CN102731591A - 一种抗肿瘤、抗病毒的化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种抗肿瘤、抗病毒的化合物、其制备方法及用途。该化合物或其可药用盐具有抗肿瘤、抗病毒的作用，药效显著。

Description

一种抗肿瘤、抗病毒的化合物、其制备方法及用途
本申请要求于2011年03月30日提交中国专利局、申请号为201110079085.3、发明名称为“异长春花苷内酰胺及其C-3位异构体喜果苷类衍生物、其制备方法及用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。 
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及化合物、其制备方法及用途。 
背景技术
茜草科(Rubiaceae)乌檀属(Nauclea)植物为一类重要的热带药用植物，全世界共约有30余种。由于在乌檀属植物中存在着大量的吲哚类生物碱，并且发现它具有显著的抗增殖、抗寄生虫和抗微生物等生物活性，因此，该属的植物被视为新药开发的重要源泉。 
异长春花苷内酰胺是从乌檀属(Nauclea)植物中分离出的一种单萜吲哚类生物碱，具有抗肿瘤、抗菌、抗疟疾、抗炎、抗病毒等生物活性。异长春花苷内酰胺(Strictosamide)，英文名称为5H-Indolo[2，3-a]pyrano[3，4-g]quinolizin-5-one，1-ethenyl-2-(b-D-glucopyranosyl oxy)-1，2，7，8，13，13b，14，14a-octahydro-，(1R，2S，13bS，14aS)-(23141-25-5)，CAS No.为23141-25-5，分子式为C26H30N2O8。结构如式III所示： 
式III 
尽管异长春花苷内酰胺具有广泛的生物活性，但由于其水溶性差，半衰期短，药效较差，限制了其在临床的应用。因此，本发明提供一种抗肿瘤、抗病毒药效更显著的化合物、其制备方法及用途具有重要意义。 
发明内容
有鉴于此，本发明提供了化合物、制备方法及用途。该化合物具有抗肿瘤、抗病毒的作用，药效显著。 
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案： 
本发明提供了一种化合物或其可药用盐，所述化合物结构如式I所示： 
Figure BDA0000147462210000022
式I 
其中R1选自OH、OCOCH3、OCO(CH2)nCH3、OCOPh、OCOR3COOH或OCOR3COOM；其中，R3选自(CH2)n或CH＝CH；n＝1-5； 
R2选自OR4、OCOR4、OCOR4COOM或OG；其中，R4选自非取代或X取代的C1-C10直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、苯基、苄基、萘基或联苯甲基；X选自H、Cl、Br、F、I、CN、NH2，NO2、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3，C1-C10直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、苯基、苄基或萘基；M选自Na、K、Li；G选自糖苷或乙酰化的糖苷。 
作为优选，R1选自OH、OCOCH3、OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2) 3COOH、OCO(CH2)4COOH或OCO(CH2)5COOH。 
作为优选，R2选自OCOCH3、OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2)3COOH、OCO(CH2)4COOH、OCO(CH2)5COOH、OCOPh(o-COOH)、OCH2COOH、β-D-葡萄糖、α-L-鼠李糖或α-L-阿拉伯糖。 
在本发明的一些实施例中，本发明提供的结构如式I所示化合物可以为2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O’-丁二酸单酰基异长春花苷内酰胺、2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O’-戊二酸单酰基异长春花苷内酰胺、2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O’-邻苯二甲酸单酰基异长春花苷内酰胺、2-(异长春花苷内酰胺-6’-O)乙酸、6’-O’-β-D-葡萄糖异长春花苷内酰胺、6’-O’-α-L-鼠李糖异长春花苷内酰胺、6’-O’-α-L-阿拉伯糖异长春花苷内酰胺、2’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四乙酰基异长春花苷内酰胺、2’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四丁二酸单酰基异长春花苷内酰胺、2’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四戊二酸单酰基异长春花苷内酰胺、2’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四丁二酸单酰基酮螺异长春花苷内酰胺或2’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四戊二酸单酰基酮螺异长春花苷内酰胺。 
本发明还提供了一种结构如式I所示的化合物的制备方法 
Figure BDA0000147462210000031
式I 
其中R1为OCOCH3； 
R2选自OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2)3COOH、邻乙酰基苯甲酸、O-β-D-葡萄糖、O-α-L-鼠李糖或O-α-L-阿拉伯糖； 
其特征在于，包括如下步骤： 
取式IV所示化合物溶于二氯甲烷中，与叔丁基二甲基氯硅烷发生取代反应获得式V所示化合物，再与吡啶醋酐的混合溶液发生酰化反应，获得式VI所示化合物，然后在丙酮中，加入盐酸水溶液发生水解反应获得式VII所示化合物，再与溴代物、酸酐、氨基糖发生缩合反应，即得。 
Figure BDA0000147462210000041
式IV    式V 
Figure BDA0000147462210000042
式VI    式VII 
本发明还提供了一种结构如式I所示化合物的制备方法 
Figure BDA0000147462210000051
式I 
其中R1为OH； 
R2选自OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2)3COOH、邻乙酰基苯甲酸、O-β-D-葡萄糖、O-α-L-鼠李糖或O-α-L-阿拉伯糖； 
