CN104211686A - 喹啉类衍生物及其治疗用途 - Google Patents

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CN104211686A CN201310214408.4A CN201310214408A CN104211686A CN 104211686 A CN104211686 A CN 104211686A CN 201310214408 A CN201310214408 A CN 201310214408A CN 104211686 A CN104211686 A CN 104211686A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

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Abstract

本发明涉及一类芳氧基喹啉类衍生物，该化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，R、R1、R2、m、n、s、Z、Ar的定义详见说明书。此外，本发明还公开了以该化合物或其盐类为活性成分的药物，主要用于治疗蛋白酪氨酸激酶受体尤其是与c-Met，VEGFR等有关的疾病。

Description

喹啉类衍生物及其治疗用途
技术领域
本发明涉及一类喹啉类衍生物，该化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物，主要用于治疗蛋白酪氨酸激酶受体尤其是与c-Met，VEGF等有关的疾病。 
背景技术
蛋白激酶代表了一大家族在对细胞功能过程的调控中起关键作用的蛋白质。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转到过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，因而可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中蛋白酪氨酸激酶在肿瘤细胞的信号传导通路中占有十分重要的地位，将细胞外的信号传递到细胞内并加以放大，调节者肿瘤细胞增殖、分化、凋亡等一系列生理过程，是细胞信号转导机制的中心。研究表明，近80％的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。 
c-Met激酶是肝细胞生长因子受体，是酪氨酸激酶受体家族成员之一。c-Met激酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用。最近研究表明，c-Met激酶在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中呈现异常的高表达、突变或活性改变。c-Met激酶能够促进肿瘤细胞的增殖，调节肿瘤细胞的迁移，增强肿瘤细胞的侵袭能力并引发肿瘤新生血管的生成。目前c-Met激酶已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。 
绝大多数恶性肿瘤的致死性是原发性肿瘤局部侵袭并转移至其它组织的结果。c-Met是导致肿瘤形成及转移的许多通路的交叉点，在原发性肿瘤的形成和发转移中起着重要的作用，以c-Met为靶标课相对容易的实现对许多通路的同时干扰，因而c-Met是抗肿瘤转移治疗的一个极有希望的靶点，已成为抗肿瘤药物研究 的热点之一。 
肝细胞生长因子(HGF)又称分散因子是酪氨酸激酶受体c-Met的配体。并且作为一种可以诱导上皮细胞分散的成纤维细胞衍生因子，对许多上皮细胞均具有促有丝分裂、诱导形态发生的作用。此外，HGF能刺激血管内皮生长因子，还可上调与细胞外基质蛋白水解相关的分子及其受体的表达。为了产生生物效应，HGF必须与其受体c-Met即受体酪氨酸激酶相结合。HGF的特异性膜受体是原癌基因c-Met的表达产物，其基因定位于染色体7q31，大小级110Kb含21个外显子。其启动域包含许多的调控序列，包括AP1、AP2、NF2JB和SP1等。 
HGF/c-Met信号通路在肿瘤的发生发展中具有重要的作用。HGF与c-Met受体蛋白特异性结合后，诱导c-Met受体蛋白发生构象改变，激活受体胞内蛋白激酶结构域中的酪氨酸蛋白激酶(PTK)，这是HGF/c-Met信号转导通路的首要环节。在大部分肿瘤细胞中c-Met靠近胞内区的4磷酸化位点的酪氨酸残基发生自身磷酸化，接着通过一系列的磷酸化反应活化磷脂酶(PLCγ)，磷酸肌醇3激酶(PI3K)，Ras蛋白，Src蛋白，接头蛋白Gab1和生长因子受体结合蛋白2(Grb2)等蛋白的酪氨酸磷酸化。经瀑布式的磷酸化反应，将信号逐级放大，最终转入细胞核内的转录机制，从而调节肿瘤细胞的增值、迁移和侵袭能力。 
本发明所涉及的芳氧基喹啉类衍生物是具有选择性的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，它们的主要作用是通过抑制酪氨酸蛋白激酶活性而发挥其抗癌作用。这类化合物所抑制的主要酪氨酸蛋白激酶有C-met、Ab1、P38β、PDGF-R等。当然，也不排除这类化合物抑制其它与疾病相关的蛋白激酶的可能性。 
发明公开 
本发明的目的是提供喹啉类衍生物及其盐类或它们的溶剂化物。 
本发明所提供的喹啉类衍生物，具有式(I)结构， 
或其药学上可接受的盐或溶剂化合物 
