CN102731591B - 一种抗肿瘤、抗病毒的化合物、其制备方法及用途 - Google Patents
一种抗肿瘤、抗病毒的化合物、其制备方法及用途 Download PDFInfo
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- CN102731591B CN102731591B CN201210083954.4A CN201210083954A CN102731591B CN 102731591 B CN102731591 B CN 102731591B CN 201210083954 A CN201210083954 A CN 201210083954A CN 102731591 B CN102731591 B CN 102731591B
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种抗肿瘤、抗病毒的化合物、其制备方法及用途。该化合物或其可药用盐具有抗肿瘤、抗病毒的作用，药效显著。
Description
本申请要求于2011年03月30日提交中国专利局、申请号为201110079085.3、发明名称为“异长春花苷内酰胺及其C-3位异构体喜果苷类衍生物、其制备方法及用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种抗肿瘤、抗病毒的化合物、其制备方法及用途。
背景技术
茜草科(Rubiaceae)乌檀属(Nauclea)植物为一类重要的热带药用植物，全世界共约有30余种。由于在乌檀属植物中存在着大量的吲哚类生物碱，并且发现它具有显著的抗增殖、抗寄生虫和抗微生物等生物活性，因此，该属的植物被视为新药开发的重要源泉。
异长春花苷内酰胺是从乌檀属（Nauclea）植物中分离出的一种单萜吲哚类生物碱，具有抗肿瘤、抗菌、抗疟疾、抗炎、抗病毒等生物活性。异长春花苷内酰胺（Strictosamide），英文名称为
5H-Indolo[2,3-a]pyrano[3,4-g]quinolizin-5-one,1-ethenyl-2-(b-D-glucopyranosylo xy)-1,2,7,8,13,13b,14,14a-octahydro-,(1R,2S,13bS,14aS)-(23141-25-5)，CAS No.为23141-25-5，分子式为C26H30N2O8。结构如式Ⅲ所示：
尽管异长春花苷内酰胺具有广泛的生物活性，但由于其水溶性差，半衰期短，药效较差，限制了其在临床的应用。因此，本发明提供一种抗肿瘤、抗病毒药效更显著的化合物、其制备方法及用途具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了化合物、制备方法及用途。该化合物具有抗肿瘤、抗病毒的作用，药效显著。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种化合物或其可药用盐，所述化合物结构如式Ⅰ所示：
其中R1选自OH、OCOCH3、OCO（CH2）nCH3、OCOPh、OCOR3COOH或OCOR3COOM；其中，R3选自(CH2)n或CH=CH；n=1-5；
R2选自OR4、OCOR4、OCOR4COOM或OG；其中，R4选自非取代或X取代的C1-C10直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、苯基、苄基、萘基或联苯甲基；X选自H、Cl、Br、F、I、CN、NH2，NO2、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3，C1-C10直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、苯基、苄基或萘基；M选自Na、K、Li；G选自糖苷或乙酰化的糖苷。
作为优选，R1选自OH、OCOCH3、OCO（CH2）2COOH、OCO（CH2）3COOH、OCO（CH2）4COOH或OCO（CH2）5COOH。
作为优选，R2选自OCOCH3、OCO（CH2）2COOH、OCO（CH2）3COOH、OCO（CH2）4COOH、OCO（CH2）5COOH、OCOPh（o-COOH）、OCH2COOH、β-D-葡萄糖、α-L-鼠李糖或α-L-阿拉伯糖。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的结构如式Ⅰ所示化合物可以为2’,3’,4’-O’,O’,O’-三乙酰基-6’-O’-丁二酸单酰基异长春花苷内酰胺、2’,3’,4’-O’,O’,O’-三乙酰基-6’-O’-戊二酸单酰基异长春花苷内酰胺、2’,3’,4’-O’,O’,O’-三乙酰基-6’-O’-邻苯二甲酸单酰基异长春花苷内酰胺、2-(异长春花苷内酰胺-6’-O)乙酸、6’-O’-β-D-葡萄糖异长春花苷内酰胺、6’-O’-α-L-鼠李糖异长春花苷内酰胺、6’-O’-α-L-阿拉伯糖异长春花苷内酰胺、2’,3’,4’,6’-O’,O’,O’,O’-四乙酰基异长春花苷内酰胺、2’,3’,4’,6’-O’,O’,O’,O’-四丁二酸单酰基异长春花苷内酰胺、2’,3’,4’,6’-O’,O’,O’,O’-四戊二酸单酰基异长春花苷内酰胺、2’,3’,4’,6’-O’,O’,O’,O’-四丁二酸单酰基酮螺异长春花苷内酰胺或2’,3’,4’,6’-O’,O’,O’,O’-四戊二酸单酰基酮螺异长春花苷内酰胺。
本发明还提供了一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法
其中R1为OCOCH3；
R2选自OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2)3COOH、邻乙酰基苯甲酸、O-β-D-葡萄糖、O-α-L-鼠李糖或O-α-L-阿拉伯糖；
