CN107501387A - 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN107501387A CN201710718471.XA CN201710718471A CN107501387A CN 107501387 A CN107501387 A CN 107501387A CN 201710718471 A CN201710718471 A CN 201710718471A CN 107501387 A CN107501387 A CN 107501387A
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谷文
陶徐兵
苗婷婷
金晓燕
陈浩
耿艺
王石发
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/008—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by two hetero atoms

Abstract

本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用。本发明的一类具有通式I所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I‑a至I‑l及其药学上可接受的盐：其中，脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I‑a至I‑l对应的Aryl分别为：

Description

一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑衍生物及其制备方 法和应用
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是一种严重危害着人类健康的疾病，越来越受到全世界的关注，成为医学界的一大难题，到目前为止还得不到根本的治疗。化疗是肿瘤疾病治疗的主要手段之一，抗癌药物是现在药物研发的一大重点和热点。这些药物通常作用于癌细胞的某个靶点，阻止细胞的分裂增殖，但同时这些制剂也会杀伤正常的增殖较快的细胞，引起感染、出血等症状。因此，开发出选择性较、安全性好、疗效高的肿瘤抑制药物是现代肿瘤疾病研究的重要方向。
脱氢枞酸是一种具有三环二萜类结构的树脂酸，是丰富的天然林业资源歧化松香的主要成分，通过脱氢枞酸结构的改性，可以引入含氮基团，比如吲哚，苯并咪唑等。脱氢枞酸氮杂环衍生物在抑菌，抗炎，抗肿瘤等生物活性方面有良好的效果，在农业、医药领域具有巨大的发展前景，受到了越来越多的关注。
苯并咪唑是一类含有两个氮原子的苯并杂环化合物，很多药物的结构都包含苯并咪唑杂环。许多文献表明，苯并咪唑类化合物具有显著的生物活性，包括抗肿瘤、抗癌症、抗病毒、抗炎症等等。因此，在脱氢枞酸分子中引入苯并咪唑单元结构，寻找具有优良抗肿瘤活性的药物先导物，对于研发新型抗肿瘤药物，深度利用我国松香资源具有很好的理论和实际意义。
发明内容
为了克服现有技术中的不足之处，本发明的目的是提供一类具有较强抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用。
为了实现上述技术目的，本发明采用的技术方案的如下：本发明的一类具有通式I所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a至I-l及其药学上可接受的盐：
其中，脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a至I-l对应的Aryl分别为：
本发明所述的具有通式I所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a至I-l的制备方法，包括以下步骤：
(1)脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II：
，
(2)12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III：
(3)将12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III与带有不同取代基的苯甲醛缩合反应得相对应取代基的脱氢枞酸苯并咪唑衍生物I，
进一步地，在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在无水乙醇中，用N2排除三口烧瓶中的空气，再加带有不同取代基的苯甲醛和对甲苯磺酸，所述带有不同取代基的苯甲醛与对甲苯磺酸的摩尔比为1.1：1-1.5：1，在氮气保护下，85℃搅拌回流反应24h，反应结束后，减压蒸馏浓缩除去溶剂乙醇，然后加30mL蒸馏水，用乙酸乙酯萃取2-3次，蒸馏水水洗2-3次，饱和碳酸氢钠洗1次，饱和食盐水洗1次，最后用无水硫酸钠干燥，过滤后的溶液再经过减压浓缩蒸馏，制得白色粉末状固体的溴代脱氢枞酸苯并咪唑衍生物I。
进一步地，在步骤(3)中，所述12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯：带有不同取代基的苯甲醛：对甲苯磺酸的摩尔比为15：16：1.5-15：22：1.5；所述带有不同取代基的苯甲醛为苯甲醛、吲哚-5-甲醛、苯吲哚醛、对氟苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、邻氯苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、邻氟苯甲醛、间氟苯甲醛或3,4,5-三甲氧基苯甲醛中的任意一种。
进一步地，在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.51g，制得纯化合物I-a；
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入吲哚-5-甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为80:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.48g，制得纯化合物I-b。
进一步地，在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入苯吲哚醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为80:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.53g，制得纯化合物I-c；
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入对氟苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-15:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.53g，制得纯化合物I-d；
