WO2010038465A1 - 8位置換イソキノリン誘導体及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
一方、NF-κBの活性化を誘導する刺激も多く知られ、一例として、IL-1、TNF-αなどの炎症性サイトカイン、細菌性リポポリサッカライド(LPS)などの菌体産物やウイルス、紫外光、γ線照射などの種々のストレス、Τ細胞マイトジェンなどの刺激が挙げられる。
従って、IKKの活性阻害を介してNF-κBの活性化を抑制することは、自己免疫疾患や炎症性疾患、循環器病及び癌の治療に有効であり得る。
<1>下記一般式(1):
D1は、単結合、-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-を示し、ここで、R11は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し;
A1は、単結合、置換されていてもよいアルキレン又は下記式(1a-1)~(1a-6):
n1は、0、1又は2の整数であり;
n2は、2又は3の整数であり;
n3は、1又は2の整数であり;
R12及びR13は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、水酸基又は置換されていてもよいアルキル基を示し;
X1は、-N(R14)-、-O-又は-S-を示し、ここで、R14は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し;
vは、D1との結合を示し;
wは、D2との結合を示す)
より選択される2価の基のいずれかを示し;
D2は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-C(O)-N(R15)-、-C(S)-N(R15)-又は-E-C(O)-を示し、
ここで、
Eは、置換されていてもよいアルキレンを示し、
R15は、水素原子又はアルキル基を示し;
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、カルバミミドイル基又は下記式(1b-1)~(1b-4):
m1は、0、1又は2の整数であり;
m2は、1又は2の整数であり;
m3は、0、1又は2の整数であり;
X2は、-N(R14)-、-O-又は-S-を示し、ここで、R14は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し;
D11は、置換されていてもよいアルキレンを示し;
D12は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-又は-C(O)-N(R15)-を示し、ここで、R15は、水素原子又はアルキル基を示し;
R16、R18及びR19は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し;
R17は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し;
xは、D2との結合を示し;
ただし、R17が、水素原子を示す場合、D12は、単結合を示す)
より選択される基のいずれかを示し;
ただし、
D1が、単結合を示す場合、A1は、上記式(1a-5)又は(1a-6)の2価の基を示し;
D1が、-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-を示す場合、A1は、単結合、置換されていてもよいアルキレン又は上記式(1a-1)~(1a-4)より選択される2価の基のいずれかを示し、ここで、A1が、単結合を示す場合、D2は、置換されていてもよいアルキレン又は-E-C(O)-を示し;
R1が、置換されていてもよいアミノ基を示す場合、D2は、置換されていてもよいアルキレン又は-E-C(O)-を示し;
D3は、単結合、-N(R21)-、-O-、-N(R21)-C(O)-又は-S-を示し、ここで、R21は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し;
R2は、置換されていてもよいアルキル基又は下記式(2a-1):
Qは、置換されていてもよいアリール基を示し;
yは、D3との結合を示し;
R23、R24、及びR25は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換さていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキル基又は下記式(2b-1):
D21は、単結合又は置換されていてもよいアルキレンを示し;
D22は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-又は-C(O)-N(R28)-を示し;
R26、R27及びR28は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し;
zは、Qとの結合を示し;
ただし、D22が、単結合を示す場合、R27は、水素原子を示す)
を示す)
を示す]
で示される化合物又はその塩;
<2> D1が、単結合、-N(R11)-、-O-又は-S-を示し、ここで、R11は、前記と同義である、前記<1>に記載の化合物又はその塩;
<2-2> D1が、-N(R11)-を示し、ここで、R11は、前記と同義である、前記<1>に記載の化合物又はその塩;
<3> A1が、置換されていてもよいアルキレン又は式(1a-1)~(1a-5)[式(1a-1)~(1a-5)中、n1、n2、X1、R12、R13、R14、v及びwは前記と同義である]より選択される2価の基のいずれかを示す、前記<1>又は<2>に記載の化合物又はその塩;
<4> A1が、式(1a-1)~(1a-3)及び(1a-5)[式(1a-1)~(1a-3)及び(1a-5)中、n1、n2、R12、R13、v及びwは前記と同義である]より選択される2価の基のいずれかを示す、前記<1>又は<2>に記載の化合物又はその塩;
<4-2> A1が、式(1a-1)[式(1a-1)中、n1、R12、R13、v及びwは前記と同義である]を示す、前記<1>又は<2>に記載の化合物又はその塩;
<4-3> A1が、式(1a-2)[式(1a-2)中、n1、R12、R13、v及びwは前記と同義である]を示す、前記<1>又は<2>に記載の化合物又はその塩;
<4-4> A1が、式(1a-5)[式(1a-5)中、n2、R12、R13、v及びwは前記と同義である]を示す、前記<1>又は<2>に記載の化合物又はその塩;
<4-5> A1が、下記式(1a-1-1):
<4-6> A1が、下記式(1a-2-1):
<4-7> A1が、下記式(1a-5-1):
<5> n1が、0又は1の整数である、前記<1>~<4-3>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩;
(なお、「前記<1>~<4-3>」、「前記<1>~<5>」のように引用する項番号の範囲が示され、その範囲内に<4-2>等の枝番号を有する項が配置されている場合、<4-2>等の枝番号を有する項も引用されることを意味する。以下においても同様である。)
<6> D2が、置換されていてもよいアルキレン、-C(O)-又は-S(O)2-を示す、前記<1>~<5>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩;
<7> D2が、-C(O)-又は-S(O)2-を示す、前記<1>~<5>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩;
<8> R1が、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示す、前記<1>~<7>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩;
<8-2> R1が、置換されていてもよいアリール基を示す、前記<1>~<7>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩;
<8-3> R1が、置換されていてもよいアルキル基を示す、前記<1>~<7>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩;
<9> R1が、式(1b-1)~(1b-4)[式(1b-1)~(1b-4)中、m1、m2、m3、X2、D11、D12、R14、R15、R16、R17、R18、R19及びxは前記と同義である]より選択される2価の基のいずれかを示す、前記<1>~<7>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩;
<10> D3が、単結合、-O-又は-N(R21)-C(O)-を示し、ここで、R21は、前記と同義である、前記<1>~<9>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩;
<11> D3が、単結合を示す、前記<1>~<10>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩;
<12> R2が、式(2a-1)[式(2a-1)中、Q、y、R23、R24、R25、D21、D22、R26、R27、R28及びzは前記と同義である]を示す、前記<1>~<11>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩;
<13> 式(2a-1)におけるQが、単環式芳香族基を示す、前記<1>~<12>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩;
<13-2> 式(2a-1)におけるQが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基又は置換されていてもよいチオフェニル基を示す、前記<1>~<12>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩;
<13-3> 式(2a-1)におけるQが、置換されていてもよいフェニル基を示す、前記<1>~<12>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩;
<13-4> 式(2a-1)におけるQが、置換されていてもよいピリジル基を示す、前記<1>~<12>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩;
<14>
以下の群より選ばれた化合物又はその塩。
<16> NF-κBに関連する疾患又は症状を予防及び/又は治療するための、前記<15>に記載の医薬組成物;
<16-2> NF-κB活性化経路を阻害することにより、NF-κBに関連する疾患又は症状を予防及び/又は治療するための、前記<15>に記載の医薬組成物;
<17> IKKβに関連する疾患又は症状を予防及び/又は治療するための、前記<15>に記載の医薬組成物;
<17-2> IKKβを阻害することにより、IKKβに関連する疾患又は症状を予防及び/又は治療するための、前記<15>に記載の医薬組成物;
<17-3> IKKに関連する疾患又は症状を予防及び/又は治療するための、前記<15>に記載の医薬組成物;
<17-4> IKKを阻害することにより、IKKに関連する疾患又は症状を予防及び/又は治療するための、前記<15>に記載の医薬組成物;
<18> TNF-αに関連する疾患又は症状を予防及び/又は治療するための、前記<15>に記載の医薬組成物;
<18-2> TNF-α産生を抑制することにより、TNF-αに関連する疾患又は症状を予防及び/又は治療するための、前記<15>に記載の医薬組成物;
<19> 哺乳動物の関節リウマチを予防及び/又は治療するための、前記<15>に記載の医薬組成物;
<20> 哺乳動物の自己免疫疾患を予防及び/又は治療するための、前記<15>に記載の医薬組成物;
<21> 哺乳動物の炎症性疾患を予防及び/又は治療するための、前記<15>に記載の医薬組成物;
<22> 哺乳動物の循環器病を予防及び/又は治療するための、前記<15>に記載の医薬組成物。
<23> 哺乳動物の癌を予防及び/又は治療のための、前記<15>に記載の医薬組成物;
<24> 哺乳動物における急性又は慢性の炎症反応が認められる疾患又は症状を予防及び/又は治療するための、前記<15>に記載の医薬組成物;
<25> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含む、IKKβ阻害剤;
<25-2> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含む、NF-κB活性化経路阻害剤;
<25-3> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含む、IKK阻害剤;
<25-4> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含む、TNF-α産生抑制剤;
<26> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、IKKβを阻害する方法;
<26-2> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、NF-κB活性化経路を阻害する方法;
<26-3> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、IKKを阻害する方法;
<26-4> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、TNF-αの産生を抑制する方法;
<27> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、NF-κBに関連する疾患又は症状の予防及び/又は治療方法;
<28> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、IKKβに関連する疾患又は症状の予防及び/又は治療方法;
<28-2> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、IKKに関連する疾患又は症状の予防及び/又は治療方法;
<28-3> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、TNF-αに関連する疾患又は症状の予防及び/又は治療方法;
<29> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物における急性又は慢性の炎症反応が認められる疾患又は症状の予防及び/又は治療方法;
<29-2> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物の関節リウマチの予防及び/又は治療方法;
<29-3> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物の自己免疫疾患の予防及び/又は治療方法;
<29-4> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物の炎症性疾患の予防及び/又は治療方法;
<29-5> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物の循環器病の予防及び/又は治療方法;
<29-6> 前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物の癌の予防及び/又は治療方法;
<30> NF-κBに関連する疾患又は症状を予防及び/又は治療するための、前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩;
<30-2> IKKβに関連する疾患又は症状を予防及び/又は治療するための、前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩;
<30-3> TNF-αに関連する疾患又は症状を予防及び/又は治療するための、前記<1>~<14>のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩;
<31> 下記式(2a):
R3は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し;
R4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し;
R5は、ハロゲン原子を示す]
で示される化合物又はその塩;
<31-2> R3が水素原子を示す前記<31>に記載の化合物又はその塩。
<31-3> R4が置換されていてもよいアルキル基を示す前記<31>又は<31-2>に記載の化合物又はその塩。
<31-4> R4がメチル基を示す前記<31>又は<31-2>に記載の化合物又はその塩。
<31-5> R5が臭素原子を示す前記<31>~<31-4>のいずれかに記載の化合物又はその塩。
<32> 下記式(2b):
R4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し;
R5は、ハロゲン原子を示す]
で示される化合物又はその塩。
<32-2> R4が置換されていてもよいアルキル基を示す前記<32>に記載の化合物又はその塩。
<32-3> R4がメチル基を示す前記<32>又は<32-2>に記載の化合物又はその塩。
<32-4> R5が臭素原子を示す前記<32>~<32-3>のいずれかに記載の化合物又はその塩。
本明細書中において、特に断らない限り、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を指す。好ましいハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。本発明の一態様において、ハロゲン原子としては塩素原子又は臭素原子がより好ましく、塩素原子が特に好ましい。本発明の別の態様において、フッ素原子がより好ましいこともある。
本明細書中において、「低級」とは、ある官能基を構成する炭素数が1~6個であることを意味する。低級アルキル基のうち、炭素数1~3個のアルキル基が特に好ましい。アルキル部分を有する他の置換基(例えばアルコキシ基など)の該アルキル部分についても同様に、低級アルキル部分が好ましく、低級アルキル部分として炭素数1~3個のアルキル部分が特に好ましい。
炭素数1~3個のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基等が好適な例として挙げられる。
炭素数4~6個のアルキル基としては、例えば、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、n-ペンチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルエチル基又はシクロペンチルメチル基等が好適な例として挙げられる。特に好ましいアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基が挙げられる。
炭素数1~4個のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、シクロブトキシ基又はシクロプロピルメトキシ基等が好適な例として挙げられ、炭素数5又は6個のアルコキシ基としては、例えばn-ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルエチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルプロピルオキシ基、シクロブチルエチルオキシ基又はシクロペンチルメチルオキシ基等が好適な例として挙げられる。
アルキレンとしては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が好適な例として挙げられる。特に好ましいアルキル基としては、例えば、メチレン、エチレン又はトリメチレンが挙げられる。
アリール環としては、例えば単環式芳香族環又は縮合多環式芳香族環等が挙げられる。
本明細書中において、単環式芳香族環又は縮合多環式芳香族環には、部分的に不飽和である単環又は縮合二環式の炭素環及び複素環なども包含される。アリール環は芳香族炭化水素環であってもよいが、炭素原子以外の環構成原子として、例えば、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれる1種又は2種以上のヘテロ原子を1個以上、例えば1~3個を含んでいてもよい。
該単環式芳香族環としては、例えば単環式芳香族炭化水素環あるいはヘテロ原子を1個又は2個以上含む単環式芳香族複素環などが挙げられ、例えば、ベンゼン環あるいはヘテロ原子を1個又は2個以上含む5又は6員環の芳香族複素環が挙げられる。5又は6員環芳香族複素環としては、具体的には、チオフェン、ピリジン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピリダジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール又はフラザン等が好適な例として挙げられる。
該縮合多環式芳香族環としては、例えば縮合多環式芳香族炭化水素環あるいはヘテロ原子を1個又は2個以上含む縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。縮合多環式芳香族炭化水素環としては、例えば炭素数9~14個の、2又は3環式芳香族炭化水素環が挙げられ、具体例としては、例えばナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、インデン、2,3-ジヒドロインデン(インダン)、フルオレン、フェナントレン、9,10-ジヒドロフェナントレン又はアントラセン等が好適な例として挙げられる。
縮合多環式芳香族複素環としては、ヘテロ原子を1個以上、例えば1~4個含む、9~14員、好ましくは9又は10員の縮合多環式芳香族複素環などが挙げられ、具体例としては、例えばベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト[2,3-b]チオフェン、キノリン、イソキノリン、1,2-ジヒドロイソキノリン、3,4-ジヒドロイソキノリン、1,2--ジヒドロキノリン、3,4-ジヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、インドール、インドリン、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、アクリジン、フェナジン、フタルイミド又はチオキサンテン等が好適な例として挙げられる。
本明細書中において、アリール基としての単環式芳香族基としては、例えば前記単環式芳香族環から任意の1個の水素原子を除いてできる1価の基が挙げられ、具体例としては、フェニル基、チエニル基(2-又は3-チエニル基)、ピリジル基(2-、3-又は4-ピリジル基)、フリル基(2-又は3-フリル基)、チアゾリル基(2-、4-又は5-チアゾリル基)、オキサゾリル基(2-、4-又は5-オキサゾリル基)、ピラゾリル基(1-、3-又は4-ピラゾリル基)、2-ピラジニル基、ピリミジニル基(2-、4-又は5-ピリミジニル基)、ピロリル基(1-、2-又は3-ピロリル基)、イミダゾリル基(1-、2-又は4-イミダゾリル基)、ピリダジニル基(3-又は4-ピリダジニル基)、3-イソチアゾリル基、3-イソオキサゾリル基、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル基又は1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基等が好適な例として挙げられる。
本明細書中において、アリール基としての縮合多環式芳香族基としては、例えば2~4個、好ましくは2又は3個の環からなる前記縮合多環式芳香族環から、任意の1個の水素原子を除いてできる1価の基が挙げられ、具体例としては、例えば1-ナフチル基、2-ナフチル基、1-インデニル基、2-インデニル基、2,3-ジヒドロインデン-1-イル基、2,3-ジヒドロインデン-2-イル基、2-アンスリル基、インダゾリル基(3-、4-、5-、6-又は7-インダソリル基)、キノリル基(2-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-キノリル基)、イソキノリル基(1-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-イソキノリル基)、1,2-ジヒドロイソキノリル基又は1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル基(置換位置はイソキノリル基と同様である。)、インドリル基(1-、2-、3-、4-、5-、6-又は7-インドリル基)、イソインドリル基(1-、2-、4-又は5-イソインドリル基)、フタラジニル基(1-、5-又は6-フタラジニル基)、キノキサリニル基(2-、3-又は5-キノキサリニル基)、ベンゾフラニル基(2-、3-、4-、5-又は6-ベンゾフラニル基)、2,3-ジヒドロベンゾフラン-1-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル基、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-1-イル基、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-2-イル基、ベンゾチアゾリル基(2-、4-、5-又は6-ベンゾチアゾリル基)、ベンズイミダゾリル基(1-、2-、4-、5-又は6-ベンズイミダゾリル基)、フルオレニル基(1-、2-、3-又は4-フルオレニル基)又はチオキサンテニル基等が好適な例として挙げられる。
アラルキル基としては、例えばベンジル基、2-チエニルメチル基、3-チエニルメチル基、2-ピリジルメチル基、3-ピリジルメチル基、4-ピリジルメチル基、2-フリルメチル基、3-フリルメチル基、2-チアゾリルメチル基、4-チアゾリルメチル基、5-チアゾリルメチル基、2-オキサゾリルメチル基、4-オキサゾリルメチル基、5-オキサゾリルメチル基、1-ピラゾリルメチル基、3-ピラゾリルメチル基、4-ピラゾリルメチル基、2-ピラジニルメチル基、2-ピリミジニルメチル基、4-ピリミジニルメチル基、5-ピリミジニルメチル基、1-ピロリルメチル基、2-ピロリルメチル基、3-ピロリルメチル基、1-イミダゾリルメチル基、2-イミダゾリルメチル基、4-イミダゾリルメチル基、3-ピリダジニルメチル基、4-ピリダジニルメチル基、3-イソチアゾリルメチル基、3-イソオキサゾリルメチル基、1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル基又は1,2,4-オキサジアゾール-3-イルメチル基等が例示される。一態様において、ベンジル基、2-チエニルメチル基、3-チエニルメチル基、2-フリルメチル基、3-フリルメチル基、2-ピリジルメチル基、3-ピリジルメチル基、4-ピリジルメチル基などが特に好ましい。
また、アラルキル基として、例えば2-フェニルエチル基、2-(2-チエニル)エチル基、2-(3-チエニル)エチル基、2-(2-ピリジル)エチル基、2-(3-ピリジル)エチル基、2-(4-ピリジル)エチル基、2-(2-フリル)エチル基、2-(3-フリル)エチル基、2-(2-チアゾリル)エチル基、2-(4-チアゾリル)エチル基、2-(5-チアゾリル)エチル基、2-(2-オキサゾリル)エチル基、2-(4-オキサゾリル)エチル基、2-(5-オキサゾリル)エチル基、2-(1-ピラゾリル)エチル基、2-(3-ピラゾリル)エチル基、2-(4-ピラゾリル)エチル基、2-(2-ピラジニル)エチル基、2-(2-ピリミジニル)エチル基、2-(4-ピリミジニル)エチル基、2-(5-ピリミジニル)エチル基、2-(1-ピロリル)エチル基、2-(2-ピロリル)エチル基、2-(3-ピロリル)エチル基、2-(1-イミダゾリル)エチル基、2-(2-イミダゾリル)エチル基、2-(4-イミダゾリル)エチル基、2-(3-ピリダジニル)エチル基、2-(4-ピリダジニル)エチル基、2-(3-イソチアゾリル)エチル基、2-(3-イソオキサゾリル)エチル基、2-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル基又は2-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル基等が例示される。一態様において、2-フェニルエチル基、2-(2-チエニル)エチル基、2-(3-チエニル)エチル基、2-(2-フリル)エチル基、2-(3-フリル)エチル基、2-(2-ピリジル)エチル基、2-(3-ピリジル)エチル基又は2-(4-ピリジル)エチル基が特に好ましい。
さらにまた、アラルキル基として、1-フェニルエチル基、1-(2-チエニル)エチル基、1-(3-チエニル)エチル基、1-(2-ピリジル)エチル基、1-(3-ピリジル)エチル基、1-(4-ピリジル)エチル基、1-(2-フリル)エチル基、1-(3-フリル)エチル基、1-(2-チアゾリル)エチル基、1-(4-チアゾリル)エチル基、1-(5-チアゾリル)エチル基、1-(2-オキサゾリル)エチル基、1-(4-オキサゾリル)エチル基、1-(5-オキサゾリル)エチル基、1-(1-ピラゾリル)エチル基、1-(3-ピラゾリル)エチル基、1-(4-ピラゾリル)エチル基、1-(2-ピラジニル)エチル基、1-(2-ピリミジニル)エチル基、1-(4-ピリミジニル)エチル基、1-(5-ピリミジニル)エチル基、1-(1-ピロリル)エチル基、1-(2-ピロリル)エチル基、1-(3-ピロリル)エチル基、1-(1-イミダゾリル)エチル基、1-(2-イミダゾリル)エチル基、1-(4-イミダゾリル)エチル基、1-(3-ピリダジニル)エチル基、1-(4-ピリダジニル)エチル基、1-(3-イソチアゾリル)エチル基、1-(3-イソオキサゾリル)エチル基、1-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル基又は1-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル基等も例示される。一態様において、1-フェニルエチル基、1-(2-チエニル)エチル基、1-(3-チエニル)エチル基、1-(2-フリル)エチル基、1-(3-フリル)エチル基、1-(2-ピリジル)エチル基、1-(3-ピリジル)エチル基、1-(4-ピリジル)エチル基が特に好ましい。
置換されていてもよいアルキル基としては、例えば前記のアルキル基としての好適な例にトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基及び2-ヒドロキシエチル基を加えた群から選ばれる1つの基が好ましく、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基又は2-ヒドロキシエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
置換されたアルコキシ基としては、例えば1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基が好ましく、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された炭素数1~4個のアルコキシ基がより好ましい。2個以上のハロゲン原子で置換されている場合には、該ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。 置換されていてもよいアルコキシ基としては、例えば前記の炭素数1~6個のアルコキシ基の好適な例に、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及び2,2,2-トリフルオロエトキシ基を加えた群から選ばれる1つの基が好ましく、前述した炭素数1~6個のアルコキシ基の好適な例にトリフルオロメトキシ基及び2,2,2-トリフルオロエトキシ基を加えた群から選ばれる1つの基が特に好ましい。
本明細書中において、置換されていてもよい飽和ヘテロ環基としては、例えば前記の飽和ヘテロ環基としての好適な例が好ましい。
置換されていてもよいアミノ基のより具体的な例として、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチル(メチル)アミノ基、ジエチルアミノ基、メチル(n-プロピル)アミノ基、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、n-プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、シクロプロピルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
式(1)の化合物において、D1は、単結合、-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-を示し、単結合、-N(R11)-、-O-又は-S-が好ましく、単結合、-N(R11)-又は-O-がより好ましく、一態様においては-N(R11)-が特に好ましく、別の態様においては-O-が特に好ましいこともある。さらに別の態様においては、-S(O)-又は-S(O)2-が好ましいこともある。
A1が、単結合を示す場合、D2は、置換されていてもよいアルキレン又は-E-C(O)-を示す。
別の態様において、R1は水素原子、置換されていてもよい飽和ヘテロ環基又は式(1b-1)~(1b-4)より選択される基のいずれかが好ましく、一態様において、置換されていてもよい飽和ヘテロ環基又は式(1b-1)又は(1b-3)がより好ましい。別の態様において、式(1b-2)又は(1b-4)が好ましいこともある。置換されていてもよい飽和ヘテロ環基としては、モルフォリノ基(2-又は3-モルフォリノ基)、アゼチジル基(2-又は3-アゼチジル基)、ピペリジル基(2-、3-又は4-ピペリジル基)、ピロリジル基(2-又は3-ピロリジル基)などが挙げられる。別の態様において、水素原子が好ましいこともある。
縮合多環式芳香族基としては、例えば、1-ナフチル基、2-ナフチル基、キノリル基(2-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-キノリル基)、イソキノリル基(1-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-イソキノリル基)、インダゾリル基(3-、4-、5-、6-又は7-インダゾリル基)、インドリル基(2-、3-、4-、5-、6-又は7-インドリル基)などが挙げられる。また別の態様において、ピロリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、キナゾリニル基、又はキノリル基が挙げられ、一態様においてピロリル基が好ましい。さらに別の態様において、ピラゾリル基が好ましいこともある。
