WO2021201120A1 - 炎症性腸疾患処置剤、及び、アミド化合物又はその塩 - Google Patents

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aryl
cycloalkyl
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耕二 長谷
高橋　大輔
孝禎 鈴木
崇 黒原
上田　聡
啓太 田中
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学校法人慶應義塾
国立大学法人大阪大学
富士フイルム株式会社
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present disclosure relates to an agent for treating inflammatory bowel disease and an amide compound or a salt thereof.
  • IBD Inflammatory bowel disease
  • drugs such as immunosuppressive drugs, steroids, salazosulfapyridine, and mesalazine have been used, but they have not yet been sufficient in terms of efficacy and safety.
  • Various compounds have been studied as therapeutic agents for inflammatory bowel disease (see Patent Documents 1 to 4).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2016-528226
  • Patent Document 2 US Patent Application Publication No. 2014/0350002
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2018-515494
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2006-522791
  • An object to be solved by one embodiment of the present invention is to provide an inflammatory bowel disease therapeutic agent capable of effectively preventing or treating inflammatory bowel disease.
  • Another object to be solved by another embodiment of the present invention is to provide an amide compound or a salt thereof that can effectively prevent or treat inflammatory bowel disease.
  • Means for solving the above problems include the following aspects. ⁇ 1> An inflammatory bowel disease treating agent containing an amide compound represented by the following formula (I-1) or a salt thereof.
  • R 1 to R 4 may independently have a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • All R 1 ⁇ R 4 are not hydrogen atoms at the same time, R 1 and R 2 or R 3 and R 4 may be integrated to form an alkylidene group which may have a substituent.
  • R 1 to R 4 may be integrated to form an aromatic hydrocarbon ring which may have a substituent or an aromatic hetero ring which may have a substituent.
  • R 5 independently represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, or a fluorine atom. At least one of R 5 is a fluorine atom, Two R 5 may be combined with each other to form a ring, R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group.
  • L1 represents 0 or 1.
  • R 5 a fluorine atom, inflammatory bowel disease treatment agent according to ⁇ 1>.
  • R 1 to R 4 are integrally formed to form an aromatic hydrocarbon ring which may have a substituent or an aromatic hetero ring which may have a substituent, ⁇ 1> or.
  • R 1 ⁇ R 4 is an aromatic hetero ring which may have an aromatic hydrocarbon ring or a substituted group which may have a substituent which forms together is, it may have a substituent
  • the agent for treating an inflammatory bowel disease according to ⁇ 3> which is a good benzene ring, a thiophene ring which may have a substituent, or a pyrazole ring which may have a substituent.
  • R 1 ⁇ R 4 are the aromatic hydrocarbon ring or a substituent which may have on the aromatic hetero ring formed together is, Halogen atom, hydroxy group, a carboxy group, an optionally substituted C 1-10 alkyl group, an optionally substituted C 2-10 alkenyl group, an optionally substituted C 2- 10 Alkinyl group, C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, and a substituent which may have a substituent.
  • C 3-8 cycloalkyl C 1-10 alkyl group, an optionally substituted aryl C 1-10 alkyl group, an optionally substituted heteroaryl C 1-10 alkyl group, a substituent a may be C 3-8 cycloalkyl C 2-10 alkenyl group, an optionally substituted aryl C 2-10 alkenyl group, an optionally substituted heteroaryl C 2-10 alkenyl group , an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy C 1-10 alkyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl which may have a substituent Group, aryloxycarbonyl group which may have a substituent, -L 2- NR 51 R 52 , -L 2- NR 51 C (O) R 54 , -L 2- NR 51 C (O) NR 53 R At least one group selected from the group consisting of 54, -L 2- NR 51 SO 2 R 54 , -L 2- C (O)
  • R 51 , R 52 , R 53 and R 54 independently have a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, and a C 3-8 cycloalkyl which may have a substituent. It may have a group, a crosslinked hydrocarbon ring group which may have a substituent, a heteroaliphatic ring group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a substituent.
  • the amide compound represented by the above formula (I-1) or a salt thereof is an amide compound represented by any of the following formulas (II-1) to (II-4) or a salt thereof.
  • the agent for treating inflammatory bowel disease according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>.
  • R 11 is independently a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, It has a C 1-10 alkyl group that may have a substituent, a C 2-10 alkenyl group that may have a substituent, a C 2-10 alkynyl group that may have a substituent, and a substituent. May have a C 3-8 cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, C 3-8 cycloalkyl C 1-10 alkyl group which may have a substituent, aryl C 1-10 alkyl group which may have a substituent, heteroaryl C 1- which may have a substituent.
  • L 2 represents a C 1-10 alkylene group which may have a single bond or a substituent.
  • m1 represents an integer of 1 to 4.
  • R 12 is independently a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, It has a C 1-10 alkyl group that may have a substituent, a C 2-10 alkenyl group that may have a substituent, a C 2-10 alkynyl group that may have a substituent, and a substituent. May have a C 3-8 cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, C 3-8 cycloalkyl C 1-10 alkyl group which may have a substituent, aryl C 1-10 alkyl group which may have a substituent, heteroaryl C 1- which may have a substituent.
  • L 2 represents a C 1-10 alkylene group which may have a single bond or a substituent.
  • m2 represents 1 or 2.
  • X independently represents N, NH or NR 13.
  • R 13 is independently a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, It has a C 1-10 alkyl group that may have a substituent, a C 2-10 alkenyl group that may have a substituent, a C 2-10 alkynyl group that may have a substituent, and a substituent.
  • C 3-8 cycloalkyl group an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, C 3-8 cycloalkyl C 1-10 alkyl group which may have a substituent, aryl C 1-10 alkyl group which may have a substituent, heteroaryl C 1- which may have a substituent.
  • L 2 represents a C 1-10 alkylene group which may have a single bond or a substituent.
  • m3 represents an integer of 0 to 2.
  • R 14 to R 17 each independently have a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 14 to R 17 become hydrogen atoms at the same time.
  • An inflammatory bowel disease treating agent containing an amide compound represented by the following formula (I) or a salt thereof and inhibiting histone deacetylase.
  • R 01 is a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, and a C 2-6 alkynyl which may have a substituent.
  • R 02 is a C 1-10 alkyl group which may have a substituent
  • a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent
  • a C 2-6 alkynyl group which may have a substituent and a substituent.
  • R 01 and R 02 may be integrated to form a nitrogen-containing heterocycle which may have a substituent.
  • R 03 independently represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, or a fluorine atom. At least one of R 03 is a fluorine atom.
  • R 04 represents a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group.
  • R 1 to R 4 may independently have a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • All R 1 ⁇ R 4 are not hydrogen atoms at the same time, R 1 and R 2 or R 3 and R 4 may be integrated to form an alkylidene group which may have a substituent.
  • R 1 to R 4 may be integrated to form an aromatic hydrocarbon ring which may have a substituent or an aromatic hetero ring which may have a substituent.
  • R 5 independently represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, or a fluorine atom. At least one of R 5 is a fluorine atom, Two R 5 may be combined with each other to form a ring, R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group.
  • L1 represents an integer of 0 to 2.
  • RA1 represents a C 1-10 alkyl group which may have a substituent or a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent.
  • RA2 represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, or a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent.
  • RA1 and RA2 may be integrated to form a cycloalkyl group.
  • m4 represents an integer from 1 to 10 and represents R 14 is -NR 51 R 52 , -NR 51 C (O) R 54 , -NR 51 C (O) NR 53 R 54 , -NR 51 SO 2 R 54 , -C (O) NR 51 R 52 , or -SO 2 NR 51 R 52 , representing R 51 , R 52 , R 53 and R 54 are independently hydrogen atoms, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, and a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, respectively.
  • RA1 represents a C 1-10 alkyl group which may have a substituent or a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent.
  • RA2 represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, or a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent.
  • RA1 and RA2 may be integrated to form a cycloalkyl group.
  • RA3 independently has a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, an amino group, a C 1-6 alkyl amino group which may have a substituent, and a di (C 1-6 alkyl) which may have a substituent.
  • Amino group C 1-10 alkyl group which may have a substituent, C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a substituent. It may have a heteroaryl group, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, a C 2-7 alkylamide group which may have a substituent, or a C which may have a substituent.
  • ⁇ 11> The step of administering the inflammatory bowel disease treating agent according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8> to a subject of inflammatory bowel disease (mammals including humans, preferably humans).
  • ⁇ 12> A method for treating inflammatory bowel disease, which comprises a step of administering a therapeutically effective amount of an amide compound represented by the above formula (I-1) or a salt thereof to mammals including humans. .. ⁇ 13> An amide compound represented by the above formula (I-1) or a salt thereof for use in the treatment of inflammatory bowel disease.
  • an inflammatory bowel disease therapeutic agent capable of effectively preventing or treating inflammatory bowel disease.
  • an amide compound or a salt thereof that can effectively prevent or treat inflammatory bowel disease.
  • the numerical range represented by using "-" in the present specification means a range including the numerical values before and after "-" as the lower limit value and the upper limit value.
  • the upper limit value or the lower limit value described in one numerical range may be replaced with the upper limit value or the lower limit value of another numerical range described stepwise. good.
  • the upper limit value or the lower limit value of the numerical range may be replaced with the value shown in the examples.
  • the term "process” is included in this term not only as an independent process but also as long as the intended purpose of the process is achieved even when it cannot be clearly distinguished from other processes.
  • the notation that does not describe substitution and non-substitution includes those having no substituent as well as those having a substituent.
  • the "alkyl group” includes not only an alkyl group having no substituent (unsubstituted alkyl group) but also an alkyl group having a substituent (substituted alkyl group).
  • the chemical structural formula in the present specification may be described by a simplified structural formula in which a hydrogen atom is omitted.
  • “% by mass” and “% by weight” are synonymous, and “parts by mass” and “parts by weight” are synonymous.
  • a combination of two or more preferred embodiments is a more preferred embodiment.
  • C xy means that the number of carbon atoms (also referred to as “the number of carbon atoms”) is xy, and for example, the C 1-6 alkyl group has 1 to 1 carbon atoms. Represents an alkyl group of 6.
  • the "alkyl group” in the present disclosure may be a linear alkyl group or a branched alkyl group unless otherwise specified.
  • the alkenyl group and the alkynyl group are the same as those of the alkyl group.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl groups are direct groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 2-pentyl, 3-pentyl and hexyl groups. It means a chain or branched C 1-6 alkyl group.
  • the C 1-8 alkyl group is a linear or branched C 1-8 alkyl such as the above C 1-6 alkyl group, heptyl, 2-methylheptyl, 2-methyl-4-heptyl and octyl group. Means a group.
  • the C 1-10 alkyl group means a linear or branched C 1-10 alkyl group such as the above C 1-8 alkyl group, 2-ethylhexyl, nonyl and decyl group.
  • the C 2-6 alkenyl group is a linear or branched C 2-6 alkenyl group such as vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl and hexenyl groups. Means a group.
  • the C 2-10 alkenyl group means a linear or branched C 2-10 alkenyl group such as the C 2-6 alkenyl group, peptenyl, octenyl, nonenyl, and decenyl group.
  • the C 2-6 alkynyl group means a linear or branched C 2-6 alkynyl group such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl groups.
  • the C 2-10 alkynyl group means a linear or branched C 2-10 alkynyl group such as the above-mentioned C 2-6 alkynyl group, pentynyl, octynyl, noninyl, decynyl group.
  • the C 3-8 cycloalkyl group means a C 3-8 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl groups.
  • the C 3-8 cycloalkenyl group means a C 3-8 cycloalkenyl group such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl groups.
  • C 3-8 Cycloalkyl C 1-10 Alkyl groups are cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclooctylmethyl, 2-cyclohexylethyl, 1-cyclohexylethyl, 3-cyclohexyl.
  • C 1-10 alkyl group to which a C 3-8 cycloalkyl group such as propyl and 10-cyclohexyldecyl group is bonded.
  • C 3-8 Cycloalkyl C 2-10 Alkyl groups are 2-cyclopropyl ethenyl, 2-cyclobutyl ethenyl, 2-cyclopentyl ethenyl, 2-cyclohexyl ethenyl, 2-cycloheptyl ethenyl, 2- It means a C 2-10 alkenyl group to which a C 3-8 cycloalkyl group such as cyclooctyl ethenyl, 1-cyclohexyl ethenyl, 3-cyclohexyl allyl and 10-cyclohexyl-9-decenyl group is attached.
  • the crosslinked hydrocarbon ring groups include adamantyl groups, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.0] hexyl, bicyclo [3.2.1] octyl and bicyclo [5.2.0].
  • Nonyl group and the like can be mentioned.
  • Examples of the spiro-type hydrocarbon ring group include a spiro [3.3] heptyl group and a spiro [3.4] octyl group.
  • the C 1-6 alkylene groups are methylene, ethylene, 1,2-propylene, 1,3-propylene, dimethylmethylene, 1,2-butylene, 1,3-butylene, 1,4-butylene, dimethylethylene, 1 , 5-Pentylene, 2,2-dimethyl-1,3-pentylene, 1,6-hexylene group and other linear or branched C 1-6 alkylene groups.
  • the aryl group means an aromatic hydrocarbon group, and may be a fused aromatic hydrocarbon group, preferably a phenyl group or a naphthyl group. Further, the aromatic hydrocarbon ring may be a fused aromatic hydrocarbon ring, and is preferably a benzene ring or a naphthalene ring.
  • the aryl C 1-6 alkyl group means a benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl, aryl C 1-6 alkyl group such as 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl and naphthylmethyl groups.
  • Aryl C 1-10 alkyl groups are aryl C 1-6 alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 6-phenylhexyl, 10phenyldecyl and naphthylmethyl groups. Means.
  • the aryl C 2-6 alkenyl group is 2-phenylvinyl, 1-phenylvinyl, 3-phenylallyl, 3-phenyl-1-propenyl, 4-phenyl-3-butenyl, 5-phenyl-4-pentenyl, 6 -Phenyl-5 means an aryl C 2-6 alkenyl group such as hexenyl and 2-naphthylvinyl groups.
  • the aryl C 2-10 alkenyl group is 2-phenylvinyl, 1-phenylvinyl, 3-phenylallyl, 3-phenyl-1-propenyl, 4-phenyl-3-butenyl, 5-phenyl-4-pentenyl, 6 It means an aryl C 2-10 alkenyl group such as -phenyl-5-hexenyl, 10-phenyl-9-decenyl and 2-naphthylvinyl group.
  • the heteroaryl C 2-6 alkenyl group is 2- (2-thienyl) vinyl, 2- (2-furanyl) vinyl, 2- (2-pyridyl) vinyl, 2- (2-thiazolyl) vinyl, 3-( 2-thienyl) allyl, 3- (2-thienyl) -1-propenyl, 4- (2-thienyl) -3-butenyl, 5- (2-thienyl) -4-pentenyl and 6- (2-thienyl)- It means an aryl C 2-6 alkenyl group such as a 5-hexenyl group.
  • the heteroaryl C 2-6 alkenyl group is 2- (2-thienyl) vinyl, 2- (2-furanyl) vinyl, 2- (2-pyridyl) vinyl, 2- (2-thiazolyl) vinyl, 3-( 2-thienyl) allyl, 3- (2-thienyl) -1-propenyl, 4- (2-thienyl) -3-butenyl, 5- (2-thienyl) -4-pentenyl, 6- (2-thienyl)- It means an aryl C 2-10 alkenyl group such as 5-hexenyl, 10- (2-thienyl) -9-decenyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, cyclobutoxy, pentyloxy, cyclohexyloxy, hexyloxy and cyclohexyloxy groups. It means a linear, cyclic or branched C 1-6 alkyloxy group.
  • the C 1-6 alkoxy C 1-10 alkyl group means a C 1-6 alkyloxy C 1-10 alkyl group such as methoxymethyl and 1-ethoxyethyl group.
  • the aryl C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means an aryl C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as benzyloxymethyl and phenethyl oxymethyl group.
  • the aryloxy group is preferably a phenoxy group or a naphthyloxy group.
  • the acyl group is preferably a formyl group, a succinyl group, a glutalyl group, a maleoil group, a phthaloyl group, a C 2-6 alkanoyl group, an aroyl group, a heterocyclic carbonyl group or a ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group.
  • the C 2-6 alkanoyl group means a linear or branched C 2-6 alkanoyl group such as acetyl, propionyl, valeryl, isovaleryl and pivaloyl groups.
  • the aloyl group means an aromatic acyl group, and is preferably a benzoyl group or a naphthoyl group.
  • the heterocyclic carbonyl group means a fluoroyl, tenoyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl or pyridinylcarbonyl group.
  • the ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group is an amino acid (glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, aspartic acid, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine.
  • Amino acids such as tyrosine, tryptophan, proline and hydroxyproline
  • the acyl C 1-6 alkyl group means an acyl C 1-6 alkyl group such as acetylmethyl, benzoylmethyl and 1-benzoylethyl group.
  • acyloxy C 1-6 alkyl group means acetoxymethyl, propionyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, an acyloxy C 1-6 alkyl group such as benzoyloxymethyl and 1 (benzoyloxy) ethyl.
  • the C 1-6 alkoxycarbonyl group is a linear or branched C 1-6 alkyloxy such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and 1,1-dimethylpropoxycarbonyl group.
  • the aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group means an aryl C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl groups.
  • the aryloxycarbonyl group is preferably a phenyloxycarbonyl group or a naphthyloxycarbonyl group.
  • C 1-6 alkylamino groups are methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, cyclopropylamino, butylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, cyclobutylamino, pentylamino, cyclopentylamino, hexyl. It means a linear, branched or cyclic C 1-6 alkylamino group such as amino and cyclohexylamino groups.
  • the di (C 1-6 alkyl) amino groups are dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, di (tert-butyl) amino, dipentylamino, dihexylamino, (ethyl) (methyl) amino, Linear, branched or cyclic di (C 1 ) such as (methyl) (propyl) amino, (cyclopropyl) (methyl) amino, (cyclobutyl) (methyl) amino and (cyclohexyl) (methyl) amino groups.
  • -6 alkyl means an amino group.
  • the C 2-7 alkylamide group means a linear or branched C 2-7 alkylamide group such as an acetylamide, a propionylamide, a valerylamide, an isovalerylamide and a pivaloylamide group.
  • the C 7-11 arylamide group means a C 7-11 arylamide group such as a phenylamide and a naphthylamide group.
  • the C 1-6 alkyl sulfonyl group means a linear, branched or cyclic C 1-6 alkane sulfonyl group such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, hexanesulfonyl and cyclohexanesulfonyl groups.
  • the heteroaryl group means an aromatic heterocyclic group, and may be an aromatic heterocyclic group in which an aromatic heterocycle, an aromatic hydrocarbon ring, a heteroaliphatic ring, or an aliphatic hydrocarbon ring is fused.
  • the aromatic hetero ring means an aromatic ring having a hetero atom as a ring member, and even if the aromatic hetero ring, the aromatic hydrocarbon ring, the heteroaromatic ring or the aliphatic hydrocarbon ring is fused.
  • the monocyclic nitrogen-containing heteroaryl group has an aromatic ring containing at least one nitrogen atom such as pyrrolinyl, pyrrolyl, tetrahydropyridyl, pyridyl, imidazolinyl, imidazolyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridadinyl, pyrimidinyl, triazolyl and tetrazolyl groups. It means a heteroaryl group having a group property (this heteroaryl group may be partially saturated). This heteroaryl group may be further condensed with another aromatic ring or aliphatic ring.
  • the monocyclic oxygen-containing heteroaryl group is a heteroaryl group in which the ring containing at least one oxygen atom such as a furanyl or pyranyl group has aromaticity (this heteroaryl group may be partially saturated. ) Means.
  • This heteroaryl group may be further condensed with another aromatic ring or aliphatic ring.
  • the monocyclic sulfur-containing heteroaryl group is a heteroaryl group having an aromatic ring containing at least one sulfur atom such as a thienyl group (this heteroaryl group may be partially saturated). means.
  • This heteroaryl group may be further condensed with another aromatic ring or aliphatic ring.
  • the monocyclic nitrogen-containing oxygen-containing heteroaryl group means an oxazolyl, an isooxazolyl, an oxadiazolyl group, or the like. This heteroaryl group may be further condensed with another aromatic ring or aliphatic ring.
  • the monocyclic nitrogen-containing sulfur-containing heteroaryl group means a thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl group or the like. This heteroaryl group may be further condensed with another aromatic ring or aliphatic ring.
  • Bicyclic nitrogen-containing heteroaryl groups include indolyl, isoindrill, benzimidazolyl, indazolyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, quinolidinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthylidineyl.
  • the bicyclic oxygen-containing heteroaryl group is a bicyclic heteroaryl group in which the ring containing at least one oxygen atom such as benzofuranyl, isobenzofuranyl and chromenyl group has aromaticity (this heteroaryl group is , May be partially saturated.)
  • a bicyclic sulfur-containing heteroaryl group is a bicyclic heteroaryl group in which a ring containing at least one sulfur atom such as a benzothienyl group has aromaticity (this heteroaryl group is partially saturated. May be.) Means.
  • the bicyclic nitrogen-containing oxygen-containing heteroaryl groups are benzoxazolyl, benzoisooxazolyl, benzoxadiazolyl, dihydropyranopyridyl, dihydrodioxynopyridyl, dihydropyridoxazienyl, 3,4.
  • bicyclic heteroaryl group having an aromatic ring containing an oxygen atom (this heteroaryl group may be partially saturated).
  • the bicyclic nitrogen-containing sulfur-containing heteroaryl group has an aromatic ring containing at least one nitrogen atom and at least one sulfur atom such as benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl and thiazolopyridyl group. It means a dicyclic heteroaryl group having a property (this heteroaryl group may be partially saturated).
  • the heteroaliphatic ring group is a nitrogen-containing heteroaliphatic ring group, an oxygen-containing heteroaliphatic ring group, a sulfur-containing heteroaliphatic ring group, a nitrogen-containing oxygen-containing heteroaliphatic ring group, and a nitrogen-containing sulfur-containing heteroaliphatic ring. It means a group, a heterobridged ring group or a heterospiro ring group.
  • the heteroaliphatic ring means an aliphatic ring having a heteroatom as a ring member, and is a nitrogen-containing heteroaliphatic ring, an oxygen-containing heteroaliphatic ring, a sulfur-containing heteroaliphatic ring, and a nitrogen-containing oxygen-containing heterofat.
  • Preferred examples thereof include a group ring, a nitrogen-containing sulfur-containing heteroaliphatic ring, a heterobridged ring, and a heterospiro ring.
  • the nitrogen-containing heteroaliphatic ring group is a hetero whose ring containing at least one nitrogen atom such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, octahydroazosinyl, imidazolidinyl, pyrazolydinyl, piperazinyl and homopiperazinyl group has no aromaticity. It means an aliphatic ring group.
  • This nitrogen-containing heteroaliphatic ring group may be further condensed with another aromatic ring or aliphatic ring.
  • the oxygen-containing heteroaliphatic ring group means a tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, 1,3-dioxanyl group or the like. This oxygen-containing heteroaliphatic ring group may be further condensed with another aromatic ring or aliphatic ring.
  • the sulfur-containing heteroaliphatic ring group means a tetrahydrothienyl group, a tetrahydrothiopyranyl group, or the like. This sulfur-containing heteroaliphatic ring group contains a group in which a sulfur atom is oxidized, and may be further condensed with another aromatic ring or an aliphatic ring.
  • the nitrogen-containing oxygen-containing heteroaliphatic ring group means a morpholinyl group, a 1,4-oxazepanyl group, or the like. This nitrogen-containing oxygen-containing heteroaliphatic ring group may be further condensed with another aromatic ring or aliphatic ring.
  • the nitrogen-containing sulfur-containing heteroaliphatic ring group means a thiomorpholinyl group or the like. This nitrogen-containing sulfur-containing heteroaliphatic ring group contains a group in which a sulfur atom is oxidized, and may be further condensed with another aromatic ring or an aliphatic ring.
  • Heterobridged ring groups are 3-aza-6-oxabicyclo [3.1.1] heptyl, 3-aza-8-oxabicyclo [3.2.1] octyl and 8-aza-3-oxabicyclo [ 3.2.1] Means a heterocrosslinked ring group containing at least one heteroatom (eg, oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom) such as an octyl group.