其中：R为： 
R1为C1-C4烷基； 
R2为卤素、C1-C3的烷基或取代烷氧基； 
R3为氢、C1-C3烷基； 
R4为C1-C3烷基、C1-C3-烷氧基； 
R5为C1-C3烷基、芳基-C1-C3烷基、芳基、杂芳基，这些基团可被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素任意取代； 
R6、R7分别独立地选自氢、C1-C4烷基，并可被C1-C4烷氧基，5-10元杂环或3-10元碳环基任意取代； 
R8为C1-C4烷基，可被5-10元杂环或3-10元碳环基任意取代； 
m为0，1，2或3； 
n为1，2或3； 
s为0，1，2或3； 
环G为3-10元含N杂环，并可被任意取代； 
环H为5-10元环、5-10元杂环、5-10元杂、芳环5-10元芳环； 
本发明优选的化合物具有式(II)结构： 
其中R为以下结构： 
R2、R6、R7如权利要求1所定义； 
R9为卤素、C1-C3的烷基或取代烷氧基； 
a为0，1，2或3； 
本发明优选的化合物具有式(III)结构： 
或药学上接受的盐或溶剂合物 
其中：R为下列结构： 
R2、R4、R5、R6、R7如权利要求1所定义； 
更具体地，本发明式(III)结构的优选化合物为： 
N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
2-(4-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
2-(3-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
2-(2-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
1-(4-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
1-(3-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
1-(2-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹 啉-4-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
或药学上接受的盐或溶剂合物 
本发明化合物如含有碱性基团，则可与酸成盐，采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备喹啉类衍生物的盐。 
常见盐有有机酸盐、无机酸盐等。通常比较常用的有机酸盐有枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等；无机酸盐有氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。 
例如，与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。与无机酸，如氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。 
本发明的第二个目的是提供一种或多种制备式(I)化合物的方法。 
式(I)化合物由式(VI)化合物与式(V)化合物合成(路线1所示)： 
本发明的第三个目的是提供利用本发明芳氧基喹啉类衍生物或该化合物的盐类为活性成分的药物，用于治疗增生性疾病如癌症及炎症类疾病等与酪氨酸激酶特别是c-Met，VEGFR有关的疾病。 
本发明发明人通过实验证实，本发明化合物对人胃癌细胞株(MGC-803)具有抗增值抑制作用，可应用治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中。 
在上述药物中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。 
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围 
实施例1：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物1) 
步骤1.2-苄氧基-1-甲氧基-4-硝基苯的合成 
将15.0g2-甲氧基-5-硝基苯酚和18.3g无水碳酸钾加入250ml三颈瓶中，再加入150ml N，N-二甲基甲酰胺，磁力搅拌下缓慢滴加16.7g溴化苄，约十分钟滴完，将体系升温至40℃反应过夜，减压旋掉一部分溶剂后，倒入冰水中，析出大量固体，抽滤，滤饼用碱水洗至滤液不发黄为止，晾干，得2-苄氧基-1-甲氧基-4-硝基苯22.2g，产率96％ 
步骤2.3-苄氧基-4-甲氧基苯胺的合成 
将22.0g2-苄氧基-1-甲氧基-4-硝基苯，38g铁粉，13.6g氯化铵，200ml乙醇，67ml水加入500ml干净三颈瓶中，氮气保护下，机械搅拌下回流反应1h，趁热过滤，滤液减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，酯层用饱和的碳酸钾水溶液洗两遍，水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得18.5g砖红色粉末，产率95％ 
步骤3.5-((3-苄氧基-4-甲氧基苯胺基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮的合成 
