CN109320583A - 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物及其制备方法和应用。本发明的一种具有通式(I)所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物I‑a至I‑l及其药学上可接受的盐：

Description

一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物 及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
据统计，我国每年死于癌症人数达150万，已居死因第一位，肿瘤已成为全世界死亡率最高的重大恶性疾病之一。肿瘤治疗的常规方法主要为化疗，即使用DNA合成抑制剂或细胞分裂抑制剂之类的细胞毒制剂来抑制肿瘤细胞，但同时，这些制剂也会杀伤正常的增殖较快的细胞，引起感染、出血等症状。因此，开发出选择性较、安全性好、疗效高的肿瘤抑制药物是现代肿瘤疾病研究的重要方向。
脱氢枞酸是从松香中分离出的一种天然二萜树脂酸,在松香中约含5％，而在松香的主要深加工产品歧化松香中含量可达50％以上，是一种资源丰富的天然萜类化合物。脱氢枞酸衍生物具有多种生物活性，如抗菌、细胞毒、抗溃疡、抗病毒、抗炎、免疫抑制、抗氧化等，已引起了国内外研究者的关注。近年来国内外已有不少以脱氢枞酸或类似物为母体，合成具有抗肿瘤活性的衍生物的报道。这些研究表明，充分利用脱氢枞酸的生物活性、生理活性、无毒和可再生的天然特性，对其进行结构改造和修饰，有希望开发新型抗肿瘤药物，提高松香深加工产品的利用价值，具有良好的开发前景。
苯并咪唑类化合物的结构中含有两个氮原子的苯并杂环，这种结构较为稳定，是众多药物的中间体，具有良好的生物活性，在生物和制药领域具有重要的研究价值。许多研究表明，在药物分子中引入一些含氮基团，例如脂肪胺基、脂肪族含氮基团、唑类芳杂环可以改变化合物的极性与酸碱性，提高化合物的溶解性，通过氢键或芳环π堆积作用增强药物分子与细胞中生物大分子靶点的结合能力，因而可以有效的提高化合物的抗肿瘤活性。
因此，为了更深入研究脱氢枞酸杂环衍生物的构效关系，寻找具有较高抗肿瘤活性的药物先导物，本发明提供一类具有抗肿瘤活性的新型脱氢枞酸苯并咪唑硫醚衍生物，该类衍生物是对脱氢枞酸苯环进行衍生化，骈合咪唑环。并在咪唑环上进一步引入不同取代基的苯环。此类化合物的合成及抗肿瘤活性的研究国内外均未见报道。另外还对此类化合物在抗肿瘤方面的活性进行了研究。
发明内容
为了克服上述现有技术中的不足之处，本发明的目的是提供一类抗肿瘤活性较高的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物及其制备方法和应用。
为了实现上述技术目的，本发明采用的技术方案的如下：本发明的一种具有通式(I)所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物I-a至I-l及其药学上可接受的盐：
其中，
本发明所述的具有通式(I)所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物I-a至I-l的制备方法，包括如下步骤：
(1)脱氢枞酸经过酰氯化、甲酯化反应得到脱氢枞酸甲酯，具有通式III 所示结构：
(2)脱氢枞酸甲酯经NBS溴代得到12-溴代脱氢枞酸甲酯，具有通式IV 所示结构：
(3)12-溴代脱氢枞酸甲酯经发烟硝酸双硝化得到12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯，具有通式V所示结构：
(4)12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯经Fe/HCl还原得到12-溴-13,14- 二氨基脱异丙基脱氢松香酸甲酯，具有通式VI所示结构：
(5)12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢松香酸甲酯与二硫化碳反应制得脱氢枞酸咪唑类衍生物，具有通式VII所示结构：
(6)脱氢枞酸咪唑类衍生物与不同取代基的碘苯反应制得相对应取代基的脱氢枞酸硫醚类衍生物，具有通式I所示结构：
其中，
进一步地，在步骤(1)中，在500mL三口圆底烧瓶中，将脱氢枞酸30g (0.1mol)溶于100mL苯中，缓慢加入10.9mL的氯化亚砜(0.15mol)加热回流3h，反应结束后，减压除去反应液中的苯和多余的氯化亚砜，得到黄色油状的脱氢枞酸酰氯。向瓶中加入60mL的甲醇，加热回流3h，反应结束后，减压除去溶剂，乙醇重结晶得到白色针状晶体即为脱氢枞酸甲酯，所述脱氢枞酸、氯化亚砜、甲醇的摩尔比是1:1.5:15。
进一步地，在步骤(2)中，将15g脱氢枞酸甲酯溶于100mL干燥乙腈中, 然后向混合溶液中加入12g NBS，在室温条件下，避光反应24h后,减压蒸出溶剂乙腈,并趁热加入四氯化碳100mL,冷却后，过滤出溶液中的不溶物,减压蒸出溶剂四氯化碳,将其用无水甲醇溶解，重结晶得到白色针状晶体10.5g，即为12-溴脱氢枞酸甲酯，所述脱氢枞酸甲酯与NBS的摩尔比是1:1.4。
更进一步地，在步骤(3)中，将19mL发烟硝酸与1.5mL浓硫酸的充分混合，并在冰浴的条件下，将12-溴脱氢枞酸甲酯(3g)加入发烟硝酸和浓硫酸的混酸中，混合物搅拌反应40min,反应结束后，将混合物倒入冰水(以冰为主) 中,冰水中析出嫰黄色固体，过滤收集浅黄色固体，用硅胶柱对其进行分离纯化，溶剂选用石油醚丙酮体系(体积比50:1)，得到纯化合物12-溴-13,14-双硝基脱异丙基脱氢枞酸甲酯，所述12-溴脱氢枞酸甲酯：发烟硝酸：浓硫酸的摩尔比是 1:60.87:3.68。
