CN102239150A - 作为用于增殖性疾病治疗的蛋白激酶抑制剂的新型吲唑衍生物或其药学上可接受的盐以及含有其作为活性成分的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了由下面的化学式1表示的新型吲唑衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及含有其作为活性成分的用于预防或治疗增殖性疾病的药物组合物。由于对诸如b-raf、KDR、Fms、Tie2、SAPK2a和Ret的蛋白激酶(这些蛋白激酶诱发由异常细胞增殖引起的疾病)具有有效的抑制作用，所以该新型吲唑衍生物可以用于预防或治疗由异常细胞增殖引起的疾病。

Description

作为用于增殖性疾病治疗的蛋白激酶抑制剂的新型吲唑衍生物或其药学上可接受的盐以及含有其作为活性成分的药物组合物
技术领域
本发明涉及新型吲唑衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法和含有其作为活性成分的用于预防和治疗增殖性疾病的药物组合物。
背景技术
对位于蛋白的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基中的羟基的磷酸化起催化作用的蛋白激酶起着对细胞的增殖、分化、存活、移植和入侵重要的作用。蛋白激酶是用于控制生物体内的信号转导系统的最重要指令者之一。
活细胞中的信号转导系统应当适当地且顺畅地启动，并用来维持生物体的体内稳态。但是特异的蛋白激酶的突变或过表达引起的坍塌的信号转导系统诱发各种疾病，例如癌、炎症、代谢性疾病、大脑紊乱等。
至今已经确定或提出了518种人类蛋白激酶，这相当于人类总基因存在的大约1.7％。其分为酪氨酸蛋白激酶(超过90种)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。酪氨酸蛋白激酶可以分为由58种组成的作为受体酪氨酸激酶的20个亚族和由32种组成的属于细胞质/非受体酪氨酸激酶的10个亚族(Manning等，Science，2002，298，1912)。受体酪氨酸激酶的细胞外结构域可容纳它们的配体，例如生长因子，位于细胞质中的它们的激酶结构域可以使特异的酪氨酸磷酸化。一旦配体正在结合到受体酪氨酸激酶的细胞外结构域，受体酪氨酸激酶便被二聚化，且细胞质结构域中的特异的酪氨酸变为自磷酸化。继而，信令经历细胞质和细胞核中的下游蛋白的连续磷酸化，该连续信令最终导致引起癌的转录因子被激活且过表达。
属于丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶族的Raf负责将从细胞膜中的激活生长因子受体产生的信号转导至细胞核。首先确定的raf基因是致癌的v-raf(Mark GE等，1984)。源自丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)的信号转导系统对于细胞增殖、分裂、存活、死亡和入侵以及转录调节和发展来说是必需的。MAPK信令系统主要通过MAPK激酶激酶(MAPKKK)、MAPK激酶(MAPKK)和MAPK的顺序磷酸化过程来工作。Raf、MEK和ERK(细胞外信号调节激酶)分别对应于MAPK激酶激酶(MAPKKK，MAP3K)、MAPK激酶(MAPKK、MAP2K)和MAPK。
Ras(即，由来自生长因子受体的信号激活的小GTP结合蛋白)使得Raf-MEK-ERK顺序地磷酸化，最后，顺序的MAPK信令转导至细胞核。Raf族激酶由A-raf、B-raf和c-raf(raf-1)组成。对于这三种Raf异形体，已经最广泛地研究了Raf-1。在结构上为活性的Ras肿瘤基因(特别是k-Ras)证实与胰腺癌(大约90％)、直肠癌(大约45％)、肝癌(大约30％)、3种非小细胞肺癌(大约35％)、肾癌(大约10％)和其它各种实性肿瘤有关。
一旦Raf-1的丝氨酸338被磷酸化，与激活的Ras结合的Raf-1便可以被激活(Avruch，J.等，Recent Progress in Hormone Research，2001，56，127)。相反，与丝氨酸259被磷酸化的Raf-1组合的14-3-3蛋白使得Raf-1失活。
Raf还涉及到信令通路的NF-kB(激活的B细胞的核因子κ-轻链增强子)，并且在免疫反应和炎症方面起着重要作用(Caraglia，M.等，Annals ofOncology，2006，17，124)。Raf使失活的IκBs(κB的抑制子)蛋白磷酸化，并诱发NFkB位于细胞核中，并最终上调抑制细胞死亡的转录因子。
Raf的抗凋亡的不同机理如下。Raf结合到Bcl-2，从而形成Raf-Bcl-2二聚物，并位移至线粒体。如果它在该位置使得Bad蛋白磷酸化，则Bcl-2的抗凋亡功能发挥作用。Raf与Bcl-2发生免疫沉淀(Yuryev，A.等，Mol.Cell.Biol.2000，20，4870)。Raf蛋白的三种亚型(A-Raf、B-Raf、C-Raf/Raf-1)承载N端控制域，且在C端激酶结构域保存三个结构域(CR1、CR2、CR3)。CR1包括存在大量半胱氨酸的Ras结合域。另外，CR2具有用于14-3-3蛋白(即，Raf-1的丝氨酸259)的结合位点。CR3包含催化结构域(Tran等，J BiolChem，2005，280，16244)，并拥有将被完全激活的自磷酸化位点。例如，Raf-1的苏氨酸491和丝氨酸494的磷酸化(Wellbrock，C.Nature ReviewsMolecular Cell Biology，2004，5，875)能够使Raf-1被最大限度地激活。
Raf蛋白的三种亚型在不同组织中被过表达。C-Raf无所不在地几乎在所有组织中被表达，另一方面，A-Raf主要在泌尿生殖系统(肾、子宫和前列腺)中被表达，B-Raf主要在神经、脾和造血器官中被发现(Jaiswal，R.K.等，J.Biol.Chem.，1966，271，23626)。
B-Raf突变与人类的全部癌的大约7％有关。特别地，频繁地观察到B-Raf的突变，其在作为一种皮肤癌的黑素瘤中比较普遍(大约70％)。在黑素瘤中主要发现B-raf-V600E突变种(大约90％)，在B-raf-V600E突变种中，位于Exon 15中的缬氨酸600由于点突变被谷氨酸取代(Davies，H.等，Nature2002，417，949)。B-raf-V600E的体外激酶活性是野生型B-Raf的体外激酶活性的大约500倍高。因此，B-raf-V600E使得MAPK激酶信号转导系统被过激活，并诱发各种类型的癌。B-raf-V600E的激酶活性比野生型B-raf的激酶活性高的原因如下。位于B-Raf激活段中的点突变的谷氨酸600的行为类似于磷酸化位点之间的磷酸盐基(苏氨酸598至丝氨酸601)。这种磷酸盐模仿诱发了构形变化，从而导致B-Raf激酶结构域在结构上被激活(Tuveson，D.A.，Cancer Cell，2003，4，95)。其间，到现在才确定出的B-raf突变种有大约40种。这些突变主要出现在存在大量甘氨酸的G环和激活段。除了V600E之外的其它突变种的产生频率显著地低。在结直肠癌中，在激酶结构域的G环中产生B-Raf突变种的大约10％(Rajagopalan等，Nature 2002 418，934)。
自体抑制(自动抑制)结构域存在于B-Raf的N端中。然而，一旦激活的H-Ras结合到B-Raf，B-Raf就变得总是活性的。这是通过丝氨酸445的磷酸化而形成的，这对应于C-Raf丝氨酸338的磷酸化。B-Raf V600E突变种妨碍B-Raf的自体抑制，并致使B-Raf在结构上是活性的。
此外，频繁地检测到B-Raf-V600E突变种，其在乳头状甲状腺癌中比较普遍(大约50％)(Salvatore，G.J.Clin.Endocrinol.Metab.2004，89，5175)。B-Raf-V600E突变种还与结肠癌(大约20％)和子宫癌(大约30％)有关。同时，在没有突变种的表达的情况下，分别以大约50％和几乎100％的频率在肾癌(肾细胞癌)和肝癌(HCC)中观察到C-Raf的过度活性。
由Bayer和Onyx公司开发的Sorafenib(索拉非尼)(BAY 43-9006/商标Nexavar)强力地抑制了C-Raf、野生型B-Raf或突变种B-Raf。此外，索拉非尼抑制包括血小板源生长因子受体、血管内皮生长因子(血管内皮生长因子受体1/2/3)、纤维原细胞生长因子受体、Flt-3、c-Kit、RET等的若干受体酪氨酸激酶的激酶活性。索拉非尼通过如下机理来抑制激酶活性，即，在所述机理中，索拉非尼使激酶结构域的DGF基元稳定化，从而具有失活的构形(非活性构形)(Wan，P.T.等，Cell，2004，116，855)。索拉非尼在2005年从FDA获得批准，作为用于进展期肾细胞癌的治疗剂。然而，与soley Raf抑制相比，索拉非尼治疗的临床优点是由包括血管内皮生长因子(血管内皮生长因子受体1/2/3)的若干激酶的复合抑制引起的。在二期临床调查中，索拉非尼的MTD(最大耐受剂量)为一天两次共400mg。一天两次600mg索拉非尼的给药诱发3级的皮肤毒性副作用。手和足的皮肤脱皮，且索拉非尼的常见副作用是红斑以及水肿症状的手足综合症。
同时，索拉非尼在2008年获得批准作为肝细胞癌(HCC)治疗剂。此外，在二期临床试验中，索拉非尼针对甲状腺癌、转移性前列腺癌和乳腺癌展现出合理的功效。同时，索拉非尼针对作为一种皮肤癌的黑素瘤显示出温和的治疗功效。同时，由Plexxikon开发的PLX4-720(即，7-吖吲哚衍生物)诱使诸如1205Lu(raf-V660E过表达细胞株)的黑素瘤细胞系的细胞凋亡(Tsai，J.等，PNAS，2008，105，3041)。PLX-4720强力地抑制Raf-V660E的激酶活性，其中IC50值为13nM，并针对A375黑素瘤细胞系(raf-V660E过表达细胞株)展现出良好的抗增殖活性(IC50＝0.5μM)。由Norvatis/Chiron开发的CHIR-265强力地抑制若干种激酶，如B-Raf-V600E(IC50＝19nM)、KDR(IC50＝70nM)、PDGFR-b(IC50＝30nM)和c-Kit(IC50＝20nM)。CHIR-265在用于黑素瘤治疗的一期临床调查下。
近来，Raf抑制剂的抗药性问题浮现出来。Montagut和同事培育了在Raf抑制剂(AZ628)的存在下携带B-Raf-V600E突变种的M14细胞株(人体黑素瘤细胞系)，并获得耐Raf抑制剂(AZ628)的克隆体。他们基于该实验解释了发生Raf抑制剂的耐药性的机理。如果抑制了B-Raf，则C-Raf的蛋白表达水平提高，并且对B-Raf-V600E的药物抑制活性下降。但是格尔德霉素即HSP90抑制剂的敏感性在耐Raf抑制剂(AZ628)的黑素瘤细胞系上增加。因此，HSP90抑制可以克服Raf抑制剂的耐药性问题(Montagut，C.CancerResearch，2008，68，4853)。
还被称作KDR/Flk-1(含有激酶插入结构域的受体/胎肝激酶)的VEGFR-2(血管内皮生长因子受体-2)属于受体酪氨酸激酶的III族类别，并且与最终导致从既存的血管形成新的血管的血管生成过程密切相关。血管生成与诸如癌、风湿性关节炎、糖尿病视网膜病变和新生血管性青光眼的病理状况相关。众所周知，VEGFR-2的抑制作用抑制血管生成，VEGFR-2已经被视为用于癌症治疗的有前景的分子靶。
VEGF主要在血管内皮细胞、生血细胞和基质细胞中在缺氧状态下且通过TGF、白介素和细胞生长因子如PDGF的刺激而生成。VEGF结合到VEGF受体(VEGFR)-1、-2和-3。VEGFR的信号特异性更加细致地由神经菌毛素(neurophilin)、硫酸乙酰肝素、包括钙粘素和整合素的共同受体(辅助受体)来控制。
VEGF的生物学功能通过III型RTK、VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt-4)介导。VEGFR变得与Fms、Kit和PDGFR密切相关。然而，VEGF-A联合体与VEGFR-1和-2组合，VEGF-C结合到VEGF-2和-3。然而，对于血管生成，优先地需要VEGF-A和-B，VEGF-C和-D对于淋巴血管生成是必需的。新生血管起到用于将营养物质和氧提供到肿瘤的通路角色，并起到癌细胞转移的作用，癌细胞转移对于癌细胞的增殖和入侵来说是必要的。在正常细胞的情况下，通过血管生成加速的物质(血管生成刺激物)和抑制血管生成的物质(血管生成抑制物)的相互调节，使血管生成在生物体内达到平衡，但是在癌细胞的情况下，这种平衡被破坏，且VEGFR被VEGF(血管内皮生长因子)激活，VEGF大多数对血管内皮细胞造成大的影响。已经在多方面研究和开发了对诸如VEGFR的受体酪氨酸激酶起到抑制作用的小分子抑制剂，发现这些抗血管生成剂能够用于治疗大多数实性肿瘤的可能性非常大。另外，与细胞毒素抗癌剂相比，它们的优点在于具有预期治疗功效，且副作用相对较小。
已经确定并推行了大量小分子VEGFR-2抑制剂，这些中的一些当前正在临床研究中(Schenone等，Curr.Med.Chem.2007；14：2495.)。作为包括VEGFR-2抑制的多靶点酪氨酸激酶抑制剂的索拉非尼和苏尼替尼(Sunitinb)已经展开。
与血管生成有关的另一受体酪氨酸激酶是主要在血管内皮上表达的Tie-2。还在造血细胞中发现Tie-2。发现血管生成素Ang1和Ang 2作为Tie-2配体(Davis等，Cell 1996；87：1161.)。结合到Tie-2的细胞外结构域的Ang 1引起Tie-2激酶结构域的自磷酸化，但奇怪的是没有激活MAPK，也没有刺激有丝分裂发生。看起来Ang 2在淋巴管系统中起到关键作用。已经证实，利用显性负的Tie-2受体的Tie-2抑制减少了小鼠的肿瘤血管生成和生长(Lin等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998；95：8829.)。
主要在神经和排泄系统中表达的RET(在转染期间重排的)原癌基因属于受体酪氨酸激酶族。RET的N端细胞外结构域由四个类钙粘素重复、钙结合位点、9个N-糖基化位点和半胱氨酸富集区域构成(Airaksinen等，Nat.Rev.Neurosci.2002；3：383.)。至少12个酪氨酸自磷酸化位点位于RET异形体的细胞质结构域中(Liu，J.Biol.Chem.1996；271：5309.)。例如，在RET9异形体的细胞内激酶结构域中存在16种酪氨酸。结合到RET的细胞外部分的GFL/GFR-α复合体致使RET的激酶结构域自磷酸化和激活(Aiaksinen等，Nat.Rev.Neurosci.2002；3：383.)。GNDF((源自神经胶质的亲神经因子)族配体，即GFL由GDNF、artemin、neurturin和persephin构成。由4个亚型(GFR-α1-4)构成的GNDF族受体即GFR-α表示糖基化磷脂酰肌醇锚定共同受体。已经报道了RET对小鼠的副交感神经和肠神经系统以及肾的发育起到重要作用(Pachnis等，Development 1993；119：1005.)。失去由胚层突变引起的功能的RET与先天性巨结肠疾病相关(Manie等，Trends Genet.2001；17：580.)，先天性巨结肠疾病被定义为末端肠道的先天性无神经节细胞症。相比之下，发现功能RET突变的获得与人类癌(例如，多发性内分泌瘤2A型(MEN2A)、MEN2B和家族性甲状腺髓样癌(FMTC))相关联。具体地说，RET证明是甲状腺癌治疗的有希望的分子靶(Cote和Gagel，N.Engl.J.Med.2003；349：1566.)。
作为致癌融合酪氨酸激酶的Bcr-Abl由位于染色体22上的Bcr(断点簇区域)基因和来自染色体9的Abl(V-abl Abelson鼠科白血病病毒致癌基因同源体)基因的异常移位产生。这种典型的染色体移位被称为Philadelphia染色体(Nowell和Hungerford，J.Natl.Cancer Inst.1960；25：85.)。Bcr-Abl融合蛋白的尺寸由Bcr室的断点来确定。除了与白血病有关的Bcr-Abl的三种异形体(190、210、230kDa)之外，p210Bcr-Abl已经证实足以引起CML(慢性骨髓白血病)。化学型为苯氨嘧啶(PAP)的Gleevec(甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate))在药物研发领域中开创了新纪元，因为Gleevec是用于分子靶向治疗的首选药物。可惜Gleevec近来具有获得性耐药的缺点，主要是由于已经在Abl的激酶结构域中出现的若干种点突变。虽然诸如Nilotinib和Dasatinib的第二代Gleevec已经投入市场，但是，下一代Gleevec明显需要通过抑制包括T315I-Bcr-Abl的所有临床相关的点突变来克服Gleevec耐药性。不幸的是，Nilotinib和Dasatinib对包括被证实是在临床上最严重的点突变的T315I-Bcr-Abl在内的点突变是无活性的。
发明内容
技术问题
因此，本发明的一个目的在于提供抑制诸如RAF、KDR、FMS、Ret、Tie-2和SAPK的蛋白激酶并具有用于癌症治疗的抗增殖活性的吲唑衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的在于提供用于制备新型吲唑衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的进一步的目的在于提供一种含有吲唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的用于预防或治疗增殖性疾病的药物组合物。
技术方案
为了实现以上目的，本发明提供了新型吲唑衍生物、其药学上可接受的盐、用于制备新型吲唑衍生物的方法。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种含有新型吲唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
有益效果
发现本发明的吲唑衍生物对诸如b-raf、KDR、Fms、Tie2、SAPK2a和Ret的蛋白激酶(这些蛋白激酶诱发由异常细胞增殖引起的疾病)具有有效的抑制活性，所述新型吲唑衍生物可以用于预防或治疗由异常细胞增殖引起的疾病。
附图说明
图1提供了根据本发明的新型吲唑化合物的蛋白印迹(western blotting)的图像。
用于实施本发明的最佳方式
本发明提供了由下面的化学式1表示的新型吲唑衍生物和其药学上可接受的盐：
[化学式1]
其中，
R1为HOCH2-或
Figure BPA00001387446400082
