CN101735215A - β-咔啉环取代脲类raf激酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类β-咔啉环取代脲类化合物(I)、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为raf激酶抑制剂的用途。
Description
发明领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种取代脲类化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为raf激酶抑制剂的用途。
背景技术
蛋白激酶代表一大家族蛋白质，它们在调节各种各样的细胞过程中对细胞功能的控制中起着重要的作用。这些激酶的部分非限定性例子包括：受体酪氨酸激酶如血小板生长因子受体激酶(PDGF-R)、c-erbB2激酶(HER-2)、VEGF-受体激酶(例如KDR、Flt-1和Flt-4)TGFβ、表皮生长因子受体(EGFR)、干细胞因子受体激酶、c-Kit；非受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl；以及丝氨酸/苏氨酸激酶p38、b-raf、c-raf。
p21ras癌基因是人实质癌发生与发展的主要原因之一，30％癌症患者的该基因发生了突变。非突变的ras蛋白是几乎所有组织内有生长因子受体指向的信号级联中的关键元素。从生物化学结构上，ras是一种结合鸟嘌呤核苷酸的蛋白质，GTP结合活性态和GDP结合静息态之间和循环受到ras内源性GTP酶活性和其他调节蛋白的严格控制。在癌细胞内，突变ras的内源性GTP酶活性提高，于是，该蛋白下游效应物，例如raf激酶，发出组成性生长信号。因此造成带着这些突变体的细胞癌性增长。已知，通过抑制raf激酶信号通路来抑制活性ras的效应，例如通过给予raf激酶的去活化抗体或供表达显性失活raf激酶或作为raf激酶底物的显性失活MEK，可以转化细胞回复到正常的生长表型。Kolch进一步指出，在膜相关癌基因中，以反义RNA抑制raf表达可抑制细胞增殖。与此类似，在体外和体内都发现raf激酶抑制与多种人肿瘤生长抑制相关。
发明内容
本发明公开了一类β-咔啉环取代脲类化合物，初步药理实验结果表明：本发明的化合物具有良好的raf激酶抑制活性。
本发明的化合物通式I如下：
其中M代表取代苯基，取代基选自：氢、卤素、全卤代、硝基、腈基或卤代C1-10烷基；
R1、R2、R3、R4、R5或R6各自独自地代表氢、烷基、-C(O)NR7R7或-CO2R7，R7代表H或C1-10烷基或卤代C1-10烷基；
R代表C1-12取代烷基、C1-10取代环烷基或取代苯基，其中取代基选自：氢、甲基、三氟甲基、卤素、乙基、甲氧基、乙氧基或腈基；
n＝0～5
X或Y独立地代表键、CO或SO2。
M优选代表取代苯基，取代基选自氢、卤素、全卤代、硝基、腈基或三氟甲基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地优选代表氢、甲基、乙基、甲氨基甲酰基或甲氧羰基。
R优选代表氢、C1-10烷基、C1-10环烷基或卤代苯基。
n优选＝0或1.
