ES2857848T3 - Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos - Google Patents

Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos Download PDF

Info

Publication number
ES2857848T3
ES2857848T3 ES18192207T ES18192207T ES2857848T3 ES 2857848 T3 ES2857848 T3 ES 2857848T3 ES 18192207 T ES18192207 T ES 18192207T ES 18192207 T ES18192207 T ES 18192207T ES 2857848 T3 ES2857848 T3 ES 2857848T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
optionally substituted
methyl
alkyl
compound
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18192207T
Other languages
English (en)
Inventor
Derek J Norris
George V Delucca
Ashvinikumar V Gavai
Claude A Quesnelle
Patrice Gill
Daniel O'malley
Wayne Vaccaro
Francis Y Lee
Mikkel V Debenedetto
Andrew P Degnan
Haiquan Fang
Matthew D Hill
Hong Huang
William D Schmitz
Starrett, Jr
Wen-Ching Han
John S Tokarski
Sunil Kumar Mandal
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2857848T3 publication Critical patent/ES2857848T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Un compuesto de la Fórmula **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos
Campo de la invención
La invención proporciona compuestos tricíclicos novedosos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y su uso para tratar a un paciente, por ejemplo, para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer.
Antecedentes de la invención
Los genomas de organismos eucarióticos se organizan mayormente dentro del núcleo de la célula. Las cadenas largas de ADN dúplex envuelven un octómero de proteínas histonas para formar un nucleosoma. Luego, esta unidad básica se comprime adicionalmente mediante la agregación y el plegamiento de nucleosomas para formar una estructura de cromatina altamente condensada. Un rango de diferentes estados de condensación es posible, y la rigidez de esta estructura varía durante el ciclo celular y se torna más compacta durante el proceso de división celular. Recientemente se ha comprendido que los moldes de cromatina forman un conjunto fundamentalmente importante de mecanismos de control de genes denominado regulación epigenética. Al conferir un amplio rango de modificaciones químicas específicas a histonas y ADN (tales como acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinilación y SUMOilación), los reguladores epigenéticos modulan la estructura, la función y la accesibilidad de nuestro genoma, lo que permite ejercer un gran impacto en la expresión génica.
La acetilación de histonas se asocia con mayor frecuencia a la activación de la transcripción de genes, debido a que la modificación debilita la interacción del ADN y el octómero de histonas al modificar la electroestática. Además de esta modificación física, las proteínas específicas se unen a residuos de lisina acetilados dentro de las histonas para leer el código epigenético. Los bromodominios son pequeños dominios diferentes (~110 aminoácidos) dentro de proteínas que se unen a residuos de lisina acetilados y que residen comúnmente, pero no exclusivamente, en el contexto de las histonas. Existe una familia de alrededor de 50 proteínas que se sabe contienen bromodominios, y tienen un rango de funciones dentro de la célula. La familia BET del bromodominio que contiene proteínas comprende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-T) que contienen bromodominios en tándem capaces de unir dos residuos de lisina acetilados próximos, y así se aumenta la especificidad de la interacción.
Se informa que BRD2 y BRD3 se asocian a las histonas mediante genes activamente transcriptos y pueden estar involucrados en facilitar la elongación transcripcional (Leroy et al, Mol. Cell. 200830(1):51-60), mientras que BRD4 parece estar involucrado en el reclutamiento del complejo pTEF-I3 de genes inducibles, lo que da como resultado la fosforilación de ARN polimerasa y mayor producción transcripcional (Hargreaves et al, Cell, 2009 138(1): 1294145). Se informó que todos los miembros de la familia tienen cierta función en los aspectos de control o ejecución del ciclo celular, y se demostró que permanecen en complejo con los cromosomas durante la división celular, lo que sugiere una función en el mantenimiento de la memoria epigenética. Además, algunos virus utilizan estas proteínas para atar sus genomas a la cromatina de la célula huésped, como parte del proceso de replicación viral (You et al Cell, 2004 117(3):349-60).
Artículos recientes relacionados con este objetivo incluyen Prinjha et al., Trends in Pharmacological Sciences, marzo 2012, vol. 33, N.° 3, pp. 146-153; Conway, ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 691-694 y Hewings et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 9393-9413.
Los inhibidores BET de moléculas pequeñas que se encuentran en desarrollo incluyen GSK-525762A, OTX-015, TEN-010, así como otros de la Universidad de Oxford y Constellation Pharmaceuticals Inc.
Se identificaron cientos de efectores epigenéticos, muchos de los cuales son proteínas de fijación a la cromatina o enzimas modificadoras de cromatina. Estas proteínas se han asociado a varios trastornos, tales como trastornos neurodegenerativos, enfermedades metabólicas, inflamación y cáncer. Por lo tanto, estos compuestos que inhiben la fijación de un bromodominio con sus proteínas acetiladas cognadas, prometen nuevos enfoques en el tratamiento de un rango de enfermedades o afecciones autoinmunitarias e inflamatorias y en el tratamiento de diversos tipos de cáncer.
Sumario de la invención
En un primer aspecto la invención se refiere a compuestos de fórmula
Figure imgf000003_0001
En un segundo aspecto la invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos que tienen la estructura
Figure imgf000003_0002
En un tercer aspecto la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto del primer aspecto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un cuarto aspecto la invención se refiere a compuestos del primer aspecto de la invención para su uso en el tratamiento de cáncer en un paciente en donde el cáncer es cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal, mieloma múltiple o AML.
En un quinto aspecto la invención se refiere a sales farmacéuticamente aceptables del segundo aspecto de la invención para su uso en el tratamiento de cáncer en un paciente en donde el cáncer es cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal, mieloma múltiple o AML.
Se divulga un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0003
en donde:
A es heterociclo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes son uno o más R:
R es independientemente uno o más hidrógeno, CD3, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, CN, CF3, CH2F, CHF2, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4alquilo (C1-C6), -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3alquilo (C1-C6), -NR6CO2R3, NR6CO2R3alquilo (Cr C6),-NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2alquilo (C1-C6), -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 o NR6SO2R4alquilo (C1-C6);
X e Y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
Z es hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 o -NR6SO2R4;
R1 es, independientemente en cada caso, uno o más hidrógeno, halógeno, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, (C2-C6)alquenilo opcionalmente sustituido, (C2-C6)alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8-SO2- opcionalmente sustituido, aril alcoxi (Ci-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) alcoxi (Ci-C6) opcionalmente sustituido, heterociclil-CO- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6)SO2-opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6) -NR6SO2- opcionalmente sustituido, heterociclo - NR6SO2-opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6)NR6SO2- opcionalmente sustituido o heterociclo-NR6SO2- opcionalmente sustituido;
R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, OH, -CONR3R4, -NR6COOR4, -NR6CONR3R4, -NR6COR4, -NR6SO2R5, -SO2NR3R4, -NR6SO2NR3R4, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, (C1-C6) alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6)SO2- opcionalmente sustituido, aril-SO2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, (C2-C6)alquenilo opcionalmente sustituido, (C2-C6)alquinilo opcionalmente sustituido, cianoalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, ariloxialquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6)SO2- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido,
R4 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido o cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido;
o R3 y R4 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un (C4-C8) heteroarilo opcionalmente sustituido o un anillo (C4-C8) heterocíclico;
R5 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, cianoalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, ariloxialquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquil (C1-C6)-SO2- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido;
R6 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido;
R7 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, -OR4, CN o halógeno;
y/o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia. En particular, para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección para la cual se indica un inhibidor de bromodominio.
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades o afecciones autoinmunitarias e inflamatorias que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de bromodominio.
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona un método para el tratamiento del cáncer que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de bromodominio. En otro aspecto de la presente divulgación, se proporciona un método para el tratamiento de un trastorno mediado por una proteína que contiene bromodominio en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la invención.
Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto de la presente divulgación, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
en donde:
A es heterociclo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes son uno o más R:
R es independientemente uno o más hidrógeno, CD3, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, CN, CF3, CH2F, CHF2, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -Or4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4alquilo (C1-C6), -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3alquilo (C1-C6), -NR6CO2R3, NR6CO2R3alquilo (C1-C6),-NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2alquilo (C1-C6), -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 o NR6SO2R4alquilo (C1-C6);
X e Y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
Z es hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 o -NR6SO2R4;
R1 es, independientemente en cada caso, uno o más hidrógeno, halógeno, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, cicloalquil(C3-C8)alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) -Co - opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8)-SO2-opcionalmente sustituido, aril alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, heterociclil-CO- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6)SO2- opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6) -NR6SO2- opcionalmente sustituido, heterociclo - NR6So 2-opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6)NR6SO2- opcionalmente sustituido o heterociclo-NR6SO2- opcionalmente sustituido;
R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, OH, -CONR3R4, -NR6COOR4, -NR6CONR3R4, -NR6COR4, -NR6SO2R5, -SO2NR3R4, -NR6SO2NR3R4, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, (C1-C6) alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alquil (C1-C6)-SO2-opcionalmente sustituido, aril-SO2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) u opcionalmente sustituido, (C2-C6)alquenilo opcionalmente sustituido, (C2-C6)alquinilo opcionalmente sustituido, cianoalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, ariloxialquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6)SO2- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido,
R4 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido o cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido;
o R3 y R4 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un (C4-C8) heteroarilo opcionalmente sustituido o un anillo (C4-C8) heterocíclico;
R5 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6)opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6)opcionalmente sustituido, cianoalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6)opcionalmente sustituido, ariloxialquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquil (C1-C6)-SO2- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido;
R6 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido;
R7 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, -OR4, CN o halógeno
y/o una sal, un tautómero o un estereoisómero de aquel farmacéuticamente aceptable.
En un segundo aspecto de la divulgación, se proporciona un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (II)
en donde:
A es heterociclo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes son uno o más R;
R es independientemente uno o más hidrógeno, CD3, halógeno, haloalquilo, hidroxialquMo, CN, CF3, CH2F, CHF2, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -Or4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4alquilo (Ci-Ca)-, -NR6OCOR3, -NRaCOR3, NRaCOR3alquilo (Ci-Ca)-, -NRaCO2R3, NRaCO2R3alquilo (Ci-Ca)-, -NRaCONR3R4, -SO2NR3R4, SO2alquilo (Ci-Ca)-, -NRaSO2NR3R4, -NRaSO2R4 o NRaSO2R4alquilo (Ci-Ca)-;
X e Y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
Z es hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NRaOCOR3, -NRaCONR3R4, -NRaSO2NR3R4 o -NRaSO2R4;
R1 es, independientemente en cada caso, uno o más hidrógeno, halógeno, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NRaOCOR3, -NRaCONR3R4, -NRaSO2NR3R4, -NRaSO2R4, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, cicloalquil(C3-C8)alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) -CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8)-SO2-opcionalmente sustituido, aril alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, heterociclil-CO- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo (Ci-Ca)SO2- opcionalmente sustituido, alquilo (Ci-Ca) -NRaSO2- opcionalmente sustituido, heterociclo - NRaSO2-opcionalmente sustituido, alquilo (Ci-Ca)NRaSO2- opcionalmente sustituido o heterociclo-NRaSO2- opcionalmente sustituido;
R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, OH, -CONR3R4, -NRaCOOR4, -NRaCONR3R4, -NRaCOR4, -NRaSO2R5, -SO2NR3R4, -NRaSO2NR3R4, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alquil (Ci-Ca)-SO2-opcionalmente sustituido, aril-SO2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, cianoalquilo (Ci-Ca), hidroxialquilo (Ci-Ca), arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci-Ca)opcionalmente sustituido, ariloxialquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alquil (Ci-Ca)-SO2- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo (Ci­ Ca) opcionalmente sustituido,
R4 es hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido o cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido o R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo (C4-C8) opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico (C4-C8);
R5 es hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, cianoalquilo (Ci-Ca), hidroxialquilo (Ci-Ca), arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, ariloxialquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alquil (Ci-Ca)-SO2- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo (Ci­ Ca) opcionalmente sustituido;
Ra es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido;
R7 es hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, -OR4, CN o halógeno
y/o una sal, tautómero o estereoisómero de aquel farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto de la divulgación dentro del alcance de los dos primeros aspectos, se proporciona un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000006_0001
a
en donde:
A es heterociclo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes son uno o más R;
R es independientemente uno o más hidrógeno, CD3, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, CN, CF3, CH2F, CHF2, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4alquilo (Ci-Ca), -NR6OCOR3, -NRaCOR3, NRaCOR3alquilo (Ci-Ca), -NRaCO2R3, NRaCO2R3alquilo (Ci-Ca),-NRaCONR3R4, -SO2NR3R4, SO2alquilo (Ci-Ca), -NRaSO2NR3R4, -NRaSO2R4 o NRaSO2R4alquilo (Ci-Ca);
X e Y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
Z es hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NRaOCOR3, -NRaCONR3R4, -NRaSO2NR3R4 o -NRaSO2R4;
R1 es, independientemente en cada caso, uno o más hidrógeno, halógeno, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NRaOCOR3, -NRaCONR3R4, -NRaSO2NR3R4, -NRaSO2R4, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, (C2-Ca)alquenilo opcionalmente sustituido, (C2-Ca)alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, cicloalquil(C3-C8)alquilo(Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) -CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8-SO2- opcionalmente sustituido, aril alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8 alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, heterociclil-CO- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo (Ci-Ca)SO2-opcionalmente sustituido, alquilo (Ci-Ca) -NRaSO2- opcionalmente sustituido, heterociclo - NRaSO2-opcionalmente sustituido, alquilo (Ci-Ca)NRaSO2- opcionalmente sustituido o heterociclo-NRaSO2- opcionalmente sustituido;
R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, OH, -CONR3R4, -NRaCOOR4, -NRaCONR3R4, -NRaCOR4, -NRaSO2R5, -SO2NR3R4, -NRaSO2NR3R4, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, (Ci-Ca) alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alquilo (Ci-Ca)SO2- opcionalmente sustituido, aril-SO2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, (C2-Ca)alquenilo opcionalmente sustituido, (C2-Ca)alquinilo opcionalmente sustituido, cianoalquilo (Ci-Ca), hidroxialquilo (Ci-Ca), arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, ariloxialquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alquilo (Ci-Ca)SO2- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido,
R4 es hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido o cicloalquil (C3-C8) u opcionalmente sustituido;
o R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo (C4-C8) opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico (C4-C8);
Ra es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido;
y/o una sal, un tautómero o un estereoisómero de aquel farmacéuticamente aceptables.
En un 4° aspecto dentro del alcance de los anteriores aspectos, se proporciona un compuesto de fórmula
Figure imgf000007_0001
en donde:
A es
Figure imgf000008_0001
R es independientemente uno o más hidrógeno, CD3, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, CN, CF3, CH2F, CHF2, alquilo (C-i-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4alquilo (Ci-Ca), -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3alquilo (Ci-Ca), -NR6CO2R3, NR6CO2R3alquilo (C--Ca),-NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2alquilo (C1-C6), -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 o NR6SO2R4alquilo (C1-C6);
X e Y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
Z es hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 o -NR6SO2R4;
R1 es, independientemente en cada caso, uno o más hidrógeno, halógeno, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) -CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8-SO2- opcionalmente sustituido, aril alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, heterociclil-CO- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquil (Ci-C6)-SO2-opcionalmente sustituido, NR6SO2-alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, NR6SO2-heterociclo opcionalmente sustituido, NR6SO2-alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, NR6SO2-heterociclo opcionalmente sustituido; alquilo (Ci-C6)-NR6SO2 opcionalmente sustituido o heterociclo-NR6SO2 opcionalmente sustituido;
R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, OH, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, (Ci-C6) alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, (C2-C6)alquenilo opcionalmente sustituido, (C2-C6)alquinilo opcionalmente sustituido, cianoalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (Ci-C6), arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, ariloxialquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquilo (Ci-C6)SO2- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido,
R4 es hidrógeno, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido o cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido;
o R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo (C4-C8) opcionalmente sustituido o anillo heterocíclico (C4-C8);
R6 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido
y/o una sal, un tautómero o un estereoisómero de aquel farmacéuticamente aceptables.
En un 5° aspecto de la divulgación dentro del alcance de los aspectos anteriores, se proporciona un compuesto de Fórmula
en donde
Figure imgf000009_0001
A es
Figure imgf000009_0002
R es independientemente uno o más hidrógeno, CD3, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, CN, CF3, CH2F, CHF2, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4alquilo (Ci-Ca), -NR6OCOR3, -NRaCOR3, NRaCOR3alquilo (Ci-Ca), -NRaCO2R3, NRaCO2R3alquilo (Ci-Ca),-NRaCONR3R4, -SO2NR3R4, SO2alquilo (Ci-Ca), -NRaSO2NR3R4, -NRaSO2R4 o NRaSO2R4alquilo (Ci-Ca);
X e Y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
Z es hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NRaOCOR3, -NRaCONR3R4, -NRaSO2NR3R4 o -NRaSO2R4;
R1 es, independientemente en cada caso, uno o más hidrógeno, halógeno, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NRaOCOR3, -NRaCONR3R4, -NRaSO2NR3R4, -NRaSO2R4, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) -CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8-SO2- opcionalmente sustituido, aril alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, heterociclil-CO- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo (Ci-Ca)SO2-opcionalmente sustituido, -NRaSO2-alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, NRaSO2-heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo (Ci-Ca)-NRaSO2- opcionalmente sustituido o heterociclo-NRaSO2- opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, OH, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, (Ci-Ca) alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, (C2 C6)alquenilo opcionalmente sustituido, (C2-C6)alquinilo opcionalmente sustituido, cianoalquilo (Ci-C6), hidroxialquilo (C1-C6), arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, ariloxialquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6)SO2- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido,
R4 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido o cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido;
o R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo (C4-C8) opcionalmente sustituido o anillo heterocíclico (C4-C8);
R6 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido
y/o una sal, un tautómero o un estereoisómero de aquel farmacéuticamente aceptables.
En un 6° aspecto de la divulgación dentro del alcance de los anteriores aspectos se proporciona un compuesto de fórmula
Figure imgf000010_0001
en donde:
A es
Figure imgf000010_0002
R es independientemente uno o más hidrógeno, CD3, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, CN, CF3, CH2F, CHF2, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -Or4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4alquilo (C1-C6), -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3alquilo (C1-C6), -NR6CO2R3, NR6CO2R3alquilo (C1-C6),-NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2alquilo (C1-C6), -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 o NR6SO2R4alquilo (C1-C6);
X e Y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
Z es hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 o -NR6SO2R4;
R1 es, independientemente en cada caso, uno o más hidrógeno, halógeno, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8-SO2- opcionalmente sustituido, aril alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, heterociclil-CO- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6)SO2-opcionalmente sustituido, -NR6SO2-alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, NR6SO2-heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6)-NR6SO2- opcionalmente sustituido o heterociclo-NR6SO2- opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, OH, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, (C1-C6) alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente sustituido, (C2-C6)alquenilo opcionalmente sustituido, (C2-C6)alquinilo opcionalmente sustituido, cianoalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, ariloxialquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6)SO2- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido,
R4 es hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido o cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido o R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo (C4-C8) opcionalmente sustituido o anillo heterocíclico (C4-C8);
R6 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido
y/o una sal, un tautómero o un estereoisómero de aquel farmacéuticamente aceptables.
