CN106957298B - 一种硫辛酸苯酚酯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种硫辛酸苯酚酯衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106957298B CN106957298B CN201710253175.7A CN201710253175A CN106957298B CN 106957298 B CN106957298 B CN 106957298B CN 201710253175 A CN201710253175 A CN 201710253175A CN 106957298 B CN106957298 B CN 106957298B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- halogen
- alkyl
- lipoic acid
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 lipoic acid phenol ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 26
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QBPFAJJYEMYPSO-UHFFFAOYSA-N N1C=CC=C1.N1C=CC=C1.N1C=CC=C1.[O] Chemical compound N1C=CC=C1.N1C=CC=C1.N1C=CC=C1.[O] QBPFAJJYEMYPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims 2
- GBLQGXFTPLQBTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazoline Chemical compound C1CN=NN1 GBLQGXFTPLQBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 19
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract description 15
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 10
- 238000013508 migration Methods 0.000 abstract description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 230000005012 migration Effects 0.000 abstract description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiolane Chemical compound C1CSSC1 MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 7
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- XBECFEJUQZXMFE-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminobutyl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NCCCCN XBECFEJUQZXMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chlorobenzotrifluoride Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWJWHLRGMLXGPS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-6-hydroxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C=CC=CC1(O)Br IWJWHLRGMLXGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N lipoamide Chemical class NC(=O)CCCCC1CCSS1 FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPFGGEHCIZEMTD-UHFFFAOYSA-N n-chloro-4-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(NCl)C=C1 KPFGGEHCIZEMTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种硫辛酸苯酚酯衍生物及其制备方法和应用。硫辛酸苯酚酯衍生物具有式(I)的结构通式:其中,X为卤素,R为取代的苯基。本发明的硫辛酸苯酚酯衍生物结构新颖,具有较高的生物活性,对肿瘤细胞的增殖和迁移均具有较好的抑制作用,与顺铂对肿瘤细胞的抑制作用相比,本发明的氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物对肿瘤的抑制作用强于顺铂对肿瘤细胞的抑制作用强度。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,更具体地,涉及一种硫辛酸苯酚酯衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