其特征在于，包括如下步骤： 
取式IV所示化合物溶于二氯甲烷中，与叔丁基二甲基氯硅烷发生取代反应获得式V所示化合物，再与吡啶醋酐的混合溶液发生酰化反应，获得式VI所示化合物，然后在丙酮中，加入盐酸水溶液发生水解反应获得式VII所示化合物，再与溴代物、酸酐、氨基糖发生缩合反应，在甲醇-甲醇钠体系中水解，即得。 
Figure BDA0000147462210000052
式IV    式V 
Figure BDA0000147462210000061
式VI    式VII 
本发明还提供了一种结构如式I所示化合物的制备方法 
Figure BDA0000147462210000062
式I 
其中R1、R2独立选自OCOCH3、OCO(CH2)2COOH或OCO(CH2)3COOH； 
其特征在于，包括如下步骤： 
在吡啶、二氯甲烷、三乙胺或DMAP的条件下，取式IV所示化合物与酸酐发生酰化反应，即得。 
Figure BDA0000147462210000063
式IV 
本发明还提供了结构如式I所示化合物或其可药用盐在制备抗肿瘤药物、抗病毒药物中的应用。 
作为优选，肿瘤为膀胱癌、高转移肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、鼻咽癌或大细胞肺癌。 
作为优选，病毒为呼吸道合胞病毒或甲型流感病毒。 
本发明还提供了一种抗肿瘤的药物组合物，由结构如式I所示化合物或其可药用盐及药学上可接受的辅料。 
本发明还提供了一种抗病毒的药物组合物，由结构如式I所示化合物或其可药用盐及药学上可接受的辅料。 
本发明还提供了一种化合物或其可药用盐，所述化合物结构如式II所示： 
Figure BDA0000147462210000071
式II 
R5选自OCOCH3、OCO(CH2)nCH3、OCOPh、OCOR3COOH或OCOR3COOM； 
R3选自(CH2)n或CH＝CH； 
M选自Na、K或Li； 
n＝1-5。 
作为优选，R5选自OCOCH3、OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2)3COOH、OCO(CH2)4COOH或OCO(CH2)5COOH。 
在本发明的一些实施例中，本发明提供的结构如式II所示化合物为：2’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四乙酰基酮螺异长春花苷内酰胺。 
本发明还提供了一种结构如式II所示化合物的制备方法 
Figure BDA0000147462210000081
式II 
R5为OCOCH3； 
其特征在于，包括如下步骤： 
在水和四氢呋喃的混合溶液中，取式VIII所示化合物与NBS发生氧化反应即得。 
Figure BDA0000147462210000082
式VIII 
本发明还提供了一种结构如式II所示化合物的制备方法 
Figure BDA0000147462210000083
式II 
R5为OH； 
其特征在于，包括如下步骤： 
在水和四氢呋喃的混合溶液中，取式VIII所示化合物与NBS发生氧化反应，然后在甲醇-甲醇钠的混合溶液中发生水解反应，即得。 
Figure BDA0000147462210000091
式VIII 
本发明还提供了一种结构如式II所示化合物的制备方法 
Figure BDA0000147462210000092
式II 
R5为OCO(CH2)2COOH或OCO(CH2)3COOH； 
其特征在于，包括如下步骤： 
在水和四氢呋喃的混合溶液中，取式VIII所示化合物与NBS发生氧化反应，然后在甲醇-甲醇钠的混合溶液中发生水解反应，再在二氯甲烷、三乙胺或DMAP的条件下，与丁二酸酐或戊二酸酐发生酰化反应，即得。 
Figure BDA0000147462210000093
式VIII 
本发明还提供了结构如式II所示化合物或其可药用盐在制备抗肿瘤药物、抗病毒药物中的应用。 
作为优选，肿瘤为膀胱癌、高转移肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、鼻咽癌或大细胞肺癌。 
作为优选，病毒为呼吸道合胞病毒或甲型流感病毒。 
本发明还提供了一种抗肿瘤的药物组合物，由结构如式II所示化合物或其可药用盐及药学上可接受的辅料。 
本发明还提供了一种抗病毒的药物组合物，由结构如式II所示化合物或其可药用盐及药学上可接受的辅料。 
本发明提供了化合物、制备方法及用途。该化合物具有抗肿瘤，抗病毒的作用，药效显著。试验表明，本发明提供的化合物能够显著抑制膀胱癌、高转移肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、鼻咽癌或大细胞肺癌，抗呼吸道合胞病毒或甲型流感病毒活性强，能够用于制备抗肿瘤药物或抗病毒药物。 
具体实施方式
本发明公开了化合物、其制备方法及用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。 
本发明提供的化合物、其制备方法中所用原料及试剂均可由市场购得。 
下面结合实施例，进一步阐述本发明： 
实施例12’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O’-丁二酸单酰基异长春花苷内酰胺 
制备6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺 
将异长春花苷内酰胺(200mg，0.4mmol)溶于无水二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(0.5ml)，DMAP(催化量)，TBSCl(80mg，0.5mmol)。室温搅拌反应，TLC 检测至原料点消失停止反应。蒸除二氯甲烷，加乙酸乙酯(30ml)溶解，用10％盐酸洗至水层呈酸性，水洗三次，饱和食盐水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，蒸干，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得淡黄色粉末状固体(210mg，86％)。 
ESI-MS(m/z)：613[M+H]+. 
制备2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺 
将制得的6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺(200mg，0.33mmol)溶于吡啶(3ml)中，加入乙酸酐(1.6mmol)，室温反应8小时，加入冰水5ml，搅拌0.5小时，加入乙酸乙酯(25ml)萃取，有机层用10％盐酸洗至水层呈酸性，有机层水洗三次，饱和食盐水洗一次，浓缩得固体(230mg，94％)，直接用于下步反应。ESI-MS(m/z)：739[M+H]+. 
