JP5128812B2 - ハルミン誘導体、これらの調製において使用する中間体、調製過程およびこれらの使用 - Google Patents
ハルミン誘導体、これらの調製において使用する中間体、調製過程およびこれらの使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、薬学的化合物の分野に属し、特にアルカロイド化合物に、より詳細には、式(I)のハルミン誘導体、これらの調製において使用される中間体、前述のものを調製するための方法、およびこれらの使用に関する。
ハルミンは、β-カルボリンアルカロイドのファミリーに属し、その化学名は、7-メトキシ-1-メチル-9H-ピロール[3、4b]インドールであり、およびその分子式は、C13H12N2Oである。これは、212.25分子量および261℃の融点を有する。ハルミンの化学構造は、以下に示してある:
本発明の目的は、上記の従来技術の欠陥を克服し、増強された抗腫瘍活性およびより低い神経毒性で、並びに簡単な調製過程で高収率の新規のハルミン誘導体を提供することである。
R1 は、水素、第二級もしくは第三級C1-6 直鎖状もしくは分岐したアルキル、C6-10 アリールアルキル、もしくは1-5ハロゲン化アリールアルキル、複素環式基、またはアルケニルであり;
R2 は、水素、カルボキシル、エステル基、カルボキシラート、アシルアミノ、アシルハライド基、またはC1-6 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または複素環式オキシカルボニルであり;
R3 は、水素、ヒドロキシル、C1-6 アルコキシ、カルボン酸エステル、カルボン酸塩、アリールアルコキシ、または複素環式のオキシ基であり;
R4 は、水素、C1-6 アルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C6-10 アリールアルキル、または1-5 ハロゲン化アリールアルキル、アリールヒドロカルビル(arylhydroccarbyl)、アリールカルボキシル、アリールエステル基、アリールアミノ基、アリールニトロ基、または複素環式基であり;
R5 は、水素、C1-6 第一級、第二級、および第三級の直鎖状または分岐したアルキル、C6-10 アリールアルキルおよび1-5置換されたアリールアルキル、または複素環式基、またはアルケニル;並びに、
R1、R2、R3およびR4は、同時に水素を表さず、並びに、
R1、R2、R3およびR4は、同時に水素を表さず、
R2およびR4が水素であるときに、R1はメチルではなく、かつR3はメトキシでなく;
R1がメチルであるときに、R2、R3、およびR4は、同時に水素を表さず;
R1がメチルであるときに、R2は水素であり、かつR3はメトキシであり、R4は、メチル、エチル、またはブチルではなく;並びに、
R1およびR3が水素であるときに、R2はカルボメトキシルではなく、かつR4はメチルではない。
3)ハロゲン化アルカンまたはハロゲン化芳香族アルカンを添加すること;
4)前記混合物を室温で1〜5時間撹拌して反応させること;および、
5)前記混合物を従来の後処理および精製に供して1,7,9三置換のβ-カルボリン誘導体を生成すること。
1)L-トリプトファンおよびNaOHを水に溶解すること;
2)ホルムアルデヒドを添加すること;
3)3時間加熱することによって前記混合物を撹拌および還流すること;および、
4)前記混合物を従来の後処理および精製に供して1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸(9a)を生成すること。
1)β-カルボリン-3-カルボン酸塩を有機溶媒または混合有機溶媒に溶解すること;
2)NaHを添加して、泡が形成されなくなるまでこれを撹拌すること;
3)ハロゲン化アルカンまたはハロゲン化芳香族アルカンを添加すること;
4)前記混合物を室温で、または2〜5時間加熱することによって撹拌して反応させること;および、
5)前記混合物を従来の後処理および精製に供して9-置換された-β-カルボリン-3-カルボキシラートを生成すること。
1)1-置換された-β-カルボリン-3-カルボキシラートを有機溶媒に溶解すること;
2)60%のNaHを添加してこれを5分間撹拌すること;
3)ハロゲン化アルカンまたはハロゲン化芳香族アルカンを添加すること;
4)前記混合物を室温で反応させること、または前記混合物を加熱することによって還流すること;および、
5)反応を完了した後、前記混合物を従来の後処理および精製に供してエチル9-置換された-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボキシラートを生成すること。
3)前記混合物を12時間加熱することによって還流すること;および、
4)混合物を従来の後処理および精製に供してβ-カルボリンを生成すること。
2)前記混合物を室温で5分間撹拌して反応させること;
3)ヨウ化ベンジルを添加すること;
4)混合物を2時間50〜70℃の温度で撹拌して反応させること;および、
5)混合物を従来の後処理および精製に供して2,9-ジベンジル-3-エトキシカルボニル-β-カルボリニウムヨウダートを生成すること。
2)臭化ベンジルを添加すること;
3)前記混合物を5時間50〜70℃の温度で撹拌して反応させること;および、
5)混合物を従来の後処理および精製に供して2,9-ジベンジル-3-エトキシカルボニル-β-カルボリニウムブロメートを生成すること。
3)前記混合物を5時間50〜70℃の温度で撹拌して反応させること;および、
4)混合物を従来の後処理および精製に供して2,9-ジフェニルメチル-β-カルボリン臭化物またはヨウ化物の塩を生成すること。
R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、非置換もしくはハロゲン化フェニル、フェニルメチル、またはフェニルプロピルである。
R1およびR3は、上記記載の通り式(9a-16a)の化合物のR1と同じである。
R1は、上記記載の通り式(9a-16a)の化合物のR1と同じである。
R9は、メチル、エチル、n-ブチル、フェニルメチル、フェニルプロピル、ポリハロゲン化フェニルメチル、またはポリハロゲン化フェニルプロピルである。
R1およびR3は、上記記載の通り式(9a-16a)の化合物の中のR1と同じである。
実施例の記載
1,7,9三置換β-カルボリン誘導体の合成
実験計測器および試薬
実験計測器:RE-52C回転乾燥機(Hennan Yuhua Instrument Plant)、SHZ-D(III)循環真空揚水ポンプ(Hennan Yuhua Instrument Plant)、UV-8 UVアレイ解析メートル(Wuxi Keda Instrument Plant)、YRT-3融点装置(Precision Instrument Plant, Tianjin University)、ZAB-HS二重集点磁気質量分析計(VG Analytical, UK)、Bruker Equinox 55、フーリエ変換赤外分光計、KBrタブレット、UV 2501PC UVスペクトルグラフ(Shimadzu, Japan)、およびバリアンINOVA500 MRI分光計(Varian Inc. U.S.)を使用した。真理維持システムは、内部標準であり、およびCDCl3は溶媒である。
99%の純度を有するハルミン1は、Xinjiang Huashidan Pharmaceutical Co. Ltd.によって提供され、ヨウ化メチル(分析的に純粋、Zhejiang Yuhuan Biochemical Reagent Plant)、ヨウ化エチル(分析的に純粋、Zhejiang Yuhuan Biochemical Reagent Plant)、iodo-n-butane(化学的に純粋、Shanghai Chemical Reagent Co., China National Pharmaceutical Group)、2-ヨードエタノール(Acros Organic, U.S.)、臭化ベンジル(化学的に純粋、Shanghai Chemical Reagent Co.)、1-ブロモ-フェニルプロパン(Acros Organic, U.S.)、α-ブロモ-2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル(Acros Organic, U.S.)、およびその他の国内で生成された分析的に純粋または化学的に純粋な試薬を使用した。
実施例1
1,7,9三置換β-カルボリン誘導体の調製のための一般的な手順
ハルミン1(2.1g、10mmol)、DMF(50ml)、およびTHF(50ml)をそれぞれ250mlの丸底フラスコに添加して、混合物が透明になるまで室温で撹拌した。次いで、泡が形成されなくなるまで60% NaH(0.6g、15mmol)を添加して撹拌した。ハロゲン化アルキル(50mmol)を滴下して添加した。混合物を撹拌して、5時間室温で反応させた。THFを減圧内で蒸発し、残渣を冷水に注いだ。混合物を濃塩酸でpH 3に合わせてエチルエーテルで抽出した。水相を飽和したNaHCO3溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを通して乾燥し、活性炭で脱色して濾過して、減圧内で蒸発した。得られた残渣は、溶出剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。再結晶により、結晶を得た。実施例2〜5の全ては、上記手順に従って処置した。
7-メトキシル-1,9-ジメチル-β-カルボリン(2)の合成:灰色の針状晶を与えた(1.8g,80%)(mp 121-123℃)。
7-メトキシル-9-エチル-1-メチル-β-カルボリン(3)の合成:灰色の針状晶を与えた(2.0g,80%)(mp 99-101℃)。
7-メトキシル-9-n-ブチル-1-メチル-β-カルボリン(4)の合成:灰色の針状晶を与えた(2.1gの,78%)(mp 104-105℃)。
9-ヒドロキシエチル-7-メトキシ-1-メチル-β-カルボリン(5)の合成:白い結晶を与えた(0.7g,54%)(mp 204-206℃)。
9-ベンジル-7-メトキシ-1-メチル-β-カルボリン(6)の合成
ハルミン1(2.1g、10mmol)、DMF(50ml)、およびTHF(50ml)を250mlの丸底フラスコにそれぞれ添加して、室温で10分間撹拌し、続いて60%のNaH(1.2g、30mmol)を添加した。泡が形成されなくなるまで混合物を撹拌した。臭化ベンジル(3ml)を滴下して添加した。次いで、混合物を8時間加熱することによって還流した。THFを減圧内で蒸発して、残渣を冷水に注いだ。混合物を濃HClでpH 3.0に合わせて、エチルエーテルで抽出した。水相を飽和したNaHCO3溶液で中和(pH8)して、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥し、濾過して、減圧内で蒸発し、次いで酢酸エチルで再結晶させて灰色の結晶(2.2g、67%)を得た。mp 131-133℃。
9-(2',3',4',5',6'-ペンタフルオロ)ベンジル-7-メトキシ-1-メチル-β-カルボリン(7)の合成