R23、R24、及びR25で置換されたQとしては、例えば、フェニル基、2-、3-又は4-メチルフェニル基、2-、3-又は4-トリフルオロメチルフェニル基、2-、3-又は4-メタンスルホニルフェニル基、2-、3-又は4-シアノフェニル基、2-、3-又は4-フルオロフェニル基、2-、3-又は4-クロロフェニル基、2-、3-又は4-メトキシフェニル基、2-、3-又は4-アミノフェニル基、2-、3-又は4-ヒドロキシフェニル基、2-、3-又は4-ヒドロキシメチルフェニル基、2-、3-又は4-アミノメチルフェニル基、2-、3-又は4-シアノメチルフェニル基、2-、3-又は4-(2-シアノエチル)フェニル基、2-、3-又は4-アセチルフェニル基、2-、3-又は4-ピリジル基、2-又は3-チエニル基、2-又は3-フリル基、3,4-ジフルオロフェニル基、3-クロロ-4-フルオロフェニル基、4-シアノ-3-メチルフェニル基、3-シアノ-4-フルオロフェニル基、4-アミノ-3-シアノフェニル基3-シアノ-5-フルオロフェニル基、3-フルオロ-4-シアノフェニル基、5-シアノチオフェン-2-イル基、4-メチルチオフェン-3-イル基、6-メトキシピリジン-3-イル基あるいは6-フルオロピリジン-3-イル基等が挙げられる。さらに、2-シアノピリジン-3-イル基、4-シアノピリジン-3-イル基、5-シアノピリジン-3-イル基、6-シアノピリジン-3-イル基、2-シアノピリジン-4-イル基、3-シアノピリジン-4-イル基、2―フルオロピリジン-3-イル基、4―フルオロピリジン-3-イル基、5-フルオロピリジン-3-イル基、2-フルオロピリジン-4-イル基、3-フルオロピリジン-4-イル基、2-メチルピリジン-3-イル基、4-メチルピリジン-3-イル基、、5-メチルピリジン-3-イル基、6-メチルピリジン-3-イル基、2-メチルピリジン-4-イル基、3-メチルピリジン-4-イル基、2-ジフルオロメチルピリジン-3-イル基、4-ジフルオロメチルピリジン-3-イル基、5-ジフルオロメチルピリジン-3-イル基、6-ジフルオロメチルピリジン-3-イル基、2-ジフルオロメチルピリジン-4-イル基、3-ジフルオロメチルピリジン-4-イル基、2-エチルピリジン-3-イル基、4-エチルピリジン-3-イル基、5-エチルピリジン-3-イル基、6-エチルピリジン-3-イル基、2-エチルピリジン-4-イル基、3-エチルピリジン-4-イル基、4-、5-、6-又は7-インダゾリル基、または3-、4-又は5-ピラゾリル基等が挙げられる。
〔1〕R2が置換されたフェニル基又は置換されたピリジル基を示す式(1)の化合物又はその塩;
〔2〕D3が単結合を示し、R2が置換されたフェニル基又は置換されたピリジル基を示す式(1)の化合物又はその塩;
〔3〕D3が単結合を示し、R2が置換されたフェニル基を示す式(1)の化合物又はその塩;
〔4〕D3が単結合を示し、R2が置換されたピリジル基を示す式(1)の化合物又はその塩;
〔5〕D1が-N(R11)-、-O-又は-S-を示す式(1)の化合物又はその塩;
〔6〕D1が-N(R11)-を示す式(1)の化合物又はその塩;
〔7〕D1が-O-を示す式(1)の化合物又はその塩;
〔8〕D1が-S-を示す式(1)の化合物又はその塩;
〔9〕A1が式(1a-1)、(1a-2)又は(1a-5)の2価の基を示す式(1)の化合物又はその塩;
〔10〕A1が式(1a-1)又は(1a-2)の2価の基を示す式(1)の化合物又はその塩;
〔11〕D2が-C(O)-、-S(O)2-又は-C(O)-N(R15)-を示す式(1)の化合物又はその塩;
〔12〕A1が式(1a-1)、(1a-2)又は(1a-5)の2価の基を示し、D2が-C(O)-、-S(O)2-又は-C(O)-N(R15)-を示す式(1)の化合物又はその塩;
〔13〕R2が置換されたフェニル基又は置換されたピリジル基を示し、D1が-N(R11)-、-O-又は-S-を示す式(1)の化合物又はその塩;
〔14〕R2が置換されたフェニル基又は置換されたピリジル基を示し、D1が-N(R11)-、-O-又は-S-を示し、A1が式(1a-1)、(1a-2)又は(1a-5)での2価の基を示す式(1)の化合物又はその塩。
塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的に許容されうる塩を形成する酸及び塩基の種類は当業者には周知であり、例えばBergeらがJ. Pharm. Sci.,1977,p.1-19に記載している塩などを挙げることができる。
例えば、酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、リン酸水素酸塩などの鉱酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。
例えば、一個以上の置換基が酸性部分を含有する場合、塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の塩;マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の塩;トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機アミン塩;及びアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などが挙げられる。
一態様において、本発明の化合物は溶媒和物であることが好ましい。別の態様において、無溶媒和物であることが好ましいこともある。
一態様において、「式(1)で示される化合物の塩」が水和物又は溶媒和物のいずれでもないことが好ましい。別の態様において、「式(1)で示される化合物の塩」が水和物又は溶媒和物のいずれかであることが好ましい場合もある。さらに、それらの物質の結晶である例が好ましい例として示される。
本発明の化合物からそのプロドラッグとなす場合には、例えば相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、本発明の化合物における水酸基及びアミノ基から選択される1以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより、製造することができる。また、本発明の化合物におけるカルボキシル基に、相当するアルコール又はアミン等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入して本発明の化合物のプロドラッグを製造することもできる。本発明のプロドラッグを製造する際、後述する式(2)で示される化合物に存在する保護基を利用してもよい。
本発明の化合物のプロドラッグは、その代謝物が所望の薬理効果を発揮する限り特に限定されないが、例えば、本発明の化合物において、水酸基、アミノ基及びカルボキシル基から選択される1以上の任意の基にプロドラッグを構成する基が導入された化合物が挙げられる。水酸基及びアミノ基に導入されてプロドラッグを構成し得る基としては、例えば、アシル基及びアルコキシカルボニル基が挙げられ、好ましい例としては、アセチル基、プロピオニル基、メトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基等が挙げられ、一態様において、エトキシカルボニル基が特に好ましい。別の態様において、アセチル基、プロピオニル基又はメトキシカルボニル基がそれぞれ好ましいこともある。カルボキシル基に導入されてプロドラッグを構成し得る基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基が挙げられ、好ましい例としては、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基等が挙げられ、一態様において、エチル基が特に好ましい。別の態様において、n-プロピル基又はイソプロピル基が好ましいこともある。
式(2a)の化合物において、R3は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し、水素原子が好ましい。別の態様においては、低級アルキル基が好ましく、炭素数1~3個のアルキル基がより好ましく、メチル基又はエチル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
式(2b)の化合物において、R4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基が好ましく、置換されていてもよいアルキル基がより好ましい。別の様態においては置換されていてもよいアラルキル基が好ましいこともある。さらに別の様態においては、水素原子が好ましいこともある。
また、式(2a)又は式(2b)で示される化合物は塩として存在する場合もあり、このような塩も本発明の範囲に含まれる。塩の形態は式(1)で示される化合物と同様の形態をとることができる。
式(2a)又は式(2b)で示される化合物又はその塩は無水和物であってもよい。また、一態様において、式(2a)又は式(2b)で示される化合物又はその塩は水和物であることが好ましい。
一態様において、式(2a)又は式(2b)で示される化合物又はその塩は溶媒和物であることが好ましい。別の態様において、無溶媒和物であることが好ましいこともある。
式(2a)又は式(2b)で示される化合物又はその塩は結晶であっても非晶質であってもよい。前記結晶は、単一結晶であっても複数の結晶形の混合物であってもよい。あるいは、結晶と非晶質との任意の混合物であってもよい。
一態様において、「式(2a)又は式(2b)で示される化合物」は水和物又は溶媒和物のいずれでもないことが好ましい(この化合物を「遊離状の化合物」と呼ぶ場合がある。)。別の態様において、「式(2a)又は式(2b)で示される化合物」が水和物又は溶媒和物のいずれかであることが好ましいこともある。
一態様において、「式(2a)又は式(2b)で示される化合物の塩」が水和物又は溶媒和物のいずれでもないことが好ましい。別の態様において、「式(2a)又は式(2b)で示される化合物の塩」が水和物又は溶媒和物のいずれかであることが好ましい場合もある。さらに、それらの物質の結晶である例が好ましい例として示される。
一態様において、上記の式(2a)又は式(2b)で示される化合物又はその塩は結晶であることが好ましい。
式(2a)又は式(2b)で示される化合物又はその塩のプロドラッグもまた、本発明の範囲内に包含される。式(2a)又は式(2b)で示される化合物又はその塩のプロドラッグの形態及び製法については、式(1)で示される化合物又はその塩と同様の形態及び製法をとることができる。
本発明の化合物は、例えば下記の方法により製造できるが、その製造方法は下記の方法に限定されるものではない。
下記の製造方法における、それぞれの反応の反応時間は特に限定されず、各反応において、所望の収量が得られた時点で反応を終了すればよい。後述の分析手段により反応の進行状態は容易に追跡することができる。
下記の製造方法におけるそれぞれの反応は必要に応じて、例えば、窒素気流下又はアルゴン気流下などの不活性ガス雰囲気下で行うことができる。
下記の製造方法において用いられる保護基としては、カルボキシル基(-COOH)に対する保護基、水酸基(-OH)に対する保護基、ホルミル基(-CHO)に対する保護基及びアミノ基(-NH2)に対する保護基などが挙げられる。
(製造方法1)
式(1)の化合物は、スキーム1に示す反応経路により製造することができる。なお、下記スキーム中、「Step」とは工程を意味し、例えば、「Step1-1」は工程1-1である。
本発明の化合物は、スキーム1中、式(2)[式(2)中、D1a、A1a、D2a、R1a、D3a、及びR2aはそれぞれD1、A1、D2、R1、D3、及びR2と同義である。]の化合物において、脱保護反応を行うことによって製造することができる(工程1-1)。
なお、式(2)の化合物におけるD1a、A1a、D2a、R1a、D3a、及びR2aのそれぞれが、式(1)の化合物におけるD1、A1、D2、R1、D3、及びR2と同じ基である場合、工程1-1は不要である。
反応後、式(1)の化合物が用いた酸との塩を形成して固体となる場合、これを常法により単離、精製することにより式(1)の化合物の塩を得ることができる。また、反応後、式(1)の化合物がにおいて、反応後に酸付加体となる場合、これを定法により中和し、遊離塩基体(フリー体)を得ることができ、さらにその後、所望の酸付加体を得ることもできる。
(1-1-i) 化合物1-1Uを、不活性溶媒中、酸化剤を用いて酸化して、D1aが-S(O)-を示す式(2)の化合物を得ることができる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、tert-ブタノール、酢酸若しくはトリフルオロ酢酸、水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。酸化剤としては、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウム、3-クロロ過安息香酸又は過酸化水素等が挙げられる。酸化剤は、原料化合物1モルに対し、0.3~2モル当量使用することが好ましい。反応時間は0.1時間~48時間が好ましい。
(1-1-ii) 化合物1-1Uを、不活性溶媒中で酸化剤を用いて酸化して、D1aが-S(O)2-を示す式(2)の化合物を得ることができる。上記(1-1-i)と同様の不活性溶媒、酸化剤を用いてで実施できる。ただし、酸化剤は、原料化合物1モルに対し2モル当量以上用いることが好ましい。
ここで、式(2)の化合物において、R1aが式(1b-1)、(1b-2)、(1b-3)又は(1b-4)の基を示す化合物は、それぞれ、式(2)の化合物において、R1aが式(1b-5)、(1b-6)、(1b-7)又は(1b-8)の基を示す化合物から、製造することができる。
導入する置換基に対応するアルデヒド又はケトンと、化合物1-2Uとを、還元的アミノ化反応によりカップリングさせることにより、R1aが式(1b-1)~(1b-4)の基のいずれかを示す、式(2)の化合物を製造することもできる。還元的アミノ化の方法としては、例えば、文献[新実験化学講座第4版(日本化学会編、丸善株式会社出版)、20巻、300-302頁、「還元的アミノ化反応」]に記載の方法、又は該文献記載の参考文献に準じる方法が挙げられる。好ましくは、溶媒中、原料化合物に還元剤を作用させてカップリングさせる。還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウム、ボラン-ジメチルスルフィド錯体、ボラン-ピリジン錯体、ボラン-トリエチルアミン錯体、ボラン-テトラヒドロフラン錯体、トリエチルホウ素リチウム等の水素化金属還元剤が挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム又は水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウムが挙げられる。通常、化合物1-2U1モルに対し、例えば、還元剤を0.1モル当量以上、好ましくは1~20モル当量使用し、対応するアルデヒド又はケトンを1モル当量以上、好ましくは2~10モル当量使用する。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類又はN,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン、又は1,2-ジクロロエタンが挙げられる。反応温度は、0℃以上、好ましくは10℃~溶媒の還流温度の温度である。反応時間は、0.1時間以上、好ましくは0.5~30時間である。
あるいは、式(1b-1)~(1b-4)中のR17に対応するカルボン酸塩化物又は混合酸無水物と、化合物1-2Uとを、不活性溶媒中、塩基存在下でカップリングして、R1aが式(1b-1)~(1b-4)の基のいずれかを示す式(2)の化合物を製造することもできる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素又はアセトニトリルなどが挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基、カルボン酸塩化物又は混合酸無水物は、化合物1-2U1モルに対して、それぞれ、通常1~6モル当量、好ましくは1.1~3.3モル当量使用できる。反応温度は-10~100℃、好ましくは0~50℃程度である。反応時間は0.1~48時間が好ましい。
式(2)の化合物における式(1b-1)~(1b-4)中のD12が-S(O)2-を示す場合、文献[新実験化学講座第4版(日本化学会編、丸善株式会社出版)、22巻、137-151頁、「酸アミドおよび酸イミド」]に記載の方法又は該文献記載の参考文献に準じる方法に従って、化合物1-2Uと、式(1b-1)~(1b-4)中のR17に対応するスルホン酸塩化物又はスルホン酸無水物とを、不活性溶媒中で塩基存在下にてカップリングすることにより、R1aが式(1b-1)~(1b-4)の基のいずれかを示す式(2)の化合物を製造することができる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素又はアセトニトリルが挙げられ、特に好ましくはジクロロメタンが挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンが挙げられる。塩基及びスルホン酸塩化物は、化合物1-2U1モルに対して、それぞれ、通常1~10モル当量、好ましくは1.1~5モル当量使用することができる。反応温度は-10~40℃、好ましくは0~30℃程度である。反応時間は0.1~48時間が好ましい。
(1-3-ii)化合物1-3Tにおいて、D22が-C(O)-を示す場合、化合物1-3Uから前記(1-2-ii)と同様の方法にしたがって製造することができる。
(1-3-iii)化合物1-3Tにおいて、D22が-S(O)2-を示す場合、化合物1-3Uから前記(1-2-iii)と同様の方法にしたがって製造することができる。
(1-3-iv)化合物1-3Tにおいて、D22が-C(O)-N(R28)-を示す場合、化合物1-3Uから前記(1-2-iv)と同様の方法にしたがって製造することができる。
式(2)の化合物において、D1aが単結合、-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-又は―S(O)2-を示し、A1aが前記式(1a-1)~(1a-5)の2価の基のいずれかを示し、D2aが単結合、-S(O)2-、-C(O)-N(R15)-又は-E-C(O)-を示す場合、(ただし、D1aが単結合を示す場合、A1aは式(1a-5)の2価の基を示し、D1aが-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-を示す場合、A1aは式(1a-1)~(1a-4)の2価の基のいずれかを示す。)、式(3)[式(3)中、A1bは下記式(1a-7)~(1a-11):
ここで、式(2)の化合物において、A1aが式(1a-1)、(1a-2)、(1a-3)、(1a-4)又は(1a-5)の基を示す化合物は、それぞれ、式(3)の化合物において、A1bが式(1a-7)、(1a-8)、(1a-9)、(1a-10)又は(1a-11)の基を示す化合物から、製造することができる。
Y1-D2c-R1a (1-2a)
(式(1-2a)中、Y1はハロゲン原子又は水酸基を示し、D2cは-C(O)-、-S(O)2-、-C(S)-又は-E-C(O)-を示し、R1aは前記と同義である。ただし、D2cがアルキレン、-E-C(O)-又はS(O)2-を示す場合、Y1はハロゲン原子を示す)の化合物から、以下の(1-4-i)~(1-4-v)のいずれかの方法にしたがって製造することができる。
Y2-C(O)-D2d-R1a (1-2b)
(式(1-2b)中、Y2は水素原子又はアルキル基を示し、D2dはアルキレン又は-E-C(O)-を示し、R1aは前記と同義である。)の化合物から、前記(1-2-i)と同様の方法にしたがって製造することができる。
O=C=N-(R1a) (1-2c)
S=C=N-(R1a) (1-2d)
の化合物から、前記(1-2-iv)と同様の方法にしたがって製造することができる。
なお、式(2)の化合物において、D2aが単結合を示し、R1aが水素原子を示す化合物の場合、工程1-2は不要である。
式(2)の化合物において、D2aが-E-C(O)-を示す化合物は、式(3-1)[式(3-1)中、D1aは前記と同義であり、A1dは前記の式(1a-1)~(1a-5)の2価の基のいずれかを示し(ただしD1aが単結合を示す場合、A1dは式(1a-5)の2価の基を示し、D1aが-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-を示す場合、A1dは式(1a-1)~(1a-4)の2価の基のいずれかを示す。)、D2bは-E-C(O)-OHを示す。]の化合物から、例えば、文献[新実験化学講座第4版(日本化学会編、丸善株式会社出版)、22巻、137-151頁、「酸アミド及び酸イミド」]に記載の方法及び当文献記載の参考文献に記載の方法に準じて、市販又は調製可能であるアミノ化試薬とアミド化反応を行うことによって製造することができる。アミノ化試薬の例としてはメチルアミン等の一級アミン類、ジメチルアミン、ピロリジン等の二級アミン類が挙げられる。
式(3-1)の化合物は、式(3)の化合物と、市販又は調製可能である、下記式(1-2-2a):
Y3-E-C(O)-O-G1 (1-2-2a)
(式(1-2-2a)中、Y3はハロゲン原子を示し、G1は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。)の化合物、あるいは市販又は調製可能である、下記式(1-2-2b):
H-C(O)-E-C(O)-O-G1 (1-2-2b)
(式(1-2-2b)中、G1は前記と同義である。)の化合物
とを、前記(1-2-i)に準じた方法でカップリングした後、G1を脱保護することで製造することができる。ただし、G1が水素を示す場合、脱保護は不要である。
式(3)の化合物は、式(4)[式(4)中、A1cは下記式(1a-12)~(1a-16):
ここで、式(3)の化合物において:A1bが式(1a-7)、(1a-8)、(1a-9)、(1a-10)又は(1a-11)の基を示す化合物は、それぞれ、式(4)の化合物において、A1cが(1a-12)、(1a-13)、(1a-14)、(1a-15)又は(1a-16)の基を示す化合物から、製造することができる。
例えば、G2が、Boc基を示す場合、式(4)の化合物から脱Boc化して式(3)の化合物を製造する方法として、前述の「酸性条件下での脱保護反応」を用いることができる。
式(4)の化合物は、式(5)[式(5)中、D3a及びR2aはそれぞれ前記と同義である。]の化合物と、市販又は調製可能である下記式(1a-17)~(1a-21):
すなわち、式(4)の化合物において、D1aが-N(R11)-を示す化合物は、式(5)の化合物と、式(1a-17)~(1a-20)のいずれかであってY4がHN(R11)-を示す化合物か、又は式(1a-21)の化合物とを、不活性溶媒中でパラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下に反応させることにより製造することができる(例えば、Buchwald,S.L.;J. Org. Chem.,2000,p.1158、及び、Buchwald,S.L.;Organic Letters,2000,p.1101に準ずる)。不活性溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミドが挙げられ、1,4-ジオキサン及びトルエンが好ましい。パラジウム触媒の例としては、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、テトラキス(メチルジフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化ビス(アセトニトリル)パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、塩化ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウムなど市販されている触媒をそのまま反応系中に加えてもよいし、酢酸パラジウムやトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどと任意の配位子から別途調製、単離した触媒を加えてもよい。また、酢酸パラジウムやトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどと任意の配位子を混合することによって反応系中で実際に反応に関与すると考えられる触媒を調製してもよい。パラジウムの価数は0であっても+2であってもよい。特に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)などが好ましい例として挙げられる。リン化合物としては、トリフリルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、トリ(シクロヘキシル)ホスフィン、トリ(t-ブチル)ホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、1,1’-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-ジメチルアミノ-1,1’-ビフェニル、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、キサントフォス、トリ(tert-ブチル)ホスフィンなどのホスフィン配位子が例示される。又は、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、2-ジシクロヘキシル-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル、1,2,3,4,5-ペンタメチル-1’-(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン)なども例示されるが、好ましくは2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、キサントフォス、トリ(tert-ブチル)ホスフィンなどが挙げられる。パラジウム触媒とリン化合物の組合せとしては、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムと2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチルなどが好ましい例として挙げられる。用いるパラジウム触媒の当量数は、等量であっても触媒量であってもよいが、原料化合物に対して0.01mol%以上が好ましく、特に0.10~50.0mol%がより好ましい。塩基としては、例えばナトリウム tert-ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどが挙げられる。例えば、通常、式(1a-17)~(1a-21)のいずれかで示される化合物は、式(5)の化合物1モルに対して1モル当量以上が好ましく、1~5モル当量がさらに好ましい。反応温度は室温~溶媒の還流温度までの適当な温度が選択されるが、室温~200℃が好ましい。反応時間は0.1時間以上、好ましくは0.1時間~48時間が挙げられる。
式(4)の化合物において、D1aが-O-を示す化合物は、式(5)の化合物と、式(1a-17)~(1a-20)のいずれかであってY4がHO-を示す化合物とを、不活性溶媒中でパラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下で反応させることで製造することができる(例えば、Buchwald,S.L.;J. Org. Chem.,2000,p.1158、及び、Buchwald,S.L.;Organic Letters,2000,p.1101に準ずる)。不活性溶媒の例としては、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、又はトルエンが挙げられる。パラジウム触媒としては、前述のパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などが挙げられる。リン化合物としては、例えば2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、rac-2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-2’-ジメチルアミノ-1,1’-ビナフチルなどが挙げられる。また、塩基としては、例えばナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどが挙げられる。パラジウム触媒とリン化合物の組合せとしては、例えば酢酸パラジウムとrac-2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1,1’-ビナフチルなどが好ましい例として挙げられる。通常、式(1a-17)~(1a-20)のいずれかで示される化合物は、式(5)の化合物1モルに対して、1モル当量以上使用することが好ましく、1~5モル当量がさらに好ましい。反応温度は室温~溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間は0.1時間~48時間が好ましい。
式(4)の化合物において、D1aが-S-を示す化合物は、式(5)の化合物と、式(1a-17)~(1a-20)のいずれかであってY4がHS-を示す化合物とを、不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下で反応させることで製造することができる(例えば、Hartwing et al.;J. Am. Chem. Soc.,2000,p.2180に準ずる)。不活性溶媒としては、トルエン、キシレン又はヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジメトキシエタン又はクロロホルム等のハロゲン系炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジグライム等のエーテル系溶媒等が例示される。パラジウム触媒としては、前述のパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムなどが挙げられる。リン化合物としては、前述のリン化合物が挙げられるが、Josiphosリカンドなどが好適な例として挙げられる。パラジウム触媒の使用量は、原料化合物に対して、等量であっても触媒量であってもよいが、原料化合物に対して、0.01mol%以上が好ましく、特に0.10~50.0mol%がより好ましい。また、塩基としては例えば、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、炭酸セシウムなどが挙げられる。例えば、通常、式(1a-17)~(1a-20)のいずれかで示される化合物は、式(5)の化合物1モルに対して1モル当量以上使用することが好ましく、1~5モル当量がさらに好ましい。反応温度は室温~溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間は0.1時間~48時間が好ましい。
式(4)の化合物において、D1aが-S(O)―又は―S(O)2-を示す化合物は、式(4)の化合物においてD1aが-S-を示す化合物を、前記(1-1-i)又は(1-1-ii)の方法に準じて酸化することで得ることができる。
別法として、式(4)の化合物において、D1aが-N(R11)-又は-O-を示す化合物は、式(5-1)[式(5-1)中、D1bは-N(R11)H又は-OHを示し、D3a及びR2aは前記と同義である。]の化合物と、下記式(1a-22)~(1a-25):
すなわち、式(4)の化合物において、D1aが-N(R11)-を示す化合物は、式(5-1)においてD1bが-N(R11)Hを示す化合物と、式(1a-22)~(1a-25)のいずれかであってY5がハロゲン原子、OMs基、OTs基又はRa-C(O)-を示す化合物とから、前記(1-2-i)と同様の方法にしたがって製造することができる。ここで、Y5がハロゲン原子、OMs又はOTsを示す場合、式(1a-22)~(1a-25)のいずれかの化合物において、Y5が脱離した状態でD1aと結合し、Y5がRa-C(O)-を示す場合、式(1a-22)~(1a-25)のいずれかの化合物において、Y5中のカルボニル部分がメチレンに変換され、D1aと結合する。
また、別法として、式(4)の化合物において、D1aが-N(R11)-を示す化合物は、式(5-1)の化合物であってD1bが-N(R11)Hを示す化合物と、式(1a-22)~(1a-25)のいずれかであってY5がアルケニル基又はアルキニル基を示す化合物とを、適当な金属触媒及び配位子の存在下、カップリングすることで製造することができる。(例えば、Thomas,E.M.;Matthias,B.;Chem. Rev.,1998,p.673に準ずる。)このカップリング後に得られた化合物が不飽和結合を有する場合、通常用いられる還元反応(例えば、文献[新実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、15-II巻、333-448頁、「接触水素化添加」]又は文献[新実験化学講座第4版(日本化学会編、丸善株式会社出版)、26巻、159-266頁、「還元一般」]に記載の方法に準じる。)を行うことができる。
式(4)の化合物において、D1aが-O-を示す化合物は、式(5-1)の化合物であってD1bが-OHを示す化合物と、式(1a-22)~(1a-25)のいずれかであってY5が水酸基を示す化合物から、光延反応を用いることにより製造することができる(例えば、Mitsunobu,O.;SYNTHESIS,1981,p.1に準ずる)。すなわち式(5-1)の化合物と、式(1a-22)~(1a-25)のいずれかであってY5が水酸基を示す化合物とを、有機溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、N,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン、N,N,N’,N’-テトライソプロピルカルボキサミド等のアゾ化合物の存在下反応させることにより製造することができる。有機溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン類が例示され、必要に応じてこれらを混合して用いることが出来る。ホスフィン類の使用量は式(5-1)の化合物1モルに対し、通常、1~10モル当量、好ましくは1.5~5モル当量である。アゾ化合物の使用量は式(5-1)の化合物1モルに対し、通常、1~10モル当量、好ましくは1.5~5モル当量である。式(1a-22)~(1a-25)の化合物は式(5-1)の化合物に対し、通常は1~10倍モル、好ましくは1.5~5倍モルが例示される。反応温度は通常は-20℃から溶媒の還流温度範囲で行うのが好適であり、好ましくは例えば0℃~60℃である。反応時間は一般的には1時間~3日間、好ましくは3~24時間である。
別法として、式(4)の化合物において、D1aが-O-を示す化合物は、式(5-1)の化合物であってD1bが-OHを示す化合物と、式(1a-22)~(1a-25)のいずれかであってY5がアルケニル基又はアルキニル基を示す化合物とを、適当な金属触媒及び配位子の存在下、カップリングすることで製造することができる(例えば、Francisco,A.et al.;Chem. Rev.,2004,p.3079、又はIan,C.S.et al.;J. Am. Chem. Soc.,2003,p.8696に準ずる。)。このカップリング後に得られた化合物が不飽和結合を有する場合、通常用いられる還元反応(例えば、文献[新実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、15-II巻、333-448頁、「接触水素化添加」又は文献[新実験化学講座第4版(日本化学会編、丸善株式会社出版)、26巻、159-266頁、「還元一般」]に記載の方法に準じる。)を行うことができる。
式(2)の化合物は、式(5-1)の化合物と、市販又は別途調製可能な下記式(1-2-3a):
Y5-A1d-D2a-R1a (1-2-3a)
[式(1-2-3a)中、A1dは置換されていてもよいアルキレン又は下記式(1a-1a)~(1a-4a):
式(1-2-3a)の化合物の調製法としては、例えば、式(1a-22)~(1a-25)のいずれかの化合物を、工程1-2の方法に準じ、アルキル化、アミド化、スルホンアミド化、ウレア化などを行うことで、-D2a-R1aに対応する部分を導入して製造する方法が挙げられる。その際、必要に応じて保護基の導入及び脱保護を行ってもよい。
式(5-1)の化合物は、式(5)の化合物と、市販又は調製可能な下記式(1-4-2a)又は(1-4-2b):
H-N(R11)-G3a (1-4-2a)
(式中、R11は前記と同義であり、G3aは水素原子又はアミノ基の保護基を示す)
H-O-G3b (1-4-2b)
(式中、G3bは水素原子又は酸素原子の保護基を示す)