进一步地，在步骤(4)中，将0.22g 12-溴-13,14-双硝基脱异丙基脱氢枞酸甲酯溶于20ml的无水乙醇中，向混合溶液中加入1ml的蒸馏水、0.3g铁粉、浓盐酸8滴，搅拌回流1.5小时，反应结束后，过滤除去未反应完的铁粉,氢氧化钠中和至中性，过滤，抽滤得到棕黄色的液体，减压除去溶剂，得到黄色油状的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢甲酯；所述12-溴-13,14-双硝基脱异丙基脱氢枞酸甲酯、铁粉、浓盐酸的摩尔比是1:10.72:25.6。
在步骤(5)中，将0.32g的氢氧化钾和0.07ml的二硫化碳加入到溶有化合物VI(0.22g)的乙醇(20mL)溶液中，回流加热3小时，然后加入7mg 的活性炭，然后进一步加热混合物回流10分钟后，趁热过滤除去活性炭，加入25ml加热后的蒸馏水，然后用稀醋酸酸化，减压出去溶剂，用二氯甲烷重结晶，得到化合物VII；所述氢氧化钾、二硫化碳、化合物VI、活性炭的摩尔比是： 10:2:1:1。
进一步地，在步骤(6)中，将0.5mmol(220mg)脱氢枞酸苯并咪唑硫醇20 ml无水DMF中，加入57.6ul的碘苯，依次加入0.05当量的碘化亚铜，0.1当量的1,10-邻菲罗啉，再加入2当量的K2CO3，在保护气氮气环境下，140℃油浴加热搅拌回流22h；减压除去溶剂，残渣用二氯甲烷溶解、水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液各洗一次，无水硫酸钠除水，减压出去溶剂，硅胶柱分离纯化，溶剂选用石油醚/丙酮体系(体积比150:1)，得到化合物I-a；所述脱氢枞酸苯并咪唑硫醇、碘苯、碘化亚铜、1,10-邻菲罗啉、K2CO3的摩尔比是：1:1.03:0.05:0.1:2。
更进一步地，在步骤(5)中，所述的脱氢枞酸咪唑类衍生物为脱氢枞酸苯并咪唑硫醇或脱氢枞酸咪唑衍生物VII；所述的不同取代基的碘苯为碘苯、2-碘苯甲醚、3-碘苯甲醚、4-碘苯甲醚、2-碘氰基苯、3-碘苯甲腈、4-碘氰基苯、间氟碘苯、对氟碘苯、对碘苯胺或6-碘吲哚中的任意一种；
在步骤(5)中，当脱氢枞酸苯并咪唑硫醇和碘苯为原料时，制得纯化合物 I-a；当2-碘苯甲醚和脱氢枞酸苯并咪唑硫醇为原料时，制得纯化合物I-b；当 3-碘苯甲醚和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-c；当4-碘苯甲醚和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-d；当2-碘氰基苯和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-e；当3-碘苯甲腈和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-f；当4-碘氰基苯和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-g；当间氟碘苯和脱氢枞酸咪唑衍生物VII 为原料时，制得纯化合物I-h；当对氟碘苯和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-i；当对氯碘苯和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-j；当对碘苯胺和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-k；当6-碘吲哚和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-l。
本发明所述的具有式I所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
进一步地，所述肿瘤为肝癌和肺癌。
有益效果：本发明具有抗菌及抗肿瘤活性，药理学实验表明，本发明的脱氢枞酸硫醚类衍生物对人肝癌细胞HepG2和人肺癌细胞A549有一定的抑制作用。
本发明是在脱氢枞酸苯环上引入咪唑杂环，通过咪唑杂环侧链上的巯基与不同芳基取代基的碘苯缩合生成该类脱氢枞酸苯并咪唑硫醚衍生物。该类衍生物的结构较为新颖，国内外未见报道。具有开发抗肿瘤药物的价值。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，这些实施例是本发明的阐释和举例，并不以任何形式限制本发明的范围。
本发明的一种具有通式(I)所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物I-a至I-l及其药学上可接受的盐：
其中，
本发明所述的具有通式(I)所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物I-a至I-l的制备方法，包括如下步骤：
(1)脱氢枞酸经过酰氯化、甲酯化反应得到脱氢枞酸甲酯，具有通式III 所示结构：
(2)脱氢枞酸甲酯经NBS溴代得到12-溴代脱氢枞酸甲酯，具有通式IV 所示结构：
，
(3)12-溴代脱氢枞酸甲酯经发烟硝酸双硝化得到12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯，具有通式V所示结构：
