합성하였다.
Figure pct00086
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.47 (s, 1H), 8.96-8.79 (m, 3H), 8.37 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.33-8.06 (m, 3H), 7.94 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.74 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.71-7.65 (m, 4H), 7.39 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.89-6.81 (m, 1H), 2.72-2.55 (m, 4H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 2H), 0.85-0.76 (m, 4H). LCMS: 516 [M+H].
실시예 13: N-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판아미드 염산염의 합성
단계 1: 2,2-디메틸-N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로판아미드의 합성
Figure pct00087
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.00-7.96 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.30 (s, 9H). LCMS: 304 [M+H].
단계 2: N-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판아미드 염산염의 합성
N-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-2,2-디메틸프로판아미드 염산염은 G 및 B의 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00088
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 8.95-8.79 (m, 3H), 8.40-8.33 (m, 2H), 8.26-8.05 (m, 2H), 7.95 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.78-7.64 (m, 6H), 7.39 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.88-6.80 (m, 1H), 2.72-2.56 (m, 4H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.25 (s, 9H). LCMS: 532 [M+H].
실시예 14: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-[3-(4-프로피오닐피페라진-1-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 염산염의 합성
단계 1: 1-프로피오닐-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진의 합성
Figure pct00089
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.34 (m, 2H), 7.29 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.05-7.01 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 4H), 2.39 (q, 2H, J=7.6 Hz), 1.34 (s, 12H), 1.18 (t, 3H, J=7.6 Hz). LCMS: 345 [M+H].
단계 2: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-[3-(4-프로피오닐 피페라진-1-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 염산염의 합성
3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-[3-(4-프로피오닐피페라진-1-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 염산염은 G 및 B의 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00090
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02-8.86 (m, 3H), 8.60-8.33 (m, 2H), 8.17 (dd, 1H, J=6.2, 1.4 Hz), 8.09 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.92 (dd, 1H, J=7.6, 1.4 Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.36 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.16-7.05 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H, J=7.6, 6.2 Hz), 3.71-3.60 (m, 4H), 3.32-3.16 (m, 4H), 2.64 (t, 4H, J=8.0 Hz), 2.39 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.02 (t, 3H, J=7.3 Hz). LCMS: 573 [M+H].
실시예 15: 3-(3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-{3-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 염산염의 합성
단계 1: 1-(시클로프로필카르보닐)-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진의 합성
Figure pct00091
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.38 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.30 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.89-3.75 (m, 4H), 3.30-3.15 (m, 4H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.34 (s, 12H), 1.04-0.99 (m, 2H), 0.82-0.76 (m, 2H). LCMS: 357 [M+H].
단계 2: 3-(3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-{3-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 염산염의 합성
3-(3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-{3-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 염산염은 G 및 B의 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00092
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02-8.80 (m, 3H), 8.48-8.26 (m, 2H), 8.19-8.13 (m, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.77 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.53 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.35 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 3.94-3.79 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.32-3.14 (m, 4H), 2.70-2.56 (m, 4H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 1H), 0.80-0.69 (m, 4H). LCMS: 585 [M+H].
실시예 16: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-[3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 염산염의 합성
단계 1: 1-이소부티릴-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진의 합성
Figure pct00093
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.34 (m, 2H), 7.30 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 4H), 2.89-2.78 (m, 1H), 1.34 (s, 12H), 1.16 (d, 6H, J=6.4 Hz). LCMS: 359 [M+H].
단계 2: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-[3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 염산염의 합성
3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-[3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 염산염은 G 및 B의 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00094
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00-8.85 (m, 3H), 8.52-8.30 (m, 2H), 8.16 (dd, 1H, J=6.0, 1.8 Hz), 8.09 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.90 (dd, 1H, J=7.3, 1.8 Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.35 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H, J=7.3, 6.0 Hz), 3.74-3.62 (m, 4H), 3.29-3.14 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 4H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.03 (d, 6H, J=6.9 Hz). LCMS: 587 [M+H].
실시예 17: 2-[(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)아미노]-1,1-디메틸-2-옥소에틸 아세테이트 염산염의 합성
단계 1: 1,1-디메틸-2-옥소-2-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아미노}에틸 아세테이트의 합성
0℃로 냉각시킨 N,N-디메틸아세트아미드(1.5 ㎖) 중의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(220 ㎎) 및 트리에틸아민(0.182 ㎖)의 용액에 2-클로로-1,1-디메틸-2-옥소에틸 아세테이트(0.175 ㎖)를 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산 수용액으로 3회에 이어서 염수로 세정하였다. 유기물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 10-100% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 생성물(290 ㎎, 83%)을 얻었다.
Figure pct00095
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.00-7.96 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.37 (t, 1H, J=7.8 Hz), 2.16 (s, 3H), 1.73 (s, 6H), 1.35 (s, 12H). LCMS: 348 [M+H].
단계 2: 2-[(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)아미노]-1,1-디메틸-2-옥소에틸 아세테이트 염산염의 합성
2-[(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)아미노]-1,1-디메틸-2-옥소에틸 아세테이트 염산염은 G 및 B의 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00096
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.70 (s, 1H), 8.94-8.78 (m, 3H), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.36-8.31 (m, 1H), 8.26-7.99 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.78-7.64 (m, 6H), 7.40 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.87-6.79 (m, 1H), 2.71-2.55 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.58 (s, 6H). LCMS: 576 [M+H].
실시예 18: N-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 염산염의 합성
단계 1: 2-({3-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-3-(4-{1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐}아미노)-1,1-디메틸-2-옥소에틸 아세테이트의 합성
Figure pct00097
디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(50 ㎎) 및 1,1-디메틸-2-옥소-2-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아미노}에틸 아세테이트(71 ㎎) 및 인산칼륨(65 ㎎) 및 PdCl2(dppf)CH2Cl2(8 ㎎)의 현탁액에 5 분 동안 탈기시킨 후, 80℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(2회: 클로로포름 중의 0-10% 메탄올에 이어서 에틸 아세테이트 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 생성물(44 ㎎, 64%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.65 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.22 (br s, 1H), 7.99 (dd, 1H, J=4.6, 1.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.53 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.37 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.18-7.09 (m, 1H), 7.03 (br s, 2H), 6.32 (dd, 1H, J=7.8, 5.0 Hz), 2.48-2.35 (m, 4H), 2.12-1.97 (m, 4H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.42-1.08 (m, 9H); LCMS: 676 [M+H].
단계 2: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[(2-히드록시-2-메틸프로파노일)아미노]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00098
메탄올(6 ㎖) 중의 2-({3-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-3-(4-{1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐}아미노)-1,1-디메틸-2-옥소에틸 아세테이트(24 ㎎)의 용액에 MP-카르보네이트(아고넛 테크놀로지즈(Argonout Technologies) 2.91 mmol/g, 200 ㎎)를 실온에서 첨가하였다. 40℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 중의 0-10% 메탄올)에 의하여 정제하여 생성물(20 ㎎, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.65 (br s, 1H), 8.43-8.38 (m, 1H), 8.28 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.99 (dd, 1H, J=5.0, 1.8 Hz), 7.90 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.53 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.36 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.05 (br s, 2H), 6.32 (dd, 1H, J=7.6, 5.0 Hz), 5.76 (s, 1H), 2.48-2.37 (m, 4H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.40-1.10 (m, 15H); LCMS: 634 [M+H].
단계 3: N-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 염산염의 합성
Figure pct00099
디클로로메탄(3 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[(2-히드록시-2-메틸프로파노일)아미노]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(20 ㎎)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.6 ㎖)을 실온에서 적가하였다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 디클로로메탄(5 ㎖) 및 MP-카르보네이트(아고넛 테크놀로지즈 2.91 mmol/g, 200 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 가끔 진탕시키면서 30 분 동안 정치시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 디클로로메탄(5 ㎖) 및 메탄올(0.5 ㎖) 중의 잔류물의 용액에 에틸 아세테이트 중의 염화수소(4 M, 0.04 ㎖)를 실온에서 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 현탁시키고, 여과하여 생성물을 얻었다(15 ㎎).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.71 (s, 1H), 8.93-8.79 (m, 3H), 8.49-8.45 (m, 1H), 8.37 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.30-8.04 (m, 2H), 7.97 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.86-7.65 (m, 7H), 7.40 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.87-6.81 (m, 1H), 2.71-2.56 (m, 4H), 2.29-2.17 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.37 (s, 6H). LCMS: 534 [M+H].
실시예 19: 3-(3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-{3-[4-(2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 염산염의 합성
단계 1: 1-(2,2-디메틸프로파노일)-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진의 합성
Figure pct00100
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.33 (m, 2H), 7.29 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.05-7.01 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 4H), 3.22-3.16 (m, 4H), 1.34 (s, 12H), 1.31 (s, 9H). LCMS: 373 [M+H].
단계 2: 3-(3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-{3-[4-(2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 염산염의 합성
3-(3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-{3-[4-(2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 염산염은 F 및 B의 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00101
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.98-8.86 (m, 3H), 8.43-8.28 (m, 2H), 8.16 (dd, 1H, J=6.2, 1.6 Hz), 8.08 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.77 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.35 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.68-2.59 (m, 4H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.24 (s, 9H). LCMS: 601 [M+H].
실시예 20: N-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-1,4-디옥산-2-카르복스아미드 염산염의 합성
단계 1: N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,4-디옥산-2-카르복스아미드의 합성
0℃로 냉각시킨 N,N-디메틸아세트아미드(1.5 ㎖) 중의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(220 ㎎) 및 트리에틸아민(0.182 ㎖)의 용액에 디클로로메탄(2.5 ㎖) 중의 염화1,4-디옥산-2-카르보닐(1,4-디옥산-2-카르복실산(159 ㎎) 및 염화옥살릴(0.15 ㎖)로부터 제조함)을 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산 수용액(3회)에 이어서 염수로 세정하였다. 유기물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 10-100% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 생성물(270 ㎎, 81%)을 얻었다.
Figure pct00102
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (br s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.36 (t, 1H, J=7.8 Hz), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.96-3.76 (m, 3H), 3.63 (ddd, 1H, J=11.3, 11.3, 3.1 Hz), 3.51 (dd, 1H, J=12.2, 10.8 Hz), 1.34 (s, 12H). LCMS: 334 [M+H].