の化合物とを、工程1-4の方法に準じてカップリングさせた後、G3a又はG3bを脱保護することにより製造できる。ただし、G3a又はG3bが水素原子を示す場合、脱保護工程は不要である。
式(2)の化合物は、式(5)の化合物と、市販又は別途調製可能である下記式(1-2-4a):
Y6―A1e-D2a-R1a (1-2-4a)
[式(1-2-4a)中、Y6は水素原子、HN(R11)-、HO-又はHS-を示し、A1eは置換されていてもよいアルキレン又は式(1a-1b)~(1a-6b);
式(1-2-4a)の化合物の調製法としては、例えば、下記式(1a-26)~(1a-30):
式(5)の化合物は、式(6)[式(6)中、E1は水素原子、p-トルエンスルホニル(Ts)基、メタンスルホニル(Ms)基又はトリフルオロメタンスルホニル(Tf)基を示す]の化合物より製造できる。
式(5)の化合物のうちD3aが単結合を示す化合物は、式(6)の化合物と、市販又は調製可能な、有機ボロン酸化合物又は有機ボロン酸エステル化合物との、Suzuki反応により製造できる(例えば、文献(宮浦ら、Journal Of Organometallic Chemistry,2000,611,p.392)に準ずる)。該Suzuki反応に用いられるパラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、テトラキス(メチルジフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化ビス(アセトニトリル)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、又は塩化ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム等が例示される。また、酢酸パラジウムやトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等と任意の配位子から調製した触媒を用いてもよい。パラジウムの価数としては0価又は+2価が例示される。パラジウムの配位子としては、トリフリルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、トリ(シクロヘキシル)ホスフィン、トリ(t-ブチル)ホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、1,1’-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-ジメチルアミノ-1,1’-ビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,7’-トリイソプロピルビフェニル又は2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル等のホスフィン系配位子、あるいはイミダゾル-2-イリデンカルベン類等の非ホスフィン配位子等が例示される。
該Suzuki反応に用いられるパラジウム触媒の量は、原料化合物(式(6)の化合物)に対し、0.01mol%以上が好ましく、0.1~50mol%がより好ましい。該Suzuki反応に用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド又はリチウムメトキシド等が例示される。
該Suzuki反応に用いられる不活性溶媒としては、トルエン、キシレン又はヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン又はクロロホルム等のハロゲン系炭化水素溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジグライム等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール又はtert-ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、アセトン又はシクロヘキサノン等のケトン系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、あるいはピリジン等の複素環系溶媒等が例示される。また、2種類以上の有機溶媒を混合して用いてもよい。また、溶媒系としては、水-有機溶媒の二相系又は含水有機溶媒もしくは有機溶媒の均一系のいずれであってもよい。
反応温度は、原料化合物、触媒、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、0~150℃が例示され、好ましくは室温~120℃である。
式(5)の化合物であってD3aが-N(R21)-C(O)-を示す化合物は、式(7)[式(7)中、D3bは-N(R21)-Hを示し、ここで、R21は前記と同義である。]の化合物から製造できる。すなわち、式(7)の化合物と、市販又は調製可能である所望のカルボキシル基(―COOH)を有する化合物、カルボン酸塩化物又は混合酸無水物とから、前記(1-2-ii)と同様の方法にしたがって製造することができる。
別法として、式(5)の化合物であってD3aが-N(R21)-を示す化合物は、式(7)の化合物と、市販又は調製可能である、所望のハロゲン化アリール又はアリールトリフラートとを、前記工程1-4の方法に準じてカップリングすることで製造することができる。
式(7)の化合物は、式(6)の化合物から製造できる。すなわち、式(6)の化合物と、市販又は調製可能である下記式(1-5-2a):
H-N(R21)-G4 (1-5-2a)
(式(1-5-2a)中、R21は前記と同義であり、G4は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。)
の化合物とを、工程1-4の方法に準じてカップリングした後、G4の脱保護を行うことにより製造できる。
式(6)の化合物は、式(8)の化合物より製造できる。すなわち、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、p-トルエンスルホン酸クロリド、メタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)などを反応させる公知の方法が好適な例として挙げられる。反応溶媒としては、種々の有機溶媒が挙げられるが、クロロホルム、ジクロロメタンなどが好適な例として挙げられる。反応温度は通常は-20℃~100℃までの適当な温度が選択されるが好ましくは例えば-10℃~80℃である。反応時間は一般的には1時間~3日間、好ましくは3~24時間である。
式(8)の化合物は、例えば後述の参考例1-1~1-5に従って製造することができる。
また、製造方法1における工程1-1の方法に準じて、式(2)の化合物から式(1)の化合物を製造することができる。
式(2)の化合物は、式(9)[式(9)中、D1a、A1a、D2a、R1a及びE1は前記と同義である。]の化合物から、製造方法1における工程1-5と同様の方法にしたがって製造することができる。
式(2)の化合物であってD3aが-N(R21)-C(O)-を示す化合物は、式(10-1)[式(10-1)中、D3bは-N(R21)-Hを示し、D1a、A1a、D2a、R1a及びR21は前記と同義である。]の化合物から、製造方法1における工程1-5-1と同様の方法にしたがって製造することができる。
別法として、式(2)の化合物であってD3aが-N(R21)-を示す化合物は、式(10-1)の化合物から、製造方法1における工程1-5-1と同様の方法にしたがって製造することができる。
式(10-1)の化合物は、式(9)の化合物から、製造方法1における工程1-5-2と同様の方法にしたがって製造することができる。
式(9)の化合物は、式(10)[式(10)中、D1a、A1a、D2a及びR1aは前記と同義である。]の化合物から、製造方法1における工程1-6と同様の方法にしたがって製造することができる。
式(10)の化合物は、式(11)[式(10)中、D1a、A1a、D2a、及びR1aは前記と同義であり、E2は水素原子又は水酸基の保護基を示す。]の化合物を脱保護することで製造することができる。
例えば、E2がベンジル基を示し、脱ベンジル化により式(10)の化合物を製造する場合、前記「加水素分解による脱保護反応」が用いられる。例えば、アルコール、酢酸エチルもしくは1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶媒中又はそれらの混合溶媒中で実施する方法が挙げられ、触媒としては、例えば、パラジウム炭素粉末が挙げられる。反応は、0~100℃、好ましくは10~80℃で行う方法が挙げられる。ただし、E2が水素原子である場合、工程2-3は不要である。
式(11)の化合物は、式(12)[式(12)中、D1a、A1b及びE2は前記と同義である。]の化合物から、製造方法1における工程1-2と同様の方法にしたがって製造することができる。
式(11)の化合物において、D2aが-E-C(O)-を示す化合物は、式(12-1)[式(12-1)中、D1a、A1b、D2b及びE2は前記と同義である。]の化合物から、製 造方法1における工程1-2-1の方法にしたがって製造することができる。
式(12-1)の化合物は、式(12)の化合物から、製造方法1における工程1-2-2と同様の方法にしたがって製造することができる。
式(12)の化合物は、式(13)[式(13)中、D1a、A1c及びE2は前記と同義である。]の化合物から、製造方法1における工程1-3と同様の方法にしたがって製造することができる。
式(13)の化合物は、式(14)[式(14)中、E2は前記と同義である。]の化合物から、製造方法1における工程1-4に準じた方法にしたがって製造することができる。
別法として、式(13)の化合物であってD1aが-N(R11)-又はO-を示す化合物は、式(14-1)[式(14-1)中、D1bは-N(R11)H又は-OHを示し、E2は前記と同義である。]の化合物から、製造方法1における工程1-4-1と同様の方法にしたがって製造することができる。
さらに別法として、式(14-1)の化合物に対し、製造方法1における工程1-2-3に準じた方法を用いることにより、式(11)の化合物を製造することもできる。
式(14-1)の化合物は、式(14)[式(14)中、E2は前記と同義である。]の化合物から、製造方法1における工程1-4-2と同様の方法にしたがって製造することができる。
また、別法として、式(14)の化合物に対し、製造方法1における工程1-2-4に準じた方法を用いることにより、式(11)の化合物を製造することもできる。
式(14)の化合物は、式(8)の化合物の水酸基を保護することで製造できる。水酸基の保護反応は、公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons 刊(2007年版)に記載の方法などに準じて行えばよい。水酸基の保護基としては、前記の水酸基の保護基、例えばメチル基、tert-ブチル基、MOM基、MEM基、THP基、ベンジル基、TBDMS基などを用いることができる。特に式(14)の化合物のうち、E2がメチル基である化合物は以下に記載の参考例1-1~1-4に示す方法により製造できる。
式(2a)及び式(2b)で示される化合物は、スキーム3に示す反応経路により製造することができる。なお、下記スキーム中、「Step」とは工程を意味し、例えば、「Step3-1-1」は工程3-1-1である。
以下のスキーム3に示す製造方法は、式(2a)及び式(2b)中のR5が、臭素原子又は塩素原子である場合に特に好ましい製造方法である。
式(2a)の化合物は、スキーム3中、式(IM2)[式(IM2)中、R4、R5は前記と同義である。]の化合物と、市販又は調製可能な下記式(3-1a)又は(3-1b):
Y7―R3 (3-1a)
(式(3-1a)中、Y7はハロゲン原子を示し、R3は前記と同義である)
H―C(O)-R3 (3-1b)
(式(3-1b)中、R3は前記と同義である)
の化合物とを、製造方法1における(1-2-i)と同様の方法にしたがって製造することができる。なお、式(2a)の化合物におけるR3が水素原子である場合は工程3-1-1は不要である。
例えば式(3-1a)の化合物としては、市販のヨードメタン(TCI)を用いることができる。また、式(3-1b)の化合物としては、市販のアセトアルデヒド(TCI)を用いることができる。
式(2b)の化合物は、スキーム3中、式(IM2)[式(IM2)中、R4、R5は前記と同義である。]の化合物から、例えば、文献[新実験化学講座第5版(日本化学会編、丸善株式会社出版)、17巻、425-427頁、「接触脱水素反応」]に記載の方法及び当文献記載の参考文献に記載の方法に準じて製造することができる。
式(IM2)の化合物は、スキーム3中、式(IM3)[式(IM3)中、R4、R5は前記と同義である。]の化合物とホルムアミドを適当な酸溶媒中加熱することにより製造することができる。(例えば、Whaley,W.M.;Govindachari,T.R.;Org. React.,1951,6,p.74に準ずる)。酸溶媒の例としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸などが挙げられる。
式(IM3)の化合物は、スキーム3中、式(IM4)[式(IM4)中、R4、R5は前記と同義である。]の化合物から、例えば、文献[新実験化学講座第5版(日本化学会編、丸善株式会社出版)、14巻、352-357頁、「ニトリルの還元反応」]に記載の方法及び当文献記載の参考文献に記載の方法に準じて製造することができる。
式(IM4)の化合物は、スキーム3中、式(IM5)[式(IM5)中、R4、R5は前記と同義である。]の化合物から、例えば、文献[新実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、14巻、1433-1439頁、「金属シアン化物あるいはシアン化水素による置換」]又は文献[新実験化学講座第5版(日本化学会編、丸善株式会社出版)、14巻、517-519頁、「二トリル類の合成」]に記載の方法及び当文献記載の参考文献に記載の方法に準じて、適当なシアノ化剤との置換反応を行うことで製造することができる。シアノ化剤の例としてはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。
式(IM5)の化合物は、スキーム3中、式(IM6)[式(IM6)中、R4、R5は前記と同義である。]の化合物から、例えば、文献[新実験化学講座第5版(日本化学会編、丸善株式会社出版)、13巻、393-406頁、「C-O結合からC-Cl、C-Br結合の生成」]に記載の方法及び当文献記載の参考文献に記載の方法に準じて製造することができる。
式(IM6)の化合物は、スキーム3中、式(IM7)[式(IM7)中、R4、R5は前記と同義である。]の化合物から、例えば、文献[新実験化学講座第5版(日本化学会編、丸善株式会社出版)、14巻、1-18頁、「還元反応による合成」]に記載の方法及び当文献記載の参考文献に記載の方法に準じて製造することができる。
式(IM7)の化合物は、スキーム3中式(IM8)[式(IM8)中、R4、R5は前記と同義である。]の化合物から、例えば、文献[新実験化学講座第5版(日本化学会編、丸善株式会社出版)、15巻、78-87頁、「ホルミル化、カルボニル化による合成」]に記載の方法及び当文献記載の参考文献に記載の方法に準じて製造することができる。
式(IM8)の化合物は、スキーム3中、式(IM9)[式(IM9)中、R6はハロゲン原子を示し、R4、R5は前記と同義である。]の化合物と、市販または調製可能な下記式(3-8a):
R4―O―M4 (3-8a)
(式(3-8a)中、M4は有機金属原子を示し、R4は前記と同義である)
から、例えば、文献[新実験化学講座第5版(日本化学会編、丸善株式会社出版)、14巻、241-249頁、「ハロゲン化アリールからの合成」]に記載の方法及び当文献記載の参考文献に記載の方法に準じて製造することができる。
例えば式(3-8a)の化合物としては、市販のナトリウムメトキシド(WAKO)を用いることができる。
式(IM9)の化合物は、市販されているものを用いることができる。例えば、1,3,5-トリブロモベンゼン(TCI)、1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼン(TCI)、1,3-ジブロモ-5-クロロベンゼン(TCI)、1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼン(TCI)を用いることができる。
本発明の化合物は、IKKの活性阻害を介してNF-κBの活性化を抑制し、NF-κBによって発現が調節される遺伝子の発現を阻害することができる。そのため、例えば、炎症性サイトカイン(TNF-αやIL-1など)の産生を阻害し、これらのサイトカインが及ぼす、種々の細胞への炎症反応を抑制することができる。したがって、本発明の化合物は、IKKβの阻害活性、IKKの阻害活性、NF-κB活性化経路阻害活性、TNF-α産生抑制活性等を有し、IKKβ、IKK、NF-κB、TNF-α等に関連する疾患又は症状の予防又は治療に有用である。また、本発明の化合物は、IKKβ阻害剤、IKK阻害剤、NF-κB活性化経路阻害剤、TNF-α産生抑制剤等としても有用である。
IKKβの活性測定に用いることのできるIKKβとしては、例えば、公知のヒトIKKβ(Accession No.NP_001547)又は該ヒトIKKβのアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、若しくは付加された配列を有し、IKKβ活性を有するIKKβ変異体が挙げられ、一態様において、ヒトIKKβ(Accession No.NP_001547)がより好ましい。別の態様において、ヒトIKKβのアミノ酸配列の1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、若しくは付加された配列を有し、IKKβ活性を有するIKKβ変異体が好ましい場合もある。また、市販のIKKβ(例えば、カルナバイオ、日本)を用いて、既にKishoreらによって開示された方法(J. B. C.,2003,278,p.32861-32871)にしたがってIKKβ活性を測定することもできる。後述の試験例1に記載のIKKβ活性阻害能の測定において使用するIKKβとしては、ヒトIKKβのアミノ酸残基のN末端にヒスチジンタグ標識を付加した融合タンパク質として、バキュロウイルスを用いた発現系で取得したものを用いることが好ましい。
IKKが活性化されるとIκBがリン酸化され、リン酸化されたIκBは、ユビキチン化を経て、プロテオソームにおいて分解される。刺激依存的なIκBの分解は、例えば、国際公開第2004/089913号パンフレットで開示される方法で測定することができる。本発明の化合物のIκBα分解抑制活性は、刺激を細胞に与える前に被験化合物を添加しておき、分解されるIκBαを測定することにより求めることができる。
かかる疾患及び症状としては、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器病、癌、急性又は慢性の炎症反応が認められる疾患が挙げられ、より具体的には、例えば、全身性アナフィラキシー、過敏症反応、薬物アレルギー、虫刺創アレルギー、食物アレルギー、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、腸炎、膣炎、乾癬、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、色素性紫斑性苔癬様皮膚炎、じんま疹、脈管炎、脊椎関節症(強直性脊椎炎を含む)、強皮症、膿皮症、SAPHO症候群、アレルギー性ぜん息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、過敏症肺疾患、関節リウマチ、スティル病、巨細胞動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、乾癬関節炎、全身性紅斑性狼瘡、I型糖尿病、糸球体腎炎、移植拒絶(同種移植拒絶及び対宿主性移植片病を含む)、アテローム硬化症、筋炎、虚血性再灌流障害、外傷性脳損傷、脳循環障害、閉鎖性頭部外傷、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、骨粗しょう症、痛風、肝炎、腎炎、胆のう疾患、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、静脈洞炎及びベーチェット症候群、乳房、皮膚、前立腺、頸部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸及び胃腸管(たとえば食道、胃、膵臓)、脳、甲状腺、血液及びリンパ系の癌、ヴェーゲナー肉芽腫、脈管形成や新生血管形成が役目を演じる疾患、肥満症、II型糖尿病、X症候群、インスリン抵抗性、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、悪液質、高コレステロール血症、高脂質血症、異常脂血症、混合異常脂血、高トリグリセリド血症、神経性食欲不振、過食症、菌血症、敗血症性ショック急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、冠動脈疾患、再狭窄及び血管狭窄症、結節性動脈周囲炎、高安病、TNF受容体関連周期性症候群、再発性多発軟骨炎、免疫疾患ならびにこれらの疾患に関連する症状が挙げられる。
本発明の医薬組成物と、併用又は組み合わせて使用することができる薬剤としては、例えば:免疫抑制薬、具体的にはタクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル等やそれらを含む製剤;慢性関節リウマチの治療薬として使われる疾患修飾型抗リウマチ薬や代謝拮抗薬、具体的には金製剤、ブシラミン、ロベンザリット、ハイドロキシクロロキン、D-ペニシラミン、サラゾスルファピリジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミゾリビン、レフルノミド等やそれらを含む製剤;生物学的製剤であるインターロイキン(IL)-1、IL-6又は腫瘍壊死因子(TNF)-αなどのサイトカインに対する受容体拮抗薬、抗サイトカイン抗体製剤、抗サイトカイン受容体抗体製剤、若しくはそれらサイトカインに対する可溶性受容体製剤、具体的にはアナキンラ、インフリキシマブ、トシリズマブ、エタネルセプト等やそれらを含む製剤;ステロイド製剤、具体的にはデキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、フルチカゾンやベクロメタゾン等やそれらを含む製剤;慢性気管支喘息の治療薬として使われる気管支拡張薬、具体的にはアドレナリンβ2刺激剤であるサルメテロールやサルブタモール、抗コリン薬であるイプラトロピウム等やそれらを含む製剤;アレルギー性疾患の治療薬、例えばキサンチン類縁薬であるテオフィリン等やそれらを含む製剤、抗アレルギー薬であるフェキソキナジン、エピナスタチン、セチリジン、ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラスト等やそれらを含む製剤、ロイコトリエン拮抗薬であるザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカス等やそれらを含む製剤、ロイコトリエン生合成阻害薬であるザイリュートン等やそれらを含む製剤;非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)、具体的にはプロピオン酸誘導体(例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カープロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン等)やそれらを含む製剤、酢酸誘導体(例えばインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オクスピナック、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック等)やそれらを含む製剤、フェナム酸誘導体(例えばフルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸及びトルフェナム酸等)やそれらを含む製剤、ビフェニルカルボン酸誘導体(例えばジフルニサル及びフルフェニサル等)やそれらを含む製剤、オキシカム(例えばイソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム等)やそれらを含む製剤、サリチレート(例えばアセチルサリチル酸及びスルファサラジン等)やそれらを含む製剤、及びピラゾロン(例えばアパソン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾン)等やそれらを含む製剤、及びシクロオキシゲナーゼ-2阻害薬(例えばセレコキシブ及びロフェコキシブ等)やそれらを含む製剤;細胞質型ホスホリパーゼA2α(cPLA2α)阻害薬やそれらを含む製剤;他のIKK阻害薬やそれらを含む製剤;抗腫瘍薬、具体的にはボルテゾミブ、カペシタビン、ゲムシタビン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル又は5-フルオロウリシル/ロイコボリン、タキサン(例えばパクリタキセル及びドセタキセルなど)、白金製剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンなど)、アントラサイクリン(例えばドキソルビシン及びイダルビジンなど)、ミトキサントロン、デキサメサゾン、ビンクリスチン、エトポシド、プレドニゾン、サリドマイド、トラツズマブ、テモゾロミド、ならびにメルファラン、クロラムブシル、及びシクロフォスファミド等のアルキル化剤やそれらを含む製剤;抗糖尿病剤、具体的にはインスリン又はインスリン擬似体、スルホニル尿素(例えばグリブリド、メグリナチド、トルブタミド及びグリピジド等)やそれらを含む製剤、ビグアニド(例えばトホルミン)やそれらを含む製剤、α-グルコシダーゼ阻害薬(例えばアカーボース)やそれらを含む製剤、チアゾリジノン化合物(例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン及びエングリタゾン等)やそれらを含む製剤;が挙げられる。また、放射線療法と併用又は組み合わせて本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物を使用することもできる。
本発明の医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、カプセル剤、注射剤等が挙げられ、これらの製剤はそれぞれに応じた各種担体を使用して当業者に公知の手法を用いて製造することができる。例えば、経口剤の担体としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動性促進剤、着色剤等を挙げることができる。
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル60N(球状、中性、40~100μm、関東化学社製)を使用した。
分取薄層クロマトグラフィー(以下、「PTLC」と略す)はPLCプレートsilica gel 60 F254、20×20cm、層厚2mm、濃縮ゾーン(4cm)付(メルク社製、製品番号13793-1M)を試料の量に応じて1枚又は数枚使用して行った。
HPLC精製については、日本Waters社製の分取精製装置を用い、カラムはDevelosil C-30-UG-5(野村化学社製)等を、溶出液は0.1%酢酸の含有した水-アセトニトリル溶媒を用いた。
(A)質量分析装置としてシングル四重極型質量分析装置;UPLC/SQDシステム[Waters社製]を用い、エレクトロスプレー(ESI)法により測定した。液体クロマトグラフィー装置はWaters社製Acquity Ultra Performance LCシステムを使用した。分離カラムはACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7μm[Waters社製]を用いた。溶出は一般には、流速 0.6mL/分、A液=水[0.1%(v/v)酢酸含有]、B液=アセトニトリル[0.1%(v/v)酢酸含有]として、0分から2.0分までB液を5~90%(v/v)直線グラジェント、2.0分から2.5分までB液を90~98%(v/v)直線グラジェントで溶出する条件で測定した。
(B)質量分析装置としてPlatform-LC型質量分析装置[マイクロマス(Micromass)社製]を用いエレクトロスプレー(ESI)法により測定した。液体クロマトグラフィー装置はギルソン(GILSON)社製の装置を使用した。分離カラムはDevelosil C30-UG-5(50×4.6mm)(野村化学社製)を用いた。溶出は一般には、流速2mL/分、溶媒としてA液=水[0.1%(v/v)酢酸含有]、B液=アセトニトリル[0.1%(v/v)酢酸含有]を用い、0分から4分までB液を5~98%(v/v)直線グラジェントののち、6分までB液を98%で溶出する条件で測定した。
(C)質量分析装置としてMicromassZMD型質量分析装置(Waters社製)を用いエレクトロスプレー(ESI)法により測定した。液体クロマトグラフィー装置はWaters社製の装置を使用した。分離カラムはDevelosil C30-UG-5(50×4.6mm)(野村化学社製)を用いた。溶出は一般には、流速2mL/分、溶媒としてA液=水[0.1%(v/v)酢酸含有]、B液=アセトニトリル[0.1%(v/v)酢酸含有]を用い、0分から4分までB液を5~98%(v/v)直線グラジェントののち、5分までB液を98%で保持し、5分から5.01分までB液を98~5%(v/v)直線グラジェントし、7.3分までB液を5%で保持する条件で測定した。
以下の実施例中、例えば、「実施例化合物1-N-1」とは、「実施例1-N-1」における最終生成物:3-(8-(piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzonitrileを示している。
「EXP.」:実施例番号を示す。
「exp.」:参考例番号を示す。
「SM1」及び「SM2」:出発物質を示す。出発物質が実施例化合物の場合には「EXP.実施例番号」で示し、中間体化合物の場合には「IM.中間体番号」で示す。(例えば「IM.Br-1」は中間体Br-1を示す)。「SM2」において略号が用いられている場合は、後記の表に示される各略号に対応する化合物を示す。例えば、「表1-N」中のEXP1-N-3における「SM1」及び「SM2」に記された出発物質は、それぞれ、「中間体Br-1」及び「sa3」に相当する。出発原料が一つである場合には、該当する出発物質のみを記している。
「ST」:以下の一般式Qn1~26、Qn1-1、Qn1-2、Qn8-1、Qn1P~10P、Qo1~14、Qo1-1~10、Qo2-1~6、Qo9-1又はQs1~2のいずれかで示される構造を示す。以下の各一般式中、Jは、「表co中」の「co1」等で示される略号に対応する構造を示し、Arは、「表Ar」中の「Ar1」等で示される略号に対応する構造を示す。
「method」:LCMS条件を示す。条件を「A」と記載したものは、前述の「LCMS」装置(A)を用いたことを示す。同様に条件を「B」と記載したものは、前述の「LCMS」装置(B)を用いたことを示す。同様に条件を「C」と記載したものは、前述の「LCMS」装置(C)を用いたことを示す。また条件の欄に「D」と示したものについては、JEOL-JMS-SX102(日本電子社製)を用い、高速原子衝突マススペクトラム(FAB-MS)により測定したマススペクトルのデータを記した。
「RTime」:LCMSにおける保持時間(分)を示す。
「mass」:マススペクトルのデータ(MH+又はMH-)を示す(ただし「N.D.」と記したものについては分子イオンピークが検出できなかったことを意味する)。「mass」の項目におけるm/zの値は、特に断らない限り、プロトン付加分子イオン(MH+)での値を示す。
東京化成社製:TCI、アルドリッチ社製:Ald、シグマアルドリッチ社製:sAld、関東化学社製:KANTO、和光純薬社製:WAKO、ランカスター社製:LANC、Maybridge社製:MAYB、アクロス社製:Acros、ナカライテスク社製:nakalai、Alfa Aesar社製:AAesar、Avocado社製:Avocado、FluoroChem社製:Fchem、Argonaut社製:Argonaut、ABCR社製:ABCR、Matrix社製:Matrix、Array BioPharma社製:Array、Oakwood社製:Oak、AstaTech社製:Ast、Enamin社製:Ena、Apollo社製:Apollo、CNH Technologies社製:CNH、AMRI社製:AMRI、Tyger社製:Tyger、Watanabe社製:Wata、Fluka社製:Fluka、NEOSYSTEM社製:NEO、Novabiochem社製:Nova、BACHEM社製:BACHEM、FRONTIER社製:FRON、Combi-Blocks社製:Combi、Strem社製:Strem、LifeChemicals社製:Life、J&W Pharmalab社製:J&W、PrincetonBio社製:Princeton、Bionet社製:Bionet、Otava社製:Otava、Synchem社製:Synchem、Asymchem社製:Asym、Varian社製:Varian、NeoMPS社製:NeoMPS、Tront社製:Tront、ChemBridge社製:Chemb、Synthonix社製:Syn、ACB Blocks社製:ACBB、Labotest社製:Labo、Focus社製:Focus、Hande Sciences社製:Hande、ASDI社製:ASDI、BolonMolecular社製;Boron。
n:ノルマル、i:イソ、s:セカンダリー、t:ターシャリー、c:シクロ、Me:メチル、Et:エチル、Pr:プロピル、Bu:ブチル、Pen:ペンチル、Hex:ヘキシル、Hep:ヘプチル、Ph:フェニル、Bn:ベンジル、Py:ピリジル、Indan:インダニル、Ac:アセチル、CHO:ホルミル、COOH:カルボキシル、NO2:ニトロ、DMA:ジメチルアミノ、NH2:アミノ、CF3:トリフルオロメチル、F:フルオロ、Cl:クロロ、Br:ブロモ、CF3:トリフルオロメチル、OMe:メトキシ、OH:ヒドロキシ、TFA:トリフルオロアセチル、SO2:スルホニル、CO:カルボニル、THF:テトラヒドロフラン、DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、TsOH:p-トルエンスルホン酸、Tf2O:無水トリフルオロメタンスルホン酸。
本明細書においては、特に断らない限り、当業者にとって明らかなように記号
3-bromo-5-methoxybenzaldehyde(22g)のエタノール(80mL)、THF(20mL)混媒溶液に、氷冷下、NaBH4(3.85g;WAKO)を加え、室温で3時間攪拌した。氷水(300mL)に注いだ後、酢酸エチル(300mL)を加え抽出し、有機層を飽和重曹水(300mL)で洗浄後、有機層を乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(22.05g)を得た。
(中間体1 Rf(TLC)=0.6 (Hex:EtOAc=1:1))
3-bromo-5-methoxybenzaldehydeは、1,3,5-tribromobenzeneより、J. Org. Chem.,2004,69,p.8982及び米国特許第2004/198736号明細書に記載の方法に準じて製造可能である。
中間体1(22.05g)のジクロロメタン(150mL)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン(28g;KANTO)を加え10分程度攪拌後、N-ブロモスクシンイミド(20g;TCI)を加えて、室温で13時間30分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標記化合物(23.94g)を得た。
(中間体2 Rf(TLC)=0.8 (Hex:EtOAc=3:1))