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入对甲基苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-15:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.46g，制得纯化合物I-e。
进一步地，在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入对甲氧基苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-15:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.48g，制得纯化合物I-f；
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入邻氯苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-15:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.50g，制得纯化合物I-g；
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入对氯苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.54g，制得纯化合物I-h。
进一步地，在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入对溴苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.49g，制得纯化合物I-i；
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入邻氟苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.48g，制得纯化合物I-j；
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入间氟苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.49g，制得纯化合物I-k；
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.44g，制得纯化合物I-l。
本发明所述的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a至I-l及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
进一步地，所述的肿瘤为结肠癌、乳腺癌或肝癌。
本发明中的含氮杂环化合物是一类新型脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物及其在药学上可接受的盐，具有良好的抗肿瘤生物活性，药理学实验表明，这类化合物对肝癌细胞株SMMC-7721，乳腺癌细胞株MDA-MB-231，结肠癌细胞株CT26都有明显的抑制效果，具有良好的开发前景。
具体实施方式
通过以下实施例子，进一步阐述说明本发明。应该理解的是，这些实施例是本发明的阐释和举例，并不以任何形式限制本发明的范围。
本发明的一类具有通式I所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a至I-l及其药学上可接受的盐：
其中，脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a至I-l对应的Aryl分别为：
本发明所述的具有通式I所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II：
(2)12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III：
，
(3)将12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III与带有不同取代基的苯甲醛缩合反应得相对应取代基的脱氢枞酸苯并咪唑衍生物I，
在三口烧瓶中，将12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在无水乙醇中，用N2排除三口烧瓶中的空气，再加带有不同取代基的苯甲醛和对甲苯磺酸，所述带有不同取代基的苯甲醛与对甲苯磺酸的摩尔比为(1.1：1-1.5：1)，在氮气保护下，85℃搅拌回流反应24h，反应结束后，减压蒸馏浓缩除去溶剂乙醇，然后加30mL蒸馏水，用乙酸乙酯萃取2-3次，蒸馏水水洗2-3次，饱和碳酸氢钠洗1次，饱和食盐水洗1次，最后用无水硫酸钠干燥，过滤后的溶液再经过减压浓缩蒸馏，制得白色粉末状固体的溴代脱氢枞酸苯并咪唑衍生物I。
本发明所述的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a至I-l及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
所述的肿瘤为结肠癌、乳腺癌或肝癌。
实施例1
脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a的合成
(1)脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
(2)12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
(3)在三口烧瓶中，将0.66g(1.4998mmol)的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入苯甲醛0.24g(2.21mmol)，再加入对甲苯磺酸25.8mg(0.1499mmol)，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.51g，制得纯化合物I-a，得率77.3％。
本发明所述的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a至I-l及其药学上可接受的盐在制备治疗结肠癌药物中的应用。
White powder solid；mp 120-124℃；Yield:77.3％；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.27(s,3H),1.33(s,3H),1.50-1.80(m,4H),1.81-1.92(m,2H),1.94-2.11(m,1H),2.15-2.41(m,2H),3.09-3.22(m,1H),3.68(s,3H),5.4(NH，1H)，7.35(s,1H),7.46(s,1H),7.47(d,J＝9.4Hz,2H),8.04(d,J＝13.2Hz,2H)；IR(KBr,cm-1):3302,2930,2854,1725,1619,1579,1469,1453,1385,1253,1192,1129,1035,856,796；HR-MS(ESI):m/z[M+H]+:calcd.for C25H28BrN2O2:467.1334；found:467.1338.