ɑ-硫辛酸具有很多独特的生理活性,在许多疾病的治疗中发挥作用,如肿瘤、糖尿病、中风、心血管疾病、肝病等,而颇受研究者关注,而ɑ-硫辛酸衍生物往往能够增强硫辛酸作为药物的高效低毒性,因而几年来成为研究热点。如美国专利US20100234452A1公开了一种硫辛酸衍生物,具体公开了硫辛酸水杨酸酯对癌细胞具有一定的抑制作用;又如中国专利CN101787013A公开了一种硫辛酰胺类衍生物及其制备方法,并披露了该类化合物具有急性毒性低和较好的抗肿瘤活性的作用,可应用于制备预防或治疗肿瘤疾病的药物;又如中国专利CN101765370A公开了一种用于治疗和预防表征为对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病的硫辛酸衍生物和含有硫辛酸衍生物的药物制剂;又如中国专利CN103360437A公开了一种硫辛酸糖类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用,通过化学合成手段将糖类化合物引入到硫辛酸分子中获得结构新颖的硫辛酸糖类化合物,通过体外抗肿瘤活性研究发现,硫辛酸糖类衍生物对肿瘤细胞A549、SW872-S和NCI-H460具有明显的抑制作用,该硫辛酸糖类衍生物可制备成为高效低毒的抗肿瘤药物。
但是,现有的文献中尚无报道过氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物化合物及其制备方法,也没有报道其在抗肿瘤活性方面的报道,使氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物化合物在抗肿瘤活性方面研究的存在空白。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种硫辛酸苯酚酯衍生物,该衍生物具有式(I)的结构通式:
其中,X为卤素,R为取代的苯基。
本发明通过对ɑ-硫辛酸结构的改进得到一种新型氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物,具有结构新颖的特点,通过分析研究发现其具有较高的生物活性,对肿瘤细胞的增殖和迁移均具有较好的抑制作用。
在本发明的实施方式中,取代的苯基中取代基可以包括供电子基,如甲氧基等,优选包括吸电子基。在本发明的一个优选实施方式中,取代基中包括吸电子基。当取代的苯基的取代基中包括吸电子基时,所得到的化合物不仅仅具有较高的生物活性,对肿瘤细胞的增殖和迁移均具有较好的抑制作用,与顺铂对肿瘤细胞的抑制作用相比,本发明实施方式中新型氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物对肿瘤的抑制作用远强于顺铂对肿瘤细胞的抑制作用强度,在治疗肿瘤疾病方面作出重大贡献。在本发明优选实施方式中,当取代基为多个时,多个取代基中也可以包括一个或几个供电子基,只要确保将多个取代基看作一个整体时,该取代基整体相对于苯环来说是吸电子基即可。
本发明实施方式中,卤素优选为氟、氯或溴。
在本发明的一个优选实施方式中,为了提高衍生物的活性,取代苯基可以为
其中,R1选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;R2选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;R3选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;R4选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;R5选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个取代基选自卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种。
在本发明的一个优选实施方式中,R1、R2、R3、R4和R5可以相同或也可以不同。
当本发明的一个优选实施方式中,为了提高衍生物的活性,在式(I)中,X为氯或溴,R1、R2、R3、R4和R5中卤素选自氯或溴。
在本发明的一个优选实施方式中,在式(I)中,X为氟、氯或溴,R1、R2、R3、R4和R5中卤素选自氟、氯或溴。
在式(1)中,R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个取代基为卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种,优选至少有一个取代基为C1-5氟代烷基,更优选地是,当只有一个取代基时,该取代基处于苯基的4位。
在R1、R2、R3、R4和R5中优选至少有两个取代基为卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种,优选至少有两个取代基为卤素、C1-5氟代烷基、硝基中的一种,两个取代基处于邻、间、对位。
在本发明一个优选实施方式中,为了提高衍生物的活性,R1选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;R2选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;R3选自卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;R4选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种。优选地,R2和R5为氢。
根据本发明的另一个方面,提供了上述硫辛酸苯酚酯衍生物的制备方法,该制备方法的反应历程为:
制备方法包括:
在有机溶剂和缩合剂存在的条件下,将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物缩合得到具有式(I)的硫辛酸苯酚酯衍生物。
其中,式(III)中X选自卤素;R选自取代苯基。
其中,式(I)化合物中所述的X、R与式(III)化合物中X、R相对应。