将18.0g3-苄氧基-4-甲氧基苯胺，16g5-(甲氧基亚氧基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮，200ml异丙醇置于500ml单颈瓶中，加热回流反应1h，冷却，过滤，滤饼用异丙醇洗两次，得28.1g淡黄色粉末，产率93％ 
步骤4.7-苄氧基-6-甲氧基喹啉-4-醇的合成 
将28.1g5-((3-苄氧基-4-甲氧基苯胺基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮，21.3g联苯，100ml二苯醚加入250ml三颈瓶中，氮气保护下加热220℃反应，约1h，撤掉油浴，待体系降温到50℃左右，加入乙醚，有大量固体析出，抽滤，用乙醚洗得棕红色粉末，粗品12g，无需处理直接用于下一步。 
步骤5.7-苄氧基-4-氯-6-甲基喹啉的合成 
将12.0g7-苄氧基-6-甲氧基喹啉-4-醇，50ml三氯氧磷加入到100ml三颈瓶中，氮气保护下加热回流5h，减压旋干，向瓶内加入冰水，加碳酸钠调PH至8-9，加二氯甲烷有机层用无水硫酸钠干燥，拌样过柱得10.7g白色粉末，mp：135℃-136℃ 
步骤6.7-苄氧基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲基喹啉的合成 
将5.0g7-苄氧基-4-氯-6-甲基喹啉，5.3g2-氟-4-硝基苯酚，50ml二苯醚加入到100ml三颈瓶中，氮气保护下加热到160℃反应，约5h后，冷却至室温，过滤，滤饼用饱和的氢氧化钠洗得淡黄色粉末，4.42g，无需纯化直接用于下一步。 
步骤7.4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇的合成 
将4.4g7-苄氧基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲基喹啉加入到50ml33％HBr的醋酸溶液中，常温搅拌反应3h，加入100ml乙醚，过滤得白色固体3.7g 
步骤8.4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酰叔丁酯的合成 
将1.6g4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇，2.1g4-羟基哌啶-1-甲酰叔丁酯，2.1g无水碳酸钾，异丙醇50ml加热回流反应过夜，旋干，加水，乙酸乙酯萃取。酯层碱洗，饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，过硅胶柱得淡黄色固体0.64g 
步骤9.4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹啉的合成 
将0.6g4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酰叔丁酯加入到三氟乙酸和二氯甲烷(1∶1)20ml溶液中，室温搅拌2h，旋干，得0.5g淡黄色油状物，无需处理直接用于下一步。 
步骤10.2-(4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺的合成 
将0.25g4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹啉，0.075g2-氯-N-甲基乙酰胺，0.19g无水碳酸钾， 30ml乙腈置于50ml单颈瓶中，加热回流反应3h，旋干，加水，乙酸乙酯萃取，酯层再用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.25g淡黄色粉末。 
步骤11.2-(4-(4-(4-胺基-2-氟酚氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺的合成 
将0.25g2-(4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺，还原铁粉0.33g，无水氯化铵0.17g加入到30ml乙醇和水(4∶1)溶液中，氮气保护下，回流反应1h，趁热过滤，滤液浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，酯层再用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.2g淡黄色油状物。 
步骤12.N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成 
在氮气和冰浴条件下，将0.1g2-(4-(4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺加入到50ml三颈瓶中，加10ml无水四氢呋喃溶解，缓慢滴加2ml含0.07g2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰氯的四氢呋喃溶液，滴毕，常温反应3h，旋干，加水，乙酸乙酯萃取，酯层再用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，通过柱层析得50mg目标物。 