En un 7° aspecto de la divulgación dentro del alcance de los anteriores aspectos, se proporciona un compuesto de fórmula
Figure imgf000011_0001
en donde:
A es
Figure imgf000011_0002
X e Y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
Z es hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NRaCONR3R4, -NRaSO2NR3R4 o -NRaSO2R4;
R1 es, independientemente en cada caso, uno o más hidrógeno, halógeno, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NRaOCOR3, -NRaCONR3R4, -NRaSO2NR3R4, -NRaSO2R4, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8)-CO- opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8)-SO2-opcionalmente sustituido, aril alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3-C8) alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, heterociclil-CO- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo (Ci-Ca)SO2- opcionalmente sustituido, -NRaSO2-alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, NRaSO2-heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo (Ci-Ca)-NRaSO2- opcionalmente sustituido o heterociclo-NRaSO2-opcionalmente sustituido;
R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, OH, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, cianoalquilo (Ci-Ca), hidroxialquilo (Ci-Ca), arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, ariloxialquilo (Ci-Ca)
i i
opcionalmente sustituido, alquilo (Ci-C6)SO2- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo (Ci­ Ca) opcionalmente sustituido,
R4 es hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido o cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido o R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroarilo (C4-C8) opcionalmente sustituido o anillo heterocíclico (C4-C8);
Ra es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido
y/o una sal, un tautómero o un estereoisómero de aquel farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona un compuesto seleccionado de los ejemplos ilustrados dentro del alcance del primer aspecto, o una sal, un tautómero o un estereoisómero de aquel farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona un compuesto seleccionado de cualquier lista de subconjuntos de compuestos dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores.
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona un compuesto seleccionado de los siguientes
2-[3-(dimetil-iH-i,2,3-triazol-5-il)-5-(i,i,i,7,7,7-hexafluoroheptan-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 2-[3-(dimetil-i,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol,
2-[3-(dimetil-iH-i,2,3-triazol-5-il)-5-[(iS)-4,4,4-trifluoro-i-fenilbutil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 2-[3-(dimetil-iH-i,2,3-triazol-5-il)-5-[(s)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol,
2-[3-(dimetil-i,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-(4-fluorofenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol,
2-[3-(dimetil-iH-i,2,3-triazol-5-il)-5-[(4-fluorofenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol,
2-[3-(dimetil-iH-i,2,3-triazol-5-il)-a-fluoro-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 2-{3-[4-(hidroximetM)-i-metM-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-M(1^enil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-M}propan-2-ol, 5-{7-metansulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol, 5-{5-[(S)-(4-fluorofenil)(oxan-4-il)metil]-7-metansulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol,
2-{5-[(S)-(4-fluorofenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
(iR)-i-ciclopropil-i -[3-(dimetil-iH-i,2,3-triazol-5-il)-a-fluoro-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-i-ol,
2-{3-[5-(2H3 )metil-3-metil-i,2-oxazol-4-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol 2-{3-[4-(2H3 )metoxi-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 2-[3-(4-metoxi-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, (iR)-i-ciclopropil-i -[3-(dimetil-iH-i,2,3-triazol-5-il)-a-fluoro-5-[(S)-(2-fluorofenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-i-ol,
2-{a-fluoro-5-[(S)-(2-fluorofenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
(is)-i-ciclopropil-i-{a-fluoro-3-[4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-i-ol,
(iR)-i-ciclopropil-i-{a-fluoro-3-[4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-i-ol,
2-{5-[(3-fluoropiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
2-{8-fluoro-5-[(S)-(2-fluorofenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
2-{a-fluoro-3-[4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
2-{5-[(S)-(4,4-difluorociclohexil)(fenil)metil]-3-[4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
2-{8-fluoro-3-[4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
(iR)-i-ciclopropil-i-{a-fluoro-5-[(S)-(2-fluorofenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-i-ol,
2-{a-fluoro-5-[(5-metil-i,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
2-{a-cloro-3-[4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
2-[(R)-(4,4-difluorociclohexil)({9-fluoro-7-metansulfonil-3-[4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il})metil]-3-fluoropiridina,
(iS)-i-ciclopropil-i-{a-fluoro-5-[(S)-(2-fluorofenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-i-ol,
2-{8-fluoro-5-[(5-metil-i,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3 )metil-i-metil-iH-i,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
i2
2-{5-[(5-doropiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
2-{5-[(3-doropiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
2-{5-[(4-doropiridin-2-il)(oxan-4-il)metN]-3-[4-(2H3)metiM-metiMH-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
2-{5-[(4,4-difluoroddohexil)(3-fluoropiridin-2-N)metil]-6-fluoro-3-[4-(2H3)metiM-metiMH-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
2-{6-fluoro-5-[(3-fluoropiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metM-1H-1,2,3-triazol-5-M]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
2-{8-fluoro-5-[(3-fluoropiridin-2-N)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metiM-metiMH-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
2-{3-[4-(2H3 )metoxi-1-(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,
2-{3-[4-metoxi-1-(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 5-{7-metansulfonN-5-|(S)-oxan-4-N(fenN)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-metoxi-1-metiMH-1,2,3-triazol, 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-fluoro-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-amina, N-{2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-fluoro-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-il}acetamida,
N-{2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-fluoro-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-il}metansulfonamida,
N-{2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-fluoro-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-il}carbamato de metilo,
5-{6-metansulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol,
5-{9-fluoro-6-metansulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3 )metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol,
5-{6-metansulfonil-9-metoxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, N-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-metansulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-9-il]ciclopropansulfonamida,
5-{9-metansulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol,
5-{9-metansulfonil-6,7-dimetoxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol y
2-{3-[4-(2H3 )metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol y/o una sal, un tautómero o un estereoisómero de aquel farmacéuticamente aceptables.
Una forma de realización de la divulgación proporciona compuestos en los que A es heterociclo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes son uno o más R.
Otra forma de realización de la divulgación proporciona compuestos en los que A es
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
y R es independientemente uno o más hidrógeno, CD3, OCD3, CF3, CHF2 o (Ci-C3)alquilo.
Otra forma de realización de la divulgación proporciona compuestos, en los que A es
Figure imgf000014_0002
y R es independientemente uno o más hidrógeno, CD3, OCD3, CF3, CHF2 o (Ci-C3)alquilo.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 ^ 250 nM.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 ^ 25 nM.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 ^ 5 nM.
Otras formas de realización de la invención
En otra forma de realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de aquel.
En otra forma de realización, la divulgación proporciona un proceso para elaborar un compuesto de la invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de aquel.
En otra forma de realización, la divulgación proporciona un método para inhibir la actividad de un trastorno mediado por una proteína que contiene un bromodominio en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente al menos un compuesto de la invención.
En otra forma de realización, la invención se refiere a uno o más de los compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solos u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento de cáncer en un paciente, en donde el cáncer es cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal, mieloma múltiple o AML, que opcionalmente comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento y/o profilaxis.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la invención o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer en un paciente, en donde el cáncer es cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal, mieloma múltiple o LMA.
En otra forma de realización, la divulgación proporciona un compuesto de la presente invención para usar en la terapia.
En otra forma de realización, la invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y agentes terapéuticos adicionales para el uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia.
En otra forma de realización, la divulgación proporciona un método para inhibir una proteína que contiene un bromodominio que comprende contactar dicha proteína con cualquier compuesto ejemplificado o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición de aquel.
Aplicaciones terapéuticas
Los compuestos de la Fórmula (I) de la invención son inhibidores de bromodominio y tienen una utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades y afecciones para las cuales se indica un inhibidor de bromodominio.
En una forma de realización, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o afección, para la cual se indica un inhibidor de bromodominio, en un sujeto que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización se proporciona un método para el tratamiento de una afección autoinmunitaria y/o inflamatoria crónica, en un sujeto que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra forma de realización, se proporciona un método para el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una forma de realización, el sujeto que lo necesita es un mamífero, en particular, un ser humano.
Se cree que los inhibidores de bromodominio son útiles en el tratamiento de varias enfermedades o afecciones relacionados con inflamación sistémica o de tejidos, respuestas inflamatorias a la infección o hipoxia, activación y proliferación celular, metabolismo de los lípidos, fibrosis y en la prevención y el tratamiento de infecciones virales. Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de una amplia variedad de afecciones autoinmunitarias e inflamatorias crónicas, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eczema, dermatitis, alopecia, vitiligo, enfermedades ampoilosas de la piel, nefritis, vasculitis, ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresión, retinitis, uveítis, escleritis, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes tipo I y rechazo agudo de órganos trasplantados.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de una amplia variedad de afecciones inflamatorias agudas, tales como gota aguda, arteritis de células gigantes, nefritis, que incluye nefritis lúpica, vasculitis con afectación de órganos, tales como glomerulonefritis, vasculitis, que incluye arteritis de células gigantes, granulomatosis de Wegener, poliarteritis nudosa, enfermedad de Behcet, enfermedad de Kawasaki, arteritis de Takayasu y rechazo agudo de órganos trasplantados.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones que involucran respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas, tales como sepsis, síndrome de sepsis, choque séptico, endotoxemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción orgánica múltiple, síndrome del choque tóxico, lesiones pulmonares agudas, ARDS (síndrome de dificultad respiratoria en adultos), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes posquirúrgicos, sarcoidosis, reacción de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria, SIRS asociada a infecciones virales, tales como influenza, herpes zóster, herpes simple y coronavirus.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de afecciones asociadas a lesiones de órganos por isquemia-revascularización, tales como infarto de miocardio, isquemia cerebrovascular (apoplejía), síndromes coronarios agudos, lesión por reperfusión renal, trasplante de órganos, injerto de bypass coronario, procedimientos de bypass cardiopulmonar y embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal o de miembros periféricos.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos de metabolismo de lípidos mediante la regulación de APO-A1, tales como hipercolesterolemia, ateroesclerosis y enfermedad de Alzheimer. Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones fibróticas, tales como fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, estenosis posquirúrgica, formación de queloides, esclerodermia y fibrosis cardíaca.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de infecciones virales, tales como virus del herpes, virus del papiloma humano, adenovirus, poxvirus y otros virus de ADN.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, que incluye cáncer hematológico, cáncer epitelial, que incluye carcinoma de pulmón, de mama y de colon, carcinomas de línea media, tumores mesenquimatosos, hepáticos, renales y neurológicos.
En una forma de realización, la enfermedad o afección para la cual se indica un inhibidor de bromodominio se selecciona de las enfermedades asociadas al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, tales como sepsis, quemaduras, pancreatitis, traumatismo mayor, hemorragia e isquemia. En esta forma de realización, el inhibidor de bromodominio se administraría en la etapa del diagnóstico para reducir la incidencia de SIRS, el inicio del choque, síndrome de disfunción orgánica múltiple, que incluye el inicio de lesiones pulmonares agudas, ARDS, lesiones agudas renales, hepáticas, cardíacas y gastrointestinales y la muerte. En otra forma de realización, el inhibidor de bromodominio se administraría antes de procedimientos quirúrgicos u otros procedimientos asociados al alto riesgo de sepsis, hemorragia, daño tisular extensivo, SIRS o MODS (síndrome de disfunción orgánica múltiple). En una forma de realización particular, la enfermedad o afección para la cual se indica un inhibidor de bromodominio es sepsis, síndrome de sepsis, choque séptico y endotoxemia. En otra forma de realización, el inhibidor de bromodominio se indica para el tratamiento de pancreatitis aguda o crónica. En otra forma de realización, el inhibidor de bromodominio se indica para el tratamiento de quemaduras.
En una forma de realización, la enfermedad o afección para la cual se indica un inhibidor de bromodominio se selecciona de infecciones y reactivaciones de herpes simple, herpes labial, infecciones y reactivaciones de herpes zóster, varicela, culebrilla, virus del papiloma humano, neoplasia de cuello del útero, infecciones por adenovirus, que incluye enfermedad respiratoria aguda, e infecciones por poxvirus, tales como viruela bovina y viruela y virus de la peste porcina africana.
La expresión "enfermedades o afecciones para las cuales se indica un inhibidor de bromodominio" pretende incluir cualquier o todas condiciones patológicas anteriores.
En una forma de realización, se proporciona un método para inhibir un bromodominio que comprende contactar el bromodominio con un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Si bien es posible que, para usar en terapia, un compuesto de la Fórmula (I), así como las sales farmacéuticamente aceptables de aquel, se puede administrar como el compuesto en sí, es más frecuente que se presente como una composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en forma de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Las composiciones de dosis unitarias preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis, o una fracción adecuada de aquellas, de un ingrediente activo. Por lo tanto, tales dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día. Las composiciones de dosis unitarias preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis (para administración más de una vez al día), como se indicó anteriormente en la presente, o una fracción adecuada de aquellas, de un ingrediente activo.
Los tipos de cáncer que se pueden tratar con los compuestos de esta invención incluyen, entre otros, cáncer cerebral, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de colon, leucemias, cáncer de pulmón y cáncer de hueso. Algunos ejemplos de esos tipos de cáncer incluyen neuroblastoma, carcinoma de intestino, tal como carcinoma de recto, carcinoma de colon, carcinoma de poliposis adenomatosa familiar y cáncer colorrectal hereditario no polipósico, carcinoma esofágico, carcinoma de labio, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de lengua, carcinoma de la glándula salival, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, carcinoma medular tiroideo, carcinoma papilar tiroideo, carcinoma renal, carcinoma renal parenquimatoso, carcinoma de ovarios, carcinoma de cuello uterino, carcinoma del cuerpo del útero, carcinoma de endometrio, carcinoma coriónico, carcinoma de páncreas, carcinoma de próstata, carcinoma de testículo, carcinoma de mama, carcinoma urinario, melanoma, tumores cerebrales, tales como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma y tumores neuroectodérmicos periféricos, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia/linfoma de linfocitos T en adultos, linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), carcinoma hepatocelular, carcinoma de la vesícula biliar, carcinoma bronquial, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, mieloma múltiple, carcinoma basocelular, teratoma, retinoblastoma, melanoma coroide, seminoma, rabdomiosarcoma, craneofaringioma, osteosarcoma, condrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, sarcoma de Ewing y plasmocitoma.
Además de los defectos de la apoptosis hallados en los tumores, se considera que los defectos en la capacidad de eliminar células autorreactivas del sistema inmunitario debido a la resistencia a la apoptosis cumplen una función clave en la patogénesis de enfermedades autoinmunitarias. Las enfermedades autoinmunitarias se caracterizan porque las células del sistema inmunitario producen anticuerpos contra sus propios órganos y moléculas o atacan directamente los tejidos, lo cual provoca la destrucción de estos. Una falla de esas células autorreactivas que se someterán a apoptosis provoca la manifestación de la enfermedad. Se identificaron defectos en la regulación de la apoptosis en enfermedades autoinmunitarias, tales como lupus eritematoso sistémico o artritis reumatoide.
Por eso, de acuerdo con otra forma de realización, la divulgación provee un método para tratar una enfermedad autoinmunitaria al proporcionar a un paciente que lo necesita un compuesto o una composición de la presente divulgación. Algunos ejemplos de tales enfermedades autoinmunitarias incluyen, entre otras, enfermedades del colágeno, tales como artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sharp, síndrome de CREST (calcinosis, síndrome de Raynaud, dismotilidad esofágica, telangiectasia), dermatomiositis, vasculitis (Morbus Wegener) y síndrome de Sjogren; enfermedades renales, tales como síndrome del buen pastor, glomerulonefritis de progreso rápido y glomerulonefritis membranoproliferativa tipo II; enfermedades endócrinas, tales como diabetes tipo I, poliendocrinopatía autoinmunitaria-candidiasis-distrofia ectodérmica (APECED), paratiroidismo autoinmunitario, anemia perniciosa, insuficiencia gonadal, enfermedad idiopática de Morbus Addison, hipertireosis, tiroiditis de Hashimoto y mixedema primario; enfermedades cutáneas, tales como pénfigo vulgar, bolo penfigoide, herpes gestacional, epidermólisis bullosa y eritema multiforme mayor; enfermedades hepáticas, tales como cirrosis biliar primaria, colangitis autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria tipo 1, hepatitis autoinmunitaria tipo 2, colangitis esclerosante primaria; enfermedades neuronales, tales como esclerosis múltiple, miastenia grave, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, neuromiotomía adquirida, síndrome de Guillain-Barré (síndrome de Muller-Fischer), síndrome de la persona rígida, degeneración cerebelosa, ataxia, opsoclonus, neuropatía sensorial y acalasia; enfermedades de la sangre, tales como anemia hemolítica autoinmunitaria, púrpura trombocitopénica idiopática (Morbus Werlhof), enfermedades infecciosas con reacciones autoinmunitarias asociadas, tales como SIDA, malaria y mal de Chagas.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer por sí solos o en combinación o coadministración con otros agentes terapéuticos o radioterapia. Por lo tanto, en una forma de realización, los compuestos de la invención se coadministran con radioterapia o con un segundo agente terapéutico con actividad citostática o antineoplásica. Los compuestos quimioterapéuticos citostáticos adecuados incluyen, entre otros, (i) antimetabolitos; (ii) agentes de fragmentación del ADN; (iii) agentes de reticulación del ADN; (iv) agentes de intercalación; (v) inhibidores de la síntesis de las proteínas; (vi) venenos de topoisomerasa II, tales como camptothecin o topotecan; (vii) venenos de topoisomerasa II; (viii) agentes dirigidos al microtúbulo; (ix) inhibidores de quinasa; (x) agentes de investigación misceláneos; (xi) hormonas; y (xii) antagonistas hormonales. Se contempla que los compuestos de la invención pueden ser útiles en combinación con cualquier agente conocido que pertenezca a las 12 clases anteriores, y cualquier agente futuro que se encuentre actualmente en desarrollo. En particular, se contempla que los compuestos de la invención pueden ser útiles en combinación con los tratamientos de referencia actuales, así como con cualquiera que se desarrolle en el futuro cercano. Las dosis y los regímenes de dosificación específicos se basarían en el conocimiento de los médicos y en el estado de la técnica en general. Además, la invención se refiere a compuestos para uso en métodos de tratamiento en los que los compuestos de la invención se administran con uno o más agentes inmunooncológicos. Los agentes de inmuno-oncología utilizados en el presente documento, también conocidos como inmunoterapias contra el cáncer, son efectivos para mejorar, estimular y / o regular la respuesta inmunitaria en un sujeto. En un aspecto, la administración de un compuesto de la invención con un agente de inmunooncología tiene un efecto sinérgico en la inhibición del crecimiento tumoral. En un aspecto, el (los) compuesto (s) de la invención se administran secuencialmente antes de la administración del agente de inmunooncología. En otro aspecto, el (los) compuesto (s) de la invención se administran concurrentemente con el agente de inmunología-oncología. En otro aspecto más, el (los) compuesto (s) de la invención se administran secuencialmente después de la administración del agente inmunooncológico.