X或Y优选代表键或SO2。
更优选的化合物为：M代表取代苯基，取代基选自氢、卤素或三氟甲基；R3、R4、R5、R6代表氢；R1、R2代表氢、甲基、甲氨基甲酰基或甲氧羰基；R代表氢、甲基、乙基、4-溴苯基或环己基；n＝0或1；X代表键；Y代表键或SO2。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
上述通式的化合物优选的是：
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)脲I01
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲氨基甲酰基-9-乙基)咔啉基)脲I02
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)磺酰基)脲I03
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲氨基甲酰基-9-乙基)咔啉基)磺酰基)脲I04
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)脲II01
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1，9-二甲基-3-甲氨基甲酰基)咔啉基)脲II02
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基-9-乙基)咔啉基)脲II03
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)磺酰基)脲II04
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1，9-二甲基-3-甲氨基甲酰基)咔啉基)磺酰基)脲II05
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基-9-乙基)咔啉基)磺酰基)脲II06
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(3-甲氨基甲酰基-9H)咔啉基)脲III01
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(3-甲氨基甲酰基-9-(4-溴苯基)甲基)咔啉基)脲III02
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(3-甲氨基甲酰基-9-环己基甲基)咔啉基)脲III03
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(3-甲氨基甲酰基-9-环己基甲基)咔啉基)磺酰基)脲III04
本发明的部分化合物制备方法如下：
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明，通式I的化合物及其药学上可接受的盐对体外raf激酶(与信号转导通路有关酶)均有不同程度的抑制作用。因此，通式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与raf激酶抑制剂有关的临床病症。所述与raf激酶抑制剂有关的疾病可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤等。
本发明的化合物可以和药学上可接受的载体混合制备成临床所用的各种制剂，如：片剂、胶囊、注射剂、缓释制剂、滴丸等。
具体实施方式
熔点用b形熔点管测定，介质为浓硫酸，温度计未校正；IR谱用Nicolet Impact 410型红外光谱仪测定，KBr压片；1HNMR用JEOL FX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKERACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nicolet2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定。
实施例1
1，2，3，4-四氢-β-咔啉-1-羧酸(1-1)的制备
在1000mL三颈瓶中加入色胺(20g，125mmol)和275mL水，搅拌下加入适量浓盐酸至固体溶解，室温下同时滴加乙醛酸的水溶液[98％乙醛酸(28.13mL，494mmol)溶于水100mL中]和6.5％的KOH溶液，使反应液pH值保持在4左右。滴加完毕后室温搅拌5h，有大量固体析出，抽滤，滤饼水洗，得浅棕色固体1-125.45g，收率94.7％，mp.209～210℃(未分离，直接投下一步反应)。
实施例2
1，2，3，4-四氢-β-咔啉-1-羧酸甲酯盐酸盐(1-2)的制备
在1000mL三颈瓶中加入1，2，3，4-四氢-β-咔啉-1-羧酸1-1(25g，116mmol)和无水甲醇580mL，室温搅拌下缓慢滴加二氯亚砜(23mL，315mmol)。滴加完毕后升温至回流，回流反应6h。冷却反应液至室温，减压蒸去溶剂，所得固体用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得黄色固体1-229.5g，收率95.4％，mp.212～213℃。
实施例3
β-咔啉-1-羧酸甲酯(1-3)的制备
将1，2，3，4-四氢-β-咔啉-1-羧酸甲酯盐酸盐1-2(27g，101.39mmol)，沉降硫(7.63g，237.26mmol)，2，2，6，6-四甲基哌啶TEMP(16.2g，114.95mmol)与二甲苯600ml置于1000mL单颈瓶中，加热至回流，回流反应8h.，将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸去溶剂，所得粗品溶于丙酮500mL中，搅拌2h后，滤除不溶物，滤液减压蒸去溶剂，所得固体用乙酸乙酯-石油醚(V∶V＝1∶1)重结晶，得黄色固体1-320g，收率87.2％，mp.165～167℃。
实施例4
1-甲氨基甲酰基-β-咔啉(1-4)的制备
β-咔啉-1-羧酸甲酯1-3(20g，88.5mmol)与甲胺水溶液(320mL，8.17mol)加入500mL单颈瓶中，室温下搅拌反应过夜。反应液抽滤，滤饼水洗两次，烘干，得乳白色固体1-4 18.45g，收率98.8％，mp.202-204℃。
实施例5
1-甲氨基甲酰基-6-硝基-β-咔啉(1-5)的制备
将10ml发烟硝酸置于装有温度计的三颈瓶中，冰盐浴冷却至-5℃以下后，将1-甲氨基甲酰基-β-咔啉1-4 2.11g(10mmol)分批加入上述发烟硝酸中，反应0.5h，将反应液倒入冰中，过滤，得黄色固体1-5 2.46g，收率96.1％mp.250-252℃。
实施例6
1-甲氨基甲酰基-6-氨基-β-咔啉(1-6)的制备
将1-甲氨基甲酰基-6-硝基-β-咔啉1-5 1.28g(5mmol)置于装有机械搅拌和回流冷凝管的250ml三颈瓶中，加入160ml乙醇，加热至全部溶解，在机械搅拌下加入1.02g(20mmol)氯化铵，并分批加入铁粉280g(50mmol)回流反应6h后，趁热过滤，将滤液减压蒸干得固体，将固体柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯一石油醚V∶V＝1∶1)得到浅黄色固体1-6 367mg，收率32.4％，mp.164-166℃。
实施例7
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)脲(I01)的制备
在氮气保护下，25ml三颈瓶中加入2-氯-5-硝基三氟甲苯195mg(1mmol)，二氯甲烷3ml，羰基二咪唑211(1.1mmol)，常温反应16h后，滴加1-6 240mg(1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液，常温反应18h，有白色固体生成，抽滤，二氯甲烷洗涤，柱层析分离(乙酸乙酯-石油醚V∶V＝3∶1)，得到淡黄色固体I01 56.7mg，收率12.3％。mp.213-215℃。
1HNMR(300MHzDMSO-d6)：2.91(3H，d，-CH3)，7.49(1H，d，ArH)，7.60(1H，m，ArH)，7.63(1H，m，NH)，7.72～7.75(1H，d，ArH)，8.18(1H，s，ArH)，8.31-8.37(2H，m，ArH)，8.44(1H，s，ArH)，8.88(1H，m，ArH)，8.91(1H，s，NH)，9.19(1H，s，NH)，11.6(1H，s，9H).