R2为氢、羟基、C1-C3烷氧基或R3-(CH2)n-NH-；
R3为氢、二甲胺、吗啉基、苯基、杂芳基、取代有CF3的苯基，或C3-C6环烷基；
A为取代有R4和LR5的5-6元芳基或杂芳基；
R4为氢或C1-C3烷基；
L为-NH-或-C(O)NH-；
R5为氢、-C(O)-R6、-C(O)NH-R6或-S(O)2-R6；
R6是从由苯基、苯甲基、5元或6元杂芳基、萘基和苯并噻吩基组成的组中选择的一种，其中，每一种取代有从由以下取代基组成的组中选择的一个或两个取代基：氢、-CH3、-CF3、-OCH3、-Br、-Cl、-NO2、
Figure BPA00001387446400083
n为0、1或2。
优选地，R6的5元或6元杂芳基为噻吩基、呋喃基、
Figure BPA00001387446400084
唑基、异
Figure BPA00001387446400085
唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基。
更优选地，R6为苯基、(三氟甲基)苯基、4-硝基-3-(三氟甲基)苯基、3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基、4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯基、3，4-二氯苯基、4-氯-3-(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二甲基苯基、4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基、3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基、4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯基、苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、噻吩基、5-溴噻吩基、吡嗪基、呋喃基、2，5-二甲基呋喃基、5-(4-甲氧基苯基)呋喃基、5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)呋喃基、异
Figure BPA00001387446400091
唑基、5-甲基异
Figure BPA00001387446400092
唑基、吡唑基、1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑基、哒嗪基、吡啶基、3-氯吡啶基、噻唑基、4-(2-(吡啶-4-基)噻唑基、萘基、4，7-二甲氧基萘基、苯并[b]噻吩基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基、二氢吡咯基、
Figure BPA00001387446400093
唑基、三唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并噻唑基、苯并噻唑苯基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲唑基、吲哚基、吲哚基、二氢吲哚基或二氢苯并呋喃基。
根据本发明的吲唑衍生物的具体示例如下：
1)6-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
2)6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
3)6-(4-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
4)6-(4-(吡嗪-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
5)6-(4-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
6)6-(4-(2，5-二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
7)6-(4-(5-甲基异
Figure BPA00001387446400094
唑-3-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
8)6-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
9)6-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
10)6-(4-(哒嗪-4-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
11)6-(4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
12)6-(4-(5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
13)6-(4-(3-氯异烟酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
14)6-(4-(噻唑-4-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
15)6-(4-(4，7-二甲氧基-1-萘甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
16)6-(4-(5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
17)6-(4-(2-(吡啶-4-基)噻唑-4-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
18)6-(4-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
19)6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
20)6-(4-(3-(3，4-二氯苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
21)6-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
22)6-(4-(3-(3，5-二(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
23)6-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
24)N-甲基-6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
25)6-(4-(5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酰胺基)苯基)-N-甲基-1H-吲唑-3-酰胺；
26)6-(4-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-甲基-1H-吲唑-3-酰胺；
27)6-(4-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-甲基-1H-吲唑-3-酰胺；
28)6-(4-(3-(3，5-二(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-N-甲基-1H-吲唑-3-酰胺；
29)N-甲基-6-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
30)N-(2-吗啉代乙基)-6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
31)6-(4-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
32)6-(4-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
33)6-(4-(2，5-二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
34)6-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
35)6-(4-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
36)6-(4-(3-(3，4-二氯苯基)脲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
37)N-甲基-6-(4-(哒嗪-4-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
38)5-甲基-N-(4-(3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)苯基)异
Figure BPA00001387446400101
唑-3-酰胺；
39)N-甲基-6-(4-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
40)N-甲基-6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
41)N-(4-(3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)苯基)噻唑-4-酰胺；
42)5-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
43)5-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
44)6-(3-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
45)6-(3-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
46)6-(3-(5-甲基异
Figure BPA00001387446400111
唑-3-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
47)6-(3-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
48)6-(3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
49)6-(3-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
50)N-(2-吗啉代乙基)-6-(3-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
51)6-(3-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
52)6-(3-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
53)6-(5-氨基-2-甲基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
54)6-(3-(3-(2，3-二氯苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
55)6-(3-(3-(3，4-二氯苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
56)6-(3-(3-(2，4-二甲基苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
57)6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
58)6-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
59)6-(3-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
60)6-(3-(3-(2，3-二氯苯基)脲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
61)6-(3-(3-(2，3-二氯苯基)脲基)苯基)-N-乙基-1H-吲唑-3-酰胺；
62)6-(3-(3-(3，4-二氯苯基)脲基)苯基)-N-乙基-1H-吲唑-3-酰胺；
63)6-(3-(3-(2，4-二甲基苯基)脲基)苯基)-N-乙基-1H-吲唑-3-酰胺；
64)6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
65)6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
66)6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-N-环丙基-1H-吲唑-3-酰胺；
67)6-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
68)6-(3-(3-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
69)6-(3-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
70)6-(3-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
71)6-(2-甲基-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
72)5-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
73)N-甲基-6-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
74)6-(2-甲基-5-(3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
75)N-甲基-6-(2-甲基-5-(3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
76)6-(3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
77)6-(3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
78)6-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
79)1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-(羟基甲基)-1H-吲唑-6-基)苯基)脲；
80)6-(5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)噻吩-3-基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；或
81)6-(4-(2，5-二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺盐酸盐。
可以以药学上可接受的盐的形式使用本发明的由化学式1表示的吲唑衍生物。具有药学上可接受的游离酸的酸加成盐是有用的。游离酸可以是无机的或有机的。有用的无机游离酸的示例包括盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸、溴酸。作为有机酸，可以使用乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、丙二酸、苯二甲酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、葡糖酸、酒石酸、水杨酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、恩波酸(embonate)、天冬氨酸或谷氨酸。
另外，本发明的由化学式1表示的吲唑衍生物可以是传统上可生产的其盐、水合物和溶剂合物以及药学上可接受的盐的形式。
可以使用传统的方法来制备根据本发明的加成盐。例如，它们可以如下制备：将化学式1的化合物溶于可与水混溶的有机溶剂诸如丙酮、甲醇、乙醇或1，4-二氧杂环己烷中；加入过量的有机酸或过量的游离碱，以使盐沉淀或结晶。在示例81中描述了游离碱的制备方法。
此外，本发明提供了用于制备新型吲唑衍生物或其药学上可接受的盐的方法。优选地，可以通过在下面的反应式中描述的方法来制备由所述化学式1描述的吲唑衍生物或其药学上可接受的盐，但是这些方法不受这些反应式的限制。特别地，本领域技术人员可以理解，可以使用在本领域中已知的技术通过多种方式来制备由所述化学式1描述的吲唑衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的实施例，如由下面的反应方案1示出的用于制备化学式5的中间体的方法包括：
通过3步反应从化学式2的化合物制备化学式3的化合物(步骤1)；
通过酯化作用从步骤1的化学式3的化合物制备化学式4的化合物(步骤2)；
通过步骤2的化学式4的化合物的官能团的保护制备化学式5的化合物(步骤3)：
[反应方案1]
其中，Boc为叔丁氧羰基。
根据本发明的另一实施例，如由下面的反应方案2示出的用于制备化学式1a的新型吲唑衍生物的方法包括：
通过Suzuki交叉偶联反应从化学式5的化合物和化学式6的化合物制备化学式7的化合物(步骤1)；
通过步骤1的化学式7的化合物的去保护和还原来制备化学式8的化合物(步骤2)；
通过步骤2的化学式8的化合物的取代来制备化学式9的化合物(步骤3)；
通过步骤3的化学式9的化合物的水解来制备化学式10的化合物(步骤4)；
通过步骤4的化学式10的化合物与胺(R3-(CH2)n-NH)的偶联反应(酰胺化)来制备化学式1a的化合物(步骤5)：