단계 2: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[(1,4-디옥산-2-일카르보닐)아미노]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00103
디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(50 ㎎) 및 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,4-디옥산-2-카르복스아미드(68 ㎎) 및 인산칼륨(65 ㎎) 및 PdCl2(dppf)CH2Cl2(8 ㎎)의 현탁액을 5 분 동안 탈기시킨 후, 80℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(2회: 클로로포름 중의 0-10% 메탄올에 이어서 에틸 아세테이트 중의 0-10% 메탄올)에 의하여 정제하여 생성물(44 ㎎, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (br s, 1H), 8.33-8.26 (m, 2H), 7.99 (dd, 1H, J=5.0, 1.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.77-7.63 (m, 3H), 7.53 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.38 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.22-7.09 (m, 1H), 7.03 (br s, 2H), 6.32 (dd, 1H, J=7.8, 5.0 Hz), 4.24 (dd, 1H, J=9.2, 3.2 Hz), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 4H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.41-1.06 (m, 9H); LCMS: 662 [M+H].
단계 3: N-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-1,4-디옥산-2-카르복스아미드 염산염의 합성
Figure pct00104
디클로로메탄(5 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[(1,4-디옥산-2-일카르보닐)아미노]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(38 ㎎)의 용액에 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 실온에서 적가하였다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 디클로로메탄(5 ㎖) 및 MP-카르보네이트(아고넛 테크놀로지즈 2.91 mmol/g, 400 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 가끔 진탕시키면서 30 분 동안 정치시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 디클로로메탄(5 ㎖) 및 메탄올(0.4 ㎖) 중의 잔류물의 용액에 에틸 아세테이트 중의 염화수소(4 M, 0.072 ㎖) 실온에서 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 현탁시키고, 여과하여 생성물을 얻었다(24 ㎎).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.90-8.74 (m, 3H), 8.42-8.33 (m, 2H), 8.17-7.90 (m, 3H), 7.80-7.64 (m, 7H), 7.41 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.83-6.76 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H, J=9.4, 3.0 Hz), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 2.72-2.55 (m, 4H), 2.29-2.15 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H); LCMS: 562 [M+H].
실시예 21: N-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 염산염의 합성
단계 1: N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 합성
0℃로 냉각시킨 N,N-디메틸아세트아미드(1.5 ㎖) 중의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(220 ㎎) 및 트리에틸아민(0.182 ㎖)의 용액에 염화테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐(디클로로메탄(2.5 ㎖) 중의 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산(156 ㎎) 및 염화옥살릴(0.15 ㎖)로부터 제조함)을 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산 수용액(3회)에 이어서 염수로 세정하였다. 유기물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 10-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(267 ㎎, 81%)을 얻었다.
Figure pct00105
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92-7.87 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.35 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.14 (br s, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.46 (ddd, 2H, J=11.5, 11.5, 2.8 Hz), 2.51-2.42 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 4H), 1.34 (s, 12H); LCMS: 332 [M+H].
단계 2: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)아미노]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00106
디옥산(2 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(50 ㎎) 및 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드(67 ㎎) 및 인산칼륨(65 ㎎) 및 PdCl2(dppf)CH2Cl2(8 ㎎)의 현탁액에 5 분 동안 탈기시킨 후, 80℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(2회: 클로로포름 중의 0-10% 메탄올에 이어서 에틸 아세테이트 중의 0-10% 메탄올)에 의하여 정제하여 생성물(34 ㎎, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.03 (br s, 1H), 8.30-8.16 (m, 2H), 7.99 (dd, 1H, J=4.6, 1.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.74-7.60 (m, 3H), 7.53 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.36 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.22-7.07 (m, 1H), 7.02 (br s, 2H), 6.32 (dd, 1H, J=7.8, 4.6 Hz), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 4H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 4H), 1.42-1.09 (m, 9H); LCMS: 660 [M+H].
단계 3: N-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 염산염의 합성
Figure pct00107
디클로로메탄(4 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)아미노]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(29 ㎎)의 용액에 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 실온에서 적가하였다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 디클로로메탄(5 ㎖) 및 MP-카르보네이트(아고넛 테크놀로지즈 2.91 mmol/g, 400 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 가끔 진탕시키면서 30 분 동안 정치시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 디클로로메탄(5 ㎖) 및 메탄올(0.4 ㎖) 중의 잔류물의 용액에 에틸 아세테이트 중의 염화수소(4 M, 0.055 ㎖)를 실온에서 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 현탁시키고, 여과하여 생성물(19 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 8.94-8.80 (m, 3H), 8.40-8.10 (m, 4H), 7.94 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.75 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.72-7.64 (m, 4H), 7.40 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.88-6.82 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 5H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 4H); LCMS: 560 [M+H].
실시예 22: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}-N-tert-부틸벤즈아미드 염산염의 합성
단계 1: N-tert-부틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드의 합성
N-tert-부틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드는 H(단계 3)의 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00108
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.03-8.00 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.44 (t, 1H, J=7.3 Hz), 6.00 (br s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.36 (s, 12H). LCMS: 304 [M+H].
단계 2: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}-N-tert-부틸벤즈아미드 염산염의 합성
3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}-N-tert-부틸벤즈아미드 염산염은 G 및 B의 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00109
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.94-8.84 (m, 3H), 8.43-8.09 (m, 7H), 7.95 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.76 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.54 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.88-6.82 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 4H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). LCMS: 532 [M+H].
실시예 23: N-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-2-메톡시-2-메틸프로판아미드 염산염의 합성
단계 1: 2-메톡시-2-메틸-N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로판아미드의 합성
Figure pct00110
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (br s, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.36 (t, 1H, J=7.8 Hz), 3.35 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.34 (s, 12H). LCMS: 373 [M+H].
단계 2: N-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-2-메톡시-2-메틸프로판아미드 염산염의 합성
N-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-2-메톡시-2-메틸프로판아미드 염산염은 G 및 B의 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00111
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.77 (s, 1H), 8.98-8.79 (m, 3H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.33-8.11 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.80-7.66 (m, 6H), 7.40 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.90-6.83 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.71-2.56 (m, 4H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.39 (s, 6H). LCMS: 548 [M+H].
실시예 24: 1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드의 합성
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)피페리딘-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00112
톨루엔(424 ㎖) 중의 1,3-디브로모벤젠(10 g, 42 mmol)의 용액에 에틸 이소니페코테이트(6.5 ㎖, 42 mmol), rac-BINAP(2.0 g, 3.2 mmol), NaOtBu(4.9 g, 51 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.97 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 10:0 내지 9:1)로 정제하여 표제 화합물(5.6 g, 42%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.09 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.04 (1H, t, J=2.3 Hz), 6.94-6.92 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.63 (2H, dt, J=12.8, 3.4 Hz), 2.81 (2H, td, J=12.0, 2.5 Hz), 2.44 (1H, tt, J=11.2, 4.0 Hz), 2.01 (2H, dd, J=13.5, 3.2 Hz), 1.84 (2H, ddd, J=24.8, 11.3, 3.9 Hz), 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz); LC/MS: 312 [M+H].
단계 2: 1-(3-브로모페닐)피페리딘-4-카르복실산의 합성
Figure pct00113
THF/MeOH(360 ㎖, 1:1) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(5.6 g, 18 mmol)의 용액에 NaOH(1M, 90 ㎖)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30 분 동안 가열하고, 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 물의 용액을 얼음 및 1M HCl(90 ㎖)과 함께 혼합하고, 디클로로메탄/메탄올로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 고화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(4.4 g, 85%).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.23 (1H, s), 7.13 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.06 (1H, t, J=2.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J=7.2, 1.4 Hz), 3.65 (2H, dt, J=12.6, 3.4 Hz), 3.33 (1H, s), 2.79 (2H, td, J=12.2, 2.3 Hz), 1.87 (2H, dd, J=13.2, 2.9 Hz), 1.60 (2H, ddd, J=24.6, 11.5, 4.0 Hz).
단계 3: 1-(3-브로모페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드의 합성
Figure pct00114
디옥산(70 ㎖) 중의 1-(3-브로모페닐)피페리딘-4-카르복실산(2 g, 7.0 mmol)의 용액에 염화티오닐(2.6 ㎖, 35 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 유지하고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 함께 동시증발시키고, 디클로로메탄(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 디메틸아민 HCl 염(1.7 g, 21 mmol), 트리에틸아민(4.9 ㎖, 35 mmol) 및 디클로로메탄(20 ㎖)의 혼합물을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 분리하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 10:0 내지 1:9)로 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 100%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.08 (1H, td, J=8.2, 3.1 Hz), 7.03 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.84 (1H, d, J=8.0 Hz), 3.72 (2H, d, J=10.3 Hz), 3.08 (3H, d, J=2.9 Hz), 2.96 (3H, d, J=2.3 Hz), 2.76 (2H, t, J=12.3 Hz), 2.64 (1H, dq, J=14.9, 3.8 Hz), 1.94 (2H, q, J=12.4 Hz), 1.81 (2H, d, J=13.2 Hz); LC/MS: 311 [M+H].
단계 4: N,N-디메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-카르복스아미드의 합성
Figure pct00115
1-(3-브로모페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드(2.2 g, 7.3 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(2.8 g, 11 mmol), PdCl2(dppf)(237 ㎎, 0.29 mmol) 및 KOAc(2.2 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 가열하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석한 후, 분리시켰다. 유기상을 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 10:0 내지 0:10)로 정제하여 표제 화합물(1.94 g, 75%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.30 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.06-7.04 (1H, m), 3.78 (2H, d, J=12.0 Hz), 3.09 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.74 (2H, td, J=12.2, 2.7 Hz), 2.61 (1H, tt, J=11.5, 3.4 Hz), 1.97 (2H, ddd, J=24.8, 12.5, 3.9 Hz), 1.83 (2H, d, J=13.2 Hz), 1.34 (12H, s).
단계 5a: 1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드 HCl 염의 합성
Figure pct00116
DMF(8.1 ㎖)/물(0.45 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(400 ㎎, 0.81 mmol)의 용액에 N,N-디메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-카르복스아미드(584 ㎎, 1.6 mmol), AMPHOS(58 ㎎, 0.08 mmol) 및 Na2CO3(95 ㎎, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 1 시간 동안 마이크로파 오븐내에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트/메탄올, 10:0:0 내지 0:10:1)로 정제하여 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[4-(디메틸카르바모일)피페리딘-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트를 얻었다. 이러한 화합물을 메탄올(15 ㎖) 및 에틸 아세테이트 중의 4M HCl(15 ㎖)로 18 시간 동안 실온에서 탈보호시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 고화시키고, 고체를 HPLC로 정제하고, HCl을 분획에 첨가하고, 증발시킨 후, 디에틸 에테르로 고화시켜 표제 화합물(281 ㎎, 50%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.94 (3H, s), 8.52-8.39 (1H, m), 8.43 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.18 (1H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 8.13 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.94 (1H, dd, J=7.4, 1.7 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J=7.4, 6.3 Hz), 3.74-3.64 (2H, m), 3.09 (4H, s), 2.85 (3H, s), 2.69-2.58 (4H, m), 2.28-2.19 (1H, m), 1.95-1.81 (3H, m); LCMS: 587 [M+H].