其特征在于，包括如下步骤：
取式Ⅳ所示化合物溶于二氯甲烷中，与叔丁基二甲基氯硅烷发生取代反应获得式Ⅴ所示化合物，再与吡啶醋酐的混合溶液发生酰化反应，获得式Ⅵ所示化合物，然后在丙酮中，加入盐酸水溶液发生水解反应获得式Ⅶ所示化合物，再与溴代物、酸酐、氨基糖发生缩合反应，即得。
本发明还提供了一种结构如式Ⅰ所示化合物的制备方法
其中R1为OH；
R2选自OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2)3COOH、邻乙酰基苯甲酸、O-β-D-葡萄糖、O-α-L-鼠李糖或O-α-L-阿拉伯糖；
其特征在于，包括如下步骤：
取式Ⅳ所示化合物溶于二氯甲烷中，与叔丁基二甲基氯硅烷发生取代反应获得式Ⅴ所示化合物，再与吡啶醋酐的混合溶液发生酰化反应，获得式Ⅵ所示化合物，然后在丙酮中，加入盐酸水溶液发生水解反应获得式Ⅶ所示化合物，再与溴代物、酸酐、氨基糖发生缩合反应，在甲醇-甲醇钠体系中水解，即得。
本发明还提供了一种结构如式Ⅰ所示化合物的制备方法
其中R1、R2独立选自OCOCH3、OCO(CH2)2COOH或OCO(CH2)3COOH；
其特征在于，包括如下步骤：
在吡啶、二氯甲烷、三乙胺或DMAP的条件下，取式Ⅳ所示化合物与酸酐发生酰化反应，即得。
本发明还提供了结构如式Ⅰ所示化合物或其可药用盐在制备抗肿瘤药物、抗病毒药物中的应用。
作为优选，肿瘤为膀胱癌、高转移肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、鼻咽癌或大细胞肺癌。
作为优选，病毒为呼吸道合胞病毒或甲型流感病毒。
本发明还提供了一种抗肿瘤的药物组合物，由结构如式Ⅰ所示化合物或其可药用盐及药学上可接受的辅料。
本发明还提供了一种抗病毒的药物组合物，由结构如式Ⅰ所示化合物或其可药用盐及药学上可接受的辅料。
本发明还提供了一种化合物或其可药用盐，所述化合物结构如式Ⅱ所示：
R5选自OCOCH3、OCO（CH2）nCH3、OCOPh、OCOR3COOH或OCOR3COOM；
R3选自(CH2)n或CH=CH；
M选自Na、K或Li；
n=1-5。
作为优选，R5选自OCOCH3、OCO（CH2）2COOH、OCO（CH2）3COOH、OCO（CH2）4COOH或OCO（CH2）5COOH。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的结构如式Ⅱ所示化合物为：2’,3’,4’,6’-O’,O’,O’,O’-四乙酰基酮螺异长春花苷内酰胺。
本发明还提供了一种结构如式Ⅱ所示化合物的制备方法
R5为OCOCH3；
其特征在于，包括如下步骤：
在水和四氢呋喃的混合溶液中，取式Ⅷ所示化合物与NBS发生氧化反应即得。
本发明还提供了一种结构如式Ⅱ所示化合物的制备方法
R5为OH；
其特征在于，包括如下步骤：
在水和四氢呋喃的混合溶液中，取式Ⅷ所示化合物与NBS发生氧化反应，然后在甲醇-甲醇钠的混合溶液中发生水解反应，即得。
本发明还提供了一种结构如式Ⅱ所示化合物的制备方法
R5为OCO(CH2)2COOH或OCO(CH2)3COOH；
其特征在于，包括如下步骤：
在水和四氢呋喃的混合溶液中，取式Ⅷ所示化合物与NBS发生氧化反应，然后在甲醇-甲醇钠的混合溶液中发生水解反应，再在二氯甲烷、三乙胺或DMAP的条件下，与丁二酸酐或戊二酸酐发生酰化反应，即得。
本发明还提供了结构如式Ⅱ所示化合物或其可药用盐在制备抗肿瘤药物、抗病毒药物中的应用。
作为优选，肿瘤为膀胱癌、高转移肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、鼻咽癌或大细胞肺癌。
作为优选，病毒为呼吸道合胞病毒或甲型流感病毒。
本发明还提供了一种抗肿瘤的药物组合物，由结构如式Ⅱ所示化合物或其可药用盐及药学上可接受的辅料。
本发明还提供了一种抗病毒的药物组合物，由结构如式Ⅱ所示化合物或其可药用盐及药学上可接受的辅料。
本发明提供了化合物、制备方法及用途。该化合物具有抗肿瘤，抗病毒的作用，药效显著。试验表明，本发明提供的化合物能够显著抑制膀胱癌、高转移肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、鼻咽癌或大细胞肺癌，抗呼吸道合胞病毒或甲型流感病毒活性强，能够用于制备抗肿瘤药物或抗病毒药物。
具体实施方式
本发明公开了化合物、其制备方法及用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的化合物、其制备方法中所用原料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 2’,3’,4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O’-丁二酸单酰基异长春花苷内酰胺
制备6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺
将异长春花苷内酰胺(200mg，0.4mmol)溶于无水二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(0.5ml),DMAP(催化量)，TBSCl(80mg,0.5mmol)。室温搅拌反应，TLC检测至原料点消失停止反应。蒸除二氯甲烷，加乙酸乙酯(30ml)溶解，用10%盐酸洗至水层呈酸性，水洗三次，饱和食盐水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥过夜,蒸干，柱层析(二氯甲烷：甲醇=10:1),得淡黄色粉末状固体(210mg,86%)。
ESI-MS(m/z):613[M+H]+.