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于：
脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-b的合成
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将0.66g(1.4998mmol)的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入吲哚-5-甲醛0.32g(2.21mmol)，再加入对甲苯磺酸25.8mg(0.1499mmol)，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为80:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.48g，制得纯化合物I-b，得率72.7％。
本发明所述的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a至I-l及其药学上可接受的盐在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
White powder solid；mp 175-178℃；Yield:72.7％；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.34(s,3H),1.36(s,3H),1.60-1.63(m,4H),1.71(d,J＝7.2Hz,1H),1.80-1.86(m,2H),1.93-2.02(m,1H),2.38(d,J＝12.3Hz,2H),3.09-3.26(m,2H),3.69(s,3H),5.31(NH，1H)，6.66(s,1H),7.35(s,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.48(NH,1H)；IR(KBr,cm-1):3325,2928,2866,1702,1621,1581,1541,1453,1259,1130,1106,767；HR-MS(ESI):m/z[M+H]+:Calcd.forC27H29BrN3O2:468.1412；found:468.1419.
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于：
脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-c的合成
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将0.66g(1.4998mmol)的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入苯吲哚醛0.32g(2.21mmol)，再加入对甲苯磺酸25.8mg(0.1499mmol)，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为80:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.53g，制得纯化合物I-c，得率77.3％。
本发明所述的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a至I-l及其药学上可接受的盐在制备治疗肝癌药物中的应用。
White powder solid；mp 142-145℃；Yield:77.3％；1H NMR(300MHz,DMSO)δ:1.31(s,3H),1.32(s,3H),1.38-2.00(m,5H),2.13-2.69(m,3H),2.71-2.33(m,2H),3.70(s,3H),5.7(NH，1H),7.21(d,J＝7.6Hz,3H),7.51(s,1H),8.21(s,1H),8.59(s,1H),11.59(s,1H),12.23(NH,1H)；IR(KBr,cm-1):3327,3056，2929,2869,1723,1705,1627,1586,1455，1390,124,8,1129,898,742；HR-MS(ESI):m/z[M+H]+:Calcd.for C27H29BrN3O2:468.1412；found:468.1406.
实施例4
实施例4与实施例1的区别在于：
脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-d的合成
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将0.66g(1.4998mmol)的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入对氟苯甲醛0.28g(2.21mmol)，再加入对甲苯磺酸25.8mg(0.1499mmol)，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-15:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.53g，制得纯化合物I-d，得率80.3％。
White powder solid；mp 143-148℃；Yield:80.3％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.26(s,3H),1.29(s,3H),1.51-1.91(m,3H),2.32-2.39(m,2H),3.10(m,1H),3.68(s,3H),5.3(NH，1H)，7.15(t,J＝8.4Hz,2H),7.34(s,1H),8.06(t,J＝8.6Hz,2H)；IR(KBr,cm-1):3313,2932,2863,2362,2342,1730,1621,1608,1493,1472,1250,1232,1129,842,736,558；HR-MS(ESI):m/z[M+H]+:Calcd.for C25H27BrFN2O2:485.1240；found:485.1246.
实施例5
实施例5与实施例1的区别在于：
脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-e的合成
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将0.66g(1.4998mmol)的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入对甲基苯甲醛0.27g(2.21mmol)，再加入对甲苯磺酸25.8mg(0.1499mmol)，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-15:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.46g，制得纯化合物I-e，得率69.6％。
White powder solid；mp 139-143℃；Yield:69.6％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.28(s,3H),1.33(s,3H),1.52(s,2H),1.53-1.54(m,5H),1.55-1.93(m,2H),2.32-2.37(m,2H),2.45(s,3H),3.69(s,3H),5.29(NH,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),7.33(s,1H),7.93(t,J＝8.0Hz,2H)；IR(KBr,cm-1):3308,2930,2867,1725,1624,1578,1429,1380,1253,1128,1037,1017,823,727；HR-MS(ESI):m/z[M+H]+:Calcd.for C26H30BrN2O2:481.1491；found:481.1487.