(4)12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯经Fe/HCl还原得到12-溴-13,14- 二氨基脱异丙基脱氢松香酸甲酯，具有通式VI所示结构：
(5)12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢松香酸甲酯与二硫化碳反应制得脱氢枞酸咪唑类衍生物，具有通式VII所示结构：
(6)脱氢枞酸咪唑类衍生物与不同取代基的碘苯反应制得相对应取代基的脱氢枞酸硫醚类衍生物，具有通式I所示结构：
其中，
在步骤(1)中，在500mL三口圆底烧瓶中，将脱氢枞酸30g(0.1mol)溶于100mL苯中，缓慢加入10.9mL的氯化亚砜(0.15mol)加热回流3h，反应结束后，减压除去反应液中的苯和多余的氯化亚砜，得到黄色油状的脱氢枞酸酰氯。向瓶中加入60mL的甲醇，加热回流3h，反应结束后，减压除去溶剂，乙醇重结晶得到白色针状晶体即为脱氢枞酸甲酯，所述脱氢枞酸、氯化亚砜、甲醇的摩尔比是1:1.5:15。
在步骤(2)中，将15g脱氢枞酸甲酯溶于100mL干燥乙腈中,然后向混合溶液中加入12g NBS，在室温条件下，避光反应24h后,减压蒸出溶剂乙腈, 并趁热加入四氯化碳100mL,冷却后，过滤出溶液中的不溶物,减压蒸出溶剂四氯化碳,将其用无水甲醇溶解，重结晶得到白色针状晶体10.5g，即为12-溴脱氢枞酸甲酯，所述脱氢枞酸甲酯与NBS的摩尔比是1:1.4。
在步骤(3)中，将19mL发烟硝酸与1.5mL浓硫酸的充分混合，并在冰浴的条件下，将12-溴脱氢枞酸甲酯(3g)加入发烟硝酸和浓硫酸的混酸中，混合物搅拌反应40min,反应结束后，将混合物倒入冰水(以冰为主)中,冰水中析出嫰黄色固体，过滤收集浅黄色固体，用硅胶柱对其进行分离纯化，溶剂选用石油醚丙酮体系(体积比50:1)，得到纯化合物12-溴-13,14-双硝基脱异丙基脱氢枞酸甲酯，所述12-溴脱氢枞酸甲酯：发烟硝酸：浓硫酸的摩尔比是1:60.87:3.68。
在步骤(4)中，将0.22g 12-溴-13,14-双硝基脱异丙基脱氢枞酸甲酯溶于 20ml的无水乙醇中，向混合溶液中加入1ml的蒸馏水、0.3g铁粉、浓盐酸8 滴，搅拌回流1.5小时，反应结束后，过滤除去未反应完的铁粉,氢氧化钠中和至中性，过滤，抽滤得到棕黄色的液体，减压除去溶剂，得到黄色油状的12-溴 -13,14-二氨基脱异丙基脱氢甲酯；所述12-溴-13,14-双硝基脱异丙基脱氢枞酸甲酯、铁粉、浓盐酸的摩尔比是1:10.72:25.6。
在步骤(5)中，将0.32g的氢氧化钾和0.07ml的二硫化碳加入到溶有化合物VI(0.22g)的乙醇(20mL)溶液中，回流加热3小时，然后加入7mg 的活性炭，然后进一步加热混合物回流10分钟后，趁热过滤除去活性炭，加入 25ml加热后的蒸馏水，然后用稀醋酸酸化，减压出去溶剂，用二氯甲烷重结晶，得到化合物VII；所述氢氧化钾、二硫化碳、化合物VI、活性炭的摩尔比是： 10:2:1:1。
在步骤(6)中，将0.5mmol(220mg)脱氢枞酸苯并咪唑硫醇20ml无水DMF 中，加入57.6ul的碘苯，依次加入0.05当量的碘化亚铜，0.1当量的1,10-邻菲罗啉，再加入2当量的K2CO3，在保护气氮气环境下，140℃油浴加热搅拌回流 22h；减压除去溶剂，残渣用二氯甲烷溶解、水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液各洗一次，无水硫酸钠除水，减压出去溶剂，硅胶柱分离纯化，溶剂选用石油醚/丙酮体系(体积比150:1)，得到化合物I-a；所述脱氢枞酸苯并咪唑硫醇、碘苯、碘化亚铜、1,10-邻菲罗啉、K2CO3的摩尔比是：1:1.03:0.05:0.1:2。
在步骤(5)中，所述的脱氢枞酸咪唑类衍生物为脱氢枞酸苯并咪唑硫醇或脱氢枞酸咪唑衍生物VII；所述的不同取代基的碘苯为碘苯、2-碘苯甲醚、3-碘苯甲醚、4-碘苯甲醚、2-碘氰基苯、3-碘苯甲腈、4-碘氰基苯、间氟碘苯、对氟碘苯、对碘苯胺或6-碘吲哚中的任意一种；
在步骤(5)中，当脱氢枞酸苯并咪唑硫醇和碘苯为原料时，制得纯化合物 I-a；当2-碘苯甲醚和脱氢枞酸苯并咪唑硫醇为原料时，制得纯化合物I-b；当 3-碘苯甲醚和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-c；当4-碘苯甲醚和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-d；当2-碘氰基苯和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-e；当3-碘苯甲腈和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-f；当4-碘氰基苯和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-g；当间氟碘苯和脱氢枞酸咪唑衍生物VII 为原料时，制得纯化合物I-h；当对氟碘苯和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-i；当对氯碘苯和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-j；当对碘苯胺和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-k；当6-碘吲哚和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-l。