制备2’,3’,4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺
将制得的6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺(200mg,0.33mmol)溶于吡啶(3ml)中，加入乙酸酐(1.6mmol),室温反应8小时，加入冰水5ml，搅拌0.5小时，加入乙酸乙酯（25ml）萃取，有机层用10%盐酸洗至水层呈酸性，有机层水洗三次，饱和食盐水洗一次，浓缩得固体(230mg,94%)，直接用于下步反应。ESI-MS(m/z):739[M+H]+.
制备2’,3’,4’-O’，O’，O’-三乙酰基异长春花苷内酰胺
将制得的2’,3’,4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺(230mg,0.31mmol)溶于丙酮(3ml)中，加入10%盐酸(0.5ml)，室温反应0.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调PH至7，蒸除丙酮，加入乙酸乙酯(20ml),水(10ml)萃取，有机层用水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。有机层浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇=40:1)，得淡黄色粉末状固体（190mg,97%）。ESI-MS(m/z):625[M+H]+.
将制得的2’,3’,4’-O’，O’，O’-三乙酰基异长春花苷内酰胺(50mg,0.08mmol)溶于无水二氯甲烷(3ml)中，加入三乙胺(5d)，DMAP(催化量)，丁二酸酐(16mg,0.16mmol),室温反应3小时。蒸除二氯甲烷，加水(15ml),乙酸乙酯(15ml)萃取，有机层用10%盐酸洗至水层呈酸性，水洗三次，饱和食盐水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇=40:1)，得淡黄色固体粉末(55mg,95%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500Hz),(δ,ppm):10.87(1H,s,H-1),7.35(1H,d,J＝7.5Hz,H-9),7.33(1H,d,J＝7.5Hz,H-12),7.22(1H,d,J＝2.1Hz,H-17),7.06(1H,td,H-11),6.95(1H,td,H-10),5.57(1H,m,H-19),5.41(1H,dd,H-18a),5.31(1H,dd,H-18b),5.23(1H,t),5.16(1H,d,J＝1.5Hz,H-21),5.04(1H,d),5.01(1H,br d,H-3),4.82(1H,m),4.77(1H,dt,H-5a),4.54(1H,m),4.13(1H,m),4.03(1H,m),4.01(1H,m),2.98(1H,m,H-5b),2.74(1H,m,H-6a),2.56-2.64(2H,m,H-6b,H-20),2.40-2.49(6H,m,H-14a,H-15,CH2-CO×2),1.93(3H,s,CH3-CO),1.84(1H,m,H-14b),1.82(3H,s,CH3-CO),1.30(3H,s,CH3-CO);
ESI-MS(m/z):723[M-H]-,725[M+H]+.
实施例2 2’,3’,4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O’-戊二酸单酰基异长春花苷内酰胺
按照实施例1的制备方法制备获得淡黄色固体(90%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300Hz),(δ,ppm):10.92(1H,s,H-1),7.35(1H,d,J＝7.5Hz,H-9),7.32(1H,d,J＝7.5Hz,H-12),7.22(1H,d,J＝2.1Hz,H-17),7.06(1H,td,H-11),6.95(1H,td,H-10),5.56(1H,m,H-19),5.40(1H,dd,H-18a),5.31(1H,dd,H-18b),5.22(1H,t),5.14(1H,d,J＝1.5Hz,H-21),5.04(1H,d),5.02(1H,br d,H-3),4.82(1H,m),4.78(1H,dt,H-5a),4.52(1H,m),4.17(1H,m),4.03(1H,m),4.00(1H,m),2.98(1H,m,H-5b),2.74(1H,m,H-6a),2.55-2.64(2H,m,H-6b,H-20),2.40-2.49(2H,m,H-14a,H-15),2.31(2H,td,CH2-CO),2.21(2H,td,CH2-CO),1.94(3H,s,CH3-CO),1.87(1H,m,H-14b),1.82(3H,s,CH3-CO),1.71(2H,m,CH2),1.29(3H,s,CH3-CO);
ESI-MS(m/z):737[M-H]-.
实施例3 2’,3’,4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O’-邻苯二甲酸单酰基异长春花苷内酰胺
按照实施例1的制备方法制备获得淡黄色固体(95%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300Hz),(δ,ppm):11.12(1H,s,H-1),7.73(1H,d),7.31-7.44(5H,m),7.22(1H,d,J＝2.1Hz,H-17),7.04(1H,td,H-11),6.94(1H,td,H-10),5.53(1H,m,H-19),5.34(1H,dd,H-18a),5.23-5.28(2H,m),5.15(1H,d,J＝1.5Hz,H-21),5.05(1H,d),5.01(1H,br d,H-3),4.82(1H,m),4.78(1H,dt,H-5a),4.54(1H,m),4.32(1H,m),4.09-4.13(2H,m),2.96(1H,m,H-5b),2.73(1H,m,H-6a),2.58-2.61(2H,m,H-6b,H-20),1.90-2.00(2H,m,H-14a,H-15),1.96(3H,s,CH3-CO),1.83(3H,s,CH3-CO),1.79(1H,m,H-14b),1.34(3H,s,CH3-CO);
ESI-MS(m/z):771[M-H]-.
