CN111362937B - N-芳基-β-卡波林类衍生物及其用途 - Google Patents

N-芳基-β-卡波林类衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物技术领域，特别涉及N‑芳基‑β‑卡波林类衍生物及其用途；本发明的N‑芳基‑β‑卡波林类衍生物的合成方法简单，步骤简便，先使用色氨酸甲酯和醛衍生物反应得到吲哚并吡咯中间体，再加入氧化剂环合获得β‑卡波林，最后在碱性条件下偶联芳环衍生物即可得到本发明的N‑芳基‑β‑卡波林类衍生物，该类化合物心肌细胞毒性低，保护能力强，活性高，提升了卡波林衍生物在心肌缺氧复氧损伤中的应用。

Description

N-芳基-β-卡波林类衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别涉及N-芳基-β-卡波林类衍生物及其用途。
背景技术
冠状动脉粥样硬化性心脏病是威胁人类健康的最常见疾病之一，其发病率呈上升趋势。现今心血管和脑血管疾病已成为导致人类死亡的主要疾病。据报道，缺血性心脏病是全球死亡率的主要原因，在2013 年已导致800万人死亡。目前治疗冠状动脉粥样硬化的主要手段是迅速打开心肌堵塞相关动脉，使得冠状动脉旁路移植再灌注。然而，研究发现这些治疗均伴有心肌缺血-再灌注损伤(MI/RI)，导致心肌细胞进一步损伤，MIRI已经成为心肌缺血导致死亡的重要因素之一，因此MI/RI已成为心血管研究的重点。再灌注后应用药物干预可有效 MI/RI，然而，MI/RI直接影响患者的预后，其机制可能与钙超载、氧自由基、细胞凋亡等,由于MI/RI发病机制复杂，现有的抗MI/RI药物尚存在一些不足，如特异性弱、疗效低、长期服用耐受性明显等。因此，开发出新型、高效、低毒的抗MI/RI药物仍然是缺血性心脏病治疗的主要方向。
卡波林(carboline)又称咔啉、二氮杂芴，是吡啶环与吲哚的吡咯环稠合的杂环化合物。目前有4种异构体，其中3-咔啉又称β-咔啉、β-卡波林，其天然产物具有抗炎、杀菌、细胞毒性、抗癌特性物活性等一系列生物活性，在文献《β-卡波林与铁屎米酮生物碱对炎性信号传导通路的调控作用》中报道了β-卡波林生物碱具有抗艾滋病毒、抗炎、抗菌、抑制单氨氧化酶活性等作用，专利号CN201910584227.8苦木中β-卡波林型生物碱的提取工艺和应用，公开了苦木β-卡波林型生物碱的制备抗肿瘤药物中的应用；但目前，大多数的β-卡波林依靠提取天然物质获得，产率和纯度极低，严重影响了其开发应用，并且对于β-卡波林类衍生物在抗心肌缺氧复氧损伤中的研究鲜少。
专利号CN201810124764X报道了α-卡波林衍生物具有抗心肌细胞缺氧复氧损伤活性，然而α-卡波林的母核合成合成步骤长、产率低，尤其是苯并三氮唑在多聚磷酸的作用下脱去N2分子后闭环得到α -咔伯啉产率只有20％左右，总产率低于10％，限制了卡波林衍生物的开发，同时，研究表明α-卡波林衍生物的心肌细胞毒性较大，抗心肌细胞缺氧复氧损伤活性不够显著，这些都严重制约了卡波林衍生物在心肌细胞保护方面的应用。
发明内容
本发明为解决上述技术问题，提供了及N-芳基-β-卡波林类衍生物及其用途。
具体是通过以下技术方案来实现的：
本发明包括如结构式(1)化合物：
Figure GDA0003001459200000021
其中，R1为质子、烷基、卤素、硝基、氨基；
R2、R3为质子、烷基、烷氧基、羧基、烷氧酰基；
X为CH2或C＝O或不存在；
Y为CH或N。
进一步，结构(1)中所指烷基指直链或支链的饱和脂肪族基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。
进一步，所述结构(1)中R1为4位氟原子，R2为乙基，R3为羧基，X为CH2，Y为CH。
进一步，所述N-芳基-β-卡波林类衍生物为N-(4-氟苯甲基)-1- 甲基-3-甲氧酰基-β-卡波林、N-(4-氟苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基- β-卡波林、N-(4-溴苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林、N-(4- 氯苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-9-β-卡波林、N-苯甲基-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林、N-(2-硝基苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林、 N-(4-氨基吡啶-2-基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林、N-(5-氨基吡啶-2-基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林、N-(2,4-二氯苯甲酰基)-1- 乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林、N-(4-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林、N-(2-氯苯甲酰基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林、N-苯甲酰基-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林、N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3- 羧基-β-卡波林、N-(4-氟苯甲基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林、N-苯甲基1-乙基-3-羧基-β-卡波林、N-(2-硝基苯甲基)-1-乙基-3-羧基- β-卡波林、N-(4-氨基吡啶-2-基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林、N-(4- 硝基苯甲酰基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林中的任一种。
