CN103130801A - 取代的β-咔啉类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及取代的β-咔啉类化合物及其制备方法，主要解决目前β-咔啉类化合物的取代衍生物较少的技术问题。该类化合物具有的结构通式（I和II）。本发明化合物通过药效学抗肿瘤活性试验，显示较好的抗肿瘤活性，可望用于制备新的抗肿瘤药物。
,
Description
技术领域
本发明涉及取代的β-咔啉类化合物及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。据不完全统计，全世界每年约有2000万的新发病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万，随着人口老龄化的来临，患病率逐年上升。肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。由于肿瘤早期具有转移的能力，肿瘤细胞生长快、易变异，从而产生多药耐药，导致化疗失败，因此仍需要研究开发新型抗肿瘤药物以满足临床治疗的需求。
拓扑异构酶（Topo）是DNA复制时必需的酶，其催化单链或双链DNA短暂分离以利于复制。按其诱导DNA断裂机制的不同，分为拓扑异构酶I和拓扑异构酶II两类。近年来，人们发现许多抗癌药物都是通过拓扑异构酶干扰DNA复制、重组和基因表达而发挥疗效的，以DNA拓扑异构酶为靶分子设计的各种抑制剂，作为抗肿瘤药物已成为肿瘤化疗研究的新热点。拓扑异构酶II的活性与细胞的增殖相关联，以拓扑异构酶II为靶标的抗肿瘤药物对高速增殖的肿瘤细胞比正常细胞有更高的选择性。
β-咔啉类化合物具有广泛的生化和药理活性。除了可作用于中枢神经系统之外，还发现其具有很强的抗肿瘤作用，如骆驼蓬碱中harman和norharman 对拓扑异构酶II的ED50分别为23.8 μg/mL和34.4 μg/mL，因此，β-咔啉类化合物可作为肿瘤抑制剂来开发。
发明内容
本发明的目的是提供一种取代的β-咔啉类化合物及其制备方法。主要解决目前β-咔啉类化合物的取代衍生物较少的技术问题。
本发明取代的β-咔啉类化合物具有式I或式II的结构：
I
其中，
R1 = H或烷基；
R2 = 羟基、烷氧基、氨基、烷氨基或芳氨基中的一种；
R3, R4, R5, R6 =
H、烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基或卤素中的一种；
R7 = H、 1～6个碳原子的烷基、苄基、取代的苄基或4-吡啶甲基中的一种；
或
II
其中，R1 = H或 烷基；
R2, R3, R4, R5 =
H、烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基或卤素中的一种；
R6 = H、1～6个碳原子的烷基、苄基、取代的苄基或4-吡啶甲基中的一种；
n = 0～6个碳原子的直链、支链的环烷基或芳基中的一种，其中以下基团为优选结构：NH(CH2)nNH,
n = 0～6; 
;
;
。
式I 中R2涉及的烷氨基代表1～8个碳原子的直链、支链或环烷基氨基，烷基上有杂原子、芳香环和杂环取代基或取代的芳香环和杂环取代基。
a、 1～8个碳原子的直链、支链或环烷基氨基是指：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、叔戊基氨基、正己基氨基、正庚基胺基、正辛基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基胺基或环辛基氨基中的一种；
b、烷基上的杂原子：O、N、S或F中的一种；
c、 芳香环和杂环取代基是指：苯环、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、苯并噻唑或吲哚中的一种；
d、取代的芳香环和杂环的取代基是指：-F、-Cl、–CN、-CH2CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-NH2、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2或-OCH2CH2CH2CH3中的一种。
式I 中R2涉及的芳氨基:苯基、芳杂环氨基或取代的苯以及芳杂环氨基，取代的苯氨基上取代基可位于苯环的邻、间、对位， 可以是单取代，也可以是多取代，取代基是指：
a.卤素：F、Cl、Br或I中的一种；
b.芳香环和杂环取代基是指：苯环、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑或苯并噻唑中的一种；