대안의 합성 방법 단계 1: tert-부틸 (1-{4-[(6-{3-[4-(디메틸카르바모일)피페리딘-1-일]페닐}-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00117
톨루엔/EtOH/포화 NaHCO3(200/200/20 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트(4.1 g, 9.8 mmol)의 용액에 N,N-디메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-카르복스아미드(4.2 g, 12 mmol), Pd(PPh4)3(563 ㎎, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 분리하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트/메탄올, 85:15:1.5)로 정제하여 표제 화합물을 담적색 고체로서 얻었다(5.4 g, 91%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.31 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.77 (3H, d, J=8.0 Hz), 7.67 (1H, dd, J=12.0, 8.0 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.47 (5H, d, J=6.9 Hz), 7.36 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.21 (1H, s), 3.85 (2H, d, J=12.6 Hz), 3.11 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.86 (2H, t, J=11.2 Hz), 2.75-2.66 (1H, m), 2.58-2.51 (3H, m), 2.14-1.95 (3H, m), 1.90-1.79 (3H, m), 1.46-1.20 (9H, br m).
단계 2: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[4-(디메틸카르바모일)피페리딘-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00118
THF/MeOH(150 ㎖, 1:1) 중의 tert-부틸 (1-{4-[(6-{3-[4-(디메틸카르바모일)피페리딘-1-일]페닐}-3-니트로피리딘-2-일)아미노]페닐}시클로부틸)카르바메이트(5.4 g, 8.9 mmol)의 용액에 탄소상 Pd(5% 습식, 1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체(1 atm)하에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 아세트산(30 ㎖) 중에 용해시키고, 2-아미노니코틴알데히드(1.1 g, 9.3 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열하고, 혼합물을 물에 붓고, 수산화나트륨(20 g)으로 중화시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트/메탄올, 10:0:0 내지 0:10:1)로 정제하여 담오렌지색 고체를 얻었다. 고체를 디에틸 에테르(200 ㎖) 중에 슬러리로 만들고, 수집하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다(3.4 g, 62%).
단계 3: 1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드 HCl 염의 합성
Figure pct00119
tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[4-(디메틸카르바모일)피페리딘-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(3.4 g, 4.9 mmol)를 메탄올(15 ㎖) 및 에틸 아세테이트 중의 4M HCl(15 ㎖)로 18 시간 동안 실온에서 탈보호시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 고화시키고, 여과로 수집하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(2.9 g, 100%).
실시예 25: 1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N,N-디에틸피페리딘-4-카르복스아미드의 합성
1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N,N-디에틸피페리딘-4-카르복스아미드는 1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드의 합성에 사용된 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00120
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.89 (3H, s), 8.40 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.16 (1H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (1H, t, J=6.6 Hz), 3.77-3.68 (1H, m), 3.39 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.28 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.69-2.57 (4H, m), 2.51-2.49 (2H, m), 2.27-2.18 (1H, m), 1.89-1.74 (3H, m), 1.17 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz); LCMS: 615 [M+H].
실시예 26: 3-(3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-{3-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)피페리딘-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민의 합성
3-(3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-{3-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)피페리딘-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민은 1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4의 합성에 사용된 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00121
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.91 (3H, s), 8.41 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.17 (1H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.92 (1H, d, J=6.3 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.64-7.40 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J=7.4, 6.3 Hz), 3.75-3.69 (1H, m), 3.62-3.60 (4H, m), 3.49-3.47 (4H, m), 3.10-2.95 (1H, m), 2.69-2.58 (4H, m), 2.28-2.19 (1H, m), 1.92-1.80 (3H, m); LCMS: 629 [M+H].
실시예 27: 1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-카르복스아미드의 합성
1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-카르복스아미드는 1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드의 합성에 사용된 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00122
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.24 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J=5.2, 1.7 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.64 (2H, s), 7.63 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J=7.7, 2.0 Hz), 7.29 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 6.50 (1H, dd, J=7.4, 5.2 Hz), 3.78 (2H, d, J=12.6 Hz), 3.46 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.35 (3H, s), 2.88-2.75 (4H, m), 2.68-2.62 (4H, m), 2.42-2.34 (1H, m), 2.32-2.23 (1H, m), 2.06-1.97 (1H, m); LCMS: 617 [M+H].
실시예 28: 1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N-에틸피페리딘-4-카르복스아미드의 합성
1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N-에틸피페리딘-4-카르복스아미드는 1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드의 합성에 사용된 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00123
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.25 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J=5.7, 1.7 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.71 (1H, s), 7.67 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J=7.4, 1.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.33 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J=8.0, 2.3 Hz), 6.66 (1H, dd, J=7.4, 5.7 Hz), 3.79 (2H, d, J=12.6 Hz), 3.21 (2H, q, J=7.4 Hz), 2.92-2.82 (4H, m), 2.70-2.61 (4H, m), 2.41-2.33 (1H, m), 2.33-2.25 (1H, m), 2.08-1.99 (1H, m), 1.13 (3H, t, J=7.4 Hz); LCMS: 587 [M+H].
실시예 29: 1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드의 합성
1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드는 1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드의 합성에 사용된 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00124
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.94 (2H, s), 8.42 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.18 (1H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 8.13 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.93 (2H, dd, J=8.0, 1.7 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.92 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.75-3.66 (2H, m), 2.67-2.58 (5H, m), 2.61 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.27-2.20 (1H, m), 2.01-1.92 (2H, m), 1.89-1.81 (1H, m); LCMS: 573 [M+H].
실시예 30: N-[1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)피페리딘-4-일]아세트아미드 3염산염의 합성
단계 1: N-{1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-일}아세트아미드의 합성
Figure pct00125
디옥산(3 ㎖) 중의 N-[1-(3-브로모페닐)피페리딘-4-일]아세트아미드(338 ㎎, 1.14 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(347 ㎎, 1.36 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(47 ㎎, 0.0570 mmol) 및 아세트산칼륨(336 ㎎, 3.42 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=100:0→90:10)로 정제하여 목적하는 생성물(397 ㎎, 정량적)을 담갈색 고체로서 얻었다.
500 M Hz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.65 (dt, J=12.6 Hz 및 3.4 Hz, 2H), 2.87 (td, J=12.6 Hz 및 2.3 Hz, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.34 (s, 12H); LCMS: 345 [M+H].
N-[1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)피페리딘-4-일]아세트아미드 3염산염의 합성
Figure pct00126
단계 2: 커플링
(1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트. (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트. DME(2.5 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(50.0 ㎎, 0.101 mmol), N-{1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-일}아세트아미드(53 ㎎, 0.153 mmol), Pd(dppf)2Cl2·DCM(8 ㎎, 0.0102 mmol) 및 2M Na2CO3 aq.(0.056 ㎖, 0.112 mmol)의 혼합물을 마이크로파(1 시간 동안 130℃에 이어서 2 시간 동안 160℃)로 처리하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석한 후, 물(3회), 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20:1×3)로 정제하여 목적하는 생성물(39 ㎎, 57%)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 3: de-Boc
MeOH(0.5 ㎖) 중의 출발 물질(39 ㎎, 0.0580 mmol)을 4N HCl-디옥산(2 ㎖)에 첨가하고, 실온에서 16.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물(39 ㎎, 99%)을 갈색 고체로서 얻었다.
500 M Hz 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.85-8.82 (m, 2H), 8.40-8.36 (m, 1H), 8.34-8.22 (m, 1H), 8.15 (dd, J=6.3 Hz 및 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.61-7.39 (m, 2H), 6.88 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.73-3.63 (m, 5H), 3.52-3.45 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 5H); LCMS: 573 [M+H].
실시예 31: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-[3-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 4염산염의 합성
단계 1: tert-부틸 {1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-일}카르바메이트의 합성
Figure pct00127
디옥산(3 ㎖) 중의 tert-부틸 [1-(3-브로모페닐)피페리딘-4-일]카르바메이트(80 ㎎, 0.225 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(69 ㎎, 0.270 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(9 ㎎, 0.0113 mmol) 및 아세트산칼륨(66 ㎎, 0.675 mmol)의 혼합물을 80℃에서 43 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt=90:10→75:25)로 정제하여 목적하는 생성물(99 ㎎, 정량적)을 담황색 고체로서 얻었다.
500 M Hz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 3H), 2.84 (td, J=12.0, 1.7 Hz, 2H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.53 (s, 12H), 1.44 s(, 9H); LCMS: 403 [M+H].
3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-[3-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 4염산염의 합성
Figure pct00128
단계 2: 커플링
(1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트. DMF(3.5 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(101 ㎎, 0.205 mmol), tert-부틸 {1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-일}카르바메이트(99 ㎎, 0.246 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(15 ㎎, 0.0205 mmol) 및 2M Na2CO3 aq.(0.113 ㎖, 0.226 mmol)의 혼합물을 마이크로파(1 시간 동안 160℃)로 처리하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석한 후, 물(×3), 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(AcOEt 단독×2)로 정제하고, 추가로 분취용 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/AcOEt=5:2×2)로 정제하여 목적하는 생성물(66 ㎎, 51%)을 담황색 오일로서 얻었다.
단계 3: de-Boc
MeOH(1 ㎖) 중의 출발 물질(66 ㎎, 0.105 mmol)을 4N HCl-디옥산(3 ㎖)에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물(59 ㎎, 83%)을 황색 고체로서 얻었다.
500 M Hz 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.85-8.81 (m, 2H), 8.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 4H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H); LCMS: 531 [M+H].
실시예 32: 메틸 [1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 3염산염의 합성
단계 1: 메틸 {1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-일}카르바메이트의 합성
Figure pct00129
디옥산(4 ㎖) 중의 메틸 [1-(3-브로모페닐)피페리딘-4-일]카르바메이트(127 ㎎, 0.406 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(124 ㎎, 0.487 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(17 ㎎, 0.0203 mmol) 및 아세트산칼륨(120 ㎎, 1.22 mmol)의 혼합물을 80℃에서 17.5 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt=75:25→50:50)로 정제하여 목적하는 생성물(102 ㎎, 70%)을 담황색 고체로서 얻었다.
500 M Hz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.48 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.86-5.80 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 5H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.34 (s, 12H); LCMS: 361 [M+H].