En otro aspecto, los compuestos de la invención pueden coformularse con un agente inmunooncológico.
Los agentes de inmunooncología incluyen, por ejemplo, un fármaco de molécula pequeña, un anticuerpo u otra molécula biológica o pequeña. Los ejemplos de agentes inmunooncológicos biológicos incluyen, pero no se limitan a, vacunas contra el cáncer, anticuerpos y citoquinas. En un aspecto, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En otro aspecto, el anticuerpo monoclonal es humanizado o humano.
En un aspecto, el agente inmuno-oncológico es (i) un agonista de un receptor estimulante (incluyendo un coestimulador) o (ii) un antagonista de una señal inhibitoria (incluyendo un co-inhibitorio) en las células T, ambos de los cuales dan como resultado la amplificación de las respuestas de las células T específicas del antígeno (a menudo denominadas reguladores del punto de control inmunitario).
Algunas de las moléculas estimuladoras e inhibitorias son miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas (IgSF). Una familia importante de ligandos unidos a la membrana que se unen a receptores coestimulantes o coinhibidores es la familia B7, que incluye B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) y B7-H6. Otra familia de ligandos unidos a la membrana que se unen a receptores coestimulantes o coinhibidores es la familia de moléculas TNF que se unen a miembros de la familia de receptores de TNF afines, que incluyen CD40 y CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L. CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL / Apo2-L, TRAILR1 / DR4, TRAILR2 / DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR / Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR , TACI, ABRIL, BCMA, LTpR, LUZ, DcR3, HVEM, VEGI / TL1A, TRAMP / DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, Linfotoxina a / TNFp, TNFR2, TNFa, LTpR, Lymphotoxin a, 1 F2 FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR.
En otro aspecto, el agente inmuno-oncológico es una citoquina que inhibe la activación de células T (por ejemplo, IL-6, IL-10, TGF-p, VEGF y otras citoquinas inmunosupresoras) o una citoquina que estimula la activación de células T, para estimular Una respuesta inmune.
En un aspecto, las respuestas de las células T pueden ser estimuladas por una combinación de un compuesto de la invención y uno o más de (i) un antagonista de una proteína que inhibe la activación de las células T (por ejemplo, inhibidores del punto de control inmunitario) como CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, Galectina 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, Galectina-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H , LAIR1, TIM-1 y TIM-4, y (ii) un agonista de una proteína que estimula la activación de células T como B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS , ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 y CD28H.
Otros agentes que pueden combinarse con compuestos de la invención para el tratamiento del cáncer incluyen antagonistas de receptores inhibidores en células NK o agonistas de receptores activadores en células NK. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden combinar con antagonistas de KIR, tales como lirilumab.
Aún otros agentes para terapias de combinación incluyen agentes que inhiben o agotan macrófagos o monocitos, que incluyen pero no se limitan a antagonistas de CSF-1R tales como anticuerpos antagonistas de CSF-1R que incluyen RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) o FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357).
En otro aspecto, los compuestos de la invención se pueden usar con uno o más agentes agonistas que ligan receptores coestimuladores positivos, agentes bloqueadores que atenúan la señalización a través de receptores inhibidores, antagonistas y uno o más agentes que aumentan sistémicamente la frecuencia de antitumoral T células, agentes que superan distintas vías inmunosupresoras dentro del microentorno del tumor (por ejemplo, bloqueo del compromiso del receptor inhibidor (por ejemplo, interacciones PD-L1 / PD-1), agotan o inhiben Treg (por ejemplo, usando un anticuerpo monoclonal anti-CD25 (por ejemplo, daclizumab) o por agotamiento de perlas anti-CD25 ex vivo), inhibe las enzimas metabólicas como IDO, o invierte / previene la anergia o agotamiento de las células T y agentes que desencadenan la activación inmune innata y / o la inflamación en los sitios del tumor.
En un aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de CTLA-4, tal como un anticuerpo antagonista de CTLA-4. Los anticuerpos CTLA-4 adecuados incluyen, por ejemplo, YERVOY (ipilimumab) o tremelimumab.
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de PD-1, tal como un anticuerpo antagonista de PD-1. Los anticuerpos PD-1 adecuados incluyen, por ejemplo, OPDIVO (nivolumab), KEYTRUDA (pembrolizumab), o MEDI-0680 (a Mp-514); WO2012/145493). El agente de inmunooncología también puede incluir pidilizumab (Ct -011), aunque se ha cuestionado su especificidad para la unión de PD-1. Otro enfoque para apuntar al receptor PD-1 es la proteína recombinante compuesta por el dominio extracelular de PD-L2 (B7-DC) fusionada a la porción Fc de IgG1, llamada AMP-224
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de PD-L1, tal como un anticuerpo antagonista de PD-L1. Los anticuerpos PD-L1 adecuados incluyen, por ejemplo, MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), durvalumab (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874), y MSB0010718C (WO2013/79174).
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de LAG-3, tal como un anticuerpo antagonista de LAG-3. Los anticuerpos LAG3 adecuados incluyen, por ejemplo, BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), o IMP-731 o IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273).
En otro aspecto, el agente de inmunooncología es un agonista de CD137 (4-1BB), tal como un anticuerpo agonista de CD137. Los anticuerpos CD137 adecuados incluyen, por ejemplo, urelumab y PF-05082566 (WO12/32433). En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de GITR, tal como un anticuerpo agonista de GITR. Los anticuerpos GITR adecuados incluyen, por ejemplo, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116) y MK-4166 (WO11/028683).
En otro aspecto, el agente de inmuno-oncología es un antagonista de IDO. Los antagonistas IDO adecuados incluyen, por ejemplo, INCB-024360 (WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), indoximod, o NLG-919 (WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237).
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de OX40, tal como un anticuerpo OX40 agonista. Los anticuerpos OX40 adecuados incluyen, por ejemplo, MEDI-6383 o MEDI-6469.
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de OX40L, tal como un anticuerpo antagonista de OX40. Los antagonistas de OX40L adecuados incluyen, por ejemplo, RG-7888 (WO06/029879).
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de CD40, tal como un anticuerpo CD40 agonista. En otra realización más, el agente de inmunooncología es un antagonista de CD40, tal como un anticuerpo antagonista de CD40. Los anticuerpos CD40 adecuados incluyen, por ejemplo, lucatumumab o dacetuzumab.
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de CD27, tal como un anticuerpo CD27 agonista. Los anticuerpos CD27 adecuados incluyen, por ejemplo, varlilumab.
En otro aspecto, el agente de inmunooncología es MGA271 (a B7H3) (WO11/109400).
La terapia combinada pretende abarcar la administración de estos agentes terapéuticos de manera secuencial, es decir, cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de manera sustancialmente simultánea. La administración sustancialmente simultánea se puede lograr, por ejemplo, administrando al sujeto una forma de dosificación única que tiene una relación fija de cada agente terapéutico, o múltiples formas de dosificación únicas para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico se puede llevar a cabo mediante cualquier vía adecuada que incluye, entre otras, la vía oral, la vía intravenosa, la vía intramuscular y la absorción directa a través de los tejidos de las membranas mucosas. Los agentes terapéuticos se pueden administrar por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se puede administrar mediante inyección intravenosa, mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se pueden administrar por vía oral. De manera alternativa, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos se pueden administrar por vía oral, o todos los agentes terapéuticos se pueden administrar mediante inyección intravenosa. La terapia combinada también puede abarcar la administración de los agentes terapéuticos descritos anteriormente también en combinación con otros ingredientes biológicamente activos y terapias no farmacológicas (por ejemplo, cirugía o radioterapia). En los casos en que la terapia combinada comprende también un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico se puede realizar en cualquier momento adecuado, siempre que se logre un efecto beneficioso de la coacción entre la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, cuando correspondiese, el efecto beneficioso se logra aun cuando se elimina temporalmente el tratamiento no farmacológico de la administración de los agentes terapéuticos, quizás por días o incluso semanas.
Esta invención abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención se pueden tomar junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. Se entiende también que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Además, cualquier elemento de una realización está destinado a combinarse con cualquier y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
Composiciones farmacéuticas y administración de la dosis
La invención también provee composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto del Ejemplo 1 o una sal farmacéuticamente del mismo, formulada junto con uno o más vehículos (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos anteriormente. Como se describe en detalle a continuación, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular especialmente para la administración en forma sólida o líquida, que incluyen las que se adaptan para: (1) la administración oral, por ejemplo, pociones (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, por ejemplo, los que sirven para la absorción bucal, sublingual y sistémica, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicar en la lengua; (2) la administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural, por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o formulación de liberación sostenida; (3) la aplicación tópica, por ejemplo, en forma de crema, ungüento o atomizador o parche de liberación controlada aplicados en la piel; (4) la administración por vía intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, en forma de pesario, crema o espuma; (5) la administración por vía sublingual; (6) por vía ocular; (7) por vía transdérmica; o (8) por vía nasal.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable.
Como se usa en la presente, la frase "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un material, una composición o un vehículo farmacéuticamente aceptables, tales como un agente de relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, auxiliar de fabricación (por ejemplo, lubricante, talco, magnesio, estearato de calcio o zinc, o ácido esteárico) o solvente para encapsula el material, que participan en el transporte del compuesto deseado desde un órgano o parte del cuerpo hasta otro órgano o parte del cuerpo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudique al paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y supositorios de cera; (9) aceites, tales como aceite de maní, aceite de semillas de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones amortiguadoras con pH; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos; y (22) otras sustancias no -tóxicas compatibles que se usan en formulaciones farmacéuticas.
Las composiciones también pueden contener agentes humectantes, emulgentes y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes hidrosolubles, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiamintetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, nasal, tópica (incluida bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Ventajosamente, las formulaciones pueden estar presentes en una forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquier método conocido en el estado de la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una única forma de dosificación variará según el paciente que se trate y el modo de administración particular. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una única forma de dosificación será, generalmente, la cantidad de compuesto que produzca un efecto terapéutico. En general, del 100 %, esta cantidad varía de alrededor de 0,1 % a alrededor de 99 % de ingrediente activo, preferentemente, de alrededor de 5 % a alrededor de 70 %, con máxima preferencia, de alrededor de 10 % a alrededor de 30 %.
En ciertas formas de realización, una formulación de la presente invención comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste en ciclodextrinas, celulosas, liposomas, agentes formadores de micelas, por ejemplo, ácidos biliares y vehículos poliméricos, por ejemplo, poliésteres y polianhídridos; y un compuesto de la presente invención. En ciertas formas de realización, una formulación antes mencionada produce un compuesto de la presente invención biodisponible en forma oral.
Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes adicionales. En general, las formulaciones se preparan mezclando de manera uniforme un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dándole forma al producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden ser en forma de cápsulas, obleas, píldoras, comprimidos, caramelos (con una base saborizada, en general, sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, en forma de una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, en forma de elixir o jarabe, en forma de pastillas (con una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o en forma de enjuagues bucales y similares, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar como bolo, electuario o pasta.
En las formas de dosificación sólidas de la invención para la administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos, pastillas para chupar y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) agentes de relleno o expansores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardadores de la solución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario y tensioactivos, tales como poloxámero y laurilsulfato de sodio; (7) agentes humectantes, tales como alcohol de cetilo, monostearato de glicerol y tensioactivos no iónicos; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, estearato de zinc, estearato de sodio, ácido esteárico y mezclas de estos; (10) agentes colorantes; y (11) agentes de liberación controlada, tales como crospovidona o etilcelulosa. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes amortiguadores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden usar como agentes de relleno en cápsulas de gelatina blanda y dura con recubrimiento, usando excipientes como lactosa o azúcares de la leche, polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido se puede preparar mediante compresión o moldeado, opcionalmente, con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos por compresión se pueden preparar usando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón sódico o carboximetilcelulosa sódica reticulada), tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos por moldeado se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, opcionalmente se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas. También se pueden formular de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en distintas proporciones para proveer el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Se pueden formular para que proporcionen una liberación rápida, por ejemplo, mediante liofilización. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril o en algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener, opcionalmente, agentes de opacidad y pueden tener una composición tal que liberen solo los ingredientes activos o, preferentemente, en una cierta parte del tubo gastrointestinal, opcionalmente, de manera demorada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar incluyen ceras y sustancias poliméricas. El ingrediente activo también puede presentarse en forma microencapsulada, si correspondiera, con uno o más de los excipientes antes descritos.
Las formas de dosificación líquida para la administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes que se usan con frecuencia en el estado de la técnica, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulgentes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceite de semillas de algodón, de maní, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurilo, polietilenglicoles, ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de estos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulgentes y de suspensión, endulzantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y conservantes. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de estos.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal pueden presentarse como supositorio, que se puede preparar mezclando uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un supositorio de cera o salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se derrite en la cavidad rectal o vaginal y libera el compuesto activo.
Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen formulaciones en pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizadores que contienen los vehículos adecuados conocidos en el estado de la técnica.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, atomizadores, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, amortiguador o propulsor necesario.
Los ungüentos, las pastas, las cremas y los geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, óxido de zinc o mezclas de estos. Los polvos y atomizadores pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes, tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, poliamida en polvo o mezclas de estas sustancias. Los atomizadores también pueden contener propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de suministrarle al cuerpo un compuesto de la presente invención de manera controlada. Tales formas de dosificación se pueden realizar disolviendo o dispersando el compuesto en el medio adecuado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad del flujo se puede controlar ya sea proporcionando una membrana para el control de la velocidad o dispersando el compuesto en un gel o una matriz polimérica.
Las formulaciones oftálmicas, los ungüentos, los polvos, las soluciones para los ojos y similares también se contemplan dentro del alcance de esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que son adecuadas para la administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso, que pueden contener azúcares, alcoholes, antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación se vuelva isotónica con la sangre del receptor previsto, o agentes espesantes o de suspensión.
Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de estos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La correcta fluidez se puede mantener, por ejemplo, usando materiales de recubrimiento, tales como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y usando tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como conservantes, agentes humectantes, emulgentes y dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos en los compuestos se puede garantizar mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr mediante la inclusión de agentes que demoran la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, a fin de prolongar el efecto farmacológico, es conveniente hacer más lenta la absorción del fármaco administrado mediante inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr usando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene escasa hidrosolubilidad. La velocidad de absorción del fármaco depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De manera alternativa, la absorción demorada de una forma farmacológica administrada por vía parenteral se logra mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósitos inyectables se realizan formando matrices microencapsuladas de los compuestos en polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido. Según la relación entre el fármaco y el polímero, y la naturaleza del polímero particular que se use, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Algunos ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósitos inyectables también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o en microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran como sustancias farmacéuticas a seres humanos y animales, se pueden administrar por sí mismos o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, de 0,1 a 99 % (con mayor preferencia, de 10 a 30 %) de ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que se pueden usar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención se formulan para obtener formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales conocidos por las personas del oficio de nivel medio.
Los niveles de dosis reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variar, a fin de obtener una cantidad de ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y un modo de administración particulares sin que sea tóxico para el paciente.
El nivel de dosis seleccionado dependerá de varios factores que incluyen la actividad del compuesto particular usado de la presente invención, o del éster, la sal o la amida de aquel, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción o el metabolismo del compuesto particular que se use, la velocidad y el alcance de la absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular que se use, la edad, el sexo, el peso, la afección, la salud en general y los antecedentes médicos del paciente que en tratamiento y factores similares conocidos en el estado de la técnica médica.
Un médico o veterinario con conocimiento de nivel medio puede determinar con facilidad y recetar la cantidad eficaz necesaria de la composición farmacéutica. Por ejemplo, el médico o el veterinario podrían decidir comenzar con dosis de los compuestos de la invención usados en la composición farmacéutica en niveles inferiores a los necesarios, a fin de lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta que se obtenga el efecto deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad de compuesto que sea la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. En general, la dosis eficaz dependerá de los factores descritos anteriormente. En general, las dosis orales, intravenosas, intracerebroventriculares y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente varían de alrededor de 0,01 a alrededor de 50 mg por kilogramo de peso corporal por día.
Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo se puede administrar como 2, 3, 4, 5, 6 o más subdosis administradas por separado en intervalos adecuados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitarias. En ciertos aspectos de la invención, la dosis es una administración por día.
Si bien es posible administrar un compuesto de la presente invención solo, se prefiere administrar el compuesto como una formulación farmacéutica (composición).
Definiciones
A menos que se indique de manera específica de otro modo en el presente documento, las referencias hechas en singular incluyen también al plural. Por ejemplo, "un" y "una" se pueden referir tanto a uno como a uno o más.
A menos que se indique lo contrario, se asume que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas tiene los suficientes átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
En toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, un nombre o una fórmula química determinada abarca todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y racematos de estos, en caso de que existan dichos isómeros. A menos que se indique lo contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas se encuentran dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de enlaces dobles C=C, enlaces dobles C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos esos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas se pueden preparar mediante la resolución de formas racémicas o mediante síntesis de materiales de inicio ópticamente activos. Todos los procesos que se usan para preparar los compuestos de la presente invención y los intermediarios allí elaborados se consideran parte de la presente divulgación. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, se pueden separar mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. En función de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutral) o salina. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales se encuentran dentro del alcance de la invención. Si se desea, una forma de un compuesto puede convertirse en otra forma. Un ácido o base libre se puede convertir en una sal; una sal se puede convertir en el compuesto libre o en otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención se puede separar en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, las formas libres y sus sales pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en donde los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas, y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se redisponen en consecuencia. Cabe destacar que todas las formas tautoméricas, en caso de que existan, están incluidas en la invención.
Cuando se indica que un sustituyente es "opcionalmente sustituido", los sustituyentes se seleccionan, por ejemplo, de sustituyentes, tales como alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, halo, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanoílo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, arilalquilamino, aminas disustituidas en las que los dos sustituyentes de amino se seleccionan de alquilo, arilo o arilalquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, alquiltiono, ariltiono, arilalquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, sulfonamido, por ejemplo, -SO2NH2, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, por ejemplo, -CONH2, carbamilo sustituido, por ejemplo, -CONHalquilo, -CONHarilo, -CONHarilalquilo, o casos en los que hay dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionados de alquilo, arilo o arilalquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino, heterociclilo, por ejemplo, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y similares, y heterociclilo sustituido.