ハルミン1(0.53g、2.5mmol)、15mlのDMF、および15mlのTHFは、100mlの丸底フラスコにそれぞれ添加して、混合物が透明になるまで室温で撹拌した。泡が形成されなくなるまで60%のNaH(0.3g、7.5mmol)を添加して撹拌した。α-ブロモ-2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル(0.5ml)を滴下して添加した。混合物を撹拌して、1時間室温で反応させた。その後、混合物を化合物2について記載された方法で処置して灰色の針状晶(0.64g、65%)(mp 173-174℃)を得た。
9-フェニルプロピル-7-メトキシ-1-メチル-β-カルボリン(8)の合成:
ハルミン1(0.53g、2.5mmol)、DMF(15ml)、およびTHF(15ml)をそれぞれ100mlの丸底フラスコに添加して、室温で撹拌して、泡が形成されなくなるまで60%のNaH(0.3g、7.5mol)を添加して、混合物が透明になるまで撹拌した。1-ブロムベンゼンプロパン(2ml)を滴下して添加した。混合物を12時間還流した。THFを減圧内で蒸発した。残渣を30mlの冷水に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥して、濾過して、減圧内で蒸発させて、残渣を50の無水エタノールに溶解した。pHを濃HClで4に合わせて、混合物を真空中で濃縮し、アセトンで再結晶して黄色の固体を得た。固体を水および酢酸エチルの混合液に溶解した。飽和したNaHCO3溶液で8にpHを合わせた。有機層を単離して、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥し、活性炭で脱色して、濾過して、濃縮して、エチルエーテルで再結晶して、灰色の針状晶(0.42g、51%)(mp 117-118℃)を得た。
化合物8のスペクトル分析については、図8〜11を参照されたい。
実験計測器および試薬
実験計測器は、上記記載の通りある。
L-トリプトファン(Acros Organic, U.S.)、ホルムアルデヒド溶液(分析的に純粋、Guangzhou Chemical Reagent Plant)、40%のアセトアルデヒド(分析的に純粋、Shanghai Chemical Reagent Co., China National Pharmaceutical Group)、プロピオンアルデヒド(化学的に純粋、Shanghai Chemical Reagent Co., China National Pharmaceutical Group)、n-ブチルアルデヒド(分析的に純粋、Shanghai Chemical Reagent Co., China National Pharmaceutical Group)、ベンズアルデヒド(分析的に純粋、Guangzhou Chemical Reagent Plant)、4-メトキシ・ベンズアルデヒド(分析的に純粋、Shanghai Chemical Reagent Co., China National Pharmaceutical Group)、およびp-ヒドロキシベンズアルデヒド(分析的に純粋、Shanghai Shuangxi Flavor Adjuvant Plant)、並びに国内で製造された分析的に純粋または化学的に純粋な試薬を使用した。
1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸(9a)の合成
L-トリプトファン(10.2g、50mmol)、NaOH(2.0g、50mmol)、および水(20ml)を250mlの丸底フラスコに添加して、混合物が透明になるまで撹拌し、続いてホルムアルデヒド(37%、50mmol)を添加した。混合物を撹拌して、3時間室温で反応させた。さらに3時間還流した後に、混合物を200mlの冷水に注いだ。一方で撹拌しながら、混合物を5N HClでpH 6に合わせた。白色固体を沈殿して、4℃一晩で貯蔵した。白色固体を濾過し、水および少量のメタノールでウェルを洗浄し、乾燥して、メタノールで再結晶して白色固体(9.2g、85%)(mp 308-309℃)を得た(参照:309-310℃)。
1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボキシラートの調製のための一般的な手順
1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3カルボン酸9a(50mmol)、メタノールまたはエタノール(250ml)、および塩化チオニル(10ml)を500mlの丸底フラスコに添加した。混合物を1〜2時間還流した。アルコールを減圧内で蒸発したあと、100mlの冷水を添加した。飽和したNaHCO3溶液でpHを9に合わせた。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥して、濾過して、真空中で濃縮した。酢酸エチルで再結晶を行った。実施例11および12は、上記手順に従って処置した。
メチル1,2,3,4-テトラヒドロβ-カルボリン-3カルボナート(9b)の合成:白色固体を得て、収率は57%であった。
エチル1,2,3,4-テトラヒドロβ-カルボリン-3カルボナート(10b)の合成:白い針状晶を得て、収率は63%であった。
β-カルボリン-3-カルボキシラートの調製のための一般的な手順
化合物9b-10b(50mmol)、キシレン無水物(200ml)、および硫黄(200mmol)を100mlの丸底フラスコに添加した。混合物を12時間還流し、次いで室温に冷却した。混合物を4℃一晩で貯蔵して明るい黄色の決勝を沈殿させた。濾過および少量の冷却キシレンでの洗浄および石油エーテルでの大量に洗浄後、固体を2000mlの対応するアルコールに溶解した。固体を活性炭で脱色して、200〜300メッシュ・シリカゲルで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、対応するアルコールで再結晶した。実施例14および15は、上記手順に従って処置した。
メチルβ-カルボリン-3-カルボキシラート(9)の合成:白色固体を得て、収率は66%(mp 308-309℃)であった。
エチルβ-カルボリン-3-カルボキシラート(10)の合成:白色固体を得て、収率は、77%(mp 230-231℃)であった。(参照:231-232℃)。
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸(11a)の合成
L-トリプトファン(5.10g、25mmol)、硫酸(0.01M、30ml)、および40%のアセトアルデヒド(9ml)を250mlの丸底フラスコに添加して、撹拌して、8時間室温で反応した。濾過後、水および乾燥で洗浄し、白色固体(4.0g、69%)を得た。
1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸(12a)の合成
L-トリプトファン(5.10g、25mmol)、水(300ml)、硫酸(0.05M、30ml)、およびプロピオンアルデヒド(8ml)を250mlの丸底フラスコに添加して、撹拌して、24時間室温で反応させた。濾過後、水および乾燥で洗浄し、白色固体(4.5g、74%)を得た。
1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸(13a)の合成
L-トリプトファン(5.10g、25mmol)、水(300ml)、硫酸(0.5M、50ml)、n-ブチルアルデヒド(10ml)、およびエタノール(100ml)を250mlの丸底フラスコに添加して、撹拌して、24時間室温で反応させた。濾過後、水および乾燥で洗浄し、白色固体(3.75g、58%)を得た。
エチル1-アルキル-1,2,3,4-テトラ-ヒドロ-β-カルボリン-3-カルボキシラートの調製のための一般的な手順
1-アルキル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸11a-13a(20mmol)およびエタノール無水物(250ml)を250mlの丸底フラスコに添加した。再蒸留した塩化チオニル(6ml)を慎重に添加した。混合物を1時間還流した。次いで、エタノールを減圧内で蒸発させ、白色固体を得た。白色固体を100mlの水に溶解した。飽和したNaHCO3を中和を行うために使用した。抽出は、酢酸エチルで行った。有機相を合わせて、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で脱色し、濾過し、真空中で濃縮して、酢酸エチルで再結晶した。実施例20〜22は、上記手順に従って処置した。
エチル1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボキシラート(11b)の合成:白色固体を得て、収率は71%であった。
エチル1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボキシラート(12b)の合成:白色固体を得て、収率は52%であった。
エチル1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボキシラート(13b)の合成:白色固体を得て、収率は84%であった。
エチル1-アルキル-β-カルボリン-3-カルボキシラートの調製のための一般的な手順
エチル1-アルキル-1,2,3,4-テトラヒドロβ-カルボリン-3カルボキシラート11b-13b(20mmol)、硫黄(60mmol)、およびキシレン(200ml)を500mlの丸底フラスコに添加し、次いで10時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却した。4℃一晩で貯蔵した後に、明るい黄色固体を沈殿させた。濾過および少量の冷却キシレンでの洗浄および石油エーテルでよく洗浄後、固体を2000mlのエタノール無水物に溶解した。固体を活性炭で脱色して、200〜300メッシュ・シリカゲルで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、酢酸エチルで再結晶した。実施例24〜26は、上記の操作工程に従って行った。
エチル1-メチルβ-カルボリン-3-カルボキシラート(11)の合成:白色固体を得て、収率は48%で、mp217-218℃、であった。
エチル1-エチル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(12)の合成:白色固体を得て、収率は、47%で、mp209-210℃であった。
エチル1-プロピル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(13)の合成:白色固体を得て、収率は、58%で、mp194-195℃であった。
1-アリール-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸の調製のための一般的な手順