메틸 [1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 3염산염의 합성
Figure pct00130
단계 2: 커플링
(1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트. DMF(3 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(70 ㎎, 0.142 mmol), 메틸 {1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-일}카르바메이트(102 ㎎, 0.283 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(10 ㎎, 0.0142 mmol) 및 2M Na2CO3 aq.(0.078 ㎖, 0.156 mmol)의 혼합물을 마이크로파(1 시간 동안 160℃)로 처리하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석한 후, 물(3회), 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(AcOEt 단독×2)로 정제한 후, 분취용 박층 크로마토그래피(AcOEt/MeOH=20:1)로 정제하고, 추가로 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt=50:50→35:65)로 정제하여 목적하는 생성물(38 ㎎, 39%)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: de-Boc
MeOH(0.5 ㎖) 중의 출발 물질(38 ㎎, 0.0552 mmol)을 4N HCl-디옥산(2 ㎖)에 첨가하고, 실온에서 13.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물(36 ㎎, 93%)을 담황색 고체로서 얻었다.
500 M Hz 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.86-8.82 (m, 2H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.16 (dd, J=5.7 Hz 및 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.52-7.31 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.89 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.73-3.65 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 1H), 2.71-2.56 (m, 4H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H); LCMS: 589 [M+H].
실시예 33: N-[1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)피페리딘-4-일]메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00131
CH2Cl2(2 ㎖) 중의 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-[3-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 4염산염(49 ㎎, 0.0731 mmol)의 용액을 트리에틸아민(0.061 ㎖, 0.439 mmol)에 첨가한 후, 염화메탄술포닐(0.006 ㎖, 0.0804 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 0.5N NaOH, 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=5:1)로 정제하여 목적하는 생성물(24 ㎎, 54%)을 담황색 고체로서 얻었다.
500 M Hz 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 3H), 6.43 (dd, J=7.2 Hz 및 3.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J=12.6 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (t, J=12.6 Hz, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 2H); LCMS: 609 [M+H].
실시예 34: N-[1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)피페리딘-4-일]-N-메틸아세트아미드 3염산염의 합성
단계 1: N-[1-(3-브로모페닐)-4-피페리딜]아세트아미드의 합성
Figure pct00132
톨루엔(492 ㎖) 중의 1,3-디브로모벤젠(7.98 ㎖, 49.2 mmol), N-(4-피페리딜)아세트아미드(7.00 g, 49.2 mmol), Pd2(dba)3(2.25 g, 2.46 mmol), (rac)-BINAP(2.30 g, 3.69 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(5.68 g, 59.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 17 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt=50:50 내지 0:100)로 정제하여 목적하는 생성물(11.6 g, 80%)을 담오렌지색 고체로서 얻었다.
500 M Hz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.09 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.04 (1H, t, J=1.7 Hz), 6.95-6.93 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 5.37-5.35 (1H, m), 3.99-3.91 (1H, m), 3.64-3.60 (2H, m), 2.88 (2H, td, J=12.6, 2.3 Hz), 2.06-2.01 (2H, m), 1.99 (3H, s), 1.56-1.48 (2H, m); LCMS: 297, 299 [M+H].
단계 2: N-[1-(3-브로모페닐)피페리딘-4-일]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00133
THF(392 ㎖) 중의 N-[1-(3-브로모페닐)-4-피페리딜]아세트아미드(11.6 g, 39.2 mmol)의 용액을 수소화나트륨(6.84 g, 광유 중의 55%, 157 mmol)에 0℃에서 일부분씩 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 질소하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 요오도메탄(7.32 ㎖, 118 mmol)에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 0℃에서 서서히 종결시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt=80:20→0:100)로 정제하여 목적하는 생성물(12.6 g, 정량적)을 갈색 오일로서 얻었다.
500 M Hz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.13-7.08 (1H, m), 7.06-7.04 (1H, m), 6.99-6.93 (1H, m), 6.86-6.82 (1H, m), 4.70-4.63 (1H, m), 3.79-3.65 (2H, m), 2.90-2.78 (5H, m), 2.17 (1H, s), 2.11 (2H, s), 2.00-1.92 (0.5H, m), 1.82-1.73 (2H, m), 1.71-1.67 (1.5H, m); LCMS: 311, 313 [M+H].
단계 3: N-메틸-N-{1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-일}아세트아미드의 합성
Figure pct00134
디옥산(3 ㎖) 중의 N-[1-(3-브로모페닐)피페리딘-4-일]-N-메틸아세트아미드(68 ㎎, 0.217 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(66 ㎎, 0.260 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(9 ㎎, 0.0109 mmol) 및 아세트산칼륨(64 ㎎, 0.651 mmol)의 혼합물을 80℃에서 13 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt=35:65→0:100)로 정제하여 목적하는 생성물(61 ㎎, 78%)을 백색 고체로서 얻었다.
500 M Hz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.38 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.11 (s, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.34-1.34 (m, 12H); LCMS: 359 [M+H].
N-[1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)피페리딘-4-일]-N-메틸아세트아미드 3염산염의 합성
Figure pct00135
단계 4: 커플링
(1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트. DMF(2.5 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(56 ㎎, 0.113 mmol), N-메틸-N-{1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-일}아세트아미드(61 ㎎, 0.170 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(8 ㎎, 0.0113 mmol) 및 2M Na2CO3 aq.(0.062 ㎖, 0.124 mmol)의 혼합물을 마이크로파(1 시간 동안 160℃)로 처리하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석한 후, 물(×3), 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(AcOEt/MeOH=20:1)로 정제하고, 추가로 분취용 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20:1×2)로 정제하여 목적하는 생성물(14 ㎎, 18%)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 5: de-Boc
MeOH(1 ㎖) 중의 출발 물질(14 ㎎, 0.0204 mmol)을 4N HCl-디옥산(3 ㎖)에 첨가하고, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물(19 ㎎, 정량적)을 담황색 고체로서 얻었다.
500 M Hz 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.86-8.82 (m, 2H), 8.41-8.37 (m, 1H), 8.36-8.23 (m, 2H), 8.27 (dd, J=10.0 Hz 및 5.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.75 (dd, J=8.6 Hz 및 2.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.51-7.36 (m, 2H), 6.88 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.68-2.57 (m, 4H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 2H); LCMS:587 [M+H].
실시예 35: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-[3-(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 4염산염의 합성
단계 1: 4-{1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-일}모르폴린의 합성
Figure pct00136
디옥산(3 ㎖) 중의 4-[1-(3-브로모페닐)피페리딘-4-일]모르폴린(326 ㎎, 1.01 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(306 ㎎, 1.21 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(41 ㎎, 0.0505 mmol) 및 아세트산칼륨(297 ㎎, 3.03 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=100:0→95:5)로 정제하여 목적하는 생성물(444 ㎎, 정량적)을 암갈색 오일로서 얻었다.
500 M Hz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 4H), 2.72 (td, J=12.0 Hz 및 2.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J=4.0 Hz, 4H), 2.35-2.29 (m, 1H), 1.95-1.93 (m, 4H), 1.66 (ddd, J=24.1 Hz 및 12.0 Hz 및 4.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H); LCMS: 373 [M+H].
3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-[3-(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 4염산염의 합성
Figure pct00137
단계 2: 커플링
(1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트. DMF(2.5 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(50 ㎎, 0.102 mmol), 4-{1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-일}모르폴린(114 ㎎, 0.306 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(14 ㎎, 0.0204 mmol) 및 2M Na2CO3 aq.(0.056 ㎖, 0.112 mmol)의 혼합물을 마이크로파(2 시간 동안 160℃)로 처리하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석한 후, 물(×3), 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10:1)로 정제하고, 추가로 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt 단독)로 정제하여 목적하는 생성물(26 ㎎, 36%)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: de-Boc
MeOH(1 ㎖) 중의 출발 물질(26 ㎎, 0.0371 mmol)을 4N HCl-디옥산(3 ㎖)에 첨가하고, 실온에서 67 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물(25 ㎎, 90%)을 황색 고체로서 얻었다.
500 M Hz 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.89-8.82 (m, 2H), 8.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=6.9 Hz 및 1.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.33 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 3H), 2.26-2.19 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.28-1.13 (m, 3H), 0.87-0.77 (m, 2H); LCMS: 601 [M+H].
실시예 36: 8-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 3염산염의 합성
단계 1: 8-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올의 합성
Figure pct00138
디옥산(3 ㎖) 중의 8-(3-브로모페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올(58 ㎎, 0.206 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(63 ㎎, 0.247 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(8 ㎎, 0.0103 mmol) 및 아세트산칼륨(61 ㎎, 0.618 mmol)의 혼합물을 80℃에서 14.5 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAct로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt=85:15→75:25)로 정제하여 목적하는 생성물(37 ㎎, 55%)을 무색 오일로서 얻었다.
8-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 3염산염의 합성
Figure pct00139
단계 2: 커플링
(1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트. DMF(3 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(55 ㎎, 0.112 mmol), 8-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올(37 ㎎, 0.112 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(8 ㎎, 0.0112 mmol) 및 2M Na2CO3 aq.(0.062 ㎖, 0.123 mmol)의 혼합물을 마이크로파(1 시간 동안 160℃)로 처리하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석한 후, 물(×3), 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20:1×2)로 정제하여 목적하는 생성물(8 ㎎, 11%)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: de-Boc
MeOH(0.5 ㎖) 중의 출발 물질(8 ㎎, 0.0122 mmol)을 4N HCl-디옥산(2 ㎖)에 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물(10 ㎎, 정량적)을 황색 고체로서 얻었다.
500 M Hz 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.92-8.87 (2H, m), 8.53-8.43 (m, 1H), 8.38-8.32 (m, 1H), 8.17 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.92 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.37-7.22 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.51-3.45 (m, 4H), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 1H); LCMS: 558 [M+H].
실시예 37: N-[1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)피페리딘-4-일]-2-메톡시아세트아미드 3염산염의 합성
단계 1: 2-메톡시-N-{1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-일}아세트아미드의 합성
Figure pct00140
디옥산(3 ㎖) 중의 N-[1-(3-브로모페닐)피페리딘-4-일]-2-메톡시아세트아미드(66 ㎎, 0.202 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(61 ㎎, 0.242 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(8 ㎎, 0.0101 mmol) 및 아세트산칼륨(59 ㎎, 0.606 mmol)의 혼합물을 80℃에서 15.5 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt=25:75→0:100)로 정제하여 목적하는 생성물(61 ㎎, 81%)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: 375 [M+H].