实施例8
1-甲氨基甲酰基-9-乙基-β-咔啉(1-5a)的制备
将2.11g(10mmol)1-甲氨基甲酰基-β-咔啉l-4溶于30ml无水N,N-二甲基甲酰胺(分子筛干燥)，搅拌均匀后加入溴乙烷1.3ml(11mmol)和氢化钠480mg(20mmol)，室温搅拌4h。反应结束后将反应液倒入水中有固体析出，过滤，得到白色固体1-5a 1.88g，收率83.5％，mp.122-124℃。
实施例9
1-甲氨基甲酰基-6-硝基-9-乙基-β-咔啉(1-6a)的制备
1-甲氨基甲酰基-9-乙基-β-咔啉(1-5a)2.38g(10mmol)，制备方法参照1-5，得黄色固体1-6a 2.69g，收率95.5％，mp.265-267℃。
实施例10
1-甲氨基甲酰基-6-氨基-9-乙基-β-咔啉(1-7a)的制备
1-甲氨基甲酰基-6-硝基-9-乙基-β-咔啉(1-6a)2.83g(10mmol)，制备方法参照1-6，柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚V∶V＝1∶1)得到浅黄色固体1-7a 586mg，收率23.2％，mp.178-180℃。
实施例11
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲基氨基甲酰基)-9乙基-咔啉基)脲(I02)的制备
1-甲氨基甲酰基-6-氨基-9-乙基-β-咔啉1-7a 253mg，制备方法参照I01，柱层析分离(乙酸乙酯-石油醚V∶V＝4∶1]，得到淡黄色固体I0256.7mg，收率12.3％，mp.256-258℃。
1HNMR(300MHzDMSO-d6)：2.91(3H，d，-CH3)，4.33～4.44(2H，m，CH2CH3)，1.25(3H，m，CH3)，7.63(1H，m，NH)，7.61～7.69(4H，m，ArH)，8.1～8.22(2H，m，ArH)，8.32～8.35(1H，t，ArH)，8.44(1H，s，ArH)，8.92(1H，s，NH-CO)，9.21(1H，s，NH-CO)，8.91(1H，s，NH)，9.19(1H，s，NH).
