CN105315161A - 一类PKB/Akt抑制剂的关键中间体的制备方法 - Google Patents

一类PKB/Akt抑制剂的关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成一类PKB/Akt抑制剂的关键中间体N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)的新方法。包括如下步骤：1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)发生硝化反应形成1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)在氧化剂作用下水解成1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)发生重排反应，得到1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)，中间体化合物(Ⅴ)无需提纯，可进一步与相应的试剂反应得N-取代-1-(-4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)，化合物(Ⅴ)或(Ⅵ)在还原剂作用下反应形成化合物(Ⅰ)。该方法具有成本低廉、环境友好、收率高等优点，适合工业化生产。

Description

一类PKB/Akt抑制剂的关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一类PKB/Akt抑制剂的关键中间体N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)的制备方法。
背景技术
癌症已经成为全球威胁人类健康的首要疾病之一，我国已经成为世界第二大癌症高发国。迄今为止，临床针对癌症患者的治疗除了外科手术治疗、放射治疗外，化疗依然是治疗肿瘤患者最有效的方法。
Akt癌基因是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，又被命名为蛋白激酶B(PKB)。迄今为止，发现在哺乳动物中PKB/Akt存在三种亚型：PKBα/Akt1、PKBβ/Akt2、PKBγ/Akt3。在逆转录致癌病毒中发现PKB/Akt蛋白的存在，人们认为它可能是一个原癌基因。而且，在许多肿瘤中都可以检测到PKB/Akt活性的大幅度升高，PKB/Akt的激活是某些化疗药物治疗效果不理想的原因之一。因此，如果能发现一种PKB/Akt的特异性抑制剂，就有可能抑制PKB/Akt的抗凋亡作用，成为比放疗、化疗更有效的治疗癌症的药物。因此，发现此类抗增值性疾病的药物仍是化学药物工作者的重要内容之一。
WO2011082270A报道了一类吡啶并咪唑化合物，如化合物(Ⅶ)、化合物(Ⅷ)以及化合物(Ⅸ)，具有潜在抑制PKB/Akt作用，可进行治疗增殖性疾病如癌症等。
从上述化合物的结构来看，N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)是合成这些化合物的一个关键中间体。
可是目前，化合物(Ⅰ)的合成方法只有一篇文献报道。WO2011082270利用4-(1-叔丁氧羰基胺基环丁基)苯甲酸为原料，通过两步反应制备了N-叔丁氧羰基-1-(4-胺基苯基)环丁胺。但是反应不仅需要使用价格非常昂贵的原料4-(1-叔丁氧羰基胺基环丁基)苯甲酸，而且需要使用比较危险的试剂叠氮磷酸二苯酯，反应收率很低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)的方法。
上述式(Ⅰ)中，R为氢、苄基、乙酰基或甲酸酯，其中甲酸酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸叔丁酯、甲酸异丁酯、甲酸苄酯、甲酸苯酯。
包含如下步骤：
(a)、以1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)为原料，发生硝化反应形成1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)；
(b)、化合物(Ⅲ)在氧化剂作用下水解成1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)；
(c)、化合物(Ⅳ)发生重排反应，得到1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)；
(d)、化合物(Ⅴ)可进一步与相应的试剂反应得N-取代-1-(-4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)；
(e)、化合物(Ⅴ)或者化合物(Ⅵ)在还原剂作用下反应形成N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)。
本发明所述从1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)的反应是在酸性条件下进行的，所用的酸选自浓硫酸、醋酸、甲磺酸，其中所用的酸优选为甲磺酸。
本发明所述从1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)的反应是在硝化试剂存在下进行的，所用的硝化试剂选自硝酸钙、硝酸钾、硝酸镁、硝酸，其中所用的硝化试剂优选为硝酸镁。
本发明所述从1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)的反应温度为-20～50℃
上述从1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入酸和硝化试剂，随后加入化合物(Ⅱ)，随后反应1～5小时。将体系倒入水中，析出化合物(Ⅲ)粗品，直接进行下一步反应。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)的反应需要使用氧化剂，所用的氧化剂为过氧化氢、过硼酸钠、过硼酸钾，其中所用的氧化剂优选为过氧化氢。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)的反应是在碱性条件下进行的，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾和碳酸钠，其中所用的碱优选为氢氧化钠。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂为以下的一种或两种的混合：二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇，其中所用的溶剂优选为水。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)的反应温度为0～100℃。
上述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入化合物(Ⅲ)、碱、氧化剂，随后反应1～24小时。将体系倒入水中，析出化合物(Ⅳ)粗品，直接进行下一步反应。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)制备1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)的反应是在次卤酸存在下进行，所选用的次卤酸为次氯酸钠、次溴酸钠、液溴和碱的混合液、氯气与碱的混合液，其中所用的次卤酸优选为次氯酸钠。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)制备1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)的反应是在碱性条件下进行的，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾和碳酸钠，其中所用的碱优选为氢氧化钠。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)制备1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)的反应温度为0～100℃。
上述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)制备1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入化合物(Ⅳ)、碱溶液、次卤酸溶液，随后反应1～24小时。加入有机溶剂进行萃取，得有机相。有机相溶液可直接进行下一步反应。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)制备N-取代-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)的反应需要使用氨基保护试剂，所使用的氨基保护试剂为溴苄、氯苄、乙酰氯、二碳酸二叔丁酯或者氯甲酸酯，其中氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸苯酯。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)制备N-取代-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)的反应是在碱性条件下进行的，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶，其中所用的碱优选为三乙胺。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)制备N-取代-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)的反应温度为0～100℃。