本发明所述的具有式I所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
所述肿瘤为肝癌和肺癌。
实施例1
脱氢枞酸甲酯(III)的合成
在500mL三口圆底烧瓶中，将脱氢枞酸30g(0.1mol)溶于100mL苯中，缓慢加入10.9mL的氯化亚砜(0.15mol)加热回流3h，反应结束后，减压除去反应液中的苯和多余的氯化亚砜，得到黄色油状的脱氢枞酸酰氯。向瓶中加入60mL的甲醇，加热回流3h，反应结束后，减压除去溶剂，乙醇重结晶得到白色针状晶体即为脱氢枞酸甲酯(30.63g，97.6％)，m.p.62.3～63.9℃。
实施例2
12-溴脱氢枞酸甲酯(IV)的合成
将15g脱氢枞酸甲酯溶于100mL干燥乙腈中,然后向混合溶液中加入12g NBS，在室温条件下，避光反应24h后,减压蒸出溶剂乙腈,并趁热加入四氯化碳100mL,冷却后，过滤出溶液中的不溶物,减压蒸出溶剂四氯化碳,将其用无水甲醇溶解，重结晶得到白色针状晶体10.5g，即为12-溴脱氢枞酸甲酯，产率 67％,m.p.133.5～135.7℃。
实施例3
12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯(V)的合成
将19mL发烟硝酸与1.5mL浓硫酸的充分混合，并在冰浴的条件下，将12- 溴脱氢枞酸甲酯(3g)加入发烟硝酸和浓硫酸的混酸中，混合物搅拌反应40min, 反应结束后，将混合物倒入冰水(以冰为主)中,冰水中析出嫰黄色固体，过滤收集浅黄色固体，用硅胶柱对其进行分离纯化，溶剂选用石油醚丙酮体系(体积比50:1)，得到纯化合物12-溴-13,14-双硝基脱异丙基脱氢枞酸甲酯(1g，30％)。 m.p.173.6～175.2℃。
实施例4
12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢甲酯(VI)的合成
将0.22g 12-溴-13,14-双硝基脱异丙基脱氢枞酸甲酯溶于20ml的无水乙醇中，向混合溶液中加入1ml的蒸馏水、0.3g铁粉、浓盐酸8滴，搅拌回流1.5 小时，反应结束后，过滤除去未反应完的铁粉,氢氧化钠中和至中性，过滤，抽滤得到棕黄色的液体，减压除去溶剂，得到黄色油状的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢甲酯(0.18g，82％)。
实施例5
脱氢枞酸咪唑衍生物(VII)的合成
在步骤(5)中，将0.32g的氢氧化钾和0.07ml的二硫化碳加入到溶有化合物VI(0.22g)的乙醇(20mL)溶液中，回流加热3小时，然后加入7mg 的活性炭，然后进一步加热混合物回流10分钟后，趁热过滤除去活性炭，加入 25ml加热后的蒸馏水，然后用稀醋酸酸化，减压出去溶剂，用二氯甲烷重结晶，得到化合物VII(0.15g，71％)
M.p.218-220℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,2H),7.15(s,1H), 3.61(s,3H),2.89(dd,J＝17.7,6.0Hz,1H),2.69–2.55(m,1H),2.27(d,J＝12.6 Hz,1H),2.03(d,J＝12.2Hz,1H),1.8074–1.5434(m,5H),1.42–1.24(m,2H), 1.18(s,3H),1.12(s,3H)；IR(KBr,cm-1):ν3240,3140,3070,2940,2850, 1710,1610,1486,1330,1260,1180,1130；ESI-MS m/z 421.0,422.0[M+H]+。
实施例6
脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物(I-a)的合成
将0.5mmol(220mg)脱氢枞酸苯并咪唑硫醇20ml无水DMF中，加入57.6ul 的碘苯，依次加入0.05当量的碘化亚铜，0.1当量的1,10-邻菲罗啉，再加入2 当量的K2CO3，在保护气氮气环境下，140℃油浴加热搅拌回流22h。减压除去溶剂，残渣用二氯甲烷溶解、水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液各洗一次，无水硫酸钠除水，减压出去溶剂，硅胶柱分离纯化，溶剂选用石油醚/丙酮体系(体积比150:1)，得到化合物VII(69.7mg，33％)
M.p.135-137℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.53(m,2H), 7.41-7.39(m,3H),7.30s,2H),3.61(s,3H),3.06–2.82(m,2H),2.28–2.20(m,2H), 1.83–1.62(m,5H),1.49–1.44(m,2H),1.29(s,3H),1.19(s,3H)；IR(KBr,cm-1):ν 2923,2863,1722,1464,1247,1126,1089；ESI-MS m/z 499.4,501.4[M+H]+。
实施例7
脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物(I-b)的合成
参照实施6，以2-碘苯甲醚和脱氢枞酸苯并咪唑硫醇为原料，相同的条件下反应22h。采用硅胶柱层析分离，选用石油醚/丙酮体系(125：1)梯度进行洗脱分离。即得到纯化合物I-b(94.4mg，35.7％)。