实施例6
实施例6与实施例1的区别在于：
脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-f的合成
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将0.66g(1.4998mmol)的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入对甲氧基苯甲醛0.31g(2.21mmol)，再加入对甲苯磺酸25.8mg(0.1499mmol)，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-15:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.48g，制得纯化合物I-f，得率72.7％。
White powder solid；mp 141-145℃；Yield:72.7％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.26(s,3H),1.29(s,3H),1.50-1.51(m,3H),1.52-1.82(m,4H),1.84-1.91(m,1H),2.31-2.40(m,2H),3.10(m,1H),3.68(s,3H),3.89(s,3H),5.3(NH,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(s,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,2H)；IR(KBr,cm-1):3330,2934,1724，1613,1496,1434,1336,1177,1129,1032,837,736；HR-MS(ESI):m/z[M+H]+:Calcd.for C26H30BrN2O3:497.1440；found:497.1433.
实施例7
实施例7与实施例1的区别在于：
脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-g的合成
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将0.66g(1.4998mmol)的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入邻氯苯甲醛0.31g(2.21mmol)，再加入对甲苯磺酸25.8mg(0.1499mmol)，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-15:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.50g，制得纯化合物I-g，得率75.8％。
Yellow powder solid；mp 139-143℃；Yield:75.8％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.29(s,3H)，1.32(s,3H)，1.5-1.87(m,6H)，1.95(s,1H)，2.31-2.37(m,2H)，3.07-3.14(m,2H)，3.68(s,3H),5.30(NH,1H),7.41(s,1H),7.43-7.47(m,2H),7.49(d,J＝6.9Hz,1H),8.42(d,J＝7.4Hz,1H)；IR(KBr,cm-1):3301,2929,2866,1725,1617,1578,1537,1451,1404,1250,1192,1129,1052,1035,962,764,735.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+:Calcd.forC25H27BrClN2O2:501.0944；found:501.0951.
实施例8
实施例8与实施例1的区别在于：
脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-h的合成
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将0.66g(1.4998mmol)的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入对氯苯甲醛0.31g(2.21mmol)，再加入对甲苯磺酸25.8mg(0.1499mmol)，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.54g，制得纯化合物I-h，得率81.8％。
White powder solid；mp 137-141℃；Yield:81.8％；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:1.27(s,3H),1.32(s,3H),1.54-1.61(m,2H),1.67-1.85(m,4H),1.91-1.99(m,1H),2.32(d,J＝11.1Hz,2H),2.62(s,1H),3.05-3.16(m,1H),3.68(s,3H),5.29(NH,1H),7.35(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H)；IR(KBr,cm-1):3355,2924,2852,1724,1666,1577,1494,1454,1244,1126,1046,1015,764,732.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+:Calcd.forC25H27BrClN2O2:501.0944；found:501.0938.
实施例9
实施例9与实施例1的区别在于：
脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-i的合成
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将0.66g(1.4998mmol)的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入对溴苯甲醛0.41g(2.21mmol)，再加入对甲苯磺酸25.8mg(0.1499mmol)，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.49g，制得纯化合物I-i，得率74.2％。
White powder solid；mp 140-144℃；Yield:74.2％；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:1.26(s,3H),1.33(s,3H),1.40-1.48(m,1H),1.50-1.65(m,4H),1.69-1.99(m,4H),2.32(d,J＝11.0Hz,2H),3.68(s,3H),5.30(NH,1H),7.35(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H)，7.92(d，J＝8.2Hz，2H)；IR(KBr,cm-1):3317,2923,2852,1725,1468,1428,1382,1254,1191,1129,1072,1038,1010,834,727.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+:Calcd.for C25H27Br2N2O2:545.0439；found:545.0432.