c.取代的芳香环和杂环的取代基是指：-F、-Cl、–CN、-CH2CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-NH2、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2或-OCH2CH2CH2CH3中的一种。
本发明的优选化合物是具有下述结构的化合物：
本发明公开的取代的β-咔啉类化合物可由下列反应路线获得：
路线1
路线2
化合物1的制备方法，制备过程如下式：
化合物1的制备过程：以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料和乙醛在酸性条件下环合后用高锰酸钾氧化得化合物10，然后用碱水解得到化合物11，胺酸缩合后得到化合物1。
化合物2的制备方法，制备过程如下式：
化合物2的制备过程：以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料和乙醛在酸性条件下环合后用高锰酸钾氧化得化合物10， 然后在四氢呋喃溶液中与钠氢和碘甲烷反应得到化合物12，胺酸缩合后得到化合物2。
化合物3的制备方法，制备过程如下式：
化合物3的制备过程：以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料和乙醛在酸性条件下环合后用高锰酸钾氧化得化合物10， 然后在四氢呋喃溶液中与钠氢和正丁基溴反应得到化合物13，胺酸缩合后得到化合物3。
化合物4的制备方法，制备过程如下式：
化合物4的制备过程：以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料和乙醛在酸性条件下环合后用高锰酸钾氧化得化合物10， 然后在四氢呋喃溶液中与钠氢和苄溴反应得到化合物14，胺酸缩合后得到化合物4。
化合物5的制备方法，制备过程如下式：
化合物5的制备过程：以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料和乙醛在酸性条件下环合后用高锰酸钾氧化得化合物10， 然后在四氢呋喃溶液中与钠氢和4-溴甲基吡啶反应得到化合物15，胺酸缩合后得到化合物5。
化合物6的制备方法，制备过程如下式：
化合物6的制备过程：以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料和甲酸乙酯加热回流反应得到化合物16，用POCl3环合后高锰酸钾氧化得化合物18，碱水解后得到化合物19， 然后胺酸缩合后得到化合物6。
化合物7的制备方法，制备过程如下式：
化合物7的制备过程：以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料和甲酸乙酯加热回流反应得到化合物16，用POCl3环合后高锰酸钾氧化得化合物18，然后在四氢呋喃溶液中与钠氢和苄溴反应得到化合物20，然后胺酸缩合后得到化合物7。
化合物8的制备方法，制备过程如下式：
化合物8的制备过程：以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料和乙醛在酸性条件下环合后用高锰酸钾氧化得化合物10， 然后在四氢呋喃溶液中与钠氢和苄溴反应得到化合物21，胺酸缩合后得到化合物8。
本发明的有益效果是：本发明涉及取代的β-咔啉类化合物及其制备方法，通过在β-咔啉母核的3位和9位引入不同官能团，改变该类化合物的物化性质，并且有利于提高抗肿瘤活性和成药性。本发明所述工艺中，反应步骤少，条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，工艺简单，易于合成大量β-咔啉类化合物。这类化合物可以结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成出大量针对已知β-咔啉类化合物结构改性的化合物库，进一步筛选可以有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。本发明所述化合物具有一定的抗肿瘤活性，可望用于制备新的抗肿瘤药物；另外，该类化合物制备方法简单易行，原料廉价易得，易于放大制备，因此具有很好的应用前景。
具体实施方式
实施例1
1）合成化合物9
在1L圆底烧瓶中，L-色氨酸甲酯盐酸盐（100 g,0.45 mol）溶于500 mL乙腈和50 mL甲醇中，加入乙醛（40 g,0.9 mol），反应于80℃下搅拌16 h，真空旋干溶液后得到粗产物9（109 g，产率为88%）。ESI-MS: 244.7 [M + H]+。
2）合成化合物10
在500 mL圆底烧瓶中，化合物9（86 g,0.35 mol）溶于100
mL DMF中，0℃下加入高锰酸钾（113