本发明还公开了前述N-芳基-β-卡波林类衍生物的制备方法：
化合物6——N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
合成路线如下：
Figure GDA0003001459200000041
a:称取干燥的L-色氨酸甲酯盐酸盐(即为化合物1)和乙醛(即为化合物2)溶于二氯甲烷，然后取三氟乙酸加入反应瓶中，搅拌反应，加水后用二氯甲烷萃取，旋干有机层得粗品，经正相硅胶柱层析纯化，得化合物3；
b:称取干燥的化合物3置于茄形瓶中，加DMF溶剂，缓慢加入 KMnO4，加完后搅拌反应，抽滤，滤液加水后用乙酸乙酯萃取，旋干有机层得粗品，经正相硅胶柱层析纯化，得化合物4(1-甲基-3-甲氧酰基-β-卡波林)；
c:量取无水THF置于三径瓶中，在氮气保护下加入干燥的化合物 4，在0℃下搅拌后，加入氢化钠搅拌后再加入4-氟溴苄搅拌，经室温反应至完毕，加无水乙醇，搅拌至无气泡产生，加水溶解，用盐酸溶于调pH＝5-6，用乙酸乙酯萃取，旋干有机层得粗品，经正相硅胶柱层析纯化，得白色固体，即为化合物6。
化合物7——N-(4-氟苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物6的制备，将1-甲基-3-甲氧酰基-β-卡波林替换为1- 乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林；
所以1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林(即为化合物5)的制备是将化合物4制备过程中的乙醛替换为丙醛。
化合物8——N-(4-溴苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物6的制备，将4-氟溴苄替换为4-溴溴苄。
化合物9——N-(4-氯苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-9-β-卡波林的制备
参照化合物6的制备，将4-氟溴苄替换为4-氯溴苄。
化合物10——N-苯甲基-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物6的制备，将4-氟溴苄替换为溴苄。
化合物11——N-(2-硝基苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物6的制备，将4-氟溴苄替换为2-硝基溴苄。
化合物12——N-(4-氨基吡啶-2-基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物6的制备，将4-氟溴苄替换为2-溴-4氨基吡啶。
化合物13——N-(5-氨基吡啶-2-基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物6的制备，将4-氟溴苄替换为2-溴-5氨基吡啶。
化合物14——N-(2,4-二氯苯甲酰基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
称取干燥的N-(4-氟苯甲基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林置于茄形瓶中，加入THF溶剂，在0℃下，缓慢加入2，4-二氯苯甲酰氯，再加入三乙胺，加料完毕后，在0℃下继续搅拌反应，经室温反应至完毕，旋干反应液，加水用乙酸乙酯萃取，旋干有机层得粗品，经正相硅胶柱层析纯化，得白色固体。
化合物15——N-(4-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物14的制备，将2，4-二氯苯甲酰氯替换为4-硝基苯甲酰氯。
化合物16——N-(2-氯苯甲酰基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物14的制备，将2，4-二氯苯甲酰氯替换为2-氯苯甲酰氯。
化合物17——N-苯甲酰基-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物14的制备，将2，4-二氯苯甲酰氯替换为苯甲酰氯。
化合物20——N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-羧基-β-卡波林的制备以K2CO3为催化剂，称取干燥的N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-甲氧酰基-β-卡波林置于茄形瓶中，加入等体积比的乙醇/水混合液，于 0℃反应，再室温下搅拌，再加入NaOH，室温反应后，用乙酸乙酯萃取，旋干有机层得粗品，经正相硅胶柱层析纯化，即得化合物20 (即为N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-羧基-β-卡波林)。
化合物21——N-(4-氟苯甲基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林的制备
参照化合物20的制备，将N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-甲氧酰基 -β-卡波林替换为N-(4-氟苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林。
化合物23——N-苯甲基1-乙基-3-羧基-β-卡波林的制备
