CN103923093A - 岩白菜素类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

岩白菜素类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类岩白菜素类衍生物及其制备方法和应用。化合物用结构如式Ⅱ表示，其中，R1选自C3-C10烷基或环烷基，R2选自H、C3-C10烷基或环烷基。其制备方法为：以岩白菜素和溴代烷为原料，在催化剂作用下反应生成式Ⅱ化合物。本发明所述的岩白菜素类衍生物在制备治疗前列腺癌药物上的应用。本发明以岩白菜素、溴代烷为主要原料，合成了一系列岩白菜素类衍生物，从易得的天然产物出发，合成方法简单，具有较好的可操作性和反应收率。岩白菜素类衍生物在治疗前列腺癌上具有显著的效果，为岩白菜素类化合物在治疗前列腺癌中提供参考。

Description

岩白菜素类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及岩白菜素类衍生物及其制备方法，以及该类化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
背景技术
岩白菜素（Ⅰ）是虎耳草、岩白菜、厚叶岩白菜、矮地茶等虎耳草科植物的主要活性成分，2010版《中华人民共和国药典》收为镇咳祛痰药，已有片剂应用于临床。近年来含有岩白菜素的虎耳草提取物有抗前列腺增生和抗肿瘤方面活性的研究。从虎耳草中提取不同的有效部位，运用流式细胞仪，观察对体外培养的成纤维细胞的抑制作用和对细胞凋亡的影响，研究发现虎耳草提取物在体外可抑制成纤维细胞的增殖，诱导成纤维细胞凋亡。从虎耳草中提取不同的有效部位，运用流式细胞仪，观察对体外培养的前列腺癌细胞PC-3增殖和凋亡的影响，结果发现虎耳草提取物对前列腺癌细胞的凋亡有明显的诱导作用，可以抑制前列腺癌细胞的增殖。Zhuo Chen等用MTT检测法研究发现，虎耳草乙醇提取物中的多种成分均对胃癌细胞系BGC-823有抗癌作用，活性最强的是槲皮素。岩白菜素的活性比槲皮素弱，在浓度为100μM时，对BGC-823的生长抑制率为10.8±0.03%。另外，虎耳草提取物还有抗人肺癌细胞Calus-6和胃癌细胞SUN-601的报道。有报道称含有岩白菜素的其它一些植物的提取物有明显的抗肿瘤作用。白达麻香Vateria indica的茎皮用乙醇提取，提取物以标准品为对照，经HPLC检测，其中的主要成分是岩白菜素和白藜芦醇的低聚物。对DDY鼠接种肉瘤S-180，口服给以一定量的白达麻香的乙醇提取物。结果显示该提取物对S-180肿瘤细胞有明显的抑制作用。
对岩白菜素结构修饰及其衍生物抗肿瘤活性方面的研究未见报道。基于以上背景，本发明合成了岩白菜素8,10羟基结构修饰的衍生物，并进行了体外抗肿瘤活性研究。
发明内容
本发明的目的是提高岩白菜素的脂溶性，增强抗肿瘤活性，提供一系列岩白菜素类衍生物及其制备方法，以及在抗肿瘤方面的应用。本发明以岩白菜素、溴代烷为原料合成了岩白菜素酚羟基结构修饰的衍生物。
本发明提供的岩白菜素类衍生物，用结构如式Ⅱ表示：
其中，R1选自C3-C10烷基或环烷基，R2选自H、C3-C10烷基或环烷基。
优选的，R1选自C3-C8烷基或C3-C8环烷基，R2选自H、C3-C8烷基或C3-C8环烷基。
进一步优选的，R1选自C3-C8支链烷基或C5-C6环烷基，R2选自H、C3-C8支链烷基或C5-C6环烷基。
更进一步优选的，R1选自C5-C8支链烷基或环戊基，R2选自H、C5-C8支链烷基或环戊基。
本发明的岩白菜素类衍生物优选自：8-O-异丁基-岩白菜素，8,10-二-O-异丁基-岩白菜素，8-O-(2-丁基)-岩白菜素，8,10-二-O-(2-丁基)-岩白菜素，8-O-异戊基-岩白菜素，8,10-二-O-异戊基-岩白菜素，8-O-(2-戊基)-岩白菜素，8,10-二-O-(2-戊基)-岩白菜素，8-O-异辛基-岩白菜素，8,10-二-O-异辛基-岩白菜素，8-O-环戊基-岩白菜素，8,10-二-O-环戊基-岩白菜素，8-O-环己基-岩白菜素，8,10-二-O-环己基-岩白菜素。