g, 0.70 mol），反应于30℃下搅拌3 h，待原料消耗完后，将固体过滤除去，溶液蒸干后得到化合物10（66 g，产率为78%）。ESI-MS: 240.9 [M + H]+，1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d
8.60 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 3.972 (s,
3H), 2.77 (s, 3H)。
3）合成化合物11
在250
mL圆底烧瓶中，化合物10（5.0 g,20 mmol）和LiOH
(1.68 g, 40 mmol) 溶于140 mL 四氢呋喃和水中，反应于30℃下搅拌12 h，减压蒸干四氢呋喃，用浓盐酸中和至PH值为4时，过滤沉淀，得到化合物11（4.3 g，产率为98%）。
4）合成化合物1
在10 mL反应瓶中，化合物11 (70 mg)溶于THF（2 mL），分别加入1.2当量的3-羟基氮杂环丁烷，2当量的三乙胺，1.2当量的EDCI和1.5当量HOBT，反应液于30℃下搅拌16h，反应液用制备高效液相纯化得到化合物1（12 mg，产率为13.8%）。ESI-MS: 382.1 [M + H]+；1H NMR (Methanol-d4, 400 MHz) d
8.75 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 4.78 (m，1H)，4.60(m, 2H),
4.12 (m，2H)。
实施例2
。
1）合成化合物12
在250 mL圆底烧瓶中化合物10（6 g, 25 mmol）溶于100
mL四氢呋喃中，于0℃下加入60% 钠氢（2.4 g, 100 mmol），搅拌1h后加入碘甲烷（7.1 g, 50 mmol），反应液于室温下搅拌过夜后用浓盐酸中和，过滤后得到黄色沉淀，沉淀干燥后得到黄色粉末状化合物12（5.6 g，产率为93%）。
2）合成化合物2
在10 mL反应瓶中，化合物12 (70 mg)溶于THF（2 mL），加入1当量的1,1`-羰基二咪唑（CDI）后搅拌1h，然后加入1当量的哌嗪，反应液于室温下搅拌16h，反应液用制备高效液相纯化得到化合物2（50 mg，产率为56%）。ESI-MS: 308.4 [M + H]+；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d
9.01 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J=8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8Hz, 1H), 7.63 (t,
J=8Hz, 1H), 7.29 (t, J=8Hz, 1H), 4.19 (s, 3H)，3.89
(s，4H)，3.18(s,
4H)。
实施例3
1）合成化合物13
在250 mL圆底烧瓶中化合物10（5 g, 20.8 mmol）溶于100
mL四氢呋喃中，于0℃下加入60% 钠氢（2 g, 83 mmol），搅拌1h后加入正丁基溴（4.25 g, 31.2 mmol），反应液于室温下搅拌过夜后用浓盐酸中和，过滤后得到黄色沉淀，沉淀干燥后得到淡黄色粉末状化合物13（5.5 g，产率为95%）。ESI-MS: 282.9 [M + H]+，1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.96
(s, 1H), 8.48 (d, J=8 Hz, 1H), 8.85 (d, J=8 Hz, 1H), 7.71 (t, J=8Hz, 1H), 7.39
(t, J=8Hz, 1H), 4.66 (t, J=8Hz, 2H)，3.150
(s，3H)，1.77-1.73
(m，2H), 1.40-1.34 (m，2H), 0.90(t，J=
7.2 Hz, 3H)。
2）合成化合物3
在10 mL反应瓶中，化合物13 (70 mg)溶于THF（2 mL），分别加入1.2当量的N-甲基哌嗪，2当量的三乙胺，1.2当量的EDCI和1.5当量HOBt，反应液于30℃下搅拌16h，反应液用制备高效液相纯化得到化合物3（42 mg，产率为46%）。ESI-MS: 365.1 [M
+ H]+，1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) d 8.29 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.72 (d, J=8
Hz, 1H), 7.59 (t, J=8Hz, 1H), 7.26 (t, J=8Hz, 1H), 4.58 (t, J=8Hz, 2H)，3.55-3.29 (m，4H)，2.97(s, 3H), 2.38-2.29 (m，4H),