参照化合物20的制备，将N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-甲氧酰基 -β-卡波林替换为N-苯甲基-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林。
化合物24——N-(2-硝基苯甲基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林的制备
参照化合物20制备，将N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-甲氧酰基- β-卡波林替换为N-(2-硝基苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林。
化合物25——N-(4-氨基吡啶-2-基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林的制备
参照化合物20的制备，将N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-甲氧酰基 -β-卡波林替换为N-(4-氨基吡啶-2-基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林。
化合物26——N-(4-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林的制备
参照化合物20的制备，将N-(4-氟苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林替换为N-(5-氨基吡啶-2-基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林。
另外，本发明还公开了前述N-芳基-β-卡波林类衍生物在制备抗心肌缺氧复氧损伤药物方面的应用。
进一步的，本发明公开了前述N-芳基-β-卡波林类衍生物在制备抗心肌缺血再灌注损伤的缺氧复氧损伤药物中的应用。
有益效果：
本发明的N-芳基-β-卡波林类衍生物的合成方法简单，步骤简便，先使用色氨酸甲酯和醛衍生物反应得到吲哚并吡咯中间体，产率约为85％，再在该中间体中加入氧化剂(如：KMnO4)，通过氧化作用环合获得β-卡波林，产率约为88％，最后在碱(如：NaH)下与苄氯或苄溴等偶联得到N-芳基-β-卡波林，产率约为42％，三步总产率约为31％。
本发明的N-芳基-β-卡波林类衍生物的心肌细胞毒性低，保护能力强，活性高，提升了卡波林衍生物在心肌缺氧复氧损伤中的应用，抑制心肌细胞缺氧复氧引起的细胞凋亡。该类化合物能够有效抑制 MIRI损伤时细胞LDH漏出量，明显降低细胞内MDA含量，并显著提高细胞内SOD活力，具有较强的氧自由基清除能力，保减轻细胞膜、线粒体膜及磷脂膜等受自由基攻击后的损伤程度，使缺氧复氧损伤的心肌细胞脂质过氧化程度降低，有效地保护了心肌细胞膜。
本发明课题组长期从事卡波林类衍生物在抗心肌缺氧复氧损伤活性的研究，发现：
1)对R2、R3位置进行结构优化，能够提高该类衍生物的心肌细胞保护作用，尤其是当R2为乙基、R3为羧基时，活性最为显著；
2)利用苯基、芳烷基、苯氧基、芳烷氧基对亚胺基进行取代，能够增加β-卡波林的疏水作用，而进一步将R1替换为卤素，尤其是 F时，能显著提高心肌保护作用；
3)R2位置为烷基时活性较为显著，尤其是乙基时活性最佳；而在R3位置引入亲水官能团能提高整个分子的溶解性从而提高心肌保护作用。
附图说明
图1：化合物6的合成路线；
图2：实施例化合物结构式。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，但本发明并不局限于这些实施方式，任何在本实施例基本精神上的改进或代替，仍属于本发明权利要求所要求保护的范围。
实施例1化合物6的制备
称取干燥、4.58mmol的L-色氨酸甲酯盐酸盐1.0g，和9.16mmol、 40％乙醛403.69mg，溶于二氯甲烷20mL，然后加入11.45mmol的三氟乙酸1.57g，室温下搅拌反应，TLC检测反应至完全终止反应，加60mL水，用二氯甲烷萃取，旋干有机层得粗品，经正相硅胶柱层析纯化，得化合物3，产率为85％；
称取干燥的4.09mmol的化合物31.0g置于100mL的茄形瓶中，加15mL的DMF溶剂，在0℃下，缓慢加入8.19mmol的KMnO41.29 g，加完后在0℃下继续搅拌反应1h，置于室温下继续反应，用TLC 检测反应至完全，终止反应，抽滤，滤液加120mL水，用乙酸乙酯萃取，旋干有机层得粗品，经正相硅胶柱层析纯化，得白色固体，即为化合物4(1-甲基-3-甲氧酰基-β-卡波林)，产率为88％；
量取20mL无水THF置于100mL的三径瓶中，并用氮气保护，称取干燥、0.4mmol的1-甲基-3-甲氧酰基-β-卡波林100mg置于瓶中在0℃下搅拌10min，加入1.2mmol的氢化钠，搅拌30min后，加入4-氟溴苄0.5mmol，搅拌反应2h，经室温反应至完毕，加无水乙醇，搅拌至无气泡产生，加水溶解，用盐酸溶于调pH＝5-6，用乙酸乙酯萃取，旋干有机层得粗品，经正相硅胶柱层析纯化，得白色固体，即为化合物5(N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-甲氧酰基-β-卡波林)，产率为42％。
实施例2
化合物7——N-(4-氟苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物6的制备，将1-甲基-3-甲氧酰基-β-卡波林替换为1- 乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林，产率为63％；
所以1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林(即为化合物5)的制备是将化合物4制备过程中的乙醛替换为丙醛.