本发明还提供了一种式Ⅱ所示岩白菜素类衍生物的制备方法，以岩白菜素和溴代烷为原料，在催化剂作用下反应生成式Ⅱ化合物，
所述的岩白菜素和溴代烷的摩尔比为1:1.5～2.5。所述的溴代烷为C3-C10溴代烷烃、溴代环烷烃，优选为C3-C8溴代烷烃、C3-C8溴代环烷烃，进一步优选为C3-C8溴代支链烷烃、C5-C6溴代环烷烃，更进一步优选为溴代异丁烷、溴代仲丁烷、溴代异戊烷、2-溴戊烷、溴代异辛烷、溴代环戊烷或溴代环己烷。
所述的反应在无水N,N-二甲基甲酰胺中，氮气保护下进行；所述的反应温度为60～80℃。
所述的催化剂为碳酸氢钠和碘化钾，所述的岩白菜素和碳酸氢钠的摩尔比为1:2～3，所述的碘化钾的量为催化量。反应进行时，碳酸氢钠做为缚酸催化剂将反应产生的HBr中和，促进反应向正方向进行，KI作为催化剂，I与Br置换，底物溴代烷的活性增强。
进一步的，反应结束后，反应液降至室温，加入等体积的乙酸乙酯和水萃取，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，再用水洗涤三次，乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，产物经硅胶柱层析，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯=1:1，得化合物8-O-烷基岩白菜素和8,10-二-O-烷基岩白菜素。
本发明所述的岩白菜素类衍生物在制备治疗前列腺癌药物上的应用。和岩白菜素相比，8位单取代岩白菜素和8,10位双取代岩白菜素的脂溶性增强，尤其是具有5～8个碳原子的链状取代基岩白菜素衍生物的侧链空间大小合适，与靶蛋白的结合力更强，能发挥更大的抗肿瘤作用，进行体外抗肿瘤活性研究发现，本发明所述的岩白菜素类衍生物在治疗前列腺癌上具有显著的效果。
本发明提供一种药物组合物，其包含式Ⅱ化合物，和药学上可接受的辅料(如载体和/或赋形剂等)，该药物组合物是含有足以诱导前列腺癌细胞凋亡的本发明化合物的抗前列腺癌组合物。
本发明提供了合成岩白菜素8,10-酚羟基取代衍生物的方法，并为岩白菜素类化合物在治疗前列腺癌中提供参考。
本发明以岩白菜素、溴代烷为主要原料，合成了一系列岩白菜素类衍生物，从易得的天然产物出发，合成方法简单，具有较好的可操作性和反应收率。岩白菜素类衍生物在治疗前列腺癌上具有显著的效果，为岩白菜素类化合物在治疗前列腺癌中提供参考。
具体实施方式
实施例18-O-异丁基-岩白菜素和8,10-二-O-异丁基-岩白菜素
称取岩白菜素（100mg,0.30mmol）、碳酸氢钠（76mg,0.90mmol）和催化量的KI，用5ml无水DMF溶解，在室温下滴加溴代异丁烷（73μL,0.67mmol），滴加完毕后氮气保护下逐渐加热至80℃，反应12小时；反应完毕后冷却至室温，加入15ml水和15ml乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用水洗涤三次，乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥，减压蒸除有机溶剂后得到的残留物用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=1：1。得到化合物(2)42.8mg和(3)65.5mg，收率分别是36%和48%。
8-O-异丁基-岩白菜素(2)
m.p.223-225℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ1.08(6H,dd,J=10.4,3.7Hz,2CH3),2.13(1H,m,CH),3.45(1H,dd,J=9.0,8.9Hz,H-3),3.69(2H,m,H-11),3.82(1H,m,overlap,H-2),3.86(2H,m,overlap,OCH2),3.90(3H,s,OCH3),4.03(1H,brd,J=9.8Hz,H-4),4.10(1H,dd,J=10.3,9.5Hz,H-4a),4.99(1H,d,J=10.4Hz,H-10b),7.21(1H,s,H-7).ESI-MS,m/z385.2[M+H]+.