中間体2(16.3g)のDMSO(100mL)溶液に、室温下シアン化ナトリウム(3.4g;WAKO)を加え、40℃で1時間40分攪拌した。反応混合液に酢酸エチル(300mL)及び飽和重曹水(150mL)、水(150mL)を加え抽出し、飽和食塩水(300mL)で洗浄後、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物(11.37g)を得た。
(中間体3 Rf(TLC)=0.4 (Hex:EtOAc=3:1))
[工程a] 2-(3-bromo-5-methoxyphenyl)ethanamine(中間体4)
中間体3のTHF(36.8mL)溶液に、室温下Borane-tetrahydrofuran complex(1M、73.6mL)を加え、80℃にて2時間還流攪拌した。反応混合溶液にメタノール(26mL)、1N塩酸(26mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル(100mL)を加え抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(8.76g)を得た。
(中間体4 Rf(TLC)=0.1 (CH3Cl:MeOH=10:1))
中間体4(4.33g)のギ酸(50mL)溶液に、50℃でパラホルムアルデヒド(660mg;WAKO)を加えそのまま13時間30分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジクロロメタン(100mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加え抽出し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(4.49g)を得た。
(中間体5 LCMS:242.1(MH+);保持時間:0.66分;LCMS条件:A)
中間体5(1.99g)のトルエン(60mL)溶液に、硫酸ナトリウム(2.8g)と二酸化マンガン(7.1g;Ald)を加え、140℃で24時間攪拌した。セライトろ過後、2N塩酸を加え、エーテルで洗浄した。5N水酸化ナトリウム水溶液で中和後、ジクロロメタンで抽出し、標記化合物(698mg)を得た。
(中間体6 LCMS:238.0(MH+);保持時間:3.64分;LCMS条件:A)
1H-NMR(DMSO);δ(ppm)3.94(3H,s),7.44(1H,d,J=2.2Hz),7.66(1H,d,J=2.2Hz),7.76(1H,d,5.9Hz),8.53(1H,d,5.9Hz),9.29(1H,s)
中間体6(30g)の臭化水素水(180mL)溶液を130℃で38時間攪拌した。室温で10分程度攪拌した後、水(300mL)を加え沈殿をろ別し、乾燥させることで標記化合物(21g)を得た。
(中間体7 LCMS:224.0(MH+);保持時間:0.63分;LCMS条件:A)
中間体7(10g)のクロロホルム(130mL)溶液に、室温下、トリエチルアミン(18mL;WAKO)、N-Phenylbis(trifluoromethanesulfonimide(14g;TCI)を加え、40℃で12時間30分攪拌した。室温で10分程度攪拌後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標記化合物(10.2g)を得た。
(中間体8 LCMS:356.0(MH+);保持時間:4.62分;LCMS条件:B)
中間体7(500mg)のトルエン(30mL)溶液にベンジルアルコール(0.25mL;Ald)、トリフェニルホスフィン(1.29g)、TMAD(850mg;Ald)を加え、室温で13時間攪拌した。反応混合溶液をろ過し、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標記化合物(186mg)を得た。
(中間体9 LCMS:314.1(MH+);保持時間:1.71分;LCMS条件:A)
中間体7(100mg)とp-トルエンスルホン酸クロライド(66mg;WAKO)のジクロロメタン(5mL)溶液に室温下でトリエチルアミン(0.137mL)を加え、そのまま15時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈後、水で洗浄し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標記化合物(92.9mg)を得た。
(中間体10 LCMS:377.8(MH+);保持時間:1.81分;LCMS条件:A)
中間体8(3.9g)、3-シアノフェニルボロン酸(sbo1と略すことがある;1.6g;WAKO)、PdCl2dppf・CH2Cl2(1.78g;TCI)のTHF(200mL)溶液に、室温下炭酸ナトリウム(3.5g)の水溶液(50mL)を加え、そのまま6時間半攪拌した。反応混合溶液に酢酸エチル(300mL)と飽和食塩水、水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(2.1g)を得た。
(中間体Br-1 LCMS:309.0(MH+);保持時間:1.71分;LCMS条件:A)
参考例Br-1の方法に準じて、中間体8を原料として、参考例Br-2~7の合成を行い、中間体Br-2~7を合成した(表Br)。表Br中、Ar欄は、下記一般式QBr中の「Ar」を示し、それぞれの略号に対応する構造は、後述の表Ar中に示す。また、表Br中、SM1欄は、参考例Br-1において用いた3-シアノフェニルボロン酸(sbo1と略すことがある)に対応する、各参考例で用いた化合物を示す。また、それぞれの参考例で製造された化合物は、その参考例番号が中間体番号となる。例えば、参考例Br-2において得られた化合物は中間体Br-2となる。表Br中、「exp.」及び「LCMS」は前述の通りであり、「sbo1」及び「Ar1」等の略号は、それぞれ後述の表sbo及び表Ar中の各略号に対応する化合物又は基を示す。
1-benzyl piperidin-4-ylcarbamate(5.09g)のジクロロメタン(90mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(10mL)を加え、続いてエタンスルホニルクロライド(sso10と略すことがある;3.2mL;TCI)を滴下し、ゆっくりと室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応混合溶液に1N塩酸(90mL;WAKO)を加えて10分程度攪拌後、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製した。この生成物のメタノール(90mL)溶液に窒素雰囲気下で水酸化パラジウム(20wt%、Wet-type、5g;NECHEM)を加えた。反応容器を水素置換し室温で終夜攪拌し、反応容器を窒素雰囲気下に戻し、残渣をろ別し、減圧下溶媒を留去し乾燥させ、標記化合物(3.32g)を得た。
(中間体N-2 LCMS:193.1(MH+);保持時間:0.28分;LCMS条件:A)
参考例N-3 1-(cyclopropylsulfonyl)piperidin-4-amine (中間体N-3)
中間体N-1及びN-3は、参考例N-2の工程に記載のエタンスルホニルクロライドの代わりに、それぞれメシルクロライド(sso1と略すことがある)、シクロプロピルスルホニルクロライド(sso4と略すことがある)を用いることにより合成した。
1-benzyl piperidin-4-ylcarbamate(5.33g)、6-メチルニコチン酸(sco100と略すことがある;4.0g;Ald)、HOAt(4.0g;Wata)、WSC・HCl(5.7g;Wata)のジクロロメタン(98mL)溶液に、トリエチルアミン(14mL;WAKO)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えて抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製した。この生成物のメタノール(90mL)溶液に窒素雰囲気下でパラジウムカーボン(10wt%、PE-type、3.45g;NECHEM)を加えた。反応容器を水素置換し室温で終夜攪拌し、反応容器を窒素雰囲気下に戻し、残渣をろ別し、減圧下溶媒を留去し乾燥させ、標記化合物(4.05g)を得た。
(中間体N-4 LCMS:220.5(MH+);保持時間:0.28分;LCMS条件:A)
参考例N-6 5-(4-aminopiperidine-1-carbonyl)picolinonitrile (中間体N-6)
参考例N-7 (4-aminopiperidin-1-yl)(pyridin-3-yl)methanone (中間体N-7)
参考例N-8 1-(4-aminopiperidin-1-yl)-2-methoxyethanone (中間体N-8)
中間体N-5、N-6、N-7及びN-8は、参考例N-4の工程に記載の6-メチルニコチン酸の代わりに、それぞれ、シクロプロパンカルボン酸(sco2と略すことがある)、6-シアノニコチン酸(sco6と略すことがある)、ニコチン酸(sco28と略すことがある)、メトキシ酢酸(sco96と略すことがある)を用いることにより合成した。
参考例N-10 1-(4-aminopiperidin-1-yl)propan-1-one (中間体N-10)
中間体N-9及びN-10は、参考例N-2の工程に記載のエタンスルホニルクロライドの代わりに、それぞれ、無水酢酸(sco1と略すことがある)、塩化プロピオニル(TCI)を用いることにより合成した。
1-(cyclobutylmethylsulfonyl)piperidin-4-amine(中間体N-11)
(ブロモメチル)シクロブタン(0.8mL;Ald)に亜硫酸ナトリウム(1.3g;WAKO)、エタノール(3.9mL)、水(5.8mL)を加え、100℃で2時間攪拌したのち、減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエン(10mL)、DMF(20μL)、塩化チオニル(1.9mL;TCI)を順次加え、110℃で5時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。この残渣を、参考例N-2の工程に記載のエタンスルホニルクロライドの代わりに用いることにより標記化合物を得た。
参考例N-13 1-((tetrahydrofuran-2-yl)methylsulfonyl)piperidin-4-amine (中間体N-12)
中間体N-12及びN-13は、参考例N-11の工程に記載の(ブロモメチル)シクロブタンの代わりに、それぞれ(ブロモメチル)シクロプロパン、テトラヒドロフルフリルブロミドを用いることにより合成した。
3-(4-aminopiperidin-1-ylsulfonyl)propyl acetate(中間体N-14)
[工程a] benzyl 1-(3-iodopropylsulfonyl)piperidin-4-ylcarbamate (中間体N-14-1)
1-benzyl piperidin-4-ylcarbamate(1.2g)のジクロロメタン(200mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(3mL)を加え、続いて3-クロロプロパンスルホニルクロライド(4.3mL;TCI)を滴下し、ゆっくりと室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応混合溶液に1N塩酸(90mL;WAKO)を加えて10分程度攪拌後、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製した。この精製した化合物のうち100mgをアセトン(10mL)に溶解させ、ヨウ化ナトリウム(KANTO;44mg)を加え室温で12時間攪拌した。さらにヨウ化ナトリウム(KANTO;44mg)を加え40℃で24時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(KANTO;132mg)を加え60℃で24時間攪拌した。反応混合溶液を室温まで冷却した後、桐山ロートを用いて残渣をろ別し、標記化合物(64mg)を得た。
(LCMS:467.2(MH+);保持時間:1.68分;LCMS条件:A)
中間体N-14-1(15mg)のアセトニトリル(0.5mL)溶液に、モルホリン(22μL)、炭酸ナトリウム(27mg)を加え80℃で12時間攪拌した。反応混合溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(13mg)を得た。
(LCMS:426.3(MH+);保持時間:1.03分;LCMS条件:A)
中間体N-14-2(13mg)のメタノール(150μL)溶液に窒素雰囲気下でパラジウム/炭素(10wt%、Wet-type、6mg;NECHEM)を加えた。反応容器を水素置換し室温で終夜攪拌し、反応容器を窒素雰囲気下に戻し、残渣をろ別し、減圧下溶媒を留去し乾燥させ、標記化合物(8.1mg)を得た。
(LCMS:292.3(MH+);保持時間:0.25分;LCMS条件:A)
参考例N-25 1-(3-(dimethylamino)propylsulfonyl)piperidin-4-amine(中間体N-25)
中間体N-18及びN-25は、参考例N-14の工程に記載のモルホリンの代わりに、それぞれ1-メチルピペラジン、ジメチルアミンを用いることにより合成した。
3-(4-aminopiperidin-1-ylsulfonyl)propyl acetate(中間体N-15)
中間体N-14-1(15mg)のDMF(1mL)溶液に、酢酸カリウム(12mg)を加え80℃で15時間攪拌した。反応混合溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。この生成物から参考例N-14の工程cに記載の方法に準じて、標記化合物を得た。
(LCMS:265.2(MH+);保持時間:0.27分;LCMS条件:A)
4-(4-aminopiperidin-1-ylsulfonyl)butanenitrile(中間体N-16)
中間体N-14-1(15mg)のDMSO(1mL)溶液に、シアン化ナトリウム(6mg)を加え80℃で1時間攪拌した。反応混合溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。この生成物から参考例N-14の工程cに記載の方法に準じて、標記化合物(2.3mg)を得た。
(LCMS:232.2(MH+);保持時間:0.27分;LCMS条件:A)
1-(fluoromethylsulfonyl)piperidin-4-amine(中間体N-17)
1-benzyl piperidin-4-ylcarbamate(5.09g)のジクロロメタン(90mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(10mL)を加え、続いてメタンスルホニルクロライド(sbo1と略すことがある;3mL;TCI)を滴下し、ゆっくりと室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応混合溶液に1N塩酸(90mL;WAKO)を加えて10分程度攪拌後、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製した。この精製した化合物のうち200mgをTHF(4mL)に溶解させ、ジイソプロピルアミン(0.2mL;WAKO)、ノルマルブチルリチウム(1.6M,1mL;KANTO)から調製したLDAのTHF(5mL)溶液に-78℃で滴下した。30分攪拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(320mg)のTHF(3mL)溶液を滴下し、ゆっくりと室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応混合溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製した。この精製物から参考例N-14の工程cに記載の方法に準じて、標記化合物(10mg)を得た。
(LCMS:197.2(MH+);保持時間:0.27分;LCMS条件:A)
1-(2-(dimethylamino)ethylsulfonyl)piperidin-4-amine(中間体N-19)
1-benzyl piperidin-4-ylcarbamate(2.2g)のジクロロメタン(300mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(3.4mL)を加え、続いて2-クロロエタンスルホニルクロライド(2.6mL;TCI)を滴下し、ゆっくりと室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応混合溶液に1N塩酸(90mL;WAKO)を加えて10分程度攪拌後、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製した。この精製した化合物のうち30mgをメタノール(1mL)に溶解させ、ジメチルアミン(2M,0.2mL;Ald)を加え、マイクロウェーブ照射下100℃で2時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。この残渣から、参考例N-14の工程cに記載の方法に準じて、標記化合物を得た。
(LCMS:236.2(MH+);保持時間:0.27分;LCMS条件:A)
参考例N-21 1-(2-(diethylamino)ethylsulfonyl)piperidin-4-amine(中間体N-21)
参考例N-22 1-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethylsulfonyl)piperidin-4-amine(中間体N-22)
参考例N-23 1-(2-(piperidin-1-yl)ethylsulfonyl)piperidin-4-amine(中間体N-23)
中間体N-20,N-21,N-22及びN-23は、参考例N-19の工程に記載のジメチルアミンの代わりに、それぞれモルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンを用いることにより合成した。
4-amino-N-methylpiperidine-1-sulfonamide(中間体N-24)
1-benzyl piperidin-4-ylcarbamate(580mg)のジクロロメタン(30mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(1.5mL)を加え、続いてクロロスルホン酸(290μL;TCI)を滴下し、室温で4時間攪拌したのち、減圧下溶媒を留去した。この残渣にベンゼン(32mL)、五塩化リン(0.7g;WAKO)を加え80℃で1.5時間攪拌した。反応混合溶液を室温まで冷却した後、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善;ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。この精製した化合物のうち30mgをジクロロメタン(0.4mL)に溶解させ、3,5-ルチジン(0.4mL;WAKO)、メチルアミン(2M,70μL;Ald)を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合溶液に1N塩酸(2mL;WAKO)を加えて10分程度攪拌後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。この残渣から、参考例N-14の工程cに記載の方法に準じて、標記化合物を得た。
(LCMS:194.1(MH+);保持時間:0.27分;LCMS条件:A)
参考例N-27 4-amino-N,N-dimethylpiperidine-1-sulfonamide(中間体N-27)
参考例N-28 4-amino-N-ethylpiperidine-1-sulfonamide(中間体N-28)
参考例N-29 4-amino-N-isopropylpiperidine-1-sulfonamide(中間体N-29)
参考例N-30 1-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)piperidin-4-amine(中間体N-30)
参考例N-31 1-(piperidin-1-ylsulfonyl)piperidin-4-amine(中間体N-31)
参考例N-32 tert-butyl 4-(4-aminopiperidin-1-ylsulfonyl)piperazine-1-carboxylate(中間体N-32)
中間体N-26,N-27,N-28,N-29,N-30,N-31及びN-32は、参考例N-24の工程に記載のメチルアミンの代わりに、それぞれモルホリン、ジメチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、1-メチルピペラジン、ピペリジン、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジンを用いることにより合成した。
[工程a] 6-methoxy-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine (中間体Tf-1-1)
中間体6(2g)と中間体N-1から実施例1-N-1における工程aと同様の方法を用いる事により標記化合物(1.09g)を得た。、
(中間体Tf-1-1 LCMS:336.4(MH+);保持時間:0.84分;LCMS条件:A)
中間体Tf-1-1(1.0g)のジクロロメタン溶液に、窒素雰囲気化、0度で三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、44.7ml;TCI)を加え、室温に戻した後、50度で一晩攪拌した。メタノールを加えた後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(1.8g)を得た。
(中間体Tf-1-2 LCMS:322.2(MH+);保持時間:0.79分;LCMS条件:A)
中間体Tf-1-2(1.8g)を参考例1-6-1と同様の方法に付すことで標記化合物(0.62g)を得た。
(中間体Tf-1 LCMS:454.3(MH+);保持時間:1.50分;LCMS条件:A)
参考例Tf-3
N-(1-(cyclopropylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-methoxyisoquinolin-8-amine (中間体Tf-3)
中間体Tf-2及びTf-3は、参考例Tf-1の工程に記載の中間体N-1の代わりに、それぞれ中間体N-2、中間体N-3を用いることにより合成した。
[工程a] tert-butyl 4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinoline-8-ylamino)piperidine-1-
calboxylate (中間体1-N-1)
中間体Br-1(1.7g)、4-アミノ-1-N-Boc-ピペリジン(sa1と略すことがある;2.2g;WAKO)、Pd2(dba)3(1.0g;Ald)、BINAP(1.36g;Ald)のトルエン溶液に、窒素雰囲気下、ナトリウム t-ブトキサイド(1.58g;TCI)を加え、80℃で8時間攪拌した。室温で10分程度攪拌後、反応混合溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標記化合物(1.2g)を得た。
(中間体1-N-1 LCMS:429.4(MH+);保持時間:1.48分;LCMS条件:A)
中間体1-N-1(1.2g)の塩酸-メタノール溶液(10%、20mL;TCI)を50℃で2時間半攪拌した。室温で10分程度攪拌後、エーテルを加え、沈殿をろ別し、乾燥させ、標記化合物(997mg)を得た。
(LCMS:329.3(MH+);保持時間:0.77分;LCMS条件:A)
benzonitrile
中間体Br-1(24.7mg)、N-(3-アミノプロピル)イミダゾール(sa22と略すことがある;40.1mg;TCI)、Pd2(dba)3(14.7mg)、BINAP(19.9mg)のトルエン溶液に、窒素雰囲気下、ナトリウム t-ブトキサイド(23.1mg)を加え、80℃で8時間攪拌した。室温で10分程度攪拌後、反応混合溶液をろ過し、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製することにより、標記化合物(6.0mg)を得た。
(LCMS:354.2(MH+);保持時間:2.29分;LCMS条件:B)
[工程a] tert-butyl 4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinoline-8-yloxy)piperidine-1-
calboxylate (中間体1-o-1)
中間体Br-1(300mg)、4-ヒドロキシ-1-N-Boc-ピペリジン(soh1と略すことがある;604mg;Ald)、Pd(OAc)2(44.9mg;WAKO)、1,1'-binaphthyl-2-yldi-tert-butylphosphine(94.6mg;Strem)のトルエン溶液に、窒素雰囲気下、セシウムカーボネート(958mg;Ald)を加え、70℃で終夜攪拌した。室温で10分程度攪拌後、反応混合溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(256mg)を得た。
(中間体1-o-1 LCMS:430.5(MH+);保持時間:1.70分;LCMS条件:A)
中間体1-o-1(256mg)から実施例1-N-1の工程bに記載の方法に準じて、標記化合物(186mg)を得た。
(LCMS:330.0(MH+);保持時間:0.85分;LCMS条件:A)
中間体Br-1(24.7mg)、シクロプロピルメタノール(soh39と略すことがある;29.4mg;Ald)、Pd(OAc)2(11.1mg)、1,1'-binaphthyl-2-yldi-tert-butylphosphine(26.0mg)の1,4-ジオキサン溶液に、セシウムカーボネート(52.7mg)を加え、80℃で21時間攪拌した。反応混合溶液をセライトろ過後、濃縮した。残渣をジクロロメタン(250μL)に溶解させ、SCXレジン(300mg;Varian)に加え、3時間振動攪拌させた。反応液をろ過後、SCXレジンをジクロロメタン、メタノールで洗浄後、2Mアンモニアメタノール溶液を加えて溶出させ、溶媒を留去し標記化合物(11.0mg)を得た。
(LCMS:301.3(MH+);保持時間:1.50分;LCMS条件:A)
[工程a] tert-butyl 4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinoline-8-ylthio)piperidine-1-
calboxylate (中間体1-s-1)
中間体Br-1(187mg)、4-メルカプト-1-N-Boc-ピペリジン(ssh1と略すことがある;132mg;中間体1-s-1)、Pd2(dba)3(55.5mg)、Xanthphos(70.1mg;Ald)の1,4‐ジオキサン溶液に、窒素雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン(211μL;TCI)を加え、80℃で終夜攪拌した。室温で10分程度攪拌後、反応混合溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(136mg)を得た。
(中間体1-s-1 LCMS:446.4(MH+);保持時間:5.28分;LCMS条件:B)
中間体1-s-1(136mg)から実施例1-N-1の工程bに記載の方法に準じて、標記化合物(90.5mg)を得た。
(LCMS:346.2(MH+);保持時間:1.01分;LCMS条件:A)
実施例1-N-1、1-N-22、1-o-1、1-o-39又は1-s-1の方法に準じて、実施例1-N-3~62、実施例1-o-2~56及び実施例1-s-2の化合物を合成した(表1-N、1-o及び1-s)。その際、脱保護が必要な場合は、例えば実施例1-N-1の工程bに記載の方法を用いた。表1-N、1-o及び1-s中X欄及びAr欄は、下記一般式Q1中の「X」及び「Ar」をそれぞれ示し、「SM1」、「SM2」、「LCMS」及び「Ref」は前述の通りであり、「a1」、「Ar1」、「sa1」、「oh1」、「soh1」、「sh1」及び「ssh1」等の略号は、それぞれ後述の表a、表Ar、表sa、表oh、表soh、表sh及び表ssh中の各略号に対応する化合物又は基を示す。
実施例化合物1-N-1(60mg)のジクロロメタン(6mL)溶液に、室温下、トリエチルアミン(103μL)、無水酢酸(sco1と略すことがある;28μL;WAKO)を加え、11時間攪拌した。反応混合溶液にメタノールを加えた後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(69.1mg)を得た。
(LCMS:371.4(MH+);保持時間:1.09分;LCMS条件:A)
実施例化合物1-N-1(20mg)、HOAt(14mg;TCI)、WSC(29mg;TCI)のDMF(2mL)溶液に、室温下トリエチルアミン(35μL)、シクロプロパンカルボン酸(sco2と略すことがある;12.8mg;TCI)を加え、室温で12時間半攪拌した。反応混合溶液に酢酸エチルと飽和食塩水、水を加え抽出後、有機層を乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(17.5mg)を得た。
(LCMS:397.4(MH+);保持時間:1.15分;LCMS条件:A)
benzonitrile
実施例化合物1-N-1(10.0mg)のDMF(0.6mL)溶液にPS-DCCレジン(N-Cyclohexylcarbodiimide-N’-propyloxymethyl polystyrene;35.0mg;Nova)、HOAt(6.2mg)、トリエチルアミン(15.4μL)、2-メチル安息香酸(sco3と略すことがある;4.6mg;TCI)を加え窒素雰囲気下14時間室温で振盪した。反応液をろ過し、残渣をDMF(0.25mL×2)で洗浄した。ろ液と洗液を混合し、MP-Carbonateレジン(Macroporous triethylammonium methylpolystyrene carbonate;50mg;Argonaut)を加え1時間振盪した後に、MP-Carbonateレジン(50mg)を加え1時間振盪し、更にMP-Carbonateレジン(50mg)を加え14時間振盪した。これをろ過し、SCX(300mg)を加え2時間振盪した。反応混合物をろ過し残渣をジクロロメタン(3mL)、メタノール(4mL)で洗浄した。次いで、4規定アンモニアメタノール溶液(4mL;Ald)で洗浄し、この洗液を濃縮した。真空ポンプを用いて乾燥させ、標記化合物(9.5mg)を得た。
(LCMS:447.1(MH+);保持時間:1.30分;LCMS条件:A)
carbonyl) phenyl)methanesulfonamide
実施例化合物1-N-1(10.0mg)のDMF(0.6mL)溶液にPS-DCCレジン(N-Cyclohexylcarbodiimide-N’-propyloxymethyl polystyrene;35.0mg;Nova)、HOAt(6.2mg)、トリエチルアミン(15.4μL)、2-(メチルスルホンアミド)安息香酸(sco4と略すことがある;9.0mg;Matrix)を加え窒素雰囲気下14時間室温で振盪した。これをろ過し、SCX(300mg)を加え2時間振盪した。反応混合物をろ過し残渣をジクロロメタン(3mL)、メタノール(4mL)で洗浄した。次いで、4規定アンモニアメタノール溶液(4mL;Ald)で洗浄し、この洗液を濃縮した。真空ポンプを用いて乾燥させ、標記化合物(3.5mg)を得た。
(LCMS:526.2(MH+);保持時間:1.24分;LCMS条件:A)
benzonitrile
実施例化合物1-N-1(10.0mg)のDMF(0.6mL)溶液にPS-DCCレジン(35.0mg)、HOAt(6.2mg)、トリエチルアミン(15.4μL)、3-ヒドロキシプロピオン酸(sco5と略すことがある;4.0mg;TCI)を加え窒素雰囲気下14時間室温で振盪した。反応液をろ過し、残渣をDMF(0.25mL×2)で洗浄した。ろ液と洗液を混合し、MP-Carbonateレジン(50mg)を加え1時間振盪した後に、MP-Carbonateレジン(50mg)を加え1時間振盪した。更にMP-Carbonateレジン(50mg)とPS-Isocyanateレジン(Polystyrene methylisocyanate;50mg;Ald)を加え14時間振盪した。これをろ過し、SCX(300mg)を加え2時間振盪した。反応混合物をろ過し残渣をジクロロメタン(3mL)、メタノール(4mL)で洗浄した。次いで、4規定アンモニアメタノール溶液(4mL)で洗浄し、この洗液を濃縮した。真空ポンプを用いて乾燥させ、標記化合物(5.3mg)を得た。
(LCMS:401.2(MH+);保持時間:1.02分;LCMS条件:A)
実施例2-N-1~5の方法に準じて、実施例2-N-6~113、201~293、301~320、401~402、501~511、601~620、701~713、801~804及び901~990、2-o-1~257並びに2-s-1~6の化合物を合成した(表2-N、2-o及び2-s)。
表2-N、2-o及び2-s中、ST欄は、前述の一般式で表される構造を示し、J欄及びAr欄は、ST欄中に記載の一般式における「J」及び「Ar」をそれぞれ示し、「ST」、「SM1」、「SM2」、「LCMS」及び「Ref」は前述の通りであり、「co1」、「Ar1」及び「sco1」等の略号は、それぞれ後述の表co、表Ar及び表sco中の各略号に対応する化合物又は基を示す。表中の略語は前記又は後記の図に示される各略語の化合物又は基を示す。
表2-N、2-o及び2-s中、例えば実施例2-o-33、2-o-34、2-o-52、2-o-76、2-o-88、2-o-89、2-o-99、2-o-100、2-o-120、2-o-128~132、2-o-158、2-o-160、2-o-170~172、2-o-181、2-o-189、2-o-191~193、2-o-210、2-o-211、2-o-221、2-o-222など、最終的に分取HPLCによる精製を行った化合物も存在する。
また、EXP.4-N-3、4-N-4、4-N-5及び4-N-7は後述の実施例化合物4-N-3、4-N-4、4-N-5及び4-N-7をそれぞれ示す。
実施例2-N-1~5の方法に準じて、実施例4-NP-419、420、435~458、469~471、497~507、511並びに517の化合物を合成した(表2-N2)。表2-N2中、ST欄は、前述の一般式で表される構造を示し、J欄及びAr欄は、ST欄中に記載の一般式における「J」及び「Ar」をそれぞれ示し、「ST」、「SM1」、「SM2」、「LCMS」及び「Ref」は前述の通りであり、「co1」、「Ar1」及び「sco1」等の略号は、それぞれ後述の表co、表Ar及び表sco中の各略号に対応する化合物又は基を示す。表中の略語は前記又は後記の図に示される各略語の化合物又は基を示す。表中の化合物には最終的に分取HPLCによる精製を行った化合物も存在する。
benzonitrile
実施例化合物1-N-1(30mg)のジクロロメタン(3mL)溶液に室温下、トリエチルアミン(52μL)、メタンスルホニルクロライド(sso1と略すことがある;12μL;TCI)を加え、室温下23時間半攪拌した。さらに、トリエチルアミン(52μL)、メタンスルホニルクロライド(24μL)加え、室温下、13時間半攪拌した。反応混合溶液にクロロホルムと水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(8.3mg)を得た。