  • the heterobridged ring means a ring in which two or more heteroaliphatic rings are fused, or a ring in which one or more heteroaliphatic rings and one or more aliphatic hydrocarbon rings are fused.
  • Heterospiro ring groups include 2-azaspiro [3.3] heptyl, 2-oxaspiro [3.3] heptyl, 6-aza-2-oxaspiro [3.3] heptyl, 1-azaspiro [4.5] decyl and 1-Oxaspiro [4.5] means a heterospirocyclic group containing at least one heteroatom (eg, oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom) such as a decyl group.
  • heteroatom eg, oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom
  • the heteroaliphatic ring C 1-8 alkyl group is a hetero such as pyrrolidinyl methyl group, pyrrolidinyl ethyl group, pyrrolidinyl propyl group, pyrrolidinyl octyl group, piperidinyl methyl group and tetrahydrofuranyl methyl group. It means a linear, branched or cyclic C 1-8 alkyl group to which an aliphatic ring group is bonded.
  • Hydroxy group protecting groups include all groups that can be used as conventional hydroxy group protecting groups, such as T.I. W. TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp. 16-299, 2007, John Wiley & Sons, The groups described in INC.) Can be mentioned. Specifically, for example, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, aryl C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, aryl C 1-6 alkoxy C 1-6.
  • Examples thereof include an alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, a silyl group, a tetrahydrofuranyl group or a tetrahydropyranyl group.
  • the monosubstituted or unsubstituted amino group protecting groups include all groups that can be used as ordinary amino group protecting groups, for example, T.I. W. TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp. 696-926, 2007, John Wiley & Sons , INC.). Specifically, for example, an aryl C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group, and an aryloxycarbonyl group. , C 1-6 alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group or silyl group.
  • Carboxy-protecting groups include all groups that can be used as conventional carboxy-protecting groups, such as T.I. W. TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp. 533-643, 2007, John Wiley & Sons , INC.). Specifically, for example, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, aryl group, aryl C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, aryl C 1-6 alkoxy C. Examples thereof include 1-6 alkyl groups, acyl C 1-6 alkyl groups, acyloxy C 1-6 alkyl groups and silyl groups.
  • prevention means inhibition of onset, reduction of onset risk, delay on onset, and the like.
  • treatment means improvement or suppression of progression of a disease or condition of interest.
  • treatment means prevention or treatment for various diseases.
  • the therapeutic agent means a substance provided for the purpose of prevention or treatment for various diseases.
  • Examples of the inflammatory bowel disease according to the present disclosure include Crohn's disease, ulcerative colitis, intestinal Behcet's disease, hemorrhagic rectal ulcer, and ileal pouchitis.
  • the inflammatory bowel disease treating agent according to the present disclosure is suitable for treating Crohn's disease or ulcerative colitis, and is particularly suitable as a treating agent for Crohn's disease.
  • Targets for which the agent for treating inflammatory bowel disease according to the present disclosure is used include animals such as mammals, for example, primates (eg, humans, monkeys, etc.). The subject is preferably human.
  • the inflammatory bowel disease treatment agent according to the present disclosure can be formulated in various dosage forms.
  • the inflammatory bowel disease treatment agent according to the present disclosure may be appropriately mixed with pharmacologically acceptable additives.
  • the additive include known additives such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, flavoring agents, colorants, flavoring agents, surfactants, coating agents, and plasticizers. These additives may be used alone or in combination of two or more.
  • the inflammatory bowel disease treating agent according to the present disclosure inhibits histone deacetylase (HDAC).
  • HDAC histone deacetylase
  • 18 types of HDAC are known and are classified into Class I, Class II, Class III, or Class IV.
  • Human class IHDACs include HDACs 1, 2, 3 and 8.
  • Human Class II HDAC includes HDAC 4, 5, 6, 7, 9 and 10.
  • the activity of human class IHDAC and human class IIHDAC is Zn 2+ dependent, and Zn 2+ is present in the enzyme active site.
  • the amide compound or a salt thereof according to the present disclosure is highly safe because it has a high inhibitory ability on human class IIHDAC and a low inhibitory ability on human class IIHDAC.
  • Conventional hydroxamic acid inhibitors inhibited all human class IHDAC and human class II HDAC, and were highly toxic. It is presumed that the amide compound or a salt thereof according to the present disclosure forms a chelate with Zn 2+ existing in the enzyme active site of HDAC and antagonizes the acetylated lysine of the substrate to inhibit the activity. That is, the amide compound or a salt thereof according to the present disclosure has a Zn-containing metalloprotease inhibitory action.
  • the amide compound or a salt thereof according to the present disclosure has a high inhibitory ability of at least one of HDACs 6, 7 and 9, and a low inhibitory ability of at least one of HDACs 1 and 2. More specifically, the amide compound or a salt thereof according to the present disclosure has a high inhibitory ability of HDAC6 and a low inhibitory ability of HDAC1.
  • a disease involving HDAC a disease involving human class II HDAC is preferable, and a disease involving HDAC6 is particularly preferable. Since the amide compound or a salt thereof according to the present disclosure is excellent in the selective inhibitory ability of HDAC6, it is possible to create a drug having few side effects.
  • Diseases associated with HDAC include inflammatory bowel disease (IBD) such as Crohn's disease or ulcerative colitis.
  • the first embodiment of the inflammatory bowel disease treating agent according to the present disclosure contains an amide compound represented by the following formula (I-1) or a salt thereof.
  • R 1 to R 4 may independently have a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • All R 1 ⁇ R 4 are not hydrogen atoms at the same time, R 1 and R 2 or R 3 and R 4 may be integrated to form an alkylidene group which may have a substituent.
  • R 1 to R 4 may be integrated to form an aromatic hydrocarbon ring which may have a substituent or an aromatic hetero ring which may have a substituent.
  • R 5 independently represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, or a fluorine atom. At least one of R 5 is a fluorine atom, Two R 5 may be combined with each other to form a ring, R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group.
  • L1 represents 0 or 1.
  • the present inventors have found that the amide compound represented by the formula (I-1) or a salt thereof is an effective compound for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease. I found.
  • R 5 in the formula (I-1) is preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, and all R 5s are fluorine atoms. More preferred.
  • R 6 in the formula (I-1) from the viewpoint prevention and treatment of inflammatory bowel disease, a hydrogen atom, or, preferably a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • L1 in the formula (I-1) is preferably 1 from the viewpoint of prevention and treatment of inflammatory bowel disease.
  • R 1 to R 4 in the formula (I-1) form an alkylidene group which may have a substituent by integrating R 1 and R 2 from the viewpoint of prevention and treatment of inflammatory bowel disease.
  • R 3 and R 4 may be hydrogen atoms, or R 1 to R 4 may collectively have an aromatic hydrocarbon ring or a substituent which may have a substituent.
  • R 1 ⁇ R 4 are integrally aromatic be substituted hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring which may have a substituent more preferably to form a
  • R 1 ⁇ R 4 are together, it is particularly preferable to form an aromatic hydrocarbon ring which may have a substituent.
  • R 1 ⁇ R 4 form together "aromatic hetero ring which may have an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring or substituent", prevention of inflammatory bowel disease And from the viewpoint of treatment, it is preferably a benzene ring which may have a substituent, a thiophene ring which may have a substituent, or a pyrazole ring which may have a substituent, and has a substituent. It is more preferable that the ring is a good benzene ring.
  • R 1 to R 4 of the formula (I-1) may have are not particularly limited, but are a heavy hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group and a heteroaryl.
  • R st independently represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group.
  • two or more substituents may be bonded to form a ring structure.
  • the carbon number of the substituent is preferably 0 to 50, more preferably 1 to 30, further preferably 1 to 25, and particularly preferably 1 to 20.
  • R 1 ⁇ R 4 is R 11 also may be a substituent (described later have on the aromatic hydrocarbon ring or the aromatic hetero ring formed together of the formula (I-1), R 12 , R The same applies to substituents on aromatic hydrocarbon rings or aromatic heterocycles such as 13.) From the viewpoint of prevention and treatment of inflammatory bowel diseases.
  • Halogen atom, hydroxy group, carboxy group It has a C 1-10 alkyl group that may have a substituent, a C 2-10 alkenyl group that may have a substituent, a C 2-10 alkynyl group that may have a substituent, and a substituent. May have a C 3-8 cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, C 3-8 cycloalkyl C 1-10 alkyl group which may have a substituent, aryl C 1-10 alkyl group which may have a substituent, heteroaryl C 1- which may have a substituent.
  • Examples of the aromatic hydrocarbon ring or the substituent which may have on the aromatic heterocycle R 1 ⁇ R 4 form together, It has a C 1-10 alkyl group that may have a substituent, a C 2-10 alkenyl group that may have a substituent, a C 2-10 alkynyl group that may have a substituent, and a substituent. May be C 3-8 cycloalkyl group, -L 2- NR 51 R 52 , -L 2- NR 51 C (O) R 54 , -L 2- NR 51 C (O) NR 53 R 54 , -L 2- NR 51 SO 2 R 54 , -L 2- C (O) NR 51 R 52 , or -L 2- SO 2 NR 51 R 52 is preferable. -L 2- NR 51 C (O) R 54 is particularly preferable.
  • R 51 , R 52 , R 53 and R 54 may each independently have a hydrogen atom and one or more substituents selected from the substituent group A 1.
  • C 1-10 alkyl group, substituent group A. one or more may have a substituent C 3-8 cycloalkyl group selected from 1, may have one or more substituents selected from substituent group a 1 crosslinked hydrocarbon ring group , one or more may have a substituent heteroaliphatic ring group, one or more aryl group which may have a substituent selected from substituent group a 1 selected from substituent group a 1, one or more may have a substituent group heteroaryl group selected from substituent group a 1, which may have one or more substituents selected from substituent group a 1 C 3-8 cycloalkyl C 1-10 alkyl group, one or more optionally substituted aryl C 1-10 alkyl group selected from substituent group a 1, or one or more substituents selected from the substituent group a 1 It is preferably a heteroaryl C 1
  • L 2 represents a single bond, or represents one or more alkylene group which may have a substituent selected from Substituent Group A 1.
  • R 51 , R 52 , R 53 , R 54 , L 2 Unless otherwise specified, the atoms, substituents, linking groups and the like represented by (1) have the same meaning and have the same suitable range.
  • R 51 is from the viewpoint prevention and treatment of inflammatory bowel disease, a hydrogen atom, or is one or more which may have a substituent C 1-10 alkyl group selected from Substituent Group A 1 Is preferable, and a hydrogen atom is more preferable.
  • each R 52 and R 54 independently inflammatory terms prevention and treatment of intestinal diseases, one or more may have a substituent group C 1-10 alkyl group selected from Substituent Group A 1, substituted one or more substituents aryl group which may have a selected from group a 1, or be one or more which may have a substituent heteroaryl group selected from substituent group a 1 Is preferable
  • aryl group a phenyl group and a naphthyl group are preferable.
  • R 53 is from the viewpoint prevention and treatment of inflammatory bowel disease, a hydrogen atom, or is one or more which may have a substituent C 1-10 alkyl group selected from Substituent Group A 1 preferably, and more preferably 1 or more which may have a substituent C 1-10 alkyl group selected from substituent group a 1.
  • a C 1-10 alkylene group which may have a substituent is preferable, a C 1-6 alkylene group which may have a substituent is preferable, and C 1 which may have a substituent is preferable.
  • the alkylene group is more preferable, and the methylene group is particularly preferable.
  • Preferred substituents in L 2 are halogen atom, hydroxy group, carboxy group, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6. Examples thereof include an alkoxy C 1-10 alkyl group and a C 1-6 alkoxycarbonyl group, which may have a plurality of substituents. Of these, a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, or a C 1-10 alkyl group is preferable.
  • Substituent group A 1 Halogen atom, hydroxy group, carboxy group, an amino group, one or more may have a substituent group C 1-6 alkylamino group selected from substituent group B 1, one selected from substituent group B 1 A di (C 1-6 alkyl) amino group which may have the above substituents, One or more may have a substituent group C 1-10 alkyl group selected from substituent group B 1, which may have one or more substituents selected from substituent group B 1 C 2- 10 alkenyl group, one or more may have a substituent group C 2-10 alkynyl group selected from substituent group B 1, have one or more substituents selected from substituent group B 1 Good C 3-8 cycloalkyl group, One or more aryl group which may have a substituent selected from Substituent Group B 1, one or more may have a substituent group heteroaryl group selected from substituent group B 1, Have one or more may have a substituent C 3-8 cycloalkyl C 1-10 alkyl group
  • One or more may have a substituent group C 1-6 alkoxy group selected from substituent group B 1, which may have one or more substituents selected from substituent group B 1 C 1- 6 alkoxy C 1-10 alkyl group which may have one or more substituents selected from substituent group B 1 C 1-6 alkoxycarbonyl group, one or more substituents selected from substituent group B 1 An aryloxycarbonyl group which may have a group, It may have one or more substituents selected from substituent group B 1 C 2-7 alkyl amide group which may have one or more substituents selected from substituent group B 1 C 7 - 11 arylamide group.
  • the substituent group A 1 includes a C 1-10 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 3-8 cycloalkyl C 1-10 alkyl group, an aryl C 1-10 alkyl group, and a heteroaryl C 1-10. Alkyl groups are preferred.
  • Substituent group B 1 Halogen atom, hydroxy group, carboxy group, amino group, C 1-6 alkyl amino group, di (C 1-6 alkyl) amino group, C 1-10 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, aryl group, hetero Aryl group, C 1-6 alkoxy group, C 2-7 alkylamide group, C 7-11 arylamide group.
  • Examples of the salt of the amide compound represented by the formula (I-1) include commonly known salts of basic groups such as amino groups, salts of acidic groups such as hydroxy groups and carboxy groups, and the like. can. Preferred salts include pharmacologically acceptable salts. Hereinafter, the same applies to compounds having other structures.
  • the amide compound represented by the above formula (I-1) or a salt thereof is represented by any of the following formulas (II-1) to (II-4) from the viewpoint of prevention and treatment of inflammatory bowel disease.
  • the amide compound or a salt thereof is preferable, and the amide compound represented by any of the following formulas (II-1) to (II-3) or a salt thereof is more preferable, and the following formula (II-) It is more preferably an amide compound represented by 1) or the formula (II-2) or a salt thereof.
  • R 11 is independently a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, It has a C 1-10 alkyl group that may have a substituent, a C 2-10 alkenyl group that may have a substituent, a C 2-10 alkynyl group that may have a substituent, and a substituent. May have a C 3-8 cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, C 3-8 cycloalkyl C 1-10 alkyl group which may have a substituent, aryl C 1-10 alkyl group which may have a substituent, heteroaryl C 1- which may have a substituent.
  • L 2 represents a C 1-10 alkylene group (preferably a straight chain) which may have a single bond or a substituent.
  • m1 represents an integer of 1 to 4.
  • R 11 in the above formula (II-1) is on the above aromatic hydrocarbon ring or the above aromatic heterocycle formed by integrally forming R 1 to R 4 in the above formula (I-1). This is the same as the preferred embodiment of the substituent which may be used.
  • the substituents represented by R 11 have the same meaning and the same suitable range unless otherwise specified.
  • m1 in the above formula (II-1) is preferably 1 or 2, and more preferably 1. Further, when m1 is 1, the substitution position of R 11 in the formula (II-1), from the viewpoint prevention and treatment of inflammatory bowel disease, that is the position represented by the following formula (II-1A) preferable. That is, the compound represented by the above formula (II-1) is preferably a compound represented by the following formula (II-1A) from the viewpoint of prevention and treatment of inflammatory bowel disease.
  • R 12 has the same meaning as R 11 described above, and the preferred embodiment is also the same.
  • R 51 , R 52 , R 53 and R 54 are synonymous with the above-mentioned R 51 , R 52 , R 53 and R 54 , and the preferred embodiments are also the same.
  • L 2 has the same meaning as L 2 described above, and the preferred embodiment is also the same.
  • m2 represents 1 or 2.
  • R 12 in the above formula (II-2) is on the above aromatic hydrocarbon ring or the above aromatic hetero ring formed by integrally forming R 1 to R 4 in the above formula (I-1). This is the same as the preferred embodiment of the substituent which may be used.
  • the substituents represented by R 11 have the same meaning and the same suitable range unless otherwise specified.
  • the m2 in the above formula (II-2) is preferably 1 from the viewpoint of prevention and treatment of inflammatory bowel disease. Further, when m2 is 1, the substitution position of R 12 in the formula (II-2), from the viewpoint prevention and treatment of inflammatory bowel disease, that is the position represented by the following formula (II-2A) preferable. That is, the compound represented by the above formula (II-2) is preferably a compound represented by the following formula (II-2A) from the viewpoint of prevention and treatment of inflammatory bowel disease.
  • X independently represents N, NH or NR 13.
  • R 13 has the same meaning as R 11 described above, and the preferred embodiment is also the same.
  • R 51 , R 52 , R 53 and R 54 are synonymous with the above-mentioned R 51 , R 52 , R 53 and R 54 , and the preferred embodiments are also the same.
  • L 2 has the same meaning as L 2 described above, and the preferred embodiment is also the same.
  • m3 represents an integer of 0 to 2.
  • X in the above formula (II-3) it is preferable that one X is N and the other X is NH.
  • m3 in the above formula (II-3) is preferably 0 or 1, and more preferably 0.
  • the compound represented by the above formula (II-3) is a compound represented by the following formula (II-3A) from the viewpoint of prevention and treatment of inflammatory bowel disease. Is preferable.
  • R 13 in the above formula (II-3) is the same as the preferred embodiment of R 11 in the above formula (II-1). Further, among them, R 13 in the above Formula (II-3), from the viewpoint of the prevention and treatment of inflammatory bowel disease, may be substituted with one or more substituents selected from substituent group A 3 C 1-10 alkyl group, one or more optionally substituted with a substituent C 2-6 alkenyl group selected from the substituent group a 3, one or more substituents selected from substituent group a 3 good C 2-6 alkynyl group optionally substituted with a group, or is preferably one or more substituents which may be an amide group substituted in selected from substituent group a 3.
  • R 14 to R 17 are independent halogen atoms, hydroxy groups, carboxy groups, It has a C 1-10 alkyl group that may have a substituent, a C 2-10 alkenyl group that may have a substituent, a C 2-10 alkynyl group that may have a substituent, and a substituent. May have a C 3-8 cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, C 3-8 cycloalkyl C 1-10 alkyl group which may have a substituent, aryl C 1-10 alkyl group which may have a substituent, heteroaryl C 1- which may have a substituent.
  • L 2 represents a C 1-10 alkylene group which may have a single bond or a substituent.
  • R 14 and R 15 may be integrated, or R 16 and R 17 may be integrated to form a C 1-6 alkylidene group which may have a substituent. However, not all of R 14 to R 17 become hydrogen atoms at the same time.
  • substituent group A 4 An aryl group which may have a substituent and a heteroaryl group which may have a substituent.
  • R 14 in the above formula (II-4) is the same as the preferred embodiment of R 11 in the above formula (II-1).
  • R 14 and R 15 in terms of prevention and treatment of inflammatory bowel disease, by bonding with R 14 and R 15, 1 or more substituents selected from Substituent Group A 1 described above phenyl methylidene group which may have a group, or is one or more substituents may have a 2-thienyl methylidene group selected from substituent group a 1 described above, and, R 16 And R 17 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • the method for synthesizing the amide compound represented by the formula (I-1) or a salt thereof is not particularly limited, and for example, an isoindoline compound or a pyrrolidine compound is added to 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoic acid.
  • a method for obtaining an amide compound represented by the formula (I-1) by reacting the above is preferably mentioned.
  • the isoindoline compound or the pyrrolidine compound may be synthesized by converting a substituent or the like by a known method, or a cross-coupling reaction of an aromatic compound such as Suzuki-Miyaura coupling may be carried out, if necessary.
  • the substituents and the like may be converted and synthesized.
  • each raw material compound can be synthesized by using a known method or by referring to a known method.
  • the amide compound represented by the formula (I-1) can be used as a salt of the amide compound represented by the formula (1) by a known salt forming method.
  • the amide compound represented by the formula (1) can also be purified by a known purification method such as column chromatography, thin layer chromatography, recrystallization and reprecipitation.
  • amide compounds and their salts represented by formula (I-1) has the formula (I-1) and hydroxy groups of the carbonyl group in (R 5) 3-position ⁇ on the side where C- is attached is It is preferably a (S) body.
  • a known solvent is used for the method for synthesizing the amide compound represented by the above formula (I-1) and its salt, and the method for purifying the amide compound represented by the above formula (I-1) and its salt. Can be done. Moreover, you may use a known solvent as a poor solvent in recrystallization, reprecipitation and the like.
  • the solvent is not particularly limited, and water and an organic solvent can be used. Examples of the organic solvent include aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides, sulfoxides, carboxylic acids, aromatic hydrocarbons and the like.
  • Pentane, hexane, cyclohexane and the like are preferably used as the aliphatic hydrocarbons.
  • the halogenated hydrocarbons include methylene chloride, chloroform, dichloroethane and the like.
  • Preferable examples of alcohols include methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, 2-methyl-2-propanol, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, and propylene glycol.
  • ethers include diethyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether and the like.
  • ketones include acetone, 2-butanone, 4-methyl-2-pentanone and the like.
  • esters include methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, cyclohexyl acetate, and amyl acetate.
  • amides include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone.
  • sulfoxides include dimethyl sulfoxide and the like.
  • carboxylic acids include formic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid.
  • aromatic hydrocarbons include benzene, toluene, and xylene.
  • the second embodiment of the inflammatory bowel disease treating agent according to the present disclosure contains an amide compound represented by the following formula (I) or a salt thereof, and inhibits histone deacetylase.
  • R 01 is a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, and a C 2-6 alkynyl which may have a substituent.
  • R 02 is a C 1-10 alkyl group which may have a substituent
  • a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent
  • a C 2-6 alkynyl group which may have a substituent and a substituent.
  • R 01 and R 02 may be integrated to form a nitrogen-containing heterocycle which may have a substituent.
  • R 03 independently represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, or a fluorine atom. At least one of R 03 is a fluorine atom.
  • R 04 represents a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group.
  • the amide compound represented by the above formula (I) or a salt thereof is the amide compound represented by the following formula (I-01) or a salt thereof. Is preferable.
  • R 1 to R 6 have the same meanings as R 1 to R 6 described above, and the preferred embodiments are also the same.
  • R 1 to R 4 may independently have a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • R 1 ⁇ R 4 are not hydrogen atoms at the same time, R 1 and R 2 or R 3 and R 4 may be integrated to form an alkylidene group which may have a substituent.
  • R 1 to R 4 may be integrated to form an aromatic hydrocarbon ring which may have a substituent or an aromatic hetero ring which may have a substituent.
  • R 5 independently represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, or a fluorine atom. At least one of R 5 is a fluorine atom, Two R 5 may be combined with each other to form a ring, R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group.
  • L1 represents an integer of 0 to 2.
  • Preferred embodiments of the amide compound represented by the above formula (I-01) or a salt thereof in the second embodiment of the inflammatory bowel disease therapeutic agent according to the present disclosure are inflammatory according to the present disclosure, except for the preferred embodiment of L1. This is the same as the preferred embodiment of the amide compound represented by the above formula (I-1) or a salt thereof in the first embodiment of the intestinal disease treating agent.
  • L1 in the amide compound represented by the above formula (I-01) or a salt thereof is preferably 0 or 1, and more preferably 1 from the viewpoint of prevention and treatment of inflammatory bowel disease.
  • RA1 represents a C 1-10 alkyl group which may have a substituent or a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent.
  • RA2 represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, or a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent.
  • RA1 and RA2 may be integrated to form a cycloalkyl group.
  • m4 represents an integer from 1 to 10 and represents R 14 is -NR 51 R 52 , -NR 51 C (O) R 54 , -NR 51 C (O) NR 53 R 54 , -NR 51 SO 2 R 54 , -C (O) NR 51 R 52 , or -SO 2 NR 51 R 52 , representing R 51 , R 52 , R 53 and R 54 are independently hydrogen atoms, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, and a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, respectively.
  • R A1 in formula (III) is preferably a good C 1-10 alkyl group which may have a substituent, and more preferably a methyl group.
  • RA2 is preferably a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom. preferable.