Para una mayor claridad y de acuerdo con la convención estándar en el estado de la técnica, el símbolo
Figure imgf000023_0001
se usa en fórmulas y tablas para mostrar el enlace que es el punto de unión de la porción o sustituyente con el núcleo de la estructura.
Además, para una mayor claridad, en donde un sustituyente tiene un guion (-) que no se encuentra entre dos letras o símbolos, este se usa para indicar un punto de unión de un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 se fija mediante el átomo de carbono.
Además, para una mayor claridad, cuando no se muestra ningún sustituyente al final de la línea continua, esto indica que hay un grupo metilo (CH3) conectado al enlace.
Como se usan en la presente, los términos "alquilo" o "alquileno" incluyen grupos de hidrocarburo saturados alifáticos de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono. Por ejemplo, “C1-C6 alquilo” indica alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, f-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo).
El término “alquenilo” indica un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más enlaces dobles y, en general, de 2 a 20 átomos de carbono de longitud. Por ejemplo, “C2-C8 alquenilo” contiene de 2 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, heptenilo, octenilo y similares.
El término “alquinilo” indica un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más enlaces triples y, en general, de 2 a 20 átomos de carbono de longitud. Por ejemplo, “C2-C8 alquenilo” contiene de 2 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquinilo representativos incluyen, entre otros, etinilo, 1 -propinilo, 1 -butinilo, heptinilo, octinilo y similares.
Los términos "alcoxi" o "alquiloxi" se refieren a un grupo --O--alquilo. “C1-6 alcoxi” (o alquiloxi) incluye grupos C1, C2, C3, C4, C5 y C6 alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi y isopropoxi) y f-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representan un grupo alquilo como se definió anteriormente con la cantidad de átomos de carbono unidos mediante un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.
El término “arilo”, ya sea solo o como parte de una porción más grande, tal como “aralquilo”, “aralcoxi” o ariloxialquilo”, se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de 5 a 15 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. En algunas formas de realización de la invención, “arilo” se refiere a un sistema de anillos aromáticos que incluye, entre otros, fenilo, bifenilo, indanilo, 1-naftilo, 2-naftilo y terahidronaftilo. Los términos “aralquilo” o “arilalquilo” se refieren a un residuo de alquilo unido a un anillo de arilo. Los ejemplos no limitativos incluyen bencilo, fenetilo y similares. Los arilos fusionados se pueden conectar a otro grupo ya sea en una posición adecuada en el anillo de cicloalquilo o el anillo aromático. Por ejemplo:
Figure imgf000024_0001
Las líneas con flechas dibujadas del sistema de anillos indican que el enlace se puede unir a cualquier átomo del anillo adecuado.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclizados. C3-6 cicloalquilo incluye grupos C3, C4, C5 y C6 cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Los grupos cicloalquilo ramificados, tales como 1 -metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo, se incluyen en la definición de “cicloalquilo”. El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo ciclizados. C4-6 cicloalquenilo incluye grupos C4, C5 y C6 cicloalquenilo. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, entre otros, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término “cicloalquilalquilo” se refiere a un cicloalquilo o cicloalquilo sustituido unido a un grupo alquilo conectado al núcleo de carbazol del compuesto.
“Halo” o “halógeno” incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. El término "haloalquilo" incluye grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, entre otros, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2 ,2 ,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo", que incluye grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.
Los términos "haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representan un grupo haloalquilo, como se definió anteriormente, con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, “C1-6 haloalcoxi” incluye grupos C1, C2, C3, C4, C5 y C6 haloalcoxi. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, entre otros, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluorotoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representan un grupo haloalquilo, como se definió anteriormente, con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos mediante un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S-- y pentafluoroetil-S--.
Como se usa en la presente, el término "bencilo" se refiere a un grupo metilo en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo.
Como se usa en la presente, "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" significan un anillo monocíclico o bicíclico estable de 3-, 4-, 5-, 6 o 7 miembros, o un anillo heterocíclico policíclico de 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- o 14 miembros, que es saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; e incluyen cualquier grupo policíclico en los que se fusiona cualquiera de los anillos heterocíclicos antes definidos a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede ser sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que genere una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente se pueden sustituir en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Opcionalmente, se puede cuaternizar un nitrógeno en el heterociclo. Se prefiere que cuando la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo exceda 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término “heterociclo”, se pretende incluir heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, entre otros, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-£)]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen compuestos espiro y de anillos fusionados que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Como se usan en la presente, las expresiones “heterociclo bicíclico” o “grupo heterocíclico bicíclico” significan un sistema de anillos heterocíclicos estable de 9 o 10 miembros, que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo de heteroarilo de 5 miembros, un anillo de heteroarilo de 6 miembros o un anillo de benzo, cada uno fusionado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros; un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (siempre que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que genere una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en la presente se puede sustituir en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo exceda 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.
Los ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico son, entre otros, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1.2.3.4- tetrahidro-quinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.
Como se usan en la presente, las expresiones "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" significan hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro del anillo heteroátomo, tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, entre otros, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo son sustituidos o no sustituidos. El átomo de nitrógeno es sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
Los anillos en puente también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo con puente se produce cuando uno o más, preferentemente de 1 a 3, átomos (es decir, C, O, N o S) se unen a dos átomos de carbono o de nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos en puente incluyen, entre otros, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término “heterociclilalquilo” se refiere a un heterociclilo o heterociclilo sustituido unido a un grupo alquilo conectado al núcleo de carbazol del compuesto.
El término "contraión" se usa para representar una especie con carga negativa, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato, o una especie con carga positiva, tal como sodio (Na+), potasio (K+), amonio (RnNHm+ en donde n=0--4 y m=0--4) y similares.
La expresión “grupo electroaceptor” (EWG) se refiere a un sustituyente que polariza un enlace, atrayendo la densidad de los electrones hacia sí mismo y alejándola de otros átomos ligados. Los ejemplos de EWG incluyen, entre otros, CF3, CF2CF3, CN, halógeno, haloalquilo, NO2, sulfona, sulfóxido, éster, sulfonamida, carboxamida, alcoxi, alcoxiéter, alquenilo, alquinilo, OH, C(O)alquilo, CO2H, fenilo, heteroarilo, -O-fenilo y -O-heteroarilo. Los ejemplos preferidos de EWG incluyen, entre otros, CF3, CF2CF3, CN, halógeno, SO2(C1-4 alquilo), CONH(C1-4 alquilo), CON(C1-4 alquilo)2 y heteroarilo. Los ejemplos de EWG de mayor preferencia incluyen, entre otros, CF3 y CN.
Como se usa en la presente, la expresión "grupo protector de amina" significa cualquier grupo conocido en el ámbito de la síntesis orgánica para la protección de grupos amina, que es estable para un agente reductor de ésteres, una hidrazina disustituida, R4-M y R7-M, un nucleófilo, un agente reductor de hidrazinas, un activador, una base fuerte, una base de amina impedida y un agente de ciclización. Los grupos protectores de amina que cumplen estos criterios incluyen los que se enumeran en Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4.a edición, Wiley (2007) y The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, Nueva York (1981), cuya descripción se incorpora en la presente por referencia. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, entre otros, los siguientes: (1) tipos de acilo, tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y p-toluensulfonilo; (2) tipos de carbamatos aromáticos, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); (3) tipos de carbamatos alifáticos, tales como ter-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y aliloxicarbonilo; (4) tipos de carbamatos de alquilo cíclicos, tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; (5) tipos de alquilo, tales como trifenilmetilo y bencilo; (6) trialquilsilano, tal como trimetilsilano; (7) tipos que contienen tiol, tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoílo; y (8) tipos de alquilo, tales como trifenilmetilo, metilo y bencilo; y tipos de alquilo sustituido, tales como 2,2,2-tricloroetilo, 2-feniletilo y t-butilo; y tipos de trialquilsilano, tales como trimetilsilano.
Como se indica en la presente, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo que no es de hidrógeno, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Los enlaces dobles del anillo, como se usan en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Cuando existen átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir a N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para obtener otros compuestos de esta invención. Por ello, se considera que los átomos de nitrógeno indicados y reivindicados incluyen el nitrógeno indicado y su derivado de N-óxido (N^O).
Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada uno de los otros casos. Por ello, por ejemplo, si se muestra que un grupo se sustituye con 0-3 R, dicho grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta tres grupos R, y en cada caso, R se selecciona independientemente de la definición de R. Asimismo, se admiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el cual el sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula determinada, dicho sustituyente se puede unir a través de cualquier átomo en ese sustituyente. Las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado en compuestos estables.
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que ocurren en estos compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A fin de brindar ejemplos generales y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de hidrógeno pueden indicarse como 1H (hidrógeno), 2H (deuterio) y 3H (tritio). También se indican, generalmente, como D para deuterio y T para tritio. En la solicitud, CD3 indica un grupo metilo en donde todos los átomos de hidrógeno son deuterio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Por lo general, los compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por las personas del oficio de nivel medio o mediante procesos análogos a los que se describen en la presente, usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotópica en lugar de un reactivo no etiquetado.
Como se usa en la presente, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos en donde el compuesto de origen es modificado mediante la preparación de sales ácidas o básicas de aquel. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, sales de ácidos orgánicos o minerales de grupos básicos, tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos, tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen las que derivan de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isotónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar del compuesto de origen que contiene una porción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, las sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas básicas o ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estoiquiométrica de la base o del ácido adecuados en agua, en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos, como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden hallar listas de sales adecuadas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22.a edición, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido (2012), cuya descripción se incorpora en la presente por referencia.
Además, los compuestos de la Fórmula I pueden tener formas de profármacos. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de la Fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. En el estado de la técnica, se conocen varias formas de profármacos. Para obtener ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., capítulo 5, “Design and Application of Prodrugs,” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. etal., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); y
f) Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), vol. 47, Wiley-VCH, 2011.
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que funcionan como profármacos que se hidrolizan en el cuerpo para obtener los compuestos de la Fórmula I por sí mismos. Preferentemente, tales profármacos se administran de manera oral, dado que la hidrólisis ocurre en muchos casos principalmente con la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral se puede usar cuando el éster per se sea activo, o en los casos en los que la hidrólisis se produzca en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de la Fórmula I incluyen alquilo C1-6, alquilbencilo C1-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6- alquilo C1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C1-6- alquilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables conocidos que se usan, por ejemplo, en los campos de la penicilina y cefalosporina. Tales ésteres se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en el estado de la técnica. La preparación de profármacos es conocida en el estado de la técnica y se describe, por ejemplo, en King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (2.a edición, reproducida, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VChA and Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3.a edición, Academic Press, San Diego, CA (2008).
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas solventes, orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye la fijación al hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas solventes se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de solvente en el solvato pueden estar presentes con una distribución regular y/o desordenada. El solvato puede comprender ya sea una cantidad estoiquiométrica o no estoiquiométrica de las moléculas de solvente. El "solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos que se pueden aislar. Los solvatos de ejemplo incluyen, entre otros, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. En general, los métodos de solvatación son conocidos en el estado de la técnica.
Como se usa en la presente, el término “paciente” se refiere a organismos que deben tratarse mediante los métodos de la presente divulgación. Preferentemente, estos organismos incluyen, entre otros, mamíferos (por ejemplo, murinos, simios, equinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos y similares) y se refieren, con máxima preferencia, a seres humanos.
Como se usa en la presente, la expresión "cantidad eficaz" significa que la cantidad de fármaco o agente farmacéutico, es decir, un compuesto de la invención, que provocará la respuesta biológica o médica que se desea obtener de un tejido, sistema, animal o ser humano, por ejemplo, por parte de un investigador o médico clínico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, genera un mejor tratamiento, la curación, prevención o mejora de una enfermedad, un trastorno o un efecto secundario, o una disminución en la velocidad del avance de una enfermedad o trastorno. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o más administraciones, aplicaciones o dosis, y no pretende limitarse a una formulación o vía de administración particulares. El término también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.
Como se usa en la presente, el término “tratamiento” incluye cualquier efecto, por ejemplo, alivio, reducción, modulación, mejora o eliminación, que da como resultado una mejora de la afección, enfermedad, trastorno y similares, o la mejora de un síntoma de estos.
Como se usa en la presente, la expresión “composición farmacéutica” se refiere a la combinación de un agente activo y un vehículo, inerte o activo, que hace que la composición sea especialmente adecuada para usos terapéuticos o de diagnóstico in vivo o ex vivo.
Los ejemplos de bases incluyen, entre otras, hidróxidos de metales álcali (por ejemplo, sodio), hidróxidos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), amoníaco y compuestos de la Fórmula NW4+, en donde W es C1-4 alquilo, y similares.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención se consideran farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden usarse, por ejemplo, para la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias maneras conocidas por los expertos en el ámbito de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar con los métodos descritos a continuación, junto con los métodos de síntesis conocidos en el ámbito de la química orgánica sintética o sus variaciones consideradas por las personas del oficio de nivel medio. Los métodos preferidos incluyen, entre otros, los que se describen a continuación. Todas las referencias aquí citadas se incorporan en la presente por referencia en su totalidad.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar con las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en solventes adecuados para los reactivos y materiales usados, y son adecuadas para las transformaciones que se llevan a cabo. Además, en la descripción de los métodos de síntesis indicados a continuación, se debe tener en cuenta que todas las condiciones de reacción propuestas, incluso la elección del solvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de preparación se eligen por ser condiciones estándares para esa reacción, que debe reconocer fácilmente una persona del oficio de nivel medio. La persona del oficio de nivel medio de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestos. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para los expertos en el estado de la técnica y, por ello, se deben usar métodos alternativos. En ocasiones, esto requerirá cierto criterio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un cronograma particular del proceso en lugar de otro, a fin de obtener el compuesto deseado de la invención. Otra consideración importante en la planificación de cualquier vía de síntesis en esta área es la elección prudente del grupo protector que se usa para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una reseña confiable que describe las diversas alternativas para el médico capacitado es Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, 3.a edición, Wiley and Sons, 1999).
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar por referencia a los métodos ilustrados en los siguientes Esquemas. Como se muestra allí, el producto final es un compuesto que tiene la misma fórmula estructural que la Fórmula (I). Se comprenderá que cualquier compuesto de la Fórmula (I) se puede producir por los esquemas mediante la selección adecuada de reactivos con sustitución adecuada. Una persona del oficio de nivel medio puede seleccionar con facilidad los solventes, las temperaturas, las presiones y otras condiciones de reacción. Los materiales de inicio están disponibles en el comercio, o las personas del oficio de nivel medio pueden prepararlos con facilidad. Los constituyentes de los compuestos son como se definen en la presente o en cualquier parte en la memoria descriptiva.
Es uema 1
Figure imgf000029_0001
Las vías generales a los compuestos descritos en la invención se ilustran en los Esquemas 1-13, en donde los sustituyentes de R1, R2, X, Y, Z y A se definen previamente en el texto o un grupo funcional que se puede convertir en el sustituyente final deseado. El sustituyente de Hal es un haluro. L es un grupo saliente, tal como un haluro u OH, que se puede convertir fácilmente en un grupo saliente, tal como un triflato. Como se muestra en el Esquema 1, un procedimiento general para la preparación de compuestos de la invención que se inicia con la aminopiridina sustituida 1. El acoplamiento de 1 con el heterociclo aromático A (2, en donde M es un socio de acoplamiento adecuado, tal como ácido borónico, éster borónico o estannano) usando un catalizador adecuado puede producir aminopiridinas funcionalizadas 3. Por ejemplo, 3 puede surgir de una reacción de acoplamiento de Suzuki entre 5-bromo-2-cloropiridin-3-amina y un ácido borónico heteroaromático usando Pd(dppf)Ch como catalizador. El posterior acoplamiento para obtener la anilina funcionalizada 6 se puede alcanzar usando varias condiciones conocidas en la literatura. Por ejemplo, la aminopiridina 3 se puede someter a acoplamiento mediado por cobre con un areno adecuadamente sustituido 4 (en donde M es un ácido borónico, éster borónico o estannano) para obtener anilina 6. De manera alternativa, 6 puede surgir de una reacción de N-arilación de Buchwald de 3 con un haluro aromático 5 (en donde Hal es un haluro). El cierre del anillo para generar carbolina 7 se puede alcanzar usando un catalizador de Pd en presencia de una base, tal como acetato de sodio. En la etapa final, el nitrógeno de carbolina se puede sustituir en condiciones de Mitsunobu usando trifenilfosfina y azodicarboxilato diisopropilo (DIAD) con un agente alquilante 8 (es donde X es OH). De manera alternativa, la carbolina funcionalizada 10 se puede generar de una reacción de desplazamiento entre la carbolina 7 y un agente alquilante 9, en donde L es un grupo saliente, tal como un haluro, mesilato o triflato, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio. En los casos donde 10 es un racemato, la separación quiral puede proporcionar productos enantioméricamente puros. La derivatización adicional de R1 puede proporcionar compuestos adicionales de la invención. Por ejemplo, cuando R1 es un éster, la adición de un reactivo Grignard o alquil litio puede generar alcoholes terciarios. En cambio, el mismo éster de R1 se puede hidrolizar usando, por ejemplo, hidróxido de sodio para obtener un ácido carboxílico (R1 = CO2H) como el sustituyente final.
Esquema 2
Figure imgf000030_0001
Una síntesis alternativa de las carbolinas 7 y 10 comienza en nitropiridina 11 como se muestra en los Esquemas 2 a 4. Una reacción de Suzuki entre, por ejemplo, 2,5-dibromo-3-nitropiridina y un areno adecuadamente sustituido (12, en donde M es un socio de acoplamiento adecuado, tal como ácido borónico o éster borónico) puede producir la piridina funcionalizada 13. La ciclización reductora mediada por un reactivo de fosfina, tal como 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), puede producir carbolina 14. El acoplamiento de 14 con el heterociclo aromático A (2, en donde M es un socio de acoplamiento adecuado, tal como ácido borónico, éster borónico o estannano) usando un catalizador adecuado entonces genera carbolina 7 como se muestra en el Esquema 3.
De manera alternativa, el nitrógeno de carbolina del Intermediario 14 se puede sustituir, en primer lugar, en condiciones de Mitsunobu con un agente alquilante 8 (en donde X es OH) o con un agente alquilante 9, en donde L es un grupo saliente, tal como un haluro, mesilato o triflato, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio como se describió previamente en el Esquema 1 para obtener el Intermediario 15. Luego, el acoplamiento de 15 con el heterociclo aromático A (2, en donde M es un socio de acoplamiento adecuado, tal como ácido borónico, éster borónico o estannano) usando un catalizador adecuado entonces genera la carbolina final 10 como se muestra en el Esquema 4.