(LCMS:329.3(MH+);保持時間:0.77分;LCMS条件:A)
isoquinolin-6-yl)benzonitrile
実施例化合物1-N-1(10.0mg)のDCM(1.8mL)溶液にトリエチルアミン(15.4μL)、2,6-ジクロロピリジン-3-スルホニルクロライド(sso2と略すことがある;7.0;J&W)を加え窒素雰囲気下14時間室温で振盪した。これをろ過し、SCX(300mg)を加え2時間振盪した。反応混合物をろ過し残渣をジクロロメタン(3mL)、メタノール(4mL)で洗浄した。次いで、4規定アンモニアメタノール溶液(4mL)で洗浄し、この洗液を濃縮した。真空ポンプを用いて乾燥させ、標記化合物(6.9mg)を得た。
(LCMS:538.1(MH+);保持時間:1.54分;LCMS条件:A)
実施例3-N-1又は3-N-2の方法に準じて、実施例3-N-3~24、103~114、201~209、301~302、401~411、501~520及び601~674、3-o-1~42並びに3-s-1~3の化合物を合成した(表3-N、3-o及び3-s)。表3-N、3-o及び3-s中、ST欄は、前述の一般式で表される構造を示し、J欄及びAr欄は、ST欄中に記載の一般式における「J」及び「Ar」をそれぞれ示し、「ST」、「SM1」、「SM2」、「LCMS」及び「Ref」は前述の通りであり、「so1」、「Ar1」及び「sso1」等の略号は、それぞれ後述の表so、表Ar及び表sso中の各略号に対応する化合物又は基を示す。表中の略語は前記又は後記の図に示される各略語の化合物又は基を示す。
表3-N、3-o及び3-s中、例えば実施例化合物3-o-11、13、19、22、28、37、39など最終的に分取HPLCによる精製を行った化合物も存在する。
また、EXP.4-N-4、4-N-5及び4-N-7は後述の実施例化合物4-N-4、4-N-5及び4-N-7をそれぞれ示す。
実施例3-N-1又は3-N-2の方法に準じて、実施例4-NP-1~24、27~30,33~35、37~50,73,421~422,459~468,474~484,508~510,512~516,518~522及び526~531の化合物を合成した(表3-N2)。表3-N2中、ST欄は、前述の一般式で表される構造を示し、J欄及びAr欄は、ST欄中に記載の一般式における「J」及び「Ar」をそれぞれ示し、「ST」、「SM1」、「SM2」、「LCMS」及び「Ref」は前述の通りであり、「so1」、「Ar1」及び「sso1」等の略号は、それぞれ後述の表so、表Ar及び表sso中の各略号に対応する化合物又は基を示す。表中の略語は前記又は後記の図に示される各略語の化合物又は基を示す。表中の化合物には最終的に分取HPLCによる精製を行った化合物も存在する。
benzonitrile
[工程a] tert-butyl 2-(4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinolin-8-ylamino)piperidin-1-yl)
ethylcarbamate (中間体4-N-1)
実施例化合物1-N-1(30mg)、t-butyl n-(2-oxoethyl)carbamate(24mg;Ald)の1,2-ジクロロエタン(3mL)溶液に、室温下、トリエチルアミン(52μL)、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(32mg;Ald)を加え、室温下、16時間攪拌した。反応混合溶液にクロロホルムと飽和重曹水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(40.3mg)を得た。
[工程b] 3-(8-(1-(2-aminoethyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzonitrile
中間体4-N-1(40.3mg)から実施例1-N-1の工程bに記載の方法に準じて、標記化合物(28.5mg)を得た。
(LCMS:372.4(MH+);保持時間:0.70分;LCMS条件:A)
benzonitrile
実施例化合物1-N-1(20mg)及び3-ピリジンカルバルデヒド(10μL;WAKO)から、実施例4-N-1の工程aに記載の方法に準じて、標記化合物(8.8mg)を得た。
(LCMS:420.5(MH+);保持時間:0.87分;LCMS条件:A)
yl)benzonitrile
[工程a] tert-butyl 3-(hydroxymethyl)morpholine-4-carboxylate (中間体4-N-3-1)
Morpholine-3,4-dicarboxylic acid 4-tert-butyl ester(300mg;Ast)、ジイソプロピルエチルアミン(560μL;WAKO)のTHF(8mL)溶液に氷冷下、クロロ炭酸エチル(149μL;TCI)を加え、室温下で1時間半攪拌した。室温下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(197mg;WAKO)を加え、15分間攪拌後、氷冷下でメタノール(1.2mL)を加え、室温下、2時間攪拌した。反応混合溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチル、飽和重曹水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し標記化合物(209mg)を得た。
(中間体4-N-3-1 Rf(TLC)=0.4 (CH3Cl:MeOH=10:1))
DMSO(82μL)及び、ジクロロメタン(5mL)に-78℃で、二塩化オキサリル(60μL;WAKO)を加え、そのまま15分間攪拌後、中間体4-N-3-1(100mg)のジクロロメタン(2mL)溶液を加え、-78℃で1時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン(320μL)を加え、徐々に室温へと戻しながら2時間半攪拌した。反応混合溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水で順次洗浄後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し標記化合物(101mg)を得た。
(中間体4-N-3-2 Rf(TLC)=0.5 (CH3Cl:MeOH=10:1))
methyl)morpholine-4-carboxylate (中間体4-N-3-3)
実施例化合物1-N-1(30mg)及び中間体4-N-3-2(40mg)から、実施例4-N-1の工程aに記載の方法に準じて、標記化合物(31mg)を得た。
(中間体4-N-3-3 LCMS:528.1(MH+);保持時間:1.06分;LCMS条件:A)
benzonitrile
中間体4-N-3-3(31mg)から実施例1-N-1の工程bに記載の方法に準じて、標記化合物(22mg)を得た。
(LCMS:428.1(MH+);保持時間:0.83分;LCMS条件:A)
benzonitrile
[工程a] tert-butyl 3-(hydroxymethyl)azetidine-1-carboxylate (中間体4-N-4-1)
1-(Diphenylmethyl)-3-(hydroxymethyl)azetidine(500mg;Oak)のメタノール(7mL)溶液に塩酸-メタノール溶液(10%、0.5mL)を加えた後、窒素雰囲気下、20%水酸化パラジウム/活性炭(15mg;WAKO)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で17時間半攪拌した。不溶物をろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をクロロホルム、メタノールの混合溶媒に溶解させ、重曹のカラムを通した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、室温下、二炭酸ジ-t-ブチル(520mg;WAKO)のアセトニトリル(3mL)溶液を加え、室温下で14時間攪拌した。さらに二炭酸ジ-t-ブチル(100mg)を加え、2時間攪拌した後、反応混合溶液にクロロホルム(20mL×3)、飽和重曹水(20mL)を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(237mg)を得た。
(中間体4-N-4-1 Rf(TLC)=0.4 (CH3Cl:MeOH=10:1))
中間体4-N-4-1(118mg)から、実施例4-N-3の工程bに記載の方法に準じて、標記化合物(118mg)を得た。
(中間体4-N-4-2 Rf(TLC)=0.5 (CH3Cl:MeOH=10:1))
methyl)azetidine-1-carboxylate (中間体4-N-4-3)
実施例化合物1-N-1(50mg)及び中間体4-N-4-2(50mg)から、実施例4-N-1の工程aに記載の方法に準じて、標記化合物(45mg)を得た。
(中間体4-N-4-3 LCMS:498.1(MH+);保持時間:1.04分;LCMS条件:A)
benzonitrile
中間体4-N-4-3(45mg)から実施例1-N-1の工程bに記載の方法に準じて、標記化合物(34mg)を得た。
(LCMS:398.1(MH+);保持時間:0.68分;LCMS条件:A)
yl)benzonitrile
[工程a] tert-butyl 2-(hydroxymethyl)morpholine-4-carboxylate(中間体4-N-5-1)
4-(tert-Butoxycarbonyl)morpholine-2-carboxylic acid(300mg;NeoMPS)から、実施例4-N-3の工程aに記載の方法に準じて、標記化合物(199.6mg)を得た。
(中間体4-N-5-1 Rf(TLC)=0.4 (CH3Cl:MeOH=10:1))
中間体4-N-5-1(199mg)から、実施例4-N-3の工程bに記載の方法に準じて、標記化合物(229mg)を得た。
(中間体4-N-5-2 Rf(TLC)=0.5 (CH3Cl:MeOH=10:1))
methyl)morpholine-4-carboxylate (中間体4-N-5-3)
実施例化合物1-N-1(50mg)及び中間体4-N-5-2(89mg)から、実施例4-N-1の工程aに記載の方法に準じて、標記化合物(68mg)を得た。
(中間体4-N-5-3 LCMS:528.1(MH+);保持時間:1.06分;LCMS条件:A)
benzonitrile
中間体4-N-5-3(68mg)から実施例1-N-1の工程bに記載の方法に準じて、標記化合物(54mg)を得た。
(LCMS:428.1(MH+);保持時間:0.71分;LCMS条件:A)
benzonitrile
実施例化合物1-N-1(30mg)と(2-Bromoethoxy)-tert-butyldimethylsilane(64μL;Ald)のDMF(2mL)溶液に、室温下、炭酸カリウム(52mg;WAKO)を加え、50℃で12時間半攪拌した。室温で10分程度攪拌後、酢酸エチル(6mL)で希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを加え、不溶物をろ過し、標記化合物(18.6mg)を得た。
(LCMS:373.4(MH+);保持時間:0.79分;LCMS条件:A)
benzonitrile
[工程a] tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate (中間体4-N-7-1)
1-Boc-3-(hydroxy)azetidine(500mg;CNH)のトリエチルアミン(4mL)溶液に室温下、三酸化硫黄ピリジン錯体(2.2g;Ald)のDMSO(10mL)溶液を加え、50℃で2時間半攪拌した。10分程度室温で攪拌後、氷水(40mL)に反応混合液を注ぎ、酢酸エチル(40mL)で抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し標記化合物(305mg)を得た。
azetidine-1-carboxylate (中間体4-N-7-2)
実施例化合物1-N-1にクロロホルムと飽和重曹水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した残渣(17mg)、中間体4-N-7-1(25mg)、酢酸(30μL)のジクロロメタン(5mL)溶液に、室温下、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(33mg)を加え、室温で13時間攪拌した。反応混合溶液にクロロホルムと飽和重曹水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(12.9mg)を得た。
(中間体4-N-7-2 LCMS:484.1(MH+);保持時間:1.06分;LCMS条件:A)
中間体4-N-7-2(12.9mg)から実施例1-N-1の工程bに記載の方法に準じて、標記化合物(8.9mg)を得た。
(LCMS:384.1(MH+);保持時間:0.81分;LCMS条件:A)
[工程a] tert-butyl 4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinolin-8-ylamino)-1,4'-bipiperidine-1'-
carboxylate (中間体4-N-8-1)
実施例化合物1-N-1(15mg)及び1-BOC-4-piperidone(18mg;WAKO)から実施例4-N-7の工程bに記載の方法に準じて、標記化合物(3.8mg)を得た。
(中間体4-N-7-2 LCMS:512.1(MH+);保持時間:1.34分;LCMS条件:A)
中間体4-N-8-1(3.8mg)を95%TFA水溶液に溶解し、室温で2時間静置した。溶媒を留去し、標記化合物(5.2mg)を得た。
(LCMS:412.1(MH+);保持時間:0.65分;LCMS条件:A)
yl)benzonitrile
実施例化合物4-N-7(10mg)、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(13mg)のアセトニトリル(2mL)溶液に室温下でホルムアルデヒド水溶液(37%wt.;45μL;Ald)、トリエチルアミン(8μL)を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合溶液にクロロホルムと飽和重曹水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(3.3mg)を得た。
(LCMS:398.1(MH+);保持時間:0.88分;LCMS条件:A)
isoquinolin-6-yl)benzonitrile
実施例化合物4-N-5(10mg)から、実施例4-N-9に記載の方法に準じて、標記化合物(6.3mg)を得た。
(LCMS:442.2(MH+);保持時間:0.79分;LCMS条件:A)
isoquinolin-6-yl)benzonitrile
[工程a] 2-(4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinolin-8-ylamino)piperidin-1-yl)acetic acid(中間体4-N-11-1)
実施例化合物1-N-1(30mg)、Glyoxylic Acid(6.9M in Water;21μL;TCI)、トリエチルアミン(52μL)のメタノール(3mL)溶液に室温下、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(15mg;TCI)を加え、室温下で15時間攪拌した。反応混合溶液に水(0.2mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノールとジエチルエーテルを加え、沈殿をろ過し、乾燥させ標記化合物(43mg)を得た。
(中間体4-N-11-1 LCMS:387.1(MH+);保持時間:0.83分;LCMS条件:A)
benzonitrile
中間体4-N-11-1(20mg)とピロリジン(7.3mg;TCI)から、実施例2-N-2に記載の方法に準じて、標記化合物(4.7mg)を得た。
(LCMS:440.1(MH+);保持時間:0.89分;LCMS条件:A)
Isoquinolin-6-yl)benzonitrile
中間体4-N-11-1(20mg)とモルホリン(9.0mg;Ald)から、実施例2-N-2に記載の方法に準じて、標記化合物(8.4mg)を得た。
(LCMS:456.1(MH+);保持時間:0.87分;LCMS条件:A)
実施例4-N-1の工程aの方法に準じて、実施例4-o-1~13の化合物を合成した(表4-o)。表4-o中、ST欄は、前述の一般式で表される構造を示し、J欄及びAr欄は、ST欄中に記載の一般式における「J」及び「Ar」をそれぞれ示し、「ST」、「SM1」、「SM2」、「LCMS」及び「Ref」は前述の通りであり、「ch202」、「Ar1」及び「sch202」等の略号は、それぞれ後述の表ch、表Ar,表sch及び表ch中の各略号に対応する化合物又は基を示す。表中の略語は前記又は後記の図に示される各略語の化合物又は基を示す。
表4-o中、実施例4-o-1、3、8及び13は最終的に分取HPLCによる精製を行った。
carboxamide
実施例化合物1-N-1(30mg)のジクロロメタン溶液にトリエチルアミン(52μL)、4-Dimethylaminopyridine(1mg)、イソシアン酸トリメチルシリル(son1と略すことがある;99μL;TCI)を加え、室温下16時間半攪拌した。反応混合溶液にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、標記化合物(2.2mg)を得た。
(LCMS:372.4(MH+);保持時間:0.98分;LCMS条件:A)
-1-carboxamide
実施例化合物1-N-1(20mg)のジクロロメタン溶液にトリエチルアミン(35μL)、Ethyl isocyanate(son2と略すことがある;10mg;TCI)を加え、室温下13時間半攪拌した。反応混合溶液にジクロロメタンと水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(15.9mg)を得た。
(LCMS:400.5(MH+);保持時間:1.07分;LCMS条件:A)
4-(6-(6-methylpyridin-3-yl)isoquinolin-8-ylamino)-N-propylpiperidine-1-carboxamide
実施例化合物1-N-63(15mg)のDMF溶液にトリエチルアミン(48μL)、Propyl Isocyanate (son7と略すことがある;8.9mg;TCI)を加え、室温下12時間半攪拌した。反応混合溶液の溶媒を留去した後、残渣をクロロホルム(0.7ml)、メタノール(0.3ml)に溶解させ、SCX(500mg)を加え1時間振盪した。反応混合物をろ過し残渣をクロロホルム(3.5mL)、メタノール(4mL)で洗浄した。次いで、2規定アンモニアメタノール溶液(4mL)で洗浄し、この洗液を濃縮した。真空ポンプを用いて乾燥させ、標記化合物(12.8mg)を得た。
(LCMS:404.3(MH+);保持時間:0.86分;LCMS条件:A)
実施例5-N-1、5-N-2及び5-N-15の方法に準じて、実施例5-N-3~32及び5-o-1~10の化合物を合成した(表5-N及び5-o)。表5-N及び5-o中、ST欄は、前述の一般式で表される構造を示し、J欄及びAr欄は、ST欄中に記載の一般式における「J」及び「Ar」をそれぞれ示し、「ST」、「SM1」、「SM2」、「LCMS」及び「Ref」は前述の通りであり、「on1」、「Ar1」及び「son1」等の略号は、それぞれ後述の表on、表Ar及び表son中の各略号に対応する化合物又は基を示す。表中の略語は前記又は後記の図に示される各略語の化合物又は基を示す。
benzonitrile
実施例化合物1-o-1(15mg)、3-ヨードピリジン(22.8mg;TCI)、Pd2(dba)3(55.5mg)、BINAP(9.2mg)のトルエン溶液に、窒素雰囲気下、ナトリウム t-ブトキサイド(10.7mg)を加え、70℃で終夜攪拌した。室温で10分程度攪拌後、反応混合溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣を分取HPLCで精製することにより、標記化合物(0.8mg)を得た。
(LCMS:407.0(MH+);保持時間:1.12分;LCMS条件:A)
benzonitrile
実施例化合物1-o-1(15mg)、5-ブロモピリミジン(17.6mg;Ald)、Pd2(dba)3(55.5mg)、BINAP(9.2mg)のトルエン溶液に、窒素雰囲気下、ナトリウム t-ブトキサイド(10.7mg)を加え、70℃で終夜攪拌した。室温で10分程度攪拌後、反応混合溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製した後、塩酸-メタノール溶液(10%;TCI)を適量加え、室温で10分程度攪拌後、エーテルを加え、沈殿をろ別し、乾燥させ、標記化合物(7.0mg)を得た。
(LCMS:408.3(MH+);保持時間:1.23分;LCMS条件:A)
実施例化合物1-o-6(15mg)及び3-ヨードピリジン(24.6mg;TCI)から、実施例6-o-1に記載の方法に準じて、標記化合物(3.6mg)を得た。
(LCMS:379.0(MH+);保持時間:1.09分;LCMS条件:A)
carboximidamide
実施例化合物1-o-6(15mg)、5tert-butyl (1H-pyrazol-1-yl)methanediylidene dicarbamate (14.9mg;ADVANCE CHEMTECH)、トリエチルアミン(11.2μL;WAKO)を加えたアセトニトリル溶液を室温で3日間攪拌した。反応混合溶液にクロロホルムと水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製後、塩酸-メタノール溶液(10%;TCI)を適量加え、50℃で2時間攪拌した。室温で10分程度攪拌後、エーテルを加え、沈殿をろ別し、乾燥させ、標記化合物(14.3mg)を得た。
(LCMS:344.1(MH+);保持時間:0.85分;LCMS条件:A)
isoquinolin-8-amine
[工程a] 6-(benzyloxy)-N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine (中間体1-NP-1-1)
中間体9(700mg)及び、中間体N-2(846mg)から実施例1-N-1の工程aに記載の方法に準じて、標記化合物(759mg)を得た。
(中間体1-NP-1-1 LCMS:426.3(MH+);保持時間:1.11分;LCMS条件:A)
trifluoromethanesulfonate (中間体1-NP-1-2)
中間体1-NP-1-1(750mg)のメタノール(10mL)、THF(5mL)溶液に窒素雰囲気下でパラジウムカーボン(10wt%、PE-type、230mg;NECHEM)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で15時間半攪拌した。窒素ガスで置換した後、不溶物をセライトでろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にジクロロメタン(30mL)、N-Phenylbis(trifluoromethanesulfonimide(691mg)、トリエチルアミン(2.2mL)を加え、50℃で13時間攪拌した。室温で10分程度攪拌後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(260mg)を得た。
(中間体1-NP-1-2 LCMS:468.2(MH+);保持時間:1.51分;LCMS条件:A)
amine
中間体1-NP-1-2(16.4mg)、3-イソプルピルフェニルボロン酸(sbo9と略すことがある;23mg)、PdCl2dppf・CH2Cl2(94.3mg)のTHF(0.72mL)溶液に、室温下炭酸ナトリウム水溶液(0.6M、0.18mL)を加え、60℃で17時間攪拌した。反応混合溶液をセライトろ過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(1mL)、メタノール(1mL)に溶解させ、SCXレジン(150mg)を加え、5時間振動攪拌させた。反応液をろ過後、SCXレジンをジクロロメタン(1mL×4)、メタノール(1mL×4)で洗浄後、2Mアンモニアメタノール溶液(0.5mL×3)を加えて溶出させ、溶媒を留去し、標記化合物(10.2mg)を得た。
(LCMS:438.2(MH+);保持時間:1.59分;LCMS条件:A)
実施例1-NP-1の方法に準じて、実施例1-NP-2~1-NP-43を合成した(表1-NP)。その際、脱保護が必要な場合は、例えば実施例1-N-1の工程 bに記載の方法等を用いて行った。表1-NP中、ST欄は、前述の一般式で表される構造を示し、Ar欄は、ST欄中に記載の一般式における「Ar」を示す。また、表1-NP中、SM1欄は、実施例1-NP-1の工程aにおいて用いた中間体N-2に対応する、各実施例で用いた化合物を示し、SM2欄は、実施例1-NP-1の工程cにおいて用いた3-イソプルピルフェニルボロン酸(sbo9と略すことがある)に対応する、各実施例で用いた化合物を示す。例えば、実施例1-NP-15においては、中間体9に対して「SM1」として中間体N-7を用いて、実施例1-NP-1の工程aを実施し、「SM2」として3-メチルボロン酸(sbo19と略すことがある)を用いて、実施例1-NP-1の工程cを実施した。表1-NP中、「LCMS」は前述の通りであり、「Ar9」及び「sbo9」等の略号は、それぞれ後述の表Ar及び表sbo中の各略号に対応する化合物又は基を示す。
表1-NP中の実施例化合物において、カラムクロマトグラフィーで精製した化合物も存在する。
piperidin-1-yl)methanone
[工程a] 6-(benzyloxy)-8-(piperidin-4-yloxy)isoquinoline(中間体1-oP-2-1)
中間体9(700mg)及び、1-BOC-4-ヒドロキシピペリジン(soh1;1.35g;Ald)から実施例1-o-1の工程a及びbに記載の方法に準じて、標記化合物(443mg)を得た。
(中間体1-oP-2-1 LCMS:335.0(MH+);保持時間:0.86分;LCMS条件:A)
-5-yl) methanone (中間体1-oP-2-2)
中間体1-oP-1-1(443mg)及び1-Methyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid(sco44と略すことがある;275mg;MAYB)から実施例2-N-2に記載の方法に準じて、標記化合物(400mg)を得た。
(中間体1-oP-2-2 LCMS:443.1(MH+);保持時間:1.00分;LCMS条件:A)
-6-yl trifluoromethanesulfonate(中間体1-oP-2-3)
中間体1-oP-2-2(400mg)から実施例1-NP-1の工程bに記載の方法に準じて、標記化合物(150mg)を得た。
(中間体1-oP-2-3 LCMS:485.0(MH+);保持時間:1.31分;LCMS条件:A)
methanone
中間体1-oP-2-3(10mg)、及びフェニルボロン酸(sbo25と略すことがある;TCI)から、実施例1-NP-1の工程cに記載の方法に準じて、標記化合物(5.7mg)を得た。
(LCMS:413.1(MH+);保持時間:1.02分;LCMS条件:A)
実施例1-oP-2の方法に準じて、実施例1-oP-1~43の化合物を合成した(表1-oP)。その際、脱保護が必要な場合は、例えば実施例1-N-1の工程 bに記載の方法等を用いて行った。表1-oP中、ST欄は、前述の一般式で表される構造を示し、Ar欄は、ST欄中に記載の一般式における「Ar」を示す。また、SM1欄は、実施例1-oP-2の工程aにおいて用いた1-BOC-4ヒドロキシピペリジン(soh1と略すことがある)に対応する、各実施例で用いた化合物を示し、SM2欄は、実施例1-oP-2の工程dにおいて用いたフェニルボロン酸(sbo25と略すことがある)に対応する、各実施例で用いた化合物を示す。例えば、実施例1-oP-17においては、中間体9に対して「SM1」として1-BOC-3ヒドロキシアゼチジン(soh6と略すことがある)を用いて実施例1-oP-2の工程aを実施し、続いて実施例1-oP-2の工程b、cを行った後、「SM2」として3-メチルボロン酸(sbo19と略すことがある)を用いて実施例1-oP-2の工程dを実施した。表1-oP中、「LCMS」は前述の通りである。表中の略語は後記の図に示される各略語の化合物又は基を示す。
表1-oP中、実施例1-oP-14はカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、実施例1-oP-12、13、35~37及び41は最終的に分取HPLCによる精製を行った。
isoquinolin-6-yl)benzonitrile
[工程a] 8-(1-(cyclopropanecarbonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl 4-
methylbenzenesulfonate (中間体2-NP-1-1)
中間体10(576mg)、中間体N-5(308mg)、Pd2(dba)3(280mg)、Xanthphos(354mg)のジオキサン溶液に、窒素ガス雰囲気下室温で炭酸セシウム(1.5g)を加え、80℃で15時間攪拌した。10分程度室温で攪拌後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記化合物(785mg)を得た。
(中間体2-NP-1-1 LCMS:466.2(MH+);保持時間:3.22分;LCMS条件:B)
benzonitrile
中間体2-NP-1-1(20mg)、酢酸パラジウム(10mg;Ald)のt-ブタノール(3mL)溶液に、2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl(20mg)、リン酸カリウム(34mg)、4-シアノフェニルボロン酸(sbo18と略すことがある;25mg;WAKO)を加え、さらにt-ブタノール(3mL)を加えた。窒素ガス雰囲気下、110℃で20時間還流攪拌した。10分程度室温で攪拌後、溶媒を留去し、酢酸エチル(5.4mL)、メタノール(0.6mL)に溶解させ、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(2mL)、メタノール(2mL)に溶解させ、SCXレジン(150mg)を加え、3時間振動攪拌させた。反応液をろ過後、SCXレジンをジクロロメタン(3mL×2)、メタノール(3mL×2)で洗浄後、2Mアンモニアメタノール溶液(0.5mL×3)を加えて溶出させ、溶媒を留去した。残渣を分取HPLCにより精製し、標記化合物(1.3mg)を得た。
(LCMS:397.2(MH+);保持時間:1.18分;LCMS条件:A)
実施例2-NP-1の方法に準じて、実施例2-NP-2~58の化合物を合成した(表2-NP)。その際、脱保護が必要な場合は、例えば実施例1-N-1の工程bに記載の方法等を用いて行った。表2-NP中、ST欄は、前述の一般式で表される構造を示し、Ar欄は、ST欄中に記載の一般式における「Ar」を示す。また、SM1欄は、実施例2-NP-1の工程aにおいて用いた中間体N-5に対応する、各実施例で用いた化合物を示し、SM2欄は、実施例2-NP-1の工程bにおいて用いた4-シアノフェニルボロン酸(sbo18と略すことがある)に対応する、各実施例で用いた化合物を示す。例えば、実施例2-NP-24においては、中間体10に対して「SM1」として中間体N-4を用いて、実施例2-NP-1の工程aを実施した後、「SM2」としてフェニルボロン酸(sbo25と略すことがある)を用いて実施例2-NP-1の工程bを実施した。表2-NP中、「LCMS」は前述の通りであり、「Ar16」及び「sbo16」等の略号は、それぞれ後述の表Ar及び表sbo中の各略号に対応する化合物又は基を示す。
表2-NP中の実施例化合物において、カラムクロマトグラフィーで精製したもの及び最終的に分取HPLCにより精製した化合物も存在する。
-8-amine
中間体8(50mg)、3-メチルフェニルボロン酸(sbo19と略すことがある;20.9mg;Ald)、PdCl2dppf・CH2Cl2(22.9mg)のTHF(2.8mL)溶液に、室温下炭酸ナトリウム水溶液(0.6M;0.7mL)を加え、そのまま6時間半攪拌した。反応混合溶液をセライトろ過後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(1mL)、メタノール(1mL)に溶解させ、SCXレジン(700mg)を加え、3時間振動攪拌させた。反応液をろ過後、SCXレジンをジクロロメタン、メタノールで洗浄後、2Mアンモニアメタノール溶液を加えて溶出させ、溶媒を留去した。残渣と、中間体N-3(40.9mg)、Pd2(dba)3(18.3mg)、BINAP(24.9mg)のジオキサン溶液に、室温下、ナトリウム t-ブトキサイド(28.8mg)を加え、80℃で8時間攪拌した。室温で10分程度攪拌後、反応混合溶液をろ過し、減圧下、溶媒を留去し、Quadによる精製を行った。残渣をジクロロメタン(1mL)、メタノール(1mL)に溶解させ、SCXレジン(300mg)を加え、3時間振動攪拌させた。反応液をろ過後、SCXレジンをジクロロメタン、メタノールで洗浄後、2Mアンモニアメタノール溶液を加えて溶出させ、溶媒を留去し、標記化合物(28.4mg)を得た。
実施例3-NP-1の方法に準じて、実施例3-NP-2~149の化合物を合成した(表3-NP)。その際、脱保護が必要な場合は、例えば実施例1-N-1の工程bに記載の方法等を用いて行った。表3-NP中、SM1欄は、実施例3-NP-1において用いた中間体N-3に対応する、各実施例で用いた化合物を示し、SM2欄は、実施例3-NP-1において用いた3-メチルフェニルボロン酸(sbo19と略すことがある)に対応する、各実施例で用いた化合物を示す。例えば、実施例3-NP-24においては、中間体9に対して「SM1」として中間体N-2を、「SM2」として4-シアノ-3-フルオロボロン酸(sbo41と略すことがある)を用いて、実施例3-NP-1の工程を実施した。表3-NP中、「LCMS」は前述の通りであり、「Ar19」及び「sbo19」等の略号は、それぞれ後述の表Ar及び表sbo中の各略号に対応する化合物又は基を示す。
表3-NP中の実施例化合物には、カラムクロマトグラフィーで精製した化合物及び/又は最終的に分取HPLCにより精製した化合物も存在する。
実施例3-NP-1の方法に準じて、実施例4-NP-25,26,31,32,36,51~72,74~82,86,87,95~97,99,100,109,128,130~134,145,162~167,186,187,216,408及び409の化合物を合成した(表3-NP2)。その際、脱保護が必要な場合は、例えば実施例1-N-1の工程bに記載の方法等を用いて行った。表3-NP2中、SM1、SM2、ST、Ar、LCMS欄は、それぞれ表3-NPと同様である。 表3-NP2中の実施例化合物には、カラムクロマトグラフィーで精製した化合物及び/又は最終的に分取HPLCにより精製した化合物も存在する。
5-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)nicotinonitrile
中間体Tf-2(20mg)、3-Cyanopyridine-5-boronic acid pinacol ester (sbo96と略すことがある;29.0mg;FRON)、PdCl2dppf・CH2Cl2(4.0mg)のTHF(2.0mL)溶液に、室温下炭酸ナトリウム水溶液(0.1M;0.5mL)を加え、60℃で15時間攪拌した。反応混合溶液をセライトろ過後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(18.3mg)を得た。