2.18 (s, 3H), 1.77-1.69 (m，2H), 1.41-1.32
(m, 2H), 0.90 (t, J=8Hz, 3H)。
实施例4
1）合成化合物14
在250
mL圆底烧瓶中化合物10（4.8
g, 20 mmol）溶于100 mL四氢呋喃中，于0℃下加入60% 钠氢（1.9 g, 80 mmol），搅拌1h后加入苄溴（5.1
g, 30 mmol），反应液于室温下搅拌过夜后用浓盐酸中和，过滤后得到黄色沉淀，沉淀干燥后得到淡黄色粉末状化合物14（4.5 g，产率为68%）。
2）合成化合物4
在10 mL反应瓶中，化合物14 (70 mg)溶于THF（2 mL），分别加入1.2当量的N-氨丙基吗啉，2当量的三乙胺，1.2当量的EDCI和1.5当量HOBT，反应液于30℃下搅拌16h，反应液用制备高效液相纯化得到化合物4（63 mg，产率为64%）。ESI-MS: 443.1 [M + H]+，1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.73
(m, 2H), 8.42 (d, J=7Hz, 1H), 7.69 (d, J=8Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.34-7.30
(m, 1H), 7.28-7.18 (m, 4H), 6.91 (d, J=6.8Hz, 2H), 5.96 (s, 2H), 3.58 (t,
J=4Hz, 4H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.35 (m, 6H) , 1.70 (t, J=6.8Hz,
2H)。
实施例5
1）合成化合物15
在250 mL圆底烧瓶中化合物10（3.9 g, 16.5 mmol）溶于100
mL四氢呋喃中，于0℃下加入60% 钠氢（1.58 g, 66 mmol），搅拌1h后加入4-溴甲基吡啶（5.0 g, 19.8 mmol），反应液于室温下搅拌过夜后，真空旋干溶剂后制备液相纯化得到化合物15（5 g，产率为95%）。ESI-MS: 317.9 [M + H]+，1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.02
(s, 1H), 8.66 (d, J=8 Hz, 2H), 8.56 (d, J=8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8Hz, 1H), 7.69
(t, J=8Hz, 1H), 7.44 (t, J=8Hz, 1H)，7.33
(d, J=6 Hz, 2H), 7.24-7.11 (m，1H)，6.23 (s，2H), 2.86 (s，3H)。
2）合成化合物5
在10 mL反应瓶中，化合物15 (70 mg)溶于THF（2 mL），分别加入1.2当量的3,4-二甲氧基苄胺，2当量的三乙胺，1.2当量的EDCI和1.5当量HOBT，反应液于30℃下搅拌16h，反应液用制备高效液相纯化得到化合物5（38 mg，产率为37%）。ESI-MS: 467.2 [M
+ H]+，1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) d 8.97 (t, J= 8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.45-8.42 (m,
3H), 7.68 (d, J=8Hz, 1H), 7.59 (t, J=8Hz, 1H), 7.34 (t, J=8Hz, 1H)，6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8Hz, 1H)，6.86 (s，2H), 6.00 (s,
2H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)。
实施例6
1)合成化合物16
在250
mL圆底烧瓶中，L-色氨酸甲酯盐酸盐（21.9
g, 100 mmol）溶于100 mL甲酸乙酯中，加热回流反应10 h，真空旋干溶液后得到粗产物16（23.5 g， 产率为95.1%），化合物16粗品直接用于下一步反应。
2) 合成化合物17
在1L圆底烧瓶中，化合物16（22.5
g,91.5 mmol）溶于350 mL无水二氯甲烷中，于0℃下逐滴加入三氯氧磷（15.1 g,100 mmol），反应于50℃下回流2h，然后用冰水淬灭反应，二氯甲烷萃取，干燥有机相后真空旋干溶液，粗产物硅胶柱层析纯化 得到化合物17（16.5 g， 产率为79.3%）。