实施例12
1-甲氨基甲酰基-6-氯磺酰基-β-咔啉(1-5s)的制备
将氯磺酸2ml(30.1mmol)置于25mL单颈瓶中，冰水浴下分批加入1-甲氨基甲酰基-β-咔啉1-4 2.11g(10mmol)，加完后室温下搅拌反应2h，将反应液缓慢倒入冰中，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗两次，所得固体1-5s粗品未经纯化，直接投入下一步。
实施例13
1-甲氨基甲酰基-6-氨基磺酰基-β-咔啉(1-6s)的制备
在25mL单颈瓶中将反应得到的1-甲氨基甲酰基-6-氯磺酰基-β-咔啉1-5s分散于2mL水中，加入氨水直至固体溶解，反应液澄清，加热至50℃反应2h，冷却反应液，用稀盐酸调节pH至6，有大量固体析出，抽滤，滤饼经真空干燥得白色针状固体1-6s 1.06g，收率36.55％，mp.278-280℃。
实施例14
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)磺酰基)脲(I03)的制备
将1-甲氨基甲酰基-6-氨基磺酰基-β-咔啉1-6s 1.45g(5mmol)置于50ml单颈瓶中，用30ml丙酮溶解，加入1.38碳酸钾加热至回流，慢慢加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯1.95g(10mmol)的二氯甲烷溶液，反应液逐渐由黄色变为白色，4h后反应结束，停止加热，将反应液减压蒸干，固体溶于水中，调配pH值至6，析出大量固体，过滤，真空干燥得到白色固体，柱层析分离(乙酸乙酯-石油醚-甲醇V∶V＝4∶1∶1]，得到白色固体I03 425mg，收率16.2％，mp.256-258℃。
1HNMR(300MHzDMSO-d6)：2.91(3H，d，-C H3)，7.33(1H，m，ArH)，7.59(1H，m，NHC H3)，7.73(1H，m，ArH)，7.91～8.01(2H，m，ArH)，8.42(2H，m，ArH)，8.63(2H，m，ArH)，8.88(1H，s，NH)，8.92(1H，m，NH)，11.6(1H，s，9H).
实施例15
1-甲氨基甲酰基-6-氯磺酰基-9-乙基-β-咔啉(1-5as)的制备
将1-甲氨基甲酰基-9-乙基-β-咔啉1-4a 2.39g(10mmol)，制备方法参照1-5s，粗品未经纯化，直接投入下一步。
实施例16
1-甲氨基甲酰基-6-氨磺酰基-9-乙基-β-咔啉(1-6as)的制备
将上述得到的1-甲氨基甲酰基-6-氯磺酰基-9-乙基-β-咔啉1-5as，制备方法参照1-6s，真空干燥得白色针状固体1-6as 1.26g，收率47.2％，mp.234-236℃。
实施例17
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲氨基甲酰基)-9-乙基-咔啉基)磺酰基)脲(I04)的制备
将1-甲氨基甲酰基-6-氨磺酰基-9-乙基-β-咔啉1-6as 1.26g(5.7mmol)，制备方法参照I03，得黄色固体I04 328mg，收率10.25％，mp.267-269℃。
1HNMR(300MHzDMSO-d6)：2.91(3H，d，-CH3)，4.33～4.44(2H，m，CH2CH3)，1.25(3H，m，CH3)，7.33(1H，m，ArH)，7.59(1H，m，NHCH3)，7.73(1H，m，ArH)，7.91～8.01(2H，m，ArH)，8.42(2H，m，ArH)，8.63(2H，m，ArH)，8.88(1H，s，NH)，8.92(1H，m，NH).
实施例18
1，2，3，4-四氢-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸(2-1)的制备
在1000mL单颈瓶中加入色胺酸(50g，245mmol)和450mL水，搅拌下加入适量浓盐酸至固体溶解，室温下加入乙醛的水溶液60mL，后室温机械搅拌5h，有大量固体析出，抽滤，滤饼水洗，得浅棕色固体2-1 55.6g，收率97.8％。(未分离，直接投下一步反应)。
实施例19
1，2，3，4-四氢-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯盐酸盐(2-2)的制备
将1，2，3，4-四氢-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸2-1 55.6g(239mmol)，制备方法参照1-2的合成，得黄色固体2-2 60.5g，收率89.6％，mp.264-266℃。
实施例20
1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2-3)的制备
将1，2，3，4-四氢-β-咔啉-1-羧酸甲酯盐酸盐1-2 60.5g(214mmol)置于1000ml的烧杯中，加入适量的水溶解，后用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调pH值至9，析出大量固体，过滤，经真空干燥得到固体，将上述固体置于1000mL的单颈瓶中，冰裕冷却条件下加入无水N，N’-二甲基甲酰胺并分批加入高锰酸钾50g(316mmol)，反应过夜，将反应液过滤，滤液减压浓缩得红褐色固体，乙酸乙酯重结晶得浅黄色固体2-3 32.5g，收率66.6％，mp.166-168℃。