(LCMS:422.3(MH+);保持時間:1.09分;LCMS条件:A)
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(1-methyl-1H-indazol-5-yl)isoquinolin-8-amine
中間体Tf-2(20mg)、1-Methyl-1H-indazole-5-boronic acid (sbo118と略すことがある;15.1mg;Syn)、PdCl2dppf・CH2Cl2(7.0mg)、炭酸ナトリウム(13.6mg)のTHF(2.0mL)溶液に、室温下水(0.5mL)を加え、80℃で17時間半攪拌した。反応混合溶液をセライトろ過後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(1mL)、メタノール(1mL)に溶解させ、SCXレジン(200mg)を加え、3時間振動攪拌させた。反応液をろ過後、SCXレジンをジクロロメタン、メタノールで洗浄後、2Mアンモニアメタノール溶液を加えて溶出させ、溶媒を留去し、表記化合物(19.5mg)を得た。
(LCMS:450.3(MH+);保持時間:1.13分;LCMS条件:A)
実施例4-NP-113の方法に準じて、実施例4-NP-83~85,92~94,101~127,135,136,138~144,146,147,149~156,160,161,169~180,182,185,188~202,204~214,217~227,231~244,248~260,264~275,278~297,301~303,307,309~311,313~330,332~347,349~357,359,361~394,404,406,407,410~418,430~434,472及び473の化合物を合成した(表4-NP)。その際、脱保護が必要な場合は、例えば実施例1-N-1の工程bに記載の方法等を用いて行った。表4-NP中、SM1欄は、実施例4-NP-113において用いた中間体Tf-2に対応する、各実施例で用いた化合物を示し、SM2欄は、実施例4-NP-113において用いた1-Methyl-1H-indazole-5-boronic acid (sbo118と略すことがある)に対応する、各実施例で用いた化合物を示す。例えば、実施例4-NP-83においては、「SM1」として中間体Tf-2を使用し、「SM2」として5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinonitrile(sbo96と略すことがある)を用いて、実施例4-NP-113の工程を実施した。表4-NP中、「LCMS」は前述の通りであり、「Ar19」及び「sbo19」等の略号は、それぞれ後述の表Ar及び表sbo中の各略号に対応する化合物又は基を示す。
表4-NP中の実施例化合物には、カラムクロマトグラフィーで精製した化合物及び/又は最終的に分取HPLCにより精製した化合物も存在する。
また、以下の実施例化合物4-NP-355、356、365,366,367,368など、実施例4-NP-113の方法においてTHFの代わりに1,4-ジオキサンを使用し、80~90度で反応させることで合成した化合物も存在する。
N-(4-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzyl)-6-methylnicotinamide
[工程a]
tert-butyl 4-(8-bromoisoquinolin-6-yl)benzylcarbamate (中間体4-NP-88-1)
中間体6(120mg)、4-((tert-butoxycarbonylamino)methyl)phenylboronic acid(76.1mg;Combi)を用いて、実施例4-NP-8に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物を粗生成物(166mg)として得た。
(中間体4-NP-88-1 LCMS:415.3(MH+);保持時間:1.89分;LCMS条件:A)
6-(4-(aminomethyl)phenyl)-N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine (中間体4-NP-88-2)
中間体4-NP-88-1(166mg)、中間体N-2(81.6mg)を用いて、実施例1-N-1に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物(49.2mg)として得た。
(中間体4-NP-88-2 LCMS:425.4(MH+);保持時間:0.69分;LCMS条件:A)
N-(4-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzyl)-6-methylnicotinamide(実施例4-NP-88)
中間体4-NP-88-2(19.4mg)、6-methylnicotinic acid(sco100と略すことがある;8.0mg;Ald)を用いて、実施例2-N-2に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物(1.3mg)として得た。
(実施例4-NP-88 LCMS:544.3(MH+);保持時間:1.02分;LCMS条件:A)
N-(4-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzyl)-2-hydroxyacetamide
中間体4-NP-88-2(19.4mg)、2-hydroxyacetic acid(sco97と略すことがある;3.3mg;WAKO)を用いて、実施例2-N-2に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物(6.4mg)として得た。
(実施例4-NP-89 LCMS:483.3(MH+);保持時間:0.92分;LCMS条件:A)
N-(4-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)phenethyl)-6-methylnicotinamide
[工程a]
tert-butyl 4-(8-bromoisoquinolin-6-yl)phenethylcarbamate(中間体4-NP-90-1)
中間体6(100mg)、tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethylcarbamate(sbo400と略すことがある;135mg)を用いて、実施例4-NP-8に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物を粗生成物(162mg)として得た。
(中間体4-NP-90-1 LCMS:427.2(MH+);保持時間:5.36分;LCMS条件:B)
6-(4-(2-aminoethyl)phenyl)-N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine(中間体4-NP-90-2)
中間体4-NP-90-1(162mg)、中間体N-2(58.4mg)を用いて、実施例1-N-1に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物(39.6mg)として得た。
(中間体4-NP-90-2 LCMS:439.4(MH+);保持時間:0.81分;LCMS条件:A)
N-(4-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)phenethyl)-6-methylnicotinamide(実施例4-NP-90)
中間体4-NP-90-2(20mg)、6-methylnicotinic acid(sco100と略すことがある;8.0mg;Ald)を用いて、実施例2-N-2に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物(8.4mg)として得た。
実施例4-NP-91
N-(4-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)phenethyl)-2-hydroxyacetamide
中間体4-NP-90-2(20mg)、2-hydroxyacetic acid(sco97と略すことがある;3.3mg;WAKO)を用いて、実施例2-N-2に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物(0.9mg)として得た。
(実施例4-NP-91 LCMS:497.4(MH+);保持時間:0.96分;LCMS条件:A)
4-(6-(3-cyano-4-fluorophenyl)isoquinolin-8-ylamino)-N,N-dimethylpiperidine-1-carboxamide
実施例4-NP-79の工程の反応において、副生成物として標記化合物を得た。
(LCMS:418.5(MH+);保持時間:1.19分;LCMS条件:A)
2-hydroxy-N-(3-(8-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)phenyl)acetamide
[工程a]
6-(3-aminophenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine (中間体4-NP-148-1)
中間体Tf-1(40mg)、3-aminophenylboronic acid(24.1mg;TCI)を用いて、実施例4-NP-8に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物(32.1mg)として得た。
(中間体4-NP-148-1 LCMS:397.2(MH+);保持時間:0.94分;LCMS条件:A)
2-hydroxy-N-(3-(8-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)phenyl)acetamide(実施例4-NP-148)
中間体4-NP-148-1(16mg)、2-hydroxyacetic acid(sco97と略すことがある;3.7mg;WAKO)を用いて、下記文献に準じて合成を行い、表記化合物(4.5mg)として得た。
(文献:US5366987)
(実施例4-NP-148 LCMS:455.2(MH+);保持時間:0.95分;LCMS条件:A)
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(3-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl)isoquinolin-8-amine
[工程a]3-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzaldehyde(中間体4-NP-157-1)
中間体Tf-2(80mg)、3-Formylphenylboronic acid (51.0mg;Ald)、PdCl2dppf・CH2Cl2(14.0mg)のTHF(2.0mL)溶液に、室温下炭酸ナトリウム水溶液(0.1M;0.5mL)を加え、60℃で11時間攪拌した。反応混合溶液をセライトろ過後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(81.0mg)を得た。
(LCMS:424.4(MH+);保持時間:1.16分;LCMS条件:A)
tert-butyl-4-(3-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzyl)piperazine-1-carboxylate (中間体4-NP-157-2)
中間体4-NP-157-1(25mg)、1-BOC-PIPERAZINE (110mg;Ald)、酢酸(7ul)のメタノール溶液に室温下、シアノホウ素化ナトリウム(5mg;WAKO)を加え室温で13時間攪拌した。反応混合溶液にクロロホルム、飽和重曹水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(19.6mg)を得た。
(LCMS:594.3(MH+);保持時間:1.16分;LCMS条件:A)
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(3-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl)isoquinolin-8-amine
中間体4-NP-157-2(19.6mg)の塩酸メタノール溶液(10%、2ml)を50度で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、残渣にエタノール、エーテルを加えろ別し、表記化合物(13.9mg)を得た。
(LCMS:494.3(MH+);保持時間:0.82分;LCMS条件:A)
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(3-(morpholinomethyl)phenyl)isoquinolin-8-amine
中間体4-NP-157-1(25mg)とモルフォリン (10ul;Ald)から実施例4-NP-157の工程bと同様の方法を用いることにより表記化合物(2.2mg)を得た。
(LCMS:495.2(MH+);保持時間:0.83分;LCMS条件:A)
6-(3-((4-aminopiperidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
中間体4-NP-157-1(25mg)と4-(tert-Butoxycarbonylamino)piperidine (118mg;TCI)から実施例4-NP-157の工程b、cと同様の方法を順次用いることにより表記化合物(9.6mg)を得た。
(LCMS:508.3(MH+);保持時間:0.69分;LCMS条件:A)
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(5-(piperazin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl)isoquinolin-8-amine
[工程a]5-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)nicotinaldehyde(中間体4-NP-181-1)
中間体Tf-2(60.0mg)と5-Formyl pyridine-3-boronic acid pinacol ester (55.0mg)から実施例4-NP-157の工程aと同様の方法を用いることにより表記化合物(34.0mg)を得た。
(LCMS:425.3(MH+);保持時間:0.99分;LCMS条件:A)
tert-butyl4-((5-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)pyridin-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate(中間体4-NP-181-2)
中間体4-NP-181-1(34.0mg)を実施例4-NP-157の工程bと同様の方法を付することにより表記化合物(54.7mg)を得た。
(LCMS:595.3(MH+);保持時間:1.06分;LCMS条件:A)
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(5-(piperazin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl)isoquinolin-8-amine
中間体4-NP-181-2(22.4mg)を実施例4-NP-157の工程cと同様の方法を付することにより表記化合物(15.8mg)を得た。
(LCMS:495.3(MH+);保持時間:0.71分;LCMS条件:A)
(5-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)pyridin-3-yl)methanol
実施例4-NP-181の工程bの反応において、副生成物として表記化合物(30.6mg)を得た。
(LCMS:427.2(MH+);保持時間:0.83分;LCMS条件:A)
6-(3-(cyclopropylmethylamino)-4-fluorophenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
[工程a]
6-(3-amino-4-fluorophenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine (中間体4-NP-228-1)
中間体Tf-1(200mg)、3-amino-4-fluorophenylboronic acid(137mg;Asymchem)を用いて、実施例4-NP-8に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物(164mg)として得た。
(中間体4-NP-228-1 LCMS:415.2(MH+);保持時間:1.11分;LCMS条件:A)
6-(3-(cyclopropylmethylamino)-4-fluorophenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine (実施例4-NP-228)
中間体4-NP-228-1(20mg)、cyclopropanecarbaldehyde(9.6uL;Ald)を用いて、実施例1-N-1の工程aに記載の方法と同様に合成を行い、HPLC分取精製し表記化合物(4.9mg)として得た。
(実施例4-NP-228 LCMS:469.3(MH+);保持時間:1.49分;LCMS条件:A)
4-(8-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)pyridin-2-ol
中間体Tf-1(20mg)、2-methoxypyridin-4-ylboronic acid(20.2mg;Combi)を用いて、実施例4-NP-8に記載の方法と同様の方法を用いて得られた生成物に、2M 塩酸-ジオキサン(2M;KOKUSAN)を加えて濃縮し、HPLC分取精製によって表記化合物(1.3mg)として得た。
(中間体4-NP-229 LCMS:399.2(MH+);保持時間:0.72分;LCMS条件:A)
N8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-N6-m-tolylisoquinoline-6,8-diamine
中間体Tf-2(20.0mg)、3-メチルアニリン(17.9mg;WAKO)、Pd2(dba)3(3.1mg;Ald)、BINAP(4.2mg;Ald)の1,4-ジオキサン溶液に、窒素雰囲気下、ナトリウム t-ブトキサイド(1.28mg;TCI)を加え、80℃で4時間攪拌した。室温で10分程度攪拌後、反応混合溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルムン/メタノール)で精製し標記化合物(2.4mg)を得た。
(LCMS:425.4(MH+);保持時間:1.23分;LCMS条件:A)
3-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-ylamino)benzonitrile
(LCMS:436.3(MH+);保持時間:1.07分;LCMS条件:A)
N8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-N6-(3-fluorophenyl)isoquinoline-6,8-diamine
(LCMS:429.3(MH+);保持時間:1.16分;LCMS条件:A)
N8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-N6-p-tolylisoquinoline-6,8-diamine
(LCMS:425.3(MH+);保持時間:1.21分;LCMS条件:A)
N8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-N6-(4-fluorophenyl)isoquinoline-6,8-diamine
(LCMS:429.3(MH+);保持時間:1.13分;LCMS条件:A)
実施例4-NP-400、4-NP-401、4-NP-402及び4-NP-403の化合物は実施例4-NP-348の工程に記載の3-メチルアニリンの代わりにそれぞれ、3-アミノベンゾニトリル、3-フルオロアニリン、4-メチルアニリン、4-フルオロアニリンを用いることにより合成した。
6-(3-((methylamino)methyl)phenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
[工程a]3-(8-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzaldehyde (中間体4-NP-423-1)
中間体Tf-1(30mg)と3-ホルミルフェニルボロン酸(sbo298と略すことがある;32mg;Ald)から実施例1-N-1における工程aと同様の方法を用いる事により標記化合物(21mg)を得た。
(LCMS:410.5(MH+);保持時間:0.99分;LCMS条件:A)
6-(3-((methylamino)methyl)phenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
中間体4-NP-423-1(21mg)のメタノール(900μL)溶液にメチルアミン(2M,110μL;Ald)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1M,77μL;Ald)を順次加え、室温下で12時間攪拌した後に、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し、標記化合物(3.3mg)を得た。
(LCMS:425.3(MH+);保持時間:0.64分;LCMS条件:A)
6-(3-((ethylamino)methyl)phenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
(LCMS:439.3(MH+);保持時間:0.68分;LCMS条件:A)
実施例4-NP-427
6-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
(LCMS:439.4(MH+);保持時間:0.67分;LCMS条件:A)
実施例4-NP-424、4-NP-427の化合物は、実施例4-NP-423の工程bに記載のメチルアミンの代わりに、それぞれエチルアミン、ジメチルアミンを用いることにより合成した。
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(6-fluoropyridin-2-yl)isoquinolin-8-amine
中間体Tf-1(10mg)、2-フルオロ-6-(トリ-n-ブチルスタニル)ピリジン(19.3uL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.6mg)、塩化リチウム(1.8mg)のDMF溶液に窒素雰囲気下、100度で12時間攪拌した。混合反応溶液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(3.6mg)を得た。
(LCMS:415.2(MH+);保持時間:1.26分;LCMS条件:A)
6-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
中間体Tf-2(30mg)と3-ホルミルフェニルボロン酸(sbo298と略すことがある;32mg;Ald)から実施例1-N-1における工程aと同様の方法を用いて得た残渣に、メタノール(900μL)、ジメチルアミン(2M,110μL;Ald)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1M,77μL;Ald)を順次加え、室温下で12時間攪拌した後に、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し、標記化合物(7.6mg)を得た。
(LCMS:453.4(MH+);保持時間:0.72分;LCMS条件:A)
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(3-((methylamino)methyl)phenyl)isoquinolin-8-amine
(LCMS:439.3(MH+);保持時間:0.75分;LCMS条件:A)
実施例4-NP-486
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(3-((isopropylamino)methyl)phenyl)isoquinolin-8-amine
(LCMS:467.3(MH+);保持時間:0.74分;LCMS条件:A)
実施例4-NP-485、4-NP-486の化合物は実施例4-NP-425に記載のジメチルアミンの代わりに、それぞれメチルアミン、イソプロピルアミンを用いることにより合成した。
6-(5-((dimethylamino)methyl)thiophen-3-yl)-N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
実施例4-NP-425に記載の3-ホルミルフェニルボロン酸の代わりに4-ホルミルチオフェン-2-イルボロン酸を用いることにより合成した。
(LCMS:459.3(MH+);保持時間:0.63分;LCMS条件:A)
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(3-(1-(methylamino)ethyl)phenyl)isoquinolin-8-amine
実施例4-NP-425に記載の3-ホルミルフェニルボロン酸、ジメチルアミンの代わりに、それぞれ3-アセチルフェニルボロン酸、メチルアミンを用いることにより合成した。
(LCMS:453.3(MH+);保持時間:0.75分;LCMS条件:A)
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(3-(1-(methylamino)ethyl)phenyl)isoquinolin-8-amine
実施例4-NP-425に記載の3-ホルミルフェニルボロン酸、ジメチルアミンの代わりに、それぞれ3-アセチルフェニルボロン酸、エチルアミンを用いることにより合成した。
(LCMS:467.4(MH+);保持時間:0.77分;LCMS条件:A)
(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 3-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzyl(methyl)carbamate
実施例化合物4-NP-485(6.2mg)のDMF(400μL)溶液に、(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-nitrophenyl carbonate(4.5mg)、トリエチルアミン(5μL)を順次加え、室温下で12時間攪拌した後に、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し、標記化合物を得た。
(LCMS:595.4(MH+);保持時間:1.26分;LCMS条件:A)
(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-nitrophenyl carbonateはJournal of Medicinal Chemistry, 42 (1999), 3994-4000に記載の方法を用いて調製した。
N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(phenylthio)isoquinolin-8-amine
中間体Tf-1(20mg)、チオフェノール(8mg;Ald)、Pd2(dba)3(1.0mg)、Xantphos(1.28mg)の1,4-ジオキサン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(11.4mg)を加え、10時間還流攪拌した。反応混合液に酢酸エチル、飽和食塩水を加え抽出後、有機層を乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(7.8mg)を得た。
(LCMS:414.2(MH+);保持時間:1.31分;LCMS条件:A)
6-(3-chlorophenylthio)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
実施例5-NP-532に記載のチオフェノールの代わりに、3-クロロチオフェノールを用いることにより合成した。
(LCMS:449.2(MH+);保持時間:1.38分;LCMS条件:A)
N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(pyridin-2-yl)isoquinolin-8-amine
中間体Tf-1(20mg)、Tri-n-butyl(2-pyridyl)tin (21.1ul)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.1mg)のDMF溶液に窒素雰囲気下、100度で12時間攪拌した。混合反応溶液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(4.3mg)を得た。
(LCMS:383.4(MH+);保持時間:0.96分;LCMS条件:A)
実施例5-NP-1の方法に準じて、実施例5-NP-2~18の化合物を合成した(表5-NP)。その際、脱保護が必要な場合は、例えば実施例1-N-1の工程bに記載の方法等を用いて行った。表5-NP中、SM1欄は、実施例5-NP-1において用いた中間体Tf-1に対応する、各実施例で用いた化合物を示し、SM2欄は、実施例5-NP-1において用いたTri-n-butyl(2-pyridyl)tin (sbo138と略すことがある)に対応する、各実施例で用いた化合物を示す。例えば、実施例5-NP-2においては、中間体に対して「SM1」として中間体Tf-1を、「SM2」として6-(tributylstannyl)nicotinonitrile(sbo164と略すことがある)を用いて、実施例5-NP-1の工程を実施した。5-NP中、「LCMS」は前述の通りであり、「Ar19」及び「sbo19」等の略号は、それぞれ後述の表Ar及び表sbo中の各略号に対応する化合物又は基を示す。
表5-NP中の実施例化合物には、カラムクロマトグラフィーで精製した化合物及び/又は最終的に分取HPLCにより精製した化合物も存在する。
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)-3-fluorobenzamide
[工程a]N8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinoline-6,8-diamine(中間体6-NP-1-1)
Pd2(dba)3(58.8mg;Ald)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(106.7mg;TCI)、 ナトリウム t-ブトキサイド(246.7mg;TCI)のトルエン(5.1mL)溶液に、窒素雰囲気下、中間体Tf-2(600.0mg)、ベンゾフェノンイミン(258μL;TCI)を加え、80℃で6時間攪拌した。室温で10分程度攪拌後、反応混合溶液にジクロロメタン(2mL)を加え、セライトろ過し、減圧下濃縮した。残渣にメタノール(77mL)、塩化ヒドロキシルアンモニウム(178.4mg;KANTO)、酢酸ナトリウム(273.3mg;WAKO)を順次加え、室温で1時間攪拌したのち、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し、標記化合物(391.1mg)を得た。
(LCMS:335.3(MH+);保持時間:0.77分;LCMS条件:A)
[工程b]
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)-3-fluorobenzamide
中間体6-NP-1-1(20mg)のDMF(2mL)溶液に3-フルオロ安息香酸(16.8mg;TCI)、HOAt(16.3mg;Wata)、WSC(34.4mg;TCI)、トリエチルアミン(42μL)を加え、室温で12時間半攪拌した。溶媒を留去したのち、ジクロロメタンと1N水酸化ナトリウム水溶液を加え抽出後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;クロロホルム/メタノール)で精製し標記化合物(9.8mg)を得た。
(LCMS:457.5(MH+);保持時間:1.11分;LCMS条件:A)
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)-4-(1H-imidazol-1-yl)benzamide
(LCMS:505.4(MH+);保持時間:0.75分;LCMS条件:A)
実施例6-NP-3
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)-2-methylisonicotinamide
(LCMS:454.3(MH+);保持時間:0.86分;LCMS条件:A)
実施例6-NP-4
3-cyano-N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzamide
(LCMS:464.3(MH+);保持時間:1.05分;LCMS条件:A)
実施例6-NP-5
4-cyano-N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzamide
(LCMS:464.5(MH+);保持時間:1.01分;LCMS条件:A)
実施例6-NP-6
4-cyano-N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)-3-fluorobenzamide
(LCMS:482.3(MH+);保持時間:1.12分;LCMS条件:A)
実施例6-NP-7
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)-6-methylnicotinamide
(LCMS:454.3(MH+);保持時間:0.89分;LCMS条件:A)
実施例6-NP-8
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)-2-methylbenzamide
(LCMS:453.5(MH+);保持時間:1.13分;LCMS条件:A)
実施例6-NP-9
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzamide
(LCMS:439.3(MH+);保持時間:1.12分;LCMS条件:A)
実施例6-NP-10
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)isonicotinamide
(LCMS:440.2(MH+);保持時間:0.85分;LCMS条件:A)
実施例6-NP-11
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)nicotinamide
(LCMS:440.3(MH+);保持時間:0.85分;LCMS条件:A)
(文献:Tetrahedron 57(2001)9813-9816.)