N-[1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)피페리딘-4-일]-2-메톡시아세트아미드 3염산염의 합성
Figure pct00141
단계 2: 커플링
(1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트. DMF(3 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(53 ㎎, 0.109 mmol), 2-메톡시-N-{1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-4-일}아세트아미드(61 ㎎, 0.163 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(8 ㎎, 0.0109 mmol) 및 2M Na2CO3 aq.(0.065 ㎖, 0.131 mmol)의 혼합물을 마이크로파(1 시간 동안 160℃)로 처리하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석한 후, 물(×3), 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(AcOEt 단독×2)로 정제한 후, 분취용 박층 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20:1×2)로 처리하여 목적하는 생성물(17 ㎎, 22%)을 담황색 고체로서 얻었다.
단계 3: de-Boc
MeOH(1 ㎖) 중의 출발 물질(17 ㎎, 0.0242 mmol)을 4N HCl-디옥산(2 ㎖)에 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물(18 ㎎, 정량적)을 담황색 고체로서 얻었다.
500 M Hz 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.80-8.77 (m, 2H), 8.36 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=6.3, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.43-7.33 (m, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.78-3.69 (m, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.04-2.79 (m, 2H), 2.68-2.56 (m, 4H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H); LCMS: 603 [M+H].
실시예 38: 3-(3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-{3-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 3염산염의 합성
Figure pct00142
단계 1: 시스-4-(3-브로모페닐)-2,6-디메틸모르폴린
톨루엔 중의 1,3-디브로모벤젠(242 ㎕, 2.00 mmol), 시스-2,6-디메틸모르폴린(248 ㎕, 2.00 mmol), Pd2(dba)3(45.8 ㎎, 0.0500 mmol), rac-BINAP(96.3 ㎎, 0.150 mmol) 및 NaOtBu(231 ㎎, 2.40 mmol)의 혼합물을 80℃에서 11 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산=98:2→97:3)로 정제하여 목적하는 생성물(356 ㎎, 65.8%)을 담황색 오일로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.11 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.81 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.84-3.71 (m, 2H), 3.49-3.36 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 6H).
Figure pct00143
단계 2: 시스-2,6-디메틸-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]모르폴린
디옥산(5 ㎖) 중의 시스-4-(3-브로모페닐)-2,6-디메틸모르폴린(356 ㎎, 1.32 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(368 ㎎, 1.45 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(215 ㎎, 0.263 mmol) 및 아세트산칼륨(400 ㎎, 3.95 mmol)의 혼합물을 80℃에서 11 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산=95:5→90:10)로 정제하여 목적하는 생성물(312 ㎎, 74.7%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
500 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.25 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 2.42 (dd, J=12.0 Hz 및 10.3 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 6H).
Figure pct00144
단계 3: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트
DME(2 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(50.0 ㎎, 0.101 mmol), 시스-2,6-디메틸-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]모르폴린(58.5 ㎎, 0.153 mmol), Pd(dppf)2Cl2·DCM(8.32 ㎎, 0.0102 mmol) 및 2M NaOH aq.(0.150 ㎖, 0.310)의 혼합물을 80℃에서 10 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/EtOAc=2:1→1:1→1:2)로 정제하여 목적하는 생성물(29.0 ㎎, 44.1%)을 담황색 발포물로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66-7.49 (m, 4H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.93 (dd, J=7.9 Hz 및 2.3 Hz, 1H), 6.73-6.55 (m, 2H), 6.34 (dd, J=7.7 Hz 및 5.0 Hz, 1H), 5.23 (br s, 1H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 2H), 2.69-2.33 (m, 6H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 1H), 1.40 (br s, 9H), 1.28 (d, J=5.9 Hz, 6H).
Figure pct00145
단계 4: 3-(3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-{3-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 3염산염
tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(29.0 ㎎, 0.0449 mmol)를 DCM(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 4M HCl/디옥산(1 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 에테르로 고화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 세정하여 목적하는 생성물(27.9 ㎎, 94.7%)을 담황색 고체로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.82 (br s, 2H), 8.35 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.65 (br s, 1H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 4H), 2.71-2.53 (m, 4H), 2.39-2.16 (m, 3H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 6H); LCMS: 546 [M+H].
실시예 39: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 3염산염의 합성
Figure pct00146
단계 1: 4-(3-브로모페닐)티오모르폴린 1,1-디옥시드
톨루엔 중의 1,3-디브로모벤젠(242 ㎕, 2.00 mmol), 티오모르폴린 1,1-디옥시드(270 ㎎, 2.00 mmol), Pd2(dba)3(45.8 ㎎, 0.0500 mmol), rac-BINAP(96.3 ㎎, 0.150 mmol) 및 NaOtBu(231 ㎎, 2.40 mmol)의 혼합물을 80℃에서 11 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산=90:10→80:20→75:25)로 정제하여 목적하는 생성물(281 ㎎, 48.4%)을 담황색 고체로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 3.95-3.76 (m, 4H), 3.20-3.02 (m, 4H).
Figure pct00147
단계 2: 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]티오모르폴린 1,1-디옥시드
디옥산(5 ㎖) 중의 4-(3-브로모페닐)티오모르폴린 1,1-디옥시드(281 ㎎, 0.968 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(270 ㎎, 1.06 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(158 ㎎, 0.194 mmol) 및 아세트산칼륨(294 ㎎, 2.90 mmol)의 혼합물을 80℃에서 11 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산=90:10→85:15→80:20→17:25)로 정제하여 목적하는 생성물(247 ㎎, 75.7%)을 백색 고체로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 4H), 3.18-3.05 (m, 4H), 1.34 (s, 12H).
Figure pct00148
단계 3: tert-부틸 [1-(4-{2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)시클로부틸]카르바메이트
DME(2 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(50.0 ㎎, 0.101 mmol), 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]티오모르폴린 1,1-디옥시드(51.5 ㎎, 0.153 mmol), Pd(dppf)2Cl2·DCM(8.32 ㎎, 0.0102 mmol) 및 2M NaOH aq.(0.150 ㎖, 0.310)의 혼합물을 80℃에서 10 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/EtOAc=2:1→1:1→1:2)로 정제하여 목적하는 생성물(38.4 ㎎, 56.6%)을 담황색 발포물로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18-8.01 (m, 2H), 7.82-7.71 (m, 1H), 7.70-7.50 (m, 4H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.20-7.09 (m, 1H), 6.99-6.88 (m, 1H), 6.77-6.60 (m, 2H), 6.43-6.29 (m, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.00-3.83 (m, 4H), 3.21-3.05 (m, 4H), 2.70-2.34 (m, 4H), 2.26-2.11 (m, 1H), 2.06-1.82 (m, 1H), 1.41 (br s, 9H).
Figure pct00149
단계 4: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 3염산염
tert-부틸 [1-(4-{2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)시클로부틸]카르바메이트(29.0 ㎎, 0.0449 mmol)를 DCM(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 4M HCl/디옥산(1 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 에테르로 고화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 세정하여 목적하는 생성물(33.2 ㎎, 85.1%)을 담황색 고체로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.85 (br s, 2H), 8.35 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=6.0 Hz 및 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85-7.72 (m, 3H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.2 Hz 및 2.3 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.21-3.13 (m, 4H), 2.71-2.56 (m, 4H), 2.29-2.17 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H); LCMS [M+H]: 566.
실시예 40: [(2R)-4-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)모르폴린-2-일]메탄올 3염산염의 합성
Figure pct00150
단계 1: (2R)-2-[(벤질옥시)메틸]-4-(3-브로모페닐)모르폴린
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.26 (m, 5H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.81 (dd, J=8.5 Hz 및 2.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.78 (td, J=11.4 Hz 및 2.7 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=10.1 Hz 및 5.5 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=10.1 Hz 및 5.0 Hz, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 2.87 (td, J=11.8 Hz 및 3.5 Hz, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H).
Figure pct00151
단계 2: (2R)-2-[(벤질옥시)메틸]-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]모르폴린
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.25 (m, 8H), 7.05-6.99 (m, 1H), 4.63 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.81 (td, J=11.6 Hz 및 2.6 Hz, 1H), 3.63-3.51 (m, 3H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.87 (td, J=11.7 Hz 및 3.4 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=11.7, 10.5 Hz, 1H), 1.34 (s, 12H).
Figure pct00152
단계 3: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-(3-{(2R)-2-[(벤질옥시)메틸]모르폴린-4-일}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트
DME(2 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(50.0 ㎎, 0.101 mmol), (2R)-2-[(벤질옥시)메틸]-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]모르폴린(83.4 ㎎, 0.204 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(7.21 ㎎, 0.0102 mmol) 및 2M NaOH aq.(0.150 ㎖, 0.310)의 혼합물을 160℃에서 2 시간 동안 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH=98:2) 및 PTLC(CHCl3/MeOH=9:1)로 정제하여 목적하는 생성물(31.5 ㎎, 41.9%)을 담황색 발포물로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=5.0 Hz 및 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 4H), 7.45-7.25 (m, 8H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.93 (dd, J=7.9 Hz 및 2.0 Hz, 1H), 6.65 (br s, 2H), 6.35 (dd, J=7.7 Hz 및 4.5 Hz, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.63 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.84 (td, J=11.4 Hz 및 2.6 Hz, 1H), 3.66-3.42 (m, 4H), 3.01-2.83 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.63-2.26 (m, 4H), 2.23-2.09 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 1H), 1.40 (br s, 9H); LCMS [M+H]: 738.
Figure pct00153
단계 4: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트
10% Pd/C(30 ㎎)를 MeOH(2 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-(3-{(2R)-2-[(벤질옥시)메틸]모르폴린-4-일}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(31.5 ㎎, 0.0427 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 그리고 50℃에서 7.5 시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의하여 제거하고, MeOH로 세정하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 PTLC(CHCl3/MeOH=9:1)로 정제하여 목적하는 화합물(5.2 ㎎, 18.8%)을 담황색 고체로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.94 (dd, J=8.5 Hz 및 2.5 Hz, 1H), 6.68 (br s, 2H), 6.37 (dd, J=7.8 Hz 및 5.0 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.90-3.69 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.72 (dd, J=11.4 Hz 및 10.5 Hz, 1H), 2.67-2.29 (m, 4H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.06-1.58 (m, 2H), 1.40 (br s, 9H); LCMS [M+H]: 648.
Figure pct00154
단계 5: [(2R)-4-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)모르폴린-2-일]메탄올 3염산염
tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(5.20 ㎎, 0.00803 mmol)를 DCM(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 4M HCl/디옥산(1 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 에테르로 고화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 세정하여 목적하는 생성물(4.36 ㎎, 82.7%)을 황색 고체로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ: 8.63-8.51 (m, 1H), 8.38 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.27-8.12 (m, 2H), 8.04 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.95-7.63 (m, 7H), 6.92-6.82 (m, 1H), 4.36-4.12 (m, 3H), 3.84-3.54 (m, 6H), 2.96-2.83 (m, 2H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.42-2.23 (m, 1H), 2.14-1.97 (m, 1H); LCMS [M+H]: 548.