实施例21
1-甲基-3-甲氨基甲酰基-β-咔啉(2-4)的制备
将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯2-3 32.5g(143mmol)，制备方法参照1-4的合成，得白色固体2-418.2g，收率56.3％，mp.143-145℃。
实施例22
1-甲基-3-甲氨基甲酰基-6-硝基-β-咔啉(2-5)的制备
将1-甲基-3-甲氨基甲酰基-β-咔啉2-4 5.60g(24.7mmol)，制备方法参照1-5的合成，得黄色固体2-5 6.05g，收率90.1％，mp.247-249℃
实施例23
1-甲基-3-甲氨基甲酰基-6-氨基-β-咔啉(2-6)的制备
将1-甲基-3-甲氨基甲酰基-β-咔啉2-5 5.54g(20.4mmol)，制备方法参照1-6的合成，得黄色固体2-6 1.25g，收率25.3％，mp.156-158℃。
实施例24
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)脲(II01)的制备
将1-甲基-3-甲氨基甲酰基-6-氨基-β-咔啉2-6 1.12g(4.63mmol)，制备方法参照I01的合成，得白色絮状固体II01 1.15g，收率52.3％，mp.188-190℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)：2.82(3H，s，-CH3)，2.88(3H，d，-CH3)，7.59～7.65(4H，m，ArH)，8.17(1H，s，ArH)，8.35(1H，s，ArH)，8.58(2H，m，ArH，NH)，8.87(1H，s，NH)，9.24(1H，s，NH)，11.8(1H，s，9H)
实施例25
1，9-二甲基-3-甲氨基甲酰基-β-咔啉(2-5a)的制备
将1-甲基-3-甲氨基甲酰基-β-咔啉2-4 4.54g(20mmol)，硫酸二甲酯2.2ml(2.78g，22mmol)，制备方法参照2-5a，得到白色固体2-5a 4.52g，收率93.7％，mp.152-154℃。
实施例26
1，9-二甲基-3-甲氨基甲酰基-6-硝基-β-咔啉(2-6a)的制备
将1，9-二甲基-3-甲氨基甲酰基-β-咔啉2-5a 2.52g(10.5mmol)，制备方法参照1-5，得到黄色固体2-6a 2.78g，收率93.0％，mp.226-228℃。
实施例27
1，9-二甲基-3-甲氨基甲酰基-6-氨基-β-咔啉(2-7a)的制备
将1，9-二甲基-3-甲氨基甲酰基-6-硝基-β-咔啉2-6a 2.78(9.68mmol)，制备方法参照1-6，得到白色固体2-7a 1.41g，收率56.3％，mp.153-155℃。
实施例28
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基-9-甲基)咔啉基)脲(II02)的制备
将1，9-二甲基-3-甲氨基甲酰基-6-氨基-β-咔啉2-7a 1.27g(4.94mmol)，制备方法参照I02的合成，得白色絮状固体II02 1.12g，收率46.3％，mp.209-211℃。
1HNMR(300MHzDMSO-d6)：2.82(3H，s，-CH3)，2.88(3H，d，-NHCH3)，4.19(3H，s，-N-CH3)，7.59～7.74(4H，m，ArH)，8.17(1H，s，ArH)，8.35(1H，s，ArH)，8.58(2H，s，ArH，NH)，8.88(1H，s，NH)，9.24(1H，s，NH).
实施例29
1-甲基-3-甲氨基甲酰基-9-乙基-β-咔啉(2-5b)的制备
将1-甲基-3-甲氨基甲酰基-β-咔啉2-4 4.54g(20mmol)，制备方法参照1-5a，得到白色固体2-5b 4.35g，收率86.7％，mp.164-168℃。
实施例30
1-甲基-3-甲氨基甲酰基-6-硝基-9-乙基-β-咔啉(2-6b)的制备
将1-甲基-3-甲氨基甲酰基-9-乙基-β-咔啉2-5b 2.51g(10.0mmol)，制备方法参照1-5，得到黄色固体2-6b 2.65g，收率89.5％，mp.204-206℃。
实施例31
1-甲基-3-甲氨基甲酰基-6-氨基-9-乙基-β-咔啉(2-7b)的制备
将1-甲基-3-甲氨基甲酰基-6-硝基-9-乙基-β-咔啉2-6b 2.48(12.6mmol)，制备方法参照1-6，得到白色固体2-7b 1.62g，收率48.3％，mp.154-156℃。
实施例32
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲基-3-甲基氨基甲酰基-9-乙基)咔啉基)脲(II03)的制备
将1-甲基-3-甲氨基甲酰基-6-氨基-9-乙基-β-咔啉2-7b 1.35g(5.07mmol)，制备方法参照I02的合成，得白色絮状固体II03 825mg，收率32.3％，mp.213-215℃。
1HNMR(300MHzDMSO-d6)：1.38(3H，t，-CH2CH3)，2.87(3H，d，-NHCH3)，3.05(3H，s，-CH3)，4.67(2H，s，-N-CH2CH3)，7.63～7.72(4H，m，ArH)，8.17(1H，s，ArH)，8.39(1H，s，ArH)，8.59～8.61(2H，s，ArH，NH)，8.90(1H，s，NH)，9.25(1H，s，NH).