8,10-二-O-异丁基-岩白菜素(3)
m.p.203-208℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ1.07(12H,m,4CH3),2.13(2H,m,2CH),3.51(1H,ddd,J=9.6,3.7,2.6Hz,H-3),3.66(1H,dd,J=8.6,9.7Hz,H-11a),3.80(1H,overlap,H-11b),3.82(1H,overlap,H-2),3.83(2H,overlap,OCH2),3.87(2H,overlap,OCH2),3.91(3H,s,OCH3),3.96(1H,dd,J=12.2,2.5Hz,H-4),4.01(1H,dd,J=9.6,9.8Hz,H-4a),4.82(1H,d,J=10.2Hz,H-10b),7.44(1H,s,H-7).ESI-MS,m/z441.3[M+H]+.
实施例28-O-(2-丁基)-岩白菜素和8,10-二-O-(2-丁基)-岩白菜素
称取岩白菜素（100mg,0.30mmol）、碳酸氢钠（76mg,0.90mmol）和催化量的KI，用5ml DMF溶解，在室温下滴加溴代仲丁烷（73μL,0.67mmol），滴加完毕后氮气保护下逐渐加热至80℃，反应12小时；反应完毕后冷却至室温，加入15ml水和15ml乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用水洗涤三次，乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥，减压蒸除有机溶剂后得到的残留物用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=1：1。得到化合物(4)33.3mg和(5)42.3mg，收率分别是28%和31%。
8-O-(2-丁基)-岩白菜素(4)
m.p.193-195℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ1.05(3H,td,J=7.4,2.5Hz,CH3),1.32(3H,dd,J=6.1,4.0Hz,CH3),1.74(2H,m,CH2),3.46(1H,dd,J=9.3,8.7Hz,H-3),3.70(2H,m,H-11),3.84(1H,dd,J=9.3,8.6Hz,H-2),3.89(3H,s,OCH3),4.05(1H,brd,J=9.8Hz,H-4),4.10(1H,dd,J=10.4,9.5Hz,H-4a),4.42(1H,m,OCH),4.98(1H,d,J=10.4Hz,H-10b),7.22(1H,s,H-7).ESI-MS,m/z385.2[M+H]+.
8,10-二-O-(2-丁基)-岩白菜素(5)
m.p.168-170℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ1.02(6H,m,2CH3),1.22(3H,m,CH3),1.33(3H,m,CH3),1.74(4H,broad peak,2CH2),3.48(1H,brd,J=9.8Hz,H-3),3.59(1H,td,J=11.3,9.9,1.7Hz,H-11a),3.84(1H,m,overlap,H-11b),3.86(1H,m,overlap,H-2),3.90(3H,s,OCH3),3.96(1H,brd,J=10.3Hz,H-4),4.01(1H,dd,J=9.6,9.8Hz,H-4a),4.27(1H,m,OCH),4.47(1H,m,OCH),4.82(1H,dd,J=10.2,1.2Hz,H-10b),7.45(1H,s,H-7).ESI-MS,m/z441.3[M+H]+.