Esquema 3
Figure imgf000030_0002
Una síntesis alternativa de carbolinas 10 se puede lograr como se indica en el Esquema 5. El grupo saliente, L, de 15 (preparado como en el Esquema 4) se puede convertir en un socio de acoplamiento adecuado, M (preferentemente, un éster borónico o ácido borónico) mediante la acción de un catalizador de paladio, lo que produce 16. El acoplamiento de 16 con el heterociclo aromático A (17, en donde L es un grupo saliente adecuado, tal como un halógeno o triflato) mediante el uso de un catalizador adecuado puede producir carbolinas 10.
Esquema 5
Figure imgf000030_0003
Los derivados de hidroximetil pirazol, tales como 20, se pueden obtener de acuerdo con el Esquema 6. El Intermediario 16 (en donde M es un socio de acoplamiento adecuado, tal como un ácido borónico o un éster borónico; preparado como en el Esquema 5) se puede acoplar a un triazol adecuadamente protegido 18 mediante la acción de un catalizador adecuado. El triazol 18 se encuentra disponible en una etapa de una reacción de cicloadición mediado por cobre de (azidometil)trimetilsilano con un alcohol de propargilo protegido. Luego, el Intermediario 19 se puede desproteger usando varias condiciones. Por ejemplo, cuando PG es fer-butildimetilsililo, el tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio puede producir el compuesto final 20. La derivatización adicional del grupo hidroxilo (por ejemplo: alquilación, conversión a un grupo saliente y desplazamiento, oxidación a un aldehído o ácido carboxílico y la posterior elaboración) puede producir compuestos adicionales de la invención mediante la aplicación de métodos que son evidentes para una persona del oficio de nivel medio.
Esquema 6
Figure imgf000031_0001
De manera alternativa, el Intermediario 15 (preparado como en el Esquema 4) se puede acoplar directamente a un heterociclo aromático adecuado, 21, a través de la activación de C-H mediada por paladio para obtener los compuestos 10. Esto se ilustra en el Esquema 7.
Esquema 7
Figure imgf000031_0002
De manera alternativa, el heterociclo aromático 21 se puede desprotonar con una base fuerte, tal como n-BuLi, y se puede transmetalar en zinc, estaño o boro para obtener los compuestos 2. Los compuestos 2 se pueden acoplar luego en un acoplamiento de Negishi, Stille o Suzuki para obtener el Intermediario 15 (preparado como en el Esquema 4) mediante la acción de un catalizador de paladio adecuado para obtener los compuestos 10. Esto se ilustra en el Esquema 8.
Esquema 8
Figure imgf000031_0003
Se puede lograr una síntesis alternativa de carbolinas 14 como se indica en el Esquema 9. La anilina 22 se puede acoplar a piridina 23, en donde L y L' son dos grupos salientes, tales como haluro o triflato, usando una reacción de /V-arilación Buchwald para obtener el Intermediario 24. Por ejemplo, 24 podría surgir de una reacción de N-arilación Buchwald entre 3,5-dibromopiridina y una anilina adecuada. El cierre del anillo oxidativo, mediante el uso de un catalizador adecuado, tal como Pd(OAc)2 en un medio ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético, puede producir carbolinas 14. Esto se ilustra en el Esquema 9.
Esquema 9
Figure imgf000032_0001
Las piridinas 23 (en donde L y L’ son grupos salientes adecuados, tales como haluros o triflatos) también se pueden acoplara heterociclos aromáticos 2 (en donde M es un socio de acoplamiento adecuado, tal como un éster borónico, ácido borónico o estannano) o 21 mediante métodos análogos a los ilustrados en los Esquemas 1, 3, 4, 7 y 8. Las piridinas 25 se pueden acoplar a las anilinas 22, usando una reacción de W-arilación Buchwald para obtener el Intermediario 26. El cierre del anillo oxidativo, mediante el uso de un catalizador adecuado, tal como Pd(OAc)2 en un medio ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético, puede producir carbolinas 7. Esto se ilustra en el Esquema 10.
Esquema 10
Figure imgf000032_0002
Los triazoles sustituidos con alcoxi 32 se pueden preparar como se ilustra en el Esquema 11. El aldehído 27 se puede convertir en acetal 29 mediante el tratamiento con alcohol 28 (en donde Alk es un C1-C6 alquilo o C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido con deuterio) en presencia de ácido o un agente de deshidratación, tal como CaCl2. El acetal 29 se puede convertir en alquilenos sustituidos con alcoxi 30 mediante el tratamiento con una base fuerte, tal como dietilamida de litio o amida de sodio. Los compuestos 30 se pueden convertir en triazoles 32 a través de una reacción de cicloadición 3+2 con azida catalizada con cobre 31. Los triazoles 32 se pueden acoplar directamente a carbolinas, como se ilustra en el Esquema 7. En la mayoría de los casos, dichos acoplamiento da como resultado una pérdida en el grupo trimetilsililo. En los casos en que el grupo trimetilsililo no está perdido, se puede eliminar mediante tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio.
Esquema 11
Figure imgf000032_0003
Los triazoles sustituidos con alquilo 39 se pueden preparar como se ilustra en el Esquema 12. El acetileno 33 se puede alquilar con 34 (en donde Alk es un C1-C6 alquilo o C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido con deuterio, y en donde L es un grupo saliente adecuado, tal como yoduro, bromuro, cloruro o sulfonato) mediante la acción de una base fuerte, tal como n-BuLi. El alquileno 35 se puede convertir en triazoles 36 a través de una reacción de cicloadición 3+2 catalizada con cobre, con 31. Los triazoles 36 se pueden acoplar directamente a carbolinas, como se ilustra en el Esquema 7. De manera alternativa, el grupo trimetilsililo de 36 se puede eliminar directamente mediante la acción de fluoruro de tetrabutilamonio para obtener N-metil-triazol 37. La desprotonación de 37 con una base fuerte, tal como n-BuLi, y la posterior reacción con un electrófilo adecuado 38 (en donde L es un grupo saliente, tal como haluro o alcóxido y M es un grupo adecuado para facilitar los acoplamientos mediados por metal, tales como tributilestaño o un éster borónico; por ejemplo, M-L = Bu3SnCl o B(OMe)3) pueden producir triazoles 39 que se pueden acoplar fácilmente como se ilustra en los Esquemas 1, 3, 4, 8 y 10.
Esquema 12
Figure imgf000033_0002
Se pueden variar los sustituyentes del triazol, como se muestra en el Esquema 13. El grupo saliente de 34 (en donde Alk es un C1-C6 alquilo o C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido con deuterio y en donde L es un grupo saliente adecuado, tal como yoduro, bromuro, cloruro o sulfonato) se puede desplazar mediante el tratamiento con azida de sodio para obtener 40. Las alquinas 41 o 42 se pueden acoplar a azidas 40 para obtener triazoles 43 a través de una reacción de cicloadición 3+2 catalizada con cobre. Los triazoles 43 se pueden acoplar directamente a carbolinas, como se ilustra en el Esquema 7. De manera alternativa, la desprotonación de 43 con una base fuerte, tal como n-BuLi, y la posterior reacción con un electrófilo adecuado 38 (en donde L es un grupo saliente, tal como haluro o alcóxido y M es un grupo adecuado para facilitar los acoplamientos mediados por metal, tales como tributilestaño o un éster borónico; por ejemplo, M-L = Bu3SnCl o B(OMe)3) puede producir triazoles 44 que se pueden acoplar fácilmente como se ilustra en los Esquemas 1, 3, 4, 8 y 10.
Esquema 13
Figure imgf000033_0001
Ejemplos
La invención también se define en los siguientes ejemplos. Cabe destacar que los ejemplos solo se proporcionan a modo ilustrativo. De la descripción anterior y los ejemplos, una persona del oficio de nivel medio puede determinar las características principales de la invención, y sin apartarse de su espíritu ni de su alcance, puede realizar diversos cambios y modificaciones para adaptar la invención a diversos usos y condiciones.
ABREVIATURAS
Figure imgf000033_0003
(continuación)
Figure imgf000034_0001
(continuación)
Figure imgf000035_0003
Las siguientes condiciones de HPLC se pueden usar cuando se indique:
Método 1 de HPLC analítica: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: agua con 0,05 % de TFA; fase móvil B: acetonitrilo 0,05 % de TFA; gradiente: 2-98 % de B durante 1 min, luego una retención de 0,5 min a 98 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV a 254 nm.
Método 2 de HPLC analítica: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm; fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 0-100 % de B durante 3 min, luego, un mantenimiento de 0,7 minutos a 100 % de B; flujo: 1,11 ml/min; detección: UV a 254 nm.
Método 1 de LC/MS: Columna: Phenomenex-Luna 2,0 X 30 mm, partículas de 3 um; fase móvil A: 10/90 de metanol:agua, 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90/10 de metanol:agua, 0,1 % de TFA; temperatura 40 oC; gradiente 0 % -100 % de B durante 2 min; flujo 1 ml/min; detección: UV a 220 nm.
Método 2 de LC/MS: Columna: Waters Acquity SDS; fase móvil A: 100 % de agua, 0,1 % de TFA; fase móvil B: 100 % de acetonitrilo, 0,1 % de TFA; temperatura 50 oC; gradiente 2 % -98 % de B durante 2,2 min; flujo 0,8 ml/min; detección: UV a 220 nm.
Método 3 de LC/MS: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm; fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B - 0-100 % de B durante 3 min, luego, un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm.
Método 4 de LC/MS: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm; fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 %-100 % de B durante 3 min, luego una retención de 0,5 min a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.
Método 1 de HPLC preparativa: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.
Método 2 de HPLC preparativa: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.
Método 3 de HPLC preparativa: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.
Ejemplos de referencia 1 y 2
2-[3-(dimetiM,2-oxazol-4-M)-5-[oxan-4-N(feml)metM]-5H-pirido[3,2-b]mdol-7-N]propan-2-ol
Figure imgf000035_0001
Enantiómero A, Ejemplo de ref. 1
Figure imgf000035_0002
Etapa 1: 2-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-amina
A un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía 5-bromo-2-doropiridin-3-amina (Matrix, 4,0 g, 19,3 mmol) y ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borónico (AOBChem, 3,26 g, 23,1 mmol) en THF (150 ml) se agregó fosfato de tripotasio (2 M acuoso., 28,9 ml, 57,8 mmol) para obtener una suspensión amarilla. Luego se agregó Pd(dppf)Ch-CH2Cl2 (1,58 g, 1,93 mmol) y se hizo burbujear N2 en la mezcla durante 4 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C durante 1 h, se concentró y luego se diluyó con solución de LiCl al 10 % y se extrajo con CH2Ch. La capa orgánica se concentró y se filtró a través de Celite®. El licor madre se purificó mediante cromatografía de gel de sílice ISCO (columna de 220 g, gradiente de 0 % a 50 % EtOAc/CH2Ch). La trituración con Et2O frío proporcionó el compuesto del título (3,14 g, 73 %) como un sólido naranja pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 87,71 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J=2,1 Hz, 1H), 4,20 (s a, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); LCMS (M+H) = 224,1. RT de HPLC = 1,39 min (Columna: Chromolith OdS S54,6 x 50 mm; fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % de B en 4 min; flujo: 4 ml/min). Etapa 2: 3-((2-cloro-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)ammo)benzoato de metilo
A un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía 2-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-amina (2,0 g, 8,9 mmol), ácido (3-(metoxicarbonil)fenil)borónico (Aldrich, 3,22 g, 17,9 mmol), Cu(OAc)2 (2,43 g, 13,4 mmol) y tamices moleculares en polvo 4Á (7,0 g) se agregaron CHCh (50 ml) y piridina (1,45 ml, 17,9 ml). La atmósfera se intercambió con O2, y la reacción se agitó en un globo de O2 durante 6 h. Se agregaron ácido (3-(metoxicarbonil)fenil)borónico (3,22 g, 17,9 mmol), piridina (1,45 ml, 17,9 mmol) y tamices moleculares 4Á (1,7 g) adicionales. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron ácido (3-(metoxicarbonil)fenil)borónico (3,22 g, 17,9 mmol), piridina (1,45 ml, 17,9 mmol) y Cu(OAc)2 (400 mg) adicionales a la reacción. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 7 h, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, y se enjuagó con CHCh. El filtrado se diluyó con agua, y se agregó hidróxido de amonio (18,6 ml, 143 mmol). La capa acuosa se extrajo con CHCh, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 % de LiCl. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (columna de 220 g, gradiente de 0 % a 50 % EtOAc/CH2Cl2). Las fracciones se concentraron al vacío hasta que se formó un precipitado blanco, que se recolectó mediante filtración y se enjuagó con EtOAc para obtener el compuesto del título (1,33 g, 57 %) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 87,94 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,82 (dt, J=7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J=8,0, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); LCMS (M+H) = 358,2; RT de HPLC = 2,70 min (Columna: Chromolith ODS S54,6 x 50 mm; fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % de B en 4 min; flujo: 4 ml/min).
Etapa 3: 3-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-5H-p¡r¡do[3,2-b]mdol-7-carbox¡lato de metilo
A un vial de 40 ml que contenía 3-((2-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-il)amino)benzoato de metilo (515 mg, 1,44 mmol) y acetato de sodio trihidrato (480 mg, 3,52 mmol) en DMA (5,0 ml) se agregó cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II) (81 mg, 0,12 mmol). Se hizo burbujear N2 mediante la mezcla de reacción durante 1 min. El vial se tapó y se calentó a 180 °C durante 15-30 min. Luego, la mezcla de reacción se concentró y se purificó directamente mediante cromatografía de gel de sílice ISCO (columna de 40 g, gradiente de 0 % a 100 % EtOAc/CH2Cl2). El aceite naranja resultante se disolvió en EtOAc (7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado amarillo resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con EtOAc. El licor madre se concentró y se volvió a purificar mediante cromatografía de gel de sílice ISCO (columna de 40 g, gradiente de 0 % a 50 % EtoAc/CH2Ch). Luego de la trituración con EtOAc frío, los sólidos se combinaron para obtener el compuesto del título (301 mg, 65 %). RT de HPLC = 2,01 min (Columna: Chromolith ODS S54,6 x 50 mm; fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % de B en 4 min; flujo: 4 ml/min).
Etapa 4: 3-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-5-(feml(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-5H-p¡r¡do[3,2-b]mdol-7-carbox¡lato de met¡lo
A un vial de 5 ml que contenía 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metilo (87 mg, 0,27 mmol) y fenil(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (104 mg, 0,54 mmol) [Orjales, A. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 5512­ 5532] en THF (2,0 ml) se agregaron Ph3P (141 mg, 0,54 mmol) y DIAD (0,11 ml, 0,54 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice ISCO (columna de 40 g, gradiente de 0 % a 50 % EtOAc/CH2Cl2) para obtener el compuesto del título (139 mg) como una mezcla impura, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (M+H) = 496,2; RT de HPLC = 3,06 min (Columna: Chromolith ODS S54,6 x 50 mm; fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % de B en 4 min; flujo: 4 ml/min).
Etapa 5: 2-[3-(d¡met¡l-1,2-oxazol-4-¡l)-5-[oxan-4-¡l(feml)met¡l]-5H-p¡r¡do[3,2-b]mdol-7-¡l]propan-2-ol
Un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-(fenil(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metilo (1,58 g, 3,19 mmol) en CH2Ch (50 ml) se enfrió en un baño de hielo/MeOH. Se agregó lentamente MeMgBr (3 M en Et2O, 17,0 ml, 51,0 mmol) durante 2 min. La suspensión resultante se agitó durante 2,5 h y luego se inactivó cuidadosamente con NH4CI saturado. Se agregó hielo a la mezcla de reacción y luego solución de LiCl al 10 %. La capa acuosa se extrajo con CH2Ch (2 x). La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol racémico, que se separó mediante SFC preparativa quiral (columna: OD-H quiral 25 x 3 cm, 5 |jm; fase móvil: 70/30 CO2/MeOH; flujo: 85 ml/min). El pico que se eluyó más rápido se concentró a un volumen pequeño. Se agregó agua para formar un precipitado blanco que se recolectó mediante filtración, se enjuagó con agua, para obtener un sólido blanco que se asignó como Enantiómero A (0,59 g, 36 %). El pico que se eluyó más lento se trató de manera idéntica y se asignó como Enantiómero B (0,51 g, 31 %). Enantiómero A: 1H NMR (500 MHz, CDCh) 88,40 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,53 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 5,56 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,06 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,89 - 3,83 (m, 1H), 3,55 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,35 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,10 (q, J=10,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (d, J=14,2 Hz, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,74 (s, 6 H), 1,68 - 1,59 (m, 1H), 1,46 - 1,36 (m, 1H), 1,12 (d, J=12,2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496,4; RT de HPLC = 2,46 min (Columna: Chromolith ODS S54,6 x 50 mm; fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % de B en 4 min; flujo: 4 ml/min); RT de SFC = 5,36 min (Columna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 |jm; fase móvil: 70/30 CO2/MeOH; flujo: 2 ml/min). Enantiómero B: 1H Nm R (500 MHz, CDCla) 8 8,40 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,53 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 5,56 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=11,7, 2,5 Hz, 1H), 3,86 (dd, J=11,5, 2,8 Hz, 1H), 3,55 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,35 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,90 (s, 1H), 1,74 (s, 6 H), 1,68- 1,58 (m, 1H), 1,46- 1,36 (m, 1H), 1,12 (d, J=12,4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496,4; RT de HPLC = 2,46 min (Columna: Chromolith ODS S54,6 x 50 mm; fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % de B en 4 min; flujo: 4 ml/min); RT de SFC = 14,95 min (Columna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 jm; fase móvil: 70/30 CO2/MeOH; flujo: 2 ml/min).
Ejemplos de referencia 3 y 4
2-[3-(dimetiM,2-oxazol-4-M)-5-[oxan-4-N(feml)metM]-5H-pindo[3,2-b]mdol-7-N]propan-2-ol
Figure imgf000037_0001
Etapa 1: (4-fluorofeml)(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metanol
A un vial de 40 ml que contenía magnesio (0,39 g, 16,1 mmol) en THF (15 ml) se agregó lentamente 4-bromotetrahidro-2H-pirano (PharmaBlock, 1,8 ml, 16,1 mmol) que se enfrió en un baño de agua, según fuera necesario. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y luego se enfrió en un baño de agua. Se agregó lentamente 4-fluorobenzaldehído (Aldrich, 1,2 ml, 10,7 mmol). La mezcla de reacción naranja resultante se retiró del baño de agua y se inactivó con NH4Cl saturado después de 10 min. Se agregó solución de LiCl al 10 %, y la mezcla se extrajo con Et2O (2x). La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice ISCO (columna de 80 g, gradiente de 0 % a 50 % EtOAc/hexanos) para obtener el compuesto del título (1,12 g, 33 %) como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 87,31 - 7,27 (m, 2H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 4,37 (dd, J=7,7, 2,4 Hz, 1H), 4,06 - 3,99 (m, 1H), 3,94 - 3,87 (m, 1H), 3,37 (td, J=11,9, 2,2 Hz, 1H), 3,29 (td, J=11,8, 2,3 Hz, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 2H), 1,81 (tdt, J=11,6, 7,7, 3,8 Hz, 1H), 1,45 (qd, J=12,3, 4,7 Hz, 1H), 1,36 - 1,27 (m, 1H), 1,16 (ddq, J=13,2, 3,9, 2,0 Hz, 1H); LCMS (M+H-H2O) = 193,1; RT de Hp LC = 1,65 min (Columna: Chromolith ODS S54,6 x 50 mm; fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % de B en 4 min; flujo: 4 ml/min).