实施例33
1-甲基-3-甲氨基甲酰基-6-氯磺酰基-β-咔啉(2-5s)的制备
将1-甲基-3-甲氨基甲酰基-β-咔啉2-42.39g(10.0mmol)，制备方法参照2-5s，得到固体直接投入下一步反应。
实施例34
1-甲基-3-甲氨基甲酰基-6-氨磺酰基-β-咔啉(2-6s)的制备
将上述得到的1-甲基-3-甲氨基甲酰基-6-氯磺酰基-β-咔啉2-5s全部投入下一步反应，制备方法参照1-6s，真空干燥得白色针状固体2-6s 1.13g，收率35.6％，mp.296-298℃。
实施例35
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)磺酰基)脲(II04)的制备
将l-甲基-3-甲氨基甲酰基-6-氨磺酰基-β-咔啉2-6s 1.10g(3.46mmol)，制备方法参照I03，得白色粉末II04 214mg，收率：11.5％，mp.272-274℃。
1HNMR(300MHzDMSO-d6)：2.84(3H，s，-CH3)，2.88～2.89(3H，d，-NHCH3)，7.32～7.38(1H，d，ArH)，7.61～7.64(1H，d，ArH)，8.01～8.07(2H，m，ArH)，8.58～8.67(2H，m，ArH)，8.71(1H，s，NH)，9.00(1H，s，NH)，12.1(1H，s，9-H).
实施例36
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1，9-二甲基-3-甲氨基甲酰基)咔啉基)磺酰基)脲(II05)的制备
将1，9-二甲基-3-甲氨基甲酰基-6-氨磺酰基-β-咔啉2-6as 1.32g(3.97mmol)，制备方法参照I04，得白色粉末II05 557mg，收率：25.3％，mp.264-266℃。
实施例37
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基-9-乙基)咔啉基)磺酰基)脲(II06)的制备
将1，-甲基-3-甲氨基甲酰基-6-氨磺酰基-9-乙基-β-咔啉2-6bs 1.04g(3.02mmol)，制备方法参照I04，得白色粉末262mg，收率：16.7％，mp.272-274℃。
实施例38
1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3-1)的制备
在1000mL单颈瓶中加入色胺酸(50g，245mmol)和450mL水，搅拌下加入适量氢氧化钠水溶液至固体溶解，室温下加入甲醛的水溶液35mL(40％甲醛)。后室温机械搅拌5h，加热回流5h，冷却，10％的盐酸调pH值至3，有大量固体析出，抽滤，滤饼水洗，得褐色固体3-147.8g，收率89.5％(未分离，直接投下一步反应)。
实施例39
1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯盐酸盐(3-2)的制备
将1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸3-1 46.5g(213mmol)，制备方法参照1-2的合成，得黄色油状液体3-2 52.7g，收率92.3％。
实施例40
β-咔啉-3-羧酸甲酯(3-3)的制备
将1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯盐酸盐3-2 52.7g(197mmol)，制备方法参照1-3的合成，得红褐色固体3-3 30.7g，收率69.2％，mp.162-164℃。
实施例41
3-甲氨基甲酰基-β-咔啉(3-4)的制备
将β-咔啉-3-羧酸甲酯3-329.6g(131mmol)，制备方法参照1-4的合成，得白色固体3-420.2g，收率68.5％，mp.162-164℃。
实施例42
3-甲氨基甲酰基-6-硝基-β-咔啉(3-5)的制备
将3-甲氨基甲酰基-β-咔啉3-4 5.60g(24.8mmol)，制备方法参照1-5的合成，得黄色固体3-5 6.23g，收率93.1％，mp.245-247℃。
实施例43
3-甲氨基甲酰基-6-氨基-β-咔啉(3-6)的制备
将1-甲基-3-甲氨基甲酰基-β-咔啉3-5 6.11g(22.6mmol)，制备方法参照1-6的合成，得黄色固体3-6 1.05g，收率19.3％，mp.182-184℃。
实施例44
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(3-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)脲(III01)的制备
将3-甲氨基甲酰基-6-氨基-β-咔啉3-6 1.00g(4.16mmol)，制备方法参照I01的合成，得白色絮状固体III01 890mg，收率46.3％，mp.168-170℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)：2.88(3H，d，-NHCH3)，7.64～7.71(4H，m，ArH)，8.17(1H，s，ArH)8.37(1H，s，ArH)，8.63(1H，s，NH)，8.72(1H，s，ArH)，8.78(1H，d，ArH)，8.89(1H，s，NH)，9.26(1H，s，NH)，11.8(1H，s，9-H).