在本发明一个优选实施方式中,有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、三氯甲烷中的一种或几种,优选为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷中的一种或几种。这些溶剂能够有效的使反应的原料与产物溶解。使有利于反应的进行,同时加入上述有机溶剂还能够使反应条件温和,减少副产物,提高产品质量。
在本发明一个优选实施方式中,缩合剂选自N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、吡啶中的一种或几种,优选为N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)中的一种或几种。这些缩合剂能够有效的使反应的进行,同时加入上述缩合剂还能够使反应条件温和,减少副产物,提高产品质量。
在本发明一个优选实施方式的氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物式(I)化合物的制备方法中,式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物的摩尔比为1.0~5.0:1。在该摩尔比范围内,能够更有效的减少原料的浪费,降低生产成本,能够使反应更有效的进行,提高反应效率和收率,能够提高产品质量。作为优选,式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物的摩尔比为1.0~3.0:1。
在本发明一个优选实施方式的氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物式(I)化合物的制备方法中,缩合反应温度为-10℃~70℃,缩合反应时间为0.5~24小时。在上述的缩合反应的条件下,能够提高反应的效率,有利于生产操作,能够提高产品质量。作为优选,缩合反应温度为0℃~50℃,缩合反应时间为1~12小时。
在本发明一个优选实施方式的新型氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物式(I)化合物的制备方法中,缩合反应结束后还包括后处理,后处理包括以下步骤:
将缩合反应结束后的反应液蒸馏出去溶剂,得到剩余物,再将剩余物纯化得到式(I)化合物。通过后处理纯化能够更进一步提高产品的纯度。
在本发明一个优选实施方式中,后处理中纯化包括柱层析纯化或者重结晶纯化。
式(III)所示的化合物可以由本领域中常规方法合成,为了更加简化,提高纯度,在本发明一个优选实施方式中,式(III)所示的化合物包括以下步骤:
在溶剂和催化剂存在的条件下,将式(IV)所示的化合物与取代苯胺进行缩合反应得到式(III)所示的化合物。
其中,式(IV)所示的化合物如下所示:
式(III)所示的化合物的反应历程如下:
在本发明一个优选实施方式中,式(III)所示的化合物的制备方法中的有机溶剂选自甲苯、氯代苯、苯、硝基苯等中的一种或几种。作为优选,有机溶剂为无水的氯代苯和甲苯中的一种。
在本发明一个优选实施方式中,式(III)所示的化合物的制备方法中的催化剂选自三氯化磷、二氯亚砜、五氯化磷、DMAP、吡啶等中的一种或几种。作为优选,所述的催化剂选自三氯化磷、二氯亚砜、五氯化磷中的一种。
在本发明一个优选实施方式,在式(III)所示的化合物的制备方法中,取代苯胺与式(IV)所示的化合物的摩尔比为1.0~5.0:1。在该摩尔比范围内,能够更有效的减少原料的浪费,降低生产成本,能够使反应更有效的进行,提高反应效率和收率,能够提高产品质量。作为优选,取代苯胺与式(IV)所示的化合物的摩尔比为1.0~2.0:1。
在本发明一个优选实施方式,在式(III)所示的化合物的制备方法中,反应温度为10℃~200℃,缩合反应时间为0.5~12小时。作为优选,反应温度为50℃~160℃,缩合反应时间为2~8小时。
在本发明一个优选实施方式,在式(III)所示的化合物的制备方法中,还包括后处理步骤,其中后处理还包括柱层析纯化或者重结晶纯化。
根据本发明的再一个方面,还提供了上述硫辛酸苯酚酯衍生物在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用。
本发明的新型氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物具有较高的生物活性,且对肿瘤的增殖和迁移均具有较好的抑制作用,特别是对肿瘤细胞的迁移具有较强的抑制作用。因此,能够用于制备预防或治疗肿瘤的药物制剂。
其中,肿瘤包括人乳腺癌、人肺癌、人肝癌、人结肠癌、人白血病、人卵巢癌、人前列腺癌、人宫颈癌、人肾癌、人胃癌、人纤维肉瘤。由本发明制备得到的药物制剂对癌细胞的抑制作用优于顺铂。特别是人乳腺癌和人肝癌,更优选地是,人乳腺癌细胞优选为人乳腺癌细胞株MDA-MB-231,人肝癌细胞优选为人肝癌细胞株HepG2。
在上述应用中,上述硫辛酸苯酚酯衍生物的浓度优选为0.1~20μM,优选为0.1~10μM。在本发明中,低浓度的本发明硫辛酸苯酚酯衍生物即可很好地实现抑制癌细胞的迁移。
本发明所述的药物,以本发明的硫辛酸苯酚酯衍生物及其盐或溶剂化物为单一活性成分或作为活性成分,当其作为活性成分之一时,可选与其他有效用于抗癌的活性成分共同构成药物的活性成分,以期获得理想的协同效应。除活性成分外,本发明所述的药物还包括药学上可接受的至少一种赋形剂(药物载体)。所述的赋形剂为本领域技术人员所理解,包括但并不局限于崩解剂、润滑剂、分散剂等,本领域技术人员可依据制剂的实际需求加以选择,本发明对此不作特别限定。本发明所述的药物,可经由常规方法制备成药学上各种常见剂型,如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、混悬剂、口服溶液、粉针或注射剂等。
本发明提出的硫辛酸苯酚酯衍生物具有较高生物活性、对肿瘤细胞的增殖和迁移有较强的抑制作用,且具有毒性低的优点,对小鼠的急性毒性非常低,具有很高的应用前景,尤其是在用于预防或治疗肿瘤疾病方面的药物制剂中。本发明的氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物的制备方法具有合成路线短,更易于操作,原料易得,生产成本较低,实用性高,有利于工业化应用。