실시예 41: [(2S)-4-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)모르폴린-2-일]메탄올 3염산염의 합성
Figure pct00155
단계 1: (2S)-2-[(벤질옥시)메틸]-4-(3-브로모페닐)모르폴린
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.26 (m, 5H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.81 (dd, J=8.2 Hz 및 1.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.78 (td, J=11.7 Hz 및 2.7 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=10.1 Hz 및 5.5 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=10.1 Hz 및 5.0 Hz, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.86 (td, J=11.8 Hz 및 3.4 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=11.8 Hz 및 10.5 Hz, 1H).
Figure pct00156
단계 2: (2S)-2-[(벤질옥시)메틸]-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]모르폴린
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.25 (m, 8H), 7.05-6.99 (m, 1H), 4.63 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.81 (td, J=11.4 Hz 및 2.7 Hz, 1H), 3.64-3.51 (m, 3H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.87 (td, J=11.7 Hz 및 3.4 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=11.7 Hz 및 10.5 Hz, 1H), 1.34 (s, 12H).
Figure pct00157
단계 3: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-(3-{(2S)-2-[(벤질옥시)메틸]모르폴린-4-일}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트
DME(2 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(50.0 ㎎, 0.101 mmol), (2S)-2-[(벤질옥시)메틸]-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]모르폴린(82.4 ㎎, 0.204 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(7.21 ㎎, 0.0102 mmol) 및 2M NaOH aq.(0.150 ㎖, 0.310)의 혼합물을 160℃에서 2 시간 동안 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH=98:2) 및 PTLC(CHCl3/MeOH=9:1)로 정제하여 목적하는 생성물(36.0 ㎎, 47.9%)을 담황색 발포물로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=4.8 Hz 및 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 8H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.93 (dd, J=7.9 Hz 및 2.0 Hz, 1H), 6.65 (br s, 2H), 6.35 (dd, J=7.9 Hz 및 4.8 Hz, 1H), 5.24 (br s, 1H), 4.64 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.84 (td, J=11.4 Hz 및 2.6 Hz, 1H), 3.66-3.42 (m, 4H), 3.01-2.82 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.63-2.26 (m, 4H), 2.22-2.08 (m, 1H), 2.05-1.74 (m, 1H), 1.40 (br s, 9H); LCMS [M+H]: 738.
Figure pct00158
단계 4: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트
10% Pd/C(30 ㎎)를 MeOH(2 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-(3-{(2S)-2-[(벤질옥시)메틸]모르폴린-4-일}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(36.0 ㎎, 0.0488 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 및 50℃에서 7.5 시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의하여 제거하고, MeOH로 세정하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 PTLC(CHCl3/MeOH=9:1)로 정제하여 목적하는 화합물(4.6 ㎎, 14.6%)을 담황색 고체로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.94 (dd, J=8.0 Hz 및 2.5 Hz, 1H), 6.67 (br s, 2H), 6.37 (dd, J=7.6 Hz 및 4.8 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.90-3.69 (m, 4H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.72 (dd, J=11.4 Hz 및 10.5 Hz, 1H), 2.66-2.30 (m, 4H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.05-1.55 (m, 2H), 1.40 (br s, 9H); LCMS [M+H]: 648.
Figure pct00159
단계 5: [(2S)-4-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)모르폴린-2-일]메탄올 3염산염
tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(4.60 ㎎, 0.00710 mmol)를 DCM(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 4M HCl/디옥산(1 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 에테르로 고화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 세정하여 목적하는 생성물(3.42 ㎎, 73.3%)을 담황색 고체로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ: 8.58-8.48 (m, 1H), 8.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.25-8.12 (m, 2H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.92-7.64 (m, 7H), 6.91-6.82 (m, 1H), 4.32-4.12 (m, 3H), 3.81-3.52 (m, 6H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 1H), 2.14-1.97 (m, 1H); LCMS [M+H]: 548.
실시예 42: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-[3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 3염산염의 합성
Figure pct00160
단계 1: 3-(3-브로모페닐)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄
톨루엔 중의 1,3-디브로모벤젠(242 ㎕, 2.00 mmol), 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄(226 ㎎, 2.00 mmol), Pd2(dba)3(45.8 ㎎, 0.0500 mmol), rac-BINAP(96.3 ㎎, 0.150 mmol) 및 NaOtBu(231 ㎎, 2.40 mmol)의 혼합물을 80℃에서 13 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산=9:1)로 정제하여 목적하는 생성물(361 ㎎, 67.3%)을 무색 오일로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.09 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.74-6.68 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.01 (dd, J=11.7 Hz 및 2.5 Hz, 2H), 2.03-1.86 (m, 4H); LCMS [M+H]: 268.
Figure pct00161
단계 2: 3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄
디옥산(10 ㎖) 중의 3-(3-브로모페닐)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄(361 ㎎, 1.35 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(376 ㎎, 1.48 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(220 ㎎, 0.269 mmol) 및 아세트산칼륨(409 ㎎, 4.04 mmol)의 혼합물을 80℃에서 14 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산=95:5→90:10→80:20)로 정제하여 목적하는 생성물(375 ㎎, 88.3%)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.30-7.23 (m, 3H), 6.94-6.87 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 2H), 3.39 (d, J=11.3 Hz, 2H), 3.01 (dd, J=11.3 Hz 및 2.3 Hz, 2H), 2.00-1.89 (m, 4H), 1.33 (s, 12H); LCMS [M+H]: 316
Figure pct00162
단계 3: tert-부틸 [1-(4-{2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-[3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)시클로부틸]카르바메이트
DMF(2 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(50.0 ㎎, 0.101 mmol), 3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄(64.2 ㎎, 0.204 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(7.21 ㎎, 0.0102 mmol) 및 2M NaOH aq.(0.150 ㎖, 0.310)의 혼합물을 160℃에서 2 시간 동안 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(5×) 및 염수로 세정하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산=1:4→1:2→1:1→2:1→EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물(62.1 ㎎, 94.7%)을 오렌지색 발포체로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=4.8 Hz 및 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 1H), 6.83 (dd, J=8.2 Hz 및 2.3 Hz, 1H), 6.61 (br s, 2H), 6.35 (dd, J=7.8 Hz 및 4.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 3.39 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.06 (dd, J=11.4 Hz 및 2.3 Hz, 2H), 2.75-2.29 (m, 4H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 5H), 1.40 (br s, 9H); LCMS [M+H]: 644.
Figure pct00163
단계 4: 3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-[3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 3염산염
tert-부틸 [1-(4-{2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-[3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)시클로부틸]카르바메이트(62.1 ㎎, 0.0965 mmol)를 DCM(1 ㎖)-MeOH(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 4M HCl/디옥산(1 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1.25 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 에테르로 고화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 세정하여 목적하는 생성물(54.8 ㎎, 87.0%)을 황색 고체로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.90 (br s, 2H), 8.34 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=6.2 Hz 및 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=7.6 Hz 및 1.6 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 4.50-4.43 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 4H), 2.31-2.15 (m, 1H), 1.98-1.69 (m, 5H); LCMS [M+H]: 544.
실시예 43: 4-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N,N-디메틸모르폴린-2-카르복스아미드 3염산염의 합성
Figure pct00164
단계 1: 4-벤질-N,N-디메틸모르폴린-2-카르복스아미드
염화옥살릴(372 ㎕, 4.27 mmol)을 DCE(20 ㎖) 중의 4-벤질모르폴린-2-카르복실산 염산염(1.00 g, 3.88 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(15.0 ㎕, 0.194 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각후, Me2NH(THF 중의 2M 용액, 9.70 ㎖, 19.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물(803 ㎎, 83.4%)을 갈색 오일로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.21 (m, 5H), 4.28 (dd, J=10.3 Hz 및 2.5 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.71 (td, J=11.3 Hz 및 2.4 Hz, 1H), 3.58 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.54 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.27 (td, J=11.4 Hz 및 3.2 Hz, 1H); LCMS [M+H]: 249.
Figure pct00165
단계 2: N,N-디메틸모르폴린-2-카르복스아미드
EtOH(20 ㎖) 중의 4-벤질-N,N-디메틸모르폴린-2-카르복스아미드(803 ㎎, 3.23 mmol), 포름산암모늄(2.15 g, 32.3 mmol) 및 10% Pd/C(400 ㎎)의 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 촉매를 여과로 제거하고, EtOH로 세정하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시키고, 잔류물을 EtOH(20 ㎖) 중에 용해시켰다. 포름산암모늄(2.15 g, 32.3 mmol) 및 10% Pd/C(400 ㎎)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 촉매를 여과로 제거하고, EtOH로 세정하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켜 목적하는 생성물(506 ㎎, 98.9%)을 무색 오일로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 4.44-4.37 (m, 1H), 3.93 (td, J=7.6 Hz 및 3.8 Hz, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.19-3.14 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.96 (s, 3H); LCMS [M+H]: 159.
Figure pct00166
단계 3: 4-(3-브로모페닐)-N,N-디메틸모르폴린-2-카르복스아미드
톨루엔(8 ㎖) 중의 1,3-디브로모벤젠(387 ㎕, 3.20 mmol), N,N-디메틸모르폴린-2-카르복스아미드(506 ㎎, 3.20 mmol), Pd2(dba)3(73.3 ㎎, 0.0800 mmol), rac-BINAP(154 ㎎, 0.240 mmol) 및 NaOtBu(369 ㎎, 3.84 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산=95:5→90:10→80:20→67:33→50:50)로 정제하여 목적하는 생성물(424 ㎎, 42.3%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 4.33 (dd, J=10.1 Hz 및 2.7 Hz, 1H), 4.07 (ddd, J=11.4 Hz, 3.2 Hz 및 1.8 Hz, 1H), 3.80 (td, J=11.3 Hz 및 2.9 Hz, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.12 (dd, J=12.4 Hz 및 10.1 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.95 (td, J=11.9 Hz 및 3.5 Hz, 1H); LCMS [M+H]: 313.