实施例45
3-甲氨基甲酰基-9-(4-溴苯基甲基)-β-咔啉(3-5a)的制备
将3-甲氨基甲酰基-β-咔啉3-4 4.50g(20mmol)，对溴溴苄5.50g(22mmol)，制备方法参照1-5a，得到白色粘稠固体3-5a 5.13g，收率65.2％，mp.196-198℃。
实施例46
3-甲氨基甲酰基-6-硝基-9-(4-溴苯基甲基)-β-咔啉(3-6a)的制备
将3-甲氨基甲酰基-9-(4-溴苯基甲基)-β-咔啉3-5a 5.13g(13.4mmol)，制备方法参照1-5，得到黄色固体3-6a 3.55g，收率60.5％，mp.267-269℃。
实施例47
3-甲氨基甲酰基-6-氨基-9-(4-溴苯基甲基)-β-咔啉(3-7a)的制备
将3-甲氨基甲酰基-6-硝基-9-(4-溴苯基甲基)-β-咔啉3-6a 3.35(7.63mmol)，制备方法参照1-6，得到白色固体3-7a 1.41g，收率45.3％，mp.185-187℃。
实施例48
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(3-甲氨基甲酰基-9-(4-溴苯基甲基))咔啉基)脲(III02)的制备
将3-甲氨基甲酰基-6-氨基-9-(4-溴苯基甲基)-β-咔啉3-7a(4.16mmol)，制备方法参照I01的合成，得白色絮状固体III02 890mg，收率46.3％，mp.168-170℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)：2.88(3H，d，-NHCH3)，7.64～7.71(4H，m，ArH)，8.17(1H，s，ArH)，8.37(1H，s，ArH)，8.63(1H，s，NH)，8.72(1H，s，ArH)，8.78(1H，d，ArH)，8.89(1H，s，NH)，9.26(1H，s，NH)，11.8(1H，s，9-H).
实施例49
3-甲氨基甲酰基-9-环己基甲基-β-咔啉(3-5b)的制备
将3-甲氨基甲酰基-β-咔啉3-4 4.50g(20mmol)，环己基甲基溴3.06ml(3.75g，22mmol)，制备方法参照1-5a，得到白色针状晶体3-5b 5.13g，收率65.2％，mp.196-198℃。
实施例50
3-甲氨基甲酰基-6-硝基-9-环己基甲基-β-咔啉(3-6b)的制备
将3-甲氨基甲酰基-9-环己基甲基-β-咔啉3-5b 5.13g(13.4mmol)，制备方法参照1-5，得到黄色固体3-6b 3.55g，收率60.5％，mp.267-269℃。
实施例51
3-甲氨基甲酰基-6-氨基-9--环己基甲基-β-咔啉(3-7b)的制备
将3-甲氨基甲酰基-6-硝基-9-环己基甲基-β-咔啉3-6a 3.35(7.63mmol)，制备方法参照1-6，得到白色固体3-7b 1.41g，收率45.3％，mp.185-187℃。
实施例52
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(3-甲氨基甲酰基-9--环己基甲基)咔啉基)脲(III03)的制备
将3-甲氨基甲酰基-6-氨基-9-环己基甲基-β-咔啉3-7b(4.16mmol)，制备方法参照I01的合成，得白色絮状固体III03 890mg，收率32.5％，mp.168-170℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)：1.28-1.53(11H，m，C6H11)，2.88(3H，d，-NHCH3)，4.03(2H，m，-CH2C6H11)，7.64～7.71(4H，m，ArH)，8.17(1H，s，ArH)，8.37(1H，s，ArH)，8.63(1H，s，NH)，8.72(1H，s，ArH)，8.78(1H，d，ArH)，8.89(1H，s，NH)，9.86(1H，s，NH).