L-トリプトファン(50mmol)、対応する芳香族アルデヒド(55mmol)、硫酸(0.5M、50ml)、水(150ml)、およびエタノール(100ml)を550mlの丸底フラスコに添加して、5時間還流した。濃縮アンモニア(100ml)を添加した後に、混合物をさらなる時間還流した。エタノールを蒸発させた。生じる溶液を冷却して、エチルエーテルで抽出した。水相を50mlまで濃縮して、pH 5に合わせて、次いで沈殿を濾過し、水でよく洗浄して、乾燥させた。実施例28〜30は、上記の操作工程に従って行った。
1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸(14a)の合成:白色固体を得て、収率は98%であった。
1-(4-メトキシフェニル)の合成-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸(15a):白色固体を得て、収率は82%であった。
1-(4-ヒドロキシフェニル)の合成-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸(16a):光黄色固体を得て、収率は94%であった。
1-アリール-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボキシラートの調製のための一般的な手順
1-アリール-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボン酸14a-16a(50mmol)およびメタノール(250ml)を500mlの丸底フラスコにそれぞれ添加した。再蒸留された塩化チオニル(20ml)を慎重に添加した。混合物を2時間還流した。メタノールを減圧において蒸発させた。濾過および少量のアセトンでの洗浄後、灰白色固体を得た。固体を300mlの冷水に溶解して、pH 9に合わせた。混合物を酢酸エチルで抽出した。その後に、水およびブラインで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムを通して乾燥して、酢酸エチルで再結晶させた。実施例32〜34は、上記手順に従って処置した。
メチル1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボキシラート(14b):白色固体を得て、収率は95%であった。
メチル1-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-β-カルボキシラート(15b):白色固体を得て、収率は90%であった。
メチル 1(4-ヒドロキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボキシラート(16b):白色固体を得て、収率は85%であった。
メチル1-アリール-β-カルボリン-3-カルボキシラートの調製のために一般手順
メチル1-アリール-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-カルボキシラート14b-16b(20mmol)、硫黄(60mmol)、およびキシレン(200ml)を500mlの丸底フラスコにそれぞれ添加した。混合物を18時間還流し、次いで室温に冷却した。4℃一晩で貯蔵した後に、明るい黄色固体を沈殿させた。濾過および少量の冷却キシレンでの洗浄および石油エーテルでよく洗浄後、固体を1000mlの酢酸エチルに溶解し、活性炭で脱色して、200〜300メッシュ・シリカゲルで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、酢酸エチルで再結晶した。実施例36〜38は、上記の操作工程に従って行った。
メチル1-フェニル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(14)の合成:白色固体を得て、収率は、69%で、mp257-258℃であった。
メチル1-(4-メトキシフェニル)-β-カルボリン-3-カルボキシラート(15)の合成:白色固体を得て、収率は、63%で、mp229-230℃であった。
メチル1-(4-ヒドロキシフェニル)-β-カルボリン-3-カルボキシラート(16)の合成:白色固体を得て、収率は、56%で、mp267-269℃であった。
実施例39
β-カルボリン-3-カルボン酸(17)の合成
化合物10(1.2g、5mmol)、NaOH(0.8g、20mmol)、エタノール(20ml)、および水(40ml)を50mlの丸底フラスコに添加した。混合物を2時間還流した。次いで、エタノールを減圧内で蒸発した。混合物を5MのHClでpHに合わせた。冷却水で冷却し、濾過し、水でよく洗浄して、エタノールで再結晶した後に、白色固体(0.96g、90%)を得た。またmp 307-309℃(参照:310℃)。
ブチルβ-カルボリン-3-カルボキシラート(18)の合成
化合物17(2.1g、10mmol)、NaOH(0.8g、20mmol)、n-ブタノール(100ml)、および塩化チオニル(5ml)を250mlの丸底フラスコに添加した。混合物を6時間還流した。次いで、過剰なn-ブタノールを減圧内で除去した。残渣を水に溶解し、続いて酢酸エチルを添加した。撹拌すると共に、混合物をNaHCO3溶液でpH 8に合わせた。有機層を単離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥し、活性炭で脱色して、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解して、溶出剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、エチルエーテル/石油エーテル(2:5)で再結晶して、白い針状晶(1.8g、67%)でmp 211-212℃を得た(参照:210-211℃)。
3-エチルアミノ-β-カルボリン-3-ホルムアミド(19)の合成
エチレンジアミン(24ml、27mmol)を乾燥した250mlの三首丸底フラスコに添加して、80-90℃まで加熱した。混合物を撹拌すると共に、化合物10(2.4g、10mmol)を滴下して、約1時間40mlのクロロホルムおよび30mlのメタノールの溶液に溶解した。混合物を10時間還流して、溶媒を蒸発させた。50mlのクロロホルムおよび20mlの水の混合液を残渣に添加した。4℃で一晩貯蔵した後に、明るい黄色の固体が沈殿した。濾過および乾燥後、白い針状晶(0.85g、30%)およびmp 233-236℃を得た。(参照:234-237℃、25%)。
β-カルボリン-3-カルボヒドラジン(20)の合成
エチルβ-カルボリン-3-カルボキシラート(10)(2.4g、10mmol)をエタノール(50ml
)に溶解し、続いて85%の水和ヒドラジン(15ml)を添加した。混合物を6時間還流して、減圧で30mlまで濃縮した。冷却、濾過、エタノールでの洗浄、および空気中での自然乾燥の後、白色固体を得て(2.0g、80%)、解析のための試料を90%のエタノールで再結晶させて、白いフレアのある結晶を形成することができ、mp 289-290℃である。(参照:289-291℃)。
3-(アジドカルボニル)-β-カルボリン(21a)の合成
濃HCl(1.0ml)を化合物20(2.0g、2.9mmol)と水(50ml)とから形成された混合懸濁液に滴下した。明るい黄色溶液を0℃まで氷浴中で冷却し、亜硝酸(0.2g、2.9mmol)水溶液(10ml)を滴下して添加して、30分間0℃で明るい黄色溶液と反応させた。次いで、混合反応溶液を飽和したNaHCO3溶液でアルカリ性にした。固体を濾過によって収集し、水で洗浄して、真空で乾燥し、明るい黄色の固体(0.51g、77%)を得た。前記固体は分解しやすく、さらなる精製は必要ではなく、以下の工程に直接使用した。
3-アミノ-β-カルボリン(21)の合成
化合物21a(0.6g、2.5mmol)を30mlの水/氷酢酸(1:1)の溶液に溶解した。混合物を1時間還流した。炭酸ガスの形成を伴って、原材料は段階的に消滅した。次いで、溶媒を減圧内で蒸発した。固体残留物を酢酸エチルによって再結晶し、濾過して黄色のシート様の結晶(0.35g、77%)およびmp 288-290℃を得た。(参照:289〜291℃)。
3-[(カルボメトキシル)アミノ]-β-カルボリン(22)の合成
化合物21a(0.2g、0.84mmol)をメタノール(50ml)に溶解した。混合物を10時間還流した。反応混合物を冷却し、真空中で40mlまで濃縮して、再結晶して、濾過して白色固体(0.12g、60%)を得た。解析のための試料は、エタノールで再結晶することができ、mp180-182℃であり、230℃で分解する;
実施例46
3-[(エトキシカルボニル)アミノ]-β-カルボリン(23)の合成
化合物21a(0.2g、0.84mmol)をエタノール(50ml)に溶解した。混合物を10時間還流した。反応液を冷却して、真空中で40mlまで濃縮した。再結晶および濾過の後、白色固体(0.12g、60%)が得られた。解析のための試料は、エタノールで再結晶することができ、mp222-224℃である。
3-ヒドロキシメチル-β-カルボリン(24)の合成
化合物10(7.0g、31mmol)をTHF無水物(900ml)に溶解し、続いてLiBH4(3.4g、155mmol)を添加した。混合物を9時間室温で撹拌し、次いで冷却した。水(100ml)を混合物に添加して、一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧内で除去した。水を添加(500ml)するとともに、ジクロロメタン(1L)で、次いで酢酸エチルで抽出を行った。有機相を合わせて、真空中で濃縮し、溶出剤として酢酸エチル/メタン(3:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体(5.0g、82%)およびmp228-230℃を得た(参照:225-228℃)。
3-アセチルメトキシ-β-カルボリン(25)の合成
化合物24(1.98g、10mmol)を酢酸(50ml)と混合した。混合物を2時間還流した。溶媒を減圧内で除去した。水(100ml)を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥し、真空中で濃縮して、エチルエーテルで再結晶して、白い針状晶(2.2g、92%)およびmp131-132℃、を得た。
実験計測器および材料
実験計測器は、上記の通りである。
NaH(Merck-Schuchardt Co. Germany)、ヨウ化メチル(分析的に純粋、Zhenjiang Yuhuan Biological Reagent Plant)、ヨウ化エチル(分析的に純粋、Zhenjiang Yuhuan Biological Reagent Plant)、ヨードn-ブタン(化学的に純粋な、Shanghai Chemical Reagent Co., China National Pharmaceutical Group)、1-臭素-3-フェニル・プロパン(Acros Organic, U.S.)、α-臭素-2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル(Acros Organic, U.S.)、2-臭素-アセチルベンゾフェノン(Acros Organic, U.S.)、2-臭素-4-フェニル-アセチルベンゾフェノン(Acros Organic, U.S.)、テトラヒドロカリウムアルミニウム(Acros Organic, U.S.)、およびその他の国内で製造された分析的に純粋または化学的に純粋な試薬を使用した。