附图说明
图1为根据本发明实施例2中I-2化合物的1H-NMR图谱;
图2为根据本发明实施例2中I-2化合物对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231transwell细胞迁移实验结果图。
具体实施方式
下面结合典型实施例,对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。以下实施例中涉及到的药品如无特殊说明均可市购获得,涉及到的操作如无特殊说明均为本领域常规操作。
实施例1
N-(4’-三氟甲基苯)-5-溴水杨酰胺的制备
将5-溴水杨酸与4-三氟甲基苯胺溶于甲苯,回流下滴加三氯化磷,回流反应5小时,反应结束后,恢复室温,析出白色粉末,抽滤,经重结晶得白色粉末固体即为N-(4’-三氟甲基苯)-5-溴水杨酰胺。收率,70%,熔点(m.p.):202-203℃。
4-溴-2-(4’-三氟甲基苯氨甲酰基)苯基-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸酯(I-1化合物)的制备
将ɑ-硫辛酸0.5g溶于20mL CH2Cl2,向上述反应液入1g DCC和吡啶,后加入0.5g N-(4’-三氟甲基苯)-5-溴水杨酰胺的CH2Cl2液,室温反应5小时,反应液浓缩至小体积,向反应液中加入石油醚,析出黄色固体,抽滤,经重结晶得浅黄色粉末状固体即为4-溴-2-(4’-三氟甲基基苯氨甲酰基)苯基-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸酯。收率:70%,熔点(m.p.):89-90℃。
MS:548[M+H]+
1H-NMR(600MHz,CDCl3):
δ1.43-1.56(m,2H),1.62-1.67(m,2H),1.71-1.77(m,2H),1.85-1.89(m,1H),2.40-2.44(m,1H),2.62(t,2H,J=7.2Hz),3.10-3.14(m,1H),3.16-3.20(m,1H),3.48-3.52(m,1H),7.08(d,1H,J=8.4Hz),7.66(td,3H,J=9.0Hz,J=9.0Hz),7.73(d,1H,J=8.4Hz),7.96(d,1H,J=2.4Hz),8.12(s,1H),7.97(d,1H,J=2.4Hz)。
实施例2
N-(2’-氯-4’-硝基苯)-5-氯水杨酰胺的制备
按照实施例1方法制备。用2-氯-4-硝基苯胺和5-氯水杨酸作为反应物,得黄色粉末固体,收率70%,熔点(m.p.):229-231℃。
4-氯-2-(2’-氯-4’-硝基苯氨甲酰基)苯基-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸酯(I-2化合物)的制备
按照实施例1方法制备。用N-(2’-氯-4’-硝基苯)-5-氯水杨酰胺作为反应物,得浅黄色粉末固体,收率80%,熔点(m.p.):84-85℃。
MS:515[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):
1.53-1.63(m,3H),1.76-1.84(m,1H),2.30-2.37(m,1H),2.55-2.58(t,2H,J=10.8Hz),3.04-3.10(m,1H),3.12-3.17(m,1H),3.45-3.51(m,1H),7.34(d,1H,J=12.6Hz),7.70(dd,1H,J=3.6Hz,J=3.6Hz),7.82(d,1H,J=3.6Hz),8.10(d,1H,J=13.8Hz),8.27(dd,1H,J=3.6Hz,J=3.6Hz),8.41(d,1H,J=3.6Hz),10.48(s,1H),该化合物I-2的1H-NMR图谱如图1所示。
实施例3
N-(4’-溴苯)-5-溴水杨酰胺的制备
按照实施例1方法制备。得到白色粉末固体,收率60%,熔点(m.p.):233-234℃。
4-溴-2-(4’-溴苯氨甲酰基)苯基-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸酯(I-3化合物)的制备
按照实施例1方法制备。用N-(4’-溴苯)-5-溴水杨酰胺作为反应物,得浅黄色粉末固体,收率70%,熔点(m.p.):88-89℃。
MS:558[M+H]+
1H-NMR(600MHz,CDCl3):
1.44-1.55(m,2H),1.62-1.66(m,2H),1.69-1.78(m,2H),1.85-1.91(m,1H),2.41-2.45(m,1H),2.61(t,2H,J=7.2Hz),3.11-3.15(m,1H),3.17-3.21(m,1H),3.46-3.50(m,1H),7.07(d,1H,J=8.4Hz),7.51(s,4H),7.65(dd,1H,J=2.4Hz,J=2.4Hz),7.94(s,1H),7.95(d,1H,J=1.8Hz)。
实施例4
N-(2’-氯-5’-三氟甲苯)-5-溴水杨酰胺的制备
按照实施例1方法制备。用2-氯-5-三氟甲基苯胺和5-溴水杨酸作为反应物,得白色粉末固体,收率60%,熔点(m.p.):201-203℃。
4-溴-2-(2’-氯-5’-三氟甲苯氨甲酰基)苯基-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸酯(I-4化合物)的制备
按照实施例1方法制备。用N-(2’-氯-5’-三氟甲苯)-5-溴水杨酰胺作为反应物,得浅黄色粉末固体,收率75%,熔点(m.p.):69-71℃。
MS:581[M+H]+
1H-NMR(600MHz,CDCl3):