M.p.103-105℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.48(d,J＝7.5Hz,1H), 7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.01–6.91(m,2H),3.93(s,3H),3.66(s,3H), 3.20-2.84(m,2H),2.32-2.25(m,2H),1.90-1.62(m,5H),1.53–1.48(m,2H),1.28(s, 4H),1.23(s,3H)；IR(KBr,cm-1):2921,2854,1720,1473,1245；ESI-MS:m/z 530, 532[M+H]+.
实施例8
脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物(I-c)的合成
参照实施6，以3-碘苯甲醚和化合物VII为原料，相同的条件下反应22h。采用硅胶柱层析分离，选用石油醚/丙酮体系(125：1)梯度进行洗脱分离。即得到纯化合物I-c(97.07mg，36.7％)。
M.p.259～261℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.30(s,1H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.04–6.88(m,2H),6.78(d,J＝7.5Hz,1H),3.68(s,3H),3.65(s, 3H),3.15–2.79(m,2H),2.28(dd,J＝31.0,12.3Hz,2H),1.84–1.62(m,5H),1.53 –1.43(m,2H),1.28(s,3H),1.24(s,3H).IR(KBr,cm-1):ν2937,2871,1722, 1589,1457,1398；ESI-MS:m/z 529,531[M+H]+。
实施例9
脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物(I-d)的合成
参照实施6，以4-碘苯甲醚和化合物VII为原料，相同的条件下反应22h。采用硅胶柱层析分离，选用石油醚/丙酮体系(125：1)梯度进行洗脱分离。即得到纯化合物I-d(90.5mg，34.2％)。
M.p.223-235℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.39(d,J＝8.3Hz,2H), 7.25(s,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,2H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),2.98–2.86(m,2H), 2.30–2.21(m,2H),1.80–1.63(m,5H),1.52–1.40(m,2H),1.25(s,3H),1.21(s, 3H)；IR(KBr,cm-1):ν2923,2854,1726,1492,1247；ESI-MS:m/z 529,531 [M+H]+。
实施例10
脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物(I-e)的合成
参照实施6，以2-碘氰基苯和化合物VII为原料，相同的条件下反应22h。采用硅胶柱层析分离，选用石油醚/丙酮体系(125：1)梯度进行洗脱分离。即得到纯化合物I-e(83.1mg，31.7％)。
M.p.140-142℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.48(d,J＝6.4Hz,1H), 7.43–7.29(m,3H),7.22(d,J＝6.9Hz,1H),3.67(s,3H),3.10–2.81(m,2H),2.28 (dd,J＝35.0,12.3Hz,2H),1.85–1.47(m,5H),1.55–1.44(m,2H),1.28(s,3H), 1.25(s,3H).IR(KBr,cm-1):ν2925,2861,1724,1434,1245；ESI-MS:m/z 524, 526[M+H]+。
实施例11
脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物(I-f)的合成
参照实施6，以3-碘苯甲腈和化合物VII为原料，相同的条件下反应22h。采用硅胶柱层析分离，选用石油醚/丙酮体系(125：1)梯度进行洗脱分离。即得到纯化合物I-f(96.4mg，36.8％)。
M.p.124-126℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.41(d,J＝8.1Hz,1H), 7.39(s,1H),7.35(s,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),5.28 (NH,1H)3.66(s,3H),3.13–2.85(m,2H),2.32(d,J＝12.6Hz,1H),2.25(d,J＝ 12.0Hz,1H),1.85–1.66(m,5H),1.54–1.42(m,2H),1.28(s,3H),1.26(s,3H)；IR (KBr,cm-1):ν2927,2856,1720,1452；ESI-MS:m/z 524,526[M+H]+。
实施例12
脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物(I-g)的合成
参照实施6，以4-碘氰基苯和化合物VII为原料，相同的条件下反应22h。采用硅胶柱层析分离，选用石油醚/丙酮体系(125：1)梯度进行洗脱分离。即得到纯化合物I-g(85.2mg，32.5％)。