9-置換された-β-カルボリン-3-カルボキシラートの調製のための一般的な手順
β-カルボリン-3-カルボキシラート(10mmol)、DMF(50ml)、およびTHF(50ml)を250mlの丸底フラスコにそれぞれ添加して、混合物を室温で透明になるまで撹拌した。泡が形成されなくなるまでNaH(50mmol)を添加して撹拌した。ハロゲン化アルキルまたは芳香族のハライド(60mmol)を滴下して添加した。混合物を撹拌して、室温で、または5時間加熱することによって反応させた。反応の終了後、THFを減圧で除去し、200mlの2N HCl溶液を添加した。混合物をトルエンで抽出した。水相を飽和したNaHCO3で中和して、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチルエーテル/石油エーテルで再結晶した。実施例50〜61は、上記手順に従って処置した。
メチル9-メチルβ-カルボリン-3-カルボキシラート(26)の合成:白い針状晶(1.8g、75%)およびmp 215-216℃を与えた。
メチル9-エチル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(27)の合成:白い針状晶(2.0g、79%)およびmp 155-156℃を与えた。
メチル9-n-ブチル-β-カルボリン-3カルボキシラート(28)の合成:白い針状晶(2.3g、82%)およびmp 181-183℃を与えた。
メチル9-ベンジル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(29)の合成:白い針状晶(2.3g、73%)およびmp 187-188℃を与えた。
エチル9-メチルβ-カルボリン-3-カルボキシラート(30)の合成:白い針状晶(1.9g、75%)が得られた(mp 139-140℃)。
エチル9-エチル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(31)の合成:白い針状晶(1.8g、67%)が得られた(mp 117-118℃)。
エチル9-ブチル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(32)の合成:白い針状晶(2.3g、78%)(mp 76-77℃)。
エチル9-ベンジル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(33)の合成:
エチルβ-カルボリン-3-カルボキシラート10(4.8g、20mmol)、DMF(100ml)、およびTHF(100ml)を100mlの丸底フラスコにそれぞれ添加して、15分間室温で撹拌して、泡が形成されなくなるまで60%のNaH(2.4g、60mmol)を添加して撹拌した。臭化ベンジル(15ml)を添加して、混合物を12時間還流した。その後で、混合物を化合物29のために記載したものと類似の方法で処置して、白い結晶(4.6g、70%)(mp 126-127℃)を得た。
ブチル9-メチルβ-カルボリン-3-カルボキシラート(38)の合成:白い針状晶(2.0g、70%)が得られた(mp 235-238℃)。
ブチル9-エチル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(39)の合成:白い針状晶(2.0g、65%)が得られた(mp 86-88℃)。
ブチル9-ブチル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(40)の合成:2.2 gの白針状晶を得て、収率は、74%でmp94-95℃であった。
ブチル9-ベンジル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(41)の合成:白い結晶(1.0g、67%)が得られた(mp 104-105℃)。
9-置換された-β-カルボリン-3-カルボン酸の調製のための一般的な手順
9-置換された-β-カルボリン-3-カルボキシラート(20mmol)、200mlの水、100mlのエタノール、およびNaOH(4.0g、100mmol)を250mlの丸底フラスコに添加した。混合物を2時間還流し、次いで冷却した。pHは、5N HClで6に合わせた。減圧でエタノールを除去した後に、明るい黄色固体を沈殿し、次いでこれを冷却して、濾過し、水で洗浄して、乾燥した。実施例63〜66は、上記の操作工程に従って行った。
9-メチル-β-カルボリン-3-カルボン酸(34)の合成:明るい黄色固体を得て、収率は267-269℃、99%およびmpであった。
9-エチル-β-カルボリン-3-カルボン酸(35)の合成:明るい黄色固体を得て、収率は、98%で、mp201-202℃であった。
9-ブチル-β-カルボリン-3-カルボン酸(36)の合成
化合物32(3.0g、10mmol)、100mlの水、50mlのエタノール、およびNaOH(2.0g、50mmol)を100mlの丸底フラスコに添加した。混合物を2時間還流した。その後の操作工程を化合物3を合成することに対するものに従って行って、明るい黄色固体(2.7g、99%)およびmp182-184℃を得た。
9-ベンジル-β-カルボリン-3-カルボン酸(37)の合成:黄色の固体を得て、収率は、94%で、mp261-262℃であった。
実施例67
9-ベンジル-3-ヒドロキシメチル-β-カルボリン(42)の合成
化合物 33(3.3g、10mmol)を無水のTHF(100ml)と混合した。混合物をLiAlH4(1.2g、30mmol)およびTHF無水物(100ml)の混合液に滴下した。その後、混合物を10時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却した。10%のNaOH(50ml)を混合物に添加し、次いで20分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、水およびブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥し、濾過して、蒸発させて、溶出剤として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。再結晶により、白色固体(1.5g、52%)が得られた(mp 120-122℃)。
9-ベンジル-3-アセチルメトキシ-β-カルボリン(43)の合成
化合物42(1.44g、5mmol)を酢酸(50ml)と混合した。混合物を2時間還流した。反応が終わったあと、溶媒を減圧内で蒸発した。水(100ml)を残渣に添加して、混合物を酢酸エチルで抽出した。水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥して、真空中で濃縮して、有機相を合わせて、酢酸エチルで再結晶させて、白色固体(1.5g,94%)を得た(mp 141-142℃)。
ベンジル9-ベンジル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(44)の合成
化合物17(2.12g、10mmol)をDMF(50ml)と混合した。30分間室温で混合物を撹拌した後に、溶液が透明になるまでNaH(1.6g、40mmol)を添加して撹拌した。その後、臭化ベンジル(5ml)を添加した。混合物を撹拌して、1時間室温で反応させた。反応混合物を冷水(200ml)に注いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、水およびブラインで洗浄して、有機相を減圧内で蒸発し、残渣をエタノール無水物に溶解し、混合物を濃HClでpH 4に合わせて、蒸発させて、アセトン/エチルエーテルで再結晶して、明るい黄色固体を得た。明るい黄色固体を水および酢酸エチルの混合液に溶解した。pHは、飽和したNaHCO3溶液で8に合わせた。有機相を単離した。水層を酢酸エチルで抽出した。乾燥、活性炭での脱色、濾過、濃縮、およびエチルエーテルでの再結晶の後、白色固体(2.3g、57%)が得られた(mp 169-170℃)。
エチル9-フェニルプロピル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(45)の合成
化合物10(1.2g、5mmol)は、DMF(30ml)と混合した。15分間室温で混合物を撹拌した後に、溶液が透明になるまで、NaH(0.6g、15mmol)を添加して撹拌した。その後、1-臭素-3-フェニルプロパン(2ml)を添加した。混合物を4時間還流した。THFを減圧内で蒸発した。生じる溶液を200ml 2N HCl溶液に添加した。混合物をエチルエーテルで抽出した。水相を飽和したNaHCO3溶液によって中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、水およびブラインで洗浄した、硫酸ナトリウムを通して乾燥した、濾過し、真空中で濃縮して、溶出剤として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。再結晶により、白い針状晶(1.0g、56%)が得られた(mp 140-142℃)。
エチル9(2',3',4',5',6'-ペンタフルオロ)ベンジル-β-カルボリン-が3-カルボキシラート(46)の合成
化合物10(1.2g、5mmol)をDMF(30ml)と混合した。15分間室温で混合物を撹拌した後に、溶液が透明になるまで、NaH(0.6g、15mmol)を添加して撹拌した。その後、α-臭素-2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル(1ml)を添加した。混合物を1時間室温で撹拌した。その後の工程を、化合物45を合成するためのものに従って行って、白い結晶(1.3g、62%)(mp 153-154℃)を得た。
エチル9-アセトフェノン-β-カルボリン-3-カルボキシラート(47)の合成
化合物10(1.2g、5mmol)をDMF(30ml)と混合した。15分間室温で混合物を撹拌した後に、溶液が透明になるまでNaH(0.6g、15mmol)を添加して撹拌した。その後、2-臭素-アセチル・ベンゾフェノン(2.0g)を添加した。混合物を4時間還流した。その後の工程を化合物45を合成するためのものに従って行って、白い結晶(0.9g、50%)およびmp246-248℃を得た。
9-置換された-β-カルボリン-3-カルボン酸の調製のための一般的な手順
9-置換された-β-カルボリン-3-カルボキシラート(10mmol)、NaOH(50mmol)、水(100ml)およびエタノール(50ml)を混合した。混合物を2時間還流した。反応混合物を室温に冷却して、pHを5MのHClで6に合わせた。冷却、濾過、水での洗浄、乾燥の後、軽い黄色の固体を得た。実施例74〜76は、上記の活動中の工程に従って処置した。