实施例38-O-异戊基-岩白菜素和8,10-二-O-异戊基-岩白菜素
称取岩白菜素（100mg,0.30mmol）、碳酸氢钠（76mg,0.90mmol）和催化量的KI，用5ml DMF溶解，在室温下滴加溴代异戊烷（84μL,0.70mmol），滴加完毕后氮气保护下逐渐加热至80℃，反应12小时；反应完毕后冷却至室温，加入15ml水和15ml乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用水洗涤三次，乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥，减压蒸除有机溶剂后得到的残留物用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=1：1。得到化合物(6)40.7mg和(7)53.7mg，收率分别是33%和37%。
8-O-异戊基-岩白菜素(6)
m.p.224-226℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ1.00(6H,d,J=6.6Hz,2CH3),1.73(2H,dd,J=13.1,6.5Hz,CH2),1.89(1H,m,CH),3.45(1H,dd,J=9.0,8.5Hz,H-3),3.68(2H,m,H-11),3.83(1H,dd,J=9.0,8.6Hz,H-2),3.88(3H,s,OCH3),4.01(1H,t,overlap,H-4),4.05,(2H,overlap,OCH2),4.10(1H,overlap,H-4a),4.98(1H,d,J=10.4Hz,H-10b),7.21(1H,s,H-7).ESI-MS,m/z399.3[M+H]+.
8,10-二-O-异戊基-岩白菜素(7)
m.p.208-211℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ1.02(12H,m,4CH3),1.72(4H,m,2CH2),1.89(2H,m,2CH),3.53(1H,ddd,J=9.9,3.7,2.3Hz,H-3),3.61(1H,dd,J=9.8,8.7Hz,H-11a),3.82(1H,m,overlap,H-11b),3.86(1H,m,overlap,H-2),3.91(3H,s,OCH3),3.96(1H,dd,J=11.5,2.2Hz,H-4),4.02(1H,dd,J=9.5,9.8Hz,H-4a),4.08(2H,m,OCH2),4.13(2H,m,OCH2),4.83(1H,d,J=10.2Hz,H-10b),7.46(1H,s,H-7).ESI-MS,m/z469.3[M+H]+.
实施例48-O-(2-戊基)-岩白菜素和8,10-二-O-(2-戊基)-岩白菜素
称取岩白菜素（100mg,0.30mmol）、碳酸氢钠（76mg,0.90mmol）和催化量的KI，用5ml DMF溶解，在室温下滴加2-溴戊烷（84μL,0.68mmol），氮气保护下逐渐加热至80℃，反应12小时。反应完毕后冷却至室温，加入15ml水和15ml乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用水洗涤三次，乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥，减压蒸除有机溶剂后得到的残留物用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=1：1。得到化合物(8)30.8mg和(9)42.1mg，收率分别是25%和29%。
8-O-(2-戊基)-岩白菜素(8)
m.p.158-162℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.98(3H,td,J=7.2,2.2Hz,CH3),1.32(3H,dd,J=6.1,4.0Hz,CH3),1.41-1.84(4H,broad peak),3.45(1H,dd,J=8.7,9.0Hz,H-3),3.70(2H,m,H-11),3.83(1H,dd,J=8.6,9.0Hz,H-2),3.88(3H,s,OCH3),4.05(1H,brd,J=9.7Hz,H-4),4.10(1H,dd,J=9.7,9.9Hz,H-4a),4.50(1H,m,OCH),5.01(1H,d,J=10.4Hz,H-10b),7.21(1H,s,H-7).ESI-MS,m/z399.2[M+H]+.
8,10-二-O-(2-戊基)-岩白菜素(9)
m.p.186-187℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.96-1.01(6H,m,2CH3),1.21(3H,t,J=6.1Hz,CH3),1.33(3H,dd,J=6.1,1.7Hz,CH3),1.38-1.86(8H,broad peak,2CH2CH2),3.48(1H,ddd,J=9.7,6.4,2.5Hz,H-3),3.60(1H,m,H-11a),3.80(1H,m,overlap,H-11b),3.84(1H,m,overlap,H-2),3.89(3H,s,OCH3),3.96(1H,dd,J=9.3,2.4Hz,H-4),3.99(1H,dd,J=9.6,9.1Hz,H-4a),4.35(1H,m,OCH),4.55(1H,m,OCH),4.81(1H,dd,J=9.0,3.0Hz,H-10b),7.46(1H,s,H-7).ESI-MS,m/z469.3[M+H]+.