Etapa 2: 2-[3-(d¡met¡l-1,2-oxazol-4-M)-5-[oxan-4-¡l(feml)metM]-5H-p¡r¡do[3,2-6]mdol-7-¡l]propan-2-ol Mediante los procedimientos análogos a los descritos en las Etapas 4 y 5 del Ejemplo de referencia 1, 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metilo (100 mg, 0,31 mmol) y (4-fluorofenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (131 mg, 0,62 mmol) se convirtieron en 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol racémico, que se separó mediante SFC preparativa quiral, para obtener el Enantiómero A (18 mg, 11 %) y el Enantiómero B (22 mg, 12 %). Enantiómero A: 1H NMR (500 MHz, CDCh) 88,41 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,50 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 3H), 7,06 - 6,99 (m, 2H), 5,53 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,7, 2,5 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,54 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,34 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,98 (d, J=13,4 Hz, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,73 (s, 6H), 1,66 - 1,59 (m, 1H), 1,46 - 1,36 (m, 1H), 1,13 (d, J=13,3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514,4; RT de HPLC = 2,55 min (Columna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % de B en 4 min; flujo: 4 ml/min); RT de SFC = 6,56 min (Columna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 pm; fase móvil: 75/25 CO2/MeOH; flujo: 2 ml/min). Enantiómero B: 1H NMR (500 MHz, CDCh) 88,41 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,50 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 3H), 7,06 - 6,99 (m, 2H), 5,53 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,7, 2,5 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,54 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,34 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,98 (d, J=13,4 Hz, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,73 (s, 6H), 1,66 - 1,59 (m, 1H), 1,46 - 1,36 (m, 1H), 1,13 (d, J=13,3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514,4; RT de HPLC = 2,55 min (Columna: Chromolith ODS S54,6 x 50 mm; fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % de B en 4 min; flujo: 4 ml/min); RT de SFC = 8,58 min (Columna: Chiralcel OD-H 250x4,6 mm, 5 pm; fase móvil: 75/25 CO2/MeOH; flujo: 2 ml/min); [a]o20 = 89,91, (c = 0,14, CHCh).
Ejemplos de referencia 5 y 6
2-{5-[(4-fluorofeml)(oxan-4-il)metil]-3-(5-metil-1,2-oxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]mdol-7-il}propan-2-ol
Figure imgf000038_0001
Enantiómero A, Ejemplo de ref. 5
Figure imgf000038_0002
Etapa 1: 4-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)benzoato metilo
A una mezcla de 2,5-dibromo-3-nitropiridina (2,00 g, 7,09 mmol), ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)borónico (1,28 g, 7,09 mmol) Pd(dppf)Cl2 (0,36 g, 0,50 mmol) en THF (30 ml) se agregó fosfato de tripotasio (3 M en agua) (7,09 ml, 21,3 mmol). La mezcla de reacción se purgó con N2 (3x) y luego se agitó a 80 °C durante 3 h. La capa acuosa se separó. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró a través de un tapón pequeño de Celite®, se lavó con EtOAc y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice ISCO (columna de 120 g, gradiente de 0 % a 50 % EtOAc/CH2Ch) para obtener el compuesto del título (1,64 g, 69 %) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 89,15 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,17 - 8,02 (m, 2H), 7,78 - 7,63 (m, 2H), 3,90 (s, 3H).
Etapa 2: 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]mdol-7-carboxilato de metilo
Una mezcla de 4-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)benzoato de metilo (1,64 g, 4,86 mmol) y 1,2-bis(difenilfosfino)etano (2,42 g, 6,08 mmol) en 1,2-diclorobenceno (30 ml) se purgó con N2 (3x) y luego se calentó a reflujo. Después de 4 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se suspendió en CHCl3, se sometió a ultrasonido y luego se filtró. El sólido se lavó con CHCh y se secó para obtener el compuesto del título (0,84 g, 57 %) como un sólido beige. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 811,85 (s, 1H), 8,60 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=5,1, 3,1 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,88 (dd, J=8,3, 1,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H); LCMS (M+H) = 305,1.
Etapa 3: 3-bromo-5-((4-fluorofeml)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]mdol-7-carboxilato de metilo Mediante un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 4, Ejemplo de referencia 1, 3-bromo-5H-pirido[3,2-8]indol-7-carboxilato de metilo (840 mg, 2,75 mmol) y (4-fluorofenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (Etapa 1 del Ejemplo de referencia 3, 868 mg, 4,13 mmol) se convirtieron en el compuesto del título como un racemato (1,26 g, 92 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (M+H) = 497,2.
Etapa 4: 5-((4-fluorofeml)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-5H-pirido[3,2-b]mdol-7-carboxilato de metilo
A una mezcla de 3-bromo-5-((4-fluorofenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-8]indol-7-carboxilato de metilo (500 mg, 1,01 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (306 mg, 1,21 mmol), Pd(dppf)Ch (37 mg, 0,050 mmol) y KOAc (197 mg, 2,01 mmol) en un vial con tapa a rosca se agregó dioxano (10 ml). El vial se equipó con un tapón superior de teflón y se purgó con N2(3x). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se purificó mediante cromatografía de gel de sílice ISCO (columna de 40 g, gradiente de 0 % a 90 % EtOAc/CH2Ch) para obtener el compuesto del título (254 mg, 46 %). LCMS (M+H) = 463,4.
Etapa 5: 5-((4-fluorofeml)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metM)-3-(5-metilisoxazol-4-M)-5H-pirido[3,2-b]mdol-7-carboxilato de metilo
A un vial con tapa a rosca se agregó 5-((4-fluorofen¡l)(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-5H-p¡r¡do[3,2-6]¡ndol-7-carbox¡lato de metilo (125 mg, 0,23 mmol), 4-¡odo-5-metilisoxazol (48 mg, 0,23 mmol), Pd(dppf)Ch (8 mg, 0,011 mmol) y ác¡do fosfórico, sal de potas¡o (0,23 ml, 0,69 mmol) y luego THF (1,5 ml). La suspens¡ón resultante se calentó a 80 °C durante 45 m¡n, luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con EtOAc y se ¡nact¡vó con agua. La capa orgán¡ca se lavó con agua, NaCl saturado, se secó y se concentró al vacío. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de gel de síl¡ce ISCO (columna de 24 g, grad¡ente de 0 % a 100 % EtOAc/CH2Cl2) para obtener el compuesto del título (83 mg, 72 %). LCMS (M+H) = 500,1; RT de HPLC = 3.68 m¡n (Columna: Waters Sunf¡re C185 pm, 2,1 x 50 mm; fase móv¡l A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móv¡l B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; grad¡ente 0-100 % de B durante 4 m¡n; flujo: 1 ml/m¡n; detecc¡ón: UV a 220 nm).
Etapa 6: 2-{5-[(4-fluorofeml)(oxan-4-il)metM]-3-(5-metil-1,2-oxazol-4-M)-5H-pirido[3,2-b]mdol-7-il}propan-2-ol Med¡ante un proced¡m¡ento análogo al descr¡to en la Etapa 5, Ejemplo de referenc¡a 1, 5-((4-fluorofen¡l)(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-3-(5-met¡l¡soxazol-4-¡l)-5H-p¡r¡do[3,2-6]¡ndol-7-carbox¡lato de met¡lo (105 mg, 0,21 mmol) se conv¡rt¡ó en 2-{5-[(4-fluorofen¡l)(oxan-4-¡l)met¡l]-3-(5-met¡l-1,2-oxazol-4-¡l)-5H-p¡r¡do[3,2-6]¡ndol-7-¡l}propan-2-ol racém¡co, (60 mg, 57 %) que se separó med¡ante SFC preparat¡va qu¡ral para obtener los Enant¡ómeros A y B. Enant¡ómero A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ 8,75 (s, 1H), 8,52 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,34 - 8,13 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,79 - 7,62 (m, 2H), 7,46 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,10 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,76 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,19 - 3,75 (m, 3H), 3.68 - 3,54 (m, 1H), 3,50 - 3,35 (m, 2H), 2,64 (s, 2H), 2,08 - 1,86 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,53 (m, 6H), 1,53 - 0,99 (m, 4H); LCMS (M+H) = 500,5; RT de SFC = 7,68 (Columna: Ch¡ralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 pm; fase móv¡l: 75/25 CO2/MeOH; flujo: 2 ml/m¡n); [a]o20 = -79,08 (c = 0,11, MeOH). Enant¡ómero B: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) □ 8,75 (s, 1H), 8,52 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,12 - 7,90 (m, 1H), 7,81 - 7,60 (m, 2H), 7,58 - 7,34 (m, 1H), 7,10 (s, 2H), 5,88 - 5,64 (m, 1H), 4,15 - 3,74 (m, 3H), 3,72 - 3,55 (m, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,64 (s, 2H), 2,10 - 1,90 (m, 1H), 1,68 (d, J=3,7 Hz, 6H), 1,51 - 1,26 (m, 2H), 1,25 - 1,01 (m, 2H); LCMS (M+H) = 500,5; RT de SFC = 10,51 (Columna: Ch¡ralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 pm; fase móv¡l: 75/25 CO2/MeOH; flujo: 2 ml/m¡n).
Ejemplo 1 y ejemplo de referencia 7
2-[3-(dimetiMH-1,2,3-triazol-5-M)-5-[oxan-4-il(feml)metM]-5H-pirido[3,2-b]mdol-7-il]propan-2-ol
Figure imgf000039_0001
Enantiómero A, Ejemplo 1 Enantiómero B, Ejemplo de ref. 7 Etapa 1: 2-cloro-5-(1,4-dimetiMH-1,2,3-triazol-5-il)piridm-3-amma
A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía 5-bromo-2-clorop¡r¡d¡n-3-am¡na (2,90 g, 14,0 mmol), 1,4-d¡met¡l-5-(tr¡but¡lstann¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol (2,70 g, 6,99 mmol) [Seefeld, M.A. et al. PCT Int. Appl., 2008, WO2008098104] y Pd(pPh3)4 (0,61 g, 0,52 mmol) en DMF (20 ml) se agregó yoduro cuproso (0,20 g, 1,05 mmol) y Et3N (1,9 ml, 14,0 mmol). La mezcla de reacc¡ón se purgó con N2 durante 3 m¡n y luego se calentó a 100 °C durante 1 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se d¡luyó con soluc¡ón de L¡Cl al 10 % y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos comb¡nados se lavaron con NaCl saturado se secaron en MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron. Se agregó CH2Ch, y el prec¡p¡tado resultante se recolectó med¡ante f¡ltrac¡ón. El l¡cor madre se concentró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de gel de síl¡ce ISCO (columna de 40 g, grad¡ente de 0 % a 100 % EtOAc/CH2Ch). El sól¡do resultante se comb¡nó con el prec¡p¡tado y se tr¡turó con EtOAc frío para obtener el compuesto del título (740 mg, 47 %) como un sól¡do de color tostado claro. LCMS (M+H) = 224,1; RT de HPLC = 1,03 m¡n (Columna: Chromol¡th ODS S54,6 x 50 mm; fase móv¡l A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móv¡l B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; grad¡ente: 0-100 % de B en 4 m¡n; flujo: 4 ml/m¡n).
Etapa 2: 3-((2-cloro-5-(1,4-dimetiMH-1,2,3-triazol-5-il)piridm-3-il)ammo)benzoato de metilo
Med¡ante un proced¡m¡ento análogo al descr¡to en la Etapa 2 del Ejemplo de referenc¡a 1, 2-cloro-5-(1,4-d¡met¡l-1H 1,2,3-triazol-5-il)piridin-3-amina (740 mg, 3,31 mmol) se convirtió al compuesto del título (644 mg, 54 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 87,94 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,83 (dt, J=7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J=8,0, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); LCMS (M+H) = 358,2; RT de HPLC = 2,34 min (Columna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; fase móvil A: 10:90 de MeoH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % de B en 4 min; flujo: 4 ml/min).
Etapa 3: 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-6]indol-7-carboxilato de metilo
Mediante un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 3 del Ejemplo de referencia 1, 3-((2-cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-tnazol-5-il)pindin-3-il)amino)benzoato de metilo (2,82 g, 7,88 mmol) se convirtió al compuesto del título (1,58 g, 62 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 811,93 (s, 1H), 8,62 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=8,2, 0,6 Hz, 1H), 8.29 - 8,22 (m, 1H), 8,16 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); LCMS (M+H) = 322,3; RT de HPLC = 1,98 min (Columna: Chromolith ODS S54,6 x 50 mm; fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % de B en 4 min; flujo: 4 ml/min).
Síntesis alternativa de 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-6]indol-7-carboxilato de metilo Una mezcla de 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metilo (Etapa 2 del Ejemplo de referencia 5, 3,000 g, 9,83 mmol), 1,4-dimetil-5-(tributilstannil)-1H-1,2,3-triazol (4,18 g, 10,82 mmol), yoduro de cobre (I) (0,281 g, 1,475 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,738 g, 0,639 mmol) y trietilamina (2,74 ml, 19,66 mmol) en DMF (25 ml) se purgó en un flujo de nitrógeno y luego se calentó en un bloque de calentamiento a 95 °C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con agua, NH4OH, salmuera y se concentró. El residuo se trituró con 100 ml de CHCl3, el sólido se filtró y se enjuagó con CHCl3 para obtener. 1,6 g de producto. El filtrado se cargó en la columna ISCO (columna de 330 g, A: DCM; B: 10 % MeOH/DCM, gradiente de 0 a 100 %) y se sometió a cromatografía para obtener 0,7 g de 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metilo adicional (2,30 g total, 7,16 mmol, 72,8 % de rendimiento).
Etapa 4: 3-(1,4-dimetiMH-1,2,3-tnazol-5-M)-5-(feml(tetrahidro-2H-piran-4-N)metM)-5H-pindo[3,2-b]mdol-7-carboxilato de metilo
Mediante un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 4 del Ejemplo de referencia 1, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-8]indol-7-carboxilato de metilo (80 mg, 0,25 mmol) se convirtió al compuesto del título (65 mg, 53 %) después de la purificación mediante HPLC preparativa (Columna: Phen Luna C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; gradiente: 10-100 % de B durante 14 minutos, luego una retención de 2 minutos a 100 % de B; flujo: 40 ml/min). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 88,51 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,47 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,40- 7,30 (m, 3H), 5,62 (d, J=10,6 Hz, 1H), 4,11 -4,03 (m, 4H), 3,92 - 3,83 (m, 4H), 3,56 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,35 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,18 - 3,05 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2,04 (d, J=13,0 Hz, 1H), 1,71 - 1,58 (m, 1H), 1,50 - 1,37 (m, 1H), 1,09 (d, J=12,8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496,3; rT de HpLC = 2,93 min (Columna: Chromolith ODS S54,6 x 50 mm; fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % de B en 4 min; flujo: 4 ml/min).
Etapa 5: 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-6]indol-7-il]propan-2-ol, Mediante un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 5 del Ejemplo de referencia 1, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metilo (65 mg, 0,13 mmol) se convirtió a 2-[3-(dimetil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-8]indol-7-il]propan-2-ol racémico, que se separó mediante SFC preparativa quiral (Columna: Chiralpak IB 25 x 2 cm, 5 pm; fase móvil: 70/30 Co2/MeOH; flujo: 50 ml/min); para obtener el Enantiómero A (24 mg, 36 %) y el Enantiómero B (26 mg, 38 %). Enantiómero A: 1H NMR (500 MHz, CDCla) 88,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,56 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 3H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 5,59 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=11,8, 2,8 Hz, 1H), 3,90 - 3,84 (m, 4H), 3,55 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,35 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,15 - 3,04 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,75 (s, 6H), 1,69- 1,58 (m, 1H), 1,47 - 1,38 (m, 1H), 1,12 (d, J=13,4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496,4; RT de HPLC = 2,46 min (Columna: Chromolith ODS S54,6 x 50 mm; fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % de B en 4 min; flujo: 4 ml/min). RT de SFC = 5,50 min (Columna: Chiralpak IB 250 x 4,6 mm, 5 pm; fase móvil: 70/30 CO2/MeOH; flujo: 2 ml/min); RT de SFC = 1,06 min (Columna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 pm; fase móvil: 50/50 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN); flujo: 2 ml/min); [a]o20 = -117,23 (c = 0,08, CHCh). Enantiómero B: 1H NMR (500 MHz, CDCh) 88,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,56 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 3H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 5,59 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=11,8, 2,8 Hz, 1H), 3,90 - 3,84 (m, 4H), 3,55 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,35 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,15 - 3,04 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,75 (s, 6H), 1,69 - 1,58 (m, 1H), 1,47 - 1,38 (m, 1H), 1,12 (d, J=13,4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496,4; RT de HPLC = 2,46 min (Columna: Chromolith ODS S54,6 x 50 mm; fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % de B en 4 min; flujo: 4 ml/min). RT de SFC = 8,30 min (Columna: Chiralpak IB 250 x 4,6 mm, 5 |jm; fase móvil: 70/30 CO2/MeOH; flujo: 2 ml/min); RT de SFC = 2,83 min (Columna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 jm; fase móvil: 50/50 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN); flujo: 2 ml/min); [a]D20 = 88,78 (c = 0,10, CHCl3).
Síntesis alternativa del Ejemplo 1
2-[3-(dimetiMH-1,2,3-triazol-5-M)-5-[oxan-4-N(fenM)metM]-5H-pirido[3,2-b]mdol-7-N]propan-2-ol.
Figure imgf000041_0001
Enantiómero A, Ejemplo 1
Etapa 1: 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metilo
Los enantiómeros de fenil(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (2,0 g, 10,4 mmol) [Orjales, A. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 5512-5532], se separaron en SFC preparativa. (Columna: Chiralpak AD 5 x 25 cm, 5 jm; fase móvil: 74/26 CO2/MeOH; flujo: 270 ml/min; Temperatura 30 °C). Los picos separados se concentraron y se secaron al vacío para obtener sólidos blancos. Enantiómero A: (S)-fenil(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol: (0,91 g, 45,5 %) RT de SFC = 2,32 min (Columna: Chiralpac AD 250 x 4,6 mm, 5 jm; fase móvil: 70/30 CO2/MeOH; flujo: 3 ml/min); Temperatura 40 °C. Enantiómero B: (R)-fenil(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol. (0,92 g, 46 %) RT de SFC = 3,09 min (Columna: Chiralpac AD 250 x 4,6 mm, 5 jm; fase móvil: 70/30 CO2/MeOH; flujo: 3 ml/min); Temperatura 40 °C.