Figure pct00167
단계 4: N,N-디메틸-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]모르폴린-2-카르복스아미드
디옥산(10 ㎖) 중의 4-(3-브로모페닐)-N,N-디메틸 모르폴린-2-카르복스아미드(424 ㎎, 1.35 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(378 ㎎, 1.49 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(221 ㎎, 0.271 mmol) 및 아세트산칼륨(411 ㎎, 4.06 mmol)의 혼합물을 80℃에서 11.5 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 합한 여과액 및 세정액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산=90:10→33:67→50:50)로 정제하여 목적하는 생성물(309 ㎎, 63.4%)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.38 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 4.36 (dd, J=10.2 Hz 및 2.5 Hz, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.82 (td, J=11.6 Hz 및 2.6 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (dd, J=12.2 Hz 및 10.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.94 (td, J=12.2 Hz 및 3.2 Hz, 1H), 1.33 (s, 12H); LCMS [M+H]: 361.
Figure pct00168
단계 5: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[2-(디메틸카르바모일)모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트
DMF(2 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(50.0 ㎎, 0.101 mmol), N,N-디메틸-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]모르폴린-2-카르복스아미드(73.4 ㎎, 0.204 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(7.21 ㎎, 0.0102 mmol) 및 2M NaOH aq.(0.150 ㎖, 0.310)의 혼합물을 160℃에서 2 시간 동안 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(5×)로 세정하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/EtOAc=1:1→1:2→EtOAc)로 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 에테르 중에서 슬러리로 만들고, 여과로 수집하였다. 고체를 에테르로 세정한 후 목적하는 생성물(25.6 ㎎, 36.5%)을 담황색 고체로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.98 (dd, J=8.0 Hz 및 2.1 Hz, 1H), 6.64 (br s, 2H), 6.37 (dd, J=7.6 Hz 및 4.8 Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 4.38 (dd, J=10.1 Hz 및 2.3 Hz, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.86 (td, J=11.4 Hz 및 2.7 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.03-2.93 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.76-2.32 (m, 4H), 2.24-2.08 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.39 (br s, 9H); LCMS [M+H]: 689.
Figure pct00169
단계 6: 4-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N,N-디메틸모르폴린-2-카르복스아미드 3염산염
tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[2-(디메틸카르바모일)모르폴린-4-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(25.6 ㎎, 0.0372 mmol)를 DCM(1 ㎖)-MeOH(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 4M HCl/디옥산(1 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 에테르로 고화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 세정하여 목적하는 생성물(25.6 ㎎, 98.6%)을 황색 고체로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.81 (br s, 2H), 8.35 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.80-7.66 (m, 5H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 4.42 (dd, J=10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.86-3.21 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.72-2.56 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H); LCMS [M+H]: 589.
실시예 44: 2-[(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)아미노]에탄올 3염산염의 합성
Figure pct00170
단계 1: 2-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아미노}에탄올
톨루엔(2 ㎖) 중의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(219 ㎎, 1.00 mmol), 2-브로모에탄올(82.7 ㎕, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(261 ㎕, 1.50 mmol)의 혼합물을 22 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산=2:1→1:1)로 정제하여 목적하는 생성물(76.3 ㎎, 29.0%)을 무색 오일로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.23-7.16 (m, 2H), 7.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 3.79 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.30 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.19 (br s, 1H), 1.33 (s, 12H); LCMS [M+H]: 264.
Figure pct00171
단계 2: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트
DMF(2 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(70.0 ㎎, 0.143 mmol), 2-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아미노}에탄올(75.0 ㎎, 0.285 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(10.1 ㎎, 0.0143 mmol) 및 2M NaOH aq.(0.430 ㎖, 0.214)의 혼합물을 160℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(3×) 및 염수로 세정하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/EtOAc=1:1→1:2→EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물(73.0 ㎎, 86.5%)을 황색 고체로서 얻었다.
500 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.43-7.06 (m, 5H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76-6.56 (m, 3H), 6.34 (dd, J=7.7 Hz 및 4.9 Hz, 1H), 5.59-5.16 (m, 1H), 3.83 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.67-2.08 (m, 6H), 1.99-1.84 (m, 1H), 1.64-1.03 (m, 9H); LCMS [M+H]: 592.
Figure pct00172
단계 3: 2-[(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)아미노]에탄올 3염산염
tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트(73.0 ㎎, 0.123 mmol)를 DCM(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 4M HCl/디옥산(1 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 에테르로 고화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 세정하여 목적하는 생성물(61.2 ㎎, 82.6%)을 황색 고체로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.83 (br s, 2H), 8.35 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=6.2 Hz 및 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.52-7.32 (m, 2H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.92-6.75 (m, 1H), 6.87 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.61 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.74-2.53 (m, 4H), 2.29-2.17 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H); LCMS [M+H]: 492.
실시예 45: 1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-카르복스아미드 3염산염의 합성
Figure pct00173
단계 1: 1-(3-브로모페닐)피롤리딘-3-카르복실산
1M NaOH aq.(2 ㎖)를 THF-MeOH(1 ㎖-1 ㎖) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 1M NaOH aq.로 희석하고, 에테르로 세정하였다. 수성층을 1M HCl aq.로 산성으로 만들고, DCM(3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물(293 ㎎, 83.9%)을 황색 고체로서 얻었다.
500 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.05 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.67 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.34-3.18 (m, 2H), 2.37-2.22 (m, 2H); LCMS: 272 [M+H].
Figure pct00174
단계 2: 1-(3-브로모페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-카르복스아미드
염화옥살릴(104 ㎕, 1.19 mmol)을 DCE(5 ㎖) 중의 1-(3-브로모페닐)피롤리딘-3-카르복실산(293 ㎎, 1.08 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(8.4 ㎕, 0.108 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 톨루엔과 함께 동시증발시켰다. 잔류물을 THF(5 ㎖)로 희석하고, Me2NH(2M/THF, 2.71 ㎖, 5.42 mmol)를 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 혼합한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산=9:1→4:1→2:1)로 정제하여 목적하는 생성물(168 ㎎, 48.0%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) 6: 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.05 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.68 (t, J=2.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=7.9, 2.3 Hz, 1H), 3.56-3.28 (m, 5H), 3.12 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.38-2.16 (m, 2H); LCMS: 297 [M+H].
Figure pct00175
단계 3: N,N-디메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘-3-카르복스아미드
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.72-6.63 (m, 1H), 3.60 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.33 (s, 12H); LCMS: 345 [M+H].
Figure pct00176
단계 4: tert-부틸 (1-{4-[2-(2-아미노피리딘-3-일)-5-{3-[3-(디메틸카르바모일)피롤리딘-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}시클로부틸)카르바메이트
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.12-8.01 (m, 1H), 8.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 1H), 6.64 (br s, 2H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.40-6.31 (m, 1H), 5.37 (br s, 1H), 3.66-3.33 (m, 5H), 3.14 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.71-2.09 (m, 7H), 2.01-1.72 (m, 1H), 1.39 (br s, 9H); LCMS: 673 [M+H].
Figure pct00177
단계 5: 1-(3-{3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-2-(2-아미노피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-카르복스아미드 3염산염
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.83 (br s, 2H), 8.33 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=6.2, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.32-7.19 (m, 3H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 3.60-3.28 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.72-2.54 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H); LCMS: 573 [M+H].
실시예 46: 3-(3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-{3-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 염산염의 합성
단계 1: 1-(메틸술포닐)-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진의 합성
Figure pct00178
1-(메틸술포닐)-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진은 H(단계 1 및 2)의 절차에 의하여 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.36 (2H, m), 7.30 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.04 (1H, ddd, J=7.8, 2.8, 1.4 Hz), 3.41-3.35 (4H, m), 3.34-3.28 (4H, m), 2.83 (3H, s), 1.34 (12H, s). LCMS: 367 [M+H].
단계 2: 3-(3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-{3-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 염산염의 합성
3-(3-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-5-{3-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 염산염은 G 및 B의 절차에 의하여 합성하였다.
Figure pct00179
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.01-8.84 (m, 3H), 8.54-8.32 (m, 2H), 8.16 (dd, 1H, J=6.2, 1.6 Hz), 8.09 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.90 (dd, 1H, J=7.6, 1.6 Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.54 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.35 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.07 (dd, 1H, J=8.0, 2.3 Hz), 6.90 (dd, 1H, J=7.6, 6.2 Hz), 3.36-3.26 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.70-2.57 (m, 4H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H). LCMS: 595 [M+H].
실시예 47: 불활성 Akt 알파 스크린 분석법:
GSK3 유도성의 비오틴화된 펩티드 기질, 크로스타이드(비오틴-GRPRTSSFAEG) 및 알파스크린™(앰플리파이드 루머네슨트 프락시미티 호모지니어스 어세이(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)) 기법을 사용하여 AKT1 활성을 분석하였다. 활성 키나제 PDK1 및 MAPKAPK2, 지질 소포체 및 ATP를 첨가하여 AKT1을 활성화시켰다. 펩티드 인산화 정도는 포스포-AKT 기질 항체 및 프로테인 A에 공액된 어셉터 비드 및 펩티드 상의 비오틴에 결합되는 스트렙타비딘에 공액된 도너 비드를 사용하여 측정하였다. 도너 비드가 여기됨에 따라 주변 산소는 여기된 일중항 산소로 전환되었고, 이는 어셉터 비드에 인접하면 어셉터 비드와 반응하여 신호를 증폭시켰다.
테스트 억제제 및 대조군((S)-1-((5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-3-페닐프로판-2-아민, 1-(1-(4-(7-페닐-1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-6-일)벤질)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 및 8-(4-(1-아미노시클로부틸)페닐)-9-페닐-[1,2,4]트리아졸로[3,4-f][1,6]나프티리딘-3(2H)-온)을 10% DMSO 중에서 원하는 최종 농도의 10배 농도로 제조하고, 반응 평판(코닝 96웰 절반 면이 완전 백색인 비결합형 표면 평판)의 각 웰에 2.5 ㎕의 부피로 첨가하였다. 전장의 불활성 AKT1을 분석용 완충액(50 mM 트리스, pH 8.0, 0.02 ㎎/mL BSA, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 10% 글리세롤, 0.2 mM Na3VO4, 1 mM DTT, 0.1 mM β-글리세로포스페이트 및 0.2 mM NaF) 중에 희석시키고, 25 ㎕ 반응물 중의 최종 농도가 8 nM(Akt1)이 되도록 17.5 ㎕ 부피로 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 사전 배양시킨 후, 60 nM 비오틴화된 크로스타이드, 0.1 nM PDK1, 0.7 nM MK2, 5.5 μM DOPS, 5.5 μM DOPC, 0.5 μM PtdIns(3,4,5)P3 및 50 μM ATP의 최종 농도에 대하여 비오틴화된 크로스타이드, PDK1, MAPKAPK2, DOPS/DOPC, PtdIns(3,4,5)P3 및 ATP를 함유하는 분석용 완충액 중에 희석된 활성화 혼합물 5 ㎕를 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 평판을 실온에서 30분 동안 배양시킨 후, 최종 희석율 1:350로 10 mM EDTA, 500 ng/웰의 알파스크린™ 스트렙트아비딘 도너 비드 및 프로테인 A 어셉터 비드 모두 및 포스포-AKT 기질 항체의 최종 농도에 대하여 EDTA, 알파스크린™ 스트렙트아비딘 도너 및 프로테인 A 어셉터 비드 및 포스포-AKT 기질 항체를 함유하는 분석 완충액 중에서 제조된 10 ㎕ 종결/검출 혼합물을 첨가하여 암실에서 종결시켰다. 분석용 평판을 암실내에서 실온에서 90 분 동안 배양하고, 퍼킨 엘머 인비전 멀티라벨 플레이트 판독기(Perkin Elmer Envision Multilabel plate reader)(여기 파장: 640 ㎚, 방출 파장: 570 ㎚)로 평판을 판독하였다.