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.43-1.48(m，2H)，1.79-1.81(m，3H)，2.05-2.07(m，2H)，2.62-2.63(d，3H)2.89(m，4H)，3.95(s，3H)， 4.01-4.03(d，2H)，6.48-6.49(d，1H)，7.40-7.53(m，5H)，7.60-7，66(d，1H)，7.66-7.71(m，3H)，8.03-8.07(m，1H)，8.26-8.27(d，1H)，8.38-8.39(d，1H)，8.47-8.48(d，1H)，11.71(s，1H) 
实施例2  N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物2) 
合成步骤参照实施例1 
MS(FAB)：685(M+1) 
实施例3  N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物3) 
合成步骤参照实施例1 
MS(FAB)：685(M+1) 
实施例4  2-(4-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物4) 
合成步骤参照实施例1 
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.43-1.48(m，2H)，1.79-1.81(m，3H)，2.06-2.11(m，2H)，2.50-2.51(d，3H)2.62-2.63(m，4H)，3.94(s，3H)，4.01-4.02(d，2H)，6.49-6.50(d，1H)，7.29-7.32(d，2H)，7.40-7.44(m，3H)，7.51(s，1H)，7.67-7.71(m，3H)，7.86-7.88(d，2H)，.8.26-8.27(d，1H)，8.37-8.38(d，1H)，8.47-8.48(d，1H)，11.62(s，1H) 
实施例5  2-(3-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物5) 
合成步骤参照实施例1 
MS(FAB)：667(M+1) 
实施例6  2-(2-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物6) 
合成步骤参照实施例1 
MS(FAB)：667(M+1) 
实施例7  N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物7) 
合成步骤参照实施例1 
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.36-1.83(s，1H)，1.40-1.62(m，3H)，1.62-1.64(m，1H)，1.79-1.82(m，3H)，2.05-2.08(m，2H)，2.85-2.88(m，4H)，3.94(s，3H)，4.02(d，2H)，6.49-6.50(d，1H)，7.14-7.15(m，2H)，7.29-7.32(d，2H)，7.39-7.44(m，3H)，7.51(s，1H)，7.67-7.71(m，3H)，7.86-7.88(d，2H)，8.26-8.27(d，1H)，8.37-8.38(d，1H)，8.47-8.48(d，1H)，11.62(s，1H) 
实施例8  N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物8) 
合成步骤参照实施例1 
MS(FAB)：653(M+1) 
实施例9  N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6- 甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物9) 
合成步骤参照实施例1 
MS(FAB)：653(M+1) 
实施例10  N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物10) 
合成步骤参照实施例1 
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.38-1.42(m，3H)，1.44(m，1H)，1.79-1.82(m，3H)，2.06-2.09(m，2H)，2.86-2.88(m，4H)，3.96(s，3H)，4.03(d，2H)，6.48-6.49(d，1H)，7.14-7.16(m，2H)，7.40-7.53(m，5H)，7.67-7.68(m，3H)，7.69-7.71(m，2H)，8.03-8.07(m，1H)8.26-8.27(d，1H)，8.38-8.39(d，1H)，8.47-8.49(d，1H)，11.71(s，1H) 
实施例11  N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物11) 
合成步骤参照实施例1 
MS(FAB)：671(M+1) 
实施例12  N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物12) 
合成步骤参照实施例1 
MS(FAB)：671(M+1) 
实施例13  N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物13) 
合成步骤1-11参照实施例1. 