  • Preferred substituents in R A1 and R A2 in formula (III), halogen atom, hydroxy group, carboxy group, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 1-6 alkoxy groups, C 1- 6 Alkoxy C 1-10 alkyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group can be mentioned and may have a plurality of substituents.
  • a halogen atom, a hydroxy group, or a carboxy group is preferable.
  • RA1 and RA2 in the formula (III) may be integrated to form a cycloalkyl group, and the cycloalkyl group may be a cycloalkyl group having a 3-membered ring to a 7-membered ring. It is preferably a 5-membered or 6-membered cycloalkyl group, more preferably.
  • the cycloalkyl group may have a substituent in RA1 and RA2 described above.
  • m4 is preferably an integer of 1 to 4, more preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
  • a preferred embodiment of R 14 in the formula (III) may be present on the aromatic hydrocarbon ring or the aromatic hetero ring formed by integrally forming R 1 to R 4 in the formula (I-1). Similar to the preferred embodiment of a good substituent.
  • the amide compound or a salt thereof according to the present disclosure is preferably an amide compound or a salt thereof represented by the following formula (III-1).
  • RA1 represents a C 1-10 alkyl group which may have a substituent or a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent.
  • RA2 represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, or a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent.
  • RA1 and RA2 may be integrated to form a cycloalkyl group.
  • RA3 independently has a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, an amino group, a C 1-6 alkyl amino group which may have a substituent, and a di (C 1-6 alkyl) which may have a substituent.
  • Amino group C 1-10 alkyl group which may have a substituent, C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a substituent. It may have a heteroaryl group, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, a C 2-7 alkylamide group which may have a substituent, or a C which may have a substituent. 7 - 11 aryl amide group, mA represents an integer from 0 to 5.
  • R A1 and R A2 in the formula (III-1) are respectively as R A1 and R A2 synonymous in the formula (III), preferable embodiments thereof are also the same.
  • R A3 in the formula (III-1) has the same meaning as substituent group A 1 in formula (I-1), a preferable embodiment thereof is also the same.
  • the mA in the formula (III-1) is preferably an integer of 0 to 2, and more preferably 0 or 1.
  • silica gel column chromatography can be performed using an automatic purification device ISOLERA (Biotage) or a medium pressure liquid chromatograph YFLC-Wprep2XY. N, Parallell Frac FR-260 (Yamazen Corporation) was used.
  • carriers in silica gel column chromatography are SNAP KP-Sil Cartridge (Biotage), high flash columns W001, W002, W003, W004, W005 (Yamazen Co., Ltd.), Purif-Pack (registered trademark) -EX.
  • CAP04132, CAP04133, CAP04134, CAP04135, CAP04138, CAP04139, CAP04140, CAP04141 (Shokou Science Co., Ltd.), and the carrier for basic silica gel column chromatography is SNAP KP-NH Cartridge (Biotage), Purif-Pack (registered trademark).
  • the carrier used in HPLC was a SunFire C18 OBD column (Waters) or COSMOSIL 5C18-AR-II Packed Volume (Nacalai Tesque).
  • the mixing ratio in the eluent is the volume ratio.
  • H-Cube manufactured by TheatersNano
  • Initiator + or Initiator Sixty both manufactured by Biotage
  • MS spectrum ACQUITY SQD LC / MS System (manufactured by Waters), JMS-700 (manufactured by JEOL Ltd.) or AccuTOF-DART (manufactured by JEOL Ltd.) was used as an apparatus, and ESI (ElectroSpray Ionization) was used as an ionization method. It was measured using an electrospray ionization method) or DART (Direct Analysis in Real Time, real-time direct analysis method).
  • the NMR spectrum was measured using Bruker AV300 (manufactured by Bruker) or ECS-400 (manufactured by JEOL Ltd.) using tetramethylsilane as an internal reference, and the total ⁇ value was shown in ppm.
  • Phenylisocyanate (0.016 mL) was added to a solution of tert-butyl 5-aminoisoindoline-2-carboxylate (23 mg) in tetrahydrofuran (1.0 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and hexane (5.0 mL) was added. After the solid matter was collected by filtration, trifluoroacetic acid (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • tert-butyl 5-bromoisoindoline-2-carboxylate 596 mg
  • phenyl formate 488 mg
  • palladium acetate 14 mg
  • tri-tert-butylphosphonium tetrafluoroborate 94 mg
  • triethylamine 0.584 mL
  • the toluene (2.0 mL) suspension was stirred in a sealed tube under a nitrogen atmosphere at 100 ° C. for 8 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added.
  • the organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 0010 the colorless oily (S) -N-((2- (3,3) 3) was used in the same manner as in Example 0010 except that acetic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid. , 3-Trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) acetamide (Am-11) was obtained.
  • Example 0010 a colorless oily (S) -2-methoxy-N- was used in the same manner as in Example 0010 except that 2-methoxybenzoic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid. ((2- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) benzamide (Am-12) was obtained.
  • Example 0010 the colorless oily (S) -3,5- was carried out in the same manner as in Example 0010 except that 3,5-dimethoxybenzoic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid. Dimethoxy-N-((2- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) benzamide (Am-13) was obtained.
  • Example 0010 the colorless oily (S) -4-acetamide-N- was used in the same manner as in Example 0010 except that 4-acetamidobenzoic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid. ((2- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) benzamide (Am-14) was obtained.
  • Example 0010 the colorless oily (S) -3-methoxy-N- was used in the same manner as in Example 0010 except that 3-methoxybenzoic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid. ((2- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) benzamide (Am-15) was obtained.
  • a 60% sodium hydride liquid paraffin dispersion (80 mg) was added to a solution of 1H-indole-3-carboxylic acid (161 mg) in N, N-dimethylformamide (1.5 mL) under ice-cooling, and the temperature was the same for 10 minutes. Stirred. 1-Bromo-2-methoxyethane (0.095 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. A 10% (w / v) aqueous citric acid solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture. The organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 0010 white was formed in the same manner as in Example 0010 except that 1- (2-methoxyethyl) -1H-indole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • Example 0010 in the same manner as in Example 0010, except that 2- (4- (dimethylamino) phenyl) cyclopropan-1-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • White solid 2- (4- (dimethylamino) phenyl) -N-((2-((S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) Cyclopropan-1-carboxamide (Am-17) was obtained.
  • Example 0010 a white solid (S) was prepared in the same manner as in Example 0010 except that 1-propyl-1H-indole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • 1-propyl-1H-indole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • Example 0010 a white solid (S) was prepared in the same manner as in Example 0010 except that 2-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • 2-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • Example 0010 a white solid (S) was prepared in the same manner as in Example 0010 except that 1-isopropyl-1H-indole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • 1-isopropyl-1H-indole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • Example 0010 a colorless oily (S) -4-(in the same manner as in Example 0010 except that 4- (dimethylamino) benzoic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • Dimethylamino) -N-((2- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) benzamide (Am-22) was obtained.
  • Example 0010 a colorless oily (S) -3-(in the same manner as in Example 0010 except that 3- (dimethylamino) benzoic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • Dimethylamino) -N-((2- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) benzamide (Am-23) was obtained.
  • Example 0010 a white solid (S) -N- (S) -N- (in the same manner as in Example 0010, except that 1H-indole-2-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid. (2- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) -1H-indole-2-carboxamide (Am-24) was obtained.
  • Example 0010 a white solid (S) -N-((2- (2-() was used in the same manner as in Example 0010 except that 1-naphthoic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid. 3,3,3-Trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) -1-naphthamide (Am-25) was obtained.
  • Example 0010 a white solid (S) was prepared in the same manner as in Example 0010 except that 1-benzyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • 1-benzyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • Example 0010 a white solid (S) -N- (S) -N- (in the same manner as in Example 0010 except that 1H-indole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid (2- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) -1H-indole-3-carboxamide (Am-27) was obtained.
  • Example 0010 white was formed in the same manner as in Example 0010 except that 1- (2-hydroxyethyl) -1H-indole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • Solid (S) -1- (2-Hydroxyethyl) -N-((2- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanol) isoindoline-5-yl) methyl) -1H-indole -3-Carboxamide (Am-28) was obtained.
  • Example 0010 the same method as in Example 0010 except that 1- (2-amino-2-oxoethyl) -1H-indole-3-carboxylic acid is used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid. Then, the white solid (S) -1- (2-amino-2-oxoethyl) -N- ((2- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl)) Methyl) -1H-indole-3-carboxyxamide (Am-29) was obtained.
  • Example 0010 the white solid (S) -N-((2- (3, 3,)) was used in the same manner as in Example 0010 except that benzoic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid. 3,3-Trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) benzamide (Am-30) was obtained.
  • Example 0010 a white solid (S) -N- (S) -N- (in the same manner as in Example 0010 except that 1H-pyrrole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid. (2- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide (Am-31) was obtained.
  • Example 0010 a white solid (S) -4-methoxy-N- was used in the same manner as in Example 0010 except that 4-methoxybenzoic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid. ((2- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) benzamide (Am-32) was obtained.
  • Example 0010 the colorless oily (S) -3-acetamide-N- was used in the same manner as in Example 0010 except that 3-acetamidobenzoic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid. ((2- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) benzamide (Am-33) was obtained.
  • a 60% sodium hydride liquid paraffin dispersion (95 mg) was added to a solution of 1H-pyrrole-3-carboxylic acid (106 mg) in N, N-dimethylformamide (5 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes. .. After adding bromocyclobutane (0.074 mL), the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added. The organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 0010 a white solid (S) was prepared in the same manner as in Example 0010 except that 1-cyclobutyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • Example 0035 In the N-cyclobutylation reaction of Example 0035, a white solid was used in the same manner as the N-cyclobutylation reaction of Example 0035 except that 1- (bromomethyl) -2-fluorobenzene was used instead of bromocyclobutane. 1- (2-Fluorobenzyl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid was obtained. MS (m / z): 220.2 (M + H) +
  • Example 0010 white in the same manner as in Example 0010 except that 1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • Solid (S) -1- (2-fluorobenzyl) -N-((2- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) -1H-pyrrole -3-Carboxamide (Am-36) was obtained.
  • Example 0010 in the same manner as in Example 0010, except that 1- (pyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • a 60% sodium hydride liquid paraffin dispersion (143 mg) was added to a solution of diethyl benzylphosphonate (1.25 mL) in tetrahydrofuran (10 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes.
  • tert-Butyl 3-oxopyrrolidine-1-carboxylate (1.0 g) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3.5 hours.
  • the reaction mixture was cooled in an ice bath, 5 mL of saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and then ethyl acetate and water were added.
  • Example 0002 In the 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropionylation reaction of Example 0002, tert-butyl 5-phenylisoindoline-2-carboxylate and 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoic acid were used. , 3 of Example 0002, except that tert-butyl 3-benzylidenepyrrolidin-1-carboxylate and (S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoic acid are used instead of using tert-butyl 3-benzylidenepyrrolidin-1-carboxylate, respectively.
  • Example 0010 a white solid (S) was prepared in the same manner as in Example 0010 except that 1-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • 1-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid was used instead of 1H-indole-6-carboxylic acid.
  • -1-Methyl-N-((2- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) methyl) -1H-indole-3-carboxyxamide (Am-43) Obtained. MS (m / z): 432.2 (M + H) +
  • tert-Butyl 5-bromoisoindoline-2-carboxylate (1.30 g), methyl acrylate (0.41 g), palladium acetate (25 mg), tris (2-methylphenyl) phosphine (66 mg) and triethylamine (1. 8 mL) of a solution of N, N-dimethylformamide (5.0 mL) was stirred in a sealed tube under a nitrogen atmosphere at 130 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added. The organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • a 1 mol / L lithium aluminum hydride / tetrahydrofuran solution (3.3 mL) was added to a solution of the obtained residue (0.75 g) in tetrahydrofuran (5.0 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes.
  • Methanol (1 mL) was added to the reaction mixture at 0 ° C. over 3 minutes, followed by 5% (w / v) aqueous Rochelle salt solution and ethyl acetate.
  • Example 0010 instead of using tert-butyl 5- (aminomethyl) isoindoline-2-carboxylate and 1H-indole-6-carboxylic acid, tert-butyl 5- (3-aminopropyl) iso, respectively.
  • the white solid (S) -1-benzyl-N- (3-( 2- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoyl) isoindoline-5-yl) propyl) -1H-pyrazol-4-carboxamide (Am-45) was obtained.
  • tert-butyl 5-bromoisoindoline-2-carboxylate (598 mg), N-formylsaccharin (634 mg), palladium acetate (22 mg), 1,4-bis (diphenylphosphino) butane (68 mg), triethylsilane (0)
  • N, N-dimethylformamide (1 mL) of .414 mL) and sodium carbonate (318 mg) was stirred in a sealed tube under a nitrogen atmosphere at room temperature for 30 minutes and then at 85 ° C. for 16 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, ethyl acetate and water were added.
  • Example 0046 In Example 0046, except that (R) -2-methylpropan-2-sulfinamide was used instead of (S) -2-methylpropane-2-sulfinamide in the sulfinimidization reaction of Example 0046.
  • a white solid tert-butyl (R, E) -5-(((tert-butylsulfinyl) imino) methyl) isoindrin-2-carboxylate (494 mg) was obtained in the same manner as in the sulfinamide reaction.
  • Example 0046 In the asymmetric methylation reaction of Example 0046, instead of using (S, E) -5-(((tert-butylsulfinyl) imino) methyl) isoindoline-2-carboxylate, (R, E)- 5-(((tert-Butylsulfinyl) imino) methyl) Isoindoline-2-carboxylate is used in the same manner as in the asymmetric methylation reaction of Example 0046, except that tert-butyl 5-(((tert-butylsulfinyl) imino) methyl) is a white solid.
  • Example 0046 In the benzoylation reaction of Example 0046, instead of using tert-butyl 5-((R) -1-(((S) -tert-butylsulfinyl) amino) ethyl) isoindoline-2-carboxylate, ( In the same manner as in the benzoylation reaction of Example 0046, except that tert-butyl 5-((S) -1-(((R) -tert-butylsulfinyl) amino) ethyl) isoindoline-2-carboxylate is used.
  • a peptide composed of an Acified RHKK sequence (FLUOR DE LYS® Substrate SIRT1, BML-KI176, Enzo) was used.
  • HDAC Assay Developer 2X (manufactured by BPS) was used for the dissociation of the fluorescent group.
  • DMSO manufactured by Nacalai Tesque
  • HDAC assay buffer manufactured by BPS
  • Am-1 to Am-48 which are amide compounds represented by the formula (I-1) or salts thereof, all have high HDAC6 inhibitory ability and cause inflammatory bowel disease. It is presumed that it can be effectively prevented or treated.
  • Cell culture Human breast cancer cell MCF-7 obtained from Japanese Collection of Research Bioresources; JCRB0134, Japan was obtained from 10% fetal bovine serum albumin (FBS; Sigma-Aldrich, # 173012-500ML), 1% antibiotic- antimycotic mixed stock solution (Nacalai Tesque, Inc., # 09366-44), 1% L-glutamine stock solution (Nacalai, # 16948-04), 1% sodium pyruvate solution (Nacalai Tesque, Inc., # 06977) In Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM; manufactured by Nacalai Tesque Co., Ltd., # 08489-45) containing -34), a CO 2 incubator (manufactured by PHC Co., Ltd., MCO) set at 37 ° C.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • Electrophoresis and transfer to the PVDF membrane were performed using a mini slab electrophoresis device (Ato Co., Ltd., AE-6530P). Electrophoresis is performed by applying 5 ⁇ g of protein to a 5-20% SDS-polyacrylamide gel (e-PAGEL, manufactured by Atto Co., Ltd., E-R520L), and after the electrophoresis is completed, the protein is transferred from the gel to a PVDF membrane (Merck). Transferred to IPVH00010) manufactured by the company.
  • a mini slab electrophoresis device Ato Co., Ltd., AE-6530P. Electrophoresis is performed by applying 5 ⁇ g of protein to a 5-20% SDS-polyacrylamide gel (e-PAGEL, manufactured by Atto Co., Ltd., E-R520L), and after the electrophoresis is completed, the protein is transferred from the gel to a PVDF membrane (Merck). Transferred to IPVH00010) manufactured by the company.
  • ECL mouse IgG, HRP-linked whole antibody (GE Healthcare Life Sciences, # NA931) (1: 2500 dilution) Can Get Signal (Toyo Boseki Co., Ltd.) ), NKB-101) solution, or ECL rabbit IgG, HRP-linked whole antibody (GE Healthcare Life Sciences, # NA934) (1: 2500 dilution) TBS containing 5% skimmed milk solution at room temperature 1 Reacted for time. After the reaction, the membrane was washed again with TBS solution for washing three times. (5) The stained band was detected by chemiluminescence.
  • Immobilon TM Western Chemiluminescent HRP Substrate (Merck, WBKLS0050) was used as a detection agent and detected with ImageQuant LAS 500 (Cytiva). The results obtained are shown below.
  • SAHA the compound below
  • Am-48 acetylated only ⁇ -tubulin in a dose-dependent manner and did not affect the acetylation of H3 at any concentration.
  • the results of Western blot analysis of Am-30 and Am-46 were similar to those of Am-48. These results support the HDAC6 selective inhibitory ability of Am-48, Am-30 and Am-46.
  • the spleen was removed from 5 male 8-week-old C57BL6 / J mice (obtained from Claire Japan). The removed spleen was placed on a 100 ⁇ m diameter cell strainer (Greiner Bio-One, trade name: EASYstrainer TM Cell Strainer, trade code: 542000) set in a 50-ml conical tube and contained 2% fetal bovine serum (FCS). Single cell suspensions were prepared by crushing with a 1-mL syringe in RPMI1640 medium (nacalai tesque, trade code: 30264-85).
  • the prepared cell suspension was centrifuged at 1,200 rpm at 4 ° C. for 10 minutes to precipitate cells.
  • Precipitated cells were resuspended in 2% FCS / 2 mM EDTA-containing phosphate buffer (PBS) to 1 ⁇ 10 8 cells / mL.
  • Biotin-Antibody Cocktail in Mojo Sort TM Mouse CD4 T Cell Isolation Kit (BioLegend, product code: 480033) was added to the resuspension ( 100 ⁇ L per 1 ⁇ 10 8 cells), mixed, and then allowed to stand at 4 ° C for 15 minutes. bottom.
  • the treated cells were washed with PBS containing 2% FCS / 2 mM EDTA and then resuspended in PBS containing 2% FCS / 2 mM EDTA to 1 ⁇ 10 8 cells / mL.
  • Streptavidin Nanobeads in the Mojo Sort TM Mouse CD4 T Cell Isolation Kit was added to the resuspension ( 100 ⁇ L per 1 ⁇ 10 8 cells), mixed, and then allowed to stand at 4 ° C. for 15 minutes.
  • the cell suspension was placed in a Mojo Sort TM Magnet (BioLegend, product code: 480020) and allowed to stand so that cells other than CD4 + T cells were attached to the magnet.
  • a cell suspension containing CD4 + T cells not attached to the magnet was collected, washed with PBS containing 2% FCS / 2 mM EDTA, and then 1 ⁇ 10 7 cells / mL with PBS containing 2% FCS / 2 mM EDTA.
  • Phicoerythrin (PE) -labeled anti-CD45RB antibody (16A; BD Biosciences, product code: 553101), BV605-labeled anti-CD4 antibody (RM4-5; BD Biosciences, product code:) for cell suspension: 563151
  • PE-Cy7 TM label anti-CD25 antibody PC61; ThermoFisher Scientific, product code: 25-0251-82
  • APC-eF780 label anti-NK1.1 antibody PK136; ThermoFisher Scientific, product code: 47) -5941-82
  • red Fluor 710 label anti-CD45 antibody (30-F11; manufactured by TONBO biosciences, product code: 80-0451-U100) was added to 1 mL of the cell suspension in an amount of 2.5 ⁇ L each for 30 minutes.
  • the cell surface was stained by allowing it to stand at 4 ° C. After washing with PBS containing 2% FCS / 2 mM EDTA, the cells were resuspended in PBS containing 2% FCS / 2 mM EDTA to 1 ⁇ 10 7 cells / mL. To stain dead cells, 10 ⁇ L of 7-aminoactinomycin D (7-AAD, manufactured by TONBO biosciences, product code: 13-6993-T500) was added to 1 mL of the cell suspension and mixed.
  • 7-aminoactinomycin D 7-aminoactinomycin D
  • CD45 + CD4 + CD25 - NK1.1 - CD45RB hi cell population CD45RB hi CD4 + na ⁇ ve T cells isolate bottom.
  • the isolated cells were washed with PBS containing 2% FCS / 2 mM EDTA and then resuspended in Hanks buffer (HBSS) to 1 ⁇ 10 6 cells / mL.
  • HBSS Hanks buffer
  • Rag1-deficient mice 200 ⁇ L cell suspension containing 2 ⁇ 10 5 CD45RB hi CD4 + naive T cells per Rag1-deficient mouse (Jackson Laboratory, trade name: B6.129S7-Rag1tm1Mom / J, trade code: 002216) It was transferred from the tail vein.
  • Rag1-deficient mice are immunodeficient and develop colitis, especially corresponding to Crohn's disease and ulcerative colitis, due to the transfer of CD45RB hi CD4 + naive T cells.
  • Example 202 ⁇ Cell preparation of the lamina intestinal of the large intestine> Mice were dissected 7 weeks after transfer of CD45RB hi CD4 + naive T cells. First, the large intestine was removed and cut open in the vertical direction, and then the contents and mucus were removed. Next, the weight per 1 mm of the large intestine (thickness of the large intestine) was calculated by measuring the length and the weight. As a result, the degree of thickening of the large intestine was significantly reduced in the Am-35-administered group as compared with the DMSO-administered control (vihicle) group. The vertical axis in the following represents the degree of thickening of the large intestine.
  • CD45RB hi CD4 + T cell transfer In the colitis model, effector T cells (Th1 cells, Th17 cells) that produce IFN- ⁇ and IL-17A that invade the lamina intestinal of the large intestine are involved in pathogenesis. Abnormal activation of these cells is thought to be one of the causes of inflammation in Crohn's disease. Therefore, cells of the lamina intestinal of the large intestine were prepared, and CD4 + T cells producing IFN- ⁇ and IL-17A were analyzed using a FACS Celesta analyzer (BD Biosciences). Details are given below. Large intestine tissue was washed with Hanks buffer (HBSS) and then transferred to a 50-mL conical tube.
  • HBSS Hanks buffer
  • HBSS containing 1 mM DTT (dithiothreitol) and 20 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), which had been preheated to 37 ° C.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • RPMI1640 medium containing 2% FCS 25 mL was added, gently inverted and mixed, and then the cell suspension was strained using a 10 ⁇ m cell strainer and transferred to a 50-mL conical tube. Cells were precipitated by centrifugation at 1,200 rpm for 10 minutes at 4 ° C. The precipitated cells were resuspended in RPMI 1640 medium containing 10% FCS to 1 ⁇ 10 6 cells / mL and transferred to a 5-mL round tube.
  • BV605 label anti-TCR ⁇ antibody H57-597; BD Biosciences, product code: 562840
  • BV510 label anti-CD45 antibody (30-F11; BD Horizon, product code: 563891)
  • Add 0.2 ⁇ L of each of red Fluor 710-labeled anti-CD4 antibody (RM4-5; manufactured by TONBO biosciences, product code: 80-0042-U100) to 50 ⁇ L of the cell suspension, and let stand at 4 ° C for 30 minutes. Therefore, the cell surface was stained.
  • BV786-labeled anti-IL-17A antibody (TC11-18H10; BD Horizon, product code: 564171), BV650-labeled anti-IFN- ⁇ antibody (XMG1.2; BD Horizon, product code) for cell suspension : 563854), BV421 label anti-TNF- ⁇ antibody (MP6-XT22; manufactured by BD Horizon, product code: 563387) are added in 0.2 ⁇ L each to 50 ⁇ L of cell suspension, and allowed to stand at room temperature for 30 minutes. Intracellular staining was performed in.
  • CD4 + positive T cells infiltrated into the large intestine lamina basement (CD4 + TCR [beta] +) number, cytokine production CD4 + The percentage of positive T cells (Frequency (%)) and the number of cells were calculated. As a result, the number of CD4 + positive T cells was significantly reduced in the Am-35-administered group as compared with the DMSO-administered control group.