实施例3
化合物8——N-(4-溴苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物6的制备，将4-氟溴苄替换为4-溴溴苄，产率为59％。
实施例4
化合物9——N-(4-氯苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-9-β-卡波林的制备
参照化合物6的制备，将4-氟溴苄替换为4-氯溴苄，产率为59％。
实施例5
化合物10——N-苯甲基-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物6的制备，将4-氟溴苄替换为溴苄，产率为63％。
实施例6
化合物11——N-(2-硝基苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物6的制备，将4-氟溴苄替换为2-硝基溴苄，产率为 49％。
实施例7
化合物12——N-(4-氨基吡啶-2-基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物6的制备，将4-氟溴苄替换为2-溴-4氨基吡啶，产率为33％。
实施例8
化合物13——N-(5-氨基吡啶-2-基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物6的制备，将4-氟溴苄替换为2-溴-5氨基吡啶，产率为41％。
实施例9
化合物14——N-(2,4-二氯苯甲酰基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
称取干燥、4.09mmol的N-(4-氟苯甲基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林1.0g置于50mL茄形瓶中，加入25mL的THF溶剂，在0℃下，缓慢加入5mmol的2，4-二氯苯甲酰氯1.2g，再加入12mmol的三乙胺330mg，加完后在0℃下继续搅拌反应1h，经室温反应至完毕，旋干反应液，加120mL水，用乙酸乙酯萃取，旋干有机层得粗品，经正相硅胶柱层析纯化，得白色固体，产率为53％。
实施例10
化合物15——N-(4-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物14的制备，将2，4-二氯苯甲酰氯替换为4-硝基苯甲酰氯。
实施例11
化合物16——N-(2-氯苯甲酰基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物14的制备，将2，4-二氯苯甲酰氯替换为2-氯苯甲酰氯，产率为43％。
实施例12
化合物17——N-苯甲酰基-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林的制备
参照化合物14的制备，将2，4-二氯苯甲酰氯替换为苯甲酰氯，产率为43％。
实施例13
化合物20——N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-羧基-β-卡波林的制备
以K2CO3为催化剂，称取干燥、2.87mmol的N-(4-氟苯甲基) -1-甲基-3-甲氧酰基-β-卡波林1.0g置于50mL的茄形瓶中，加入25 mL的乙醇/水混合液(1：1)，于0℃反应，再室温下搅拌，再加入 3.44mmol的NaOH138mg，室温反应3h后，用乙酸乙酯萃取，旋干有机层得粗品，经正相硅胶柱层析纯化，即得化合物20(即为N-(4- 氟苯甲基)-1-甲基-3-羧基-β-卡波林)，产率为84％。
实施例14
化合物21——N-(4-氟苯甲基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林的制备
参照化合物20的制备，将N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-甲氧酰基 -β-卡波林替换为N-(4-氟苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林，产率为89％。
实施例15
化合物23——N-苯甲基1-乙基-3-羧基-β-卡波林的制备
参照化合物20的制备，将N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-甲氧酰基 -β-卡波林替换为N-苯甲基-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林，产率为 93％。
实施例16
化合物24——N-(2-硝基苯甲基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林的制备
参照化合物20制备，将N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-甲氧酰基- β-卡波林替换为N-(2-硝基苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林，产率为88％。
实施例17
化合物25——N-(4-氨基吡啶-2-基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林的制备
参照化合物20的制备，将N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-甲氧酰基 -β-卡波林替换为N-(4-氨基吡啶-2-基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林，产率为71％。
实施例18