实施例53
3-甲氨基甲酰基-6-氯磺酰基-9-环己基甲基-β-咔啉(3-5bs)的制备
将3-甲氨基甲酰基-9-环己基甲基-β-咔啉3-43.08g(10.0mmol)，制备方法参照1-5s，将得到固体不分离直接投下一步反应。
实施例54
3-甲氨基甲酰基-6-氨磺酰基-9-环己基甲基-β-咔啉(3-6bs)的制备
将上述得到的3-甲氨基甲酰基-6-氯磺酰基-9-环己基甲基-β-咔啉3-5bs全部投入下一步反应，制备方法参照1-6s，真空干燥得白色针状固体3-6bs 1.13g，收率32.6％，mp.296-299℃。
实施例55
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基-9-环己基甲基)咔啉基)磺酰基)脲(III04)的制备
将1，9-二甲基-3-甲氨基甲酰基-6-氨磺酰基-β-咔啉2-6as 1.32g(3.97mmol)，制备方法参照I04，得白色粉末III04 557mg，收率25.3％，mp.264-266℃。
1HNMR(300MHz DMSO-d6)：1.28-1.53(11H，m，C6H11)，2.88(3H，d，-NHCH3)，4.11(2H，m，-CH2C6H11)，7.64～7.71(5H，m，ArH，NH)，8.17(1H，s，ArH)，8.37(1H，s，ArH)，8.72(1H，s，ArH)，8.78(1H，d，ArH)，8.89(1H，s，NH)，10.26(1H，s，NH)。
Claims (10)
1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中M代表取代苯基，取代基选自：氢、卤素、全卤代、硝基、腈基或卤代C1-10烷基；
R1、R2、R3、R4、R5或R6各自独自地代表氢、烷基、-C(O)NR7R7或-CO2R7，R7代表H或C1-10烷基或卤代C1-10烷基；
R代表C1-12取代烷基、C1-10取代环烷基或取代苯基，其中取代基选自：氢、甲基、三氟甲基、卤素、乙基、甲氧基、乙氧基或腈基；
n＝0～5；
X或Y独立地代表键、CO或SO2。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中M代表取代苯基，取代基选自氢、卤素、全卤代、硝基、腈基或三氟甲基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地代表氢、甲基、乙基、甲氨基甲酰基或甲氧羰基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R代表氢、C1-10烷基、C1-10环烷基或卤代苯基。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中n＝0或1。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，为下列任一化合物：
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)脲；
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲氨基甲酰基-9-乙基)咔啉基)脲；
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)磺酰基)脲；
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲氨基甲酰基-9-乙基)咔啉基)磺酰基)脲；
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)脲；
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1，9-二甲基-3-甲氨基甲酰基)咔啉基)脲；
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基-9-乙基)咔啉基)脲；
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)磺酰基)脲；
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1，9-二甲基-3-甲氨基甲酰基)咔啉基)磺酰基)脲；
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基-9-乙基)咔啉基)磺酰基)脲；
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(3-甲氨基甲酰基-9H)咔啉基)脲；
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(3-甲氨基甲酰基-9-(4-溴苯基)甲基)咔啉基)脲；
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(3-甲氨基甲酰基-9-环己基甲基)咔啉基)脲；
N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(3-甲氨基甲酰基-9-环己基甲基)咔啉基)磺酰基)脲。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
8.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
9.权利要求1的通式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗与信号转导通路有关酶的疾病的药物的用途。
10.权利要求9的用途，其中与信号转导通路有关酶的疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤等。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100616 |