9-フェニルプロピル-β-カルボリン-3-カルボン酸(48)の合成:明るい黄色固体を得て、収率は、97%で、mp213-215℃であった。
9-(2',3',4',5',6'-ペンタフルオロ)ベンジル-β-カルボリン-3-カルボン酸(49)の合成:白色固体を得て、収率は、98%で、mp>270℃であった。
9-アセトフェノン-β-カルボリン-3-カルボン酸(50)の合成:明るい黄色固体(1.6g、97%)が得られた(mp>270℃)。
3-カルボヒドラジン9-エチル-β-カルボリン(51)の合成
化合物31(2.7g、10mmol)をエタノール(50ml)に溶解した。85%のヒドラジン水和物(15ml)を添加した。混合物を6時間加熱によって還流して、減圧で30mlまで濃縮した。冷却、濾過、エタノールでの洗浄、および空気中での自然乾燥の後、白色固体(2.0g、83%)を得た。解析のための試料を90%のエタノールによって再結晶して白いフレアのシート様の結晶(mp 195-196℃)を得ることができる。
3-(アジドカルボニル)-9-エチル-β-カルボリン(53a)の合成
濃HCl(20ml)を化合物51(2.54g、10mmol)および水(200ml)から形成された混合懸濁液に滴下した。明るい黄色溶液を0℃まで氷浴中で冷却し、亜硝酸(2.1g、30mmol)の水溶液(30ml)を滴状に添加して、30分間0℃で明るい黄色溶液と反応させる。次いで、混合された反応溶液を飽和したNaHCO3溶液でアルカリ性にした。固体を濾過によって収集した。水で洗浄し、真空で乾燥したあと、黄色の固体(2.3g)を得た。固体は分解しやすく、さらなる精製は必要ではなかく、以下の工程のために直接使用した。
9-エチル-3[(カルボメトキシル)アミノ]-β-カルボリン(53)の合成
化合物53a(0.6g、5mmol)をメタノール(50ml)に溶解した。混合物を10時間還流した。反応液を冷却して、真空中で30mlまで濃縮した。エタノール無水物での再結晶、濾過、少量のエタノールでの洗浄の後、白色固体(0.4g、59%)を得た(mp 213-214℃)。
3[(エトキシカルボニル)アミノ]−9-エチル-β-カルボリン(54)の合成
化合物53a(1.32g、5mmol)をエタノール(100ml)に溶解した。混合物を10時間還流した。反応液を冷却して、真空中で30mlまで濃縮した。再結晶および濾過の後、白色固体(0.8g、56%)が得られた(mp 217-218℃)。
3-カルボヒドラジド-9-ベンジル-β-カルボリン(52)の合成
化合物33(3.3g、10mmol)をエタノール(100ml)に溶解した。85%のヒドラジン水和物(20ml)を添加した。混合物を10時間還流して、減圧法によって50mlまで濃縮した。冷却、濾過、エタノールでの洗浄、および空気中での自然乾燥後、白色固体(2.8g、87%)を得て、mp209-211℃であった。
3-(アジドカルボニル)-9-ベンジル-β-カルボリン(55a)の合成
濃HCl(20ml)を化合物55a(3.16g、10mmol)および水(500ml)から形成される混合懸濁液に滴下した。明るい黄色溶液を0℃まで氷浴中で冷却し、亜硝酸(2.1g、30mmol)の水溶液(50ml)を滴状を添加して、30分間0℃で明るい黄色溶液と反応させた。次いで、混合反応溶液を飽和したNaHCO3溶液でアルカリ性にした。固体を濾過によって収集した。水での洗浄および真空により乾燥したあと、分解する傾向を有する黄色の固体(2.9g)が得られた。材料は、以下の工程のためにさらなる精製なしで使用した。
3-[(エトキシカルボニル)アミノ]-9-ベンジル-β-カルボリン(55)の合成
化合物55a(2.9g、8.86mmol)をエタノール(150ml)に溶解した。混合物を10時間還流した。反応液を冷却して、減圧中で30mlまで濃縮した。酢酸エチルで再結晶の後、白色固体(1.8g、57%)が得られた。解析のための試料は、90%のエタノールによって再結晶することができ、mp217-218℃である。
表12 3,9-二置換されたβ-カルボリン誘導体の物理化学的データ
実験計測器および試薬
実験計測器および試薬は、上記の通りである。
9-置換された-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボキシラートの調製のための一般的な手順
エチル1-メチルβ-カルボリン-3-カルボキシラート(10mmol)はDMF(50ml)と混合して、溶液が透明になるまで室温で撹拌した。60%のNaH(50mmol)を添加して、5分間撹拌した。アルケンハライドまたは芳香族化合物(50mmol)を添加した。混合物を室温で、反応させるか、または還流した。TLCトラック測定を行った。反応が終わったあと、反応混合物を冷水に注いで、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、活性炭で脱色し、濾過して、減圧内で蒸発して、残渣を50mlのエタノール無水物に溶解した。pHを濃HClで3-4に合わせた。濃度およびアセトン/エチルエーテルでの再結晶、および濾過の後、塩酸塩を形成させた。塩酸塩を100mlの水および酢酸エチルの混合液に添加した。ナトリウムNaHCO3によって中和した後、酢酸エチル層を単離した。水相を酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウム無水物を通して乾燥し、活性炭で脱色し、濾過し、濃縮して、溶出剤として酢酸エチルをもしいたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。再結晶により、結晶を得た。実施例85〜96は、上記の活動中の工程に従って行った。
エチル1,9-ジメチルβ-カルボリン-3カルボキシラート(56)の合成:白い結晶(2.2g、82%)が得られた(mp 141-142℃)。
9-エチル-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボキシlateな(57)エチルの合成:白い結晶(2.3g、81%)が得られた(mp 96-98℃)。
エチル9-ベンジル-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(58)の合成
化合物10(2.54g、10mmol)をDMF(50ml)と混合して、溶液が透明になるまで室温で撹拌した。60%のNaH(1.2g)を添加して、5分間撹拌した。臭化ベンジル(6ml)を添加した。TLCトラック測定を行った。混合物を12時間室温で反応させた。反応が終わったあと、反応混合物を冷水に注いで、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥して、活性炭で脱色して、蒸発させた。残渣を50mlのエタノール無水物に溶解した。溶液のpHを乾燥塩化水素ガスを導入することによって3-4に合わせた。濃縮、アセトン/エチルエーテルでの再結晶、および濾過の後、塩酸塩を得て、100mlの水を添加した。炭酸水素ナトリウムで中和した後に、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥し、活性炭で脱色し、濾過し、濃縮して、溶出剤として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。再結晶により、白い結晶(2.5g、73%)が得られた(mp 155-156℃)。
エチル9-フェニルプロピル-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(59)の合成
化合物10(2.54g、10mmol)をDMF(50ml)と混合して、溶液が透明になるまで室温で撹拌した。60%のNaH(1.2g)を添加して、5分間撹拌し、続いて1-臭素-3-フェニルプロパン(10ml)の添加およびTLCトラック測定した。混合物を約15時間室温で反応させた。その後の工程は、化合物58を合成するためのものに従って行った。最後に、白い結晶(2.8g、75%)が得られた(mp 101-102℃)。
エチル9(2',3',4',5',6'-ペンタフルオロ)ベンジル-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(60)の合成
化合物10(1.3g、10mmol)をDMF(50ml)と混合して、混合物が透明になるまで室温で撹拌した。混合物を60%のNaH(1.2g)に添加し、5分間撹拌し、続いてα-臭素-2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル(2ml)の添加およびTLC測定した。混合物を約1時間室温で反応させた。その後の工程は、化合物58を合成するためのものに従って行い、白いブロック結晶(1.5g、68%)(mp 145-146℃)を得た。
エチル9-アセトフェノン-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(61)の合成:白色固体(1.6g、43%)を得て、mp219-220℃であった。
エチル1-プロピル-9-メチル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(68)の合成:白い結晶(2.2g、74%)が得られた(mp 108-109℃)。
エチル1-プロピル-9-エチル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(69)の合成:白い結晶(2.0g、65%)が得られた(mp 86-87℃)。
エチル9-ベンジル-1-プロピル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(70)の合成:白い結晶(1.8g、64%)が得られた(mp 158-159℃)。
エチル9-フェニルプロピル-1-プロピル-β-カルボリン-3-カルボキシラート(71)の合成:白い結晶(1.7g、57%)が得られた(mp 92-93℃)。
メチル1-フェニル-9-メチル-β-カルボリン-3-カルボキラート(76)の合成:白い結晶(2.4g、76%)が得られた(mp 205-207℃)。
メチル1-フェニル-9-エチル-β-カルボリン-3カルボキシラート(77)の合成:白い結晶(2.3g、69%)が得られた(mp 169-170℃)。
1,9-置換されたβ-カルボリン-3-カルボン酸の調製のための一般的な手順
1,9-二置換された-β-カルボリン-3カルボキシラート(10mmol)、水(100ml)、エタノール(50ml)、およびNaOH(50mmol)を混合して、2時間加熱することによって還流した。そして、エタノールを減圧下で除去した。混合物を5MのHClで中和し(pH 5)、冷却した。沈殿を収集し、水でよく洗浄して、乾燥した。実施例98〜109は、上記したように活動中の工程に従って行った。
1,9-ジメチル-β-カルボリン-3-カルボン酸(62)の合成:黄色の固体(0.58g、97%)が得られた(mp 262-264℃)。
9-エチル-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボン酸(63)の合成:黄色の固体(0.62g、97%)が得られた(mp 243-245℃)。