[反应方案2]
Figure BPA00001387446400141
其中，R3、R4、R5、A和n如在化学式1中所定义的；化学式1a的化合物属于化学式1的化合物；Pd(dppf)Cl2是1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯。
根据本发明的进一步的实施例，如由下面的反应方案3示出的用于制备化学式1b的新型吲唑衍生物的方法包括：
通过化学式7的化合物的去保护和水解来制备化学式11的化合物(步骤1)；
通过步骤1的化学式11的化合物与胺(R3-(CH2)n-NH)的偶联反应(酰胺化)来制备化学式12的化合物(步骤2)；
通过步骤2的化学式12的化合物的还原来制备化学式13的化合物(步骤3)；
通过步骤3的化学式13的化合物与羧酸的偶联反应来制备化学式1b的化合物(步骤4)：
[反应方案3]
Figure BPA00001387446400151
其中，R3、R4、R5、A和n如在化学式1中所定义，化学式1b的化合物属于化学式1的化合物。
此外，本发明提供了一种含有由化学式1表示的吲唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的用于预防或治疗由异常细胞增殖引起的疾病的药物组合物。
由于对诸如b-raf、KDR、Fms、Tie2、SAPK2a和Ret的蛋白激酶(这些蛋白激酶诱发由异常细胞增殖引起的疾病)具有有效的抑制作用，所以该新型吲唑衍生物可以用于预防或治疗由异常细胞增殖引起的疾病。
由异常细胞增殖引起的疾病选自于由胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑素瘤癌、乳腺癌、结节性硬化病、子宫癌、子宫颈癌、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾细胞癌、骨肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、牛皮癣和纤维腺瘤组成的组。
血癌选自于由白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症组成的组。
淋巴瘤是霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤。
用于本发明的方式
可以通过下面举例阐述的示例获得本发明的更好的理解，但是不应当将下面的示例解释为限制本发明。
示例1：6-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
步骤1：6-溴-1H-吲唑-3-羧酸的制备
Figure BPA00001387446400152
在50℃下将6-溴靛红(10g，22mmol)溶于1N NaOH水溶液(48mL)中的溶液搅拌1小时。将该混合物冷却至0℃。在0℃下以15分钟逐滴加入亚硝酸钠(3g，22mmol)的水(11mL)溶液。在0℃下以15分钟将该混合物加入到水(90mL)和硫酸(4.6mL)的溶液中。将该混合物加入到浓盐酸(40mL)和SnCl2·2H2O(24g，53mmol)的溶液中。在1小时之后，过滤该混合物，并用水进行洗涤。通过空气流来干燥固体，从而得到题述的化合物(8.98g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.76(bs，1H)，7.87(s，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，2.44(s，3H)。
步骤2：6-溴-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
在搅拌状态下，将亚硫酰氯(8mL，104mmol；SOCl2)加入到6-溴-1H-吲唑-3-羧酸(5g，21mmol)的乙醇(160mL)溶液中。将该混合物回流3小时，冷却至室温，并在减压下浓缩。加入乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，通过硫酸镁进行干燥，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，DCM∶MeOH＝9∶1)将剩余物纯化，从而得到6-溴-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(2.8g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ14.04(br s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝1.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：6-溴-1H-吲唑-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯的制备
在搅拌状态下，在0℃下向6-溴-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(1.68g，6.6mmol)的二氯甲烷(44mL)溶液中连续地加入N，N-二甲基氨基吡啶(20mg，0.66mmol)、三乙胺(0.26mL，7.3mmol)和(Boc)2O(0.76mL，1.65mmol)。在1小时后，将混合物加热至室温，保持3小时，并加入二氯甲烷。用水洗涤有机层，通过硫酸镁进行干燥，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，Hex/EA＝4∶1)将剩余物纯化，从而得到6-溴-1H-吲唑-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯(2.2g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J＝1.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤4：6-(4-硝基苯基)-1H-吲唑-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯的制备
Figure BPA00001387446400171
在室温下将6-溴-1H-吲唑-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯(1.3g)、对硝基苯基硼酸(666mg)、Pd(dppf)Cl2(92mg)和碳酸钾(1g)与N，N-二甲基甲酰胺/水(4∶1，20mL)的混合物搅拌24小时。加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用水进行洗涤，通过硫酸镁进行干燥，并在减压下进行浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，只有EA)将剩余物纯化，从而得到6-(4-硝基苯基)-1H-吲唑-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯(1.3g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，8.38(d，J＝8.8Hz，2H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤5：6-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400172
在搅拌状态下，向6-(4-硝基苯基)-1H-吲唑-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯(879mg，2.14mmol)的乙醇(40mL)溶液中加入SnCl2(2.4g，10.7mmol)，并在80℃下将该混合物搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层萃取三次，并通过硫酸钠干燥汇集的有机层，并且在减压下浓缩。将剩余物在乙酸乙酯和己烷中磨碎，从而得到6-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(442mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.80(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.53(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例2：6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400181
在搅拌状态下，向6-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(40mg)、3-三氟甲基-苯甲酸(35.2mg)、三乙胺(40μL)和HOBt(25mg)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入EDCI(40.6mg)。在70℃下将该混合物搅拌12小时。将该混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯和水。用乙酸乙酯将该混合物萃取三次。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤汇集的有机层，通过硫酸钠进行干燥，并在减压下进行浓缩。通过乙酸乙酯/己烷磨碎剩余物，从而得到6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(46.6mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，10.62(s，1H)，8.34(s，1H)，8.30(d，J＝8Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.81(t，J＝7.2Hz，1H)，7.80(d，8.8Hz，2H)，7.65(br d，J＝8.8Hz，1H)，4.41(q，J＝6.8Hz，2H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H)。
示例3：6-(4-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400182
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(br s，1H)，10.42(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝4Hz，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例4：6-(4-(吡嗪-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400191
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(br s，1H)，10.91(s，1H)，9.33(s，1H)，8.95(s，1H)，8.84(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例5：6-(4-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400192
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，10.73(s，1H)，8.41(s，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝6.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.48(m，2H)，4.42(q，J＝8.8Hz，2H)，1.40(t，J＝8.8Hz，3H)。
示例6：6-(4-(2，5-二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制 备
Figure BPA00001387446400201
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.01(br s，1H)，9.72(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H)6.69(s，1H)，4.41(q，J＝6.8Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.28(s，3H)，1.39(t，J＝6.8Hz，3H)。
Figure BPA00001387446400202
Figure BPA00001387446400203
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.96(br s，1H)，10.79(s，1H)，8.12(d，J＝11.2Hz，1H)，7.93(d，J＝11.6Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.77(d，J＝11.6Hz，2H)，7.65(d，J＝11.2Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.41(q，J＝9.6Hz，2H)，1.39(t，J＝9.6Hz，3H)。
示例8：6-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-酰胺基)苯 基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400211
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.88(br s，1H)，10.65(s，1H)，8.29(s，1H)，8.12(d，J＝10.8Hz，1H)，8.03(d，J＝11.2Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.78(d，J＝11.2Hz，2H)，7.65(d，J＝9.6Hz，1H)，7.47(d，J＝11.6Hz，2H)，7.13(d，J＝12Hz，2H)，4.41(q，J＝9.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.40(t，J＝9.6Hz，3H)。
示例9：6-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯 的制备
Figure BPA00001387446400212
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，10.81(s，1H)，8.53(s，1H)，8.51(d，J＝8.4Hz，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，4.41(q，J＝6.9Hz，2H)，1.39(t，J＝6.9)。
示例10：6-(4-(哒嗪-4-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400213
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.94(br s，1H)，10.92(br s，1H)，9.68(s，1H)，9.51(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.16(d，J＝7.2Hz，1H)，8.13(d，J＝11.6Hz，1H)，7.92(d，J＝11.6Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.82(d，J＝11.6Hz，2H)，7.66(dd，J＝2，11.6Hz，1H)，4.41(q，J＝9.2Hz，2H)，1.40(t，J＝9.2Hz，3H)。
示例11：6-(4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯 的制备
Figure BPA00001387446400221
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.95(br s，1H)，10.24(br s，1H)，8.10(d，J＝11.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.72(br s，4H)，7.61(dd，J＝1.6，11.6Hz，1H)，6.96(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(d，J＝11.2Hz，1H)，6.86(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)，4.41(q，J＝9.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.72(s，3H)，3.60(s，2H)，1.39(t，J＝9.6Hz，3H)。
示例12：6-(4-(5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙 酯的制备
Figure BPA00001387446400222
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(br s，1H)，10.26(s，1H)，8.12(d，J＝11.6Hz，1H)，7.92(d，J＝12Hz，4H)，7.86(s，1H)，7.80(d，J＝12Hz，2H)，7.67(d，J＝11.6Hz，1H)，7.42(d，J＝4.8Hz，1H)，7.07(d，J＝12.8Hz，2H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，4.41(q，J＝9.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，1.40(t，J＝9.2Hz，3H)。