实施例10
实施例10与实施例1的区别在于：
脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-j的合成
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将0.66g(1.4998mmol)的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入邻氟苯甲醛0.28g(2.21mmol)，再加入对甲苯磺酸25.8mg(0.1499mmol)，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2.5次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.48g，制得纯化合物I-j，得率72.7％。
White powder solid；mp 136-139℃；Yield:72.7％；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:1.28(s,3H),1.32(s,3H),1.57(s,2H),1.79(t,J＝10.6Hz,3H),1.94(s,1H),2.34(d,J＝12.2Hz,2H),2.98(s,1H),3.68(s,3H),5.29(NH,1H),7.13-7.47(m,4H),8.48-8.58(m,1H),9.70(s,1H)；IR(KBr,cm-1):3379,2921,2780,2360,1712,1455,1245,1128,1045,880,758,692.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+:Calcd.forC25H27Br2N2O2:545.0439；found:545.0443.
实施例11
实施例11与实施例1的区别在于：
脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-k的合成
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将0.66g(1.4998mmol)的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入间氟苯甲醛0.28g(2.21mmol)，再加入对甲苯磺酸25.8mg(0.1499mmol)，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.49g，制得纯化合物I-k，得率74.2％。
White powder solid；mp 141-144℃；Yield:63.23％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.28(s，3H),1.32(s,3H),1.57(s,2H),1.67-1.82(m,4H),1.94(s,1H),2.33(d,J＝12.2Hz,2H),3.06-3.16(m,2H),3.66(s,3H),5.4(NH,1H)，7.16(t,J＝7.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.41-7.49(m,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,2H)；IR(KBr,cm-1):3372,2925,2817,2184,1721,1587,1455,1384,1247,1128,1084,1044,877,793；HR-MS(ESI):m/z[M+H]+:Calcd.forC25H27BrFN2O2:485.1240；found:485.1236.
实施例12
实施例12与实施例1的区别在于：
脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-l的合成
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将0.66g(1.4998mmol)的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛1.25g(2.21mmol)，再加入对甲苯磺酸25.8mg(0.1499mmol)，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.44g，制得纯化合物I-l，得率66.7％。
White powder solid；mp 135-139℃；Yield:66.7％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.26(s,3H),1.31(s,3H),1.58-2.02(m,5H),2.19-2.33(m,3H),3.11-3.29(m,3H)，3.67(s,3H),3.89-3.95(m,9H),5.35(NH,1H),7.34(s,2H),7.43-7.47(m,1H)；IR(KBr,cm-1):2928,2853,1725,1665,1587,1461,1427,1383,1242,1178,1128,1008,854,729.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+:Calcd.for C28H34BrN2O5:557.1651；found:557.1658.
试验1
体外抗肿瘤活性筛选
筛选细胞株为：人肝癌细胞SMMC-7721、乳腺癌细胞MDA-MB-231、结肠癌细胞CT26。
实验方法：
取对数生长状态良好的细胞，将细胞瓶中旧的培养基倒掉，用5mL的PBS缓冲溶液润洗一下细胞瓶瓶壁，用1mL的胰蛋白酶消化2-5min，消化后的细胞转移到15mL的离心管中离心沉淀(1000rpm,5min)，然后加3mL含血清的培养基DMEM重悬，取10μL细胞悬浮液于血小球计数板中在显微镜下计数并计算，取一定量的细胞稀释成5×104细胞/mL的细胞悬浮液。用移液枪将细胞吹散均匀后，移到96孔板中，每个孔100μL，注意96孔板的四周加PBS缓冲溶液100μL，置37℃、5％CO2的恒温恒湿培养箱中培养24h。
将脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物(Ia-Il)及阳性对照提托泊苷(vp-16)，用DMSO配置成10mM的母液，每个化合物用无血清的DMEM培养基稀释成5个梯度的浓度10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM，配成每个浓度的化合物350μL，用注射器移掉96孔板中的旧的培养基，小心碰到贴壁的细胞，将所有的不同浓度的化合物移入到96孔板中，每个孔100μL，每个样做3个平行重复试验，96孔板中间一列每个孔只加无血清的培养基100μL作为阴性对照，一块96孔板刚好测试4个化合物。加药后的置培养箱作用72h后，每个孔加MTT溶液(5mg/mL)10μL，孵育3-4h，移掉含药的培养基，加100μLDMSO溶液，震荡5min充分溶解后，用酶标仪540nm处测各孔的吸光度(OD值)，计算细胞的增值抑制率：抑制率(％)＝(1-加药组的吸光度OD1/阴性对照组的吸光度OD2)×100％，用SPSS16.0软件进行数据处理并计算癌细胞增殖的半数抑制浓度(IC50)，化合物Ia-Il的抗肿瘤活性结果如表1所示。
表1