9-ベンジル-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボン酸(64)の合成:黄色の固体(0.78g、98%)が得られた(mp 246-248℃)。
9-フェニルプロピル-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボン酸(65)の合成:黄色の固体(0.84g、97%)が得られた(mp 186-188℃)。
9-(2',3',4',5',6'-ペンタフルオロ)ベンジル-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボン酸(66)の合成:灰色の固体(1.0g、98%)が得られた(mp 191-193℃)。
9-アセトフェノン-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボン酸(67)の合成:白色固体(0.84g、98%)が得られた(mp>270℃)。
9-メチル-1-プロピル-β-カルボリン-3-カルボン酸(72)の合成:黄色の固体(0.52g、97%)が得られた(mp 181-183℃)。
1-プロピル-9-エチル-β-カルボリン-3-カルボン酸(73)の合成:黄色の固体(0.54g、96%)が得られた(mp 189-191℃)。
9-ベンジル-1-プロピル-β-カルボリン-3-カルボン酸(74)の合成:黄色の固体(0.66g、96%)が得られた(mp 193-194℃)。
9-フェニルプロピル-1-プロピル-β-カルボリン-3-カルボン酸(75)の合成:黄色の固体(0.72g、97%)が得られた(mp 223-224℃)。
9-メチル-1-フェニル-β-カルボリン-3-カルボン酸(78)の合成:明るい黄色固体(0.74g、98%)(mp 223-224℃)を得た。
9-エチル-1-フェニル-β-カルボリン-3-カルボン酸(79)の合成:明るい黄色固体(0.77g、97%)(mp 194-195℃)を得た。
表15 1,3,9置換されたβ-カルボリン誘導体の物理化学的データ
実験計測器および試薬
実験計測器は、上記の通りである。
L-トリプトファン(Acros Organic, U.S.)、40%のホルムアルデヒド溶液(分析的に純粋、Guangzhou Chemical Reagent Plant)、二酸化セレン(Acros Organic, U.S.)、臭化ベンジル(化学的に純粋、Shanghai Chemical Reagent Co., China National Pharmaceutical Group)、沃化メチル(分析的に純粋、Zhenjiang Yuhuan Biological Reagent Plant)、ヨウ化エチル(分析的に純粋、Zhenjiang Yuhuan Biological Reagent Plant)、ヨード-n-ブタン(化学的に純粋、Shanghai Chemical Reagent Co., China National Pharmaceutical Group)、およびその他の国内で製造された分析的に純粋または化学的に純粋な試薬を使用した。
β-カルボリン(80)の合成
化合物10b(24.4g、0.1mol)を氷酢酸(500ml)と混合し、続いて二酸化セレン(20g、0.2mol)を添加した。混合物を12時間還流した。氷酢酸を除去したI。1MのNaOH溶液(200ml)を残渣に添加して、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、1MのNaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、活性炭で脱色し、濾過し、蒸発して、酢酸エチルで再結晶し、白色固体(10.0g(60%))を得て、mp 197-198℃であった(参照:198〜200℃)。
9-置換されたβ-カルボリンの調製のための一般的な手順
β-カルボリン80(1.68g、10mmol)をDMF(50ml)と混合し、続いてハロゲン化アルキルまたは芳香族化合物ハライド(50mmol)を添加した。混合物を5時間室温で撹拌した。TLCトラック測定を行った。反応が終わったあと、冷水を反応混合物に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、水およびブラインによって洗浄し、乾燥し、活性炭で脱色し、濾過して、蒸発した。残渣を溶出剤として石油エーテル/アセトン(2:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。収集された液体を濃縮して、酢酸エチルで再結晶した。実施例112〜115の全ては、上記手順に従って処置した。
9-メチル-β-カルボリン(81)の合成:白い針に固体(1.4g、77%)およびmp108-109℃を得た。
9-エチル-β-カルボリン(82)の合成:黄色の油(1.5g、76%)を得た。
9-n-ブチル-β-カルボリン(83)の合成:白い針に固体(1.6g、71%)およびmp78-79℃を得た。
9-ベンジル-β-カルボリン(84)の合成:白い針に固体(1.8g、69%)およびmp118-120℃を得た。
実験計測器および試薬
実験計測器は、上記の通りである。
化学試薬は、上記の通りである。
2,9-ジベンジル-3-エトキシカルボニル-β-カルボリニウムヨウダート(85)の合成
化合物10(1.2g、5mmol)をDMF(50ml)および60%のNaH(0.6g、15mmol)と混合した。混合物をヨウ化ベンジル(5ml)に添加し、続いて5分間室温で撹拌した。混合物をさらに撹拌して、2時間50〜60℃で反応した。反応混合物を50mlの冷水に注いで、酢酸エチルによって抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して金色の固体を得た。固体をエタノール無水物で2回再結晶し、金色の固体(2.3g、84%)、mp>270℃を得た。
2,9-ジベンジル-3-エトキシカルボニル-β-カルボリニウムブロメート(86)の合成
化合物 10(1.2g、5mmol)をDMF(50ml)および60%のNaH(0.6g、15mmol)と混合し、続いて臭化ベンジル(4ml)に添加した。混合物を撹拌して、5時間50〜60℃で反応した。反応混合物を50mlの冷水に注いで、酢酸エチルによって抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、次いで濃縮して金色の固体を得た。固体をエタノール無水物で再結晶し、金色の固体(1.8g、72%)、mp>270℃を得た。
2,9-ジメチル-β-カルボリニウムブロメート(87)の合成
化合物80(0.84g、5mmol)をDMF(30ml)および60%のNaH(0.3g、15mmol)と混合し、続いて臭化メチル(30mmol)を添加した。混合物を撹拌して、0.5時間の50〜70℃で反応した。反応混合物を100mlの冷水に注いで、酢酸エチルによって抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、次いで濃縮して黄色の固体を得た。固体をエタノール無水物で再結晶し、白色固体(1.8g、73%)、mp>270℃を得た。
2,9-ジエチル-β-カルボリニウムブロメート(88)の合成
化合物80(0.84g、5mmol)をDMF(30ml)および60%のNaH(0.3g、15mmol)と混合し、続いて臭化エチル(30mmol)を添加した。混合物を撹拌して、2時間50〜60℃で反応した。反応混合物を100mlの冷水に注いで、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、次いで濃縮して黄色の固体を得た。固体をエタノール無水物で再結晶し、黄色の固体(1.1g、63%)、mp>270℃を得た。
2,9-ジベンジル-β-カルボリニウムブロメート(89)の合成
化合物80(0.84g、5mmol)をDMF(30ml)および60%のNaH(0.3g、15mmol)と混合した。混合物を撹拌して、10分間室温で反応させ、続いて臭化ベンジル(50mmol)を添加した。混合物を撹拌して、5時間50〜60℃で反応した。反応混合物を75mlの冷水に注いで、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムと乾燥して、次いで濃縮して明るい黄色固体を得た。固体をエタノール無水物で再結晶し、黄色の固体(1.8g、76%)、mp>を270℃得た。
材料および方法
1. 材料
(1)化学物質:化合物11、16、33、36、37、42、48、55、84、および86
(2)動物:健康なマウス、昆明種( Shanghai Experimental Animal Center, the Chinese Academy of Sciences, Certificate No.: Hudonghezhengzidi 107によって提供)、19-20gの重さで、それぞれの群は、10匹のマウス(5匹の雄および5匹の雌)を含んだ。
(1)用量設定
予備試験(以前のものより大きな0.8であるそれぞれの用量)の結果に従ってそれぞれの試料に対して5等級の用量。
実験の間に、試料を計量した後、それぞれの試料を少量のTween-80に添加して、溶解を促進し、次いで0.5%のCMC-Na溶液を段階的に添加して所望の濃度を達成した。実験体積は、0.5ml/20gマウスであった。
異なる群マウスに腹腔内(i.p.)を介して単回投与。
昆明マウスをこれらの性に従ってランダムに異なる群に分けた。薬物を用量設定に従ってマウスのそれぞれの群に腹腔内に投与した。薬物の投与の後、あらゆる全行動の変化および死について、最初の2時間連続的にマウスを観察した。死んだ動物を切開し、あらゆる可能性のある器官損傷について検査した。生存した動物は、さらに2週間観察した。2週以内に死んだ動物の症状を記録した。2週後に、全ての生存した動物を屠殺して、心臓、肝臓、腎臓、その他への障害の可能性について巨視的に点検した。実質的な病理変化を有した内臓は、病理学的に検査した。それぞれの群における死んだ動物の数に従って、半致死用量(LD50値)を算出して、より低い毒性を有した化合物の最大耐量用量(MTD)も算出した。
3.1 通常の症状の観察
薬物投与の後、全てのマウスは、腹筋のふるえ、伸び、ゆるんだ髪、および抑制剤作用のなどの症状を示したが、震え、ねじれ、およびジャンプなどの神経毒性の明らかな兆しは示さなかった。化合物86を除いて、薬物が投与されたときに、動物の死亡ピークは、まさしくその日に生じた。化合物86に関しては、死亡ピークは、薬物が投与された2〜3日後に生じた。一般に、死んだ動物を切開したあとに、明らかに異常な器官は観察されなかった。生存した動物は、段階的に標準状態に回復した。
用量-反応値およびLD50値またはMTD値の結果については、表120-1〜表120-10を参照されたい。
1. 材料および方法
1.1 材料
(1)試薬