M.p.138-140℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.39(m,3H), 7.27(s,1H),7.24(s,1H),3.67(s,3H),3.09–2.87(m,2H),2.34(d,J＝13.5Hz,1H), 2.26(d,J＝12.3Hz,1H),1.85–1.68(m,5H),1.56–1.48(m,2H),1.30(s,3H), 1.27(s,3H)；IR(KBr,cm-1):ν2925,2863,2227,1722,1247；ESI-MS:m/z 524,526 [M+H]+。
实施例13
脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物(I-h)的合成
参照实施6，以间氟碘苯和化合物VII为原料，相同的条件下反应22h。采用硅胶柱层析分离，选用石油醚/丙酮体系(125：1)梯度进行洗脱分离。即得到纯化合物I-h(97.4mg，37.9％)。
M.p.127-129℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.34(s,1H),7.32–7.27 (m,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(t,J＝8.1Hz,1H), 3.67(s,3H),3.13–2.76(m,2H),2.35–2.25(m,2H),1.88–1.66(m,5H),1.57– 1.49(m,2H),1.29(s,3H),1.28(s,3H)；IR(KBr,cm-1):ν2925,2850,1720,1039； ESI-MS:m/z 518,520[M+H]+。
实施例14
脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物(I-i)的合成
参照实施6，以对氟碘苯和化合物VII为原料，相同的条件下反应22h。采用硅胶柱层析分离，选用石油醚/丙酮体系(125：1)梯度进行洗脱分离。即得到纯化合物I-i(98.7mg，38.2％)。
M.p.113-115℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.47(m,2H), 7.21(s,1H),7.01(t,J＝8.3Hz,2H),3.61(s,3H),3.06–2.82(m,2H),2.28–2.20 (m,2H),1.83–1.62(m,5H),1.49–1.44(m,2H),1.29(s,3H),1.19(s,3H)；IR(KBr, cm-1):ν2925,2850,1724,1488,1247；ESI-MS:m/z 518,520[M+H]+。
实施例15
脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物(I-j)的合成
参照实施6，以对氯碘苯和化合物VII为原料，相同的条件下反应22h。采用硅胶柱层析分离，选用石油醚/丙酮体系(125：1)梯度进行洗脱分离。即得到纯化合物I-j(97.4mg，37.9％)。
M.p.135-137℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,4H),7.31(s,1H), 3.22(s,4H),2.95(s,1H),2.36(d,J＝12.4Hz,1H),2.12(d,J＝12.8Hz,1H),1.99(s, 1H),1.69(s,1H),1.41(s,1H),1.24(s,3H),1.21(s,3H)；IR(KBr):ν2941,2873, 1714,1475,1328,1091,811；ESI-MS m/z 531.0,533.0[M+H]+。
实施例16
脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物(I-k)的合成
参照实施6，以对碘苯胺和化合物VII为原料，相同的条件下反应22h。采用硅胶柱层析分离，选用石油醚/丙酮体系(125：1)梯度进行洗脱分离。即得到纯化合物I-k(90.21mg，35.1％)。
M.p.136-138℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.27(s,1H),7.25(s, 1H),7.23(s,1H),6.50(d,J＝8.3Hz,2H),3.64(s,3H),2.90(ddd,J＝76.7,17.3,6.4 Hz,2H),2.25(dd,J＝32.1,11.8Hz,2H),1.84–1.62(m,5H),1.52–1.39(m,2H), 1.25(s,3H),1.21(s,3H)；IR(KBr,cm-1):ν2924,2852,1699,1594,1496.ESI-MS: m/z 514,516[M+H]+。
实施例17
脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物(I-l)的合成
参照实施6，以6-碘吲哚和化合物VII为原料，相同的条件下反应22h。采用硅胶柱层析分离，选用石油醚/丙酮体系(125：1)梯度进行洗脱分离。即得到纯化合物I-l(81.24mg，30.2％)。