制备2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基异长春花苷内酰胺 
将制得的2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺(230mg，0.31mmol)溶于丙酮(3ml)中，加入10％盐酸(0.5ml)，室温反应0.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调PH至7，蒸除丙酮，加入乙酸乙酯(20ml)，水(10ml)萃取，有机层用水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。有机层浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得淡黄色粉末状固体(190mg，97％)。 
ESI-MS(m/z)：625[M+H]+. 
将制得的2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基异长春花苷内酰胺(50mg，0.08mmol)溶于无水二氯甲烷(3ml)中，加入三乙胺(5d)，DMAP(催化量)，丁二酸酐(16mg，0.16mmol)，室温反应3小时。蒸除二氯甲烷，加水(15ml)，乙酸乙酯(15ml)萃取，有机层用10％盐酸洗至水层呈酸性，水洗三次，饱和食盐水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得淡黄色固体粉末(55mg，95％)。 
1H-NMR(DMSO-d6，500Hz)，(δ，ppm)：10.87(1H，s，H-1)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz，H-9)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz，H-12)，7.22(1H，d，J＝2.1Hz，H-17)，7.06(1H，td，H-11)，6.95(1H，td，H-10)，5.57(1H，m，H-19)，5.41(1H，dd，H-18a)，5.31(1H， dd，H-18b)，5.23(1H，t)，5.16(1H，d，J＝1.5Hz，H-21)，5.04(1H，d)，5.01(1H，br d，H-3)，4.82(1H，m)，4.77(1H，dt，H-5a)，4.54(1H，m)，4.13(1H，m)，4.03(1H，m)，4.01(1H，m)，2.98(1H，m，H-5b)，2.74(1H，m，H-6a)，2.56-2.64(2H，m，H-6b，H-20)，2.40-2.49(6H，m，H-14a，H-15，CH2-CO×2)，1.93(3H，s，CH3-CO)，1.84(1H，m，H-14b)，1.82(3H，s，CH3-CO)，1.30(3H，s，CH3-CO)； 
ESI-MS(m/z)：723[M-H]-，725[M+H]+. 
实施例22’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O’-戊二酸单酰基异长春花苷内酰胺 
按照实施例1的制备方法制备获得淡黄色固体(90％)。 
1H-NMR(DMSO-d6，300Hz)，(δ，ppm)：10.92(1H，s，H-1)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz，H-9)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz，H-12)，7.22(1H，d，J＝2.1Hz，H-17)，7.06(1H，td，H-11)，6.95(1H，td，H-10)，5.56(1H，m，H-19)，5.40(1H，dd，H-18a)，5.31(1H，dd，H-18b)，5.22(1H，t)，5.14(1H，d，J＝1.5Hz，H-21)，5.04(1H，d)，5.02(1H，br d，H-3)，4.82(1H，m)，4.78(1H，dt，H-5a)，4.52(1H，m)，4.17(1H，m)，4.03(1H，m)，4.00(1H，m)，2.98(1H，m，H-5b)，2.74(1H，m，H-6a)，2.55-2.64(2H，m，H-6b，H-20)，2.40-2.49(2H，m，H-14a，H-15)，2.31(2H，td，CH2-CO)，2.21(2H，td，CH2-CO)，1.94(3H，s，CH3-CO)，1.87(1H，m，H-14b)，1.82(3H，s，CH3-CO)，1.71(2H，m，CH2)，1.29(3H，s，CH3-CO)； 
ESI-MS(m/z)：737[M-H]-. 
实施例32’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O’-邻苯二甲酸单酰基异长春花苷内酰胺 
按照实施例1的制备方法制备获得淡黄色固体(95％)。 
1H-NMR(DMSO-d6，300Hz)，(δ，ppm)：11.12(1H，s，H-1)，7.73(1H，d)，7.31-7.44(5H，m)，7.22(1H，d，J＝2.1Hz，H-17)，7.04(1H，td，H-11)，6.94(1H，td，H-10)，5.53(1H，m，H-19)，5.34(1H，dd，H-18a)，5.23-5.28(2H，m)，5.15(1H，d，J＝1.5Hz，H-21)，5.05(1H，d)，5.01(1H，br d，H-3)，4.82(1H，m)，4.78(1H，dt，H-5a)，4.54(1H，m)，4.32(1H，m)，4.09-4.13(2H，m)，2.96(1H，m，H-5b)，2.73(1H，m， H-6a)，2.58-2.61(2H，m，H-6b，H-20)，1.90-2.00(2H，m，H-14a，H-15)，1.96(3H，s，CH3-CO)，1.83(3H，s，CH3-CO)，1.79(1H，m，H-14b)，1.34(3H，s，CH3-CO)； 
ESI-MS(m/z)：771[M-H]-. 
实施例42-(异长春花苷内酰胺-6’-O)乙酸 
6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺的制备 
将异长春花苷内酰胺(200mg，0.4mmol)溶于无水二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(0.5ml)，DMAP(催化量)，TBSCl(80mg，0.5mmol)。室温搅拌反应，TLC检测至原料点消失停止反应。蒸除二氯甲烷，加乙酸乙酯(30ml)溶解，用10％盐酸洗至水层呈酸性，水洗三次，饱和食盐水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，蒸干，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得淡黄色粉末状固体(210mg，86％)。 
ESI-MS(m/z)：613[M+H]+. 