实施例4 2-(异长春花苷内酰胺-6’-O)乙酸
6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺的制备
将异长春花苷内酰胺(200mg，0.4mmol)溶于无水二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(0.5ml),DMAP(催化量)，TBSCl(80mg,0.5mmol)。室温搅拌反应，TLC检测至原料点消失停止反应。蒸除二氯甲烷，加乙酸乙酯(30ml)溶解，用10%盐酸洗至水层呈酸性，水洗三次，饱和食盐水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥过夜,蒸干，柱层析(二氯甲烷：甲醇=10:1),得淡黄色粉末状固体(210mg,86%)。
ESI-MS(m/z):613[M+H]+.
2’,3’,4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺的制备
将制得的6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺(200mg,0.33mmol)溶于吡啶(3ml)中，加入乙酸酐(1.6mmol),室温反应8小时，加入冰水5ml，搅拌0.5小时，加入乙酸乙酯（25ml）萃取，有机层用10%盐酸洗至水层呈酸性，有机层水洗三次，饱和食盐水洗一次，浓缩得固体(230mg,94%)，直接用于下步反应。
ESI-MS(m/z):739[M+H]+.
2’,3’,4’-O’，O’，O’-三乙酰基异长春花苷内酰胺的制备
将制得的2’,3’,4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺(230mg,0.31mmol)溶于丙酮(3ml)中，加入10%盐酸(0.5ml)，室温反应0.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调PH至7，蒸除丙酮，加入乙酸乙酯(20ml),水(10ml)萃取，有机层用水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。有机层浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇=40:1)，得淡黄色粉末状固体（190mg,97%）。
ESI-MS(m/z):625[M+H]+.
将制得的2’,3’,4’-O’，O’，O’-三乙酰基异长春花苷内酰胺(200mg,0.32mmol)溶于无水DMF(3ml)中，冰浴冷却至0℃，在此条件下加入氢化钠(1.6mmol)并搅拌0.5小时，再滴加入溴乙酸乙酯(0.9mmol),撤去冰浴，室温反应8小时，反应液直接加入氢氧化钠水溶液(128mgNaOH,5mlH2O)，室温反应1小时，反应液用稀盐酸调PH至酸性，加入乙酸乙酯(15ml)萃取，有机层用水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜，柱层析(二氯甲烷:甲醇=10:1),得淡黄色固体(90mg,51%)。
ESI-MS(m/z):555[M-H]-.
实施例5 6’-O’-β-D-葡萄糖异长春花苷内酰胺
6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺的制备
将异长春花苷内酰胺(200mg，0.4mmol)溶于无水二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(0.5ml),DMAP(催化量)，TBSCl(80mg,0.5mmol)。室温搅拌反应，TLC检测至原料点消失停止反应。蒸除二氯甲烷，加乙酸乙酯(30ml)溶解，用10%盐酸洗至水层呈酸性，水洗三次，饱和食盐水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥过夜,蒸干，柱层析(二氯甲烷：甲醇=10:1),得淡黄色粉末状固体(210mg,86%)。
ESI-MS(m/z):613[M+H]+.
2’,3’,4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺的制备
将制得的6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺(200mg,0.33mmol)溶于吡啶(3ml)中，加入乙酸酐(1.6mmol),室温反应8小时，加入冰水5ml，搅拌0.5小时，加入乙酸乙酯（25ml）萃取，有机层用10%盐酸洗至水层呈酸性，有机层水洗三次，饱和食盐水洗一次，浓缩得固体(230mg,94%)，直接用于下步反应。
ESI-MS(m/z):739[M+H]+.
2’,3’,4’-O’，O’，O’-三乙酰基异长春花苷内酰胺的制备
将制得的2’,3’,4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺(230mg,0.31mmol)溶于丙酮(3ml)中，加入10%盐酸(0.5ml)，室温反应0.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调PH至7，蒸除丙酮，加入乙酸乙酯(20ml),水(10ml)萃取，有机层用水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。有机层浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇=40:1)，得淡黄色粉末状固体（190mg,97%）。
ESI-MS(m/z):625[M+H]+.
将制得的2’,3’,4’-O’，O’，O’-三乙酰基异长春花苷内酰胺(250mg,0.4mmol)与苯甲酰基保护的氨基葡萄糖(440mg,0.6mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中,加入BF3·Et2O(17mg,0.12mmol),室温搅拌反应2小时，用三乙胺淬灭反应，乙酸乙酯萃取，柱层析(二氯甲烷:甲醇=40:1~20:1),得黄色固体220mg,将该固体溶于甲醇/甲醇钠(3mg/2ml)体系,室温反应过夜，加入醋酸调PH至中性，加入硅胶，浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇=10:1~5:1)，得黄色固体粉末(45mg,30%)。1H-NMR(DMSO-d6,300Hz),(δ,ppm):10.98(1H,s,H-1),7.41(1H,d,J＝7.5Hz,H-9),7.40(1H,d,J＝7.5Hz,H-12),7.25(1H,d,J＝2.1Hz,H-17),7.10(1H,td,H-11),6.98(1H,td,H-10),5.54(1H,m,H-19),5.21-5.48(3H,m,H-18a,H-18b,H-21),4.77-5.06(8H,m,H-3,H-5a,OH×6),4.44-4.47(2H,m,H-1’,OH),4.24(1H,m),3.95(1H,m),3.66(1H,m),3.54(1H,m),3.42(1H,m),2.99-3.10(8H,m),2.77-2.79(2H,m),2.57-2.61(3H,m),2.48(1H,m,H-14a),1.89(1H,m,H-14b).