示例13：6-(4-(3-氯异烟酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400231
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，10.85(s，1H)，8.81(s，1H)，8.69(d，J＝6.4Hz，1H)，8.13(d，J＝11.6hz，1H)，7.82(m，5H)，7.70(d，J＝6.4Hz，1H)，7.65(d，J＝10Hz，1H)，4.41(q，J＝9.6Hz，2H)，1.40(t，J＝9.6Hz，3H)。
示例14：6-(4-(噻唑-4-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400232
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(br s，1H)，10.51(s，1H)，9.29(d，J＝2.4Hz，1H)，8.54(d，J＝2.8Hz，1H)，8.12(d，J＝11.2Hz，1H)，8.01(d，J＝11.6hz，2H)，7.85(s，1H)，7.77(d，J＝11.6Hz，2H)，7.65(dd，J＝1.6，11.2Hz，1H)，4.41(q，J＝9.6Hz，2H)，1.39(t，J＝9.2Hz，3H)。
示例15：6-(4-(4，7-二甲氧基-1-萘甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的 制备
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(t，3H)，3.82(s，3H)，4.03(s，3H)，4.42(q，2H)，6.94(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.79(m，4H)，7.85(s，1H)，7.94(dd，2H)，8.14(m，2H)，10.53(s，1H)。
示例16：6-(4-(5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑 -3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400242
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(t，3H)，4.42(q，2H)，7.51(m，2H)，7.65(dd，1H)，7.80(dd，3H)，7.86(dd，2H)，7.91(dd，2H)，8.12(dd，1H)，8.49(s，1H)，10.52(s，1H)。
示例17：6-(4-(2-(吡啶-4-基)噻唑-4-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的 制备
Figure BPA00001387446400251
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(t，3H)，4.42(q，2H)，7.66(dd，1H)，7.83(d，2H)，7.92(s，1H)，8.03(dd，2H)，8.13(m，3H)，8.67(s，1H)，8.79(dd，2H)，10.45(s，1H)。
示例18：6-(4-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯 基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400252
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.96(br s，1H)，10.65(s，1H)，8.48(s，1H)，8.42(s，1H)，8.26(s，1H)，8.20(s，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例19：6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H- 吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400261
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，1H)，10.43(s，1H)，8.27(s，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(d，J＝9.2Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，2.31(m，4H)，2.18(s，3H)，1.97(m，2H)，1.75(m，2H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H)。
示例20：6-(4-(3-(3，4-二氯苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400262
在室温下将6-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(40mg)和3，4-二氯苯基异氰酸酯与四氢呋喃(3mL；THF)的混合物搅拌24小时。加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取水层，并通过硫酸镁干燥汇集的有机层，并且在减压下浓缩。通过THF/己烷将剩余物磨碎，从而得到6-(4-(3-(3，4-二氯苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(17.4mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39(t，3H)，4.40(q，2H)，7.59(m，4H)，7.71(m，2H)，7.81(s，1H)，8.12(m，3H)，9.51(s，1H)，9.21(s，1H)，13.95(s，1H)。
示例21：6-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯 的制备
Figure BPA00001387446400271
通过重复在示例20中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(br s，1H)，9.65(br s，1H)，9.42(brs，1H)，8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66(br s，1H)，7.62(br d，J＝8.8Hz，4H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例22：6-(4-(3-(3，5-二(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯 的制备
通过重复在示例20中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39(t，3H)，4.40(q，2H)，7.34(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.61(m，3H)，7.70(dd，2H)，7.80(s，1H)，7.90(d，1H)，8.09(d，1H)，9.13(br，2H)，13.94(s，1H)。
示例23：6-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制 备
Figure BPA00001387446400273
通过重复在示例20中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39(t，3H)，4.39(q，2H)，7.33(d，1H)，7.62(m，5H)，7.70(d，2H)，7.81(s，1H)，8.04(s，1H)，8.12(d，1H)，9.00(s，1H)，9.14(s，1H)，13.96(s，1H)。
示例24：N-甲基-6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺的 制备
步骤1：6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸的制备
Figure BPA00001387446400281
在搅拌状态下，向6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(12mg，25μmol)的THF/水/甲醇(10/1/1，2.5mL)溶液加入1N氢氧化钠水溶液(1.3mL)。将该混合物在70℃下搅拌12小时，并冷却至室温。用1N盐酸水溶液将溶液的pH调节至4-5。用乙酸乙酯萃取水溶液，并用水洗涤汇集的有机层，通过硫酸镁进行干燥，并且在减压下进行浓缩，从而得到不需纯化就用于下一个步骤的6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸(13.5mg)。
步骤2：N-甲基-6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺的 制备
Figure BPA00001387446400282
在搅拌状态下，向6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸(26mg，61μmol)、盐酸甲胺(6.2mg，92μmol)、HOBt(12mg，92μmol)和三乙胺(43μL，0.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)溶液中加入EDCI(18mg，92μmol)。在70℃下将该混合物搅拌12小时之后，将该混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取水层，并通过硫酸镁干燥汇集的有机层，并且在减压下进行浓缩。在乙酸乙酯/己烷中磨碎剩余物，从而得到N-甲基-6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺(20mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.62(br s，1H)，10.61(s，1H)，8.37(q，J＝4.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.30(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(m，4H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)。
示例25：6-(4-(5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酰胺基)苯基)-N-甲基-1H-吲唑-3- 酰胺的制备
Figure BPA00001387446400291
通过重复在示例24中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.62(br s，1H)，10.26(s，1H)，8.39(q，J＝6Hz，1H)，8.22(d，J＝11.2Hz，1H)，7.93(d，J＝12Hz，2H)，7.91(d，J＝11.6Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.79(d，J＝11.6Hz，2H)，7.59(d，J＝11.6Hz，1H)，7.42(d，J＝4.8Hz，1H)，7.07(d，J＝12Hz，2H)，7.05(d，J＝5.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.83(d，J＝6.4Hz，3H)。
示例26：6-(4-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-甲基-1H-吲唑-3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400292
通过重复在示例24中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(brs，1H)，10.42(s，1H)，8.38(q，J＝4.5Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝3.9Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝4.2Hz，1H)，2.82(d，J＝4.5Hz，3H)。
示例27：6-(4-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-甲基-1H-吲唑-3-酰胺的制 备
Figure BPA00001387446400301
通过重复在示例24中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.62(br s，1H)，10.67(s，1H)，8.41(s，1H)，8.38(m，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07-8.00(m，3H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54-7.44(m，2H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)。
示例28：6-(4-(3-(3，5-二(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-N-甲基-1H-吲唑-3- 酰胺的制备
Figure BPA00001387446400302
通过重复在示例24中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.81(d，3H)，7.36(dd，1H )，7.52(m，3H)，7.58(m，2H)，7.68(dd，2H)，7.74(s，1H)，7.90(d，1H)，8.18(d，1H)，8.35(q，1H)，9.20(s，1H)，9.30(s，1H)，13.94(s，1H)1H)，8.09(d，1H)，9.13(宽，2H)，13.94(s，1H)。
示例29：N-甲基-6-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺 的制备
Figure BPA00001387446400311
通过重复在示例24中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.83(d，3H)，7.30(q，1H)，7.52(m，2H)，7.60(m，3H)，7.69(dd，2H)，7.74(s，1H)，8.04(s，1H)，8.19(d，1H)8.35(q，1H)，9.12(s，1H)，9.27(s，1H)，13.56(s，1H)。
示例30：N-(2-吗啉代乙基)-6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲 唑-3-酰胺的制备
步骤1：6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸的制备
Figure BPA00001387446400312
通过重复在示例24中的步骤1中描述的过程来制备题述化合物。
步骤2：N-(2-吗啉代乙基)-6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑 -3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400321
在搅拌状态下，向6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸(6mg，14μmol)、吗啉代乙胺(3μL，17μmol)、HOBt(3mg，17μmol)和三乙胺(4μL，28μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)溶液中加入EDCI(4mg，21μmol)。在70℃下将该混合物搅拌12小时，将该混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取水层，并通过硫酸镁干燥汇集的有机层，并且在减压下进行浓缩。在乙酸乙酯/己烷中将剩余物磨碎，从而得到N-(2-吗啉代乙基)-6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺(4mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(br s，1H)，10.60(s，1H)，8.32(s，1H)，8.30(d，J＝7.6Hz，1H)，8.26(t，J＝8Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(m，4H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，3.60-3.57(m，4H)，3.37-3.33(m，2H)，2.47(m，6H)。
示例31：6-(4-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3- 酰胺的制备
Figure BPA00001387446400322
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，1H)，10.41(s，1H)，8.25(t，J＝5.6Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝4Hz，1H)，3.60-3.57(m，4H)，3.37-3.33(m，2H)，2.47(m，6H)。