实施例58-O-异辛基-岩白菜素和8,10-二-O-异辛基-岩白菜素
称取岩白菜素（100mg,0.30mmol）、碳酸氢钠（76mg,0.90mmol）和催化量的KI，用5ml DMF溶解，在室温下滴加溴代异辛烷（129μL,0.73mmol），氮气保护下逐渐加热至80℃，反应12小时。反应完毕后冷却至室温，加入15ml水和15ml乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用水洗涤三次，乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥，减压蒸除有机溶剂后得到的残留物用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=1：1。得到化合物(10)46.4mg和(11)47.9mg，收率分别是34%和28%。
8-O-异辛基-岩白菜素(10)
m.p.170-173℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.94(3H,t,J=7.2Hz,CH3),0.98(3H,t,J=7.4Hz,CH3),1.37(4H,m,CH2CCH2),1.51(4H,m,CH2CH2),1.78(1H,m,CH),3.45(1H,dd,J=9.0,9.0Hz,H-3),3.68(2H,m,H-11),3.83(1H,dd,J=9.0,9.0Hz,H-2),3.89(3H,OCH3),3.95(2H,d,J=5.4Hz,OCH2),4.04(1H,brd,J=9.9Hz,H-4),4.10(1H,dd,J=10.3,9.5Hz,H-4a),4.99(1H,d,J=10.4Hz,H-10b),7.22(1H,s,H-7).ESI-MS,m/z441.3[M+H]+.
8,10-二-O-异辛基-岩白菜素(11)
m.p.126-135℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.97(12H,m,4CH3),1.37(8H,m,2CH2CH2),1.57(8H,m,4CH2),1.78(2H,m,2CH),3.51(1H,ddd,J=9.5,2.9,2.9Hz,H-3),3.65(1H,dd,J=8.6,8.6Hz,H-11a),3.84(1H,m,overlap,H-11b),3.87(1H,m,overlap,H-2),3.90(3H,s,OCH3),3.94(2H,m,OCH2),3.99(2H,m,OCH2),4.02(1H,dd,J=9.8,9.8Hz,H-4a),4.03(1H,dd,J=9.8,4.4Hz,H-4),4.83(1H,d,J=10.3Hz,H-10b),7.45(1H,s,H-7).ESI-MS,m/z553.4[M+H]+.
实施例68-O-环戊基-岩白菜素和8,10-二-O-环戊基-岩白菜素
称取岩白菜素（100mg,0.30mmol）、碳酸氢钠（76mg,0.90mmol）和催化量的KI，用5ml DMF溶解，在室温下滴加溴代环戊烷（71μL,0.66mmol），氮气保护下逐渐加热至80℃，反应12小时。反应完毕后冷却至室温，加入15ml水和15ml乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用水洗涤三次，乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥，减压蒸除有机溶剂后得到的残留物用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=1：1。得到化合物(12)30.7mg和(13)24.5mg，收率分别是25%和17%。
8-O-环戊基-岩白菜素(12)
m.p.209-210℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ1.69-2.03(8H,broad peak,CH2CH2CH2CH2),3.45(1H,dd,J=8.7,9.4Hz,H-3),3.70(2H,m,H-11),3.82(1H,brd,J=9.4Hz,H-2),3.87(3H,s,OCH3),4.06(1H,brd,J=9.9Hz,H-4),4.10(1H,dd,J=10.3,9.5Hz,H-4a),4.88(1H,s,OCH),5.00(1H,d,J=10.4Hz,H-10b),7.21(1H,s,H-7).ESI-MS,m/z397.2[M+H]+.
8,10-二-O-环戊基-岩白菜素(13)
m.p.240-246℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ1.62-2.02(16H,broad peak,2CH2CH2CH2CH2),3.49(1H,ddd,J=9.8,3.6,2.5Hz,H-3),3.61(1H,dd,J=9.7,9.1Hz,H-11a),3.81(1H,m,overlap,H-11b),3.86(1H,m,overlap,H-2),3.88(3H,s,OCH3),3.95(1H,dd,J=11.9,2.7Hz,H-4),4.00(1H,dd,J=9.5,9.8Hz,H-4a),4.77(1H,s,OCH),4.85(1H,d,J=10.1Hz,H-10b),4.94(1H,s,OCH),7.43(1H,s,H-7).ESI-MS,m/z465.3[M+H]+.