ESI-MS(m/z):661[M+H]+,683[M+Na]+.
实施例6 6’-O’-α-L-鼠李糖异长春花苷内酰胺
按照实施例5的制备方法制备获得黄色固体粉末(32%)。
ESI-MS(m/z):667[M+Na]+.
实施例7 6’-O’-α-L-阿拉伯糖异长春花苷内酰胺
按照实施例5的制备方法制备获得黄色固体粉末(35%)。
ESI-MS(m/z):631[M+H]+.
实施例8 2’,3’,4’,6’-O’，O’，O’，O’-四乙酰基异长春花苷内酰胺
将异长春花苷内酰胺(200mg,0.4mmol),溶于吡啶(5ml)中，加入乙酸酐(4mmol),室温搅拌反应8小时，加入冰水(5ml)搅拌0.5小时,加入乙酸乙酯(15ml)萃取，有机层用10%盐酸洗至水层呈酸性，有机层水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜，柱层析(石油醚：乙酸乙酯=2:1~1:1)得淡黄色泡沫状固体(260mg,97%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500Hz),(δ,ppm):10.86(1H,s,H-1),7.35(1H,d,J＝7.5Hz,H-9),7.33(1H,d,J＝7.5Hz,H-12),7.22(1H,d,J＝2.1Hz,H-17),7.06(1H,td,H-11),6.95(1H,td,H-10),5.57(1H,m,H-19),5.41(1H,dd,H-18a),5.32(1H,dd,H-18b),5.23(1H,t),5.15(1H,d,J＝1.5Hz,H-21),5.04(1H,d),5.02(1H,br d,H-3),4.81(1H,m),4.76(1H,dt,H-5a),4.53(1H,m),4.15(1H,m),4.02(1H,m),3.99(1H,m),2.98(1H,m,H-5b),2.74(1H,m,H-6a),2.56-2.63(2H,m,H-6b,H-20),2.41-2.47(2H,m,H-14a,H-15),1.98(3H,s,CH3-CO),1.94(3H,s,CH3-CO),1.84(1H,m,H-14b),1.82(3H,s,CH3-CO),1.29(3H,s,CH3-CO);13C-NMR(DMSO-d6,500Hz),(δ,ppm):169.89,169.24,169.10,168.16,163.20(C-22),145.31(C-17),135.83(C-13),133.96(C-2),132.39(C-19),126.99(C-8)，120.77(C-11),120.41(C-18),118.49(C-10),117.34(C-9),111.23(C-12),109.03(C-7),108.44(C-16),94.86(C-21),94.07(C-1’),71.24,70.81,69.93,67.89,61.37(C-6’),52.82(C-3),42.70(C-5),41.80(C-20),25.35(C-14),23.62(C-15),20.51(C-6),20.36(CH3),20.23(CH3),20.04(CH3),18.94(CH3).
ESI-MS(m/z):667[M+H]+,689[M+Na]+.
实施例9 2’,3’,4’,6’-O’，O’，O’，O’-四丁二酸单酰基异长春花苷内酰胺
将异长春花苷内酰胺(100mg,0.2mmol),溶于无水二氯甲烷(5ml),加入三乙胺(0.3ml,2.17mmol),DMAP(催化量),加入丁二酸酐(120mg,1.2mmol),室温反应过夜。蒸除二氯甲烷，加乙酸乙酯15ml,水10ml溶解，用稀盐酸将水层PH调至酸性，萃取，有机层水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。柱层析(二氯甲烷:甲醇=20:1~10:1),得黄色泡沫状固体(170mg,95%)。1H-NMR(DMSO-d6,300Hz),(δ,ppm):12.12(4H,s,COOH×4),10.86(1H,s,H-1),7.36(1H,d,J＝7.5Hz,H-9),7.33(1H,d,J＝7.5Hz,H-12),7.20(1H,d,J＝2.1Hz,H-17),7.06(1H,td,H-11),6.96(1H,td,H-10),5.57(1H,m,H-19),5.40(1H,dd,H-18a),5.32(1H,dd,H-18b),5.31(1H,t),5.14(1H,d,J＝1.5Hz,H-21),5.08(1H,d),5.01(1H,br d,H-3),4.85(1H,m),4.75(1H,dt,H-5a),4.57(1H,m),3.99-4.10(3H,m),2.95(1H,m,H-5b),2.80(1H,m,H-6a),2.56-2.61(2H,m,H-6b,H-20),2.38-2.49(10H,m,H-14a,H-15,CH2×4),2.31-2.33(2H,m,CH2),1.94-2.04(3H,m,H-14b,CH2),1.82(2H,m,CH2),1.17(2H,t,CH2);
ESI-MS(m/z):897[M-H]-.