示例32：6-(4-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3- 酰胺的制备
Figure BPA00001387446400331
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，1H)，10.66(s，1H)，8.41(s，1H)，8.26(t，J＝5.6Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(br d，J＝8.8Hz，2H)，8.03(br d，J＝7.2Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，3.59(br t，J＝4.4Hz，4H)，3.47-3.42(m，2H)，2.46-2.44(m，6H)。
示例33：6-(4-(2，5-二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲 唑-3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400332
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.61(br s，1H)，9.72(s，1H)，8.26(t，J＝6Hz，1H)，8.21(d，J＝6.3Hz，1H)，7.86(d，J＝6.3Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.73(d，J＝6.3Hz，2H)，7.56(d，J＝6.3Hz，1H)，6.69(s，1H)，3.58(m，4H)，3.45(m，2H)，2.52(s，3H)，2.45(m，6H)，2.28(s，3H)。
示例34：6-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-酰胺基)苯 基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400341
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.67(br s，1H)，10.65(s，1H)，8.29(s，1H)，8.27(t，J＝5.7Hz，1H)，8.22(d，J＝9Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.59(m，4H)，3.44(m，2H)，2.49(m，6H)。
示例35：6-(4-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑 -3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400342
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.94(br s，1H)，10.78(s，1H)，10.43(s，1H)，8.45(s，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(br d，J＝8Hz，1H)，7.91(d，J＝4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(t，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(d，J＝4Hz，1H)。
示例36：6-(4-(3-(3，4-二氯苯基)脲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3- 酰胺的制备
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.47(m，6H)，3.37-3.33(m，2H)，3.60-3.57(m，4H)，7.48(dd，1H)，7.67(m，5H)，7.75(s，1H)，8.18(m，3H)，8.24(m，1H)，9.63(s，1H)，10.00(s，1H)，13.59(s，1H)。
示例37：N-甲基-6-(4-(哒嗪-4-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺的制备
步骤1：6-(4-硝基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸的制备
Figure BPA00001387446400352
在搅拌状态下，向6-(4-硝基苯基)-1H-吲唑-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯(200mg，0.49mmol)的THF/水/甲醇(10/1/1，44mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(24mL)。在70℃下将该混合物搅拌12小时，并冷却至室温。用1N盐酸水溶液将溶液的pH调节至4-5。用乙酸乙酯萃取水溶液，并用水洗涤汇集的有机层，通过硫酸镁进行干燥，并在减压下进行浓缩，从而得到无需纯化就用于下一个步骤中的6-(4-硝基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸(127mg)。
步骤2：N-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-吲唑-3-酰胺的制备
在搅拌状态下，向6-(4-硝基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸(140mg，0.5mmol)、盐酸甲胺(45mg，0.6mmol)、HOBt(80mg，0.6mmol)和三乙胺(0.3mL，2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入EDCI(142mg，0.7mmol)。在70℃下将该混合物搅拌12小时之后，将该混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取水层，并通过硫酸镁干燥汇集的有机层，并且在减压下浓缩，从而得到N-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-吲唑-3-酰胺(70mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，8.41(q，J＝4.8Hz，1H)，8.34(d，J＝8.8Hz，2H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(s，1H)，7.65(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)。
步骤3：6-(4-氨基苯基)-N-甲基-1H-吲唑-3-酰胺的制备
在搅拌状态下，向N-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-吲唑-3-酰胺(154mg，0.52mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入SnCl2(588mg，2.6mmol)，并在80℃下将该混合物搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层萃取三次，并通过硫酸钠将汇集的有机层干燥，并且在减压下进行浓缩。在乙酸乙酯和己烷中磨碎剩余物，从而得到6-(4-氨基苯基)-N-甲基-1H-吲唑-3-酰胺(130mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，8.31(q，J＝4.8Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.66(d，J＝8Hz，2H)，2.81(d，J＝4Hz，3H)。
步骤4：N-甲基-6-(4-(哒嗪-4-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400362
在搅拌状态下，向6-(4-氨基苯基)-N-甲基-1H-吲唑-3-酰胺(15mg，56μmol)、哒嗪-4-羧酸(9mg，73μmol)、三乙胺(24μL，169μmol)和HOBt(10mg，73μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)溶液中加入EDCI(16mg，85μmol)。在70℃下将该混合物搅拌12小时。将该混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯和水。用乙酸乙酯将该混合物萃取三次。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤汇集的有机层，通过硫酸钠进行干燥，并在减压下进行浓缩。通过乙酸乙酯/己烷磨碎剩余物，从而得到N-甲基-6-(4-(哒嗪-4-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺(12mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(br s，1H)，10.84(br s，1H)，9.68(s，1H)，9.51(d，J＝4Hz，1H)，8.38(q，J＝4.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.4，5.2Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.58(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)。
Figure BPA00001387446400371
酰胺的制备
通过重复在示例37中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.59(br s，1H)，10.78(s，1H)，8.37(q，J＝4.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(s，1H)，2.82(d，J＝4.4Hz，3H)，2.51(s，3H)
示例39：N-甲基-6-(4-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基) 苯基)-1H-吲唑-3-酰胺的制备
通过重复在示例38中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.58(br s，1H)，10.64(s，1H)，8.48(s，1H)，8.42(s，1H)，8.37(q，J＝4.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.74(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)，2.20(s，3H)。
示例40：N-甲基-6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基) 苯基)-1H-吲唑-3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400382
通过重复在示例37中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，10.42(s，1H)，8.27(s，1H)，8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(d，J＝8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(d，J＝9.2Hz，1H)，4.79(m，1H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)，2.31(m，4H)，2.21(s，3H)，1.98(m，2H)，1.75(m，2H)。
示例41：N-(4-(3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)苯基)噻唑-4-酰胺的制 备
Figure BPA00001387446400391
通过重复在示例37中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(br s，1H)，10.50(s，1H)，9.29(d，J＝2Hz，1H)，8.53(d，J＝1.6Hz，1H)，8.38(q，J＝4.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)。
示例42：5-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯的制备
Figure BPA00001387446400392
通过重复在示例1中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.88(s，1H)，8.11(s，1H)，7.65(s，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，5.23(s，2H)，3.93(s，3H)。
示例43：5-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯 的制备
Figure BPA00001387446400393
通过重复在示例20中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，9.26(s，1H)，9.08(s，1H)，8.45(d，J＝8Hz，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(m，3H)，4.05(s，3H)。
示例44：6-(3-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400401
通过重复在示例1中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.80(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.53(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例45：6-(3-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制 备
Figure BPA00001387446400402
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.60(s，1H)，8.34(s，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.86-7.79(m，3H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(m，2H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
Figure BPA00001387446400403
Figure BPA00001387446400411
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.02(s，1H)，10.76(s，1H)，8.21(s，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(m，3H)，6.69(s，1H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例47：6-(3-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400412
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.03(s，1H)，10.66(s，1H)，8.41(s，1H)，8.20(s，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(d，J＝6.8Hz，1H)，8.03(d，J＝6.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.83(m，1H)，7.64(d，J＝9.6Hz，1H)，7.50(m，4H)，4.42(q，J＝6.8Hz，2H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H)。
示例48：6-(3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯 的制备
Figure BPA00001387446400413
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，10.25(s，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.78(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝5.2Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.89(t，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.72(s，3H)，3.59(s，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例49：6-(3-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400421