上述从1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)制备N-取代-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入上一步1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)的有机溶液、碱和相应的氨基保护试剂，随后反应1～24小时。加入水和有机溶剂进行萃取，得有机相。有机相干燥，浓缩后用适当的溶剂结晶提纯，得化合物(Ⅵ)。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)或N-取代-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)制备N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)的反应是在还原剂作用下进行的，所用的还原剂选自Pd/C、铁粉、保险粉、雷尼镍。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)或N-取代-1-(4-硝基苯基)环丁胺((Ⅵ)制备N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)的反应是在适当的溶剂下进行的，所用的溶剂为以下的一种或两种的混合：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚，其中所用的溶剂优选为乙醇。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)或N-取代-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)制备N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)的反应温度为0～80℃。
上述从1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)或N-取代-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)制备N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入化合物(Ⅴ)或化合物(Ⅵ)、有机溶剂、还原剂，随后反应1～24小时。过滤除还原剂，浓缩得粗品，再用适当的溶剂结晶提纯，得化合物(Ⅰ)。
本发明还提供新的中间体：
上述式(Ⅰ)中R为氢、苄基、乙酰基或甲酸酯，其中甲酸酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸苄酯、甲酸苯酯
本发明提供的合成化合物(Ⅰ)方法，具有成本低廉、操作简单、环境污染小、收率高、产物纯度高等优点，特别适合工业化生产。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例一：1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)的合成
室温下，将600mL甲磺酸加入反应瓶中，慢慢加入326gMg(NO3)2 .6H2O，搅拌2h，慢慢加入200g1-苯基环丁烷甲腈，然后室温搅拌2h，HPLC显示原料含量小于1％。倒入2L水中，搅拌2h，析出大量固体，抽滤、烘干得250g浅黄色固体，收率97％，纯度大于98％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.13-2.30(m,1H),2.50-2.61(m,1H),2.65-2.73(m,2H),2.90-3.00(m,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),8.31(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例二：1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)的合成
室温下，将202g1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈和600mL10％氢氧化钠水溶液加入反应瓶中，加入500mL过氧化氢，室温搅拌24h，HPLC显示原料含量小于1％。抽滤、烘干得218g浅黄色固体，收率99％，纯度大于98％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-1.96(m,1H),2.15-2.21(m,1H),2.48-2.55(m,2H),2.85-2.88(m,2H),5.18(br,1H),5.53(br,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),8.22(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例三：1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)的合成
室温下，将202g1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈加入1L二甲基亚砜中，加入276g碳酸钾，加入500mL过氧化氢，室温搅拌3h，HPLC显示原料含量小于1％。加入2L水，析出大量固体，抽滤、烘干得209g浅黄色固体，收率95％，纯度大于98％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-1.96(m,1H),2.15-2.21(m,1H),2.48-2.55(m,2H),2.85-2.88(m,2H),5.18(br,1H),5.53(br,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),8.22(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例四：1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)的合成
室温下，将220g1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺加入反应瓶中，加入2L10％氢氧化钠的水溶液，滴加240g液溴，室温反应8h，HPLC显示原料含量小于1％。加入2L二氯甲烷，分液得有机相。水相再用2L二氯甲烷萃取，分液后合并有机相，直接用于下一步反应。
实施例五：1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)的合成
室温下，将220g1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺加入反应瓶中，加入2L10％氢氧化钠的水溶液，加入1L次氯酸钠水溶液，室温反应8h，HPLC显示原料含量小于1％。加入2L二氯甲烷，分液得有机相。水相再用2L二氯甲烷萃取，分液后合并有机相，直接用于下一步反应。
实施例六：N-叔丁氧羰基-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵa)的合成
室温下，将实施例四的有机相加入反应瓶中，加入218g二碳酸二叔丁酯，加入2L水，加入212g碳酸钠，室温搅拌10h。分出有机层。有机相干燥、浓缩得黄色固体。将此固体在甲基叔丁基醚中结晶，烘干后得219g浅黄色固体，两步收率75％，纯度大于99％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(s,9H),1.86-1.97(m,1H),2.15-2.21(m,1H),2.40-2.51(m,2H),2.51-2.61(m,2H),5.30(br,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例七：N-叔丁氧羰基-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵa)的合成
室温下，将实施例五的有机相加入反应瓶中，加入218g二碳酸二叔丁酯，加入202g三乙胺，室温搅拌10h。加入2L水，分出有机层。有机相干燥、浓缩得黄色固体。将此固体在甲基叔丁基醚中结晶，烘干后得227.8g浅黄色固体，两步收率78％，纯度大于99％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(s,9H),1.86-1.97(m,1H),2.15-2.21(m,1H),2.40-2.51(m,2H),2.51-2.61(m,2H),5.30(br,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例八：N-叔丁氧羰基-1-(4-氨基苯基)环丁胺(Ⅰa)的合成
氮气保护下，将146gN-叔丁氧羰基-1-(4-硝基苯基)环丁胺溶于1.5L甲醇中，加入15g7％Pd/C，将体系置换为氢气氛围，室温下常压反应24h。反应完毕，过滤，用少量甲醇洗涤滤饼，浓缩甲醇至约剩余300mL溶液，加入200mL水，室温下搅拌24h～36h，析出大量固体，抽滤烘干后得白色固体124g，收率95％，纯度大于99％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(s,9H),1.75-1.82(m,1H),1.95-2.09(m,1H),2.45-2.54(m,2H),2.54-2.70(m,2H),3.62(br,2H),5.00(s,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H)。