RPMI1640培地(GIBCO, U.S.)、MTT(Sigma, U.S.)、Fetal Bovine Serum(GIBCOまたは Hyclone, U.S.)、HEPES(Sigma, U.S.)、トリプシン操作液(D-ハンクス液に溶解した0.125%のトリプシン、Sigma、0.01%EDTA)、DMSO(Sigma, U.S.)、細胞凍結溶液(90% FBS+10% DMSO)、D-ハンクス平衡塩類溶液(すなわち、カルシウムおよびマグネシウムイオンを含まないハンクス液:8gのNaCl、0.4gのKCl、0.06gのNa2HPO4・2H2O、0.06gのKH2PO4・2H2O、0.35gのNaHCO3をフェノールレッドを含まない三回蒸留した水に溶解した)、PBS(8gのNaCl、0.2gのKCl、1.56gのNa2HPO4・2H2O、0.2gのKH2PO4・2H2Oを三回蒸留水に溶解した)を使用した。
最高のクリーンベンチ、CO2細胞培養インキュベーター、汎用マイクロプレート・リーダー(BIO-TEK INSTRUMENT, INC.)、倒立顕微鏡、液体窒素タンク、超純水系(Millipore, Inc)、フィルターの種々のモデル、ポジティブ空気ろ過システム(positive air filtration system)、遠心機、および恒温水浴を使用した。使用するその他の試薬および計測器は、ペニシリン硫酸ナトリウム、硫酸ストレプトマイシン、DMSO(Sigma)、炭酸水素ナトリウム、アルコール、ベンザルコニウム臭化物溶液、細胞培養ビンおよびディッシュの種々のモデル、96孔/24孔/6孔の細胞培養プレート、ガラス遠心管、ガラス・ピペット、吸引器、カニューレ、細胞計数プレート、ピペッターの種々のモデル、細胞凍結管、鉗子などを含んだ。
(1)培養液
培地粉末RPMI1640を製品の説明書に従って三回蒸留した水の適当な量に溶解した。1000mlの培養液ごとに、5.94gのHEPESおよび2.0gの炭酸水素ナトリウムを添加した。これは、塩基性培養液であった。完全培養液を10%、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンの終濃度を有するFBSと共に添加した。溶液を磁気ブレンダーによって完全に撹拌して、溶液のpHを6.8-7.0に合わせた。体積を一定に保った。濾過して、消毒した後に、溶液をいくつかの容器に保持し、シールして、4℃で貯蔵した。
細胞を、培養皿に配置して、続いて完全培養液体RPMI1640を添加し、次いで37℃で5%のCO2を含むインキュベーター内で培養した。指数増殖期において、細胞は、活発に増殖した。培養液体が黄色になった場合には、液体をすぐに置換するべきである。
対数期の細胞(接着依存性細胞は、最初にトリプシンによって消化し、遠心分離によって収集して、懸濁および準懸濁細胞は、遠心分離によって直接収集した)を予め処方された細胞凍結溶液に添加して、これを4℃で貯蔵し、吹き飛ばして単細胞懸濁液を形成させた。懸濁液の濃度は、106〜5×106細胞/mlに合わせて、布で囲んだ懸濁液を凍結管へ移した。管の温度が段階的に低下するように、管をそれぞれ4℃、-20℃、および-80℃に配置して、最後に液体窒素下で懸濁した。管は、その翌日に液体窒素タンクに入れた。
細胞を96孔培養プレートで培養すると共に、細胞は、対数増殖期にあった。試験される予め設定された濃度を有する試料をプレートで配置すると共に、等量の薬物を溶解するための溶剤を添加して、比較として役立たせた。薬物で処理した細胞および対照細胞は、種々の時間に光学顕微鏡で観察した。細胞の形態的な変化を記録し、撮影した。
細胞を105/mlの濃度で96孔培養プレートにまいた。それぞれの孔に、100μl細胞をまいた。細胞が対数増殖期になるまで、細胞をCO2インキュベーターに配置した。試験される試料は、予め設定された濃度勾配に従って添加した。それぞれの勾配について、少なくとも3回試験を行った。等量の試料を溶解するための溶媒を対照群に添加した。48時間の培養後、それぞれの孔には20μl MTT(5mg/ml)を添加した。細胞を37℃で4時間培養した。上清を慎重に除去した後、100μl DMSOをそれぞれの孔に添加した。沈殿が溶解されるように、プレートを約10分間撹拌した。その後、OD値を490nmの波長でマイクロプレート・リーダーで同定した。種々の濃度の細胞の生存率は、以下の式に従って算出した:
生存率% =試料群の平均的なOD値/対照群の平均OD値×100%
細胞の生存率対薬物の濃度の対数プロットを構築して、それぞれの試料のIC50値をグラフ法従って算出した。
3.1 腫瘍細胞株の増殖条件の形態的な観察
腫瘍細胞の増殖条件の形態的な観察については、図12を参照されたい。
1,7,9三置換されたβ-カルボリン誘導体のIC50値
腫瘍株に対する1,7,9三置換されたβ-カルボリン誘導体のIC50値を表35に示してある。
腫瘍株に対する3-および1,3-二置換されたβ-カルボリン誘導体のIC50値については、表36を参照されたい。
腫瘍株に対する3,9二置換されたβ-カルボリン誘導体のIC50値については、表37を参照されたい。
腫瘍株に対する1,3,9三置換されたβ-カルボリン誘導体のIC50値については、表38を参照されたい。
腫瘍株に対する9置換されたβ-カルボリンアルカロイド誘導体のIC50値については、表39を参照されたい。
腫瘍株に対する9置換されたβ-カルボリン誘導体のIC50値については、表40を参照されたい。
1 材料および方法
1.1.材料
(1)化学化合物 10、11、14、15、16、31、33、37、36、42、48、55、84、および86(化学構造については表12-3を参照されたい)および陽性対照試料(Shanghai Hualian Pharmaceutical Group)のために使用した注射のためのシクロホスファミドを使用した。
マウスC57BL/6および昆明マウス(Shanghai Experimental Animal Center, the Chinese Academy of Sciences, Certificate No.: Hudonghezhengzidi 107によって提供)は、18-20gの重さで、試験のそれぞれの群のためのマウスは、同性のものであり得る。抗腫瘍試験のためには、1群8〜10匹のマウスC57BL/6および昆明マウスであり、ネガティブ対照のためには2群のマウスであった。
1.2 方法
(1)用量の設定
試験した薬物は、高用量群および少用量群に、それぞれ一度腹腔内に投与された前記薬物のLD50値またはMTD値の1/5および1/10に基づいて分けた。
全ての試料を計量し、少量のTween-80を添加して実験の間の消滅を促進させ、次いで0.5%のCMC-Na溶液を段階的に添加して所望の濃度を達成した。実験体積は、0.5ml/20gのマウスであった。
薬物は、10日間連続的に1日に一度腹腔内に投与した。ネガティブ対照群については、同じ体積の媒体を10日間連続的に1日に一度腹腔内に投与した。ポジティブ対照群については、CTXを7日間連続的に1日に一度30mg/kgの用量で投与した。
腋窩におけるインビボ抗腫瘍皮下種痘法を使用した。大幅に増殖させた腫瘍供与源は、無菌条件下で採取して、均質化法によって1×107 mlの細胞懸濁液を形成した。対応するマウス宿主については、0.2ml/マウスの量の懸濁液を腋窩に注射した。その翌日、薬物を試験の設計に従って投与した。約3週後に、動物の全ての群を行った。腫瘍を動物から採取して計量した。腫瘍の阻害割合は、以下の式に従って算出した:
(CT)/C×100
T:処置群の平均腫瘍重量;C:ネガティブ対照群の平均腫瘍重量。
2.1 通常の症状の観察
14の化合物が試験した全ての投与の後、神経質な毒性の兆しが、揺れる、とぶ、およびねじれることなどの、生じるというわけではなかった。
ルイス肺癌細胞に対する治療的な効果の結果は、表41に示してある。治療効果の実際のイメージについては、図13を参照されたい。S180肉腫に対する治療的な効果の結果は、表42に示してある。治療効果の実際のイメージについては、図14を参照されたい。
材料および方法
1. 材料
(1)計測器
DYY-2C電気泳動装置(Beijing Liuyi Instrument Factory)、DYCP-31D電気泳動法細胞(Beijing Liuyi Instrument Factory)、およびゲル画像システムを使用した。
プラスミドpGBK(8.0Kb、この研究室によって貯蔵されている)、アガロース、トリス-HCl緩衝液(pH:7.5)、およびE.Z.N.A.プラスミド・ミニプレップ・キットI(OmegaBio-Tek, U.S.)を使用した。
(1)プラスミドpGBK
プラスミドpGBKは、大腸菌培養を使用して調製し、E.Z.N.Aプラスミド・ミニプレップ・キットIを使用して精製した。プラスミドをトリス-EDTA緩衝液に懸濁して、アガロースゲル電気泳動で検出して、-20℃で貯蔵した。
実験は、0.3μgのプラスミドpGBK DNAのトリス-HCl緩衝液(50mMのトリス-HCl、pH 7.5)溶液および異なる濃度で種々のハルミン誘導体を含む20μlの体積で行った。反応体積は、ポリエチレン・マイクロ遠心管に保持して、水銀真空紫外線(8w、365nm、5cmの距離)下で照射した。試料を室温で2時間照射した。同一の処理を室温で暗闇に配置した。照射後、50%のショ糖および0.25%のブロムフェノールブルーを含む混合物の2μlを照射した溶液に添加した。試料は、の中の0.5μg/mL-1臭化エチジウムのトリス-EDTA緩衝液(40mMのトリス、20mMの酢酸、1mMのEDTA、pH 8.0)溶液を含む0.7%のアガロース水平スラブゲルでの電気泳動法によって解析した。未処理のpGBK DNAを対照として使用した。電気泳動的解析は、1時間100Vcm-1で行った。ゲルは、Bio-Radデジタルカメラで紫外光下で撮影した。
超コイルDNAに対するこのような条件下で形成される環状ニックDNAの比に従って、種々のβ-カルボリン誘導体の光誘導されるDNA切断能力を確認した。
材料
計測器:UV 2501PCスペクトルグラフ(Shimadzu, Japan)、SP-752 UV分光光度計(恒温水浴アクセサリおよび解析ソフトウェアを装備する、Shanghai Spectrograph Plant)、CT-DNA(Sigma)、PE緩衝液(1mMのNa2HPO4、0.1mM EDTA、pH 7.6)を使用した。
(1)ΔTmの決定
実験は、サーモスタット制御セル・ホールド(thermostatically controlled cell hold)内でPE緩衝液(1mMのNa2HPO4、0.1mMのEDTA、pH 7.6)中で行い、クォーツキュベット(1cmの経路長)を25から95℃まで0.5℃/分の加熱率で水を循環させることによって加熱した。標準としてムサクリンおよびドキソルビシンヒドロクロリドを使用した。全ての場合において、CT-DNAの濃度は、15μg/mlであった。「溶融」温度Tmは、濃色移行(hyperchromic transition)の中央点としてとった。
ΔTm = Tm薬物-DNA複合体-TmDNA単独
それぞれの化合物のΔTmを算出し、実験を3回繰り返して平均値を算出した。