3) 合成化合物18
在500 mL圆底烧瓶中，化合物17（16.5 g, 67 mmol）溶于200
mL 四氢呋喃中，0℃下缓慢加入高锰酸钾（22.3
g, 142 mmol），反应于室温下搅拌10 h，待原料消耗完后，将固体过滤除去，溶液蒸干后柱层析纯化得到化合物18（14 g，产率为85%）。
4) 合成化合物19
在250
mL圆底烧瓶中，化合物18（7.0 g, 31 mmol）和NaOH
(3.7 g, 93 mmol) 溶于100 mL 乙醇和200 mL水中，反应加热回流1 h，减压蒸干乙醇，用浓盐酸中和至PH值为5时冷却，过滤沉淀，得到化合物19（6.3 g，产率为95.5%）。ESI-MS: 213.3 [M
+ H]+；1H NMR
(CD3OD, 400 MHz) d 9.01 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.38 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.43 (m, 1H)。
5) 合成化合物6
在10 mL反应瓶中，化合物19 (70 mg) 溶于THF（2 mL），分别加入1.2当量的3-氨甲基吡啶，2当量的三乙胺，1.2当量的EDCI和1.5当量HOBT，反应液于30℃下搅拌16h，反应液用制备高效液相纯化得到化合物6（56.7
mg，产率为57%）。ESI-MS:
302.8 [M + H]+，1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) d 9.32 (t, J= 8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H),
8.83 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (d, J= 2.3 Hz, 1H) ), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H),
7.62 (dt, J= 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H)，4.55 (d, J= 6.0 Hz, 2H)。
实施例7
。
1) 合成化合物20
在500
mL圆底烧瓶中化合物18（7.0
g, 31 mmol）溶于250 mL四氢呋喃中，于0℃下加入60% 钠氢（2.5 g, 62 mmol），搅拌1h后加入苄溴（7.7
g, 45 mmol），反应液于室温下搅拌过夜后用浓盐酸中和，过滤后得到黄色沉淀，沉淀干燥后得到淡黄色粉末状化合物20（3.1 g，产率为32.9%）。
2) 合成化合物7
在10 mL反应瓶中，化合物20 (70 mg)溶于THF（2 mL），分别加入1.2当量的4-羟基哌啶，2当量的三乙胺，1.2当量的EDCI和1.5当量HOBT，反应液于30℃下搅拌16h，反应液用制备高效液相纯化得到化合物7（28.5
mg，产率为32%）。ESI-MS:
386.2 [M + H]+，1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) d 9.02 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (d, J=
8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H) ), 7.60 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.30
(m, 6H)，5.78 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.72 (m,
2H), 3.15 (m, 2H), 1.80 (m, 2H) ), 1.39 (m, 2H)。
实施例8
。
1）合成化合物21
在250
mL圆底烧瓶中化合物10（4.8
g, 20 mmol）溶于150 mL四氢呋喃中，于0℃下加入60% 钠氢（1.92 g, 80 mmol），搅拌1h后加入苄溴（5.1
g, 30 mmol），反应液于室温下搅拌过夜后用浓盐酸中和，过滤后得到黄色沉淀，沉淀干燥后得到淡黄色粉末状化合物21（4.5 g，产率为68%）。ESI-MS: 316.9 [M + H]+，1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.84
(s, 1H), 8.44 (d, J=8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8 Hz, 1H), 7.34