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，1H)，10.42(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.91(d，J＝4.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.76(br d，J＝4.8Hz，1H)，7.62(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.40(d，J＝4Hz，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例50：N-(2-吗啉代乙基)-6-(3-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲 唑-3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400422
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，10.48(s，1H)，8.29-8.24(m，2H)，8.15(s，1H)，7.84(br d，J＝7.2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.69(s，1H )，7.57-7.52(m，2H)，7.41(s，1H)，3.78(m，4H)，3.58(m，4H)，3.44(m，2H)，3.32(m，4H)，2.43(m，6H)。
示例51：6-(3-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯的制备
Figure BPA00001387446400431
通过重复在示例1中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.95(s，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.53(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，7.13(t，J＝8Hz，1H)，6.91(br s，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(br d，J＝7.2Hz，1H)，5.22(br s，2H)，3.93(s，3H)。
示例52：6-(3-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸 甲酯的制备
Figure BPA00001387446400432
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.05(br s，1H)，10.50(s，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.85(br s，2H)，7.76(s，1H)，7.69(s，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.41(s，1H)，3.94(s，3H)，3.77(m，4H)，3.31(m，4H)。
示例53：6-(5-氨基-2-甲基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400433
通过重复在示例1中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.89(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，6.51(d，J＝8Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.96(br s，1H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例54：6-(3-(3-(2，3-二氯苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400441
通过重复在示例20中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，9.67(s，1H)，8.54(s，1H)，8.19(dd，J＝1.6，8Hz，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.82(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.29(m，5H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例55：6-(3-(3-(3，4-二氯苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
通过重复在示例20中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，9.14(s，1H)，9.03(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(m，4H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例56：6-(3-(3-(2，4-二甲基苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯的制备
通过重复在示例20中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.04(br s，1H)，9.13(s，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，2H)，7.81(s，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.40(t，J＝8Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.23(s，3H)，2.21(s，3H)。
示例57：6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-1H-吲唑-3- 羧酸乙酯的制备
通过重复在示例20中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.95(s，1H)，9.17(s，1H)，8.86(s，1H)，8.11(d，J＝8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.54(s，1H)，7.46(d，J＝2Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例58：6-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙 基)-1H-吲唑-3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400453
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，1H)，8.25-8.22(m，2H)，8.16(s，1H)，7.96(s，1H)，7.75(s，1H)，7.70(d，J＝11.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，3.58(m，4H)，3.36(m，2H)，2.40(m，6H)。
示例59：6-(3-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙 基)-1H-吲唑-3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400461
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，10.48(s，1H)，8.29-8.24(m，2H)，8.15(s，1H)，7.84(br d，J＝7.2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.56(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，3.78(m，4H)，3.58(m，4H)，3.44(m，2H)，3.33(m，4H)，2.43(m，6H)。
示例60：6-(3-(3-(2，3-二氯苯基)脲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3- 酰胺的制备
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，9.66(s，1H)，8.54(s，1H)，8.19(dd，J＝1.6，8Hz，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.82(s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.30(m，5H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例61：6-(3-(3-(2，3-二氯苯基)脲基)苯基)-N-乙基-1H-吲唑-3-酰胺的制 备
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，1H)，9.65(s，1H)，8.53(s，1H)，8.43(br s，1H)，8.23(m，2H)，7.93(s，1H)，7.76(s，1H)，7.53-7.28(m，5H)，6.86(s，1H)，3.60(br s，2H)，1.13(br s，3H)。
示例62：6-(3-(3-(3，4-二氯苯基)脲基)苯基)-N-乙基-1H-吲唑-3-酰胺的制 备
Figure BPA00001387446400472
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H)，9.25(br s，1H)，9.13(br s，1H)，8.43(br t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝9.2Hz，1H)，7.93(br d，J＝7.2Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.52(br d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(m，4H)，3.31(q，J＝7.2Hz，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例63：6-(3-(3-(2，4-二甲基苯基)脲基)苯基)-N-乙基-1H-吲唑-3-酰胺的 制备
Figure BPA00001387446400481
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.72(br s，1H)，9.15(s，1H)，8.42(t，J＝6Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(br s，1H)，7.92(s，1H)，7.74(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.29(br s，1H)，6.96(s，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，3.33(br q，J＝7.2Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.21(s，3H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例64：6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-N-(2-吗啉代 乙基)-1H-吲唑-3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400482
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.57(s，1H)，9.16(s，1H)，8.85(s，1H)，8.27(br t，J＝5.6Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝2.8Hz，1H)，7.62(d，J＝2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.49(s，1H)，7.45(d，J＝3Hz，1H)，7.35(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，3.58(br t，J＝4.4Hz，4H)，3.45(m，2H)，2.46(m，6H)，2.18(s，3H)。
示例65：6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-N-(2-(二甲基 氨基)乙基)-1H-吲唑-3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400491
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.58(s，1H)，9.25(s，1H)，8.93(s，1H)，8.18(m，2H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.49(s，1H)，7.45(d，J＝2.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝9.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，3.41(q，J＝6.8Hz，2H)，2.44(t，J＝6.8Hz，2H)，2.20(s，6H)，2.18(s，3H)。
示例66：6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-N-环丙基 -1H-吲唑-3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400492
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.57(s，1H)，9.18(s，1H)，8.86(s，1H)，8.44(d，J＝4.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.61(m，2H)，7.47(s，1H)，7.44(s，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝9.6Hz，1H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)，3.32(m，1H)，2.18(s，3H)，1.23(m，1H)，0.64(m，3H)。
示例67：6-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙 基)-1H-吲唑-3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400501
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.70(s，1H)，10.48(s，1H)，8.30(s，1H)，8.26(d，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(t，J＝8Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.52(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，3.59(br s，4J)，2.44(m，2.23(s，3H)。
示例68：6-(3-(3-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯 的制备
Figure BPA00001387446400502
在搅拌状态下，在室温下向6-(3-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(10mg)的吡啶(1mL)溶液中加入3-三氟甲基苯磺酰氯(6.3μL)。3小时后，通过蒸发去除吡啶。加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯将水层萃取三次。通过硫酸镁将汇集的有机层进行干燥，并在减压下进行浓缩。在乙酸乙酯/己烷中将磨碎剩余物，从而得到6-(3-(3-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(8.6mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.11(s，1H)，10.64(s，1H)，8.08(m，4H)，7.83(t，J＝8Hz，1H)，7.43(m，4H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例69：6-(3-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯 基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