实施例10 2’,3’,4’,6’-O’，O’，O’，O’-四戊二酸单酰基异长春花苷内酰胺
按照实施例9的制备方法制备获得黄色固体(89%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300Hz),(δ,ppm):12.05(4H,s,COOH×4),10.87(1H,s,H-1),7.35(1H,d,J＝7.5Hz,H-9),7.32(1H,d,J＝7.5Hz,H-12),7.20(1H,d,J＝2.1Hz,H-17),7.06(1H,td,H-11),6.95(1H,td,H-10),5.57(1H,m,H-19),5.40(1H,dd,H-18a),5.32(1H,dd,H-18b),5.31(1H,t),5.14(1H,d,J＝1.5Hz,H-21),5.10(1H,d),5.01(1H,br d,H-3),4.86(1H,m),4.77(1H,dt,H-5a),4.57(1H,m),3.99-4.23(3H,m),2.95(1H,m,H-5b),2.77(1H,m,H-6a),2.54-2.64(2H,m,H-6b,H-20),2.38-2.47(2H,m,H-14a,H-15),2.09-2.35(12H,m,CH2×6),1.95(2H,d,CH2),1.92(1H,m H-14b),1.53-1.73(8H,m,CH2×4),1.23(2H,m,CH2).
ESI-MS(m/z):953[M-H]-.
实施例11 2’,3’,4’,6’-O’，O’，O’，O’-四乙酰基酮螺异长春花苷内酰胺
将四乙酰化的异长春花苷内酰胺(898mg,1.35mmol)溶于四氢呋喃/水(3ml/3ml)中，冰浴至0℃，10分钟内分批加入NBS(360mg,2mmol),冰浴搅拌0.5小时后，移去冰浴，室温反应2小时，反应液倒入5%硫代硫酸钠溶液(10ml),用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1~1:1)。得淡黄色粉末固体(553mg,60%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500Hz),(δ,ppm):10.60(1H,s,H-1),7.26(1H,t,H-11),7.06(1H,d,J＝2.0Hz,H-17),7.04(1H,t,H-10),6.96(1H,d,J＝7.5Hz,H-9),6.91(1H,d,J＝7.5Hz,H-12),5.46(1H,m,H-19),5.31(1H,t),5.24(1H,dd,H-18a),5.18(1H,dd,H-18b),5.15(1H,t),5.04(1H,d,J＝1.5Hz,H-21),4.89(1H,t),4.70(1H,m),4.17(1H,m),4.06(1H,m),4.01(1H,m),3.77(1H,m,H-5a),3.65-3.73(2H,m,H-3,H-5b),2.39-2.44(2H,m,H-20,H-15),2.27(1H,m,H-6a),1.97(1H,m,H-6b),2.02(3H,s,CH3),1.98(3H,s,CH3),1.97(3H,s,CH3),1.95(3H,s,CH3),1.42(1H,m,H-14a),1.21(1H,m,H-14b).
13C-NMR(DMSO-d6,300Hz),(δ,ppm):177.21(C-2),170.15,169.63,169.38,169.26,163.81(C-22),144.84(C-17),141.68(C-13),132.42(C-19),130.12(C-8),128.59(C-11),124.14(C-9),122.26(C-10),120.87(C-18),109.96(C-12),109.19(C-16),96.44(C-21),95.60(C-1’),71.90,70.99,70.48,67.94,61.56(C-6’),61.45(C-3),56.53(C-7),43.28(C-5),42.32(C-20),33.59(C-6),23.29(C-15),22.98(C-14),20.63(CH3),20.51(CH3),20.43(CH3),20.40(CH3).
ESI-MS(m/z):683[M+H]+.
实施例12 2’,3’,4’,6’-O’，O’，O’，O’-四丁二酸单酰基酮螺异长春花苷内酰胺
按照实施例9的制备方法制备获得黄色固体(94%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300Hz),(δ,ppm):12.18(4H,s),10.61(1H,s,H-1),7.25(1H,t,H-11),6.89-7.03(4H,m,H-17,H-10,H-9,H-12),5.42(1H,m,H-19),5.38(1H,t),5.14-5.26(3H,m,H-18a,H-18b,H-1’),5.04(1H,d,J＝1.5Hz,H-21),4.92(1H,t),4.73(1H,m),4.01-4.12(3H,m),3.65-3.88(3H,m,H-3,H-5a,H-5b),2.55-2.61(2H,m,H-20,H-15),2.24-2.48(15H,m,H-6a,CH2×7),2.05-2.17(3H,m,H-6b,CH2),1.48(1H,m,H-14a),1.25(1H,m,H-14b).
ESI-MS(m/z):913[M-H]-.
实施例13 2’,3’,4’,6’-O’，O’，O’，O’-四戊二酸单酰基酮螺异长春花苷内酰胺
按照实施例10的制备方法制备获得黄色固体(88%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300Hz),(δ,ppm):11.20-13.10(4H,br s),10.59(1H,s,H-1),7.25(1H,t,H-11),6.89-7.03(4H,m,H-17,H-10,H-9,H-12),5.33-5.56(2H,m),5.03-5.25(4H,m,H-18a,H-18b,H-1’,H-21),4.90(1H,t),4.74(1H,m),3.94-4.24(3H,m),3.13-3.30(3H,m,H-3,H-5a,H-5b),2.30-2.41(2H,m,H-20,H-15),2.24-2.30(15H,m,H-6a,CH2×7),1.92(2H,m,CH2),1.61-1.82(7H,m,H-6b,CH2×3),1.12-1.38(4H,m,H-14a,H-14b,CH2).