(t, J=8 Hz, 1H), 7.28-7.09 (m, 3H)，6.92
(d, J=8 Hz, 2H), 5.97 (s，2H)，2.83 (s，3H), 2.27 (s，1H)。
2）合成化合物8
在10 mL反应瓶中，化合物21 (70 mg) 溶于DMF（2 mL），分别加入1.5当量的三乙胺，1.2当量的EDCI, 1.5当量HOBT和1当量的胺，反应液于30℃下搅拌16h，反应液用制备高效液相纯化得到化合物8（10 mg，产率为6%）。ESI-MS: 733.1 [M
+ H]+，1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) d 8.84 (s, 2H), 8.52 (t, J=8 Hz, 2H), 8.23 (d, J=8
Hz, 2H), 7.55 (t, J=8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 7H)，7.23-7.20 (m, 5H), 6.90-6.88 (m，4H)，5.63 (s，4H), 4.73 (d, J=6 Hz, 4H), 2.76 (s，6H)。
本发明合成的化合物具有抗肿瘤作用，其抑制 HCT-116 直肠癌细胞实验结果如下：
（一）抑制HCT-116 直肠癌细胞活力实验方法
1．DMSO溶解化合物至浓度10
mM, -20 ℃ 保存；
2．收集细胞并计数，5 x 103个 HCT-116 直肠癌细胞悬浮于100 ml培养基中，铺入96孔板，每孔3个平行。96孔板中细胞过夜培养；
3．第二天，每孔加入50 ml化合物处理细胞，终浓度30，10， 3.33，1，0.33 mM，总体积150 ml。另外，对照组有细胞但不加药处理，空白组既无细胞也不加药处理；
4．化合物处理2天后，用美国普洛麦格（Promega）公司试剂盒CellTiter-Glo®来检测细胞活力；
5．取出处理好的96孔板放置室温平衡30分钟；
6．提前解冻CellTiter-Glo® 试剂，平衡至室温；
7．在96孔板中每孔加入80 ml
CellTiter-Glo® 试剂；
8．将96孔板置于水平摇床上混匀，让CellTiter-Glo®
试剂充分裂解细胞；
9．将96孔板室温静置10分钟以稳定荧光信号；
10．读数，并计算得到 IC50。
（二）实验结果
体外抗肿瘤试验结果见下表
| 化合物编号 | 抑制直肠癌细胞 HCT-116活性 IC50（μM） | 化合物编号 | 抑制直肠癌细胞 HCT-116活性 IC50（μM） |
| 1 | 3.6 | 5 | 18.2 |
| 2 | 4.9 | 6 | 10.1 |
| 3 | 6.5 | 7 | 2.8 |
| 4 | 4.1 | 8 | 5.7 |
上述活性实验结果表明本发明所述化合物具有较好的抗肿瘤活性，可用于制备新的抗肿瘤药物；另外，该类化合物制备方法简单易行，原料廉价易得，易于放大制备，因此具有很好的应用前景。
Claims (15)
1.取代的β-咔啉类化合物，其特征是具有下述结构通式：
I
其中，
R1 =
H或烷基；
R2 =
羟基、烷氧基、氨基、烷氨基或芳氨基中的一种；
R3,
R4, R5, R6 = H、烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基或卤素中的一种；
R7 =
H、 1～6个碳原子的烷基、苄基、取代的苄基或4-吡啶甲基中的一种；
或
II
其中，R1 =
H或 烷基；
R2,
R3, R4, R5 = H、烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基或卤素中的一种；
R6 =
H、1～6个碳原子的烷基、苄基、取代的苄基或4-吡啶甲基中的一种；
n = 0～6个碳原子的直链、支链的环烷基或芳基中的一种。
2.根据权利要求1所述的取代的β-咔啉类化合物，其特征是式I 中R2涉及的烷氨基代表1～8个碳原子的直链、支链或环烷基氨基，烷基上有杂原子、芳香环和杂环取代基或取代的芳香环和杂环取代基。
3.根据权利要求2所述的取代的β-咔啉类化合物，其特征是
1～8个碳原子的直链、支链或环烷基氨基是指：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、叔戊基氨基、正己基氨基、正庚基胺基、正辛基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基胺基或环辛基氨基中的一种；
烷基上的杂原子：O、N、S或F中的一种；
芳香环和杂环取代基是指：苯环、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、苯并噻唑或吲哚中的一种；