实施例78-O-环己基-岩白菜素和8,10-二-O-环己基-岩白菜素
称取岩白菜素（100mg,0.30mmol）、碳酸氢钠（76mg,0.90mmol）和催化量的KI，用5ml DMF溶解，在室温下滴加溴代环己烷（84μL,0.68mmol），氮气保护下逐渐加热至80℃，反应12小时。反应完毕后冷却至室温，加入15ml水和15ml乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用水洗涤三次，乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥，减压蒸除有机溶剂后得到的残留物用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=1：1。得到化合物(14)15.2mg和(15)22.9mg，收率分别是12%和15%。
8-O-环己基-岩白菜素(14)
m.p.214-216℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ1.35-1.67(6H,broad peak,CH2CH2CH2),1.78-1.89(2H,broad peak,CH2),1.94-2.06(2H,broad peak,CH2),3.45(1H,dd,J=8.8,9.1Hz,H-3),3.69(2H,m,H-11),3.83(1H,dd,J=8.6,9.4Hz,H-2),3.90(3H,s,OCH3),4.05(1H,brd,J=9.8Hz,H-4),4.11(1H,dd,J=10.4,9.4Hz,H-4a),4.38(1H,m,OCH),4.82(1H,d,J=10.4Hz,H-10b),7.22(1H,s,H-7).ESI-MS,m/z411.2[M+H]+.
8,10-二-O-环己基-岩白菜素(15)
m.p.244-251℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ1.30(4H,broad peak),1.40-1.68(8H,broadpeak),1.83(4H,broad peak),1.98(4H,broad peak),3.48(1H,ddd,J=9.8,6.3,4.5Hz,H-3),3.58(1H,dd,J=8.5,9.2Hz,H-2),3.80(1H,m,overlap,H-11b),3.85(1H,m,overlap,H-2),3.93(3H,s,OCH3),3.97(1H,brd,J=9.7Hz,H-4),4.00(1H,dd,J=9.5,9.8Hz,H-4a),4.11(1H,m,OCH),4.42(1H,m,OCH),4.82(1H,d,J=10.2Hz,H-10b),7.45(1H,s,H-7).ESI-MS,m/z493.3[M+H]+.
表1岩白菜素以及实施例1-7制备得到的岩白菜素类衍生物
实施例8
用前列腺癌细胞DU-145对实施例1-7制得的8-O-烷基岩白菜素和8,10-二-O-烷基岩白菜素进行活性筛选。
细胞株：前列腺癌细胞DU-145，购买自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所细胞库；
培养基：RPMI1640培养基，含有10%胎牛血清，再加入200mL谷氨酸（无抗生素）。（购自GIBCO）。
MTT溶液：用PBS配制成5mg/mL。
仪器：超净工作台（SW-CJ-2FD，AIRTECH，苏净安泰）；恒温CO2培养箱（3111，Thermo，美国）；倒置生物显微镜（IX71，OLYMPUS，日本）；酶联免疫检测仪（Model680，BIO-RAD，美国）；平板摇床（Kylin-bell lab Instruments）。
试剂：取岩白菜素及实施例1-7制得的岩白菜素类衍生物2-15，用DMSO（分析纯，上海国药）配制100μM的化合物溶液，再依次稀释10倍得到10,1,0.1μM的化合物溶液。