2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺的制备 
将制得的6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺(200mg，0.33mmol)溶于吡啶(3ml)中，加入乙酸酐(1.6mmol)，室温反应8小时，加入冰水5ml，搅拌0.5小时，加入乙酸乙酯(25ml)萃取，有机层用10％盐酸洗至水层呈酸性，有机层水洗三次，饱和食盐水洗一次，浓缩得固体(230mg，94％)，直接用于下步反应。 
ESI-MS(m/z)：739[M+H]+. 
2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基异长春花苷内酰胺的制备 
将制得的2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺(230mg，0.31mmol)溶于丙酮(3ml)中，加入10％盐酸(0.5ml)，室温反应0.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调PH至7，蒸除丙酮，加入乙酸乙酯(20ml)，水(10ml)萃取，有机层用水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。有机层浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得淡黄色粉末状固体(190mg，97％)。 
ESI-MS(m/z)：625[M+H]+. 
将制得的2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基异长春花苷内酰胺(200mg， 0.32mmol)溶于无水DMF(3ml)中，冰浴冷却至0℃，在此条件下加入氢化钠(1.6mmol)并搅拌0.5小时，再滴加入溴乙酸乙酯(0.9mmol)，撤去冰浴，室温反应8小时，反应液直接加入氢氧化钠水溶液(128mgNaOH，5mlH2O)，室温反应1小时，反应液用稀盐酸调PH至酸性，加入乙酸乙酯(15ml)萃取，有机层用水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得淡黄色固体(90mg，51％)。 
ESI-MS(m/z)：555[M-H]-. 
实施例56’-O’-β-D-葡萄糖异长春花苷内酰胺 
6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺的制备 
将异长春花苷内酰胺(200mg，0.4mmol)溶于无水二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(0.5ml)，DMAP(催化量)，TBSCl(80mg，0.5mmol)。室温搅拌反应，TLC检测至原料点消失停止反应。蒸除二氯甲烷，加乙酸乙酯(30ml)溶解，用10％盐酸洗至水层呈酸性，水洗三次，饱和食盐水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，蒸干，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得淡黄色粉末状固体(210mg，86％)。 
ESI-MS(m/z)：613[M+H]+. 
2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺的制备 
将制得的6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺(200mg，0.33mmol)溶于吡啶(3ml)中，加入乙酸酐(1.6mmol)，室温反应8小时，加入冰水5ml，搅拌0.5小时，加入乙酸乙酯(25ml)萃取，有机层用10％盐酸洗至水层呈酸性，有机层水洗三次，饱和食盐水洗一次，浓缩得固体(230mg，94％)，直接用于下步反应。 
ESI-MS(m/z)：739[M+H]+. 
2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基异长春花苷内酰胺的制备 
将制得的2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O-TBS-异长春花苷内酰胺(230mg，0.31mmol)溶于丙酮(3ml)中，加入10％盐酸(0.5ml)，室温反应0.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调PH至7，蒸除丙酮，加入乙酸乙酯(20ml)，水(10ml)萃取，有机层用水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。 有机层浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得淡黄色粉末状固体(190mg，97％)。 
ESI-MS(m/z)：625[M+H]+. 
将制得的2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基异长春花苷内酰胺(250mg，0.4mmol)与苯甲酰基保护的氨基葡萄糖(440mg，0.6mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，加入BF3·Et2O(17mg，0.12mmol)，室温搅拌反应2小时，用三乙胺淬灭反应，乙酸乙酯萃取，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1～20∶1)，得黄色固体220mg，将该固体溶于甲醇/甲醇钠(3mg/2ml)体系，室温反应过夜，加入醋酸调PH至中性，加入硅胶，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1～5∶1)，得黄色固体粉末(45mg，30％)。 
1H-NMR(DMSO-d6，300Hz)，(δ，ppm)：10.98(1H，s，H-1)，7.41(1H，d，j＝7.5Hz，H-9)，7.40(1H，d，j＝7.5Hz，H-12)，7.25(1H，d，j＝2.1Hz，H-17)，7.10(1H，td，H-11)，6.98(1H，td，H-10)，5.54(1H，m，H-19)，5.21-5.48(3H，m，H-18a，H-18b，H-21)，4.77-5.06(8H，m，H-3，H-5a，OH×6)，4.44-4.47(2H，m，H-1’，OH)，4.24(1H，m)，3.95(1H，m)，3.66(1H，m)，3.54(1H，m)，3.42(1H，m)，2.99-3.10(8H，m)，2.77-2.79(2H，m)，2.57-2.61(3H，m)，2.48(1H，m，H-14a)，1.89(1H，m，H-14b). 
ESI-MS(m/z)：661[M+H]+，683[M+Na]+. 
实施例66’-O’-α-L-鼠李糖异长春花苷内酰胺 
按照实施例5的制备方法制备获得黄色固体粉末(32％)。 
ESI-MS(m/z)：667[M+Na]+. 
实施例76’-O’-α-L-阿拉伯糖异长春花苷内酰胺 
按照实施例5的制备方法制备获得黄色固体粉末(35％)。 
ESI-MS(m/z)：631[M+H]+. 