化合物26——N-(4-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林的制备
参照化合物20的制备，将N-(4-氟苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基 -β-卡波林替换为N-(5-氨基吡啶-2-基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林，产率为86％。
实施例1-18的化合物的结构式如表1：
表 1
Figure GDA0003001459200000141
Figure GDA0003001459200000151
Figure GDA0003001459200000161
对比例1-3
分别为201810124764.X中化合物1-3。
对比例4
1-乙基-3-羧基-9-甲基-β-卡波林的制备
参照化合物6的制备，将4-氟苄溴替换为碘甲烷，产率为52％。
对比例5
1-甲基-3-羧基-β-卡波林的制备
称取干燥、4.0mmol的1-甲基-3-甲氧酰基-β-卡波林1.0g置于100mL的茄形瓶中，加16mL的四氢呋喃/水(2：1)作溶剂，称20.81 mmol的KOH 1.17g加入瓶中，在60℃下搅拌反应，反应完毕后冷却至室温，用盐酸溶于调pH＝5-6，用乙酸乙酯萃取，旋干有机层得粗品，经正相硅胶柱层析纯化，得白色固体，即为产率为68％。
对比例6
1-甲基-3-(L-谷氨酸二甲酯酰基)-β-卡波林的制备
称取干燥、176μmol的1-甲基-3-羧基-β-卡波林60mg置于50 mL的茄形瓶中，加10mL的THF溶剂，加入265μmol的HBTU100 mg和212μmol的DIEA27 mg，在室温下搅拌反应30min，然后称取L-谷氨酸二甲酯盐酸盐加入反应瓶中，在室温下继续反应至反应完毕，旋干反应体系，用30mL乙酸乙酯溶解，再用1mol的盐酸溶于洗三次，重结晶得β-卡波林类衍生物30，产率为55％。
试验例1
1.MTT法检测β-卡波林衍生物的毒性
对同时以化合物4、化合物5、实施例所得化合物以及对比例所得化合物进行如下；取生长状态较好且处于对数生长期的H9c2细胞，按照5×103/孔、每孔100μL的细胞密度将细胞接种于96孔板中，于5％CO2、37℃的细胞培养箱培养24h后将心肌细胞分为：空白对照组、多个卡波林化合物的不同浓度组(浓度分别为25μmol、100 μmol、400μmol)，每组均设置3个复孔。空白对照组加入100μL 的完全培养基，多个卡波林化合物的不同浓度组加入含相应药物浓度的完全培养基100μL，不同浓度DMSO组加入含相应溶剂浓度的完全培养基，培养24h后加入10μL MTT染色4h后于波长为570nm 的酶标仪下测出吸光度值，并根据吸光度值计算出细胞存活率，按下式计算：
Figure GDA0003001459200000171
实验结果见表2；
表2.β-卡波林衍生物(μmol/L)对H9c2组分对心肌细胞存活率(％)的影响(-x±SD,n＝3)
Figure GDA0003001459200000172
Figure GDA0003001459200000181
显然，本申请中N-芳基-β-卡波林衍生物的细胞存活率几乎都大于90％，而化合物4、化合物5、对比例1～6毒性较为明显，尤其是在400μmol/L时，细胞存活率基本都低于80％(除对比例5外)，说明N-芳基-β-卡波林衍生物无明显的细胞毒性，安全性较好。
试验例2
取对数生长期的H9c2心肌细胞按5000个/孔的密度接种于96孔细胞培养板中，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养24h后，吸弃上清液。无糖DMEM洗2遍，每孔或瓶中加入以无糖DMEM配制的终浓度为20mmol·L-1Na2S2O4置于培养箱中刺激细胞15min进行缺氧损伤，15min后吸出缺氧液，每孔或瓶换用正常培养基置于培养箱中继续培养15min，此过程为复氧。
3.抗H9c2心肌细胞H/R损伤活性试验
根据药物安全浓度考察得到的结果，取对数生长期的H9c2心肌细胞按5000个/孔的密度接种于96孔细胞培养板中，置于37℃、5％ CO2细胞培养箱中培养24h后，吸弃上清液。心肌细胞随机分为：正常对照组，缺氧/复氧模型组，阳性药组，药物组。正常对照组给予培养基正常培养；阳性药组预先加入终浓度100μmol·L-1的白藜芦醇苷作用24h后，其它步骤同模型组；药物组预先加入100μmol·L-1 药物作用24h后，其它步骤同模型组。复氧15min后用MTT法于酶标仪490nm检测，每个浓度平行6孔，实验重复3次，按照公式计算细胞存活率：细胞存活率＝样品组平均OD值/空白对照组平均OD 值×100％，活性结果见表3。
表3.β-卡波林衍生物(100μmol·L-1)预处理对H9c2心肌细胞 H/R损伤细胞存活率的影响(±SD,n＝3)
Figure GDA0003001459200000191
Figure GDA0003001459200000201
抗H9c2心肌细胞H/R损伤活性试验结果可以得出，N-芳基-β- 卡波林衍生物普遍具有明显的抗心肌缺氧复氧损伤的保护活性，大部分化合物比阳性药物活性更佳，能较好的保护心肌免受缺氧复氧损伤，因而为治疗抗心肌缺氧复氧损伤的保护提供新的选择。

Claims (6)

1.N-芳基-β-卡波林类衍生物，其特征在于，所述N-芳基-β-卡波林类衍生物为如下化合物中任一种：
化合物6，其名称为N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-甲氧酰基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000011