ESI-MS(m/z):969[M-H]-.
实施例14 本发明提供的化合物抗肿瘤体外药效试验
细胞株：5637人膀胱癌细胞、95-D人高转移肺癌细胞、A-375人恶性黑色素瘤细胞、Bcap-37人乳腺癌细胞、CNE人鼻咽癌细胞、COLO 205人结肠癌细胞、NCI-H460[H460]人大细胞肺癌细胞均来自于上海中科院细胞库。
试剂：培养液：90%RPMI-1640+10%胎牛血清
RPMI-1640（GIBCO 728712）
胎牛血清（四季青090801）
0.25%胰酶（南京大治生物公司27250018）
DMSO（BIOCHEM 0213）
MTT（BIOCHEM 0793）
药品配制：将样品分别溶于DMSO中配制成100mM的母液，备用。检测时将各样品用低血清1640培养液（血清含量1%）稀释至100μM，加入培养孔。
MTT粉末用PBS溶解配制成5mg/ml，过滤除菌后使用。
1 取对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100ul,铺板使待测细胞调密度10000个/孔。
2 5%CO2，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底。加入样品检测液，每孔200ul，各样品分别设置3个复孔。
3 5%CO2，37℃孵育72小时，倒置显微镜下观察细胞状态。
4 每孔加入20ulMTT溶液（5mg/ml，即0.5%MTT），继续培养4h。
5 终止培养，小心吸去孔内培养液。
6 每孔加入150ul二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD492nm处测量各孔的吸光值。计算抑制率。
测试结果见表1。
表1 本发明提供的化合物体外抗肿瘤药效试验
实施例15 本发明提供的化合物抗流感甲型病毒药效试验
病毒株：流感甲型病毒（汉防95359），在鸡胚尿囊腔内培养传代（2010.3），-80℃保存。
样品处理：样品溶于DMSO配成适宜初始浓度,再用培养液作3倍稀释，各8个稀释度。
阳性对照药：病毒唑(RBV)，新乡制药股份有限公司(批号20081227)。
测试方法：MDCK细胞接种96孔培养板,置5%CO2，37°C培养24小时。MDCK细胞加入流感甲型病毒10-5,37℃吸附2小时后倾去病毒液，分别加入不同稀释度药物的维持液。同时设病毒对照和细胞对照，37°C培养待病毒对照组病变程度（CPE）达4+时观察各组细胞病变程度（CPE）（约43小时），计算各样品抗流感病毒半数抑制浓度(IC50)。测试结果见表2。
表2 本发明提供的化合物抗流感甲型病毒药效试验
注：（1）表中“-”表示样品在最大无毒剂量无抗流感甲型病毒活性。（2）TC50：药物半数有毒浓度；IC50：药物对病毒半数抑制浓度；SI：选择指数，SI=TC50/IC50。
实施例16 本发明提供的化合物抗流感甲型病毒药效试验
病毒株：流感甲型病毒（济防9015），在鸡胚尿囊腔内培养传代（2010.3），-80℃保存。
样品处理：样品溶于DMSO配成适宜初始浓度,再用培养液作3倍稀释，各8个稀释度。
阳性对照药：病毒唑(RBV)，新乡制药股份有限公司(批号20081227)。
测试方法：MDCK细胞接种96孔培养板,置5%CO2，37°C培养24小时。MDCK细胞加入流感甲型病毒10-5,37℃吸附2小时后倾去病毒液，分别加入不同稀释度药物的维持液。同时设病毒对照和细胞对照，37°C培养待病毒对照组病变程度（CPE）达4+时观察各组细胞病变程度（CPE）（约43小时），计算各样品抗流感病毒半数抑制浓度(IC50)。测试结果见表3。
表3 本发明提供的化合物抗流感甲型病毒药效试验
注：TC50：药物半数有毒浓度；IC50：药物对病毒半数抑制浓度；SI：选择指数，SI=TC50/IC50。
实施例17 本发明提供的化合物抗呼吸道合胞病毒药效试验
病毒株：呼吸道合胞病毒（RSV long）ATCC由本室传代保存。
样品处理：样品用DMSO配成母液，其余样品溶于培养液，检测时用培养液稀释成一定浓度后再作3倍稀释，共8个稀释度。
阳性对照药：病毒唑(RBV)，新乡制药股份有限公司(批号20080301)。
测试方法：Hep2细胞(1×105/ml)种96孔培养板，24小时后分别加入RSV100μl和100μl含不同浓度样品及阳性对照药的维持液，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，待病毒对照组病变程度（CPE）达4+时观察各组细胞病变程度（CPE）（60小时），用Reed-Muench法分别计算样品对RSV的半数抑制浓度（IC50）。测试结果见表4。
表4 本发明提供的化合物抗呼吸道合胞病毒药效试验
注:TC50：半数有毒浓度；IC50：对病毒半数抑制浓度；SI：选择指数，SI=TC50/IC50。
实施例18 片剂的制备
取上述配方，用常规方法制备成片剂1000片。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (17)
1.一种化合物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物结构如式Ⅰ所示：
其中R1选自OH、OCOCH3、OCO(CH2)nCH3、OCOPh、OCOR3COOH或OCO R3COOM；其中，R3选自(CH2)n或CH＝CH；n＝1-5；