如表1所示，合成的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物对肝癌细胞SMMC-7721、乳腺癌细胞MDA-MB-231、结肠癌细胞CT26三种细胞抑制效果存在差异，对肝癌细胞SMMC-7721的作用效果最为明显，对结肠癌细胞株CT26的抑制效果也算比较好，对乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制效果相对较弱。其中，化合物I-b、I-c的IC50值非常小，对三种细胞的抑制效果最好，强于阳性对照依托泊苷，从结构上分析，I-b、I-c的母体结构上都含有吲哚基团，吲哚基团加强了生物活性。I-a和I-k对SMMC-7721和CT26细胞的作用效果明显优于MDA-MB-231细胞。这些化合物中I-b的抗肿瘤活性最强。结果表明，此类化合物具有开发抗肿瘤药物的潜在价值。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，本发明要求保护范围由所附的权利要求书、说明书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一类具有通式I所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a至I-l及其药学上可接受的盐：
其中，脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a至I-l对应的Aryl分别为：
2.权利要求1所述的具有通式I所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a至I-l的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II：
(2)12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III：
(3)将12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III与带有不同取代基的苯甲醛缩合反应得相对应取代基的脱氢枞酸苯并咪唑衍生物I，
3.根据权利要求2所述的具有通式I所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a至I-l的制备方法，其特征在于：
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在无水乙醇中，用N2排除三口烧瓶中的空气，再加带有不同取代基的苯甲醛和对甲苯磺酸，所述带有不同取代基的苯甲醛与对甲苯磺酸的摩尔比为1.1：1-1.5：1，在氮气保护下，85℃搅拌回流反应24h，反应结束后，减压蒸馏浓缩除去溶剂乙醇，然后加30mL蒸馏水，用乙酸乙酯萃取2-3次，蒸馏水水洗2-3次，饱和碳酸氢钠洗1次，饱和食盐水洗1次，最后用无水硫酸钠干燥，过滤后的溶液再经过减压浓缩蒸馏，制得白色粉末状固体的溴代脱氢枞酸苯并咪唑衍生物I。
4.根据权利要求3所述的具有通式I所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯：带有不同取代基的苯甲醛：对甲苯磺酸的摩尔比为15：16：1.5-15：22：1.5；
所述带有不同取代基的苯甲醛为苯甲醛、吲哚-5-甲醛、苯吲哚醛、对氟苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、邻氯苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、邻氟苯甲醛、间氟苯甲醛或3,4,5-三甲氧基苯甲醛中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的具有通式I所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a和I-b的制备方法，其特征在于：
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.51g，制得纯化合物I-a；
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入吲哚-5-甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为80:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.48g，制得纯化合物I-b。
6.根据权利要求4所述的具有通式I所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-c、I-d和I-e的制备方法，其特征在于：
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入苯吲哚醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为80:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.53g，制得纯化合物I-c；
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入对氟苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-15:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.53g，制得纯化合物I-d；
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入对甲基苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-15:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.46g，制得纯化合物I-e。
7.根据权利要求4所述的具有通式I所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-f、I-g和I-h的制备方法，其特征在于：
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入对甲氧基苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-15:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.48g，制得纯化合物I-f；
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入邻氯苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-15:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.50g，制得纯化合物I-g；
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入对氯苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.54g，制得纯化合物I-h。
8.根据权利要求4所述的具有通式I所示结构的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-i、I-j、I-k和I-l的制备方法，其特征在于：
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入对溴苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.49g，制得纯化合物I-i；