在搅拌状态下，在室温下向4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(30.6mg)的1，4-二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(21.6mg)。在60℃下保持1小时之后，将该混合物冷却至室温，并加入6-(3-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(30mg)。在90℃下将该混合物搅拌12小时。加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯将水层萃取三次。通过硫酸镁将汇集的有机层进行干燥，并在减压下进行浓缩。在乙酸乙酯/己烷中磨碎剩余物，从而得到6-(3-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(16.2mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，9.09(s，1H)，8.93(s，1H)，8.15(8.4Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.93(s，1H)，7.81(s，1H)，7.62(m，3H)，7.43(br d，J＝4.4Hz，2H)，7.28(m，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，3.54(s，2H)，2.49(m，10H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例70：6-(3-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H- 吲唑-3-羧酸甲酯的制备
Figure BPA00001387446400512
通过重复在示例69中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，1H)，9.32(br s，1H)，9.21(br s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.81(s，1H)，7.59(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.23(m，4H)，6.86(s，1H)，3.94(s，3H)，3.61(br s，4H)，2.81(br s，4H)，2.21(s，3H)。
示例71：6-(2-甲基-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯 基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400521
通过重复在示例69中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.95(s，1H)，8.93(s，1H)，8.74(s，1H)，8.11(m，1H )，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(dd，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝9.2Hz，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，2.80(m，4H)，2.44(m，4H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例72：5-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙 基)-1H-吲唑-3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400522
通过重复在示例30中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H)，9.20(s，1H)，8.98(s，1H)，8.36(s，1H)，8.27(br t，J＝6Hz，1H)，8.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72-7.52(m，8H)，3.58(br t，J＝4.4Hz，4H)，3.44(m，2H)，2.44(m，6H)，1.98(s，3H)。
示例73：N-甲基-6-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲 酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400531
通过重复在示例24中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.92(s，1H)，10.54(s，1H)，8.46(s，1H)，8.39(m，2H)，8.23(s，1H)，8.20(s，1H)，8.17(s，1H)，7.78(d，J＝9.3Hz，1H)，7.71(br s，2H)，7.51(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，2.83(d，J＝4.5Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.18(s，3H)。
示例74：6-(2-甲基-5-(3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基) 苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400532
通过重复在示例69中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.94(s，1H)，9.17(s，1H)，8.98(s，1H)，8.18(s，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(br s，2H)，7.55(s，2H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.36(dd，J＝2，8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.16(s，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例75：N-甲基-6-(2-甲基-5-(3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基) 苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400541
通过重复在示例24中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.57(s，1H)，9.21(s，1H)，9.01(s，1H)，8.38(m，1H)，8.20(m，2H)，7.84(s，2H)，7.55(s，1H)，7.48(m，3H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(m，2H)，6.86(s，1H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，2.18(s，3H)，2.16(s，3H)。
示例76：6-(3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H- 吲唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BPA00001387446400542
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.15(m，2H)，7.85(br s，2H)，7.74(s，1H)，7.63(m，2H)，7.51(m，2H)，7.36(s，1H)，3.68(m，1H)，1.98(m，4H)，1.41(m，4H)。
示例77：6-(3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-N-(2- 吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺的制备
Figure BPA00001387446400551
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，10.45(s，1H)，8.27(m，2H)，8.15(s，1H)，7.83(d，J＝7.2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.74(s，1H)，7.60-7.49(m，4H)，7.36(s，1H)，3.71(m，4H)，3.67(m，1H)，3.45(m，2H)，2.44(m，6H)，1.83(m，4H)，1.47(m，4H)。
示例78：6-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H- 吲唑-3-羧酸甲酯的制备
Figure BPA00001387446400552
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，10.43(s，1H)，8.28(m，2H)，8.16(br s，2H)，7.84(br s，2H)，7.63(m，1H)，7.47(m，3H)，4.79(m，1H)，3.95(s，3H)，2.31(m，4H)，2.17(s，3H)，1.94(m，4H)。
示例79：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-(羟基甲基)-1H-吲唑-6-基)苯 基)脲的制备
Figure BPA00001387446400561
在搅拌状态下，在室温下向6-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(73.7mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢硼化锂(0.44mL；LiBH4)，然后在70℃下将该混合物搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层，并通过硫酸镁干燥汇集的有机层，并且在减压下进行浓缩。通过快速柱色谱将剩余物纯化，从而得到1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-(羟基甲基)-1H-吲唑-6-基)苯基)脲(32.1mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，9.32(s，1H)，9.09(s，1H)，8.12(s，1H)，7.92(m，2H)，7.69-7.61(m，3H)，7.41-7.36(m，4H)，5.26(t，J＝6Hz，1H)，4.79(d，J＝6Hz，2H)
示例80：6-(5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)噻吩-3-基)-1H-吲唑-3-羧酸 乙酯的制备
Figure BPA00001387446400562
通过重复在示例2中描述的过程来制备题述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.60(s，1H)，8.36(m，1H)，8.20(s，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，7.94(s，2H)，7.85(s，1H)，7.65(t，J＝8Hz，1H)，7.49(d，J＝5.6Hz，1H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
示例81：6-(4-(2，5-二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲 唑-3-酰胺盐酸盐的制备
Figure BPA00001387446400571
在搅拌状态下，在室温下向6-(4-(2，5-二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺(38mg，78μmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入4N盐酸的二氧杂环己烷(20μL)溶液。在30分钟后，将得到的固体进行过滤并干燥，从而得到6-(4-(2，5-二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺盐酸盐(35mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，10.26(br s，1H)，9.74(s，1H)，8.77(t，J＝5.6Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(s，1H)，3.98(br d，J＝8.0Hz，2H)，3.73(m，4H)，3.59(m，2H)，3.15(m，4H)，2.52(s，3H)，2.27(s，3H)。
实验示例1：B-Raf激酶酶化验
<1-1>MAP激酶2/Erk2由B-raf激活
将10μL氯化镁/ATP溶液(500μM ATP，75mM氯化镁)种植在艾芬道夫(eppendorf)管中。将2.5μL B-Raf-V600E种植在艾芬道失管中(最终浓度1ng)，并用1.6μL灭活的MEK1(最终浓度0.4μg)进行处理。用4μL灭活的MAP激酶2/Erk2(最终浓度1.0μg)处理该混合物。并且使用溶于有序稀释的二甲亚砜中的1μL样品溶液(10mM)处理该混合物。然后，向其中加入化验稀释缓冲液I(ADBII)(最终体积38μL)，从而使最终体积为38μL，并使其在30℃下反应30分钟。使用5μL的所得溶液用于下面的实验。
<1-2>髓磷脂碱性蛋白(MBP)的磷酸化
使用10μL化验稀释缓冲液来处理5μL上述得到的溶液，然后使用10μL髓磷脂碱性蛋白(MBP，2mg/mL)进行处理。在30℃下使用经过稀释的10μL稀释的(1/10)[γ32P]ATP(100μCi/管)将该混合物溶液处理10分钟。将25μL该混合物溶液沾到P81纸上，并在闪烁管中使用0.75％磷酸将纸洗涤10分钟4次，并使用丙酮洗涤5分钟1次。在闪烁管中加入5mL闪烁液(scintillationcocktail solution)之后，通过闪烁计数器来分析信号。
示例的所述化合物具有B-Raf-V600E激酶的抑制活性，并且IC50的范围为0.035-20μM。在下面的表1中示出了关于B-Raf-V600E激酶的代表性示例的激酶活性。
表1
Figure BPA00001387446400581
另外，如上所述，我们使用激酶活性谱型服务(profiling service)(Millipore UK Ltd Gemini Crescent，Dundee Technology Park，Dundee DD21SW，UK)来测试示例的代表性化合物的激酶活性。在下面的表2中示出了结果。
表2
Figure BPA00001387446400582
实验示例2：对A375P细胞系(恶性黑素瘤)的抗增殖活性
从美国标准菌种收藏中心(American Type Culture Collection(ATCC，Rockville，MD，US))购得A375P细胞，并在37℃的具有5％CO2的潮湿环境中保持在补充有10％FBS(Welgene)和1％青霉素/链霉素(Welgene)的DMEM介质(Welgene，Daegu，Korea)中。从具有0.05％胰岛素-0.02％EDTA的培养基取出A375P细胞，并以5×103细胞/孔的密度涂在96孔板中，然后在各种浓度的试验化合物(三倍系列稀释，12点)的处理之前，在具有5％CO2的潮湿环境中在37℃培育24小时。通过常规的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑(MTT)还原化验来估测A357P细胞生存能力。根据制造商的用法说明，使用Cell Titer 96(Promega)来实施MTT化验。
1天后，向其中加入示例的0.5μL代表性化合物。通过10mM储备液在DMSO中的三倍系列稀释(12点)(最终浓度DMSO 0.5％)来准备示例的代表性化合物。然后，在每个孔中加入15μL染料。2小时后，将100μL停止液加入到每个孔中。24小时后，测量吸光度。使用EnVision2103(PerkinElmer；Boston，MA，US)记录590nm下的吸光度。使用GraphPad Prism 4.0软件计算IC50值。
本发明中的化合物对A375P(即，b-raf-V600E突变种被过表达的人黑素瘤细胞系)显示出1nM至10μM的范围内的GI50值。
在下面的表3中示出了代表性示例对A375P的抗增殖活性。
表3
Figure BPA00001387446400591
Figure BPA00001387446400601
实验示例3：蛋白印迹
使用本发明的示例64的化合物执行蛋白印迹。
通过使用含有磷酸酶抑制剂(磷酸酶抑制剂混合液(Phosphatase inhibitorcocktail)I&II)和蛋白酶抑制剂(Complete，Mini，不含EDTA；Roche AppliedScience)的RIPA缓冲液(50mM tris pH 7.4，150mM NaCl，1mM EDTA，1％NP-40，0.25％脱氧胆酸钠)来裂解A375P细胞系，并以13000rpm离心分离10分钟。总蛋白使用Bio-Rad剂(bio-rad#500-0006)进行染色，并通过与BSA(阳性对照)进行比较来量化。通过使用30％丙烯酰胺、1.5M Tris(pH8.8)、10％SDS溶液、10％PAS溶液和TEMED来制备12％凝胶。在凝胶的每一个泳道负载100μg蛋白之后，通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE，250mM Tris碱，2.5M甘氨酸，0.1％SDS，140V，电泳2小时)分离蛋白，并在200mA下以2小时转移至硝化纤维过滤器。使所得物在4℃下与抗体[兔抗-Map激酶(Zymed#61-7400)和磷-p44/42 MAP激酶(Thr202/Tyr204)(细胞信号传导#9101)]发生弱反应达1天。此外，使用含有0.05％吐温20的TBST缓冲液将其洗涤4次，每次5分钟。使所得物在室温下与二抗体[抗兔IgG(Amersham#NA934V)]发生弱反应达1小时，并通过相同方式进行洗涤。使用照相设备(Gelliance)识别蛋白区带。在图1中示出了结果。

Claims (13)