δ1.31-1.41(m,2H),1.48-1.56(m,2H),1.62-1.69(m,2H),1.70-1.77(m,2H),1.86-1.92(m,1H),2.42-2.47(m,1H),2.68(t,2H,J=7.8Hz),3.10-3.14(m,1H),3.16-3.20(m,1H),3.49-3.53(m,1H),7.10(d,1H,J=8.4Hz),7.39(dd,1H,J=1.2Hz,J=1.2Hz),7.57(d,1H,J=7.8Hz),7.70(dd,1H,J=1.2Hz,J=1.2Hz),8.10(d,1H,J=2.4Hz),8.78(s,1H),8.94(d,1H,J=1.2Hz)。
实施例5
N-(3’-三氟甲基-4’-氯苯)-5-溴水杨酰胺的制备
按照实施例1方法制备。用3-三氟甲基-4-氯苯胺和5-溴水杨酸作为反应物,得白色粉末固体,收率60%,熔点(m.p.):215-217℃。
4-溴-2-(3’-三氟甲基-4’-氯苯氨甲酰基)苯基-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸酯(I-5化合物)的制备
按照实施例1方法制备。用N-(3’-三氟甲基-4’-氯苯)-5-溴水杨酰胺作为反应物,得浅黄色粉末固体,收率73%,熔点(m.p.):106-107℃。
MS:581[M+H]+
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ1.47-1.55(m,2H),1.62-1.69(m,2H),1.72-1.77(m,2H),1.88-1.91(m,1H),2.42-2.47(m,1H),2.62(t,2H,J=7.8Hz),,3.10-3.15(m,1H),3.17-3.21(m,1H),3.35-3.54(m,1H),7.08(d,1H,J=8.4Hz),7.53(d,1H,J=9.0Hz,J=1.2Hz),7.67(dd,1H,J=2.4Hz,J=2.4Hz),7.82(dd,1H,J=2.4Hz,J=2.4Hz),7.90(d,1H,J=2.4Hz),7.95(d,1H,J=2.4Hz),8.10(s,1H)。
实施例6
N-(4’-甲氧基苯)-5-溴水杨酰胺的制备
按照实施例1方法制备。用4-甲氧基苯胺和5-溴水杨酸作为反应物,得白色粉末固体,收率60%,熔点(m.p.):235-237℃。
4-溴-2-(4’-甲氧基苯氨甲酰基)苯基-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸酯(I-6化合物)的制备
按照实施例1方法制备。用N-(4’-甲氧基苯)-5-溴水杨酰胺作为反应物,得浅黄色粉末固体,收率63%,熔点(m.p.):98-100℃。
MS:511[M+H]+
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ1.45-1.55(m,2H),1.62-1.67(m,2H),1.72-1.77(m,2H),1.84-1.90(m,1H),2.40-2.43(m,1H),2.61(t,2H,J=7.8Hz),,3.10-3.14(m,1H),3.16-3.19(m,1H),3.46-3.48(m,1H),3.84(s,1H),7.08(dd,2H,J=1.8Hz,J=2.4Hz),7.05(d,1H,J=9.0Hz),7.51(dd,1H,J=1.8Hz,J=2.4Hz),7.63(dd,1H,J=2.4Hz,J=2.4Hz),7.84(s,1H),7.97(d,1H,J=2.4Hz)。
试验例
选取上述实施例中得到的相应的新型氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物进行抗癌活性的体外测试,测试方法采用四氮唑盐还原法(MTT法),选用人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、人肝癌细胞株HepG2。选用上述两种癌细胞株,作用时间为72小时。
测试结果如表1,以下表1中的数据是以I-1至I-6作为药物,对选用的细胞株的相应的体外癌细胞株的抑制作用(IC50:μM)的测试结构,以顺铂对应癌细胞株的抑制作用作为对照。
表1体外癌细胞株的抑制作用结果
上述表1中的数据是本发明的化合物I-1~I-5和对照品顺铂(Cisplatin)对体外相应癌细胞株的抑制作用(IC50:μM)的效果,从表1中的数据可以看出,顺铂对MDA-MB-231、HepG2的癌细胞株均有较强的抑制作用,其IC50分别为25μM、8.43μM。而相对于顺铂对山谷和相应癌细胞株的抑制作用,本发明的氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物化合物对相应的癌细胞株的增殖抑制作用更强,抗癌生物活性更高。因此,本发明的氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物化合物具有较好的抑制癌细胞增殖活性,有望在抗癌药物中实现较好的应用。
选取上述实施例中得到的相应的新型氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物化合物进行癌细胞迁移抑制的体外测试,测试方法采用transwell细胞迁移实验,选用人乳腺癌细胞株MDA-MB-231。化合物I-1、I-2、I-3、I-4和I-5的实验结果均相同,说明具有本发明结构式的化合物能减少癌细胞的细胞迁移抑制活性,能有效地抑制癌细胞的迁移。其中,化合物I-2的实验结果如图2,其它化合物的实验结果图不在本说明书中一一列出。从结果上看,本发明的氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物化合物可对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231产生很强的细胞迁移抑制活性。
最后,本发明的方法仅为较佳的实施方案,并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (16)
1.一种硫辛酸苯酚酯衍生物,具有式(I)的结构通式:
其中,X为卤素,R为取代的苯基,
具体为