または、以下に示す参考例に記載の方法にて合成を行った。
2-(3-(2-methoxyethoxy)phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane(sbo91)
3-ブロモフェノール(1g;TCI)のDMF溶液(5ml)氷冷化、水素化ナトリウム(462mg;WAKO)を加えしばらく攪拌後、2-ブロモメチルエチルエーテル(1.0ml;TCI)を加え室温で12時間攪拌した。反応混合溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣を、Tetrahedron,2001,57,p.9813-9816に記載の方法に準じて表記化合物(1.5g)の合成を行った。
2-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)acetonitrile(sbo114)
3-ブロモフェノール(3g;TCI)のアセトン溶液(40ml)に、室温化、炭酸カリウム(7g)、ブロモアセトニトリル(2.3ml;TCI)を加え、50度で12時間攪拌した。反応混合溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下留去した。残渣を、カラムクロマトウラフィー(山善;ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、Tetrahedron,2001,57,p.9813-9816に記載の方法に準じて表記化合物の合成を行った。
6-(tributylstannyl)nicotinonitrile(sbo164)
文献:国際公開第2006/097691号パンフレットに記載の方法に準じて表記化合物の合成を行った。
N-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine(sbo208)
2-アミノー5ブロモピリジン(500mg;TCI)、水素化ナトリウム(123mg)のDMF溶液にヨウ化メチル(170ul)を加え室温下、13時間攪拌した。反応混合溶液に酢酸エチル、飽和食塩水を加え抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣を、カラムクロマトウラフィー(山善;ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、Tetrahedron,2001,57,p.9813-9816文献:Tetrahedron 57(2001)9813-9816に記載の方法に準じて表記化合物の合成を行った。
N-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine(sbo209)
参考例sbo208におけるヨウ化メチルをヨウ化エチルに代え、同様の方法を用いることにより表記化合物の合成を行った。
3-ethoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine(sbo262)
参考例sbo208における2-アミノー5ブロモピリジンを3-ブロモー5-ヒドロキシピリジン(FRON)に、ヨウ化メチルをヨウ化エチルに代え、同様の方法を用いることにより表記化合物の合成を行った。
N-cyclobutyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzenamine(sbo212)
1-bromo-3-chlorobenzene(TCI)とcyclobutanamine(TCI)より文献;WO2008/156831A2に記載の方法に準じて、芳香環へアミノ基を導入し、Tetrahedron,2001,57,p.9813-9816に記載の方法と同様の方法を用いて表記化合物を得た。
2-fluoro-N-isobutyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline(sbo21)
参考例sbo214
N-isobutyl-2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline(sbo214)
参考例sbo227
N-ethyl-2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline(sbo227)
参考例sbo228
N-cyclopropyl-2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline(sbo228)
参考例sbo243
N-ethyl-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline(sbo243)
参考例sbo244
N-ethyl-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline(sbo244)
参考例sbo245
N-ethyl-2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline(sbo245)
参考例sbo213,214,227,228,243,244,245は参考例sbo212記載の1-bromo-3-chlorobenzene(TCI)の代わりに、それぞれ市販品である2-bromo-4-chloro-1-fluorobenzene(Ald)、1-bromo-4-chloro-2-methylbenzene(TCI)、2-bromo-4-chloro-1-fluorobenzene(Ald)、2-bromo-4-chloro-1-fluorobenzene(Ald)、2-bromo-4-chloro-1-methylbenzene(WAKO)、1-bromo-4-chloro-2-fluorobenzene(WAKO)、1-bromo-4-chloro-2-methylbenzene(TCI)と、市販品である対応したアミン化合物を用いて参考例sbo212記載の方法に準じて合成を行った。
N-isobutyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine(sbo231)
2-アミノー5ブロモピリジン(300mg;TCI)、イソブチルアルデヒド(232ul;TCI)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(504mg)の1,2-ジクロロエタン溶液に室温下、酢酸(97ul)を加え、14時間攪拌した。反応混合溶液に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣を、カラムクロマトウラフィー(山善;ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、Tetrahedron,2001,57,p.9813-9816に記載の方法に準じて表記化合物の合成を行った。
参考例sbo232
N-isopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine
参考例sbo231におけるイソブチルアルデヒドをアセトンに代え、同様の方法を用いることにより表記化合物の合成を行った。
3-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[d]oxazol-2(3H)-one(sbo240)
5-ブロモ-2-ベンズオキサゾリノン(222mg;Ald)のTHF溶液(3mL)氷冷化、水素化ナトリウム(67mg;WAKO)を加えしばらく攪拌後、ヨウ化メチル(83μL;TCI)を加え室温で3時間攪拌した。反応混合溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣を、Tetrahedron,2001,57,p.9813-9816に記載の方法に準じて表記化合物の合成を行った。
4-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one(sbo241)
参考例sbo242
3-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one(sbo243)
参考例sbo246
methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine(sbo246)
参考例sbo263
1,2-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indole(sbo263)
参考例sbo266
methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indole(sbo266)
参考例sbo276
1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indolin-2-one(sbo276)
参考例sbo241、242、246、263、266及び276は、参考例sbo240の工程に記載の5-ブロモ-2-ベンズオキサゾリノンの代わりに、それぞれ6-ブロモ-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン 、6-ブロモ-2-ベンゾチアゾリノン、5-ブロモ-7-アザインドール、5-ブロモ-2-メチルインドール、6-ブロモインドール、5-ブロモオキシインドールを用いて参考例240に記載の方法に準じて合成を行った。
2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one(sbo259)
参考例sbo260
2,3-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one(sbo260)
参考例sbo259及びsbo260は、参考例sbo240の工程に記載の5-ブロモ-2-ベンズオキサゾリノンの代わりに、5-ブロモイソインドリン-1-オンを用いることにより合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善;ヘキサン/酢酸エチル)でそれぞれを分取した。
3-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine(sbo253)
3,5-dibromopyridine(TCI)とcyclopropylboronic acid(Ald)を用いて、国際公開第2008/091681号パンフレットに記載の方法と同様の方法を用いて、既知化合物3-bromo-5-cyclopropylpyridineを得た。その生成物をTetrahedron,2001,57,p.9813-9816に記載の方法と同様の方法を用いて表記化合物を得た。
3-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile(sbo281)
参考例sbo282
2-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile(sbo282)
参考例sbo281、282は参考例sbo253に記載の3,5-dibromopyridine(TCI)の代わりにそれぞれ3-bromo-5-chlorobenzonitrile(WAKO)、2-bromo-5-chlorobenzonitrile(Apollo)を用いて、Organic Letter,2004,6,p.357-360.記載の方法と同様の方法を用いてcyclopropylboronic acid(Ald)の代用としてPottasium cyclopropyltrifluoroborate(Ald)を使用し、参考例sbo253記載の方法に準じて合成を行った。
2-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine(sbo254)
2-bromo-5-chloropyridine(TCI)と市販のGrignard試薬ethylmagnesium bromide(KANTO)を用いて、ニッケル触媒存在下、文献:US5436344A1記載の方法と同様の方法を用いて、ピリジン誘導体にアルキル基を導入し、その生成物をTetrahedron,2001,57,p.9813-9816に記載の方法と同様の方法を用いて表記化合物を得た。
3-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine(sbo255)
参考例sbo271
2-ethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine(sbo271)
参考例sbo255、271は参考例sbo254に記載の2-bromo-5-chloropyridine(TCI)の代わりにそれぞれ3,5-dibromopyridine(TCI)、2-bromo-4-chloropyridine(Oak)を用いて、参考例sbo254記載の方法に準じて合成を行った。
2,3-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine(sbo285)
参考例sbo285は参考例sbo254に記載の2-bromo-5-chloropyridine(TCI)の代わりに2-bromo-5-chloro-3-methylpyridine(Asym)、ethylmagnesium bromide(KANTO)の代わりにmethylmagnesium bromide(KANTO)をそれぞれ用いて、参考例sbo254記載の方法に準じて合成を行った。
2-methoxy-5-(tributylstannyl)thiazole(sbo257)
5-ブロモ-2-メトキシチアゾール(200mg)のジエチルエーテル(1.8mL)溶液を-78℃に冷却し、ノルマルブチルリチウム(1.6M,0.7mL;KANTO)を滴下した。そのまま1時間攪拌したのち、塩化トリ-n-ブチルスズ(0.35mL;TCI)を加え、ゆっくりと室温まで昇温させ、次いで2時間攪拌した。反応混合溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を得た。
3-methyl-5-(tributylstannyl)isothiazole(sbo275)
5-アミノ-3-メチルイソチアゾール(Ald)からUS2004/2545に記載の方法によって5-ブロモ-3-メチルイソチアゾールを合成した。これを参考例sbo257に記載の方法に付すことで、標記化合物を得た。
1-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazole(sbo272)
5-ブロモインダゾール(200mg;Ast)のTHF溶液に0度で、水素化ナトリウム(44mg)を加えしばらく攪拌後、ヨウ化エチル(156ul)を加え室温下で11時間攪拌した。反応混合液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣を、カラムクロマトウラフィー(山善;ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、Tetrahedron,2001,57,p.9813-9816に記載の方法に準じて表記化合物の合成を行った。
1,3-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazole(sbo273)
参考例sbo272における5-ブロモインダゾールを5-ブロモ-3-メチルインダゾール(J&W)に、ヨウ化エチルをヨウ化メチルに代え、同様の方法を用いることにより表記化合物の合成を行った。
4-fluoro-3-methyl-5-(tributylstannyl)pyridine(sbo277)
ジイソプロピルアミン(160μL;WAKO)のTHF(1mL)溶液を、窒素雰囲気下-78℃まで冷却し、ノルマルブチルリチウム(2.6M,430μL;KANTO)を滴下した。そのまま30分攪拌した後、4-フルオロ-3-メチルピリジン(111mg)のTHF(1mL)溶液を滴下し、さらに1時間攪拌した。のちに、塩化トリ-n-ブチルスズ(330μL;TCI)を加え、ゆっくりと室温まで昇温させ、次いで2時間攪拌した。反応混合溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を得た。
3-chloro-4-fluoro-5-(tributylstannyl)pyridine(sbo287)
参考例sbo277の工程に記載の4-フルオロ-3-メチルピリジンの代わりに、3-クロロ-4-フルオロピリジンを用いて参考例sbo277に記載の方法に準じて合成した。
2-(difluoromethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine(sbo278)
5-bromopicolinaldehyde(May)とDEOXO-FLUOR(Ald)を用いて、文献:WO2006/109729記載の方法と同様の方法を用いて、既知化合物5-bromo-2-(difluoromethyl)pyridineを得た。その生成物をTetrahedron,2001,57,p.9813-9816に記載の方法と同様の方法を用いて表記化合物を得た。
3-(difluoromethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine(sbo268)
参考例sbo279
2-(difluoromethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine(sbo279)
参考例sbo268、279は参考例sbo278に記載の5-bromopicolinaldehyde(May)の代わりに、それぞれ5-bromonicotinaldehyde(Ald)、4-chloropicolinaldehyde(Bionet)を用いて、参考例sbo278に記載の方法に準じて合成した。
3-(difluoromethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile(sbo2286)
3-bromo-5-chlorobenzonitrile(WAKO)を用いて、文献:WO2004/20414A1記載の方法と同様の方法を用いて、芳香環にホルミル基を導入し、その生成物を参考例sbo278と同様に付すことにより表記化合物を得た。
2-(fluoromethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine(sbo269)
(5-bromopyridin-2-yl)methanol(May)とDEOXO-FLUOR(Ald)を用いて、米国特許第2007/254892号明細書、国際公開第2005/123703号パンフレット、参考例sbo278などに記載の方法に準じて表記化合物を得た。
2-(fluoromethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine(sbo280)
参考例sbo284
3-(fluoromethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine(sbo284)
参考例sbo280、284は参考例sbo269に記載の(5-bromopyridin-2-yl)methanol(May)の代わりに、それぞれ(4-chloropyridin-2-yl)methanol(Combi)、(5-bromopyridin-3-yl)methanol(Apollo)を用いて、参考例sbo269に記載の方法に準じて合成を行った。
3-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile
3-bromo-5-chlorobenzonitrile(WAKO)とPottasium vinyltrifluoroborate(Ald)を用いて、Journal of Organic Chemistry,2006,71,p.9681-9686.に記載の方法と同様の方法を用いて、ビニルベンゼン誘導体を得た。さらに米国特許第5863947号明細書に記載の方法と同様の方法を用いて、ビニル基の還元を行い、得られた生成物をTetrahedron,2001,57,p.9813-9816に記載の方法と同様の方法を用いて表記化合物を得た。
3-fluoro-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine(sbo288)
2,5-ジクロロ-3-フルオロピリジン(0.2g;Combi)のDMF(3.6mL)溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.15g;Ald)を加え、次いでトリメチルアルミニウム(2M,660μL;Ald)をゆっくりと滴下した。後に70℃まで昇温し、3時間攪拌した。反応混合溶液を室温まで冷却した後、水(3mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善;ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。この精製物を、Tetrahedron,2001,57,p.9813-9816に記載の方法に準じて表記化合物の合成を行った。
2-ethyl-3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine(sbo289)
参考例sbo289は、参考例sbo288に記載のトリメチルアルミニウムの代わりに、トリエチルアルミニウムを用いて参考例sbo288に記載の方法に準じて合成を行った。
tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethylcarbamate
2-(4-chlorophenyl)ethanamine(Ald)のアミノ基に定法によりBoc保護基をかけ、Tetrahedron,2001,57,p.9813-9816に記載の方法と同様に合成を行った。
[工程a] tert-butyl 4-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidine-1-carboxylate (中間体sa30-1)
tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate(1g)のジクロロメタン溶液(10mL)に無水トリフルオロ酢酸(1.4mL)、トリエチルアミン(1.4mL)を加え、室温下13時間半攪拌した。反応混合溶液にジクロロメタンと水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し標記化合物(1.7g)を得た。
(中間体sa30-1 Rf(TLC)=0.4 (Hex:EtOAc=3:1))
中間体sa30-1(1.5g)のDMF溶液(10mL)に室温下でヨウ化メチル(1.25mL;Ald)、炭酸カリウム(3.5g)を加え、13時間攪拌した。反応混合溶液に酢酸エチルと、水を加え抽出後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標記化合物(1.14g)を得た。
(中間体sa30-2 Rf(TLC)=0.5 (Hex:EtOAc=3:1))
中間体sa30-2(370mg)のメタノール溶液(4mL)に室温下、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.6mL)を加え4時間攪拌後、さらに2N水酸化ナトリウム水溶液(0.6mL)を加え1時間攪拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、水を加え抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(249mg)を得た。
(LCMS:215.2(MH+);保持時間:1.37分;LCMS条件:A)
propyne-1-sulfonyl chloride(sso51)
1-プロピニルマグネシウムブロミド(0.5規定,140μL;Ald)のTHF溶液を-78℃まで冷却したのち、塩化スルフリル(10μL;TCI)を加え1時間攪拌した。さらに室温で2時間攪拌した後、反応混合溶液を濃縮し標記化合物を得た。
1,3,5-tribromobenzene(75g;TCI)のDMF(250mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(25g;WAKO)を加え、90℃で15分攪拌した。反応液を濃縮後、塩化アンモニウム水溶液(400mL)、酢酸エチル(400mL)を加え抽出し、有機層を飽和食塩水(200mL×2)で洗浄後、有機層を乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン)で精製し標記化合物(39.2g)を得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)3.97(3H,s),6.98(2H,m),7.25(1H,m)
Butylmagnesium chloride(2.0M、THF;Ald)(31mL)を-10℃に冷却した後、ブチルリチウム(1.6M、Hex;Ald)(79mL)を加え30分間攪拌した。実施例化合物IM1-1(45g)のトルエン溶液(220mL)を加えさらに30分間攪拌した。DMF(18mL;WAKO)のトルエン溶液(50mL)を加え1時間攪拌した後、室温で30分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液(300mL)、酢酸エチル(300mL)を加え抽出し、有機層を飽和食塩水(300mL)で洗浄後、有機層を乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標記化合物(25.8g)を得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)3.87(3H,s),7.32(2H,m),7.58(1H,t,1.5Hz)9.91(1H,s)
実施例化合物IM1-2(22g)のエタノール(80mL)、THF(20mL)混媒溶液に、氷冷下、NaBH4(3.85g;WAKO)を加え、室温で3時間攪拌した。氷水(300mL)に注いだ後、酢酸エチル(300mL)を加え抽出し、有機層を飽和重曹水(300mL)で洗浄後、有機層を乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(22.05g)を得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)1.86(1H,s),3.79(3H,s),4.63(2H,s),6.84(1H,m),6.97(1H,m),7.09(1H,m)
実施例化合物IM1-3(22.05g)のジクロロメタン(150mL)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン(28g;KANTO)を加え10分程度攪拌後、N-ブロモスクシンイミド(20g;TCI)を加えて、室温で13時間30分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標記化合物(23.94g)を得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)3.80(3H,s),4.38(2H,s),6.85(1H,m),6.98(1H,m),7.13(1H,m)
実施例化合物IM1-4(16.3g)のDMSO(100mL)溶液に、室温下シアン化ナトリウム(3.4g;WAKO)を加え、40℃で1時間40分攪拌した。反応混合液に酢酸エチル(300mL)及び飽和重曹水(150mL)、水(150mL)を加え抽出し、飽和食塩水(300mL)で洗浄後、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(山善;n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物(11.37g)を得た。
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)3.69(2H,s),3.81(3H,s),6.81(1H,m),7.02(1H,m),7.06(1H,m)
[工程a] 2-(3-bromo-5-methoxyphenyl)ethanamine(中間体IM1-6-1)
実施例化合物IM1-5のTHF(36.8mL)溶液に、室温下Borane-tetrahydrofuran complex(1M、73.6mL)を加え、80℃にて2時間還流攪拌した。反応混合溶液にメタノール(26mL)、1N塩酸(26mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル(100mL)を加え抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(8.76g)を得た。
(中間体IM1-6-1 Rf(TLC)=0.1 (CH3Cl:MeOH=10:1))
上記方法で得た中間体IM1-6-1(4.33g)のギ酸(50mL)溶液に、50℃でパラホルムアルデヒド(660mg;WAKO)を加えそのまま13時間30分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジクロロメタン(100mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加え抽出し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(4.49g)を得た。
(中間体IM1-6-2 LCMS:242.1(MH+);保持時間:0.66分;LCMS条件:A)
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)1.90(1H,s),2.75(2H,m),3.06(2H,m),3.76(3H,s),3.91(2H,s),6.61(1H,d,J=2.6Hz),6.96(1H,d,J=2.6Hz)
上記方法で得た中間体IM1-6-2(1.99g)のトルエン(60mL)溶液に、硫酸ナトリウム(2.8g)と二酸化マンガン(7.1g;Ald)を加え、140℃で24時間攪拌した。セライトろ過後、2N塩酸を加え、エーテルで洗浄した。5N水酸化ナトリウム水溶液で中和後、ジクロロメタンで抽出し、標記化合物(698mg)を得た。
(LCMS:238.0(MH+);保持時間:3.64分;LCMS条件:A)
1H-NMR(DMSO);δ(ppm)3.94(3H,s),7.44(1H,d,J=2.2Hz),7.66(1H,d,J=2.2Hz),7.76(1H,d,5.9Hz),8.53(1H,d,5.9Hz),9.29(1H,s)
Invitrogen社(米国)のBac-to-Bac Systemを用い、メーカー記載の方法に従ってSf9細胞を宿主として取得したIKKβを用いて、時間分解性蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)アッセイを使用して本発明の化合物のIKKβ活性阻害活性を評価した。
すなわち、種々の濃度の被験化合物又はDMSO(最終濃度0.1%)を2μL含有するウェルに、アッセイバッファー(50mM HEPES pH7.2、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01% Briji、0.01% BSA)とビオチン化基質(GST-IκBα(アミノ酸残基1-54)-ビオチン;最終0.25μM)/ATP(最終25μM)を混合した溶液を6μL添加し、アッセイバッファー(同上)で希釈した2μLのIKKβ(最終1nM)を加え反応を開始した。反応物を室温で30分間インキュベートし、次いで2μLの500mM EDTAを添加し、反応を停止した。ユウロピウムキレート(Cisbio、フランス)で標識した、リン酸化IκBαを認識し非リン酸化IκBαには反応しない抗ホスホセリン-IκBαモノクローナル抗体9A7K及びAPC標識アビジン試薬(Cisbio、フランス)を含有するバッファー(20mM Tris-HCl pH7.5、600mM KF、0.1% BSA)からなる検出試薬(3μL)を添加し、反応物をさらに室温で60分間インキュベートした。Perkin-Elmer Envision(パーキンエルマー、米国)を使用して、特定の665nmエネルギー転移シグナルの参照ユウロピウム615nmシグナルに対する比として、ビオチン化基質ペプチドのリン酸化の程度を測定した。モノクローナル抗体9A7Kは、IκBαの32番目と36番目のセリンをリン酸化したIκBα部分ペプチド(アミノ酸残基28-39)をKeyholelimpet hemocyanineにコンジュゲートし、アジュバントと混合した後、C3H/Heマウスに免疫して常法により取得した。