步骤12.N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成 
在氮气和冰浴条件下，将0.1g2-(4-(4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺加入到50ml三颈瓶中，加10ml无水四氢呋喃溶解，缓慢滴加2ml含0.07g1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰氯的四氢呋喃溶液，滴毕，常温反应3h，旋干，加水，乙酸乙酯萃取，酯层再用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，通过柱层析得50mg目标物。 
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.40-1.45(m，2H)，1.79-1.84(m，3H)，2.05-2.11(m，2H)，2.62-2.63(s，3H)，2.83-2.90(m，4H)，3.94(s，3H)，4.01(d，2H)，6.47-6.48(d，1H)，6.72-6.76(m，1H)，7.41-7.46(m，4H)，7.53-7.55(m，2H)，7.61-7.64(m，3H)，8.04-8.08(m，1H)8.14-8.16(d，1H)，8.47-8.48(d，1H)，8.59-8.61(d，1H)，12.15(s，1H) 
实施例14  N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物14) 
合成步骤参照实施例13 
MS(FAB)：683(M+1) 
实施例15  N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代 -1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物15) 
合成步骤参照实施例13 
MS(FAB)：683(M+1) 
实施例16  1-(4-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物16) 
合成步骤参照实施例13 
MS(FAB)：665(M+1) 
实施例17  1-(3-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物17) 
合成步骤参照实施例13 
MS(FAB)：665(M+1) 
实施例18  1-(2-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物18) 
合成步骤参照实施例13 
MS(FAB)：665(M+1) 
实施例19  N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物19) 
合成步骤参照实施例13 
MS(FAB)：651(M+1) 
实施例20  N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物20) 
合成步骤参照实施例13 
MS(FAB)：651(M+1) 
实施例21  N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物21) 
合成步骤参照实施例13 
MS(FAB)：651(M+1) 
实施例22  N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物22) 
合成步骤参照实施例13 
MS(FAB)：669(M+1) 
实施例23  N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物23) 
合成步骤参照实施例13 
MS(FAB)：669(M+1) 
实施例24  N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物24) 
合成步骤参照实施例13 
MS(FAB)：669(M+1) 
实施例9.化合物对肿瘤细胞增殖抑制试验 
将肿瘤细胞用胰酶消化后，以3000个每孔的密度分种于96孔微孔板，在含10％FBS的完全培养基里培养24小时。加入待测化合物和溶剂对照，最终化合物浓度为10nmol/L到50μmol/L。然后在完全培养基里培养72小时。根据说明书的方法加入MTS试剂(Promega)，在37℃CO2培养箱中培养2小时，然后在ELISA酶标仪上读取490nm的吸收值。 
注：XL-184为N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺 
结论：目标化合物对MGC-803(胃癌细胞)具有较高的体外增殖抑制作用，优于阳性药Cabozantinib。 

Claims (6)

1.式(I)结构： 
或其药学上可接受的盐或溶剂化合物 
其中：R为： 
R1为C1-C4烷基； 
R2为卤素、C1-C3的烷基或取代烷氧基； 
R3为氢、C1-C3烷基； 
R4为C1-C3烷基、C1-C3-烷氧基； 
R5为C1-C3烷基、芳基-C1-C3烷基、芳基、杂芳基，这些基团可被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素任意取代； 
环H为5-10元环状基团、5-10元杂环基团、5-10元杂芳环基团； 
R6、R7分别独立地选自氢、C1-C4烷基，并可被C1-C4烷氧基，5-10元杂环或3-10元碳环基任意取代； 
R8为C1-C4烷基，可被5-10元杂环或3-10元碳环基任意取代； 
m为0，1，2或3； 
n为1，2或3； 
s为0，1，2或3； 
G为3-10元含N杂环，并可被任意取代； 
H为5-10元环、5-10元杂环、5-10元杂芳环5-10元芳环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下结构： 
或药学上接受的盐或溶剂合物 
其中R为以下结构： 
R2、R6、R7、s如权利要求1所定义； 
R9为卤素、C1-C3的烷基或取代烷氧基； 
s为0，1，2或3。 
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下结构： 
或药学上接受的盐或溶剂合物 
其中：R为下列结构： 
R2、R4、R5、R6、R7、s如权利要求1所定义。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下结构： 
N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
2-(4-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
2-(3-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
2-(2-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶 -4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 
N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
1-(4-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
1-(3-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
1-(2-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 
或药学上接受的盐或溶剂合物。 
5.一种药物组合物，含有1个或多个权利要求1-4中任一权利要求所述 的化合物或其药学上可接受的盐以及可药用载体。 
6.权利要求1-4项中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中的应用。 
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