CT-DNA(40μg/ml)を、PEを受ける溶液(PE suffer solution)(pH7.6)に添加して、その走査曲線を200〜400nmの波長でのUV 2501pc UVスペクトルグラフによって同定した。試験した化合物(20μM)をPE緩衝液に添加して、その走査曲線を200〜400nmの波長でのスペクトルグラフによって同定した。CT-DNA(40μg/ml)および試験した化合物(20μM)をPE緩衝液に添加した。混合物を37℃で2時間培養し、その走査曲線を200〜400nmの波長でのUVスペクトルグラフによって同定した。DNAが試験した薬物と反応しなかったことを示す曲線は、試験した化合物の走査曲線とCT-DNAの走査曲線を加算して、曲線の260nmでのOD値を算出することによって算出した。その後、試験した薬物の走査曲線の260nmでのOD値、および走査曲線の CT-DNA混合物の260nmでのOD値のものを算出して比較し、DNA分子のUV吸収スペクトルに対する試験した薬物の影響を決定した。
(1)CT-DNAのTmに対するβ-カルボリン誘導体の影響
CT-DNAのTm値に対するβ-カルボリンアルカロイド誘導体の影響については表44を、またグラフィック展示については図2を参照されたい。これらの試験条件下で、CT-DNAのTm値は61℃である。本発明者らは、β-カルボリン誘導体がCT-DNAのTm値を増大することができ、また化合物6がCT-DNAのTm値に対して最も大きな影響を有することを図から理解することができる。化合物6は、10.3℃までCT-DNAのTm値を増大し、これは陽性対照群に対するアドリアマイシンの挿入効果(ΔTm=10.8℃)と同等である。CT-DNAのTm値に対する化合物84の影響は比較的小さく、ΔTm値は1.5℃だけである。特に、本発明者らは、試験において、陽性対照群のためのカンプトセシンおよびβ-カルボリン化合物33、36、および42が、CT-DNAのTmを減少させたことを観察した。ΔTm値は、それぞれ-2.5℃(カンプトセシン)、-1.2℃(化合物33)、-1.5℃(化合物36)、および-0.3℃(化合物42)である。
CT-DNAのUV吸収スペクトルに対するβ-カルボリン誘導体の影響については、図3を参照されたい。(1)化合物1、3、4、6、82、および83、並びにアドリアマイシンが、DNAのUV吸収を減少させることができ、またアドリアマイシンの影響が最も有意であり、化合物3が続くこと;並びに(2)これに反して、化合物36、37、43、49、および66、並びにカンプトセシンは、DNAのUV吸収を増大することができ、またDNAのUV吸収値の増加に対する化合物36の影響は、最も明白であることを図から理解することができる。
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Claims (42)
- 以下の式(I)の化合物:
R1は、水素、および直鎖状または分枝したC1-6アルキルからなる群より選択され;
R2は、カルボキシル、エステル基、カルボキシラート、直鎖状または分枝したC1-6 アルコキシカルボニルからなる群より選択され;
R3は、水素、ヒドロキシル、および直鎖状または分枝したC1-6アルコキシからなる群より選択され;
R4は、C6-10アリールアルキルおよび一置換または多置換されたC6-10アリールアルキルからなる群より選択され(但し、一置換または多置換されてよいベンジルを除く)、前記置換基は、ハロゲン、直鎖状または分岐したC1-4アルキル、直鎖状または分枝したC1-4 アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびカルボキシルであると定義され;
R5は、水素であり;
Xは、薬理学的に許容される有機酸または無機酸由来の酸基からなる群より選択され、前記有機酸はルイス酸を含むか、
またはR5およびXは、共存しない。 - R1が水素、およびC1-4直鎖状または分枝したアルキルからなる群より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素、およびC1-2アルキルからなる群より選択されることを特徴とする、請求項2に記載の化合物。
- R1が水素またはメチルから選択されることを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- R1が水素であることを特徴とする、請求項4に記載の化合物。
- R1がメチルであることを特徴とする、請求項4に記載の化合物。
- R2がカルボン酸、カルボン酸金属塩、およびC1-6直鎖状または分枝したアルコキシカルボニルからなる群より選択され、かつR2がカルボン酸金属塩であるときに、R5およびXは同時に存在しないことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R2がカルボン酸、カルボン酸金属塩、およびC1-4直鎖状または分枝したアルコキシカルボニル、からなる群より選択され、かつR2がカルボン酸金属塩であるときに、R5およびXは同時に存在しないことを特徴とする、請求項7に記載の化合物。
- R2がカルボン酸、カルボン酸アルカリ金属塩、およびC1-2 アルコキシカルボニルからなる群より選択されることを特徴とする、請求項8に記載の化合物。
- R2がカルボン酸であることを特徴とする、請求項9に記載の化合物。
- R2がエトキシカルボニルであることを特徴とする、請求項9に記載の化合物。
- R3が水素、ヒドロキシル、C1-6直鎖状または分枝したアルコキシ、およびC6-10アリール-C1-6直鎖状または分枝したアルコキシからなる群より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素、ヒドロキシルおよびC1-4直鎖状または分枝したアルコキシの群より選択されることを特徴とする、請求項12に記載の化合物。
- R3が水素およびC1-2アルコキシからなる群より選択されることを特徴とする、請求項13に記載の化合物。
- R3が水素であることを特徴とする、請求項14に記載の化合物。
- R4がフェニル-C2-4直鎖状または分枝したアルキル、および一置換または多置換されたフェニル-C2-4直鎖状または分枝したアルキルからなる群より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R4がフェニル-C2アルキル、およびモノまたは多置換されたフェニル-C2アルキルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項16に記載の化合物。
- Xがハロゲン、ニトロキシル、硫酸基、スルホン酸基、およびリン酸基からなる群より選択されるか;またはXが存在しないことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- Xがハロゲンであるか;またはXが存在しないことを特徴とする、請求項18に記載の化合物。
- Xがクロロであることを特徴とする、請求項19に記載の化合物。
- Xが臭素であることを特徴とする、請求項20に記載の化合物。
- Xがヨウ素であることを特徴とする、請求項21に記載の化合物。
- R1が水素、およびC1-2アルキルからなる群より選択され;R2は、カルボン酸基、カルボン酸アルカリ金属塩、およびC1-2 アルコキシカルボニルからなる群より選択され;R3は、水素、ヒドロキシルおよびC1-2アルコキシからなる群より選択され;R4が、フェニル-C 2 アルキル、および一置換または多置換されたフェニル-C 2 アルキルからなる群より選択され;R5が、水素からなる群より選択され;Xは、ハロゲンであるか;または、R5およびXが、同時に共存しないことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素、およびメチルからなる群より選択され;R2は、カルボン酸基、ナトリウムまたはカリウムカルボキシラート、およびエトキシカルボニルからなる群より選択され;R3は、水素、ヒドロキシル、およびC1-2アルコキシからなる群より選択され;R4は、ペンタフルオロベンジルであり;R5は、水素からなる群より選択され;Xは、クロロ、臭素、およびヨウ素からなる群より選択されるか;またはR5およびXは、同時に共存しないことを特徴とする、請求項24に記載の化合物。
- 以下の化合物またはこれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される化合物:
エチル9-(2’,3’,4’,5’,6’-ペンタフルオロ)ベンジル-β-カルボリン-3-カルボキシラート;
ブチル9-フェニルプロピル-β-カルボリン-3-カルボキシラート;
エチル9-(2’,3’,4’,5’,6’-ペンタフルオロ)ベンジル-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボキシラート;
エチル9-フェニルプロピル-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボキシラート;
エチル9-アセトフェノン-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボキシラート;
エチル9-フェニルプロピル-1-プロピル-β-カルボリン-3-カルボキシラート; - 薬理学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項30に記載の化合物。
- 以下の化合物またはこれらの薬理学的に許容されるカルボキシラートからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物:
9-(2’,3’,4’,5’,6’-ペンタフルオロ)ベンジル-β-カルボリン-3-カルボン酸;
9-フェニルプロピル-β-カルボリン-3-カルボン酸;
9-(2’,3’,4’,5’,6’-ペンタフルオロ)ベンジル-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボン酸;
9-フェニルプロピル-1-メチル-β-カルボリン-3-カルボン酸;
9-フェニルプロピル-1-プロピル-β-カルボリン-3-カルボン酸。 - カルボキシラートがカルボン酸アルカリ金属塩である、請求項32に記載の化合物。
- アルカリ金属がNaである、請求項33に記載の化合物。
- アルカリ金属がKである、請求項33に記載の化合物。
- 腫瘍を治療するための薬学的組成物であって、活性成分として、請求項1〜36のいずれか1項に記載の式Iの化合物の少なくとも1つの治療上有効な量を、単独または1つもしくは複数の薬学的に許容される不活性および無毒の賦形剤またはキャリアを組み合わせて含む、薬学的組成物。
- 腫瘍を治療するための薬物の製造における、請求項1〜36のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 前記腫瘍が、経口癌腫、食道癌、胃癌腫、肝臓癌、および腸癌腫瘍を含む消化管腫瘍をいう、請求項38に記載の使用。
- 前記腫瘍が肺癌腫瘍をいう、請求項38に記載の使用。
- 前記腫瘍が子宮頚癌腫瘍をいう、請求項38に記載の使用。
- 腫瘍を治療するために光線療法および放射線療法と組み合わせた薬物の製造における、請求項1〜36のいずれか1項記載の化合物の使用。
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