R2选自OCOR4COOM或OG；其中，R4选自非取代或X取代的C1-C10直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、苯基、苄基、萘基或联苯甲基；X选自H、Cl、Br、F、I、CN、NH2，NO2、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3，C1-C10直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、苯基、苄基或萘基；M选自Na、K、Li；G选自糖苷或乙酰化的糖苷。
2.根据权利要求1所述化合物或其可药用盐，其特征在于，所述R1选自OH、OCOCH3、OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2)3COOH、OCO(CH2)4COOH或OCO(CH2)5COOH。
3.根据权利要求1所述化合物或其可药用盐，其特征在于，所述R2选自OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2)3COOH、OCO(CH2)4COOH、OCO(CH2)5COOH、OCOPh(o-COOH)、β-D-葡萄糖、α-L-鼠李糖或α-L-阿拉伯糖。
4.根据权利要求1所述化合物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物为2’,3’,4’-O’,O’,O’-三乙酰基-6’-O’-丁二酸单酰基异长春花苷内酰胺、2’,3’,4’-O’,O’,O’-三乙酰基-6’-O’-戊二酸单酰基异长春花苷内酰胺、2’,3’,4’-O’,O’,O’-三乙酰基-6’-O’-邻苯二甲酸单酰基异长春花苷内酰胺、6’-O’-β-D-葡萄糖异长春花苷内酰胺、6’-O’-α-L-鼠李糖异长春花苷内酰胺、6’-O’-α-L-阿拉伯糖异长春花苷内酰胺、2’,3’,4’,6’-O’,O’,O’,O’-四丁二酸单酰基异长春花苷内酰胺或2’,3’,4’,6’-O’,O’,O’,O’-四戊二酸单酰基异长春花苷内酰胺。
5.一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法：
其中R1为OCOCH3；
R2选自OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2)3COOH、邻乙酰基苯甲酸、O-β-D-葡萄糖、O-α-L-鼠李糖或O-α-L-阿拉伯糖；
其特征在于，包括如下步骤：
取式IV所示化合物溶于二氯甲烷中，与叔丁基二甲基氯硅烷发生取代反应获得式Ⅴ所示化合物，再与吡啶醋酐的混合溶液发生酰化反应，获得式VI所示化合物，然后在丙酮中，加入盐酸水溶液发生水解反应获得式VII所示化合物，再与溴代物、酸酐、氨基糖发生缩合反应，即得。
6.一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法
其中R1为OH；
R2选自OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2)3COOH、邻乙酰基苯甲酸、O-β-D-葡萄糖、O-α-L-鼠李糖或O-α-L-阿拉伯糖；
其特征在于，包括如下步骤：
取式IV所示化合物溶于二氯甲烷中，与叔丁基二甲基氯硅烷发生取代反应获得式Ⅴ所示化合物，再与吡啶醋酐的混合溶液发生酰化反应，获得式VI所示化合物，然后在丙酮中，加入盐酸水溶液发生水解反应获得式VII所示化合物，再与溴代物、酸酐、氨基糖发生缩合反应，在甲醇-甲醇钠体系中水解，即得。
7.根据权利要求1所述化合物或其可药用盐在制备抗病毒药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述病毒为呼吸道合胞病毒或甲型流感病毒。
9.一种抗病毒的药物组合物，其特征在于，由根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐及药学上可接受的辅料。
10.一种化合物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物结构如式II所示：
R5选自OCOPh、OCOR3COOH或OCO R3COOM；
其中，R3选自(CH2)n或CH＝CH；
M选自Na、K或Li；
n＝1-5。
11.根据权利要求10所述化合物或其可药用盐，其特征在于，所述R5选自OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2)3COOH、OCO(CH2)4COOH或OCO(CH2)5COOH。
12.结构如式II所示的化合物的制备方法
R5为OCOCH3；
其特征在于，包括如下步骤：
在水和四氢呋喃的混合溶液中，取式VIII所示化合物与NBS发生氧化反应即得。
13.一种结构如式II所示化合物的制备方法
R5为OH；
其特征在于，包括如下步骤：
在水和四氢呋喃的混合溶液中，取式VIII所示化合物与NBS发生氧化反应，然后在甲醇-甲醇钠的混合溶液中发生水解反应，即得。
14.一种结构如式II所示化合物的制备方法
R5为OCO(CH2)2COOH或OCO(CH2)3COOH；
其特征在于，包括如下步骤：
在水和四氢呋喃的混合溶液中，取式VIII所示化合物与NBS发生氧化反应，然后在甲醇-甲醇钠的混合溶液中发生水解反应，再在二氯甲烷、三乙胺或DMAP的条件下，与丁二酸酐或戊二酸酐发生酰化反应，即得。
15.根据权利要求10所述化合物或其可药用盐在制备抗病毒药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述病毒为呼吸道合胞病毒或甲型流感病毒。
17.一种抗病毒的药物组合物，其特征在于，由根据权利要求10所述的化合物或其可药用盐及药学上可接受的辅料。
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