过程如下：将对数生长期的细胞消化后，吹打成单细胞悬液，接种于96孔培养板；5×104细胞/孔，每孔培养基100μL，在37℃、5%CO2培养箱中培养过夜。待细胞贴壁后，加入不同浓度（0.1,1,10,100μM）的岩白菜素及实施例1-7制得的岩白菜素类衍生物2-15，培养48小时，然后加入MTT溶液20μL(0.5mg/mL)染色4小时。吹去溶液，加入二甲基亚砜（DMSO），150μL/孔。充分振摇使晶体溶解，用酶标仪检测OD值，检测波长为570nm；记录结果；并按下列公式计算抑制率：抑制率（%）=（OD对照－OD给药）/OD对照×100%，并计算IC50。实验结果如表2所示。
表2实施例1-8部分岩白菜素类衍生物和岩白菜素对前列腺癌细胞DU-145的IC50
通过对岩白菜素及其14个岩白菜素类衍生物的抗前列腺癌细胞DU-145活性筛选，如表2所示，岩白菜素类衍生物7、9、10、11、12对前列腺癌细胞DU-145的IC50明显小于岩白菜素对前列腺癌细胞DU-145的IC50，诱导前列腺癌细胞DU-145凋亡的能力明显强于岩白菜素。其余9个岩白菜素衍生物对前列腺癌细胞DU-145的细胞毒活性的IC50范围介于114.81-400μM之间，而岩白菜素的IC50﹥100(具体值为400μM)。由此可见，实施例1-7制得的8-O-烷基岩白菜素和8,10-二-O-烷基岩白菜素诱导前列腺癌细胞DU-145凋亡的能力明显强于或者接近于岩白菜素。
确定了初步的构效关系，一般情况下，8，10位双取代岩白菜素衍生物的抗DU-145活性比相应的单取代岩白菜素衍生物强。而且，具有5～8个碳原子的链状取代基岩白菜素衍生物的活性相对较强。8，10位双取代岩白菜素的脂溶性增强，具有5～8个碳原子的链状取代基岩白菜素衍生物的侧链空间大小合适，可能与靶蛋白的结合力更强，能发挥更大的抗肿瘤作用。

Claims (10)

1.一种岩白菜素类衍生物，结构如式Ⅱ表示：
其中，R1选自C3-C10烷基或环烷基，R2选自H、C3-C10烷基或环烷基。
2.根据权利要求1所述的岩白菜素类衍生物，其特征在于：R1选自C3-C8烷基或C3-C8环烷基，R2选自H、C3-C8烷基或C3-C8环烷基。
3.根据权利要求2所述的岩白菜素类衍生物，其特征在于：R1选自C3-C8支链烷基或C5-C6环烷基，R2选自H、C3-C8支链烷基或C5-C6环烷基。
4.根据权利要求3所述的岩白菜素类衍生物，其特征在于：R1选自C5-C8支链烷基或环戊基，R2选自H、C5-C8支链烷基或环戊基。
5.根据权利要求1所述的岩白菜素类衍生物，其特征在于：所述的岩白菜素类衍生物选自：8-O-异丁基-岩白菜素，8,10-二-O-异丁基-岩白菜素，8-O-(2-丁基)-岩白菜素，8,10-二-O-(2-丁基)-岩白菜素，8-O-异戊基-岩白菜素，8,10-二-O-异戊基-岩白菜素，8-O-(2-戊基)-岩白菜素，8,10-二-O-(2-戊基)-岩白菜素，8-O-异辛基-岩白菜素，8,10-二-O-异辛基-岩白菜素，8-O-环戊基-岩白菜素，8,10-二-O-环戊基-岩白菜素，8-O-环己基-岩白菜素，8,10-二-O-环己基-岩白菜素。
6.一种权利要求1所述的岩白菜素类衍生物的制备方法，其特征在于：以岩白菜素和溴代烷为原料，在催化剂作用下反应生成式Ⅱ化合物，
7.根据权利要求6所述的岩白菜素类衍生物的制备方法，其特征在于：所述的岩白菜素和溴代烷的摩尔比为1:1.5～2.5；所述的催化剂为碳酸氢钠和碘化钾，所述的岩白菜素和碳酸氢钠的摩尔比为1:2～3，所述的碘化钾的量为催化量。
8.根据权利要求6所述的岩白菜素类衍生物的制备方法，其特征在于：所述的反应在无水N,N-二甲基甲酰胺中，氮气保护下进行；所述的反应温度为60～80℃。
9.根据权利要求6所述的岩白菜素类衍生物的制备方法，其特征在于：反应结束后，反应液降至室温，加入等体积的乙酸乙酯和水萃取，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，再用水洗涤三次，乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，产物经硅胶柱层析，洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯，得化合物8-O-烷基岩白菜素和8,10-二-O-烷基岩白菜素。
10.权利要求1-5任一项所述的岩白菜素类衍生物在用于制备治疗前列腺癌药物上的应用。
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