1.一种由下面的化学式1表示的吲唑衍生物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure FPA00001387446300011
其中，
R1为HOCH2-或
Figure FPA00001387446300012
R2为氢、羟基、C1-C3烷氧基或R3-(CH2)n-NH-；
R3为氢、二甲胺、吗啉基、苯基、杂芳基、取代有CF3的苯基，或C3-C6环烷基；
A为取代有R4和LR5的5-6元芳基或杂芳基；
R4为氢或C1-C3烷基；
L为-NH-或-C(O)NH-；
R5为氢、-C(O)-R6、-C(O)NH-R6或-S(O)2-R6；
R6是从由苯基、苯甲基、5元或6元杂芳基、萘基和苯并噻吩基组成的组中选择的一种，其中，每一种取代有从由以下取代基组成的组中选择的一个或两个取代基：氢、-CH3、-CF3、-OCH3、-Br、-Cl、-NO2、
Figure FPA00001387446300013
n为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的吲唑衍生物，其中，R2为氢、羟基、甲氧基、乙氧基或R3-(CH2)n-NH-。
3.根据权利要求1所述的吲唑衍生物，其中，R3为氢、二甲胺、吗啉基、苯基、取代有CF3的苯基，或环丙基。
4.根据权利要求1所述的吲唑衍生物，其中，A为取代有R4和-NHR5的苯基或噻吩基。
5.根据权利要求1所述的吲唑衍生物，其中，R4为氢或甲基。
6.根据权利要求1所述的吲唑衍生物，其中，R6的5元或6元杂芳基为噻吩基、呋喃基、
Figure FPA00001387446300021
唑基、异唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基。
7.根据权利要求1所述的吲唑衍生物，其中，所述R6是苯基、(三氟甲基)苯基、4-硝基-3-(三氟甲基)苯基、3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基、4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯基、3，4-二氯苯基、4-氯-3-(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二甲基苯基、4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基、3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基、4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯基、苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、噻吩基、5-溴噻吩基、吡嗪基、呋喃基、2，5-二甲基呋喃基、5-(4-甲氧基苯基)呋喃基、5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)呋喃基、异
Figure FPA00001387446300023
唑基、5-甲基异
Figure FPA00001387446300024
唑基、吡唑基、1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑基、哒嗪基、吡啶基、3-氯吡啶基、噻唑基、4-(2-(吡啶-4-基)噻唑基、萘基、4，7-二甲氧基萘基、苯并[b]噻吩基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基、二氢吡咯基、唑基、三唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并噻唑基、苯并噻唑苯基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲唑基、吲哚基、吲哚基、二氢吲哚基或二氢苯并呋喃基。
8.根据权利要求1所述的吲唑衍生物，所述吲唑衍生物选自于由以下物质组成的组：
1)6-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
2)6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
3)6-(4-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
4)6-(4-(吡嗪-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
5)6-(4-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
6)6-(4-(2，5-二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
7)6-(4-(5-甲基异
Figure FPA00001387446300026
唑-3-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
8)6-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
9)6-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
10)6-(4-(哒嗪-4-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
11)6-(4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
12)6-(4-(5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
13)6-(4-(3-氯异烟酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
14)6-(4-(噻唑-4-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
15)6-(4-(4，7-二甲氧基-1-萘甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
16)6-(4-(5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
17)6-(4-(2-(吡啶-4-基)噻唑-4-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
18)6-(4-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
19)6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
20)6-(4-(3-(3，4-二氯苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
21)6-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
22)6-(4-(3-(3，5-二(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
23)6-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
24)N-甲基-6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
25)6-(4-(5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酰胺基)苯基)-N-甲基-1H-吲唑-3-酰胺；
26)6-(4-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-甲基-1H-吲唑-3-酰胺；
27)6-(4-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-甲基-1H-吲唑-3-酰胺；
28)6-(4-(3-(3，5-二(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-N-甲基-1H-吲唑-3-酰胺；
29)N-甲基-6-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
30)N-(2-吗啉代乙基)-6-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
31)6-(4-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
32)6-(4-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
33)6-(4-(2，5-二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
34)6-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
35)6-(4-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
36)6-(4-(3-(3，4-二氯苯基)脲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
37)N-甲基-6-(4-(哒嗪-4-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
38)5-甲基-N-(4-(3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)苯基)异
Figure FPA00001387446300041
唑-3-酰胺；
39)N-甲基-6-(4-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
40)N-甲基-6-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
41)N-(4-(3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)苯基)噻唑-4-酰胺；
42)5-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
43)5-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
44)6-(3-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
45)6-(3-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
46)6-(3-(5-甲基异
Figure FPA00001387446300042
唑-3-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
47)6-(3-(苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
48)6-(3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
49)6-(3-(5-溴噻吩-2-酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
50)N-(2-吗啉代乙基)-6-(3-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
51)6-(3-氨基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
52)6-(3-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
53)6-(5-氨基-2-甲基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
54)6-(3-(3-(2，3-二氯苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
55)6-(3-(3-(3，4-二氯苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
56)6-(3-(3-(2，4-二甲基苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
57)6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
58)6-(3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
59)6-(3-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
60)6-(3-(3-(2，3-二氯苯基)脲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
61)6-(3-(3-(2，3-二氯苯基)脲基)苯基)-N-乙基-1H-吲唑-3-酰胺；
62)6-(3-(3-(3，4-二氯苯基)脲基)苯基)-N-乙基-1H-吲唑-3-酰胺；
63)6-(3-(3-(2，4-二甲基苯基)脲基)苯基)-N-乙基-1H-吲唑-3-酰胺；
64)6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
65)6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
66)6-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-N-环丙基-1H-吲唑-3-酰胺；
67)6-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
68)6-(3-(3-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
69)6-(3-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
70)6-(3-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
71)6-(2-甲基-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
72)5-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
73)N-甲基-6-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
74)6-(2-甲基-5-(3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
75)N-甲基-6-(2-甲基-5-(3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-3-酰胺；
76)6-(3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；
77)6-(3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺；
78)6-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
79)1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-(羟基甲基)-1H-吲唑-6-基)苯基)脲；
80)6-(5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)噻吩-3-基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯；或
81)6-(4-(2，5-二甲基呋喃-3-酰胺基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-酰胺盐酸盐。
9.一种含有由权利要求1中的化学式1表示的吲唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的用于预防或治疗由异常细胞增殖引起的疾病的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述吲唑衍生物抑制从由b-raf、KDR、Fms、Tie2、SAPK2a和Ret组成的组中选择的蛋白激酶。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，由异常细胞增殖引起的疾病选自于由胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑素瘤癌、乳腺癌、结节性硬化病、子宫癌、子宫颈癌、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾细胞癌、骨肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、牛皮癣和纤维腺瘤组成的组。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述血癌选自于由白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症组成的组。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述淋巴瘤是霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤。
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