  • the number of IFN- ⁇ -producing cells and the number of TNF- ⁇ -producing cells tended to decrease in the Am-35-administered group as compared with the DMSO-administered control (vihicle) group. From this, it is inferred that the inflammatory state of the large intestine did not worsen as much as vihicle.
  • each bar shows data when vihicle (DMSO), Am-35, Am-42, Tubastatin A, and ACY-1215 are used from the left.
  • the data below represent the number of cytokine-producing CD4 + positive T cells.
  • five bars for each cell show data when vihicle (DMSO), Am-35, Am-42, Tubastatin A, and ACY-1215 are used from the left. It is suggested that Am-35 suppresses TNF- ⁇ -producing cells as compared with the other groups.
  • a 96-well protein high-binding 96-well plate manufactured by Corning Inc., trade name: Corning 96-well EIA / RIA Clear Flat Bottom Polystyrene High Bind Microplate, 20 per
  • bag with Lid, Sterile, product code: 3361
  • 5 ⁇ g / mL anti-TCR ⁇ monoclonal antibody H57-597; manufactured by BioXCell, product code: BE0102
  • the antibody was stratified on a plate.
  • the spleen extracted from the mice of each of the above groups was placed on a 100 ⁇ m diameter cell strainer (manufactured by Greiner Bio-One, product name: EASYstrainer TM Cell Strainer, product code: 542000) set in a 50-mL conical tube, and 2 A single cell suspension was prepared by crushing with a 1-mL syringe in RPMI1640 medium containing% fetal bovine serum (FCS) (manufactured by nacalai tesque, product code: 30264-85). The prepared cell suspension was centrifuged at 1,200 rpm at 4 ° C. for 10 minutes to precipitate cells.
  • FCS fetal bovine serum
  • Precipitated cells were resuspended in 2% FCS / 2 mM EDTA-containing phosphate buffer (PBS) to 1 ⁇ 10 8 cells / mL.
  • Biotin-Antibody Cocktail in Mojo Sort TM Mouse CD4 T Cell Isolation Kit (BioLegend, product code: 480033) was added to the resuspension ( 100 ⁇ L per 1 ⁇ 10 8 cells), mixed, and then mixed at 4 ° C for 15 minutes. It was left still.
  • the treated cells were washed with PBS containing 2% FCS / 2 mM EDTA and then resuspended in PBS containing 2% FCS / 2 mM EDTA to 1 ⁇ 10 8 cells / mL.
  • BV510-labeled anti-CD44 antibody (IM7; BD Horizon, product code: 563114), BV421-labeled anti-CD62L antibody (MEL-14; BD Horizon, product code: 562910), BV605 label for cell suspension.
  • Anti-CD4 antibody (RM4-5; BD Horizon, product code: 563151), PE-Cy7 TM label anti-CD25 antibody (PC61; BioLegend, product code: 102016), APC-eF780 label anti-NK1.1 antibody (PC61; BioLegend, product code: 102016) PK136; ThermoFisher Scientific, product code: 47-5941-82), red Fluor 710 labeled anti-CD45 antibody (30-F11; TONBO biosciences, product code: 80-0451-U100) in 1 mL cell suspension On the other hand, 2.5 ⁇ L of each was added, and the cells were allowed to stand at 4 ° C. for 30 minutes to stain the cell surface.
  • the isolated cells were washed with complete RPMI1640 medium (manufactured by Nacalai Tesque) containing 10% fetal bovine serum (FCS; MP Biomedicals) and then resuspended in the same medium to 2 ⁇ 10 6 cells / mL. bottom.
  • BV605 label anti-TCR ⁇ antibody H57-597; BD Biosciences, product code: 562840
  • BV510 label anti-CD45 antibody (30-F11; BD Horizon, product code: 563891)
  • red Fluor 710 label anti-CD4 antibody (30-F11; BD Horizon, product code: 563891) RM4-5; TONBO biosciences, product code: 80-0042-U100
  • eFluor660-labeled anti-Foxp3 antibody FJK-16s; manufactured by Thermo Fisher Scientific, product code: 50-5773-82
  • PE-labeled anti-CD152 (CTLA-4) antibody UC10-4B9; Thermo) Fisher Scientific Co., Ltd., product code: 12-1522-82
  • the Am-30 (10 ⁇ M) and Am-48 (10 ⁇ M) treatment groups are approximately equivalent to the positive control Sodium Butylate (100 ⁇ M) treatment group and equal to or better than the ACY-1215 (10 ⁇ M) treatment group. It showed the ability to induce functional Treg differentiation. From the results of another test, it is estimated that Am-35 and Am-42 also have the same functional Treg differentiation-inducing ability as Am-30 and Am-48.

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Abstract

式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩を含有する炎症性腸疾患処置剤、及び、式（ＩＩＩ）で表される、アミド化合物又はその塩。式中、Ｒ１～Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を表し、Ｒ１～Ｒ４の全てが同時に水素原子となることはなく、Ｒ１～Ｒ４は一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成してもよく、Ｒ５のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、ＲＡ１は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基を表し、ＲＡ２は、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基を表す。

Description

炎症性腸疾患処置剤、及び、アミド化合物又はその塩
　本開示は、炎症性腸疾患処置剤、及び、アミド化合物又はその塩に関する。
　炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ｂｏｗｅｌ　Ｄｉｓｅａｓｅ：ＩＢＤ）とは、大腸及び小腸の粘膜に慢性の炎症又は潰瘍をひきおこす疾患の総称であり、潰瘍性大腸炎及びクローン病がその代表的疾患である。
　炎症性腸疾患の治療には、例えば、免疫抑制薬、ステロイド剤、サラゾスルファピリジン、又はメサラジン等の薬剤が用いられているが、有効性と安全性との面で未だ十分ではなかった。
　炎症性腸疾患の処置剤としては、様々な化合物が検討されている（特許文献１～４参照）。
　　特許文献１：特表２０１６－５２８２２６号公報
　　特許文献２：米国特許出願公開第２０１４／０３５０００２号明細書
　　特許文献３：特表２０１８－５１５４９４号公報
　　特許文献４：特表２００６－５２２７９１号公報
　本発明の一実施形態が解決しようとする課題は、炎症性腸疾患を有効に予防又は治療することができる炎症性腸疾患処置剤を提供することである。
　また、本発明の他の一実施形態が解決しようとする課題は、炎症性腸疾患を有効に予防又は治療することができるアミド化合物又はその塩を提供することである。
　上記課題を解決するための手段には、以下の態様が含まれる。
＜１＞　下記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩を含有する炎症性腸疾患処置剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　式（Ｉ－１）において、
　Ｒ１～Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、置換基を有してもよいアリールＣ２－６アルケニル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－６アルケニル基を表し、
　Ｒ１～Ｒ４の全てが同時に水素原子となることはなく、
　Ｒ１とＲ２と、又は、Ｒ３とＲ４とが一体となって、置換基を有してもよいアルキリデン基を形成してもよく、
　Ｒ１～Ｒ４が一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
　Ｒ５はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
　Ｒ５のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、
　２個のＲ５が結合して環を形成してもよく、
　Ｒ６は、水素原子又はＣ１－１０アルキル基を表し、
　Ｌ１は、０又は１を表す。
＜２＞　全てのＲ５が、フッ素原子である、＜１＞に記載の炎症性腸疾患処置剤。
＜３＞　Ｒ１～Ｒ４が一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成している、＜１＞又は＜２＞に記載の炎症性腸疾患処置剤。
＜４＞　Ｒ１～Ｒ４が一体となって形成する置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環が、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよいチオフェン環又は置換基を有してもよいピラゾール環である、＜３＞に記載の炎症性腸疾患処置剤。
＜５＞　Ｒ１～Ｒ４が一体となって形成する上記芳香族炭化水素環又は上記芳香族ヘテロ環上に有していてもよい置換基が、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいアリールＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、－Ｌ２－ＮＲ５１Ｒ５２、－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｌ２－ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５４、－Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、及び、－Ｌ２－ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２よりなる群から選ばれた少なくとも１種の基である、＜３＞又は＜４＞に記載の炎症性腸疾患処置剤。
　なお、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基を表し、
　Ｌ２は、単結合、又は、置換基を有してもよいアルキレン基を表す。
＜６＞　上記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩が、下記式（ＩＩ－１）～式（ＩＩ－４）のいずれかで表されるアミド化合物又はその塩である、＜１＞～＜５＞のいずれか１つに記載の炎症性腸疾患処置剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　式（ＩＩ－１）中、
　Ｒ１１はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基、
置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいアリールＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－１０アルキニル基、
置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｒ５２、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、
－Ｌ２－ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５４、
－Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、又は、
－Ｌ２－ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２を表し、
　Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基を表し、
　Ｌ２は、単結合、又は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキレン基を表し、
　ｍ１は、１～４の整数を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　式（ＩＩ－２）中、
　Ｒ１２はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基、
置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいアリールＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－１０アルキニル基、
置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｒ５２、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、
－Ｌ２－ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５４、
－Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、又は、
－Ｌ２－ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２を表し、
　Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基を表し、
　Ｌ２は、単結合、又は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキレン基を表し、
　ｍ２は、１又は２を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　式（ＩＩ－３）中、
　Ｘはそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ又はＮＲ１３を表し、
　Ｒ１３はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基、
置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいアリールＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－１０アルキニル基、
置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｒ５２、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、
－Ｌ２－ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５４、
－Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、又は、
－Ｌ２－ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２を表し、
　Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基を表し、
　Ｌ２は、単結合、又は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキレン基を表し、
　ｍ３は、０～２の整数を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　式（ＩＩ－４）中、
　Ｒ１４～Ｒ１７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基、又は、置換基を有してもよいＣ２－６アルキニル基を表し、
　Ｒ１４とＲ１５とが、又は、Ｒ１６とＲ１７とが結合して、置換基を有してもよいＣ１－６アルキリデン基を形成してもよい。ただし、Ｒ１４～Ｒ１７の全てが同時に水素原子となることはない。
＜７＞　下記式（Ｉ）で表されるアミド化合物又はその塩を含有し、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する炎症性腸疾患処置剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　式（Ｉ）において、
　Ｒ０１は、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルキニル基、又は、置換基を有してもよい炭化水素環基を表し、
　Ｒ０２は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、又は、置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
　Ｒ０１とＲ０２とは一体となって、置換基を有してもよい含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
　Ｒ０３はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
　Ｒ０３のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、
　２個のＲ０３が環を形成してもよく、
　Ｒ０４は、水素原子又はＣ１－１０アルキル基を表す。
＜８＞　上記式（Ｉ）で表されるアミド化合物又はその塩が、下記式（Ｉ－０１）で表されるアミド化合物又はその塩である、＜７＞に記載の炎症性腸疾患処置剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　式（Ｉ－０１）において、
　Ｒ１～Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、置換基を有してもよいアリールＣ２－６アルケニル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－６アルケニル基を表し、
　Ｒ１～Ｒ４の全てが同時に水素原子となることはなく、
　Ｒ１とＲ２と、又は、Ｒ３とＲ４とが一体となって、置換基を有してもよいアルキリデン基を形成してもよく、
　Ｒ１～Ｒ４が一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
　Ｒ５はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
　Ｒ５のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、
　２個のＲ５が結合して環を形成してもよく、
　Ｒ６は、水素原子又はＣ１－１０アルキル基を表し、
　Ｌ１は、０～２の整数を表す。
＜９＞　下記式（ＩＩＩ）で表される、アミド化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　式（ＩＩＩ）において、
　ＲＡ１は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基を表し、
　ＲＡ２は、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基を表し、
　ＲＡ１とＲＡ２とが一体となってシクロアルキル基を形成してもよく、
　ｍ４は、１～１０の整数を表し、
　Ｒ１４は、－ＮＲ５１Ｒ５２、
－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、
－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、
－ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５４、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、又は、
－ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２を表し、
　Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基を表す。
＜１０＞　下記式（ＩＩＩ－１）で表される、＜９＞に記載のアミド化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　式（ＩＩＩ－１）において、
　ＲＡ１は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基を表し、
　ＲＡ２は、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基を表し、
　ＲＡ１とＲＡ２とが一体となってシクロアルキル基を形成してもよく、
　ＲＡ３はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ２－７アルキルアミド基、又は、置換基を有してもよいＣ７－１１アリールアミド基を表し、
　ｍＡは、０～５の整数を表す。
＜１１＞　＜１＞～＜８＞のいずれか１つに記載の炎症性腸疾患処置剤を、炎症性腸疾患の対象（ヒトを含む哺乳動物、好ましくはヒト）に投与する工程を含む、処置方法。
＜１２＞　炎症性腸疾患の処置方法であって、上記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、処置方法。
＜１３＞　炎症性腸疾患の処置に使用するための、上記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩。
＜１４＞　炎症性腸疾患処置剤の製造のための、上記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩の使用。
　本発明の一実施形態によれば、炎症性腸疾患を有効に予防又は治療することができる炎症性腸疾患処置剤を提供することができる。
　また、本発明の他の一実施形態によれば、炎症性腸疾患を有効に予防又は治療することができるアミド化合物又はその塩を提供することができる。
　以下において、本開示の内容について詳細に説明する。以下に記載する構成要件の説明は、本開示の代表的な実施態様に基づいてなされることがあるが、本開示はそのような実施態様に限定されるものではない。
　また、本明細書において「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
　本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
　本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
　本明細書における基（原子団）の表記において、置換及び無置換を記していない表記は、置換基を有さないものと共に置換基を有するものをも包含するものである。例えば「アルキル基」とは、置換基を有さないアルキル基（無置換アルキル基）のみならず、置換基を有するアルキル基（置換アルキル基）をも包含するものである。
　また、本明細書における化学構造式は、水素原子を省略した簡略構造式で記載する場合もある。
　本開示において、「質量％」と「重量％」とは同義であり、「質量部」と「重量部」とは同義である。
　また、本開示において、２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
　更に、本開示において、「Ｃｘ－ｙ」は、炭素数（「炭素原子数」ともいう。）がｘ～ｙであることを表し、例えば、Ｃ１－６アルキル基は、炭素数１～６のアルキル基を表す。
　また、本開示における「アルキル基」は、特に言及していない場合、直鎖アルキル基であっても、分岐アルキル基であってもよい。また、アルケニル基、及び、アルキニル基についても、アルキル基と同様である。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、２－ペンチル、３－ペンチル及びヘキシル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－８アルキル基とは、上記Ｃ１－６アルキル基、ヘプチル、２－メチルヘプチル、２－メチル－４－ヘプチル及びオクチル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－８アルキル基を意味する。
　Ｃ１－１０アルキル基とは、上記Ｃ１－８アルキル基、２－エチルヘキシル、ノニル及びデシル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－１０アルキル基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニル基とは、ビニル、アリル、１－プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニル、ペンテニル及びヘキセニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２－６アルケニル基を意味する。
　Ｃ２－１０アルケニル基とは、上記Ｃ２－６アルケニル基、ペプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２－１０アルケニル基を意味する。
　Ｃ２－６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２－６アルキニル基を意味する。
　Ｃ２－１０アルキニル基とは、上記Ｃ２－６アルキニル基、ペンチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２－１０アルキニル基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基などのＣ３－８シクロアルキル基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルケニル基とは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニル基などのＣ３－８シクロアルケニル基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基とは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、２－シクロヘキシルエチル、１－シクロヘキシルエチル、３－シクロヘキシルプロピル及び１０－シクロヘキシルデシル基などのＣ３－８シクロアルキル基が結合したＣ１－１０アルキル基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルキルＣ２－１０アルケニル基とは、２－シクロプロピルエテニル、２－シクロブチルエテニル、２－シクロペンチルエテニル、２－シクロヘキシルエテニル、２－シクロヘプチルエテニル、２－シクロオクチルエテニル、１－シクロヘキシルエテニル、３－シクロヘキシルアリル及び１０－シクロヘキシル－９－デセニル基などのＣ３－８シクロアルキル基が結合したＣ２－１０アルケニル基を意味する。
　架橋式炭化水素環基としては、アダマンチル基、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．１］オクチル及びビシクロ［５．２．０］ノニル基などが挙げられる。
　スピロ式炭化水素環基としては、スピロ［３．３］ヘプチル及びスピロ［３．４］オクチル基などが挙げられる。
　Ｃ１－６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、１，２－プロピレン、１，３－プロピレン、ジメチルメチレン、１，２－ブチレン、１，３－ブチレン、１，４－ブチレン、ジメチルエチレン、１，５－ペンチレン、２，２－ジメチル－１，３－ペンチレン、１，６－ヘキシレン基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－６アルキレン基を意味する。
　Ｃ１－６アルキリデン基とは、メチリデン、メチルメチリデン、エチルメチリデン、ジメチルメチリデン、プロピルメチリデン、ブチルメチリデン及びペンチルメチリデン基などの直鎖状又は分岐鎖状のＣ１－６アルキリデン基（２価の基、無置換又は１個若しくは２個のアルキル基が置換したメチリデン基（Ｈ２Ｃ＝））を意味する。
　アリール基とは、芳香族炭化水素基を意味し、また、縮環した芳香族炭化水素基であってもよく、フェニル基又はナフチル基であることが好ましい。
　また、芳香族炭化水素環は、縮環した芳香族炭化水素環であってもよく、ベンゼン環又はナフタレン環であることが好ましい。
　アリールＣ１－６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、２－フェニルプロピル、３－フェニルプロピル及びナフチルメチル基などのアリールＣ１－６アルキル基を意味する。
　アリールＣ１－１０アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、２－フェニルプロピル、３－フェニルプロピル、６－フェニルヘキシル、１０フェニルデシル及びナフチルメチル基などのアリールＣ１－６アルキル基を意味する。
　アリールＣ２－６アルケニル基とは、２－フェニルビニル、１－フェニルビニル、３－フェニルアリル、３－フェニル－１－プロペニル、４－フェニル－３－ブテニル、５－フェニル－４－ペンテニル、６－フェニル－５－ヘキセニル及び２－ナフチルビニル基などのアリールＣ２－６アルケニル基を意味する。
　アリールＣ２－１０アルケニル基とは、２－フェニルビニル、１－フェニルビニル、３－フェニルアリル、３－フェニル－１－プロペニル、４－フェニル－３－ブテニル、５－フェニル－４－ペンテニル、６－フェニル－５－ヘキセニル、１０－フェニル－９－デセニル及び２－ナフチルビニル基などのアリールＣ２－１０アルケニル基を意味する。
　ヘテロアリールＣ２－６アルケニル基とは、２－（２－チエニル）ビニル、２－（２－フラニル）ビニル、２－（２－ピリジル）ビニル、２－（２－チアゾリル）ビニル、３－（２－チエニル）アリル、３－（２－チエニル）－１－プロペニル、４－（２－チエニル）－３－ブテニル、５－（２－チエニル）－４－ペンテニル及び６－（２－チエニル）－５－ヘキセニル基などのアリールＣ２－６アルケニル基を意味する。
　ヘテロアリールＣ２－６アルケニル基とは、２－（２－チエニル）ビニル、２－（２－フラニル）ビニル、２－（２－ピリジル）ビニル、２－（２－チアゾリル）ビニル、３－（２－チエニル）アリル、３－（２－チエニル）－１－プロペニル、４－（２－チエニル）－３－ブテニル、５－（２－チエニル）－４－ペンテニル、６－（２－チエニル）－５－ヘキセニル、１０－（２－チエニル）－９－デセニル基などのアリールＣ２－１０アルケニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ヘキシルオキシ及びシクロヘキシルオキシ基などの直鎖状、環状又は分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシ基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシＣ１－１０アルキル基とは、メトキシメチル及び１－エトキシエチル基などのＣ１－６アルキルオキシＣ１－１０アルキル基を意味する。
　アリールＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、ベンジルオキシメチル及びフェネチルオキシメチル基などのアリールＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　アリールオキシ基としては、フェノキシ基又はナフチルオキシ基であることが好ましい。
　アシル基は、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２－６アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基又は（α－置換）アミノアセチル基であることが好ましい。
　Ｃ２－６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリル及びピバロイル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２－６アルカノイル基を意味する。
　アロイル基とは、芳香族アシル基を意味し、ベンゾイル基又はナフトイル基であることが好ましい。
　複素環式カルボニル基とは、フロイル、テノイル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル又はピリジニルカルボニル基を意味する。
　（α－置換）アミノアセチル基とは、アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン及びヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されてもよい（α－置換）アミノアセチル基を意味する。
　アシルＣ１－６アルキル基とは、アセチルメチル、ベンゾイルメチル及び１－ベンゾイルエチル基などのアシルＣ１－６アルキル基を意味する。
　アシルオキシＣ１－６アルキル基とは、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル及び１－（ベンゾイルオキシ）エチル基などのアシルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル及び１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アリールＣ１－６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニル及びフェネチルオキシカルボニル基などのアリールＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アリールオキシカルボニル基は、フェニルオキシカルボニル基又はナフチルオキシカルボニル基であることが好ましい。
　Ｃ１－６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、ペンチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ヘキシルアミノ及びシクロヘキシルアミノ基などの直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ１－６アルキルアミノ基を意味する。
　ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノ、（メチル）（プロピル）アミノ、（シクロプロピル）（メチル）アミノ、（シクロブチル）（メチル）アミノ及び（シクロヘキシル）（メチル）アミノ基などの直鎖状、分枝鎖状又は環状のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基を意味する。
　Ｃ２－７アルキルアミド基とは、アセチルアミド、プロピオニルアミド、バレリルアミド、イソバレリルアミド及びピバロイルアミド基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２－７アルキルアミド基を意味する。
　Ｃ７－１１アリールアミド基とは、フェニルアミド及びナフチルアミド基などのＣ７－１１アリールアミド基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ヘキサンスルホニル及びシクロヘキサンスルホニル基などの直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ１－６アルカンスルホニル基を意味する。
　ヘテロアリール基とは、芳香族ヘテロ環基を意味し、芳香族ヘテロ環、芳香族炭化水素環、ヘテロ脂肪族環又は脂肪族炭化水素環が縮環した芳香族ヘテロ環基であってもよく、単環の含窒素ヘテロアリール基、単環の含酸素ヘテロアリール基、単環の含硫黄ヘテロアリール基、単環の含窒素含酸素ヘテロアリール基、単環の含窒素含硫黄ヘテロアリール基、二環式の含窒素ヘテロアリール基、二環式の含酸素ヘテロアリール基、二環式の含硫黄ヘテロアリール基、二環式の含窒素含酸素ヘテロアリール基又は二環式の含窒素含硫黄ヘテロアリール基であることが好ましい。
　また、芳香族ヘテロ環とは、環員にヘテロ原子を有する芳香環を意味し、芳香族ヘテロ環、芳香族炭化水素環、ヘテロ脂肪族環又は脂肪族炭化水素環が縮環していてもよく、単環の含窒素芳香族ヘテロ環、単環の含酸素芳香族ヘテロ環、単環の含硫黄芳香族ヘテロ環、単環の含窒素含酸素芳香族ヘテロ環、単環の含窒素含硫黄芳香族ヘテロ環、二環式の含窒素芳香族ヘテロ環、二環式の含酸素芳香族ヘテロ環、二環式の含硫黄芳香族ヘテロ環、二環式の含窒素含酸素芳香族ヘテロ環又は二環式の含窒素含硫黄芳香族ヘテロ環であることが好ましい。
　単環の含窒素ヘテロアリール基とは、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル及びテトラゾリル基などの少なくとも１つの窒素原子を含む環が芳香族性を有するヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。このヘテロアリール基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　単環の含酸素ヘテロアリール基とは、フラニル又はピラニル基などの少なくとも１つの酸素原子を含む環が芳香族性を有するヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。このヘテロアリール基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　単環の含硫黄ヘテロアリール基とは、チエニル基などの少なくとも１つの硫黄原子を含む環が芳香族性を有するヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。このヘテロアリール基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　単環の含窒素含酸素ヘテロアリール基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリル基などを意味する。このヘテロアリール基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　単環の含窒素含硫黄ヘテロアリール基とは、チアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリル基などを意味する。このヘテロアリール基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　二環式の含窒素ヘテロアリール基とは、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピリドピラジル、プリニル、プテリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロフタラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロシンノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｃ］ピリダジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリダジニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリダジニル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジニル基などの少なくとも１つの窒素原子を含む環が芳香族性を有する二環式のヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。
　二環式の含酸素ヘテロアリール基とは、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル及びクロメニル基などの少なくとも１つの酸素原子を含む環が芳香族性を有する二環式のヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。
　二環式の含硫黄ヘテロアリール基とは、ベンゾチエニル基などの少なくとも１つの硫黄原子を含む環が芳香族性を有する二環式のヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。
　二環式の含窒素含酸素ヘテロアリール基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジル、ジヒドロピリドオキサジエニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリダジニル、７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリダジニル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリダジニル、７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｃ］ピリダジニル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｄ］ピリダジニル、５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリダジニル、５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｃ］ピリダジニル及び５，６－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリダジニル基などの少なくとも１つの窒素原子と少なくとも１つの酸素原子とを含む環が芳香族性を有する二環式のヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。
　二環式の含窒素含硫黄ヘテロアリール基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル及びチアゾロピリジル基などの少なくとも１つの窒素原子と少なくとも１つの硫黄原子とを含む環が芳香族性を有する二環式のヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。
　ヘテロ脂肪族環基とは、含窒素ヘテロ脂肪族環基、含酸素ヘテロ脂肪族環基、含硫黄ヘテロ脂肪族環基、含窒素含酸素ヘテロ脂肪族環基、含窒素含硫黄ヘテロ脂肪族環基、ヘテロ架橋環基又はヘテロスピロ環基を意味する。
　また、ヘテロ脂肪族環とは、環員にヘテロ原子を有する脂肪族環を意味し、含窒素ヘテロ脂肪族環、含酸素ヘテロ脂肪族環、含硫黄ヘテロ脂肪族環、含窒素含酸素ヘテロ脂肪族環、含窒素含硫黄ヘテロ脂肪族環、ヘテロ架橋環、及び、ヘテロスピロ環が好ましく挙げられる。
　含窒素ヘテロ脂肪族環基とは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニル基などの少なくとも１つの窒素原子を含む環が芳香族性を有さないヘテロ脂肪族環基を意味する。この含窒素ヘテロ脂肪族環基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　含酸素ヘテロ脂肪族環基とは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル又は１，３－ジオキサニル基などを意味する。この含酸素ヘテロ脂肪族環基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　含硫黄ヘテロ脂肪族環基とは、テトラヒドロチエニル又はテトラヒドロチオピラニル基などを意味する。この含硫黄ヘテロ脂肪族環基は、硫黄原子が酸化された基を含み、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　含窒素含酸素ヘテロ脂肪族環基とは、モルホリニル又は１，４－オキサゼパニル基などを意味する。この含窒素含酸素ヘテロ脂肪族環基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　含窒素含硫黄ヘテロ脂肪族環基とは、チオモルホリニル基などを意味する。この含窒素含硫黄ヘテロ脂肪族環基は、硫黄原子が酸化された基を含み、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
　ヘテロ架橋環基とは、３－アザ－６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプチル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクチル及び８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクチル基などの少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子）を含むヘテロ架橋環基を意味する。
　また、ヘテロ架橋環とは、２以上のヘテロ脂肪族環が縮環した環、又は、１以上のヘテロ脂肪族環と１以上の脂肪族炭化水素環とが縮環した環を意味し、３－アザ－６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン環、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環及び８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環が好ましく挙げられる。
　ヘテロスピロ環基とは、２－アザスピロ［３．３］ヘプチル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプチル、６－アザ－２－オキサスピロ［３．３］ヘプチル、１－アザスピロ［４．５］デシル及び１－オキサスピロ［４．５］デシル基などの少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子）を含むヘテロスピロ環基を意味する。
　ヘテロ脂肪族環Ｃ１－８アルキル基とは、ピロリジニルメチル基、ピロリジニルエチル基、ピロリジニルプロピル基、ピロリジニルオクチル基、ピペリジニルメチル基、テトラヒドロフラニルメチル基などのヘテロ脂肪族環基が結合した直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ１－８アルキル基を意味する。
　また、本開示におけるヒドロキシ基、一置換又は無置換アミノ基、及び、カルボキシ基は、保護されていてもよい。
　ヒドロキシ基の保護基としては、通常のヒドロキシ基の保護基として使用し得るすべての基が挙げられ、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T. W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16～299頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（JohnWiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アリールＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
　一置換又は無置換アミノ基の保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T. W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には例えば、アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はシリル基が挙げられる。
　カルボキシ基の保護基としては、通常のカルボキシ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T. W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533～643頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリール基、アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アリールＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシルＣ１－６アルキル基、アシルオキシＣ１－６アルキル基又はシリル基が挙げられる。
　本開示において、予防とは、発症の阻害、発症リスクの低減又は発症の遅延などを意味する。
　本開示において、治療とは、対象となる疾患又は状態の改善又は進行の抑制などを意味する。
　本開示において、処置とは、各種疾患に対する予防又は治療などを意味する。
　本開示において、処置剤とは、各種疾患に対して予防又は治療などの目的で供せられる物質を意味する。
　本開示に係る炎症性腸疾患としては、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管型ベーチェット病、出血性直腸潰瘍、回腸嚢炎などが挙げられる。
　本開示に係る炎症性腸疾患処置剤は、クローン病又は潰瘍性大腸炎の処置用として好適であり、クローン病の処置剤として特に好適である。
　本開示に係る炎症性腸疾患処置剤を用いる対象は、哺乳動物等の動物、例えば、霊長類（例、ヒト、サル等）が挙げられる。上記対象は、ヒトであることが好ましい。
　本開示に係る炎症性腸疾患処置剤は、種々の剤形により処方することができる。
　本開示に係る炎症性腸疾患処置剤は、薬理学的に許容される添加物を適宜混合してもよい。添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤、可塑剤等の公知の添加物が挙げられる。これらの添加物は、いずれか一種又は二種以上を組み合わせて用いてもよい。
　本開示に係る炎症性腸疾患処置剤によれば、炎症の原因となる細胞を減少させることができ、炎症性サイトカインの産生を減少させることができると推定される。
　本開示に係る炎症性腸疾患処置剤は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害する。
　ヒトでは、１８種類のＨＤＡＣが知られており、クラスI、クラスII、クラスIII、又は、クラスIVに分類される。ヒトクラスIＨＤＡＣには、ＨＤＡＣ１，２，３及び８が含まれる。ヒトクラスIIＨＤＡＣには、ＨＤＡＣ４，５，６，７，９及び１０が含まれる。ヒトクラスIＨＤＡＣ及びヒトクラスIIＨＤＡＣの活性はＺｎ２＋依存性があり、酵素活性部位にはＺｎ２＋が存在する。
　本開示に係るアミド化合物又はその塩は、ヒトクラスIIＨＤＡＣの阻害能が高く、ヒトクラスIＨＤＡＣの阻害能が低いことから、安全性が高い。従来のヒドロキサム酸阻害剤は、ヒトクラスIＨＤＡＣ及びヒトクラスIIＨＤＡＣの全てを阻害し、強い毒性が見られた。本開示に係るアミド化合物又はその塩は、ＨＤＡＣの酵素活性部位に存在するＺｎ２＋とキレートを形成し、基質のアセチル化リジンに拮抗して活性を阻害すると推定される。すなわち、本開示に係るアミド化合物又はその塩は、Ｚｎを有するメタロプロテアーゼ阻害作用を有する。
　本開示に係るアミド化合物又はその塩は、ＨＤＡＣ６、７及び９の少なくとも１つの阻害能が高く、ＨＤＡＣ１及び２の少なくとも１つの阻害能が低い。より具体的には、本開示に係るアミド化合物又はその塩は、ＨＤＡＣ６の阻害能が高く、ＨＤＡＣ１の阻害能が低い。
　ＨＤＡＣが関与する疾患としては、ヒトクラスIIＨＤＡＣが関与する疾患が好ましく、ＨＤＡＣ６が関与する疾患が特に好ましい。
　本開示に係るアミド化合物又はその塩は、ＨＤＡＣ６の選択的阻害能に優れることから、副作用の少ない医薬の創製が可能である。ＨＤＡＣが関与する疾患としては、クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられる。
（炎症性腸疾患処置剤の第一の実施態様）
　本開示に係る炎症性腸疾患処置剤の第一の実施態様は、下記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩を含有する。
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　式（Ｉ－１）において、
　Ｒ１～Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、置換基を有してもよいアリールＣ２－６アルケニル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－６アルケニル基を表し、
　Ｒ１～Ｒ４の全てが同時に水素原子となることはなく、
　Ｒ１とＲ２と、又は、Ｒ３とＲ４とが一体となって、置換基を有してもよいアルキリデン基を形成してもよく、
　Ｒ１～Ｒ４が一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
　Ｒ５はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