M.p.141-143℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.30(s,1H),7.67(s, 1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.25(s,1H),7.21(s,1H),6.50(s,1H), 3.64(s,3H),2.87–2.81(m,2H),2.27–2.18(m,2H),1.76–1.65(m,5H),1.48– 1.39(m,2H),1.26(s,3H),1.25(s,3H)；IR(KBr,cm-1):ν2923,2856,1726,1454, 1247,1126；ESI-MS:m/z 538.2,540.2[M+H]+。
实施例18
体外抗肿瘤活性筛选
筛选细胞株为：人肝癌细胞HepG2和人肺癌细胞A549。
实验方法：
取对数生长期状态良好的细胞，胰蛋白酶消化，制成5×104细胞/mL的悬液。将细胞悬液移入96孔培养板，每孔100μL，置37℃、5％CO2条件下培养24h。
将受试衍生物用DMSO配制成一定浓度的母液，再用RPMI1640培养基将衍生物母液稀释成不同作用浓度的稀释液。移去旧培养基，加入不同浓度的含药培养基，每孔100μL。另设空白对照组和阳性对照依托泊苷(VP-16)对照组。药物作用24h后，吸弃含药培养基，于每孔加入无血清、无酚红1640培养基 100μL，再加入MTT溶液(5mg/mL)10μL，继续温育4h。
吸去各孔内上清液，每孔加入DMSO 150μL，振荡10min，使结晶物充分溶解，酶标仪测定540nm处各孔的光吸收值(OD值)，计算细胞的增殖抑制率：抑制率(％)＝(1-用药组平均OD值/空白对照组平均OD值)×100％。应用 SPSS16.0软件进行数据处理并计算癌细胞增殖的半数抑制浓度(IC50)，结果见表1。
表1
如表1所示，部分脱氢枞酸苯并咪唑硫醚衍生物对这两种肿瘤细胞表现出不同程度的抗肿瘤活性，其中化合物I-f、I-l对HepG2细胞具有较为显著的细胞毒活性，化合物I-a、I-d也表现出较弱的活性；而化合物I-j、I-l对A549细胞具有一定的抑制作用。从构效关系上来说，在其结构中引入氰基和氨基能够增强其抗肿瘤活性。以上结果表明，部分脱氢枞酸苯并咪唑硫醚衍生物对于肝癌细胞和肺癌细胞具有较为显著的抗肿瘤活性。该类衍生物尤其是化合物I-f作为先导化合物，具有开发抗肝癌药物的潜力。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，本发明要求保护范围由所附的权利要求书、说明书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一类具有通式(I)所示结构的具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物I-a至I-l及其药学上可接受的盐：
其中，
2.权利要求1所述的具有通式(I)所示结构的具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物I-a至I-l的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)脱氢枞酸经过酰氯化、甲酯化反应得到脱氢枞酸甲酯，具有通式III所示结构：
(2)脱氢枞酸甲酯经NBS溴代得到12-溴代脱氢枞酸甲酯，具有通式IV所示结构：
(3)12-溴代脱氢枞酸甲酯经发烟硝酸双硝化得到12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯，具有通式V所示结构：
(4)12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯经Fe/HCl还原得到12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢松香酸甲酯，具有通式VI所示结构：
(5)12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢松香酸甲酯与二硫化碳反应制得脱氢枞酸咪唑类衍生物，具有通式VII所示结构：
(6)脱氢枞酸咪唑类衍生物与不同取代基的碘苯反应制得相对应取代基的脱氢枞酸硫醚类衍生物，具有通式I所示结构：
其中，
3.根据权利要求2所述的具有通式(I)所示结构的具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物I-a至I-l的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，在500mL三口圆底烧瓶中，将脱氢枞酸30g(0.1mol)溶于100mL苯中，缓慢加入10.9mL的氯化亚砜(0.15mol)加热回流3h，反应结束后，减压除去反应液中的苯和多余的氯化亚砜，得到黄色油状的脱氢枞酸酰氯。向瓶中加入60mL的甲醇，加热回流3h，反应结束后，减压除去溶剂，乙醇重结晶得到白色针状晶体即为脱氢枞酸甲酯，所述脱氢枞酸、氯化亚砜、甲醇的摩尔比是1:1.5:15。
4.根据权利要求2所述的具有通式(I)所示结构的具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物I-a至I-l的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，将15g脱氢枞酸甲酯溶于100mL干燥乙腈中,然后向混合溶液中加入12g NBS，在室温条件下，避光反应24h后,减压蒸出溶剂乙腈,并趁热加入四氯化碳100mL,冷却后，过滤出溶液中的不溶物,减压蒸出溶剂四氯化碳,将其用无水甲醇溶解，重结晶得到白色针状晶体10.5g，即为12-溴脱氢枞酸甲酯，所述脱氢枞酸甲酯与NBS的摩尔比是1:1.4。