化合物7，其名称为N-(4-氟苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000012
化合物8，其名称为N-(4-溴苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000021
化合物9，其名称为N-(4-氯苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-9-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000022
化合物10，其名称为N-苯甲基-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000023
化合物11，其名称为N-(2-硝基苯甲基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000031
化合物12，其名称为N-(4-氨基吡啶-2-基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000032
化合物13，其名称为N-(5-氨基吡啶-2-基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000033
化合物14，其名称为N-(2,4-二氯苯甲酰基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000041
化合物15，其名称为N-(4-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000042
化合物16，其名称为N-(2-氯苯甲酰基)-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000043
化合物17，其名称为N-苯甲酰基-1-乙基-3-甲氧酰基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000051
化合物20，其名称为N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-羧基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000052
化合物21，其名称为N-(4-氟苯甲基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000053
化合物23，其名称为N-苯甲基1-乙基-3-羧基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000061
化合物24，其名称为N-(2-硝基苯甲基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000062
化合物25，其名称为N-(4-氨基吡啶-2-基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000063
化合物26，其名称为N-(4-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林，其结构式如下：
Figure FDA0003001459190000071
2.如权利要求1所述的N-芳基-β-卡波林衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物6的制备方法为：
a:称取干燥的L-色氨酸甲酯盐酸盐和乙醛溶于二氯甲烷，然后取三氟乙酸加入反应瓶中，搅拌反应，加水后用二氯甲烷萃取，旋干有机层得粗品，经正相硅胶柱层析纯化，得化合物3；
b:称取干燥的化合物3置于茄形瓶中，加DMF溶剂，缓慢加入KMnO4，加完后搅拌反应，抽滤，滤液加水后用乙酸乙酯萃取，旋干有机层得粗品，经正相硅胶柱层析纯化，得化合物4；
c:量取无水THF置于三颈瓶中，在氮气保护下加入干燥的化合物4，在0℃下搅拌后，加入氢化钠搅拌后再加入4-氟溴苄搅拌，经室温反应至完毕，加无水乙醇，搅拌至无气泡产生，加水溶解，用盐酸溶于调pH＝5-6，用乙酸乙酯萃取，旋干有机层得粗品，经正相硅胶柱层析纯化，得白色固体，即为化合物6；
所述化合物6的合成路线如下：
Figure FDA0003001459190000081
3.如权利要求1所述的N-芳基-β-卡波林衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物14的制备方法为：称取干燥的N-(4-氟苯甲基)-1-乙基-3-羧基-β-卡波林置于茄形瓶中，加入THF溶剂，在0℃下，缓慢加入2，4-二氯苯甲酰氯，再加入三乙胺，加料完毕后，在0℃下继续搅拌反应，经室温反应至完毕，旋干反应液，加水用乙酸乙酯萃取，旋干有机层得粗品，经正相硅胶柱层析纯化，得白色固体，即为化合物14。
4.如权利要求1所述的N-芳基-β-卡波林衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物20的制备方法：以K2CO3为催化剂，称取干燥的N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-3-甲氧酰基-β-卡波林置于茄形瓶中，加入等体积比的乙醇/水混合液，于0℃反应，在室温下搅拌，再加入NaOH，室温反应后，用乙酸乙酯萃取，旋干有机层得粗品，经正相硅胶柱层析纯化，即得化合物20。
5.如权利要求1所述的N-芳基-β-卡波林衍生物在制备抗心肌缺氧复氧损伤药物中的应用。