　Ｒ５のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、
　２個のＲ５が結合して環を形成してもよく、
　Ｒ６は、水素原子又はＣ１－１０アルキル基を表し、
　Ｌ１は、０又は１を表す。
　本発明者らは、上記課題に対し鋭意検討を重ねた結果、式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩が、炎症性腸疾患の予防及び治療に効果的な化合物であることを見出した。
　式（Ｉ－１）におけるＲ５、Ｒ６及びＬ１を説明した後、Ｒ１～Ｒ４について説明する。
　式（Ｉ－１）におけるＲ５はそれぞれ独立に、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、水素原子、又は、フッ素原子であることが好ましく、全てのＲ５がフッ素原子であることがより好ましい。
　式（Ｉ－１）におけるＲ６は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、水素原子、又は、メチル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
　式（Ｉ－１）におけるＬ１は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、１であることが好ましい。
　式（Ｉ－１）におけるＲ１～Ｒ４は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、Ｒ１とＲ２とが一体となって、置換基を有してもよいアルキリデン基を形成し、かつＲ３及びＲ４が水素原子であるか、又は、Ｒ１～Ｒ４は一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環若しくは置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成していることが好ましく、Ｒ１～Ｒ４は一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成していることがより好ましく、Ｒ１～Ｒ４は一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環を形成していることが特に好ましい。
　また、Ｒ１～Ｒ４が一体となって形成する「置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環」は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよいチオフェン環又は置換基を有してもよいピラゾール環であることが好ましく、置換基を有してもよいベンゼン環であることがより好ましい。
　式（Ｉ－１）のＲ１～Ｒ４が有してもよい置換基としては、特に制限はないが、重水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ脂肪族環基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アリーロキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、－Ｎ（Ｒｓｔ）－ＣＯ－Ｒｓｔ、－ＣＯＮ（Ｒｓｔ）２、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、ウレア基、ウレタン基、シアノ基、ニトロ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、オキソ基、並びに、これらの基及びこれらの基から水素原子を１つ以上除いた基よりなる群から選ばれた少なくとも１種の基を２以上組み合わせた基等が挙げられる。なお、Ｒｓｔはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。また、２以上の置換基が結合して、環構造を形成していてもよい。
　また、上記置換基の炭素数は、０～５０であることが好ましく、１～３０であることがより好ましく、１～２５であることが更に好ましく、１～２０であることが特に好ましい。
　式（Ｉ－１）のＲ１～Ｒ４が一体となって形成する上記芳香族炭化水素環又は上記芳香族ヘテロ環上に有してもよい置換基（後述するＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３などの芳香族炭化水素環又は芳香族ヘテロ環上の置換基も同様である。）は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基、
置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいアリールＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－１０アルキニル基、
置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｒ５２、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、
－Ｌ２－ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５４、
－Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、又は、
－Ｌ２－ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２であることが好ましい。
　Ｒ１～Ｒ４が一体となって形成する上記芳香族炭化水素環又は上記芳香族ヘテロ環上に有してもよい置換基としては、
置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｒ５２、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、
－Ｌ２－ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５４、
－Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、又は、
－Ｌ２－ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２であることが好ましく、
　－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５４であることが特に好ましい。
　Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいアリール基、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、又は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基であることが好ましい。
　Ｌ２は、単結合、又は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいアルキレン基を表す。以下、構造式が異なるもの（式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）など）でも、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｌ２で示される原子、置換基又は連結基などは、特に説明しない限り、同じ意味であり、好適な範囲も同じである。
　Ｒ５１は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、水素原子、又は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
　Ｒ５２及びＲ５４はそれぞれ独立に、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいヘテロアリール基であることが好ましく、
置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいヘテロアリール基であることがより好ましい。上記アリール基としては、フェニル基、ナフチル基が好ましい。上記ヘテロアリール基としては、単環の含窒素ヘテロアリール基が好ましく、ピロリル基、又は、ピロゾリル基がより好ましい。
　Ｒ５３は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、水素原子、又は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基であることが好ましく、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基であることがより好ましい。
　上記Ｌ２としては、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキレン基が好ましく、置換基を有してもよいＣ１－６アルキレン基が好ましく、置換基を有してもよいＣ１－３アルキレン基がより好ましく、メチレン基が特に好ましい。
　Ｌ２における好ましい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－１０アルキル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基が挙げられ、複数の置換基を有してもよい。中でも、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、又は、Ｃ１－１０アルキル基が好ましい。
＜置換基群Ａ１＞
　ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ２－１０アルケニル基、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ２－１０アルキニル基、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいアリール基、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシＣ１－１０アルキル基、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ２－７アルキルアミド基、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ７－１１アリールアミド基。
　置換基群Ａ１としては、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、アリールＣ１－１０アルキル基、ヘテロアリールＣ１－１０アルキル基が好ましい。
＜置換基群Ｂ１＞
　ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－７アルキルアミド基、Ｃ７－１１アリールアミド基。
　式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基における塩、及び、ヒドロキシ基又はカルボキシ基などの酸性基における塩等を挙げることができる。好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。以下、他の構造の化合物でも同様である。
　上記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、下記式（ＩＩ－１）～式（ＩＩ－４）のいずれかで表されるアミド化合物又はその塩であることが好ましく、下記式（ＩＩ－１）～式（ＩＩ－３）のいずれかで表されるアミド化合物又はその塩であることがより好ましく、下記式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩ－２）で表されるアミド化合物又はその塩であることが更に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　式（ＩＩ－１）中、
　Ｒ１１はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基、
置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいアリールＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－１０アルケニル基、
置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｒ５２、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、
－Ｌ２－ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５４、
－Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、又は、
－Ｌ２－ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２を表し、
　Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基を表し、
　Ｌ２は、単結合、又は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキレン基（直鎖が好ましい）を表し、
　ｍ１は、１～４の整数を表す。
　上記式（ＩＩ－１）におけるＲ１１の好ましい態様は、上記式（Ｉ－１）におけるＲ１～Ｒ４が一体となって形成する上記芳香族炭化水素環又は上記芳香族ヘテロ環上に有してもよい置換基の好ましい態様と同様である。以下、構造式が異なるもの（式（ＩＩ－１Ａ））でも、Ｒ１１で示される置換基は、特に説明しない限り、同じ意味であり、好適な範囲も同じである。
　上記式（ＩＩ－１）におけるｍ１は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
　また、ｍ１が１である場合、上記式（ＩＩ－１）におけるＲ１１の置換位置は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、下記式（ＩＩ－１Ａ）に示す位置であることが好ましい。すなわち、上記式（ＩＩ－１）で表される化合物は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、下記式（ＩＩ－１Ａ）で表される化合物であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　式（ＩＩ－２）中、
　Ｒ１２は、上述したＲ１１と同義であり、好ましい態様も同様であり、
　Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、上述したＲ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４と同義であり、好ましい態様も同様であり、
　Ｌ２は、上述したＬ２と同義であり、好ましい態様も同様であり、
　ｍ２は、１又は２を表す。
　上記式（ＩＩ－２）におけるＲ１２の好ましい態様は、上記式（Ｉ－１）におけるＲ１～Ｒ４が一体となって形成する上記芳香族炭化水素環又は上記芳香族ヘテロ環上に有してもよい置換基の好ましい態様と同様である。以下、構造式が異なるもの（式（ＩＩ－２Ａ））でも、Ｒ１１で示される置換基は、特に説明しない限り、同じ意味であり、好適な範囲も同じである。
　上記式（ＩＩ－２）におけるｍ２は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、１であることが好ましい。
　また、ｍ２が１である場合、上記式（ＩＩ－２）におけるＲ１２の置換位置は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、下記式（ＩＩ－２Ａ）に示す位置であることが好ましい。すなわち、上記式（ＩＩ－２）で表される化合物は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、下記式（ＩＩ－２Ａ）で表される化合物であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　式（ＩＩ－３）中、
　Ｘはそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ又はＮＲ１３を表し、
　Ｒ１３は、上述したＲ１１と同義であり、好ましい態様も同様であり、
　Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、上述したＲ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４と同義であり、好ましい態様も同様であり、
　Ｌ２は、上述したＬ２と同義であり、好ましい態様も同様であり、
　ｍ３は、０～２の整数を表す。
　上記式（ＩＩ－３）におけるＸは、１つのＸがＮであり、かつもう１つのＸがＮＨであることが好ましい。
　上記式（ＩＩ－３）におけるｍ３は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、０又は１であることが好ましく、０であることがより好ましい。
　また、ｍ３が０である場合、上記式（ＩＩ－３）で表される化合物は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、下記式（ＩＩ－３Ａ）で表される化合物であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　上記式（ＩＩ－３）におけるＲ１３の好ましい態様は、上記式（ＩＩ－１）におけるＲ１１の好ましい態様と同様である。
　また、中でも、上記式（ＩＩ－３）におけるＲ１３は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、置換基群Ａ３から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基群Ａ３から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基群Ａ３から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、又は、置換基群Ａ３から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミド基であることが好ましい。
＜置換基群Ａ３＞
　置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基を有してもよいアリール基、及び、置換基を有してもよいヘテロアリール基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　式（ＩＩ－４）中、
　Ｒ１４～Ｒ１７はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基、
置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいアリールＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－１０アルケニル基、
置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｒ５２、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、
－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、
－Ｌ２－ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５４、
－Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、又は、
－Ｌ２－ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２を表し、
　Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基を表し、
　Ｌ２は、単結合、又は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキレン基を表し、
　Ｒ１４とＲ１５とが、又は、Ｒ１６とＲ１７とが一体となって、置換基を有してもよいＣ１－６アルキリデン基を形成してもよい。
　ただし、Ｒ１４～Ｒ１７の全てが同時に水素原子となることはない。
　上記式（ＩＩ－４）におけるＲ１４～Ｒ１７はそれぞれ独立に、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、水素原子、置換基群Ａ４から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基群Ａ４から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基群Ａ４から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、又は、Ｒ１４とＲ１５とが若しくはＲ１６とＲ１７とが結合して、置換基群Ａ４から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキリデン基であることが好ましい。
＜置換基群Ａ４＞
　置換基を有してもよいアリール基、及び、置換基を有してもよいヘテロアリール基。
　上記式（ＩＩ－４）におけるＲ１４の好ましい態様は、上記式（ＩＩ－１）におけるＲ１１の好ましい態様と同様である。
　また、上記式（ＩＩ－４）において、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、少なくとも、Ｒ１４とＲ１５とが又はＲ１６とＲ１７とが結合して、置換基群Ａ４から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキリデン基であることがより好ましく、Ｒ１４とＲ１５とが結合して、置換基群Ａ４から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキリデン基であることが更に好ましい。
　更に、上記式（ＩＩ－４）において、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、Ｒ１４とＲ１５とが結合して、上述した置換基群Ａ１から選択される１つ以上の置換基を有してもよいフェニルメチリデン基、又は、上述した置換基群Ａ１から選択される１つ以上の置換基を有してもよい２－チエニルメチリデン基であり、かつ、Ｒ１６及びＲ１７が水素原子であることが特に好ましい。
　式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩の好ましい具体例を以下に示すが、上記アミド化合物の具体例は、これらに限定されないことは、言うまでもない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
＜式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩の合成方法＞
　式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩の合成方法は、特に制限はないが、例えば、イソインドリン化合物又はピロリジン化合物に、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸を反応させ、式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物を得る方法が好適に挙げられる。
　また、イソインドリン化合物又はピロリジン化合物については、公知の方法により置換基等を変換して合成してもよいし、鈴木－宮浦カップリング等の芳香族化合物のクロスカップリング反応を行い、必要に応じて置換基等を変換して合成してもよい。
　また、各原料化合物については、公知の方法を用いて、又は、公知の方法を参照して合成することができる。
　また、式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物を、公知の塩形成方法により、式（１）で表されるアミド化合物の塩とすることができる。
　また、式（１）で表されるアミド化合物は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の公知の精製方法により精製することもできる。
　また、式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物及びその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体及び互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶も使用することができる。
　中でも、式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物及びその塩は、式（Ｉ－１）におけるカルボニル基のヒドロキシ基及び（Ｒ５）３Ｃ－が結合している側のα位が、（Ｓ）体であることが好ましい。
　上記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物及びその塩の合成方法、並びに、上記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物及びその塩の精製方法には、公知の溶媒を用いることができる。また、公知の溶媒を、再結晶、再沈殿等における貧溶媒として用いてもよい。
　溶媒としては、特に制限はなく、水、及び、有機溶媒を用いることができる。
　有機溶媒としては、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、スルホキシド類、カルボン酸類、芳香族炭化水素類等が挙げられる。
　脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサン、及び、シクロヘキサンなどが好適に挙げられる。
　ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルム、及び、ジクロロエタンなどが好適に挙げられる。
　アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、２－メチル－２－プロパノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、及び、プロピレングリコールなどが好適に挙げられる。
　エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、及び、ジエチレングリコールジエチルエーテルなど等が好適に挙げられる。
　ケトン類としては、アセトン、２－ブタノン、及び、４－メチル－２－ペンタノンなど等が好適に挙げられる。
　エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸シクロヘキシル、及び、酢酸アミルなどが好適に挙げられる。
　アミド類としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及び、Ｎ－メチルピロリドンなどが好適に挙げられる。
　スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドなどが好適に挙げられる。
　カルボン酸類としては、ギ酸、酢酸、及び、トリフルオロ酢酸などが好適に挙げられる。
　芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、及び、キシレンなど好適に挙げられる。
（炎症性腸疾患処置剤の第二の実施態様）
　本開示に係る炎症性腸疾患処置剤の第二の実施態様は、下記式（Ｉ）で表されるアミド化合物又はその塩を含有し、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　式（Ｉ）において、
　Ｒ０１は、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルキニル基、又は、置換基を有してもよい炭化水素環基を表し、
　Ｒ０２は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、又は、置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
　Ｒ０１とＲ０２とは一体となって、置換基を有してもよい含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
　Ｒ０３はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
　Ｒ０３のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、
　２個のＲ０３が環を形成してもよく、
　Ｒ０４は、水素原子又はＣ１－１０アルキル基を表す。
　本開示に係る炎症性腸疾患処置剤の第二の実施態様において、上記式（Ｉ）で表されるアミド化合物又はその塩は、下記式（Ｉ－０１）で表されるアミド化合物又はその塩であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　式（Ｉ－０１）において、
　Ｒ１～Ｒ６は、上述したＲ１～Ｒ６とそれぞれ同義であり、好ましい態様も同様であり、
　Ｒ１～Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、置換基を有してもよいアリールＣ２－６アルケニル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－６アルケニル基を表し、
　Ｒ１～Ｒ４の全てが同時に水素原子となることはなく、
　Ｒ１とＲ２と、又は、Ｒ３とＲ４とが一体となって、置換基を有してもよいアルキリデン基を形成してもよく、
　Ｒ１～Ｒ４が一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
　Ｒ５はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
　Ｒ５のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、
　２個のＲ５が結合して環を形成してもよく、
　Ｒ６は、水素原子又はＣ１－１０アルキル基を表し、
　Ｌ１は、０～２の整数を表す。
　本開示に係る炎症性腸疾患治療剤の第二の実施態様における上記式（Ｉ－０１）で表されるアミド化合物又はその塩の好ましい態様は、Ｌ１の好ましい態様以外、本開示に係る炎症性腸疾患処置剤の第一の実施態様における上記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩の好ましい態様と同様である。
　上記式（Ｉ－０１）で表されるアミド化合物又はその塩におけるＬ１は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、０又は１であることが好ましく、１であることがより好ましい。
（アミド化合物又はその塩）
　本開示に係るアミド化合物又はその塩は、下記式（ＩＩＩ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　式（ＩＩＩ）において、
　ＲＡ１は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基を表し、
　ＲＡ２は、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基を表し、
　ＲＡ１とＲＡ２とが一体となってシクロアルキル基を形成してもよく、
　ｍ４は、１～１０の整数を表し、
　Ｒ１４は、－ＮＲ５１Ｒ５２、
－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、
－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、
－ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５４、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、又は、
－ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２を表し、
　Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基を表す。
　式（ＩＩＩ）におけるＲＡ１は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。
　ＲＡ２は、水素原子、又は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基であることが好ましく、水素原子、又は、メチル基であることがより好ましく、水素原子であることが特に好ましい。
　式（ＩＩＩ）におけるＲＡ１及びＲＡ２における好ましい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－１０アルキル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基が挙げられ、複数の置換基を有してもよい。中でも、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は、カルボキシ基が好ましい。
　また、式（ＩＩＩ）におけるＲＡ１とＲＡ２とは、一体となってシクロアルキル基を形成してもよく、上記シクロアルキル基は、３員環～７員環のシクロアルキル基であることが好ましく、５員環又は６員環のシクロアルキル基であることがより好ましい。また、上記シクロアルキル基は、上述したＲＡ１及びＲＡ２における置換基を有していてもよい。
　ｍ４は、１～４の整数であることが好ましく、１又は２であることがより好ましく、１であることが特に好ましい。
　式（ＩＩＩ）におけるＲ１４の好ましい態様は、上記式（Ｉ－１）におけるＲ１～Ｒ４が一体となって形成する上記芳香族炭化水素環又は上記芳香族ヘテロ環上に有してもよい置換基の好ましい態様と同様である。
　本開示に係るアミド化合物又はその塩は、下記式（ＩＩＩ－１）で表される、アミド化合物又はその塩であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　式（ＩＩＩ－１）において、
　ＲＡ１は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基を表し、
　ＲＡ２は、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基を表し、
　ＲＡ１とＲＡ２とが一体となってシクロアルキル基を形成してもよく、
　ＲＡ３はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ２－７アルキルアミド基、又は、置換基を有してもよいＣ７－１１アリールアミド基を表し、
　ｍＡは、０～５の整数を表す。
　式（ＩＩＩ－１）におけるＲＡ１及びＲＡ２は、式（ＩＩＩ）におけるＲＡ１及びＲＡ２とそれぞれ同義であり、好ましい態様も同様である。
　式（ＩＩＩ－１）におけるＲＡ３は、式（Ｉ－１）の置換基群Ａ１と同義であり、好ましい態様も同様である。
　式（ＩＩＩ－１）におけるｍＡは、０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましい。
　以下に実施例を挙げて本発明の実施形態を更に具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、及び、処理手順等は、本発明の実施形態の趣旨を逸脱しない限り、適宜、変更することができる。したがって、本発明の実施形態の範囲は以下に示す具体例に限定されない。なお、特に断りのない限り、「部」、「％」は質量基準である。
　また、実施例で使用したＡｍ－１～Ａｍ－４８は、上述したＡｍ－１～Ａｍ－４８とそれぞれ同じ化合物である。
　特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ＩＳＯＬＥＲＡ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）又は中圧液体クロマトグラフＹＦＬＣ－Ｗｐｒｅｐ２ＸＹ．Ｎ、Ｐａｒａｌｌｅｌ　Ｆｒａｃ　ＦＲ－２６０（山善株式会社）を使用した。
　特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体はＳＮＡＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）、ハイフラッシュカラム　Ｗ００１、Ｗ００２、Ｗ００３、Ｗ００４、Ｗ００５（山善株式会社）、Ｐｕｒｉｆ－Ｐａｃｋ（登録商標）－ＥＸ　ＣＡＰ０４１３２、ＣＡＰ０４１３３、ＣＡＰ０４１３４、ＣＡＰ０４１３５、ＣＡＰ０４１３８、ＣＡＰ０４１３９、ＣＡＰ０４１４０、ＣＡＰ０４１４１（昭光サイエンス株式会社）を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体はＳＮＡＰ　ＫＰ－ＮＨ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）、Ｐｕｒｉｆ－Ｐａｃｋ（登録商標）－ＥＸ　ＣＡＰ０４１８、ＣＡＰ０４１９（昭光サイエンス株式会社）、ハイフラッシュカラム　アミノ　Ｗ０９３（山善株式会社）、又は、Ｑ－ＰＡＣＫ　ＮＨ６０　ＳＩＺＥ：２０（富士シリシア化学株式会社）を、ジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体はＱ－ＰＡＣＫ　ＤＩＯＬ６０　ＳＩＺＥ：２０（富士シリシア化学株式会社）を使用した。
　特に記載のない場合、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）は、Ｗａｔｅｒｓ　６００Ｅシステム（Ｗａｔｅｒｓ社）又はＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ　ＵＦＬＣシステム（ＳＨＩＭＡＤＺＵ社）を使用した。
　特に記載のない場合、ＨＰＬＣにおける担体は、ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｃ１８　ＯＢＤカラム（Ｗａｔｅｒｓ社）またはＣＯＳＭＯＳＩＬ　５Ｃ１８－ＡＲ－II　Ｐａｃｋｅｄ　Ｃｏｌｕｍｎ（ナカライテスク社）を使用した。
　溶離液における混合比は、容量比である。例えば、「ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０」は、１００％ヘキサン／０％酢酸エチルの溶離液を最終的に５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
　フロー式水素化反応装置は、Ｈ－Ｃｕｂｅ（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社製）を使用した。
　マイクロウェーブ装置は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋又はＩｎｉｔｉａｔｏｒ　Ｓｉｘｔｙ（いずれもＢｉｏｔａｇｅ社製）を使用した。
　ＭＳスペクトルは、装置としてＡＣＱＵＩＴＹ　ＳＱＤ　ＬＣ／ＭＳ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、ＪＭＳ－７００（日本電子株式会社製）又はＡｃｃｕＴＯＦ－ＤＡＲＴ（日本電子株式会社製）を用い、イオン化法としてＥＳＩ（ＥｌｅｃｔｒｏＳｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化法）又はＤＡＲＴ（Ｄｉｒｅｃｔ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｉｎ　Ｒｅａｌ　Ｔｉｍｅ、リアルタイム直接分析法）を用いて測定した。
　ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製）又はＥＣＳ－４００（日本電子株式会社製）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
　ＮＭＲ測定における略号は、以下の意味を有する。
　　ｓ：シングレット
　　ｂｒ：ブロードシングレット
　　ｄ：ダブレット
　　ｄｄ：ダブルダブレット
　　ｔ：トリプレット
　　ｍ：マルチプレット
　　ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
　実施例における略号は、以下の意味を有する。
　Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
　Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
　Ｍｅ：メチル
＜実施例０００１：Ａｍ－１の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　イソインドリン（２４ｍｇ）、（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（４３ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０５３ｍＬ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（４６ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製し、白色固体の（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－１－（イソインドリン－２－イル）プロパン－１－オン（Ａｍ－１）を２２ｍｇ得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=7.41-7.29 (4H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.08-4.91 (3H, m), 4.72 (2H, s).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例０００２：Ａｍ－２の合成＞
－フェニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（４５ｍｇ）、フェニルボロン酸（２７ｍｇ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（４．２ｍｇ）、リン酸カリウム（４８ｍｇ）及び水（０．２ｍＬ）の１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）懸濁液を、封管中、窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル　５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラート（３６ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラート（３０ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体を得た。３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（２２ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→３５：６５）で精製し、白色固体の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－１－（５－フェニルイソインドリン－２－イル）プロパン－１－オン（Ａｍ－２、１７ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=7.61-7.51 (4H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 7.01-6.95 (1H, m), 5.05-4.88 (3H, m), 4.72-4.66 (2H, m).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例０００３：Ａｍ－３の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル　５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラートと３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いた代わりに、それぞれｔｅｒｔ－ブチル　２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－カルボキシラートと（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いる以外は実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－（２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（Ａｍ－３）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例０００４：Ａｍ－４の合成＞
－アミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（４５ｍｇ）、ベンズアミド（２７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．５ｍｇ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（９．６ｍｇ）及びリン酸カリウム（６４ｍｇ）の２－メチル－２－ブタノール（０．５ｍＬ）懸濁液を、封管中、窒素雰囲気下、１１０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル　５－ベンズアミドイソインドリン－２－カルボキシラート（３５ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル　５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラートを用いた代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　５－ベンズアミドイソインドリン－２－カルボキシラートを用いる以外は実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体のＮ－（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）ベンズアミド（Ａｍ－４）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=10.34 (1H, s), 7.97-7.93 (2H, m), 7.86-7.80 (1H, m), 7.68-7.57 (2H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.38-7.31 (1H, m), 7.05 (1H, br), 5.08-4.90 (3H, m), 4.74-4.68 (2H, m).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例０００５：Ａｍ－５の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（４５ｍｇ）、アクリル酸エチル（０．０２４ｍＬ）、アリルパラジウム（II）クロリドダイマー（２．７ｍｇ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（８．７ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ）の１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を、封管中、窒素雰囲気下、１１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、褐色個体を得た。３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（３２ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４３ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７→５０：５０）で精製し、白色固体のエチル　３－（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）アクリラート（Ａｍ－５、２２ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例０００６：Ａｍ－６の合成＞
－スルホンアミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　実施例０００４のアミド化反応において、ベンズアミドを用いた代わりに、ベンゼンスルホンアミドを用いる以外は実施例０００４のアミド化反応と同様の方法で、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル　５－（フェニルスルホンアミド）イソインドリン－２－カルボキシラートを得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．２（Ｍ－Ｈ）－
－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル　５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラートを用いた代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　５－（フェニルスルホンアミド）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いる以外は実施例０００６の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体のＮ－（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ａｍ－６）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=10.36 (1H, s), 7.78-7.74 (2H, m), 7.64-7.50 (3H, m), 7.23-7.16 (1H, m), 7.12-6.99 (2H, m), 6.95-6.90 (1H, m), 4.98-4.79 (3H, m), 4.63-4.57 (2H, m).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．１（Ｍ－Ｈ）－
＜実施例０００７：Ａｍ－７の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－アミノイソインドリン－２－カルボキシラート（２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液にフェニルイソシアナート（０．０１６ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサン（５．０ｍＬ）を加えた。固形物を濾取した後、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（２２ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、白色固体の１－フェニル－３－（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）ウレア（Ａｍ－７、９ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=8.76 (1H, s), 8.70-8.67 (1H, m), 7.56-7.52 (1H, m), 7.47-7.43 (2H, m), 7.35-7.23 (4H, m), 7.02-6.94 (2H, m), 5.05-4.85 (3H, m), 4.71-4.64 (2H, m).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例０００８：Ａｍ－８の合成＞
－フェノキシカルボニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（５９６ｍｇ）、ギ酸フェニル（４８８ｍｇ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（９４ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．５８４ｍＬ）のトルエン（２．０ｍＬ）懸濁液を、封管中、窒素雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製し、淡黄色油状の２－ｔｅｒｔ－ブチル　５－フェニル　イソインドリン－２，５－ジカルボキシラート（６１７ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=8.16-8.05 (2H, m), 7.47-7.34 (3H, m), 7.31-7.18 (3H, m), 4.80-4.71 (4H, m), 1.54 (9H, s).
－フェニルエステル構造の選択的還元反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　２－ｔｅｒｔ－ブチル　５－フェニル　イソインドリン－２，５－ジカルボキシラート（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で１ｍｏｌ／Ｌ水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン溶液（１．７７ｍＬ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に０℃でメタノール（１ｍＬ）を３分間かけて加えた後、５％（ｗ／ｖ）ロッシェル塩水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→４０：６０）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル　５－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（２５４ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=7.29-7.18 (3H, m), 4.70 (2H, s), 4.66-4.61 (4H, m), 2.01 (1H, br), 1.52 (9H, s).
－フタルイミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（１２５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ）及びフタルイミド（１６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に、０℃で１．９ｍｏｌ／Ｌアゾジカルボン酸ジイソプロピル／トルエン溶液（０．５２６ｍＬ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３→５０：５０）で精製し、黄色油状のｔｅｒｔ－ブチル　５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（１７４ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
－フタルイミド基のアミノ化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（１７４ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（０．２ｍＬ）を加え、還流下、１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル　５－（アミノメチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（１１１ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=7.26-7.16 (3H, m), 4.69-4.62 (4H, m), 3.88 (2H, s), 1.51 (9H, s), 1.46 (2H, br).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
－スルホンアミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－（アミノメチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０２７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０１３ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製した。得られた残留物に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体を得た。（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（１４ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）で精製し、無色油状の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（Ａｍ－８、３．３ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=8.19 (1H, br), 7.81-7.76 (2H, m), 7.62-7.55 (3H, m), 7.30-7.14 (3H, m), 7.01 (1H, br), 5.02-4.52 (5H, m), 4.00 (2H, s).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例０００９：Ａｍ－９の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　実施例０００８のスルホンアミド化反応において、ベンゼンスルホニルクロリドを用いた代わりに、２－フェニルアセチルクロリドを用いる以外は実施例０００８のスルホンアミド化反応と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－２－フェニル－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）アセトアミド（Ａｍ－９）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=8.62-8.51 (1H, m), 7.32-7.16 (8H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.02-4.87 (3H, m), 4.67 (2H, s), 4.27 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.47 (2H, s).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００１０：Ａｍ－１０の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－（アミノメチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（２０ｍｇ）、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（１５ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８ｍｇ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製した。得られた残留物に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体を得た。（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（１４ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、白色固体の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド（Ａｍ－１０）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=11.40 (1H, s), 9.00-8.95 (1H, m), 8.00 (1H, s), 7.61-7.54 (2H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.36-7.28 (3H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 6.50-6.47 (1H, m), 5.06-4.88 (3H, m), 4.72-4.67 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００１１：Ａｍ－１１の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、酢酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、無色油状の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）アセトアミド（Ａｍ－１１）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=8.36 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.34-7.18 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.05-4.88 (3H, m), 4.71-4.68 (2H, m), 4.25 (2H, d, J = 6.0 Hz), 1.87 (3H, s).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００１２：Ａｍ－１２の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、２－メトキシ安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、無色油状の（Ｓ）－２－メトキシ－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－１２）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=8.72 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.75-7.71 (1H, m), 7.51-7.44 (1H, m), 7.36-7.26 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07-6.95 (2H, m), 5.06-4.80 (3H, m), 4.72-4.66 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.89 (3H, s).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００１３：Ａｍ－１３の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、３，５－ジメトキシ安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、無色油状の（Ｓ）－３，５－ジメトキシ－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－１３）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=9.39 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.35-7.24 (3H, m), 7.06 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.00-6.94 (1H, m), 6.66-6.63 (1H, m), 5.05-4.87 (3H, m), 4.71-4.66 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.78 (6H, s).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００１４：Ａｍ－１４の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、４－アセトアミド安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、無色油状の（Ｓ）－４－アセトアミド－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－１４）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=10.17 (1H, s), 8.98-8.90 (1H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.24 (3H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 5.05-4.87 (3H, m), 4.72-4.66 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.07 (3H, s).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００１５：Ａｍ－１５の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、３－メトキシ安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、無色油状の（Ｓ）－３－メトキシ－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－１５）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=9.06 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.50-7.24 (6H, m), 7.13-7.07 (1H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 5.06-4.88 (3H, m), 4.72-4.66 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.80 (3H, s).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００１６：Ａｍ－１６の合成＞
－Ｎ－（メトキシエチル）化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（１６１ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウム流動パラフィン分散物（８０ｍｇ）を加え、同温度で１０分間撹拌した。１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．０９５ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、白色固体の１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（９９ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
－アミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ａｍ－１６）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=8.52-8.46 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.07 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35-7.28 (3H, m), 7.23-7.12 (2H, m), 7.00-6.95 (1H, m), 5.05-4.88 (3H, m), 4.71-4.66 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.37 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.68 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.23 (3H, s).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００１７：Ａｍ－１７の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、２－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の２－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－Ｎ－（（２－（（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ａｍ－１７）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=8.60 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.35-7.18 (3H, m), 7.00-6.01 (3H, m), 6.66(2H, d, J = 8.1 Hz), 5.06-4.87 (3H, m), 4.71-4.66 (2H, m), 4.39-4.22 (2H, m), 2.83 (6H, s), 2.20-2.12 (1H, m), 1.82-1.74 (1H, m), 1.32-1.25 (1H, m), 1.14-1.06 (1H, m).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００１８：Ａｍ－１８の合成＞
－ニトロフェノキシカルボニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　クロロギ酸４－ニトロフェニル（１００ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０７６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液にインドリン（６０ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、不溶物を濾去した。減圧下で溶媒を留去し、ヘキサン（１．５ｍＬ）及び酢酸エチル（１．５ｍＬ）を加えた。固形物を濾取し、黄色固体の４－ニトロフェニル　インドリン－１－カルボキシラート（１１４ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
－ニトロフェニルカーバメート構造の置換反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　４－ニトロフェニル　インドリン－１－カルボキシラート（２８ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　５－（アミノメチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（２０ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（１７ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→０：１００）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル　５－（（インドリン－１－カルボキサミド）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（２６ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル　５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラートと３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いた代わりに、それぞれｔｅｒｔ－ブチル　５－（（インドリン－１－カルボキサミド）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラートと（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いる以外は実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）インドリン－１－カルボキサミド（Ａｍ－１８）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40-7.24 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09-7.02 (1H, m), 6.99-6.94 (1H, m), 6.87-6.79 (1H, m), 5.06-4.75 (3H, m), 4.69 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.34 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.94 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.13 (2H, t, J = 8.7 Hz).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００１９：Ａｍ－１９の合成＞
－Ｎ－プロピル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　実施例００１６のＮ－（メトキシエチル）化反応において、１－ブロモ－２－メトキシエタンを用いた代わりに、１－ヨードプロパンを用いる以外は実施例００１６のＮ－（メトキシエチル）化反応と同様の方法で、白色固体の１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
－アミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－プロピル－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ａｍ－１９）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=8.49-8.42 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.09 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.28 (3H, m), 7.23-7.12 (2H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 5.05-4.88 (3H, m), 4.71-4.66 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.86-1.76 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００２０：Ａｍ－２０の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ａｍ－２０）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=11.45 (1H, s), 8.01-7.94 (1H, m), 7.82-7.76 (1H, m), 7.38-7.28 (4H, m), 7.11-6.60 (3H, m), 5.07-4.88 (3H, m), 4.71-4.66 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.59 (3H, s).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００２１：Ａｍ－２１の合成＞
－Ｎ－イソプロピル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　実施例００１６のＮ－（メトキシエチル）化反応において、１－ブロモ－２－メトキシエタンを用いた代わりに、２－ヨードプロパンを用いる以外は実施例００１６のＮ－（メトキシエチル）化反応と同様の方法で、白色固体の１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
－アミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－イソプロピル－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ａｍ－２１）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=8.48-8.40 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36-7.28 (3H, m), 7.23-7.10 (2H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 5.05-4.88 (3H, m), 4.84-4.76 (1H, m), 4.72-4.66 (2H, m), 4.49 (2H, d, J = 6.3 Hz), 1.48 (6H, d, J = 6.6 Hz).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００２２：Ａｍ－２２の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、４－（ジメチルアミノ）安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、無色油状の（Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－２２）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=8.71 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.34-7.26 (3H, m), 6.99-6.93 (1H, m), 6.71 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.05-4.87 (3H, m), 4.71-4.65 (2H, m), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.97 (6H, s).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００２３：Ａｍ－２３の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、３－（ジメチルアミノ）安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、無色油状の（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－２３）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=8.96 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.34-7.10 (6H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 6.90-6.84 (1H, m), 5.06-4.88 (3H, m), 4.72-4.66 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.93 (6H, s).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００２４：Ａｍ－２４の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（Ａｍ－２４）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=11.61 (1H, s), 9.10-9.02 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.38-7.28 (3H, m), 7.22-7.14 (2H, m), 7.08-6.94 (2H, m), 5.07-4.88 (3H, m), 4.72-4.67 (2H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００２５：Ａｍ－２５の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－ナフトエ酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１－ナフトアミド（Ａｍ－２５）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=9.13 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.24-8.16 (1H, m), 8.05-7.95 (2H, m), 7.68-7.62 (1H, m), 7.60-7.52 (3H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.10-4.90 (3H, m), 4.75-4.70 (2H, m), 4.56 (2H, d, J = 6.0 Hz).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００２６：Ａｍ－２６の合成＞
－Ｎ－ベンジル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　メチル　１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート（６３ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム流動パラフィン分散物（２０ｍｇ）を加え、同温度で５分間撹拌した。ベンジルブロミド（０．０６ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→６０：４０）で精製し、無色油状のメチル　１－ベンジル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート（８４ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
－エステル構造の加水分解反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　メチル　１－ベンジル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート（８４ｍｇ）のメタノール（１．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体の１－ベンジル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（７７ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
－アミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－ベンジル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－ベンジル－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ａｍ－２６）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=8.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.40-7.20 (9H, m), 6.99 (1H, s), 6.86-6.83 (1H, m), 6.52-6.49 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.04-4.86 (3H, m), 4.70-4.66 (2H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００２７：Ａｍ－２７の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ａｍ－２７）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=11.57 (1H, s), 8.50-8.45 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.35-7.26 (3H, m), 7.18-7.07 (2H, m), 7.01-6.95 (1H, m), 5.05-4.88 (3H, m), 4.71-4.68 (2H, m), 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００２８：Ａｍ－２８の合成＞
－Ｎ－ヒドロキシエチル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　メチル　１Ｈ－インドール－３－カルボキシラート（１７５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム流動パラフィン分散物（４０ｍｇ）を加え、同温度で５分間撹拌した。（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（２３９ｍｇ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応混合物にメタノール（２ｍＬ）及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→０：１００）で精製し、無色油状のメチル　１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシラート（１４７ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
－エステル構造の加水分解反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　実施例００２６のエステル構造の加水分解反応において、メチル　１－ベンジル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラートを用いた代わりに、メチル　１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシラートを用いる以外は実施例００２６のエステル構造の加水分解反応と同様の方法で、白色固体の１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
－アミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ａｍ－２８）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=8.52-8.44 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.01 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.28 (3H, m), 7.23-7.10 (2H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 5.05-4.88 (4H, m), 4.71-4.65 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.22 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.77-3.71 (2H, m).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００２９：Ａｍ－２９の合成＞
－Ｎ－（アミノカルボニルメチル）化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（１６１ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（８０ｍｇ）を加え、同温度で５分間撹拌した。２－クロロアセタミド（９４ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→７０：３０）で精製し、白色固体の１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（６０ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
－アミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ａｍ－２９）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=8.55-8.48 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.02 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.42-7.28 (5H, m), 7.23-7.10 (2H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 5.05-4.83 (5H, m), 4.71-4.65 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 5.7 Hz).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００３０：Ａｍ－３０の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－３０）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=9.08 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.57-7.44 (3H, m), 7.35-7.26 (3H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 5.06-4.89 (3H, m), 4.70-4.68 (2H, m), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００３１：Ａｍ－３１の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ａｍ－３１）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=11.14 (1H, s), 8.36-8.30 (1H, m), 7.35-7.26 (4H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 6.77-6.72 (1H, m), 6.52-6.47 (1H, m), 5.05-4.86 (3H, m), 4.71-4.65 (2H, m), 4.40 (2H, d, J = 6.0 Hz).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００３２：Ａｍ－３２の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、４－メトキシ安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－４－メトキシ－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－３２）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=8.92 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34-7.24 (3H, m), 7.03-6.94 (3H, m), 5.05-4.87 (3H, m), 4.71-4.65 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.81 (3H, s).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００３３：Ａｍ－３３の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、３－アセトアミド安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、無色油状の（Ｓ）－３－アセトアミド－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－３３）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=10.09 (1H, s), 9.06-8.99 (1H, m), 8.06-8.02 (1H, m), 7.79-7.73 (1H, m), 7.56-7.51 (1H, m), 7.42-7.24 (4H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 5.08-4.88 (3H, m), 4.72-4.66 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.05 (3H, s).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００３４：Ａｍ－３４の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－（アミノメチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に４－メトキシフェニルイソシアナート（０．０１３ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→０：１００）で精製した。得られた残留物に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、白色固体を得た。（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（１７ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、白色固体の（Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－３－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ウレア（Ａｍ－３４、３．９ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ=8.36 (1H, s), 7.35-7.21 (5H, m), 7.00-6.95 (1H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.52 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.07-4.87 (3H, m), 4.72-4.66 (2H, m), 4.29 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.81 (3H, s).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００３５：Ａｍ－３５の合成＞
－Ｎ－シクロブチル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１０６ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム流動パラフィン分散物（９５ｍｇ）を加え、同温度で５分間撹拌した。ブロモシクロブタン（０．０７４ｍＬ）を加えた後、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、白色固体の１－シクロブチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（２８ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
－アミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－シクロブチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－シクロブチル－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ａｍ－３５）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００３６：Ａｍ－３６の合成＞
－Ｎ－（フルオロフェニルメチル）化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　実施例００３５のＮ－シクロブチル化反応において、ブロモシクロブタンを用いた代わりに、１－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼンを用いる以外は実施例００３５のＮ－シクロブチル化反応と同様の方法で、白色固体の１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
－アミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－（２－フルオロベンジル）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ａｍ－３６）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=7.34-7.20 (6H, m), 7.14-7.02 (3H, m), 6.70-6.66 (1H, m), 6.38-6.35 (1H, m), 6.10-6.02 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.02-4.58 (7H, m).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００３７：Ａｍ－３７の合成＞
－Ｎ－（ピリジルメチル）化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（５１ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム流動パラフィン分散物（５５ｍｇ）を加え、同温度で５分間撹拌した。２－（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（７５ｍｇ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体の１－（ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１４ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
－アミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－（ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ａｍ－３７）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=8.58 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.67-7.60 (1H, m), 7.36-7.20 (6H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.74-6.70 (1H, m), 6.43-6.40 (1H, m), 6.16-6.03 (1H, m), 5.19 (2H, s), 5.03-4.57 (7H, m).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００３８：Ａｍ－３８の合成＞
－ホーナー－ワズワース－エモンズ反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　ベンジルホスホン酸ジエチル（１．２５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム流動パラフィン分散物（１４３ｍｇ）を加え、同温度で５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（１．０ｇ）を加え、７０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍＬを加えた後、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル　３－ベンジリデンピロリジン－１－カルボキシラート（７ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル　５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラートと３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いた代わりに、それぞれｔｅｒｔ－ブチル　３－ベンジリデンピロリジン－１－カルボキシラートと（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いる以外は実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－（３－ベンジリデンピロリジン－１－イル）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（Ａｍ－３８）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００３９：Ａｍ－３９の合成＞
－グリニャール反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（２２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃で２－チエニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１．２５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、同温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和クエン酸水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル　３－（ヒドロキシ（チオフェン－２－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
－脱水反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（ヒドロキシ（チオフェン－２－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、室温でカルバミン酸メチル－Ｎ－（トリエチルアンモニウムスルホニル）（１４３ｍｇ）を加え、７５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル　３－（チオフェン－２－イルメチレン）ピロリジン－１－カルボキシラート（７ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル　５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラートと３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いた代わりに、それぞれｔｅｒｔ－ブチル　３－（チオフェン－２－イルメチレン）ピロリジン－１－カルボキシラートと（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いる以外は実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－１－（３－（チオフェン－２－イルメチレン）ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン（Ａｍ－３９）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００４０：Ａｍ－４０の合成＞
－イミド基の還元反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　５，６－ジブロモイソインドリン－１，３－ジオン（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４３４ｍｇ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．４６ｍｌ）とを加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノール（５０ｍＬ）を５分間かけて滴下した後、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカルボナート（４００ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル　５，６－ジブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（１３０ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋
－モノピリジルアミノ化及び３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　ｔｅｒｔ－ブチル　５，６－ジブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（２０ｍｇ）、２－アミノピリジン（１１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５ｍｇ）及び炭酸セシウム（１６３ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）懸濁液を封管中、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製した。得られた残留物にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（２２ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→７０：３０）で精製し、白色固体の（Ｓ）－１－（５－ブロモ－６－（ピリジン－２－イルアミノ）イソインドリン－２－イル）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（Ａｍ－４０、０．８ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００４１：Ａｍ－４１の合成＞
－ヒドロキシ基の酸化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（８２８ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（４００ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去し、褐色個体のｔｅｒｔ－ブチル　５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシラート（７５０ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
－還元的アミノ化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシラート（４０ｍｇ）、２－アミノピラジン（１９ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６４ｍｇ）及び酢酸（０．４ｍＬ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を封管中、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル　５－（（ピラジン－２－イルアミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（１０ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル　５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラートと３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いた代わりに、それぞれｔｅｒｔ－ブチル　５－（（ピラジン－２－イルアミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラートと（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いる以外は実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－１－（５－（（ピラジン－２－イルアミノ）メチル）イソインドリン－２－イル）プロパン－１－オン（Ａｍ－４１）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００４２：Ａｍ－４２の合成＞
－Ｂｏｃ保護、アミド基の還元反応及びブロモ化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　４，５－ジヒドロ－６Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－６－オン（１．７ｇ）のアセトニトリル（１７ｍＬ）溶液にジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカルボナート（４．０ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．７４５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、５％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に１ｍｏｌ／Ｌボラン－テトラヒドロフラン錯体（２４ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１ｍｏｌ／Ｌボラン－テトラヒドロフラン錯体（１２ｍＬ）を追加し、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノール（２０ｍＬ）を５分間かけて滴下した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジクロロメタン（５０ｍＬ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（３．３ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（３．０ｇ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、不溶物をセライトで濾去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製し、薄紫色固体のｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモ－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシラート（０．８７０ｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=6.86 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.62-4.42 (4H, m), 1.50 (9H, s).