本発明の化合物中、以下の被験化合物(実施例化合物:1-N-1~17,1-N-19~30,1-N-32,1-N-34,1-N-36~43,1-N-45~51,2-N-301,2-N-2~113,2-N-201~213,2-N-215~291,2-N-1,2-N-302~320,2-N-401,2-N-402,2-N-501~511,2-N-601~619,2-N-701~713,2-N-801~804,3-N-1~24,3-N-101~114,3-N-201~209,3-N-301,3-N-302,3-N-401~411,3-N-501~520,1-o-1~6,1-o-10~13,1-o-15,1-o-16,1-o-18,1-o-20,1-o-21,1-o-24,1-o-26~28,1-o-33~35,1-o-38,1-o-43,1-o-44,1-o-47,1-o-51,1-o-52,1-s-1,1-s-2,2-o-1~21,2-o-23~35,2-o-37~50,2-o-52~57,2-o-59~64,2-o-66~120,2-o-123~134,2-o-136~138,2-o-140,2-o-141,2-o-143~147,2-o-149~162,2-o-164~203,2-o-205~224,2-o-226~228,2-o-232,2-o-234,2-o-235,2-o-237,2-o-247~256,2-s-1~6,3-o-1~11,3-o-14~22,3-o-24~39,3-o-42,3-s-1~3,4-o-1,4-o-3~13,5-o-1,5-o-2,5-o-5~8,5-o-10,1-oP-2~12,1-oP-14,1-oP-16,1-oP-17,1-oP-19~22,1-oP-31~33,1-oP-35,1-oP-37~39,1-oP-42,1-NP-1~34,1-NP-36,1-NP-38~43,6-o-1~3,7-o-1,3-NP-1~84,3-NP-87,3-NP-88,3-NP-90~102,5-N-1~14,2-NP-1~4,2-NP-6~10,2-NP-12~21,2-NP-23~34,2-NP-36~38,2-NP-42~51,2-NP-53~58)は1uM以下で50%以上のIKKβ活性阻害活性を示した。
また、以下の被験化合物(実施例化合物:4-NP-1~11,4-NP-13~36,4-NP-38~40,4-NP-42~45,4-NP-47~157,4-NP-159~184,4-NP-186~201,4-NP-203~229,4-NP-231~244,4-NP-248~297,4-NP-301~320,4-NP-322~330,4-NP-332~338,4-NP-340~342,4-NP-344,4-NP-346~347,4-NP-349~357,4-NP-361~394,4-NP-399,4-NP-404,4-NP-406~427,4-NP-430~473,5-NP-2~20,6-NP-1~11)も1uM以下で50%以上のIKKβ活性阻害活性を示した。
この結果より、本発明の化合物は強力なIKKβ活性阻害活性を有することが確認された。
単球の性状を有するヒト単球系株化細胞THP-1を、エンドトキシン(LPS)で刺激した際に産生されるTNF-αに対する、本発明の化合物の作用を以下の通り測定した。
THP-1細胞を、10%非動化牛胎児血清(FBS)を含むRPMI1640(インビトロジェン、米国)中にて1×105細胞/160μL/ウェルになるよう96ウェル培養プレートに添加し、さらに20μLの種々の濃度の被験化合物又はDMSO(最終濃度1%)を加え、37°Cで1時間プレインキュベートした。その後、LPS(シグマ、米国)を最終濃度が2μg/mLとなるように各ウェルに添加した。37°Cで4時間インキュベートした後、培養上清を回収した。培養上清中のTNF-α濃度は、TNF-α ELISA kit(R&D Systems、米国)又はTNF-α HTRF kit(Cisbio、フランス)を用いて測定した。DMSOを添加した培養上清中のTNF-α濃度を100%産生(抑制率0%)とし、被験化合物の各濃度におけるTNF-α抑制率を求めた。また、Cell Counting Kit-8(DOJINDO、日本)を用いて細胞の生存率を測定した。
本発明の化合物中、代表的な以下の被験化合物(実施例化合物:1-N-1~6,1-N-11~15,1-N-17,1-N-20~24,1-N-26~28,1-N-34,1-N-38~43,1-N-47,1-N-49,2-N-301,2-N-1~34,2-N-36~63,2-N-65~70,2-N-72~77,2-N-79~113,2-N-201,2-N-203~207,2-N-211,2-N-215,2-N-216,2-N-219,2-N-224~226,2-N-228~231,2-N-233,2-N-234,2-N-236~243,2-N-245,2-N-247~253,2-N-255,2-N-256,2-N-258~261,2-N-263,2-N-264,2-N-266~271,2-N-273~275,2-N-277~280,2-N-284,2-N-286~288,2-N-290,2-N-291,2-N-302~319,2-N-401,2-N-402,2-N-501~508,2-N-601~619,2-N-701~708,2-N-710~713,2-N-801~804,3-N-1~24,3-N-101~114,3-N-201~209,3-N-301,3-N-302,3-N-401,3-N-402,3-N-404,3-N-405,3-N-410,3-N-501~518,3-N-520,1-o-4,1-o-5,1-o-10,1-o-15,1-o-16,1-o-18,1-o-26,1-o-33,1-o-43,1-s-1,1-s-2,2-o-5,2-o-6,2-o-11~15,2-o-19,2-o-20,2-o-23~26,2-o-28,2-o-29,2-o-31,2-o-32,2-o-35,2-o-43~45,2-o-53,2-o-56,2-o-57,2-o-63,2-o-64,2-o-66~71,2-o-73~78,2-o-80~85,2-o-92,2-o-93,2-o-97~101,2-o-103~106,2-o-108~112,2-o-114~118,2-o-120,2-o-124,2-o-125,2-o-134,2-o-137,2-o-138,2-o-140,2-o-141,2-o-144,2-o-152~154,2-o-160,2-o-162,2-o-164~167,2-o-172,2-o-174,2-o-179~185,2-o-187~195,2-o-197,2-o-199,2-o-200,2-o-202,2-o-205,2-o-206,2-o-208,2-o-209,2-o-214,2-o-222,2-o-253,2-o-256,2-s-1~3,2-s-6,3-o-1~3,3-o-6,3-o-8,3-o-11,3-o-15,3-o-18,3-o-19,3-o-25,3-o-26,3-o-28~35,3-o-42,3-s-1,3-s-2,4-o-4,4-o-5,4-o-7,4-o-9,4-o-11~14,1-oP-17,1-oP-21,1-oP-22,1-oP-32,1-oP-33,1-oP-35,1-oP-43,1-NP-2~31,1-NP-33,1-NP-38,1-NP-40,6-o-3,7-o-1,3-NP-1~9,3-NP-11,3-NP-12,3-NP-14~53,3-NP-55~62,3-NP-64,3-NP-65,3-NP-68~73,3-NP-75,3-NP-76,3-NP-79~81,3-NP-83,3-NP-87,3-NP-88,3-NP-90~96,3-NP-99,3-NP-100,3-NP-102,5-N-1~4,5-N-6~14,2-NP-1~3,2-NP-6,2-NP-8~10,2-NP-12,2-NP-14,2-NP-15,2-NP-19~21,2-NP-24,2-NP-25,2-NP-27~32,2-NP-36~38,2-NP-42~47,2-NP-49,2-NP-50,2-NP-53~58)は5uM以下で50%以上のTNF-α産生抑制率を示した。
また、以下の被験化合物(実施例化合物:4-NP-1~7,4-NP-10,4-NP-19~24,4-NP-27,4-NP-31~32,4-NP-36,4-NP-43,4-NP-47~89,4-NP-91~99,4-NP-101~150,4-NP-152~157,4-NP-159~160,4-NP-162~164,4-NP-167~170,4-NP-172~182,4-NP-186~189,4-NP-191~196,4-NP-198~201,4-NP-203~216,4-NP-224~228,4-NP-231~235,4-NP-237~244,4-NP-248~261,4-NP-263~264,4-NP-266~268,4-NP-270,4-NP-273~275,4-NP-277,4-NP-281~296,4-NP-301~309,4-NP-311~315,4-NP-318,4-NP-320,4-NP-322~334,4-NP-341,4-NP-344,4-NP-346,4-NP-349~356,4-NP-361~388,4-NP-392~394,4-NP-399,4-NP-404,4-NP-406~411,4-NP-414,4-NP-421,4-NP-423~427,4-NP-430,4-NP-433~434,4-NP-436~437,4-NP-439~448,4-NP-451,4-NP-454~455,4-NP-457,4-NP-459~468,4-NP-470~473,5-NP-2~10,5-NP-12~17,5-NP-19~20,6-NP-1,6-NP-4,6-NP-5,6-NP-9)も5uM以下で50%以上のTNF-α産生抑制率を示した。この結果より、本発明化合物はTHP-1細胞において、LPS刺激によるTNF-α産生を強力に抑制することが確認された。
マウスの血液にLPSを添加した際に産生されるTNF-αに対する、本発明の化合物の作用を以下の通り測定した。
BALB/cマウスから採取した血液を、85μL/ウェルとなるように96ウェルプレートに分注し、さらに10μLの種々の濃度の被験化合物又はDMSO溶液(最終濃度0.1%)を加え、37°Cで30分プレインキュベートした。その後、LPS(シグマ、米国)を最終濃度が5μg/mLとなるように添加した。37°Cで4時間インキュベートした後、遠心処理し、血漿画分を回収した。血漿画分中のTNF-α濃度は、TNF-α ELISA kit(R&D Systems、米国)を用いて測定した。DMSOを添加した血漿画分のTNF-α濃度を100%産生(抑制率0%)とし、被験化合物の各濃度におけるTNF-α抑制率を求めた。
本発明の化合物中、代表的な以下の被験化合物(実施例化合物:1-N-1,1-N-3,1-N-4,1-N-6,1-N-12,1-N-13,1-N-15,1-N-17,1-N-19,1-N-20,1-N-21,1-N-24,1-N-26~28,1-N-36,2-N-301,2-N-2,2-N-5~8,2-N-11,2-N-14,2-N-16~18,2-N-23,2-N-26,2-N-28,2-N-31,2-N-32,2-N-34,2-N-37,2-N-38,2-N-40,2-N-45,2-N-47,2-N-49,2-N-50,2-N-60,2-N-61,2-N-65,2-N-68,2-N-69,2-N-72,2-N-74~76,2-N-84,2-N-86,2-N-88,2-N-89,2-N-91~100,2-N-106,2-N-108,2-N-203~206,2-N-241,2-N-260,2-N-267,2-N-277,2-N-1,2-N-302~304,2-N-307,2-N-310,2-N-312,2-N-314,2-N-315,2-N-401,2-N-402,2-N-501,2-N-502,2-N-504,2-N-508,2-N-509,2-N-601,2-N-612,2-N-619,2-N-801,3-N-1,3-N-3~6,3-N-8~10,3-N-12,3-N-18,3-N-23,3-N-101~103,3-N-111,3-N-112,3-N-201,3-N-202,3-N-206,3-N-301,3-N-401,3-N-402,3-N-404,3-N-405,3-N-410,3-N-509,3-N-513,1-o-4~6,1-o-43,2-o-1,2-o-11,2-o-14,2-o-15,2-o-23,2-o-25,2-o-44,2-o-45,2-o-67,2-o-70,2-o-71,2-o-73,2-o-78,2-o-105,2-o-111,2-o-117,2-o-144,2-o-167,2-o-174,2-o-195,2-o-205,3-o-1~3,3-o-14,3-o-18,3-o-30,3-o-34,3-s-1,3-s-2,4-o-4,4-o-9,5-o-1,1-oP-33,1-oP-43,1-NP-6,1-NP-10,1-NP-11,1-NP-13,1-NP-16,1-NP-18,1-NP-23,1-NP-40,3-NP-1~3,3-NP-5~8,3-NP-11,3-NP-12,3-NP-15~26,3-NP-28~31,3-NP-33,3-NP-34,3-NP-36~40,3-NP-42,3-NP-43,3-NP-45,3-NP-56,3-NP-57,3-NP-59,3-NP-64,3-NP-65,3-NP-69~72,3-NP-87,3-NP-88,3-NP-91~96,5-N-1~4,5-N-6~8,2-NP-9,2-NP-12,2-NP-15,2-NP-24,2-NP-25,2-NP-27~31,2-NP-37,2-NP-42,2-NP-45~47,2-NP-49,2-NP-54~56,2-NP-58)は10uM以下で50%以上のTNF-α産生抑制率を示した。
また、以下の被験化合物(実施例化合物:4-NP-1~2,4-NP-4~5,4-NP-19,4-NP-21~22,4-NP-31~32,4-NP-48,4-NP-51~63,4-NP-65,4-NP-67~68,4-NP-71~74,4-NP-76~78,4-NP-96~97,4-NP-104~112 4-NP-116~121,4-NP-123,4-NP-128~136,4-NP-138,4-NP-140~150,4-NP-152~155,4-NP-159~160,4-NP-162~164,4-NP-167,4-NP-169~170,4-NP-173,4-NP-175~180,4-NP-182)も10uM以下で50%以上のTNF-α産生抑制率を示した。この結果より、本発明化合物はマウスの血液にLPSを添加した際に産生されるTNF-αを強力に抑制することが確認された。
ラットの血液にLPSを添加した際に産生されるTNF-αに対する、本発明の化合物の作用を以下の通り測定した。
Lewisラットから採取した血液を、85μL/ウェルとなるように96ウェルプレートに分注し、さらに10μLの種々の濃度の被験化合物又はDMSO溶液(最終濃度0.1%)を加え、37°Cで30分プレインキュベートした。その後、LPS(シグマ、米国)を最終濃度が20μg/mLとなるように添加した。37°Cで4時間インキュベートした後、遠心処理し、血漿画分を回収した。血漿画分中のTNF-α濃度は、TNF-α ELISA kit(R&D Systems、米国)を用いて測定した。DMSOを添加した血漿画分のTNF-α濃度を100%産生(抑制率0%)とし、被験化合物の各濃度におけるTNF-α抑制率を求めた。
本発明の化合物中、代表的な以下の被験化合物(実施例化合物:4-NP-53,4-NP-61,4-NP-144~147,4-NP-149~150,4-NP-152~154,4-NP-163~164,4-NP-167,4-NP-169~170,4-NP-173,4-NP-177,4-NP-179,4-NP-181~182,4-NP-189,4-NP-191,4-NP-195~196,4-NP-198~199,4-NP-201,4-NP-204,4-NP-207,4-NP-210,4-NP-213~214,4-NP-224~227,4-NP-232,4-NP-235,4-NP-240~243,4-NP-249~252,4-NP-256,4-NP-259,4-NP-261,4-NP-264,4-NP-266~268,4-NP-273,4-NP-275,4-NP-283~286,4-NP-288~289,4-NP-292~296,4-NP-301,4-NP-306,4-NP-311~314,4-NP-320,4-NP-322,4-NP-323~329,4-NP-332,4-NP-334,4-NP-344,4-NP-349~356,4-NP-361~388,4-NP-392~393,4-NP-409~410,4-NP-423,4-NP-425~427,4-NP-434,5-NP-2,5-NP-4,5-NP-7,5-NP-9,5-NP-11~14,5-NP-16~17,5-NP-19~20,6-NP-1,6-NP-3~5)は10uM以下で50%以上のTNF-α産生抑制率を示した。この結果より、本発明化合物はマウスの血液にLPSを添加した際に産生されるTNF-αを強力に抑制することが確認された。
マウスへLPSを投与した際に産生されるTNF-αに対する、本発明の化合物の作用を以下の通り測定した。
6-10週齢の雌BALB/cマウスに被験化合物を経口投与し、30分後に5μgのLPS(シグマ、米国)を腹腔内に投与した。投与液の調製には、0.5%w/vメチルセルロース400溶液(和光純薬)を溶媒として用いた。LPS投与90分後、眼窩より採血(50-100μL)した。採取した血液は5000rpmで5分間遠心処理をし、得られた血漿画分中のTNF-α濃度を、TNF-α ELISA kit(R&D Systems、米国)を用いて測定した。溶媒投与群のTNF-α濃度を100%産生(抑制率0%)とし、被験化合物群の各用量におけるTNF-α抑制率を求めた。
本発明の化合物中、代表的な以下の被験化合物(実施例化合物:1-N-6,1-N-19,2-N-1,3-N-1,5-N-4,2-N-100,3-N-202)は30mg/kgの投与量で50%以上のTNF-α産生抑制率を示した。この結果より、本発明の化合物が、マウスへLPSを投与した際に産生されるTNF-αを強力に抑制することが確認された。
DBA/1J Jms Slc雌マウス(6~8週齢)(日本SLC、日本)に対し、0日目と21日目に、0.1mLの完全アジュバント、フロイント(ディフコラボラトリーズ、米国)中の100μgのニワトリ軟骨製コラーゲン(日本ハム、日本)を皮下に免疫した。
本発明の化合物中、代表的な以下の被験化合物(実施例1-N-6の化合物又は実施例2-N-100の化合物)を、21日目から34日目まで毎日1日2回経口投与(投与量:25mg/kg又は50mg/kg)(方法A)、又は21日目から29日目まで毎日1日2回経口投与(投与量:1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg又は30mg/kg)(方法B)した。投与液の調製には、0.5%w/vメチルセルロース400溶液(和光純薬)を溶媒として用いた。
21日目のコラーゲン投与後、マウスの肢の関節炎発症の程度を定期的に、表X-1に示す臨床スコア概要に従い、各肢に対し目視でスコア化した。
実施例1-N-6の化合物は、図1に示すように、方法Aによる試験において関節炎の発症を抑制した。この時、実施例1-N-6の化合物は毒性を示さなかった。
この結果より、実施例1-N-6化合物が優れた抗炎症作用を有することが確認された。
また、実施例2-N-100の化合物は、図2に示すように、方法Bによる試験において関節炎の発症を抑制した。この時、実施例2-N-100の化合物は毒性を示さなかった。
この結果より、実施例2-N-100化合物が優れた抗炎症作用を有することが確認された。
実施例化合物:1-NP-10,1-NP-13,2-N-2,2-N-94,3-N-10,3-N-103,3-N-202,3-N-4,3-NP-114,3-NP-116,3-NP-120,3-NP-122,3-NP-20,3-NP-21,3-NP-23,3-NP-24,3-NP-26,3-NP-37,3-NP-88,3-NP-95,4-NP-109,4-NP-144,4-NP-149,4-NP-31,4-NP-60,4-NP-61,4-NP-83,4-NP-86
LEW/CrlCrlj雌ラット(6~8週齢)(日本チャールスリバー、日本)に対し、0日目に10μgのペプチドグリカンポリサッカライドポリマー(PG-PS 100P)(エムディーバイオサイエンス、米国)を含む10μLのPBS(インビトロジェン、米国)溶液を、左後肢の足首の関節腔に免疫した。その後、14日目に100μgのPG-PS 100Pを含む400μLのPBS溶液を尾静脈から投与した。
本発明の化合物中、代表的な以下の被験化合物(実施例3-NP-24の化合物)を、14日目から16日目まで毎日、1日1回経口投与(投与量:1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg)した。投与液の調製の際、0.5%w/vメチルセルロース400溶液(和光純薬)を溶媒として用いた。
14日目から17日目まで毎日、関節炎の腫脹評価のためにラットの左後肢の足首の関節の厚さを測定し、各処置グループの足首の関節の厚さの平均値±標準誤差(SE)を算出した。結果は、実施3-NP-24の化合物については図3に示した。
実施例3-NP-24の化合物は図3に示すように腫脹を抑制し、その際、毒性を示さなかった。この結果より、実施例3-NP-24の化合物が優れた抗炎症作用を有することが確認された。
実施例化合物:1-NP-10、1-NP-13、3-NP-114、4-NP-61、4-NP-146、4-NP-149、4-NP-152、4-NP-170、4-NP-182、4-NP-199、4-NP-213、4-NP-224、4-NP-242、4-NP-245、4-NP-311、4-NP-313、4-NP-314、4-NP-329、4-NP-363、4-NP-364、4-NP-369、4-NP-372、4-NP-373、4-NP-375、4-NP-376、4-NP-380
だたし、実施例化合物4-NP-61、4-NP-146、4-NP-149、4
-NP-152、4-NP-170、4-NP-182、4-NP-199、4-NP-213、4-NP-224、4-NP-242、4-NP-245、4-NP-311、4-NP-313、4-NP-314、4-NP-329、4-NP-363、4-NP-364、4-NP-369、4-NP-372、4-NP-373、4-NP-375、4-NP-376、4-NP-380は1日2回経口投与で試験を行った。
Claims (31)
- 下記式(1):
D1は、単結合、-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-を示し、ここで、R11は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し;
A1は、単結合、置換されていてもよいアルキレン又は下記式(1a-1)~(1a-6):
n1は、0、1又は2の整数であり;
n2は、2又は3の整数であり;
n3は、1又は2の整数であり;
R12及びR13は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、水酸基又は置換されていてもよいアルキル基を示し;
X1は、-N(R14)-、-O-又は-S-を示し、ここで、R14は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し;
vは、D1との結合を示し;
wは、D2との結合を示す)
より選択される2価の基のいずれかを示し;
D2は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-C(O)-N(R15)-、-C(S)-N(R15)-又は-E-C(O)-を示し、ここで、Eは、置換されていてもよいアルキレンを示し、R15は、水素原子又はアルキル基を示し;
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、カルバミミドイル基又は下記式(1b-1)~(1b-4):
m1は、0、1又は2の整数であり;
m2は、1又は2の整数であり;
m3は、0、1又は2の整数であり;
X2は、-N(R14)-、-O-又は-S-を示し、ここで、R14は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し;
D11は、置換されていてもよいアルキレンを示し;
D12は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-又は-C(O)-N(R15)-を示し、ここで、R15は、水素原子又はアルキル基を示し;
R16、R18及びR19は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し;
R17は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し;
xは、D2との結合を示し;
ただし、R17が、水素原子を示す場合、D12は、単結合を示す)
より選択される基のいずれかを示し;
ただし、
D1が、単結合を示す場合、A1は、上記式(1a-5)又は(1a-6)の2価の基を示し;
D1が、-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-を示す場合、A1は、単結合、置換されていてもよいアルキレン又は上記式(1a-1)~(1a-4)より選択される2価の基のいずれかを示し、ここで、A1が、単結合を示す場合、D2は、置換されていてもよいアルキレン又は-E-C(O)-を示し;
R1が、置換されていてもよいアミノ基を示す場合、D2は、置換されていてもよいアルキレン又は-E-C(O)-を示し;
D3は、単結合、-N(R21)-、-O-、-N(R21)-C(O)-又は-S-を示し、ここで、R21は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し;
R2は、置換されていてもよいアルキル基又は下記式(2a-1):
Qは、置換されていてもよいアリール基を示し;
yは、D3との結合を示し;
R23、R24、及びR25は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換さていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキル基又は下記式(2b-1):
D21は、単結合又は置換されていてもよいアルキレンを示し;
D22は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、-C(O)-、-S(O)2-又は-C(O)-N(R28)-を示し;
R26、R27及びR28は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し;
zは、Qとの結合を示し;
ただし、D22が、単結合を示す場合、R27は、水素原子を示す)
を示す)
を示す]
で示される化合物又はその塩。 - D1が、単結合、-N(R11)-、-O-又は-S-を示し、ここで、R11は、前記と同義である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- A1が、置換されていてもよいアルキレン又は式(1a-1)~(1a-5)[式(1a-1)~(1a-5)中、n1、n2、X1、R12、R13、R14、v及びwは前記と同義である]より選択される2価の基のいずれかを示す、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- A1が、式(1a-1)~(1a-3)及び(1a-5)[式(1a-1)~(1a-3)及び(1a-5)中、n1、n2、R12、R13、v及びwは前記と同義である]より選択される2価の基のいずれかを示す、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- n1が、0又は1の整数である、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- D2が、置換されていてもよいアルキレン、-C(O)-又は-S(O)2-を示す、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- D2が、-C(O)-又は-S(O)2-を示す、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- R1が、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- R1が、式(1b-1)~(1b-4)[式(1b-1)~(1b-4)中、m1、m2、m3、X2、D11、D12、R14、R15、R16、R17、R18、R19及びxは前記と同義である]より選択される2価の基のいずれかを示す、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- D3が、単結合、-O-又は-N(R21)-C(O)-を示し、ここで、R21は、前記と同義である、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- D3が、単結合を示す、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- R2が、式(2a-1)[式(2a-1)中、Q、y、R23、R24、R25、D21、D22、R26、R27、R28及びzは前記と同義である]を示す、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- 式(2a-1)におけるQが、単環式芳香族基を示す、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物。
- NF-κBに関連する疾患又は症状を予防及び/又は治療するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- IKKβに関連する疾患又は症状を予防及び/又は治療するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- TNF-αに関連する疾患又は症状を予防及び/又は治療するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の関節リウマチを予防及び/又は治療するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の自己免疫疾患を予防及び/又は治療するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の炎症性疾患を予防及び/又は治療するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の循環器病を予防及び/又は治療するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の癌を予防及び/又は治療のための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における急性又は慢性の炎症反応が認められる疾患又は症状を予防及び/又は治療するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含む、IKKβ阻害剤。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、IKKβを阻害する方法。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、NF-κBに関連する疾患又は症状の予防及び/又は治療方法。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、IKKβに関連する疾患又は症状の予防及び/又は治療方法。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物における急性又は慢性の炎症反応が認められる疾患又は症状の予防及び/又は治療方法。
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