6.如权利要求1所述的N-芳基-β-卡波林衍生物在制备抗心肌缺血再灌注损伤的缺氧复氧损伤药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113416189B (zh) * 2021-07-14 2023-09-12 沈阳药科大学 一类β-卡波林氮芥衍生物、制备方法和抗肿瘤用途
CN113563330B (zh) * 2021-07-14 2023-04-18 沈阳药科大学 一类β-卡波林的3位衍生物及其制备方法和用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000033839A1 (en) * 1998-12-10 2000-06-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide antagonists of glp-1 receptor and methods of use
WO2004106335A1 (fr) * 2003-06-02 2004-12-09 Xinjiang Huashidan Pharmaceutical Research Co., Ltd Derives harminiques, intermediaires utilises pour leur elaboration, procedes d'elaboration, et utilisation de ces derives
CN103130801A (zh) * 2011-12-05 2013-06-05 上海药明康德新药开发有限公司 取代的β-咔啉类化合物及其制备方法
KR20150121400A (ko) * 2014-04-18 2015-10-29 (주)더블유에스 플루오란텐 유도체 및 이를 포함한 유기 전계발광 소자
CN108218862A (zh) * 2018-02-07 2018-06-29 贵州医科大学 α-卡波林类衍生物在制备抗心肌缺氧复氧损伤药物中的应用
CN109288838A (zh) * 2018-10-09 2019-02-01 西北农林科技大学 β-咔啉-3-羧酸二聚体用于制备预防和治疗抗肺癌药物的应用
CN109761981A (zh) * 2018-09-07 2019-05-17 北京拓彩光电科技有限公司 具有蒽环和吡啶并吲哚环结构的化合物及含该化合物的有机发光二极管器件

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000033839A1 (en) * 1998-12-10 2000-06-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide antagonists of glp-1 receptor and methods of use
WO2004106335A1 (fr) * 2003-06-02 2004-12-09 Xinjiang Huashidan Pharmaceutical Research Co., Ltd Derives harminiques, intermediaires utilises pour leur elaboration, procedes d'elaboration, et utilisation de ces derives
CN103130801A (zh) * 2011-12-05 2013-06-05 上海药明康德新药开发有限公司 取代的β-咔啉类化合物及其制备方法
KR20150121400A (ko) * 2014-04-18 2015-10-29 (주)더블유에스 플루오란텐 유도체 및 이를 포함한 유기 전계발광 소자
CN108218862A (zh) * 2018-02-07 2018-06-29 贵州医科大学 α-卡波林类衍生物在制备抗心肌缺氧复氧损伤药物中的应用
CN109761981A (zh) * 2018-09-07 2019-05-17 北京拓彩光电科技有限公司 具有蒽环和吡啶并吲哚环结构的化合物及含该化合物的有机发光二极管器件
CN109288838A (zh) * 2018-10-09 2019-02-01 西北农林科技大学 β-咔啉-3-羧酸二聚体用于制备预防和治疗抗肺癌药物的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A versatile route to benzocanthinones;J. Hodge Markgraf 等;《Tetrahedron》;20050919;第61卷(第38期);第9103页Scheme 2 *
Reissert compound studies. XLII. Synthesis and reactions of the 3,4-dihydro-β-carboline Reissert compound and observations on α, β, and γ-carbolines;Seshadri Veeraraghavan 等;《Journal of Heterocyclic Chemistry》;19810831;第18卷(第5期);第910页右栏结构式部分 *
Synthesis and preliminary evaluation of novel alkyl diamine linked bivalent β-carbolines as angiogenesis inhibitors;Liang Guo 等;《MedChemComm》;20160830;第11卷(第7期);第2178页Scheme 1 *

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