반응:
10% DMSO 중 2.5 ㎕ 10X Akt 억제제
17.5 ㎕ 불활성 Akt 또는 완충액(공시험)
실온에서 20분 동안 사전 배양
5 ㎕, 반응 믹스 (5X ATP, 5X 기질, 5X PDK1, 5X MK2 및 5X 지질 소포체 혼합물)
실온에서 30분 동안 배양
10 ㎕ 검출용 완충액
실온에서 90분 동안 배양
검출(여기: 640 ㎚, 방출: 570 ㎚)
인비전 기구 설정:
기구: 퍼킨 엘머 인비전
플레이트: 96웰
프로그램명:
여기: 엑스 탑(Ex Top)
미러: 일반 이중-슬롯 2
여기 필터: CFP430 Ex. 슬롯 2
방출 필터: 방출 579 - Em 슬롯 2
2차 방출 필터: 없음
측정 높이(㎜): 3.8
여기광(%): 1
검출기 게인: 1
2차 검출기 게인: 0
# 플래쉬: 10
# 플래쉬/AD: 1
참조 신호: 383722
AD 게인: 4
참조 여기(%): 100
실시예 48: MTS 분석법
세포 증식 분석. MTS 분석법에 의하여 세포 생존을 측정하였다. 간략하게, 세포를 웰당 2,000-10,000개의 세포로 96웰 평판에 파종하고, 완전 성장 배지 중에서 24 시간 동안 배양한 후, 72시간 동안 각종 약물 및 약물 병용으로 처리하였다. MTS를 첨가하고, 4시간 동안 배양한 후, 570 ㎚에서 마이크로평판 판독기를 사용하여 세포 생육성에 대하여 평가하였다. 무처치 대조군에 대하여 데이터를 정규화하고, 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)을 사용하여 분석하였다.
실시예 49: 열 이동 분석
결합 분석. 단백질-리간드 결합은 단백질 3차 구조의 리간드-유도된 안정화에 기초하는 열 이동 분석으로 확인하였다. 리간드-Akt1 착물의 열 안정성은 착물을 세트 온도 구배로 처리하고, Akt1-리간드 착물의 용융 온도를 단백질 단독의 용융 온도와 비교하여 평가하였다. 단백 비폴딩은 환경에 민감한 형광 염료인 1-아닐리노나프탈렌-8-술폰산(ANS)의 형광 판독에 의하여 모니터하였다. 결합 완충액(25 mM 트리스-HCl(pH. 7.5), 100 mM NaCl, 10% 글리세롤 및 5 mM DTT) 중의 15 μM 화합물, 200 ng/㎖ 전장 불활성 Akt1, 200 μM ANS를 포함하는 단백질-리간드 혼합물을 PCR 평판에서 생성하였다. PCR 평판을 RT-PCR 기기에 넣고, 1℃/30 sec 가열 속도로 20 sec의 체류 시간으로 27℃로부터 80℃로 증가시켜 온도 구배를 실시하였다. ANS 형광에서의 변화는 475 ㎚/525 ㎚ 여기/방출의 필터 세트를 사용하여 측정하였다. 25℃에서의 리간드 친화도 변수(Kd)는 일정한 리간드 결합 엔탈피
Figure pct00180
H=-15 kcal/mol을 사용하여 계산하였다.
실시예 50: 세로 ELISA 분석
포스포-Akt 검출 분석. 포스포-Akt(S473)는 세포 ELISA를 사용하여 검출하였다. 간략하게, 세포를 96웰 평판에서 웰당 7,000-10,000개의 세포로 파종하고, 완전 성장 배지내에서 2-3일 동안 배양한 후, 각종 약물 또는 약물 병용으로 1 시간 동안 처리하였다. 세포를 빙냉 메탄올로 고정시키고, 1% H2O2가 보충된 TBS로 세정하였다. 포스포-Akt(S473)를 1차 항체로서 해당 토끼 항체 및 호스래디쉬 퍼옥시다제 공액 염소 항-토끼 IgG로 프로브 처리하였다. 15 분 동안 슈퍼시그날(SuperSignal)® ELISA를 사용하여 처리한 후, 휘도계를 사용한 검출을 실시하였다. 데이타를 무처치 대조군에 대하여 정규화하고, 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)로 분석하였다.
실시예 51: ATP 정량화 분석
세포 생육성 분석. 세포 생육성은 ATP 정량화 분석에 의하여 측정하였다. 간략하게, 웰당 2,000-10,000개의 세포로 96웰 평판에 파종하고, 완전 성장 배지내에서 24 시간 동안 배양한 후, 각종 약물 또는 약물 병용으로 72 시간 동안 처리하였다. 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 시약을 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 배양한 후, 휘도계를 사용하여 세포 생육성을 평가하였다. 데이타를 무처치 대조군에 대하여 정규화하고, 마이크로소프트 엑셀로 분석하였다.
하기 표 2는 본 발명의 대표적인 화합물의 물리적 및 생물학적 성질을 나타낸다.
<표 2>
Figure pct00181

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    <화학식 I>
    Figure pct00182

    상기 화학식에서,
    X는 NRNRN', ORO, SRS 또는
    Figure pct00183
    이고, 여기서
    Figure pct00184
    는 "**"로 표시된 위치에서 화학식 I의 이미다조피리디닐 고리에 결합되며;
    RO 및 RS는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환 C6-C10 아릴이고;
    RN은 (CH2)mRhc 또는 비치환 또는 치환 C6-C10 아릴이고;
    RN'는 H이거나; 또는
    RN 및 RN'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환 모르폴린을 형성하며;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    Rhc는 하나의 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환 헤테로사이클이며;
    Rph는 치환 C3-C6 알킬 또는 비치환 C4-C6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 NRNRN'이고; RN'는 H이고; RN은 (CH2)mRhc이고; m은 1 또는 2이고; Rhc는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로사이클인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는 NRNRN'이고; RN'는 H이고; RN은 비치환 페닐이거나 또는, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환 또는 치환 아미노, 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-C6 알콕시 및, 하나의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X는 NRNRN'이고; RN 및 RN'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 비치환 모르폴린을 형성하거나 또는, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환 또는 치환 아미노, 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬 및 비치환 또는 치환 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 모르폴린을 형성하는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X는 ORO이고; RO는 비치환 페닐이거나 또는, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환 또는 치환 아미노, 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-C6 알콕시 및, 하나의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X는 ORS이고; RS는 비치환 페닐이거나 또는, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환 또는 치환 아미노, 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환 C1-C6 알콕시 및, 하나의 5- 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    Figure pct00185
  8. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    <화학식 II>
    Figure pct00186

    상기 화학식에서,
    R1은 (CH2)O-OH 또는 C(O)R2이고;
    R1'는 H이거나; 또는
    R1 및 R1'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00187
    ,
    Figure pct00188
    ,
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    및
    Figure pct00193
    로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하며, 여기서 "**"로 표시한 질소 원자는 R1 및 R1'이 결합되어 있는 질소 원자이고;
    o는 1, 2, 3 또는 4이고;
    R2는
    Figure pct00194
    , tert-부틸, 비치환 또는 치환 C3-C8 카르보사이클 또는, 하나의 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환 헤테로사이클이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R10은 H, 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬 또는 C(O)R11이고;
    R11은 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이고;
    RC 및 RC'는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 비치환 메틸이고;
    R3은 NR12R12', C(O)NR6R6', NR7'C(O)R7 또는 NR7'S(O)2R7이고;
    R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이거나 또는 R6 및 R6'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 하나의 5- 또는 6-원 고리와 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환 헤테로사이클을 형성하며;
    R7은 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이고;
    R7'는 H 또는 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이고;
    R12 및 R12'는 각각 H이거나 또는 R12 및 R12'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 하나의 6-원 고리와 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환 헤테로사이클을 형성하며;
    R4는 C(O)R8 또는 S(O)2Rr이고;
    Rr은 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이고;
    R8은 비치환 또는 치환 C2-C6 알킬 또는 비치환 또는 치환 C3-C8 카르보사이클이고;
    R5 및 R5'는 각각 독립적으로 H, 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬 또는 C(O)NR9R9'이지만, 단 R5 및 R5'는 모두 H가 아니며;
    R9 및 R9'는 각각 독립적으로 H 또는 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이고;
    Raza는 H 또는 OH이고;
    Rp는 C(O)NRqRq'이며;
    Rq 및 Rq'는 각각 독립적으로 H 또는 비치환 또는 치환 C1-C6 알킬이다.
  9. 제8항에 있어서, R1 및 R1'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00195
    를 형성하는 것인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, R1 및 R1'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00196
    를 형성하는 것인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, R1'는 H이고, R1은 (CH2)O-OH인 것인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, R1'는 H이고, R1은 C(O)R2인 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R2는
    Figure pct00197
    이고; n은 0 또는 1이고; RC 및 RC'는 각각 비치환 메틸이고; R10은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 C(O)R11이고; R11은 메틸, 에틸 또는 프로필인 것인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R2는 tert-부틸이거나 또는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸로 이루어진 군으로부터 선택된 비치환 또는 치환 C3-C8 카르보사이클인 것인 화합물.
  15. 제12항에 있어서, R2는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐 및 디옥사닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로사이클인 것인 화합물.
  16. 제8항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200
  17. 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  18. 세포 증식성 질병의 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르를 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 조합으로 투여하여 세포 증식성 질병을 치료하는 방법.
  19. 치료적 유효량의 제8항의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  20. 세포 증식성 질병의 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적 유효량의 제8항의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르를 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 조합으로 투여하여 세포 증식성 질병을 치료하는 방법.
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