Mediante un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 4 del Ejemplo de referencia 1, a excepción de que se usó tolueno (120 ml) como el solvente, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metilo (4 g, 12,45 mmol) y (R)-fenil(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (Enantiómero B mencionado anteriormente, 5,86 g, 30,5 mmol) se convirtieron al compuesto del título (5,0 g, 81 %). RT de HPLC = 2,91 min (Columna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % de B en 4 min; flujo: 4 ml/min).
Etapa 2. (S)-2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol Un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metilo (5,0 g, 10,09 mmol) en THF (150 ml) se enfrió en un baño de hielo/MeOH. MeMgBr, (3 M en Et2O, 17,0 ml, 51,0 mmol) se agregó lentamente durante 4 min. La solución resultante se agitó durante 2 h y luego se inactivó cuidadosamente con NH4Cl saturado. La mezcla de reacción se diluyó con solución de LiCl al 10 % extraída con EtOAc. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice ISCO (columna de 120 g, gradiente de 0 % a 6 % MeOH/CH2Cl2). El producto se recolectó y se concentró y luego se disolvió en MeOH (35 ml) caliente. A la mezcla se agregaron 15 ml de agua, y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado blanco resultante se recolectó mediante filtración con 2:1 de enjuague de MeOH/agua, luego se secó al vacío para obtener el compuesto del título (3,2 g, 62 %). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 88,40 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,53 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,30 -7,28 (m, 1H), 5,56 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,06 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,89- 3,83 (m, 1H), 3,55 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,35 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,10 (q, J=10,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (d, J=14,2 Hz, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,74 (s, 6H), 1,68 - 1,59 (m, 1H), 1,46 - 1,36 (m, 1H), 1,12 (d, J=12,2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496,3; RT de HPLC = 2,44 min (Columna: Chromolith ODS S54,6 x 50 mm; fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % de B en 4 min; flujo: 4 ml/min); RT de SFC = 2,01 min (Columna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 jm; fase móvil: 60/40 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN); flujo: 2 ml/min). RT de SFC = 1,06 min (Columna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 jm; fase móvil: 50/50 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN); flujo: 2 ml/min).
EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD BIOLÓGICA
Los compuestos de ejemplo se evaluaron para la inhibición de la actividad de BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT. A continuación se proporcionan los procedimientos experimentales y los resultados.
Clonación, expresión y purificación de bromodominios humanos para ensayos de intercambio térmico (TSA)
Los clones de ADN recombinante que codifican bromodominios de proteínas humanas se optimizaron para la expresión de E. coli, sintetizada químicamente (GenScript, Piscataway NJ), y se insertaron en un vector de expresión pET28 modificado para construir las fusiones de hexahistidina del terminal N escindible en proteasa del virus del moteado de las nerviaciones del tabaco (TVMV). A los aminoácidos no nativos (MGSSHHHHHHSSGETVRFQSM) (SEQ ID NO: 1) les siguieron inmediatamente las proteínas de bromodominio con las secuencias de residuos de aminoácidos (y luego las búsquedas de acceso con referencia y numeradas de acuerdo con Uniprot Knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.org) de la siguiente manera:
CECR2(420-543), Q9BXF3-1; FALZ(2917-3037), Q12830-1; GCN5(731-837), Q92830-1; PCAF(715-831), Q92831-1; BRD2(24-472), P25440-1; BRD3(1-434), Q15059-1; BRD4(44-168), BRD4(333-460), BRD4(44-460), O60885-1; BRDT(1-383), Q58F21-1; BAZ1B(1340-1457), Q9UIG0-1; CREBBP(1081-1197), Q92793-1; EP300(1040-1161), Q09472-1; WDR9(1310-1430), Q9NSI6-1; ATAD2(981-1108), Q6PL18-1; BRD1(556-688), O95696-1; BRD7(129-236), Q9NPI1-1; BRD9(134-239), Q9H8M2-1; BRPF1(626-740), P55201-2; ATAD2B(952-1086), Q9ULI0-1; BAZ2B(2054-2168), Q9UIF8-1; SP140L(400-580), Q9H930-4; SP140(687-862), Q13342-1; TIF1(896-1014), O15164-1; TRIM28(619-805), Q13263-1; BRWD3(1295-1443), Q6RI45-1; TAF1(1377-1503), TAF1(1501-1635), P21675-1; TAF1L(1402-1522), TAF1L(1523-1654), Q8IZX4-1; ASH1L(2433-2564), Q9NR48-1; PB1(43-156), PB1(178-291), PB1(388-494), PB1(645-766), PB1(773-917), Q86U86-1; SMARCA2(1367-1511), P51531-1; SMARCA2-2(1367-1493), P51531-2.
Los vectores recombinantes se transformaron en E. coli BL21(DE3). Las células transformadas se cultivaron en 1 l de Terrific Broth en matraces de agitación Thomson Ultra Yield de 2,5 l a 37 °C, 230 rpm y a una densidad celular de OD600nm = 1,0, se indujeron con 0,5 mM de IPTG y se incubaron en el agitador a 20 °C durante 16-18 horas. Los pelets celulares se recolectaron mediante sedimentación y se lisaron con ultrasonido en un amortiguador que contenía 0,1 mg/ml de lisozima. Cada muestra se clarificó mediante sedimentación, y el sobrenadante se cargó en una columna de afinidad HisTrap (GE Healthcare Life Sciences). La columna se lavó y luego se eluyó con un gradiente de imidazol. Las fracciones de la proteína pico que contenían la proteína de bromodominio se agruparon, se concentraron, y la proteína se purificó adicionalmente mediante cromatografía por exclusión de tamaño en una columna Superdex 200 (GE Healthcare Life Sciences) equilibrada con el amortiguador de almacenamiento final (20 mM de Tris-HCl pH 8,0, 200 mM de NaCl, 5 % de glicerol, 2 mM de DTT). Las fracciones de pico de SEC que contenían proteína purificada a 2-5 mg/ml se agruparon, la agrupación se dividió en alícuotas, congeladas rápidamente en nitrógeno líquido y almacenadas a -80 °C.
Clonación, expresión y purificación de bromodominios humanos biotinilados para ensayos de TR-FRET
Los clones de ADN recombinante que codifican bromodominios de BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT humanos se optimizaron para la expresión de E. coli, sintetizada químicamente (GenScript, Piscataway NJ), y se insertaron en un vector de expresión pET28 modificado para construir las fusiones de hexahistidina del terminal N escindible en proteasa del virus del moteado de las nerviaciones del tabaco (TVMV) y luego un motivo de biotinilación de sitio específico reconocido por la biotina ligasa de E. coli (BirA). A los aminoácidos no nativos (MGSSHHHHHHSSGETVRFQGLNDIFEAQKIEWHEDTGHM) (SEQ ID NO: 2) les siguieron inmediatamente constructos de bromodominio de BRD4 con las secuencias de residuos de aminoácidos (y luego la búsqueda de acceso de BRD4 con referencia y numerada de acuerdo con Uniprot Knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.org) de la siguiente manera: BRD4(44-168), BRD4(333-460), BRD4(44-460), BRD4(1-477), O60885-1.
Cada uno de los vectores recombinantes se cotransformaron en E. coli BL21 STAR (DE3) junto con un plásmido que codifica BirA bajo selección de cloramfenicol. Las células transformadas se cultivaron a 37 °C en matraces de agitación Thomson Ultra Yield de 2,5 l que contenían 1 l de un medio M9-CAS (Teknova) complementado con 40 |jg/ml de canamicina, 35 jg/ml de cloramfenicol y 100 jM de biotina. A una densidad celular correspondiente a un OD600nm = 0,6, los cultivos se indujeron con 0,5 mM de IPTG, y se incubaron en el agitador durante 20 horas más a 20 °C. Los pelets celulares se recolectaron mediante sedimentación y se lisaron con ultrasonido en un amortiguador que contenía 0,1 mg/ml de lisozima. Cada muestra se clarificó mediante sedimentación, y el sobrenadante se cargó en una columna de afinidad HisTrap. La columna se lavó y luego se eluyó con un gradiente de imidazol. Las fracciones de la proteína pico que contenían la proteína de bromodominio se agruparon y se incubaron durante 18 horas a 4 °C con His-TVMV proteasa purificada (1:15 relación másica de TVMV:proteína BRD4). La muestra se intercambió en un amortiguador de imidazol bajo y se hizo pasar a través de una columna HisTrap para capturar la etiqueta His y la enzima His-TVMV escindidas. La proteína en el flujo a través de la columna HisTrap se purificó adicionalmente y se intercambió en el amortiguador de almacenamiento final (PBS pH 7, 0,5 % de glicerol, 1 mM de DTT) mediante cromatografía por exclusión de tamaño en una columna Superdex 200. Para mejorar la pureza, las proteínas BRD4(1-477) y bRD4(44-460) se sometieron a una etapa de purificación adicional por cromatografía de intercambio de cationes antes de la cromatografía por exclusión de tamaño. La monobiotinilación esencialmente cuantitativa (+226 Da) de cada proteína se confirmó mediante análisis por ionización por electrospray-espectrometría de masa en la muestra final. Las muestras purificadas se dividieron en alícuotas, congeladas rápidamente en nitrógeno líquido, y se almacenaron a -80 °C.
Ensayo de transferencia de energía por resonancia fluorescente de resolución temporal (TR-FRET) La fijación de los compuestos al bromodominio de BRD4 (44-168), BRD4 (333-460) y BRD4 (1-477 o 44-460) se evaluó mediante un ensayo de fijación de transferencia de energía por resonancia fluorescente de resolución temporal (1), que mide la fijación de una molécula de sonda con una etiqueta fluorescente a la proteína de bromodominio. La proteína de bromodominio, la molécula de sonda fluorescente (ya sea un péptido de histona biotinilado o una molécula pequeña con una etiqueta fluorescente) y el compuesto de prueba de respuesta a la dosis se incubaron juntos para alcanzar el equilibrio termodinámico. En ausencia de un compuesto de prueba, el bromodominio y la molécula pequeña se unieron, lo que da como resultado una señal de fluorescencia alta. En presencia de una concentración suficiente de inhibidor, esta interacción se alteró, lo que da como resultado una pérdida de transferencia de energía por resonancia fluorescente.
Todos los componentes del ensayo se disolvieron en una composición del amortiguador de 20 mM de Hepes pH 7,5, 150 mM de NaCl, 5 mM de DTT, 0,005 % de Tween 20 y 100 ug/ml de BSA para BRD4 (1-477 y 44-460). Las concentraciones finales de las proteínas de bromodominio son 1,6 nM de BRD4(44-168), 1 nM de BRD4(333-460) y 1 nM de BRD4(1-477 o 44-460), y la molécula de sonda fluorescente es 100 nM, 50 nM y 7,5 nM, respectivamente. Todas las proteínas se biotinilaron. Una estreptavidina etiquetada con criptato de terbio (Cisbio SA-Tb) se usó como detección, y se premezcló con la proteína de bromodominio a una concentración final de 0,2 nM. En algunos casos para BRD4 (44-460), se usó criptato de terbio anti-His como una detección. Se colocaron previamente 7,5 nl de compuesto de prueba de respuesta a la dosis o vehículo dmso (0,0375 %) en una placa negra de 384 cavidades Corning, y se agregaron 10 ul de cada bromodominio/reactivo de detección y la solución de molécula pequeña fluorescente a la placa, y la reacción se incubó durante 60 min a temperatura ambiente. Luego, las placas se leyeron en un lector de placas EnVision, (Aex =340 nm, aceptor AEm=520 nm y donante AEm = 615 nm, espejo LANCE D400). Las mediciones de intensidad fluorescente de resolución temporal se realizaron en ambas emisiones, y la relación aceptor/donante se calculó y se usó para el análisis de datos. Todos los datos se normalizaron a 16 cavidades de vehículo alto y 8 cavidades de control de referencia bajo, y luego se aplicó un ajuste de curva de cuatro parámetros:
Y=a+((b-a)/(1+(10x/10c)d)
en donde 'a' es el mínimo, 'b' es la pendiente, 'c' es CI50 y 'd' es el máximo.
Péptido de histona: Adquirido de GenScript
H4K5K8K12K16
Biotin-AHA-SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKV (SEQ ID NO: 3)
La molécula pequeña con una etiqueta fluorescente que se usó era un inhibidor de BRD4 conocido en el estado de la técnica
1 F.Degorce, A.Card, S.Soh, E. Trinquet, G. P. Knapik y B. Xie, HTRF: Atechnology tailored for drug discovery -a review of theoretical aspects and recent applications. Current Chemical Genomics (2009) 3, 22-32 Ensayo de intercambio térmico
El efecto de la fijación del compuesto en la estabilidad térmica de los bromodominios se midió mediante un instrumento PCR de tiempo real BioRad CFX, mediante el monitoreo de la mejora de fluorescencia de una sonda externa (naranja SYPRO) ya que se une, preferentemente, a la proteína desplegada. Las reacciones de desplegamiento se realizaron en una placa de 384 cavidades en un volumen de 4 ul con 2-8 uM de proteína de bromodominio, 1-2 % (v/v) de DMSO en un amortiguador que contenía 10 mM de Hepes, pH 7,4, 500 mM de NaCl. Se agregó la tintura naranja SYPRO a una dilución de 1:500. Las concentraciones de compuestos variaban de 1,6 a 100 uM. Las reacciones de desplegamiento se monitorearon mediante el equilibrio, en primer lugar, del instrumento a 25 °C durante 2,4 segundos, y luego con un aumento de temperatura de incrementos de 0,5 °C de 25 a 95 °C con 60 s de equilibrio antes de una lectura a cada temperatura. Los filtros de excitación y emisión para la tintura naranja SYPRO se configuraron a FRET con el rango de excitación de 450-490 nm y el rango de emisión de 560-580 nm. La temperatura del punto medio se determinó calculando el punto de inflexión mediante el segundo derivado. Los intercambios de temperatura observados se registraron como la diferencia entre el punto medio y una cavidad de referencia, que contenía la proteína con dmso pero sin ligando, y una cavidad que contenía la proteína con el compuesto.
El ensayo de intercambio térmico es una técnica biofísica que compara el cambio en la temperatura de transición de desplegamiento de una proteína obtenida en presencia y ausencia de un ligando (1). En general, una tintura fluorescente se usa para monitorear el desplegamiento de la proteína mientras esta se calienta. Durante el proceso de desplegamiento, se exponen las regiones hidrófobas de la proteína, lo que da como resultado un aumento en la fijación de tintura y un aumento en la intensidad de fluorescencia. El punto medio de la transición de desplegamiento de la proteína se define como Tm. Un ligando que se fija a la proteína causa un aumento en la estabilidad térmica de la proteína y, por ende, aumenta el Tm de manera proporcional a la concentración del ligando y a su afinidad de fijación.
1. M.W. Pantoliano, E.C. Petrella, J.D. Kwasnoski, V.S. Lobanov, J. Myslik, E.Graf, T. Carver, E. Asel, B.A. Springer, P. Lane, F.R. Salemme, High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J. Biomol. Screen 6(2001) 429-440.
2. M.D. Cummings, M. A. Farnum, M. I. Nelen, Universal screening methods and application of ThermoFluor. J. Biomol. Screen 11 (2006) 854-863
Ensayo de MYC HCS
Las células tumorales en un medio de crecimiento de RPMI completo (Gibco, 11875-085) complementado con 10 % de FBS se recolectaron y se colocaron en placas negras de cultivo celular PDL de fondo transparente de 384 cavidades en un medio de 30 ul con 10.000 células por cavidad. Después del tratamiento del compuesto a 37 °C durante 4 h, las células se fijaron en 4 % de formaldehído a temperatura ambiente durante 30 min y, posteriormente, se permeabilizaron. Después del lavado y bloqueo, las placas luego se incubaron con el anticuerpo primario anti-myc 1:1000 (Cell Signaling Technology, 5605) a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, las células se lavaron y se bloquearon antes de agregar el anticuerpo secundario Alexa 488 de cabra-anti conejo 1:2000 (Invitrogen, A11034) a temperatura ambiente en la oscuridad durante 1 h. Posteriormente, las células se lavaron y sometieron a barrido en Cellomics ArrayScan con lentes objetivos 10x.
Ensayo de proliferación de células MTS
Las células tumorales se colocaron en placas a ciertas densidades de siembra en placas negras de fondo transparente de 384 cavidades Matrix a 40 ul por cavidad y se incubaron durante la noche a 37 °C en 5 % de CO2 antes del análisis. Al día siguiente, se usó un conjunto de placas celulares (placas T0) para determinar la densidad celular de tiempo cero, y se agregó 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio del kit de proliferación celular no radioactivo acuoso CellTiter 96 (Promega, G5440) a 4 ^l/cavidad en placas T0 y luego mediante incubación a 37°C en 5 % de CO2 durante tres horas. Se midió la absorbancia a 490 nm en un lector Envision (Perkin Elmer, Boston, MA). En el mismo día, las placas celulares restantes (placas T72) se trataron con compuestos a 37°C en 5 % de CO2. Después de 72 horas, se agregaron 4 ul de reactivos MTS en aquellas placas celulares. Las placas se incubaron adicionalmente a 37°C en 5 % de CO2 durante tres horas, y los valores de absorbancia a A490 se midieron en un lector Envision.
Modelos de xenoinjerto tumoral humano en ratones
Todos los roedores se obtuvieron de Jackson Laboratory. (Bar Harbor, Maine) y se mantuvieron en un ambiente libre de amoníaco en una colonia libre de patógenos y definida. Todos los ratones se pusieron en cuarentena aproximadamente 1 semana antes de su uso para evaluar la eficacia de los fármacos y la propagación tumoral. Se les suministraron alimentos y agua a los ratones, a demanda. El programa de atención a animales de Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute se encuentra totalmente acreditado por la American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC). Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con las directrices y los métodos de prueba en animales de Bristol-Myer6s Squibb (BMS).
Los xenoinjertos tumorales se desarrollaron y se mantuvieron por vía subcutánea (SC) en ratones NSG (inactivación de la cadena gamma del receptor de IL2 de NOD scid) (Jackson Lab). Los tumores se propagaron como trasplantes subcutáneos mediante fragmentos tumorales obtenidos de los ratones donantes.