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入邻氟苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.48g，制得纯化合物I-j；
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入间氟苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.49g，制得纯化合物I-k；
在步骤(1)中，脱氢枞酸经过甲酯化、溴代和双硝化反应，制得12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II；
在步骤(2)中，12-溴-13,14-二硝基脱异丙基脱氢甲酯II经过Fe/HCl还原，制得12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III；
在步骤(3)中，在三口烧瓶中，将1.4998mmol的12-溴-13,14-二氨基脱异丙基脱氢枞酸甲酯III溶解在30mL的无水乙醇中，接着向混合液中加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛2.21mmol，再加入对甲苯磺酸0.1499mmol，在85℃条件下，混合液在氮气保护下，搅拌回流24h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，接着想蒸馏残渣中加入蒸馏水、用乙酸乙酯萃取2-3次后，依次用蒸馏水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，最后无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏，浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化，选用石油醚/丙酮体系，所述石油醚/丙酮的质量比为100:1-20:1，进行梯度洗脱，制得白色粉末状固体0.44g，制得纯化合物I-l。
9.权利要求1所述的脱氢枞酸苯并咪唑类衍生物I-a至I-l及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤为结肠癌、乳腺癌或肝癌。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108299330A (zh) * 2018-02-06 2018-07-20 桂林医学院 去氢枞酸噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用
CN109293574A (zh) * 2018-11-19 2019-02-01 南京林业大学 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用
CN109320583A (zh) * 2018-11-19 2019-02-12 南京林业大学 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物及其制备方法和应用
CN109574873A (zh) * 2018-12-17 2019-04-05 南京林业大学 脱氢枞酸基荧光化合物及其制备方法
CN110746480A (zh) * 2019-11-04 2020-02-04 南京林业大学 一种脱氢枞酸苯并咪唑-2-苯甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN110790709A (zh) * 2019-11-04 2020-02-14 南京林业大学 一种脱氢枞酸苯并咪唑-2-苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105218621A (zh) * 2015-09-08 2016-01-06 南京林业大学 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑席夫碱类杂环衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105218621A (zh) * 2015-09-08 2016-01-06 南京林业大学 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑席夫碱类杂环衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
冯少波等: "新型脱氢松香苯并咪唑类衍生物的合成及其氯离子识别性能", 《化学学报》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108299330A (zh) * 2018-02-06 2018-07-20 桂林医学院 去氢枞酸噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用
CN108299330B (zh) * 2018-02-06 2021-02-12 桂林医学院 去氢枞酸噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用
CN109293574A (zh) * 2018-11-19 2019-02-01 南京林业大学 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸芳胺基苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用
CN109320583A (zh) * 2018-11-19 2019-02-12 南京林业大学 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物及其制备方法和应用
CN109574873A (zh) * 2018-12-17 2019-04-05 南京林业大学 脱氢枞酸基荧光化合物及其制备方法
CN109574873B (zh) * 2018-12-17 2021-08-13 南京林业大学 脱氢枞酸基荧光化合物及其制备方法
CN110746480A (zh) * 2019-11-04 2020-02-04 南京林业大学 一种脱氢枞酸苯并咪唑-2-苯甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN110790709A (zh) * 2019-11-04 2020-02-14 南京林业大学 一种脱氢枞酸苯并咪唑-2-苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN110746480B (zh) * 2019-11-04 2021-10-12 南京林业大学 一种脱氢枞酸苯并咪唑-2-苯甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN110790709B (zh) * 2019-11-04 2022-12-09 南京林业大学 一种脱氢枞酸苯并咪唑-2-苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用

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