－根岸カップリング反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　ｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモ－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシラート（３１５ｍｇ）、シアン化亜鉛（II）（１４９ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（１０２ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を、マイクロウェーブ装置を使用して、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１０％（ｗ／ｖ）アンモニア水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８２：１８）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル　２－シアノ－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシラート（２０２ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=8.39 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.73-4.65 (2H, m), 4.57-4.49 (2H, m), 1.51 (9H, s).
－シアノ基への水素添加反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　ｔｅｒｔ－ブチル　２－シアノ－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシラート（５４ｍｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を、フロー式水素化反応装置を用いて水素添加反応（ラネーニッケル、５０℃、４０ｂａｒ、１．５時間）を行った。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル　２－（アミノメチル）－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシラート（５８ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=6.68 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.65-4.55 (2H, m), 4.49-4.40 (2H, m), 4.01 (2H, s), 1.56 (2H, br), 1.51 (9H, s).
－アミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　ｔｅｒｔ－ブチル　２－（アミノメチル）－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシラート（１２５ｍｇ）、１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１０９ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９３ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６０ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ）のジクロロメタン（６．５ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル　２－（（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）メチル）－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシラート（１８６ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=7.90-7.84 (2H, m), 7.39-7.20 (5H, m), 6.84-6.60 (2H, m), 5.28 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.54-4.26 (4H, m), 1.50 (9H, s).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）メチル）－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシラート（１８６ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加え、同温度で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→０：１００）で精製した。得られた残留物にジクロロメタン（５．０ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）を加えた後、氷冷下で１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８６ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１２０ｍｇ）及び（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸（８９ｍｇ）を加えた。反応混合物を４０℃で５時間撹拌した後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→７０：３０）で精製し、白色固体の（Ｓ）－１－ベンジル－Ｎ－（（５－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ａｍ－４２、１０２ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ=8.11 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.38-7.23 (5H, m), 6.84 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.34 (2H, s), 5.04-4.46 (7H, m).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．９（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００４３：Ａｍ－４３の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－メチル－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ａｍ－４３）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００４４：Ａｍ－４４の合成＞
－還元的アミノ化及び３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシラート（３１ｍｇ）、ベンジルアミン（０．０１６ｍＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５ｍｇ）及び酢酸（０．１ｍＬ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を封管中、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ）及びクロロギ酸ベンジル（０．０１８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製した。得られた残留物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体を得た。（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（２０ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）で精製し、白色固体のベンジル　（Ｓ）－ベンジル（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）カルバマート（１．５ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
－Ｃｂｚ基の脱保護反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　ベンジル　（Ｓ）－ベンジル（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）カルバマート（１．５ｍｇ）に５．１ｍｏｌ／Ｌ臭化水素／酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体の（Ｓ）－１－（５－（（ベンジルアミノ）メチル）イソインドリン－２－イル）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－１－オンの臭化水素塩（Ａｍ－４４、１．４ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００４５：Ａｍ－４５の合成＞
－３－ヒドロキシプロピル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（１．３０ｇ）、アクリル酸メチル（０．４１ｇ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ）、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン（６６ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液を、封管中、窒素雰囲気下、１３０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製した。得られた残留物（０．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で１ｍｏｌ／Ｌ水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン溶液（３．３ｍＬ）を加え、同温度で１５分間撹拌した。反応混合物に０℃でメタノール（１ｍＬ）を３分間かけて加えた後、５％（ｗ／ｖ）ロッシェル塩水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）で精製し、黄色油状のｔｅｒｔ－ブチル　５－（３－ヒドロキシプロピル）イソインドリン－２－カルボキシラート（０．１４ｇ）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
－フタルイミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　実施例０００８のフタルイミド化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル　５－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いた代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　５－（３－ヒドロキシプロピル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いる以外は実施例０００８のフタルイミド化反応と同様の方法で、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル　５－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）イソインドリン－２－カルボキシラートを得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
－フタルイミド基のアミノ化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　実施例０００８のフタルイミド基のアミノ化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル　５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いた代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　５－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いる以外は実施例０００８のフタルイミド基のアミノ化反応と同様の方法で、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル　５－（３－アミノプロピル）イソインドリン－２－カルボキシラートを得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
－アミド化及び３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　実施例００１０において、ｔｅｒｔ－ブチル　５－（アミノメチル）イソインドリン－２－カルボキシラートと１Ｈ－インドール－６－カルボン酸とを用いた代わりに、それぞれｔｅｒｔ－ブチル　５－（３－アミノプロピル）イソインドリン－２－カルボキシラートと１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸とを用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－ベンジル－Ｎ－（３－（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ａｍ－４５）を得た。
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００４６：Ａｍ－４６の合成＞
－アルデヒド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（５９８ｍｇ）、Ｎ－ホルミルサッカリン（６３４ｍｇ）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（６８ｍｇ）、トリエチルシラン（０．４１４ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液を封管中、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した後、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６０：４０）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル　５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシラート（３３０ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=9.94 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.44-7.29 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 4H), 1.48(s, 9H).
－スルフィンイミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシラート（３７０ｍｇ）、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２７３ｍｇ）及び硫酸銅（５９９ｍｇ）の１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を、封管中、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、セライトで不溶物をろ去した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７０：３０）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ，Ｅ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（４８４ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=8.40 (s, 1H), 7.67-7.51 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 1H), 4.62-4.48 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.10 (s, 9H).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
－不斉メチル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ，Ｅ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（１０５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、－４０℃で３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液（０．３ｍＬ）を２分間かけて加え、同温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温し、室温で更に１４時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル　５－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（７６ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=7.25-7.09 (m, 3H), 4.68-4.48 (m, 5H), 3.40-3.27 (m, 1H), 1.56-1.40 (m, 12H), 1,16, (s, 9H)
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
－ベンゾイル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（７６ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（０．２ｍＬ）を加え、同温度で４５分間攪拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、氷冷下、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ）および塩化ベンゾイル（０．０１３ｍＬ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４０：６０）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－５－（１－ベンズアミドエチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（３６ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=7.82-7.73 (m, 2H), 7.52-7.34 (m, 3H), 7.33-7.13 (m, 3H), 6.64-6.49 (m, 1H), 5.38-5.22 (m, 1H), 4.69-4.56 (m, 4H), 1.58 (d, J = 7.1Hz, 3H), 1.51(s, 9H).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－５－（１－ベンズアミドエチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（３７ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、室温で４５分間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．１ｍＬ）、０．５ｍｏｌ／Ｌ　（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム　３－オキシド　ヘキサフルオロホスファート／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．２ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ　３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．１ｍＬ）を氷冷下で加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→４０：６０）で精製し、白色固体のＮ－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）エチル）ベンズアミド（Ａｍ－４６、１２ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=7.81-7.73 (m, 2H), 7.55-7.21 (m, 6H), 6.48-6.28 (m, 1H), 5.40-5.24 (m, 1H), 5.03-4.58 (m, 5H), 4.22 (d, J = 9.0Hz, 1H), 1.61 (d, J = 6.9Hz, 3H).
　ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例００４７：Ａｍ－４７の合成＞
－スルフィンイミド化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　実施例００４６のスルフィンイミド化反応において、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを用いた代わりに、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを用いる以外は実施例００４６のスルフィンイミド化反応と同様の方法で、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ，Ｅ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（４９４ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=8.40 (s, 1H), 7.66-7.51 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 1H), 4.63-4.48 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.10 (s, 9H).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
－不斉メチル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　実施例００４６の不斉メチル化反応において、（Ｓ，Ｅ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いた代わりに、（Ｒ，Ｅ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いる以外は実施例００４６の不斉メチル化反応と同様の方法で、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル　５－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（６９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=7.25-7.11 (m, 3H), 4.68-4.49 (m, 5H), 3.38-3.29 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 12H), 1.18 (s, 9H).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
－ベンゾイル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　実施例００４６のベンゾイル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル　５－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いた代わりに、（ｔｅｒｔ－ブチル　５－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いる以外は実施例００４６のベンゾイル化反応と同様の方法で、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－５－（１－ベンズアミドエチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（４０ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=7.82-7.73 (m, 2H), 7.52-7.34 (m, 3H), 7.33-7.13 (m, 3H), 6.64-6.49 (m, 1H), 5.38-5.22 (m, 1H), 4.69-4.55 (m, 4H), 1.58 (d, J = 7.1Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　実施例００４６の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－５－（１－ベンズアミドエチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いた代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－５－（１－ベンズアミドエチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いる以外は実施例００４６の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体のＮ－（（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）エチル）ベンズアミド（Ａｍ－４７、１４．４ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=7.81-7.73 (m, 2H), 7.55-7.21 (m, 6H), 6.48-6.24 (m, 1H), 5.40-5.24 (m, 1H), 5.05-4.59 (m, 5H), 4.22 (d, J = 9.0Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.9Hz, 3H).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
＜実施例４８：Ａｍ－４８の合成＞
－２－ベンゾイル－２－プロピル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（２４４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にオルトチタン酸テトライソプロピル（０．２９６ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン及び水を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジクロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２７８ｍＬ）及び塩化ベンゾイル（０．１１６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→６０：４０）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル　５－（２－ベンズアミドプロパン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシラート（１０６ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=7.81-7.71 (m, 2H), 7.53-7.28 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 5H), 6.65-6.51 (m, 1H), 4.70-4.57 (m, 4H), 1.79(s, 6H), 1.51 (s, 9H).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　実施例００４６の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－５－（１－ベンズアミドエチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いた代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　５－（２－ベンズアミドプロパン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いる以外は実施例０００１の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ａｍ－４８、１７ｍｇ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ=7.83-7.71 (m, 1H), 7.60-7.19 (m, 7H), 6.48 (s, 1H), 5.04-4.74 (m, 4H), 4.74-4.60 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 1.80 (s, 6H).
　ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例１０１～１４８）
＜ＨＤＡＣ１及び６酵素反応阻害評価＞
－酵素反応阻害試験－
　ＨＤＡＣ１及び６の酵素活性は、基質の脱アセチル化された割合による蛍光強度の違いを検出する評価系を用いて評価した。精製された組換えヒトＨＤＡＣ１（ＨＤＡＣ１　ａｃｔｉｖｅ，８８ｋＤａ，グルタチオン　Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）　ｔａｇ）をＳｉｇｎａｌｃｈｅｍ社から、ヒトＨＤＡＣ６（ＨＤＡＣ６，ａ.ａ. ｆｕｌｌ　ｌｅｎｇｔｈ，１６１ｋＤａ，グルタチオン　Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）　ｔａｇ）をＢＰＳ社から購入した。脱アセチル化の基質として、Ａｃ化されたＲＨＫＫの配列から構成されるペプチド（ＦＬＵＯＲ　ＤＥ　ＬＹＳ（登録商標）　Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ　ＳＩＲＴ１、ＢＭＬ－ＫＩ１７６、Ｅｎｚｏ社）を用いた。蛍光基の解離にはＨＤＡＣ　Ａｓｓａｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ　２Ｘ　（ＢＰＳ社製）を用いた。試験化合物サンプルの調液にはＤＭＳＯ（ナカライテスク社製）を、試薬の調液にはＨＤＡＣ　ａｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒ（ＢＰＳ社製）を用いた。黒色９６ウェルプレートハーフエリア（ｃｏｒｎｉｎｇ社製）に試験化合物の５％ＤＭＳＯ溶液（１０μＬ）、５ｎｇ／μＬ　ｅｎｚｙｍｅ（ＨＤＡＣ１又は６、２０μＬ）を加え、２５℃で１０分振とうし、続いて１２．５μＭペプチド基質（２０μＬ）を加え、２５℃で２０分振とうした。振とう後、反応を停止させるために、ＨＤＡＣａｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒを用いて２倍に希釈したＨＤＡＣ　Ａｓｓａｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ　２Ｘ（ＢＰＳ社製、５０μＬ）を加え、更に２５℃で３０分振とうした。基質の脱アセチル化の割合（ｐｒｏｄｕｃｔ変換率）を、ＥＺ　ｒｅａｄｅｒ（Ｃａｌｉｐｅｒ社）、Ｅｎｓｉｇｈｔ（登録商標）　マルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）又はＡＲＶＯ　Ｘシリーズ マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて、蛍光強度として検出した。試験化合物濃度１０μＭ（＝μｍｏｌ／Ｌ）における酵素反応阻害率を下記式より求めた。
　　酵素反応阻害率（％）＝（試験化合物添加ウェルｐｒｏｄｕｃｔ変換率）÷（ＤＭＳＯのみ添加ウェルｐｒｏｄｕｃｔ変換率）×１００
－ＨＤＡＣ６酵素反応のＩＣ５０（μＭ（＝μｍｏｌ／Ｌ））の算出－
　上記ＨＤＡＣ６酵素反応阻害試験を、５段階の試験化合物濃度で、1化合物につき３回実施した。試験３回分の平均値から各試験化合物濃度における酵素反応阻害率を下記式より求め、Ｇｒａｆｉｔソフトウエア（Ｅｒｉｎｔｈａｃｕｓ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ社製）を用いて５０％酵素反応阻害濃度［ＩＣ５０（μＭ）］を算出した。
　　酵素反応阻害率（％）＝（試験化合物添加ウェルｐｒｏｄｕｃｔ変換率）÷（ＤＭＳＯのみ添加ウェルｐｒｏｄｕｃｔ変換率）×１００
　評価基準を以下に示す。
　　Ａ：ＨＤＡＣ６　ＩＣ５０＜０．５μＭ
　　Ｂ：ＨＤＡＣ６　ＩＣ５０＝０．５μＭ～２．０μＭ
　　Ｃ：ＨＤＡＣ６　ＩＣ５０＞２μＭ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
　上記表１～表６に示すように、式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩であるＡｍ－１～Ａｍ－４８は、いずれもＨＤＡＣ６阻害能が高く、炎症性腸疾患を有効に予防又は治療することができると推定される。
＜ウエスタンブロット解析＞
（１）細胞培養
　ヒト乳がん細胞MCF-7（Japanese Collection of Research Bioresourcesから入手; JCRB0134, Japan）を10％ウシ胎児血清アルブミン(FBS; Sigma-Aldrich社製, #173012-500ML)、1％ antibiotic- antimycotic mixed stock solution (ナカライテスク（株）製, #09366-44), 1% L-glutamine stock solution (Nacalai, #16948-04), 1% ピルビン酸ナトリウム溶液(ナカライテスク（株）製, #06977-34)を含む、Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM;ナカライテスク（株）製, #08489-45)中、5%ＣＯ２雰囲気下、37℃に設定したＣＯ２インキュベーター（ＰＨＣ（株）製, MCO-170AIC-PJ）で培養した。
（２）タンパク質濃度定量
　上記（１）細胞培養の項に記載した培地を用い、6ウェルプレート（IWAKI 3810-006, ＡＧＣテクノグラス（株）製）にMCF-7細胞（25 x 104cells/2 mL/well）を播種し、5%ＣＯ２雰囲気下、37℃で24時間培養した。各濃度の試験化合物-DMSO溶液（2μL）を加え、更に5%ＣＯ２雰囲気下、37℃で8時間培養した。培地を除去した後、Dulbecco's Phosphate Buffered Saline(D-PBS)（-）緩衝液（0.5 mL/well）で洗浄し、生着している細胞を2％ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)バッファー（150μL）で抽出し、細胞ライセートのタンパク質濃度をBCA protein assayを用いて測定した。
（３）電気泳動とポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜への転写
　抽出した細胞タンパク質に、1％メルカプトエタノール・ブロモフェノールブルー含有SDSバッファーを加え95℃で5分間加熱処理し、電気泳動サンプルとして用いた。電気泳動及びＰＶＤＦ膜への転写は、ミニスラブ電気泳動装置（アトー（株）製, AE-6530P）を用いて行った。電気泳動は、5μｇのタンパク質を5-20% SDS-polyacrylamideゲル（e-PAGEL, アトー（株）製, E-R520L）にアプライして行い、電気泳動終了後、タンパク質をゲルからPVDFメンブレン(Merck社製, IPVH00010)に転写した。
（４）ウエスタンブロット
　タンパク質を転写したメンブレンを5%スキムミルクTris Buffered Saline(TBS)溶液を用いて室温で1時間ブロッキングした後、一次抗体としてそれぞれ、mouse monoclonal acetyl-α-tubulin antibody (Sigma-Aldrich社製, #T6793) (1:3000 希釈) Can Get Signal (東洋紡（株）製, NKB-101)溶液、mouse monoclonal α-tubulin antibody (Sigma-Aldrich社製, #T8203) (1:1000 希釈) Can Get Signal (東洋紡（株）製, NKB-101)溶液、rabbit polyclonal acetyl H3 (K9, K14, K18 K23 and K27) antibody (Abcam社製, #ab47915) (1:6000 希釈) TBS containing 5% skimmed milk溶液、rabbit polyclonal H3 antibody (Abcam社製, #ab1791) (1:2000 希釈)TBS containing 5% skimmed milk溶液を用い、4℃で終夜反応させた。メンブレンを洗浄用TBS溶液で3回洗浄後、二次抗体として、ECL mouse IgG, HRP- linked whole antibody (GE Healthcare Life Sciences社製, #NA931) (1:2500 希釈) Can Get Signal (東洋紡（株）製, NKB-101) 溶液、又は、ECL rabbit IgG, HRP-linked whole antibody (GE Healthcare Life Sciences社製, #NA934) (1:2500 希釈) TBS containing 5% skimmed milk溶液を用い、室温で1時間反応させた。反応後、メンブレンを再度洗浄用TBS溶液で3回洗浄した。
（５）染色
　バンドは化学発光により検出した。ImmobilonTMWestern Chemiluminescent HRP Substrate (Merck社製, WBKLS0050)を検出薬として使用し、ImageQuant LAS 500（Cytiva社製）で検出した。
　得られた結果を下記に示す。市販の非選択的HDAC阻害剤であるSAHA（下記化合物）は、HDAC6の基質であるα-tubulinだけでなく、H3も用量依存的にアセチル化した。一方、Am-48はα-tubulinだけを用量依存的にアセチル化し、H3のアセチル化にはいずれの濃度においても影響を与えなかった。また、Am-30及びAm-46のウエスタンブロット解析の結果はAm-48と同様であった。以上の結果はAm-48、Am-30及びAm-46のHDAC6選択的阻害能を支持する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
＜CD45RBhiCD4+T細胞移入大腸炎モデルマウスの作製及び薬効評価＞
　雄の8週齢のC57BL6/Jマウス（日本クレア社より入手）５匹より脾臓を摘出した。摘出した脾臓を、50-mlコニカルチューブにセットした100μm径のセルストレイナー (Greiner Bio-One、商品名: EASYstrainerTM Cell Strainer、商品コード: 542000)上に置き、2％牛胎児血清 (FCS)含有RPMI1640培地（nacalai tesque、商品コード: 30264-85）中で1-mLシリンジで押しつぶすことでシングル細胞懸濁液を調製した。調製した細胞懸濁液を、1,200 rpm、4℃、10分間遠心することで細胞を沈殿させた。沈殿した細胞を、2％ FCS/2 mM EDTA含有リン酸緩衝液 (PBS)で1×108 cells/mLとなるように再懸濁した。再懸濁液中にMojoSortTM Mouse CD4 T Cell Isolation Kit (BioLegend、商品コード: 480033)中のBiotin-Antibody Cocktailを添加し（1×108 cells 当たり100μL）混和後に、15分間4℃で静置した。処理した細胞を2％ FCS/2 mM EDTA含有PBSで洗浄後に、2％ FCS/2 mM EDTA含有PBSで1×108 cells/mLとなるように再懸濁した。再懸濁液中にMojoSortTMMouse CD4 T Cell Isolation Kit中のStreptavidin Nanobeadsを添加し（1×108 cells 当たり100μＬ）混和後に、15分間4℃で静置した。細胞懸濁液をMojoSortTMMagnet (BioLegend、商品コード: 480020)内に設置し、静置することで、CD4+T細胞以外の細胞をマグネットに付着させた。マグネットに付着していないCD4+T細胞を含む細胞懸濁液を回収し、2％ FCS/2 mM EDTA含有PBSで洗浄後に、2％ FCS/2 mM EDTA含有PBSで1×107 cells/mLとなるように再懸濁した。細胞懸濁液に対して、フィコエリスリン(PE)ラベル抗CD45RB抗体 (16A; BD Biosciences社製、商品コード: 553101)、BV605ラベル抗CD4抗体 (RM4-5; BD Biosciences社製、商品コード: 563151)、PE-Cy7TMラベル抗CD25抗体 (PC61; ThermoFisher Scientific社製、商品コード:  25-0251-82)、APC-eF780ラベル抗NK1.1抗体 (PK136; ThermoFisher Scientific社製、商品コード:  47-5941-82)、red Fluor 710ラベル抗CD45抗体 (30-F11; TONBO biosciences社製、商品コード: 80-0451-U100)を細胞懸濁液１ｍＬに対して2.5μＬずつそれぞれ添加し、30分間4℃で静置することで細胞表面の染色を行った。2％ FCS/2 mM EDTA含有PBSで洗浄後に、2％FCS/2mM EDTA含有PBSで1×107 cells/mLとなるように再懸濁した。死細胞を染色するために、７－アミノアクチノマイシンＤ(7-AAD、TONBO biosciences社製、商品コード: 13-6993-T500)を細胞懸濁液1mLに対して10μＬずつ添加し混和した。染色後の細胞懸濁液の中から、FACSAriaTMIIIセルソーター (BD Biosciences)を用いて、CD45+CD4+CD25-NK1.1-CD45RBhiの細胞集団 (CD45RBhiCD4+ ナイーブT細胞)を単離した。単離した細胞を2％FCS/2mM EDTA含有PBSで洗浄後に、ハンクス緩衝液(HBSS)で1×106 cells/mLとなるように再懸濁した。
　Rag1欠損マウス（ジャクソン研究所、商品名: B6.129S7-Rag1tm1Mom/J、商品コード:002216）1匹あたり、2×105個のCD45RBhiCD4+ ナイーブT細胞を含む200μＬの細胞懸濁液を尾静脈から移入した。Rag1欠損マウスは、免疫不全であり、CD45RBhiCD4+ ナイーブT細胞の移入により、特にクローン病及び潰瘍性大腸炎に対応する大腸炎を発症する。0.5% w/vカルボキシメチルセルロース(CMC)溶液に懸濁したＡｍ－３５、Ａｍ－４２、Tubastatin A（下記化合物）、ACY-1215（下記化合物）を20 mg/kgの投与量となるようにCD45RBhiCD4+ナイーブT細胞を移入したRag1欠損マウス（雄、8週齢、1群n = 6-10)に細胞移入日から毎日経口投与した（1回/日）。体重を1週間に1回ずつ、7週間目まで測定した。得られた結果を下記に示す。下記の結果からわかるように、Ａｍ－３５を投与した群では、溶媒DMSO投与のコントロール（vihicle）群に対して大腸炎に伴う体重減少が十分に抑制された。また、Ａｍ－３５を投与した群では、Rag1欠損マウスの下痢が抑制され、飼育ケージは比較的きれいな状態が維持された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
（実施例２０２）
＜大腸粘膜固有層の細胞調製＞
　CD45RBhiCD4+ ナイーブT細胞の移入の７週間後にマウスを解剖した。まず大腸を摘出し縦方向に切り開いた後に、内容物や粘液を取り除いた。次に、長さと重量を測定することで、大腸１ｍｍ当たりの重量（大腸の肥厚度）を算出した。その結果、Ａｍ－３５投与群で、ＤＭＳＯ投与コントロール（vihicle）群と比較し、大腸の肥厚度が有意に減少していた。なお、下記における縦軸が大腸の肥厚度を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　CD45RBhiCD4+T細胞移入大腸炎モデルでは大腸粘膜固有層に浸潤するIFN-γ及びIL-17Aを産生するエフェクターT細胞(Th1細胞、Th17細胞)が病態形成に関与している。これらの細胞の異常な活性化が、クローン病の炎症の原因の一つと考えられている。そこで、大腸粘膜固有層の細胞を調製し、FACSCelestaアナライザー(BD Biosciences)を用いてIFN-γ及びIL-17Aを産生するCD4+T細胞等を解析した。詳細を下記に記載する。
　ハンクス緩衝液(HBSS)にて大腸組織を洗浄後に、50-mLのコニカルチューブへ移した。そこへあらかじめ37℃に加温してある25 mLの1 mM DTT(dithiothreitol), 20 mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)含有HBSSを加え、恒温シェイカーにて250rpmで37℃20分間振盪した。ボルテックス後に、大腸組織のみを回収し、新しい50-mLのコニカルチューブへ移した。そこへあらかじめ37℃に加温してある25mLの1 mM DTT, 20 mM EDTA含有HBSSを加え、恒温シェイカーにて250rpmで37℃20分間振盪した。
　振盪後に、大腸組織のみを回収し、新しい50-mLのコニカルチューブへ移した。そこへあらかじめ37℃に加温してある25mLの2％牛胎児血清(FCS)含有RPMI1640培地を加え、大腸組織を洗浄した。2％FCS含有RPMI1640培地を除去後に、最終濃度26units/mLとなるようにLiberaseTM(Roch社製、商品名: LiberaseTM Research Grade商品名コード: 05 401 127 001)を添加し、最終濃度5 mg/mLとなるようにDNase I (Sigma-Aldrich、商品名: Deoxyribonuclease I from bovine pancreas、商品コード: DN25-5G)を添加し、かつあらかじめ37℃に加温してある2％FCS含有RPMI1640培地を加え、恒温シェイカーにて250rpmで37℃20分間振盪した。振盪後に更に追加で37℃10分間振盪することで、大腸粘膜固有層の細胞を単離した。
　25mLの2％FCS含有RPMI1640培地を加え、穏やかに転倒混和した後、10μmのセルストレーナーを用いて細胞浮遊液をこし、50-mLのコニカルチューブへ移した。1,200rpm、4℃10分間遠心することで細胞を沈殿させた。沈殿した細胞を、10％ FCS含有RPMI1640培地で1×106 cells/mLとなるように再懸濁し、5-mLのラウンドチューブへ移した。細胞懸濁液1mLに対して、2μLのBrefeldin A (5.3 mM)とMonensin (1 mM)混合液 (Thermo Fisher Scientific社製、商品名: eBioscienceTM Protein Transport Inhibitor Cocktail (500X)、商品コード: 00-4980-93)、及び、2μLの40.5μM phorbol-12-myristate 13-acetate (PMA) and 669.3μM ionomycin (BioLegend社製、商品名: Cell Activation Cocktail (without Brefeldin A)、商品コード: 423302)の両者を添加し、CO2インキュベーター内で37℃、4時間インキュベーションした。
　4時間後に、2％ FCS含有PBSで洗浄後に2×107cells/mLとなるように再懸濁した。細胞懸濁液に対して、BV605ラベル抗TCRβ抗体 (H57-597; BD Biosciences社製、商品コード: 562840)、BV510ラベル抗CD45抗体 (30-F11; BD Horizon社製、商品コード: 563891)、red Fluor 710ラベル抗CD4抗体 (RM4-5; TONBO biosciences社製、商品コード: 80-0042-U100) を細胞懸濁液50μLに対して0.2μLずつそれぞれ添加し、30分間4℃で静置することで細胞表面の染色を行った。2％ FCS含有PBSで洗浄後に2×107cells/mLとなるように再懸濁し、細胞懸濁液50μLに対して0.05μLのFixable Viability Stain 780 (BD Horizon社製、商品コード: 565388)を添加し、室温で15分間インキュベーションすることで死細胞を染色した。
　2％FCS含有PBSで洗浄後に、Transcription Factor Buffer Set (BD Pharmingen社製、商品コード: 562574)内の固定液を1mL加え細胞を再懸濁し、45分間氷上に静置することで細胞の固定/膜透過処理を行った。その後、同キット内の洗浄バッファーで細胞を洗浄後に、2×107cells/mLとなるように再懸濁した。細胞懸濁液に対して、BV786ラベル抗IL-17A抗体 (TC11-18H10; BD Horizon社製、商品コード: 564171)、BV650ラベル抗IFN-γ抗体 (XMG1.2; BD Horizon社製、商品コード: 563854)、BV421ラベル抗TNF-α抗体 (MP6-XT22; BD Horizon社製、商品コード: 563387)を細胞懸濁液50μLに対して0.2μLずつそれぞれ添加し、30分間室温で静置することで細胞内の染色を行った。洗浄バッファーで洗浄後に、300μLに再懸濁し、FACSCelestaアナライザー(BD Biosciences社製)を用いて解析し、大腸粘膜固有層に浸潤したCD4+陽性T細胞(CD4+TCRβ+)数、サイトカイン産生CD4+陽性T細胞の割合(Frequency(%))並びに細胞数を算出した。その結果、Ａｍ－３５投与群で、DMSO投与コントロール群と比較し、CD4+陽性T細胞数が有意に減少していた。またIFN-γ産生細胞数、TNF-α産生細胞数は、Ａｍ－３５投与群で、DMSO投与コントロール（vihicle）群と比較して減少傾向にあった。このことから、大腸の炎症状態がvihicleほど悪化しなかったと推察される。
　下記データは、CD4+陽性T細胞数を表す。また、各バーは、左から、vihicle(DMSO)、Ａｍ－３５、Ａｍ－４２、Tubastatin A、ACY-1215を使用した場合のデータを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　下記データは、サイトカイン産生CD4+陽性T細胞数を表す。また、各細胞毎の５本のバーは、左から、vihicle(DMSO)、Ａｍ－３５、Ａｍ－４２、Tubastatin A、ACY-1215を使用した場合のデータを示す。Ａｍ－３５は、他群に比べて、TNF-α産生細胞を抑制していることが示唆される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
＜In vitroのＴ細胞分化＞
　In vitroで制御性T(Treg)細胞を分化誘導するため、前処理としてタンパク質高結合96ウェルプレート (Corning社製、商品名: Corning 96-well EIA/RIA Clear Flat Bottom Polystyrene High Bind Microplate, 20 per Bag, with Lid, Sterile、商品コード: 3361)に、5μg/mLの抗TCRβモノクローナル抗体 (H57-597; BioXCell社製、商品コード: BE0102)含有PBSを加え４℃で１晩静置することで、プレートに抗体を固層化した。
　上記各群のマウスから摘出した脾臓を、50-mLコニカルチューブにセットした100μm径のセルストレイナー(Greiner Bio-One社製、商品名: EASYstrainerTM Cell Strainer、商品コード: 542000)上に置き、2％牛胎児血清(FCS)含有RPMI1640培地（nacalai tesque社製、商品コード: 30264-85）中で1-mLシリンジで押しつぶすことでシングル細胞懸濁液を調製した。調製した細胞懸濁液を、1,200rpm、4℃、10分間遠心することで細胞を沈殿させた。沈殿した細胞を、2％ FCS/2 mM EDTA含有リン酸緩衝液 (PBS)で1×108 cells/mLとなるように再懸濁した。再懸濁液中にMojoSortTM Mouse CD4 T Cell Isolation Kit (BioLegend社製、商品コード: 480033)中のBiotin-Antibody Cocktailを添加し（1×108 cells 当たり100μL）混和後に、15分間4℃で静置した。処理した細胞を2％FCS/2mM EDTA含有PBSで洗浄後に、2％FCS/2mM EDTA含有PBSで1×108 cells/mLとなるように再懸濁した。再懸濁液中にMojoSortTMMouse CD4 T Cell Isolation Kit中のStreptavidin Nanobeadsを添加し（1×108 cells 当たり10μL）混和後に、15分間4℃で静置した。細胞懸濁液をMojoSortTM Magnet (BioLegend、商品コード: 480020)内に設置し、静置することで、CD4+T細胞以外の細胞をマグネットに付着させた。マグネットに付着していないCD4+T細胞を含む細胞懸濁液を回収し、2％FCS/2mM EDTA含有PBSで洗浄後に、2％FCS/2mM EDTA含有PBSで1×107 cells/mLとなるように再懸濁した。細胞懸濁液に対して、BV510ラベル抗CD44抗体 (IM7; BD Horizon社製、商品コード: 563114)、BV421ラベル抗CD62L抗体 (MEL-14; BD Horizon社製、商品コード: 562910)、BV605ラベル抗CD4抗体 (RM4-5; BD Horizon社製、商品コード: 563151)、PE-Cy7TMラベル抗CD25抗体 (PC61; BioLegend社製、商品コード: 102016)、APC-eF780ラベル抗NK1.1抗体 (PK136; ThermoFisher Scientific社製、商品コード: 47-5941-82)、red Fluor 710ラベル抗CD45抗体 (30-F11; TONBO biosciences社製、商品コード: 80-0451-U100)を細胞懸濁液1mLに対して2.5μLずつそれぞれ添加し、30分間4℃で静置することで細胞表面の染色を行った。2％FCS/2mM EDTA含有PBSで洗浄後に、2％FCS/2mM EDTA含有PBSで1×107 cells/mLとなるように再懸濁した。死細胞を染色するために、7-AAD (TONBO biosciences社製、商品コード: 13-6993-T500)を細胞懸濁液1mLに対して10μLずつ添加し混和した。染色後の細胞懸濁液の中から、FACSAriaTMIIIセルソーター (BD Biosciences社製)を用いてCD45+CD4+CD25-NK1.1-CD44loCD62LhiのナイーブCD4+T細胞集団を単離した。単離した細胞を10％牛胎児血清 (FCS; MP Biomedicals社製)含有完全RPMI1640培地(ナカライテスク社製)にて洗浄後、同培地で2×106 cells/mLとなるように再懸濁した。
　1×105個のナイーブCD4+T細胞 (200μL)を、最終濃度0.1 ng/mLの組換えヒトTGF-β1 (BioLegend社製、商品コード: 580702)、10 ng/mLの組換えマウスIL-2 (BioLegend社製、商品コード: 575406)、2μg/mL抗CD28抗体 (37.51; BioXCell社製、商品コード: BE0015-1)を含む10％FCS含有完全RPMI1640培地に懸濁し、抗TCRβモノクローナル抗体が固定化された96ウェルプレートに撒いた。48時間刺激後に、細胞を回収し、10％FCS含有完全RPMI1640培地で洗浄後に最終濃度0.1 ng/mlの組換えヒトTGF-β1、10 ng/mLの組換えマウスIL-2を含む10％FCS含有完全RPMI1640培地に懸濁し、新しい細胞培養用の96ウェルプレート (Thermo Fisher Scientific社製、商品名: BioLite 96 well Multidish商品コード: 130188)に再度撒いた。
　72時間後に、2％FCS含有PBSでウェルを洗浄後、細胞を50μLに再懸濁した。BV605ラベル抗TCRβ抗体 (H57-597; BD Biosciences社製、商品コード: 562840)、BV510ラベル抗CD45抗体 (30-F11; BD Horizon社製、商品コード: 563891)、red Fluor 710ラベル抗CD4抗体 (RM4-5; TONBO biosciences社製、商品コード: 80-0042-U100) を細胞懸濁液50μLに対して0.2μLずつそれぞれ添加し、30分間4℃で静置することで細胞表面の染色を行った。2％ FCS含有PBSで洗浄後に300μLに再懸濁し、細胞懸濁液50μLに対して0.05μLのFixable Viability Stain 780 (BD Horizon社製、商品コード: 565388)を添加し、室温で15分間インキュベーションすることで死細胞を染色した。2％ FCS含有PBSで洗浄後に、Transcription Factor Buffer Set (BD Pharmingen社製、商品コード: 562574)内の固定液を300μL加え細胞を再懸濁し、45分間氷上に静置することで細胞の固定/膜透過処理を行った。その後、同キット内の洗浄バッファーで細胞を洗浄後に、50μLに再懸濁した。細胞懸濁液に対して、eFluor660ラベル抗Foxp3抗体 (FJK-16s; Thermo Fisher Scientific社製、商品コード: 50-5773-82)、PEラベル抗CD152 (CTLA-4)抗体 (UC10-4B9; Thermo Fisher Scientific社製、商品コード: 12-1522-82)を細胞懸濁液50μLに対して0.2μLずつそれぞれ添加し、30分間室温で静置することで細胞内の染色を行った。洗浄バッファーで洗浄後に、22％FCS含有PBSで300μLに再懸濁し、FACSCelestaアナライザー (BD Biosciences社製)を用いて解析し、生細胞の中でのCD25+Fopx3+Treg細胞(機能的Treg)の割合を算出した。
　得られた結果を下記に示す。Am-30(10μM)及びAm-48(10μM)処理群は、ポジティブコントロールであるSodium Butylate(100μM)処理群と比較してほぼ同等、ACY-1215(10μM)処理群と比較して同等以上の機能的Treg分化誘導能を示した。また、別試験回の結果より、Am-35及びAm-42もAm-30及びAm-48と同等の機能的Treg分化誘導能を有すると推定される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　２０２０年３月３１日に出願された日本国特許出願第２０２０－０６４６３５号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び、技術規格は、個々の文献、特許出願、及び、技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (10)

  1. 　下記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩を含有する炎症性腸疾患処置剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    　式（Ｉ－１）において、
    　Ｒ１～Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、置換基を有してもよいアリールＣ２－６アルケニル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－６アルケニル基を表し、
    　Ｒ１～Ｒ４の全てが同時に水素原子となることはなく、
    　Ｒ１とＲ２と、又は、Ｒ３とＲ４とが一体となって、置換基を有してもよいアルキリデン基を形成してもよく、
    　Ｒ１～Ｒ４が一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
    　Ｒ５はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
    　Ｒ５のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、
    　２個のＲ５が結合して環を形成してもよく、
    　Ｒ６は、水素原子又はＣ１－１０アルキル基を表し、
    　Ｌ１は、０又は１を表す。
  2. 　全てのＲ５が、フッ素原子である、請求項１に記載の炎症性腸疾患処置剤。
  3. 　Ｒ１～Ｒ４が一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成している、請求項１又は請求項２に記載の炎症性腸疾患処置剤。
  4. 　Ｒ１～Ｒ４が一体となって形成する置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環が、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよいチオフェン環又は置換基を有してもよいピラゾール環である、請求項３に記載の炎症性腸疾患処置剤。
  5. 　Ｒ１～Ｒ４が一体となって形成する前記芳香族炭化水素環又は前記芳香族ヘテロ環上に有していてもよい置換基が、
    ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいアリールＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
    －Ｌ２－ＮＲ５１Ｒ５２、－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｌ２－ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５４、－Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、及び、－Ｌ２－ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２よりなる群から選ばれた少なくとも１種の基である、請求項３又は請求項４に記載の炎症性腸疾患処置剤。
    　なお、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基を表し、
    　Ｌ２は、単結合、又は、置換基を有してもよいアルキレン基を表す。
  6. 　前記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩が、下記式（ＩＩ－１）～式（ＩＩ－４）のいずれかで表されるアミド化合物又はその塩である、請求項１～請求項５のいずれか１項に記載の炎症性腸疾患処置剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    　式（ＩＩ－１）中、
    　Ｒ１１はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
    置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
    置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基、
    置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいアリールＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－１０アルキニル基、
    置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
    －Ｌ２－ＮＲ５１Ｒ５２、－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｌ２－ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５４、－Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、又は、－Ｌ２－ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２を表し、
    　Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基を表し、
    　Ｌ２は、単結合、又は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキレン基を表し、
    　ｍ１は、１～４の整数を表す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    　式（ＩＩ－２）中、
    　Ｒ１２はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
    置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
    置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基、
    置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいアリールＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－１０アルキニル基、
    置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
    －Ｌ２－ＮＲ５１Ｒ５２、－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｌ２－ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５４、－Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、又は、－Ｌ２－ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２を表し、
    　Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基を表し、
    　Ｌ２は、単結合、又は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキレン基を表し、
    　ｍ２は、１又は２を表す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    　式（ＩＩ－３）中、
    　Ｘはそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ又はＮＲ１３を表し、
    　Ｒ１３はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
    置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
    置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基、
    置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいアリールＣ２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－１０アルキニル基、
    置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
    －Ｌ２－ＮＲ５１Ｒ５２、－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、－Ｌ２－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｌ２－ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５４、－Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、又は、－Ｌ２－ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２を表し、
    　Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基を表し、
    　Ｌ２は、単結合、又は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキレン基を表し、
    　ｍ３は、０～２の整数を表す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    　式（ＩＩ－４）中、
    　Ｒ１４～Ｒ１７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基、又は、置換基を有してもよいＣ２－６アルキニル基を表し、
    　Ｒ１４とＲ１５とが、又は、Ｒ１６とＲ１７とが結合して、置換基を有してもよいＣ１－６アルキリデン基を形成してもよい。ただし、Ｒ１４～Ｒ１７の全てが同時に水素原子となることはない。
  7. 　下記式（Ｉ）で表されるアミド化合物又はその塩を含有し、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する炎症性腸疾患処置剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    　式（Ｉ）において、
    　Ｒ０１は、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルキニル基、又は、置換基を有してもよい炭化水素環基を表し、
    　Ｒ０２は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、又は、置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
    　Ｒ０１とＲ０２とは一体となって、置換基を有してもよい含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
    　Ｒ０３はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
    　Ｒ０３のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、２個のＲ０３が環を形成してもよく、
    　Ｒ０４は、水素原子又はＣ１－１０アルキル基を表す。
  8. 　前記式（Ｉ）で表されるアミド化合物又はその塩が、下記式（Ｉ－０１）で表されるアミド化合物又はその塩である、請求項７に記載の炎症性腸疾患処置剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    　式（Ｉ－０１）において、
    　Ｒ１～Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、置換基を有してもよいアリールＣ２－６アルケニル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ２－６アルケニル基を表し、
    　Ｒ１～Ｒ４の全てが同時に水素原子となることはなく、
    　Ｒ１とＲ２と、又は、Ｒ３とＲ４とが一体となって、置換基を有してもよいアルキリデン基を形成してもよく、
    　Ｒ１～Ｒ４が一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
    　Ｒ５はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
    　Ｒ５のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、２個のＲ５が結合して環を形成してもよく、Ｒ６は、水素原子又はＣ１－１０アルキル基を表し、
    　Ｌ１は、０～２の整数を表す。
  9. 　下記式（ＩＩＩ）で表される、アミド化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    　式（ＩＩＩ）において、ＲＡ１は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基を表し、
    　ＲＡ２は、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基を表し、ＲＡ１とＲＡ２とが一体となってシクロアルキル基を形成してもよく、ｍ４は、１～１０の整数を表し、
    　Ｒ１４は、－ＮＲ５１Ｒ５２、－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、又は、－ＳＯ２ＮＲ５１Ｒ５２を表し、
    　Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ１－１０アルキル基を表す。
  10. 　下記式（ＩＩＩ－１）で表される、請求項９に記載のアミド化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    　式（ＩＩＩ－１）において、ＲＡ１は、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基を表し、
    　ＲＡ２は、水素原子、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキル基を表し、
    　ＲＡ１とＲＡ２とが一体となってシクロアルキル基を形成してもよく、
    　ＲＡ３はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換基を有してもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ２－７アルキルアミド基、又は、置換基を有してもよいＣ７－１１アリールアミド基を表し、
    　ｍＡは、０～５の整数を表す。
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