取代的芳香环和杂环的取代基是指：-F、-Cl、–CN、-CH2CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-NH2、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2或-OCH2CH2CH2CH3中的一种。
4.根据权利要求1所述的取代的β-咔啉类化合物，其特征是式I 中R2涉及的芳氨基:苯基、芳杂环氨基或取代的苯以及芳杂环氨基，取代的苯氨基上取代基位于苯环的邻、间、对位， 为单取代或多取代，取代基是指：
a.卤素：F、Cl、Br或I中的一种；
b.芳香环和杂环取代基是指：苯环、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑或苯并噻唑中的一种；
c.取代的芳香环和杂环的取代基是指：-F、-Cl、–CN、-CH2CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-NH2、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2或-OCH2CH2CH2CH3中的一种。
5.根据权利要求1所述的取代的β-咔啉类化合物，其特征是所述n = 0～6个碳原子的直链、支链的环烷基或芳基，环烷基上有杂原子、芳香环和杂环取代基或取代的芳香环和杂环取代基，芳基为苯基、芳杂环基或取代的苯以及芳杂环基。
6.根据权利要求1所述的取代的β-咔啉类化合物，其特征是所述化合物具有下列结构式之一：
。
7.权利要求1所述的取代的β-咔啉类化合物的制备方法，其特征是采取下述两条合成路线之一：
路线1
路线2
8.权利要求6所述式1化合物的制备方法，其特征是以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料和乙醛在酸性条件下环合后用高锰酸钾氧化得化合物10，然后用碱水解得到化合物11，胺酸缩合后得到化合物1 ，反应式如下：。
9.权利要求6所述式2化合物的制备方法，其特征是以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料和乙醛在酸性条件下环合后用高锰酸钾氧化得化合物10， 然后在四氢呋喃溶液中与钠氢和碘甲烷反应得到化合物12，胺酸缩合后得到化合物2 ，反应式如下：
10.权利要求6所述式3化合物的制备方法，其特征是以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料和乙醛在酸性条件下环合后用高锰酸钾氧化得化合物10， 然后在四氢呋喃溶液中与钠氢和正丁基溴反应得到化合物13，胺酸缩合后得到化合物3 ，反应式如下：
11.权利要求6所述式4化合物的制备方法，其特征是以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料和乙醛在酸性条件下环合后用高锰酸钾氧化得化合物10， 然后在四氢呋喃溶液中与钠氢和苄溴反应得到化合物14，胺酸缩合后得到化合物4 ，反应式如下：
12.权利要求6所述式5化合物的制备方法，其特征是以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料和乙醛在酸性条件下环合后用高锰酸钾氧化得化合物10， 然后在四氢呋喃溶液中与钠氢和4-溴甲基吡啶反应得到化合物15，胺酸缩合后得到化合物5 ，反应式如下：
13.权利要求6所述式6化合物的制备方法，其特征是以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料和甲酸乙酯加热回流反应得到化合物16，用POCl3环合后高锰酸钾氧化得化合物18，碱水解后得到化合物19， 然后胺酸缩合后得到化合物6 ，反应式如下：
。
14.权利要求6所述式7化合物的制备方法，其特征是以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料和甲酸乙酯加热回流反应得到化合物16，用POCl3环合后高锰酸钾氧化得化合物18，然后在四氢呋喃溶液中与钠氢和苄溴反应得到化合物20，然后胺酸缩合后得到化合物7 ，反应式如下：
15.权利要求6所述式8化合物的制备方法，其特征是以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料和乙醛在酸性条件下环合后用高锰酸钾氧化得化合物10， 然后在四氢呋喃溶液中与钠氢和苄溴反应得到化合物21，胺酸缩合后得到化合物8 ，反应式如下：
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