Ensayos preclínicos de quimioterapia
La cantidad requerida de animales necesarios para detectar una respuesta relevante se agruparon al comienzo del experimento, y a cada uno se les indicó trasplantes subcutáneos bilaterales de dos fragmentos tumorales (~ 20 mg) con trocar de calibre 13. Los tumores crecieron hasta la ventana de tamaño predeterminado (se excluyeron los tumores fuera del rango), y los animales se distribuyeron de manera uniforme en distintos grupos de tratamiento y de control. En general, había 6-8 ratones por tratamiento y grupos de control, que tenían 10-12 tumores. El tratamiento de cada animal se basó en el peso corporal individual. Los animales que recibieron tratamiento se controlaron a diario para determinar la toxicidad/mortalidad relacionadas con el tratamiento. Cada grupo de animales se pesó antes del inicio del tratamiento (Wt-i) y nuevamente después de la última dosis de tratamiento (Wt2). La diferencia de peso corporal (Wt2-Wt-i) proporciona una medida de toxicidad relacionada con el tratamiento.
La respuesta del tumor se determinó mediante la medición de los tumores con un calibre dos veces por semana, hasta que los tumores alcanzaron un tamaño "diana" predeterminado de 0,5 mg o 1 mg, según el tipo de tumor. Los pesos tumorales (mg) se calcularon de la fórmula:
Peso tumoral = (longitud x ancho2) 2
Los criterios de respuesta del tumor se expresan en términos de inhibición del crecimiento tumoral ( % de TGI). El retraso del crecimiento tumoral se define como la diferencia en tiempo (días) necesaria para que los tumores tratados (T) alcancen un tamaño diana predeterminado, en comparación con los del grupo de control (C). Para ello, el peso tumoral de un grupo se expresa como peso tumoral medio (MTW).
La inhibición del crecimiento tumoral se calcula de la siguiente manera:
T_
1 - * Co
T o Ct
% de inhibición del crecimiento tumoral =
Co
1 -Ct
en donde
Ct = mediana del tamaño del tumor de control al final del tratamiento
C0 = mediana del tamaño del tumor de control al inicio del tratamiento
Tt = mediana del tamaño del tumor del grupo tratado al final del tratamiento
T0 = mediana del tamaño del tumor del grupo tratado al inicio del tratamiento
La actividad se define como el alcance de la inhibición del crecimiento tumoral durable de 50 % o más (es decir, TGI > 50 %) durante un período equivalente a al menos un tiempo de duplicación del volumen de 1 tumor, y el tratamiento del fármaco debe ser durante un período equivalente a al menos un tiempo de duplicación del volumen de 2 tumores.
La respuesta tumoral también se expresó en términos de retraso de crecimiento tumoral y se expresó como log de destrucción celular (valor de LCK), definido como la diferencia en tiempo (días) necesaria para que los tumores tratados (T) alcancen un tamaño diana predeterminado, en comparación con los del grupo de control (C).
Cuando fuere posible, la actividad antitumoral se determinó en un rango de niveles de dosis hasta la dosis máxima tolerada (MTD) que se define como el nivel de dosis inmediatamente por debajo del cual se produjo toxicidad excesiva (es decir, más de una muerte). Cuando se produjo la muerte, se registró el día de la muerte. Se consideraron que los ratones tratados que murieron antes de que sus tumores alcanzaran el tamaño diana habían muerto por toxicidad de fármacos. Ningún ratón de control murió que tuviese tumores de menor tamaño que el tamaño diana. Se consideraron que los grupos de tratamiento con más de una muerte ocasionada por toxicidad de fármacos tuvieron tratamientos excesivamente tóxicos, y sus datos no se incluyeron en la evaluación de la eficacia antitumoral del compuesto.
La interacción de la toxicidad de fármacos potencial que afecta la tolerancia del tratamiento es una consideración importante en ensayos de quimioterapia combinados. La interpretación de los resultados terapéuticos combinados debe ser en función de la comparación de la actividad antitumoral de la mejor respuesta posible para un solo agente, con respecto a la combinación en dosis comparablemente toleradas. Por lo tanto, la sinergia terapéutica se definió como un efecto terapéutico que se alcanzó con un régimen tolerado de agentes combinados que excedieron el efecto óptimo alcanzado a cualquier dosis tolerada de monoterapia. Las evaluaciones estadísticas de datos se realizaron mediante la prueba Wilcoxon generalizada de Gehan. La significancia estadística se declaró en p < 0,05.
Administración farmacológica
Para la administración de inhibidores de BET a roedores, los compuestos se disolvieron en 90 % de PEG300/10 % de TPGS/10 % de etanol. En general, los inhibidores de BET se administraron por vía oral en un cronograma de QDx7 o QDx10 (5 días de administración-2 días de reposo), aunque también se habían evaluado otros cronogramas que demostraron ser eficaces.
Resultados:
La siguiente tabla muestra los resultados de ciertos compuestos contra el carcinoma de células pequeñas humanas H187 y la línea celular del mieloma múltiple JJN3R. Los resultados se representan gráficamente en las Figuras 1-3 descritas anteriormente.
Figure imgf000045_0001
Los datos de actividad que se muestran a continuación son en función del uso de unos de los ensayos de FRET descritos. Los compuestos con un CI50 menor de 1500 nM se muestran con (+), los compuestos con un CI50 menor de 25 nM se muestran con (++), y aquellos con un CI50 menor de 5 nM se muestran con (+++).
Figure imgf000046_0001

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula
Figure imgf000047_0001
2. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000047_0002
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de cáncer en un paciente, en donde el cáncer es cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal, mieloma múltiple o AML.
5. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de cáncer en un paciente, en donde el cáncer es cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal, mieloma múltiple o LMA.
ES18192207T 2013-12-24 2014-12-23 Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos Active ES2857848T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361920500P 2013-12-24 2013-12-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2857848T3 true ES2857848T3 (es) 2021-09-29

Family

ID=52293305

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18192207T Active ES2857848T3 (es) 2013-12-24 2014-12-23 Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos
ES14824743T Active ES2698998T3 (es) 2013-12-24 2014-12-23 Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14824743T Active ES2698998T3 (es) 2013-12-24 2014-12-23 Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos

Country Status (33)

Country Link
US (1) US20160318928A1 (es)
EP (2) EP3087071B1 (es)
JP (2) JP6466456B2 (es)
KR (1) KR102457145B1 (es)
CN (2) CN108558871B (es)
AR (2) AR099379A1 (es)
AU (1) AU2014369982B2 (es)
BR (1) BR112016013744B1 (es)
CA (1) CA2934953C (es)
CL (1) CL2016001629A1 (es)
CY (2) CY1121076T1 (es)
DK (2) DK3087071T3 (es)
EA (2) EA201990240A1 (es)
ES (2) ES2857848T3 (es)
HR (2) HRP20181849T1 (es)
HU (2) HUE054183T2 (es)
IL (1) IL246359B (es)
LT (2) LT3087071T (es)
MA (1) MA39211B1 (es)
MX (1) MX369491B (es)
MY (1) MY176489A (es)
NZ (1) NZ722326A (es)
PE (1) PE20160844A1 (es)
PH (1) PH12016500953A1 (es)
PL (2) PL3466949T3 (es)
PT (2) PT3087071T (es)
RS (2) RS58014B1 (es)
SG (1) SG11201605097SA (es)
SI (2) SI3466949T1 (es)
TN (1) TN2016000238A1 (es)
TW (2) TWI726544B (es)
UY (1) UY35916A (es)
WO (1) WO2015100282A1 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10053454B2 (en) 2013-02-27 2018-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
US11446309B2 (en) 2013-11-08 2022-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors
US9458156B2 (en) 2014-12-23 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
LT3087071T (lt) * 2013-12-24 2018-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Tricikliniai junginiai kaip priešvėžiniai agentai
CN107074861A (zh) * 2014-02-28 2017-08-18 密执安大学评议会 作为bet溴结构域抑制剂的9h嘧啶并[4，5‑b]吲哚和相关类似物
EP3307740B1 (en) 2015-05-12 2019-12-18 Bristol-Myers Squibb Company 5h-pyrido[3,2-b]indole compounds as anticancer agents
US9725449B2 (en) 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
EP3322448A4 (en) * 2015-07-16 2019-03-06 Bioxcel Therapeutics, Inc. NOVEL METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH IMMUNOMODULATION
WO2017059319A2 (en) * 2015-10-02 2017-04-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of bromodomain inhibitors and checkpoint blockade
WO2017124934A1 (zh) * 2016-01-20 2017-07-27 宁波文达医药科技有限公司 作为布罗莫区结构域抑制剂的含膦咔啉衍生物
JP6855505B2 (ja) * 2016-01-20 2021-04-07 ニンボー ウェンダ ファーマー テクノロジー エルティーディー． ブロモドメイン阻害剤としてのカルボリン誘導体
EP3412669A4 (en) * 2016-02-05 2019-09-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd TRICYCLIC COMPOUND FOR PROTEIN INHIBITOR CONTAINING BROMODOMAINE AND PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
BR112018067330A2 (pt) * 2016-03-01 2019-01-22 Corcept Therapeutics Inc método para o tratamento de paciente com carga tumoral
AU2017357329A1 (en) 2016-11-10 2019-06-13 Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Nitrogenous macrocyclic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition and application thereof
CN109824693B (zh) * 2017-04-18 2020-12-08 四川大学 Brd4抑制剂及其在肿瘤治疗药物中的应用
WO2019080941A1 (en) * 2017-10-27 2019-05-02 Jacobio-Beta Pharmaceuticals Co., Ltd. NEW TRICYCLIC COMPOUNDS
MX2020014111A (es) * 2018-06-25 2021-06-15 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Compuestos triciclicos.
CN108840868B (zh) * 2018-08-01 2019-10-18 上海山的实业有限公司 具有抗肿瘤活性的吲哚并吡啶酮类化合物的制备方法及应用
WO2020132046A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
US11234971B2 (en) 2018-12-19 2022-02-01 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
WO2020200284A1 (zh) * 2019-04-04 2020-10-08 上海华汇拓医药科技有限公司 三环类化合物制备方法及其在医药领域的应用
CN110003204B (zh) * 2019-04-30 2020-08-11 上海勋和医药科技有限公司 一种bet蛋白抑制剂、其制备方法及用途
US10947253B2 (en) 2019-08-05 2021-03-16 Ankh Life Sciences Limited Fused polycyclic dimers
EP4039333A4 (en) 2019-09-30 2024-02-14 Kyowa Kirin Co Ltd BET DEGRADATION AGENT
AU2022211285A1 (en) * 2021-01-22 2023-08-17 Jingrui Biopharma Co., Ltd. Tricyclic compounds as anticancer agents
EP4297750A1 (en) * 2021-02-25 2024-01-03 Impact Biomedicines, Inc. Use of a bet inhibitor alone or in combination with fedratinib or ruxolitinib for treating a hematological malignancy such as myelofibrosis
AU2022270984A1 (en) * 2021-05-06 2023-11-23 Raziel Therapeutics Ltd. Crystalline carbazole derivative

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3427093A (en) * 1992-01-15 1993-08-03 E.I. Du Pont De Nemours And Company Bridged heterocyclic fungicides
JP2007509045A (ja) 2003-10-18 2007-04-12 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 尿失禁および関連疾患の処置用のｇａｂａアゴニストとしての５−置換２−（フェニルメチル）チオ−４−フェニル−４ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体および関連化合物
US20070269420A1 (en) * 2003-11-24 2007-11-22 Chunduru Srinivas K Compounds, Compositions and Methods for Treatment and Prophylaxis of Hepatitis C Viral Infections and Associated Diseases
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
EP1866339B8 (en) 2005-03-25 2021-12-01 GITR, Inc. Gitr binding molecules and uses therefor
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
AU2006244068B9 (en) 2005-05-10 2012-10-25 Incyte Holdings Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
CN105330741B (zh) 2005-07-01 2023-01-31 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
US8450351B2 (en) 2005-12-20 2013-05-28 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US7696166B2 (en) 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders
WO2008036642A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
ES2591281T3 (es) 2007-07-12 2016-11-25 Gitr, Inc. Terapias de combinación que emplean moléculas de enlazamiento a GITR
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
WO2009073620A2 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Newlink Genetics Ido inhibitors
FR2927330B1 (fr) 2008-02-07 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
SI2376535T1 (sl) 2008-12-09 2017-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa anti-pd-l1 in njihova uporaba za izboljšanje funkcije celic t
WO2010080474A1 (en) * 2008-12-19 2010-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole and carboline kinase inhibitors
LT3023438T (lt) 2009-09-03 2020-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-gitr antikūnai
US8722720B2 (en) 2009-10-28 2014-05-13 Newlink Genetics Corporation Imidazole derivatives as IDO inhibitors
ES2722300T3 (es) 2009-12-10 2019-08-09 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen preferentemente al dominio extracelular 4 de CSF1R y su uso
EA201201191A1 (ru) 2010-02-26 2013-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 4-[циклоалкилокси(гетеро)ариламино]тиено[2,3-d]пиримидины, обладающие ингибирующей активностью по отношению к mnkl/mnk2, предназначенные для фармацевтических композиций
ME03447B (me) 2010-03-04 2020-01-20 Macrogenics Inc Anтitela reakтivna sa b7-нз, njihovi imunološki akтivni fragmenтi i upotreba
BR112012022046A2 (pt) 2010-03-05 2017-02-14 F Hoffamann-La Roche Ag ''anticorpo,composição farmacêutica,ácido nucleico ,vetores de expressão,célula hospedeira e método para a produção de um anticorpo recombinante''.
CA2789076C (en) 2010-03-05 2017-11-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against human colony stimulating factor-1 receptor and uses thereof
TWI503323B (zh) * 2010-03-29 2015-10-11 Oncotherapy Science Inc 三環化合物以及含此化合物之ｐｂｋ抑制劑
US8206715B2 (en) 2010-05-04 2012-06-26 Five Prime Therapeutics, Inc. Antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R)
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
KR101527300B1 (ko) 2010-09-09 2015-06-09 화이자 인코포레이티드 4-1ｂｂ 결합 분자
AR084312A1 (es) * 2010-12-16 2013-05-08 Genentech Inc Compuestos triciclicos inhibidores de la pi3k y composiciones farmaceuticas
US8580399B2 (en) * 2011-04-08 2013-11-12 Universal Display Corporation Substituted oligoazacarbazoles for light emitting diodes
NO2694640T3 (es) 2011-04-15 2018-03-17
LT2699264T (lt) 2011-04-20 2018-07-10 Medimmune, Llc Antikūnai ir kitos molekulės, kurios jungiasi prie b7-h1 ir pd-1
WO2013046635A1 (ja) 2011-09-28 2013-04-04 出光興産株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子用材料及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
KR101981873B1 (ko) 2011-11-28 2019-05-23 메르크 파텐트 게엠베하 항-ｐｄ-ｌ1 항체 및 그의 용도
CN104159921B (zh) 2011-12-15 2018-05-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 针对人csf-1r的抗体及其用途
KR20140127855A (ko) 2012-02-06 2014-11-04 제넨테크, 인크. Csf1r 억제제를 사용하는 조성물 및 방법
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
EP2847220A1 (en) 2012-05-11 2015-03-18 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
AU2013308635A1 (en) 2012-08-31 2015-03-12 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R)
UA115576C2 (uk) * 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
US10053454B2 (en) * 2013-02-27 2018-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
US9492460B2 (en) * 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
EP2970312B1 (en) * 2013-03-11 2017-11-15 The Regents of The University of Michigan Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
LT3087071T (lt) * 2013-12-24 2018-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Tricikliniai junginiai kaip priešvėžiniai agentai

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20210212T1 (hr) 2021-07-09
JP6675501B2 (ja) 2020-04-01
EP3087071B1 (en) 2018-09-05
SI3087071T1 (sl) 2018-11-30
EP3466949B1 (en) 2020-12-23
JP2019070014A (ja) 2019-05-09
CA2934953C (en) 2022-09-20
CN106029663A (zh) 2016-10-12
EP3466949A1 (en) 2019-04-10
KR20160095168A (ko) 2016-08-10
MA39211B1 (fr) 2019-01-31
DK3087071T3 (da) 2019-01-02
PE20160844A1 (es) 2016-09-03
BR112016013744B1 (pt) 2022-08-30
HUE054183T2 (hu) 2021-08-30
MY176489A (en) 2020-08-12
EA201990240A1 (ru) 2019-06-28
AU2014369982A1 (en) 2016-08-04
MX369491B (es) 2019-11-11
HUE041719T2 (hu) 2019-05-28
RS58014B1 (sr) 2019-02-28
AR123996A2 (es) 2023-02-01
PT3466949T (pt) 2021-02-25
TW201609725A (zh) 2016-03-16
MX2016007928A (es) 2016-08-03
SG11201605097SA (en) 2016-07-28
RS61479B1 (sr) 2021-03-31
PH12016500953A1 (en) 2016-06-27
IL246359B (en) 2020-04-30
JP6466456B2 (ja) 2019-02-06
JP2017505762A (ja) 2017-02-23
TW202028203A (zh) 2020-08-01
CN108558871A (zh) 2018-09-21
ES2698998T3 (es) 2019-02-06
IL246359A0 (en) 2016-08-31
DK3466949T3 (da) 2021-03-15
TWI726544B (zh) 2021-05-01
CY1124061T1 (el) 2022-05-27
CY1121076T1 (el) 2019-12-11
HRP20181849T1 (hr) 2018-12-28
WO2015100282A1 (en) 2015-07-02
EA201691070A1 (ru) 2016-11-30
EP3087071A1 (en) 2016-11-02
TWI736517B (zh) 2021-08-21
PL3087071T3 (pl) 2019-03-29
US20160318928A1 (en) 2016-11-03
CA2934953A1 (en) 2015-07-02
CL2016001629A1 (es) 2017-02-17
BR112016013744A2 (es) 2017-10-03
UY35916A (es) 2015-06-30
TN2016000238A1 (en) 2017-10-06
EA032469B1 (ru) 2019-05-31
NZ722326A (en) 2019-09-27
PT3087071T (pt) 2018-11-29
KR102457145B1 (ko) 2022-10-19
HRP20210212T8 (hr) 2021-08-20
LT3087071T (lt) 2018-11-12
MA39211A1 (fr) 2018-08-31
LT3466949T (lt) 2021-03-25
AR099379A1 (es) 2016-07-20
CN108558871B (zh) 2022-02-18
PL3466949T3 (pl) 2021-05-31
AU2014369982B2 (en) 2019-04-18
CN106029663B (zh) 2018-06-01
SI3466949T1 (sl) 2021-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2857848T3 (es) Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos
US10112941B2 (en) Tricyclic compounds as anticancer agents
JP6395731B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤として有用なカルバゾール化合物
ES2815683T3 (es) Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos
ES2770349T3 (es) Compuestos de 5H-pirido[3,2-b]indol como agentes antineoplásicos
ES2746131T3 (es) Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos
US20230339891A1 (en) Uracil derivatives as mer-axl inhibitors
WO2017035118A1 (en) Tgf beta receptor antagonists
US10292985B2 (en) TGF beta receptor antagonists
US10961239B2 (en) TGF beta receptor antagonists
US10399987B2 (en) TGF beta receptor antagonists