实施例82’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四乙酰基异长春花苷内酰胺 
将异长春花苷内酰胺(200mg，0.4mmol)，溶于吡啶(5ml)中，加入乙酸酐 (4mmol)，室温搅拌反应8小时，加入冰水(5ml)搅拌0.5小时，加入乙酸乙酯(15ml)萃取，有机层用10％盐酸洗至水层呈酸性，有机层水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)得淡黄色泡沫状固体(260mg，97％)。 
1H-NMR(DMSO-d6，500Hz)，(δ，ppm)：10.86(1H，s，H-1)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz，H-9)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz，H-12)，7.22(1H，d，J＝2.1Hz，H-17)，7.06(1H，td，H-11)，6.95(1H，td，H-10)，5.57(1H，m，H-19)，5.41(1H，dd，H-18a)，5.32(1H，dd，H-18b)，5.23(1H，t)，5.15(1H，d，J＝1.5Hz，H-21)，5.04(1H，d)，5.02(1H，br d，H-3)，4.81(1H，m)，4.76(1H，dt，H-5a)，4.53(1H，m)，4.15(1H，m)，4.02(1H，m)，3.99(1H，m)，2.98(1H，m，H-5b)，2.74(1H，m，H-6a)，2.56-2.63(2H，m，H-6b，H-20)，2.41-2.47(2H，m，H-14a，H-15)，1.98(3H，s，CH3-CO)，1.94(3H，s，CH3-CO)，1.84(1H，m，H-14b)，1.82(3H，s，CH3-CO)，1.29(3H，s，CH3-CO)； 13C-NMR(DMSO-d6，500Hz)，(δ，ppm)：169.89，169.24，169.10，168.16，163.20(C-22)，145.31(C-17)，135.83(C-13)，133.96(C-2)，132.39(C-19)，126.99(C-8)，120.77(C-11)，120.41(C-18)，118.49(C-10)，117.34(C-9)，111.23(C-12)，109.03(C-7)，108.44(C-16)，94.86(C-21)，94.07(C-1’)，71.24，70.81，69.93，67.89，61.37(C-6’)，52.82(C-3)，42.70(C-5)，41.80(C-20)，25.35(C-14)，23.62(C-15)，20.51(C-6)，20.36(CH3)，20.23(CH3)，20.04(CH3)，18.94(CH3). 
ESI-MS(m/z)：667[M+H]+，689[M+Na]+. 
实施例92’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四丁二酸单酰基异长春花苷内酰胺 
将异长春花苷内酰胺(100mg，0.2mmol)，溶于无水二氯甲烷(5ml)，加入三乙胺(0.3ml，2.17mmol)，DMAP(催化量)，加入丁二酸酐(120mg，1.2mmol)，室温反应过夜。蒸除二氯甲烷，加乙酸乙酯15ml，水10ml溶解，用稀盐酸将水层PH调至酸性，萃取，有机层水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1～10∶1)，得黄色泡沫状固体(170mg，95％)。 
1H-NMR(DMSO-d6，300Hz)，(δ，ppm)：12.12(4H，s，COOH×4)，10.86(1H，s，H-1)，7.36(1H，d，J＝7.5Hz，H-9)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz，H-12)，7.20(1H，d， J＝2.1Hz，H-17)，7.06(1H，td，H-11)，6.96(1H，td，H-10)，5.57(1H，m，H-19)，5.40(1H，dd，H-18a)，5.32(1H，dd，H-18b)，5.31(1H，t)，5.14(1H，d，J＝1.5Hz，H-21)，5.08(1H，d)，5.01(1H，br d，H-3)，4.85(1H，m)，4.75(1H，dt，H-5a)，4.57(1H，m)，3.99-4.10(3H，m)，2.95(1H，m，H-5b)，2.80(1H，m，H-6a)，2.56-2.61(2H，m，H-6b，H-20)，2.38-2.49(10H，m，H-14a，H-15，CH2×4)，2.31-2.33(2H，m，CH2)，1.94-2.04(3H，m，H-14b，CH2)，1.82(2H，m，CH2)，1.17(2H，t，CH2)； 
ESI-MS(m/z)：897[M-H]-. 
实施例102’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四戊二酸单酰基异长春花苷内酰胺 
按照实施例9的制备方法制备获得黄色固体(89％)。 
1H-NMR(DMSO-d6，300Hz)，(δ，ppm)：12.05(4H，s，COOH×4)，10.87(1H，s，H-1)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz，H-9)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz，H-12)，7.20(1H，d，J＝2.1Hz，H-17)，7.06(1H，td，H-11)，6.95(1H，td，H-10)，5.57(1H，m，H-19)，5.40(1H，dd，H-18a)，5.32(1H，dd，H-18b)，5.31(1H，t)，5.14(1H，d，J＝1.5Hz，H-21)，5.10(1H，d)，5.01(1H，br d，H-3)，4.86(1H，m)，4.77(1H，dt，H-5a)，4.57(1H，m)，3.99-4.23(3H，m)，2.95(1H，m，H-5b)，2.77(1H，m，H-6a)，2.54-2.64(2H，m，H-6b，H-20)，2.38-2.47(2H，m，H-14a，H-15)，2.09-2.35(12H，m，CH2×6)，1.95(2H，d，CH2)，1.92(1H，m H-14b)，1.53-1.73(8H，m，CH2×4)，1.23(2H，m，CH2). 
ESI-MS(m/z)：953[M-H]-. 