Claims (10)

1.一种合成N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)的方法，
包含如下步骤：
(a)、以1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)为原料，发生硝化反应形成1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)，
(b)、化合物(Ⅲ)在氧化剂作用下水解成1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)，
(c)、化合物(Ⅳ)发生重排反应，得到1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)，
(d)、化合物(Ⅴ)可进一步与相应的试剂反应得N-取代-1-(-4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)，
(e)、化合物(Ⅴ)或者化合物(Ⅵ)在还原剂作用下反应形成N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)，
上述式中，R为氢、苄基、乙酰基或甲酸酯，其中甲酸酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸叔丁酯、甲酸异丁酯、甲酸苄酯、甲酸苯酯。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅲ)的反应所用的硝化试剂选自：硝酸钙、硝酸钾、硝酸镁或硝酸，其中优选的硝化试剂为硝酸镁；所用的酸选自：浓硫酸、醋酸、甲磺酸，其中优选的酸为甲磺酸。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅳ)的反应所使用的氧化剂为过氧化氢、过硼酸钠、过硼酸钾，其中优选的氧化剂为过氧化氢。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅳ)的反应所用的溶剂选自以下一种或两种的混合：二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇，其中优选的溶剂为水。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅴ)的反应所使用的次卤酸为次氯酸钠、次溴酸钠、液溴和碱的混合液、氯气和碱的混合液，其中优选的次卤酸为次氯酸钠。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅵ)的反应所使用的氨基保护试剂选自：溴苄、氯苄、乙酰氯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸酯，其中氯甲酸酯选自：氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸苯酯。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅵ)的反应所用的碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶，其中优选的碱为三乙胺。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅰ)的反应所用的还原剂选自：Pd/C、铁粉、保险粉、雷尼镍。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅰ)的反应所用的溶剂选自：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚，其中优选的溶剂为乙醇。
10.化合物：
上述式(Ⅴ)或(Ⅵ)中R为氢、苄基、乙酰基或甲酸酯，其中甲酸酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸苄酯、甲酸苯酯。
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