其中,R1选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;R2选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;R3选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;R4选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;R5选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;所述R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个取代基为卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种。
2.根据权利要求1所述的硫辛酸苯酚酯衍生物,其特征在于,所述X为氟、氯或溴,所述R1、R2、R3、R4和R5中卤素选自氟、氯或溴。
3.根据权利要求1所述的硫辛酸苯酚酯衍生物,其特征在于,所述R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个取代基为C1-5氟代烷基。
4.根据权利要求1所述的硫辛酸苯酚酯衍生物,其特征在于,所述R1、R2、R3、R4和R5中至少有两个取代基为卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种。
5.根据权利要求4所述的硫辛酸苯酚酯衍生物,其特征在于,所述R1、R2、R3、R4和R5中至少有两个取代基为卤素、C1-5氟代烷基、硝基中的一种。
6.根据权利要求1所述的硫辛酸苯酚酯衍生物,其特征在于,所述R1选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;所述R2选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;所述R3选自卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;所述R4选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种;所述R5选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种。
7.权利要求1-6中任一项所述硫辛酸苯酚酯衍生物的制备方法,所述制备方法的反应历程为:
所述制备方法包括:
在有机溶剂和缩合剂存在的条件下,将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物缩合得到具有式(I)的硫辛酸苯酚酯衍生物。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、三氯甲烷中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷中的一种或几种。
10.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述缩合剂选自N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、吡啶中的一种或几种。
11.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于,所述缩合剂为N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)中的一种或几种。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物的摩尔比为1.0~5.0:1。
13.根据权利要求12所述的制备方法,其特征在于,所述式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物的摩尔比为1.0~3.0:1。
14.根据权利要求7至11中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述缩合反应的温度为-10℃~70℃,反应时间为0.5~24小时。
15.根据权利要求14所述的制备方法,其特征在于,所述缩合反应的温度为0℃~50℃,反应时间为1~12小时。
16.权利要求1-6中任一项所述的硫辛酸苯酚酯衍生物在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710253175.7A CN106957298B (zh) | 2017-04-18 | 2017-04-18 | 一种硫辛酸苯酚酯衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710253175.7A CN106957298B (zh) | 2017-04-18 | 2017-04-18 | 一种硫辛酸苯酚酯衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106957298A CN106957298A (zh) | 2017-07-18 |
CN106957298B true CN106957298B (zh) | 2019-07-16 |
Family
ID=59483688
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710253175.7A Expired - Fee Related CN106957298B (zh) | 2017-04-18 | 2017-04-18 | 一种硫辛酸苯酚酯衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106957298B (zh) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR042572A1 (es) * | 1999-04-02 | 2005-06-29 | Sod Conseils Rech Applic | Derivados de acido lipoico, procedimiento para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizacion de dichos derivados para la preparacion de los referidos medicamentos |