实施例112’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四乙酰基酮螺异长春花苷内酰胺 
将四乙酰化的异长春花苷内酰胺(898mg，1.35mmol)溶于四氢呋喃/水(3ml/3ml)中，冰浴至0℃，10分钟内分批加入NBS(360mg，2mmol)，冰浴搅拌0.5小时后，移去冰浴，室温反应2小时，反应液倒入5％硫代硫酸钠溶液(10ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)。得淡黄色粉末固体(553mg，60％)。 1H-NMR(DMSO-d6，500Hz)，(δ，ppm)：10.60(1H，s，H-1)，7.26(1H，t，H-11)， 7.06(1H，d，J＝2.0Hz，H-17)，7.04(1H，t，H-10)，6.96(1H，d，J＝7.5Hz，H-9)，6.91(1H，d，J＝7.5Hz，H-12)，5.46(1H，m，H-19)，5.31(1H，t)，5.24(1H，dd，H-18a)，5.18(1H，dd，H-18b)，5.15(1H，t)，5.04(1H，d，J＝1.5Hz，H-21)，4.89(1H，t)，4.70(1H，m)，4.17(1H，m)，4.06(1H，m)，4.01(1H，m)，3.77(1H，m，H-5a)，3.65-3.73(2H，m，H-3，H-5b)，2.39-2.44(2H，m，H-20，H-15)，2.27(1H，m，H-6a)，1.97(1H，m，H-6b)，2.02(3H，s，CH3)，1.98(3H，s，CH3)，1.97(3H，s，CH3)，1.95(3H，s，CH3)，1.42(1H，m，H-14a)，1.21(1H，m，H-14b). 13C-NMR(DMSO-d6，300Hz)，(δ，ppm)：177.21(C-2)，170.15，169.63，169.38，169.26，163.81(C-22)，144.84(C-17)，141.68(C-13)，132.42(C-19)，130.12(C-8)，128.59(C-11)，124.14(C-9)，122.26(C-10)，120.87(C-18)，109.96(C-12)，109.19(C-16)，96.44(C-21)，95.60(C-1’)，71.90，70.99，70.48，67.94，61.56(C-6’)，61.45(C-3)，56.53(C-7)，43.28(C-5)，42.32(C-20)，33.59(C-6)，23.29(C-15)，22.98(C-14)，20.63(CH3)，20.51(CH3)，20.43(CH3)，20.40(CH3). 
ESI-MS(m/z)：683[M+H]+. 
实施例122’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四丁二酸单酰基酮螺异长春花苷内酰胺 
按照实施例9的制备方法制备获得黄色固体(94％)。 
1H-NMR(DMSO-d6，300Hz)，(δ，ppm)：12.18(4H，s)，10.61(1H，s，H-1)，7.25(1H，t，H-11)，6.89-7.03(4H，m，H-17，H-10，H-9，H-12)，5.42(1H，m，H-19)，5.38(1H，t)，5.14-5.26(3H，m，H-18a，H-18b，H-1’)，5.04(1H，d，J＝1.5Hz，H-21)，4.92(1H，t)，4.73(1H，m)，4.01-4.12(3H，m)，3.65-3.88(3H，m，H-3，H-5a，H-5b)，2.55-2.61(2H，m，H-20，H-15)，2.24-2.48(15H，m，H-6a，CH2×7)，2.05-2.17(3H，m，H-6b，CH2)，1.48(1H，m，H-14a)，1.25(1H，m，H-14b). 
ESI-MS(m/z)：913[M-H]-. 
实施例132’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四戊二酸单酰基酮螺异长春花苷内酰胺 
按照实施例10的制备方法制备获得黄色固体(88％)。 
1H-NMR(DMSO-d6，300Hz)，(δ，ppm)：11.20-13.10(4H，br s)，10.59(1H，s，H-1)， 7.25(1H，t，H-11)，6.89-7.03(4H，m，H-17，H-10，H-9，H-12)，5.33-5.56(2H，m)，5.03-5.25(4H，m，H-18a，H-18b，H-1’，H-21)，4.90(1H，t)，4.74(1H，m)，3.94-4.24(3H，m)，3.13-3.30(3H，m，H-3，H-5a，H-5b)，2.30-2.41(2H，m，H-20，H-15)，2.24-2.30(15H，m，H-6a，CH2×7)，1.92(2H，m，CH2)，1.61-1.82(7H，m，H-6b，CH2×3)，1.12-1.38(4H，m，H-14a，H-14b，CH2). 
ESI-MS(m/z)：969[M-H]-. 
实施例14本发明提供的化合物抗肿瘤体外药效试验 
细胞株：5637人膀胱癌细胞、95-D人高转移肺癌细胞、A-375人恶性黑色素瘤细胞、Bcap-37人乳腺癌细胞、CNE人鼻咽癌细胞、COLO 205人结肠癌细胞、NCI-H460[H460]人大细胞肺癌细胞均来自于上海中科院细胞库。 
试剂：培养液：90％RPMI-1640+10％胎牛血清 
RPMI-1640(GIBCO 728712) 
胎牛血清(四季青090801) 
0.25％胰酶(南京大治生物公司27250018) 
DMSO(BIOCHEM 0213) 
MTT(BIOCHEM 0793) 
药品配制：将样品分别溶于DMSO中配制成100mM的母液，备用。检测时将各样品用低血清1640培养液(血清含量1％)稀释至100μM，加入培养孔。 
MTT粉末用PBS溶解配制成5mg/ml，过滤除菌后使用。 
1 取对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100ul，铺板使待测细胞调密度10000个/孔。 
2 5％CO2，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底。加入样品检测液，每孔200ul，各样品分别设置3个复孔。 
35％CO2，37℃孵育72小时，倒置显微镜下观察细胞状态。 
4 每孔加入20ulMTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，继续培养4h。 
5 终止培养，小心吸去孔内培养液。 
6 每孔加入150ul二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD492nm处测量各孔的吸光值。计算抑制率。 
Figure BDA0000147462210000201
测试结果见表1。 
表1本发明提供的化合物体外抗肿瘤药效试验 
Figure BDA0000147462210000202
实施例15本发明提供的化合物抗流感甲型病毒药效试验 
病毒株：流感甲型病毒(汉防95359)，在鸡胚尿囊腔内培养传代(2010.3)，-80℃保存。 
样品处理：样品溶于DMSO配成适宜初始浓度，再用培养液作3倍稀释， 各8个稀释度。 
阳性对照药：病毒唑(RBV)，新乡制药股份有限公司(批号20081227)。 
测试方法：MDCK细胞接种96孔培养板，置5％CO2，37℃培养24小时。MDCK细胞加入流感甲型病毒10-5，37℃吸附2小时后倾去病毒液，分别加入不同稀释度药物的维持液。同时设病毒对照和细胞对照，37℃培养待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)(约43小时)，计算各样品抗流感病毒半数抑制浓度(IC50)。测试结果见表2。 
表2本发明提供的化合物抗流感甲型病毒药效试验 
Figure BDA0000147462210000211
注：(1)表中“-”表示样品在最大无毒剂量无抗流感甲型病毒活性。 
(2)TC50：药物半数有毒浓度；IC50：药物对病毒半数抑制浓度；SI：选择指数，SI＝TC50/IC50。 
实施例16本发明提供的化合物抗流感甲型病毒药效试验 
病毒株：流感甲型病毒(济防9015)，在鸡胚尿囊腔内培养传代(2010.3)，-80℃保存。 
样品处理：样品溶于DMSO配成适宜初始浓度，再用培养液作3倍稀释，各8个稀释度。 
阳性对照药：病毒唑(RBV)，新乡制药股份有限公司(批号20081227)。 
测试方法：MDCK细胞接种96孔培养板，置5％CO2，37℃培养24小时。MDCK细胞加入流感甲型病毒10-5，37℃吸附2小时后倾去病毒液，分别加入不同稀释度药物的维持液。同时设病毒对照和细胞对照，37℃培养待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)(约43小时)，计算各样品抗流感病毒半数抑制浓度(IC50)。测试结果见表3。 
表3本发明提供的化合物抗流感甲型病毒药效试验 
Figure BDA0000147462210000221
注：TC50：药物半数有毒浓度；IC50：药物对病毒半数抑制浓度；SI：选择指数，SI＝TC50/IC50。 
实施例17本发明提供的化合物抗呼吸道合胞病毒药效试验 
病毒株：呼吸道合胞病毒(RSV long)ATCC由本室传代保存。 
样品处理：样品用DMSO配成母液，其余样品溶于培养液，检测时用培养液稀释成一定浓度后再作3倍稀释，共8个稀释度。 
阳性对照药：病毒唑(RBV)，新乡制药股份有限公司(批号20080301)。 
测试方法：Hep2细胞(1×105/ml)种96孔培养板，24小时后分别加入RSV100μl和100μl含不同浓度样品及阳性对照药的维持液，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度 (CPE)(60小时)，用Reed-Muench法分别计算样品对RSV的半数抑制浓度(IC50)。测试结果见表4。 
表4本发明提供的化合物抗呼吸道合胞病毒药效试验 
Figure BDA0000147462210000231
注：TC50：半数有毒浓度；IC50：对病毒半数抑制浓度；SI：选择指数，SI＝TC50/IC50。 
实施例18片剂的制备 
Figure BDA0000147462210000232
取上述配方，用常规方法制备成片剂1000片。 
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。 

Claims (23)

1.一种化合物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物结构如式I所示：
Figure FDA0000147462200000011
式I
其中R1选自OH、OCOCH3、OCO(CH2)nCH3、OCOPh、OCOR3COOH或OCOR3COOM；其中，R3选自(CH2)n或CH＝CH；n＝1-5；
R2选自OR4、OCOR4、OCOR4COOM或OG；其中，R4选自非取代或X取代的C1-C10直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、苯基、苄基、萘基或联苯甲基；X选自H、Cl、Br、F、I、CN、NH2，NO2、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3，C1-C10直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、苯基、苄基或萘基；M选自Na、K、Li；G选自糖苷或乙酰化的糖苷。
2.根据权利要求1所述化合物或其可药用盐，其特征在于，所述R1选自OH、OCOCH3、OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2)3COOH、OCO(CH2)4COOH或OCO(CH2)5COOH。
3.根据权利要求1所述化合物或其可药用盐，其特征在于，所述R2选自OCOCH3、OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2)3COOH、OCO(CH2)4COOH、OCO(CH2)5COOH、OCOPh(o-COOH)、OCH2COOH、β-D-葡萄糖、α-L-鼠李糖或α-L-阿拉伯糖。
4.根据权利要求1所述化合物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物为2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O’-丁二酸单酰基异长春花苷内酰胺、2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O’-戊二酸单酰基异长春花苷内酰胺、2’，3’，4’-O’，O’，O’-三乙酰基-6’-O’-邻苯二甲酸单酰基异长春花苷内酰胺、2-(异长春花苷内酰胺-6’-O)乙酸、6’-O’-β-D-葡萄糖异长春花苷内酰胺、6’-O’-α-L-鼠李糖异长春花苷内酰胺、6’-O’-α-L-阿拉伯糖异长春花苷内酰胺、2’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四乙酰基异长春花苷内酰胺、2’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四丁二酸单酰基异长春花苷内酰胺、2’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四戊二酸单酰基异长春花苷内酰胺、2’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四丁二酸单酰基酮螺异长春花苷内酰胺或2’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四戊二酸单酰基酮螺异长春花苷内酰胺。
5.一种结构如式I所示的化合物的制备方法：
Figure FDA0000147462200000021
式I
其中R1为OCOCH3；
R2选自OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2)3COOH、邻乙酰基苯甲酸、O-β-D-葡萄糖、O-α-L-鼠李糖或O-α-L-阿拉伯糖；
其特征在于，包括如下步骤：
取式IV所示化合物溶于二氯甲烷中，与叔丁基二甲基氯硅烷发生取代反应获得式V所示化合物，再与吡啶醋酐的混合溶液发生酰化反应，获得式VI所示化合物，然后在丙酮中，加入盐酸水溶液发生水解反应获得式VII所示化合物，再与溴代物、酸酐、氨基糖发生缩合反应，即得。
式IV    式V
式VI    式VII
6.一种结构如式I所示的化合物的制备方法
式I
其中R1为OH；
R2选自OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2)3COOH、邻乙酰基苯甲酸、O-β-D-葡萄糖、O-α-L-鼠李糖或O-α-L-阿拉伯糖；
其特征在于，包括如下步骤：
取式IV所示化合物溶于二氯甲烷中，与叔丁基二甲基氯硅烷发生取代反应获得式V所示化合物，再与吡啶醋酐的混合溶液发生酰化反应，获得式VI所示化合物，然后在丙酮中，加入盐酸水溶液发生水解反应获得式VII所示化合物，再与溴代物、酸酐、氨基糖发生缩合反应，在甲醇-甲醇钠体系中水解，即得。
Figure FDA0000147462200000041
式IV    式V
Figure FDA0000147462200000042
式VI    式VII
7.一种结构如式I所示化合物的制备方法
Figure FDA0000147462200000043
式I
其中R1、R2独立选自OCOCH3、OCO(CH2)2COOH或OCO(CH2)3COOH；
其特征在于，包括如下步骤：
在吡啶、二氯甲烷、三乙胺或DMAP的条件下，取式IV所示化合物与酸酐发生酰化反应，即得。
Figure FDA0000147462200000051
式IV
8.根据权利要求1所述化合物或其可药用盐在制备抗肿瘤药物、抗病毒药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为膀胱癌、高转移肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、鼻咽癌或大细胞肺癌。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述病毒为呼吸道合胞病毒或甲型流感病毒。
11.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，由根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐及药学上可接受的辅料。
12.一种抗病毒的药物组合物，其特征在于，由根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐及药学上可接受的辅料。
13.一种化合物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物结构如式II所示：
Figure FDA0000147462200000052
式II
R5选自OCOCH3、OCO(CH2)nCH3、OCOPh、OCOR3COOH或OCOR3COOM；
其中，R3选自(CH2)n或CH＝CH；
M选自Na、K或Li；
n＝1-5。
14.根据权利要求13所述化合物或其可药用盐，其特征在于，所述R5选自OCOCH3、OCO(CH2)2COOH、OCO(CH2)3COOH、OCO(CH2)4COOH或OCO(CH2)5COOH。
15.根据权利要求13所述化合物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物为：2’，3’，4’，6’-O’，O’，O’，O’-四乙酰基酮螺异长春花苷内酰胺。
16.结构如式II所示的化合物的制备方法
Figure FDA0000147462200000061
式II
R5为OCOCH3；
其特征在于，包括如下步骤：
在水和四氢呋喃的混合溶液中，取式VIII所示化合物与NBS发生氧化反应即得。
式VIII
17.一种结构如式II所示化合物的制备方法
Figure FDA0000147462200000071
式II
R5为OH；
其特征在于，包括如下步骤：
在水和四氢呋喃的混合溶液中，取式VIII所示化合物与NBS发生氧化反应，然后在甲醇-甲醇钠的混合溶液中发生水解反应，即得。
Figure FDA0000147462200000072
式VIII
18.一种结构如式II所示化合物的制备方法
Figure FDA0000147462200000073
式II
R5为OCO(CH2)2COOH或OCO(CH2)3COOH；
其特征在于，包括如下步骤：
在水和四氢呋喃的混合溶液中，取式VIII所示化合物与NBS发生氧化反应，然后在甲醇-甲醇钠的混合溶液中发生水解反应，再在二氯甲烷、三乙胺或DMAP的条件下，与丁二酸酐或戊二酸酐发生酰化反应，即得。
式VIII
19.根据权利要求13所述化合物或其可药用盐在制备抗肿瘤药物、抗病毒药物中的应用。
20.根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为膀胱癌、高转移肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、鼻咽癌或大细胞肺癌。
21.根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述病毒为呼吸道合胞病毒或甲型流感病毒。
22.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，由根据权利要求13所述的化合物或其可药用盐及药学上可接受的辅料。
23.一种抗病毒的药物组合物，其特征在于，由根据权利要求13所述的化合物或其可药用盐及药学上可接受的辅料。
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