5.根据权利要求2所述的具有通式(I)所示结构的具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物I-a至I-l的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，将19mL发烟硝酸与1.5mL浓硫酸的充分混合，并在冰浴的条件下，将12-溴脱氢枞酸甲酯(3g)加入发烟硝酸和浓硫酸的混酸中，混合物搅拌反应40min,反应结束后，将混合物倒入冰水(以冰为主)中,冰水中析出嫰黄色固体，过滤收集浅黄色固体，用硅胶柱对其进行分离纯化，溶剂选用石油醚丙酮体系(体积比50:1)，得到纯化合物12-溴-13,14-双硝基脱异丙基脱氢枞酸甲酯，所述12-溴脱氢枞酸甲酯：发烟硝酸：浓硫酸的摩尔比是1:60.87:3.68。
6.根据权利要求2所述的具有通式(I)所示结构的具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物I-a至I-l的制备方法，其特征在于：在步骤(4)中，将0.22g 12-溴-13,14-双硝基脱异丙基脱氢枞酸甲酯溶于20ml的无水乙醇中，向混合溶液中加入1ml的蒸馏水、0.3g铁粉、浓盐酸8滴，搅拌回流1.5小时，反应结束后，过滤除去未反应完的铁粉,氢氧化钠中和至中性，过滤，抽滤得到棕黄色的液体，减压除去溶剂，得到黄色油状的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢甲酯；所述12-溴-13,14-双硝基脱异丙基脱氢枞酸甲酯、铁粉、浓盐酸的摩尔比是1:10.72:25.6；
在步骤(5)中，将0.32g的氢氧化钾和0.07ml的二硫化碳加入到溶有化合物VI(0.22g)的乙醇(20mL)溶液中，回流加热3小时，然后加入7mg的活性炭，然后进一步加热混合物回流10分钟后，趁热过滤除去活性炭，加入25ml加热后的蒸馏水，然后用稀醋酸酸化，减压出去溶剂，用二氯甲烷重结晶，得到化合物VII；所述氢氧化钾、二硫化碳、化合物VI、活性炭的摩尔比是：10:2:1:1。
7.根据权利要求2所述的具有通式(I)所示结构的具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物I-a至I-l的制备方法，其特征在于：在步骤(6)中，将0.5mmol(220mg)脱氢枞酸苯并咪唑硫醇20ml无水DMF中，加入57.6ul的碘苯，依次加入0.05当量的碘化亚铜，0.1当量的1,10-邻菲罗啉，再加入2当量的K2CO3，在保护气氮气环境下，140℃油浴加热搅拌回流22h；减压除去溶剂，残渣用二氯甲烷溶解、水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液各洗一次，无水硫酸钠除水，减压出去溶剂，硅胶柱分离纯化，溶剂选用石油醚/丙酮体系(体积比150:1)，得到化合物I-a；所述脱氢枞酸苯并咪唑硫醇、碘苯、碘化亚铜、1,10-邻菲罗啉、K2CO3的摩尔比是：1:1.03:0.05:0.1:2。
8.根据权利要求7所述的具有通式(I)所示结构的具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物I-a至I-l的制备方法，其特征在于：在步骤(5)中，所述的脱氢枞酸咪唑类衍生物为脱氢枞酸苯并咪唑硫醇或脱氢枞酸咪唑衍生物VII；所述的不同取代基的碘苯为碘苯、2-碘苯甲醚、3-碘苯甲醚、4-碘苯甲醚、2-碘氰基苯、3-碘苯甲腈、4-碘氰基苯、间氟碘苯、对氟碘苯、对碘苯胺或6-碘吲哚中的任意一种；
在步骤(5)中，当脱氢枞酸苯并咪唑硫醇和碘苯为原料时，制得纯化合物I-a；当2-碘苯甲醚和脱氢枞酸苯并咪唑硫醇为原料时，制得纯化合物I-b；当3-碘苯甲醚和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-c；当4-碘苯甲醚和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-d；当2-碘氰基苯和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-e；当3-碘苯甲腈和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-f；当4-碘氰基苯和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-g；当间氟碘苯和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-h；当对氟碘苯和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-i；当对氯碘苯和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-j；当对碘苯胺和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-k；当6-碘吲哚和脱氢枞酸咪唑衍生物VII为原料时，制得纯化合物I-l。
9.权利要求1所述的具有式I所示结构的具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为肝癌和肺癌。
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