AU2009279667A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Invasc Therapeutic, Inc. | Novel methylenedioxy phenolic compounds and their use to treat disease |
-
2017
- 2017-04-18 CN CN201710253175.7A patent/CN106957298B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106957298A (zh) | 2017-07-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2178272C (en) | Antiviral monocyclic polyamines | |
CN105209443A (zh) | 吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)抑制剂 | |
FR2921657A1 (fr) | Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
CN110041327A (zh) | 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用 | |
JP2022502362A (ja) | 抗菌性化合物 | |
WO2016095581A1 (zh) | 一种新型烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂及其合成方法与应用 | |
CN102471273B (zh) | 2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺苯磺酸盐、其晶体、其多晶型物以及用于制备其的方法 | |
Revelant et al. | Exploring S1 plasticity and probing S1′ subsite of mammalian aminopeptidase N/CD13 with highly potent and selective aminobenzosuberone inhibitors | |
CN115175913B (zh) | 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途 | |
CN106957298B (zh) | 一种硫辛酸苯酚酯衍生物及其制备方法和应用 | |
Daka et al. | Design, synthesis and evaluation of XZH-5 analogues as STAT3 inhibitors | |
KR20150047134A (ko) | N-[2-({2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-2-메틸프로필]-2-메틸피라졸로[1, 5-a]피리미딘-6-카르복사미드의 결정 | |
CN114605407B (zh) | 一种吲哚喹啉酮类化合物及其合成方法和应用 | |
CN108137644B (zh) | 一种具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用 | |
CN104771392A (zh) | 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用 | |
CN109320583A (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物及其制备方法和应用 | |
CN111349077B (zh) | 一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途 | |
CN106967146A (zh) | 齐墩果酸四唑衍生物及其制备方法和用途 | |
Huang et al. | Synthesis, DNA intercalation and 3D QSAR analysis of cis-2, 4, 5-trisubstituted-1, 3-dithiolanes as a novel class of antitumor agents | |
CN114539110B (zh) | 含有ras/raf蛋白干扰基团的hdac抑制剂及其制备方法 | |
CN115850276B (zh) | 苯并咪唑类苦参碱衍生物、制备方法及其应用 | |
CN106902123A (zh) | 5‑氢‑1,4‑苯并二氮杂卓类化合物在治疗肝癌中的应用 | |
CN109593061B (zh) | 雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用 | |
CN106866593B (zh) | 双呋喃酮基联苯胺衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
WO2016206138A1 (zh) | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190716 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |