本申請案主張2013年12月24日申請之美國臨時申請案第61/920,500號的優先權，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
在本發明之第一態樣中，提供式(I)化合物
(I)
其中：
A為視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，其中取代基為一或多個R；
R獨立地為一或多個氫、CD
3
、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、CN、CF
3
、CH
2
F、CHF
2
、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
6
)環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR
4
、-CONR
3
R
4
、-NR
3
R
4
、NR
3
R
4
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
COR
3
、NR
6
COR
3
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
CO
2
R
3
、NR
6
CO
2
R
3
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
CONR
3
R
4
、-SO
2
NR
3
R
4
、SO
2
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
R
4
或NR
6
SO
2
R
4
(C
1
-C
6
)烷基-；
X及Y獨立地選自氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
Z為氫、鹵素、-OH、(C
1
-C
6
)烷基、(C
1
-C
6
)烷氧基、-NR
3
R
4
、-CONR
3
R
4
、-OCONR
3
R
4
、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
CONR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
或-NR
6
SO
2
R
4
；
R
1
在每次出現時獨立地為一或多個氫、鹵素、-CN、-OR
4
、-NR
3
R
4
、-CONR
3
R
4
、-COOH、-OCONR
3
R
4
、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
CONR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
R
4
、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)烯基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)炔基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基-CO-、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基-SO
2
-、視情況經取代之芳基(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、-NR
6
SO
2
-視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、-NR
6
SO
2
-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-NR
6
SO
2
-或視情況經取代之雜環基-NR
6
SO
2
-；
R
2
為氫、鹵素、-CN、OH、-CONR
3
R
4
、-NR
6
COOR
4
、-NR
6
CONR
3
R
4
、-NR
6
COR
4
、-NR
6
SO
2
R
5
、-SO
2
NR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、視情況經取代之芳基-SO
2
、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
R
3
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)烯基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)炔基、氰基(C
1
-C
6
)烷基、羥基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C
1
-C
6
)烷基，
R
4
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基或視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基；
或R
3
及R
4
可與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C
4
-C
8
)雜芳基或(C
4
-C
8
)雜環；
R
5
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)烯基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)炔基、氰基(C
1
-C
6
)烷基、羥基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C
1
-C
6
)烷基，
R
6
為氫或視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基；
R
7
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、-OR
4
、CN或鹵素；
及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在本發明之第二態樣中，提供如技術方案1之式(II)化合物
(II)
其中：
A為視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，其中取代基為一或多個R；
R獨立地為一或多個氫、CD
3
、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、CN、CF
3
、CH
2
F、CHF
2
、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
6
)環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR
4
、-CONR
3
R
4
、-NR
3
R
4
、NR
3
R
4
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
COR
3
、NR
6
COR
3
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
CO
2
R
3
、NR
6
CO
2
R
3
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
CONR
3
R
4
、-SO
2
NR
3
R
4
、SO
2
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
R
4
或NR
6
SO
2
R
4
(C
1
-C
6
)烷基-；
X及Y獨立地選自氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
Z為氫、鹵素、-OH、(C
1
-C
6
)烷基、(C
1
-C
6
)烷氧基、-NR
3
R
4
、-CONR
3
R
4
、-OCONR
3
R
4
、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
CONR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
或-NR
6
SO
2
R
4
；
R
1
在每次出現時獨立地為一或多個氫、鹵素、-CN、-OR
4
、-NR
3
R
4
、-CONR
3
R
4
、-COOH、-OCONR
3
R
4
、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
CONR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
R
4
、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)烯基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)炔基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基-CO-、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基-SO
2
-、視情況經取代之芳基(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、-NR
6
SO
2
-視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、-NR
6
SO
2
-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-NR
6
SO
2
-或視情況經取代之雜環基-NR
6
SO
2
-；
R
2
為氫、鹵素、-CN、OH、-CONR
3
R
4
、-NR
6
COOR
4
、-NR
6
CONR
3
R
4
、-NR
6
COR
4
、-NR
6
SO
2
R
5
、-SO
2
NR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、視情況經取代之芳基-SO
2
、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
R
3
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)烯基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)炔基、氰基(C
1
-C
6
)烷基、羥基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C
1
-C
6
)烷基，
R
4
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基或視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基；
或R
3
及R
4
可與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C
4
-C
8
)雜芳基或(C
4
-C
8
)雜環；
R
5
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)烯基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)炔基、氰基(C
1
-C
6
)烷基、羥基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C
1
-C
6
)烷基，
R
6
為氫或視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基；
R
7
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、-OR
4
、CN或鹵素；
及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在前兩個態樣之範疇內之本發明第三態樣中，提供式(II)化合物
(II)
其中：
A為視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，其中取代基為一或多個R；
R獨立地為一或多個氫、CD
3
、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、CN、CF
3
、CH
2
F、CHF
2
、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
6
)環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR
4
、-CONR
3
R
4
、-NR
3
R
4
、NR
3
R
4
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
COR
3
、NR
6
COR
3
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
CO
2
R
3
、NR
6
CO
2
R
3
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
CONR
3
R
4
、-SO
2
NR
3
R
4
、SO
2
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
R
4
或NR
6
SO
2
R
4
(C
1
-C
6
)烷基-；
X及Y獨立地選自氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
Z為氫、鹵素、-OH、(C
1
-C
6
)烷基、(C
1
-C
6
)烷氧基、-NR
3
R
4
、-CONR
3
R
4
、-OCONR
3
R
4
、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
CONR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
或-NR
6
SO
2
R
4
；
R
1
在每次出現時獨立地為一或多個氫、鹵素、-CN、-OR
4
、-NR
3
R
4
、-CONR
3
R
4
、-COOH、-OCONR
3
R
4
、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
CONR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
R
4
、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)烯基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)炔基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基-CO-、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基-SO
2
-、視情況經取代之芳基(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、-NR
6
SO
2
-視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、-NR
6
SO
2
-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-NR
6
SO
2
-或視情況經取代之雜環基-NR
6
SO
2
-；
R
2
為氫、鹵素、-CN、OH、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
R
3
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)烯基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)炔基、氰基(C
1
-C
6
)烷基、羥基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C
1
-C
6
)烷基，
R
4
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基或視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基；
或R
3
及R
4
可與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C
4
-C
8
)雜芳基或(C
4
-C
8
)雜環；
R
6
為氫或視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基；
及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在先前態樣之範疇內之第四態樣中，提供下式化合物
其中
A為
;
R獨立地為一或多個氫、CD
3
、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、CN、CF
3
、CH
2
F、CHF
2
、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
6
)環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR
4
、-CONR
3
R
4
、-NR
3
R
4
、NR
3
R
4
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
COR
3
、NR
6
COR
3
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
CO
2
R
3
、NR
6
CO
2
R
3
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
CONR
3
R
4
、-SO
2
NR
3
R
4
、SO
2
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
R
4
或NR
6
SO
2
R
4
(C
1
-C
6
)烷基-；
X及Y獨立地選自氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
Z為氫、鹵素、-OH、(C
1
-C
6
)烷基、(C
1
-C
6
)烷氧基、-NR
3
R
4
、-CONR
3
R
4
、-OCONR
3
R
4
、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
CONR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
或-NR
6
SO
2
R
4
；
R
1
在每次出現時獨立地為一或多個氫、鹵素、-CN、-OR
4
、-NR
3
R
4
、-CONR
3
R
4
、-COOH、-OCONR
3
R
4
、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
CONR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
R
4
、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)烯基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)炔基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基-CO-、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基-SO
2
-、視情況經取代之芳基(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、-NR
6
SO
2
-視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、-NR
6
SO
2
-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-NR
6
SO
2
-或視情況經取代之雜環基-NR
6
SO
2
-；
R
2
為氫、鹵素、-CN、OH、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
R
3
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)烯基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)炔基、氰基(C
1
-C
6
)烷基、羥基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C
1
-C
6
)烷基，
R
4
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基或視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基；
或R
3
及R
4
可與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C
4
-C
8
)雜芳基或(C
4
-C
8
)雜環；
R
6
為氫或視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基；
及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在先前態樣之範疇內之本發明第五態樣中，提供下式化合物
(II)
其中：
A為
；
R獨立地為一或多個氫、CD
3
、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、CN、CF
3
、CH
2
F、CHF
2
、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
6
)環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR
4
、-CONR
3
R
4
、-NR
3
R
4
、NR
3
R
4
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
COR
3
、NR
6
COR
3
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
CO
2
R
3
、NR
6
CO
2
R
3
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
CONR
3
R
4
、-SO
2
NR
3
R
4
、SO
2
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
R
4
或NR
6
SO
2
R
4
(C
1
-C
6
)烷基-；
X及Y獨立地選自氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
Z為氫、鹵素、-OH、(C
1
-C
6
)烷基、(C
1
-C
6
)烷氧基、-NR
3
R
4
、-CONR
3
R
4
、-OCONR
3
R
4
、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
CONR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
或-NR
6
SO
2
R
4
；
R
1
在每次出現時獨立地為一或多個氫、鹵素、-CN、-OR
4
、-NR
3
R
4
、-CONR
3
R
4
、-COOH、-OCONR
3
R
4
、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
CONR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
R
4
、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)烯基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)炔基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基-CO-、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基-SO
2
-、視情況經取代之芳基(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、-NR
6
SO
2
-視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、-NR
6
SO
2
-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-NR
6
SO
2
-或視情況經取代之雜環基-NR
6
SO
2
-；
R
2
為氫、鹵素、-CN、OH、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
R
3
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)烯基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)炔基、氰基(C
1
-C
6
)烷基、羥基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C
1
-C
6
)烷基，
R
4
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基或視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基；
或R
3
及R
4
可與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C
4
-C
8
)雜芳基或(C
4
-C
8
)雜環；
R
6
為氫或視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基；
及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在先前態樣之範疇內之本發明第六態樣中，提供下式化合物
(II)
其中：
A為
；
R獨立地為一或多個氫、CD
3
、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、CN、CF
3
、CH
2
F、CHF
2
、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
6
)環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR
4
、-CONR
3
R
4
、-NR
3
R
4
、NR
3
R
4
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
COR
3
、NR
6
COR
3
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
CO
2
R
3
、NR
6
CO
2
R
3
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
CONR
3
R
4
、-SO
2
NR
3
R
4
、SO
2
(C
1
-C
6
)烷基-、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
R
4
或NR
6
SO
2
R
4
(C
1
-C
6
)烷基-；
X及Y獨立地選自氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
Z為氫、鹵素、-OH、(C
1
-C
6
)烷基、(C
1
-C
6
)烷氧基、-NR
3
R
4
、-CONR
3
R
4
、-OCONR
3
R
4
、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
CONR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
或-NR
6
SO
2
R
4
；
R
1
在每次出現時獨立地為一或多個氫、鹵素、-CN、-OR
4
、-NR
3
R
4
、-CONR
3
R
4
、-COOH、-OCONR
3
R
4
、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
CONR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
R
4
、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)烯基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)炔基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基-CO-、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基-SO
2
-、視情況經取代之芳基(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、-NR
6
SO
2
-視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、-NR
6
SO
2
-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-NR
6
SO
2
-或視情況經取代之雜環基-NR
6
SO
2
-；
R
2
為氫、鹵素、-CN、OH、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
R
3
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)烯基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)炔基、氰基(C
1
-C
6
)烷基、羥基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C
1
-C
6
)烷基，
R
4
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基或視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基；
或R
3
及R
4
可與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C
4
-C
8
)雜芳基或(C
4
-C
8
)雜環；
R
6
為氫或視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基；
及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在先前態樣之範疇內之本發明第七態樣中，提供下式化合物
(II)
其中：
A為
；
X及Y獨立地選自氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
Z為氫、鹵素、-OH、(C
1
-C
6
)烷基、(C
1
-C
6
)烷氧基、-NR
3
R
4
、-CONR
3
R
4
、-OCONR
3
R
4
、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
CONR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
或-NR
6
SO
2
R
4
；
R
1
在每次出現時獨立地為一或多個氫、鹵素、-CN、-OR
4
、-NR
3
R
4
、-CONR
3
R
4
、-COOH、-OCONR
3
R
4
、-NR
6
OCOR
3
、-NR
6
CONR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
NR
3
R
4
、-NR
6
SO
2
R
4
、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)烯基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)炔基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基-CO-、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基-SO
2
-、視情況經取代之芳基(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、-NR
6
SO
2
-視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、-NR
6
SO
2
-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-NR
6
SO
2
-或視情況經取代之雜環基-NR
6
SO
2
-；
R
2
為氫、鹵素、-CN、OH、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
R
3
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)烯基、視情況經取代之(C
2
-C
6
)炔基、氰基(C
1
-C
6
)烷基、羥基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基-SO
2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C
1
-C
6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C
1
-C
6
)烷基，
R
4
為氫、視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基或視情況經取代之(C
3
-C
8
)環烷基；
或R
3
及R
4
可與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C
4
-C
8
)雜芳基或(C
4
-C
8
)雜環；
R
6
為氫或視情況經取代之(C
1
-C
6
)烷基；
及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，提供選自第一態樣範疇內之例示性實例的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，提供選自任何上述態樣之範疇內之化合物之任何子集清單的化合物。
在另一態樣中，提供選自以下之化合物：
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(1,1,1,7,7,7-六氟庚-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1S)-4,4,4-三氟-1-苯基丁基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-{3-[4-(羥基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，
5-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，
2-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
(1R)-1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇，
2-{3-[5-(²H
3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{3-[4-(²H
3
)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
(1R)-1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇，
2-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
(1S)-1-環丙基-1-{6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇，
(1R)-1-環丙基-1-{6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇，
2-{5-[(3-氟吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{5-[(S)-(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{8-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
(1R)-1-環丙基-1-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇，
2-{6-氟-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{6-氯-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-[(R)-(4,4-二氟環己基)({9-氟-7-甲烷磺醯基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶，
(1S)-1-環丙基-1-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇，
2-{8-氟-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{5-[(5-氯吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{5-[(3-氯吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{5-[(4-氯吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{5-[(4,4-二氟環己基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{6-氟-5-[(3-氟吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{8-氟-5-[(3-氟吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{3-[4-(²H
3
)甲氧基-1-(²H
3
)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{3-[4-甲氧基-1-(²H
3
)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺，
N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}乙醯胺，
N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}甲烷磺醯胺，
N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}胺基甲酸甲酯，
5-{6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑，
5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，
5-{6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑，
N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-基]環丙烷磺醯胺，
5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑，
5-{9-甲烷磺醯基-6,7-二甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，及
2-{3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
本發明之一個實施例提供化合物，其中A為視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，其中取代基為一或多個R；
本發明之另一實施例提供化合物，其中A為
；
且R獨立地為一或多個氫、CD
3
、OCD
3
、CF
3
、CHF
2
或(C
1
-C
3
)烷基。
本發明之另一實施例提供化合物，其中A為
；
且R獨立地為一或多個氫、CD
3
、OCD
3
、CF
3
、CHF
2
或(C
1
-C
3
)烷基。
在另一個實施例中，本發明化合物之IC
50
值≤250 nM。
在另一個實施例中，本發明化合物之IC
50
值≤25 nM。
在另一個實施例中，本發明化合物之IC
50
值≤5 nM。
本發明之其他實施例
在另一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一個實施例中，本發明提供一種製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的方法。
在另一個實施例中，本發明提供一種抑制有需要之患者之含有布羅莫域之蛋白質介導性病症之活性的方法，包含向該患者投與至少一種本發明化合物的步驟。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療及/或預防各類型癌症的方法，包含將治療有效量之一或多種本發明化合物單獨或視情況與本發明其他化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合投與需要此治療及/或預防之患者。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療及/或預防各類型癌症的方法，此等癌症包括(但不限於)小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、多發性骨髓瘤、急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、胰臟癌、肝癌、肝細胞癌、神經母細胞瘤、其他實體腫瘤或其他血液癌症。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療及/或預防各類型癌症的方法，此等癌症包括(但不限於)小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、多發性骨髓瘤或AML。
在另一個實施例中，本發明提供本發明化合物供治療之用。
在另一個實施例中，本發明提供本發明化合物與另一治療劑之組合製劑供治療時同時、分別或依序使用。
在另一個實施例中，本發明提供一種抑制含有布羅莫域之蛋白質的方法，包含使該蛋白質與任何例示性化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物接觸。
治療性應用
本發明之式(I)化合物為布羅莫域抑制劑且在治療布羅莫域抑制劑所針對之疾病及病狀方面具有潛在效用。
在一個實施例中，提供一種治療有需要之個體之布羅莫域抑制劑所針對疾病或病狀的方法，包含投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個實施例中，提供一種治療有需要之個體之慢性自體免疫及/或發炎病狀的方法，包含投與治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，包含投與治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，有需要之個體為哺乳動物，尤其人類。
咸信布羅莫域抑制劑適用於治療與全身性或組織發炎、針對感染或低氧之發炎反應、細胞活化及增殖、脂質代謝、纖維化相關的多種疾病或病狀及適用於預防及治療病毒感染。
布羅莫域抑制劑可用於治療多種慢性自體免疫及發炎病狀，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、急性痛風、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化、發炎性腸病(克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、哮喘、慢性阻塞性氣管疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、濕疹、皮膚炎、禿髮症、白斑病、大皰性皮膚病、腎炎、脈管炎、動脈粥樣硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、抑鬱症、視網膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、肝炎、胰臟炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、阿狄森氏病、垂體炎、甲狀腺炎、I型糖尿病及移植器官之急性排斥反應。
布羅莫域抑制劑可用於治療多種急性發炎病狀，諸如急性痛風、巨細胞動脈炎、腎炎(包括狼瘡腎炎)、累及器官之脈管炎(諸如絲球體腎炎)，脈管炎包括巨細胞動脈炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、結節性多動脈炎、白塞氏病(Behcet's disease)、川崎病(Kawasaki disease)、高安氏動脈炎(Takayasu's Arteritis)及移植器官之急性排斥反應。
布羅莫域抑制劑可用於預防或治療牽涉針對細菌、病毒、真菌、寄生蟲或其毒素感染之發炎反應的疾病或病狀，諸如敗血症、敗血症症候群、敗血性休克、內毒素血症、全身性發炎反應症候群(SIRS)、多器官功能障礙症候群、毒性休克症候群、急性肺損傷、ARDS(成人呼吸窘迫症候群)、急性腎衰竭、突發肝炎、燒傷、急性胰臟炎、手術後症候群、類肉瘤病、赫氏反應(Herxheimer reactions)、腦炎、脊髓炎、腦膜炎、瘧疾、與病毒感染(諸如流感、帶狀疱疹、單純性疱疹及冠狀病毒)有關之SIRS。
布羅莫域抑制劑可用於預防或治療與局部缺血再灌注損傷有關的病狀，諸如心肌梗塞、腦血管局部缺血(中風)、急性冠狀動脈症候群、腎再灌注損傷、器官移植、冠狀動脈旁路移植、心肺旁路程序及肺、腎、肝、胃腸或周肢栓塞症。
布羅莫域抑制劑可經由調控APO-A1而適用於治療脂質代謝病症，諸如高膽固醇血症、動脈粥樣硬化及阿茲海默氏病。
布羅莫域抑制劑可用於治療纖維化病狀，諸如特發性肺纖維化、腎纖維化、術後狹窄、瘢痕瘤形成、硬皮病及心臟纖維化。
布羅莫域抑制劑可用於預防及治療病毒感染，諸如疱疹病毒、人類乳頭狀瘤病毒、腺病毒、痘病毒及其他DNA病毒。
布羅莫域抑制劑亦可用於治療癌症，包括血液、上皮(包括肺)、乳房及結腸癌瘤、中線癌瘤、間質、肝、腎及神經腫瘤。
在一個實施例中，布羅莫域抑制劑所針對之疾病或病狀係選自與全身性發炎反應症候群有關的疾病，諸如敗血症、燒傷、胰臟炎、嚴重創傷、出血及局部缺血。在此實施例中，在診斷時投與布羅莫域抑制劑，以減小SIRS發病率、休克、多器官功能障礙症候群之發生(包括急性肺損傷、ARDS、急性腎、肝、心臟及胃腸損傷之發生)及死亡。在另一個實施例中，在與敗血症、出血、廣泛組織損害、SIRS或MODS(多器官功能障礙症候群)之高風險有關之手術或其他程序之前投與布羅莫域抑制劑。在特定實施例中，布羅莫域抑制劑所針對之疾病或病狀為敗血症、敗血症症候群、敗血性休克及內毒素血症。在另一個實施例中，布羅莫域抑制劑指定用於治療急性或慢性胰臟炎。在另一個實施例中，布羅莫域抑制劑指定用於治療燒傷。
在一個實施例中，布羅莫域抑制劑所針對之疾病或病狀係選自單純性疱疹感染及再活化、唇疱疹、帶狀疱疹感染及再活化、水痘、帶狀疱疹、人類乳頭狀瘤病毒、子宮頸贅瘤、腺病毒感染，包括急性呼吸性疾病，及痘病毒感染、，諸如牛痘及天花，及非洲豬瘟病毒。
術語「布羅莫域抑制劑所針對之疾病或病狀」意欲包括任何或所有上述疾病病況。
在一個實施例中，提供一種抑制布羅莫域的方法，包含使布羅莫域與式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
雖然用於治療時，式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽可以化合物本身投與，但其通常以醫藥組合物形式呈遞。
醫藥組合物可以每個單位劑量含有預定量之活性成分的單位劑型呈遞。較佳單位劑型組合物為含有日劑量或次劑量或其適當分率之活性成分的彼等物。因此此等單位劑量可一天投與超過一次。較佳單位劑型組合物為含有如上文所述之日劑量或次劑量(一天投與超過一次)或其適當分率之活性成分的彼等物。
可用本發明化合物治療之癌症類型包括(但不限於)腦癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳房癌、胃癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸癌、血液癌、肺癌及骨癌。此等癌症類型之實例包括神經母細胞瘤、腸癌(諸如直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤多發性息肉癌及遺傳性非多發性息肉結腸直腸癌)、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓質甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰臟癌、前列腺癌、睾丸癌、乳癌、泌尿癌、黑色素瘤、腦瘤(諸如神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、神經管胚細胞瘤及周邊神經外胚層腫瘤)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T細胞白血病淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底癌、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)及漿細胞瘤。
除腫瘤中發現之細胞凋亡缺乏之外，因細胞凋亡抗性所致之清除免疫系統之自反應性細胞之能力缺乏亦被視為在自體免疫疾病之發病機制中起重要作用。自體免疫疾病之特徵在於，免疫系統之細胞產生針對其自身器官及分子之抗體或直接攻擊組織，導致後者毀壞。彼等自反應性細胞不能經歷細胞凋亡導致疾病顯現。已在諸如全身性紅斑性狼瘡症或類風濕性關節炎之自體免疫疾病中鑑別出細胞凋亡調控之缺乏。
因此，根據另一個實施例，本發明提供一種藉由向有需要之患者提供本發明之化合物或組合物來治療自體免疫疾病的方法。此等自體免疫疾病之實例包括(但不限於)膠原蛋白疾病，諸如類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、夏普氏症候群、CREST症候群(鈣質沉著、雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、食道蠕動異常、毛細血管擴張症)、皮肌炎、脈管炎(韋格納氏病)及休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)；腎病，諸如古德巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、快速進行性絲球體腎炎及膜增生性II型絲球體腎炎；內分泌疾病，諸如I型糖尿病、自體免疫多內分泌腺病-念珠菌病-外胚層營養不良(APECED)、自體免疫甲狀旁腺功能減退、惡性貧血、生殖腺不足、特發性阿狄森氏病、高甲狀腺功能症、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)及原發黏液腺瘤；皮膚病，諸如尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡、妊娠性疱疹、大皰性表皮鬆懈及嚴重多形性紅斑；肝病，諸如原發性膽汁性肝硬化、自體免疫膽管炎、1型自體免疫肝炎、2型自體免疫肝炎、原發硬化性膽管炎；神經元疾病，諸如多發性硬化、重症肌無力、蘭伯特-伊頓重肌無力症候群(myasthenic Lambert-Eaton syndrome)、獲得性肌神經切斷術、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)(穆勒-費歇爾症候群(Muller-Fischer syndrome))、僵人症候群(stiff-man syndrome)、小腦退化、共濟失調、斜視眼陣攣、感官神經病變及弛緩不能；血液疾病，諸如自體免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜(韋爾霍夫病)；自體免疫反應相關性感染疾病，諸如AIDS、瘧疾及查格司氏病(Chagas disease)。
本發明化合物自身或與其他治療劑或輻射療法組合或共投與而適用於治療某些類型癌症。因此，在一個實施例中，本發明化合物係與輻射療法或具有細胞抑制或抗腫瘤活性之第二治療劑共投與。適合的細胞抑制性化學治療化合物包括(但不限於)(i)抗代謝物；(ii)DNA斷裂劑；(iii)DNA交聯劑；(iv)插入劑；(v)蛋白質合成抑制劑；(vi)拓撲異構酶I毒物，諸如喜樹鹼或拓朴替康(topotecan)；(vii)拓撲異構酶II毒物；(viii)微管導向劑；(ix)激酶抑制劑；(x)其他研究性藥劑；(xi)激素及(xii)激素拮抗劑。預期本發明化合物可與屬於上述12類之任何已知藥劑及當前正在開發中之任何未來藥劑組合使用。特定而言，預期本發明化合物可與當前標準照護療法以及在可預見未來開發出之任何療法組合使用。特定劑型及給藥方案基於醫師正在發展之知識及此項技術中之通用技能。此外，預期本發明化合物可聯合當前市售或處於臨床試驗中之免疫腫瘤學化合物(諸如尼沃單抗(nivolumab))投與。
組合療法意欲包括依序投與此等治療劑，亦即其中各治療劑在不同時間投與，以及此等治療劑或至少兩種治療劑實質上同時投與。實質上同時投藥可例如藉由向個體投與具有固定比率之各治療劑的單一劑型或多個針對各治療劑之單一劑型來達成。依序或實質上同時投與各治療劑可藉由任何適當途徑實現，包括(但不限於)經口途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑，及經由黏膜組織直接吸收。治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，所選組合中之第一治療劑可藉由靜脈內注射投與，而組合中之其他治療劑可經口投與。或者，例如，所有治療劑可經口投與或所有治療劑可藉由靜脈內注射投與。組合療法亦可包括如上文所述之治療劑與其他生物活性成分及非藥物療法(例如手術或輻射療法)進一步組合投與。在組合療法進一步包含非藥物療法的情況下，非藥物療法可在任何適合之時間執行，只要治療劑與非藥物療法之組合之協同作用達成有益的效果。舉例而言，在適當情況下，當非藥物療法暫時自治療劑投與中移除(可能隔數日或甚至數週)時，仍達成有益效果。
本發明可以不偏離其精神或基本特徵的其他特定形式來實施。本發明包含本文所提及之較佳態樣之所有組合。應瞭解，本發明之任何及所有實施例可聯合任何其他實施例以描述另外的實施例。亦應瞭解，實施例中之各個別要素為其自身的獨立實施例。此外，一實施例之任何要素意欲與任何實施例之任何及所有其他要素組合以描述另一實施例。
醫藥組合物及給藥
本發明亦提供醫藥學上可接受之組合物，其包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑一起調配的治療有效量之一或多種式I化合物及視情況存在之一或多種上述其他治療劑。如下文所詳述，本發明之醫藥組合物可針對投藥而專門調配成固體或液體形式，包括適於以下之彼等形式：(1)經口投藥，例如頓服藥(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如針對頰內、舌下及全身性吸收之錠劑)、大丸劑、散劑、顆粒、施用於舌部之糊劑；(2)非經腸投藥，例如以例如無菌溶液或懸浮液或持續釋放型調配物形式皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射；(3)局部施用，例如以乳膏、軟膏或控制釋放型貼片或噴霧形式施用於皮膚；(4)陰道內或直腸內投藥，例如子宮托、乳膏或發泡體形式；(5)舌下；(6)眼；(7)經皮；或(8)鼻。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相匹配之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所使用之片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂涉及將本發明化合物自身體之一個器官或部分載運或傳輸至身體之另一器官或部分的醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅，或硬脂酸)，或溶劑囊封物質。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑之物質之一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張生理鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20) pH緩衝溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯及/或聚酸酐；及(22)醫藥調配物中使用的其他無毒性相容物質。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、鹽酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血基棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
本發明之調配物包括適於經口、鼻、局部(包括頰內及舌下)、直腸、陰道及/或非經腸投與之調配物。調配物宜以單位劑型呈遞且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。可與載劑物質組合而製備單一劑型之活性成分的量將根據所治療之患者及特定投藥模式而變化。可與載劑物質組合以製備單一劑型的活性成分之量通常為產生治療作用之化合物的量。一般而言，以100%計，此量通常在約0.1%至約99%活性成分，較佳約5%至約70%，最佳約10%至約30%之範圍內。
在某些實施例中，本發明之調配物包含選自由以下組成之群的賦形劑：環糊精、纖維素、脂質體、微胞形成劑(例如膽汁酸)及聚合物載劑(例如聚酯及聚酸酐)；及本發明化合物。在某些實施例中，前述調配物使得本發明化合物具有口服生物可用性。
製備此等調配物或組合物之方法包括將本發明化合物與載劑及視情況存在之一或多種附屬成分合併之步驟。一般而言，藉由將本發明化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均一且緊密地合併且必要時接著使產物成形來製備調配物。
適於經口投與之本發明調配物可呈膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、散劑、顆粒之形式，或水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式，或水包油或油包水之液體乳液形式，或酏劑或糖漿形式，或片劑(使用惰性基質，諸如明膠及丙三醇，或蔗糖及阿拉伯膠)及/或漱口劑形式及其類似形式，各含有預定量之本發明化合物作為活性成分。本發明化合物亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式投與。
在經口投與之本發明固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒、口含錠及其類似物)中，活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如季銨化合物，及界面活性劑，諸如泊洛沙姆(poloxamer)及月桂基硫酸鈉；(7)濕潤劑，諸如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯及非離子界面活性劑；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸及其混合物；(10)著色劑；及(11)控制釋放劑，諸如交聯聚維酮(crospovidone)或乙基纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。使用賦形劑(諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物)亦可將相似類型之固體組合物作為填充劑用於軟殼及硬殼明膠膠囊中。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或成型來製造。可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑製備壓縮錠劑。成型錠劑可藉由使經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物在適合機器中成型來製造。
本發明之醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒)可視情況刻痕或經製備而具有包衣及殼層，諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其亦可使用例如不同比例之羥丙基甲基纖維素(以提供所要釋放曲線、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體)來調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可調配成快速釋放型，例如冷凍乾燥。其可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌，滅菌劑可在臨用前溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中。此等組合物亦可視情況含有遮光劑且可具有使得其僅在或優先在胃腸道之某一部分中釋放活性成分、視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。適當時，活性成分亦可與一或多種上述賦形劑一起呈微囊封形式。
經口投與本發明化合物之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(諸如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於直腸或陰道投與之本發明醫藥組合物之調配物可以栓劑形式呈遞，其可藉由將一或多種本發明化合物與一或多種適合無刺激性賦形劑或載劑(包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯)混合來製備，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此熔融於直腸或陰道腔中且釋放活性化合物。
適用於陰道投與之本發明調配物亦包括含有諸如此項技術中已知適當之載劑之子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧劑調配物。
局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除本發明之活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅，或其混合物。
除本發明化合物之外，散劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及未經取代之揮發性烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有控制本發明化合物遞送至身體的額外優勢。可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製造該等劑型。亦可使用吸收強化劑來增加化合物之透皮量。此流動之速率可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼膏、散劑、溶液及其類似物。
適於非經腸投與之本發明醫藥組合物包含一或多種本發明化合物與一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或無菌粉末之組合，無菌粉末可在臨用前復原成無菌可注射溶液或分散液，該等組合物可含有糖、醇、抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物與指定接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明醫藥組合物中之適合水性及非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣物質(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。防止微生物作用於本發明化合物可藉由包含各種抗菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物)來確保。組合物中亦可能需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包含延遲吸收之藥劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些情況下，為延長藥物作用，需要減緩皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。藥物吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式係藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現延遲吸收。
可注射積存形式係藉由以諸如聚丙交酯-聚乙交酯之可生物降解聚合物形成本發明化合物之微囊封基質而製造。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他可生物降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射積存調配物亦藉由將藥物截留於與身體組織相容之脂質體或微乳液中而製備。
當本發明化合物以藥劑形式投與人類及動物時，其可自身給與或以含有例如0.1至99% (更佳10至30%)活性成分與醫藥學上可接受之載劑組合的醫藥組合物形式給與。
不論所選擇之投藥途徑，可以適合水合形式及/或本發明之醫藥組合物來使用的本發明化合物係藉由熟習此項技術者已知之習知方法調配成醫藥學上可接受之劑型。
本發明醫藥組合物中之活性成分之實際劑量水準可變化以使得活性成分之量有效達成針對特定患者、組合物及投藥模式之所要治療反應而對患者無毒性。
所選劑量水準將視多種因素而定，包括所用本發明特定化合物或其酯、鹽或醯胺之活性、投藥途徑、投藥時間、所用特定化合物之排泄或代謝速率、吸收速率及程度、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質、所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史，及醫學技術中熟知之類似因素。
一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易判定及開具所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫開始可以低於為達成所要治療作用所需之水準給與醫藥組合物中所用之本發明化合物，且逐漸增加劑量直至達成所需作用。
一般而言，本發明化合物之適合日劑量為作為有效產生治療作用之最低劑量的化合物量。此有效劑量通常視上述因素而定。一般而言，本發明化合物用於患者之口服、靜脈內、腦室內及皮下劑量在每公斤體重每日約0.01 mg至約50 mg範圍內。
必要時，活性化合物之有效日劑量可以2次、3次、4次、5次、6次或大於6次亞劑量投與，此等亞劑量以單位劑量形式分別在整日內之適當間隔時間投與。在本發明之某些態樣中，給藥為每日投藥一次。
雖然本發明化合物可單獨投與，但化合物較佳以醫藥調配物(組合物)形式投與。
定義
除非本文中另有具體陳述，否則以單數形式提及亦可包括複數形式。舉例而言，「一(a/an)」可指一個，或一或多個。
除非另外指明，否則具有不飽和價數的任何雜原子假定具有足以使價數飽和的氫原子。
在通篇說明書及隨附申請專利範圍中，所指定化學式或名稱應涵蓋其所有立體異構體及光學異構體及外消旋物(若此等異構體存在)。除非另外指明，否則所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)及外消旋形式屬於本發明之範疇內。化合物亦可存在C=N雙鍵、C=N雙鍵、環系統及其類似者之許多幾何異構體，且所有此等穩定異構體均涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式(或
E
型及
Z
型)幾何異構體已描述且可以異構體混合物形式或以經分離之異構體形式分離。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成來製備。用於製備本發明化合物的所有方法及其中製備的中間物視為本發明之一部分。製備對映異構體或非對映異構體產物時，其可藉由習知方法分離，例如藉由層析或分步結晶加以分離。視製程條件而定，本發明之最終產物係以游離(中和)形式或鹽形式獲得。此等最終產物之游離形式與鹽均屬於本發明之範疇內。如此需要時，可將化合物之一種形式轉化成另一種形式。游離鹼或酸可轉化成鹽；鹽可轉化成游離化合物或另一種鹽；本發明之異構體化合物之混合物可分離成個別異構體。呈游離形式之本發明化合物及其鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分且分子中之原子之間的化學鍵因此重排。應瞭解，所有互變異構體形式，只要其可存在，均包括於本發明內。
當指出取代基「視情況經取代」時，取代基係選自例如以下取代基：諸如烷基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、羥基、烷氧基、側氧基、烷醯基、芳氧基、烷醯氧基、胺基、烷基胺基、芳胺基、芳基烷基胺基、二取代之胺(其中該2個胺基取代基係選自烷基、芳基或芳基烷基)；烷醯基胺基、芳醯基胺基、芳烷醯基胺基、經取代之烷醯基胺基、經取代之芳胺基、經取代之芳烷醯基胺基、硫醇、烷硫基、芳硫基、芳基烷基硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、磺醯胺基(例如-SO
2
NH
2
)、經取代之磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基(例如-CONH
2
)、經取代之胺甲醯基(例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基)，或在其中氮上存在兩個取代基的情況下，取代基選自烷基、芳基或芳基烷基；烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、胍基、雜環基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基及類似基團，及經取代之雜環基，除非另有定義。
出於清楚之目的及根據此項技術中之標準約定，符號
在式及表中用於顯示該鍵為部分或取代基連至該結構之核心/核的連接點。
另外，出於清楚之目的，在取代基具有不介於兩個字母或符號之間之虛線(-)的情況下，此用於指示取代基之連接點。舉例而言，-CONH
2
經由碳原子連接。
另外，出於清楚之目的，若實線末端處顯示不存在取代基，則此表示有甲基(CH
3
)連接至該鍵。
如本文所用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數目個碳原子的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C
1
-C
6
烷基」指示具有1至6個碳原子的烷基。烷基實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。
術語「烯基」指示含有一或多個雙鍵且長度通常為2至20個碳原子的直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，「C
2
-C
8
烯基」含有2至8個碳原子。烯基包括(但不限於)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁-1-基、庚烯基、辛烯基及其類似基團。
術語「炔基」指示含有一或多個參鍵且長度通常為2至20個碳原子的直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，「C
2
-C
8
烯基」含有2至8個碳原子。代表性炔基包括(但不限於)例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基及其類似基團。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。「C
1-6
烷氧基」(或烷基氧基)意欲包括C
1
、C
2
、C
3
、C
4
、C
5
及C
6
烷氧基。烷氧基實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷硫基」或「硫代烷氧基」表示經由硫橋連接的具有指定數目個碳原子之如上所定義之烷基；舉例而言，甲基-S-及乙基-S-。
單獨或作為較大部分(諸如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」)之一部分的術語「芳基」係指具有總共5至15個環成員的單環、雙環及三環環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指芳族環系統，包括(但不限於)苯基、聯二苯、茚滿基、1-萘基、2-萘基及四氫萘基。術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指連接至芳基環的烷基殘基。非限制性實例包括苯甲基、苯乙基及其類似基團。稠合芳基可在環烷基環或芳族環上之適合位置連接至另一基團。舉例而言：
自環系統繪出之標有箭頭的線指示該鍵可連接至任何適合環原子。
術語「環烷基」係指環化烷基。C
3-6
環烷基意欲包括C
3
、C
4
、C
5
及C
6
環烷基。環烷基實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降
基。「環烷基」定義中包括分支鏈環烷基，諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基。術語「環烯基」係指環化烯基。C
4 -6
環烯基意欲包括C
4
、C
5
及C
6
環烯基。環烯基實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。
術語「環烷基烷基」係指環烷基或經取代之環烷基鍵結至烷基，該烷基連接至化合物之咔唑核心。
「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」意欲包括具有指定數目個碳原子、經1個或超過1個鹵素取代的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基團。鹵烷基實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括具有指定數目個碳原子、經1個或超過1個氟原子取代的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基團。
「鹵烷氧基」或「鹵烷氧基」表示具有指定數目個碳原子、經由氧橋連接的如上所定義之鹵烷基。舉例而言，「C
1-6
鹵烷氧基」意欲包括C
1
、C
2
、C
3
、C
4
、C
5
及C
6
鹵烷氧基。鹵烷氧基實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵烷硫基」或「硫基鹵烷氧基」表示具有指定數目個碳原子、經由硫橋連接的如上所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
如本文所使用，術語「苯甲基」係指其中一個氫原子經苯基置換的甲基。
如本文所使用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」欲意謂穩定的3員、4員、5員、6員或7員單環或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環雜環，其為飽和、部分不飽和或完全不飽和的且含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子；且包括其中任何上文所定義之雜環與苯環稠合的任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)
p
，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基，若定義)。雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文所述之雜環可在碳原子或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況四級化。若雜環中之S及O原子總數超過1，則此等雜原子較佳彼此不相鄰。雜環中S及O原子總數較佳不超過1。使用術語「雜環」時，希望其包括雜芳基。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、氮雜環丁烷基、吖
基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4a
H
-咔唑基、咔啉基、
烷基、
烯基、
啉基、十氫喹啉基、2
H
,6
H
-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-
b
]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1
H-
吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3
H
-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異
烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、
啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2
H
-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4
H
-喹嗪基、喹喏啉基、
啶基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6
H
-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及
基。亦包括含有例如上述雜環的稠環及螺化合物。
如本文所使用，術語「雙環雜環」或「雙環雜環基」欲意謂穩定的9員或10員雜環系統，其含有兩個稠環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子構成。在兩個稠環中，一個環為5或6員單環芳族環，包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環，各稠合至第二環。第二環為5員或6員單環，其為飽和、部分不飽和或不飽和的且包含5員雜環、6員雜環或碳環(限制條件為若第二環為碳環，則第一環不為苯并)。
雙環雜環基可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文所述之雙環雜環基可在碳原子或氮原子上經取代。若雜環中之S及O原子總數超過1，則此等雜原子較佳彼此不相鄰。雜環中S及O原子之總數較佳不超過1。
雙環雜環基之實例為(但不限於)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、
烷基、1,2,3,4-四氫喹喏啉基及1,2,3,4-四氫喹唑啉基。
如本文所使用，術語「芳族雜環基」或「雜芳基」欲意謂穩定的單環及多環芳族烴，其包括至少一個雜原子環成員，諸如硫、氧或氮。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環戊基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基，若定義)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)
p
，其中p為0、1或2)。
雜環定義中亦包括橋聯環。若一或多個、較佳1至3個原子(亦即C、O、N或S)連接兩個非相鄰碳或氮原子，則存在橋聯環。橋聯環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及一個碳-氮基團。應注意，一個橋總是將單環轉變成三環。若環橋接，則該環中所述取代基亦可存在於橋上。
術語「雜環基烷基」係指雜環基或經取代之雜環基鍵結至烷基，該烷基連接至化合物之咔唑核心。
術語「相對離子」用於表示帶負電物質，諸如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根，或帶正電物質，諸如鈉(Na+)、鉀(K+)、銨(R
n
NH
m
+，其中n=0-4及m=0-4)，及其類似物質。
術語「拉電子基團」(EWG)係指一種取代基，其使一鍵極化，從而將電子密度拉向自身且遠離其他鍵結原子。EWG之實例包括(但不限於)CF
3
、CF
2
CF
3
、CN、鹵素、鹵烷基、NO
2
、碸、亞碸、酯、磺醯胺、羧醯胺、烷氧基、烷氧基醚、烯基、炔基、OH、C(O)烷基、CO
2
H、苯基、雜芳基、-O-苯基及-O-雜芳基。EWG之較佳實例包括(但不限於)CF
3
、CF
2
CF
3
、CN、鹵素、SO
2
(C
1-4
烷基)、CONH(C
1-4
烷基)、CON(C
1-4
烷基)
2
及雜芳基。EWG之更佳實例包括(但不限於) CF
3
及CN。
如本文所使用，術語「胺保護基」意謂有機合成技術中已知之用於保護胺基的任何基團，其對酯還原劑、二取代之肼、R4-M及R7-M、親核劑、肼還原劑、活化劑、強鹼、位阻胺鹼及環化劑具有穩定性。符合此等標準之此等胺保護劑包括以下文獻中所列之彼等物：Wuts, P. G. M.及Greene, T.W.
Protecting Groups in Organic Synthesis
, 第4版, Wiley (2007)及
The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology
, 第3卷, Academic Press, New York (1981)，其揭示內容以引用的方式併入本文中。胺保護基團之實例包括(但不限於)以下：(1)醯基型，諸如甲醯基、三氟乙醯基、酞醯基及對甲苯磺醯基；(2)芳族胺基甲酸酯型，諸如苯甲氧羰基(Cbz)及經取代之苯甲氧羰基、1-(對聯二苯)-1-甲基乙氧羰基及9-茀基甲氧羰基(Fmoc)；(3)脂族胺基甲酸酯型，諸如第三丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、二異丙基甲氧羰基及烯丙氧羰基；(4)環烷基胺基甲酸酯型，諸如環戊基氧基羰基及金剛烷氧羰基；(5)烷基型，諸如三苯甲基及苯甲基；(6)三烷基矽烷，諸如三甲基矽烷；(7)含硫醇型，諸如苯硫基羰基及二硫雜丁二醯基；及(8)烷基型，諸如三苯甲基、甲基及苯甲基；及經取代之烷基型，諸如2,2,2-三氯乙基、2-苯乙基及第三丁基；及三烷基矽烷型，諸如三甲基矽烷。
如本文中所提及，術語「取代」意謂至少一個氫原子經非氫基團置換，限制條件為維持正常價數且該取代產生穩定化合物。如本文所使用，環雙鍵為形成於兩個相鄰環原子之間的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情況下，此等物可藉由氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物，得到本發明其他化合物。因此，所顯示及所主張之氮原子視為涵蓋所示氮與其N-氧化物(N→O)衍生物。
若任何變數在任何組分或式中出現超過一次，則其在每次出現時的定義獨立於其在其他每次出現時的定義。因此，例如，若基團顯示經0至3個R取代，則該基團可視情況經至多3個R基團取代，且R在每次出現時獨立地選自R定義。此外，取代基及/或變數之組合僅當此等組合產生穩定化合物時才容許。
若連至取代基之一鍵顯示與連接環中之兩個原子的一鍵交叉，則此取代基可鍵結至該環上的任何原子。若所列取代基未指示此取代基鍵結至指定式化合物之其餘部分的原子，則此取代基可經由此取代基中的任何原子鍵結。取代基及/或變數之組合僅當此等組合產生穩定化合物時才容許。
本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子之所有同位素。同位素包括原子數相同、但質量數不同之彼等原子。作為一般實例但非限制性地，氫之同位素包括氘及氚。氫同位素可表示為
1
H (氫)、
2
H (氘)及
3
H (氚)。其通常亦表示為D (對於氘)及T (對於氚)。在本申請案中，CD
3
指示其中所有氫原子為氘的甲基。碳同位素包括
13
C及
14
C。本發明之同位素標記化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法、使用適當同位素標記試劑代替以其他方式使用之非標記試劑來製備。
如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之衍生物，其中母化合物藉由製成其酸鹽或鹼鹽而經修飾。醫藥學上可接受之鹽實例包括(但不限於)鹼基(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽；以及酸基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括母化合物與例如無毒性無機酸或有機酸形成之習知無毒鹽或季銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括衍生自無機酸之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸；及自有機酸製備之鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙基磺酸，及其類似物。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母化合物經習知化學方法合成。一般而言，此等鹽可由此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。適合鹽之清單見於
Remington: The Science and Practice of Pharmacy
, 第22版, Allen, L. V. Jr.編; Pharmaceutical Press, London, UK (2012)，其揭示內容以引用的方式併入本文中。
此外，式I化合物可具有前藥形式。在活體內轉化而得到生物活性藥劑(亦即式I化合物)的任何化合物為屬於本發明之範疇及精神內的前藥。各種形式之前藥在此項技術中已熟知。關於此等前藥衍生物之實例，參見：
a) Bundgaard, H.編,
Design of Prodrugs
, Elsevier (1985)，及Widder, K.等人編,
Methods in Enzymology
, 112:309-396, Academic Press (1985)；
b) Bundgaard, H., 第5章, "Design and Application of Prodrugs,"
A Textbook of Drug Design and Development
, 第113-191頁, Krosgaard-Larsen, P.等人編, Harwood Academic Publishers (1991)；
c) Bundgaard, H.,
Adv. Drug Deliv. Rev.
, 8:1-38 (1992)；
d) Bundgaard, H.等人,
J. Pharm. Sci.
, 77:285 (1988)；
e) Kakeya, N.等人,
Chem. Pharm. Bull.
, 32:692 (1984)；及
f) Rautio, J (編者).
Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry)
, 第47卷, Wiley-VCH, 2011。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解之酯，其充當在體內水解而產生式I化合物本身的前藥。此等前藥較佳經口投與，因為許多情況下之水解主要在消化酶之影響下發生。在酯本身具有活性的情況下或在水解發生於血液中的彼等情況下，可使用非經腸投藥。式I化合物之生理上可水解之酯實例包括C
1-6
烷基、C
1-6
烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、茚滿基、酞醯基、甲氧基甲基、C
1-6
烷醯氧基-C
1-6
烷基(例如乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基或丙醯氧基甲基)、C
1-6
烷氧基羰氧基-C
1-6
烷基(例如甲氧基羰氧基甲基或乙氧基羰氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)，及用於例如青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知的生理上可水解之酯。此等酯可藉由此項技術中已知的習知技術製備。前藥製備在此項技術中已熟知且描述於例如King, F.D.編,
Medicinal Chemistry: Principles and Practice
, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (第2版, 再版, 2006)；Testa, B.等人,
Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology
, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G.編,
The Practice of Medicinal Chemistry
, 第3版, Academic Press, San Diego, CA (2008)。
術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子(不論有機或無機)之物理性結合。此物理結合包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物能夠分離，例如一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列而存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇化物。溶劑化方法在此項技術中一般已知。
如本文所使用，術語「患者」係指藉由本發明之方法治療的生物體。此等生物體較佳包括(但不限於)哺乳動物(例如鼠科動物、猿猴、馬科動物、牛科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物及其類似物)，且最佳係指人類。
如本文所使用，術語「有效量」意謂引發組織、系統、動物或人類之生物學或醫學反應、正由例如研究人員或臨床醫師尋求的藥物或藥劑(亦即本發明化合物)之量。此外，術語「治療有效量」意謂任何量，相較於尚未接受此量的對應個體，此量使得疾病、病症或副作用之治療、治癒、預防或減緩出現改善，或使得疾病或病症之進展速率降低。有效量可以一或多次投藥、施藥或給藥來投與且不欲限於特定調配物或投藥途徑。該術語之範疇內亦包括有效增強正常生理功能的量。
如本文所使用，術語「治療」包括引起病狀、疾病、病症及其類似者改善或其症狀減緩的任何作用，例如減輕、減少、調節、減緩或消除。
如本文所使用，術語「醫藥組合物」係指活性劑與惰性或活性載劑之組合，此組合使得該組合物特別適合於活體內或活體外診斷或治療用途。
鹼之實例包括(但不限於)鹼金屬(例如鈉)氫氧化物、鹼土金屬(例如鎂)氫氧化物、氨及式NW
4 +
化合物，其中W為C
1-4
烷基，及其類似物。
在治療用途中，本發明化合物之鹽預期為醫藥學上可接受的。然而，醫藥學上不可接受之酸及鹼之鹽亦可用於例如醫藥學上可接受之化合物之製備或純化。
製備方法
本發明之化合物可以熟習此項有機合成技術者熟知之多種方法製備。本發明化合物可使用下述方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包括(但不限於)下述彼等方法。本文所述之所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。
本發明化合物可使用此章節中所述的反應及技術來製備。反應在適於所用試劑及物質且適於實現轉化之溶劑中進行。另外，在下述合成方法之說明中，應瞭解所提出之所有反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均選擇熟習此項技術者容易識別之該反應之標準條件。熟習有機合成技術者應瞭解，分子之各個部分上所存在之官能基須與所提出之試劑及反應物相容。熟習此項技術者顯而易知對與反應條件相容之取代基的此等限制，且於是須使用替代方法。有時需要作出判斷以修改合成步驟次序或選擇一種特定方法流程而非另一種，從而獲得所需本發明化合物。亦認識到，在本領域中，任何合成途徑之規劃中的另一主要考慮因素為審慎選擇用於保護本發明所述化合物中存在之反應性官能基的保護基。向經培訓之從業者描述許多替代方式的權威性說明為Greene及Wuts (
Protective Groups In Organic Synthesis
, 第3版, Wiley and Sons,1999)。
式(I)化合物可藉由參考以下流程中所說明的方法來製備。如其中所示，最終產物為結構式與式(I)相同的化合物。應瞭解，任何式(I)化合物可藉由該等流程、藉由在適當取代下適當選擇試劑來製備。一般技術者容易選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。起始物質可市購或容易由一般技術者製備。化合物之各成分如本文所定義或說明書中別處所定義。
流程 1
本發明所述化合物之一般途徑說明於流程1至13中，其中R
1
、R
2
、X、Y、Z及A取代基如前定義於本文中或為可轉化成所需最終取代基的官能基。取代基Hal為鹵化物。L為離去基，諸如鹵基，或可容易轉化成離去基(諸如三氟甲磺酸酯)的OH。如方案1中所示，製備本發明化合物之一般程序包括以經取代之胺基吡啶
1
為起始物質。使用適合催化劑使
1
與芳族雜環A (
2
，其中M為適合偶合搭配物，諸如
酸、
酸酯或錫烷)偶合，可產生官能化胺基吡啶
3
。舉例而言，
3
可來源於5-溴-2-氯吡啶-3-胺與雜芳族
酸之間的鈴木偶合反應(使用Pd(dppf)Cl
2
作為催化劑)。隨後可使用文獻中已知的多種條件達成偶合，得到官能化苯胺
6
。舉例而言，胺基吡啶
3
可與經適合取代之芳烴
4
(其中M為
酸、
酸酯或錫烷)經歷銅介導之偶合，得到苯胺
6
。或者，
6
可來源於
3
與芳族鹵化物
5
(其中Hal為鹵基)之布赫瓦爾德
N-
芳基化反應(Buchwald
N-
arylation reaction)。可使用Pd催化劑、在諸如乙酸鈉之鹼存在下達成閉環，產生咔啉
7
。在最後步驟中，咔啉氮可在使用三苯膦及偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)的光延條件(Mitsunobu conditions)下經烷化劑
8
(其中X為OH)取代。或者，官能化咔啉
10
可在鹼(諸如碳酸鉀)存在下經由咔啉
7
與烷化劑
9
(其中L為離去基，諸如鹵基、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)之間的置換反應產生。在其中
10
為外消旋物的情況下，對掌性分離可得到對映異構性純產物。R
1
之進一步衍生化可得到本發明其他化合物。舉例而言，若R
1
為酯，則格林納試劑(Grignard reagent)或烷基鋰之加成可產生第三醇。相同R
1
酯可改為使用例如氫氧化鈉水解，得到羧酸(R
1
=CO
2
H)作為最後取代基。
流程 2
咔啉
7
與
10
之替代合成始於硝基吡啶
11
，如流程2至4中所示。鈴木反應(Suzuki reaction)，例如2,5-二溴-3-硝基吡啶與經適當取代之芳烴(
12
，其中M為適合偶合搭配物，諸如
酸或
酸酯)之間的鈴木反應，可得到官能化吡啶
13
。藉由膦試劑(諸如1,2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe))介導之還原性環化，可得到咔啉
14
。接著使用適合催化劑使
14
與芳族雜環A (
2
，其中M為適合偶合搭配物，諸如
酸、
酸酯或錫烷)偶合，產生咔啉
7
，如流程3中所示。
或者，如先前流程1中所述，首先可使中間物
14
之咔啉氮在鹼(諸如碳酸鉀)存在下、在光延條件下經烷化劑
8
(其中X為OH)或經烷化劑
9 (
其中L為離去基，諸如鹵基、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯
)
取代，得到中間物
15
。接著使用適合催化劑使
15
與芳族雜環A (
2
，其中M為適合偶合搭配物，諸如
酸、
酸酯或錫烷)偶合，產生最終咔啉
10
，如流程4中所示。
流程 3 流程 4
咔啉
10
可如流程5中概述達成替代合成。
15
之離去基L (如流程4中製備)可藉由鈀催化劑之作用而轉化成適合偶合搭配物M (較佳為
酸酯或
酸)，得到
16
。使用適合催化劑使
16
與芳族雜環A (
17
，其中L為適合離去基，諸如鹵素或三氟甲磺酸酯)偶合，可得到咔啉
10
。
流程 5
羥基甲基吡唑衍生物(諸如
20
)可根據流程6獲得。中間物
16
(其中M為適合的偶合搭配物，諸如
酸或
酸酯；如流程5中製備)可與經適當保護之三唑
18
藉由適合催化劑之作用而偶合。三唑
18
可由(疊氮基甲基)三甲基矽烷與經保護之炔丙基醇之銅介導環加成反應一步獲得。接著可使用多種條件將中間物
19
脫除保護基。舉例而言，當PG為第三丁基二甲基矽烷基時，用氟化四丁銨處理可得到最終化合物
20
。藉由應用一般技術者顯而易知的方法將羥基進一步衍生化(例如：烷基化、轉化為離去基且置換、氧化為醛或羧酸且隨後加工)，可得到本發明其他化合物。
流程 6
或者，可經由鈀介導之C-H活化使中間物
15
(如流程4中所製備)直接與適合芳族雜環
21
偶合，得到化合物
10
。此說明於流程7中。
流程 7
或者，芳族雜環
21
可用強鹼(諸如n-BuLi)進行去質子化且相對於鋅、錫或硼發生金屬轉移，得到化合物
2
。接著可藉由適合鈀催化劑之作用使化合物
2
以根岸(Negishi)、施蒂勒(Stille)或鈴木偶合法與中間物
15
(如流程4中製備)偶合，得到化合物
10
。此說明於流程8中。
流程 8
咔啉
14
可如流程9中概述達成替代合成。可使用布赫瓦爾德
N-
芳基化反應使苯胺
22
與吡啶
23 (
其中L及L'為兩個離去基，諸如鹵基或三氟甲磺酸酯
)
偶合，得到中間物
24
。舉例而言，
24
可來源於3,5-二溴吡啶與適合苯胺之間的布赫瓦爾德N-芳基化反應。使用適當催化劑(諸如Pd(OAc)
2
)在酸性介質(諸如三氟乙酸)中進行氧化性閉環，可得到咔啉
14
。此說明於流程9中。
流程 9
亦可藉由類似於流程1、3、4、7及8中所說明的方法使吡啶
23
(其中L及L'為適合離去基，諸如鹵基或三氟甲磺酸酯)與芳族雜環
2
(其中M為適合偶合搭配物，諸如
酸酯、
酸或錫烷)或
21
偶合。可使用布赫瓦爾德
N-
芳基化反應使吡啶
25
與苯胺
22
偶合，得到中間物
26
。使用適當催化劑(諸如Pd(OAc)
2
)在酸性介質(諸如三氟乙酸)中進行氧化性閉環，可得到咔啉
7
。此說明於流程10中。
流程 10
經烷氧基取代之三唑
32
可如流程11所說明製備。醛
27
可藉由在酸或脫水劑(諸如CaCl
2
)存在下用醇
28
(其中Alk為C
1
-C
6
烷基或C
3
-C
6
環烷基，視情況經氘取代)處理而轉化成縮醛
29
。縮醛
29
可藉由強鹼(諸如二乙胺基鋰或胺化鈉)處理而轉化成經烷氧基取代之炔烴
30
。化合物
30
可經由與疊氮化物
31
發生銅催化之3+2環加成反應而轉化成三唑
32
。三唑
32
可直接與咔啉偶合，如流程7中所說明。在大多數情況下，該偶合導致三甲基矽烷基損失。在三甲基矽烷基未損失的情況下，其藉由氟化四丁銨處理而移除。
流程 11
經烷基取代之三唑
39
可如流程12所說明製備。乙炔
33
可使用
34
(其中Alk為C
1
-C
6
烷基或C
3
-C
6
環烷基，視情況經氘取代，且其中L為適當離去基，諸如碘、溴、氯或磺酸酯)、藉由強鹼(諸如n-BuLi)之作用發生烷基化。炔烴
35
可經由與
31
發生銅催化的3+2環加成反應而轉化成三唑
36
。三唑
36
可直接與咔啉偶合，如流程7中所說明。或者，
36
之三甲基矽烷基可藉由氟化四丁銨之作用直接移除，得到N-甲基-三唑
37
。使用強鹼(諸如n-BuLi)使
37
發生去質子化，隨後與適當親電試劑
38
(其中L為離去基，諸如鹵基或醇鹽且M為促進金屬介導之偶合的適當基團，諸如三丁基錫或
酸酯；例如M-L=Bu
3
SnCl或B(OMe)
3
)反應，可得到三唑
39
，三唑
39
容易發生偶合，如流程1、3、4、8及10所說明。
流程 12
如流程13中所示，可改變三唑之取代基。
34
(其中Alk為C
1
-C
6
烷基或C
3
-C
6
環烷基，視情況經氘取代，且其中L為適當離去基，諸如碘、溴、氯或磺酸酯)之離去基可藉由疊氮化鈉處理而置換，得到
40
。炔烴
41
或
42
可經由銅催化的3+2環加成反應與疊氮化物
40
偶合，得到三唑
43
。三唑
43
可直接與咔啉偶合，如流程7中所說明。或者，
43
使用強鹼(諸如n-BuLi)發生去質子化，隨後與適當親電試劑
38
(其中L為離去基，諸如鹵基或醇鹽，且M為促進金屬介導之偶合的適當基團，諸如三丁基錫或
酸酯；例如M-L=Bu
3
SnCl或B(OMe)
3
)反應，可得到三唑
44
，三唑
44
可容易偶合，如流程1、3、4、8及10所說明。
流程 13
實例
本發明在以下實例中進一步定義。應瞭解實例僅為了說明而提供。依據以上論述及實例，熟習此項技術者可判明本發明之基本特徵，且在不背離其精神及範疇的情況下，可進行各種變更及潤飾以使本發明適於各種用途及條件。因此，本發明不受下文所述之說明性實例限制，而是由其隨附之申請專利範圍限定。
縮寫
| MeCN | 乙腈 |
| AcOH | 乙酸 |
| AlMe3 | 三甲基鋁 |
| aq | 水溶液 |
| Bn | 苯甲基 |
| Boc | 第三丁氧羰基 |
| Boc2
O | 二碳酸二-第三丁酯 |
| CBz | 苯甲氧羰基 |
| DCC | 1,3-二環己基碳化二亞胺 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DDQ | 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 |
| DIAD | 偶氮二甲酸二異丙酯 |
| DIEA | 二異丙基乙胺 |
| DMAP | 4-二甲胺基吡啶 |
| DMA | 二甲基乙醯胺 |
| DME | 二甲氧基乙烷 |
| DMF | 二甲基甲醯胺 |
| DMSO | 二甲亞碸 |
| EDC | 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 |
| Et2
AlCl | 氯化二乙基鋁 |
| Et3
N | 三乙胺 |
| Et2
O | 乙醚 |
| EtOH | 乙醇 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| equiv. | 當量 |
| g | 公克 |
| h或hr | 小時 |
| HOBt | 羥基苯并三唑 |
| HPLC | 高壓液相層析 |
| iPrOH | 異丙醇 |
| KOtBu | 第三丁醇鉀 |
| LCMS | 液相層析-質譜 |
| LDA | 二異丙基胺基鋰 |
| LiHMDS | 雙(三甲基矽烷基)胺基鋰 |
| Me | 甲基 |
| MeI | 碘甲烷 |
| MeOH | 甲醇 |
| min | 分鐘 |
| mL | 毫升 |
| mmol | 毫莫耳濃度 |
| MTBE | 甲基第三丁基醚 |
| NaHMDS | 雙(三甲基矽烷基)胺化鈉 |
| n
-BuLi | 正丁基鋰 |
| NH4
OAc | 乙酸銨 |
| NMP | N
-甲基吡咯啶酮 |
| Pd(OAc)2 | 乙酸鈀 |
| Pd(dppf)Cl2 | [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) |
| RT或Rt | 滯留時間 |
| sat | 飽和 |
| SFC | 超臨界流體層析 |
| t
-Bu | 第三丁基 |
| t
-BuLi | 第三丁基鋰 |
| t-
BuOH | 第三丁醇 |
| t-
BuOMe | 第三丁基甲基醚 |
| TBTU | 四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基 |
| TCTU | 四氟硼酸O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基 |
| TEA | 三乙胺 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| Tf2
O | 三氟甲基磺酸酐 |
| THF | 四氫呋喃 |
可使用以下HPLC條件(若指明)：
分析型HPLC方法1: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1分鐘，接著在98% B保持0.5分鐘; 流速: 0.8 mL/min; 偵測: UV, 254 nm.
分析型HPLC方法2: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 μM顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.7分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 254 nm.
LC/MS方法1: 管柱: Phenomenex-Luna 2.0×30 mm，3 μm顆粒; 移動相A: 10/90甲醇:水, 0.1% TFA; 移動相B: 90/10甲醇:水，0.1% TFA；溫度40℃; 梯度0%-100% B歷時2分鐘；流速1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
LC MS方法2: 管柱: Waters Acquity SDS; 移動相A: 100%水, 0.1% TFA; 移動相B: 100%乙腈, 0.1% TFA；溫度50℃; 梯度2%-98%，歷時2.2分鐘；流速0.8 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
LC/MS方法3：Waters BEH C18, 2.0×50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0% B，0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.5分鐘; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
LC/MS方法4：Waters BEH C18, 2.0×50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 5:95甲醇:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5甲醇:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0%-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.5分鐘; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
製備型HPLC方法1: 管柱: XBridge C18，19×200 mm, 5 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 30-70% B歷時20分鐘, 接著在100%B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min.
製備型HPLC方法2: 管柱: XBridge C18，19×200 mm, 5 μm顆粒; 移動相A: 5:95甲醇:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5甲醇:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 35-75% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min.
製備型HPLC方法3: 管柱: XBridge C18，19×200 mm, 5 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 梯度: 15-55% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min.
實例 1 及 2 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ， 實例 1 對映異構體 B ， 實例 2 步驟 1 ： 2- 氯 -5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 胺
向含有5-溴-2-氯吡啶-3-胺(Matrix，4.0g，19.3mmol)及(3,5-二甲基異噁唑-4-基)
酸(AOBChem，3.26 g，23.1 mmol)於THF (150 mL)中的500 mL圓底燒瓶中添加磷酸三鉀(2 M水溶液，28.9 mL，57.8 mmol)，得到黃色懸浮液。接著添加Pd(dppf)Cl
2
-CH
2
Cl
2
(1.58 g，1.93 mmol)且使N
2
於混合物中鼓泡4分鐘。所得反應混合物在80℃加熱1小時，濃縮，接著用10% LiCl溶液稀釋且用CH
2
Cl
2
萃取。濃縮有機層且經由Celite
®
過濾。使用ISCO矽膠層析(220 g管柱，0%至50% EtOAc/CH
2
Cl
2
梯度)純化母液。用冷Et
2
O濕磨，得到呈淺橙色固體狀之標題化合物(3.14 g，73%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.71 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 6.92 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 4.20 (br. s., 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); LCMS (M+H) = 224.1. HPLC RT=1.39分鐘(管柱: Chromolith ODS S5 4.6×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 3-((2- 氯 -5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯
向含有2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-胺(2.0 g，8.9 mmol)、(3-(甲氧基羰基)苯基)
酸(Aldrich，3.22 g，17.9 mmol)、Cu(OAc)
2
(2.43 g，13.4 mmol)及粉末狀4 Å分子篩(7.0 g)的250 mL圓底燒瓶中添加CHCl
3
(50 mL)及吡啶(1.45 mL，17.9 mL)。將氛圍與O
2
交換，且反應物在O
2
氣球下攪拌6小時。再添加(3-(甲氧基羰基)苯基)
酸(3.22 g，17.9 mmol)、吡啶(1.45 mL，17.9 mmol)及4 Å分子篩(1.7 g)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。向反應物中再添加(3-(甲氧基羰基)苯基)
酸(3.22 g，17.9 mmol)、吡啶(1.45 mL，17.9 mmol)及Cu(OAc)
2
(400 mg)。在室溫下攪拌7小時之後，反應混合物用CHCl
3
沖洗、經由Celite
®
過濾。用水稀釋濾液且添加氫氧化銨(18.6 mL，143 mmol)。用CHCl
3
萃取水層且用10% LiCl洗滌合併之有機層。濃縮有機層且藉由矽膠層析(220 g管柱，0%至50% EtOAc/CH
2
Cl
2
梯度)純化。真空濃縮溶離份，直至有白色沈澱物形成，經由過濾收集且用EtOAc沖洗，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.33 g，57%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.94 (t,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.85 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 7.82 (dt,
J
=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (t,
J
=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 7.36 (ddd,
J
=8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); LCMS (M+H) = 358.2; HPLC RT=2.70分鐘(管柱: Chromolith ODS S5 4.6×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 3 ： 3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向含有3-((2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸甲酯(515 mg，1.44 mmol)及三水合乙酸鈉(480 mg，3.52 mmol)於DMA (5.0 mL)中的40 mL小瓶中添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(81 mg，0.12 mmol)。使N
2
鼓泡通過反應混合物1分鐘。將小瓶加蓋且在180℃加熱15至30分鐘。接著濃縮反應混合物且直接使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至100% EtOAc/CH
2
Cl
2
梯度)純化。將所得橙色油狀物溶解於EtOAc (7 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。所得黃色沈澱物經由過濾收集且用EtOAc洗滌。濃縮母液且使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至50% EtOAc/CH
2
Cl
2
梯度)再純化。用冷EtOAc濕磨之後，合併固體，得到標題化合物(301 mg，65%)。HPLC RT=2.01分鐘(管柱: Chromolith ODS S5 4.6×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 4 ： 3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向含有3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(87 mg，0.27 mmol)及苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(104mg，0.54mmol) [Orjales, A.等人,
J. Med. Chem. 2003
,
46
, 5512-5532]於THF(2.0 mL)中的5 mL小瓶中添加Ph
3
P (141 mg，0.54 mmol)及DIAD (0.11 mL，0.54 mmol)。所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜，接著濃縮。使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至50% EtOAc/CH
2
Cl
2
梯度)純化殘餘物，得到呈不純混合物形式之標題化合物(139 mg)，不經進一步純化即進行後續步驟。LCMS (M+H)=496.2; HPLC RT=3.06分鐘(管柱: Chromolith ODS S5 4.6×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 5 ： 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
含有3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲基)-5
H
-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.58 g，3.19 mmol)於CH
2
Cl
2
(50 mL)中的250 mL圓底燒瓶在冰/MeOH浴中冷卻。歷經2分鐘緩慢添加MeMgBr (3 M於Et
2
O中，17.0 mL，51.0 mmol)。所得懸浮液攪拌2.5小時，接著小心地用飽和NH
4
Cl淬火。向反應混合物中添加冰，隨後添加10% LiCl溶液。水層用CH
2
Cl
2
(2次)萃取。有機層經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，使用對掌性製備型SFC(管柱: Chiral OD-H 25×3 cm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 85 mL/min)。較快溶離峰濃縮至較小體積。添加水而形成白色沈澱物，經由過濾收集，用水沖洗，得到白色固體，指定為對映異構體A (0.59 g，36%)。較慢溶離峰以相同方式處理且指定為對映異構體B (0.51 g，31%)。對映異構體A:
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.40 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.33 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.46 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.42 (dd,
J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 5.56 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.06 (d,
J
=8.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.55 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.35 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.10 (q,
J
=10.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (d,
J
=14.2 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.12 (d,
J
=12.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496.4; HPLC RT= 2.46分鐘(管柱: Chromolith ODS S5 4.6×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷經4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT=5.36分鐘(管柱: Chiralcel OD-H 250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.40 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.33 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.46 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.42 (dd,
J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 5.56 (d,
J
=10.7 Hz, 1H), 4.06 (dd,
J
=11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (dd,
J
=11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.35 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.12 (d,
J
=12.4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496.4; HPLC RT= 2.46分鐘(管柱: Chromolith ODS S5 4.6×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷經4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT=14.95分鐘(管柱: Chiralcel OD-H 250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 3 至 24
根據實例1所述之程序製備表1中之化合物：
表1
| 實例 | X | Y | HPLC RT
(min) | LCMS
(M+H) | 旋光度
[α]D 20 | HPLC方法 |
| 3 | | | 2.92 | 488.1 | N/A | A |
| 4 | | | 1.79 | 392.2 | N/A | B |
| 5
(外消旋物) | | | 2.42 | 456.4 | N/A | A |
| 6 | | | 1.98 | 527.2 | N/A | B |
| 7 | | | 1.51 | 423.2 | N/A | B |
| 8 | | | 2.66 | 420.4 | N/A | A |
| 9
對映異構體A | | | 3.25 | 508.4 | -43.39
(c
= 0.10, CHCl3
) | C |
| 10
對映異構體B | | | 9.44 | 508.4 | N/A | C |
| 11
對映異構體A | | | 9.40 | 452.4 | N/A | D |
| 12
對映異構體B | | | 14.11 | 452.4 | +32.61
(c
= 0.07, CHCl3
) | D |
| 13
對映異構體A | | | 6.50 | 466.5 | -73.83
(c
= 0.06, CHCl3
) | D |
| 14
對映異構體B | | | 10.66 | 466.5 | +75.20
(c
= 0.09, CHCl3
) | D |
| 15
對映異構體A | | | 13.60 | 484.4 | -70.71
(c
= 0.54, MeOH) | E |
| 16
對映異構體B | | | 16.61 | 484.4 | +52.84
(c
= 0.60, MeOH) | E |
| 17
對映異構體A | | | 14.82 | 542.5 | -118.89
(c
= 0.11, MeOH) | E |
| 18
對映異構體B | | | 9.14 | 542.5 | N/A | E |
| 19
對映異構體A | | | 5.06 | 515.3 | -52.83
(c
= 0.41, MeOH) | C |
| 20
對映異構體B | | | 6.82 | 515.3 | +50.15
(c
= 0.43, MeOH) | C |
| 21
對映異構體A | | | 9.20 | 497.5 | -133.04
(c
= 0.08, MeOH) | C |
| 22
對映異構體B | | | 11.94 | 497.5 | +133.47
(c
= 0.08, MeOH) | C |
| 23
對映異構體A | | | 4.38 | 509.4 | -79.87
(c
= 0.30, MeOH) | C |
| 24
對映異構體B | | | 5.31 | 509.4 | +79.60
(c
= 0.33, MeOH) | C |
針對表1之HPLC條件：
方法A:
管柱: Chromolith ODS S5 4.6×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
方法B:
管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0至100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘；流速：1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
方法C:
管柱: Chiralcel OD-H 250×4.6 mm, 5 μm顆粒; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
方法D:
管柱: Chiralpak IB，250×4.6 mm, 5 μm顆粒; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
方法E:
管柱: Phenomenex Lux纖維素2, 250×4.6 mm, 5 μm顆粒; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
實例 25 及 26 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 25 對映異構體 B ，實例 26 步驟 1 ： (4- 氟苯基 )( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲醇
向含有鎂(0.39 g，16.1 mmol)於THF (15 mL)中的40 mL小瓶中緩慢添加4-溴四氫-2
H
-哌喃(PharmaBlock，1.8 mL，16.1 mmol)，需要時於水浴中冷卻。所得反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著於水浴中冷卻。緩慢添加4-氟苯甲醛(Aldrich，1.2 mL，10.7 mmol)。自水浴中移出所得橙色反應混合物且10分鐘之後用飽和NH
4
Cl淬滅。添加10% LiCl溶液且混合物用Et
2
O (2次)萃取。有機層經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。使用ISCO矽膠層析(80 g管柱，0%至50% EtOAc/己烷之梯度)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.12 g，33%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 4.37 (dd,
J
=7.7, 2.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.37 (td,
J
=11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.29 (td,
J
=11.8, 2.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.81 (tdt,
J
=11.6, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 1.45 (qd,
J
=12.3, 4.7 Hz, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.16 (ddq,
J
=13.2, 3.9, 2.0 Hz, 1H); LCMS (M+H-H
2
O) = 193.1; HPLC RT=1.65分鐘(管柱: Chromolith ODS S5 4.6×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於實例1之步驟4及5中所述的程序，將3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(100 mg，0.31 mmol)及(4-氟苯基)(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲醇(131 mg，0.62 mmol)轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A (18 mg，11%)及對映異構體B (22 mg，12%)。對映異構體A:
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.41 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.33 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 5.53 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J
=11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (dd,
J
=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.54 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.34 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (d,
J
=13.4 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.73 (s, 6H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.13 (d,
J
=13.3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514.4; HPLC RT=2.55分鐘(管柱: Chromolith ODS S5 4.6×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷經4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT=6.56分鐘(管柱: Chiralcel OD-H 250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.41 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.33 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 5.53 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J
=11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (dd,
J
=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.54 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.34 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (d,
J
=13.4 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.73 (s, 6H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.13 (d,
J
=13.3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514.4; HPLC RT=2.55分鐘(管柱: Chromolith ODS S5 4.6×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷經4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT=8.58分鐘(管柱: Chiralcel OD-H 250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); [α]
D 20
= +89.91, (
c
= 0.14, CHCl
3
).
實例 27 及 28 2-{5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 27 對映異構體 B ，實例 28 步驟 1 ： (4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲酮
在-78℃，向含有4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基環己烷甲醯胺(500 mg，2.41 mmol) [Lehmann-Lintz,T.等人,
PCT Int. Appl.
,
2011
, WO2011104334]於THF (10 mL)中的50 mL圓底燒瓶中緩慢添加苯基鋰(1.8 M於二丁醚中，4.69 mL，8.45 mmol)。1小時之後，在攪拌下，將反應混合物傾入冰及1 M HCl (10.8 mL，10.8 mmol)中。混合物用飽和NaCl稀釋且用Et
2
O萃取。有機層經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(532 mg，98%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 3.46 - 3.27 (m, 1H), 2.36 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 1.73 (m, 6H); HPLC RT=2.39分鐘(管柱: Chromolith ODS S5 4.6×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： (4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲醇
在冰水浴中，歷經20秒，將NaBH
4
(135 mg，3.56 mmol)以小份添加至含有(4,4-二氟環己基)(苯基)甲酮(532 mg，2.37 mmol)於MeOH (15 mL)中的100 mL圓底燒瓶中。在冰水浴中攪拌30分鐘之後，反應混合物用水稀釋且濃縮。殘餘物用1 N檸檬酸酸化至pH 6且用CH
2
Cl
2
(2次)萃取。有機層經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到粗標題化合物(562 mg)，不經進一步純化即用於後續步驟。HPLC RT=2.35分鐘(管柱: Chromolith ODS S5 4.6×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 3 ： 2-{5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於實例1之步驟4及5中所述的程序，將3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(80 mg，0.25 mmol)及(4,4-二氟環己基)(苯基)甲醇(141 mg，0.62 mmol)轉化成外消旋2-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A (23 mg，30%)及對映異構體B (23 mg，30%)。對映異構體A:
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.40 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.33 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.56 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 2.94 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 5H), 2.05 - 1.83 (m, 3H), 1.77 - 1.72 (m, 6H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H); LCMS (M+H) = 530.4; HPLC RT=2.81分鐘(管柱: Chromolith ODS S5 4.6×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷經4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT=3.54分鐘(管柱: Chiralcel OD-H 250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); [α]
D 20
= -101.98, (
c
= 0.07, CHCl
3
)。對映異構體B:
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.40 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.33 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.56 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 2.94 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 5H), 2.05 - 1.83 (m, 3H), 1.77 - 1.72 (m, 6H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H); LCMS (M+H) = 530.4; HPLC RT=2.81分鐘(管柱: Chromolith ODS S5 4.6×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT=7.58分鐘(管柱: Chiralcel OD-H 250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min);[α]
D 20
= +104.36, (
c
= 0.10, CHCl
3
).
實例 29 及 30 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[ 苯基 (1,3- 噻唑 -4- 基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 29 對映異構體 B ，實例 30 步驟 1 ： 苯基 ( 噻唑 -4- 基 ) 甲醇
將噻唑-4-甲醛(0.32 g，2.83 mmol)於THF (18.9 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加溴化苯基鎂(3 M於Et
2
O中，2.83 mL，8.49 mmol)。1.5小時之後，反應物用飽和NH
4
Cl淬滅，接著用水稀釋。反應物用EtOAc萃取，且有機層用飽和NaCl洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至100% EtOAc/己烷之梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(0.45 g，82%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.80 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.13 (dd,
J
=2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.01 (d,
J
=4.2 Hz, 1H), 2.94 (d,
J
=4.3 Hz, 1H); LCMS (M+H-H
2
O) = 174.1.
步驟 2 ： 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[ 苯基 (1,3- 噻唑 -4- 基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於實例1之步驟4及5中所述之程序，將3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(80 mg，0.25 mmol)及苯基(噻唑-4-基)甲醇(95 mg，0.50 mmol)轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[苯基(1,3-噻唑-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A (10 mg，8%)及對映異構體B (10 mg，8%)。對映異構體A:
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 9.05 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.35 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.30 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.58 (s, 6H); LCMS (M+H) = 495.4; HPLC RT=7.24分鐘(管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0×150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15分鐘; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm); SFC RT=8.45分鐘(管柱: Chiralpak AD-H，250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); [α]
D 20
= +42.45, (
c
= 0.06, CHCl
3
). 對映異構體B:
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 9.05 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.35 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.30 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.58 (s, 6H); LCMS (M+H) = 495.4; HPLC RT=7.24分鐘(管柱: Sunfire C18 3.5 μm，3.0×150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05%TFA; 梯度0-100% B歷時15分鐘; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm); SFC RT=11.91分鐘(管柱: Chiralpak AD-H, 250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); [α]
D 20
= -35.86, (
c
= 0.06, CHCl
3
).
實例 31 2-[5-( 二環丁基甲基 )-3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 二環丁基甲醇
向鎂(0.58 g，23.8 mmol)於THF (32 mL)中之懸浮液中添加4滴1,2-二溴乙烷。將懸浮液加熱至50℃，接著逐滴添加溴環丁烷(3.21 g，23.8 mmol)。反應物於冰浴中冷卻，接著添加含有環丁烷甲醛(1.0 g，11.9 mmol)之THF (7.9 mL)。1小時之後，反應物用飽和NH
4
Cl淬滅，接著用EtOAc萃取。有機層用飽和NaCl洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至50% EtOAc/己烷之梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(1.04 g，62%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 3.40 (td,
J
=6.9, 4.8 Hz, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 12H), 1.30 - 1.27 (m, 1H).
步驟 2 ： 5-( 二環丁基甲基 )-3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(100 mg，0.31 mmol)及二環丁基甲醇(87 mg，0.62 mmol)於甲苯(3.1 mL)中之懸浮液中添加2-(三甲基伸磷烷基)乙腈(0.5 M於THF中，1.2 mL，0.62 mmol)。反應混合物加熱至110℃隔夜。添加額外二環丁基甲醇(87 mg，0.62 mmol)及2-(三甲基伸磷烷基)乙腈(0.5 M於THF中，1.2 mL，0.62 mmol)且繼續攪拌隔夜。濃縮反應混合物，且使用ISCO矽膠層析(24 g管柱，0%至50% EtOAc/己烷之梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(57 mg，41%)。LCMS (M+H) = 444.5.
步驟 3 ： 2-[5-( 二環丁基甲基 )-3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於實例1之步驟5中所述之程序，將5-(二環丁基甲基)-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(80 mg，0.25 mmol)轉化成呈滯轉異構體之不可分離混合物形式的標題化合物(19 mg，30%)，藉由製備型HPLC純化(管柱: Phen Luna C18，30×100 mm, 5 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1% TFA; 梯度: 10-100% B歷時14分鐘，接著在100%B保持2分鐘; 流速: 40 mL/min)。LCMS (M+H)=444.5；HPLC RT=6.96分鐘(管柱: Sunfire C18 3.5 μm，3.0×150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05%TFA; 梯度0-100% B歷時15分鐘; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).
實例 32 及 33 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(1- 氟環丁基 )( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 實例 32 ，對映異構體 A 實例 33 ，對映異構體 B 步驟 1 ： (1- 氟環丁基 )( 苯基 ) 甲酮
將Accufluor
TM
NFTh (Aldrich，50%於氧化鋁上，6.03 g，9.36 mmol)及環丁基(苯基)甲酮(0.75 g，4.68 mmol) [Bauser,M.等人,
PCT Int.Appl.
,
2005
, WO2005039569]於MeOH (46.8 ml)中之懸浮液分配於兩個40 mL壓力瓶中且在70℃攪拌隔夜。添加額外Accufluor
TM
NFTh (2.0 g)且繼續加熱隔夜。冷卻反應物，接著傾析且濃縮。添加CH
2
Cl
2
，且濾出不溶性物質。有機層依序用水及飽和NaCl洗滌，接著經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮，得到粗標題化合物(600 mg，72%)，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.90 - 8.05 (2H, m), 7.52 - 7.63 (1H, m), 7.41 - 7.50 (2H, m), 2.71 - 2.91 (2H, m), 2.42 - 2.64 (2H, m), 2.00 (1H, dd,
J
=11.1, 3.7 Hz), 1.74 (1H, dtd,
J
=11.2, 8.9, 8.9, 2.3 Hz).
步驟 2 ： (1- 氟環丁基 )( 苯基 ) 甲醇
將(1-氟環丁基)(苯基)甲酮(0.780 g，4.38 mmol)於MeOH (14.59 ml)中之溶液冷卻至0℃且逐份添加NaBH
4
(0.248 g，6.57 mmol)。1小時之後，添加少量水，接著濃縮反應物。將殘餘物懸浮於CH
2
Cl
2
中，接著小心地添加飽和NH
4
Cl溶液。分離各層，接著水層用CH
2
Cl
2
再萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。經由ISCO (40g管柱；Hex/EtOAc；0至30%梯度)純化殘餘物，得到(1-氟環丁基)(苯基)甲醇(0.651 g，3.61 mmol，83%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 4.77 (dd, J=18.5, 4.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.13 (m, 5H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.25 - 1.13 (m, 1H). 19F NMR (376MHz, CDCl
3
) δ -142.70 (s, 1F)
步驟 3 ： 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(1- 氟環丁基 )( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於實例1之步驟4及5中所述之程序，將3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(75 mg，0.23 mmol)及(1-氟環丁基)(苯基)甲醇(84 mg，0.47 mmol)轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(1-氟環丁基)(苯基)甲基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A (29 mg，18%)及對映異構體B (30 mg，19%)。對映異構體A:
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.39 - 8.35 (m, 2H), 7.89 (br s, 1H), 7.47 (dd,
J
=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 6H), 6.27 - 6.10 (m, 1H), 2.92 - 2.65 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.74 (s, 6H); LCMS (M+H) = 484.5; HPLC=8.20分鐘(管柱: Sunfire C18 3.5 μm，3.0×150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15分鐘; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). SFC RT=6.57 (管柱: Chiralcel OD-H 250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); [α]
D 20
= -10.66 (c = 0.08, CHCl
3
). 對映異構體B:
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.39 - 8.35 (m, 2H), 7.89 (br s, 1H), 7.47 (dd,
J
=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 6H), 6.27 - 6.10 (m, 1H), 2.92 - 2.65 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.74 (s, 6H); LCMS (M+H) = 484.5; HPLC RT=8.20分鐘(管柱: Sunfire C18 3.5 μm，3.0×150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05%TFA; 梯度0-100% B歷時15分鐘; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). SFC RT=13.73(管柱: Chiralcel OD-H 250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min);[α]
D 20
= +15.73 (c = 0.08, CHCl
3
).
實例 34 及 35 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[4,4,4- 三氟 -1-(1,3- 噁唑 -4- 基 ) 丁基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 34 對映異構體 B ，實例 35 步驟 1 ： N - 甲氧基 -N
- 甲基噁唑 -4- 甲醯胺
噁唑-4-甲酸(0.50 g，4.42 mmol)及HOBT (0.74 g，4.86 mmol)之懸浮液攪拌10分鐘，接著添加
N
,
O-
二甲基羥胺鹽酸鹽(0.47 g，4.86 mmol)及DIEA (0.85 mL，4.86 mmol)。10分鐘之後，添加EDC (0.93 g，4.86 mmol)。所得反應混合物攪拌隔夜，接著用1 M HCl稀釋。分離各層，且用CH
2
Cl
2
萃取水層。有機層依序用飽和NaHCO
3
及飽和NaCl洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮，得到標題化合物(0.22 g，33%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (s, 3H)。
步驟 2 ： 4,4,4- 三氟 -1-( 噁唑 -4- 基 ) 丁 -1- 酮
向鎂(0.070 g，2.88 mmol)於THF (15 mL)中之懸浮液中添加2滴1,2-二溴乙烷，隨後添加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(0.51 g，2.88 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液。將所得反應混合物冷卻至0℃，接著添加
N-
甲氧基-
N-
甲基噁唑-4-甲醯胺(0.22 g，1.44 mmol)於THF (5.0 mL)中之懸浮液。1.5小時之後，反應物用飽和NH
4
Cl淬滅，接著用EtOAc (2次)萃取。合併之有機層用飽和NaCl洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮，得到標題化合物(0.25g，89%產率)，不經進一步純化即用於後續步驟中。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.30 (d,
J
=1.0 Hz, 1H), 7.94 (d,
J
=0.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.57 (dt,
J
=10.8, 7.7 Hz, 2H).
步驟 3 ： 4,4,4- 三氟 -1-( 噁唑 -4- 基 ) 丁 -1- 醇
將4,4,4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁-1-酮(0.25 g，1.28 mmol)於MeOH (4.3mL)中之溶液冷卻至0℃且添加NaBH
4
(0.073 g，1.92 mmol)。1.5小時之後，添加少量水且濃縮反應混合物。用CH
2
Cl
2
稀釋殘餘物，接著小心地用飽和NH
4
Cl淬滅。分離各層，且用CH
2
Cl
2
萃取水層。合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。使用ISCO矽膠層析(24 g管柱，0%至100% EtOAc/己烷之梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(0.16 g，63%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.88 (s, 1H), 7.62 (t,
J
=0.9 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 2.40 (d,
J
=5.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.19 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H)。
步驟 4 ： 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[4,4,4- 三氟 -1-(1,3- 噁唑 -4- 基 ) 丁基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於實例1之步驟4及5中所述之程序，將3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(100 mg，0.31 mmol)及4,4,4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁-1-醇(91 mg，0.47 mmol)轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[4,4,4-三氟-1-(1,3-噁唑-4-基)丁基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A (26 mg，17%)及對映異構體B (27 mg，17%)。對映異構體A:
1
H NMR (500 MHz, CD
3
OD) δ 8.41 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.30 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d,
J
=1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (dd,
J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.16 (dd,
J
=10.2, 5.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.73 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (dt,
J
=14.9, 5.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 499.5; HPLC RT=7.19分鐘(管柱: Sunfire C18 3.5 μm，3.0×150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15分鐘; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm)。SFC RT=4.21分鐘(管柱: Phenomenex LUX纖維素2, 250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); [α]
D 20
= +16.38 (c = 0.17, CHCl
3
). 對映異構體B:
1
H NMR (500 MHz, CD
3
OD) δ 8.41 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.30 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d,
J
=1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (dd,
J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.16 (dd,
J
=10.2, 5.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.73 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (dt,
J
=14.9, 5.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 499.5; HPLC RT=7.19分鐘(管柱: Sunfire C18 3.5 μm，3.0×150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05%TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05%TFA; 梯度0-100% B歷時15分鐘; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). SFC RT=5.10分鐘(管柱: Phenomenex LUX纖維素2, 250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); [α]
D 20
= -9.16 (c = 0.08, CHCl
3
).
實例 36 及 實例 37 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[4,4,4- 三氟 -1-(1,2- 噁唑 -4- 基 ) 丁基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 36 對映異構體 B ，實例 37 步驟 1 ： 4,4,4- 三氟 -1-( 異噁唑 -4- 基 ) 丁 -1- 醇
3-溴-1,1,1-三氟丙烷(1.37 g，7.73 mmol)、鎂(0.19 g，7.73 mmol)與二溴乙烷(2至3滴)於THF (13 mL)中的混合物加熱至50℃維持30分鐘。反應混合物接著於冰浴中冷卻且緩慢添加含有異噁唑-4-甲醛(0.50 g，5.15 mmol)之THF (5.0 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時，接著用飽和NH
4
Cl (3 mL)淬滅且用水稀釋。用EtOAc (3次)萃取水層。分離有機層，濃縮且藉由ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至40% EtOAc/己烷之梯度)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(710 mg，71%)。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.63 (d,
J
=0.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.77 (dd,
J
=8.1, 4.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.17 (m, 2H), 2.08 - 1.86 (m, 2H)。
步驟 2 ： 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[4,4,4- 三氟 -1-(1,2- 噁唑 -4- 基 ) 丁基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於實例1之步驟4及5中所述之程序，將3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(75 mg，0.23 mmol)及4,4,4-三氟-1-(異噁唑-4-基)丁-1-醇(68 mg，0.35 mmol)轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[4,4,4-三氟-1-(1,2-噁唑-4-基)丁基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A (6 mg，5%)及對映異構體B (5 mg，4%)。對映異構體A:
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.89 (d,
J
=1.1 Hz, 1H), 8.43 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.34 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d,
J
=14.5 Hz, 2H), 7.53 (dd,
J
=8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.21 (dd,
J
=11.1, 4.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.84 - 1.67 (m, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 499.4; HPLC RT=9.35分鐘(管柱: Sunfire C18 3.5 μm，3.0×150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15分鐘; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm)。SFC RT=8.36分鐘(管柱: Chiralpak IC，250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.89 (d,
J
=1.1 Hz, 1H), 8.43 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.34 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d,
J
=14.5 Hz, 2H), 7.53 (dd,
J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.21 (dd,
J
=11.2, 4.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 499.3; HPLC RT=9.28分鐘(管柱: Sunfire C18 3.5 μm，3.0×150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15分鐘; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm)。SFC RT=12.41分鐘(管柱: Chiralpak IC，250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 38 及 39 4-[7- 甲磺醯基 -5-(4,4,4- 三氟 -1- 苯丁基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -3- 基 ]-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 對映異構體 A ，實例 38 對映異構體 B ，實例 39
外消旋4-[7-甲磺醯基-5-(4,4,4-三氟-1-苯丁基)-
5H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-3-基]-3,5-二甲基-1,2-噁唑係根據實例1所述之程序，在步驟2中用(3-(甲磺醯基)苯基)
酸(CombiBlocks)替換(3-(甲氧基羰基)苯基)
酸來製備。使用對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A及B。對映異構體A:
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.63 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.56 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (dd,
J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.28 (d,
J
=1.7 Hz, 2H), 6.06 (dd,
J
=10.9, 5.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.81 (ddt,
J
=19.7, 10.6, 5.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 1H); LCMS (M+H) = 528.3; HPLC RT=2.87分鐘(管柱: Chromolith ODS S5 4.6×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT=10.03分鐘(管柱: Chiralcel OD-H 250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min)。[α]
D 20
= -56.9 (c = 0.12, CHCl
3
). 對映異構體B:
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.63 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.56 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (dd,
J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.28 (d,
J
=1.7 Hz, 2H), 6.06 (dd,
J
=10.9, 5.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.81 (ddt,
J
=19.7, 10.6, 5.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 1H); LCMS (M+H) = 528.3; HPLC RT=2.87分鐘(管柱: Chromolith ODS S5 4.6×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT=19.50分鐘(管柱: Chiralcel OD-H 250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); [α]
D 20
= +62.7 (c = 0.14, CHCl
3
).
實例 40 及 41 2-{5-[(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 40 對映異構體 B ，實例 41 步驟 1 ： 4-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯
向2,5-二溴-3-硝基吡啶(2.00 g，7.09 mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)
酸(1.28 g，7.09 mmol)、Pd(dppf)Cl
2
(0.36 g，0.50 mmol)於THF (30 mL)中之混合物中添加磷酸三鉀(3 M於水中)(7.09 mL，21.3 mmol)。反應混合物用N
2
(3次)淨化，接著在80℃攪拌3小時。分離水層。有機層經Na
2
SO
4
乾燥，經由Celite®小栓塞過濾，用EtOAc洗滌，且濃縮。使用ISCO矽膠層析(120 g管柱，0%至50% EtOAc/CH
2
Cl
2
梯度)純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.64 g，69%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 9.15 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.88 (d,
J
=2.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.02 (m, 2H), 7.78 - 7.63 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
步驟 2 ： 3- 溴 -5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1.64 g，4.86 mmol)與1,2-雙(二苯膦基)乙烷(2.42 g，6.08 mmol)於1,2-二氯苯(30 mL)中之混合物用N
2
淨化(3次)，接著升溫至回流。4小時之後，將混合物冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物懸浮於CHCl
3
中，超音波處理，接著過濾。用CHCl
3
洗滌固體且乾燥，得到呈米色固體狀之標題化合物(0.84 g，57%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 11.85 (s, 1H), 8.60 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.29 (dd,
J
=5.1, 3.1 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (dd,
J
=8.3, 1.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); LCMS (M+H) = 305.1.
步驟 3 ： 3- 溴 -5-((4- 氟苯基 )( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於實例1步驟4中所述之程序，將3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(840 mg，2.75 mmol)及(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(實例25之步驟1，868 mg，4.13 mmol)轉化成呈外消旋物形式之標題化合物(1.26 g，92%)，不經進一步純化即用於後續步驟中。LCMS (M+H) = 497.2.
步驟 4 ： 5-((4- 氟苯基 )( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向螺旋蓋小瓶中之3-溴-5-((4-氟苯基)(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(500 mg，1.01 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼
) (306 mg，1.21 mmol)、Pd(dppf)Cl
2
(37 mg，0.050 mmol)及KOAc (197 mg，2.01 mmol)之混合物中添加二噁烷(10 mL)。小瓶裝配襯有鐵氟龍(teflon)之隔膜蓋且用N
2
淨化(3次)。反應混合物在90℃加熱16小時，接著冷卻至室溫且過濾。使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至90% EtOAc/CH
2
Cl
2
梯度)純化濾液，得到標題化合物(254 mg，46%)。LCMS (M+H) = 463.4.
步驟 5 ： 5-((4- 氟苯基 )( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-3-(5- 甲基異噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向螺旋蓋瓶中添加5-((4-氟苯基)(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(125 mg，0.23 mmol)、4-碘-5-甲基異噁唑(48 mg，0.23 mmol)、Pd(dppf)Cl
2
(8 mg，0.011 mmol)及磷酸鉀鹽(0.23 mL，0.69 mmol)，隨後添加THF (1.5 mL)。所得懸浮液在80℃加熱45分鐘，接著冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用水淬滅。有機層用水飽和NaCl洗滌，乾燥且真空濃縮。使用ISCO矽膠層析(24 g管柱，0%至100% EtOAc/CH
2
Cl
2
梯度)純化粗產物，得到標題化合物(83 mg，72%)。LCMS(M+H)=500.1; HPLC RT=3.68分鐘(管柱: Waters Sunfire C18 5 μm, 2.1×50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1%TFA; 梯度0-100% B歷時4分鐘; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).
步驟 6 ： 2-{5-[(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於實例1步驟5中所述之程序，將5-((4-氟苯基)(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲基)-3-(5-甲基異噁唑-4-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(105 mg，0.21 mmol)轉化成外消旋2-{5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(5-甲基-1,2-噁唑-4-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基}丙-2-醇(60 mg，57%)，藉由對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A及B。對映異構體A:
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.52 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.13 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.79 - 7.62 (m, 2H), 7.46 (dd,
J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t,
J
=8.8 Hz, 2H), 5.76 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.19 - 3.75 (m, 3H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.08 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.53 (m, 6H), 1.53 - 0.99 (m, 4H); LCMS (M+H) = 500.5; SFC RT = 7.68 (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); [α]
D 20
= -79.08 (
c
= 0.11, MeOH). 對映異構體B:
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.52 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.12 - 7.90 (m, 1H), 7.81 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.34 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 5.88 - 5.64 (m, 1H), 4.15 - 3.74 (m, 3H), 3.72 - 3.55 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.68 (d,
J
=3.7 Hz, 6H), 1.51 - 1.26 (m, 2H), 1.25 - 1.01 (m, 2H); LCMS (M+H) = 500.5; SFC RT = 10.51 (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min)。
實例 42 及 43 2-{5-[(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-(3- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 42 對映異構體 B ，實例 43
根據實例40所述之程序，在步驟5中用4-溴-3-甲基異噁唑[Gibson, C.等人,
J. Med. Chem. 2009
,
52
, 4370-4279]替換4-碘-5-甲基異噁唑來製備外消旋2-{5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇。使用對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A及B。對映異構體A:
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.51 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.40 - 8.16 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (dd,
J
=8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.47 (dd,
J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t,
J
=8.8 Hz, 2H), 5.76 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.18 - 3.76 (m, 3H), 3.37 (s, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 1.68 (d,
J
=3.7 Hz, 11H), 1.46 - 0.95 (m, 3H); LCMS (M+H) = 500.5; SFC RT = 7.92 (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); [α]
D 20
= -25.54 (
c
= 0.35, CHCl
3
). 對映異構體B:
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.51 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.40 - 8.16 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (dd,
J
=8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.47 (dd,
J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t,
J
=8.8 Hz, 2H), 5.76 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.18 - 3.76 (m, 3H), 3.37 (s, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 1.68 (d,
J
=3.7 Hz, 11H), 1.46 - 0.95 (m, 3H); LCMS (M+H) = 500.5; SFC RT = 10.45 (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 44 3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸
向含有3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(實例1之步驟4，54 mg，0.11 mmol)於MeOH (2.0 mL)中的5 mL小瓶中添加1 N NaOH (1.10 mL，1.10 mmol)。所得反應混合物在80℃加熱30分鐘，接著濃縮。添加1 M檸檬酸(1.10 mL，1.10 mmol)，且經由過濾收集白色固體，用水沖洗且在真空下乾燥，得到呈外消旋物形式之標題化合物(17 mg，31%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.57 - 8.47 (m, 3H), 8.15 (dd,
J
=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.63 (d,
J
=1.4 Hz, 1H), 7.48 (d,
J
=7.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (d,
J
=7.2 Hz, 1H), 5.62 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.14 (q,
J
=10.9 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (d,
J
=13.0 Hz, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.12 (d,
J
=13.3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 482.1; HPLC RT = 2.74 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 45 3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-( 二苯甲基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸
遵循類似於實例44所述的程序，將5-二苯甲基-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(實例3之步驟4，17 mg，0.035 mmol)轉化成標題化合物(14 mg，84%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.57 - 8.48 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d,
J
=8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 6H), 7.31 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 4H), 6.96 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LCMS (M+H) = 474.0; HPLC RT = 3.11 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 46 2-[5- 苯甲基 -3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 5- 苯甲基 -3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向含有3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(實例1之步驟3，39 mg，0.12 mmol)及K
2
CO
3
(50 mg，0.36 mmol)於DMF (0.5 mL)中的5 mL小瓶中添加苯甲基溴(0.021 mL，0.18 mmol)。所得反應混合物在70℃加熱1小時。添加額外苯甲基溴(0.021 mL，0.18 mmol)且在70℃繼續加熱10分鐘，接著在80℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫且直接使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至50% EtOAc/CH
2
Cl
2
梯度)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(36 mg，74%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.52 (d,
J
=1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd,
J
=8.0, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (d,
J
=0.6 Hz, 1H), 8.08 (dd,
J
=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d,
J
=1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.16 (dd,
J
=7.6, 1.8 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); LCMS (M+H) = 412.1; HPLC RT = 3.03 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 2-[5- 苯甲基 -3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於實例1之步驟5中所述之程序，將5-苯甲基-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(36mg，0.087mmol)轉化成標題化合物(2 mg，4%)，隨後藉由製備型HPLC純化(管柱: Phen Luna C18, 30 x 100 mm, 5 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1% TFA; 梯度: 10-100% B歷時12分鐘, 接著在100% B保持2分鐘; 流速: 40 mL/min)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.45 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.38 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (dd,
J
=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (d,
J
=1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 4H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.70 (s, 6H); LCMS (M+H) = 412.1; HPLC RT = 2.42 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 47 至 49
根據實例46所述之程序製備表2中之化合物：
表2
| 實例 | X | HPLC RT
(min) | LCMS
(M+H) | HPLC方法 |
| 47 | | 1.94 | 420.4 | A |
| 48 | | 2.41 | 430.4 | A |
| 49 | | 2.40 | 454.5 | A |
針對表2之HPLC條件：
方法A:
管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
實例 50 4-[5- 苯甲基 -7-( 二氟甲基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -3- 基 ]-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 步驟 1 ： 3-((2- 氯 -5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醛
向含有2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-胺(實例1之步驟1，1.00 g，4.47 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (X-Phos預催化劑，0.21 g，0.27 mmol)及3-溴苯甲醛(1.56 mL，13.4 mmol)於甲苯(20 mL)中的100 mL圓底燒瓶中添加碳酸銫(2.91 g，8.94 mmol)。反應混合物在100℃加熱16小時，接著冷卻至室溫且用EtOAc (100 mL)稀釋。經由Celite
®
過濾且濃縮，得到粗殘餘物，使用ISCO矽膠層析(24 g管柱，0%至100% EtOAc/己烷梯度)純化，得到標題化合物(359 mg，24%)。LCMS (M+H) = 328.1; HPLC RT = 1.63 min (管柱: Waters Acquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm)
步驟 2 ： 3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲醛
向含有3-((2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)苯甲醛(359 mg，1.10 mmol)及乙酸鈉(225 mg，2.74 mmol)於DMA (5.0 mL)中的5 mL微波小瓶中添加氯化雙(三苯膦)鈀(II) (62 mg，0.088 mmol)。所得懸浮液在微波反應器中在170℃加熱20分鐘，接著在180℃加熱20分鐘，接著在200℃加熱40分鐘。反應混合物直接使用ISCO矽膠層析(24 g管柱，0%至100% EtOAc/己烷梯度)純化，得到標題化合物(69 mg，22%)。LCMS (M+H) = 292.2; HPLC RT = 0.88 min (管柱: Waters Acquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm)
步驟 3 ： 5- 苯甲基 -3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲醛
向含有3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲醛(22 mg，0.076 mmol)及碳酸銫(98 mg，0.30 mmol)於DMF (1.0 mL)中的25 mL圓底燒瓶中添加苯甲基溴(0.018 mL，0.15 mmol)。所得懸浮液在室溫下攪拌3小時，接著濃縮。使用ISCO矽膠層析(4 g管柱，0%至100% EtOAc/己烷梯度)純化粗產物，得到標題化合物(9 mg，31%)。LCMS (M+H) = 382.2; HPLC RT = 1.18 min (管柱: Waters Acquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm)
步驟 4 ： 4-[5- 苯甲基 -7-( 二氟甲基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -3- 基 ]-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑
向含有5-苯甲基-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲醛(9 mg，0.024 mmol)於CH
2
Cl
2
(2.0 mL)中的25 mL圓底燒瓶中添加脫氧加氟物(104 mg，0.24 mmol)。所得反應混合物在氮氣下、在室溫下攪拌隔夜，接著在減壓下濃縮。粗物質經由製備型LC-MS (管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-100% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)純化，得到標題化合物 (1 mg, 14%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.58 (s, 1H), 8.40 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 6H), 5.83 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); LCMS (M+H) = 404.3; HPLC RT = 1.98 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).
實例 51 4-(5- 苯甲基 -5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -3- 基 )-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 步驟 1 ： 2- 氯 -5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N
- 苯基吡啶 -3- 胺
遵循類似於實例50之步驟1中所述之程序，將2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-胺(實例1之步驟1，0.50 g，2.24 mmol)及溴苯(1.05 g，6.71 mmol)轉化成標題化合物(200 mg，30%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 7.98 (s, 1H), 7.92 (d,
J
=2.2 Hz, 1H), 7.46 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (d,
J
=7.5 Hz, 2H), 7.02 (t,
J
=7.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); LCMS (M+H) = 300.2; HPLC RT = 1.23 min (管柱: Waters Acquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).
步驟 2 ： 3,5- 二甲基 -4-(5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -3- 基 ) 異噁唑
遵循類似於實例50之步驟2中所述之程序，將2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-
N
-苯基吡啶-3-胺(200 mg，0.67 mmol)轉化成標題化合物(73 mg，42%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 11.51 (s, 1H), 8.45 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.21 (d,
J
=7.9 Hz, 1H), 7.88 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.28 (td,
J
=7.4, 1.1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); LCMS (M+H) = 264.2; HPLC RT = 0.84 min (管柱: Waters Acquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).
步驟 3 ： 4-(5- 苯甲基 -5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -3- 基 )-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑
遵循類似於實例46之步驟1中所述之程序，將3,5-二甲基-4-(5
H
-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)異噁唑(73 mg，0.28 mmol)轉化成標題化合物(51 mg，52%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.55 (s, 1H), 8.30 (d,
J
=7.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.62 (t,
J
=7.7 Hz, 1H), 7.36 (t,
J
=7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 5H), 5.77 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); LCMS (M+H) = 354.2; HPLC RT = 1.98 min (Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).
實例 52 4-(5- 苯甲基 -7-( 甲磺醯基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -3- 基 )-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 步驟 1 ： 2- 氯 -5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N
-(3-( 甲磺醯基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 胺
遵循類似於實例1之步驟2中所述之程序，將2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-胺(實例1之步驟1，284 mg，1.27 mmol)及(3-(甲磺醯基)苯基)
酸(CombiBlocks，533 mg，2.67 mmol)轉化成標題化合物(100 mg，21%)。LCMS (M+H) = 378.3; HPLC RT = 2.08 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 4-(5- 苯甲基 -7-( 甲磺醯基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -3- 基 )-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑
遵循類似於實例50之步驟2及3中所述之程序，將2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-
N
-(3-(甲磺醯基)苯基)吡啶-3-胺(99 mg，0.26 mmol)轉化成標題化合物(23 mg，20%，經歷兩個步驟)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.61 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.57 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.17 (d,
J
=1.0 Hz, 1H), 7.93 (dd,
J
=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.15 (dd,
J
=7.2, 2.2 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); LCMS (M+H) = 432.4; HPLC RT = 2.55 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 53 2-[5- 苯甲基 -3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -9- 基 ] 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 胺
向含有5-溴吡啶-3-胺(Aldrich，200 mg，1.16 mmol)及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)異噁唑(Aldrich，516 mg，2.31 mmol)於THF (10 mL)中的40 mL小瓶中添加磷酸三鉀水溶液(2 M，1.7 mL，3.47 mmol)，得到黃色懸浮液。接著添加Pd(dppf)Cl
2
-CH
2
Cl
2
(94 mg，0.12 mmol)且使N
2
於混合物中鼓泡2分鐘。所得反應混合物在80℃加熱1小時，濃縮且使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至10% MeOH/CH
2
Cl
2
梯度)純化，得到呈淺橙色固體狀之標題化合物(213 mg，97%)。LCMS (M+H) = 190; HPLC RT = 0.51 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 3-((5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯
向含有5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-胺(212 mg，1.12 mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(Lancaster，241 mg，1.12 mmol)及Cs
2
CO
3
(730 mg，2.24 mmol)於甲苯(10 mL)中的40 mL壓力瓶中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (88 mg，0.11 mmol)。使N
2
鼓泡通過反應混合物1分鐘。將小瓶密封且加熱至100℃維持16小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物且使用ISCO矽膠層析(80 g管柱，0%至100% EtOAc/CH
2
Cl
2
梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg，36%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.37 (d,
J
=2.5 Hz, 1H), 8.13 (d,
J
=1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.70 (dt,
J
=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (t,
J
=7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (dd,
J
=2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); LCMS (M+H) = 324; HPLC RT = 1.90 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 3 ： 3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 甲酸甲酯
含有3-((5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸甲酯(130 mg，0.40 mmol)、乙酸鈀(II) (18 mg，0.08 mmol)及K
2
CO
3
(11.1 mg，0.08 mmol)於特戊酸(2 mL)中的40 mL壓力瓶敞露於空氣、在110℃加熱12小時。冷卻至室溫後，用MTBE (6 mL)稀釋混合物，且沈澱物隨MTBE洗液一起過濾。在40 mL壓力瓶中，將固體溶解於TFA (3 mL)中且添加乙酸鈀(II) (18.1 mg，0.08 mmol)。將小瓶密封且在100℃加熱15小時。冷卻至室溫後，添加額外乙酸鈀(II) (18 mg，0.08 mmol)。將反應物封蓋且再加熱24小時。冷卻至室溫後，濃縮反應物且使用製備型HPLC (Luna C18 30×100管柱，10% B至100% B梯度12分鐘)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4 mg，3%)。
1
H NMR (500 MHz, CD
3
OD) δ 8.85 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.78 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.32 (dd,
J
=7.5, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (dd,
J
=8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.98 (dd,
J
=8.5, 7.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); LCMS (M+H) = 322; HPLC RT = 1.78 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 4 ： 5- 苯甲基 -3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -9- 甲酸甲酯
遵循類似於實例46之步驟1中所述之程序，將3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-9-甲酸甲酯(4 mg，0.012 mmol)轉化成標題化合物(4 mg，76%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.61 (d,
J
=1.9 Hz, 1H), 7.75 (dd,
J
=7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.45 (d,
J
=1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.11 (dd,
J
=7.4, 2.1 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
步驟 5 ： 2-[5- 苯甲基 -3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -9- 基 ] 丙 -2- 醇
將含有5-苯甲基-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-9-甲酸甲酯(4 mg，9.5 µmol)於THF (0.2 mL)中的5 mL小瓶冷卻至-78℃且逐滴添加MeLi (1.6 M於Et
2
O中，36 μL，57 μmol)。所得反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，接著用飽和NH
4
Cl淬滅且用EtOAc萃取(2次)。濃縮有機層且使用ISCO矽膠層析(12 g管柱，50%至100% EtOAc/CH
2
Cl
2
梯度)純化且使用製備型HPLC進一步純化(管柱: Phen Luna C18, 30 x 100 mm, 5 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1% TFA; 梯度: 10-100% B歷時12分鐘, 接著在100% B保持2分鐘; 流速: 40 mL/min)。含有所要產物的溶離份用飽和NaHCO
3
溶液稀釋且濃縮。殘餘物於飽和NaHCO
3
溶液中再稀釋且用CHCl
3
萃取(3次)。有機層經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(2 mg，43%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.81 (br s, 1H), 8.42 (d,
J
=1.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.42 (d,
J
=7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); LCMS (M+H) = 412.2; HPLC RT = 2.73 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 54 及 55 2-[3-( 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 54 對映異構體 B ，實例 55 步驟 1 ： 2- 氯 -5-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 胺
向含有5-溴-2-氯吡啶-3-胺(2.90 g，14.0 mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1
H
-1,2,3-三唑(2.70 g，6.99 mmol) [Seefeld, M. A.等人,
PCT Int. Appl.
,
2008
, WO2008098104]及Pd(PPh
3
)
4
(0.61 g，0.52 mmol)於DMF (20 mL)中的100 mL圓底燒瓶中添加碘化亞銅(0.20 g，1.05 mmol)及Et
3
N (1.9 mL，14.0 mmol)。反應混合物用N
2
淨化3分鐘，接著在100℃加熱1小時。冷卻至室溫後，混合物用10% LiCl溶液稀釋且用EtOAc萃取(2次)。合併之有機相用飽和NaCl洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。添加CH
2
Cl
2
，且所得沈澱物藉由過濾來收集。濃縮母液且使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至100% EtOAc/CH
2
Cl
2
梯度)純化。所得固體與沈澱物合併且用冷EtOAc濕磨，得到呈淺褐色固體狀之標題化合物(740 mg，47%)。LCMS (M+H) = 224.1; HPLC RT = 1.03 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 3-((2- 氯 -5-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯
遵循類似於實例1之步驟2中所述之程序，將2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺(740 mg，3.31 mmol)轉化成標題化合物(644 mg，54%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.94 (t,
J
=1.9 Hz, 1H), 7.88 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 7.83 (dt,
J
=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (t,
J
=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 7.36 (ddd,
J
=8.0, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); LCMS (M+H) = 358.2; HPLC RT = 2.34 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 3 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於實例1之步驟3中所述之程序，將3-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸甲酯(2.82 g，7.88 mmol)轉化成標題化合物(1.58 g，62%)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) δ 11.93 (s, 1H), 8.62 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd,
J
=8.2, 0.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 8.16 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd,
J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LCMS (M+H) = 322.3; HPLC RT = 1.98 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
3-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯之替代合成
3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(實例40之步驟2，3.000 g，9.83 mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(4.18 g，10.82 mmol)、碘化銅(I)(0.281 g，1.475 mmol)、Pd(Ph
3
P)
4
(0.738 g，0.639 mmol)及三乙胺(2.74 mL，19.66 mmol)於DMF (25 mL)中之混合物在氮氣流下淨化，接著於加熱組中、在95℃加熱2小時。冷卻至室溫後，反應混合物用水稀釋且萃取於乙酸乙酯中。用水、NH
4
OH、鹽水洗滌且濃縮。殘餘物用100 mL CHCl
3
濕磨，濾出固體且用CHCl
3
沖洗，得到1.6 g產物。將濾液裝載於ISCO管柱(330 g管柱，A：DCM；B：10% MeOH/DCM，0至100%梯度)中且層析，得到額外0.7 g之3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(總共2.30 g，7.16 mmol，72.8%產率)。
步驟 4 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於實例1之步驟4中所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(80 mg，0.25 mmol)轉化成標題化合物(65 mg，53%)，隨後藉由製備型HPLC純化(管柱: Phen Luna C18, 30 x 100 mm, 5 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1% TFA; 梯度: 10-100% B歷時14分鐘, 接著在100% B保持2分鐘; 流速: 40 mL/min)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.51 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 8.10 (dd,
J
=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.63 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.46 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 5.62 (d,
J
=10.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 4H), 3.92 - 3.83 (m, 4H), 3.56 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.35 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 (d,
J
=13.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.09 (d,
J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496.3; HPLC RT = 2.93 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 5 ： 2-[3-( 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 ，
遵循類似於實例1之步驟5中所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(65 mg，0.13 mmol)轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC (管柱: Chiralpak IB 25 x 2 cm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 50 mL/min)分離，得到對映異構體A (24 mg，36%)及對映異構體B (26 mg，38%)。對映異構體A:
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.44 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.59 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.06 (dd,
J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 4H), 3.55 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.35 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.12 (d,
J
=13.4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496.4; HPLC RT = 2.46 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min)。SFC RT = 5.50 min (管柱: Chiralpak IB 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); SFC RT = 1.06 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 50/50 CO
2
/(1:1 MeOH/CH3CN); 流速: 2 mL/min); [α]
D 20
= -117.23 (
c =
0.08, CHCl
3
). 對映異構體B:
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.44 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.59 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.06 (dd,
J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 4H), 3.55 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.35 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.12 (d,
J
=13.4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496.4; HPLC RT = 2.46 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min). SFC RT = 8.30 min (管柱: Chiralpak IB 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); SFC RT = 2.83 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 50/50 CO
2
/(1:1 MeOH/CH3CN); 流速: 2 mL/min); [α]
D 20
= +88.78 (
c =
0.10, CHCl
3
).
實例 54 之替代合成 2-[3-( 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇。 對映異構體 A ，實例 54 步驟 1 ： (S)-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲醇之對映異構體(2.0 g, 10.4 mmol) [Orjales, A.等人,
J. Med. Chem. 2003
,
46
, 5512-5532]在SFC(管柱: Chiralpak AD 5 x 25 cm, 5 μm; 移動相: 74/26 CO
2
/MeOH; 流速: 270 mL/min; 溫度30℃)上分離。濃縮所分離峰且在真空下乾燥，得到白色固體。對映異構體A: (S)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇: (0.91 g, 45.5%) SFC RT = 2.32 min (管柱: Chiralpac AD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 3 mL/min); 溫度40℃。對映異構體B: (R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(0.92 g, 46%) SFC RT = 3.09 min (管柱: Chiralpac AD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 3 mL/min); 溫度40℃。
遵循類似於實例1之步驟4中所述之程序(但其中使用甲苯(120 mL)作為溶劑)，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(4 g，12.45 mmol)及(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(上述對映異構體B，5.86 g，30.5 mmol)轉化成標題化合物(5.0 g，81%)。HPLC RT = 2.91 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： (S)-2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
含有(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(5.0 g，10.09 mmol)於THF (150 mL)中的500 mL圓底燒瓶於冰/MeOH浴中冷卻。歷經4分鐘緩慢添加MeMgBr (3 M於Et
2
O中，17.0 mL，51.0 mmol)。所得懸浮液攪拌2小時，接著小心地用飽和NH
4
Cl淬火。反應混合物用10% LiCl溶液稀釋，用EtOAc萃取。有機層經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用ISCO矽膠層析(120 g管柱，0%至6% MeOH/CH
2
Cl
2
梯度)純化。收集產物且濃縮，接著溶解於熱MeOH (35 mL)中。向混合物中添加15 mL水且將混合物冷卻至室溫。所得白色沈澱物使用2:1 MeOH/水洗液、藉由過濾來收集，接著在真空下乾燥，得到標題化合物(3.2 g，62%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.40 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.33 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.46 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.42 (dd,
J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 5.56 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.06 (d,
J
=8.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.55 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.35 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.10 (q,
J
=10.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (d,
J
=14.2 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.12 (d,
J
=12.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496.3; HPLC RT = 2.44 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 2.01 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(1:1 MeOH/CH3CN); 流速: 2 mL/min). SFC RT = 1.06 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 50/50 CO
2
/(1:1 MeOH/CH3CN); 流速: 2 mL/min).
實例 56 至 65
根據實例54所述之程序製備表3中之化合物：
表 3 | 實例 | X | Y | HPLC RT
(min) | LCMS
(M+H) | 旋光度
[α]D 20 | HPLC方法 |
| 56 | | | 2.67 | 528.4 | N/A | A |
| 57
對映異構體A | | | 4.14 | 508.4 | -42.34
(c
= 0.14, CHCl3
) | B |
| 58
對映異構體B | | | 11.51 | 508.4 | +56.43
(c
= 0.09, CHCl3
) | B |
| 59
對映異構體A | | | 35.27 | 514.4 | -91.54
(c
= 0.09, CHCl3
) | C |
| 60
對映異構體B | | | 39.50 | 514.4 | +93.98
(c
= 0.06, CHCl3
) | C |
| 61 | | | 2.58 | 420.4 | N/A | A |
| 62
對映異構體A | | | 7.22 | 497.5 | N/A | B |
| 63
對映異構體B | | | 9.68 | 497.5 | N/A | B |
| 64
對映異構體A | | | 5.13 | 514.4 | -122.49
(c
= 3.03, CHCl3
) | B |
| 65
對映異構體B | | | 9.35 | 514.4 | +116.15
(c
= 3.03, CHCl3
) | B |
針對表3之HPLC條件:
方法A:
管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
方法B:
管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm顆粒; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
方法C:
Chiralpak IC 250 x 4.6 mm, 5 μm顆粒; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
實例 66 及 67 2-{5-[(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-(1- 甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 66 對映異構體 B ，實例 67 步驟 1 ： 5-((4- 氟苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-3-(1- 甲基 -1H
-1,2
,
3- 三唑 -5- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(244 mg，0.66 mmol) [Allgeier, H.等人,
PCT Int. Appl.
,
2006
, WO2006108591]、3-溴-5-((4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(實例40之步驟3，163 mg，0.33 mmol)、碘化銅(I) (9 mg，0.05 mmol)、Pd(PPh
3
)
4
(28 mg，0.02 mmol)及三乙胺(0.091 mL，0.65 mmol)於DMF (2.0 mL)中之混合物用N
2
淨化(3次)，接著升溫至100℃且攪拌2小時。冷卻至室溫後，反應混合物經由Celite®過濾，用EtOAc洗滌。濾液用10% LiCl溶液及飽和NaCl洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮。使用ISCO矽膠層析(24 g管柱，0%至100% EtOAc/己烷之梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(64 mg，39%)。LCMS (M+H) = 500.2.
步驟 2 ： 2-{5-[(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-(1- 甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於實例1之步驟5中所述之程序，將5-((4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(65 mg，0.13 mmol)轉化成外消旋2-{5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A (20 mg，30%)及對映異構體B (20 mg，30%)。對映異構體A:
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.59 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (bs, 1H), 8.15 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 8.12-8.03 (m, 2H), 7.73 (dd,
J
=8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.48 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.18 (t,
J
=8.8 Hz, 2H), 5.83 (d,
J
=11.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.92 (d,
J
=9.7 Hz, 1H), 3.73 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.35 (m, 2H), 3.27 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.68 (m., 1H), 1.58 (m, 7H), 1.42 - 1.21 (m, 1H), 0.98 (d,
J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 500.3; HPLC RT = 7.29 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15 min; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). SFC RT = 9.86 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm顆粒; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); [α]
D 20
= -99.55 (c = 0.14, CHCl
3
). 對映異構體B:
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.59 (s, 1H), 8.56 - 8.46 (bs, 1H), 8.15 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 7.73 (dd,
J
=8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.48 (d,
J
=8.6 Hz, 1H), 7.18 (t,
J
=8.8 Hz, 2H), 5.83 (d,
J
=11.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 1H), 1.58 (m, 7H, 2CH3與1CH重疊), 1.40 - 1.21 (m, 1H), 1.10 - 0.89 (m, 1H); LCMS (M+H) = 500.3; HPLC RT = 7.28 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15 min; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). SFC RT = 12.09 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm顆粒; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); [α]
D 20
= +98.84 (c = 0.14, CHCl
3
).
實例 69 2-[5- 苯甲基 -3-( 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於實例46中所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(實例54之步驟3，58 mg，0.18 mmol)轉化成標題化合物(57 mg，78%，經歷2個步驟)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.49 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.40 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.78 (d,
J
=0.9 Hz, 1H), 7.48 (dd,
J
=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.16 (dd,
J
=7.7, 1.8 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.87 (s, 1H), 1.71 (s, 6H); LCMS (M+H) = 412.4; HPLC RT = 2.33 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min)。
實例 70 及 71 2-[3-( 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 70 對映異構體 B ，實例 71 步驟 1 ： 3-((2- 氯 -5-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯甲酸甲酯
向含有2-氯-5-(1,4-二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺(實例54之步驟1，500 mg，2.24 mmol)、3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(Oakwood，781 mg，3.35 mmol)及Cs
2
CO
3
(728 mg，2.24 mmol)於二噁烷(10 mL)中的70 mL壓力瓶中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(62.0 mg，0.11 mmol)、Pd(OAc)
2
(85mg，0.38mmol)及Xantphos (65 mg，0.11 mmol)。使N
2
鼓泡通過反應混合物2分鐘。將小瓶密封且加熱至100℃維持24小時。添加BrettPhos預催化劑(100 mg，0.12 mmol)及額外3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(781 mg，3.35 mmol)。使N
2
鼓泡通過反應混合物2分鐘，接著在110℃繼續加熱24小時。添加額外BrettPhos預催化劑(100 mg，012 mmol)且在120℃繼續攪拌5小時。再次添加BrettPhos預催化劑(100 mg，0.12 mmol)且反應混合物在120℃加熱5小時。冷卻至室溫後，混合物用CHCl
3
稀釋且用CHCl
3
沖洗、經由Celite
®
過濾。濃縮濾液且使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至100% EtOAc/CH
2
Cl
2
梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(140 mg，17%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.90 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 7.74 (ddd,
J
=8.0, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.24 (d,
J
=0.9 Hz, 1H), 7.17 (t,
J
=2.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.97 (d,
J
=0.7 Hz, 6H), 2.32 (s, 3H); LCMS (M+H) = 376.3; HPLC RT = 2.23 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min)。
步驟 2 ： 2-[3-( 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
類似於實例1之步驟3、4及5中所述之程序，將3-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)-2-氟苯甲酸甲酯(139 mg，0.37 mmol)轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A (28 mg，15%，經歷3個步驟)及對映異構體B (27 mg，14%，經歷3個步驟)。對映異構體A:
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.44 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.15 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd,
J
=8.2, 6.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (d,
J
=7.3 Hz, 1H), 6.15 (br. s., 1H), 4.06 (dd,
J
=11.6, 2.3 Hz, 1H), 3.89 (dd,
J
=11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.03 (d,
J
=7.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (d,
J
=2.4 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.85 (d,
J
=2.7 Hz, 6H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.02 (d,
J
=13.3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514.4; HPLC RT = 2.84 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 9.50 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); [α]
D 20
= -142.33 (
c =
0.08, CHCl
3
). 對映異構體B:
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.44 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.15 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd,
J
=8.2, 6.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (d,
J
=7.3 Hz, 1H), 6.15 (br. s., 1H), 4.06 (dd,
J
=11.6, 2.3 Hz, 1H), 3.89 (dd,
J
=11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.03 (d,
J
=7.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (d,
J
=2.4 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.85 (d,
J
=2.7 Hz, 6H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.02 (d,
J
=13.3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514.4; HPLC RT = 2.84 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 11.86 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); [α]
D 20
= +92.61 (
c =
0.10, CHCl
3
).
實例 72 至 77
根據實例70所述之程序製備表4中之化合物：
表 4 | 實例 | X | Y | HPLC RT
(min) | LCMS
(M+H) | 旋光度
[α]D 20 | HPLC方法 |
| 72
對映異構體A | | | 11.65 | 532.4 | +89.59
(c
= 0.08, CHCl3
) | A |
| 73
對映異構體B | | | 13.56 | 532.4 | N/A | A |
| 74 | | | 2.93 | 546.4 | N/A | B |
| 75 | | | 3.12 | 438.5 | N/A | B |
| 76
對映異構體A | | | 5.86 | 532.4 | -145.77
(c
= 1.45, CHCl3
) | C |
| 77
對映異構體B | | | 7.12 | 532.4 | +147.40
(c
= 2.02, CHCl3
) | C |
針對表4之HPLC條件：
方法A:
管柱: Phenomenex Lux纖維素2, 250 x 4.6 mm, 5 μm顆粒; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
方法B:
管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
方法C:
管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm顆粒; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min; Detection UV at 220 nm.
實例 78 及 79 2-[3-( 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 氟基 -5-[(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 78 對映異構體 B ，實例 79 步驟 1 ： 4-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲酸甲酯
遵循類似於實例40之步驟1所述的程序，將2,5-二溴-3-硝基吡啶(2.28 g，8.08 mmol)及(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)
酸(1.60 g，8.08 mmol)轉化為標題化合物(1.8 g，63%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.97 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 8.39 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.05 (t,
J
=7.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.40 (dd,
J
=10.9, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd,
J
=8.1, 1.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H); LCMS (M+H) = 355.2; HPLC RT = 2.58 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 3- 溴 -6- 氟 -5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯 3- 溴 -8- 氟 -5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於實例40之步驟2所述的程序，4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯(1.80 g，5.07 mmol)轉化而產生標題化合物之混合物，使用ISCO矽膠層析(120 g管柱，50%至70% EtOAc/己烷梯度)分離，得到呈白色固體狀之3-溴-6-氟-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(200 mg，12%)及3-溴-8-氟-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(240 mg，15%)。3-溴-6-氟-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯:
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 12.43 (br. s., 1H), 8.64 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.18 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.06 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd,
J
=8.3, 6.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); LCMS (M+H) = 323.1; HPLC RT = 2.62 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min)。3-溴-8-氟-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯:
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 11.81 (s, 1H), 8.59 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.29 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.11 (d,
J
=5.9 Hz, 1H), 8.02 (d,
J
=10.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H); LCMS (M+H) = 323.1; HPLC RT = 2.56 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 3 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 氟 -5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於實例66之步驟1所述的程序，將3-溴-8-氟-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(240 mg，0.74 mmol)及1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1
H
-1,2,3-三唑(344 mg，0.89 mmol) [Seefeld, M.A.等人,
PCT Int. Appl.
,
2008
, WO2008098104]轉化成標題化合物(115 mg，46%)。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.58 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.19 (d,
J
=5.5 Hz, 1H), 8.12 (d,
J
=10.8 Hz, 1H), 8.09 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); LCMS (M+H) = 340.2; HPLC RT = 2.13 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 4 ： 2-[3-( 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 氟 -5-[(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於實例1之步驟4及5中所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(115 mg，0.34 mmol)及(4-氟苯基)(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲醇(實例25之步驟1，143 mg，0.68 mmol)轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A (10 mg，11%)及對映異構體B (10 mg，11%)。對映異構體A:
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.46 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.03 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 7.99 (d,
J
=6.1 Hz, 1H), 7.58 (d,
J
=1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd,
J
=8.7, 5.1 Hz, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 5.53 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J
=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (dd,
J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.36 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 1.99 (d,
J
=13.4 Hz, 1H), 1.81 (s, 6H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 1H), 1.11 (d,
J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 532.4; HPLC RT = 10.52 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15 min; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). SFC RT = 6.71 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm顆粒; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). [α]
D 20
= -100.86 (
c =
0.68, CHCl
3
). 對映異構體B:
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.46 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.03 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 7.99 (d,
J
=6.1 Hz, 1H), 7.58 (d,
J
=1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd,
J
=8.7, 5.1 Hz, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 5.53 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (dd,
J
=11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.36 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 1.99 (d,
J
=13.7 Hz, 1H), 1.81 (s, 6H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.11 (d,
J
=12.6 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 499.3; HPLC RT = 10.54 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15 min; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm); SFC RT = 8.09 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm顆粒; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). [α]
D 20
= 91.50 (
c =
1.58, CHCl
3
).
實例 80 及 81 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-6- 氟 -5-[(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 80 對映異構體 B ，實例 81
遵循類似於實例70所述的程序，在步驟1中用2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-胺(實例1之步驟1)替換2-氯-5-(1,4-二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺來製備外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-氟-5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇。藉由對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A及B。對映異構體A:
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.47 (br s, 1 H), 7.97 (d,
J
=8.1 Hz, 1 H), 7.53 - 7.81 (m, 3 H), 7.12 - 7.23 (m, 3 H), 5.94 (d,
J
=11.0 Hz, 1 H), 3.88 (d,
J
=11.9 Hz, 1 H), 3.75 (dd,
J
=10.5, 3.2 Hz, 1 H), 3.44 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (dd,
J
=11.8, 10.0 Hz, 2 H), 2.42 (br s, 3 H), 2.24 (br s, 3 H), 1.78 (d,
J
=12.1 Hz, 1 H), 1.67 (br s, 6 H), 1.25 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 - 1.09 (m, 1 H); LCMS (M+H) = 532.4; HPLC RT = 9.36 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15 min; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). SFC RT = 15.16 min (管柱: Phenomenex Lux纖維素4, 250 x 4.6 mm, 5 μm顆粒; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.47 (br s, 1 H), 7.97 (d,
J
=8.1 Hz, 1 H), 7.54 - 7.77 (m, 3 H), 7.17 (t,
J
=7.7 Hz, 2 H), 5.94 (d,
J
=10.6 Hz, 1 H), 3.88 (d,
J
=9.2 Hz, 1 H), 3.72 - 3.79 (m, 1 H), 3.49 (dd,
J
=11.6, 10.0 Hz, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 1 H), 2.42 (br s, 3 H), 2.24 (br s, 3 H), 1.78 (d,
J
=12.3 Hz, 1 H), 1.67 (br s, 6 H), 1.30 (d,
J
=9.7 Hz, 1 H), 1.03 (d,
J
=12.5 Hz, 1 H); LCMS (M+H) = 532.4; HPLC RT = 9.36 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15 min; 流速: 0.5 mL/min); SFC RT = 18.88 min (管柱: Phenomenex Lux纖維素4, 250 x 4.6 mm, 5 μm顆粒; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 82 至 87
根據實例80所述的程序製備表5中之化合物：
表 5 | 實例 | X | Y | HPLC RT
(min) | LCMS
(M+H) | 旋光度
[α]D 20 | HPLC方法 |
| 82 | | | 10.18 | 438.3 | N/A | A |
| 83 | | | 10.16 | 546.3 | N/A | A |
| 84
對映異構體A | | | 3.70 | 594.4 | -74.05
(c
= 0.14, CHCl3
) | B |
| 85
對映異構體B | | | 4.26 | 594.4 | +72.70
(c
= 0.20, CHCl3
) | B |
| 86
對映異構體A | | | 6.30 | 560.4 | -181.90
(c
= 0.08, CHCl3
) | B |
| 87
對映異構體B | | | 7.53 | 560.4 | +165.57
(c
= 0.10, CHCl3
) | B |
N/A：不適用/不可用
針對表5之HPLC條件：
方法A:
管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15 min; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
方法B:
管柱: Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5 μm顆粒; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
實例 88 (S
)-2-(3-(4-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ) 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-5- 碘 -1-(( 三甲基矽烷基 ) 甲基 )-1H
-1,2,3- 三唑
第三丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)矽烷(Aldrich，0.85 mL，4.19 mmol)、(疊氮基甲基)三甲基矽烷(TCI，0.560 g，4.61 mmol)、碘化銅(I) (0.88 g，4.61 mmol)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(Aldrich，0.90 g，5.03 mmol)及DIEA (0.73 mL，4.19 mmol)於THF (35.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用10/90濃NH
4
OH/飽和NH
4
Cl溶液、水及飽和NaCl洗滌，接著經Na
2
SO
4
乾燥。過濾且濃縮，得到粗油狀物，使用ISCO矽膠層析(80 g管柱，0%至50% EtOAc/己烷梯度)純化，得到呈琥珀油狀之標題化合物(0.40 g，22%)。LCMS (M+H) = 426.2;
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 4.77 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.00 - 0.86 (m, 9H), 0.25 - 0.19 (m, 9H), 0.16 - 0.11 (m, 6H).
步驟 2 ： (S
)-3- 溴 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於實例1之步驟4所述的程序，將3-溴-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(實例40之步驟2，1.00g，3.28mmol)及(
R
)-苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲醇(1.26 g，6.55 mmol)[對外消旋苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲醇進行對掌性SFC之後獲得，外消旋苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲醇係根據Orjales,A .等人,
J. Med. Chem. 2003
,
46
, 5512-5532]轉化成呈不純混合物形式之標題化合物(2.06 g)，不經進一步純化即用於後續步驟。LCMS (M+H) = 481.2.
步驟 3 ： (S
)-5-( 苯基 ( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於實例40之步驟4所述之程序，將(
S
)-3-溴-5-(苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(800 mg，1.67 mmol)轉化成標題化合物(365 mg，42%)。LCMS (M+H) = 445.4 (
酸)。
步驟 4 ： (S
)-3-(4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-(( 三甲基矽烷基 ) 甲基 )-1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將含有(
S
)-5-(苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(360 mg，0.68 mmol)、4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-碘-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1
H
-1,2,3-三唑(393 mg，0.92 mmol)、PdCl
2
dppf (25 mg，0.034 mmol)及磷酸三鉀水溶液(3 M，0.68 mL，2.05 mmol)於THF (5 mL)中的小瓶抽真空，用N
2
淨化(3次)。所得混合物升溫至80℃，攪拌1小時，接著冷卻至室溫。混合物用EtOAc稀釋，轉移至分液漏斗中，用水及飽和NaCl洗滌，且經Na
2
SO
4
乾燥。過濾且濃縮，得到粗油狀物，使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至100% EtOAc/己烷梯度)純化，得到標題化合物(277 mg，58%)。LCMS (M+H) = 698.6。
步驟 5 ： (S
)-2-(3-(4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-(( 三甲基矽烷基 ) 甲基 )-1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ) 丙 -2- 醇
遵循類似於實例1之步驟5所述之程序，將(
S
)-3-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(270 mg，0.39 mmol)轉化成標題化合物(212 mg，79%)。LCMS (M+H) = 698.7。
步驟 6 ： (S
)-2-(3-(4-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ) 丙 -2- 醇
將TBAF (1 M於THF中，0.74 mL，0.74 mmol)添加至(
S
)-2-(3-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基)丙-2-醇(208 mg，0.30 mmol)於THF (3.0 mL)及水(11 µL，0.60mmol)中之0℃溶液。所得反應混合物在0℃攪拌30分鐘。添加額外TBAF (1 M於THF中，0.74 mL，0.74 mmol)且在室溫下繼續攪拌1小時。再次添加TBAF (1 M於THF中，0.74 mL，0.74 mmol)，且攪拌1小時之後，用飽和NH
4
Cl淬滅反應混合物且轉移至分液漏斗中。用EtOAc萃取含水層(2次)。合併之萃取物用飽和NH
4
Cl、水及飽和NaCl洗滌，接著經Na
2
SO
4
乾燥。過濾且濃縮，得到殘餘物，使用ISCO矽膠層析(24 g管柱，0%至10% MeOH/CH
2
Cl
2
梯度)純化，得到標題化合物(128 mg，78%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.64 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.15 (d,
J
=8.4 Hz, 2H), 7.67 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (d,
J
=7.3 Hz, 1H), 5.79 (d,
J
=11.2 Hz, 1H), 5.37 (t,
J
=5.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.54 (t,
J
=4.6 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.45 (d,
J
=13.0 Hz, 2H), 3.29 (br s, 1H), 1.67 (br s, 1H), 1.59 (m, 7H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 1.05 (br s, 1H); LCMS (M+H) = 512.4; HPLC: RT = 6.08 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15 min; 流速: 0.5 mL/min).
實例 89 2-{3-[4-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S
)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 3-(4-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將氟化四丁銨(1 M於THF中，16.1 mL，16.1 mmol)添加至(
S
)-3-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(實例88步驟4中製備) (750 mg，1.07 mmol)於THF (10 mL)中之室溫溶液中。將所得混合物攪拌15分鐘。反應物用飽和NH
4
Cl水溶液淬滅，轉移至分液漏斗中且用乙酸乙酯萃取。合併萃取物，用飽和NH
4
Cl水溶液、水及鹽水洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到透明黃色油狀物。使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至100%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化粗產物，得到(
S
)-3-(4-(羥基甲基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(500 mg，0.977 mmol，91%)。分析型對掌性SFC指示93%對掌性純度。化合物提供給製備型對掌性SFC分離，得到(
S
)-3-(4-(羥基甲基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(400 mg，0.782 mmol，73%產率，＞99.%對掌性純度，如分析型對掌性SFC所測定)。LCMS (M+H) = 512.3.
步驟 2 ： (S
)-3-(4-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將氫化鈉(60%於油中，8.44 mg，0.211 mmol)添加至含有(
S
)-3-(4-(羥基甲基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(54.0 mg，0.106 mmol)於DMF (1 mL)中之0℃溶液的小瓶中。發生氣體逸出且攪拌反應物10分鐘，隨後添加碘甲烷(0.0130 mL，0.211 mmol)。10分鐘之後，再添加氫化鈉(60%於油中，8.44 mg，0.211 mmol)及碘甲烷(0.0130 mL，0.211 mmol)。反應物用飽和NH
4
Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋，轉移至分液漏斗中，用10% LiCl溶液、水及鹽水洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之粗(S)-3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(72.0 mg，0.137 mmol，130%)。LCMS (M+H) = 525.0. 產物不進一步純化即使用。
步驟 3 ： (S)-2-(3-(4-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 丙 -2- 醇
將溴化甲基鎂(3 M於Et
2
O中，0.533 mL，1.60 mmol)添加至(S)-3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(56.0 mg，0.107 mmol)於THF (1 mL)中之0℃溶液中。15分鐘之後，反應物小心地用飽和氯化銨水溶液猝滅，轉移至分液漏斗中，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到透明油狀物。將油狀物溶解於最少量的二氯甲烷中且在ISCO Companion層析系統(12 g二氧化矽濾芯，用0-10%甲醇/二氯甲烷，30 mL/min溶離)上純化，得到不純(S)-2-(3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(41.4 mg，0.0790 mmol，74%)。LCMS (M+H) = 526.4。HPLC: RT = 3.02 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 10:90甲醇:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10甲醇:水+0.1% TFA; 梯度0-100% B歷時5 min; 流速: 1.0 mL/min). 產物藉由使用以下條件的製備性LC/MS進一步純化：管柱: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 17-57% B歷時25分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(S)-2-(3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(32.4 mg，0.0620 mmol，58%)，且依據LCMS分析，其純度估算值為100%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。HPLC (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220.) RT: 1.59 min. LCMS (M+H) =526.3nm. HPLC (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm
);
HPLC RT: 1.39. LCMS (M+H) =526.3.
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.57 (s, 1H), 8.49 (br. s., 1H), 8.16 (m 2H), 7.66 (d,
J
=7.4 Hz, 2H), 7.49 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 1H), 5.80 (d,
J
=11.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.07 (br. s., 3H), 3.91 (d,
J
=6.1 Hz, 1H), 3.75 (d,
J
=9.1 Hz, 1H), 3.32-3.21 (m, 4H), 2.51 (br. s., 2H), 1.70 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.59 (m 7H), 1.40-1.25 (m, 1H), 1.11-0.93 (m, 1H).
實例 90 及 91 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 )(²H) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 90 對映異構體 B ，實例 91 步驟 1 ： N- 甲氧基 -N- 甲基噁烷 -4- 甲醯胺
在1 L RB燒瓶中，四氫-2H-哌喃-4-甲酸(46.0 g，353 mmol)於二氯甲烷(250 mL)中之溶液用1,1'-羰基二咪唑(63.0 g，389 mmol)逐份處理(注意鼓泡)。添加完成之後，在室溫下攪拌混合物2小時，接著用N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(37.9 g，389 mmol)逐份處理，接著在室溫下攪拌隔夜。用水及鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺琥珀油狀之N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲醯胺(55.0 g，302 mmol，85%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 4.02 (ddd,
J
=11.4, 4.2, 2.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.46 (td,
J
=11.8, 2.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 2H).
步驟 2 ： 4- 苯甲醯基噁烷
N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲醯胺(5.00 g，28.9 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液於RB燒瓶中、於乾冰/丙酮浴中、在氮氣下冷卻至-78℃。經由注射器、用1.8 M苯基鋰之二丁醚(24.1 mL，43.3 mmol)溶液緩慢處理溶液10分鐘。所得深色混合物於浴中攪拌2小時，隨後傾入冰/飽和氯化銨水溶液中且萃取於乙酸乙酯中。有機相用水及鹽水洗滌且濃縮。淡黃色油狀物藉由矽膠管柱層析(ISCO Companion (120 g矽膠管柱)，用EtOAc/己烷梯度(10-50%)溶離)來純化。收集含有產物的溶離份，且移除揮發物，得到呈幾乎無色油狀之4-苯甲醯基噁烷(4.30 g，22.6 mmol，78%)。LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min grad) 2-98 % B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1 % TFA. 溶劑B: 乙腈- 0.1 % TFA. RT = 0.78 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 191.1. HPLC: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm (4 min梯度) 0-100% B. 流速 = 4 mL/min. 注射體積 = 10 uL. 波長 = 220. 烘箱溫度= 40℃. 溶劑A: 10% MeOH - 90% H
2
O -0.1 % TFA. 溶劑B: 90% MeOH - 10 % H
2
O - 0.1 % TFA. HPLC: RT = 1.65 min.
步驟 3 ： 噁烷 -4- 基 ( 苯基 )(²H) 甲醇
4-苯甲醯基噁烷(300 mg，1.58 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液於閃爍瓶中緩慢地用硼氘化鈉(98% D) (99.0 mg，2.37 mmol)逐份處理，立即發生鼓泡。添加完成之後，在室溫下攪拌混合物1小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用水及鹽水洗滌且濃縮，得到呈稠油狀之噁烷-4-基(苯基)(²H)甲醇(300 mg，98%)。此物質未經進一步純化即使用。HPLC: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm (4 min梯度) 0-100% B. 流速 = 4 mL/min. 注射體積 = 10 uL. 體積 = 220. 烘箱溫度 = 40℃. 溶劑A: 10% MeOH - 90% H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 90% MeOH - 10% H
2
O - 0.1% TFA. HPLC: RT = 1.443 min; LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1 % TFA. LCMS: RT = 0.77 min; (ES): m/z (M+H-H
2
O)
+
= 176.1.
步驟 4 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )(²H) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(249 mg，0.776 mmol)、苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)(²H)甲醇(300 mg，1.55 mmol)及三苯膦(407 mg，1.55 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之懸浮液於RB燒瓶中攪拌且用DIAD (0.302 mL，1.55 mmol)逐滴處理。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物直接添加至矽膠管柱上且使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion (40 g矽膠管柱)且用乙酸乙酯溶離)純化。收集含有產物的溶離份，且移除揮發物，得到呈白色固體狀之3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)(²H)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(190 mg，0.383 mmol，49%)。LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98 % B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1 % TFA. LCMS: RT = 0.89 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 497.2.
步驟 5 ： 2-[3-( 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 )(²H) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
在RB燒瓶中，3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)(²H)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(190 mg，0.383 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液在氮氣下、於冰浴中冷卻且用溴化甲基鎂(3 M於乙醚中，3.06 mL，9.20 mmol)處理。2小時之後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅且萃取於乙酸乙酯中。有機相用水洗滌，且濃縮揮發物，得到120 mg白色固體。該物質使用矽膠管柱層析(ISCO Companion (40 g矽膠管柱)且用(90:9:1 CH
2
Cl
2
:MeOH:NH
4
OH)/CH
2
Cl
2
梯度(0-100%)溶離)純化。收集含有產物的溶離份，且移除揮發物，得到150 mg外消旋物，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiral OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 85 mL/min)，得到2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇對映異構體A (50.0 mg，26%)及2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(R)-噁烷-4-基(苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇對映異構體B (50.0 mg，26%)。對映異構體A: 1H NMR (400MHz, CDCl
3
) d 8.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=8.3, 0.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 3H), 4.05 (dd, J=11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.54 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.34 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.11 (d, J=12.2 Hz, 1H). LCMS: RT = 0.76 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 497.3 (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA). HPLC: RT= 8.148 min; (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15 min; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 1.06 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 50/50 CO
2
/(1:1 MeOH/CH
3
CN); 流速: 2 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 2.83 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 50/50 CO
2
/MeOH 流速: 2 mL/min).
實例 92 或 93 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 (2- 氟苯基 )(²H) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 92 對映異構體 B ，實例 93 步驟 1 ： 4-(2- 氟苯甲醯基 ) 噁烷
1-溴-2-氟苯(10.1 g，57.7 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液於RB燒瓶中、於乾冰及丙酮浴中冷卻至-78℃且經由注射器、用含有2.5 M nBuLi之己烷(23.1 mL，57.7 mmol)緩慢處理，且所得琥珀色溶液於浴中攪拌35分鐘。混合物用N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲醯胺(5.00 g，28.9 mmol)於10 mL四氫呋喃中之溶液、經由注射器處理，得到深色溶液。2小時之後，混合物用飽和NH
4
Cl水溶液淬滅且萃取於乙酸乙酯中。有機相用水及鹽水洗滌，且濃縮揮發物，得到深黃色油狀物。該物質使用矽膠管柱層析(ISCO Companion (120 g矽膠管柱)且用EtOAc/己烷-己烷梯度(10-40%)溶離)純化。收集含有產物的溶離份，且移除揮發物，收集，且移除揮發物，得到呈淺琥珀油狀之4-(2-氟苯甲醯基)噁烷(4.50 g，21.6 mmol，75%)。LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.81 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 209.1. HPLC: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm (4 min梯度) 0-100% B. 流速 = 4 mL/min. 注射體積 = 10 uL. 波長 = 220. 烘箱溫度 = 40℃. 溶劑A: 10% MeOH - 90% H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 90% MeOH - 10% H
2
O - 0.1% TFA. HPLC: RT = 1.797 min.
步驟 2 ： 2- 氟苯基 ( 噁烷 -4- 基 )(²H) 甲醇
(2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮(300 mg，1.44 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液於閃爍瓶中緩慢地用硼氘化鈉(90.0 mg，2.16 mmol)逐份處理，立即發生鼓泡。添加完成之後，在室溫下攪拌混合物1.5小時。混合物用水稀釋且萃取於乙酸乙酯中。有機相用水及鹽水洗滌，且濃縮揮發物，得到呈無色油狀之2-氟苯基(噁烷-4-基)(²H)甲醇(304 mg，100%)。HPLC: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm (4 min梯度) 0-100% B. 流速 = 4 mL/min. 注射體積 = 10 uL. 波長 = 220. 烘箱溫度 = 40℃. 溶劑A: 10% MeOH - 90% H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 90% MeOH - 10% H
2
O - 0.1% TFA. HPLC: RT = 1.557 min.
步驟 3 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 (2- 氟苯基 )(²H) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇及 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(R)- 噁烷 -4- 基 (2- 氟苯基 )(²H) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於針對合成2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(228 mg，0.710 mmol)及(2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)(²H)甲醇(300 mg，1.42 mmol)轉化成150 mg外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(-噁烷-4-基(2-氟苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC (管柱: Chiral OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 85 mL/min)分離，得到2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(2-氟苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇對映異構體A (70.0 mg，35%)及2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(R)-噁烷-4-基(2-氟苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇對映異構體B (50.0 mg，25%)。對映異構體A: 1H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.45 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.04 (ddd, J=10.5, 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=10.6, 3.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (dd, J=11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.33 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.88 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.73 (d, J=2.9 Hz, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.47-1.34 (m, 1H), 1.12 (d, J=12.6 Hz, 1H). LCMS: RT = 0.78 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 515.3 (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA). HPLC: RT= 8.133 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15 min; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 4.335 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B: Chiral SFC RT = 7.569 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 94 及 95 2-{5-[(2,3- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 94 對映異構體 B ，實例 95 步驟 1 ： 4-(2,3- 二氟苯甲醯基 ) 噁烷
4-溴-1,2-二氟苯(2.40 g，12.4 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液於RB燒瓶中、於乾冰及丙酮浴中冷卻至-78℃且經由注射器、緩慢地用含有2.5 M nBuLi之己烷(4.97 mL，12.4 mmol)逐滴處理且於浴中攪拌20分鐘。混合物接著用N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲醯胺(0.718 g，4.15 mmol)於2 mL四氫呋喃中之溶液、經由注射器處理，得到淺棕色溶液。1小時之後，混合物用飽和NH
4
Cl水溶液淬滅且萃取於乙酸乙酯中。有機相用水及鹽水洗滌，且濃縮揮發物，得到油狀物。LCMS分析顯示形成2種異構體產物。該物質藉由矽膠管柱層析(ISCO Companion (40 g矽膠管柱)且用EtOAc/己烷-己烷梯度(0-50%)溶離)純化。收集含有主要異構體的溶離份，且移除揮發物，得到呈無色油狀之4-(2,3-二氟苯甲醯基)噁烷(350 mg，37%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.54 (ddt,
J
=7.9, 6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (dtd,
J
=9.5, 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (tdd,
J
=8.1, 4.6, 1.4 Hz, 1H), 4.05 (dt,
J
=11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.55 (td,
J
=11.3, 2.9 Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 4H)。收集含有次要異構體的溶離份，且移除揮發物，得到呈無色油狀之4-(3,4-二氟苯甲醯基)噁烷(130 mg，14%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.83-7.70 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.56 (td,
J
=11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.43 (tt,
J
=11.0, 4.0 Hz, 1H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H).
步驟 2 ： (2,3- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲醇
4-(2,3-二氟苯甲醯基)噁烷(350 mg，1.55 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液緩慢地用NaBH
4
(88.0 mg，2.32 mmol)逐份處理，立即發生鼓泡。添加完成之後，在室溫下攪拌混合物。移除揮發物，且將殘餘物分配於飽和NH
4
Cl水溶液與乙酸乙酯之間。有機相用水洗滌，且濃縮揮發物，得到呈無色油狀之(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(350 mg，99%)。LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min grad) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.74 min; (ES): m/z (M+H-H
2
O)
+
= 211。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.26-7.17 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 4.80 (dd,
J
=7.2, 4.3 Hz, 1H), 4.03 (dd,
J
=11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.95 (dd,
J
=10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.42-3.26 (m, 2H), 2.12 (d,
J
=4.4 Hz, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.56-1.39 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 1H).
步驟 3 ： 2-{5-[(2,3- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於針對合成2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇及2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(R)-噁烷-4-基(苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述的程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸酯(150 mg，0.467 mmol)及(2,3-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(213 mg，0.934 mmol)轉化成140 mg呈白色固體狀之外消旋2-{5-[(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiral OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 85 mL/min)，得到對映異構體A (50 mg，23%)及對映異構體B (40 mg，22%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.49 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.46 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 5.77 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (dd, J=11.9, 2.6 Hz, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.34 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.88 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.74 (d, J=4.9 Hz, 6H), 1.67-1.53 (m, 1H), 1.49-1.33 (m, 1H), 1.14 (d, J=11.7 Hz, 1H). LCMS: RT = 0.78 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 532.4 (管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA). HPLC RT = 9.133 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15 min; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 6.660 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 11.635 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 96 及 97 2-{5-[(3,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 96 對映異構體 B ，實例 97 步驟 1 ： 4-(3,4- 二氟苯甲醯基 ) 噁烷
經由注射器向4-溴-1,2-二氟苯(1.18 mL，10.4 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液中添加氯化異丙基鎂(5.21 mL，10.4 mmol)，接著在室溫下攪拌2小時。添加N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲醯胺(1.64 g，9.47 mmol)之乙醚溶液，且反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。亦純化(24 g combiflash管柱/化合物吸附在二氧化矽上，以10-15% EA/石油醚溶離)粗殘餘物，獲得呈無色油狀之4-(3,4-二氟苯甲醯基)噁烷(700 mg，32%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.83-7.70 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.56 (td,
J
=11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.43 (tt,
J
=11.0, 4.0 Hz, 1H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H).
步驟 2 ： (3,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲醇
歷時2分鐘向4-(3,4-二氟苯甲醯基)噁烷(2.80 g，12.4 mmol)於MeOH (60 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH
4
(0.937 g，24.8 mmol)，接著在室溫下攪拌2小時。蒸發甲醇，且殘餘物用冰水(55 mL)淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。EtOAc萃取物經Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體狀之(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(2.50 g，11.0 mmol，88%)。
1
H NMR (400MHz , CDCl
3
) δ 7.23-7.10 (m, 2 H), 7.03 (ddd,
J
= 1.8, 4.1, 8.2 Hz, 1 H), 4.38 (dd,
J
= 2.8, 7.3 Hz, 1 H), 4.08-3.88 (m, 2 H), 3.42-3.23 (m, 2 H), 1.97 (s, 1 H), 1.91-1.72 (m, 2 H), 1.50-1.29 (m, 2 H), 1.24-1.13 (m, 1 H).
步驟 3 ： 2-{5-[(3,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於針對合成2-{5-[(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(3,4-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(355mg，1.56mmol)轉化成114 mg呈白色固體狀之外消旋2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型HPLC分離(管柱: Lux纖維素4 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 70/30含0.2% DEA之己烷/甲醇; 流速: 18 mL/min)，得到對映異構體A (20.0 mg，8%)及對映異構體B (40 mg，16%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.47 (d,
J
= 2.0 Hz, 1 H), 8.31 (d,
J
= 8.0 Hz, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 7.63 (ddd,
J
= 2.3, 7.8, 11.5 Hz, 1 H), 7.53-7.49 (m, 1 H), 7.47-7.41 (m, 1 H), 7.24 (td,
J
= 8.5, 10.5 Hz, 1 H), 5.75 (d,
J
= 11.0 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 4.00 (dd,
J
= 2.8, 11.8 Hz, 1 H), 3.82 (dd,
J
= 2.8, 11.8 Hz, 1 H), 3.60 (dt,
J
= 2.0, 11.8 Hz, 1 H), 3.45-3.34 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.89 (d,
J
= 12.5 Hz, 1 H), 1.68 (d,
J
= 4.0 Hz, 7 H), 1.65-1.57 (m, 1 H), 1.44-1.38 (m, 1 H), 1.13 (d,
J
= 12.0 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.852 min ; MS (ES): m/z= 532.5 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 13.127 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時30 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性HPLC RT = 15.105 min (管柱: Lux纖維素4, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30含0.2% DEA之己烷/甲醇; 流速: 1 mL/min). 對映異構體B: 對掌性HPLC RT = 18.032 min (管柱: Lux纖維素4, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30含0.2% DEA之己烷/甲醇; 流速: 1 mL/min).
實例 98 及 99 2-{5-[(3,5- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 98 對映異構體 B ，實例 99
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(3,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成40 mg呈白色固體狀之外消旋2-{5-[(3,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Lux纖維素-4, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之甲醇); 流速: 60 mL/min)，得到對映異構體A (14.0 mg，8%)及對映異構體B (14.0 mg，8%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.47 (d,
J
= 1.5 Hz, 1 H), 8.30 (d,
J
= 8.0 Hz, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 7.51 (dd,
J
= 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.36-7.23 (m, 2 H), 6.93-6.84 (m, 1 H), 5.76 (d,
J
= 11.0 Hz, 1 H), 4.08-3.94 (m, 4 H), 3.86-3.77 (m, 1 H), 3.64-3.54 (m, 1 H), 3.44-3.33 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.92-1.83 (m, 1 H), 1.73-1.57 (m, 7 H), 1.45-1.36 (m, 1 H), 1.14 (d,
J
= 13.6 Hz, 1 H). LCMS: RT= 2.423 min; MS (ES): m/z= 532.2, [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.633 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 3.58 min (管柱: Lux纖維素4, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之甲醇; 流速: 4 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 4.69 min (管柱: Lux纖維素4, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之甲醇; 流速: 4 mL/min).
實例 100 及 101 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(3- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 100 對映異構體 B ，實例 101
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(3-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(355 mg，1.56 mmol)轉化成120 mg呈白色固體狀之外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(3-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiral OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 70 mL/min)，得到對映異構體A (48.0 mg，19%)及對映異構體B (47.0 mg，18%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.46 (d,
J
= 1.5 Hz, 1 H), 8.32-8.27 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 7.53-7.48 (m, 1 H), 7.46-7.40 (m, 2 H), 7.39-7.32 (m, 1 H), 7.06-6.98 (m, 1 H), 5.78 (d,
J
= 11.5 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.98 (d,
J
= 3.0 Hz, 1 H), 3.82 (dd,
J
= 2.5, 11.5 Hz, 1 H), 3.60 (dt,
J
= 2.3, 11.9 Hz, 1 H), 3.43-3.33 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.92 (d,
J
= 13.1 Hz, 1 H), 1.71-1.66 (m, 7 H), 1.48-1.33 (m, 1 H), 1.13 (d,
J
= 12.0 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.822 min; MS (ES): m/z= 514 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.155 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 6.16 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 3.81 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min).
實例 102 及 103 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 (2,4,6- 三氟苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 102 對映異構體 B ，實例 103
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(2,4,6-三氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成40 mg呈白色固體狀之外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(2,4,6-三氟苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiralpak OJ-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 60 mL/min)，得到對映異構體A (12.0 mg，6%)及對映異構體B (11.0 mg，6%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.50 (d,
J
= 2.0 Hz, 1 H), 8.37 (br. s., 1 H), 8.33-8.27 (m, 1 H), 8.10-8.03 (m, 1 H), 7.52 (dd,
J
= 1.5, 8.5 Hz, 1 H), 7.02-6.92 (m, 2 H), 6.04 (d,
J
= 12.0 Hz, 1 H), 4.15-4.07 (m, 3 H), 4.06-3.98 (m, 1 H), 3.80 (d,
J
= 11.5 Hz, 1 H), 3.60-3.51 (m, 1 H), 3.46-3.34 (m, 2 H), 2.42-2.37 (m, 3 H), 1.79 (d,
J
= 11.5 Hz, 1 H), 1.71-1.55 (m, 7 H), 1.40 (d,
J
= 8.0 Hz, 1 H), 1.09 (br. s., 1 H). LCMS: RT= 2.394 min; MS (ES): m/z= 550.2 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm);HPLC RT = 8.445 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 2.94 min (管柱: Chiralpak OJ-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 4.29 min (管柱: Chiralpak OJ-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min).
實例 104 及 105 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 氟 -5-[ 噁烷 -4- 基 (2,4,6- 三氟苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 104 對映異構體 B ，實例 105
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(2,4,6-三氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-[噁烷-4-基(2,4,6-三氟苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Lux纖維素-2, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 60 mL/min)，得到對映異構體A (17.0 mg，33%)及對映異構體B (19.0 mg，37%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.53 (d,
J
= 1.5 Hz, 1 H), 8.43 (br. s., 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.27-7.21 (m, 1 H), 7.04-6.95 (m, 2 H), 6.07 (d,
J
= 11.5 Hz, 1 H), 4.11 (s, 3 H), 4.03 (d,
J
= 14.6 Hz, 1 H), 3.85-3.77 (m, 1 H), 3.59-3.51 (m, 1 H), 3.43-3.35 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.78 (d,
J
= 11.5 Hz, 1 H), 1.69-1.61 (m, 7 H), 1.42 (m, 1 H), 1.07 (d,
J
= 11.5 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.859 min; MS (ES): m/z= 568.2 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 9.155 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 8.15 min (管柱: Lux纖維素-2, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 9.58 min (管柱: Lux纖維素-2, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min).
實例 106 及 107 2-{5-[(2,5- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 106 對映異構體 B ，實例 107
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(2,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯轉化成外消旋2-{5-[(2,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiralcel OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 60 mL/min)，得到對映異構體A (22.0 mg，44%)及對映異構體B (25.0 mg，48%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.49 (d,
J
= 2.0 Hz, 1 H), 8.39 (br. s., 1 H), 7.99-7.90 (m, 1 H), 7.83 (br. s., 1 H), 7.21 (d,
J
= 12.5 Hz, 1 H), 7.14-7.04 (m, 2 H), 5.99 (d,
J
= 11.5 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 4.02-3.95 (m, 1 H), 3.81 (dd,
J
= 2.8, 11.8 Hz, 1 H), 3.65-3.56 (m, 1 H), 3.42-3.34 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.97-1.86 (m, 1 H), 1.72-1.59 (m, 7 H), 1.45-1.40 (m, 1 H), 0.98 (d,
J
= 13.1 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.85 min; MS (ES): m/z= 550.2 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.838 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 8.39 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min). 對映異構體B: Chiral SFC RT = 10.10 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min).
實例 108 及 109 2-{5-[(2,3- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 108 對映異構體 B ，實例 109
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯轉化成外消旋2-{5-[(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiralcel OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 65/35 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 75 mL/min)，得到對映異構體A (22.0 mg，44%)及對映異構體B (15.0 mg，30%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.39 (br. s., 1 H), 7.97-7.82 (m, 2 H), 7.39-7.19 (m, 3 H), 6.07 (d,
J
= 11.5 Hz, 1 H), 4.12-3.99 (m, 4 H), 3.83 (dd, J = 3.0, 11.5 Hz, 1 H), 3.67-3.56 (m, 1 H), 3.46-3.37 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.93 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 1.76-1.61 (m, 7 H), 1.49-1.40 (m, 1 H), 0.99 (d, J = 12.5 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.85 min; MS (ES): m/z= 550.2 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.918 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 2.609 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT 4.36 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min).
實例 110 及 111 2-{5-[(2,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 110 對映異構體 B ，實例 111
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯轉化成外消旋2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiralpak IC, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 60 mL/min)，得到對映異構體A (12.0 mg，21%)及對映異構體B (10.0 mg，17%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.50 (d,
J
= 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (br. s., 1 H), 8.19-8.10 (m, 1 H), 7.80 (br. s., 1 H), 7.24-7.07 (m, 2 H), 6.95 (ddd,
J
= 2.5, 8.7, 10.9 Hz, 1 H), 5.97 (d,
J
= 11.5 Hz, 1 H), 4.09-3.97 (m, 4 H), 3.81 (d,
J
= 9.0 Hz, 1 H), 3.64-3.55 (m, 1 H), 3.42-3.35 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.90 (t,
J
= 5.8 Hz, 2 H), 1.70-1.60 (m, 7 H), 1.45-1.39 (m, 1 H), 0.96 (d,
J
= 14.6 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.86 min; MS (ES): m/z= 550.2 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 9.112 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 10.61 min (管柱: Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 12.94 min (管柱: Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min).
實例 112 及 113 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 氟 -5-[(3- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 112 對映異構體 B ，實例 113
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(3-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-[(3-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiralcel OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 75 mL/min)，得到對映異構體A (5.00 mg，9%)及對映異構體B (15.0 mg，29%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8. 2 (br. s., 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.34-7.26 (m, 3 H), 7.18 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 5.70 (d,
J
= 11.5 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.90 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.40-3.37 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.93 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 1.76-1.61 (m, 7 H), 1.49-1.40 (m, 1 H), 0.99 (d, J = 12.5 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.85 min; MS (ES): m/z= 532.2 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm).HPLC RT = 8.907 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 2.09 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT 3.00 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min).
實例 114 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(R)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯轉化成2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基丙-2-醇。LCMS: RT = 1.617 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 532.2; (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min).
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.57 (br. s., 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46-7.26 (m, 3H), 7.22 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 1H), 6.05 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.73 (d,
J
=9.4 Hz, 1H), 3.49 (br. s., 1H), 3.22 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 2.30 (br. s., 3H), 1.75 (d,
J
=11.1 Hz, 1H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.55 (br. s., 6H), 1.36 (d,
J
=9.1 Hz, 1H).
實例 115 及 116 5-{5-[(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-9- 甲磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 對映異構體 A ，實例 115 對映異構體 B ，實例 116
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯轉化成外消旋5-{5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiralcel OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 75 mL/min)，得到對映異構體A (14.0 mg，9%)及對映異構體B (15.0 mg，9%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.71 (d,
J
= 2.0 Hz, 1 H), 8.42 (br. s., 2 H), 8.21-8.14 (m, 1 H), 8.08 (d,
J
= 7.5 Hz, 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.43-7.33 (m, 2 H), 7.12-7.03 (m, 1 H), 6.16 (d,
J
= 11.5 Hz, 1 H), 4.10-3.98 (m, 4 H), 3.85-3.77 (m, 4 H), 3.63 (dd,
J
= 10.0, 11.5 Hz, 1 H), 3.49-3.36 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.03-1.94 (m, 1 H), 1.76-1.62 (m, 1 H), 1.45 (dt,
J
= 7.8, 12.4 Hz, 1 H), 0.92 (d,
J
= 14.1 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.863 min; MS (ES): m/z= 534.2 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm). HPLC RT = 9.004 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 3.58 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT 6.18 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min).
實例 117 及 118 5-{9- 甲烷磺醯基 -5-[ 噁烷 -4- 基 (2,4,6- 三氟苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 對映異構體 A ，實例 117 對映異構體 B ，實例 118
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(2,4,6-三氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯轉化成外消旋5-{9-甲烷磺醯基-5-[噁烷-4-基(2,4,6-三氟苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiralcel OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 75 mL/min)，得到對映異構體A (13.0 mg，8%)及對映異構體B (13.0 mg，8%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.76 (d,
J
= 1.5 Hz, 1 H), 8.47 (br. s., 1 H), 8.34 (br. s., 1 H), 8.11 (d,
J
= 7.0 Hz, 1 H), 7.93-7.82 (m, 1 H), 7.02 (t,
J
= 9.0 Hz, 2 H), 6.22 (d,
J
= 11.5 Hz, 1 H), 4.14 (s, 3 H), 4.05 (d,
J
= 11.5 Hz, 1 H), 3.86-3.76 (m, 4 H), 3.61-3.52 (m, 1 H), 3.46-3.36 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.83 (d,
J
= 12.0 Hz, 1 H), 1.77-1.63 (m, 1 H), 1.50-1.39 (m, 1 H), 1.01 (d,
J
= 12.5 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.898 min; MS (ES): m/z= 570.2 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm). HPLC RT = 9.683 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 3.18 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT 4.78 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min).
實例 119 及 120 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(2- 氟 -4- 甲氧苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 119 對映異構體 B ，實例 120
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(2-氟-4-甲氧苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(2-氟-4-甲氧苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，使用對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiral OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 70 mL/min)，得到兩種對映異構體。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.47 (d,
J
= 1.5 Hz, 1 H), 8.30 (d,
J
= 8.0 Hz, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 7.98 (t,
J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.53-7.47 (m, 1 H), 6.89 (dd,
J
= 2.0, 8.5 Hz, 1 H), 6.68 (dd,
J
= 2.5, 12.5 Hz, 1 H), 5.92 (d,
J
= 11.5 Hz, 1 H), 4.10-3.97 (m, 4 H), 3.86-3.75 (m, 4 H), 3.66-3.57 (m, 1 H), 3.43-3.36 (m, 2 H), 2.42-2.34 (m, 3 H), 1.95 (d,
J
= 9.5 Hz, 1 H), 1.72-1.60 (m, 7 H), 1.43 (dq,
J
= 4.5, 12.4 Hz, 1 H), 0.98 (d,
J
= 12.0 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.831 min; MS (ES): m/z= 544.4 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.114 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 2.20 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 3.40 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min).
實例 121 及 122 2-{5-[(2,3- 二氟 -4- 甲氧苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 121 對映異構體 B ，實例 122
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(2,3-二氟- 4 -甲氧苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成外消旋2-{5-[(2,3-二氟-4-甲氧苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，使用對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiral OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 70 mL/min)，得到兩種對映異構體。對映異構體A:
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ ppm 8.46 (d,
J
=1.51 Hz, 1 H) 8.29 (d,
J
=8.53 Hz, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 7.78 (t,
J
=7.28 Hz, 1 H) 7.48 (d,
J
=8.03 Hz, 1 H) 7.03 (t,
J
=7.28 Hz, 1 H) 5.92 (d,
J
=11.04 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 3.99 (d,
J
=9.04 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.79 (d,
J
=10.04 Hz, 1 H) 3.58 (t,
J
=11.04 Hz, 1 H) 3.34-3.40 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 1.91 (d,
J
=11.55 Hz, 1 H) 1.57-1.70 (m, 7 H) 1.37-1.46 (m, 1 H) 0.95 (d,
J
=14.06 Hz, 1 H). LCMS: RT= 2.38 min; MS (ES): m/z= 560 [M-H]- (ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 7.953 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 2.19 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 3.27 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min).
實例 123 及 124 2-{5-[(2,5- 二氟 -4- 甲氧苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 123 對映異構體 B ，實例 124
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(2,5-二氟-4-甲氧苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成外消旋2-{5-[(2,5-二氟-4-甲氧苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，使用對掌性製備型SFC分離(管柱: Lux纖維素-4, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之甲醇); 流速: 75 mL/min)，得到兩種對映異構體。對映異構體A:
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ ppm 8.46 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.34 (br. s., 1 H) 8.28 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.89 (dd, J=12.05, 7.03 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=8.28, 1.25 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=11.55, 7.03 Hz, 1 H) 5.91 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 4.06 (s, 3 H) 4.00 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 3.76-3.84 (m, 4 H) 3.60 (t, J=10.79 Hz, 1 H) 3.35-3.41 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 1.83-1.93 (m, 1 H) 1.58-1.69 (m, 7 H) 1.43 (br. s., 1 H) 0.99 (d, J=13.05 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.83 min; MS (ES): m/z= 562 [M+H]
+
(ACN/H
2
O with HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 7.953 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 6.70 min (管柱: Lux纖維素-4, 250 x 21 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之甲醇); 流速: 4 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 12.06 min (管柱: Lux纖維素-4, 250 x 21 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之甲醇); 流速: 4 mL/min).
實例 125 及 126 2-{5-[(2,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 125 對映異構體 B ，實例 126
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸酯及(2,4-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成外消旋2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，使用對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiral OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 70 mL/min)，得到兩種對映異構體。對映異構體A:
1
H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.39 (m, 1H), 8.28-8.12 (m, 3H), 8.02 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.64 (m, 1H), 1.43 (m, 1 H), 0.99 (m, 1H). LCMS: RT= 2.00 min; MS (ES): m/z= 532.5 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.530 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 4.06 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 4.87 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min).
實例 127 及 128 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 (2,4,6- 三氟苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 127 對映異構體 B ，實例 128
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯及(2,4,6-三氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(2,4,6-三氟苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，使用對掌性製備型SFC分離(管柱: Lux Cellulose -2, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/(含0.25% DEA之甲醇); 流速: 60 mL/min)，得到兩種對映異構體。對映異構體A:
1
H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.42 (m, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.67 (m, 8H), 1.41 (m, 1H), 1.16 (m, 1H). LCMS: RT= 2.01 min; MS (ES): m/z= 550.5 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.529 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 7.40 min (管柱: Lux纖維素-2, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/(含0.25% DEA之甲醇); 流速: 3 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 8.59 min (管柱: Lux纖維素-2, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min).
實例 129 及 130 2-{5-[(3,5- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 129 對映異構體 B ，實例 130
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯及(3,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成外消旋2-{5-[(3,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]--3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，使用對掌性製備型SFC分離(管柱: Lux纖維素-2, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 65/35 CO
2
/(含0.25% DEA之甲醇); 流速: 60 mL/min)，得到兩種對映異構體。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz , CD
3
OD) δ 8.43-8.38 (m, 1 H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.54-7.48 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.96-6.87 (m, 1 H), 5.77 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.84 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.69-3.58 (m, 1 H), 3.48-3.36 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.92 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 1.70 (d, J = 4.0 Hz, 6 H), 1.67 (m, 1H), 1.43 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 12.5 Hz, 1 H). LCMS: RT= 2.26 min; MS (ES): m/z= 532.2 [M+H]
+
(ACN/H
2
O with HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.948 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 3.79 min (管柱: Lux纖維素-2, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/(含0.25% DEA之甲醇); 流速: 3 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 4.67 min (管柱: Lux纖維素-2, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min).
實例 131 及 132 2-{5-[(2,5- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 131 對映異構體 B ，實例 132 步驟 1 ： 3- 溴 -5-((2,5- 二氟苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在25℃，歷時2分鐘向3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(300 mg，0.983 mmol)及(2,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(449 mg，1.97 mmol)於DCM (18 mL)中之混合物中逐滴，添加三苯膦(516 mg，1.97 mmol)及DIAD (0.382 mL，1.97 mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌16小時。使用矽膠管柱層析、在ISCO Companion(24 g矽膠急驟管柱)上使用0至1% MeOH/CHCl
3
之梯度(歷時30分鐘)純化混合物。合併含有產物的溶離份且濃縮，且所得固體用乙醚(10 mL)濕磨，得到呈白色固體狀之3-溴-5-((2,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(200 mg，37%)。LCMS: HPLC: RT=1.21 min, MS (ES): m/z= 515, 517 [M+H]
+
; (ACN/H
2
O + NH
4
OAc, Acquity BEH C18 1.7 µm (50 x 2.1) mm, 梯度 = 3 min, 波長 = 220 nm).
步驟 2 ： 5-((2,5- 二氟苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-溴-5-((2,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.400 g，0.287 mmol)及1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(0.122 g，0.316 mmol)於DMF (1.5 ml)中之攪拌溶液在氮氣流下淨化數分鐘。向混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0.022 g，0.0190 mmol)、碘化銅(I) (8.20 mg，0.0430 mmol)及Et
3
N (0.0800 mL，0.574 mmol)，且混合物用微波加熱至95℃維持2小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×2)萃取，且濃縮萃取物。使用矽膠管柱層析(ISCO，二氧化矽吸附型，12 g急驟管柱，0至1.5% MeOH/CHCl
3
，歷時30分鐘)純化殘餘物。將含有產物的溶離份濃縮，得到呈白色固體狀之5-((2,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.100 g，0.188 mmol，66%)。LCMS: HPLC: RT=1.04 min, MS (ES): m/z= 532 [M+H]
+
; (ACN/H
2
O + NH
4
OAc, Acquity BEH C18 1.7
µm
(50 x 2.1) mm, 梯度 = 3 min, 波長 = 220 nm).
步驟 3 ： 2-{5-[(2,5- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於步驟2中合成2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述之程序，將5-((2,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯轉化成呈白色固體狀之外消旋2-{5-[(2,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: 對掌性OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 70 mL/min)，得到對映異構體A (20.0 mg，20%)及對映異構體B (16.0 mg，16%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.47 (d,
J
= 2.0 Hz, 1 H), 8.37 (br. s., 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.98-7.88 (m, 1 H), 7.54-7.46 (m, 1 H), 7.14-7.05 (m, 2 H), 5.98 (d,
J
= 11.0 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 4.00 (d,
J
= 8.5 Hz, 1 H), 3.81 (br. s., 1 H), 3.66-3.57 (m, 1 H), 3.43-3.34 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.90 (d,
J
= 13.1 Hz, 1 H), 1.70-1.61 (m, 7 H), 1.43 (dt,
J
= 7.8, 12.4 Hz, 1 H), 1.00 (d,
J
= 13.6 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.822 min; MS (ES): m/z= 532.5 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.178 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 8.76 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 8.17 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min).
實例 133 及 134 2-{5-[(2,6- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 133 對映異構體 B ，實例 134
遵循類似於針對合成2-{5-[(2,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(2,6-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成外消旋2-{5-[(2,6-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiral OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 60 mL/min)，得到對映異構體A (30.0 mg，22%)及對映異構體B (30.0 mg，22%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD): δ 8.50-8.51 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H),7.39-7.43 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.09-6.12 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.03-4.06 (m, 1H), 3.81-3.84 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.45-3.51 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.82-1.85 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.31-1.46 (m, 2H), 1.23-1.31 (m, 1H), 1.08-1.12 (m, 1H). LCMS: RT= 2.43 min; MS (ES): m/z= 532.2 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.053 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 7.83 min (管柱: Lux纖維素2, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 9.03 min (管柱: Lux纖維素2, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min).
實例 135 及 136 2-{5-[(2,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 135 對映異構體 B ，實例 136
遵循類似於針對合成2-{5-[(2,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(2,4-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成外消旋2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Lux纖維素4, 250 x 21.5 mm, 5 μm; 移動相: 65/35 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 70 mL/min))，得到對映異構體A (26.0 mg，8%)及對映異構體B (20.0 mg，6%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD): δ 8.46 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.95 (d, J 11.2 Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 0.95 (m, 1H). LCMS: RT= 1.84 min; MS (ES): m/z= 532.2 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.301 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 4.32 min (管柱: Lux纖維素4, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 65/35 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 9.15 min (管柱: Lux纖維素4, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 65/35 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min).
實例 137 及 138 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 137 對映異構體 B ，實例 138
遵循類似於針對合成2-{5-[(2,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-溴-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiral OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 60 mL/min)，得到對映異構體A (30.0 mg，22%)及對映異構體B (30.0 mg, 22%)。對映異構體A:
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.4 (s, 1 H), 8.3 (br. s., 1 H), 8.1 (td,
J
=7.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.3-7.4 (m, 2 H), 7.0-7.1 (m, 2 H), 6.0 (d,
J
=11.5 Hz, 1 H), 4.1 (s, 3 H), 4.0-4.1 (m, 4 H), 3.8 (dd,
J
=11.5, 3.0 Hz, 1 H), 3.6-3.7 (m, 1 H), 3.4 (d,
J
=12.0 Hz, 2 H), 2.4 (s, 3 H), 1.9 (d,
J
=13.1 Hz, 1 H), 1.6-1.7 (m, 7 H), 1.4 (qd,
J
=12.3, 4.3 Hz, 1 H), 1.0 (d,
J
=13.1 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.76 min; MS (ES): m/z= 544.4 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 7.960 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 1.90 min (管柱: 對掌性OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 2.90 min (管柱: 對掌性OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min).
實例 139 及 140 2-{5-[(2,5- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 139 對映異構體 B ，實例 140 步驟 1 ： 3- 溴 -5-((2,5- 二氟苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在25℃，歷時2分鐘向3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(300 mg，0.983 mmol)與(2,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(449 mg，1.97 mmol)於DCM (18 mL)中之混合物中逐滴添加三苯膦(516 mg，1.97 mmol)及DIAD (0.382 mL，1.97 mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌16小時。使用矽膠管柱層析、在ISCO Companion (24 g矽膠急驟管柱，0至1% MeOH/CHCl
3
，歷時30分鐘)上純化混合物。合併含有產物的溶離份且濃縮，且所得固體用乙醚(10 mL)濕磨，得到呈白色固體狀之3-溴-5-((2,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(250 mg，49%)。LCMS: HPLC: RT=1.19 min, MS (ES): m/z= 515, 517 [M+H]
+
; (ACN/H
2
O + NH
4
OAc, Acquity BEH C18 1.7 µm (50 x 2.1) mm, 梯度 = 3 min, 波長 = 220 nm).
步驟 2 ： 5-((2,5- 二氟苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-溴-5-((2,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(200 mg，0.388 mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)異噁唑(130 mg，0.582 mmol)、K
2
CO
3
(161 mg，1.16 mmol)、PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(31.7 mg，0.0390 mmol)、1,4-二噁烷(6.5 mL)及水(1.3 mL)之混合物於小瓶中用氬氣流淨化5分鐘。小瓶用隔膜加蓋，抽成真空且用氬氣填充，接著加熱至100℃維持1小時。混合物用30 mL水稀釋且用EtOAc (45 mL×2)萃取，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾，濃縮，且使用矽膠管柱層析、使用ISCO (矽膠，12 g急驟管柱，0至2% MeOH/CHCl
3
，歷時30分鐘)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之5-((2,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(200 mg，0.376 mmol，97%)。LCMS: RT=0.96 min; MS (ES): m/z= 532 [M+1]
+
(ACN/H
2
O + NH
4
OAc, Acquity BEH C18 1.7 µm (50 x 2.1) mm, 梯度 = 3 min, 波長 = 220 nm).
步驟 3 ： 2-{5-[(2,5- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
將5-((2,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(150 mg，0.282 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之攪拌溶液冷卻至-20℃且經由注射器、用溴化甲基鎂(3 M於THF中，0.470 mL，1.41 mmol)處理，且完成添加之後，歷時5小時將反應混合物緩慢升溫至室溫。混合物於冰浴中冷卻，用飽和NH
4
Cl水溶液(20 mL)淬滅，且含水層用EtOAc (30 mL×2)萃取。萃取物經Na
2
SO
4
乾燥，過濾，濃縮，且殘餘物藉由製備型HPLC純化(管柱: Sunfire C18(250X30* 7u) 移動相A: 10 mm NH
4
OAc之水溶液, 移動相B: ACN可溶性: MEOH+THF, 流速: 30 mL/min)，得到呈白色固體狀之外消旋2-{5-((2,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(100 mg，0.184 mmol，65%)，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiral OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 85/15 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 60 mL/min)，得到對映異構體A (40 mg，26%)及對映異構體B (40 mg, 26%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.38 (d,
J
= 1.8 Hz, 1 H), 8.25 (d,
J
= 8.3 Hz, 1 H), 8.20 (br. s., 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.93 (d,
J
= 7.3 Hz, 1 H), 7.47 (dd,
J
= 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.13-7.05 (m, 2 H), 5.95 (d,
J
= 11.5 Hz, 1 H), 4.00 (dd,
J
= 2.8, 11.5 Hz, 1 H), 3.80 (dd,
J
= 3.0, 11.8 Hz, 1 H), 3.67-3.56 (m, 1 H), 3.43-3.34 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.92 (d,
J
= 13.3 Hz, 1 H), 1.66 (d,
J
= 3.8 Hz, 7 H), 1.42 (dd,
J
= 4.3, 12.5 Hz, 1 H), 0.98 (d,
J
= 13.3 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.99 min; MS (ES): m/z= 532.4 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.487 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 3.67 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 4.38 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min).
實例 141 及 142 2-{5-[(3,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 141 對映異構體 B ，實例 142
遵循類似於針對合成2-{5-[(2,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(3,4-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成外消旋2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(90.0 mg，49%)，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Lux纖維素4, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 65/35 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 60 mL/min)，得到對映異構體A (25.0 mg，14%)及對映異構體B (23.0 mg, 13%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.37 (d,
J
= 2.0 Hz, 1 H), 8.27 (d,
J
= 8.5 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.68-7.57 (m, 1 H), 7.52-7.39 (m, 2 H), 7.24 (td,
J
= 8.5, 10.5 Hz, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 4.06-3.95 (m, 1 H), 3.89-3.78 (m, 1 H), 3.66-3.55 (m, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.92 (d,
J
= 13.3 Hz, 1 H), 1.68 (d,
J
= 3.5 Hz, 6 H), 1.65-1.58 (m, 1 H), 1.45-1.34 (m, 1 H), 1.16-1.07 (d,
J
= 13.3 Hz, 1 H). LCMS: RT= 2.05 min; MS (ES): m/z= 532.4 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.911 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 3.36 min (管柱: Lux纖維素4, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 55/45 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 3.89 min (管柱: Lux纖維素4, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 55/45 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min).
實例 143 及 144 2-{5-[(2,6- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 143 對映異構體 B ，實例 144
遵循類似於針對合成2-{5-[(2,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(2,6-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成外消旋2-{5-[(2,6-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiralcel OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 70 mL/min)，得到對映異構體A (7.00 mg，9%)及對映異構體B (6.00 mg，7%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.29-8.20 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 7.55-7.50 (m, 1 H), 7.45-7.35 (m, 1 H), 7.09-7.02 (m, 2 H), 6.07 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.81 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.61-3.50 (m, 1 H), 3.45-3.35 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 1.83 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 1.66 (s, 6H), 1.72-1.62 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.06 (d, J = 13.1 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1.85 min; MS (ES): m/z= 532.4 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.403 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). Chiral SFC RT = 2.62 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 55/45 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 3.66 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 55/45 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min).
實例 145 及 146 2-{5-[(2,3- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 145 對映異構體 B ，實例 146
遵循類似於針對合成2-{5-[(2,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(2,3-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成外消旋2-{5-[(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiralcel OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 70 mL/min)，得到對映異構體A (52.0 mg，30%)及對映異構體B (54.0 mg，31%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.38 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 2H), 6.00 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 3.20, 11.00 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 2.80, 11.40 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 11.60, Hz, 1H), 3.33-3.40 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.89-2.04 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 7H), 1.37-1.47 (m, 1H), 0.97 (d, J = 12.80 Hz, 1H). LCMS: RT= 2.013 min; MS (ES): m/z= 532.5 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.534 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 2.38 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 55/45 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 2.96 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 55/45 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min).
實例 147 及 148 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(3- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 147 對映異構體 B ，實例 148
遵循類似於針對合成2-{5-[(2,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(3-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(110 mg，48%)，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiralcel OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 65/35 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 60 mL/min)，得到對映異構體A (30.0 mg，13%)及對映異構體B (30.0 mg，13%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.51-7.31 (m, 4 H), 7.06-6.98 (m, 1 H), 5.77 (s, 1 H), 4.04-3.97 (m, 1 H), 3.82 (dd, J = 2.5, 11.5 Hz, 1 H), 3.66-3.56 (m, 1 H), 3.47-3.40 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.94 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.68 (d, J = 3.0 Hz, 6 H), 1.65-1.59 (m, 1 H), 1.46-1.38 (m, 1 H), 1.16-1.08 (m, 1 H). LCMS: RT= 2.02 min; MS (ES): m/z= 514.4 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.511 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 3.28 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 65/35 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 5.06 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 65/35 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min).
實例 149 及 150 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 149 對映異構體 B ，實例 150
遵循類似於針對合成2-{5-[(2,5-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(70.0 mg，70%)，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiralcel OD-H, 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 70 mL/min)，得到對映異構體A (35.0 mg，34%)及對映異構體B (35.0 mg，34%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.34-8.35 (m, 1H), 8.24 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02-8.09 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 1H), 5.94-5.97 (m, 1H), 3.97-3.98 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.30-3.39 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.88-1.93 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 7H), 1.39-1.43 (m, 1H), 0.95-0.98 (m, 1H). LCMS: RT= 2.28 min; MS (ES): m/z= 514.2 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT = 8.068 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 2.25 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 55/45 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 3.59 min (管柱: Chiralcel OD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 55/45 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 3 mL/min).
實例 151 N- 環丙基 -3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 甲醯胺 步驟 1 ： 2-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯
在40 mL小瓶中添加2,5-二溴-3-硝基吡啶(2.00 g，7.09 mmol)、(2-(甲氧基羰基)苯基)
酸(1.41 g，7.80 mmol)與2 M磷酸三鉀水溶液(7.09 mL，14.2 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之混合物，且反應混合物在氮氣流下淨化數分鐘。混合物接著用PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(0.290 g，0.355 mmol)處理，用隔膜加蓋，抽成真空且用氮氣淨化3次。反應混合物接著於加熱組中在80℃加熱3小時。用水稀釋反應混合物且萃取於乙酸乙酯中。用水洗滌有機相，且在減壓下移除揮發物，得到深色殘餘物。該物質使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion (80 g矽膠管柱)且用EtOAc/己烷梯度(10-50%)溶離)純化，得到呈淺黃色殘餘物形式之2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1.10 g，3.26 mmol，46%)，緩慢固化。LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA; LCMS: RT = 0.92 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 337.0, 339.0.
步驟 2 ： 3- 溴 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 甲酸酯
2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1.00 g，2.97 mmol)及1,3-雙(二苯膦基)丙烷(1.35 g，3.26 mmol)於1,2-二氯苯(10 mL)中之溶液於20 mL大瓶中密封且於加熱組中在155℃加熱隔夜。在高度真空下移除溶劑，得到深色殘餘物，使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion (80 g矽膠管柱)且用EtOAc/己烷梯度(20-50%)溶離)純化，得到3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯(220 mg，0.721 mmol，24%)。LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.60 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 305.0, 307.0. 1H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.40 (br. s., 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 4.12 (s, 3H).
步驟 3 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 甲酸甲酯
3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯(220 mg，0.721 mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(334 mg，0.865 mmol)、碘化銅(I) (27.5 mg，0.144 mmol)、Pd(Ph
3
P)
4
(83.0 mg，0.0720 mmol)、TEA (0.201 mL，1.44 mmol)及DMF (5 mL)之溶液於20 mL小瓶中加蓋且於加熱組中在95℃加熱隔夜。反應混合物用NH
4
OH (水溶液)及水稀釋且萃取於乙酸乙酯中。有機相用水及鹽水洗滌且濃縮。使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion (40 g矽膠管柱)且用MeOH/CH
2
Cl
2
梯度(0-10%)溶離)純化殘餘物，得到3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯(70.0 mg，0.218 mmol，30%)。LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min grad) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.56 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 322.2.
步驟 4. (S)-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 甲酸甲酯
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯(70.0 mg，0.218 mmol)、(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(84.0 mg，0.436 mmol)及三苯膦(114 mg，0.436 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液用DIAD (0.0850 mL，0.436 mmol)逐滴處理，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物直接裝載至矽膠管柱上。該物質使用矽膠管柱層析、使用ISCO Companion(40 g矽膠管柱)且用MeOH/CH
2
Cl
2
梯度(0-10%)溶離來純化。收集含有產物的溶離份，且移除揮發物，得到黃色油狀物，使用ISCO Companion (24 g矽膠管柱)且用乙酸乙酯溶離來再次純化，得到(S)3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯(35.0 mg，35%)。LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA; LCMS: RT = 0.74 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 496.3.
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.58 (s, 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d,
J
=7.4 Hz, 3H), 7.45 (d,
J
=7.4 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.90 (d,
J
=11.1 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (d,
J
=9.4 Hz, 1H), 3.72 (d,
J
=9.4 Hz, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.27 (t,
J
=11.3 Hz, 1H), 2.30 (br. s., 3H), 1.73 (d,
J
=13.1 Hz, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.36-1.25 (m, 1H), 0.97 (d,
J
=12.5 Hz, 1H).
步驟 5 ： N- 環丙基 -3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 甲醯胺
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯(35.0 mg，0.0710 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液用1 N NaOH (0.706 mL，0.706 mmol)處理，且在室溫下攪拌淺黃色溶液。混合物經旋轉式蒸發器濃縮，獲得固體殘餘物。此物質用1 N HCl處理且溶解於2 mL甲醇中，且溶液經旋轉式蒸發器濃縮，得到呈白色固體狀之(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸(34.0 mg，0.0710 mmol)，其不經純化即使用。LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 ml/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.80 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 482.3.
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸(34.0 mg，0.0710 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液用EDC (27.1 mg，0.141 mmol)、HOBT(21.6 mg，0.141 mmol)處理，接著用環丙胺(20.2 mg，0.353 mmol)處理，且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物用水及1 N HCl稀釋。含水層用乙酸乙酯萃取，且有機相用水洗滌且濃縮。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-55% B歷時25分鐘, 接著在55% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-環丙基-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲醯胺(6.00 mg，16%)。LCMS: RT = 1.72 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 521.3 (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min).
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 12.17 (d,
J
=3.7 Hz, 1H), 8.68 (br. s., 1H), 8.64-8.36 (m, 1H), 8.15 (d,
J
=6.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.67 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 5.99 (d,
J
=11.1 Hz, 1H), 4.03 (br. s., 3H), 3.90 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.71 (d,
J
=9.1 Hz, 1H), 3.49 (d,
J
=11.1 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.25 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.07 (td,
J
=7.2, 3.9 Hz, 1H), 2.31 (br. s., 3H), 1.76 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.36-1.24 (m, 1H), 0.91 (d,
J
=10.1 Hz, 1H), 0.83 (d,
J
=7.1 Hz, 2H), 0.73 (br. s., 2H).
實例 152 [3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -6- 基 ] 甲醇 步驟 1 ： 3-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 )-4- 氟苯甲酸甲酯
2,5-二溴-3-硝基吡啶(705mg，2.50mmol)及(2-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)
酸(495 mg，2.50 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物在20 mL小瓶中、在氮氣流下淨化，接著用2 M磷酸三鉀水溶液(3.75 mL，7.50 mmol)處理(有固體形成)，接著用PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(204 mg，0.250 mmol)處理。小瓶用隔膜加蓋，抽成真空，且用氮氣淨化3次，隨後在加熱組中加熱反應混合物至80℃。注意-固體在加熱時逐漸溶解。3小時之後，將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且萃取於乙酸乙酯中。用水洗滌有機相，且在減壓下移除揮發物，得到深色殘餘物。該物質使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion (80 g矽膠管柱)且用EtOAc/己烷梯度(10-40%)溶離)純化，得到呈白色結晶固體狀之3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4-氟苯甲酸甲酯(507 mg，1.43 mmol，57%)。LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.99 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 355.0, 356.9.
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.99 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 8.52 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 8.39 (dd,
J
=7.0, 2.2 Hz, 1H), 8.18 (ddd,
J
=8.7, 5.1, 2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd,
J
=9.7, 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
步驟 2 ： 3- 溴 -9- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -6- 甲酸甲酯
3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4-氟苯甲酸甲酯(500mg，1.41mmol)及1,2-雙(二苯膦基)乙烷(701 mg，1.76 mmol)於1,2-二氯苯(5 mL)中之混合物於20 mL小瓶中加蓋且在加熱組中在170℃加熱5小時。自加熱組中移出反應混合物，且將深色混合物轉移至RB燒瓶中且在高度真空下濃縮。將所得黑色殘餘物溶解於DCM中且使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion (40 g矽膠管柱)且使用EtOAc/己烷梯度(15-50%)溶離)純化，得到呈白色固體狀之3-溴-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯(170 mg，0.526 mmol，37%)。LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.93 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 323.0, 325.0.
步驟 3 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -6- 甲酸甲酯
在20 mL小瓶中添加1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(264 mg，0.684 mmol)、3-溴-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯(170 mg，0.526 mmol)、碘化銅(I) (20.0 mg，0.105 mmol)及TEA (0.147 mL，1.05 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物，且混合物在氮氣流下淨化。接著添加Pd(Ph
3
P)
4
(60.8 mg，0.0530 mmol)且用隔膜加蓋。將小瓶抽成真空且用氮氣淨化3次，接著將反應混合物在加熱組中、在95℃加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，用水及氫氧化銨水溶液稀釋，且萃取於乙酸乙酯中。有機相用水及鹽水洗滌，且移除揮發物。所得殘餘物溶解於DCM中且使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion (24 g矽膠管柱)且用用乙酸乙酯溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯(160 mg，0.292 mmol，56%)。LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.75 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 340.1.
步驟 4 ： (S)-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 氟 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -6- 甲酸甲酯
在20 mL小瓶中添加3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯(160 mg，0.472 mmol)、(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(181 mg，0.943 mmol)及二氯甲烷(6 mL)，且反應混合物接著用三苯膦(247 mg，0.943 mmol)處理且用DIAD (0.183 mL，0.943 mmol)逐滴處理。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將粗反應混合物直接裝載至矽膠管柱上且使用ISCO Companion (40 g矽膠管柱) (使用乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體狀之(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯(150 mg，60%)。LCMS4: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.92 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 514.2.
步驟 5 ： [3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -6- 基 ] 甲醇
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯(40.0 mg，0.0780 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液於20 mL小瓶中、於冰浴中冷卻且用固體LiAlH
4
(5.91 mg，0.156 mmol)處理，且混合物於冰浴中攪拌。1小時之後，再添加LiAlH
4
(5.91 mg，0.156 mmol)。2小時之後，混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且萃取於乙酸乙酯中。用水洗滌有機相，且在減壓下移除揮發物，得到白色固體。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-55% B歷時25分鐘, 接著在55% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-基]甲醇(8.00 mg，20%)。LCMS: RT 1.39 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 486.2 (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min).
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.57 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.11 (t,
J
=8.8 Hz, 1H), 6.41 (d,
J
=11.1 Hz, 1H), 5.10-5.04 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.23 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.60-1.44 (m, 2H), 0.70 (d,
J
=12.8 Hz, 1H).
實例 153 4-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 基 ]-2- 甲基丁 -2- 醇 步驟 1 ： 3-(3-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯
遵循類似於針對合成3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4-氟苯甲酸甲酯所述之程序，將2,5-二溴-3-硝基吡啶(1084 mg，3.85 mmol)及(3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)
酸(800 mg，3.85 mmol)轉化成呈淺黃色稠油狀之3-(3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)丙酸甲酯(700 mg，1.92 mmol，50%)。LCMS: RT = 1.00 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 365.0, 367.0. (LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA).
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.91 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.28 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (t,
J
=7.7 Hz, 2H), 2.67 (t,
J
=7.8 Hz, 2H).
步驟 2 ： 3-(3- 溴 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -6- 基 ) 丙酸甲酯
遵循類似於針對合成3-溴-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯所述之程序，將3-(3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)丙酸甲酯(700 mg，1.92 mmol)轉化成呈白色固體狀之3-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-基)丙酸甲酯(280 mg，0.840 mmol，44%)。LCMS: RT = 0.83 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 333.0, 335.0 (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA).
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 9.21 (br. s., 1H), 8.60 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.22 (d,
J
=7.5 Hz, 1H), 7.96 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.30 (d,
J
=7.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H). 反應亦獲得呈白色固體狀之異構體3-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)丙酸異構酯(210 mg，0.630 mmol，33%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.60 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.06 (br. s., 1H), 7.88 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.17 (t,
J
=7.8 Hz, 2H), 2.81-2.71 (m, 2H). LCMS: RT = 0.79 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 333.0, 335.0 (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA).
步驟 3 ： (S)-3-(3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 基 ) 丙酸甲酯
遵循類似於步驟3及4中針對合成(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯所述之程序，將3-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)丙酸甲酯(210 mg，0.630 mmol)轉化成(S)-3-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)丙酸甲酯(33.0 mg，18%)。LCMS: RT = 0.86 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 524.3 (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 5.77 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.88 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.27 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.05 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.67 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.37-1.19 (m, 1H), 1.00 (d, J=12.5 Hz, 1H).
步驟 4 ： 4-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 基 ]-2- 甲基丁 -2- 醇
遵循類似於針對合成(S)-2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述之程序，將(S)-3-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)丙酸甲酯轉化成4-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基]-2-甲基丁-2-醇。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 5.76 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.88 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.55-3.36 (m, 2H), 3.27 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.67 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.35-1.24 (m, 1H), 1.18 (s, 6H), 1.01 (d, J=12.1 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.75 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 524.35 (LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min).
實例 154 及 155 4-{5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 對映異構體 A ， 實例 154 對映異構體 B ， 實例 155 步驟 1 ： 3- 溴 -5-((4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 )-7-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
在20 mL小瓶中添加3-溴-7-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(300 mg，0.923 mmol)、(4,4-二氟環己基)(苯基)甲醇(417 mg，1.85 mmol)及三苯膦(484 mg，1.85 mmol)及二氯甲烷(10 mL)之混合物，且在室溫下攪拌混合物，同時用DIAD (0.359 mL，1.85 mmol)逐滴處理，接著在室溫下攪拌。在添加期間，懸浮液逐漸變成溶液。5小時之後，將混合物裝載至矽膠管柱上且使用矽膠管柱層析、使用ISCO Companion (120 g矽膠管柱)且用EtOAc/己烷梯度(20-0%)溶離來純化，得到3-溴-5-((4,4-二氟環己基)(苯基)甲基)-7-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(492 mg，0.922 mmol，100%)。LCMS: RT = 1.06 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 533.0, 535.0. (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA).
步驟 2 ： 4-{5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑
在2打蘭(dram)小瓶中添加3-溴-5-((4,4-二氟環己基)(苯基)甲基)-7-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(150 mg，0.281 mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)異噁唑(94.0 mg，0.422 mmol)、PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(34.4 mg，0.0420 mmol)、2 M磷酸三鉀水溶液(0.422 mL，0.844 mmol)及四氫呋喃(3 mL)之混合物。混合物用氮氣流淨化。將小瓶加蓋且於加熱組中在90℃加熱3小時。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-100% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到外消旋4-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑，藉由對掌性製備型HPLC(Chiralcel OD 20x250 mm，20 mL/min，15% EtOH/含0.5% DEA之庚烷)分離，得到對映異構體A (5.00 mg，3%)及對映異構體B (4.00 mg，3%)。對映異構體A:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 7.85 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.66 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.05 (d,
J
=11.3 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17-1.97 (m, 3H), 1.92 (br. s., 2H), 1.84-1.68 (m, 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.37 (d,
J
=13.4 Hz, 1H), 1.28-1.13 (m, 1H). LCMS: RT = 1.98 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 550.1. (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min). 對掌性HPLC: RT = 11.761 min (管柱: Chiralcel OD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 含20%乙醇(0.1% DEA)之庚烷(0.1 5 DEA); 流速: 1 mL/min). 對映異構體A: 對掌性HPLC: RT = 13.669 min(管柱: Chiralcel OD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 含20%乙醇(0.1% DEA)之庚烷(0.1 5 DEA); 流速: 1 mL/min).
實例 156 及 157 5-{5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 對映異構體 A ， 實例 156 對映異構體 B ， 實例 157
在2打蘭小瓶中添加3-溴-5-((4,4-二氟環己基)(苯基)甲基)-7-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(150 mg，0.281 mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(163 mg，0.422 mmol)、碘化銅(I) (10.7 mg，0.0560 mmol)、Pd(Ph
3
P)
4
(32.5 mg，0.0280 mmol)及DMF (2 mL)。混合物用Et
3
N (0.118 mL，0.844 mmol)處理且用氮氣流淨化。將小瓶加蓋且在加熱組中、在90℃加熱4小時且經由0.45 um耐綸膜濾器過濾，且粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。該物質在對掌性製備型SFC上進一步純化(管柱: 對掌性ID 25 x 3 cm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 85 mL/min)，得到5-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑對映異構體A (20.0 mg，13%)及對映異構體B (20.0 mg，13%)。對映異構體A:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.79 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58-8.53 (m, 1H), 8.50 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.87 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.67 (d,
J
=7.6 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.06 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.39 (br. s., 3H), 2.30 (s, 3H), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.91 (br. s., 2H), 1.83-1.53 (m, 3H), 1.38 (d,
J
=11.9 Hz, 1H), 1.23 (br. s., 1H). LCMS: RT = 1.742 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 550.15 (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min). 對掌性SFC RT = 7.50 min (管柱: Chiralcel ID 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 8.50 min (管柱: Chiralcel ID 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 158 及 159 5-{5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 對映異構體 A ， 實例 158 對映異構體 B ， 實例 159
遵循類似於針對合成5-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，使4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑及3-溴-5-((4,4-二氟環己基)(苯基)甲基)-7-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚發生轉化，在對掌性製備型SFC (管柱: 對掌性ID 25 x 3 cm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 85 mL/min) 之後，得到5-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑對映異構體A (16.0 mg，10%)及對映異構體B (17.0 mg，11%)。對映異構體A:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.77 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59-8.52 (m, 1H), 8.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.06 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.16-1.98 (m, 3H), 1.91 (br. s., 2H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.38 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.23 (br. s., 1H). LCMS: RT = 1.736 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 553.10 (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min). 對掌性SFC RT = 7.50 min (管柱: Chiralcel ID 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 8.50 min (管柱: Chiralcel ID 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 160 5-{6,7- 二氟 -9- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 步驟 1 ： (2- 溴 -4,5- 二氟苯基 )( 甲基 ) 硫烷
在40 mL小瓶中，1-溴-2,4,5-三氟苯(2.00 g，9.48 mmol)於DMSO (15 mL)中之溶液用NaSMe (3.32 g，47.4 mmol)處理，且所得懸浮液在室溫下攪拌4小時。反應混合物用DCM稀釋，且有機相用水及鹽水洗滌。濃縮揮發物，得到(2-溴-4,5-二氟苯基)(甲基)硫烷(2.20 g，98%)，其不經進一步純化即用於後續反應中。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.23 (dd,
J
=8.7, 5.7 Hz, 1H), 6.98 (dd,
J
=8.5, 6.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H). HPLC: RT = 2.756 min; (Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm (4 min梯度) 0-100% B. 流速 = 4 ml/min. 注射體積 = 10 uL. 波長 = 220. 烘箱溫度 = 40℃. 溶劑A: 10% MeOH - 90% H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 90% MeOH - 10% H
2
O - 0.1% TFA).
步驟 2 ： 1- 溴 -4,5- 二氟 -2-( 甲磺醯基 ) 苯
在RB燒瓶中，(2-溴-4,5-二氟苯基)(甲基)硫烷(2.20 g，9.20 mmol)於2-丙醇(50 mL)中之溶液用過硫酸氫鉀(11.3 g，18.4 mmol)處理，且劇烈攪拌懸浮液且用一些水稀釋以將一些過硫酸氫鉀固體溶解，得到乳白色懸浮液，在室溫下攪拌且攪拌隔夜。混合物用水稀釋且萃取於DCM中，且將合併之有機相濃縮，得到呈白色固體狀之1-溴-4,5-二氟-2-(甲磺醯基)苯(2.40 g，8.85 mmol，96%)。HPLC: RT = 1.362 min; (Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm (4 min梯度) 0-100% B. 流速 = 4 ml/min. 注射體積 = 10 uL. 波長 = 220. 烘箱溫度 = 40℃. 溶劑A: 10% MeOH - 90% H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 90% MeOH - 10% H
2
O - 0.1% TFA). LCMS: RT = 0.79 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 270.8, 272.9. (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA).
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.76 (dd,
J
=7.1, 5.7 Hz, 1H), 7.55 (dd,
J
=8.4, 5.0 Hz, 1H), 3.25 (d,
J
=0.6 Hz, 3H).
步驟 3 ： 2-(4,5- 二氟 -2-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼
在40 mL大瓶中添加1-溴-4,5-二氟-2-(甲磺醯基)苯(2.40 g，8.85 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
) (2.70 g，10.6 mmol)、乙酸鉀(2.61g，26.6mmol)及PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(0.362 g，0.443 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物。將小瓶加蓋且於加熱組中在90℃加熱隔夜。用水稀釋且萃取於乙酸乙酯中。用水洗滌有機相，且在減壓下移除揮發物，且所得黑色殘餘物溶解於DCM中且使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion 40 g矽膠管柱且用EtOAc/己烷梯度(50-100%)溶離)純化，得到呈緩慢固化黃色殘餘物形式之2-(4,5-二氟-2-(甲磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
(2.1 g，6.60 mmol，74.6%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.69-7.58 (m, 2H), 3.25 (d,
J
=0.6 Hz, 3H), 1.41-1.37 (m, 12H). LCMS: RT = 0.54 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 237.1 (
酸) (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 ml/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA).
步驟 4 ： 5- 溴 -2-(4,5- 二氟 -2-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-3- 硝基吡啶
在40 ml小瓶中添加2,5-二溴-3-硝基吡啶(1.861 g，6.60 mmol)、2-(4,5-二氟-2-(甲磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
(2.1 g，6.60 mmol)、PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(0.404 g，0.495 mmol)及2莫耳濃度磷酸三鉀水溶液(9.90 mL，19.8 mmol)之混合物，且混合物在氮氣流下淨化。將小瓶加蓋且於加熱組中在80℃加熱3小時。用水稀釋且萃取於乙酸乙酯中。用水及鹽水洗滌有機相且濃縮，得到黑色殘餘物，使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion 120 g矽膠管柱且用CH
2
Cl
2
/EtOAc梯度(0-50%)溶離)純化，得到呈淺黃色固體狀之5-溴-2-(4,5-二氟-2-(甲磺醯基)苯基)-3-硝基吡啶(1.2 g，3.05 mmol，46.2%)。LCMS: RT = 0.90 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 392.7, 394.7. (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 ml/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA)
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 9.04 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.61 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd,
J
=8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.63 (dd,
J
=9.2, 5.1 Hz, 1H), 3.32 (d,
J
=0.5 Hz, 3H).
步驟 5 ： 3- 溴 -6,7- 二氟 -9-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將含有5-溴-2-(4,5-二氟-2-(甲磺醯基)苯基)-3-硝基吡啶(1.2 g，3.05 mmol)及1,2-雙(二苯膦基)乙烷(1.459 g，3.66 mmol)於1,2-二氯苯(15 mL)中之溶液的40 mL小瓶加蓋且於加熱組中在170℃加熱5小時。在旋轉式蒸發器上、經由在高度真空下加熱來蒸發溶劑，且使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion (120 g矽膠管柱)且用CH
2
Cl
2
/EtOAc梯度(20-70%)溶離)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-溴-6,7-二氟-9-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(230 mg，0.637 mmol，21%)。LCMS: RT = 0.81 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 360.9, 362.9. (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA).
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.70 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.09 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 7.44 (dd,
J
=8.8, 4.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H).
步驟 6 ： (S)-3- 溴 -6,7- 二氟 -9-( 甲磺醯基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
在RB燒瓶中添加3-溴-6,7-二氟-9-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(230 mg，0.637 mmol)及(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(245 mg，1.27 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之懸浮液，且所得反應混合物用三苯膦(334 mg，1.27 mmol)處理，隨後在室溫下逐滴添加DIAD (0.248 mL，1.27 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。該物質使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion (80 g矽膠管柱)且用CH
2
Cl
2
/EtOAc梯度(0-100%)溶離)純化，得到呈淺黃色固體狀之(S)-3-溴-6,7-二氟-9-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(315 mg，0.588 mmol，92%)。LCMS: RT = 1.01 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 534.9, 536.9. (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA).
步驟 7 ： 5-{6,7- 二氟 -9- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在2打蘭小瓶中添加(S)-3-溴-6,7-二氟-9-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(30.0 mg，0.0560 mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(32.5 mg，0.0840 mmol)、碘化銅(I) (2.13 mg，0.0110 mmol)、Pd(Ph
3
P)
4
(6.47 mg，5.60 µmol)及TEA (0.0230 mL，0.168 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物。將小瓶加蓋且於加熱組中在80℃加熱隔夜。反應混合物接著用氫氧化銨及水稀釋且萃取於乙酸乙酯中。用水及鹽水洗滌有機相，且濃縮有機相。該物質使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion (24 g矽膠管柱)且用乙酸乙酯溶離)純化。收集含有產物的溶離份，且移除揮發物，得到15.0 mg白色固體。此物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到5-{6,7-二氟-9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(5.10 mg，16%)。LCMS: RT = 1.605 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 552.10; (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min)
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.74 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.69 (br. s., 2H), 7.51 (br. s., 1H), 7.38 (br. s., 2H), 7.31 (d,
J
=6.9 Hz, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 3.97-3.86 (m, 4H), 3.76 (d,
J
=9.6 Hz, 1H), 3.63-3.45 (m, 5H), 3.28 (t,
J
=10.6 Hz, 1H), 2.22 (br. s., 3H), 1.83 (br. s., 1H), 1.39 (br. s., 2H), 1.04 (d,
J
=12.2 Hz, 1H).
實例 161 5-{6,7- 二氟 -9- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於針對合成5-{6,7-二氟-9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將(S)-3-溴-6,7-二氟-9-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚及4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑轉化成5-{6,7-二氟-9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑。LCMS: RT = 1.634 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 555.10; (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min).
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.37 (br. s., 1H), 7.71 (br. s., 2H), 7.52 (br. s., 1H), 7.38 (br. s., 2H), 7.32 (d,
J
=7.1 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 4.01-3.85 (m, 4H), 3.77 (d,
J
=10.3 Hz, 1H), 3.60-3.41 (m, 5H), 3.34-3.22 (m, 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 2H), 1.05 (d,
J
=12.3 Hz, 1H).
實例 162 5-{9- 甲烷磺醯基 -6,7- 二甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H 3 ) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在2打蘭小瓶中，5-{6,7-二氟-9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(10.0 mg，0.0180 mmol)及KOtBu (10.1 mg，0.0900 mmol)於甲醇(1 mL)中之混合物在加熱組中在90℃加熱隔夜。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: Waters XBridge Shield RP18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-100% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到5-{9-甲烷磺醯基-6,7-二甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(4.40 mg，40%)。LCMS: RT = 1.605 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 579.2. (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min). LCMS: RT = 0.81 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 579.2 (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA).
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.64 (s, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.61 (d,
J
=7.5 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.26 (d,
J
=7.6 Hz, 2H), 6.26 (d,
J
=10.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.77 (d,
J
=9.3 Hz, 1H), 3.47 (br. s., 5H), 3.34 (t,
J
=11.3 Hz, 1H), 1.80 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.45 (d,
J
=12.1 Hz, 2H), 1.11 (d,
J
=12.1 Hz, 1H).
實例 163 5-{7- 氟 -9- 甲烷磺醯基 -6- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在2打蘭小瓶中，5-{6,7-二氟-9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(13.0 mg，0.0230 mmol)及KOtBu (22.0 mg，0.200 mmol)於甲醇(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌11天。所得白色懸浮液用水及HCl稀釋且萃取於乙酸乙酯中。用水洗滌有機相，且在減壓下移除揮發物，得到白色固體。該物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-65% B歷時5分鐘, 接著在100% B保持20分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到5-{7-氟-9-甲烷磺醯基-6-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(8.50 mg，44%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.53 (d,
J
=8.9 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 1H), 6.24 (d,
J
=10.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.93-3.83 (m, 4H), 3.76 (d,
J
=9.9 Hz, 1H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.49 (s, 3 H), 3.33 (t,
J
=11.1 Hz, 1H), 1.80 (d,
J
=12.4 Hz, 1H), 1.50-1.36 (m,
J
=12.1, 12.1 Hz, 2H), 1.10 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.696 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 567.1 (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min).
實例 164 5-{5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-6,7- 二氟 -9- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 ( 對映異構體 A) 步驟 1 ： 3- 溴 -5-((4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 )-6,7,9- 三氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
在20 mL小瓶中添加3-溴-6,7,9-三氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(400 mg，1.33 mmol)、(4,4-二氟環己基)(苯基)甲醇(601 mg，2.66 mmol)及三苯膦(697 mg，2.66 mmol)及二氯甲烷(6 mL)之懸浮液。在逐滴添加DIAD (0.517 mL，2.66 mmol)期間攪拌混合物，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物裝載至矽膠管柱上且使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion (80 g矽膠管柱)且用EtOAc/己烷梯度(10-50%)溶離)純化，得到呈白色固體狀之3-溴-5-((4,4-二氟環己基)(苯基)甲基)-6,7,9-三氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(300 mg，0.589 mmol，44%)。LCMS: RT = 1.22 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 509.0, 511.0. (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA).
步驟 2 ： 5-{-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-6,7,9- 三氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在20 mL小瓶中添加3-溴-5-((4,4-二氟環己基)(苯基)甲基)-6,7,9-三氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(300 mg，0.589 mmol)、4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(344 mg，0.884 mmol)、碘化銅(I) (22.4 mg，0.118 mmol)及Pd(Ph
3
P)
4
(68.1 mg，0.0590 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物。混合物在氮氣流下淨化幾分鐘，接著添加Et
3
N (0.246 mL，1.767 mmol)，且將小瓶加蓋且在加熱組中、在90℃加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫且用氫氧化銨水溶液及水稀釋且萃取於乙酸乙酯中。有機相用水及鹽水洗滌且濃縮。該物質使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion (40 g矽膠管柱)且用EtOAc/己烷梯度(50-100%)溶離)純化，得到呈白色固體狀之5-{-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-6,7,9-三氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(230 mg，0.435 mmol，74%)，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱Whelk-O R,R 25 X 3 cm, 5 μm; 移動相: 85/15 CO
2
/MeOH; 流速: 85 mL/min)，得到對映異構體A (110 mg，34%)及對映異構體B (106 mg，33%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) d 8.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 3H), 6.98 (ddd, J=10.5, 9.0, 5.3 Hz, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 3.82 (s, 3H), 2.95-2.82 (m, J=8.4 Hz, 1H), 2.22 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.51 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.27 (br. s., 1H), 0.91-0.84 (m, 1H). LCMS: RT = 1.09 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 529.2; (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA). HPLC: RT = 3.468 min; (Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm (4 min梯度) 0-100% B. 流速 = 4 mL/min. 注射體積 = 10 uL. 波長 = 220. 烘箱溫度 = 40℃ 溶劑A: 10% MeOH - 90% H
2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 90% MeOH - 10% H
2
O - 0.1% TFA). HPLC: RT = 14.067 min; (Sunfire C18 3.5um, 3.0x150 mm: 95/5至5/95 H
2
O/CH
3
CN/0.05% TFA, 流速=5 mL/min, 梯度= 15 min, 220 nm). 對掌性SFC RT = 12.219 min (管柱: Whelk-O R,R, 250 x 21 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/甲醇; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 14.392 min (管柱: Whelk-O R,R, 250 x 21 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/甲醇; 流速: 2 mL/min).
步驟 3 ： 5-{-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-6,7- 二氟 -9- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑對映異構體 A
在2打蘭小瓶中添加5-{-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-6,7,9-三氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑對映異構體A (20.0 mg，0.0380 mmol)及甲烷亞磺酸鈉(38.0 mg，0.372 mmol)於DMSO (1 mL)中之混合物，且將小瓶加蓋且在加熱組中、在90℃加熱隔夜。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-100% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到5-{-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-6,7-二氟-9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑對映異構體A (6.80 mg，30%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 8.75 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.67 (br. s., 2H), 7.51 (br. s., 1H), 7.41-7.26 (m, 3H), 5.97 (br. s., 1H), 3.93 (br. s., 3H), 3.56 (br. s., 3H), 2.14-1.89 (m, 5H), 1.87-1.67 (m, 1H), 1.48-1.26 (m, 3H). LCMS: RT = 1.93 min; (ES): m/z (M+H)
+
= 589.1; (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min).
實例 165 及 166 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 胺 對映異構體 A ，實例 165 對映異構體 B ，實例 166 步驟 1 ： 7-(2- 疊氮基丙 -2- 基 )-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(600 mg，0.847 mmol)與TMS-N3 (0.281 mL，2.12 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物冷卻至0℃且歷時2分鐘用BF
3
•OEt
2
(0.537 mL，4.24 mmol)逐滴處理。歷時2小時使混合物緩慢達成室溫，接著在室溫下攪拌隔夜。混合物用25 mL水、隨後用25 mL 10% NaHCO
3
溶液淬滅且用DCM (50 mL×2)萃取。有機相經Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮，且使用矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-(2-疊氮基丙-2-基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(430 mg，0.826 mmol，84%)。LCMS: HPLC: RT=1.10 min; MS (ES): m/z= 521 [M+1]
+
(ACN/H
2
O + NH
4
OAc, Acquity BEH C18 1.7 µm (50 x 2.1) mm, 梯度 = 3 min, 波長 = 220 nm).
步驟 2 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 胺
7-(2-疊氮基丙-2-基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.400 g，0.768 mmol)、MeOH(10 mL)及Pd/C (10%/碳，0.0400 g，0.376 mmol)之攪拌懸浮液在室溫下、在氫氣球下氫化3小時。經由矽藻土過濾混合物且用甲醇(50 mL)洗滌，且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(0.300 g，0.607 mmol，86%)，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: 對掌性OD-H 25 x 2.1 cm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 75 mL/min)得到對映異構體A及對映異構體B。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.34-8.29 (m, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.54 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1 H), 7.39-7.32 (m, 2 H), 7.30-7.22 (m, 1 H), 5.82 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.03-3.96 (m, 4 H), 3.82 (dd, J = 3.0, 11.5 Hz, 1 H), 3.66-3.57 (m, 1 H), 3.45-3.35 (m, 2 H), 2.33-2.29 (m, 3 H), 1.98 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 1.69-1.62 (m, 7 H), 1.45 (dd, J = 4.0, 13.1 Hz, 1 H), 1.07 (d, J = 12.0 Hz, 1 H). LCMS: HPLC: RT= 1.73 min MS (ES): m/z= 495.5 [M+H]
+
(ACN/H
2
O with HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (5 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm). HPLC RT = 5.81 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 4.6 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度10-100% B歷時15 min; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 2.41 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 3.65 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min).
實例 167 及 168 N-{2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 基 }-2-( 二甲胺基 ) 乙醯胺 對映異構體 A ，實例 167 對映異構體 B ，實例 168
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(50.0 mg，0.101 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液用2-(二甲胺基)乙酸(13.6 mg，0.131 mmol)、Et
3
N(0.0420 mL，0.303 mmol)及HATU (50.0 mg，0.131 mmol)處理，且反應混合物在室溫下攪拌16小時。混合物用10 mL水淬滅且用EtOAc (25 mL×2)萃取，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮，且殘餘物藉由製備型HPLC純化(管柱: X bridge C18 (250 X19,5μ), 移動相A= 緩衝液:含10 mm乙酸銨之H
2
O, 移動相B= ACN, 流速:17 mL/min, 梯度:T%B:0 /30, 10/ 60)，得到呈白色固體狀之N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}-2-(二甲胺基)乙醯胺(35.0 mg，0.0590 mmol，49%)，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: 對掌性OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min)，得到對映異構體A及對映異構體B。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD): δ 8.44 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.40, Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 5.77 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 8.40, Hz, 1H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.39-3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.67-1.82 (m, 6H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.41-1.44 (m, 1H), 1.09 (d, J = 12.00 Hz, 1H). LCMS: RT= 1.98 min, MS (ES): m/z=580.4 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7 µm (50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm); HPLC RT= 5.96 min (Sunfire C18 (4.6X150)mm, 3.5 micron, 移動相A: 含0.05% TFA之水:乙腈(95:5), 移動相B: 乙腈:含0.05% TFA之水(95:5), 流速: 1 mL/min, 波長 = 220 nm); 對掌性SFC RT = 2.31 (對掌性OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 4.86 (對掌性OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min).
實例 169 及 170 4-[7-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-3,5- 二甲基 -2,3- 二氫 -1,3- 噻唑 -2- 酮 對映異構體 A ，實例 169 對映異構體 B ，實例 170 步驟 1 ： 3-(5- 甲醯基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫噻唑 -4- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(489 mg，0.929 mmol)、4-氯-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫噻唑-5-甲醛(150 mg，0.845 mmol)與磷酸三鉀(2 M於水中，1.27 ml，2.53 mmol)於THF (10 mL)中之混合物在氬氣流下淨化5分鐘。添加PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(69.0 mg，0.0850 mmol)，且小瓶用隔膜加蓋，抽成真空，用氬氣淨化3次，接著用微波加熱至80℃維持2小時。反應物用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (75 mL×2)萃取，經Na
2
SO
4
乾燥，濃縮且使用矽膠管柱層析(ISCO 40 g急驟管柱，0-2% MeOH/CHCl
3
，歷時45分鐘)純化殘餘物，得到3-(5-甲醯基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫噻唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯。LCMS: RT= 1.17 min MS (ES): m/z= 542 [M+1]
+
(ACN/H
2
O + NH
4
OAc, Acquity BEH C18 1.7 µm (50 x 2.1) mm, 梯度 = 3 min, 波長 = 220 nm).
步驟 2 ： 3-(5-( 羥甲基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫噻唑 -4- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-(5-甲醯基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫噻唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(200 mg，0.369 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液用NaBH
4
(18.2 mg，0.480 mmol)處理且在室溫下攪拌45分鐘。混合物用飽和NH
4
Cl水溶液(30 mL)淬滅且用DCM (50 mL×2)萃取，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之3-(5-(羥甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫噻唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(180 mg，0.331 mmol，90%)。LCMS: HPLC: RT=1.03 min; MS (ES): m/z= 544 [M+1]
+
(ACN/H
2
O + NH
4
OAc, Acquity BEH C18 1.7
µm
(50 x 2.1) mm, 梯度 = 3 min, 波長 = 220 nm).
步驟 3 ： 3-(3,5- 二甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫噻唑 -4- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在N
2
(g)下，向3-(5-(羥甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫噻唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(100 mg，0.184 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙基矽烷(0.147 ml，0.920 mmol)，隨後添加TFA (10.0 mL，130 mmol)，且反應物加熱至回流維持16小時。在真空下移除溶劑，殘餘物用冰水淬滅，用NaHCO
3
水溶液(15 mL)鹼化且用DCM (30 mL×2)萃取。萃取物經Na
2
SO
4
乾燥，過濾，濃縮且使用矽膠管柱層析(ISCO矽膠12 g急驟管柱，0-2% MeOH/CHCl
3
，歷時45分鐘)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(3,5-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫噻唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(90.0 mg，0.171 mmol，93%)。LCMS: HPLC: RT=1.15 min; MS (ES): m/z= 528 [M+1]
+
(ACN/H
2
O + NH
4
OAc, Acquity BEH C18 1.7 µm (50 x 2.1) mm, 梯度 = 3 min, 波長 = 220 nm).
步驟 4 ： 4-[7-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-3,5- 二甲基 -2,3- 二氫 -1,3- 噻唑 -2- 酮
3-(3,5-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫噻唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(100 mg，0.191 mmol)於四氫呋喃(0.7 mL)中之攪拌溶液冷卻至-20℃且用溴化甲基鎂(3 M於THF中，0.316 mL，0.948 mmol)處理。歷時5小時使反應混合物緩慢溫至室溫。反應物用NH
4
Cl飽和水溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×2)萃取，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化(管柱: phenyl X bridge (250 X19,5μ),移動相A: 含10 mm乙酸銨之水, 移動相B: ACN, 流速: 17 mL/min, 等度0/30,10/60)得到呈白色固體狀之外消旋4-[7-(2-羥基丙-2-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-3,5-二甲基-2,3-二氫-1,3-噻唑-2-酮(45.0 mg，0.0840 mmol，37%)，藉由製備型對掌性SFC分離(管柱: 對掌性OD-H 250 x 30 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 80 mL/min)，得到對映異構體A (18.0 mg，0.0330 mmol，17%)及對映異構體B (17.0 mg，0.0320 mmol，16%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.37 (d,
J
= 1.5 Hz, 1 H), 8.29 (d,
J
= 8.5 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.62 (d,
J
= 7.5 Hz, 2 H), 7.48 (dd,
J
= 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.38-7.31 (m, 2 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 5.74 (d,
J
= 11.0 Hz, 1 H), 4.00 (d,
J
= 11.5 Hz, 1 H), 3.83 (d,
J
= 8.0 Hz, 1 H), 3.66-3.57 (m, 1 H), 3.50-3.38 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.09-2.04 (m, 3 H), 1.95 (d,
J
= 10.0 Hz, 1 H), 1.70-1.60 (m, 7 H), 1.47-1.40 (m, 1 H), 1.13 (d,
J
= 13.1 Hz, 1 H). LCMS: RT= 2.00 min MS (ES):
m/z
=528 [M+H]
+
(ACN/H
2
O + HCOONH
4
, Ascentis Express C18 2.7
µm
(50 x 2.1)mm, 梯度 = 4 min, 波長 = 220 nm). HPLC- RT=8.67 min Sunfire C18 (4.6X150)mm, 3.5微米, 移動相A: 含0.05% TFA之水:乙腈(95:5), 移動相B: 乙腈:含0.05% TFA之水(95:5), 流速: 1 mL/min, 波長 = 220 nm). 對掌性SFC RT = 2.92 (對掌性OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min). 對掌性B: 對掌性SFC RT = 10.04 (對掌性OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 60/40 CO
2
/(含0.25% DEA之MeOH); 流速: 4 mL/min).
實例 171 4-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑
遵循類似於(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將中間物4-(7-(甲磺醯基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-3-基)-3,5-二甲基-1,2-噁唑(30.0 mg，0.0880 mmol)轉化成標題化合物(18.5 mg，37%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.57 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.53 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (dd,
J
=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 7.45 (d,
J
=7.5 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.58 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (dd,
J
=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (d,
J
=13.7 Hz, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.07 (d,
J
=13.1 Hz, 1H); LCMS (M+H)
+
= 516; HPLC RT = 2.593 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 172 4-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑
(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(1.10 g，5.23 mmol)之對映異構體在製備型SFC上分離(管柱: Chiralpak AD-H 5 x 25 cm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 150 mL/min; 溫度40℃)。濃縮含有所分離峰之溶離份且在真空下乾燥，得到白色固體。對映異構體A: (S)‐(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(496 mg, 45%) SFC RT = 2.30 min (管柱: Chiralpac AD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 3 mL/min); 溫度35℃. 對映異構體B: (R)‐(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(530 mg, 48%) SFC RT = 3.17 min (管柱: Chiralpac AD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 3 mL/min); 對映異構體35℃.
遵循類似於4-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑所述之程序，將中間物4-(7-(甲磺醯基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-3-基)-3,5-二甲基-1,2-噁唑(30.0mg，0.0880mmol)及(R)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(37 mg，0.176 mmol)轉化成標題化合物(13.9 mg，29%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.57 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.54 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (dd,
J
=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (dd,
J
=8.6, 5.1 Hz, 2H), 7.10-7.02 (m, 2H), 5.55 (d,
J
=10.7 Hz, 1H), 4.08 (dd,
J
=11.6, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (dd,
J
=11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.08 (d,
J
=13.1 Hz, 1H); LCMS (M+H)
+
= 534.4; HPLC RT = 2.645 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 173 至 174
根據針對4-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑所述的程序製備表6中之化合物：
表 6 | 實例 | X | Y | HPLC RT
(min) | LCMS
(M+H) | HPLC方法 |
| 173 對映異構體A | | | 8.69 | 534.4 | A |
| 174 對映異構體 | | | 10.64 | 534.4 | A |
N/A：不適用/不可用
針對表6之HPLC條件: 方法A: 管柱: 對掌性IB, 250 x 4.6 mm, 5 μm顆粒; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min; 偵測UV, 220 nm.
實例 175 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 基 ] 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 4-((2- 氯 -5-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯
遵循類似於針對3-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸甲酯所述的程序，將2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-胺(200 mg，0.894 mmol)及4-(甲氧基羰基)苯基)
酸(322 mg，1.79 mmol)轉化成標題化合物(122 mg，38%)。LCMS (M+H) = 358.2; HPLC RT = 2.268 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 4-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於針對3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯所述的程序，將4-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸甲酯(121 mg，0.340 mmol)轉化成標題化合物(96.0 mg，88%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 9.24-9.08 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd,
J
=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.57 (d,
J
=8.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); LCMS (M+H) = 322.3; HPLC RT = 1.895 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 3 ： (S)-4-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於針對(
S
)-3-(1,4-二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯所述的程序，將4-(1,4-二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(30.0 mg，0.0930 mmol)轉化成標題化合物(19.6 mg，42%)。LCMS (M+H) = 496; HPLC RT = 2.836 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 4 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於針對(S)-2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述的程序，將(S)-4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(19.6 mg，0.0400 mmol)轉化成標題化合物(19.6 mg，100%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.50 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.45 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd,
J
=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d,
J
=8.7 Hz, 1H), 7.59 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.45 (d,
J
=7.2 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 5.50 (d,
J
=10.7 Hz, 1H), 4.06 (dd,
J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.54 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.36 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.10 (qt,
J
=11.1, 3.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.01 (d,
J
=13.4 Hz, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.75 (d,
J
=1.5 Hz, 6H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 1H); LCMS (M+H) = 496.4; HPLC RT = 2.535 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 176 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 基 ] 丙 -2- 醇 步驟 1 ： (S)-4-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-(4- 氟苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於針對(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的程序，將4-(1,4-二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯(30.0 mg，0.0930 mmol)及(R)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(36.6 mg，0.174 mmol)轉化成標題化合物(19.6 mg，42%)。LCMS (M+H) = 496; HPLC RT = 2.836 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基]丙-2-醇所述之程序，將(S)-4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(4-氟苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(15.3 mg，0.0300 mmol)轉化成標題化合物(14.8 mg，95%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.50 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.58 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 5.46 (d,
J
=10.7 Hz, 1H), 4.06 (dd,
J
=11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (dd,
J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.54 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.36 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (d,
J
=13.0 Hz, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 1H); LCMS (M+H) = 514.4; HPLC RT = 2.577 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 177 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 步驟 1 ： 2- 氯 -5-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 )-N-(3-( 甲磺醯基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 胺
遵循類似於3-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸甲酯所述之程序，將2-氯-5-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺(500 mg，2.24 mmol)及(3-(甲磺醯基)苯基)
酸(939 mg，4.69 mmol)轉化成標題化合物(287 mg，34%)。LCMS (M+H) = 378.2; HPLC RT = 1.700 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 5-(7-( 甲磺醯基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -3- 基 )-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於3-(1,4-二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑)-
N-
(3-(甲磺醯基)苯基)吡啶-3-胺(287 mg，0.760 mmol)轉化成標題化合物(111 mg，43%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.83 (s, 1H), 8.63 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.60 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.22 (d,
J
=0.9 Hz, 1H), 7.94 (dd,
J
=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); LCMS (M+H) = 322.3; HPLC RT = 1.512 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 3 ： 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於4-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑所述之程序，將5-(7-(甲磺醯基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-3-基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(30.0 mg，0.0880 mmol)轉化成標題化合物(18.8 mg，41%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.60 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.57 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (dd,
J
=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 5.61 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J
=11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (dd,
J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (td,
J
=12.0, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 3H), 2.04 (d,
J
=14.5 Hz, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.07 (d,
J
=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 516.4; HPLC RT = 2.362 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 178 5-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將5-(7-(甲磺醯基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-3-基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(30.0 mg，0.0880 mmol)轉化成標題化合物(16.4 mg，34%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.61 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.58 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (dd,
J
=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.43 (dd,
J
=8.5, 5.0 Hz, 2H), 7.07 (t,
J
=8.5 Hz, 2H), 5.57 (d,
J
=10.7 Hz, 1H), 4.08 (dd,
J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (dd,
J
=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (td,
J
=11.9, 1.7 Hz, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.99 (d,
J
=13.3 Hz, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.40 (qd,
J
=12.3, 4.5 Hz, 1H), 1.08 (d,
J
=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534.4; HPLC RT = 2.408 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 179 (5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲醇 步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4- 甲烷磺醯基苯基 )-3- 硝基吡啶
遵循類似於4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯所述之程序，將(3-(甲磺醯基)苯基)
酸(114 mg，0.568 mmol)轉化成標題化合物(185 mg，91%)。LCMS (M+H) = 357; HPLC RT = 1.798 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 3- 溴 -7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
遵循類似於3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將5-溴-2-(4-甲烷磺醯基苯基)-3-硝基吡啶(185 mg，0.520 mmol)轉化成標題化合物(74.8 mg，44%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.71 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.52 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 8.02 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd,
J
=8.2, 1.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H); LCMS (M+H) = 325; HPLC RT = 1.945 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 3 ： 3- 溴 -7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
遵循類似於5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(74.0 mg，0.230 mmol)轉化成標題化合物(57.0 mg，50%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.66 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.51 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 8.26 (d,
J
=0.8 Hz, 1H), 8.07 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.86 (dd,
J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.45 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J
=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (dd,
J
=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.56 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.38 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.19-3.07 (m, 4H), 1.98 (d,
J
=13.1 Hz, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H), 1.03 (dd,
J
=13.4, 1.3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 499; HPLC RT = 2.828 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 4 ： (5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲醇
遵循類似於3-(1,4-二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，在用含有1 M TBAF之THF (1.70 mL，1.70 mmol)去矽烷化之後，將3-溴-7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(57.0 mg，0.114 mmol)及4-{[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}-5-(三丁基錫烷基)-1-[(三甲基矽烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(101 mg，0.171 mmol)轉化為標題化合物(61.0 mg，99%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.68 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.60 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.92 (dd,
J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.58 (d,
J
=10.8 Hz, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.06 (dd,
J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (dd,
J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.55 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.41 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.36 (t,
J
=6.3 Hz, 1H), 1.97 (d,
J
=13.4 Hz, 1H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.10 (d,
J
=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 532; HPLC RT = 2.107 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 180 4-( 氟甲基 )-5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在含有(5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(47.0 mg，0.0880 mmol)、於-78℃浴中冷卻的20 mL燒瓶中添加DAST (53.0 uL，0.398 mmol)。反應混合物於-78℃浴中攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO
3
水溶液，且將反應物溫至室溫。反應混合物接著用10% LiCl水溶液稀釋且用CHCl
3
萃取兩次。合併之有機層經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物用100% CH
2
Cl
2
至4% MeOH/CH
2
Cl
2
梯度溶離、在矽膠管柱(40 g)上純化。收集具有產物之管且濃縮，得到標題化合物(33.7 mg，71%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.66 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.61 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 7.94 (dd,
J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.58 (d,
J
=10.8 Hz, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.87 (dd,
J
=12.0, 2.8 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.38 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 1.97 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 1H), 1.09 (d,
J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534; HPLC RT = 2.375 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 181 5-{9- 氟 -6- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 步驟 1 ： 5- 溴 -2-(2- 氟 -5- 甲烷磺醯基苯基 )-3- 硝基吡啶
遵循類似於4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯所述之程序，將2-(2-氟-5-甲烷磺醯基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
(500 mg，1.66 mmol)轉化成標題化合物(325 mg，52%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 9.02 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.58 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.34 (dd,
J
=6.5, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (ddd,
J
=8.7, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd,
J
=9.4, 8.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H); LCMS (M+H) = 375; HPLC RT = 1.977 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 3- 溴 -9- 氟 -6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
遵循類似於3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將5-溴-2-(2-氟-5-甲烷磺醯基苯基)-3-硝基吡啶(325 mg，0.866 mmol)轉化成標題化合物(173 mg，58%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 11.99 (s, 1H), 8.68 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 8.30 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd,
J
=8.5, 4.9 Hz, 1H), 7.31 (dd,
J
=9.8, 8.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H); LCMS (M+H) = 343; HPLC RT = 1.998 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 3 ： 3- 溴 -9- 氟 -6- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
遵循類似於5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-9-氟-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(100 mg，0.290 mmol)轉化成標題化合物(121 mg，81%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.71 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.36 (dd,
J
=8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.78 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 7.51 (d,
J
=7.6 Hz, 2H), 7.44-7.31 (m, 3H), 7.18 (t,
J
=8.6 Hz, 1H), 6.96 (d,
J
=9.8 Hz, 1H), 4.06 (d,
J
=8.9 Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 1H), 3.53 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 3.34-3.15 (m, 4H), 2.92 (q,
J
=11.0 Hz, 1H), 2.11 (d,
J
=13.4 Hz, 1H), 1.97-1.79 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 1H), 0.37 (d,
J
=12.4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 517; HPLC RT = 2.913 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 4 ： 5-{9- 氟 -6- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於3-(1,4-二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將3-溴-9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(60.0 mg，0.116 mmol)轉化成標題化合物(21.8 mg，33%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.64 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd,
J
=8.9, 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d,
J
=7.9 Hz, 2H), 7.46 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.24 (t,
J
=8.7 Hz, 1H), 7.00 (d,
J
=9.8 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J
=11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.78 (dd,
J
=11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.21 (td,
J
=12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.20 (br. s., 1H), 2.18 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H), 0.38 (d,
J
=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534; HPLC RT = 2.463 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 182 5-{6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
向含有5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(50.0 mg，0.0940 mmol)於DMSO (2 mL)中的8 mL小瓶中添加NaOMe (101 mg，1.87 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著用水稀釋，用冰冷卻且用1 M檸檬酸水溶液中和。藉由過濾來收集所形成的白色沈澱物且在製備型HPLC上純化(管柱: Phen Luna C18, 30 x 100 mm, 5 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1% TFA; 梯度: 10-100% B歷時12分鐘, 接著在100% B保持3分鐘; 流速: 40 mL/min)。含有產物之管用飽和K
2
CO
3
水溶液鹼化且濃縮以移除乙腈。濃縮時形成白色沈澱物，且經由水沖洗來過濾且在真空下乾燥，得到標題化合物(27.1 mg，52%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.63 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.40 (d,
J
=8.9 Hz, 1H), 7.51 (d,
J
=7.9 Hz, 2H), 7.42 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 4.06 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.75 (dd,
J
=11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (t,
J
=11.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 4H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H), 0.36 (d,
J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 546; HPLC RT = 2.325 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 183 5-{6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 步驟 1 ： 5- 溴 -2-(5- 甲烷磺醯基 -2- 甲氧苯基 )-3- 硝基吡啶
遵循類似於4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯所述之程序，將2-(5-甲烷磺醯基-2-甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
(1.00 g，3.20 mmol)轉化成標題化合物(789 mg，63%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.96 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.43 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 8.25 (d,
J
=2.3 Hz, 1H), 8.05 (dd,
J
=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.12 (s, 3H); LCMS (M+H) = 387; HPLC RT = 1.952 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 3- 溴 -6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
遵循類似於3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將5-溴-2-(5-甲烷磺醯基-2-甲氧苯基)-3-硝基吡啶(788 mg，2.03 mmol)轉化成標題化合物(321 mg，44%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 11.65 (s, 1H), 8.60 (d,
J
=2.2 Hz, 1H), 8.22 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.97 (d,
J
=8.6 Hz, 1H), 7.04 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.30 (s, 3H); LCMS (M+H) = 355; HPLC RT = 1.635 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 3 ： 3- 溴 -6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
遵循類似於5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(166 mg，0.470 mmol)轉化成標題化合物(172 mg，69%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.70 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.36 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.74 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.51 (d,
J
=7.8 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.05 (d,
J
=11.2 Hz, 1H), 3.74 (dd,
J
=11.9, 2.7 Hz, 1H), 3.51 (t,
J
=10.9 Hz, 1H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.10 (d,
J
=13.3 Hz, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H), 0.35 (d,
J
=12.6 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 529; HPLC RT = 2.766 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 4 ： 5-{6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H 3 ) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在4 mL小瓶中，將3-溴-6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(30.0 mg，0.0570 mmol)、4-(²H
3
)甲基-1-[(三甲基矽烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(19.5 mg，0.113 mmol)與乙酸四丁銨(34.2 mg，0.113 mmol)於NMP (0.1 mL)中合併。向混合物中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀-三氯甲烷加合物(5.80 mg，0.00500 mmol)，在N
2
(g)下密封小瓶且在100℃加熱組上加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，且添加TBAF於THF (0.560 mL，0.560 mmol)中之1 M溶液。攪拌10分鐘之後，添加飽和NH
4
OH水溶液，接著濃縮混合物以移除THF。用10% LiCl水溶液稀釋殘餘物，且藉由過濾來收集所得沈澱物。粗固體在製備型HPLC上純化(管柱: Phen Luna C18, 30 x 100 mm, 5 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1% TFA; 梯度: 10-100% B歷時12分鐘, 接著在100% B保持3分鐘; 流速: 40 mL/min)。含有產物之管用飽和K
2
CO
3
水溶液鹼化且濃縮以移除乙腈。濃縮時形成白色沈澱物，且經由水沖洗來過濾且在真空下乾燥，得到標題化合物(11.7 mg，37%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.63 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.41 (d,
J
=8.9 Hz, 1H), 7.51 (d,
J
=7.9 Hz, 2H), 7.42 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 4.06 (dd,
J
=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd,
J
=11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (t,
J
=10.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (td,
J
=12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 0.36 (d,
J
=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 549; HPLC RT = 2.292 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 184 5-[6-(²H3
) 甲烷磺醯基 -9-(²H3
) 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
向含有KOtBu (56.8 mg，0.510 mmol)於CD
3
OD (0.750 mL)中之溶液的4 mL小瓶中添加(5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(27.0 mg，0.0510 mmol)，得到白色懸浮液。反應混合物用DMSO (0.4 mL)稀釋且固體溶解。在室溫下攪拌30分鐘之後，用1 M檸檬酸水溶液中和反應物，接著濃縮。用水稀釋混合物，且所得白色沈澱物藉由過濾來收集，得到標題化合物(23.3 mg，83%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.63 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.40 (d,
J
=9.0 Hz, 1H), 7.51 (d,
J
=7.8 Hz, 2H), 7.42 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 4.05 (dd,
J
=11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd,
J
=11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 4H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 0.36 (d,
J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 552; HPLC RT = 2.325 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 185 4-{6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 步驟 1 ： 4-{9- 氟 -6- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑
遵循類似於2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-胺所述之程序，將3-溴-9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(60.0 mg，0.116 mmol)轉化成標題化合物(55.0 mg，88%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.60 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.36 (dd,
J
=8.9, 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d,
J
=8.1 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.21 (t,
J
=8.7 Hz, 1H), 6.99 (d,
J
=9.8 Hz, 1H), 4.06 (dd,
J
=11.6, 2.7 Hz, 1H), 3.77 (dd,
J
=11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.52 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (td,
J
=12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 0.38 (d,
J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534; HPLC RT = 2.731 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 4-{6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑
遵循類似於5-{6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將4-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑(55.0 mg，0.100 mmol)轉化成標題化合物(21.7 mg，38%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.59 (d,
J
=1.6 Hz, 1H), 8.37 (d,
J
=8.9 Hz, 1H), 7.52 (d,
J
=7.6 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.32 (d,
J
=7.2 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.05 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.50 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.17 (t,
J
=10.9 Hz, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (d,
J
=14.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 0.36 (d,
J
=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 546; HPLC RT = 2.428 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 186 4-{5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 步驟 1 ： 3- 溴 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
遵循類似於5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(75.0 mg，0.210 mmol)及(R)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(89.0 mg，0.422 mmol)轉化成標題化合物(96.3 mg，83%)。LCMS (M+H) = 547; HPLC RT = 2.668 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 4-{5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑
遵循類似於4-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑所述之程序，將3-溴-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(30.0 mg，0.0550 mmol)轉化成標題化合物(21.7 mg，66%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.23 (d,
J
=9.9 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.84 (dd,
J
=11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.05 (q,
J
=11.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.15-2.04 (m, 4H), 2.00-1.89 (m, 2H), 0.58 (d,
J
=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 564; HPLC RT = 2.280 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 187 4-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑
遵循類似於4-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑所述之程序，將3-溴-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(32.5 mg，0.0590 mmol)轉化成標題化合物(28.5 mg，83%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.60 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.32 (d,
J
=9.0 Hz, 1H), 7.55 (dd,
J
=8.5, 5.1 Hz, 2H), 7.37 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.96 (d,
J
=9.0 Hz, 1H), 6.92 (d,
J
=9.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.05 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.73 (dd,
J
=11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.49 (t,
J
=11.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 1H), 0.33 (d,
J
=13.4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 564; HPLC RT = 2.473 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 188 5-{5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(30.0 mg，0.0550 mmol)轉化成標題化合物(13.5 mg，43%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.59 (br. s., 1H), 8.50 (d,
J
=8.9 Hz, 1H), 7.75 (t,
J
=7.7 Hz, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.03-6.87 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.85 (d,
J
=8.5 Hz, 1H), 3.76 (br. s., 3H), 3.53 (t,
J
=11.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.04 (d,
J
=10.7 Hz, 1H), 2.24-1.90 (m, 6H), 0.59 (d,
J
=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 564; HPLC RT = 2.243 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 189 5-{5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於5-{6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(30.0 mg，0.0550 mmol)轉化成標題化合物(6.70 mg，21%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.60 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.49 (d,
J
=8.9 Hz, 1H), 7.75 (t,
J
=7.6 Hz, 1H), 7.51 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.85 (dd,
J
=11.9, 3.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (td,
J
=12.0, 1.8 Hz, 1H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.18-1.93 (m, 3H), 0.59 (d,
J
=12.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 567; HPLC RT = 2.237 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 190 5-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(32.5 mg，0.0590 mmol)轉化成標題化合物(26.0 mg，77%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.64 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d,
J
=8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd,
J
=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.43 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.99 (d,
J
=9.0 Hz, 1H), 6.94 (d,
J
=9.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.05 (dd,
J
=11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (dd,
J
=11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.16 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 1H), 0.34 (d,
J
=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 564; HPLC RT = 2.405 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 191 5-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於5-{6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(28.5 mg，0.0520 mmol)轉化成標題化合物(2.80 mg，9.4%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.64 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d,
J
=8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd,
J
=8.3, 5.1 Hz, 2H), 7.43 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.99 (d,
J
=9.0 Hz, 1H), 6.94 (d,
J
=9.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.05 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (d,
J
=12.1 Hz, 1H), 3.50 (t,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.12 (d,
J
=13.1 Hz, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.50 (d,
J
=4.6 Hz, 1H), 0.34 (d,
J
=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 567; HPLC RT = 2.392 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 192 2-{3-[5-(²H3
) 甲基 -3- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
向含有2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(20.0 mg，0.0400 mmol)於CD
3
OD (1.5 mL)中的4 mL小瓶中添加KOtBu (20.4 mg，0.182 mmol)。混合物在80℃加熱組上加熱23小時，接著在室溫下添加飽和NaHCO
3
水溶液，且濃縮混合物以移除CD
3
OD。用水稀釋混合物，且所得白色沈澱物藉由過濾來收集，得到標題化合物(18.1 mg，89%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.39 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.33 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.46 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.42 (dd,
J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 5.56 (d,
J
=10.7 Hz, 1H), 4.06 (dd,
J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.86 (dd,
J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.35 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (d,
J
=13.4 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.11 (d,
J
=13.6 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 499; HPLC RT = 2.422 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 193 4-[6-(²H3
) 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-5-(²H3
) 甲基 -3- 甲基 -1,2- 噁唑
遵循類似於2-{3-[5-(²H
3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將4-{6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑(11.0 mg，0.0200 mmol)轉化成標題化合物(9.00 mg，80%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.59 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d,
J
=8.9 Hz, 1H), 7.52 (d,
J
=8.1 Hz, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.05 (dd,
J
=11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.74 (dd,
J
=11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.51 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.18 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.17 (d,
J
=13.7 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.53 (dd,
J
=12.8, 4.4 Hz, 1H), 0.35 (d,
J
=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 552; HPLC RT = 2.392 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 194 5-{9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 步驟 1 ： 5- 溴 -2-(2- 氟 -4- 甲烷磺醯基苯基 )-3- 硝基吡啶
遵循類似於4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯所述之程序，將2-(2-氟-4-甲烷磺醯基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
(2.96 g，9.86 mmol)轉化成標題化合物(469 mg，13%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 9.03 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.59 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 8.02-7.86 (m, 2H), 7.73 (dd,
J
=9.2, 1.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H); HPLC RT = 1.973 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 3- 溴 -9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
遵循類似於3-溴-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將5-溴-2-(2-氟-4-甲烷磺醯基苯基)-3-硝基吡啶(469 mg，1.25 mmol)轉化成標題化合物(136 mg，32%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 12.34 (br. s., 1H), 8.69 (br. s., 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (d,
J
=9.5 Hz, 1H), 3.34 (br. s., 3H); LCMS (M+H) = 343; HPLC RT = 1.940 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 3 ： 3- 溴 -9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
遵循類似於5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-9-氟-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(136 mg，0.400 mmol)轉化成標題化合物(76.0 mg，37%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 (dd, J=8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 5.46 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (dd,
J
=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.57 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.38 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.00 (d,
J
=13.3 Hz, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.00 (d,
J
=12.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 517; HPLC RT = 2.761 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 4 ： 5-{9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於3-(1,4-二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將3-溴-9-氟-7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(38.0 mg，0.0730 mmol)轉化成標題化合物(28.2 mg，71%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.66 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 5.61 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.08 (dd,
J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 4H), 3.56 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.06 (d,
J
=13.3 Hz, 1H), 1.63 (dd,
J
=13.4, 4.0 Hz, 1H), 1.46-1.34 (m, 1H), 1.04 (d,
J
=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534; HPLC RT = 2.363 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 195 5-{9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於5-{6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-9-氟-7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(38.0 mg，0.0730 mmol)轉化成標題化合物(18.0 mg，45%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.66 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd,
J
=8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 5.61 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.08 (dd,
J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.56 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.06 (d,
J
=13.3 Hz, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.41 (qd,
J
=12.4, 4.4 Hz, 1H), 1.04 (d,
J
=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 537; HPLC RT = 2.362 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 196 5-{9- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-9-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(150 mg，0.280 mmol)及4-(²H
3
)甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-[(三甲基矽烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(194 mg，0.420 mmol)轉化成標題化合物(68.7 mg，44%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.68 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (br t,
J
=7.2 Hz, 1H), 7.59 (d,
J
=8.5 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 5.78 (br d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.07 (br dd,
J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (br dd,
J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 4H), 1.95 (br d,
J
=13.3 Hz, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.39 (qd,
J
=12.3, 4.4 Hz, 1H), 0.99 (br d,
J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 555; HPLC RT = 2.367 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 197 5-{7- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
向8 mL小瓶中添加含有5-{9-氟-7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(20.0 mg，0.0370 mmol)之MeOH (2 mL)。向混合物中添加KOtBu (20.6 mg，0.184 mmol)，且反應物在80℃加熱組上加熱。加熱17小時之後，將反應物冷卻至室溫且用1 M檸檬酸水溶液中和。濃縮混合物以移除MeOH且用水稀釋，接著添加飽和K
2
CO
3
水溶液，且藉由過濾來收集白色沈澱物，得到標題化合物(16.4 mg，78%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.65 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 5.60 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.07 (br dd,
J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 4H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.06 (br d,
J
=14.2 Hz, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.01 (br d,
J
=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 549; HPLC RT = 2.273 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 198 5-{5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於5-{7-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將5-{9-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(20.0 mg，0.0360 mmol)轉化成標題化合物(14.3 mg，66%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.68 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.22-7.98 (m, 1H), 7.93-7.74 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 1H), 5.76 (br d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.09-4.04 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 3H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.17 (s, 4H), 1.94 (br d,
J
=13.0 Hz, 1H), 1.43-1.33 (m, 1H), 0.97 (br d,
J
=14.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 567; HPLC RT = 2.297 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 199 及 200 5-{5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 對映異構體 A ，實例 199 對映異構體 B ，實例 200 步驟 1 ： 3- 溴 -5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
遵循類似於3-溴-5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚所述之程序，將3-溴-9-氟-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0 mg，0.148 mmol)轉化成標題化合物(71.0 mg，88%)。LCMS (M+H) = 551; HPLC RT = 3.045 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 5-{5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於5-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-9-氟-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(80.0 mg，0.145 mmol)轉化成外消旋5-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-9-氟-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，在對掌性製備型SFC上分離，得到對映異構體A (19.1 mg，22%)及對映異構體B (20.7 mg，24%)。對映異構體A:
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.67 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (dd,
J
=8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 5.61 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.95 (q,
J
=11.2 Hz, 1H), 2.23 (br d,
J
=12.5 Hz, 2H), 2.08-1.84 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.39 (qd,
J
=12.9, 3.5 Hz, 1H), 1.27 (br d,
J
=10.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 571; HPLC RT = 2.587 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速:4 mL/min); SFC RT = 15.4 min (管柱: Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 55/45 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 5.61 (d,
J
=10.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.95 (q,
J
=11.0 Hz, 1H), 2.23 (br d,
J
=12.7 Hz, 2H), 2.10-1.84 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 1H), 1.28 (br s, 1H); LCMS (M+H) = 571; HPLC RT = 2.583 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 17.5 min (管柱: Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 55/45 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 201 5-{9- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-9-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(72.7 mg，0.136 mmol)及4-(²H
3
)甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-[(三甲基矽烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(79.0 mg，0.200 mmol)轉化成標題化合物(40.5 mg，53%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H), 5.57 (d,
J
=10.6 Hz, 1H), 4.08 (br dd,
J
=12.2, 2.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (br dd,
J
=11.9, 2.7 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.01 (br d,
J
=12.3 Hz, 1H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.46-1.34 (m, 1H), 1.05 (br d,
J
=12.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 555; HPLC RT = 2.492 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 202 5-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於5-{7-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將5-{9-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(30.0 mg，0.0540 mmol)轉化成標題化合物(25.6 mg，80%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.67 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (dd,
J
=8.6, 5.1 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.07 (t,
J
=8.5 Hz, 2H), 5.56 (br d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.07 (br dd,
J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (br dd,
J
=11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.54 (br td,
J
=11.7, 1.6 Hz, 1H), 3.34 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.01 (br d,
J
=13.7 Hz, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.38 (qd,
J
=12.4, 4.7 Hz, 1H), 1.02 (br d,
J
=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 567; HPLC RT = 2.443 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 203 及 204 2-{5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 203 對映異構體 B ，實例 204 步驟 1 ： 3- 溴 -5-[(S)-(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於3-溴-5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚所述之程序，將3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(45.0 mg，0.147 mmol)轉化成標題化合物且不經純化即用於下一步驟中。LCMS (M+H) = 513; HPLC RT = 3.520 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於5-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-5-[(S)-(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯轉化成標題化合物(25.4 mg，32%)。LCMS (M+H) = 533; HPLC RT = 3.128 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 3 ： 2-{5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於(S)-2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述之程序，將5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(25.4 mg，0.0480 mmol)轉化成外消旋2-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，在對掌性製備型SFC上分離，得到對映異構體A (11.1 mg，42%)及對映異構體B (10.7 mg，41%)。對映異構體A:
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.45 (d,
J
=1.7 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.61 (br d,
J
=10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.22 (br d,
J
=10.8 Hz, 2H), 2.06-1.83 (m, 3H), 1.75 (d,
J
=2.7 Hz, 6H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 2H); LCMS (M+H) = 533; HPLC RT = 2.783 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 7.4 min (管柱: Chiral IB, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.44 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.35 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 5.59 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.21 (br d,
J
=12.7 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.75 (d,
J
=2.6 Hz, 6H), 1.62 (br s, 1H), 1.45-1.32 (m, 2H); LCMS (M+H) = 533; HPLC RT = 2.781 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 11.0 min (管柱: 對掌性IB, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 205 及 206 2-{5-[(S)-(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 205 對映異構體 B ，實例 206 步驟 1 ： 5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將3-溴-5-[(S)-(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(38.0 mg，0.0740 mmol)轉化成標題化合物(19.8 mg，50%)。LCMS (M+H) = 530; HPLC RT = 3.128 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 2-{5-[(S)-(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於(S)-2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述之程序，將5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(19.8 mg，0.0370 mmol)轉化成外消旋2-{5-[(S)-(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，在對掌性製備型SFC上分離，得到對映異構體A (7.90 mg，39%)及對映異構體B (8.20 mg，40%)。對映異構體A:
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.44 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 5.59 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (br d,
J
=12.2 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.75 (d,
J
=2.7 Hz, 6H), 1.62 (br s, 1H), 1.45-1.33 (m, 2H); LCMS (M+H) = 530; HPLC RT = 2.785 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 7.4 min (管柱: 對掌性IB, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.44 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d,
J
=7.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 5.59 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.94 (br q,
J
=11.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.75 (d,
J
=2.6 Hz, 6H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 2H); LCMS (M+H) = 530; HPLC RT = 2.786 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 11.0 min (管柱: 對掌性IB, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 207 及 208 3- 氟 -2-[{7- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ] 吡啶 對映異構體 A ，實例 207 對映異構體 B ，實例 208
遵循類似於5-{7-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-氟-2-({9-氟-7-甲烷磺醯基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(噁烷-4-基)甲基)吡啶(53.0 mg，0.0930 mmol)轉化成外消旋3-氟-2-[{7-甲烷磺醯基-9-甲氧基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(噁烷-4-基)甲基]吡啶，在對掌性製備型SFC上分離，得到對映異構體A (4.00 mg，7%)及對映異構體B (4.0 mg，7%)。對映異構體A:
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.68 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.28-8.04 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 5.86 (br d,
J
=8.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00 (br dd,
J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.83 (br dd,
J
=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.51 (br t,
J
=11.1 Hz, 2H), 3.30 (br t,
J
=11.6 Hz, 1H), 3.21 (br s, 3H), 1.71 (br d,
J
=10.4 Hz, 1H), 1.49 (qd,
J
=11.9, 4.0 Hz, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H), 0.86 (br d,
J
=12.1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 568; HPLC RT = 2.213 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 5.1 min (管柱: Chiral OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.68 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.27-8.06 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 5.86 (br d,
J
=7.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00 (br dd,
J
=11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.83 (br dd,
J
=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.51 (br t,
J
=11.4 Hz, 2H), 3.30 (br t,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.21 (br s, 3H), 1.71 (br d,
J
=11.3 Hz, 1H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 1H), 0.91-0.82 (m, 1H); LCMS (M+H) = 568; HPLC RT = 2.208 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 6.9 min (管柱: 對掌性OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 209 及 210 5-{5-[(S)-(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-9- 乙氧基 -7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 對映異構體 A ，實例 209 對映異構體 B ，實例 210
向含有KOtBu (72.4 mg，0.645 mmol)於EtOH (3 mL)中的20 mL小瓶中添加外消旋5-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-9-氟-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(36.6 mg，0.0640 mmol)，且反應混合物在80℃加熱組上加熱2小時。冷卻至室溫後，反應物用1 M檸檬酸水溶液中和且濃縮以移除EtOH。向混合物中添加水，且所得白色沈澱物藉由過濾來收集，得到外消旋5-{5-[(S)-(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-9-乙氧基-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，在對掌性製備型SFC上分離，得到對映異構體A (15.9 mg，41%)及對映異構體B (15.6 mg，40%)。對映異構體A:
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.64 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d,
J
=1.4 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 5.59 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.55 (q,
J
=7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.93 (q,
J
=10.7 Hz, 1H), 2.24 (br d,
J
=11.0 Hz, 2H), 2.05-1.84 (m, 2H), 1.68 (t,
J
=7.0 Hz, 4H), 1.62 (br s, 1H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H); LCMS (M+H) = 597; HPLC RT = 2.760 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 7.57 min (管柱: 對掌性OD-H, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.64 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d,
J
=1.4 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 5.59 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.55 (q,
J
=7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.93 (q,
J
=10.8 Hz, 1H), 2.24 (br d,
J
=11.6 Hz, 2H), 2.05-1.82 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 5H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H); LCMS (M+H) = 597; HPLC RT = 2.765 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 8.96 min (管柱: 對掌性OD-H, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 211 及 212 2-[(4,4- 二氟環己基 )({9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }) 甲基 ]-3- 氟吡啶 對映異構體 A ，實例 211 對映異構體 B ，實例 212 步驟 1 ： 2-({3- 溴 -9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }(4,4- 二氟環己基 ) 甲基 )-3- 氟吡啶
遵循類似於2-({3-溴-9-氟-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(4,4-二氟環己基)甲基)-3-氟吡啶所述之程序，將3-溴-9-氟-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(60.0 mg，0.175 mmol)轉化成標題化合物且不經純化即用於下一步驟。LCMS (M+H) = 570; HPLC RT = 3.011 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
步驟 2 ： 2-[(4,4- 二氟環己基 )({9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }) 甲基 ]-3- 氟吡啶
遵循類似於5-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將2-({3-溴-9-氟-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(4,4-二氟環己基)甲基)-3-氟吡啶轉化成外消旋2-[(4,4-二氟環己基)({9-氟-7-甲烷磺醯基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶(75.1 mg，72%，經歷2個步驟)。使用對掌性製備型SFC對外消旋化合物(37.0 mg，0.0630 mmol)進行對掌性分離，得到對映異構體A (17.4 mg，46%)及對映異構體B (17.4 mg，46%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.70 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.59-8.35 (m, 2H), 7.61 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 5.88 (br d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.38 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.16 (br s, 1H), 1.97 (br d,
J
=3.9 Hz, 1H), 1.88 (br d,
J
=14.7 Hz, 2H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.49 (br d,
J
=11.4 Hz, 1H), 1.42-1.27 (m, 2H), 1.12 (br d,
J
=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 590; HPLC RT = 2.608 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 7.7 min (管柱: Chiral AS, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 90/10 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.70 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.60-8.33 (m, 2H), 7.61 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 5.87 (br d,
J
=10.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.38 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, 3H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.42-1.24 (m, 2H), 1.12 (br d,
J
=12.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 590; HPLC RT = 2.606 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 9.6 min (管柱: 對掌性AS, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 90/10 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 213 及 214 2-[(4,4- 二氟環己基 )({7- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }) 甲基 ]-3- 氟吡啶 對映異構體 A ，實例 213 對映異構體 B ，實例 214
遵循類似於5-{7-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將外消旋2-[(4,4-二氟環己基)({9-氟-7-甲烷磺醯基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶(37.0 mg，0.0630 mmol)轉化成外消旋2-[(4,4-二氟環己基)({7-甲烷磺醯基-9-甲氧基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶，在對掌性製備型SFC上分離，得到對映異構體A (15.5 mg，40%)及對映異構體B (17.0 mg，44%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.69 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 5.86 (br d,
J
=9.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.37 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.14 (br s, 1H), 2.02-1.79 (m, 3H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 2H), 1.07 (br d,
J
=11.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 602; HPLC RT = 2.575 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 7.8 min (管柱: Chiral AS, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 85/15 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.69 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 5.86 (br d,
J
=11.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.38 (br s, 1H), 3.25-3.17 (m, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.03-1.80 (m, 3H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.48 (br d,
J
=14.2 Hz, 1H), 1.39-1.23 (m, 2H), 1.08 (br d,
J
=11.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 602; HPLC RT = 2.582 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 10.0 min (管柱: Chiral AS, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 85/15 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 216 N-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 基 ] 甲磺醯胺
向5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(15.0 mg，0.0280 mmol)及甲磺醯胺(15 mg，0.158 mmol)於NMP (0.15 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK (11.0 mg，0.0980 mmol)。此混合物在65℃加熱24小時且冷卻至室溫。混合物用10%LiCl溶液稀釋且用EtOAc萃取(2次)。有機相經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 0-100% B歷時20 min; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(1.6 mg，9%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.55 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.43 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.71 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.84 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (br s, 1H), 3.58 (br s, 3H), 3.46 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 3.27 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.18 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.93 (br s, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 0.44 (br d, J=11.8 Hz, 1H). LCMS: RT= 1.64 min; (ES): m/z (M+H)+ = 609.4; LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 100%.
實例 217-219
表7中之化合物根據上述程序(實例216)製備：
表 7 | 實例 | R | HPLC RT
(min) | LCMS
(M+H) | HPLC方法 |
| 217 | | 1.53 | 623.0 | B |
| 218 | | 1.72 | 635.2 | B |
| 219 | | 1.83 | 649.4 | B |
針對表7之HPLC條件: 方法B: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
實例 221 5-{9- 氟 -6- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在4 mL小瓶中，將(S)-3-溴-9-氟-6-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(150 mg，0.290 mmol)、4-(
2
H
3
)甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-[(三甲基矽烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(241 mg，0.522 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (40.2 mg，0.0350 mmol)溶解於DMF (1.00 mL)中，得到橙色懸浮液。添加碘化銅(I) (8.28 mg，0.0430 mmol)及Et
3
N (0.0890 mL，0.638 mmol)。反應混合物用氮氣淨化5分鐘，接著在95℃加熱40分鐘。將混合物冷卻至室溫且與含有1 M nBu
4
NF之THF (1.16 mL，1.16 mmol)合併。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘且用EtOAc稀釋。用10% LiCl水溶液及鹽水洗滌混合物。將有機層乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。此混合物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=己烷/EtOAc，RediSep SiO
2
80 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(156 mg，65%)。
1
H NMR
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.68 (s, 1H), 8.38 (dd,
J
=8.8, 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (br d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.41 (t,
J
=8.9 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.79 (br d,
J
=10.4 Hz, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (br d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 1.96 (br d,
J
=13.1 Hz, 1H), 1.77-1.56 (m, 2H), 0.46 (br d,
J
=12.5 Hz, 1H).). LCMS: RT = 1.572 min; (ES): m/z (M+H)+ = 537.10 ; LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 99%.
實例 222 N-{6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 基 } 環丙烷磺醯胺
向5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(25.0 mg，0.0500 mmol)及環丙烷磺醯胺(22.6 mg，0.190 mmol)於NMP (0.25 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK (18.3 mg，0.160 mmol)。此混合物在65℃加熱17小時，隨後冷卻至室溫。混合物接著用10% LiCl水溶液稀釋且用EtOAc萃取。將合併之EtOAc萃取物乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。其經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到N-{6-甲烷磺醯基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-基}環丙烷磺醯胺(14.7 mg，50%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.70 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.63 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.53 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.88 (br d,
J
=16.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (br s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.51 (br d,
J
=12.1 Hz, 1H), 3.43 (br d,
J
=10.1 Hz, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.15 (br d,
J
=4.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 1.95 (br d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.64 (br d,
J
=8.4 Hz, 2H), 1.21 (br s, 2H), 1.10 (br d,
J
=8.1 Hz, 2H), 0.51 (br d,
J
=12.1 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.792 min; (ES): m/z (M+H)+ = 638.15; LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 98%.
實例 223
表8中之化合物根據上述程序(實例222)製備：
表 8 | 實例 | R | HPLC RT
(min) | LCMS
(M+H) | HPLC方法 |
| 223 | | 1.75 | 626.1 | B |
針對表8之HPLC條件: 方法B: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm.
實例 225 4-({6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 基 } 胺基 ) 丁酸
向5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(20.0 mg，0.0400 mmol)及吡咯啶-2-酮(0.100 mL，0.0400 mmol)於NMP (0.10 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK(20.0 mg，0.180 mmol)。此混合物在95℃加熱2小時且冷卻至室溫。混合物用MeOH稀釋且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到4-({6-甲烷磺醯基-3-[4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-基}胺基)丁酸(5.80 mg，25%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.55 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.10 (br d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (br d,
J
=7.4 Hz, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.77-6.69 (m, 2H), 3.87 (br d,
J
=9.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (br d,
J
=10.4 Hz, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.36 (br s, 1H), 3.20 (br t,
J
=11.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 5H), 2.40 (br t,
J
=7.1 Hz, 2H), 1.98-1.88 (m, 3H), 1.72-1.53 (m, 2H), 0.53 (br d,
J
=11.8 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.328 min; (ES): m/z (M+H)+ = 620.10. LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 98%.
實例 226 N-(2- 胺基 -2- 甲基丙基 )-6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 胺
向5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(22.0 mg，0.0410 mmol)及3,3-二甲基-1,2,5-噻二唑啶-1,1-二酮(44.1 mg，0.290 mmol)於NMP (0.10 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK (32.0 mg，0.280 mmol)。此混合物逐漸加熱至95℃維持3小時且冷卻至室溫。混合物用MeOH稀釋且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-(2-胺基-2-甲基丙基)-6-甲烷磺醯基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-胺(8.60 mg，35%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.51 (s, 1H), 8.42 (br t,
J
=6.1 Hz, 1H), 8.04 (d,
J
=9.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (br d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.75 (d,
J
=9.1 Hz, 1H), 6.70 (br d,
J
=10.1 Hz, 1H), 3.85 (br d,
J
=14.5 Hz, 1H), 3.71 (br s, 2H), 3.65 (br s, 3H), 3.60 (br d,
J
=6.7 Hz, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.30 (br d,
J
=9.4 Hz, 1H), 3.19 (br t,
J
=11.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.95 (br d,
J
=12.1 Hz, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.60 (br d,
J
=12.1 Hz, 1H), 1.27 (s, 6H), 0.51 (br d,
J
=12.5 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.299 min; (ES): m/z (M+H)+ = 605.15; LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 100%.
實例 227 6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 胺
將5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(8.00 mg，0.0200 mmol)與含有0.5 M NH
3
之二噁烷(0.200 mL，0.100 mmol)混合。此混合物加熱至95℃維持7小時且冷卻至室溫。接著向此混合物中添加含有0.5 M NH
3
之二噁烷(0.500 mL，0.250 mmol)且於加壓之密封瓶中、在125℃加熱14小時。使混合物冷卻至室溫且用MeOH稀釋。其經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到6-甲烷磺醯基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-胺(4.60 mg，57%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.01 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (br d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.73 (br d,
J
=10.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.87 (br d,
J
=9.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (br d,
J
=8.4 Hz, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.21 (br t,
J
=11.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.94 (br d,
J
=13.5 Hz, 1H), 1.73-1.56 (m, 2H), 0.55 (br d,
J
=12.5 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.586 min; (ES): m/z (M+H)+ = 534.10, LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 99%.
實例 228 2,2,2- 三氟 -N-{6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 基 } 乙烷 -1- 磺醯胺
向6-甲烷磺醯基-3-[4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-胺(41.2 mg，0.0800 mmol)於DCE (1.00 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (0.200 mL，1.15 mmol)及2,2,2-三氟乙烷磺醯氯(0.0500 mL，0.450 mmol)。在室溫下攪拌混合物45分鐘且用EtOAc稀釋。所得混合物用飽和NaHCO
3
水溶液及鹽水洗滌。將EtOAc層乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮。粗產物經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2,2,2-三氟-N-{6-甲烷磺醯基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-基}乙烷-1-磺醯胺(2.19 mg，3%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.72 (s, 1H), 8.35 (br d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (br d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.53 (br d,
J
=8.7 Hz, 1H), 7.34 (br t,
J
=7.4 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.77 (br d,
J
=10.4 Hz, 1H), 5.14 (br d,
J
=9.5 Hz, 2H), 3.87 (br d,
J
=6.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (br s, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.50 (br t,
J
=10.6 Hz, 1H), 3.40 (br d,
J
=18.8 Hz, 1H), 3.21 (br t,
J
=11.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.94 (br d,
J
=11.9 Hz, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 0.50 (br d,
J
=12.1 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.791 min; (ES): m/z (M+H)+ = 680.10. LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 99%.
實例 229 5-[9-(2,2- 二氟乙氧基 )-6- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
向5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(28.0 mg，0.0500 mmol)及2,2-二氟乙醇(37.0 mg，0.450 mmol)於NMP (0.30 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK (112 mg，0.210 mmol)。此混合物在65℃加熱5小時且冷卻至室溫。混合物用MeOH稀釋且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到5-[9-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(6.50 mg，20%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.61 (s, 1H), 8.29 (d,
J
=9.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (br d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.20 (d,
J
=9.1 Hz, 1H), 6.75 (br d,
J
=10.1 Hz, 1H), 6.69-6.39 (m, 1H), 4.78-4.67 (m, 2H), 3.85 (br d,
J
=9.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (br s, 1H), 3.49 (br t,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.34 (br d,
J
=10.8 Hz, 1H), 3.18 (br t,
J
=11.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (br d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 0.42 (br d,
J
=12.1 Hz, 1H) LCMS: RT = 1.594 min; (ES): m/z (M+H)+ = 599.05, LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 95%.
實例 230 5-[9-(2,2- 二氟丙氧基 )-6- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
向5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(31.0 mg，0.0600 mmol)及2,2-二氟丙-2-醇(27.8 mg，0.290 mmol)於NMP (0.30 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK (25.9 mg，0.230 mmol)。此混合物在65℃加熱1小時且冷卻至室溫。混合物用MeOH稀釋且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到5-[9-(2,2-二氟丙氧基)-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(13.8 mg，37%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.60 (s, 1H), 8.29 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (br d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.18 (d,
J
=8.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.67 (br t,
J
=12.0 Hz, 2H), 3.86 (br d,
J
=15.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.49 (br t,
J
=11.5 Hz, 1H), 3.33 (br d,
J
=11.8 Hz, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.95 (br t,
J
=19.4 Hz, 3H), 1.69 (br d,
J
=10.8 Hz, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.22 (br d,
J
=8.8 Hz, 1H), 0.43 (br d,
J
=12.0 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.731 min; (ES): m/z (M+H)+ = 613.15, LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 95%.
實例 231 5-{9- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 步驟 1 ： (S)-3- 溴 -9- 氟 -5-((2- 氟苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-6-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
向3-溴-9-氟-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(100 mg，0.290 mmol)及(R)-(2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(123 mg，0.580 mmol)於甲苯(2.0 mL)中之攪拌溶液中添加三苯膦(153 mg，0.580 mmol)及DIAD (0.110 mL，0.580 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著直接藉由矽膠管柱層析來純化(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B= 己烷/EtOAc, RediSep SiO
2
24 g, 254 nM偵測及220 nM監測)。濃縮適當溶離份，得到定量產量的(S)-3-溴-9-氟-5-[(S)-2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(156 mg)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 8.86 (s, 1H), 8.64 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd,
J
=8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.11 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.40 (t,
J
=8.9 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.96 (d,
J
=10.4 Hz, 1H), 4.77 (dt,
J
=12.3, 6.2 Hz, 1H), 3.89 (br d,
J
=10.5 Hz, 1H), 3.73 (br dd,
J
=11.0, 2.9 Hz, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 0.70 (br d,
J
=11.9 Hz, 1H). HPLC: RT=2.771 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min 梯度), 用含有0.1% TFA的10-90% MeOH水溶液溶離(歷時4 min), 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 535, 537 (Br模式) [M+H]
+
.
步驟 2 ： 5-{9- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
向(S)-3-溴-9-氟-5-((2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(216 mg，0.400 mmol)及4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-H-1,2,3-三唑(283 mg，0.730 mmol)於DMF (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加Et
3
N (0.120 mL，0.880 mmol)，且混合物用氮氣淨化。淨化時，添加碘化銅(I) (11.5 mg，0.0600 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (55.9 mg，0.0500 mmol)。反應混合物用氮氣再淨化5分鐘，接著在95℃加熱40分鐘。混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋，且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份是且經由離心蒸發乾燥，得到5-{9-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(9.50 mg，4%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.63 (s, 1H), 8.42 (dd,
J
=8.8, 5.3 Hz, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.41 (t,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.96 (br d,
J
=10.4 Hz, 1H), 3.88 (br d,
J
=9.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (br s, 1H), 3.57 (br s, 2H), 3.27 (br t,
J
=11.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 2H), 0.74 (br d,
J
=12.3 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.577 min; (ES): m/z (M+H)+ = 555.15. LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+ 10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 97%. LCMS: RT = 1.577 min; (ES): m/z (M+H)+ = 555.15.
實例 233 5-{9- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 步驟 1 ： 3- 溴 -9- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
向3-溴-9-氟-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(100 mg，0.290 mmol)及(R)-(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(123 mg，0.580 mmol)於甲苯(2.0 mL)中之攪拌溶液中添加三苯膦(153 mg，0.580 mmol)及DIAD (0.110 mL，0.580 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時，接著直接藉由矽膠管柱層析來純化(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B = 己烷/EtOAc, RediSep SiO
2
24 g, 254 nM偵測及220 nM監測)。濃縮適當溶離份，得到定量產量的3-溴-9-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(156 mg)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 8.86 (s, 1H), 8.66 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd,
J
=8.9, 5.3 Hz, 1H), 7.97 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd,
J
=8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.39 (t,
J
=8.9 Hz, 1H), 7.19 (t,
J
=8.9 Hz, 1H), 6.71 (d,
J
=10.4 Hz, 1H), 4.77 (dt,
J
=12.4, 6.2 Hz, 1H), 3.86 (br dd,
J
=11.0, 2.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (br dd,
J
=11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.55 (br t,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 1.91 (br d,
J
=13.4 Hz, 1H), 1.71-1.47 (m, 1H), 1.23 (br d,
J
=3.4 Hz, 1H), 0.36 (br d,
J
=11.9 Hz, 1H). HPLC: RT=2.935 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA的10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 535, 537 (Br pattern) [M+H]
+
.
步驟 2 ： 5-{9- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
向3-溴-9-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(233 mg，0.430 mmol)於DMF (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加Et
3
N (0.140 mL，0.960 mmol)，且混合物用氮氣淨化。淨化時，添加碘化銅(I) (12.4 mg，0.0700 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (60.3 mg，0.0500 mmol)。反應混合物用氮氣再淨化5分鐘，接著在95℃加熱15小時。將混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋，且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到5-{9-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(50.3 mg，21%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.68 (s, 1H), 8.37 (br dd,
J
=8.6, 5.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.40 (br t,
J
=8.7 Hz, 1H), 7.17 (br t,
J
=8.6 Hz, 2H), 6.75 (br d,
J
=10.2 Hz, 1H), 3.86 (br d,
J
=9.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (br d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.18 (br t,
J
=11.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.90 (br s, 1H), 1.69-1.54 (m, 2H), 0.46 (br d,
J
=12.0 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.604 min; (ES): m/z (M+H)+ = 555.15, LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 99%.
實例 235 及 236 3- 氟 -2-({9- 氟 -6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ) 吡啶 對映異構體 A ，實例 235 對映異構體 B ，實例 236 步驟 1 ： 5-(9- 氟 -6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 )-4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
向3-溴-9-氟-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0 mg，0.150 mmol)及4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-H-1,2,3-三唑(102 mg，0.260 mmol)於DMF (1.00 mL)中之攪拌溶液中添加Et
3
N (0.0500 mL，0.320 mmol)。用氮氣淨化時，將混合物與碘化銅(I) (4.16 mg，0.0200 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(20.2 mg，0.0200 mmol)合併。混合物在95℃加熱7小時。將反應混合物冷卻至室溫。在氮氣下，向此經冷卻之混合物中添加4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-H-1,2,3-三唑(102 mg，0.260 mmol)、Et
3
N (0.0500 mL，0.320 mmol)、碘化銅(I) (4.16 mg，0.0200 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (20.2 mg，0.0200 mmol)。混合物接著在95℃加熱14小時且冷卻至室溫。混合物用10% LiCl水溶液稀釋且用EtOAc萃取。合併之EtOAc萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。粗產物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/含10% MeOH之DCM，RediSep SiO
2
24 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到5-(9-氟-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(25.0 mg，47%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 10.99 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.08 (dd,
J
=8.6, 4.6 Hz, 1H), 7.98 (d,
J
=1.6 Hz, 1H), 7.20 (t,
J
=8.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), HPLC: RT=0.65 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA的10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 363.1 [M+H]
+
.
步驟 2 ： 3- 氟 -2-({9- 氟 -6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ) 吡啶
向5-(9-氟-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑l (25.0 mg，0.0700 mmol)及(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(29.1 mg，0.140 mmol)於甲苯(0.5 mL)中之攪拌溶液中添加三苯膦(36.2 mg，0.140 mmol)及DIAD (0.0270 mL，0.140 mmol)。在室溫下攪拌混合物，藉由LCMS監測，直至反應完成。反應混合物接著直接藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash0%至100%溶劑A/B=DCM/EtOAc，SiO
2
12 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到外消旋3-氟-2-({9-氟-6-甲烷磺醯基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(噁烷-4-基)甲基)吡啶(14.0 mg)。此外消旋混合物藉由對掌性製備型SFC分離(Berger SFC MGII, 管柱: 對掌性OD-H 25 X 3 cm ID, 5μm, 流速:85.0 mL/min. 移動相:70/30 CO
2
/MeOH, 偵測波長: 220 nm)，得到對映異構體A (5.20 mg，14%)及對映異構體B (4.00 mg，10%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.64 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.49 (dt,
J
=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd,
J
=8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.12 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (br dd,
J
=11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.48 (td,
J
=11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.23-3.22 (m, 1H), 3.22 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 0.56 (br d,
J
=11.4 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 556.2; SFC RT = 6.457 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); 對映異構體B:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.64 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.49 (dt,
J
=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd,
J
=8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.12 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (br dd,
J
=11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.48 (td,
J
=11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.23-3.22 (m, 1H), 3.22 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 0.56 (br d,
J
=11.4 Hz, 1H) LCMS (M+H) = 556.2; SFC RT = 8.286 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 239 及 240 2-[(4,4- 二氟環己基 )({7- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }) 甲基 ]-3- 氟吡啶 對映異構體 A ，實例 239 對映異構體 B ，實例 240 步驟 1 ： (4,4- 二氟環己基 )(3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲酮
在氮氣下，在丙酮-乾冰浴中，經由反應瓶之側面，歷時15分鐘向2-溴-3-氟吡啶(2.00 g，11.4 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加nBuLi (2.5 M於己烷中，5.00 mL，12.5 mmol)。混合物在-78℃、在氮氣下攪拌95分鐘。此時，歷時5分鐘添加4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基環己烷甲醯胺(2.35 g，11.4 mmol)於THF (4 mL)中之溶液。混合物在-78℃攪拌10分鐘且在室溫下攪拌15分鐘。混合物用飽和NH
4
Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。EtOAc萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮。此粗混合物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至30%溶劑A/B=DCM/EtOAc，RediSep SiO
2
40 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到4,4-二氟環己基)(3-氟吡啶-2-基)甲酮(722 mg，2.97 mmol，26%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.48 (dt,
J
=4.1, 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.42 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 1H), 2.27-2.10 (m, 2H), 2.00 (br dd,
J
=7.2, 3.1 Hz, 2H), 1.92-1.78 (m, 4H). HPLC: RT=1.937 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 244.1 [M+H]
+
.
步驟 2 ： (4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲醇
在0℃下歷時5分鐘向(4,4-二氟環己基)(3-氟吡啶-2-基)甲酮(0.920 g，3.78 mmol)於MeOH (10.0 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH
4
(0.215 g，5.67 mmol)。混合物於冰水浴中攪拌20分鐘且用水淬滅。所得混合物用EtOAc萃取。合併之EtOAc萃取物用飽和NaHCO
3
水溶液及鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮，得到(4,4-二氟環己基)(苯基)甲醇(0.860 g，93%)，
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 8.42 (dt,
J
=4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (ddd,
J
=10.4, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dt,
J
=8.4, 4.3 Hz, 1H), 5.30 (d,
J
=6.4 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 2.09-1.87 (m, 3H), 1.84-1.57 (m, 2H), 1.40-1.08 (m, 4H). HPLC: RT=0.72 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4 min, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 246.1 [M+H]
+
.
步驟 3 ： 5-((4,4- 二氟環己基 )(4- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-7-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
向3-溴-7-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(60.0 mg，0.185 mmol)及(4,4-二氟環己基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇(91.0 mg，0.369 mmol)於甲苯(2.0 mL)中之攪拌溶液中添加三苯膦(97.0 mg，0.369 mmol)及DIAD (0.0720 mL，0.369 mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時，接著直接藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/EtOAc，RediSep SiO
2
24 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到定量產量的5-((4,4-二氟環己基)(4-氟吡啶-3-基)甲基)-7-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(102 mg)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 8.86 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (br d,
J
=4.6 Hz, 1H), 8.41 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.82 (br d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.51 (dt,
J
=8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 1H), 6.32 (br d,
J
=11.1 Hz, 1H), 5.48-5.23 (m, 1H), 4.87 (dd,
J
=12.6, 6.4 Hz, 1H), 4.78 (ddd,
J
=18.6, 12.4, 6.3 Hz, 1H), 4.45-4.20 (m, 1H), 3.29 (br s, 3H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.23 (br d,
J
=3.5 Hz, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H). HPLC: RT= 3.036 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4 min, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 552.0 [M+H]
+
.
步驟 4 ： 2-[(4,4- 二氟環己基 )({7- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }) 甲基 ]-3- 氟吡啶
向3-溴-5-((4,4-二氟環己基)(4-氟吡啶-3-基)甲基)-7-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(77.4 mg，0.140 mmol)及4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-H-1,2,3-三唑(98.0 mg，0.252 mmol)於DMF (1.0 mL)中之攪拌溶液中添加Et
3
N (0.0430 mL，0.308 mmol)，且混合物用氮氣淨化。淨化時，添加碘化銅(I) (4.00 mg，0.0210 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (19.4 mg，0.0170 mmol)。反應混合物用氮氣再淨化5分鐘，接著在95℃加熱2小時。將混合物冷卻至室溫且用10% LiCl水溶液稀釋。用EtOAc萃取混合物。合併之EtOAc萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。粗產物接著藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/含10% MeOH之DCM，RediSep SiO
2
24 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到外消旋2-[(4,4-二氟環己基)({7-甲烷磺醯基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶(125 mg)。此外消旋混合物藉由對掌性製備型SFC分離(Berger SFC MGII, 管柱: 對掌性AD-H 25 X 3 cm ID, 5μm, 流速: 85.0 mL/min, 移動相: 85/15 CO
2
/MeOH, 偵測波長: 220 nm)，得到對映異構體A (11.8 mg，14%)及B (12.6 mg，15%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.59 (d,
J
=1.7 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.53 (br d,
J
=3.9 Hz, 1H), 7.93 (dd,
J
=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 5.89 (br d,
J
=10.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.15 (br s, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.86 (br s, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.39-1.24 (m, 2H), 1.12 (br d,
J
=12.6 Hz, 1H), 1.03-0.94 (m, 2H); LCMS (M+H) = 572.3, SFC RT = 7.453 min (管柱: Chiralcel AD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 85/15 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); 對映異構體B:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.59 (d,
J
=1.7 Hz, 2H), 8.57 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.53 (br d,
J
=3.9 Hz, 1H), 7.93 (dd,
J
=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 5.89 (br d,
J
=10.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.15 (br s, 1H), 1.95 (br d,
J
=13.3 Hz, 1H), 1.88 (br d,
J
=14.8 Hz, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.42-1.22 (m, 2H), 1.12 (br d,
J
=12.1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 572.3; SFC RT = 8.218 min (管柱: Chiralcel AD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 85/15 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 243 3-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 氧雜環丁 -3- 醇 步驟 1 ： ((3-(4- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 氧基 )( 第三丁基 ) 二甲基矽烷
向3-(4-溴苯基)氧雜環丁-3-醇(6.24 g，27.2 mmol；WO2011/159760; (2011); (A1))、第三丁基氯二甲基矽烷(7.39g，49.0mmol)及咪唑(3.71 g，54.5 mmol)於DMF (50.0 mL)中之經攪拌反應溶液中添加4-二甲胺基吡啶(3.33 g，27.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物67小時，接著用乙醚稀釋。所得混合物用10% LiCl水溶液及鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。此混合物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=己烷/EtOAc，RediSep SiO
2
120 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到((3-(4-溴苯基)氧雜環丁-3-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(7.11 g，76%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.57-7.44 (m, 4H), 5.04-4.95 (m, 2H), 4.80-4.72 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); HPLC: RT= 1.27 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min grad), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 220 nm監測).
步驟 2 ： 第三丁基二甲基 ((3-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 氧基 ) 矽烷
在-78℃，在氮氣下，向((3-(4-溴苯基)氧雜環丁-3-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(100 mg，0.291 mmol)於THF (2.00mL)中之攪拌溶液中緩慢添加nBuLi(2.5 M於己烷中，0.128 mL，0.320 mmol)。混合物在-78℃攪拌15分鐘，此時添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
) (74.0 mg，0.291 mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌16小時。混合物接著用飽和NH
4
Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之EtOAc萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮，得到第三丁基二甲基((3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)苯基)氧雜環丁-3-基)氧基)矽烷(105 mg，92%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.72 (d,
J
=8.3 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 4.87-4.84 (m, 2H), 4.73-4.68 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.14 (s, 12H), 0.82 (s, 6H); HPLC: RT= 3.875 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測).
步驟 3 ： 5- 溴 -2-(4-(3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3- 硝基吡啶
在氮氣下，將第三丁基二甲基((3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)苯基)氧雜環丁-3-基)氧基)矽烷(1.25 g，3.20 mmol)與2,5-二溴-3-硝基吡啶(0.990 g，3.51 mmol)合併於二噁烷(15 mL)中。向此混合物中添加2 M磷酸三鉀水溶液(4.80 mL，9.61 mmol)，且用氮氣淨化。淨化時，添加PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(0.392 g，0.480 mmol)。混合物在85℃加熱3小時。濃縮混合物，用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之EtOAc萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=己烷/EtOAc，RediSep SiO
2
80 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到5-溴-2-(4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-硝基吡啶(0.570 g，38%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.93 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 8.30 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.60 (d,
J
=8.6 Hz, 2H), 5.03 (d,
J
=7.1 Hz, 2H), 4.84 (d,
J
=7.2 Hz, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.08 (s, 6H); HPLC: RT=3.711 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 465; 467.1 (Br模式) [M+H]
+
.
步驟 4 ： 3- 溴 -7-(3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 氧雜環丁 -3- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
在氮氣下，將5-溴-2-(4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-硝基吡啶(1.67 g，3.59 mmol)與1,2-雙(二苯膦基)乙烷(1.79 g，4.49 mmol)合併於1,2-二氯苯(35.0 mL)中。混合物在160℃加熱2小時且冷卻至室溫。此混合物直接藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/EtOAc，RediSep SiO
2
120 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到3-溴-7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)氧雜環丁-3-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(1.03 g，66%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.62 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.35 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.90 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.70 (d,
J
=0.9 Hz, 1H), 7.64 (dd,
J
=8.3, 1.5 Hz, 1H), 5.08 (d,
J
=7.1 Hz, 2H), 4.92 (d,
J
=7.1 Hz, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.01 (s, 6H); HPLC: RT=3.416 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 433.1; 435.1 (Br模式) [M+H]
+
.
步驟 5 ： 7-(3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 氧雜環丁 -3- 基 )-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
3-溴-7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)氧雜環丁-3-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(503 mg，1.16 mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(896 mg，2.32 mmol)及Et
3
N (0.485 mL，3.48 mmol)於DMF (8.00 mL)中之經攪拌混合物用氮氣淨化。淨化時，混合物用碘化銅(I) (33.2 mg，0.174 mmol)及Pd(Ph
3
P)
4
(134 mg，0.116 mmol)處理，且反應混合物接著在95℃加熱隔夜。經冷卻之混合物用EtOAc稀釋且用10%LiCl水溶液及鹽水洗滌。乾燥(MgSO
4
)有機層，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%、隨後100%急驟溶劑A/B=己烷/EtOAc，RediSep SiO
2
24 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)氧雜環丁-3-基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(450 mg，86%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 11.72 (s, 1H), 8.53 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.28 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.04 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50 (dd,
J
=8.3, 1.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 4H), 4.01 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), -0.05 (s, 6H); HPLC: RT=3.048 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90 % MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 450.2 [M+H]
+
.
步驟 6 ： (S)-7-(3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 氧雜環丁 -3- 基 )-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-((4- 氟苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
在冷水浴中，向7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)氧雜環丁-3-基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(100 mg，0.222 mmol)及((R)-(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(94.0 mg，0.445 mmol)於甲苯(1.50 mL)中之攪拌溶液中添加三苯膦(117 mg，0.445 mmol)及DIAD (0.0860 mL，0.445 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時，此時添加另一批(R)-(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(94.0 mg，0.445 mmol)、三苯膦(117 mg，0.445 mmol)及DIAD (0.0860 mL，0.445 mmol)。在室溫下攪拌混合物15小時。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/EtOAc，RediSep SiO
2
24 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到(S)-7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)氧雜環丁-3-基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(81.0 mg，57%)。HPLC: RT=3.578 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 642.3 [M+H]
+
.
步驟 7 ： 3-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 氧雜環丁 -3- 醇
向(S)-7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)氧雜環丁-3-基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(81.0 mg，0.126 mmol)於THF (4.00 mL)中之攪拌溶液中添加含1 M TBAF之THF (1.20 mL，1.20 mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘且濃縮。將粗產物溶解於DMF中且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到3-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]氧雜環丁-3-醇(33.6 mg，51%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.27 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.59 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.15 (br t,
J
=8.6 Hz, 2H), 5.86 (br d,
J
=11.1 Hz, 1H), 4.88 (br s, 4H), 4.00 (br s, 3H), 3.88 (br d,
J
=9.4 Hz, 1H), 3.71 (br d,
J
=8.4 Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.23 (br t,
J
=11.3 Hz, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.67 (br d,
J
=11.4 Hz, 1H), 1.56 (br d,
J
=8.8 Hz, 2H), 0.97 (br d,
J
=12.1 Hz, 1H). ). LCMS: RT = 1.30 min; (ES): m/z (M+H)+ = 528.2, LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 100%.
實例 244 3-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 氧雜環丁 -3- 醇 步驟 1 ： 4-(7-(3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 氧雜環丁 -3- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑
向3-溴-7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)氧雜環丁-3-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(418 mg，0.964 mmol)及(3,5-二甲基異噁唑-4-基)
酸(272 mg，1.93 mmol)於THF (8.0 mL)中之攪拌溶液中添加磷酸三鉀(2 M於H
2
O中，1.21 mL，2.41 mmol)。反應物用氮氣鼓泡來脫氣，接著添加PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(65.3 mg，0.0800 mmol)且反應混合物在85℃加熱55分鐘。經冷卻之混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之EtOAc萃取物乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。粗產物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/EtOAc，RediSep SiO
2
24 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)氧雜環丁-3-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-3,5-二甲基異噁唑(254 mg，59%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 11.59 (s, 1H), 8.48 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.26 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.91 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.76 (d,
J
=1.0 Hz, 1H), 7.49 (dd,
J
=8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), -0.04 (s, 6H). HPLC: RT=2.983 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 450.2 [M+H]
+
.
步驟 2 ： (S)-4-(7-(3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 氧雜環丁 -3- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑
在冷水浴中，向4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)氧雜環丁-3-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-3,5-二甲基異噁唑(250 mg，0.556 mmol)及((R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(214 mg，1.11 mmol)於甲苯(4.50 mL)中之攪拌溶液中添加三苯膦(292 mg，1.11 mmol)且DIAD (0.216mL，1.11mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，此時添加另一批(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(214 mg，1.11 mmol)、三苯膦(292 mg，1.11 mmol)及DIAD (0.216 mL，1.112 mmol)。在室溫下攪拌混合物14小時。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/EtOAc，RediSep SiO
2
24 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到(S)-4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)氧雜環丁-3-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-3,5-二甲基異噁唑(400 mg，0.641 mmol，115%)。HPLC: RT=3.573 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 624.3 [M+H]
+
.
步驟 3 ： 3-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 氧雜環丁 -3- 醇
向(S)-4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)氧雜環丁-3-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-3,5-二甲基異噁唑(410 mg，0.657 mmol)於THF (7.00 mL)中之攪拌溶液中添加含有1 M TBAF之THF (3.20 mL，3.20 mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘且濃縮。將粗產物溶解於DMF中且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到3-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]氧雜環丁-3-醇(16.5 mg，5%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.48 (s, 1H), 8.27 (br d,
J
=8.4 Hz, 3H), 7.68 (br d,
J
=7.4 Hz, 2H), 7.61 (br d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.36 (br t,
J
=7.4 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.88 (br d,
J
=11.1 Hz, 1H), 4.91 (br s, 4H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.76 (br d,
J
=8.4 Hz, 1H), 3.52 (br d,
J
=10.8 Hz, 1H), 3.42 (br s, 1H), 3.28 (br t,
J
=11.3 Hz, 1H), 2.54 (br s, 3H), 2.33 (br s, 3H), 1.76 (br d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.62 (br d,
J
=9.8 Hz, 1H), 1.35 (br d,
J
=8.8 Hz, 1H), 1.00 (br d,
J
=13.1 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.29 min; (ES): m/z (M+H)+ = 510.2. LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 96%.
實例 245 及 246 2-{[9-(2,2- 二氟乙氧基 )-6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 ]( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 }-3- 氟吡啶 對映異構體 A ，實例 245 對映異構體 B ，實例 246 步驟 1 ： 3- 溴 -9-(2,2- 二氟乙氧基 )-6-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
向3-溴-9-氟-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0 mg，0.146 mmol)及2,2-二氟乙醇(120 mg，1.46 mmol)於NMP (0.50 mL)中之經攪拌反應混合物中添加t-BuOK (131 mg，1.17 mmol)。混合物在65℃加熱17小時。經冷卻之混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。將EtOAc層乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。粗產物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/含10% MeOH之DCM，RediSep SiO
2
12 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到3-溴-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(64.0 mg，108%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 11.75 (br s, 1H), 8.65 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 8.24 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.13 (d,
J
=8.7 Hz, 1H), 4.72 (td,
J
=14.4, 3.7 Hz, 2H), 3.33-3.32 (m, 1H), 2.69 (s, 3H). HPLC: RT=2.067 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 405.1; 407 (Br模式) [M+H]
+
.
步驟 2 ： 5-[9-(2,2- 二氟乙氧基 )-6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
3-溴-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(62.3 mg，0.154 mmol)及4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-H-1,2,3-三唑(108 mg，0.277 mmol)於DMF (0.80 mL)及Et
3
N (0.0470 mL，0.338 mmol)中之攪拌溶液用氮氣淨化。用氮氣淨化時，向此混合物中添加Pd(PPh
3
)
4
(21.3 mg，0.0180 mmol)及碘化銅(I) (4.39 mg，0.0230 mmol)。將反應混合物在95℃加熱5小時。經冷卻之混合物用10% LiCl水溶液稀釋且用EtOAc萃取。合併之EtOAc萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。粗產物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/含10% MeOH之DCM，RediSep SiO
2
12 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到5-[9-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(24.3 mg，37%)。
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.58 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.07 (d,
J
=8.7 Hz, 2H), 8.02 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.68 (td,
J
=13.0, 4.2 Hz, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.25 (s, 3H). HPLC: RT=1.750 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 425.2 [M+H]
+
.
步驟 3 ： 2-{[9-(2,2- 二氟乙氧基 )-6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 ]( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 }-3- 氟吡啶
在冷水浴中，將5-[9-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(22.0 mg，0.0520 mmol)與(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(21.9 mg，0.104 mmol)合併於甲苯(0.50)中。向此混合物中添加三苯膦(27.2 mg，0.104 mmol)及DIAD (0.0200 mL，0.104 mmol)。在室溫下攪拌混合物4.5小時，且直接藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/含10% MeOH之DCM，RediSep SiO
2
12 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到外消旋2-{[9-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲烷磺醯基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基](噁烷-4-基)甲基}-3-氟吡啶(105 mg)。此外消旋混合物藉由對掌性製備型SFC分離(Berger SFC MGII, 管柱: 對掌性IB 25 X 2.1 cm ID, 5μm, 流速: 50.0 mL/min. 移動相: 78/22 CO
2
/MeOH, 偵測波長: 220 nm)，得到對映異構體A (1.10 mg，3%)及B (1.00 mg，3%)。對映異構體A:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.66 (s, 1H), 8.51 (br d,
J
=4.4 Hz, 1H), 8.30 (d,
J
=9.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (br t,
J
=9.5 Hz, 1H), 7.46 (dt,
J
=8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (d,
J
=8.9 Hz, 1H), 6.96 (br d,
J
=10.2 Hz, 1H), 6.69-6.42 (m, 1H), 4.73 (td,
J
=14.3, 3.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (br d,
J
=10.9 Hz, 1H), 3.62 (br d,
J
=7.8 Hz, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.12 (br t,
J
=11.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 1H), 0.42 (br d,
J
=12.2 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 618.3; SFC RT = 5.019 min (管柱: Chiralcel IB 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); 對映異構體B:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.67 (s, 1H), 8.52 (br d,
J
=4.5 Hz, 1H), 8.30 (d,
J
=8.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68-7.57 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.24 (d,
J
=9.0 Hz, 1H), 6.96 (br d,
J
=10.1 Hz, 1H), 6.71-6.38 (m, 1H), 4.74 (td,
J
=14.3, 3.2 Hz, 2H), 3.93-3.88 (m, 3H), 3.84 (br d,
J
=9.8 Hz, 1H), 3.63 (br d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H), 3.12 (br t,
J
=11.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 1H), 0.42 (br d,
J
=12.0 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 618.3. SFC RT = 6.211 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 247 及 248 2-{[9-(2,2- 二氟丙氧基 )-6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 ]( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 }-3- 氟吡啶 對映異構體 A ，實例 247 對映異構體 B ，實例 248 步驟 1 ： 3- 溴 -9-(2,2- 二氟乙氧基 )-6-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
向3-溴-9-氟-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0 mg，0.146 mmol)及2,2-二氟丙-1-醇(140 mg，1.46 mmol)於NMP (0.50 mL)中之經攪拌反應混合物添加t-BuOK (131 mg，1.17 mmol)。混合物在65℃加熱2小時。經冷卻之混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。將EtOAc層乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。粗產物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/含10% MeOH之DCM，RediSep SiO
2
12 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到3-溴-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(61.0 mg，100%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 11.73 (br s, 1H), 8.64 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d,
J
=8.7 Hz, 1H), 7.12 (d,
J
=8.7 Hz, 1H), 4.67 (t,
J
=12.2 Hz, 2H), 3.32-3.27 (m, 3H), 2.69 (s, 3H). HPLC: RT=2.392 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min grad) 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 419; 421 (Br模式) [M+H]
+
.
步驟 2 ： 5-[9-(2,2- 二氟丙氧基 )-6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
3-溴-9-(2,2-二氟丙氧基)-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(60.3 mg，0.144 mmol)及4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-H-1,2,3-三唑(101 mg，0.259 mmol)於DMF (0.80 mL)及Et
3
N (0.044 mL，0.316 mmol)中之攪拌溶液用氮氣淨化。用氮氣淨化時，向此混合物中添加Pd(PPh
3
)
4
(19.9 mg，0.0170 mmol)及碘化銅(I) (4.11 mg，0.0220 mmol)。將反應混合物在95℃加熱1.5小時。經冷卻之混合物用10% LiCl水溶液稀釋且用EtOAc萃取。合併之EtOAc萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。粗產物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/含10% MeOH之DCM，RediSep SiO
2
12 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到5-[9-(2,2-二氟丙氧基)-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(40.0 mg，63%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 11.79 (s, 1H), 8.68 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.13 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 7.98 (d,
J
=8.6 Hz, 1H), 7.14 (d,
J
=8.7 Hz, 1H), 4.70 (t,
J
=12.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 3H). HPLC: RT=1.995 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度) 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 439.2 [M+H]
+
.
步驟 3 ： 2-{[9-(2,2- 二氟丙氧基 )-6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 ]( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 }-3- 氟吡啶
在冷水浴中，將5-[9-(2,2-二氟丙氧基)-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(38.0 mg，0.0870 mmol)及(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(36.6 mg，0.173 mmol)於甲苯(1.00 mL)中攪拌。向此混合物中添加三苯膦(45.5 mg，0.173 mmol)及DIAD (0.0340 mL，0.173 mmol)。在室溫下攪拌混合物4.5小時，且直接藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/含10% MeOH之DCM，RediSep SiO
2
12 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到外消旋2-{[9-(2,2-二氟丙氧基)-6-甲烷磺醯基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基](噁烷-4-基)甲基}-3-氟吡啶(164 mg)。此外消旋混合物藉由對掌性製備型SFC分離(Berger SFC MGII, 管柱: 對掌性IB 25 X 2.1 cm IB, 5μm, 流速: 50.0 mL/min. 移動相: 78/22 CO
2
/MeOH, 偵測波長: 220 nm)，得到對映異構體A (4.30 mg，8%)及對映異構體B (4.30 mg，8%)。對映異構體A:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.66 (s, 1H), 8.52 (br d,
J
=4.4 Hz, 1H), 8.30 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (br t,
J
=9.6 Hz, 1H), 7.47 (dt,
J
=8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d,
J
=9.0 Hz, 1H), 6.98 (br d,
J
=10.2 Hz, 1H), 4.68 (br t,
J
=11.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (br d,
J
=9.4 Hz, 1H), 3.63 (br d,
J
=8.3 Hz, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.34 (br t,
J
=10.9 Hz, 1H), 3.13 (br t,
J
=11.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.97 (br t,
J
=19.4 Hz, 3H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 0.44 (br d,
J
=11.8 Hz, 1H) LCMS (M+H) = 632.3; SFC RT = 6.376 min (管柱: Chiralcel IB 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.66 (s, 1H), 8.52 (br d,
J
=4.5 Hz, 1H), 8.30 (d,
J
=8.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (br t,
J
=9.6 Hz, 1H), 7.47 (dt,
J
=8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d,
J
=9.0 Hz, 1H), 6.98 (br d,
J
=10.1 Hz, 1H), 4.68 (br t,
J
=11.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (br s, 1H), 3.63 (br d,
J
=8.4 Hz, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.13 (br t,
J
=11.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.97 (br t,
J
=19.4 Hz, 3H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 0.44 (br d,
J
=11.4 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 632.2; SFC RT = 7.707 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 249 及 250 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(4- 甲氧基苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 249 對映異構體 B ，實例 250 步驟 1 ： N- 甲氧基 -N- 甲基噁烷 -4- 甲醯胺
向含有噁烷-4-甲酸(8.00 g，61.5 mmol)於CH
2
Cl
2
(100 mL)中的500 mL圓底燒瓶中逐份添加1,1'-羰基二咪唑(12.0 g，73.8 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液2小時。接著一次性添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(6.60 g，67.6 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且分離。有機層用飽和NaHCO
3
水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(9.50 g，89%)，其不經純化即使用。
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 3.99 (ddd,
J
=11.5, 4.2, 2.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.51 (td,
J
=11.8, 2.4 Hz, 2H), 1.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (br. s., 1H), 1.88-1.52 (m, 4H); LCMS (M+H) = 174.2; HPLC RT = 1.39 min (管柱: Waters Sunfire C18, 2.1 x 50 mm, 3.5-μm顆粒; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘, 接著在100% B保持1分鐘; 流速: 4 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).
步驟 2 ： 4-(4- 甲氧基苯甲醯基 ) 噁烷
向含有冷卻至-78℃之1-溴-4-甲氧基苯(3.24 g，17.3 mmol)於THF (10 mL)中之溶液的100 mL圓底燒瓶中逐滴添加含有1.6 M nBuLi之己烷(10.8 mL，17.3 mmol)。反應溶液變得混濁且在-78℃攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌10分鐘，得到澄清溶液。接著將反應物冷卻至-78℃且用N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲醯胺(1.00 g，5.77 mmol)於5 mL THF中之溶液處理，得到極深色溶液。在-78℃攪拌溶液1小時。藉由將反應物傾注入冰與飽和NH
4
Cl水溶液之混合物中且將產物萃取於乙酸乙酯中來淬滅反應物。有機相用水洗滌且濃縮，得到灰白色固體。粗產物混合物使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至25% EtOAc/DCM梯度，歷時10分鐘)純化，得到標題化合物(1.02 g，80%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.07-7.86 (m, 2H), 7.06-6.91 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.94-3.86 (m, 3H), 3.66-3.31 (m, 3H), 2.06-1.69 (m, 4H); LCMS (M+H) = 221.0; HPLC RT = 0.80 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5分鐘, 接著在100% B保持0.2分鐘; 流速: 0.8 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).
步驟 3 ： (4- 甲氧基苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲醇
將4-(4-甲氧基苯甲醯基)噁烷(1000 mg，4.54 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液裝入100 mL圓底燒瓶中。反應溶液於冰浴中冷卻。固體NaBH
4
(258 mg，6.81 mmol)緩慢地以小批量添加至反應溶液中。反應物於冰/水浴中攪拌1小時。用水淬滅反應物且真空濃縮反應溶液。溶液用檸檬酸酸化至pH 4且用DCM萃取(2次)。用鹽水洗滌有機相，乾燥且濃縮。粗產物混合物使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至25% EtOAc/DCM梯度，歷時15分鐘)純化，得到標題化合物(0.910 g，90%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.28-7.21 (m, 2H), 7.35-7.17 (m, 7H), 6.91 (d,
J
=8.8 Hz, 2H), 4.48-3.85 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.69-3.17 (m, 2H), 1.79 (d,
J
=2.9 Hz, 3H), 1.57-0.97 (m, 14H); LCMS (M-18) = 205; HPLC RT = 0.70 min
(管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5分鐘, 接著在100% B保持0.2分鐘; 流速: 0.8 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).
步驟 4 ： 3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-((4- 甲氧基苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在0℃，向含有3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(85.0 mg，0.265 mmol)及(4-甲氧基苯基)(噁烷-4-基)甲醇(118 mg，0.529 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液的25 mL圓底燒瓶中添加固體三苯膦(139 mg，0.529 mmol)及DIAD (0.103 mL，0.529 mmol)。所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜，接著濃縮。粗產物混合物使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至100% EtOAc/CH
2
Cl
2
梯度，歷時15分鐘)純化，得到標題化合物(75.0 mg，54%)。LCMS (M+H) = 526; HPLC RT = 0.93 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5分鐘, 接著在100% B保持0.2分鐘; 流速: 0.8 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).
步驟 5 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(4- 甲氧基苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
含有3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((4-甲氧基苯基)(噁烷-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(75.0 mg，0.143 mmol)於THF (8 mL)中的25 mL圓底燒瓶於冰/MeOH浴中冷卻。緩慢地逐滴添加溴化甲基鎂(3 M於Et
2
O中，0.381 mL，1.14 mmol)之溶液。反應物於冰/MeOH浴中攪拌15分鐘，接著溫至室溫維持10分鐘。反應物於冰/MeOH浴中再冷卻，且添加另一份溴化甲基鎂(3 M於Et
2
O中，0.381 mL，1.14 mmol)。15分鐘之後，將反應物溫至室溫維持10分鐘。反應物於冰/MeOH浴中再冷卻且用飽和NH
4
Cl水溶液淬滅且用10% LiCl水溶液稀釋。含水層用CHCl
3
萃取(2次)且有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮。粗產物混合物使用ISCO矽膠層析(24 g管柱，0%至100% EtOAc/CH
2
Cl
2
梯度，歷時15分鐘)純化，得到外消旋標題化合物，使用對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiralpak IB, 25 x 2 cm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 50 mL/min)。較快溶離峰指定為對映異構體A (16.0 mg，20%)。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.31 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.59-7.38 (m, 3H), 6.90 (d,
J
=8.6 Hz, 2H), 5.73 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.08-3.94 (m, 4H), 3.82 (dd,
J
=11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.65-3.49 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.44-2.23 (m, 2H), 1.98 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 1.81-1.50 (m, 7H), 1.51-1.02 (m, 3H LCMS (M+H) = 526.5; HPLC RT = 8.08 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15 min; 流速: 1.0 mL/min; 偵測: UV, 220 nm); 對掌性HPLC RT = 8.778 min (管柱: Chiralpak IB , 250 X 4.6 mm, 5um顆粒; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2.0 mL/min; 偵測: UV, 220 nm)。較慢溶離峰指定為對映異構體B (14.3 mg，19%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.56-8.22 (m, 1H), 8.22-8.01 (m, 1H), 7.57 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 6.86 (d,
J
=8.8 Hz, 2H), 5.73 (d,
J
=11.1 Hz, 1H), 4.00 (br. s., 2H), 3.89 (d,
J
=9.1 Hz, 1H), 3.72 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.46 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.39-3.15 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.70 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.65-1.40 (m, 6H), 1.30 (d,
J
=9.1 Hz, 1H), 0.99 (d,
J
=11.4 Hz, 1H) LCMS (M+H) = 526.5; HPLC RT = 1.608 min 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm; 對掌性HPLC RT = 12.020 min (管柱: Chiralpak IB , 250 X 4.6 mm, 5um顆粒; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 2.0 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).
實例 251 2-{5-[ 環丁基 (4- 氟苯基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 環丁基 (4- 氟苯基 ) 甲醇
鎂(0.783 g，32.2 mmol)、溴環丁烷(4.35 g，32.2 mmol)與2滴二溴乙烷於THF(40.3 ml)中之混合物用超音波處理2分鐘，接著回流1小時。將混合物冷卻至0℃，隨後緩慢添加4-氟苯甲醛(2.00 g，16.1 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在0℃攪拌反應物2小時。用NH
4
Cl淬滅反應物且用EtOAc萃取混合物(3次)。分離有機層，濃縮且藉由矽膠層析(40 g管柱，0%至50% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.50 g，52%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.30 (dd,
J
=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.03 (t,
J
=8.7 Hz, 2H), 4.58 (dd,
J
=7.9, 3.3 Hz, 1H), 2.72-2.53 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.91 (d,
J
=3.3 Hz, 1H), 1.89-1.75 (m, 4H); LCMS (M+H-H
2
O) = 163.1; HPLC RT = 0.87 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 2 ： 2-{5-[ 環丁基 (4- 氟苯基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟4及5中所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(75.0 mg，0.230 mmol)及環丁基(4-氟苯基)甲醇(84.0 mg，0.480 mmol)轉化成外消旋2-{5-[環丁基(4-氟苯基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離，得到標題化合物(15.0 mg，19%)。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.45 (d,
J
=1.6 Hz, 1H), 8.33 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.07 (t,
J
=8.7 Hz, 2H), 6.13 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.65 (d,
J
=1.7 Hz, 6H); LCMS (M+H) = 484.5; HPLC RT = 0.85 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min); SFC RT = 13.03 min (管柱: Chiralcel OJ-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 89/11 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 252 1-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 步驟 1 ： 2-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸乙酯
2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(500 mg，2.06 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.05 mg，4.11 mmol)及乙酸鉀(606 mg，6.17 mmol)於二噁烷(4 mL)中之懸浮液經由氮氣鼓泡來脫氣。添加PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(84.0 mg，0.100 mmol)，且將反應物加熱至85℃維持4小時。用乙酸乙酯(30 mL)稀釋反應物且經由矽藻土過濾。用鹽水洗滌有機層，分離且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析(40 g管柱，0%至20% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(471 mg，79%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.79 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H); LCMS (M+H) = 291.3; HPLC RT = 1.03 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 2 ： 2-(4-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸乙酯
向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)苯基)乙酸乙酯(460 mg，1.59 mmol)及2,5-二溴-3-硝基吡啶(447 mg，1.59 mmol)於THF (5 mL)之溶液中添加磷酸三鉀(2 M) (1.50 mL，3.17 mmol)。反應物經由氮氣鼓泡來脫氣，隨後添加PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(64.7 mg，0.0790 mmol)。將反應物加熱至70℃維持4小時。將反應混合物轉移至含有NaHCO
3
飽和水溶液(25 mL)的分液漏斗中。用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取含水層。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(24 g管柱，0%至20% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(265 mg，46%)。LCMS (M+H) = 365.2; HPLC RT = 0.98 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 3 ： 2-(3- 溴 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 乙酸乙酯
2-(4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)乙酸乙酯(260 mg，0.710 mmol)及DPPE (355 mg，0.890 mmol)於鄰二氯苯(2.4 mL)中之溶液加熱至170℃維持2小時。蒸發溶劑，且藉由矽膠管柱層析(24 g管柱，0%至30% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(155 mg，65%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.61 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.28 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.88 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.21 (q,
J
=7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.30 (t,
J
=7.1 Hz, 3H); LCMS (M+H) = 334.9; HPLC RT = 0.84 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 4 ： 2-(3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 乙酸乙酯
向2-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯(150 mg，0.450 mmol)及(3,5-二甲基異噁唑-4-基)
酸(127 mg，0.900 mmol)於DMF (2 mL)中之懸浮液中添加磷酸三鉀(3 M於H
2
O中) (675 µl，1.35 mmol)。溶液用氮氣脫氣。添加PdCl
2
(dppf) (16.5 mg，0.0230 mmol)，且混合物於壓力瓶中、在80℃加熱3小時。將反應混合物轉移至含有NaHCO
3
飽和水溶液(25 mL)的分液漏斗中。用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取含水層。合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(24 g管柱，0%至5% MeOH/DCM梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(82.0 mg，52%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.94 (s, 1H), 8.44 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.26 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.56 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (dd,
J
=8.1, 1.1 Hz, 1H), 4.22 (q,
J
=7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.30 (t,
J
=7.1 Hz, 3H); LCMS (M+H) = 350.3; HPLC RT = 0.68 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 5 ： 1-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇
遵循類似於2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟4及5中所述之程序，將2-(3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯(30.0 mg，0.0900 mmol)及(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(33.0 mg，0.170 mmol)轉化成標題化合物(9.50 mg，47%)。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.56 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.31 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 1H), 5.86 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.01 (dd,
J
=11.6, 2.8 Hz, 1H), 3.84 (dd,
J
=11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.62 (td,
J
=11.8, 1.9 Hz, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.74-1.57 (m, 1H), 1.51-1.38 (m, 1H), 1.27 (d,
J
=12.2 Hz, 6H), 1.14 (d,
J
=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 510.4; HPLC RT = 0.81 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
實例 253 及 254 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[4,4,4- 三氟 -1-( 吡啶 -2- 基 ) 丁基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 253 對映異構體 B ，實例 254 步驟 1 ： 4,4,4- 三氟 -1-( 吡啶 -2- 基 ) 丁 -1- 醇
向鎂(0.340 g，14.0 mmol)與二溴乙烷(2滴)於THF(23.3 ml)中之混合物中添加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(2.45 g，14.0 mmol)。將混合物加熱至60℃維持40分鐘。將反應物冷卻至0℃，隨後緩慢添加吡啶甲醛(1.00 g，9.34 mmol)。在0℃攪拌反應物1小時。反應物用2 mL NH
4
Cl溶液淬滅且用水稀釋。用EtOAc萃取含水層(2次)。分離有機層，濃縮且乾燥，得到呈褐色固體狀之標題化合物(1.10 g，57%)。
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.52-8.42 (m, 1H), 7.86 (td,
J
=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.32 (ddd,
J
=7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 4.76 (dd,
J
=8.3, 4.3 Hz, 1H), 2.36-2.19 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H); LCMS (M+H) = 206.2; HPLC RT = 0.49 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 2 ： 2-(3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-(4,4,4- 三氟 -1-( 吡啶 -2- 基 ) 丁基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 丙 -2- 醇
遵循類似於2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟4及5中所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(100 mg，0.310 mmol)及4,4,4-三氟-1-(吡啶-2-基)丁-1-醇(128 mg，0.620 mmol)轉化成外消旋2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(4,4,4-三氟-1-(吡啶-2-基)丁基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A及B。對映異構體A:
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.67 (dd,
J
=4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.51 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 8.08 (d,
J
=1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (td,
J
=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,
J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (dd,
J
=7.2, 5.3 Hz, 1H), 7.28 (d,
J
=7.9 Hz, 1H), 6.32 (dd,
J
=10.0, 5.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.43 (dt,
J
=14.7, 5.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 509.3; HPLC RT = 0.79 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min); SFC RT = 5.41 (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.67 (dd,
J
=4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.51 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 8.08 (d,
J
=1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (td,
J
=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,
J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (dd,
J
=7.2, 5.3 Hz, 1H), 7.28 (d,
J
=7.9 Hz, 1H), 6.32 (dd,
J
=10.1, 5.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 509.4; HPLC RT = 0.79 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min); SFC RT = 6.68 (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO
2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).
實例 255 1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 步驟 1 ： 2-(3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(5.00 g，21.8 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(11.1 g，43.7 mmol)及乙酸鉀(6.43 g，65.5 mmol)於二噁烷(43.7 ml)中之懸浮液經由氮氣鼓泡來脫氣。添加PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(0.446 g，0.546 mmol)，且將反應物加熱至85℃維持4小時。用乙酸乙酯(30 mL)稀釋反應物且經由矽藻土過濾。用鹽水洗滌有機層，分離且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析(220 g管柱，0%至40% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(6.00 g，100%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (t,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 1.36 (s, 12H); LCMS (M+H) = 277.3; HPLC RT = 0.99 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 2 ： 2-(3-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯
遵循類似於2-(4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)乙酸乙酯所述之程序，將2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)苯基)乙酸甲酯(5.00 g，18.1 mmol)及2,5-二溴-3-硝基吡啶(5.10 g，18.1 mmol)轉化成標題化合物(4.20 g，66%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-
d 6
) δ 9.10 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 8.82 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d,
J
=1.6 Hz, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.64 (s, 3H); LCMS (M+H) = 351.1; HPLC RT = 0.93 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 3 ： 2-(3- 溴 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 基 ) 乙酸甲酯
遵循類似於2-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯所述之程序，將2-(3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)乙酸甲酯(4.00 g，11.4 mmol)及DPPE (5.67 g，14.2 mmol)轉化成標題化合物(1.05 g，29%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-
d 6
) δ 11.57 (s, 1H), 8.51 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.14 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.45 (dd,
J
=8.3, 1.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.64 (s, 3H); LCMS (M+H) = 319.1; HPLC RT = 0.78 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 4 ： 2-(3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 基 ) 乙酸甲酯
2-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)乙酸甲酯(100 mg，0.313 mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(242 mg，0.627 mmol)、三乙胺(87.0 µl，0.627 mmol)及碘化銅(I) (8.95 mg，0.0470 mmol)於DMF (2089 µl)中之溶液經由氮氣鼓泡來脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (36.2 mg，0.0310 mmol)，且將反應物加熱至90℃維持4小時。冷卻反應物，用水稀釋，接著用EtOAc萃取兩次(2×)。用氫氧化銨、鹽水洗滌有機層，分離且經硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑，且藉由矽膠管柱層析(24 g管柱，0%至5% MeOH/DCM梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(32.0 mg，31%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-
d 6
) δ 9.08 (s, 1H), 8.47 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.66 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); LCMS (M+H) = 336.2; HPLC RT = 0.59 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 5 ： 1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇
遵循類似於2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟4及5中所述之程序，將2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)乙酸甲酯(57.0 mg，0.170 mmol)及(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(66.0 mg，0.340 mmol)轉化成標題化合物(16.0 mg，19%)。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.45 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (d,
J
=1.3 Hz, 1H), 7.94 (d,
J
=8.6 Hz, 1H), 7.64 (d,
J
=7.5 Hz, 2H), 7.61 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 5.75 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (br. s., 1H), 3.84 (dd,
J
=11.1, 2.6 Hz, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.63 (dd,
J
=12.6, 3.9 Hz, 1H), 1.49-1.36 (m, 1H), 1.27 (s, 6H); LCMS (M+H) = 510.4; HPLC RT = 0.80 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
實例 256 1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 步驟 1 ： 2-(3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 乙酸乙酯
遵循類似於2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)乙酸甲酯所述之程序，將2-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯(200 mg，0.600 mmol)及1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(464 mg，1.20 mmol)轉化成標題化合物(111 mg，53%)。LCMS (M+H) = 350.2; HPLC RT = 0.66 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 2 ： 1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇
遵循類似於2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟4及5中所述之程序，將2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯(55.0 mg，0.160 mmol)及(R)-(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(66.2 mg，0.320 mmol)轉化成標題化合物(3.20 mg，4%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.50 (s, 1H), 8.11 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.73 (dd,
J
=8.2, 5.6 Hz, 2H), 7.20 (d,
J
=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t,
J
=8.8 Hz, 2H), 5.77 (d,
J
=11.1 Hz, 1H), 4.03 (br. s., 2H), 3.90 (d,
J
=7.4 Hz, 1H), 3.73 (d,
J
=9.1 Hz, 1H), 3.53-3.35 (m, 1H), 3.26 (t,
J
=11.1 Hz, 1H), 2.92 (br. s., 1H), 2.31 (br. s., 3H), 1.77 (s, 1H), 1.65 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H), 1.20 (d,
J
=6.1 Hz, 1H), 1.16-1.07 (m, 6H), 1.05 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 0.99 (d,
J
=6.1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 528.3; HPLC RT = 0.79 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
實例 257 5-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-9- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 步驟 1 ： 4,4,5,5- 四甲基 -2-(2-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1,3,2- 二氧硼
1-溴-2-(甲磺醯基)苯(800 mg，3.40 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1040 mg，4.08 mmol)及乙酸鉀(668 mg，6.81 mmol)於二噁烷(4 mL)中之懸浮液經由氮氣鼓泡來脫氣。添加PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(139 mg，0.170 mmol)，且將反應物加熱至95℃維持2小時。反應物用EtOAc (30 mL)稀釋且經由矽藻土過濾。有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析(40 g管柱，0%至40% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(626 mg，65%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.03 (dd,
J
=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.61 (dtd,
J
=18.6, 7.4, 1.5 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.43 (s, 12H); LCMS (M+H) = 283.2; HPLC RT = 0.89 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 2 ： 5- 溴 -2-(2-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-3- 硝基吡啶
遵循類似於2-(4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)乙酸乙酯所述之程序，將4,4,5,5-四甲基-2-(3-(甲磺醯基)苯基)-1,3,2-二氧硼
(620 mg，2.20 mmol)及2,5-二溴-3-硝基吡啶( 650 mg，2.31 mmol)轉化成標題化合物(554 mg，71%)。LCMS (M+H) = 359.0; HPLC RT = 0.81 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 3 ： 3- 溴 -9-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
遵循類似於2-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯所述之程序，將5-溴-2-(2-(甲磺醯基)苯基)-3-硝基吡啶(550 mg，1.54 mmol)及DPPE (767 mg，1.93 mmol)轉化成標題化合物(201 mg，40%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-
d 6
) δ 12.28 (s, 1H), 8.71 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 8.36 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd,
J
=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.90 (dd,
J
=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.82-7.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H); LCMS (M+H) = 327.0; HPLC RT = 0.76 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 4 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
遵循類似於2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)乙酸酯所述之程序，將3-溴-9-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(200 mg，0.615 mmol)及1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(475 mg，1.23 mmol)轉化成標題化合物(195 mg，93%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-
d 6
) δ 12.37 (s, 1H), 8.74 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.22 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.93 (dd,
J
=7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); LCMS (M+H) = 342.1; HPLC RT = 0.60 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 5 ： 5-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-9- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
向在冰浴中冷卻之3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0 mg，0.146 mmol)、(R)-(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(61.6 mg，0.293 mmol)及三苯膦(77.0 mg，0.293 mmol)於THF (1.5 mL)中之懸浮液中添加DIAD (57.0 µl，0.293 mmol)。所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜，接著濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC純化(管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-55% B歷時25分鐘, 接著在55% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到標題化合物(18.6 mg, 24%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.77 (br. s., 1H), 7.96 (s, 2H), 7.88 (br. s., 1H), 7.75 (dd,
J
=8.1, 5.4 Hz, 2H), 7.18 (t,
J
=8.6 Hz, 2H), 6.04 (d,
J
=11.1 Hz, 1H), 4.05 (br. s., 3H), 3.91 (d,
J
=5.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d,
J
=9.8 Hz, 1H), 3.49 (d,
J
=10.8 Hz, 1H), 3.25 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 2.33 (br. s., 3H), 1.72 (d,
J
=11.8 Hz, 1H), 1.58 (d,
J
=9.4 Hz, 1H), 1.29 (d,
J
=9.4 Hz, 1H), 0.94 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 534.2; HPLC RT = 0.83 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).
實例 258 2-{1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 ]-4,4,4- 三氟丁基 } 吡啶
遵循類似於5-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0 mg，0.150 mmol)及4,4,4-三氟-1-(吡啶-2-基)丁-1-醇(60.1 mg，0.290 mmol)轉化成外消旋2-{1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基]-4,4,4-三氟丁基}吡啶，使用對掌性製備型SFC分離(管柱: 對掌性OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; 移動相: 77/23 CO
2
/MeOH; 流速: 85 mL/min)。濃縮較慢溶離峰，得到11.2 mg (15%)。
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.72 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.64 (d,
J
=5.6 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 8.10 (d,
J
=7.2 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.74 (td,
J
=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd,
J
=7.1, 5.0 Hz, 1H), 7.30 (d,
J
=7.7 Hz, 1H), 6.44 (dd,
J
=10.3, 6.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.97-1.83 (m, 1H); LCMS (M+H) = 529.3; HPLC RT = 0.85 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
實例 259 5-{9- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於5-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0 mg，0.150 mmol)及(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(56.3 mg，0.290 mmol)轉化成標題化合物(15.0 mg，20%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.96 (d,
J
=1.3 Hz, 1H), 8.84 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (d,
J
=7.7 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.86 (br. s., 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.03 (d,
J
=11.1 Hz, 1H), 5.36 (quin,
J
=6.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.91 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d,
J
=9.1 Hz, 1H), 3.50 (d,
J
=11.8 Hz, 1H), 3.26 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.76 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.31 (d,
J
=9.8 Hz, 1H), 0.93 (d,
J
=10.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 516.3; HPLC RT = 0.83 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
實例 260 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 3- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯
遵循類似於4,4,5,5-四甲基-2-(2-(甲磺醯基)苯基)-1,3,2-二氧硼
所述之程序，將4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.30 g，5.30 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(1.62 g，6.37 mmol)轉化成標題化合物(820 mg，53%)。LCMS (M+H) = 293.2; HPLC RT = 0.97 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 2 ： 4-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 )-3- 甲氧基苯甲酸甲酯
遵循類似於2-(4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)乙酸乙酯所述之程序，將3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)苯甲酸甲酯(820 mg，2.81 mmol)及2,5-二溴-3-硝基吡啶(831 mg，2.95 mmol)轉化成標題化合物(705 mg，68%)。LCMS (M+H) = 367.0; HPLC RT = 0.98 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 3 ： 3- 溴 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於2-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯所述之程序，將4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(620 mg，1.69 mmol)及DPPE (841 mg，2.11 mmol)轉化成標題化合物(238 mg，42%)。
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.54 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.10 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.85 (d,
J
=1.1 Hz, 1H), 7.42 (d,
J
=1.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H); LCMS (M+H) = 335.1; HPLC RT = 0.74 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 4 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)乙酸酯所述之程序，將3-溴-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(235 mg，0.700 mmol)及1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(542 mg，1.40 mmol)轉化成標題化合物(151 mg，61%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 11.76 (br. s., 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d,
J
=6.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); LCMS (M+H) = 352.2; HPLC RT = 0.61 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 5 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟4及5中所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(150 mg，0.430 mmol)及(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(123 mg，0.640 mmol)轉化成標題化合物(7.90 mg，4%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.54 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (d,
J
=7.2 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.37 (br. s., 2H), 5.58 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.07 (dd,
J
=12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.08 (d,
J
=10.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.76 (d,
J
=3.4 Hz, 6H), 1.66 (td,
J
=12.4, 4.0 Hz, 2H), 1.41 (dd,
J
=12.8, 4.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 526.5; HPLC RT = 0.71 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
實例 261 1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇
遵循類似於2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟4及5中所述之程序，將2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯(55.0 mg，0.160 mmol)及(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(60.5 mg，0.320 mmol)轉化成標題化合物(3.20 mg，4%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.56 (s, 2H), 8.15 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.24 (t,
J
=7.7 Hz, 2H), 5.79 (d,
J
=11.1 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.89 (d,
J
=7.1 Hz, 1H), 3.73 (d,
J
=10.1 Hz, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.27 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.68 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 1.53 (d,
J
=9.1 Hz, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.12 (d,
J
=10.4 Hz, 6H); LCMS (M+H) = 510.3; HPLC RT = 0.78 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).
實例 262 2-{3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 4-(²H3
) 甲基 -1-(( 三甲基矽烷基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑
在環境溫度下，將抗壞血酸鈉(344 mg，1.74 mmol)於水(2170 µL)中之溶液添加至三甲基(²H
3
-丙-1-炔-1-基)矽烷(根據PCT Int. Appl., 2007112352 (2007年10月04日)製備，200 mg，1.74 mmol)及(疊氮基甲基)三甲基矽烷(294 mg，1.91 mmol)於
t-
BuOH (4340 µL)中之攪拌溶液中。隨後逐滴添加含有五水合硫酸銅(II) (87.0 mg，0.347 mmol)之水(2170 µL)。反應物在環境溫度下攪拌16小時，隨後用水(10 mL)及乙酸乙酯(20 mL)稀釋。分離2個層，且含水層再用乙酸乙酯(2×20 mL)洗滌。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濾除固體，且在減壓下移除揮發物。粗物質使用矽膠管柱層析、使用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-60%)純化。分離出呈無色油狀之4-(²H
3
)甲基-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(125 mg，0.725 mmol，42%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 7.16 (br. s., 1H), 3.89 (s, 2H), 0.15 (s, 9H); LC/MS (M+H) = 173.2; LC/MS RT = 1.20 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
(S)-3-溴-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(174 mg，0.363 mmol)、4-(²H
3
)甲基-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(125 mg，0.725 mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II) (25.5 mg，0.0360 mmol)及乙酸四甲銨(72.5 mg，0.544 mmol)於NMP (1810 µL)中在90℃、在N
2
(g)下攪拌16小時。隨後將反應混合物冷卻至環境溫度，隨後添加額外份數之氯化雙(三苯膦)鈀(II) (25.5 mg，0.0360 mmol)及乙酸四甲銨(72.5 mg，0.544 mmol)。反應容器用N
2
(g)沖洗且再加熱24小時。在減壓下移除揮發物，且粗物質使用矽膠管柱層析、使用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)純化，得到3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(51.0 mg，0.102 mmol，28%)。
1
H NMR (DMSO-d
6
) δ: 8.73 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (br. s, 1H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.00 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86-3.93 (m, 1H), 3.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.35-3.52 (m, 2H), 3.25 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.59-1.77 (m, 2H), 1.27-1.40 (m, 1H), 0.96 (d, J=13.9 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 499.3; LC/MS RT = 1.10 min (管柱: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-98% B歷時1.5 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 3 ： 2-{3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
在-78℃，在N
2
(g)下，將含有甲基鋰(251 µl，0.401 mmol)之Et
2
O添加至3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(50.0 mg，0.100 mmol)於THF (1000 µL)中之攪拌溶液中。在此溫度下攪拌反應物1小時。仍在-78℃，用飽和氯化銨水溶液(8 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。自冷浴中移出混合物且溫熱至環境溫度。分離各層，且用第二份乙酸乙酯(20 mL)洗滌水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濾除固體，且在減壓下移除揮發物。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95甲醇:水+10-mM乙酸銨; 移動相B: 95:5甲醇:水+10-mM乙酸銨; 梯度: 40-100% B歷時5分鐘, 接著在100% B保持20分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。此物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-{3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(6.70 mg，0.0130 mmol，13%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.50 (s, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.15 (d,
J
=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.48 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.82 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (d,
J
=10.3 Hz, 1H), 3.75 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.53-3.36 (m, 2H), 3.27 (t,
J
=11.0 Hz, 1H), 1.72 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 7H), 1.40-1.25 (m, 1H), 1.02 (d,
J
=12.1 Hz, 1H);); LC/MS (M+H) = 499.3; LC/MS RT = 0.92 min (管柱: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-98% B歷時1.5 min; 流速: 0.8 mL/min).
實例 263 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 步驟 1 ： 4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在0℃，將TBAF (60.9 ml，60.9 mmol)逐滴添加至4-(²H
3
)甲基-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(依循3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯之途徑製備，8.75 g，50.8 mmol)及水(1.83 mL，102 mmol)於THF (203 mL)中之攪拌溶液中。反應物在該溫度下攪拌1小時，隨後自冷浴中移出且溫熱至環境溫度。反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。在減壓下移除含水層中的揮發物。所得油狀物使用矽膠管柱層析、使用甲醇/乙酸乙酯之梯度(0-20%)純化。分離出呈黃色油狀之1-甲基-4-(²H
3
)甲基-1H-1,2,3-三唑(4.67 g，46.6 mmol，92%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 7.76 (s, 1H), 3.98 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 101.2; LC/MS RT = 0.57 min (管柱: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-98% B歷時1.5 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 2 ： 4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -5-( 三丁基錫烷基 )-1H-1,2,3- 三唑
在-78℃，在N
2
(g)下，將含有
n-
BuLi (9.59 mL，24.0 mmol)之己烷逐滴添加至1-甲基-4-(²H
3
)甲基-1H-1,2,3-三唑(2.00 g，20.0 mmol)於THF (49.9 mL)中之攪拌溶液中。添加時形成白色沈澱物。在該溫度下攪拌反應物30分鐘，隨後逐滴添加氯化三丁基錫(5.96 mL，22.0 mmol)。反應物再攪拌10分鐘，隨後移除冷浴，且歷經30分鐘將反應物溫熱至環境溫度。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅且用10% LiCl水溶液(20 mL)稀釋。分離各層且含水層用乙醚(3×30 mL)洗滌。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濾除固體，且在減壓下移除揮發物。粗物質使用矽膠管柱層析、使用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%)純化。分離出呈無色油狀之1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-4-(²H
3
)甲基-1H-1,2,3-三唑(6.02 g，15.5 mmol，77%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 3.97 (s, 3H), 1.62-1.39 (m, 6H), 1.35-1.25 (m, 6H), 1.24-1.10 (m, 6H), 0.91-0.83 (m, 9H).
步驟 3 ： 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
(S)-3-溴-7-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(139 mg，0.278 mmol)、1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-4-(²H
3
)甲基-1H-1,2,3-三唑(119 mg，0.306 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (32.2 mg，0.0280 mmol)、碘化銅(I) (10.6 mg，0.0560 mmol)及三乙胺(46.6 µL，0.334 mmol)於DMF (2783 µL)中之溶液使用N
2
(g)脫氣3分鐘。反應混合物接著加熱至80℃維持16小時。在減壓下移除揮發物，且粗物質使用矽膠管柱層析、使用甲醇/乙酸乙酯之梯度(0-20%)純化。分離出呈白色固體狀之5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(114.0 mg，0.215 mmol，77%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.78 (br. s., 1H), 8.68 (d,
J
=1.3 Hz, 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.49 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.88 (d,
J
=9.1 Hz, 1H), 7.70 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.03 (d,
J
=11.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (d,
J
=7.9 Hz, 1H), 3.74 (d,
J
=8.5 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 1H), 1.73 (d,
J
=13.1 Hz, 1H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 1H), 0.97 (d,
J
=11.7 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 519.3; LC/MS RT = 1.41 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 264-267
表9中之化合物根據5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序製備。根據2-{3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序(步驟3)將甲酯中間物轉化為最終化合物：
表 9 | 實例 | R1 | Y | LC/MS RT
(min) | LC/MS
(M+H) | LC/MS方法 |
| 264 | CH3
O2
S− | | 1.46 | 537.2 | A |
| 265 | CH3
O2
S− | | 1.88 | 537.2 | B |
| 266 | HO(CH3
)2
C− | | 1.39 | 517.3 | A |
| 267 | HO(CH3
)2
C− | | 1.49 | 517.3 | A |
針對表9之HPLC條件: 方法A: 管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min. 方法B: 管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min.
實例 268 5-{9- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 步驟 1 ： 5-{9- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
3-溴-9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(依循5-{5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑製備，300 mg，0.923 mmol)、4-(²H
3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(395 mg，1.02 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (107 mg，0.0920 mmol)、碘化銅(I) (35.1 mg，0.185 mmol)及Et
3
N (154 µL，1.11 mmol)於DMF (9230 µL)中之溶液使用N
2
(g)脫氣3分鐘。反應混合物接著加熱至80℃維持16小時。粗反應混合物使用矽膠管柱層析、使用甲醇/乙酸乙酯之梯度(0-15%)純化。分離出呈膠質固體狀之5-{9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(121 mg，0.352 mmol，38%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 12.37 (s, 1H), 8.75 (d,
J
=1.9 Hz, 1H), 8.23 (d,
J
=1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd,
J
=8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (dd,
J
=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (t,
J
=7.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 345.2; LC/MS RT = 1.04 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 甲烷磺酸 (R)- 環己基 ( 苯基 ) 甲基酯
在0℃，在N
2
(g)下，將甲磺醯氯(24.3 µL，0.312 mmol)逐滴添加至(R)-環己基(苯基)甲醇(依循(S)-2-[3-(二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備，40.0 mg，0.208 mmol)及Et
3
N (58.0 µL，0.416 mmol)於DCM (2080 µL)中之攪拌溶液中。攪拌反應物15分鐘，隨後自冷浴中移出反應容器，且使反應混合物歷經1小時溫熱至環境溫度。用NaHCO
3
飽和水溶液(5 mL)淬滅反應混合物。分離各層且含水層用乙醚(2×7 mL)洗滌。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濾除固體，且在減壓下移除揮發物。產物不另經純化即使用。
步驟 3 ： 5-{9- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
5-{9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(40.0 mg，0.116 mmol)、甲烷磺酸(R)-環己基(苯基)甲基酯(62.8 mg，0.232 mmol)及碳酸銫(151 mg，0.465 mmol)於DMF (581 µL)中在60℃、在N
2
(g)下攪拌16小時。在減壓下移除揮發物，且粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-65% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(12.7 mg，0.0240 mmol，21%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.86-8.34 (m, 3H), 7.96 (d,
J
=7.0 Hz, 1H), 7.92-7.77 (m, 1H), 7.69 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.02 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.04 (br. s., 3H), 3.91 (d,
J
=10.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.27 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 1.75 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 1H), 0.94 (d,
J
=11.7 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 519.3; LC/MS RT = 1.46 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 269 及 270
表10中之化合物根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序製備：
表 10 | 實例 | Y | LC/MS RT
(min) | LC/MS
(M+H) | LC/MS方法 |
| 269 | | 1.06 | 537.1 | A |
| 270 | | 1.49 | 537.3 | B |
針對表10之HPLC條件: 方法A: 管柱: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-98% B歷時1.5 min; 流速: 0.8 mL/min. 方法B: 管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min.
實例 271 2-{6- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 6- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
甲基6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸酯(依循(1R)-1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇之途徑製備，12.5 mg，0.0370 mmol)、(R)-(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲烷磺酸甲酯(依循步驟2在5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑製備，15.8 mg，0.0550 mmol)及碳酸銫(29.7 mg，0.0910 mmol)於DMF (183 µL)中在60℃、在N
2
(g)下攪拌16小時。添加第二份甲烷磺酸(R)-(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯(15.8 mg，0.0550 mmol)及碳酸銫(29.7 mg，0.0910 mmol)。反應物加熱至60℃維持額外16小時。在減壓下移除揮發物，且物質不另經純化即使用。LC/MS (M+H) = 535.4; LC/MS RT = 1.66 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 2-{6- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
在-20℃，在N
2
(g)下，將溴化甲基鎂(355 µL，1.07 mmol，3 M)添加至6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(19.0 mg，0.0360 mmol)於THF (355 µL)中之攪拌溶液中。反應混合物在該溫度下攪拌1小時。反應混合物接著仍在-20℃，用飽和氯化銨水溶液(8 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。自冷浴中移出混合物且溫熱至環境溫度。分離各層，且用第二份乙酸乙酯(20 mL)洗滌水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濾除固體，且在減壓下移除揮發物。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 30-70% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-{6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(1.30 mg，2.47 μmol，7%)。LC/MS (M+H) = 535.4; LC/MS RT = 1.49 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 272 2-{6- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
根據2-{6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序製備2-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(3.60 mg，6.73 μmol，19%)。LC/MS (M+H) = 535.4; LC/MS RT = 1.44 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 273 2-{9- 甲氧基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 9- 甲氧基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-溴-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備，300 mg，0.895 mmol)、1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-4-(²H
3
)甲基-1H-1,2,3-三唑(依循5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑製備，383 mg，0.985 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (103 mg，0.0900 mmol)、碘化銅(I) (34.1 mg，0.179 mmol)及Et
3
N (150 µL，1.07 mmol)於DMF (8950 µL)中使用N
2
(g)脫氣3分鐘。反應混合物接著加熱至80℃維持16小時。粗反應混合物使用矽膠管柱層析、使用甲醇/乙酸乙酯之梯度(0-10%)純化。分離出呈黃色結晶固體狀之9-甲氧基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(239 mg，0.673 mmol，75%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 11.98 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 555.3; LC/MS RT = 1.03 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 9- 甲氧基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
9-甲氧基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(40.0 mg，0.113 mmol)、(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲烷磺酸甲酯(依循5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑製備，61.0 mg，0.226 mmol)及碳酸銫(147 mg，0.451 mmol)於DMF (564 µL)中在60℃、在N
2
(g)下攪拌16小時。在減壓下移除揮發物，且物質不另經純化即使用。LC/MS (M+H) = 529.5; LC/MS RT = 1.39 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 3 ： 2-{9- 甲氧基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
在-20℃，在N
2
(g)下，將溴化甲基鎂(1120 µL，3.35 mmol)添加至9-甲氧基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(59.0 mg，0.112 mmol)於THF (1120 µL)中之攪拌溶液中。在此溫度下攪拌反應物1小時。反應混合物仍在-20℃，用飽和氯化銨水溶液(8 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。自冷浴中移出反應混合物且溫熱至環境溫度。分離各層，且用第二份乙酸乙酯(20 mL)洗滌水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濾除固體，且在減壓下移除揮發物。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95甲醇:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5甲醇:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 30-70% B歷時30分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-{9-甲氧基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(20.4 mg，0.0370 mmol，33%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.47 (s, 1H), 8.38-8.22 (m, 1H), 7.74-7.59 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.78 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 6H), 3.89 (d,
J
=12.1 Hz, 1H), 3.74 (d,
J
=10.6 Hz, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.25 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 1.73 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.59 (d,
J
=6.6 Hz, 7H), 1.35-1.20 (m, 1H), 0.97 (d,
J
=13.2 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 529.5; LC/MS RT = 1.18 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 274 及 275
根據2-{9-甲氧基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序製備表11中之化合物：
表 11 | 實例 | Y | LC/MS RT
(min) | LC/MS
(M+H) | LC/MS方法 |
| 274 | | 1.19 | 547.8 | A |
| 275 | | 1.21 | 547.5 | A |
針對表11之HPLC條件: 方法A: 管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min.
實例 276 2-{8- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 8- 氟基 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
8-氟基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備，105 mg，0.307 mmol)、(R)-(2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲烷磺酸甲酯(類似於5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟2製備，221 mg，0.767 mmol)及碳酸銫(400 mg，1.23 mmol)於DMF (1530 µL)中在60℃、在N
2
(g)下攪拌16小時。在減壓下移除揮發物，且8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯不另經純化即使用。LC/MS (M+H) = 535.3; LC/MS RT = 2.48 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 2-{8- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
在-20℃，在N
2
(g)下，將溴化甲基鎂(2990 µL，8.98 mmol)添加至8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(160 mg，0.299 mmol)於THF (2990 µL)中之攪拌溶液中。在此溫度下攪拌反應物1小時。反應混合物仍在-20℃，用飽和氯化銨水溶液(8 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。自冷浴中移出混合物且溫熱至環境溫度。分離各層，且用第二份乙酸乙酯(20 mL)洗滌水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濾除固體，且在減壓下移除揮發物。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-65% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
此物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95甲醇:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5甲醇:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 40-80% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-{8-氟基-5-[(S)-(2-氟苯基) (噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(16.3 mg，0.0290 mmol，10%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.54 (s, 1H), 8.42 (br. s., 1H), 8.14 (br. s., 2H), 7.88 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 5.55 (s, 1H), 4.00 (br. s., 3H), 3.90 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.72 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.26-3.11 (m, 1H), 1.74 (d,
J
=11.7 Hz, 1H), 1.64-1.48 (m, 7H), 1.32 (d,
J
=11.7 Hz, 1H), 0.79 (br. s., 1H); LC/MS (M+H) = 535.3; LC/MS RT = 2.23 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 277 2-{8- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 2-{8- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
根據2-{8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序製備2-{8-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(12.3 mg，22.0 μmol，7%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.53 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.21 (br. s., 1H), 7.90 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.18 (t,
J
=8.8 Hz, 2H), 5.76 (d,
J
=10.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.74 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.25 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 1.68 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 1.64-1.44 (m, 7H), 1.36-1.21 (m, 1H), 0.97 (d,
J
=12.8 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 535.3; LC/MS RT = 2.30 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 278 2-{6- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 5-{7- 氯 -6- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟1，由3-溴-7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(依循1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇之途徑製備)製備5-{7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(680 mg，2.13 mmol，85%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 12.47 (s, 1H), 8.63 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.43 (dd,
J
=8.6, 6.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 319.2; LC/MS RT = 1.30 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 5-{7- 氯 -6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在0℃，將含有偶氮二甲酸二-第三丁酯(108 mg，0.471 mmol)之THF (1 mL)逐滴添加至三苯膦(123 mg，0.471 mmol)於THF (2350 µL)中之攪拌溶液中。反應混合物攪拌10分鐘，隨後一次性添加(R)-噁烷-4-基(苯基)甲醇(依循(S)-2-[3-(二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備，90.0 mg，0.471 mmol)。反應物再攪拌10分鐘，隨後再經10分鐘逐滴添加含有3-溴-7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(75.0 mg，0.235 mmol)之THF (1 mL)。歷經16小時將反應混合物溫熱至環境溫度。添加TFA (181 µL，2.35 mmol)，且攪拌反應混合物10分鐘。向反應混合物中添加磷酸二氫鉀(5 mL，1.5 M)，隨後添加乙酸乙酯(10 mL)。分離各層，且有機相經硫酸鈉乾燥。含水層用乙酸乙酯(2×10 mL)洗滌，且合併之有機相經硫酸鈉乾燥。濾除固體，且在減壓下移除揮發物。使用逆相製備型HPLC (TFA/乙腈/水)純化粗物質。分離出呈黃色油狀之5-{7-氯-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(116 mg，0.235 mmol，100%)。LC/MS (M+H) = 494.1; LC/MS RT = 1.88 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 3 ： 1-{6- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 乙 -1- 酮
5-{7-氯-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(116 mg，0.235 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(170 mg，0.471 mmol)、Pd
2
(dba)
3
(21.6 mg，0.0240 mmol)、三環己基膦(13.2 mg，0.0470 mmol)及碳酸銫(153 mg，0.471 mmol)於二噁烷(2350 µL)中之溶液用N
2
(g)脫氣3分鐘。反應混合物隨後在105℃攪拌72小時。逐滴添加1 N HCl水溶液(2 mL)，且反應混合物攪拌20分鐘。反應混合物用1.5 M磷酸二氫鉀水溶液(5 mL)淬滅且分離各層。含水層用乙酸乙酯(3×10 mL)洗滌。合併之有機相經硫酸鈉乾燥。濾除固體，且在減壓下移除揮發物。1-{6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-酮不另經純化即使用。LC/MS (M+H) = 501.5; LC/MS RT = 1.60 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 4 ： 2-{6- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
在-20℃，在N
2
(g)下，將溴化甲基鎂(2360 µL，7.07 mmol)添加至1-{6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-酮(118 mg，0.236 mmol)於THF (2360 µL)中之攪拌溶液中 在此溫度下攪拌反應物1小時。反應混合物仍在-20℃，用飽和氯化銨水溶液(8 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。自冷浴中移出混合物且溫熱至環境溫度。分離各層，且用第二份乙酸乙酯(20 mL)洗滌水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濾除固體，且在減壓下移除揮發物。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-65% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-{6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(11.1 mg，0.0210 mmol，9%)。
1
H NMR (DMSO-d
6
) δ: 8.51 (br. s., 1H), 8.17 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.54-7.66 (m, 3H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 3.82-3.97 (m, 4H), 3.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.48 (t, J=11.0 Hz, 2H), 3.28 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.79 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.33 (d, J=10.6 Hz, 2H), 1.07 (d, J=12.1 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 517.5; LC/MS RT = 1.46 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 279 2-{8- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 5-{7- 氯 -8- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
5-{7-氯-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(334 mg，1.05 mmol，78%)係由3-溴-7-氯-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(依循1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇之途徑製備)、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟1製備。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 11.84 (s, 1H), 8.58 (d,
J
=1.9 Hz, 1H), 8.20 (d,
J
=9.0 Hz, 1H), 8.11 (d,
J
=1.9 Hz, 1H), 7.85 (d,
J
=6.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H); LC/MS (M+H) = 319.2; LC/MS RT = 1.28 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 5-{7- 氯 -8- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
5-{7-氯-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(60.7 mg，0.123 mmol，78%)係由5-{7-氯-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑、根據2-{6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟2製備。LC/MS (M+H) = 493.5; LC/MS RT = 1.74 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 3 ： 1-{8- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 乙 -1- 酮
1-{8-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-酮係由5-{7-氯-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑、根據2-{6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟3製備。LC/MS (M+H) = 501.3; LC/MS RT = 1.15 min (管柱: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-98% B歷時1.5 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 4 ： 2-{8- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-{8-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(4.40 mg，8.52 μmol，17%)係由1-{8-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-酮、根據2-{6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟4製備。
1
H NMR (DMSO-d
6
) δ: 8.53 (s, 1H), 8.38-8.49 (m, 1H), 8.20-8.27 (m, 1H), 7.89 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 5.74 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.46 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.26 (t, J=11.2 Hz, 1H), 1.71 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.48-1.65 (m, 7H), 1.31 (d, J=9.2 Hz, 1H), 0.98 (d, J=12.5 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 517.3; LC/MS RT = 1.45 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 280 及 281 2-{5-[(2,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 280 對映異構體 B ，實例 281 步驟 1 ： 3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(400 mg，1.23 mmol，100%)係由3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸酯、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟1製備。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ: 11.94 (s, 1H), 8.62 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.26 (dd,
J
=1.3, 0.7 Hz, 1H), 8.17 (d,
J
=1.9 Hz, 1H), 7.91 (dd,
J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
步驟 2 ： 5-[(2,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯係由3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯及(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(依循2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑製備)、根據2-{6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟2製備。LC/MS (M+H) = 535.1; LC/MS RT = 1.15 min (管柱: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-98% B歷時1.5 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 3 ： 2-{5-[(2,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇係由5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根據2-{6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟2製備。對映異構體A及B係使用對掌性SFC分離(管柱: Chiralcel OD-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 15%甲醇/CO
2
, 150巴; 流速: 70 mL/min; 溫度35℃)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (11.4 mg，0.0210 mmol，13%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (13.7 mg，0.0250 mmol，15%)。
1
H NMR (DMSO-d
6
) δ: 8.35-8.72 (m, 2H), 8.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (br. s, 1H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12-7.24 (m, 2H), 5.99 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.34-3.54 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.45-1.66 (m, 6H), 1.28-1.42 (m, 1H), 0.74-0.89 (m, 1H); LC/MS (M+H) = 535.6; LC/MS RT = 1.32 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 282 及 283 2-{5-[(2,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 282 對映異構體 B ，實例 283 步驟 1 ： 2-{5-[(2,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇係由上述起始物質依循2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑製備。對映異構體A及B係使用對掌性製備型HPLC分離(管柱: Chiralpak OD 21 X 250 mm 10u; 移動相: 13%乙醇/庚烷+ 0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (3.50 mg，6.33 μmol，6%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (3.70 mg，6.70 μmol，6%)。
1
H NMR (DMSO-d
6
) δ: 8.49-8.56 (m, 1H), 8.22-8.33 (m, 1H), 8.07-8.14 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58-7.68 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 2H), 6.17-6.30 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 4H), 3.71-3.83 (m, 1H), 3.25 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.66 (br. s., 6H), 1.31-1.43 (m, 2H), 0.99-1.09 (m, 1H); LC/MS (M+H) = 553.3; LC/MS RT = 1.50 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 284 2-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[5-(²H3
) 甲基 -3- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯係由3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備)及甲烷磺酸(R)-(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟2及3製備。LC/MS (M+H) = 514.3; LC/MS RT = 1.71 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(40.0 mg，0.0780 mmol，50%)係由3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根據2-{6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟2製備。LC/MS (M+H) = 514.3; LC/MS RT = 1.36 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 3 ： 2-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[5-(²H3
) 甲基 -3- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(40.0 mg，0.0780 mmol)與第三丁醇鈉(44.9 mg，0.467 mmol)於CD
3
OD (779 µL)中在80℃攪拌16小時。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 40-80% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(²H
3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(8.40 mg，0.0160 mmol，20%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.42 (s, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 8.12 (d,
J
=8.1 Hz, 2H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.45 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.16 (t,
J
=8.6 Hz, 2H), 5.80 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.90 (d,
J
=5.1 Hz, 1H), 3.74 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.54-3.29 (m, 4H), 3.25 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.69 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.30 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 0.99 (d,
J
=12.5 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 517.3; LC/MS RT = 1.36 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 285 2-{5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[5-(²H3
) 甲基 -3- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-{5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(²H
3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(23.0，0.0450 mmol，38%)係根據2-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(²H
3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序製備。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.42 (s, 1H), 8.30-8.07 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.44 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.11 (t,
J
=9.4 Hz, 1H), 5.98 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.90 (d,
J
=5.9 Hz, 1H), 3.72 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.55-3.32 (m, 3H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.29 (br. s., 3H), 1.74 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 1.67-1.43 (m, 7H), 1.43-1.25 (m, 1H), 0.81 (d,
J
=12.1 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 517.4; LC/MS RT = 1.37 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 286 及 287 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 286 對映異構體 B ，實例 287 步驟 1 ： (5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲醇
在環境溫度下，將4-溴噁烷(270 µL，2.42 mmol)逐滴添加至鎂(58.9mg，2.42mmol)及一個碘晶體於THF (1700 µL)中之經攪拌懸浮液中。反應混合物攪拌1小時，隨後一次性添加5-甲基-1,2-噁唑-3-甲醛(119 µL，1.28 mmol)。接著將反應混合物攪拌16小時。反應混合物用最少量飽和氯化銨水溶液(5 mL)淬滅，且在減壓下移除揮發物。使用逆相製備型HPLC (TFA/乙腈/水)純化粗反應物。分離出呈無色油狀之(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲醇(90.9 mg，0.461 mmol，36%)。LC/MS (M+H) = 198.2; LC/MS RT = 0.84 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 甲烷磺酸 (5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲酯
甲烷磺酸(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲酯(119 mg，0.431 mmol，94%)係由(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲醇、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟2製備。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 6.37 (s, 1H), 5.46 (d,
J
=7.8 Hz, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.42-3.18 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.12 (dtd,
J
=11.5, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 1.70 (d,
J
=11.8 Hz, 1H), 1.47-1.18 (m, 2H), 0.98 (br. s., 1H).
步驟 3 ： 3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯係由甲烷磺酸(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲酯及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備)、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟3製備。LC/MS (M+H) = 501.3; LC/MS RT = 1.42 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 4 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇係由3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根據2-{3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟3製備。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-65% B歷時30分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇。對映異構體A及B係使用對掌性製備型HPLC分離(管柱: Chiralpak OD 21 X 250 mm 10u; 移動相: 10%乙醇/庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (6.10 mg，0.0120 mmol，4%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (6.00 mg，0.0120 mmol，4%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.56 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.17 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.50 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 6.30 (br. s., 1H), 5.97 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (d,
J
=6.6 Hz, 1H), 3.69 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 3.41 (t,
J
=10.8 Hz, 1H), 3.19 (q,
J
=11.9 Hz, 2H), 2.35-2.28 (m, 6H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.33-1.15 (m, 2H), 0.86 (d,
J
=10.3 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 501.3; LC/MS RT = 1.19 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 288-307
表12中之化合物係由市購或上述起始物質、根據2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇、2-{6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇或2-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(²H
3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之類似程序製備：
表 12 | 實例 | 結構 | HPLC RT
(min) | HPLC
方法 | MS
(M+H) |
| 288
對映異構體A | | 29.60 | A | 533.3 |
| 289
對映異構體B | | 36.73 | A | 533.3 |
| 290
對映異構體B | | 22.68 | B | 519.3 |
| 291A | | 2.06 | C | 527.3 |
| 292A
對映異構體A | | 1.88 | D | 498.3 |
| 293A
對映異構體A | | 17.94 | E | 515.3 |
| 294A
對映異構體B | | 25.67 | E | 515.3 |
| 295A
對映異構體A | | 15.41 | E | 511.3 |
| 296A
對映異構體A | | 19.86 | E | 498.4 |
| 297A
對映異構體A | | 12.58 | F | 531.4 |
| 298A
對映異構體B | | 16.29 | F | 531.4 |
| 299A,B
對映異構體A | | 18.75 | G | 502.5 |
| 300A,B
對映異構體B | | 22.33 | G | 502.5 |
| 301A
對映異構體A | | 12.25 | E | 511.5 |
| 302A
對映異構體B | | 16.01 | E | 511.5 |
| 303A
對映異構體A | | 1.44 | H | 531.4 |
| 304A
對映異構體B | | 1.44 | H | 531.4 |
| 305A
對映異構體B | | 80.08 | I | 533.5 |
| 306
對映異構體A | | 34.43 | J | 501.5 |
| 307
對映異構體B | | 39.51 | J | 501.5 |
腳註A：最終化合物係使用甲基鋰、根據2-{3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟3製備。
腳註B：(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)(噁烷-4-基)甲醇根據Amarasinghe, K. D. D.等人,
Tetrahedron Lett. 2006
,
47
, 3629-3631製備。
針對表12之HPLC條件: 方法A: 管柱: Chiralcel OD 21 x 250 mm 10 μm; 移動相: 20:80乙醇:庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min. 方法B: 管柱: Chiralcel AD-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 10%甲醇/CO
2
, 100巴; 流速: 70 mL/min. 方法C: 管柱: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 0.8 mL/min. 方法D: 管柱: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 0.8 mL/min. 方法E: 管柱: Chiralcel OD 21 x 250 mm 10 μm; 移動相: 15:85乙醇:庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min. 方法F: 管柱: Chiralcel OD-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 20%甲醇/CO
2
, 150巴; 流速: 70 mL/min. 方法G: 管柱: Chiralcel OD-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 15%甲醇/CO
2
, 150巴; 流速: 70 mL/min. 方法H: 管柱: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0% B, 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.5分鐘; 流速: 1 mL/min. 方法I: 管柱: Chiralpak AD 21 x 250 mm 10 μm; 移動相: 12:78乙醇:庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min. 方法J: 管柱: Chiralcel OD-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 10%甲醇/CO
2
, 150巴; 流速: 70 mL/min.
實例 308 及 309 2-{5-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 308 對映異構體 B ，實例 309 步驟 1 ： 5-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯係由3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑製備)及(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲烷磺酸酯(依循2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑中之步驟2製備)、根據2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑中之步驟3製備。LC/MS (M+H) = 504.3; LC/MS RT = 1.43 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 2-{5-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-{5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇係由5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根據6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯之途徑中之步驟2中所述之程序製備。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到外消旋2-{5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇。對映異構體A及B係使用對掌性製備型HPLC分離(管柱: Chiralcel OD 21 X 250 mm 10μm顆粒; 移動相A: 庚烷+0.1%二乙胺; 移動相B: 乙醇; 梯度: 12% B歷時41 min; 流速: 15 mL/min)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (6.60 mg，0.0130 mmol，9%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (6.90 mg，0.0140 mmol，9%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.56 (s, 1H), 8.32 (br. s., 1H), 8.17 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.50 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 6.30 (br. s., 1H), 5.97 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.69 (d,
J
=9.5 Hz, 1H), 3.46-3.32 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.90 (d,
J
=11.7 Hz, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.33-1.19 (m, 1H), 0.87 (d,
J
=11.0 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 504.5; LC/MS RT = 1.22 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 310 至 329
表13中之化合物係由市購或上述起始物質根據2-{5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇、2-{6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇、2-{8-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇、2-{5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(²H
3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇或(1R)-1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述之類似程序製備。所有化合物均具有純對掌性：
表 13 | 實例 | 結構 | HPLC RT
(min) | HPLC
方法 | MS
(M+H) |
| 310
對映異構體A | | 3.41 | A | 518.3 |
| 311
對映異構體B | | 5.71 | A | 518.3 |
| 312
對映異構體B | | 80.20 | B | 534.4 |
| 313
對映異構體A | | 14.09 | C | 522.4 |
| 314
對映異構體B | | 23.94 | D | 522.4 |
| 315
對映異構體A | | 18.76 | E | 518.5 |
| 316
對映異構體B | | 25.62 | E | 518.5 |
| 317
對映異構體B | | 49.19 | F | 518.3 |
| 318
對映異構體A | | 9.91 | G | 568.5 |
| 319
對映異構體B | | 11.18 | G | 568.5 |
| 320
對映異構體B | | 46.73 | F | 534.3 |
| 321
對映異構體A | | 81.38 | B | 534.5 |
| 322
對映異構體B | | 118.13 | B | 534.5 |
| 323
對映異構體B | | 25.91 | H | 536.6 |
| 324A
對映異構體A | | 29.18 | H | 536.6 |
| 325
對映異構體A | | 8.66 | I | 548.3 |
| 326
對映異構體B | | 13.68 | I | 548.3 |
| 327
對映異構體A | | 11.88 | C | 508.7 |
| 328
對映異構體B | | 13.47 | C | 508.7 |
| 329
非對映異構體D | | 40.44 | J | 548.7 |
腳註A：最終化合物係使用甲基鋰、根據2-{3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟3製備。
針對表13之HPLC條件: 方法A: 管柱: Chiralcel OJ-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 30%甲醇/CO
2
, 140巴; 流速: 70 mL/min. 方法B: 管柱: Chiralcel OJ 21 x 250 mm 10 μm; 移動相: 10:90乙醇:庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min. 方法C: 管柱: Chiralcel OD-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 15%甲醇/CO
2
, 150巴; 流速: 70 mL/min. 方法D: 管柱: Chiralcel AD-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 10%乙醇/CO
2
, 150巴; 流速: 70 mL/min. 方法E: 管柱: Chiralcel OD 21 x 250 mm 10 μm; 移動相: 15:85乙醇:庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min. 方法F: 管柱: Chiralpak AD 21 x 250 mm 10 μm; 移動相: 8:92乙醇:庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min. 方法G: 管柱: Chiralcel OJ-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 10%甲醇/CO
2
, 150巴; 流速: 70 mL/min. 方法H: 管柱: Chiralpak IB製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 10%甲醇/CO
2
, 150巴; 流速: 70 mL/min. 方法I: 管柱: Chiralcel OD 21 x 250 mm 10 μm; 移動相: 25:75乙醇:庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min. 方法J: 管柱: Lux纖維素-2製備型管柱, 21 x 250 mm, 5μm; 移動相: 20%乙醇/CO
2
, 150巴; 流速: 50 mL/min.
實例 330 及 331 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 對映異構體 A ，實例 330 對映異構體 B ，實例 331 步驟 1 ： 5-{7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
5-{7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(233 mg，0.677 mmol，＞100%產率)係由3-溴-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚及4-(²H
3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(依循5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑製備)、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟1製備。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 12.13 (s, 1H), 8.66 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.51-8.43 (m, 1H), 8.24-8.13 (m, 2H), 7.83 (dd,
J
=8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.32 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 345.3; LC/MS RT = 1.05 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
5-{7-甲烷磺醯基-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑係由5-{7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑及甲烷磺酸(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲酯(依循2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備)、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟3製備。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: Chiralcel OD 21 X 250 mm 10μm顆粒; 移動相A: 庚烷+0.1%二乙胺; 移動相B: 乙醇; 梯度: 12% B歷時41 min; 流速: 15 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到外消旋5-{7-甲烷磺醯基-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑。對映異構體A及B係使用對掌性SFC分離(管柱: Chiralcel OJ-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 20%甲醇/CO
2
, 150巴; 流速: 70 mL/min)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (12.1 mg，0.0230 mmol，10%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (12.6 mg，0.0240 mmol，10%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.79-8.58 (m, 2H), 8.52 (d,
J
=8.1 Hz, 2H), 7.90 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 6.18 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 3.68 (d,
J
=9.5 Hz, 1H), 3.42 (t,
J
=12.1 Hz, 1H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (d,
J
=12.1 Hz, 1H), 1.68 (d,
J
=11.7 Hz, 1H), 1.37-1.21 (m, 1H), 0.88-0.76 (m, 1H); LC/MS (M+H) = 524.4; LC/MS RT = 1.28 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 332 至 340
表14中之化合物係由市購醛根據5-{7-甲烷磺醯基-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序製備。所有化合物均具有純對掌性：
表 14 | 實例 | Y | HPLC RT
(min) | HPLC
方法 | MS
(M+H) |
| 332
對映異構體A | | 35.36 | A | 538.5 |
| 333
對映異構體B | | 47.99 | A | 538.5 |
| 334
對映異構體B | | 20.22 | B | 554.5 |
| 335
對映異構體A | | 34.53 | C | 554.5 |
| 336
對映異構體A | | 16.78 | D | 550.5 |
| 337
對映異構體A | | 67.13 | E | 534.0 |
| 338
對映異構體B | | 78.46 | F | 534.3 |
| 339
對映異構體A | | 51.77 | G | 554.5 |
| 340
對映異構體B | | 65.34 | G | 554.5 |
針對表14之HPLC條件: 方法A: 管柱: Chiralpak AD 21 x 250 mm 10 μm; 移動相: 18:82乙醇:庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min. 方法B: 管柱: Chiralpak AD 21 x 250 mm 10 μm; 移動相: 25:75乙醇:庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min. 方法C: 管柱: Chiralpak AD-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 10%甲醇/CO
2
, 100巴; 流速: 70 mL/min. 方法D: 管柱: Chiralcel OD 21 x 250 mm 10 μm; 移動相: 30:70乙醇:庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min. 方法E: 管柱: Chiralpak AD 21 x 250 mm 10 μm; 移動相: 10:90乙醇:庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min. 方法F: 管柱: Chiralpak AD 21 x 250 mm 10 μm; 移動相: 12:88乙醇:庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min. 方法G: 管柱: Chiralpak AD 21 x 250 mm 10 μm; 移動相: 15:85乙醇:庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min.
實例 341 及 342 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 341 對映異構體 B ，實例 342 步驟 1 ： (1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲醇
(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷-4-基)甲醇係根據2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑中的步驟1製備。LC/MS (M+H) = 211.2; LC/MS RT = 0.92 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備，92.0 mg，0.285 mmol)、(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷-4-基)甲醇(90.0 mg，0.428 mmol)及2-(三甲基伸磷烷基)乙腈(856 µL，0.428 mmol)於甲苯(2850 µL)中、在85℃、在N
2
(g)下攪拌16小時。在減壓下移除揮發物，且反應物不經純化即使用。LC/MS (M+H) = 514.3; LC/MS RT = 0.98 min (管柱: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-98% B歷時1.5 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 3 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇係由3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根據2-{3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟3製備。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10-mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10-mM乙酸銨; 梯度: 15-45% B歷時30分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇。對映異構體A及B係使用對掌性SFC分離(管柱: ChiralPak IC-H, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 40%甲醇/CO
2
, 150巴; 流速: 70 mL/min; 溫度35℃)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (2.10 mg，3.43 μmol，2%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (3.10 mg，5.79 μmol，3%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.54 (s, 1H), 8.41-8.01 (m, 2H), 7.52 (d,
J
=7.7 Hz, 1H), 7.39 (d,
J
=4.4 Hz, 1H), 6.84 (br. s., 1H), 5.96 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.91 (br. s., 1H), 3.68 (d,
J
=9.9 Hz, 1H), 3.43 (br. s., 1H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.30 (br. s., 3H), 2.14 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.72-1.46 (m, 7H), 1.31-1.21 (m, 3H), 0.89-0.77 (m, 1H), 0.72 (d,
J
=10.6 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 514.3; LC/MS RT = 0.87 min (管柱: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-98% B歷時1.5 min; 流速: 0.8 mL/min).
實例 343 及 344 2-{5-[(3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 )(²H) 甲基 ]-3-[5-(²H3
) 甲基 -3- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 343 對映異構體 B ，實例 344 步驟 1 ： (3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲醇
(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲醇(301 mg，1.42 mmol，47%)係由3-氟吡啶-4-甲醛根據2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑中之步驟1製備。LC/MS (M+H) = 212.2; LC/MS RT = 0.40 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 甲烷磺酸 (3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲酯
甲烷磺酸(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲酯係由(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲醇根據2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑中之步驟2製備。
步驟 3 ： 3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯係由3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備)及甲烷磺酸(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲酯、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟3製備。LC/MS (M+H) = 515.7; LC/MS RT = 1.46 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 4 ： 3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇係由3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根據2-{3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟3製備。LC/MS (M+H) = 515.3; LC/MS RT = 1.18 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 5 ： 2-{5-[(3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 )(²H) 甲基 ]-3-[5-(²H3
) 甲基 -3- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)(²H)甲基]-3-[5-(²H
3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇係由2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇、根據2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟3製備。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到外消旋2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)(²H)甲基]-3-[5-(²H
3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇。對映異構體A及B係使用對掌性SFC分離(管柱: Chiralcel OD-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 20%甲醇/CO
2
, 150巴; 流速: 70 mL/min; 溫度35℃)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (1.90 mg，3.66 μmol，2%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (2.10 mg，3.89 μmol，2%)。LC/MS (M+H) = 519.3; LC/MS RT = 1.18 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 345 及 346 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(3- 氟吡啶 -2- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 345 對映異構體 B ，實例 346 步驟 1 ： 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(3- 氟吡啶 -2- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇類似地根據2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)(²H)甲基]-3-[5-(²H
3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之步驟1至4製備。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 30-70% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到外消旋2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)(²H)甲基]-3-[5-(²H
3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇。對映異構體A及B係使用對掌性製備型HPLC分離(管柱: Chiralcel OJ 21 X 250 mm 10 μm顆粒; 移動相A: 庚烷+0.1%二乙胺; 移動相B: 乙醇; 梯度: 8% B歷時110 min; 流速: 15 mL/min)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (10.9 mg，0.0210 mmol，21%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (9.00 mg，0.0170 mmol，17%)。
1
H NMR (DMSO-d
6
) δ: 8.60 (br. s., 1H), 8.24-8.53 (m, 2H), 7.99-8.14 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 6.14 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.44-3.52 (m, 4H), 3.18 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.35 (br. s, 3H), 1.71 (br. s., 1H), 1.43-1.64 (m, 8H), 1.26-1.38 (m, 1H), 0.70 (d, J=12.8 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 515.5; LC/MS RT = 2.50 min (管柱: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 0.8 mL/min).
實例 347 及 348 2-{5-[(3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-9- 甲氧基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 347 對映異構體 B ，實例 348 步驟 1 ： 3- 溴 -5-[(3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-溴-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯係由3-溴-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備)及甲烷磺酸(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲酯(依循2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)(²H)甲基]-3-[5-(²H
3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑製備)、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟3製備。LC/MS (M+H) = 528.2; LC/MS RT = 2.24 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 2-{3- 溴 -5-[(3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-{3-溴-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(22.3 mg，0.0420 mmol，12%)係由3-溴-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根據2-{6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟2製備。LC/MS (M+H) = 528.2; LC/MS RT = 1.83 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 3 ： 2-{5-[(3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-9- 甲氧基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇係根據5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟3製備。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 梯度: 10-50% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到外消旋2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇。對映異構體A及B係使用對掌性製備型HPLC分離(管柱: Chiralcel OJ 21 X 250 mm 10μm顆粒; 移動相A: 庚烷+0.1%二乙胺; 移動相B: 乙醇; 梯度: 30% B歷時30 min; 流速: 15 mL/min)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (3.90 mg，7.12 μmol，17%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (4.00 mg，7.30 μmol，18%)。LC/MS (M+H) = 548.3; LC/MS RT = 1.11 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
實例 351 5-[7-(2- 氟丙 -2- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在N
2
下，向(S)-2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(43.2 mg，0.0870 mmol)於二氯甲烷(9.7 mL)中之冷(-78℃)攪拌溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(0.050 mL，0.378 mmol)，攪拌反應混合物3小時，溫熱至0℃，且攪拌30分鐘。向反應物中添加NaHCO
3
飽和水溶液(2 mL)，且將反應物溫熱至室溫。混合物用DCM稀釋，用H
2
O洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮。經由製備型LC/MS純化粗物質(管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-100% B歷時25分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(5-[7-(2-氟丙-2-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(17.7 mg，40%)：
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.53 (s, 1 H), 8.43 (br. s., 1 H), 8.22 (d,
J=
8.1 Hz, 1 H), 8.09 (br. s., 1 H), 7.66 (d,
J=
7.4 Hz, 2 H), 7.40 (d,
J=
8.1 Hz, 1 H), 7.28-7.36 (m, 2 H), 7.21-7.27 (m, 1 H), 5.89 (d,
J=
11.1 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.84-3.93 (m, 1 H), 3.73 (d,
J=
8.8 Hz, 1 H), 3.48 (t,
J=
11.1 Hz, 1 H), 3.37 (br. s., 1 H), 3.25 (t,
J=
11.4 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.75-1.88 (m, 6 H), 1.70 (d,
J=
12.8 Hz, 1 H), 1.52-1.65 (m, 1 H), 1.25-1.40 (m, 1 H), 0.98 (d,
J=
12.5 Hz, 1 H); HPLC: RT=1.84 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C
18
, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm); MS (ES): m/z= 498 [M+1]
+
.
實例 352 5-[6- 氟 -7-(2- 氟丙 -2- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在N
2
(g)下，向(S)-2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(50.4 mg，0.0980 mmol)於二氯甲烷(4.9mL)中之冷(-78℃)攪拌溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(0.050 mL，0.378 mmol)。在-78℃攪拌反應物90分鐘。將反應物置放於0℃浴中且攪拌40分鐘。向反應物中添加NaHCO
3
飽和水溶液(2 mL)，且將反應物溫熱至室溫。混合物用DCM稀釋，用H
2
O洗滌，乾燥(MgSO
4
)，過濾且濃縮。經由製備型LC/MS純化粗物質(管柱: Waters XBridge C
18
, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-95% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(5-[6-氟-7-(2-氟丙-2-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(20.0 mg，40%))：
1
H NMR呈現為滯轉異構體之混合物：
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.25 (br s, 1H), 8.08 (d,
J=
8.1 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (br s, 3H), 7.43 (br s, 2H), 7.34 (br s, 4H), 7.26 (br d,
J=
7.1 Hz, 2H), 6.00-5.89 (m, 2H), 4.00-3.82 (m, 7H), 3.76 (br d,
J=
9.1 Hz, 2H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.41 (br d,
J=
7.4 Hz, 1H), 3.27 (br t,
J=
11.3 Hz, 2H), 2.22 (br s, 6H), 2.01-1.69 (m, 14H), 1.34 (br d,
J=
10.4 Hz, 4H), 1.06 (br d,
J=
12.8 Hz, 2H); HPLC: RT=2.13 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C
18
, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm); MS (ES): m/z= 516 [M+1]
+
.
實例 353 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-8- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 2- 甲氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯
在環境溫度下，向裝備有攪拌棒的100 mL圓底燒瓶中添加4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.79 g，7.30 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼
)(2.78 g，10.9 mmol)、PdCl
2
(dppf) (0.267 g，0.365 mmol)及乙酸鉀(2.15 g，21.9 mmol)。燒瓶用隔膜密封，添加二噁烷(36.5 ml)，且氛圍用N
2
(g)沖洗。接著在攪拌下將反應物加熱至90℃維持3小時且冷卻至室溫。濃縮反應物，將殘餘物溶解於EtOAc中且用1 M HCl水溶液及NaCl飽和水溶液洗滌。乾燥(Na
2
SO
4
)有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0%至100%之梯度，使用溶劑A/B=CH
2
Cl
2
/EtOAc，15個管柱體積，RediSep SiO
2
80 g，以DCM溶液形式裝載)純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)苯甲酸甲酯(1.87 g，88%)：
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.76 (d,
J=
7.7 Hz, 1 H), 7.42 (dd,
J=
7.7, 0.9 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 1.36 (s, 12 H); HPLC: RT=1.284 min (Waters Acquity BEH C
18
1.7 um 2.0 x 50 mm, CH
3
CN/H
2
O/0.1% TFA, 1.5 min梯度, 波長=254 nm); MS (ES): m/z= 293 [M+1]
+
.
步驟 2 ： 3- 溴 -6- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯及 3- 溴 -8- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)苯甲酸甲酯(1.30 g，4.43 mmol)、2,5-二溴-3-硝基吡啶(1.04 g，3.69 mmol)及PdCl
2
(dppf) (0.140 g，0.191 mmol)於THF (37 mL)中之攪拌溶液中添加磷酸三鉀(3 M於H
2
O中，3.7 mL，11.1 mmol)，用N
2
(g)沖洗，且在攪拌下加熱反應物至75℃維持30分鐘，冷卻至室溫，部分濃縮，用EtOAc稀釋，用H
2
O、NaCl飽和水溶液洗且經硫酸鈉乾燥。濾除固體，且真空濃縮揮發物。藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0%至100%之梯度，使用溶劑A/B=CH
2
Cl
2
/EtOAc，15個管柱體積，RediSep SiO
2
120 g，以DCM溶液裝載)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之單偶合及雙偶合產物之混合物(1.04 g)：主要產物之HPLC: RT=1.212 min (Waters Acquity BEH C
18
1.7 um 2.0 x 50 mm, CH
3
CN/H
2
O/0.1% TFA, 1.5 min梯度, 波長=254 nm); MS (ES): m/z= 367/369 Br
79
/Br
81
[M+1]
+
。
將上述物質(1.04 g)及1,2-雙(二苯膦基)乙烷(1.27 g，3.19 mmol)於1,2-二氯苯(12 mL)中之混合物添加至100 mL RB燒瓶中，且燒瓶於預熱加熱組中在170℃加熱90分鐘，接著冷卻至室溫。將混合物傾入150 mL己烷中，藉由過濾收集固體，用己烷洗且風乾。藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0%至100%之梯度，使用溶劑A/B=己烷/EtOAc，15個管柱體積，RediSep SiO
2
220 g金)純化殘餘物。保留純淨溶離份，且混合溶離份再進行急驟層析(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0%至30%之梯度，使用溶劑A/B=CH
2
Cl
2
/EtOAc，19個管柱體積，RediSep SiO
2
12 g金)。獲得兩種區位異構體(regio-isomers)：呈乳黃色固體狀之(3-溴-6-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(339.7 mg，36%))：
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 12.04 (s, 1 H), 8.59 (d,
J=
2.0 Hz, 1 H), 8.12 (d,
J=
2.0 Hz, 1 H), 7.98 (d,
J=
8.1 Hz, 1 H), 7.61 (d,
J=
8.1 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H); HPLC: RT=0.97 min (Waters Acquity BEH C18 1.7 um 2.0 x 50 mm, CH
3
CN/H
2
O/0.05% TFA, 1 min梯度, 波長=220 nm); MS (ES): m/z= 335/337 Br
79
/Br
81
[M+1]
+
及呈黃色固體狀之(3-溴-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(322 mg，0.962 mmol，34%))：
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 11.55 (s, 1 H), 8.53 (d,
J=
2.0 Hz, 1 H), 8.20 (d,
J=
2.0 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H); HPLC: RT=0.90 min (Waters Acquity BEH C
18
1.7 um 2.0 x 50 mm, CH
3
CN/H
2
O/0.05% TFA, 1 min梯度, 波長=220 nm); MS (ES): m/z= 335/337 Br
79
/Br
81
[M+1]
+
。
步驟 3 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向50 mL RB燒瓶中添加3-溴-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(322 mg，0.962 mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(533 mg，1.38 mmol)及TEA (0.270 mL，1.94 mmol)於DMF (19 mL)中之混合物，且混合物藉由氮氣鼓泡通過溶液來淨化。淨化的同時，添加碘化銅(I) (41.4 mg，0.217 mmol)及Pd(Ph
3
P)
4
(69.5 mg，0.0600 mmol)，將燒瓶安裝上隔膜，且於加熱組中、在95℃、在攪拌下加熱隔夜。將反應物冷卻至室溫且濃縮，將殘餘物溶解於EtOAc中，用H
2
O、飽和NaCl水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/丙酮中，添加SiO
2
(6 g)，且真空移除揮發物，接著在真空下乾燥。物質接著藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0%至100%之梯度，使用溶劑A/B=CH
2
Cl
2
/丙酮，15個管柱體積，RediSep SiO
2
40 g)純化。獲得呈黃色固體狀之3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(167.3 mg，50%)：
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 11.62 (s, 1 H), 8.54 (d,
J=
1.8 Hz, 1 H), 8.07 (d,
J=
2.0 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H); HPLC: RT=0.917 min (Waters Acquity BEH C
18
1.7 um 2.0 x 50 mm, CH
3
CN/H
2
O/0.1% TFA, 1.5 min梯度, 波長=254nm); MS (ES): m/z= 352 [M+1]
+
.
步驟 4 ： (S)-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-((4- 氟苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-8- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在N
2
(g)下，經由注射器、歷經1分鐘向3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(89.6 mg，0.255 mmol)、(R)-(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(110 mg，0.522 mmol)及三苯膦(108 mg，0.413 mmol)於甲苯(5.2 mL)中之經冷卻(0℃)、攪拌之懸浮液中逐滴添加DIAD (0.100 mL，0.514 mmol)，攪拌溶液5分鐘，接著自冰浴移出且在室溫下攪拌隔夜。添加THF (5 mL)，且繼續攪拌隔夜。真空濃縮反應物且在真空下乾燥。藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0%至30%之梯度，使用溶劑A/B=CH
2
Cl
2
/MeOH，20個管柱體積，RediSep SiO
2
40 g，以DCM溶液形式裝載)純化殘餘物。產物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0%至100%之梯度，使用溶劑A/B=己烷/EtOAc，12個管柱體積，RediSep SiO
2
12g，以DCM溶液形式裝載，接著溶劑更換為CH
2
Cl
2
:MeOH，0%至10%之梯度，12個管柱體積)再純化。獲得呈奶白色固體狀之(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(36.0 mg，26%)：
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.47 (d,
J=
1.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d,
J=
1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd,
J=
5.2, 8.7 Hz, 2H), 7.05 (t,
J=
8.6 Hz, 2H), 5.46 (d,
J=
10.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (br dd,
J=
2.6, 3.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.11-2.96 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.95 (br d,
J=
13.2 Hz, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.50-1.36 (m, 1H), 1.13 (br d,
J=
12.8 Hz, 1H); HPLC: RT=1.125 min (Waters Acquity BEH C
18
1.7 um 2.0 x 50 mm, CH
3
CN/H
2
O/0.1% TFA, 1.5 min梯度, 波長=254 nm); MS (ES): m/z= 544 [M+1]
+
.
步驟 5 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-8- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
在N
2
(g)下，向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(36.0 mg，0.0660 mmol)於THF (1.3 mL)中之冷(-78℃)攪拌溶液中添加溴化甲基鎂(3 M於Et
2
O中，0.330 mL，0.990 mmol)。20分鐘之後，將反應物溫熱至-15℃ (冰/MeOH)維持10分鐘，接著反應物用飽和NH
4
Cl水溶液淬滅，用EtOAc稀釋，分離有機相，用飽和NaCl水溶液洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由製備型LC/MS純化粗物質(管柱: Waters XBridge C
18
, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 梯度: 15-50% B歷時25分鐘, 接著在50% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(22.8 mg，60%)：
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.46 (s, 1H), 8.35 (br s, 2H), 8.19 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.15 (br t,
J=
8.6 Hz, 2H), 5.67 (br d,
J=
11.1 Hz, 1H), 4.00 (br s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (br d,
J=
7.7 Hz, 1H), 3.73 (br d,
J=
9.8 Hz, 1H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.25 (br t,
J=
11.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.60 (br d,
J=
12.8 Hz, 5H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 1H), 0.98 (br d,
J=
12.5 Hz, 1H); HPLC: RT=1.52 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C
18
, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm); MS (ES): m/z= 544 [M+1]
+
.
實例 354 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 步驟 1 ： (S)-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 甲氧基 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在N
2
(g)下，經由注射器、歷經1分鐘向3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(39.6 mg，0.113 mmol)、(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(46.6 mg，0.242 mmol)及三苯膦(62.1 mg，0.237 mmol)於THF (2.3 mL)中之經冷卻(0℃)、攪拌之懸浮液中逐滴添加DIAD (0.0500 mL，0.257 mmol)。懸浮液快速溶解，且將黃色溶液溫熱至室溫且攪拌隔夜。濃縮反應物且在真空下乾燥隔夜。藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0%至7%之梯度，使用溶劑A/B=CH
2
Cl
2
/MeOH，30個管柱體積，RediSep SiO
2
24 g，以DCM溶液形式裝載)純化殘餘物。分離出呈淺黃色薄膜狀之(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(29.2 mg，50%)。HPLC: RT=1.111 min (Waters Acquity BEH C
18
1.7 um 2.0 x 50 mm, CH
3
CN/H
2
O/0.1% TFA, 1.5min梯度, 波長=254nm); MS (ES): m/z= 526 [M+1]
+
.
步驟 2 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
在N
2
(g)下，向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(29.2 mg，0.0560 mmol)於THF (1.1 mL)中之冷(-78℃)攪拌溶液中添加溴化甲基鎂(3 M於Et
2
O中，296 µl，0.889 mmol)。15分鐘之後，將反應物置放於冰水浴中且攪拌20分鐘。反應物用飽和NH
4
Cl水溶液(5 mL)淬滅，用EtOAc稀釋，且分離有機相且濃縮。經由製備型LC/MS純化粗物質(管柱: XBridge C
18
, 19 x 250 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-85% B歷時25分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(14.3 mg，49%)：
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.45 (s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (br d,
J=
7.7 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 5.65 (br d,
J=
11.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (br d,
J=
9.8 Hz, 1H), 3.72 (br d,
J=
8.8 Hz, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.44 (br t,
J=
11.3 Hz, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.26 (br t,
J=
11.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.67 (br d,
J=
12.5 Hz, 1H), 1.60 (br d,
J=
14.1 Hz, 6H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 1H), 0.98 (br d,
J=
12.5 Hz, 1H); HPLC: RT=1.56 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C
18
, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm); MS (ES): m/z= 526 [M+1]
+
.
實例 355 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在50 mL RB燒瓶中添加3-溴-6-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(340 mg，1.01 mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(603 mg，1.56 mmol)及TEA (0.290 mL，2.08 mmol)於DMF (21 mL)中之混合物，且混合物在氮氣流下淨化。淨化的同時添加碘化銅(I) (39.0 mg，0.205 mmol)及Pd(Ph
3
P)
4
(75.1 mg，0.0650 mmol)，且將小瓶加蓋且於加熱組中、在95℃、在攪拌下加熱40小時。將反應物冷卻至室溫，添加SiO
2
(5 g)，在減壓下移除揮發物。物質接著藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0%至100%之梯度，使用溶劑A/B=CH
2
Cl
2
/丙酮，20個管柱體積，RediSep SiO
2
40 g)純化。分離出呈黃色固體狀之3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(304 mg，85%)：HPLC: RT=0.948 min (Waters Acquity BEH C
18
1.7 um 2.0 x 50 mm, CH
3
CN/H
2
O/0.1% TFA, 1.5 min梯度, 波長=254nm); MS (ES): m/z= 352 [M+1]
+
.
步驟 2 ： (S)-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 甲氧基 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在N
2
(g)下，經由注射器、歷經1分鐘向3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(40.5 mg，0.115 mmol)、(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(47.1 mg，0.245 mmol)及三苯膦(60.2 mg，0.230 mmol)於THF (2.4 mL)中之經冷卻、攪拌之懸浮液中逐滴添加DIAD (0.0500 mL，0.257 mmol)。懸浮液快速溶解，且將黃色溶液溫熱至室溫且攪拌隔夜。濃縮反應物且在真空下乾燥隔夜。藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0%至7%之梯度，使用溶劑A/B=CH
2
Cl
2
/MeOH，30個管柱體積，RediSep SiO
2
24 g，以DCM溶液形式裝載)純化殘餘物。分離出呈淺黃色薄膜狀之(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(53.0 mg，87%)：HPLC: RT=1.179 min (Waters Acquity BEH C
18
1.7 um 2.0 x 50 mm, CH
3
CN/H
2
O/0.1% TFA, 1.5 min梯度, 波長=254nm); MS (ES): m/z= 526 [M+1]
+
.
步驟 3 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
在N
2
(g)下，向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(53.0 mg，0.101 mmol)於THF (2017 µl)中之冷(-78℃)攪拌溶液中添加溴化甲基鎂(3 M於Et
2
O中，538 µl，1.61 mmol)，攪拌反應物30分鐘，隨後溫熱至0℃，且攪拌15分鐘，隨後用飽和NH
4
Cl水溶液(5 mL)淬滅。用EtOAc稀釋反應混合物，分離有機相，且移除揮發物。經由製備型LC/MS純化粗物質(管柱: Waters XBridge Shield RP
18
, 19 x 250 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-75% B歷時25分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(8.90 mg，17%)：
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d,
J=
8.1 Hz, 1H), 7.64 (d,
J=
8.4 Hz, 1H), 7.51 (br d,
J=
7.4 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.15 (br d,
J=
11.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (br t,
J=
12.3 Hz, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (br d,
J=
12.5 Hz, 1H), 1.54 (br d,
J=
9.4 Hz, 1H), 1.48-1.37 (m, 2H); HPLC: RT=1.56 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C
18
, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm); MS (ES): m/z= 526 [M+1]
+
.
實例 356 [3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -6- 基 ] 甲醇 步驟 1 ： 5-( 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 )-1,3- 二氫 -2- 苯并呋喃 -1- 酮
在100 mL圓底燒瓶中添加5-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮(1.00 g，4.69 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.31 g，5.16 mmol)、PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(0.383 g，0.469 mmol)及乙酸鉀(1.15 g，11.7 mmol)於二噁烷(20 mL)中，得到懸浮液。燒瓶裝備有回流冷凝器且在攪拌下、在氮氣下加熱至80℃維持16小時。將反應物分配於乙酸乙酯(100 mL)與水(50 mL)之間，且有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮。使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至100% EtOAc/己烷之梯度)純化反應混合物，得到標題化合物(0.695 g，57%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 1.33 (s, 12H) HPLC RT = 0.76 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 5-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 )-1,3- 二氫 -2- 苯并呋喃 -1- 酮
遵循類似於4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯所述之程序，將5-(四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-酮(695 mg，2.67 mmol)轉化成標題化合物，使用ISCO矽膠層析(24 g管柱，0%至100% EtOAc/己烷)純化，得到568 mg (70%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 9.17 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.91 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.97 (d,
J
=7.9 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 5.50 (s, 2H). LCMS (M+H) = 335; HPLC RT = 1.12 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 3 ： 8- 溴 -1H- 呋喃并 [3,4-g] 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3(10H)- 酮
遵循類似於3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-酮(568 mg，1.70 mmol)轉化成標題化合物，使用DCM自反應混合物中沈澱，得到287 mg (56%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 8.66 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.41 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.37 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.69 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H). LCMS (M+H) = 303; HPLC RT = 1.05 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 4 ： (S)-8- 溴 -10-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 呋喃并 [3,4-g] 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3(10H)- 酮
遵循類似於3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將8-溴-1H-呋喃并[3,4-g]吡啶并[3,2-b]吲哚-3(10H)-酮(215 mg，0.710 mmol)及苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲醇(363 mg，0.890 mmol)轉化成標題化合物(248 mg，73%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 8.65 (s, 1H), 8.42 (d,
J
=8.1 Hz, 2H), 7.78 (d,
J
=7.9 Hz, 1H), 7.36 (d,
J
=8.8 Hz, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.71 (d,
J
=11.0 Hz, 2H), 3.62-3.43 (m, 3H), 1.76 (br. s., 1H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 1H). LCMS (M+H) = 477; HPLC RT = 1.32 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 5 ： (S)-8-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-10-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 呋喃并 [3,4-g] 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3(10H)- 酮
遵循類似於針對3-(1,4-二甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯之替代合成所述之程序，將(S)-8-溴-10-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-呋喃并[3,4-g]吡啶并[3,2-b]吲哚-3(10H)-酮(248 mg，0.520 mmol)轉化成標題化合物(159 mg，62%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 8.48 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 8.36 (br. s., 1H), 7.80 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.72 (d,
J
=7.0 Hz, 2H), 7.40-7.25 (m, 4H), 5.21 (d,
J
=11.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (br. s., 1H), 3.73 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.26 (t,
J
=10.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 4H), 1.78 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 1.60 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 1.48-1.36 (m, 1H), 1.25 (d,
J
=2.4 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 494; HPLC RT = 1.08 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 6 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6-( 羥基甲基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於針對2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-基]丙-2-醇所述之程序，使用(S)-8-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-10-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-呋喃并[3,4-g]吡啶并[3,2-b]吲哚-3(10H)-酮(15.0 mg，0.0300 mmol)轉化成標題化合物(3.10 mg，20%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.46 (s, 1H), 8.14 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.52 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.31 (t,
J
=7.6 Hz, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.65 (d,
J
=10.8 Hz, 1H), 5.52 (d,
J
=10.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.35 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 5.26 (t,
J
=4.4 Hz, 1H), 3.90 (d,
J
=11.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.50 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.22 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.90 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.62-1.42 (m, 2H), 0.69 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 526; HPLC RT = 1.01 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 7 ： [3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -6- 基 ] 甲醇
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(羥基甲基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(122 mg，0.230 mmol)之溶液用濃H
2
SO
4
水溶液(100 µl，1.88 mmol)處理且加熱至50℃維持60分鐘。反應物分配於乙酸乙酯與飽和Na
2
CO
3
水溶液之間。乾燥有機相且且在減壓下蒸發。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-55% B歷時25分鐘, 接著在55% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為7.10 mg。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.23 (d,
J
=7.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (d,
J
=7.4 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 5.77-5.70 (m, 1H), 5.68-5.62 (m, 1H), 5.14 (d,
J
=11.1 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.74 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.24 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.77 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.58 (d,
J
=4.7 Hz, 6H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 2H), 0.88 (d,
J
=12.1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 508; HPLC RT = 1.16 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).
實例 357 2-[3-( 二甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -4- 基 )-5-[(R)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 3- 溴 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲基)-5
H
-吡啶并[3,2-
b
]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.00 g，3.28 mmol)及苯基(四氫-2
H
-哌喃-4-基)甲醇(1.26 g，6.55 mmol)轉化成標題化合物(0.902 g，57%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 8.62 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 7.89 (dd,
J
=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 1H), 5.93 (d,
J
=11.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.71 (dd,
J
=11.1, 2.5 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.31 (qd,
J
=12.4, 4.7 Hz, 1H), 0.85 (d,
J
=12.1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 479; HPLC RT = 1.42 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 3-{[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 }-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將3-溴-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(800 mg，1.67 mmol)及二噁烷(15 mL)裝入25 mL螺旋蓋小瓶中。接著使氮氣鼓泡通過溶液，同時添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.500 mL，3.33 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(97.0 mg，0.167 mmol)及碳酸銫(1090 mg，3.34 mmol)，隨後添加雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(77.0 mg，0.134 mmol)。將小瓶密封且加熱至100℃維持24小時。反應物經矽藻土過濾且在減壓下移除揮發物。使用ISCO矽膠層析(80 g管柱，0%至100% EtOAc/己烷之梯度)純化反應混合物，得到標題化合物(0.394 g，42%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 8.40 (br. s., 1H), 8.07 (d,
J
=2.2 Hz, 1H), 7.97 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.74 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.40 (d,
J
=7.5 Hz, 2H), 7.33-7.15 (m, 5H), 6.79 (br. s., 2H), 6.66 (d,
J
=2.2 Hz, 2H), 6.49 (dd,
J
=8.5, 2.3 Hz, 2H), 5.66 (d,
J
=11.0 Hz, 2H), 4.28 (d,
J
=5.7 Hz, 2H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.35 (t,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.84 (br. s., 2H), 1.58 (br. s., 4H), 0.78 (d,
J
=12.3 Hz, 2H). LCMS (M+H) = 566; HPLC RT = 1.17 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 3 ： 2-[3-( 二甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -4- 基 )-5-[(R)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
向TFA於DCM中之20%溶液中添加3-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(394 mg，0.697 mmol)且所得溶液在室溫下攪拌1小時。接著將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和Na
2
CO
3
之間。乾燥有機相且且在減壓下蒸發。向粗混合物中添加N-[1-(二甲胺基)亞乙基]-N,N-二甲基-乙烷腙醯胺(205 mg，1.20 mmol)，且加熱至155℃維持16小時。使用ISCO矽膠層析(24 g管柱，0%至20% MeOH/DCM之梯度)純化反應混合物。所得殘餘物溶解於THF (2 mL)中且冷卻至0℃。添加溴化甲基鎂(3 M於乙醚中，0.320 mL，0.970 mmol)。將反應混合物溫至室溫，且在該溫度下攪拌16小時。接著將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和Na
2
CO
3
水溶液之間。乾燥有機相且且在減壓下蒸發。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 0-100% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持0分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到12 mg (20%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.57 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (d,
J
=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.50 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.78 (d,
J
=11.1 Hz, 1H), 3.90 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.76 (d,
J
=9.8 Hz, 1H), 3.47 (t,
J
=11.1 Hz, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.66 (d,
J
=12.1 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.05 (d,
J
=12.5 Hz, 2H). LCMS (M+H) = 496; HPLC RT = 1.00 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).
實例 364 N-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 胺基甲酸 3,3,3- 三氟丙酯 步驟 1 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向含有3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.23 g，2.49 mmol)於THF (25 mL)中的200 mL圓底燒瓶中添加氫氧化鈉(5 M，2.49 mL，12.5 mmol)，且加熱反應混合物至60℃。16小時之後，添加100 g冰，且在減壓下移除揮發物。用濃HCl水溶液將pH調節至pH 2且用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取。使用ISCO矽膠層析(80 g管柱，0%至10% MeOH/DCM之梯度)純化反應混合物，得到標題化合物(1.15 g，96%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 8.69-8.49 (m, 4H), 8.35-8.26 (m, 2H), 7.93 (d,
J
=7.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 3H), 5.94 (d,
J
=11.2 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.29-3.09 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 4H), 1.99 (s, 3H). LCMS (M+H) = 482; HPLC RT = 1.05 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 2 ： 5-{7- 異氰酸酯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑於二噁烷中之 0.05 M 溶液 .
向含有(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸(0.193 g，0.400 mmol)、疊氮磷酸二苯酯(0.216 mL，1.00 mmol)及TEA (0.139 mL，1.00 mmol)的25 mL螺旋蓋小瓶中添加二噁烷(8 mL)，得到溶液。此溶液加熱至60℃維持2小時。將溶液冷卻至室溫且不經純化即使用。
步驟 3 ： N-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 胺基甲酸 3,3,3- 三氟丙酯
向5-{7-異氰酸酯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑於二噁烷中之2 mL 0.05 M溶液中添加3,3,3-三氟-1-丙醇(200 µL，2.27 mmol)，且加熱反應混合物至80℃維持16小時。在減壓下移除揮發物。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-100% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持0分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到7.50 mg (16%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 10.09 (br. s., 1H), 8.48 (s, 2H), 8.26 (br. s., 1H), 8.14 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d,
J
=7.4 Hz, 2H), 7.43 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 5.64 (br. s., 1H), 4.41 (t,
J
=5.7 Hz, 2H), 4.02 (br. s., 3H), 3.90 (br. s., 1H), 3.75 (d,
J
=10.8 Hz, 1H), 3.45 (br. s., 1H), 3.27 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 2.84-2.70 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.69 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 1.50 (d,
J
=9.1 Hz, 1H), 1.35-1.21 (m, 1H), 1.07 (d,
J
=12.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 593; HPLC RT = 0.89 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).
實例 365 N-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 胺基甲酸甲酯
使用MeOH (200 µL，4.94 mmol)，使用類似於N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]胺基甲酸3,3,3-三氟丙酯所述之程序製備標題化合物，得到7.90 mg (19%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 10.02 (br. s., 1H), 8.48 (s, 2H), 8.30 (br. s., 1H), 8.12 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.64 (d,
J
=7.4 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.29-7.20 (m, 1H), 5.64 (br. s., 1H), 4.03 (br. s., 3H), 3.91 (s, 2H), 3.76 (s, 5H), 2.31 (s, 4H), 1.69 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.51 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 1.34-1.20 (m, 1H), 1.08 (d,
J
=11.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 511; HPLC RT = 0.79 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).
實例 366 N-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 胺基甲酸乙酯
使用EtOH (200 µL，3.43 mmol)，使用類似於N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]胺基甲酸3,3,3-三氟丙酯所述的程序製備標題化合物，得到8.70 mg (21%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 9.98 (br. s., 1H), 8.48 (s, 2H), 8.29 (br. s., 1H), 8.12 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.42-7.18 (m, 4H), 5.64 (br. s., 1H), 4.23 (q,
J
=7.1 Hz, 2H), 4.03 (br. s., 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.76 (d,
J
=10.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.69 (d,
J
=12.1 Hz, 1H), 1.50 (d,
J
=12.1 Hz, 1H), 1.38-1.21 (m, 4H), 1.08 (d,
J
=11.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 525; HPLC RT = 0.84 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).
實例 367 N-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 胺基甲酸丙 -2- 基酯
使用類似於N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]胺基甲酸3,3,3-三氟丙酯所述之程序，使用i-PrOH (200 µL，2.60 mmol)製備標題化合物，得到7.20 mg (17%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 9.91 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (br. s., 1H), 8.11 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d,
J
=7.4 Hz, 2H), 7.48-7.14 (m, 4H), 5.63 (br. s., 1H), 5.07-4.89 (m, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.91 (s, 1H), 3.75 (d,
J
=7.7 Hz, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.28 (t,
J
=11.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.68 (d,
J
=12.1 Hz, 1H), 1.50 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 1.38-1.21 (m, 7H), 1.08 (d,
J
=12.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 539; HPLC RT = 0.88 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).
實例 369 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 4-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 )-3- 氟苯甲酸甲酯
向(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)
酸(0.500 g，2.53 mmol)及2,5-二溴-3-硝基吡啶(0.712 g，2.53 mmol)於THF(8.42 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀水溶液(2 M，2.53 ml，5.05 mmol)。反應物經由氮氣鼓泡來脫氣，接著添加PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(0.124 g，0.152 mmol)且加熱反應物至70℃維持2小時。冷卻反應物，用水稀釋且用EtOAc萃取3次。將合併之有機相濃縮。經由ISCO矽膠層析(40 g管柱；Hex/EtOAc；0至100%)純化殘餘物，得到4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.610 g，68%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 9.01 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.84-7.73 (m, 2H), 3.97 (s, 3H); LCMS (M+H) = 355.1; HPLC RT = 1.15 min. 分析型HPLC方法1.
步驟 2 ： 3- 溴 -9- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.610 g，1.72 mmol)及DPPE (0.855 g，2.15 mmol)於鄰二氯苯(5.73 mL)中之溶液加熱至170℃。1小時之後，將反應物置於旋轉蒸發器上且濃縮。向殘餘物中添加DCM及少量己烷，濾出固體，且固體用DCM洗滌兩次。濃縮濾液，且經由ISCO矽膠管柱層析(40 g管柱；Hex/EtOAc；0至50%梯度)純化殘餘物。將濾得之固體與自管柱所得之物質合併，得到3-溴-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.380 g，1.176 mmol，68.5%)。LCMS (M+H) = 323.1; HPLC RT = 0.88 min. 分析型HPLC方法1.
步驟 3 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(0.272 g，0.706 mmol)、3-溴-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.190 g，0.588 mmol)、三乙胺(0.164 ml，1.176 mmol)及碘化銅(I) (0.017 g，0.088 mmol)於DMF (3.92 ml)中之溶液經由氮氣鼓泡來脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.068 g，0.059 mmol)且加熱反應物至90℃。4.5小時之後，添加三乙胺(0.164 ml，1.176 mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(0.272 g，0.706 mmol)、碘化銅(I)(0.017 g，0.088 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.068 g，0.059 mmol)及三乙胺(0.164 ml，1.176 mmol)。再過3小時之後，冷卻反應物，用水稀釋，接著用EtOAc萃取兩次。有機層用氫氧化銨洗滌，接著用鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥且濃縮。經由ISCO矽膠管柱層析(經由ISCO矽膠管柱層析(Hex/EtOAc；0至100%梯度))純化殘餘物，得到3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.030 g，30.1%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 10.22 (s, 1H), 8.65 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d,
J
=1.0 Hz, 1H), 7.82 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,
J
=10.6, 1.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); LCMS (M+H) = 340.3; HPLC RT = 0.73 min. 分析型HPLC方法1.
步驟 4 ： (S)-2-(3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 氟 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 丙 -2- 醇
(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(0.0850 g，0.442 mmol)、3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.0600 g，0.177 mmol)及三苯膦(0.116 g，0.442 mmol)於DCM (1.77 ml)中之懸浮液於水浴中冷卻，且添加DIAD (0.0860 mL，0.442 mmol)。添加時，懸浮物溶解。攪拌反應物隔夜，接著在減壓下移除揮發物。經由ISCO矽膠管柱層析(24 g管柱；DCM/EtOAc 0至100%梯度)純化殘餘物，得到部分純的(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯。將此物質溶解於THF (1770 µL)中且於冰浴中冷卻。添加溴化甲基鎂(3 M於Et
2
O中，472 µL，1.42 mmol)。1.25小時之後，反應物用飽和NH
4
Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。經由ISCO矽膠管柱層析(12 g管柱；DCM/MeOH；0至10%梯度)純化殘餘物。此物質經由使用以下條件的製備型HPLC進一步純化：管柱: Luna C18, 30 x 100 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1% TFA; 梯度: 10-100% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持2分鐘; 流速: 40 mL/min，得到(S)-2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(6.70 mg，7%)。
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.46 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.29 (d,
J
=7.2 Hz, 1H), 7.20 (d,
J
=11.7 Hz, 1H), 5.79 (d,
J
=11.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.97 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.62 (d,
J
=3.3 Hz, 2H), 1.43 (dd,
J
=13.0, 4.6 Hz, 1H), 1.08 (d,
J
=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514.4; HPLC RT = 0.81 min. 分析型HPLC方法1
實例 370 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-9- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-9- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向(3,5-二甲基異噁唑-4-基)
酸(0.166g，1.18mmol)及3-溴-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.190 g，0.588 mmol)於DMF (3.92 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(2 M水溶液，0.882 mL，1.76 mmol)。溶液經由氮氣鼓泡來脫氣，接著添加PdCl
2
(dppf)-DCM加合物(0.0480 g，0.059 mmol)，且反應物加熱至90℃。2小時之後，冷卻反應物且用水稀釋。用EtOAc萃取反應物兩次。有機層用10% LiCl溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。經由ISCO矽膠管柱層析(Hex/EtOAc；0至100%梯度)純化殘餘物，得到3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.0440 g，0.130 mmol，22%)；LCMS (M+H) = 340.3; HPLC RT = 0.79 min. 分析型HPLC方法1.
步驟 2 ： (S)-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 氟 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述之程序，將(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(0.0850 g，0.442 mmol)及3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.0600 g，0.177 mmol)轉化成標題化合物(3.70 mg，6%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 9.28 (s, 1H), 8.62 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.06 (d,
J
=1.1 Hz, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); LCMS (M+H) = 514.3; HPLC RT = 0.86 min. 分析型HPLC方法1.
實例 371 及 372 [3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ]( 亞胺基 ) 甲基 - λ 6 - 磺基肟 非對映異構體 A ，實例 371 非對映異構體 B ，實例 372 步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4-( 甲硫基 ) 苯基 )-3- 硝基吡啶
向(4-(甲硫基)苯基)
酸(0.500 g，2.98 mmol)及(4-(甲硫基)苯基)
酸(0.500 g，2.98 mmol)於THF (9.92 ml)中之溶液中添加磷酸三鉀水溶液(2 M，2.98 ml，5.95 mmol)。反應物經由氮氣鼓泡來脫氣，接著添加PdCl
2
(dppf)-DCM加合物(0.146 g，0.179 mmol)，且反應物加熱至70℃。約1.5小時之後，冷卻反應物，用水稀釋，且用EtOAc萃取3次。濃縮有機層。經由ISCO矽膠管柱層析(40 g管柱；Hex/EtOAc；0至50%梯度)純化殘餘物，得到5-溴-2-(4-(甲硫基)苯基)-3-硝基吡啶(0.684 g，71%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.89 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 8.92-8.86 (m, 1H), 8.26 (d,
J
=2.1 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
步驟 2 ： 3- 溴 -7-( 甲硫基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
5-溴-2-(4-(甲硫基)苯基)-3-硝基吡啶(0.684 g，2.10 mmol)及1,2-雙(二苯膦基)乙烷(1.05 g，2.63 mmol)於鄰二氯苯(7.01 mL)中之懸浮液加熱至170℃。加熱反應物時，懸浮物質溶解。1.5小時之後，濃縮反應物。經由ISCO矽膠管柱層析(40 g管柱；Hex/EtOAc 0至100%梯度)純化殘餘物，得到3-溴-7-(甲硫基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.320 g，1.09 mmol，52%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.58 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.21 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.85 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d,
J
=1.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H).
步驟 3 ： 3- 溴 -7-( 甲亞磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
向3-溴-7-(甲硫基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.220 g，0.750 mmol)於THF (12.5mL)及水(2.50 mL)中之溶液中添加NBS (0.160 g，0.900 mmol)。攪拌反應物隔夜，接著濃縮。添加水及飽和NaHCO
3
水溶液，接著濾出固體且用水洗滌。乾燥，得到3-溴-7-(甲亞磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.183 g，0.592 mmol，79%)。LCMS (M+H) = 309.0; HPLC RT = 0.87 min. 分析型HPLC方法1.
步驟 4 ： 3- 溴 -7-( 甲亞磺醯基 )-5-((S)- 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(0.280 g，1.46 mmol)、3-溴-7-(甲亞磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.180 g，0.582 mmol)及三苯膦(0.382 g，1.46 mmol)於DCM (5.82 mL)中之懸浮液於冰浴中冷卻。添加DIAD (0.283 mL，1.46 mmol)；懸浮物質溶解。攪拌反應物隔夜，接著濃縮。經由ISCO矽膠管柱層析(40 g管柱；DCM/EtOAc 0至100%梯度，接著DCM/MeOH 0至10%梯度)純化殘餘物，得到3-溴-7-(甲亞磺醯基)-5-((S)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.333 g，0.689 mmol，118%)，其為2種非對映異構體(在亞碸位置)之混合物。LCMS (M+H) = 483.2; HPLC RT = 1.07 min. 分析型HPLC方法1.
步驟 5 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-7-( 甲亞磺醯基 )-5-((S)- 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(0.319 g，0.827 mmol)、3-溴-7-(甲亞磺醯基)-5-((S)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.333 g，0.689 mmol) (注意：重量代表大於前一反應之100%產率)、三乙胺(0.192 mL，1.38 mmol)及碘化銅(I) (0.0200 g，0.103 mmol)於DMF (2.30 mL)中之溶液經由氮氣鼓泡來脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.0520 g，0.0450 mmol)，且將反應物加熱至90℃。2小時之後，冷卻反應物，接著用水及EtOAc稀釋。濾出固體，接著添加氫氧化銨，且含水層用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。經由ISCO矽膠管柱層析(40 g管柱；DCM/MeOH；0至10%梯度)純化殘餘物，得到3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-(甲亞磺醯基)-5-((S)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.111 g，0.222 mmol，32%)，其為非對映異構體(亞碸位置)之混合物。LCMS (M+H) = 500.4; HPLC RT = 1.02 min. 分析型HPLC方法1.
步驟 6 ： [3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ]( 亞胺基 ) 甲基 - λ 6 - 磺基肟
將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-(甲亞磺醯基)-5-((S)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.111 g，0.222 mmol)、4-硝基苯磺醯胺(0.0900 g，0.444 mmol)、二乙酸碘苯(0.150 g，0.467 mmol)及乙醯基丙酮酸鐵(0.0160 g，0.0440 mmol)溶解於乙腈(2.222 mL)中。攪拌反應物隔夜，接著再添加4-硝基苯磺醯胺(0.0900 g，0.444 mmol)、乙醯基丙酮酸鐵(0.0160 g，0.0440 mmol)及二乙酸碘苯(0.150 g，0.467 mmol)。再過5小時之後，濃縮反應物。經由ISCO矽膠管柱層析(40 g管柱；DCM/MeOH；0至100%梯度)純化殘餘物，得到呈非對映異構體之混合物形式之中間物磺醯亞胺。將此中間物溶解於乙腈(2.22 mL)中且添加Cs
2
CO
3
(0.289 g，0.888 mmol)及硫酚(0.0870 mL，0.844 mmol)。6小時之後，再添加Cs
2
CO
3
(0.289 g，0.888 mmol)及硫酚(0.0870 mL，0.844 mmol)。攪拌反應物隔夜，接著用乙腈稀釋且過濾。濃縮濾液。經由ISCO矽膠管柱層析(24 g管柱；DCM/MeOH；0至10%梯度)純化殘餘物之DCM可溶部分，得到呈非對映異構體之混合物形式之3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-(S-甲磺醯亞胺醯基)-5-((S)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚，使用對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiralpak IB 25 x 2 cm, 5 μm; 移動相: 78/22 CO
2
/MeOH; 流速: 50 mL/min)。較快溶離峰指定為非對映異構體A (13.0 mg，11%)；較慢溶離峰指定為非對映異構體B (11.6 mg，10%)。非對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.64 - 8.59 (m, 2H), 8.57 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.99 (dd,
J
=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 5.88 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 4H), 3.81 (d,
J
=9.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.29 - 3.27 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.98 (d,
J
=13.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.06 (d,
J
=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 515.3; HPLC RT = 0.67 min. 分析型HPLC方法1. 非對映異構體B:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.60 (d,
J
=1.6 Hz, 1H), 8.57 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99 (dd,
J
=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (d,
J
=7.3 Hz, 1H), 5.88 (d,
J
=11.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 4H), 3.82 (dd,
J
=11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.61 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (d,
J
=13.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.07 (d,
J
=13.3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 515.3; HPLC RT = 0.67 min. 分析型HPLC方法1.
實例 373 及 374 3-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ]-3- 羥基丙腈 非對映異構體 A ，實例 373 非對映異構體 B ，實例 374 步驟 1 ： (S)-3-(3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 )-3- 氧丙腈
在-78℃，向乙腈(0.0160 mL，0.303 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加nBuLi (2.5 M於己烷中，0.121 mL，0.303 mmol)。1小時之後，添加(S)-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.0500 g，0.101 mmol)於THF (0.5mL)中之溶液。2.75小時之後，用MeOH淬滅反應物，接著濃縮。經由ISCO矽膠管柱層析(12 g管柱；DCM/EtOAc；0至100%梯度)純化殘餘物，得到(S)-3-(3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)-3-氧丙腈(0.0520 g，0.103 mmol，102%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.55 - 8.47 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (dd,
J
=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.46 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 5.59 (d,
J
=10.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.06 (dd,
J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.85 (dd,
J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.55 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.36 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.14 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (br. S., 1H), 1.71 - 1.56 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 1H); LCMS (M+H) = 505.4; HPLC RT = 0.91 min. 分析型HPLC方法1.
步驟 2 ： 3-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ]-3- 羥基丙腈
向(S)-3-(3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)-3-氧丙腈(0.0510g，0.101mmol)於甲醇(1.01 mL)及THF (1.01 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(3.82 mg，0.101 mmol)。1小時之後，反應物用少量1 M HCl水溶液淬滅，接著濃縮。將物質溶解於DCM中，接著用水洗滌。DCM層經硫酸鈉乾燥且濃縮。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: Waters Xbridge C18, 19 x 250 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 23-63% B歷時25分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體係使用對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiracel OJ-H 25 x 3 cm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO
2
/MeOH; 流速: 85 mL/min)。較快溶離峰指定為非對映異構體A (10.8 mg，21%)；較慢溶離峰指定為非對映異構體B (11.7 mg，23%)。非對映異構體A:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.39 (s, 1H), 8.19 (br d,
J
=8.1 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.64 (br d,
J
=7.4 Hz, 2H), 7.37 (br d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.30 (br d,
J
=4.0 Hz, 1H), 5.72 (br d,
J
=11.1 Hz, 1H), 5.15 (br d,
J
=4.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.69 (br d,
J
=7.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.36 (br d,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.26 (br t,
J
=11.4 Hz, 1H), 2.99 (br d,
J
=7.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (br s, 3H), 1.68 (br d,
J
=10.8 Hz, 1H), 1.50 (br d,
J
=9.8 Hz, 1H), 1.29 (br d,
J
=7.7 Hz, 1H), 0.97 (br d,
J
=9.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 507.3; HPLC RT = 1.66 min. 分析型HPLC方法2. 非對映異構體B:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.40 (s, 1H), 8.19 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.65 (br d,
J
=7.4 Hz, 2H), 7.35 (br d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.26 (br d,
J
=4.0 Hz, 1H), 5.72 (br d,
J
=11.1 Hz, 1H), 5.17 (br d,
J
=5.0 Hz, 1H), 3.87 (br d,
J
=9.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 3.27 (br t,
J
=11.8 Hz, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (br s, 3H), 1.68 (br d,
J
=12.1 Hz, 1H), 1.51 (br d,
J
=11.1 Hz, 1H), 1.28 (br d,
J
=8.8 Hz, 1H), 0.97 (br d,
J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 507.4; HPLC RT = 1.66 min. 分析型HPLC方法1.
實例 375 5-{8- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 步驟 1 ： 5- 溴 -2-(3-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-3- 硝基吡啶
遵循類似於4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯所述之程序，將(3-(甲磺醯基)苯基)
酸(1.00 g，5.00 mmol)及2,5-二溴-3-硝基吡啶(1.41 g，5.00 mmol)轉化成標題化合物(0.740 g，41%)。LCMS (M+H) = 357.1; HPLC RT = 0.82 min. 分析型HPLC方法1.
步驟 2 ： 3- 溴 -6-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚及 3- 溴 -8-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
遵循類似於3-溴-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將5-溴-2-(3-(甲磺醯基)苯基)-3-硝基吡啶(0.740 g，2.07 mmol)轉化成3-溴-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.318 g，47%)及3-溴-8-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.105 g，16%)。3-溴-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚;
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 9.63 (br s, 1H), 8.70 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.62 (d,
J
=7.7 Hz, 1H), 8.03 (dd,
J
=7.7, 1.0 Hz, 1H), 8.01 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.51 (t,
J
=7.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H). 3-溴-8-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚;
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.98 (s, 1H), 8.71 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd,
J
=8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.63 (d,
J
=8.6 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H).
步驟 3 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
遵循類似於3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將3-溴-8-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(110 mg，0.338 mmol)轉化成標題化合物(30.0 mg，26%)。LCMS (M+H) = 342.1; HPLC RT = 0.57 min. 分析型HPLC方法1.
步驟 4 ： 5-{8- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於3-溴-7-(甲亞磺醯基)-5-((S)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.0300 g，0.0880 mmol)轉化成標題化合物(18.0 mg，26%)。
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32-8.25 (m, 1H), 8.20 (br d,
J
=9.0 Hz, 1H), 7.65 (br d,
J
=7.8 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.30 (d,
J
=7.2 Hz, 1H), 5.88 (d,
J
=10.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.80 (br s, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.45 (s, 1H), 1.07 (br d,
J
=8.6 Hz, 1H);). LCMS (M+H) = 516.4; HPLC RT = 0.78 min. 分析型HPLC方法1.
實例 376 5-{6- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 步驟 1 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(0.449 g，1.16 mmol)、3-溴-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.315 g，0.969 mmol)、碘化銅(I) (0.221 g，1.16 mmol)及三乙胺(0.162 mL，1.16 mmol)於DMF (9.69 mL)中之溶液經由氮氣鼓泡來脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.112 g，0.0970 mmol)且加熱反應物至100℃。7.5小時之後，添加1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(0.449 g，1.162 mmol)、碘化銅(I) (0.221 g，1.16 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (0.112 g，0.0970 mmol)，且加熱反應物隔夜。冷卻反應物，接著用水及氫氧化銨水溶液稀釋。含水層用EtOAc萃取兩次。有機層用10% LiCl水溶液洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥且濃縮。經由ISCO矽膠管柱層析(40 g管柱；DCM/MeOH；0至10%梯度)純化殘餘物，得到3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.0890 g，0.261 mmol，27%)。LCMS (M+H) = 342.2; HPLC RT = 0.63 min. 分析型HPLC方法1.
步驟 2 ： 5-{6- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於(S)-2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇所述之程序，將(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(0.0510 g，0.264 mmol)及3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.0450 g，0.132 mmol)轉化成標題化合物(15.0 mg，22%)。
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.75 (dd,
J
=7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.43 (dd,
J
=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.97 (d,
J
=10.0 Hz, 1H), 3.98 (br dd,
J
=11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (br dd,
J
=11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 12H), 2.15 (s, 4H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.77 (qd,
J
=12.5, 4.5 Hz, 1H), 0.49 (br d,
J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 516.4; HPLC RT = 0.82 min. 分析型HPLC方法1.
實例 377 5-{6- 甲烷磺醯基 -5-[(1S)-4,4,4- 三氟 -1- 苯丁基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於(S)-2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇所述之程序，將(R)-4,4,4-三氟-1-苯基丁-1-醇(0.0540 g，0.264 mmol)及3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.0450 g，0.132 mmol)轉化成標題化合物(10.5 mg，15%)。
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.81 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.44-7.28 (m, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.67-1.47 (m, 1H);). LCMS (M+H) = 528.3; HPLC RT = 0.92 min. 分析型HPLC方法1.
實例 378 2-{3-[4-(²H3
) 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 步驟 1 ： ( 疊氮基甲基 ) 三甲基矽烷
將疊氮化鈉(5.09 g，78.0 mmol)及DMF (30 mL)裝入燒瓶中。向其中添加(氯甲基)三甲基矽烷(8.00 g，65.2 mmol)。燒瓶在氮氣球下裝配，置放於80℃浴中且在該溫度下攪拌40小時。使反應物冷卻至室溫。反應瓶裝配有夾套式維格勒氏管柱(jacketed vigreaux column)及短程蒸餾頭。在室內真空下蒸餾產物，得到單一餾份。當蒸餾頭溫度開始上升且餾出物與維格勒氏管柱之相互作用方式出現可見變化(自餾出物均一塗佈變化為較不規則分佈於維格勒氏管柱之玻璃上)時，中斷收集。經蒸餾之物質重量為7.60 g (85%純(依據
1
H NMR)，76%)。該物質不另經純化即使用。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 2.77 (s, 2H), 0.13 (s, 9H).
13
C NMR (101MHz, CDCl
3
) δ 42.1, -2.6.
步驟 2 ： 2- 氯 -1,1- 雙 (²H3
) 甲氧基乙烷
將2-氯乙醛(50%於水中，20.0 g，127 mmol)及D4-MeOH (10 mL)裝入燒瓶中。向其中添加氯化鈣(16.5 g，149 mmol)，放出大量熱量。當放熱結束時，將反應物置放於55℃浴中且在該溫度下保持隔夜。早晨，將反應物傾入分液漏斗中且分離各層。下層黏性含水層用15 mL乙醚萃取，添加至第一有機層中。有機相經MgSO4乾燥，過濾，裝配夾套式維格勒氏/短程蒸餾頭，且於加熱套中溫熱。保留在90℃與110℃之間蒸餾的餾份，得到9.25 g (56%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 4.54 (t,
J
=5.4 Hz, 1H), 3.52 (d,
J
=5.3 Hz, 2H).
13
C NMR (101MHz, CDCl
3
) δ 103.1, 53.1 (m), 43.0.
步驟 3 ： (²H3
) 甲氧基乙炔
在0℃，向二乙胺(15.6 mL，149 mmol)於THF (250 mL)中之溶液中添加nBuLi (2.5 M於己烷中，59.7 mL，149 mmol)。攪拌10分鐘之後，反應物用2-氯-1,1-雙(²H
3
)甲氧基乙烷(5.67 mL，49.8 mmol)處理幾分鐘。在0℃攪拌30分鐘之後，經由在減壓下濃縮來移除揮發物，揮發物排出旋轉式蒸發器至氮氣中。所得粉末在高度真空下抽吸15分鐘，隨後浸沒於-78℃浴中。經由加料漏斗向其中儘可能快速地添加125 mL鹽水，將燒瓶渦旋以有助於完全淬滅反應混合物。燒瓶裝配24/40→14/20接頭及夾套式維格勒氏管柱/短程蒸餾裝置。將接收瓶浸沒於-78℃浴中。使用加熱套將沸騰燒瓶加熱。大量餾份形成而蒸餾頭溫度無任何變化(餾份1)。當蒸餾頭開始上升時，交換接收瓶(餾份2)。溫度上升至38℃且在該溫度下穩定。當蒸餾頭溫度開始下降時，中斷餾份2之收集。依據HNMR分析兩種餾份。餾份1: 0.898 g, 約94%純.
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 1.54 (s, 1H).
步驟 4 ： 4-(²H3
) 甲氧基 -1-[( 三甲基矽烷基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑
在0℃，向(疊氮基甲基)三甲基矽烷(85.2%純) (2.17 g，14.3 mmol)及(²H
3
)甲氧基乙炔(0.898 g，約94%純，14.3 mmol)於DCM (40.8 ml)中之溶液中添加五水合硫酸銅(II) (0.467 g，1.87 mmol)於水(30.7 mL)中之溶液。向其中緩慢添加抗壞血酸鈉(1.30 g，6.54 mmol)。添加抗壞血酸鹽時，反應物變得極暗，有沈澱物，且攪拌變得困難。反應物在室溫下攪拌一個週末。所得混合物用矽藻土處理且第二矽藻土墊過濾，用額外DCM沖洗。有機相(水相經矽藻土處理而移除)經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到0.750 g (28%)極深色油狀物。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 6.88 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 0.16 (s, 9H).
13
C NMR (126MHz, CDCl
3
) δ 161.3, 106.6, 56.65-55.97 (m, 1C), 43.07-42.42 (m, 1C), -2.16 - -2.76 (m, 1C). LCMS (M+H) = 189.1.
步驟 5 ： 3-[4-(²H3
) 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將乙酸四甲銨(22.2 mg，0.167 mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(5.86 mg，8.34 µmol)及(S)-3-溴-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(40.0 mg，0.083 mmol，參見2-[8-溴-3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇及2-[3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟1至2)裝入乾燥、經N
2
(g)沖洗的1打蘭小瓶中。向其中添加4-(²H
3
)甲氧基-1-[(三甲基矽烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(31.4 mg，0.167 mmol)。小瓶再次用氮氣沖洗。向其中添加NMP (0.4 mL)。所得混合物在氮氣流下劇烈攪拌10分鐘。將小瓶置放於95℃之預熱油浴中且在該溫度下加熱隔夜。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水洗滌(2次)，接著用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(50% EtOAc/Hex→100% EtOAc)純化殘餘物，得到32.0 mg (75%)灰白色固體。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 8.08 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.22 (t,
J
=7.3 Hz, 1H), 7.21 (d,
J
=7.5 Hz, 1H), 7.21 (d,
J
=7.5 Hz, 1H), 7.18 (dd,
J
=7.5, 7.3 Hz, 1H), 7.18 (dd,
J
=7.5, 7.3 Hz, 1H), 6.52 (d,
J
=5.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (ddd,
J
=11.6, 4.5, 3.5 Hz, 1H), 3.84 (ddd,
J
=11.6, 4.5, 3.5 Hz, 1H), 3.84 (ddd,
J
=11.8, 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (ddd,
J
=11.8, 11.6, 4.5 Hz, 1H), 2.70 (tdt,
J
=7.5, 5.8, 3.4 Hz, 1H), 1.70 (dddd,
J
=4.5, 3.5, 3.4, -13.9 Hz, 1H), 1.67 (dddd,
J
=4.5, 3.5, 3.4, -13.9 Hz, 1H), 1.60 (dddd,
J
=11.8, 7.5, 4.5, -13.9 Hz, 1H), 1.57 (dddd,
J
=11.8, 7.5, 4.5, -13.9 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 515.5.
步驟 6 ： 2-{3-[4-(²H3
) 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
在0℃，向3-[4-(²H
3
)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(32.0 mg，0.0620 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(3 M於Et
2
O中，0.311 mL，0.933 mmol)。反應物在該溫度下攪拌30分鐘。藉由添加飽和NH
4
Cl水溶液淬滅反應物。反應物用乙酸乙酯稀釋且傾入水中。分離各層。濃縮有機相且藉由矽膠管柱層析(100% EtOAc)來純化，得到最純產物。固體自水/EtOH (2:1)中再結晶。經由移液管移除母液。用針筒過濾器收集其隨附的固體。再結晶固體用額外冷水/EtOH (2:1)沖洗兩次。沖洗液再次添加至針筒過濾器中。保留於過濾器中的固體溶解於EtOH中且添加回至再結晶固體中。濃縮乙醇，得到27.0 mg (80%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.59 (d,
J
=1.9 Hz, 1H), 8.34 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d,
J
=1.9 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.44 (dd,
J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 5.56 (d,
J
=10.7 Hz, 1H), 4.08 (dd,
J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (dd,
J
=11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.37 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.01 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.14 (d,
J
=13.2 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 515.6.
實例 379 2-[3-(4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 4- 甲氧基 -1-(( 三甲基矽烷基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於製備3-[4-(²H
3
)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，以市售之2-氯-1,1-二甲氧基乙烷為起始物質來製備標題化合物。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 6.88 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 0.17 (s, 9H).
13
C NMR (126MHz, CDCl
3
) δ 161.3, 106.6, 57.2, 42.8, -2.05 - -2.90 (m, 1C). LCMS (M+H) = 186.1.
步驟 2 ： (S)-3-(4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於製備3-[4-(²H
3
)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，以4-甲氧基-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑為起始物質來製備標題化合物。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.66 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.07 (dd,
J
=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.51 (d,
J
=7.4 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.59 (d,
J
=10.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.11-4.06 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (dd,
J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.37 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.21-3.10 (m, 1H), 2.01 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 1H), 1.10 (d,
J
=12.6 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 512.5.
步驟 3 ： 2-[3-(4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
在0℃，向(S)-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(77.0 mg，0.151 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(3 M於Et
2
O中，0.753 mL，2.26 mmol)。反應物在該溫度下攪拌30分鐘。藉由添加飽和NH
4
Cl水溶液淬滅反應物。反應物用乙酸乙酯稀釋且傾入水中。分離各層。濃縮有機相且藉由矽膠管柱層析(100% EtOAc)來純化，得到最純產物。將所得殘餘物溶解於EtOH (1.5 mL)中。向其中逐滴添加水。每滴均突然出現沈澱物，隨後溶解。添加最後一滴時，大量固體沈澱。所得懸浮液在劇烈攪拌下用空氣加熱槍加熱，但極少變回溶液。懸浮液在振盪器上平緩地攪拌48小時。所得固體藉由布氏漏斗(Büchner funnel)過濾來收集且用2 mL冷水/EtOH (2:1)沖洗。將固體風乾，得到50.0 mg (64%)精細白色粉末。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.59 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.34 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.50 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.44 (dd,
J
=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 5.56 (d,
J
=10.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.08 (dd,
J
=11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (dd,
J
=11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.37 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.13 (q,
J
=11.2 Hz, 1H), 2.01 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 1H), 1.14 (d,
J
=13.2 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 512.6.
實例 380 2-{3-[4-(²H3
) 甲氧基 -1-(²H3
) 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 4-(²H3
) 甲氧基 -1-(²H3
) 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在0℃，向(²H
3
)甲氧基乙炔(約11%，於THF中，0.400 g，0.745 mmol)及d3-碘甲烷(0.0700 mL，1.127 mmol)於THF (0.6 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.0730 g，1.12 mmol)於水(1 mL)中之溶液。將燒瓶密封且在室溫下攪拌隔夜。反應物冷卻至0℃且依序用五水合硫酸銅(II) (0.0240 g，0.0980 mmol)及抗壞血酸鈉(0.0740 g，0.372 mmol)處理。混合物劇烈攪拌4天。所得混合物用EtOAc稀釋，用矽藻土處理，經由第二矽藻土墊過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/Hex)來純化粗產物，得到0.0670 g (76%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 6.99 (s, 1H). LCMS (M+H) = 120.1.
步驟 2 ： 3-[4-(²H3
) 甲氧基 -1-(²H3
) 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將乙酸四甲銨(16.7 mg，0.125 mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II) (4.39 mg，6.26 µmol)及(S)-甲基3-溴-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(30.0 mg，0.0630 mmol，參見2-[8-溴-3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇及2-[3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟1至2)裝入乾燥、經N
2
(g)沖洗的1打蘭小瓶中。向其中添加4-(²H
3
)甲氧基-1-(²H
3
)甲基-1H-1,2,3-三唑(14.9 mg，0.125 mmol)。小瓶再次用氮氣沖洗。向其中添加NMP (0.5 mL)。所得混合物在氮氣流下劇烈攪拌10分鐘。將小瓶置放於95℃之預熱油浴中且在該溫度下加熱隔夜。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水洗滌(2次)，接著用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(50% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到31.7 mg (98%)透明油狀物。LCMS (M+H) = 518.5. HPLC RT = 1.58 min (管柱: Phenomenex LUNA C18 2 x 30 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 3 ： 2-{3-[4-(²H3
) 甲氧基 -1-(²H3
) 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
在0℃，向3-[4-(²H
3
)甲氧基-1-(²H
3
)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(31.7 mg，0.0610 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(3 M於Et
2
O中，0.408 mL，1.23 mmol)。反應物在該溫度下攪拌30分鐘。藉由添加飽和NH
4
Cl水溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯及鹽水稀釋反應物。分離各層。濃縮有機相且藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)。產物產量為16.2 mg (51%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.40 (br. s., 1H), 8.14 (d,
J
=8.4 Hz, 2H), 7.65 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.46 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.79 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.90 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 3.74 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.54-3.32 (m, 4H), 3.26 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 1.81-1.66 (m, 1H), 1.58 (s, 7H), 1.40-1.23 (m, 1H), 0.98 (d,
J
=13.6 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 518.5.
實例 381 2-{3-[4- 甲氧基 -1-(²H3
) 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 4- 甲氧基 -1-(²H3
) 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
標題化合物係根據2-{3-[4-(²H
3
)甲氧基-1-(²H
3
)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之程序，以甲氧基乙炔(依據用於製備(²H
3
)甲氧基乙炔的程序，以市售之2-氯-1,1-二甲氧基乙烷為起始物質所製備)為起始物質來製備。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 6.99 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
13
C NMR (126MHz, CDCl
3
) δ 161.8, 106.7, 57.4 (CD
3
未觀測到). LCMS (M+H) = 117.1.
步驟 2 ： 2-{3-[4- 甲氧基 -1-(²H3
) 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
標題化合物係根據2-{3-[4-(²H
3
)甲氧基-1-(²H
3
)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之程序，以4-甲氧基-1-(²H
3
)甲基-1H-1,2,3-三唑為起始物質來製備。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.53 (s, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.14 (d,
J
=8.1 Hz, 2H), 7.66 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.47 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.80 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.74 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.55-3.33 (m, 3H), 3.26 (t,
J
=11.9 Hz, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.39-1.21 (m, 1H), 1.10-0.93 (m, 2H). LCMS (M+H) = 515.6.
實例 382 2-[3-(4- 乙氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
標題化合物係根據2-{3-[4-(²H
3
)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之程序，以市售乙氧基乙炔為起始物質來製備。標題化合物藉由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱: XBridge C18, 19 x mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.55 (s, 1H), 8.42 (br. s., 1H), 8.14 (d,
J
=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.47 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 5.82 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.40 (q,
J
=7.0 Hz, 2H), 4.07 (br. s., 3H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.74 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.56-3.33 (m, 2H), 3.27 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 3.18 (d,
J
=4.8 Hz, 1H), 1.73 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 7H), 1.36 (t,
J
=7.0 Hz, 3H), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.00 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 526.3.
實例 383 及 384 2-[8- 溴 -3-(4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇及 2-[3-(4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 實例 383 實例 384 步驟 1 ： 甲烷磺酸 (R)- 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲酯
.
向含有(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(0.750 g，3.90 mmol)之DCM (26.0 mL)中添加三乙胺(0.952 mL，6.83 mmol)，冷卻至0℃，接著逐滴添加甲磺醯氯(0.380 mL，4.88 mmol)，且在0℃攪拌0.5小時，接著在室溫下攪拌0.5小時。將反應物冷卻至0℃且用80 uL MsCl處理。10分鐘之後，移除冰浴，且在室溫下攪拌反應物30分鐘。反應物用乙醚稀釋，用水洗滌，接著用飽和NaHCO
3
水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到白色固體。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.50-7.34 (m, 5H), 5.22 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J
=11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.93 (dd,
J
=11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.40 (td,
J
=11.9, 2.3 Hz, 1H), 3.30 (td,
J
=11.8, 2.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.39-1.28 (m, 1H), 1.19-1.10 (m, 1H).
步驟 2 ： (S)-3- 溴 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(600 mg，1.97 mmol)、甲烷磺酸(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯(1060 mg，3.93 mmol)、碳酸銫(1920 mg，5.90 mmol)及DMF (5960 µL)裝入小瓶中。密封小瓶且在30℃加熱隔夜。將小瓶溫熱至35℃且在該溫度下保持48小時。將小瓶溫熱至45℃且在該溫度下保持隔夜。冷卻反應物至室溫且過濾以移除未溶解的固體。用EtOAc沖洗固體。有機相用水/EtOAc稀釋，且分離各層。有機相用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物懸浮於4 mL DCM中。所得懸浮液間或攪拌5分鐘。懸浮液進一步用4 mL 25% EtOAc/Hex稀釋。所得懸浮液經由棉塞過濾且裝載於矽膠管柱(150 mL SiO
2
，25% EtOAc/Hex)上，且溶離直至樣品吸附於管柱上。產物使用25% EtOAc/Hex溶離。溶離份首先藉由UV目測(以顯示產物及咔啉)，接著藉由PMA目測(以顯示苯甲醇(炭化時，其顯示藍色))。收集兩組溶離份。溶離的第一溶離份為被未反應之咔啉污染的產物。將此等溶離份收集在一起且濃縮。所得殘餘物溶解於乙醚中，得到精細白色沈澱物。藉由過濾移除沈澱物(未反應之咔啉)且丟棄。濃縮此母液，得到極純產物(502 mg，53%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.61 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.49 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.31 (d,
J
=7.3 Hz, 1H), 5.46 (d,
J
=10.8 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J
=11.4, 2.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (dd,
J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (td,
J
=11.9, 1.6 Hz, 1H), 3.38 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.22-3.06 (m, 1H), 1.99 (d,
J
=13.3 Hz, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 1H), 1.04 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M(
81
Br)+H) = 481.2.
步驟 3 ： (S)-3-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將乙酸四甲銨(33.3 mg，0.250 mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(8.79 mg，0.0130 mmol)及(S)-3-溴-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(60.0 mg，0.125 mmol)裝入乾燥、經N
2
(g)沖洗的1打蘭小瓶中。向其中添加1-甲基-1H-1,2,3-三唑(20.8 mg，0.250 mmol)。小瓶再次用氮氣沖洗。向其中添加NMP (0.5 mL)。所得混合物在氮氣流下劇烈攪拌10分鐘。將小瓶置放於95℃之預熱油浴中且在該溫度下加熱隔夜。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水洗滌(2次)，接著用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(100% EtOAc→1% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到39.5 mg (66%)灰白色固體。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.61 (d,
J
=1.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.10 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 5.63 (d,
J
=10.7 Hz, 1H), 4.11-4.03 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (dd,
J
=11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.57 (td,
J
=11.9, 1.7 Hz, 1H), 3.37 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.22-3.09 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 1H), 1.07 (d,
J
=13.1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 482.3.
步驟 4 ： (S)-3-(4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯及 (S)-8- 溴 -3-(4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在室溫下，向(S)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(39.5 mg，0.0820 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加NBS (16.1 mg，0.0900 mmol)。將反應物置放於45℃之預熱沙浴中且在該溫度下保持2小時。冷卻反應物至室溫，用DCM稀釋且傾入水中。有機相用水洗滌(2次)，接著用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。管柱層析(50%→100% EtOAc/Hex)，得到兩個緊密溶離的斑點，收集在一起，得到21.0 mg (約43%)，其為標題化合物之混合物。LCMS (管柱: Phenomenex Luna C18 2 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 0.8 mL/min)資料: 單溴化物:(M+H) = 562.2. HPLC RT = 3.14 min; 二溴化物: (M(
79
Br
,
81
Br) +H) = 640.1. HPLC RT = 3.37 min.
步驟 5 ： 2-[8- 溴 -3-(4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇及 2-[3-(4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
在0℃，向(S)-3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯及(S)-8-溴-3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(21.0 mg，0.0350 mmol)於THF (350 µL)中之混合物中添加溴化甲基鎂(3 M於Et
2
O中，117 µL，0.350 mmol)。反應物在該溫度下攪拌30分鐘。藉由添加飽和NH
4
Cl水溶液淬滅反應物。反應物用乙酸乙酯稀釋且傾入水中。分離各層。有機相用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析法(50%→100% EtOAc/己烷→1% MeOH/EtOAc)純化，得到兩種溶離份。收集上斑點(溶離份1)，濃縮且藉由製備型HPLC再純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 45-85% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到實例383 (6.30 mg，28%)。收集下斑點(溶離份2)，得到實例384 (9.40 mg，43%)。實例383:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.62 (s, 2H), 8.49 (br. s., 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 5.74 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.74 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.52-3.22 (m, 3H), 1.84-1.65 (m, 8H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 1H), 0.98 (d,
J
=12.1 Hz, 1H). LCMS (M(
79
Br,
81
Br)+H) = 640.1. 實例384:
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.53 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.38 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.50 (d,
J
=7.4 Hz, 2H), 7.47 (dd,
J
=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.30 (d,
J
=7.3 Hz, 1H), 5.59 (d,
J
=10.7 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J
=12.1, 3.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (dd,
J
=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.56 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.37 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.22-3.09 (m, 1H), 2.03 (d,
J
=13.1 Hz, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.12 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M(
81
Br)+H) = 562.2.
實例 385 2-[3-(4- 環丙基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
將2-[3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(6.00 mg，10.7 µmol)、環丙基酉硼酸(4.60 mg，0.0540 mmol)、雙(三環己基膦)二氯化鈀(1.98 mg，2.68 µmol)及磷酸鉀(11.4 mg，0.0540 mmol)置放於小瓶中，且用氮氣沖洗混合物。向其中添加甲苯(0.5 mL)及水(0.05 mL)。在劇烈攪拌下，用氮氣沖洗小瓶15分鐘。將小瓶加蓋且置放於預熱的110℃浴中。反應物在110℃保持4小時，冷卻至室溫且在氮氣流下濃縮。所得殘餘物懸浮於DCM/水中且劇烈攪拌。用EtOAc稀釋混合物，且分離各層。有機相經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由反覆製備型HPLC純化(第一次HPLC: 管柱: XBridge C18, 19 x mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min. 第二次HPLC: 管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-55% B歷時30分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min. 第三次HPLC: 管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 梯度: 10-50% B歷時30分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到3.8 mg (55%)，其呈TFA鹽形式。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.54 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.15 (d,
J
=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.48 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.82 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.74 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.47 (t,
J
=12.1 Hz, 1H), 3.26 (t,
J
=11.7 Hz, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.94 (br. s., 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.72 (d,
J
=12.1 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.37-1.22 (m, 2H), 1.02 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 0.96-0.77 (m, 4H). LCMS (M+H) = 522.3.
實例 386 及 387 2-[8- 氯 -3-(4- 氯 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 ， 及 2-[3-(4- 氯 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 實例 386 實例 387
依用於製備2-[8-溴-3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇及2-[3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的類似方式，用N-氯丁二醯亞胺替換N-溴丁二醯亞胺來製備標題化合物。標題化合物之分離係藉由製備型HPLC實現(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-80% B歷時40分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到實例386及387。實例386:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.62 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 5.74 (d,
J
=11.7 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 3H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.74 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.51-3.32 (m, 2H), 3.27 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 1.73 (d,
J
=15.0 Hz, 7H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.32 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 0.97 (d,
J
=12.1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 550.5. 實例387:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.61-8.47 (m, 2H), 8.17 (d,
J
=8.1 Hz, 2H), 7.66 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.49 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.82 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.74 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.52-3.22 (m, 4H), 1.70 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 7H), 1.39-1.27 (m, 1H), 1.02 (d,
J
=11.7 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 516.4.
實例 388 2-[3-(4- 乙基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-(( 三甲基矽烷基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑
向(疊氮基甲基)三甲基矽烷(85%純，2.40 g，15.7 mmol)及第三丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)矽烷(2.95 g，17.3 mmol)於第三丁醇(40 mL)中之溶液中添加抗壞血酸鈉(3.12 g，15.7 mmol)於水(20 mL)中之溶液。向其中緩慢添加五水合硫酸銅(II) (0.785 g，3.15 mmol)於水(20 mL)中之溶液。所得淡黃色非均質混合物劇烈攪拌隔夜。用EtOAc/水稀釋反應物，得到可部分分離的乳液。用氨水(約10%)洗滌多次，得到兩個容易分離的層。濃縮有機相之後，藉由管柱層析法(12%→25% EtOAc/Hex)純化物質，得到4.36 g (92%)白色固體。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.35 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.15 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
13
C NMR (101MHz, CDCl
3
) δ 148.5, 122.1, 58.1, 42.0, 25.9, 18.3, -2.5, -5.2. LCMS (M+H) = 300.2.
步驟 2 ： (S)-3-(4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-(( 三甲基矽烷基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在-78℃，向4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(562 mg，1.88 mmol)於THF (6.3 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M於戊烷中，801 µL，2.00 mmol)。所得溶液在-78℃攪拌1小時。所得黃色溶液用氯化鋅(290 mg，2.13 mmol)處理。攪拌30分鐘之後，移除冰浴，且將反應物攪拌1個小時以上，得到透明無色溶液。所得溶液在恆定氮氣流下用呈固體混合物形式之(S)-3-溴-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(600 mg，1.25 mmol)、Pd
2
dba
3
(22.9 mg，0.0250 mmol)及Ru-Phos (46.7 mg，0.100 mmol)一次性處理。將所得淡紅色-琥珀色溶液密封且浸沒於70℃之預熱油浴中。將反應物在該溫度下攪拌20小時。反應物用DCM稀釋，傾入水中且分離各層。有機相用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。管柱層析(EtOAc/Hex)得到650 mg (74%)發泡狀固體。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.62 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.08 (dd,
J
=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.54 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 5.58 (d,
J
=10.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.05 (s, 4H), 3.85 (dd,
J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.35 (td,
J
=11.9, 1.7 Hz, 1H), 3.18 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 1.99 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.12 (d,
J
=12.9 Hz, 1H), 0.82 (s, 10H), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.02 (s, 9H). LCMS (M+H) = 698.4.
步驟 3 ： (S)-2-(3-(4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-(( 三甲基矽烷基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 丙 -2- 醇
在-20℃，向(S)-3-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(650 mg，0.931 mmol)於THF (4660 µL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(3 M於Et
2
O中，32483 µL，7.45 mmol)。所得溶液逐漸溫熱至0℃且在該溫度下保持15分鐘。藉由小心添加飽和NH
4
Cl水溶液來淬滅反應物。反應物用乙酸乙酯稀釋且傾入水中。分離各層。有機相用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到614 mg (94%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.53 (d,
J
=1.6 Hz, 1H), 8.38 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (br. s., 1H), 7.50 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.45 (dd,
J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 3H), 5.54 (d,
J
=10.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.03 (dd,
J
=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.84 (dd,
J
=11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.32 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 1.96 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H), 1.13 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 0.86-0.79 (m, 11H), 0.07 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), -0.01 (s, 9H). LCMS (M+H) = 698.5.
步驟 4 ： (S)-2-(3-(4-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 丙 -2- 醇
在0℃，向(S)-2-(3-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(614 mg，0.880 mmol)及水(0.0320 mL，1.76 mmol)於THF (5.6 mL)中之溶液中添加氟化四丁銨(1 M於THF中，2.64 mL，2.64 mmol)。在0℃經歷10分鐘之後，移除冰浴且繼續攪拌1小時。藉由添加NH
4
Cl飽和水溶液淬火反應物且用EtOAc稀釋。將混合物傾入水中且分離各層。有機相用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。管柱層析(2% MeOH/EtOAc→10% MeOH/EtOAc)得到376 mg (84%)白色固體。LCMS (M+H) = 512.3. HPLC RT = 1.98 min (管柱: Phenomenex LUNA C18, 2 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 5 ： 甲烷磺酸 (S)-(5-(7-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲酯
在0℃，向(S)-2-(3-(4-(羥基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(125 mg，0.244 mmol)及TEA (51.1 µL，0.366 mmol)於DCM (1960 µL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(20.9 µL，0.269 mmol)。反應物在0℃保持30分鐘。反應物用EtOAc稀釋且藉由添加飽和NaHCO
3
水溶液來淬滅。在0℃短暫攪拌之後，將反應物傾入分液漏斗中且分離各層。有機相用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物不經純化即使用。LCMS (M+H) = 590.1. HPLC RT = 1.57 min (管柱: Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: CAN+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-50% B歷時1.5 min; 保持0.5 min; 流速: 0.8 mL/min).
步驟 6 ： 2-[3-(4- 乙基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
將碘化銅(I) (34.9 mg，0.183 mmol)裝入燒瓶中且用氮氣沖洗。向其中添加THF (0.5 mL)。所得懸浮液劇烈攪拌15分鐘，冷卻至0℃且用溴化甲基鎂(3 M於Et
2
O中，0.122 mL，0.366 mmol)處理。在0℃攪拌15分鐘之後，非均質混合物用甲烷磺酸(S)-(5-(7-(2-羥基丙-2-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酯(18.0 mg，0.0310 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液逐滴處理。攪拌30分鐘之後，藉由添加飽和NH
4
Cl水溶液來淬滅反應物且用EtOAc稀釋。分離各層。有機相用5%氨水洗滌且濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge C18, 19 x mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到5.50 mg (35%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.52-8.32 (m, 2H), 8.16 (d,
J
=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.48 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.82 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.75 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.56-3.34 (m, 2H), 3.27 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 2.77-2.53 (m, 3H), 1.71 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.64-1.51 (m, 7H), 1.40-1.27 (m, 1H), 1.17 (t,
J
=7.5 Hz, 3H), 1.03 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 510.3.
實例 389 2-[3-(4- 胺基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 步驟 1 ： (S)-5-(7-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醛
在室溫下，向(S)-2-(3-(4-(羥基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(230 mg，0.450 mmol)於DCM (2997 µL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane) (229 mg，0.539 mmol)。1小時之後，用第二份戴斯-馬丁高碘烷(115 mg)處理反應物。1小時之後，藉由添加含於水(3 mL)中之硫代硫酸鈉(600 mg)來淬滅反應物。在室溫下攪拌10分鐘之後，混合物用EtOAc及飽和NaHCO
3
水溶液稀釋，且分離各層。有機相用飽和NaHCO
3
水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到220 mg (96%)。
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 10.25 (s, 1H), 8.54 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.37 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 8.09 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.46 (dd,
J
=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 5.56 (d,
J
=10.9 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 4H), 3.86 (dd,
J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.47 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.31-3.19 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.99 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 1.76 (d,
J
=1.3 Hz, 6H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.11 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 510.5.
步驟 2 ： (S)-5-(7-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸
藉由將亞氯酸鈉(96.0 mg，1.06 mmol)、單水合二氫磷酸鈉(73.1 mg，0.530 mmol)及水(1.2 mL)合併來製備氧化劑之儲備溶液。分別將(S)-5-(7-(2-羥基丙-2-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(135 mg，0.265 mmol)溶解於t-BuOH (2 mL)及THF (1.3 mL)中，將反應混合物冷卻至0℃，且用2-甲基丁-2-烯(0.312 mL，2.65 mmol)處理。向其中添加0.5 mL氧化劑儲備溶液。攪拌10分鐘之後，逐滴添加儲備溶液之其餘部分。添加之後，移除冰浴，且攪拌反應物2小時。將反應物傾入水(3 mL)中且用EtOAc稀釋，未能溶解沈澱物。用布氏漏斗收集固體，用水沖洗，接著用EtOAc沖洗，且風乾，得到63.0 mg (45%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.74-8.48 (m, 2H), 8.20-8.05 (m, 2H), 7.67 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.48 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.33 (t,
J
=7.6 Hz, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.77 (d,
J
=11.3 Hz, 1H), 3.99 (br. s., 3H), 3.90 (d,
J
=9.3 Hz, 1H), 3.74 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.54-3.22 (m, 5H), 1.72-1.49 (m, 8H), 1.38-1.26 (m, 1H), 1.04 (d,
J
=11.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 526.6.
步驟 3 ： 2-[3-(4- 胺基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇及 (S)-(5-(7-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
將(S)-5-(7-(2-羥基丙-2-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(63.0 mg，0.120 mmol)、t-BuOH (0.75 mL)、TEA (0.0250 mL，0.180 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.0310 mL，0.144 mmol)裝入小瓶中。將小瓶密封。所得白色懸浮液溫熱至85℃且在此溫度下保持4小時。反應物用額外份數之TEA (0.0250 mL，0.180 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.0310 mL，0.144 mmol)處理。將反應物密封且在85℃加熱8小時，冷卻至室溫且在氮氣流下濃縮。用EtOAc稀釋殘餘物且用飽和NaHCO
3
水溶液處理。分離各層。有機相用水洗滌3次且經由布氏漏斗過濾以移除未溶解的固體，丟棄。濃縮溶離液且藉由管柱層析法(100% EtOAc，接著20% MeOH/EtOAc)純化。首先溶離胺基甲酸酯，隨後溶離游離胺。游離胺藉由製備型HPLC再純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到實例389 (13.5 mg，22%)。實例389.
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.16-8.03 (m, 2H), 7.67 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.45 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 5.79 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.90 (br. s., 2H), 3.99-3.86 (m, 4H), 3.74 (d,
J
=9.5 Hz, 1H), 3.49 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 3.42 (s, 4H), 3.27 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 1.72 (d,
J
=12.1 Hz, 1H), 1.57 (br. s., 7H), 1.32 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 1.00 (d,
J
=13.2 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 497.0. (S)-(5-(7-(2-羥基丙-2-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯:
1
H NMR (500MHz, CDCl
3
) δ 8.48 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.48 (d,
J
=7.4 Hz, 2H), 7.45 (dd,
J
=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.53 (d,
J
=10.7 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 4H), 3.54 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.38 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.23-3.10 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 9H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.39 (d,
J
=4.1 Hz, 2H), 1.32 (br. s., 9H), 1.18-1.11 (m, 1H). LCMS (M+H) = 597.7.
實例 390 2-{3-[1- 甲基 -4-( 甲基胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
將(S)-(5-(7-(2-羥基丙-2-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯(13.0 mg，0.0220 mmol，參見2-[3-(4-胺基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟3)及DMF (0.75 mL)裝入小瓶中。所得溶液冷卻至0℃且用氫化鈉(1.74 mg，0.0440 mmol)處理。移除冰浴且繼續攪拌10分鐘。反應物再冷卻至0℃且用碘甲烷(2.72 µL，0.0440 mmol)處理。反應物在0℃攪拌15分鐘且藉由添加飽和NH
4
Cl水溶液來淬滅。用EtOAc稀釋反應物。混合物用水洗滌(2次)，接著用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。將經Boc保護之粗產物溶解於TFA/DCM (1:5 vol/vol中)。30分鐘之後，濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到11 mg (99%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.48 (s, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.16-8.03 (m, 2H), 7.66 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.45 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.79 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 5.21 (d,
J
=5.1 Hz, 1H), 4.01-3.85 (m, 4H), 3.74 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.26 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.79 (d,
J
=5.1 Hz, 3H), 2.74 (s, 1H), 1.72 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 1.57 (s, 7H), 1.40-1.23 (m, 1H), 0.99 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 511.1.
實例 391 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 步驟 1 ： (S)-3- 溴 -7-( 甲磺醯基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將3-溴-7-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(200 mg，0.615 mmol)及碳酸銫(601 mg，1.85 mmol)裝入小瓶中。向其中添加甲烷磺酸(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯(333 mg，1.23 mmol)於DMF (3075 µL)中之溶液。小瓶用氮氣沖洗，密封且置放於50℃浴中。反應物在此溫度下攪拌4天。所得混合物用EtOAc稀釋，經由棉塞過濾且藉由矽膠管柱層析來純化，得到215 mg (70%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.68 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.52 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (d,
J
=1.7 Hz, 1H), 7.87 (dd,
J
=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 5.47 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.08 (dd,
J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (dd,
J
=11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.58 (td,
J
=12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.40 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.17-3.11 (m, 5H), 2.00 (d,
J
=13.0 Hz, 1H), 1.46-1.33 (m, 1H), 1.04 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M (
81
Br)+H) = 501.3.
步驟 2 ： 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
將四甲基乙酸銨(18.7 mg，0.140 mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II) (4.92 mg，7.01 µmol)及(S)-3-溴-7-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(35.0 mg，0.0700 mmol)裝入乾燥、經N
2
(g)沖洗的1打蘭小瓶中。向其中添加4-甲氧基-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(26.0 mg，0.140 mmol)。小瓶再次用氮氣沖洗。向其中添加NMP (0.4 mL)。所得混合物在氮氣流下劇烈攪拌10分鐘。將小瓶置放於95℃之預熱油浴中且在該溫度下加熱隔夜。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水洗滌(2次)，接著用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化 (管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 10-50% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到7.00 mg (18%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.75 (br. s., 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.48 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.86 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.01 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.72 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.26 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 4H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.42-1.18 (m, 2H), 0.92 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 532.5.
實例 392 N-{3-[4-(²H3
) 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 胺基甲酸丙 -2- 基酯 步驟 1 ： 甲烷磺酸苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲酯
(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(450 mg，2.34 mmol)於DCM (15mL)中之溶液用三乙胺(0.652 mL，4.68 mmol)處理。所得溶液冷卻至0℃且用甲磺醯氯(0.274 mL，3.51 mmol)逐滴處理。在0℃攪拌1小時，接著在室溫攪拌0.5小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用乙醚稀釋。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到620 mg(定量產量)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.44-7.36(m, 5H), 5.23(d, J=8.78Hz, 1H), 4.09-3.91(m, 2H), 3.4-3.3(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.14-2.0(m, 2H), 1.55(m, 1H), 1.35-1.28(m, 2H), 1.16-1.12(m, 1H).
步驟 2 ： (S)-3- 溴 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.20 g，3.93 mmol)及碳酸銫(2.56 g，7.87 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物中添加含有甲烷磺酸苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯(1.17 g，4.33 mmol)之DMF (6 mL)。在室溫下攪拌隔夜。將反應物溫熱至40℃且在該溫度下保持24小時。向其中添加額外份數之甲烷磺酸苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯(1.06 g，3.94 mmol)及碳酸銫(1.28 g，3.94 mmol)。在40℃加熱一個週末。藉由過濾移除固體且丟棄，且濃縮濾液。Biotage純化(30% EA/Hex)得到300 mg產物(16%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.6(d, J=2.0Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.39(d, J=8.03Hz, 1H), 8.05-8.01(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.39-7.35(m, 2H), 7.32(m, 1H), 5.489d, J-11.0Hz, 1H), 4.07(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.86(m, 1H), 3.57(m,1H), 3.4(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.99(m,1H), 1.6(m,1H), 1.4(m, 1H), 1.06(m, 1H); LCMS (M+H) = 479.1/481.1
步驟 3 ： 3-[4-(2
H3
) 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將乙酸四甲銨(38.9 mg，0.292 mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II) (10.3 mg，0.0150 mmol)及(S)-3-溴-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(70.0 mg，0.146 mmol)裝入乾燥、經N
2
(g)沖洗的1打蘭小瓶中。向其中添加4-(
2
H
3
)甲氧基-1-[(三甲基矽烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(65.5 mg，0.292 mmol)。小瓶再次用氮氣沖洗，接著添加NMP (1 mL)。所得混合物在氮氣流下劇烈攪拌10分鐘。將小瓶置放於95℃之預熱油浴中且在該溫度下加熱隔夜。將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌(2次)，接著用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。Biotage純化(70% EtOAc)得到53.0 mg (71%)黃色油狀物。LCMS (M+H) = 515.5, LC RT = 1.613 min (管柱: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; 移動相A: 90:10水:乙腈+0.1% TFA; 移動相B: 10:90水:乙腈+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min, 保持1 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 4 ： 3-[4-(2
H3
) 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸
向3-[4-(
2
H
3
)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(53.0 mg，0.103 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(17.3 mg，0.309 mmol)。在50℃攪拌隔夜且濃縮。添加水，且所得混合物用EA萃取(丟棄)。含水層接著酸化至pH 5。當pH接近酸性範圍時，有白色固體沈澱析出。混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到42.0 mg (81%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.85(s,1H), 8.64(s, 1H), 8.6(d, J=8.0Hz, 1H), 8.29(d, J=8.3Hz, 1H), 8.04(d, J=1.5Hz, 1H), 7.56(m, 2H), 7.42-7.31(m, 3H), 5.67(d, J=10.8Hz, 1H), 4.11(s, 3H), 3.92(m, 1H), 3.6(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.2(m, 1H), 2.04(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.48(m, 1H), 1.14(m, 1H); LCMS (M+H) = 501.4.
步驟 5 ： 5-{7- 異氰酸酯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(2
H3
) 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
將3-[4-(
2
H
3
)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸(42.0 mg，0.0840 mmol)、疊氮磷酸二苯酯(0.0470 mL，0.210 mmol)、Et
3
N (0.0290 mL，0.210 mmol)及二噁烷(1.7 mL)裝入小瓶中。混合物在60℃加熱2小時。後續反應中使用異氰酸酯之溶液。LCMS (M+H) = 498.25, LC RT = 1.73 min (管柱: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; 移動相A: 90:10水:乙腈+0.1% TFA; 移動相B: 10:90水:乙腈+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min, 保持1 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 6 ： N-{3-[4-(2
H3
) 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 胺基甲酸丙 -2- 基酯
將異丙醇(210 µL，2.73 mmol)添加至5-{7-異氰酸酯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(
2
H
3
)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(41.8 mg，0.0840 mmol)中。在80℃加熱3小時。濃縮且藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge 19 x 200 mm, 5μm; 移動相A: 5:95 ACN:水+10 mm乙酸銨; 移動相B: 95:5 ACN:水+10 mm乙酸銨; 梯度: 35-75% B歷時20min, 保持5-min; 流速: 20 mL/min)，得到33.8 mg產物(72%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.49 (s, 1H), 8.42(bs, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 8.10 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.40 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.35 (t,
J
=7.5 Hz, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.6(m, 1H), 5.06-4.91 (m, 1H), 4.08 (br. s., 3H), 3.91 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 3.75 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.34-3.23 (m, 2H), 1.69 (d,
J
=12.1 Hz, 1H), 1.50 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.32 (d,
J
=6.2 Hz, 8H), 1.05 (d,
J
=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 558.5, LC RT = 1.49 min.
實例 393 2-{6- 氯 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 4-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 )-2- 氯苯甲酸甲酯
將2,5-二溴-3-硝基吡啶(6.55 g，23.24 mmol)及(3-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)
酸(4.98 g，23.24 mmol)裝入燒瓶中，用氮氣沖洗，且用四氫呋喃(65 mL)處理，隨後用2 M磷酸三鉀水溶液(23.24 mL，46.5 mmol)處理。攪拌所得混合物，同時使氮氣鼓泡通過混合物30分鐘。向其中添加PdCl
2
(dppf) (0.595 g，0.813 mmol)且在75℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫且傾入水與乙酸乙酯之經攪拌混合物中。分離各層，有機相用水洗滌(2次)，接著用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(100% DCM)來純化，得到5.76 g呈白色固體狀之產物(67%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.97(m, 1H), 8.40(m, 1H), 7.94(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.44(m, 1H), 3.99(s, 3H), LCMS (M+H) = 373.2.
步驟 2 ： 3- 溴 -6- 氯 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
裝有4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-氯苯甲酸甲酯(5.76 g，15.5 mmol)及1,2-雙(二苯膦基)乙烷(6.79 g，17.0 mmol)的250 mL燒瓶用氮氣沖洗，用1,2-二氯苯(77 mL)處理，且在氮氣流下攪拌15分鐘。將燒瓶密封且於165℃油浴中浸沒3小時。將反應物冷卻至室溫隔夜。所得沈澱物藉由過濾來收集，用最少量甲苯沖洗且丟棄。濃縮溶離液且藉由Biotage (5-50% EA/Hex)純化，得到398 mg產物(8%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 12.23(s,1H), 8.67(s, 1H), 8.25(d,
J
=8.03Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.76(d,
J
=8.28Hz, 1H), 3.94(s, 3H); LCMS (M+H) = 341.2.
步驟 3 ： (S)-3- 溴 -6- 氯 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將裝有3-溴-6-氯-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(160 mg，0.471 mmol)、三苯膦(247 mg，0.942 mmol)、(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(181 mg，0.942 mmol)及THF (4712 µL)的乾燥小瓶冷卻至0℃且用偶氮二甲酸二-第三丁酯(217 mg，0.942 mmol)處理。將反應物逐漸溫熱至室溫隔夜。向其中添加TFA (363 µL，4.71 mmol)，且反應混合物攪拌10分鐘。向反應混合物中添加磷酸鉀(1.5 M)，隨後添加乙酸乙酯。分離各層，且濃縮有機相。Biotage純化(25% EA/Hex)得到246 mg呈灰白色固體狀之產物(57%純度，依據LCMS)。LCMS (M+H) = 515.3, LC RT = 2.08 min (管柱: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; 移動相A: 90:10水:乙腈+0.1% TFA; 移動相B: 10:90水:乙腈+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min, 保持1 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 4 ： 6- 氯 -3-[4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
(S)-3-溴-6-氯-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(30.0 mg，0.0580 mmol)、4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(34.1 mg，0.0880 mmol)、三乙胺(0.0160 mL，0.117 mmol)及碘化銅(I) (1.11 mg，5.84 µmol)於DMF (0.5 mL)中用氮氣脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (3.37 mg，2.92 µmol)(變暗)，且反應物在90℃加熱3小時。LC/MS指示產物質量。用乙酸乙酯稀釋，用水(3次)及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。Biotage純化(直至100% EA/Hex)得到11.0 mg呈透明油狀之產物(35%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.5(d, J=1.5Hz, 1H), 8.41(d, J=8.03Hz, 1H), 7.71(d, J=8.03Hz, 1H), 7.57-7.52(m,3H), 7.41-7.38(m, 2H), 7.33(m, 1H), 4.08(s, 3H), 3.86(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.57(m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.17(m, 1H), 1.75-1.6(m, 2H), 1.35(m, 1H), 0.72(m, 1H); LCMS (M+H) = 533.5.
步驟 5 ： 2-{6- 氯 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於2-{5-[(1R)-2-環丙基-1-(噁烷-4-基)乙基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將6-氯-3-[4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(22.0 mg，0.0410 mmol)轉化成5.30 mg產物(24%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.22 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.57 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 3.89 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (d,
J
=9.9 Hz, 1H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.26 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 1.92 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.81 (d,
J
=11.7 Hz, 6H), 1.53-1.40 (m, 2H), 0.89 (d,
J
=12.1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 533.5.
實例 394 及 395 2-{5-[(1R)-2- 環丙基 -1-( 噁烷 -4- 基 ) 乙基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 394 對映異構體 B ，實例 395 步驟 1 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.800 g，2.62 mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(1.11 g，2.88 mmol)、三乙胺(0.731 mL，5.24 mmol)及DMF (7 mL)之混合物在氮氣流下淨化。向其中添加碘化銅(I) (0.0750 g，0.393 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (0.197 g，0.170 mmol)。將小瓶密封且在85℃加熱1.5小時，接著在95℃加熱1小時。將所得混合物冷卻至室溫，用氮氣再次淨化，用1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(0.910 g，2.36 mmol)、碘化銅(I) (0.0750 g，0.393 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (0.197 g，0.170 mmol)處理。將小瓶密封且在100℃加熱2小時。冷卻至室溫後，反應物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，接著用NH
4
OH水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物懸浮於少量乙酸乙酯中。所得固體用少量乙酸乙酯濕磨且乾燥，得到325 mg呈淺黃色固體狀之產物。濃縮母液且藉由矽膠管柱層析(40 g SiO
2
，100% EA至5-10% MeOH/CH
2
Cl
2
)來純化，得到另外175 mg呈淺黃色固體狀之產物(總共0.500 g，59%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.96 (s, 1H), 8.63 (d, J=2Hz, 1H), 8.36 (d, J=8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.91 (dd, J1=1.25Hz, J2=8Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 3.94(s, 3H), 2.31(s, 3H); LCMS (M+H) = 322.1.
步驟 2 ： 2- 環丙基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙醇
將鎂(173 mg，7.13 mmol)及碘晶體裝入乾燥的50 mL燒瓶中。在氮氣下，劇烈攪拌固體，同時用空氣加熱槍溫熱以使碘霧化。冷卻至室溫時，用THF (4 mL)處理。用空氣加熱槍溫熱混合物且經由乾燥加料漏斗用4-溴四氫-2H-哌喃(0.530 mL，4.76 mmol)於THF (4 mL)中之溶液逐滴處理。添加完成時，將混合物置放於預熱油浴中，且混合物在回流下保持30分鐘。冷卻至室溫後，將溶液轉移至2-環丙基乙醛(400 mg，2.38 mmol)於THF (4 mL)中之-78℃攪拌溶液中。攪拌5分鐘之後，移除冰浴且將反應物溫至室溫。將反應物置放於0℃浴中且藉由小心添加飽和NH
4
Cl水溶液(約4 mL)來淬滅。反應物用EtOAc稀釋且傾入鹽水(約10 mL)中。分離各層，且水相用第二份EtOAc萃取。所得有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈幾乎無色油狀之產物(410 mg，定量)，不經純化即使用。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 4.03-4.0 (m, 2H), 3.54-3.35 (m, 3H), 1.51-1.34 (m, 4H), 0.8 (m, 1H), 0.59-0.46 (m, 2H), 0.19-0.05 (m, 2H).
步驟 3 ： 5-(2- 環丙基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙基 )-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將三苯膦(98.0 mg，0.373 mmol)於THF (2 mL)中之溶液冷卻至-20℃且用DIAD (0.0730 mL，0.373 mmol)處理。在-20℃攪拌30分鐘之後，添加3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(60.0 mg，0.187 mmol)且在-20℃繼續攪拌30分鐘。向其中逐滴添加2-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇(63.6 mg，0.373 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。將反應物溫熱至室溫隔夜。將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(0-1% MeOH/DCM)來純化，得到89.0 mg呈黃色黏油狀之產物(79%純度)。LCMS (M+H) = 474.2, LC RT = 1.40 min (管柱: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; 移動相A: 90:10水:乙腈+0.1% TFA; 移動相B: 10:90水:乙腈+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min, 保持1 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 4 ： 2-{5-[(1R)-2- 環丙基 -1-( 噁烷 -4- 基 ) 乙基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
在氮氣下，將5-(2-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(89.0 mg，0.187 mmol)於THF (2 mL)中之溶液冷卻至-78℃。向其中逐滴添加溴化甲基鎂(3 M於乙醚中，0.312 mL，0.935 mmol)。10分鐘之後，移除冰浴且繼續攪拌1小時。將反應物置放於0℃浴中且藉由小心添加飽和氯化銨水溶液來淬滅。反應物用乙酸乙酯稀釋且傾入鹽水中。分離各層，且水相用第二份乙酸乙酯萃取。所得有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。Prep HPLC (管柱: XBridge 19 x 200 mm, 5μm; 移動相A: 5:95 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 95:5 ACN:水+0.1% TFA; 梯度: 10-60% B歷時30 min, 保持5-min; 流速: 20 mL/min)得到17.5 mg (外消旋，20%)，藉由對掌性製備型SFC進一步純化(管柱: ChiralCel OD-H 30 x 250 mm, 5 μm; 移動相: 85/15 CO
2
/MeOH; 流速: 70 mL/min, 壓力:150巴, 溫度: 35℃, UV: 272nm)，得到：對映異構體A (3.00 mg, 17%, SFC RT = 14.6-16.75 min)
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.51 (d,
J
=14.67 Hz, 1H), 8.44-8.31 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.93-7.91 (d,
J
=13.57Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.05 (d,
J
=7.3 Hz, 3H), 3.92 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.23-2.93 (m, 2H), 2.33 (d,
J
=4.4 Hz, 3H), 1.95-1.78 (m, 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.56 (s, 5H), 1.53 (br. s., 1H), 1.23-1.10 (m, 4H), 1.04 (br. s., 1H), 0.75 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 0.16 - -0.09 (m, 4H), -0.25 (d,
J
=14.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 474.2及對映異構體B (3.70 mg, 21%, SFC RT = 18.75-21.75 min) 8.51 (d,
J
=14.67 Hz, 1H), 8.44-8.31 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.93-7.91 (d,
J
=13.57Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.05 (d,
J
=7.3 Hz, 3H), 3.92 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.23-2.93 (m, 2H), 2.33 (d,
J
=4.4 Hz, 3H), 1.95-1.78 (m, 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.56 (s, 5H), 1.53 (br. s., 1H), 1.23-1.10 (m, 4H), 1.04 (br. s., 1H), 0.75 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 0.16 - -0.09 (m, 4H), -0.25 (d,
J
=14.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 474.2.
實例 396 及 397 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(1S)-2- 甲氧基 -1-( 噁烷 -4- 基 ) 乙基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 396 對映異構體 B ，實例 397 步驟 1 ： N,2- 二甲氧基 -N- 甲基乙醯胺
2-甲氧基乙酸(1.70 mL，22.2 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液在室溫下用乙二醯氯(2.14 mL，24.4 mmol)處理。向其中添加2滴DMF，且攪拌反應物隔夜。在0℃，將其添加至N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.25 g，33.3 mmol)及TEA (6.19 mL，44.4 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中。移除冰浴，且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用水洗滌，接著用1.5 M磷酸氫鉀洗滌，接著用1 N鹽酸洗滌，接著用鹽水洗滌且濃縮，得到535 mg (18%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 4.24 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.22 (s, 3H).
步驟 2 ： 2- 甲氧基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙酮
在氮氣下，將鎂(197 mg，8.11 mmol)及碘晶體裝入乾燥的50 mL燒瓶中。劇烈攪拌固體，同時用空氣加熱槍溫熱以使碘霧化。冷卻至室溫時，用THF (4 mL)處理。用空氣加熱槍溫熱混合物且經由乾燥加料漏斗用4-溴四氫-2H-哌喃(0.678 mL，6.08 mmol)於THF (4 mL)中之溶液逐滴處理。添加完成時，將混合物置放於預熱油浴中，且混合物在回流下保持30分鐘。冷卻至室溫後，將溶液轉移至N,2-二甲氧基-N-甲基乙醯胺(270 mg，2.03 mmol)於THF (12 mL)中之-78℃攪拌溶液中。攪拌5分鐘之後，移除冰浴且將反應物溫熱至室溫。將反應物置放於0℃浴中，藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅，濃縮，用EtOAc稀釋，用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到260 mg (81%)透明油狀物。物質不經純化即使用。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 4.11(s, 2H), 4.05-4.0(m, 2H), 3.5-3.44(m, 2H), 3.45(s, 3H), 2.8(m, 1H), 1.64(m, 2H), 1.32(m, 2H).
步驟 3 ： 2- 甲氧基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙醇
2-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酮(60.0 mg，0.379 mmol)於甲醇(1 mL)中之溶液在室溫下用硼氫化鈉(14.4 mg，0.379 mmol)逐份處理(發泡)。攪拌2小時之後，濃縮，溶解於EA中，用飽和氯化銨水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到60.0 mg (定量)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 4.07-3.96 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.46-3.31 (m, 4H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.32 (s, 1H).
步驟 4 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-(2- 甲氧基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
用氮氣淨化微波小瓶且裝入3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(60.0 mg，0.187 mmol)、2-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇(59.8 mg，0.373 mmol)及經脫氣之甲苯(1.5 mL)。小瓶用氮氣沖洗，裝入氰基亞甲基三甲基磷烷(0.747 mL，0.373 mmol，0.5 M於THF中)，密封且在110℃加熱隔夜。濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，接著用鹽水洗滌且濃縮，得到108 mg產物(50%純度)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.67 (br. s., 1H), 8.55-8.45 (m, 2H), 8.39 (br. s., 1H), 7.95 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.18 (br. s., 1H), 4.07 (s, 3H), 3.96 (s, 4H), 3.88 (br. s., 1H), 3.62 (d,
J
=9.5 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 3.23-2.98 (m, 4H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.81 (br. s., 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.15 (br. s., 1H), 0.66 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 464.2.
步驟 5 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(1S)-2- 甲氧基 -1-( 噁烷 -4- 基 ) 乙基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於2-{5-[(1R)-2-環丙基-1-(噁烷-4-基)乙基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(2-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(108 mg，0.233 mmol)轉化成40.2 mg產物(外消旋，37%)，藉由對掌性製備型SFC進一步純化(管柱: ChiralPak AS-H 30 x 250 mm, 5 μm; 移動相: 88/12 CO
2
/MeOH; 流速: 70 mL/min, 壓力:150巴, 溫度: 35℃, UV: 268 nm)，得到：對映異構體A (5.60 mg, 15%, SFC RT = 8.75 min)
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.5 (br. s., 1H), 8.36-8.3 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 4.29-4.13 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.63 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.42-3.23 (m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.63 (d,
J
=12.1 Hz, 1H), 1.15 (dd,
J
=12.1, 4.0 Hz, 1H), 0.70 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 464.2及對映異構體B (6.40 mg, 17%, SFC RT = 10.52 min)
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.5 (br. s., 1H), 8.36-8.3 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 4.29-4.13 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.63 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.42-3.23 (m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.63 (d,
J
=12.1 Hz, 1H), 1.15 (dd,
J
=12.1, 4.0 Hz, 1H), 0.70 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 464.2.
實例 398 及 399 2-{5-[(S)-(4- 氯苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 398 對映異構體 B ，實例 399 步驟 1 ： (4- 氯苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲醇
遵循類似於2-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇所述之程序，將4-氯苯甲醛(200 mg，1.42 mmol)轉化成186 mg產物(58%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.36-7.33(m, 2H), 7.26(m, 2H), 4.4(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.41-3.27(m, 2H), 1.84-1.78(m, 1H), 1.49-1.45(m, 1H), 1.37-1.28(m, 2H), 1.2-1.17(m, 1H).
步驟 2 ： 5-((4- 氯苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於5-(2-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將(4-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(141 mg，0.622 mmol)轉化成115 mg產物(70%)。LCMS (M+H) = 530.2, LC RT = 1.64 min (管柱: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; 移動相A: 90:10水:乙腈+0.1% TFA; 移動相B: 10:90水:乙腈+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min, 保持1 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 3 ： 2-{5-[(S)-(4- 氯苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於2-{5-[(1R)-2-環丙基-1-(噁烷-4-基)乙基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將5-((4-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(115 mg，0.217 mmol)轉化成外消旋2-{5-[(S)-(4-氯苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型分離(管柱: ChiralCel OD 21 x 250 mm, 10 μm; 移動相: 溶劑A: 0.1%二乙胺/庚烷, 溶劑B: 乙醇; 流速: 15 mL/min; 等度: 20% B, 28 min; UV: 254 nm)，得到：對映異構體A (13.2 mg, 12%, SFC RT = 12.4 min)
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.51 (s, 1H), 8.38(m, 1H), 8.15 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 8.10(m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d,
J
=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.40 (d,
J
=8.4 Hz, 2H), 5.84 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.90 (d,
J
=7.7 Hz, 1H), 3.74 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.47 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.25 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.58 (br. s., 7H), 1.37-1.13 (m, 2H), 1.01 (d,
J
=12.1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 530.3, LCMS (M+H) = 530.3及對映異構體B (13.3 mg, 12%, SFC RT = 22.5 min)
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.51 (s, 1H), 8.38(m, 1H), 8.15 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 8.10(m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d,
J
=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.40 (d,
J
=8.4 Hz, 2H), 5.84 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.90 (d,
J
=7.7 Hz, 1H), 3.74 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.47 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.25 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.58 (br. s., 7H), 1.37-1.13 (m, 2H), 1.01 (d,
J
=12.1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 530.3, LCMS (M+H) = 530.3.
實例 400 及 401 2-{5-[(S)-(3- 氯苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 400 對映異構體 B ，實例 401 步驟 1 ： (3- 氯苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲醇
遵循類似於2-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇所述之程序，將3-氯苯甲醛(200 mg，0.162 mmol)轉化成157 mg產物(49%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.35-7.28 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.39 (d, J=7.28Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.42-3.28 (m, 2H), 1.93-1.23 (m, 5H).
步驟 2 ： 5-((3- 氯苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於5-(2-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將(3-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(141 mg，0.622 mmol)轉化成120 mg產物(73%)。LCMS (M+H) = 530.3, LC RT = 1.62 min (管柱: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; 移動相A: 90:10水:乙腈+0.1% TFA; 移動相B: 10:90水:乙腈+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min, 保持1 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 3 ： 2-{5-[(S)-(3- 氯苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於2-{5-[(1R)-2-環丙基-1-(噁烷-4-基)乙基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將5-((3-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(120 mg，0.226 mmol)轉化成外消旋2-{5-[(S)-(3-氯苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-，藉由對掌性製備型分離(管柱: ChiralCel OD 21 x 250 mm, 10 μm; 移動相: 溶劑A: 0.1%二乙胺/庚烷, 溶劑B: 乙醇; 流速: 15 mL/min; 等度: 15% B, 60 min; UV: 254 nm)，得到：對映異構體A (3.20 mg, 3%, SFC RT = 18.1 min)
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.50-8.39 (m, 1H), 8.55-8.31 (m, 2H), 8.15 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d,
J
=7.3 Hz, 1H), 7.50 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 5.85 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.03 (br. s., 3H), 3.90 (d,
J
=7.7 Hz, 1H), 3.74 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.26 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.70-1.51 (m, 8H), 1.31 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 1.04 (d,
J
=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 530.3及對映異構體B (3.60 mg, 3%, SFC RT = 32.3 min)
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.50-8.39 (m, 1H), 8.55-8.31 (m, 2H), 8.15 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d,
J
=7.3 Hz, 1H), 7.50 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 5.85 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.03 (br. s., 3H), 3.90 (d,
J
=7.7 Hz, 1H), 3.74 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.26 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.70-1.51 (m, 8H), 1.31 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 1.04 (d,
J
=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 530.3.
實例 402 及 403 2-{5-[(S)-(2- 氯苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 對映異構體 A ，實例 402 對映異構體 B ，實例 403 步驟 1 ： (2- 氯苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲醇
遵循類似於2-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇所述之程序，將2-氯苯甲醛(200 mg，0.162 mmol)轉化成96.0 mg產物(30%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.54-7.52 (m, 1H), 7.37-7.3 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
步驟 2 ： 5-((2- 氯苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於5-(2-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將(2-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(85.0 mg，0.373 mmol)轉化成49.0 mg產物(50%)。LCMS (M+H) = 530.2, LC RT = 1.59 min (管柱: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; 移動相A: 90:10水:乙腈+0.1% TFA; 移動相B: 10:90水:乙腈+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min, 保持1 min; 流速: 1 mL/min).
步驟 3 ： 2-{5-[(S)-(2- 氯苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於2-{5-[(1R)-2-環丙基-1-(噁烷-4-基)乙基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將5-((2-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(49.0 mg，0.0920 mmol)轉化成外消旋2-{5-[(S)-(2-氯苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型分離(管柱: ChiralCel OD 21 x 250 mm, 10 μm; 移動相: 溶劑A: 0.1%二乙胺/庚烷, 溶劑B: 乙醇; 流速: 15 mL/min; 等度: 30% B, 120 min; UV: 254 nm)，得到：對映異構體A (10.2 mg, 21%, SFC RT = 7.38 min)
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.33 (d,
J
=7.7 Hz, 1H), 8.13 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (t,
J
=7.5 Hz, 1H), 7.46 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d,
J
=7.3 Hz, 1H), 5.95 (d,
J
=11.7 Hz, 1H), 4.00 (br. s., 3H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.71 (d,
J
=10.6 Hz, 1H), 3.48 (t,
J
=11.7 Hz, 1H), 3.18 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 2.29 (m, 3H), 1.71 (br. s., 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.51 (br. s., 7H), 1.42 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 0.73 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 530.3及對映異構體B (10.2 mg, 21%, SFC RT = 14.17 min)
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.33 (d,
J
=7.7 Hz, 1H), 8.13 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (t,
J
=7.5 Hz, 1H), 7.46 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d,
J
=7.3 Hz, 1H), 5.95 (d,
J
=11.7 Hz, 1H), 4.00 (br. s., 3H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.71 (d,
J
=10.6 Hz, 1H), 3.48 (t,
J
=11.7 Hz, 1H), 3.18 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 2.29 (m, 3H), 1.71 (br. s., 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.51 (br. s., 7H), 1.42 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 0.73 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 530.3.
實例 405 [3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 甲醇
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(188 mg，0.379 mmol)於四氫呋喃(4.0 mL)中之溶液於冰水浴中冷卻5分鐘，接著歷經約1分鐘逐滴添加含有2.0 M氫化鋰鋁之THF (0.379 mL，0.759 mmol)。10分鐘之後，移除冷卻浴且繼續攪拌45分鐘。混合物再次於冰水浴中冷卻且用28 μL水、28 μL 15% NaOH及84 μL水淬滅。添加少量硫酸鈉且攪拌混合物20分鐘，過濾且用乙酸乙酯沖洗。濃縮溶離液。此物質在SiO
2
(4 g) (於20%丙酮/DCM中平衡，於DCM中裝載，且使用20%丙酮/DCM (200 mL)、30%丙酮/DCM (200 mL) 40%丙酮/DCM (200 mL)溶離)上純化。濃縮含有產物的溶離份，得到標題化合物(131 mg，73%)。此等溶離份中之最純溶離份樣品(12.4 mg)經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.55-8.48 (m, 1H), 8.48-8.38 (m, 1H), 8.19 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.79 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.01 (br. s., 3H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.73 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.27 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.70 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.38-1.22 (m, 1H), 1.00 (d,
J
=13.9 Hz, 1H). LC/MS (468, [M+H]
+
).
實例 406 {[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 甲基 } 二甲胺 步驟 1 ： 3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲醛
在-78℃，向乙二醯氯(0.0140 mL，0.164 mmol)於1.0 mL DCM中之溶液中添加DMSO (0.0230 mL，0.329 mmol)。10分鐘之後，逐滴添加[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]甲醇(64.0 mg，0.137 mmol)於0.5 mL DCM中之溶液(0.5 mL洗液)。此混合物攪拌約10分鐘，接著添加三乙胺(0.0570 mL，0.411 mmol)，且移除冷卻浴。總共2小時反應時間之後，置換冰浴，且用水淬滅反應物，溫熱至室溫且萃取於乙酸乙酯中。合併之有機相經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。此物質在SiO
2
(4 g) (於DCM中裝載至乾燥管柱上且使用10-30%丙酮/DCM溶離)上純化，得到呈黃色薄膜狀之標題化合物(59.0 mg，93%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 10.25 (s, 1H), 8.60-8.56 (m, 1H), 8.54 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (d,
J
=8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 5.64 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.07 (dd,
J
=11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.56 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.14 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 2.32-2.28 (m, 3H), 2.05 (d,
J
=13.3 Hz, 1H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.10 (d,
J
=13.3 Hz, 1H). LC/MS (466, [M+H]
+
).
步驟 2 ： {[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 甲基 } 二甲胺
向3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲醛(24.9 mg，0.0530 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加二甲胺(2.0 M於甲醇中，0.267 mL，0.535 mmol)。5分鐘之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(22.7 mg，0.107 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。再添加10當量二甲胺，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(22.7 mg，0.107 mmol)。20小時之後，再添加10當量二甲胺，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(22.7 mg，0.107 mmol)，且所得混合物攪拌3個小時以上。濃縮混合物且使用甲醇、經由0.45 μm PVDF針筒過濾器過濾。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(5.10 mg，19%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.18 (d,
J
=7.7 Hz, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.67 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.38-7.21 (m, 4H), 5.81 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.73 (d,
J
=11.7 Hz, 1H), 3.70 (br. s., 2H), 3.48 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.26 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 6H), 1.69 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H), 1.03 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). LC/MS (466, [M+H]
+
).
實例 407 [3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ](²H2
) 甲醇
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(22.7 mg，0.0460 mmol)於THF (4.0 mL)中之溶液於冰水浴中冷卻5分鐘。向其中一次性添加呈固體狀之氘化鋰鋁(2.10 mg，0.0500 mmol)。1小時之後，混合物用2滴水、2滴15% NaOH溶液及3滴水淬滅。添加固體硫酸鈉，且此混合物用乙酸乙酯稀釋且超音波處理/過濾。有機相用少量MgSO
4
進一步乾燥，過濾且濃縮。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(8.50 mg，39%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.19 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.68 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.80 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.73 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.42 (br. s., 1H), 3.27 (t,
J
=11.7 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.70 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H), 1.31 (d,
J
=11.7 Hz, 1H), 1.01 (d,
J
=12.8 Hz, 1H). LC/MS (470, [M+H]
+
).
實例 408 二環丙基 [3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 甲醇
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(25.5 mg，0.0510 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液於乾冰-丙酮浴中冷卻。歷經約5分鐘向其中添加溴化環丙基鎂(1.0 M於2-甲基四氫呋喃中，0.515 mL，0.515 mmol)。攪拌混合物30分鐘，接著轉移至冰水浴中。2小時之後，混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅，萃取於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到40 mg黃色薄膜。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 35-75% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(5.90 mg，21%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.51 (s, 2H), 8.15 (d,
J
=8.1 Hz, 2H), 7.66 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.57 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 1H), 5.81 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.75 (d,
J
=9.5 Hz, 1H), 3.48 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.27 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.71 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.63-1.47 (m, 1H), 1.40-1.24 (m, 3H), 1.05 (d,
J
=13.9 Hz, 1H), 0.64 (br. s., 2H), 0.54-0.34 (m, 4H), 0.26 (dt,
J
=9.0, 4.3 Hz, 2H). LC/MS (548, [M+H]
+
).
實例 409 2-[8- 氯 -3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 步驟 1 ： 8- 氯 -3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(26.0 mg，0.0520 mmol)及NCS (7.36 mg，0.0550 mmol)溶解於DMF (0.5 mL)中，且加熱至45℃。在45℃經歷20小時之後，將溫度升高至60℃。150小時之後，冷卻混合物，用DCM稀釋，用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到26.8 mg黃色薄膜。此物質經由製備型HPLC純化(XBridge C18 30x100 mm; A = 95%水, 5%乙腈 + 10 mm乙酸銨; B = 95%乙腈, 5%水+ 10 mm乙酸銨. 方法為30% B歷時30 min, 30 mL/min, 波長 = 254 nm)，得到呈透明/白色薄膜狀之標題化合物 (11.6 mg，39%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.51 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 5.53 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.91-3.88 (m, 3H), 3.86 (br. s., 1H), 3.55 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.15-3.00 (m,
J
=11.0, 11.0, 11.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.51-1.36 (m,
J
=13.1, 4.3 Hz, 1H), 1.07 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). LC/MS (530, [M+H]
+
).
步驟 2 ： 2-[8- 氯 -3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
8-氯-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(8.50 mg，0.0160 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液於乾冰/丙酮浴中冷卻且歷經約5分鐘緩慢添加溴化甲基鎂(1.0 M於THF中，0.160 mL，0.160 mmol)。添加完成之後，混合物在此溫度下攪拌5分鐘，接著移除冷卻浴。30分鐘之後，混合物於乾冰/丙酮浴中再冷卻且用數滴水淬滅，接著達成室溫且濃縮。將殘餘物分配於氯化銨飽和水溶液與二氯甲烷之間。含水部分用2份二氯甲烷進一步萃取。合併之有機相經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到8.00 mg透明薄膜。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-65% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(4.00 mg，47%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.56 (s, 1H), 8.46 (br. s., 2H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 5.74 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.74 (d,
J
=10.3 Hz, 1H), 3.46 (t,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.36 (d,
J
=4.8 Hz, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.73 (d,
J
=15.8 Hz, 7H), 1.60-1.47 (m, 1H), 1.31 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 0.97 (d,
J
=11.7 Hz, 1H). LC/MS (530, [M+H]
+
).
實例 411 N-{2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 基 } 甲烷磺醯胺 步驟 1 ： 5-[7-(2- 疊氮基丙 -2- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(195 mg，0.393 mmol)於DCM (5.0 mL)中於冰水浴中冷卻且添加疊氮化三甲基矽烷(0.131 mL，0.984 mmol)。5分鐘之後，添加BF
3
·OEt
2
(0.249 mL，1.97 mmol)，且攪拌混合物20分鐘，隨後移除冷卻浴。18小時之後，混合物用水及碳酸氫鹽飽和水溶液稀釋，萃取於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，70%)。依據1HNMR，此與所要產物一致，但含有大量雜質(72%純度)。其不另外純化即使用。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.46 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.39 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.84 (d,
J
=1.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.39-7.29 (m, 3H), 5.57 (d,
J
=10.0 Hz, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 3H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.56 (td,
J
=12.0, 2.1 Hz, 1H), 3.36 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.11 (dd,
J
=10.7, 3.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.49-1.35 (m, 1H), 1.14 (d,
J
=13.1 Hz, 1H). LC/MS (521, [M+H]
+
).
步驟 2 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 胺
含有5-[7-(2-疊氮基丙-2-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(200 mg，0.384 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液的燒瓶用氮氣真空淨化。添加Pd/C (82.0 mg，0.0770 mmol)且燒瓶用H
2
(g)真空淨化若干次且最終在環境溫度下、在氫氣球下攪拌。2小時之後，混合物用氮氣真空淨化若干次，用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土過濾，得到146 mg白色固體。在過濾期間，此物質有些不溶。粗物質用10%丙酮/DCM (150 mL)、20%丙酮/DCM(200 mL)、40%丙酮/DCM(100 mL)、50%丙酮/DCM(100 mL)、10% MeOH/DCM (100 mL)溶離來純化(12 g SiO
2
)。所要產物於MeOH/DCM溶離份中溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(56.0 mg，30%)。
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.49 (t,
J
=1.9 Hz, 1H), 8.40 (dd,
J
=8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.13 (d,
J
=4.8 Hz, 1H), 7.66 (d,
J
=7.5 Hz, 2H), 7.55 (dd,
J
=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 5.86 (d,
J
=10.8 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 4H), 3.82 (d,
J
=9.0 Hz, 1H), 3.62 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 3.49-3.37 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 3H), 2.00 (d,
J
=13.3 Hz, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.46 (dd,
J
=12.4, 4.1 Hz, 1H), 1.07 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 0.93-0.80 (m, 1H). LC/MS (495, [M+H]
+
).
步驟 3 ： N-{2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 基 } 甲烷磺醯胺
向2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(17.5 mg，0.0350 mmol)於DCM (1 mL)中之懸浮液中添加2滴三乙胺(7.40 µL，0.0530 mmol)。混濁懸浮液變得均勻且於冰水浴中短暫冷卻且添加一滴甲烷磺醯氯(3.03 µL，0.0390 mmol)。自浴中移除小瓶。15分鐘之後，混合物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到透明薄膜(20.4 mg)。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-65% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(9.70 mg，48%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.53 (s, 1H), 8.19 (d,
J
=8.4 Hz, 2H), 7.72 (d,
J
=7.3 Hz, 3H), 7.50 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 5.82 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.73 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.35 (d,
J
=5.5 Hz, 1H), 3.29 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (br. s., 3H), 1.71 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.60-1.47 (m, 1H), 1.31 (d,
J
=9.5 Hz, 1H), 1.01 (d,
J
=12.1 Hz, 1H). 使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度；LC/MS (573, [M+H]
+
)。
實例 412 N-{2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 基 } 胺基甲酸甲酯
向2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(23.0 mg，0.0460 mmol)於THF (1 mL)及DCM (1 mL)中之懸浮液中添加惠尼格氏鹼(Hünig's base) (0.0160 mL，0.0930 mmol)。混合物於冰水浴中短暫冷卻且添加氯甲酸甲酯(4.31 µl，0.0560 mmol)。3小時之後，再添加一滴氯甲酸酯。30分鐘之後，濃縮混合物，溶解於甲醇中且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 40-80% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(21.5 mg，83%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.51 (s, 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.14 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.66 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.33 (t,
J
=8.1 Hz, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 5.79 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.75 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.36 (d,
J
=4.4 Hz, 1H), 3.27 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.68 (d,
J
=4.8 Hz, 7H), 1.54 (d,
J
=16.1 Hz, 1H), 1.30 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 1.03 (d,
J
=12.8 Hz, 1H). LC/MS (553, [M+H]
+
).
實例 413 5-[7-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 步驟 1 ： 3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸
將3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(200 mg，0.404 mmol)、THF (3363 µL)及水(673 µL)裝入20 mL壓力小瓶中。所得溶液用氫氧化鉀(67.9 mg，1.21 mmol)處理，且將小瓶密封。3小時之後，將反應混合物加熱至50℃且在該溫度下攪拌隔夜。19小時之後，在氮氣流下移除有機相，且將水相轉移至分液漏斗中。鹼性溶液用乙酸乙酯萃取(2次)，丟棄。使用1 mL 1 N HCl水溶液將水相酸化至約pH 4。接著使用2 M磷酸三鉀水溶液將此混合物調節至約pH 5。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。合併之有機相經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(192 mg，99%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.59 (s, 1H), 8.55 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.52 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 8.17 (dd,
J
=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 7.48 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 4H), 5.66 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.38 (td,
J
=12.0, 1.5 Hz, 1H), 3.14 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.11 (d,
J
=14.3 Hz, 1H). LC/MS (481, [M+H]
+
).
步驟 2 ： 5-[7-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在室溫下攪拌3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸(10.8 mg，0.0220 mmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(5.00 mg，0.0450 mmol)、惠尼格氏鹼(7.83 µL，0.0450 mmol)及HATU (12.8 mg，0.0340 mmol)於DMF (0.5mL)中之混合物。1.5小時之後，混合物經由0.45 μm PVDF針筒過濾器過濾且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(7.10 mg，56%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.60 (s, 1H), 8.49 (br. s., 1H), 8.31 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.68 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.59 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.96 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 5.56 (br. s., 1H), 5.45 (br. s., 1H), 4.52 (br. s., 3H), 4.17 (br. s., 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.72 (d,
J
=9.5 Hz, 1H), 3.56-3.34 (m, 3H), 3.31-3.19 (m, 1H), 2.30 (br. s., 3H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.61 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 1.31 (br. s., 1H), 0.95 (br. s., 1H). LC/MS (539, [M+H]
+
).
實例 414 5-[7-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸(10.0 mg，0.0210 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(5.38 mg，0.0420 mmol)、惠尼格氏鹼(7.25 µL，0.0420 mmol)及HATU (11.8 mg，0.0310 mmol)於DMF中之混合物在室溫下攪拌1.5小時。經由0.45 μm PVDF針筒過濾器過濾混合物且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-65% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(6.40 mg，53%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.33 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.69 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.64 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.30-7.18 (m, 1H), 5.97 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.01 (br. s., 1H), 3.90 (d,
J
=6.6 Hz, 1H), 3.73 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.49 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.40-3.32 (m, 4H), 3.25 (t,
J
=11.7 Hz, 1H), 2.30 (br. s., 3H), 1.73 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 1.62 (d,
J
=10.3 Hz, 1H), 1.33 (d,
J
=10.3 Hz, 1H), 0.95 (d,
J
=12.1 Hz, 1H). LC/MS (557, [M+H]
+
).
實例 415 及 416 1- 環丙基 -1-{6- 氟 -3-[4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 乙 -1- 醇 非對映異構體 A ，實例 415 非對映異構體 B ，實例 416
根據1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述之程序製備呈非對映異構體之混合物形式之1-環丙基-1-{6-氟-3-[4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇。使用對掌性製備型SFC將最後步驟中所產生的非對映異構體混合物分離，得到非對映異構體A及非對映異構體B：Chiralpak OJ-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 10% MeOH/CO
2
, 150巴; 溫度: 35℃; 流速: 70.0 mL/min, 歷時47 min. 270 nm UV監測. 注射: 0.75 mL約6 mg/mL於MeOH中之溶液(約19 mg，藉由堆疊式注射純化)。非對映異構體A:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.49 (s, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.15 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 8.11 (br. s., 1H), 7.66 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.50 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.33 (t,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.28-7.18 (m, 1H), 5.80 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.74 (d,
J
=10.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.41 (br. s., 1H), 3.26 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.57 (br. s., 3H), 1.51 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 2H), 1.02 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 0.52 (br. s., 1H), 0.41 (d,
J
=6.2 Hz, 2H), 0.26 (d,
J
=7.3 Hz, 1H). SFC滯留時間: 33 min. 非對映異構體B:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.49 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.15 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 8.11 (br. s., 1H), 7.65 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.49 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.32 (t,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.80 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.89 (br. s., 1H), 3.74 (d,
J
=10.3 Hz, 1H), 3.50 (d,
J
=3.3 Hz, 1H), 3.39 (br. s., 1H), 3.26 (t,
J
=11.7 Hz, 1H), 1.71 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 1.56 (br. s., 3H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.31 (d,
J
=8.8 Hz, 2H), 1.03 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 0.51 (br. s., 1H), 0.41 (br. s., 2H), 0.25 (br. s., 1H). SFC滯留時間: 39 min.
實例 417 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H- 吡唑 步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-3- 硝基吡啶
使N
2
(g)在PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(0.732 g，1.00 mmol)、磷酸鉀(21.2 g，100 mmol)、(4-(甲磺醯基)苯基)
酸(10.0 g，50.0 mmol)及2,5-二溴-3-硝基吡啶(14.1 g，50.0 mmol)於THF (100 mL)中之混合物中鼓泡10分鐘。將壓力瓶密封且於油浴中在80℃加熱3小時。冷卻混合物且傾入水及EtOAc中，接著經由矽藻土層過濾。有機層用水及鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，得到固體，用Et
2
O充分洗滌，得到7.40 g。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.99 (d,
J
=2.3 Hz, 1H), 8.43 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 3.13 (s, 3H). LC/MS方法1; RT = 1.8 min., M+H = 356.
步驟 2 ： 3- 溴 -7-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將5-溴-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-硝基吡啶(2.00 g，5.60 mmol)、三苯膦(3.67 g，14.0 mmol)及1,2-二氯苯(50 mL)裝入100 mL圓底燒瓶中。將燒瓶置放於油浴中，用冷凝器將燒瓶蓋緊且加熱至170℃維持1.5小時。在70℃，在高度真空下，接著在氮氣流下維持36小時來移除揮發物，得到黑色油狀物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且在220 g ISCO管柱上用100%二氯甲烷至40% EtOAc/二氯甲烷(1800 mL)、接著40% EtOAc/二氯甲烷至80% EtOAc/二氯甲烷(1800 mL)溶離來純化。濃縮含有所要產物的溶離份，得到920 mg淺褐色固體。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 12.07 (s, 1H), 8.66 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.44 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 8.37 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.30-8.12 (m, 1H), 7.82 (dd,
J
=8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H). LC/MS方法2; RT = 0.92 min. M+H = 325.
步驟 3 ： (S)-3- 溴 -7-( 甲磺醯基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將3-溴-7-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.920 g，2.83 mmol)、(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(0.816 g，4.24 mmol)及三苯膦(1.11 g，4.24 mmol)溶解於100 mL THF中且冷卻至0℃。經由18號針向其中逐滴添加DIAD (0.825 ml，4.24 mmol)。15分鐘之後，移除冰浴，且攪拌反應物1個小時以上。在減壓下移除揮發物，且將粗物質溶解於二氯甲烷中且在80 g ISCO管柱上用0% EtOAc/二氯甲烷至40% EtOAc/二氯甲烷(800 mL)溶離來純化。將含有產物的溶離份濃縮，得到1.52 g淺棕色固體。LC/MS方法2顯示主峰具有與標題化合物一致的質量、32%純度; RT = 1.17 min. M+H = 499.
步驟 4 ： 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H- 吡唑
將(S)-3-溴-7-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(80.0 mg，0.0800 mmol)及1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)-1H-吡唑(35.6 mg，0.160 mmol)溶解於2 mL DMSO中。向其中添加碳酸鈉(25.5 mg，0.240 mmol)及0.1 mL水。使氬氣鼓泡通過此混合物5分鐘，隨後添加PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(6.54 mg，8.01 µmol)，接著在氬氣鼓泡的同時進行音波處理30秒。將小瓶加蓋且於微波中在150℃加熱15分鐘。經由製備型LC/MS (製備型HPLC方法1)純化粗物質；合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為14.1 mg(33%)，且其藉由LCMS分析估算的純度為98%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。第1次注射條件: LC/MS方法3; HPLC RT = 1.67 min. 第2次注射條件: LC/MS Method 4; HPLC RT = 2.51 min.
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.74 (br. s., 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d,
J
=8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d,
J
=7.7 Hz, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 1H), 6.03 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.73 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.37 (br. s., 1H), 3.27 (t,
J
=12.1 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.45-1.28 (m, 1H).
實例 418 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1- 甲基 -1H- 吡唑
(S)-3-溴-7-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(40.0 mg，0.0400 mmol)及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)-1H-吡唑(16.7 mg，0.0800 mmol)溶解於2 mL DMSO中。向其中添加碳酸鈉(12.7 mg，0.120 mmol)及0.1 mL水。音波處理的同時，使氬氣鼓泡通過反應混合物5分鐘。向其中添加PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(3.27 mg，4.00 µmol)且進行氬氣鼓泡，同時音波處理30秒。小瓶於微波中在150℃加熱15分鐘。過濾反應物且經由製備型LC/MS (製備型HPLC方法2)純化。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為3.10 mg (16%)，且其藉由LCMS分析估算的純度為100%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。第1次注射條件: LC/MS方法3; HPLC RT = 1.54 min. 第2次注射條件: LC/MS方法4; HPLC RT = 2.48 min.
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.69 (s, 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.47 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.86 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.70 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.28 (d,
J
=7.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.03 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.91 (br. s., 3H), 3.72 (d,
J
=10.3 Hz, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.35 (d,
J
=5.5 Hz, 3H), 3.26 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.63 (d,
J
=9.5 Hz, 1H), 1.37 (d,
J
=12.5 Hz, 1H).
實例 419 1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 環丙 -1- 醇 步驟 1 ： 4-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯
將2,5-二溴-3-硝基吡啶(8.07 g，28.6 mmol)、4-甲氧基羰基苯基
酸(4.97 g，27.6 mmol)、THF (143 mL)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II) (1.05 g，1.43 mmol)及磷酸三鉀(2 M，11.6 mL，23.1 mmol)裝入24/40-500 mL圓底燒瓶中。燒瓶用橡膠隔膜密封，且反應混合物使用超純氬氣脫氣且音波處理5分鐘。將燒瓶轉移至預熱至65℃的油浴中且在其中保持4小時。混合物用水淬滅，用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土墊過濾。將燒瓶內容物轉移至分液漏斗中且分離各層。有機相用水洗滌(2次)且用鹽水洗滌(2次)。合併之水相用乙酸乙酯反萃取且丟棄水相。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(80 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0 mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用二氯甲烷/己烷0% [200 mL]、0-20% [300 mL]、20% [1000 mL]、20-50% [500 mL]、50% [300 mL]溶離)，得到1.39 g (59%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.95 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.36 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 3.96 (s, 3H). 質量實驗值337 [M+H]
+
.
步驟 2 ： 3- 溴 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(6.68 g，19.81 mmol)及1,2-雙(二苯膦基)乙烷(9.87 g，24.8 mmol)裝入14/20-100 mL圓底燒瓶中。將混合物懸浮於1,2-二氯苯(20 mL)中且密封燒瓶且在充滿氮氣之氣球下排氣。將燒瓶置放於預熱至160℃的油浴中且在其中保持1小時。一經冷卻，用乙醚稀釋溶液，引起棕色沈澱物形成，藉由過濾移除且丟棄。在減壓下濃縮上清液且藉由矽膠管柱層析來純化(80 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且使用二氯甲烷/己烷0% [200 mL]、0-100% [300 mL]、100% [1500 mL])溶離，得到2.80 g (46%)米色固體。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.95 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.36 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 3.96 (s, 3H). 質量實驗值305 [M+H]
+
.
步驟 3 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(3.90 g，10.1 mmol)裝入40 mL壓力小瓶中且用DMF (23 mL)稀釋。向該溶液中添加3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(2.80 g，9.18 mmol)、碘化銅(I) (0.262 g，1.38 mmol)、三乙胺(2.56 mL，18.4 mmol)及Pd(Ph
3
P)
4
(0.636 g，0.551 mmol)。密封小瓶，且反應混合物使用超純氬氣脫氣及音波處理3分鐘。隨後，將小瓶置放於預熱至100℃的反應組塊中。30分鐘之後，用乙酸乙酯及水稀釋混合物，且經由矽藻土墊過濾小瓶內容物。在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析來純化(40 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用丙酮/DCM 0% [100 mL]、0-30%[150 mL]、30%[300 mL]、30-60% [500 mL]、60% [200 mL]溶離)，得到1.75 g (59%)淺褐色固體。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 11.94 (s, 1H), 8.61 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.35 (dd,
J
=8.3, 0.5 Hz, 1H), 8.25 (dd,
J
=1.4, 0.6 Hz, 1H), 8.16 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.90 (dd,
J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 質量實驗值321 [M+H]
+
.
步驟 4 ： (S)-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(250 mg，0.778 mmol)、(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(299 mg，1.56 mmol)及三苯膦(408 mg，1.56 mmol)裝入24/40-50 mL圓底燒瓶中。將混合物懸浮於THF (7780 µL)中且冷卻至0℃。一次性添加偶氮二甲酸二-第三丁酯(358 mg，1.56 mmol)。在0℃經歷30分鐘之後，將反應物溫熱至室溫且反應物緩慢變為深紅色。在室溫下經歷30分鐘之後，反應混合物用TFA (300 µL，3.89 mmol)淬滅且攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物，用乙酸乙酯稀釋且使用1.5 M磷酸鉀中和。將燒瓶內容物轉移至分液漏斗中且分離各層。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(24g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載且乾燥，溶離份規模：21 mL 16x150 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [50 mL]、0-20% [200 mL]、20% [150 mL]、20-30% [150 mL]、30% [350 mL]溶離)。收集溶離份，得到338 mg (88%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.51 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.47 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 8.10 (dd,
J
=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.46 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 5.63 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 4H), 3.92-3.82 (m, 4H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.12 (q,
J
=11.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (d,
J
=13.3 Hz, 1H), 1.71-1.52 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 1H), 1.09 (d,
J
=12.3 Hz, 1H). 質量實驗值495 [M+H]
+
.
步驟 5 ： (S)-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將異丙醇鈦(IV) (29.6 µL，0.101 mmol)裝入14/20-15 mL圓底燒瓶中且用THF (1000 µL)稀釋。向該溶液中添加(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(100 mg，0.202 mmol)。接著在室溫下添加溴化乙基鎂(1.0 M於THF中，1210 µL，1.210 mmol)。20分鐘之後，用甲醇淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10-mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10-mM乙酸銨; 梯度: 25-65% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。收集溶離份，得到8.3 mg(8.17%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.49 (s, 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.12 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.65 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.15 (d,
J
=7.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.80 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 3H), 3.89 (d,
J
=10.6 Hz, 1H), 3.73 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.47 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.26 (t,
J
=11.0 Hz, 1H), 2.34-2.23 (m, 3H), 1.71 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.38-1.08 (m, 5H), 0.99 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). 質量實驗值494 [M+H].
實例 420 1,4- 二甲基 -5-{5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1H-1,2,3- 三唑 步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4- 氯苯基 )-3- 硝基吡啶
將2,5-二溴-3-硝基吡啶(12.1 g，42.9 mmol)及(4-氯苯基)
酸(7.48 g，47.8 mmol)裝入24/40-3頸500 mL圓底燒瓶中。用THF (150 mL)及磷酸三鉀(2 M，42.9 mL，86.0 mmol)將混合物懸浮。添加PdCl
2
(dppf) (0.314 g，0.429 mmol)，且將燒瓶密封且使用音波處理及超純氬氣脫氣5分鐘。將混合物加熱至65℃。2小時之後，將燒瓶內容物轉移至1 L圓底燒瓶中且在減壓下濃縮。所得黑色漿液用乙酸乙酯及水稀釋且經由矽藻土墊過濾。將燒瓶內容物轉移至分液漏斗中，且用鹽水洗滌有機相(3次)。有機相經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(120 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載且乾燥，溶離份規模：18 mL 16x150 mm，且用二氯甲烷/己烷0% [300 mL]、0-20% [450 mL]、20% [1503 mL]、20-50% [756 mL]、50% [450 mL]溶離)。收集溶離份，得到10.8 g (80%)。1H NMR與所需一致。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.92 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.31 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 4H). 質量實驗值314 [M+H]
+
.
步驟 2 ： 3- 溴 -7- 氯 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將5-溴-2-(4-氯苯基)-3-硝基吡啶(8.83 g，28.2 mmol)及1,2-雙(二苯膦基)乙烷(22.4 g，36.6 mmol)裝入24/40-250 mL圓底燒瓶中。將混合物懸浮於1,2-二氯苯(60 mL)中。密封燒瓶且於填充氮氣之氣球中排氣。將反應容器置放於預熱至160℃的油浴中。2小時之後，在減壓下濃縮混合物，得到黑色漿液。將漿液懸浮於DCM中，得到灰色沈澱物，藉由過濾來收集，得到1.5 g產物。將上清液裝載於管柱上且藉由矽膠管柱層析來純化(80 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且使用二氯甲烷/己烷0% [200 mL]、0-100% [300 mL]、100% [1500 mL]溶離)。收集溶離份且與此前收集的產物合併，得到3.17 g (40%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 11.75 (br. s., 1H), 8.56 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.22 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.19 (d,
J
=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 7.32 (dd,
J
=8.3, 1.8 Hz, 1H). 質量實驗值280 [M+H]
+
.
步驟 3 ： 7- 氯 -3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(5.10 g，13.2 mmol)裝入40 mL壓力小瓶中且用DMF (16.5 mL)稀釋。向該溶液中分別添加3-溴-7-氯-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(1.86 g，6.61 mmol)、碘化銅(I) (0.189 g，0.991 mmol)、三乙胺(1.01 mL，7.27 mmol)及Pd(Ph
3
P)
4
(0.229 g，0.198 mmol)。密封小瓶且使用音波處理及超純氬氣脫氣2分鐘。將小瓶置放於預熱至100℃的反應組塊中。45分鐘之後，用乙酸乙酯及水稀釋混合物且經由矽藻土墊過濾。將燒瓶內容物轉移至分液漏斗中且進一步用乙酸乙酯及鹽水稀釋。分離各層，且有機相用水(2次)及鹽水(2次)洗滌。合併之水相用乙酸乙酯萃取(2次)且丟棄水相。合併之有機相用鹽水洗滌(2次)，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於DCM中，得到黃色固體，藉由過濾來收集，得到520 mg所要產物。上清液藉由矽膠管柱層析來純化(40 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載及乾燥，初始廢物：38 mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [151 mL]、0-100% [501 mL]、100% [250 mL]溶離)。收集溶離份且與此前收集的產物合併，得到1.56 g (79%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.68 (br. s., 1H), 8.53 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.32 (d,
J
=8.5 Hz, 1H), 7.70 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.56 (d,
J
=1.3 Hz, 1H), 7.37 (dd,
J
=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). 質量實驗值298 [M+H]
+
.
步驟 4 ： (S)-7- 氯 -3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將7-氯-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(250 mg，0.840 mmol)、三苯膦(440 mg，1.68 mmol)及(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(242 mg，1.26 mmol)裝入24/40-100 mL圓底燒瓶中。將混合物溶解於THF (8397 µL)中且冷卻至0℃。一次性添加偶氮二甲酸二-第三丁酯(387 mg，1.68 mmol)。15分鐘之後，移除冰浴。1小時之後，在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析來純化(24 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且使用丙酮/二氯甲烷0% [75 mL]、15% [102 mL]、20% [150 mL]、20-60% [402 mL]溶離)。收集溶離份，得到286 mg (72%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.46 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.32 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.71 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 7.58 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 5.45 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.06 (dd,
J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.55 (td,
J
=11.8, 2.0 Hz, 1H), 3.36 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (d,
J
=14.1 Hz, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H), 1.50-1.34 (m, 1H), 1.10 (d,
J
=13.3 Hz, 1H). 質量實驗值472 [M+H]
+
.
步驟 5 ： 1,4- 二甲基 -5-{5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1H-1,2,3- 三唑
將二噁烷(10.1 mL)及三環己基膦(20 wt%於甲苯中，0.784 mL，0.503 mmol)裝入2-5 mL微波小瓶中。向該混合物中添加(S)-7-氯-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(475 mg，1.01 mmol)、碳酸銫(656 mg，2.01 mmol)、Pd
2
(dba)
3
(230 mg，0.252 mmol)及異丙烯基
酸頻哪醇酯(338 mg，2.01 mmol)。密封小瓶，且反應混合物使用音波處理及超純氬氣脫氣2分鐘。將小瓶置放於預熱至130℃的油浴中。4小時之後，將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(40 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載及乾燥，初始廢物：0mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [105 mL]、15% [201 mL]、20% [201 mL]、30% [201 mL]、30-100% [402 mL]溶離)。收集溶離份，得到390 mg (81%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.45 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.35 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (td,
J
=4.1, 1.3 Hz, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 5.57 (s, 1H), 5.28 (t,
J
=1.4 Hz, 1H), 4.07 (d,
J
=12.0 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 5H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.10 (q,
J
=11.1 Hz, 1H), 2.36-2.26 (m, 5H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.71-1.53 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 1H), 1.13 (d,
J
=13.3 Hz, 1H). 質量實驗值477 [M+H]
+
.
實例 421 1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 酮
將(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-7-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(200 mg，0.419 mmol)裝入40 mL壓力小瓶中且溶解於1,4-二噁烷(4188 µL)中。向該攪拌溶液中添加水(4188 µL)，隨後添加過碘酸鈉(269 mg，1.26 mmol)及含有2.5 Wt%四氧化鋨之第三丁醇(500 µL，0.0400 mmol)。攪拌反應混合物隔夜。18.5小時之後，將小瓶內容物轉移至分液漏斗中，且混合物用DCM及水稀釋。分離各層，水相用DCM萃取(2次)，且丟棄水相。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(24 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載及乾燥，初始廢物：12mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [75 mL]、0-100% [300 mL]、100% [150 mL]溶離)。溶離份為經收集之溶離份，得到112 mg (56%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.71 (br. s., 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.34 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.91 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.70 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.02 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.72 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 3.47 (q,
J
=11.1 Hz, 2H), 3.25 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.43-1.29 (m, 1H), 0.96 (d,
J
=12.8 Hz, 1H). 質量實驗值480 [M+H]
+
.
實例 422 及 423 1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇 對映異構體 A ，實例 422 對映異構體 B ，實例 423 步驟 1 ： 1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇
將1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-酮(75.0 mg，0.156 mmol)裝入經火焰乾燥的2.0-5.0微波小瓶中且密封。將小瓶抽成真空且用氮氣淨化。添加THF (1 mL)且將混合物冷卻至-78℃。逐滴添加含有1.0 M溴化環丙基鎂之1-甲基四氫呋喃(0.938 mL，0.938 mmol)，溶液自黃色變為棕色。攪拌15分鐘之後，自冰浴移出小瓶且溫熱至室溫。2.5小時之後，反應物用氯化銨飽和水溶液淬滅且用乙酸乙酯稀釋。將燒瓶內容物轉移至分液漏斗中且分離各層。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且使用矽膠急驟層析法純化(4 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0 mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [51 mL]、0-60% [501 mL]、60% [99 mL]溶離)。收集溶離份，得到呈非對映異構體混合物形式之所要產物。藉由對掌性SFC分離混合物：對掌性OJ-H製備管柱, 30 x 250 mm, 5 mm, 移動相: 10% MeOH/CO
2
, 150巴, 溫度: 35℃, 流速: 70 mL/min歷時46 min. 270 nm UV監測. 注射: 0.75 mL之約5 mg/mL於MeOH中(20 mg, 藉由堆疊式注射純化)，得到對映異構體A (9.10 mg，17%)及對映異構體B (10.5 mg，19%)。對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d) δ 8.44 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.32-8.21 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.53 (dd,
J
=8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 5.76 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.96 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 1.71-1.55 (m, 4H), 1.49-1.20 (m, 2H), 1.12 (d,
J
=13.3 Hz, 1H), 0.89 (d,
J
=7.3 Hz, 1H), 0.53 (t,
J
=6.8 Hz, 2H), 0.50-0.38 (m, 2H). SFC滯留時間33.12 min. 質量實驗值521 [M+H]
+
. 對映異構體B:
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.44 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.63 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.56 (dd,
J
=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.76 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 4H), 3.82 (dd,
J
=11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.59 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.95 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 1.71-1.54 (m, 4H), 1.50-1.33 (m, 2H), 1.12 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 0.96-0.82 (m, 1H), 0.61-0.51 (m, 2H), 0.50-0.38 (m, 2H). SFC滯留時間40.02 min. 質量實驗值521 [M+H]
+
.
實例 424 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙烷 -1,2- 二醇
將1,4-二甲基-5-{5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-7-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1H-1,2,3-三唑(100 mg，0.209 mmol)裝入20 mL閃爍瓶中，隨後懸浮於n-PrOH (2094 µL)中。向該懸浮液中添加含有50% NMO之H
2
O (66.3 µL，0.314 mmol)，隨後添加含有4%四氧化鋨之H
2
O (133 µL，0.0210 mmol)。約5分鐘之後，反應混合物變得均勻。2.5小時之後，使用氮氣流將揮發物蒸發，且所得黃色油狀物用乙酸乙酯及水稀釋且轉移至分液漏斗中，在分液漏斗中分離各層。用水及鹽水洗滌有機相。合併之水相用乙酸乙酯萃取(2次)且丟棄水相。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(4 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載及乾燥，初始廢物：0 mL，溶離份規模：6 mL 13x100 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [30 mL]、0-100% [201 mL]、100% [100 mL]溶離)。收集溶離份，得到67.0 mg (63%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.45 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.39 (d,
J
=8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.45 (d,
J
=7.8 Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 4H), 5.60 (d,
J
=10.3 Hz, 1H), 4.07 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 5H), 3.56 (t,
J
=11.9 Hz, 1H), 3.35 (t,
J
=11.8 Hz, 1H), 3.10 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 (d,
J
=11.5 Hz, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.64 (dd,
J
=13.4, 4.4 Hz, 1H), 1.49-1.36 (m, 1H), 1.12 (d,
J
=12.8 Hz, 1H). 質量實驗值512 [M+H].
實例 427 1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 羰基 ]-3- 甲基氮雜環丁 -3- 醇 步驟 1 ： 2- 氯 -5-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 胺
將1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(5.00 g，13.0 mmol)裝入24/40-250 mL圓底燒瓶中且用DMF (43.2 mL)稀釋。向該溶液中添加5-溴-2-氯吡啶-3-胺(5.37 g，25.9 mmol)、碘化銅(I) (0.370 g，1.94 mmol)、三乙胺(3.61 mL，25.9 mmol)且最後添加Pd(Ph
3
P)
4
(1.12 g，0.971 mmol)。密封小瓶且使用超純氬氣及音波處理脫氣5分鐘。將小瓶置放於預熱至100℃的油浴中。15小時之後，冷卻反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮黑色液體。所得黑色漿液用DCM及鹽水稀釋且轉移至分液漏斗中。黏稠乳液使得分離各層不可能實現。經由矽藻土再過濾混合物。分離各層且有機相用鹽水洗滌(2次)，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(80 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載且乾燥，初始廢物：102mL，溶離份規模：21 mL 16x150 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [201 mL]、0-20% [501 mL]、20-50% [1002 mL]溶離)。收集溶離份，得到898 mg (31%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.76 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 6.96 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 4.32 (br. s., 2H), 3.97 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 質量實驗值223 [M+H]
+
.
步驟 2 ： 4-((2- 氯 -5-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯
將2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺(300 mg，1.34 mmol)、4-甲氧基羰基苯基
酸(966 mg，5.37 mmol)及乙酸銅(II) (609 mg，3.35 mmol)裝入24/40-100 mL圓底燒瓶中。添加6 g 4 Å分子篩粉末，且密封小瓶且抽成真空且用氬氣沖洗兩次。向該混合物中添加CHCl
3
(13.4 mL)，隨後添加吡啶(432 µL，5.37 mmol)。使用氧氣及音波處理將密封燒瓶脫氣4分鐘，且在氧氣氛圍下攪拌反應物。17小時之後，反應混合物用氫氧化銨(1000 µL，25.1 mmol)淬滅且用氯仿稀釋。添加矽藻土及沙以有助於過濾。過濾混合物，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析來純化(12 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [51 mL]、5% [51 mL]、10% [150 mL]、15% [150 mL]、15-30% [252 mL]溶離)。收集溶離份，得到160 mg (33.3%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.10-8.03 (m, 2H), 7.93 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.56 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.38-2.31 (m, 3H). 質量實驗值357 [M+H]
+
.
步驟 3 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 甲酸甲酯
將4-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸甲酯(276 mg，0.771 mmol)裝入2.0-5.0 mL微波小瓶中且溶解於DMA (5 mL)中。向該溶液中添加三水合乙酸鈉(0.181 mL，1.93 mmol)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II) (54.1 mg，0.0770 mmol)。密封小瓶且使用超純氬氣及音波處理脫氣2分鐘。將反應混合物置放於預熱至110℃的反應組塊中。30分鐘之後，冷卻反應物，且將微波小瓶內容物轉移至100 mL圓底燒瓶中，且在減壓下濃縮DMA，得到棕色油狀物。將燒瓶內容物轉移至分液漏斗中且用乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液稀釋。合併之有機相用鹽水洗滌(2次)，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析來純化(12 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [51 mL]、5% [51 mL]、10% [150 mL]、15% [150 mL]、15-30% [252 mL]、30-60% [500 mL]溶離)。收集溶離份，得到165 mg (67%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 9.20-9.15 (m, 1H), 8.58 (d,
J
=2.0 Hz, 2H), 8.32 (dd,
J
=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). 質量實驗值306 [M+H]
+
.
步驟 4 ： 甲烷磺酸 (R)- 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲酯
將(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(1.07 g，5.57 mmol)裝入24/40-100 mL圓底燒瓶中且溶解於DCM (27.8 mL)中。向該溶液中添加三乙胺(2.33 mL，16.7 mmol)，且混合物用冰浴冷卻至0℃。逐滴添加甲磺醯氯(0.651 mL，8.35 mmol)。終止冰浴，且2小時之後，用碳酸氫鈉飽和溶液淬滅混合物，劇烈攪拌且轉移至分液漏斗中，在分液漏斗中分離各層。有機相用碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。使用乙醚將混合物在減壓下濃縮若干次，得到1.51 g (100%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.46-7.38 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 2H), 5.21 (d,
J
=9.0 Hz, 1H), 4.05 (dd,
J
=11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.91 (ddd,
J
=11.5, 4.4, 1.1 Hz, 1H), 3.38 (td,
J
=11.9, 2.3 Hz, 1H), 3.29 (td,
J
=11.8, 2.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.39-1.26 (m, 1H), 1.17-1.10 (m, 1H).
步驟 5 ： (S)-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 甲酸甲酯
將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-甲酸甲酯(165 mg，0.513 mmol)裝入2打蘭壓力小瓶中且溶解於DMF (5135 µL)中。向該溶液中添加碳酸銫(1000 mg，3.08 mmol)，隨後添加甲烷磺酸(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯(833 mg，3.08 mmol)。密封小瓶且置放於預熱至40℃的油浴中。65小時之後，用水淬滅反應混合物，且將小瓶內容物轉移至分液漏斗中，在分液漏斗中用乙酸乙酯及鹽水溶液稀釋。分離各層，且有機相用鹽水洗滌(2次)。合併之水相用乙酸乙酯萃取(2次)且丟棄水相。合併之有機相用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(12 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [51 mL]、20% [150 mL]、25% [252 mL]、25-100% [150 mL]溶離)。收集溶離份，得到147 mg (58%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 9.16 (d,
J
=1.3 Hz, 1H), 8.52 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd,
J
=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.62 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.45 (d,
J
=7.0 Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 5.56 (d,
J
=10.8 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.10 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H), 1.10 (d,
J
=12.8 Hz, 1H). 質量實驗值496 [M+H]
+
.
步驟 6 ： (S)-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 甲酸
將(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-甲酸甲酯(148 mg，0.299 mmol)裝入24/40-50 mL圓底燒瓶中且溶解於THF (2489 µL)中且用水(498 µL)稀釋。向該混合物中添加氫氧化鉀(50.3 mg，0.896 mmol)。用橡膠隔膜將小瓶密封且置放於預熱至50℃的油浴中。17.5小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。將混合物溶解於2 mL水中且使用5 N HCl水溶液酸化至約pH 5。當pH接近酸性範圍時，有白色固體沈澱析出。將混合物轉移至分液漏斗中且用乙酸乙酯萃取(4次)，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮，得到128 mg (89%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 9.56 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.59 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.43 (dd,
J
=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.67 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.46 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.30 (m, 3H), 5.59 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.12 (d,
J
=11.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.70-1.56 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.12 (d,
J
=13.3 Hz, 1H). 質量實驗值482 [M+H]
+
.
步驟 7 ： 1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 羰基 ]-3- 甲基氮雜環丁 -3- 醇
將(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-甲酸(20.0 mg，0.0420 mmol)裝入1打蘭小瓶中且溶解於DMF (500 µL)中。向該溶液中添加3-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(10.3 mg，0.0830 mmol)、惠尼格氏鹼(14.5 µL，0.0830 mmol)及HATU (23.7 mg，0.0620 mmol)。1小時之後，用800 μL甲醇稀釋混合物且藉由製備型HPLC純化：管柱: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, 溶劑: A: 95% MeCN 5%水, B: 95%水 5% MeCN, 緩衝劑: 10 mm乙酸銨), 流速: 30 mL/min, 1次注射。收集溶離份，得到9.70 mg (42%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.64 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.49 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd,
J
=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.63 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.44 (d,
J
=7.0 Hz, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 5.54 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.54-4.17 (m, 4H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 4H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.47-1.34 (m, 1H), 1.12 (d,
J
=12.0 Hz, 1H). 質量實驗值550 [M+H]
+
.
實例 428 5-[8-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
5-[8-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(14.6 mg，63%)係由3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽遵循類似於合成1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-羰基]-3-甲基氮雜環丁-3-醇所述之程序製備。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.69 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.89 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.73 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 6H), 3.27 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.70 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.37-1.25 (m, 1H), 0.99 (d,
J
=11.4 Hz, 1H). 質量實驗值556 [M+H]
+
.
實例 429 1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 羰基 ] 氮雜環丁烷 -3- 醇
標題化合物係由3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽遵循類似於合成1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-羰基]-3-甲基氮雜環丁-3-醇所述之程序製備，得到20.7 mg (63%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.91 (d,
J
=6.6 Hz, 1H), 7.69 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.87 (d,
J
=11.4 Hz, 1H), 4.68-4.47 (m, 2H), 4.32 (br. s., 1H), 4.15 (br. s., 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.93-3.82 (m, 3H), 3.73 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.27 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.69 (d,
J
=11.7 Hz, 1H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.31 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 1.00 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). 質量實驗值536 [M+H]
+
.
實例 430 5-[8-(3- 氟基氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
標題化合物係由3-氟氮雜環丁烷遵循類似於合成1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-羰基]-3-甲基氮雜環丁-3-醇所述之程序製備，得到17.2 mg (77%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.24 (br. s., 1H), 7.93 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.70 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.89 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 5.58-5.38 (m, 1H), 4.85-4.34 (m, 3H), 4.17 (br. s., 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.74 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.37-3.23 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.70 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.56 (d,
J
=10.3 Hz, 1H), 1.38-1.20 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). 質量實驗值538 [M+H]
+
.
實例 431 及 432 (1S)-1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇及 (1R)-1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇 非對映異構體 A ，實例 431 非對映異構體 B ，實例 432 步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-3- 硝基吡啶
將2,5-二溴-3-硝基吡啶(12.1 g，42.9 mmol)及4-氯-3-氟苯基
酸(7.48 g，42.9 mmol)裝入24/40-3頸500 mL圓底燒瓶中。混合物用THF (150 mL)及2.0 M磷酸三鉀水溶液(42.9 mL，86 mmol)稀釋。添加PdCl
2
(dppf) (0.314 g，0.429 mmol)，且將燒瓶密封且使用音波處理及超純氬氣脫氣5分鐘。將混合物加熱至65℃。2小時之後，在減壓下濃縮混合物，用乙酸乙酯及水稀釋，且經由矽藻土過濾。將小瓶內容物轉移至分液漏斗中，且有機相用鹽水洗滌(3次)，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析來純化(120 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/用DCM裝載及乾燥，溶離份規模：18 mL 16x150 mm，且用二氯甲烷/己烷0% [300 mL]、0-20% [450 mL]、20% [1503 mL]、20-50% [756 mL]、50% [450 mL]溶離)。僅收集含有純單偶合產物的溶離份且保留。收集殘餘的不純溶離份，在減壓下濃縮，且藉由急驟層析法再純化：(80 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/用DCM裝載且乾燥，初始廢物：依據臨限值收集，溶離份規模：18 mL 16x150 mm，且用二氯甲烷/己烷0% [200 mL]、0-20% [300 mL]、20% [1000 mL]、20-50% [500 mL]、50% [275 mL]溶離)。合併溶離份，得到10.77 g (67%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.93 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.34 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,
J
=8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.41 (dd,
J
=9.4, 2.1 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H). 質量實驗值331 [M+H]
+
.
步驟 2 ： 3- 溴 -7- 氯 -6- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚及 3- 溴 -7- 氯 -8- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚。
將5-溴-2-(4-氯-3-氟苯基)-3-硝基吡啶(10.7 g，32.5 mmol)及1,2-雙(二苯膦基)乙烷(19.4 g，48.7 mmol)裝入350 mL寬頸壓力燒瓶中。將混合物懸浮於1,2-二氯苯(65 mL)中。密封燒瓶且置放於預熱至160℃的油浴中。30分鐘之後，在減壓下濃縮混合物。所得固體用DCM稀釋，得到褐色固體，藉由過濾來收集，得到3.2 g區位異構體混合物。上清液在減壓下濃縮且藉由急驟層析法純化：(80 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/用DCM裝載且乾燥，溶離份規模：18 mL 16x150 mm，且用二氯甲烷/己烷0% [200 mL]、0-100% [500 mL]、100% [1500 mL]溶離)。收集溶離份且與此前收集的產物合併。NMR顯示8F:6F之1.5:1比率。混合物藉由對掌性SFC分離：Chiralpak IB製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm. 移動相: 10% MeOH/CO
2
, 150巴. 溫度: 35℃. 流速: 70 mL/min. 歷時10 min. 316 nm UV監測. 注射: 1.25 mL, 約20 mg/mL於1:1:1 DMSO:MeOH:CHCl
3
中(4.9 g, 藉由堆疊式注射純化)。分離出呈白色固體狀之區位異構體1：3-溴-7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(1.69 g，5.64 mmol，17%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.65 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.02 (d,
J
=8.5 Hz, 1H), 7.96 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd,
J
=8.5, 6.3 Hz, 1H). SFC滯留時間: 15.4 min. 質量實驗值300 [M+H]
+
. 分離出呈白色固體狀之區位異構體2：3-溴-7-氯-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(2.51 g，8.38 mmol，25.8%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.62 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.06 (d,
J
=8.5 Hz, 2H), 7.91 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.53 (d,
J
=5.8 Hz, 1H). SFC滯留時間: 19.67 min. 質量實驗值300 [M+H]
+
.
步驟 3 ： (S)-3- 溴 -7- 氯 -6- 氟 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將三苯膦(2.63 g，10.0 mmol)及THF (30 mL)裝入24/40-250 mL圓底燒瓶中且置放於冰浴中。逐滴添加偶氮二甲酸二-第三丁酯(2.31 g，10.0 mmol)溶解於THF (5 mL)中之溶液，且攪拌混合物。30分鐘之後，一次性添加(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(1.93 g，10.0 mmol)，且混合物攪拌30分鐘。在0℃，在20分鐘期間內以小份添加3-溴-7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(1.50 g，5.01 mmol)。15分鐘之後，移除冰浴。1小時之後，添加TFA (3.86 mL，50.1 mmol)，且混合物攪拌30分鐘且在減壓下濃縮。混合物用乙酸乙酯稀釋，且將燒瓶內容物轉移至分液漏斗中，在分液漏斗中用1.5 M磷酸鉀水溶液中和有機相。分離各層，且有機相用鹽水洗滌(2次)，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(80 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0mL，溶離份規模：21 mL 16x150 mm，且用二氯甲烷/己烷0% [150 mL]、0-100% [500 mL]、100% [1000 mL]、2%乙酸乙酯/DCM [500 mL]溶離)。收集溶離份，得到1.97 g (83%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.56 (s, 1H), 8.03 (d,
J
=7.8 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.55-7.43 (m, 2H), 7.41-7.28 (m, 4H), 5.92 (br. s., 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.56 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.06 (br. s., 1H), 1.98 (d,
J
=14.1 Hz, 1H), 1.64-1.37 (m, 2H), 1.01 (d,
J
=13.6 Hz, 1H). 質量實驗值473 [M+H]
+
.
步驟 4 ： (S)-7- 氯 -3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(164 mg，0.423 mmol)及DMF (3251 µL)裝入2.0-5.0 mL微波小瓶中。向其中添加(S)-3-溴-7-氯-6-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(154 mg，0.325 mmol)、三乙胺(49.8 µL，0.358 mmol)及碘化銅(I) (9.29 mg，0.0490 mmol)。最後添加Pd(Ph
3
P)
4
(28.2 mg，0.0240 mmol)，且密封小瓶且使用超純氬氣及音波處理脫氣1分鐘。將小瓶置放於預熱至100℃的反應組塊中。20分鐘之後，用水及乙酸乙酯稀釋反應物且經由矽藻土墊過濾以移除黑色乳液。將經過濾之溶液轉移至分液漏斗中且分離各層。有機相用水(2次)及鹽水洗滌。合併之水相用乙酸乙酯萃取且丟棄水相。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析來純化(40 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0 mL，溶離份規模：18 mL 16x150 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [102 mL]、0-20% [150 mL]、20% [300 mL]、20-60% [507 mL]、60% [200 mL]溶離)。收集溶離份，得到1.10 g (89%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.47 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.12 (dd,
J
=8.3, 0.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.44-7.30 (m, 4H), 6.06 (br. s., 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.03 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 2.05 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.70-1.46 (m, 5H), 1.01 (d,
J
=13.1 Hz, 1H). 質量實驗值493 [M+H]
+
.
步驟 5 ： (S)-1-(3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 乙酮
將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(1.84 mL，5.79 mmol)裝入10-20 mL微波小瓶中且溶解於二噁烷(19.3 mL)中。向其中添加(S)-7-氯-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(1.89 g，3.86 mmol)、碳酸銫(2.51 g，7.71 mmol)、Pd2(dba)3 (0.265 g，0.289 mmol)及三環己基膦(20 wt%於甲苯中，0.901 mL，0.579 mmol)。密封小瓶且使用超純氬氣及音波處理脫氣1分鐘。將小瓶置放於預熱至130℃的油浴中。15小時之後，將混合物冷卻至室溫且添加HCl (3.0 N，12.9 mL，38.6 mmol)。30分鐘之後，經由矽藻土墊過濾混合物，用1.5 M磷酸鉀水溶液淬滅且用乙酸乙酯稀釋。將燒瓶內容物轉移至分液漏斗中，在分液漏斗中分離各層。有機相用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，接著用水洗滌，接著用鹽水洗滌。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(24 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載及乾燥，初始廢物：0 mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [75 mL]、5% [51 mL]、10% [150 mL]、10-35% [300 mL]、40% [300 mL]溶離)。收集溶離份，得到1.34 g (70%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.51 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.22 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.84 (dd,
J
=8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.50 (d,
J
=7.5 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.34 (d,
J
=7.0 Hz, 1H), 6.24-6.10 (m, 1H), 4.07 (dd,
J
=11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (dd,
J
=11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.36 (td,
J
=11.8, 1.5 Hz, 1H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.85 (d,
J
=5.3 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (d,
J
=15.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.00 (d,
J
=9.5 Hz, 1H). 質量實驗值526 [M+H]
+
.
步驟 6 ： (1S)-1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇及 (1R)-1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇
將(S)-1-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮(221 mg，0.444 mmol)裝入10-20 mL微波小瓶中且密封。將小瓶抽成真空且用氮氣淨化。添加THF (2961 µL)且將混合物冷卻至-78℃。逐滴添加溴化環丙基鎂(1.0 M於1-甲基四氫呋喃中，2670 µL，2.66 mmol)。攪拌15分鐘之後，自冰浴移出小瓶且溫熱至室溫。2.5小時之後，反應物用氯化銨飽和溶液淬滅且用乙酸乙酯稀釋。將燒瓶內容物轉移至分液漏斗中且分離各層。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(12 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0 mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [75 mL]、0-10% [201 mL]、15% [201 mL]、15-60% [300 mL]、60% [150 mL]溶離)。收集含有兩種非對映異構體的溶離份，得到189 mg。非對映異構體藉由製備型HPLC進一步純化：管柱: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, 溶劑: A: 95:5水/乙腈; B: 95:5乙腈/水; 緩衝劑:10 mm乙酸銨, % B梯度(時間): 33% (40 min), 流速: 30 mL/min, UV監測: 254 nm。使用對掌性SFC分離非對映異構體，得到非對映異構體A及B：Chiralcel OJ-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 10% MeOH/CO
2
, 150巴; 溫度: 35℃, 流速: 70 mL/min. 歷時35 min. UV監測: 220 nm. 注射: 0.25 mL, 約50 mg/mL於MeOH中。非對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.42 (s, 1H), 8.13 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd,
J
=7.9, 6.7 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 3H), 7.41-7.28 (m, 3H), 6.16 (br. s., 1H), 4.05 (d,
J
=9.3 Hz, 1H), 3.87 (d,
J
=9.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.05 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 2.37 (d,
J
=18.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (d,
J
=13.3 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.71-1.46 (m, 3H), 1.01 (d,
J
=11.8 Hz, 1H), 0.70-0.57 (m, 2H), 0.53 (dd,
J
=8.2, 5.6 Hz, 2H). SFC滯留時間: 25 min. HPLC滯留時間: 25 min. 質量實驗值539 [M+H]
+
. 非對映異構體B:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.43 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.14 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.67 (dd,
J
=8.2, 6.7 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.17 (br. s., 1H), 4.05 (dd,
J
=11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (dd,
J
=11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (td,
J
=11.8, 1.8 Hz, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.04 (d,
J
=7.8 Hz, 1H), 2.27-2.14 (m, 4H), 2.08 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.70-1.45 (m, 3H), 1.03 (d,
J
=13.1 Hz, 1H), 0.70-0.58 (m, 2H), 0.57-0.45 (m, 2H). SFC滯留時間30 min. HPLC滯留時間: 28 min. 質量實驗值539 [M+H]
+
.
3- 溴 -7- 氯 -6- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚之替代合成 步驟 1 ： 5- 溴 -N-(3- 氯 -2- 氟苯基 ) 吡啶 -3- 胺
將3-氯-2-氟苯胺(473 µL，4.22 mmol)裝入20 mL微波小瓶中且用1,4-二噁烷(16.9 mL)稀釋。向該溶液中添加3,5-二溴吡啶(1000 mg，4.22 mmol)、第三丁醇鈉(568 mg，5.91 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(48.9 mg，0.0840 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (38.7 mg，0.0420 mmol)。密封小瓶且使用超純氬氣及音波處理脫氣1分鐘。將小瓶置放於預熱至80℃的反應組塊中。1小時之後，將小瓶內容物轉移至燒瓶中，且在減壓下濃縮揮發物。所得棕色固體用乙酸乙酯及水溶解。將燒瓶內容物轉移至分液漏斗中，在分液漏斗中分離各層。有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且藉由矽膠急驟層析法純化。用DCM溶解樣品時，白色固體保留，藉由過濾來收集且用己烷洗滌，得到541 mg所要產物。上清液在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(24 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0 mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用乙酸乙酯/二氯甲烷0% [75 mL]、0-5% [201 mL]、5% [300 mL]溶離)。收集溶離份且與此前收集的固體合併，得到921 mg (72%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.35 (d,
J
=2.5 Hz, 1H), 8.31 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.58 (t,
J
=2.1 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 5.86 (br. s., 1H).
質量實驗值302 [M+H]
+
.
步驟 2 ： 3- 溴 -7- 氯 -6- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將5-溴-N-(3-氯-2-氟苯基)吡啶-3-胺(541 mg，1.79 mmol)裝入10-20 mL微波小瓶中且溶解於TFA (8971 µL)中。向該溶液中添加乙酸鈀(II) (604 mg，2.69 mmol)。密封小瓶且置放於預熱至85℃的油浴中。30分鐘之後，再添加200 mg (0.50當量)乙酸鈀，且攪拌反應物1個小時以上。1小時之後，將微波小瓶內容物轉移至圓底燒瓶中，且在減壓下濃縮TFA，得到棕色固體。固體用乙酸乙酯溶解且添加35 mL氨水(27-35%)且攪拌15分鐘。將燒瓶內容物轉移至分液漏斗中且分離各層。有機相用鹽水洗滌(3次)且保留。合併之水相用乙酸乙酯萃取(2次)且丟棄水相。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(40 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0 mL，溶離份規模：21 mL 16x150 mm，且用乙酸乙酯/二氯甲烷0% [150 mL]、0-5% [150 mL]、5% [400 mL]溶離)。收集含有產物的溶離份，且在減壓下移除揮發物，得到標題化合物(194 mg，36%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.65 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.02 (d,
J
=8.5 Hz, 1H), 7.96 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd,
J
=8.5, 6.3 Hz, 1H). 質量實驗值299 [M+H]
+
.
實例 433 及 實例 434 (1S)-1- 環丙基 -1-{6- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 乙 -1- 醇及 (1R)-1- 環丙基 -1-{6- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 乙 -1- 醇 非對映異構體 A ，實例 433 非對映異構體 B ，實例 434
非對映異構體混合物1-環丙基-1-{6-氟-3-[4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇係根據實例431及432所述之程序、在步驟4中用4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑替代1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑來製備。最後步驟中所產生之非對映異構體混合物係使用對掌性製備型SFC進行分離，得到非對映異構體A及B：ChiralCel OJ-H製備型管柱, 30×250 mm, 5 μm; 移動相: 10% MeOH/CO
2
, 150巴; 溫度: 35℃; 流速: 70 mL/min. 歷時35 min. UV監測: 220 nm. 注射: 0.25 mL, 約50 mg/mL於MeOH中(34 8mg, 藉由堆疊式注射純化)。非對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.44 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.14 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.65 (dd,
J
=8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.31 (t,
J
=7.5 Hz, 1H), 6.16 (br. s., 1H), 4.06 (d,
J
=9.0 Hz, 1H), 3.90 (d,
J
=12.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (t,
J
=10.9 Hz, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 1.80 (s, 3H), 1.27 (s, 5H), 1.02 (d,
J
=13.8 Hz, 1H), 0.69-0.58 (m, 2H), 0.57-0.48 (m, 2H). SFC滯留時間: 25 min. 質量實驗值543 [M+H]
+
. 非對映異構體B:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.01 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.78-7.06 (m, 7H), 6.00 (br. s., 1H), 4.20-3.82 (m, 4H), 3.77 (d,
J
=10.3 Hz, 1H), 3.49 (t,
J
=11.4 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.29 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 1.88-1.46 (m, 6H), 1.35 (d,
J
=9.9 Hz, 2H), 1.12 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 0.65-0.18 (m, 4H). SFC滯留時間30 min. 質量實驗值543 [M+H]
+
.
實例 435 及實例 436 1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇 非對映異構體 A ，實例 435 非對映異構體 B ，實例 436
非對映異構體混合物1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇係根據實例431及432所述之程序、在步驟3中用(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇替代(R)-(2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。最後步驟中所產生之非對映異構體係藉由製備型HPLC分離：管柱: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, 溶劑: A:95:5水/乙腈; B:95:5乙腈/水; 緩衝劑:10 mm乙酸銨, % B梯度(時間): 32% (50 min), 流速: 30 mL/min; 5次注射。非對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.45 (s, 1H), 8.12 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.77-7.60 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.37 (br. s., 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.43-3.29 (m, 2H), 3.17-2.99 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.29 (br. s., 3H), 1.97 (d,
J
=15.3 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.59 (s, 1H), 0.97-0.81 (m, 2H), 0.70-0.56 (m, 2H), 0.50 (d,
J
=6.5 Hz, 2H). 質量實驗值557 [M+H]
+
. HPLC滯留時間: 39 min. 非對映異構體B:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.12 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.77-7.60 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.42-3.29 (m, 2H), 3.20-2.97 (m, 1H), 2.29 (br. s., 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.97 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.59 (br. s., 2H), 1.10 (br. s., 1H), 0.95-0.80 (m, 1H), 0.60 (t,
J
=7.3 Hz, 2H), 0.53 (d,
J
=6.5 Hz, 2H). 質量實驗值557 [M+H]
+
. HPLC滯留時間: 44 min.
實例 437 及實例 438 1- 環丙基 -1-{6- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 乙 -1- 醇 非對映異構體 A ，實例 437 非對映異構體 B ，實例 438
非對映異構體混合物1-環丙基-1-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇係根據實例431及432所述之程序、在步驟3中用(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇替代(R)-(2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及在步驟4中用4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑替代1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑來製備。最後步驟中所產生之非對映異構體係藉由製備型HPLC分離：管柱: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, 溶劑: A:95:5水/乙腈; B:95:5乙腈/水; 緩衝劑:10 mm乙酸銨, % B梯度(時間): 32% (50 min), 流速: 30 mL/min; 5次注射。非對映異構體A:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.52 (br. s., 1H), 8.30-8.06 (m, 2H), 8.03-7.91 (m, 2H), 7.59 (br. s., 1H), 7.32 (d,
J
=8.1 Hz, 2H), 7.10 (br. s., 1H), 6.30 (br. s., 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 4H), 3.78 (d,
J
=9.9 Hz, 1H), 3.49 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.27 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 3.17 (br. s., 3H), 1.81 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.73 (br. s., 3H), 1.54 (br. s., 1H), 1.39 (br. s., 2H), 1.06 (br. s., 1H). HPLC滯留時間: 33 min. 非對映異構體B:
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.52 (br. s., 1H), 8.30-8.08 (m, 2H), 8.03-7.92 (m, 2H), 7.61 (br. s., 1H), 7.33 (dd,
J
=15.0, 7.0 Hz, 2H), 7.09 (br. s., 1H), 6.30 (br. s., 1H), 4.07 (br. s., 1H), 3.96-3.83 (m, 4H), 3.78 (d,
J
=9.9 Hz, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.26 (t,
J
=11.7 Hz, 1H), 3.17 (br. s., 3H), 1.82 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 1.72 (br. s., 3H), 1.57-1.29 (m, 3H), 1.04 (d,
J
=11.0 Hz, 1H). HPLC滯留時間: 36 min. 質量實驗值557 [M+H]
+
.
實例 439 及實例 440 1- 環丙基 -1-[6- 氟 -3-(4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇 非對映異構體 A ，實例 439 非對映異構體 B ，實例 440 步驟 1 ： (S)-7- 氯 -6- 氟 -3-(4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將4-甲氧基-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(156 mg，0.844 mmol)裝入2.0-5.0 mL微波小瓶中且用NMP (2111 µL)稀釋。添加(S)-3-溴-7-氯-6-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(200 mg，0.422 mmol)，隨後添加二氯化雙(三苯膦)鈀(II) (29.6 mg，0.042 mmol)及乙酸四甲銨(112 mg，0.844 mmol)。密封小瓶且使用超純氬氣及音波處理脫氣1分鐘。將小瓶置放於預熱至95℃的反應組塊中。2小時之後，反應物用乙酸乙酯及碳酸氫鈉飽和溶液稀釋。將小瓶內容物轉移至分液漏斗中，在分液漏斗中分離各層。有機相用水(2次)及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(24 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/用DCM裝載及乾燥，初始廢物：0 mL，溶離份規模：18 mL 16x150 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [75 mL]、0-20% [150 mL]、20% [300 mL]、20-60% [300 mL]、60% [200 mL]溶離)。收集溶離份，得到218 mg (100%)黃色非晶形固體。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.61 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.08 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.59-7.44 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 6.01 (br. s., 1H), 4.15 (s, 3H), 4.06 (dd,
J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (dd,
J
=12.0, 2.5 Hz, 1H), 3.54 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.44-3.31 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.67-1.42 (m, 2H), 1.02 (d,
J
=12.0 Hz, 1H). 質量實驗值505 [M+H]
+
.
步驟 2 ： (S)-1-(6- 氟 -3-(4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 乙酮
遵循類似於合成1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述之程序，將(S)-7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(218 mg，0.431 mmol)轉化成(S)-1-(6-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮(152 mg，0.296 mmol，69%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.65 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.18 (d,
J
=8.0 Hz, 1H), 7.90 (br. s., 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 6.13 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 4.07 (dd,
J
=11.9, 2.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (dd,
J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.55 (td,
J
=11.8, 1.8 Hz, 1H), 3.43-3.31 (m, 1H), 3.08 (d,
J
=7.8 Hz, 1H), 2.83 (d,
J
=5.0 Hz, 3H), 2.04 (d,
J
=13.1 Hz, 1H), 1.69-1.45 (m, 2H), 1.00 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). 質量實驗值513 [M+H]
+
.
步驟 3 ： 1- 環丙基 -1-[6- 氟 -3-(4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇
遵循類似於合成1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述之程序，將1-環丙基-1-[6-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇(75 mg，0.146 mmol)轉化成1-環丙基-1-(6-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((S)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙醇。藉由製備型HPLC分離非對映異構體：58 mg溶解於3 mL甲醇(19 mg/mL)中, 管柱: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, 溶劑: A:95:5水/乙腈; B:95:5乙腈/水; 緩衝劑:10 mm乙酸銨, % B梯度(時間): 35% (40 min), 流速: 30 mL/min. 非對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.58 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.11 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (dd,
J
=8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.53 (d,
J
=7.5 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.12 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 (dd,
J
=11.5, 2.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (dd,
J
=11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.56 (td,
J
=11.8, 1.8 Hz, 1H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.06 (d,
J
=8.0 Hz, 1H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.71-1.42 (m, 2H), 1.03 (d,
J
=11.8 Hz, 1H), 0.92-0.78 (m, 1H), 0.69-0.58 (m, 2H), 0.57-0.45 (m, 2H). HPLC滯留時間: 33 min. 質量實驗值555 [M+H]
+
. 非對映異構體B:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.58 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.11 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (dd,
J
=8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.53 (d,
J
=7.5 Hz, 2H), 7.41-7.28 (m, 3H), 6.11 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 (dd,
J
=11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (dd,
J
=11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.55 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.41-3.28 (m, 1H), 3.06 (d,
J
=7.8 Hz, 1H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.70-1.43 (m, 2H), 1.03 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 0.93-0.79 (m, 1H), 0.69-0.57 (m, 2H), 0.56-0.47 (m, 2H). HPLC滯留時間: 37 min. 質量實驗值[M+H]
+
.
實例 441 及實例 442 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ]-1,1,1- 三氟丙 -2- 醇 非對映異構體 A ，實例 441 非對映異構體 B ，實例 442
將(S)-1-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮(100 mg，0.201 mmol)溶解於THF (4020 µL)中。向該溶液中添加(三氟甲基)三甲基矽烷(297 µL，2.01 mmol)且將混合物冷卻至0℃。逐滴添加TBAF (1.0於THF中，52.5 mg，0.201 mmol)。2.5小時之後，添加2 mL 3 N HCl水溶液。混合物用乙酸乙酯稀釋且用1.5 M磷酸鉀水溶液淬滅。將燒瓶內容物轉移至分液漏斗中，在分液漏斗中分離各層。有機相用水(2次)及鹽水(2次)洗滌，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(12 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0 mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [75 mL]、0-10% [201 mL]、15% [201 mL]、15-60% [300 mL]、60% [150 mL]溶離)。非對映異構體藉由製備型HPLC分離：將粗混合物溶解於2.5 mL甲醇中。管柱: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, 溶劑: A:95:5水/乙腈; B:95:5乙腈/水; 緩衝劑:10 mm乙酸銨, % B梯度(時間): 38% (22 min), 流速: 30 mL/min, 每次注射約16 mg/mL. 非對映異構體A (17.5 mg, 0.0300 mmol, 15%):
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.47 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.22 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.65 (dd,
J
=8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d,
J
=7.5 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.14 (br. s., 1H), 4.06 (dd,
J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.89 (dd,
J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.47 (d,
J
=6.3 Hz, 1H), 3.34 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 4H), 1.70-1.44 (m, 2H), 1.01 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). HPLC滯留時間: 16 min. 質量實驗值567 [M+H]
+
. 非對映異構體B (19.5 mg, 0.0340 mmol, 17%).
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.47 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.22 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 7.68 (dd,
J
=8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.28 (m, 3H), 6.14 (br. s., 1H), 4.06 (dd,
J
=11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (dd,
J
=11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
=5.8 Hz, 1H), 3.35 (td,
J
=11.8, 1.8 Hz, 1H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 4H), 1.71-1.42 (m, 2H), 1.00 (d,
J
=13.1 Hz, 1H). HPLC滯留時間: 19 min. 質量實驗值567 [M+H]
+
.
實例 443 及 444 1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇 非對映異構體 A ，實例 443 非對映異構體 B ，實例 444 步驟 1 ： (S)-1-(3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 氟 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 乙酮
1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇係根據實例431及432之合成中所述之程序、藉由使用3-溴-7-氯-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚替代3-溴-7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚來製備。在步驟5藉由對掌性層析法分離區位異構體：管柱: Chiralpak OD 21x250 mm 10μ, 溶劑: A: 0.1%二乙胺/庚烷; B: 乙醇, % B梯度(時間): 15%等度溶離(50 min), 流速: 15 mL/min; 每次注射約20 mg。分離出峰1：(S)-1-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.50 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.30 (d,
J
=5.3 Hz, 1H), 8.13 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 7.64 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 5.56 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.09 (d,
J
=11.3 Hz, 1H), 2.82 (d,
J
=5.8 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.00 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.41 (qd,
J
=12.4, 4.6 Hz, 2H), 1.09 (d,
J
=12.8 Hz, 1H). 質量實驗值497 [M+H]
+
.
步驟 2 ： 1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇
1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇係根據1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇之合成中所述之程序製備。最後步驟中所產生之非對映異構體係藉由對掌性SFC分離：Chiralpak OJ-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm. 移動相: 20% MeOH/CO
2
, 130巴. 溫度: 35℃. 流速: 70 mL/min. 歷時12 min. UV監測: 270 nm. 注射: 0.4 mL, 約10 mg/mL於MeOH中(41 mg, 藉由堆疊式注射純化)。非對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.44 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.57 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.43 (d,
J
=7.0 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 3H), 5.54 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.06 (dd,
J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 4H), 3.62-3.48 (m, 1H), 3.36 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.16-2.99 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.94 (d,
J
=2.3 Hz, 1H), 1.76 (d,
J
=1.3 Hz, 3H), 1.69-1.51 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 1H), 1.14 (d,
J
=12.0 Hz, 1H), 0.93-0.80 (m, 1H), 0.67-0.54 (m, 2H), 0.50-0.42 (m, 2H). SFC滯留時間: 7.35min. 質量實驗值539 [M+H]
+
. 非對映異構體B:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.43 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.57 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 5.54 (d,
J
=10.3 Hz, 1H), 4.05 (dd,
J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.35 (td,
J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.08 (q,
J
=10.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.76 (d,
J
=1.0 Hz, 3H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.11 (d,
J
=13.1 Hz, 1H), 0.93-0.81 (m, 1H), 0.69-0.57 (m, 2H), 0.51-0.40 (m, 2H). SFC滯留時間: 9.31min. 質量實驗值539 [M+H]
+
.
實例 445 及 446 1- 環丙基 -1-{8- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 乙 -1- 醇 非對映異構體 A ，實例 445 非對映異構體 B ，實例 446
1-環丙基-1-{8-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇係根據1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述之程序製備。在步驟3中，用4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑置換1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑。最後步驟中所產生之非對映異構體係藉由對掌性SFC分離：Chiralcel OJ-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm. 移動相: 20% MeOH/CO
2
, 130巴. 溫度: 35℃. 流速: 70 mL/min. 歷時12 min. UV監測: 270 nm. 注射: 0.4 mL, 約10 mg/mL於MeOH中(41 mg, 藉由堆疊式注射純化). 非對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.43 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.58 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.43 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 5.55 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.06 (dd,
J
=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.55 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.08 (q,
J
=11.0 Hz, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.76 (d,
J
=1.3 Hz, 3H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 1H), 1.13 (d,
J
=13.1 Hz, 1H), 0.93-0.80 (m, 1H), 0.68-0.55 (m, 2H), 0.51-0.40 (m, 2H). SFC滯留時間: 7.05. 質量實驗值542 [M+H]
+
. 非對映異構體B:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.43 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.57 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 5.55 (d,
J
=10.5 Hz, 1H), 4.05 (dd,
J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.54 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.35 (td,
J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.15-3.01 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.76 (d,
J
=1.0 Hz, 3H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.10 (d,
J
=12.3 Hz, 1H), 0.89 (t,
J
=6.8 Hz, 1H), 0.69-0.57 (m, 2H), 0.51-0.41 (m, 2H). SFC滯留時間: 8.91min. 質量實驗值542 [M+H]
+
.
實例 447 及 448 1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇 非對映異構體 A ，實例 447 非對映異構體 B ，實例 448
1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇係根據1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述之程序製備。將(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇置換為(R)-(2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇。最後步驟中所產生的非對映異構體藉由以下分離：Chiralcel OJ-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm, 移動相: 20% MeOH/CO
2
, 130巴. 溫度: 35℃. 流速: 70 mL/min. 歷時10 min. UV監測: 270 nm. 注射: 0.3 mL, 約6 mg/mL於1:1 MeOH:CHCl
3
中(35 mg, 藉由堆疊式注射純化)。非對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.47 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 8.05 (d,
J
=6.0 Hz, 1H), 8.00 (d,
J
=11.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (t,
J
=6.9 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 5.72 (d,
J
=11.3 Hz, 1H), 4.05 (dd,
J
=12.0, 3.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (dd,
J
=11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.97 (d,
J
=3.0 Hz, 1H), 1.88 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.76 (d,
J
=1.3 Hz, 3H), 1.64-1.49 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.13 (d,
J
=13.8 Hz, 1H), 0.88 (d,
J
=11.3 Hz, 1H), 0.67-0.54 (m, 2H), 0.49-0.37 (m, 2H). SFC滯留時間: 6.43 min. 質量實驗值557 [M+H]
+
. 非對映異構體B:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.46 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 8.06 (d,
J
=6.0 Hz, 1H), 8.00 (d,
J
=11.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t,
J
=6.8 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 5.72 (d,
J
=11.5 Hz, 1H), 4.05 (dd,
J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (dd,
J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.52 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.33 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (d,
J
=2.3 Hz, 1H), 1.87 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.76 (d,
J
=1.3 Hz, 3H), 1.66-1.50 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.09 (d,
J
=12.8 Hz, 1H), 0.95-0.78 (m, 1H), 0.69-0.55 (m, 2H), 0.52-0.39 (m, 2H). SFC滯留時間: 7.59 min. 質量實驗值557 [M+H]
+
.
實例 449 及 450 1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6,8- 二氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇 非對映異構體 A ，實例 449 非對映異構體 B ，實例 450 步驟 1 ： 2-(4- 氯 -3,5- 二氟苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼
將5-溴-2-氯-1,3-二氟苯(5.00 g，22.0 mmol)裝入乾燥的24/40-250 mL圓底燒瓶中且用DMSO (44.0 mL)稀釋。添加雙(頻哪醇)二硼烷(6.42 g，25.3 mmol)，隨後添加乙酸鉀(4.32 g，44.0 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.161 g，0.220 mmol)。密封小瓶且使用超純氬氣及音波處理脫氣5分鐘。將反應混合物置放於預熱至80℃的油浴中且於部分填充有氮氣的氣球中排氣。10小時之後，混合物用乙酸乙酯及水稀釋且轉移至分液漏斗中，在分液漏斗中用若干體積的水洗滌有機相。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由急驟層析法純化：(40 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0 mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用乙酸乙酯/己烷0% [201 mL]、0-5% [150 mL]、5-10% [252 mL]溶離)。收集溶離份，得到3.53 g (59%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 7.40-7.35 (m, 2H), 1.35 (s, 12H).
步驟 2 ： 5- 溴 -2-(4- 氯 -3,5- 二氟苯基 )-3- 硝基吡啶
將2,5-二溴-3-硝基吡啶(2.00 g，7.09 mmol)及2-(4-氯-3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
(1.95 g，7.09 mmol)裝入24/40-100 mL圓底燒瓶中。混合物用THF (30 mL)稀釋，且添加PdCl
2
(dppf) (0.0520 g，0.0710 mmol)，隨後添加磷酸三鉀水溶液(2.0 M，7.09 mL，14.2 mmol)。密封小瓶且使用超純氬氣及音波處理脫氣2分鐘。將小瓶置放於預熱至65℃的油浴中。35分鐘之後，反應混合物在減壓下濃縮，用乙酸乙酯及鹽水溶液稀釋，且經由矽藻土墊過濾。將燒瓶內容物轉移至分液漏斗中，且有機相用鹽水洗滌(3次)，接著用乙酸乙酯反萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(40 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0 mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用二氯甲烷/己烷0% [102 mL]、0-20% [150 mL]、20% [501 mL]、20-50% [252 mL]、50% [150 mL]溶離)。收集溶離份，得到1.59 g (64%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.94 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.37 (d,
J
=2.3 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H). 質量實驗值350 [M+H]
+
.
步驟 3 ： 3- 溴 -7- 氯 -6,8- 二氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將5-溴-2-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3-硝基吡啶(1.59 g，4.55 mmol)及1,2-雙(二苯膦基)乙烷(2.72 g，6.82 mmol)裝入40 mL壓力小瓶中。將混合物懸浮於1,2-二氯苯(15 mL)中，且密封小瓶且置放於預熱至160℃的反應組塊中。15分鐘之後，將小瓶內容物轉移至250 mL圓底燒瓶中且在減壓下濃縮。棕色油狀物藉由矽膠管柱層析來純化(24 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用乙酸乙酯/二氯甲烷0% [1500 mL]溶離)。收集溶離份，得到722 mg (50%)。
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d,
J
=8.5 Hz, 1H). 質量實驗值317 [M+H]
+
.
步驟 4 ： (S)-3- 溴 -7- 氯 -6,8- 二氟 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將3-溴-7-氯-6,8-二氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(349 mg，1.10 mmol)、三苯膦(432 mg，1.65 mmol)及(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(317 mg，1.65 mmol)裝入24/40-100 mL圓底燒瓶中。將混合物溶解於THF (22 mL)中且冷卻至0℃。接著逐滴添加DIAD (342 µL，1.65 mmol)。停用冰浴。5小時之後，在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析來純化(24 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用二氯甲烷/己烷0% [75 mL]、0-100% [150 mL]、100% [1002 mL]溶離)。收集溶離份，得到445 mg (82%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.56 (s, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.90 (dd,
J
=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d,
J
=7.0 Hz, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 5.82 (br. s., 1H), 4.05 (dd,
J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.89 (dd,
J
=11.9, 2.4 Hz, 1H), 3.56 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.02 (br. s., 1H), 1.97 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.45 (d,
J
=7.0 Hz, 1H), 1.02 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). 質量實驗值491 [M+H]
+
.
步驟 5 ： (S)-7- 氯 -3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6,8- 二氟 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將(S)-3-溴-7-氯-6,8-二氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(150 mg，0.305 mmol)裝入2-5 mL微波小瓶中且溶解於DMF (3050 µL)中。向該溶液中添加碘化銅(I) (11.6 mg，0.0610 mmol)、三乙胺(85.0 µL，0.610 mmol)及1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(141 mg，0.366 mmol)。最後添加Pd(Ph
3
P)
4
(35.2 mg，0.0310 mmol)，且密封小瓶且使用超純氬氣及音波處理脫氣2分鐘。將小瓶置放於預熱至100℃的反應組塊中。30分鐘之後，用水及乙酸乙酯稀釋反應物且經由矽藻土墊過濾以移除黑色乳液。將經過濾之溶液轉移至分液漏斗中且分離各層。有機相用水(2次)及鹽水洗滌。合併之水相用乙酸乙酯萃取且丟棄水相。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(40 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/用DCM裝載及乾燥，初始廢物：0mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [99 mL]、0-10% [201 mL]、10% [201 mL]、15% [150 mL]、20% [150 mL]、30% [150 mL]溶離)。收集溶離份，得到159 mg (103%)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.47 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd,
J
=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.51-7.29 (m, 5H), 6.00 (br. s., 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.90 (dd,
J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.02 (d,
J
=8.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.67-1.44 (m, 2H), 1.01 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). 質量實驗值508 [M+H]
+
.
步驟 6 ： (S)-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6,8- 二氟 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-7-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚係使用類似於1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-酮之合成中所述之程序合成。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.43 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd,
J
=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.28 (m, 3H), 6.05 (br. s., 1H), 5.61-5.57 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.89 (dd,
J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 3H), 3.54 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.12-2.95 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.04 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.66-1.44 (m, 2H), 1.00 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). 質量實驗值513 [M+H]
+
.
步驟 7 ： (S)-1-(3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6,8- 二氟 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 乙酮
(S)-1-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮係使用類似於1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇中所述之程序合成。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.49 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.95 (d,
J
=8.0 Hz, 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 6.04 (br. s., 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.90 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.35 (t,
J
=11.0 Hz, 1H), 2.99 (br. s., 1H), 2.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.05-0.94 (m, 1H). 質量實驗值515 [M+H]
+
.
步驟 8 ： 1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6,8- 二氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇
1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇係使用類似於1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇中所述之程序合成。非對映異構體藉由對掌性SFC分離：管柱: ChiralCel OJ-H, 30 x 250 mm, 5 μm 移動相: 10% MeOH/90% CO
2
壓力: 120巴, 溫度: 35℃ 流速: 70 mL/min UV: 270 nm 注射: 0.75 mL (約6 mg/mL於MeOH:CHCl
3
中). 非對映異構體A:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.45 (s, 1H), 7.96 (d,
J
=12.0 Hz, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.52-7.29 (m, 5H), 6.09 (br. s., 1H), 4.06 (d,
J
=8.0 Hz, 1H), 3.91 (d,
J
=9.0 Hz, 1H), 3.82 (br. s., 3H), 3.56 (t,
J
=10.8 Hz, 1H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.01 (br. s., 1H), 2.25 (br. s., 3H), 2.08 (d,
J
=13.3 Hz, 1H), 1.89 (br. s., 3H), 1.69-1.45 (m, 4H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.93-0.79 (m, 2H), 0.67-0.49 (m, 2H). SFC滯留時間: 30.6 min. 質量實驗值557 [M+H]
+
. 非對映異構體B:
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.44 (d,
J
=1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd,
J
=11.8, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.08 (br. s., 1H), 4.06 (dd,
J
=11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.90 (dd,
J
=11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.35 (t,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.09 (dd,
J
=10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 1.90 (br. s., 3H), 1.69-1.46 (m, 2H), 1.39-1.18 (m, 1H), 1.00 (d,
J
=13.6 Hz, 1H), 0.94-0.79 (m, 2H), 0.69-0.47 (m, 2H). SFC滯留時間: 37.1 min. 質量實驗值557 [M+H]
+
.
實例 451 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6,8- 二氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇係根據針對合成1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述之程序、藉由在步驟8中用含有1.0 M溴化環丙基鎂之2-甲基四氫呋喃替代含有1.6 M甲基鋰之乙醚來製備。化合物藉由製備型HPLC純化：管柱: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, 溶劑: 水/乙腈/10 mm乙酸銨, % B梯度(時間): 40% (12 min), 流速: 30 mL/min, 每次注射6.8 mg。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.44 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd,
J
=11.8, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.09 (br. s., 1H), 4.06 (dd,
J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (dd,
J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (td,
J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.21 (d,
J
=6.5 Hz, 1H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.92 (s, 6H), 1.68-1.43 (m, 2H), 0.96 (d,
J
=12.0 Hz, 1H). HPLC滯留時間: 7 min. 質量實驗值531 [M+H]
+
.
實例 452 2-{6,8- 二氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-{6,8-二氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇係根據1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述之程序、藉由在步驟5中用4-(
2
H
3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑替代1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑來製備。亦在相同實例之步驟8中，用含有1.0 M溴化環丙基鎂之2-甲基四氫呋喃替代含有1.6 M甲基鋰之乙醚。化合物藉由製備型HPLC純化：管柱: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, 溶劑: 水/乙腈/乙酸銨, % B梯度(時間): 37% (25min), 流速: 30 mL/min, 2 x 250 μL注射(每次注射10.8 mg)
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.44 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd,
J
=11.8, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d,
J
=7.5 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.08 (br. s., 1H), 4.06 (dd,
J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (dd,
J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (td,
J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.34 (td,
J
=11.9, 1.6 Hz, 1H), 3.21 (d,
J
=6.3 Hz, 1H), 3.01 (d,
J
=7.8 Hz, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.92 (br. s., 6H), 1.69-1.45 (m, 2H), 0.96 (d,
J
=13.3 Hz, 1H). HPLC滯留時間: 9 min. 質量實驗值534 [M+H]
+
.
實例 453 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-3- 硝基吡啶
在壓力瓶中，PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(0.732 g，1.00 mmol)、磷酸鉀(21.2 g，100 mmol)、(4-(甲磺醯基)苯基)
酸(10.0 g，50.0 mmol)及2,5-二溴-3-硝基吡啶(14.1 g，50.0 mmol)於THF (100 mL)中之混合物用氮氣鼓泡10分鐘。將瓶密封且在80℃加熱3小時。冷卻後，混合物用EtOAc稀釋且經由SiO
2
層過濾。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。所得固體用乙醚洗滌，得到7.40 g (41%)固體。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 8.99 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.43 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.07 (d,d
J
=1.6, 8 Hz, 2H), 7.63 (d,d
J
=1.6, 8 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H).
步驟 2 ： 3- 溴 -7-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將5-溴-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-硝基吡啶(2.00 g，5.60 mmol)、三苯膦(3.67 g，14.0 mmol)及1,2-二氯苯(50 mL)裝入100 mL圓底燒瓶中。將燒瓶置放於油浴中，裝配冷凝器且加熱至170℃維持1.5小時。在70℃，在高度真空下，接著在氮氣流下維持36小時來移除揮發物，得到黑色油狀物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且在220 g ISCO管柱上用100%二氯甲烷至40% EtOAc/二氯甲烷(1800 mL)、接著40% EtOAc/二氯甲烷至80% EtOAc/二氯甲烷(1800 mL)溶離來純化。濃縮含有標題化合物的溶離份，得到920 mg被氧化三苯膦污染的淺褐色固體。使用LC/MS方法2的LC/MS指示HPLC RT=0.93 min的標題化合物及HPLC RT=1.01 min的氧化三苯膦。
步驟 3 ： (S)-3- 溴 -7-( 甲磺醯基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將3-溴-7-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.92 g，2.83 mmol)、(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(0.816 g，4.24 mmol)及三苯膦(1.11 g，4.24 mmol)溶解於100 mL THF中且冷卻至0℃。經由18號針向其中逐滴添加DIAD (0.825 mL，4.24 mmol)。15分鐘之後，移除冰浴，且攪拌反應物1小時。在旋轉蒸發器上移除揮發物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且在80 g ISCO管柱上用0% EtOAc/二氯甲烷至40% EtOAc/二氯甲烷(800 mL)溶離來純化。濃縮含有標題化合物的溶離份，得到1.52 g白色固體。使用LC/MS方法2的LC/MS指示HPLC RT=1.18 min的不純產物。
步驟 4 ： (S)-(7-( 甲磺醯基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ) 酸
將(S)-3-溴-7-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.700 g，1.40 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼
) (0.427 g，1.68 mmol)、PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(0.0570 g，0.0700 mmol)及乙酸鉀(0.275 g，2.80 mmol)之混合物溶解於10 mL二噁烷中。音波處理的同時，使氬氣鼓泡通過混合物5分鐘。將小瓶加蓋且在90℃加熱隔夜。移除揮發物，且將殘餘物溶解於EtOAc中。有機相用水及鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥且濃縮，得到0.980 g棕色油狀物。將油狀物溶解於11 mL DMSO中且以1.5 mL等分試樣藉由HPLC純化。管柱: Luna 10 u C18; 30X100 mm. 方法: 10% B至100% B歷時17 min. A = 90%水/10%甲醇/ 0.1% TFA. B = 10%水/90%甲醇/ 0.1% TFA。收集11至12分鐘溶離的溶離份且濃縮，得到210 mg黃色油狀物。
1
H NMR (400MHz, CD
3
OD) δ 8.71 (br. s., 1H), 8.60-8.40 (m, 3H), 7.85 (dd,
J
=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 1H), 5.87-5.78 (m, 1H), 4.02 (d,
J
=15.1 Hz, 1H), 3.81 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.64 (t,
J
=11.5 Hz, 1H), 3.52-3.37 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 3H), 1.77-1.58 (m, 1H), 1.04 (d,
J
=12.0 Hz, 1H). LC/MS方法2; HPLC RT = 0.83 min.
步驟 5 ： 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
將(S)-(7-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)
酸(30 mg，0.065 mmol)及5-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(10.5 mg，0.0650 mmol)溶解於1.5 mL二噁烷及0.5 mL水中。向其中添加碳酸鉀(26.8 mg，0.194 mmol)及PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(3.69 mg，4.52 µmol)且用氬氣鼓泡，同時音波處理5分鐘。將小瓶加蓋且在100℃加熱1小時。移除揮發物。將殘餘物溶解於1.5 mL DMSO中，過濾且在製備型HPLC上使用製備型HPLC方法1、但使用20% B-80% B之梯度(20分鐘)純化。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為6.30 mg (18%)，且其藉由LCMS分析估算的純度為94%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。第1次注射: LC/MS方法3; HPLC RT = 1.39 min. 第2次注射: LC/MS方法4; HPLC RT = 2.20 min.
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 8.79-8.68 (m,
J
=1.5 Hz, 2H), 8.64 (br. s., 1H), 8.48 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (dd,
J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 6.01 (d,
J
=11.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.71 (d,
J
=8.5 Hz, 1H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.32 (t,
J
=1.8 Hz, 1H), 1.74 (d,
J
=12.5 Hz, 1H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.36 (d,
J
=8.3 Hz, 1H), 0.91 (d,
J
=13.8 Hz, 1H).
實例 454 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H- 咪唑
將(S)-(7-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)
酸(30.0 mg，0.0650 mmol)及5-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑(11.3 mg，0.0650 mmol)溶解於1.5 mL二噁烷及0.5 mL水中。向其中添加碳酸鉀(26.8 mg，0.194 mmol)及PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(3.69 mg，4.52 µmol)，且反應混合物藉由氬氣鼓泡、同時音波處理5分鐘來脫氣。將小瓶加蓋且在100℃加熱1小時。粗物質經由使用以下變型的製備型LC/MS (製備型HPLC方法1)純化：梯度30-70% B，歷時20分鐘。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為5.80 mg，且其藉由LCMS分析估算的純度為91%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。第1次注射: LC/MS方法3, HPLC RT = 1.32 min. 第2次注射: LC/MS方法4, HPLC RT = 2.32 min.
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.58 (s, 1H), 8.45 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.85 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.34 (t,
J
=7.5 Hz, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.01 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.73 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.26 (t,
J
=11.7 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.73 (br. s., 1H), 1.63 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 1.46-1.28 (m, 1H), 0.94 (d,
J
=11.7 Hz, 1H).
實例 455 4-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3- 甲基 -1H- 吡唑
將(S)-(7-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)
酸(20.0 mg，0.0430 mmol)及4-溴-3-甲基-1H-吡唑(13.9 mg，0.0860 mmol)溶解於1.5 mL二噁烷及0.2 mL水中。向其中添加碳酸鉀(17.9 mg，0.129 mmol)及PdCl
2
(dppf)-CH
2
Cl
2
加合物(2.46 mg，3.02 µmol)，且使氬氣鼓泡，同時音波處理5分鐘。將小瓶加蓋，在100℃加熱50分鐘且過濾。粗物質經由使用以下變型的製備型LC/MS(製備型HPLC方法1)純化：梯度10-50% B，歷時40分鐘。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物產量為1.20 mg，且其藉由LCMS分析估算的純度為96%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。第1次注射: LC/MS方法3, HPLC RT = 1.83 min. 第2次注射: LC/MS方法4, HPLC RT = 2.37 min.
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.69 (s, 2H), 8.42 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 8.27 (br. s., 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.67 (d,
J
=7.7 Hz, 2H), 7.36 (t,
J
=7.5 Hz, 2H), 7.27 (t,
J
=7.3 Hz, 1H), 5.99 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.72 (d,
J
=9.9 Hz, 2H), 3.60 (br. s., 2H), 3.52 (t,
J
=11.2 Hz, 3H), 3.27 (t,
J
=11.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 1H), 1.46-1.27 (m, 1H), 0.89 (d,
J
=12.1 Hz, 1H).
實例 456 至 459
表15中之化合物係由市售或上述起始物質根據類似於2-{5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇或2-{6-氟-3-[4-(²H
3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的程序製備。所有化合物均具有純對掌性：
表 15 | 實例 | 結構 | HPLC RT
(min) | HPLC
方法 | MS
(M+H) |
| 456
對映異構體A | | 9.07 | A | 570.3 |
| 457
對映異構體B | | 55.05 | B | 534.6 |
| 458
對映異構體B | | 6.73 | C | 536.3 |
| 459
對映異構體A | | 10.06 | D | 536.2 |
針對表15之HPLC條件: 方法A: 管柱: Chiralcel OJ-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 10%甲醇/CO
2
, 150巴; 流速: 70 mL/min. 方法B: 管柱: Chiralpak OJ 21 x 250 mm 10 μm; 移動相: 12:88乙醇:庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min. 方法C: 管柱: Chiralcel OJ-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 15%甲醇/CO
2
, 150巴; 流速: 70 mL/min. 方法D: 管柱: Chiralpak OD 21 x 250 mm 10 μm; 移動相: 25:75乙醇:庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min.
實例 460 3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲醯胺 步驟 1 ： (S)-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸
向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(參見實例70之步驟2) (330 mg，0.643 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(124 mg，1.928 mmol)於水(1.4 mL)中之溶液。在50℃攪拌反應物隔夜。濃縮反應物以移除THF。反應物用水稀釋且用EtOAc萃取(丟棄)。將水相酸化至pH 5，得到沈澱物。混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到274 mg (85%)，不經純化即使用。LCMS (M+H) = 500.4.
步驟 2 ： 3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲醯胺
向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸(10.0 mg，0.020 mmol)於CH
2
Cl
2
(0.5 mL)中之溶液中添加CDI (2.82 mg，0.020 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，添加飽和氫氧化銨(0.03 mL)且繼續攪拌隔夜。濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到8.3 mg (83%)。LCMS: RT= 1.58 min; MS (ES): m/z= 499.1 [M+H]
+
(管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3時間, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.0 mL/min; 偵測: UV, 220 nm); HPLC RT = 1.37 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.0 mL/min; 偵測: UV, 220 nm)
實例 461 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 胺 步驟 1 ： (S)-7-(2- 疊氮基丙 -2- 基 )-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 2-[3-( 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 -
對映異構體A (實例70) (250 mg，0.487 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液冷卻至0℃且用疊氮三甲基矽烷(0.162 mL，1.217 mmol)處理。5分鐘之後，添加BF
3 .
OEt
2
(0.308 mL，2.434 mmol)且攪拌混合物20分鐘。移除冰浴且反應物攪拌隔夜。混合物用水及飽和碳酸氫鹽水溶液稀釋，且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到236 mg (90%)，不經純化即使用。LCMS (M+H) = 539.4.
步驟 2 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 胺
向(S)-7-(2-疊氮基丙-2-基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(235 mg，0.436 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中添加三甲基膦(1 M於THF中，0.873 mL，0.873 mmol)且所得溶液攪拌隔夜。溶液用水(0.1 mL)處理且反應物攪拌隔夜。濃縮反應物，用EtOAc稀釋且傾入水中。有機相用水洗滌(3次)，接著用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到200 mg粗產物。小份反應混合物藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-90% B歷時40分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到10.9 mg (5%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.53 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 8.01 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.50 (m, 3H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 5.99 (br. s., 1H), 3.99 - 3.83 (m, 4H), 3.76 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.28 (t,
J
=11.9 Hz, 1H), 2.23 (br. s., 3H), 1.89 (s, 6H), 1.80 (d,
J
=12.1 Hz, 1H), 1.64 (br. s., 3H), 1.35 (d,
J
=8.4 Hz, 2H), 1.07 (d,
J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 513.0.
實例 462 N-{2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 基 } 乙醯胺
向2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(20 mg，0.039 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加乙醯氯(0.039 mL，0.039 mmol)及三乙胺(5.44 µl，0.039 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-90% B歷時35分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到8.6 mg (39%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.53 (br. s., 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.96 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.61 (br. s., 2H), 7.38 - 7.22 (m, 4H), 5.96 (br. s., 1H), 4.02 - 3.82 (m, 4H), 3.77 (d,
J
=11.0 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
=10.6 Hz, 1H), 3.28 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 2.23 (br. s., 3H), 1.90 (d,
J
=12.8 Hz, 4H), 1.77 (br. s., 7H), 1.32 (br. s., 2H), 1.10 (d,
J
=12.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 555.5.
實例 463 N-{2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 基 } 甲烷磺醯胺
向2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(30.0 mg，0.059 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(4.54 µl，0.059 mmol)及三乙胺(0.016 mL，0.117 mmol)。攪拌30分鐘之後，用DCM稀釋反應物，過濾以移除固體(丟棄)，且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-90% B歷時35分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到10.2 mg (28%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.23 (br. s., 1H), 8.03 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.46 (br. s., 1H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 5.98 (br. s., 1H), 3.99 - 3.84 (m, 4H), 3.75 (d,
J
=12.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 4H), 3.28 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 2.22 (br. s., 3H), 1.86 (br. s., 8H), 1.35 (br. s., 2H), 1.09 (br. s., 1H). LCMS (M+H) = 591.4.
實例 464 N-{2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 基 } 胺基甲酸甲酯
向2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(30.0 mg，0.059 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(4.52 µl，0.059 mmol)及碳酸鉀(8.09 mg，0.059 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。用DCM稀釋反應物，過濾以移除固體(丟棄)且濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 40-90% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到10.1 mg (30%)。
1
H NMR (500MHz, DMSO-d
6
) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.98 (d,
J
=8.1 Hz, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.62 (br. s., 2H), 7.39 - 7.21 (m, 4H), 5.97 (br. s., 1H), 4.00 - 3.83 (m, 4H), 3.77 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 3.29 (t,
J
=11.2 Hz, 1H), 2.24 (br. s., 3H), 1.77 (br. s., 8H), 1.32 (br. s., 2H), 1.10 (d,
J
=11.0 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 571.5.
生物活性之評估
測試例示性化合物對BRD2、BRD3、BRD4及BRDT活性之抑制作用。實驗程序及結果提供如下。
人類布羅莫域之選殖、表現及純化，供熱轉移分析(Thermal Shift Assays，TSA)之用
編碼人類蛋白質之布羅莫域的重組DNA純系針對大腸桿菌表現加以最佳化，化學合成(GenScript,Piscataway NJ)，且插入經修飾之pET28表現載體中以建構菸草葉脈斑點病毒(tobacco vein mottling virus，TVMV)蛋白酶可分解的N端六組胺酸融合體。緊隨非天然胺基酸(MGSSHHHHHHSSGETVRFQSM) (SEQ ID NO: 1)之後為布羅莫域蛋白質，其胺基酸殘基序列(隨後為提及於Uniprot Knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.org中的寄存號且根據其編號)如下：
CECR2(420-543)、Q9BXF3-1；FALZ(2917-3037)、Q12830-1；GCN5(731-837)、Q92830-1；PCAF(715-831)、Q92831-1；BRD2(24-472)、P25440-1；BRD3(1-434)、Q15059-1；BRD4(44-168)、BRD4(333-460)、BRD4(44-460)、O60885-1；BRDT(1-383)、Q58F21-1；BAZ1B(1340-1457)、Q9UIG0-1；CREBBP(1081-1197)、Q92793-1；EP300(1040-1161)、Q09472-1；WDR9(1310-1430)、Q9NSI6-1；ATAD2(981-1108)、Q6PL18-1；BRD1(556-688)、O95696-1；BRD7(129-236)、Q9NPI1-1；BRD9(134-239)、Q9H8M2-1；BRPF1(626-740)、P55201-2；ATAD2B(952-1086)、Q9ULI0-1；BAZ2B(2054-2168)、Q9UIF8-1；SP140L(400-580)、Q9H930-4；SP140(687-862)、Q13342-1；TIF1(896-1014)、O15164-1；TRIM28(619-805)、Q13263-1；BRWD3(1295-1443)、Q6RI45-1；TAF1(1377-1503)、TAF1(1501-1635)、P21675-1；TAF1L(1402-1522)、TAF1L(1523-1654)、Q8IZX4-1；ASH1L(2433-2564)、Q9NR48-1；PB1(43-156)、PB1(178-291)、PB1(388-494)、PB1(645-766)、PB1(773-917)、Q86U86-1；SMARCA2(1367-1511)、P51531-1；SMARCA2-2(1367-1493)、P51531-2。
將重組載體於大腸桿菌BL21 (DE3)中轉型。在2.5 L Thomson Ultra Yield振盪器燒瓶中，在37℃、230 rpm下，經轉型細胞以OD600nm=1.0之細胞密度於1 L豐富培養液(terrific broth)中培養，用0.5 mM IPTG誘導且在振盪器中、在20℃培育16至18小時。藉由沈降來收穫細胞集結粒且於含有0.1 mg/mL溶菌酶的緩衝液中藉由音波裂解。各樣品藉由沈降來澄清，且將上清液裝載至HisTrap親和性管柱(GE Healthcare Life Sciences)上。洗滌管柱，接著用咪唑梯度溶離。合併含有布羅莫域蛋白質的峰值蛋白質溶離份，濃縮且在經最終儲存緩衝液(20 mM Tris-HCl pH 8.0、200 mM NaCl、5%甘油、2 mM DTT)平衡的Superdex 200管柱(GE Healthcare Life Sciences)上藉由尺寸排阻層析加以純化。合併2至5 mg/mL之含有純化蛋白質的SEC峰值溶離份，且將合併物分成等分試樣，於液氮中急驟冷凍且在-80℃儲存。
生物素標記之人類布羅莫域之選殖、表現及純化 ， 供 TR-FRET 分析之用
編碼人類BRD2、BRD3、BRD4及BRDT之布羅莫域的重組DNA純系針對大腸桿菌表現加以最佳化，化學合成(GenScript, Piscataway NJ)且插入經修飾之pET28表現載體中(插入點之後為大腸桿菌生物素接合酶(BirA)所識別的位點特異性生物素化基元)以建構菸草葉脈斑點病毒(TVMV)蛋白酶可分解的N端六組胺酸融合體。緊隨非天然胺基酸(MGSSHHHHHHSSGETVRFQGLNDIFEAQKIEWHEDTGHM) (SEQ ID NO: 2)之後為BRD4之布羅莫域構築體，其胺基酸殘基序列(其後為提及於Uniprot Knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.org中的BRD4寄存號且根據其編號)如下：BRD4 (44-168)、BRD4 (333-460)、BRD4 (44-460)、BRD4 (1-477)、O60885-1。
各重組載體與在氯黴素選擇下編碼BirA的質體一起於大腸桿菌BL21 STAR (DE3)中共轉型。轉型細胞於含有1 L M9-CAS培養基(Teknova)的2.5 L Thomson Ultra Yield振盪器燒瓶中在37℃培養，該培養基補充有40 µg/ml康黴素(kanamycin)、35 µg/ml氯黴素及100 µM生物素。在對應於OD600nm=0.6的細胞密度下，培養物用0.5 mM IPTG誘導且於振盪器中、在20℃再培育20小時。藉由沈降來收穫細胞集結粒且於含有0.1 mg/mL溶菌酶的緩衝液中藉由音波裂解。各樣品藉由沈降來澄清，且將上清液裝載於HisTrap親和性管柱上。洗滌管柱，接著用咪唑梯度溶離。合併含有布羅莫域蛋白質的峰值蛋白質溶離份且與經純化之His-TVMV蛋白酶一起在4℃培育18小時(TVMV:BRD4蛋白質之質量比為1:15)。樣品於低咪唑緩衝液中交換且通過HisTrap管柱以捕捉所裂解之His標記及His-TVMV酶。HisTrap管柱中流過的蛋白質於最終儲存緩衝液(PBS pH 7.0、5%甘油、1 mM DTT)中、藉由Superdex 200管柱尺寸排阻層析來進一步純化及交換。為提高純度，對BRD4 (1-477)及BRD4 (44-460)蛋白質再進行陽離子交換層析純化步驟，隨後進行尺寸排阻層析。藉由對最終樣品進行電噴霧電離質譜分析來確認各蛋白質中之實質上定量的單生物素化(+226 Da)。將純化樣品分成等分試樣，於液氮中急驟冷凍且在-80℃儲存。
時差式螢光共振能量轉移 (TR-FRET) 分析
利用時差式螢光共振能量轉移結合分析(1)來評估化合物與布羅莫域BRD4 (44-168)、BRD4 (333-460)及BRD4 (1-477或44-460)的結合，時差式螢光共振能量轉移結合分析係量測螢光標記探針分子與布羅莫域蛋白質的結合。將布羅莫域蛋白質、螢光探針分子(生物素標記之組蛋白肽，或螢光標記小分子)及劑量反應性測試化合物一起培育以達成熱力學平衡。缺乏測試化合物之情況下，布羅莫域與小分子結合，產生高螢光信號。在足夠濃度的抑制劑存在下，此相互作用中斷，導致螢光共振能量轉移消失。
對於BRD4 (1-477及44-460)而言，將所有分析組分溶解於緩衝組合物(20 mM Hepes pH 7.5、150 mM NaCl、5 mM DTT、0.005% Tween 20及100 μg/ml BSA)中。布羅莫域蛋白質之最終濃度為1.6 nM BRD4 (44-168)、1 nM BRD4 (333-460)及1 nM BRD4 (1-477或44-460)，且螢光探針分子分別為100 nM、50 nM及7.5 nM。所有蛋白質均經生物素標記。經鋱穴狀合物標記的抗生蛋白鏈菌素(Cisbio SA-Tb)用作偵測物，且與最終濃度為0.2 nM的布羅莫域蛋白質預混。BRD4 (44-460)在一些情況下，使用抗His鋱穴狀合物作為偵測物。將7.5 nl劑量反應性測試化合物或DMSO媒劑(0.0375%)預點樣於黑色Corning 384孔盤中且向盤中添加10 ul各布羅莫域/偵測試劑及螢光小分子溶液，且反應物在室溫下培育60分鐘。接著在EnVision讀盤器 (λex=340 nm，受體λEm=520 nm，且供體λEm=615 nm，LANCE D400鏡)上讀盤。在兩種發射波長下進行時差式螢光強度量測，且計算受體/供體之比率且用於資料分析。所有資料均相對於16個高媒劑孔及8個低參考物對照孔加以校正，接著應用四參數曲線擬合：
Y=a+((b-a)/(1+(10x/10c)d)
其中‘a’為最小值，‘b’為希爾斜率(Hill slope)，‘c’為IC50，且‘d’為最大值。
組蛋白肽：購自GenScript
H4K5K8K12K16
生物素-AHA-SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKV (SEQ ID NO: 3)
所用螢光標記小分子為此項技術中已知的BRD4抑制劑
1. F.Degorce, A.Card, S.Soh, E. Trinquet, G. P. Knapik及B. Xie, HTRF: A technology tailored for drug discovery - a review of theoretical aspects and recent applications. Current Chemical Genomics (2009) 3, 22-32
熱轉移分析
使用BioRad CFX即時PCR儀器，藉由監測外探針(SYPRO橙色)之螢光增強(當其優先結合至未摺疊蛋白質時)來量測化合物結合對布羅莫域之熱穩定性的影響。去摺疊反應係於含有10 mM Hepes pH 7.4、500 mM NaCl的緩衝液中、使用2-8 uM布羅莫域蛋白質、1-2% (v/v) DMSO、以4 uL體積、於384孔盤中進行。以1:500稀釋度添加SYPRO橙色染料。化合物濃度在1.6至100 uM範圍內。如下監測去摺疊反應：首先使儀器在25℃平衡2.4秒，隨後使用60秒平衡使溫度以0.5℃增量自25℃漸升至95℃，隨後在各溫度下讀取。SYPRO橙色染料之激發及發射濾光器設定成激發範圍為450-490 nm且發射範圍為560-580 nm的FRET。中點溫度藉由使用二次導數計算拐點來確定。溫度轉移觀測值係以含有蛋白質及DMSO、但無配合體的參考孔與含有蛋白質及化合物之孔之間在中點間的差值記錄。
熱轉移分析為對在配合體(1)存在及不存在下所獲得之蛋白質去摺疊轉移溫度之變化進行比較的生物物理學技術。通常，當加熱蛋白質時，利用螢光染料監測蛋白質去摺疊情況。在去摺疊過程中，蛋白質之疏水性區域暴露，使得染料結合增強及螢光強度增加。蛋白質去摺疊轉移之中點定義為Tm。配合體結合至蛋白質使得蛋白質熱穩定性增強，從而使Tm相對於配合體濃度及其結合親和力成比例提高。
1. M.W. Pantoliano, E.C. Petrella, J.D. Kwasnoski, V.S. Lobanov, J. Myslik, E.Graf, T. Carver, E. Asel, B.A. Springer, P. Lane, F.R. Salemme, High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J. Biomol. Screen 6(2001) 429-440.
2. M.D. Cummings, M. A. Farnum, M. I. Nelen, Universal screening methods and application of ThermoFluor. J. Biomol. Screen 11 (2006) 854-863
MYC HCS 分析
收穫存於補充有10% FBS之完全RPMI生長培養基(Gibco，11875-085)中的腫瘤細胞且於30 ul培養基中以每孔10,000個細胞塗鋪於384透明底黑色PDL細胞培養盤中。化合物在37℃處理4小時之後，細胞在室溫下於4%甲醛中固定30分鐘且隨後通透化。洗滌及阻斷之後，接著將盤與抗myc一次抗體1:1000 (Cell Signaling Technology，5605)一起在室溫下培育隔夜。次日，洗滌細胞且阻斷，隨後在室溫下、在黑暗中添加二次抗體Alexa 488山羊抗家兔1:2000 (Invitrogen，A11034)維持1小時。隨後洗滌細胞且在具有10倍物鏡的Cellomics ArrayScan上掃描。
MTS 細胞增殖分析
腫瘤細胞以某些接種密度、以每孔40 ul塗鋪於384孔透明底黑色Matrix盤中且分析之前，在37℃、5% CO2中培育隔夜。次日，使用一組細胞盤(T0盤)測定零時細胞密度，且以4微升/孔添加CellTiter 96 AQueous非放射性細胞增殖套組(Promega，G5440)中之3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羥基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓至T0盤中，隨後在37℃、5% CO2中培育3小時。在Envision讀取器(Perkin Elmer, Boston, MA)上量測490 nm吸光度。同日，剩餘細胞盤(T72盤)在37℃、5% CO2中用化合物處理。72小時之後，接著添加4 ul MTS試劑至彼等細胞盤上。該等盤在37℃、5% CO2中進一步培育3小時且在Envision讀取器上量測A490吸光度值。
人類腫瘤異種移植小鼠模型
所有嚙齒動物獲自Jackson Laboratory (Bar Harbor,Maine)，且在無氨環境下、在限定且無病原體的群落中維持。所有小鼠在其用於腫瘤擴散及藥物功效測試之前，隔離約1週。小鼠隨意取食及飲水。布里斯托爾-邁爾斯斯奎布醫藥研究所(Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute)之動物照護計劃得到美國實驗室動物照護認定協會(American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC)之完全認定。所有實驗均根據布里斯托爾-邁爾斯斯奎布(Bristol-Myers Squibb，BMS)動物測試方法及準則進行。
腫瘤異種移植物於NSG (NOD錫特(scid) IL2受體γ鏈基因剔除)小鼠(Jackson Lab)中皮下(SC)生長及維持。腫瘤係使用獲自供體小鼠之腫瘤片段、以皮下移植物形式擴散。
臨床前化學治療試驗
實驗開始時，彙集必需數目個動物，此為偵測有效反應所需要的，且使用13號套管針給與各動物兩個腫瘤片段之雙側皮下植入物(約20 mg)。允許腫瘤生長至預定尺寸窗(排除該範圍外的腫瘤)且將動物均一地分配至各個處理組及對照組。由10至12個腫瘤組成的每個處理組及對照組通常存在6至8個小鼠。各動物之處理係依據個別體重。每日檢查經處理動物的處理相關毒性/死亡。處理開始之前，對各組動物稱重(Wt
1
)，接著在最後處理劑量之後再次稱重(Wt
2
)。體重差(Wt
2
-Wt
1
)提供處理相關毒性之量度。
藉由測徑規每週兩次量測腫瘤來測定腫瘤反應，直至腫瘤達到0.5 gm或1 gm之預定「目標」尺寸，此視腫瘤類型而定。依據下式估算腫瘤重量(mg)：
腫瘤重量 = (長度 x 寬度
2
) ÷ 2
腫瘤反應標準係依據腫瘤生長抑制(% TGI)來表示。腫瘤生長延遲定義為經處理腫瘤(T)達到預定目標尺寸所必需之時間(天數)相較於對照組(C)之時間(天數)的差值。出於此目的，群組之腫瘤重量係以中值腫瘤重量(MTW)表示。
腫瘤生長抑制如下計算：
腫瘤生長抑制% =
其中
C
t
=處理結束時之中值對照腫瘤尺寸
C
0
=處理開始時之中值對照腫瘤尺寸
T
t
=處理結束時之處理組中值腫瘤尺寸
T
0
=處理開始時之處理組中值腫瘤尺寸
活性定義為，在相當於至少1個腫瘤體積倍增時間的期間，達成50%或大於50%之持久性腫瘤生長抑制(亦即TGI≥50%)，且藥物處理必須維持相當於至少2個腫瘤體積倍增時間的時段。
腫瘤反應亦依據腫瘤生長延遲來表示且以對數細胞殺死率(LCK值)表示，其定義為經處理腫瘤(T)達到預定目標尺寸所必需之時間(天數)相較於對照組(C)之時間(天數)的差值。
只要可能，則在直至最大耐受劑量(MTD)的一系列劑量水準下測定抗腫瘤活性，最大耐受劑量定義為僅低於毒性過度(亦即超過一例死亡)發生時的劑量水準。死亡發生時，記錄死亡日期。腫瘤達到目標尺寸之前死亡的經處理小鼠視為死於藥物毒性。腫瘤低於目標尺寸的對照小鼠無一死亡。具有至少一例因藥物毒性所致死亡的處理組視為已經受過度毒性處理且其資料不納入化合物抗腫瘤功效之評估中。
影響治療耐受性的潛在藥物毒性相互作用為組合化學療法試驗中的重要考慮因素。組合治療結果之解釋必須依據單一藥劑相對於組合在同等耐受劑量下之最佳可能反應之抗腫瘤活性的比較情況。因此，治療協同作用定義為使用組合藥劑之耐受療法所達成的治療作用，其超過單一療法在任何耐受劑量下所達成的最佳作用。使用格漢氏概括之威爾科克森檢驗法(Gehan's generalized Wilcoxon test)對資料進行統計學評估。聲明統計顯著性為P＜0.05。
投藥
BET抑制劑投與嚙齒動物時，將化合物溶解於90% PEG300/10% TPGS/10%乙醇中。BET抑制劑通常依QDx7或QDx10之時程(服5天，停2天)經口投與，然其他時程亦已評估且顯示有效。
結果：
下表顯示某些本發明化合物針對H187人類小細胞癌瘤及JJN3R多發性骨髓瘤細胞株的結果。
| | 細胞株 | 劑量
(mg/kg) | 治療時程 | % TGI | LCK |
| 1 | H187 | 15 | 2QDx7 | 104.0 | 1.2 |
| 1 | H187 | 5 | 2QDx7 | 88.0 | 1.0 |
| 54 | H187 | 10 | QDx7 | 102.0 | 0.9 |
| 54 | H187 | 5 | QDx7 | 100.0 | 0.7 |
| 70 | H187 | 10 | QDx7 | 96.0 | 1.6 |
| 70 | H187 | 3 | QDx7 | 90.0 | 1.0 |
| 70 | H187 | 1 | QDx7 | 82.0 | 0.7 |
| 203 | JJN3R | 4 | QDx7 | 105 | ＞1.4 |
| 203 | JJN3R | 1 | QDx7 | 93 | 0.7 |
| 263 | JJN3R | 4 | QDx7 | 52 | 0.3 |
| 263 | JJN3R | 1 | QDx7 | 6 | 0.2 |
| 267 | JJN3R | 4 | QDx7 | 67 | 0.6 |
| 267 | JJN3R | 1 | QDx7 | 10 | 0 |
| 276 | JJN3R | 4 | QDx7 | 95 | 1 |
| 276 | JJN3R | 1 | QDx7 | 56 | 0.3 |
| 278 | JJN3R | 4 | QDx7 | 110 | ＞1.4 |
| 278 | JJN3R | 1 | QDx7 | 103 | 1 |
| 279 | JJN3R | 4 | QDx7 | 110 | ＞1.4 |
| 279 | JJN3R | 1 | QDx7 | 88 | 0.6 |
| 432 | JJN3R | 4 | QDx7 | 102 | 1.4 |
| 432 | JJN3R | 1 | QDx7 | 51 | 0.4 |
| 433 | JJN3R | 1 | QDx7 | 54 | 0.5 |
| 434 | JJN3R | 1 | QDx7 | 82 | 0.5 |
| 436 | JJN3R | 4 | QDx7 | 116 | 0.9 |
| 436 | JJN3R | 1 | QDx7 | 71 | 0.6 |
下文所示之活性資料係基於使用所述FRET分析之一。IC
50
低於1500 nM之化合物以(+)顯示，IC
50
低於25 nM之化合物以(++)顯示且IC
50
低於5 nM之彼等物以(+++)顯示。
| 實例編號 | FRET BRD4 IC50
(nM) |
| 實例1 | +++ |
| 實例2 | +++ |
| 實例3 | +++ |
| 實例4 | ++ |
| 實例5 | +++ |
| 實例6 | ++ |
| 實例7 | ++ |
| 實例8 | +++ |
| 實例9 | +++ |
| 實例10 | ++ |
| 實例11 | ++ |
| 實例12 | ++ |
| 實例13 | +++ |
| 實例14 | ++ |
| 實例15 | +++ |
| 實例16 | ++ |
| 實例17 | ++ |
| 實例18 | + |
| 實例19 | +++ |
| 實例20 | ++ |
| 實例21 | +++ |
| 實例22 | +++ |
| 實例23 | +++ |
| 實例24 | + |
| 實例25 | +++ |
| 實例26 | ++ |
| 實例27 | +++ |
| 實例28 | +++ |
| 實例29 | +++ |
| 實例30 | +++ |
| 實例31 | +++ |
| 實例32 | +++ |
| 實例33 | +++ |
| 實例34 | +++ |
| 實例35 | ++ |
| 實例36 | ++ |
| 實例37 | +++ |
| 實例38 | ++ |
| 實例39 | + |
| 實例40 | ++ |
| 實例41 | + |
| 實例42 | ++ |
| 實例43 | + |
| 實例44 | +++ |
| 實例45 | +++ |
| 實例46 | + |
| 實例47 | ++ |
| 實例48 | ++ |
| 實例49 | +++ |
| 實例50 | + |
| 實例51 | + |
| 實例52 | ++ |
| 實例53 | + |
| 實例54 | +++ |
| 實例55 | +++ |
| 實例56 | +++ |
| 實例57 | +++ |
| 實例58 | +++ |
| 實例59 | +++ |
| 實例60 | +++ |
| 實例61 | +++ |
| 實例62 | ++ |
| 實例63 | ++ |
| 實例64 | +++ |
| 實例65 | +++ |
| 實例66 | +++ |
| 實例67 | ++ |
| 實例69 | +++ |
| 實例70 | +++ |
| 實例71 | +++ |
| 實例72 | ++ |
| 實例73 | +++ |
| 實例74 | ++ |
| 實例75 | +++ |
| 實例76 | +++ |
| 實例77 | +++ |
| 實例78 | +++ |
| 實例79 | ++ |
| 實例80 | ++ |
| 實例81 | +++ |
| 實例82 | ++ |
| 實例83 | ++ |
| 實例84 | + |
| 實例85 | + |
| 實例86 | +++ |
| 實例87 | + |
| 實例88 | +++ |
| 實例89 | ++ |
| 實例90 | +++ |
| 實例91 | ++ |
| 實例92 | +++ |
| 實例93 | +++ |
| 實例94 | +++ |
| 實例95 | +++ |
| 實例96 | ++ |
| 實例97 | +++ |
| 實例98 | +++ |
| 實例99 | +++ |
| 實例100 | +++ |
| 實例101 | ++ |
| 實例102 | +++ |
| 實例103 | +++ |
| 實例104 | +++ |
| 實例105 | +++ |
| 實例106 | +++ |
| 實例107 | +++ |
| 實例108 | +++ |
| 實例109 | +++ |
| 實例110 | +++ |
| 實例111 | +++ |
| 實例112 | +++ |
| 實例113 | + |
| 實例114 | +++ |
| 實例115 | +++ |
| 實例116 | ++ |
| 實例117 | +++ |
| 實例118 | +++ |
| 實例119 | +++ |
| 實例120 | +++ |
| 實例121 | ++ |
| 實例122 | +++ |
| 實例123 | +++ |
| 實例124 | +++ |
| 實例125 | +++ |
| 實例126 | ++ |
| 實例127 | +++ |
| 實例128 | ++ |
| 實例129 | + |
| 實例130 | +++ |
| 實例131 | +++ |
| 實例132 | +++ |
| 實例133 | +++ |
| 實例134 | +++ |
| 實例135 | +++ |
| 實例136 | +++ |
| 實例137 | +++ |
| 實例138 | +++ |
| 實例139 | +++ |
| 實例140 | +++ |
| 實例141 | ++ |
| 實例142 | +++ |
| 實例143 | +++ |
| 實例144 | +++ |
| 實例145 | +++ |
| 實例146 | +++ |
| 實例147 | +++ |
| 實例148 | ++ |
| 實例149 | +++ |
| 實例150 | +++ |
| 實例151 | +++ |
| 實例152 | +++ |
| 實例153 | +++ |
| 實例154 | ++ |
| 實例155 | ++ |
| 實例156 | +++ |
| 實例157 | +++ |
| 實例158 | +++ |
| 實例159 | +++ |
| 實例160 | +++ |
| 實例161 | +++ |
| 實例162 | +++ |
| 實例163 | +++ |
| 實例164 | +++ |
| 實例165 | +++ |
| 實例166 | +++ |
| 實例167 | +++ |
| 實例168 | +++ |
| 實例169 | +++ |
| 實例170 | + |
| 實例171 | +++ |
| 實例172 | +++ |
| 實例173 | +++ |
| 實例174 | +++ |
| 實例175 | +++ |
| 實例176 | +++ |
| 實例177 | +++ |
| 實例178 | +++ |
| 實例179 | +++ |
| 實例180 | +++ |
| 實例181 | +++ |
| 實例182 | +++ |
| 實例183 | +++ |
| 實例184 | +++ |
| 實例185 | +++ |
| 實例186 | +++ |
| 實例187 | +++ |
| 實例188 | +++ |
| 實例189 | +++ |
| 實例190 | +++ |
| 實例191 | +++ |
| 實例192 | +++ |
| 實例193 | +++ |
| 實例194 | +++ |
| 實例195 | +++ |
| 實例196 | ++ |
| 實例197 | +++ |
| 實例198 | +++ |
| 實例199 | +++ |
| 實例200 | +++ |
| 實例201 | +++ |
| 實例202 | +++ |
| 實例203 | +++ |
| 實例204 | +++ |
| 實例205 | +++ |
| 實例206 | +++ |
| 實例207 | +++ |
| 實例208 | +++ |
| 實例209 | +++ |
| 實例210 | +++ |
| 實例211 | +++ |
| 實例212 | +++ |
| 實例213 | +++ |
| 實例214 | +++ |
| 實例216 | +++ |
| 實例217 | +++ |
| 實例218 | +++ |
| 實例219 | +++ |
| 實例221 | +++ |
| 實例222 | +++ |
| 實例223 | ++ |
| 實例225 | ++ |
| 實例226 | +++ |
| 實例227 | +++ |
| 實例228 | +++ |
| 實例229 | +++ |
| 實例230 | +++ |
| 實例231 | +++ |
| 實例233 | +++ |
| 實例235 | +++ |
| 實例236 | + |
| 實例239 | +++ |
| 實例240 | +++ |
| 實例243 | +++ |
| 實例244 | +++ |
| 實例245 | +++ |
| 實例246 | + |
| 實例247 | +++ |
| 實例248 | + |
| 實例249 | +++ |
| 實例250 | ++ |
| 實例251 | +++ |
| 實例252 | +++ |
| 實例253 | +++ |
| 實例254 | +++ |
| 實例255 | +++ |
| 實例256 | +++ |
| 實例257 | +++ |
| 實例258 | +++ |
| 實例259 | +++ |
| 實例260 | +++ |
| 實例261 | +++ |
| 實例262 | +++ |
| 實例263 | +++ |
| 實例264 | +++ |
| 實例265 | +++ |
| 實例266 | +++ |
| 實例267 | +++ |
| 實例268 | +++ |
| 實例269 | +++ |
| 實例270 | +++ |
| 實例271 | +++ |
| 實例272 | +++ |
| 實例273 | +++ |
| 實例274 | +++ |
| 實例275 | +++ |
| 實例276 | +++ |
| 實例277 | +++ |
| 實例278 | +++ |
| 實例279 | +++ |
| 實例280 | +++ |
| 實例281 | +++ |
| 實例282 | +++ |
| 實例283 | +++ |
| 實例284 | +++ |
| 實例285 | +++ |
| 實例286 | +++ |
| 實例287 | ++ |
| 實例288 | +++ |
| 實例289 | +++ |
| 實例290 | +++ |
| 實例291 | +++ |
| 實例292 | +++ |
| 實例293 | +++ |
| 實例294 | +++ |
| 實例295 | +++ |
| 實例296 | +++ |
| 實例297 | +++ |
| 實例298 | ++ |
| 實例299 | +++ |
| 實例300 | ++ |
| 實例301 | +++ |
| 實例302 | +++ |
| 實例303 | +++ |
| 實例304 | +++ |
| 實例305 | +++ |
| 實例306 | +++ |
| 實例307 | ++ |
| 實例308 | +++ |
| 實例309 | ++ |
| 實例310 | +++ |
| 實例311 | +++ |
| 實例312 | +++ |
| 實例313 | +++ |
| 實例314 | +++ |
| 實例315 | +++ |
| 實例316 | +++ |
| 實例317 | +++ |
| 實例318 | +++ |
| 實例319 | +++ |
| 實例320 | +++ |
| 實例321 | +++ |
| 實例322 | +++ |
| 實例323 | ++ |
| 實例324 | ++ |
| 實例325 | +++ |
| 實例326 | ++ |
| 實例327 | +++ |
| 實例328 | ++ |
| 實例329 | ++ |
| 實例330 | ++ |
| 實例331 | +++ |
| 實例332 | +++ |
| 實例333 | +++ |
| 實例334 | +++ |
| 實例335 | +++ |
| 實例336 | +++ |
| 實例337 | +++ |
| 實例338 | +++ |
| 實例339 | +++ |
| 實例340 | +++ |
| 實例341 | +++ |
| 實例342 | ++ |
| 實例343 | +++ |
| 實例344 | +++ |
| 實例345 | +++ |
| 實例346 | +++ |
| 實例347 | +++ |
| 實例348 | +++ |
| 實例351 | +++ |
| 實例352 | ++ |
| 實例353 | +++ |
| 實例354 | +++ |
| 實例355 | +++ |
| 實例356 | +++ |
| 實例357 | +++ |
| 實例364 | +++ |
| 實例365 | +++ |
| 實例366 | +++ |
| 實例367 | +++ |
| 實例369 | +++ |
| 實例370 | +++ |
| 實例371 | +++ |
| 實例372 | +++ |
| 實例373 | +++ |
| 實例374 | +++ |
| 實例375 | +++ |
| 實例376 | +++ |
| 實例377 | +++ |
| 實例378 | +++ |
| 實例379 | +++ |
| 實例380 | +++ |
| 實例381 | +++ |
| 實例382 | +++ |
| 實例383 | +++ |
| 實例384 | +++ |
| 實例385 | +++ |
| 實例386 | +++ |
| 實例387 | +++ |
| 實例388 | +++ |
| 實例389 | +++ |
| 實例390 | +++ |
| 實例391 | +++ |
| 實例392 | +++ |
| 實例393 | +++ |
| 實例394 | +++ |
| 實例395 | +++ |
| 實例396 | +++ |
| 實例397 | ++ |
| 實例398 | +++ |
| 實例399 | +++ |
| 實例400 | +++ |
| 實例401 | +++ |
| 實例402 | +++ |
| 實例403 | +++ |
| 實例405 | +++ |
| 實例406 | +++ |
| 實例407 | +++ |
| 實例408 | +++ |
| 實例409 | +++ |
| 實例411 | +++ |
| 實例412 | +++ |
| 實例413 | +++ |
| 實例414 | +++ |
| 實例415 | +++ |
| 實例416 | +++ |
| 實例417 | +++ |
| 實例418 | ++ |
| 實例419 | +++ |
| 實例420 | +++ |
| 實例421 | +++ |
| 實例422 | +++ |
| 實例423 | +++ |
| 實例424 | +++ |
| 實例427 | +++ |
| 實例428 | +++ |
| 實例429 | +++ |
| 實例430 | +++ |
| 實例431 | +++ |
| 實例432 | +++ |
| 實例433 | +++ |
| 實例434 | +++ |
| 實例435 | +++ |
| 實例436 | +++ |
| 實例437 | +++ |
| 實例438 | +++ |
| 實例439 | +++ |
| 實例440 | +++ |
| 實例441 | +++ |
| 實例442 | +++ |
| 實例443 | +++ |
| 實例444 | +++ |
| 實例445 | +++ |
| 實例446 | +++ |
| 實例447 | +++ |
| 實例448 | +++ |
| 實例449 | +++ |
| 實例450 | +++ |
| 實例451 | +++ |
| 實例452 | +++ |
| 實例453 | +++ |
| 實例454 | ++ |
| 實例455 | ++ |
| 實例456 | +++ |
| 實例457 | +++ |
| 實例458 | +++ |
| 實例459 | +++ |
| 實例460 | +++ |
| 實例461 | +++ |
| 實例462 | +++ |
| 實例463 | +++ |
| 實例464 | +++ |
(I)
其中：
A為視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，其中取代基為一或多個R；
R獨立地為一或多個氫、CD3
、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、CN、CF3
、CH2
F、CHF2
、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C6
)環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR4
、-CONR3
R4
、-NR3
R4
、NR3
R4
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
OCOR3
、-NR6
COR3
、NR6
COR3
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
CO2
R3
、NR6
CO2
R3
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
CONR3
R4
、-SO2
NR3
R4
、SO2
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
SO2
NR3
R4
、-NR6
SO2
R4
或NR6
SO2
R4
(C1
-C6
)烷基-；
X及Y獨立地選自氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
Z為氫、鹵素、-OH、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)烷氧基、-NR3
R4
、-CONR3
R4
、-OCONR3
R4
、-NR6
OCOR3
、-NR6
CONR3
R4
、-NR6
SO2
NR3
R4
或-NR6
SO2
R4
；
R1
在每次出現時獨立地為一或多個氫、鹵素、-CN、-OR4
、-NR3
R4
、-CONR3
R4
、-COOH、-OCONR3
R4
、-NR6
OCOR3
、-NR6
CONR3
R4
、-NR6
SO2
NR3
R4
、-NR6
SO2
R4
、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C2
-C6
)烯基、視情況經取代之(C2
-C6
)炔基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基-SO2
-、視情況經取代之芳基(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、-NR6
SO2
-視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、-NR6
SO2
-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-NR6
SO2
-或視情況經取代之雜環基-NR6
SO2
-；
R2
為氫、鹵素、-CN、OH、-CONR3
R4
、-NR6
COOR4
、-NR6
CONR3
R4
、-NR6
COR4
、-NR6
SO2
R5
、-SO2
NR3
R4
、-NR6
SO2
NR3
R4
、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、視情況經取代之芳基-SO2
、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
R3
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C2
-C6
)烯基、視情況經取代之(C2
-C6
)炔基、氰基(C1
-C6
)烷基、羥基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1
-C6
)烷基，
R4
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基或視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基；
或R3
及R4
可與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4
-C8
)雜芳基或(C4
-C8
)雜環；
R5
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C2
-C6
)烯基、視情況經取代之(C2
-C6
)炔基、氰基(C1
-C6
)烷基、羥基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1
-C6
)烷基，
R6
為氫或視情況經取代之(C1
-C6
)烷基；
R7
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、-OR4
、CN或鹵素；
及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在另一態樣中，提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽供治療之用。特定而言，用於治療布羅莫域抑制劑所針對之疾病或病狀。
在另一態樣中，提供一種治療自體免疫及發炎疾病或病狀的方法，包含向有需要的個體投與治療有效量之布羅莫域抑制劑。
在另一態樣中，提供一種治療癌症的方法，包含向有需要的個體投與治療有效量之布羅莫域抑制劑。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療有需要之患者之含有布羅莫域之蛋白質介導性病症的方法，包含向該患者投與本發明化合物的步驟。
(II)
其中：
A為視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，其中取代基為一或多個R；
R獨立地為一或多個氫、CD3
、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、CN、CF3
、CH2
F、CHF2
、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C6
)環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR4
、-CONR3
R4
、-NR3
R4
、NR3
R4
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
OCOR3
、-NR6
COR3
、NR6
COR3
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
CO2
R3
、NR6
CO2
R3
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
CONR3
R4
、-SO2
NR3
R4
、SO2
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
SO2
NR3
R4
、-NR6
SO2
R4
或NR6
SO2
R4
(C1
-C6
)烷基-；
X及Y獨立地選自氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
Z為氫、鹵素、-OH、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)烷氧基、-NR3
R4
、-CONR3
R4
、-OCONR3
R4
、-NR6
OCOR3
、-NR6
CONR3
R4
、-NR6
SO2
NR3
R4
或-NR6
SO2
R4
；
R1
在每次出現時獨立地為一或多個氫、鹵素、-CN、-OR4
、-NR3
R4
、-CONR3
R4
、-COOH、-OCONR3
R4
、-NR6
OCOR3
、-NR6
CONR3
R4
、-NR6
SO2
NR3
R4
、-NR6
SO2
R4
、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C2
-C6
)烯基、視情況經取代之(C2
-C6
)炔基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基-SO2
-、視情況經取代之芳基(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、-NR6
SO2
-視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、-NR6
SO2
-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-NR6
SO2
-或視情況經取代之雜環基-NR6
SO2
-；
R2
為氫、鹵素、-CN、OH、-CONR3
R4
、-NR6
COOR4
、-NR6
CONR3
R4
、-NR6
COR4
、-NR6
SO2
R5
、-SO2
NR3
R4
、-NR6
SO2
NR3
R4
、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、視情況經取代之芳基-SO2
、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
R3
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C2
-C6
)烯基、視情況經取代之(C2
-C6
)炔基、氰基(C1
-C6
)烷基、羥基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1
-C6
)烷基，
R4
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基或視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基；
或R3
及R4
可與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4
-C8
)雜芳基或(C4
-C8
)雜環；
R5
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C2
-C6
)烯基、視情況經取代之(C2
-C6
)炔基、氰基(C1
-C6
)烷基、羥基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1
-C6
)烷基，
R6
為氫或視情況經取代之(C1
-C6
)烷基；
R7
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、-OR4
、CN或鹵素；
及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在前兩個態樣之範疇內之本發明第三態樣中，提供式(II)化合物
(II)
其中：
A為視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，其中取代基為一或多個R；
R獨立地為一或多個氫、CD3
、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、CN、CF3
、CH2
F、CHF2
、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C6
)環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR4
、-CONR3
R4
、-NR3
R4
、NR3
R4
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
OCOR3
、-NR6
COR3
、NR6
COR3
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
CO2
R3
、NR6
CO2
R3
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
CONR3
R4
、-SO2
NR3
R4
、SO2
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
SO2
NR3
R4
、-NR6
SO2
R4
或NR6
SO2
R4
(C1
-C6
)烷基-；
X及Y獨立地選自氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
Z為氫、鹵素、-OH、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)烷氧基、-NR3
R4
、-CONR3
R4
、-OCONR3
R4
、-NR6
OCOR3
、-NR6
CONR3
R4
、-NR6
SO2
NR3
R4
或-NR6
SO2
R4
；
R1
在每次出現時獨立地為一或多個氫、鹵素、-CN、-OR4
、-NR3
R4
、-CONR3
R4
、-COOH、-OCONR3
R4
、-NR6
OCOR3
、-NR6
CONR3
R4
、-NR6
SO2
NR3
R4
、-NR6
SO2
R4
、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C2
-C6
)烯基、視情況經取代之(C2
-C6
)炔基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基-SO2
-、視情況經取代之芳基(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、-NR6
SO2
-視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、-NR6
SO2
-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-NR6
SO2
-或視情況經取代之雜環基-NR6
SO2
-；
R2
為氫、鹵素、-CN、OH、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
R3
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C2
-C6
)烯基、視情況經取代之(C2
-C6
)炔基、氰基(C1
-C6
)烷基、羥基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1
-C6
)烷基，
R4
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基或視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基；
或R3
及R4
可與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4
-C8
)雜芳基或(C4
-C8
)雜環；
R6
為氫或視情況經取代之(C1
-C6
)烷基；
及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在先前態樣之範疇內之第四態樣中，提供下式化合物
其中
A為
;
R獨立地為一或多個氫、CD3
、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、CN、CF3
、CH2
F、CHF2
、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C6
)環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR4
、-CONR3
R4
、-NR3
R4
、NR3
R4
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
OCOR3
、-NR6
COR3
、NR6
COR3
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
CO2
R3
、NR6
CO2
R3
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
CONR3
R4
、-SO2
NR3
R4
、SO2
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
SO2
NR3
R4
、-NR6
SO2
R4
或NR6
SO2
R4
(C1
-C6
)烷基-；
X及Y獨立地選自氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
Z為氫、鹵素、-OH、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)烷氧基、-NR3
R4
、-CONR3
R4
、-OCONR3
R4
、-NR6
OCOR3
、-NR6
CONR3
R4
、-NR6
SO2
NR3
R4
或-NR6
SO2
R4
；
R1
在每次出現時獨立地為一或多個氫、鹵素、-CN、-OR4
、-NR3
R4
、-CONR3
R4
、-COOH、-OCONR3
R4
、-NR6
OCOR3
、-NR6
CONR3
R4
、-NR6
SO2
NR3
R4
、-NR6
SO2
R4
、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C2
-C6
)烯基、視情況經取代之(C2
-C6
)炔基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基-SO2
-、視情況經取代之芳基(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、-NR6
SO2
-視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、-NR6
SO2
-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-NR6
SO2
-或視情況經取代之雜環基-NR6
SO2
-；
R2
為氫、鹵素、-CN、OH、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
R3
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C2
-C6
)烯基、視情況經取代之(C2
-C6
)炔基、氰基(C1
-C6
)烷基、羥基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1
-C6
)烷基，
R4
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基或視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基；
或R3
及R4
可與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4
-C8
)雜芳基或(C4
-C8
)雜環；
R6
為氫或視情況經取代之(C1
-C6
)烷基；
及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在先前態樣之範疇內之本發明第五態樣中，提供下式化合物
(II)
其中：
A為
；
R獨立地為一或多個氫、CD3
、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、CN、CF3
、CH2
F、CHF2
、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C6
)環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR4
、-CONR3
R4
、-NR3
R4
、NR3
R4
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
OCOR3
、-NR6
COR3
、NR6
COR3
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
CO2
R3
、NR6
CO2
R3
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
CONR3
R4
、-SO2
NR3
R4
、SO2
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
SO2
NR3
R4
、-NR6
SO2
R4
或NR6
SO2
R4
(C1
-C6
)烷基-；
X及Y獨立地選自氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
Z為氫、鹵素、-OH、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)烷氧基、-NR3
R4
、-CONR3
R4
、-OCONR3
R4
、-NR6
OCOR3
、-NR6
CONR3
R4
、-NR6
SO2
NR3
R4
或-NR6
SO2
R4
；
R1
在每次出現時獨立地為一或多個氫、鹵素、-CN、-OR4
、-NR3
R4
、-CONR3
R4
、-COOH、-OCONR3
R4
、-NR6
OCOR3
、-NR6
CONR3
R4
、-NR6
SO2
NR3
R4
、-NR6
SO2
R4
、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C2
-C6
)烯基、視情況經取代之(C2
-C6
)炔基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基-SO2
-、視情況經取代之芳基(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、-NR6
SO2
-視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、-NR6
SO2
-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-NR6
SO2
-或視情況經取代之雜環基-NR6
SO2
-；
R2
為氫、鹵素、-CN、OH、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
R3
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C2
-C6
)烯基、視情況經取代之(C2
-C6
)炔基、氰基(C1
-C6
)烷基、羥基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1
-C6
)烷基，
R4
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基或視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基；
或R3
及R4
可與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4
-C8
)雜芳基或(C4
-C8
)雜環；
R6
為氫或視情況經取代之(C1
-C6
)烷基；
及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在先前態樣之範疇內之本發明第六態樣中，提供下式化合物
；
R獨立地為一或多個氫、CD3
、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、CN、CF3
、CH2
F、CHF2
、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C6
)環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR4
、-CONR3
R4
、-NR3
R4
、NR3
R4
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
OCOR3
、-NR6
COR3
、NR6
COR3
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
CO2
R3
、NR6
CO2
R3
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
CONR3
R4
、-SO2
NR3
R4
、SO2
(C1
-C6
)烷基-、-NR6
SO2
NR3
R4
、-NR6
SO2
R4
或NR6
SO2
R4
(C1
-C6
)烷基-；
X及Y獨立地選自氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
Z為氫、鹵素、-OH、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)烷氧基、-NR3
R4
、-CONR3
R4
、-OCONR3
R4
、-NR6
OCOR3
、-NR6
CONR3
R4
、-NR6
SO2
NR3
R4
或-NR6
SO2
R4
；
R1
在每次出現時獨立地為一或多個氫、鹵素、-CN、-OR4
、-NR3
R4
、-CONR3
R4
、-COOH、-OCONR3
R4
、-NR6
OCOR3
、-NR6
CONR3
R4
、-NR6
SO2
NR3
R4
、-NR6
SO2
R4
、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C2
-C6
)烯基、視情況經取代之(C2
-C6
)炔基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基-SO2
-、視情況經取代之芳基(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、-NR6
SO2
-視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、-NR6
SO2
-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-NR6
SO2
-或視情況經取代之雜環基-NR6
SO2
-；
R2
為氫、鹵素、-CN、OH、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
R3
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C2
-C6
)烯基、視情況經取代之(C2
-C6
)炔基、氰基(C1
-C6
)烷基、羥基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1
-C6
)烷基，
R4
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基或視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基；
或R3
及R4
可與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4
-C8
)雜芳基或(C4
-C8
)雜環；
R6
為氫或視情況經取代之(C1
-C6
)烷基；
及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在先前態樣之範疇內之本發明第七態樣中，提供下式化合物
；
X及Y獨立地選自氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
Z為氫、鹵素、-OH、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)烷氧基、-NR3
R4
、-CONR3
R4
、-OCONR3
R4
、-NR6
OCOR3
、-NR6
CONR3
R4
、-NR6
SO2
NR3
R4
或-NR6
SO2
R4
；
R1
在每次出現時獨立地為一或多個氫、鹵素、-CN、-OR4
、-NR3
R4
、-CONR3
R4
、-COOH、-OCONR3
R4
、-NR6
OCOR3
、-NR6
CONR3
R4
、-NR6
SO2
NR3
R4
、-NR6
SO2
R4
、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C2
-C6
)烯基、視情況經取代之(C2
-C6
)炔基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基-SO2
-、視情況經取代之芳基(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、-NR6
SO2
-視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、-NR6
SO2
-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-NR6
SO2
-或視情況經取代之雜環基-NR6
SO2
-；
R2
為氫、鹵素、-CN、OH、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；
R3
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之(C2
-C6
)烯基、視情況經取代之(C2
-C6
)炔基、氰基(C1
-C6
)烷基、羥基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基-SO2
-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1
-C6
)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1
-C6
)烷基，
R4
為氫、視情況經取代之(C1
-C6
)烷基或視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基；
或R3
及R4
可與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4
-C8
)雜芳基或(C4
-C8
)雜環；
R6
為氫或視情況經取代之(C1
-C6
)烷基；
及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，提供選自第一態樣範疇內之例示性實例的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，提供選自任何上述態樣之範疇內之化合物之任何子集清單的化合物。
在另一態樣中，提供選自以下之化合物：
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(1,1,1,7,7,7-六氟庚-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1S)-4,4,4-三氟-1-苯基丁基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-{3-[4-(羥基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，
5-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，
2-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
(1R)-1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇，
2-{3-[5-(²H3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{3-[4-(²H3
)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
(1R)-1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇，
2-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
(1S)-1-環丙基-1-{6-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇，
(1R)-1-環丙基-1-{6-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇，
2-{5-[(3-氟吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{6-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{5-[(S)-(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{8-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
(1R)-1-環丙基-1-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇，
2-{6-氟-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{6-氯-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-[(R)-(4,4-二氟環己基)({9-氟-7-甲烷磺醯基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶，
(1S)-1-環丙基-1-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇，
2-{8-氟-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{5-[(5-氯吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{5-[(3-氯吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{5-[(4-氯吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{5-[(4,4-二氟環己基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{6-氟-5-[(3-氟吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{8-氟-5-[(3-氟吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{3-[4-(²H3
)甲氧基-1-(²H3
)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{3-[4-甲氧基-1-(²H3
)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺，
N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}乙醯胺，
N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}甲烷磺醯胺，
N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}胺基甲酸甲酯，
5-{6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑，
5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，
5-{6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑，
N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-基]環丙烷磺醯胺，
5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑，
5-{9-甲烷磺醯基-6,7-二甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，及
2-{3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
本發明之一個實施例提供化合物，其中A為視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，其中取代基為一或多個R；
本發明之另一實施例提供化合物，其中A為
在式及表中用於顯示該鍵為部分或取代基連至該結構之核心/核的連接點。
另外，出於清楚之目的，在取代基具有不介於兩個字母或符號之間之虛線(-)的情況下，此用於指示取代基之連接點。舉例而言，-CONH2
經由碳原子連接。
另外，出於清楚之目的，若實線末端處顯示不存在取代基，則此表示有甲基(CH3
)連接至該鍵。
如本文所用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數目個碳原子的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1
-C6
烷基」指示具有1至6個碳原子的烷基。烷基實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。
術語「烯基」指示含有一或多個雙鍵且長度通常為2至20個碳原子的直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，「C2
-C8
烯基」含有2至8個碳原子。烯基包括(但不限於)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁-1-基、庚烯基、辛烯基及其類似基團。
術語「炔基」指示含有一或多個參鍵且長度通常為2至20個碳原子的直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，「C2
-C8
烯基」含有2至8個碳原子。代表性炔基包括(但不限於)例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基及其類似基團。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。「C1-6
烷氧基」(或烷基氧基)意欲包括C1
、C2
、C3
、C4
、C5
及C6
烷氧基。烷氧基實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷硫基」或「硫代烷氧基」表示經由硫橋連接的具有指定數目個碳原子之如上所定義之烷基；舉例而言，甲基-S-及乙基-S-。
單獨或作為較大部分(諸如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」)之一部分的術語「芳基」係指具有總共5至15個環成員的單環、雙環及三環環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指芳族環系統，包括(但不限於)苯基、聯二苯、茚滿基、1-萘基、2-萘基及四氫萘基。術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指連接至芳基環的烷基殘基。非限制性實例包括苯甲基、苯乙基及其類似基團。稠合芳基可在環烷基環或芳族環上之適合位置連接至另一基團。舉例而言：
自環系統繪出之標有箭頭的線指示該鍵可連接至任何適合環原子。
術語「環烷基」係指環化烷基。C3-6
環烷基意欲包括C3
、C4
、C5
及C6
環烷基。環烷基實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降
基。「環烷基」定義中包括分支鏈環烷基，諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基。術語「環烯基」係指環化烯基。C4 -6
環烯基意欲包括C4
、C5
及C6
環烯基。環烯基實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。
術語「環烷基烷基」係指環烷基或經取代之環烷基鍵結至烷基，該烷基連接至化合物之咔唑核心。
「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」意欲包括具有指定數目個碳原子、經1個或超過1個鹵素取代的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基團。鹵烷基實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括具有指定數目個碳原子、經1個或超過1個氟原子取代的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基團。
「鹵烷氧基」或「鹵烷氧基」表示具有指定數目個碳原子、經由氧橋連接的如上所定義之鹵烷基。舉例而言，「C1-6
鹵烷氧基」意欲包括C1
、C2
、C3
、C4
、C5
及C6
鹵烷氧基。鹵烷氧基實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵烷硫基」或「硫基鹵烷氧基」表示具有指定數目個碳原子、經由硫橋連接的如上所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
如本文所使用，術語「苯甲基」係指其中一個氫原子經苯基置換的甲基。
如本文所使用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」欲意謂穩定的3員、4員、5員、6員或7員單環或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環雜環，其為飽和、部分不飽和或完全不飽和的且含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子；且包括其中任何上文所定義之雜環與苯環稠合的任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p
，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基，若定義)。雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文所述之雜環可在碳原子或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況四級化。若雜環中之S及O原子總數超過1，則此等雜原子較佳彼此不相鄰。雜環中S及O原子總數較佳不超過1。使用術語「雜環」時，希望其包括雜芳基。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、氮雜環丁烷基、吖
基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH
-咔唑基、咔啉基、
烷基、
啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H
-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H
-喹嗪基、喹喏啉基、
啶基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H
-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及
基。亦包括含有例如上述雜環的稠環及螺化合物。
如本文所使用，術語「雙環雜環」或「雙環雜環基」欲意謂穩定的9員或10員雜環系統，其含有兩個稠環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子構成。在兩個稠環中，一個環為5或6員單環芳族環，包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環，各稠合至第二環。第二環為5員或6員單環，其為飽和、部分不飽和或不飽和的且包含5員雜環、6員雜環或碳環(限制條件為若第二環為碳環，則第一環不為苯并)。
雙環雜環基可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文所述之雙環雜環基可在碳原子或氮原子上經取代。若雜環中之S及O原子總數超過1，則此等雜原子較佳彼此不相鄰。雜環中S及O原子之總數較佳不超過1。
雙環雜環基之實例為(但不限於)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、
本發明所述化合物之一般途徑說明於流程1至13中，其中R1
、R2
、X、Y、Z及A取代基如前定義於本文中或為可轉化成所需最終取代基的官能基。取代基Hal為鹵化物。L為離去基，諸如鹵基，或可容易轉化成離去基(諸如三氟甲磺酸酯)的OH。如方案1中所示，製備本發明化合物之一般程序包括以經取代之胺基吡啶1
為起始物質。使用適合催化劑使1
與芳族雜環A (2
，其中M為適合偶合搭配物，諸如
酸、
咔啉7
與10
之替代合成始於硝基吡啶11
，如流程2至4中所示。鈴木反應(Suzuki reaction)，例如2,5-二溴-3-硝基吡啶與經適當取代之芳烴(12
，其中M為適合偶合搭配物，諸如
流程 4 
咔啉10
可如流程5中概述達成替代合成。15
之離去基L (如流程4中製備)可藉由鈀催化劑之作用而轉化成適合偶合搭配物M (較佳為
羥基甲基吡唑衍生物(諸如20
)可根據流程6獲得。中間物16
(其中M為適合的偶合搭配物，諸如
或者，可經由鈀介導之C-H活化使中間物15
(如流程4中所製備)直接與適合芳族雜環21
偶合，得到化合物10
。此說明於流程7中。流程 7 
或者，芳族雜環21
可用強鹼(諸如n-BuLi)進行去質子化且相對於鋅、錫或硼發生金屬轉移，得到化合物2
。接著可藉由適合鈀催化劑之作用使化合物2
以根岸(Negishi)、施蒂勒(Stille)或鈴木偶合法與中間物15
(如流程4中製備)偶合，得到化合物10
。此說明於流程8中。流程 8 
咔啉14
可如流程9中概述達成替代合成。可使用布赫瓦爾德N-
芳基化反應使苯胺22
與吡啶23 (
其中L及L'為兩個離去基，諸如鹵基或三氟甲磺酸酯)
偶合，得到中間物24
。舉例而言，24
可來源於3,5-二溴吡啶與適合苯胺之間的布赫瓦爾德N-芳基化反應。使用適當催化劑(諸如Pd(OAc)2
)在酸性介質(諸如三氟乙酸)中進行氧化性閉環，可得到咔啉14
。此說明於流程9中。流程 9 
亦可藉由類似於流程1、3、4、7及8中所說明的方法使吡啶23
(其中L及L'為適合離去基，諸如鹵基或三氟甲磺酸酯)與芳族雜環2
(其中M為適合偶合搭配物，諸如
經烷氧基取代之三唑32
可如流程11所說明製備。醛27
可藉由在酸或脫水劑(諸如CaCl2
)存在下用醇28
(其中Alk為C1
-C6
烷基或C3
-C6
環烷基，視情況經氘取代)處理而轉化成縮醛29
。縮醛29
可藉由強鹼(諸如二乙胺基鋰或胺化鈉)處理而轉化成經烷氧基取代之炔烴30
。化合物30
可經由與疊氮化物31
發生銅催化之3+2環加成反應而轉化成三唑32
。三唑32
可直接與咔啉偶合，如流程7中所說明。在大多數情況下，該偶合導致三甲基矽烷基損失。在三甲基矽烷基未損失的情況下，其藉由氟化四丁銨處理而移除。流程 11 
經烷基取代之三唑39
可如流程12所說明製備。乙炔33
可使用34
(其中Alk為C1
-C6
烷基或C3
-C6
環烷基，視情況經氘取代，且其中L為適當離去基，諸如碘、溴、氯或磺酸酯)、藉由強鹼(諸如n-BuLi)之作用發生烷基化。炔烴35
可經由與31
發生銅催化的3+2環加成反應而轉化成三唑36
。三唑36
可直接與咔啉偶合，如流程7中所說明。或者，36
之三甲基矽烷基可藉由氟化四丁銨之作用直接移除，得到N-甲基-三唑37
。使用強鹼(諸如n-BuLi)使37
發生去質子化，隨後與適當親電試劑38
(其中L為離去基，諸如鹵基或醇鹽且M為促進金屬介導之偶合的適當基團，諸如三丁基錫或
如流程13中所示，可改變三唑之取代基。34
(其中Alk為C1
-C6
烷基或C3
-C6
環烷基，視情況經氘取代，且其中L為適當離去基，諸如碘、溴、氯或磺酸酯)之離去基可藉由疊氮化鈉處理而置換，得到40
。炔烴41
或42
可經由銅催化的3+2環加成反應與疊氮化物40
偶合，得到三唑43
。三唑43
可直接與咔啉偶合，如流程7中所說明。或者，43
使用強鹼(諸如n-BuLi)發生去質子化，隨後與適當親電試劑38
(其中L為離去基，諸如鹵基或醇鹽，且M為促進金屬介導之偶合的適當基團，諸如三丁基錫或
實例
本發明在以下實例中進一步定義。應瞭解實例僅為了說明而提供。依據以上論述及實例，熟習此項技術者可判明本發明之基本特徵，且在不背離其精神及範疇的情況下，可進行各種變更及潤飾以使本發明適於各種用途及條件。因此，本發明不受下文所述之說明性實例限制，而是由其隨附之申請專利範圍限定。
縮寫
表1
步驟 1 ： 二環丁基甲醇
向鎂(0.58 g，23.8 mmol)於THF (32 mL)中之懸浮液中添加4滴1,2-二溴乙烷。將懸浮液加熱至50℃，接著逐滴添加溴環丁烷(3.21 g，23.8 mmol)。反應物於冰浴中冷卻，接著添加含有環丁烷甲醛(1.0 g，11.9 mmol)之THF (7.9 mL)。1小時之後，反應物用飽和NH4
Cl淬滅，接著用EtOAc萃取。有機層用飽和NaCl洗滌，經Na2
SO4
乾燥且濃縮。使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至50% EtOAc/己烷之梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(1.04 g，62%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 3.40 (td,J
=6.9, 4.8 Hz, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 12H), 1.30 - 1.27 (m, 1H).步驟 2 ： 5-( 二環丁基甲基 )-3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(100 mg，0.31 mmol)及二環丁基甲醇(87 mg，0.62 mmol)於甲苯(3.1 mL)中之懸浮液中添加2-(三甲基伸磷烷基)乙腈(0.5 M於THF中，1.2 mL，0.62 mmol)。反應混合物加熱至110℃隔夜。添加額外二環丁基甲醇(87 mg，0.62 mmol)及2-(三甲基伸磷烷基)乙腈(0.5 M於THF中，1.2 mL，0.62 mmol)且繼續攪拌隔夜。濃縮反應混合物，且使用ISCO矽膠層析(24 g管柱，0%至50% EtOAc/己烷之梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(57 mg，41%)。LCMS (M+H) = 444.5.步驟 3 ： 2-[5-( 二環丁基甲基 )-3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於實例1之步驟5中所述之程序，將5-(二環丁基甲基)-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(80 mg，0.25 mmol)轉化成呈滯轉異構體之不可分離混合物形式的標題化合物(19 mg，30%)，藉由製備型HPLC純化(管柱: Phen Luna C18，30×100 mm, 5 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1% TFA; 梯度: 10-100% B歷時14分鐘，接著在100%B保持2分鐘; 流速: 40 mL/min)。LCMS (M+H)=444.5；HPLC RT=6.96分鐘(管柱: Sunfire C18 3.5 μm，3.0×150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05%TFA; 梯度0-100% B歷時15分鐘; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).實例 32 及 33 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(1- 氟環丁基 )( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 36 對映異構體 B ，實例 37 步驟 1 ： 4,4,4- 三氟 -1-( 異噁唑 -4- 基 ) 丁 -1- 醇
3-溴-1,1,1-三氟丙烷(1.37 g，7.73 mmol)、鎂(0.19 g，7.73 mmol)與二溴乙烷(2至3滴)於THF (13 mL)中的混合物加熱至50℃維持30分鐘。反應混合物接著於冰浴中冷卻且緩慢添加含有異噁唑-4-甲醛(0.50 g，5.15 mmol)之THF (5.0 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時，接著用飽和NH4
Cl (3 mL)淬滅且用水稀釋。用EtOAc (3次)萃取水層。分離有機層，濃縮且藉由ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至40% EtOAc/己烷之梯度)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(710 mg，71%)。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.63 (d,J
=0.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.77 (dd,J
=8.1, 4.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.17 (m, 2H), 2.08 - 1.86 (m, 2H)。步驟 2 ： 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[4,4,4- 三氟 -1-(1,2- 噁唑 -4- 基 ) 丁基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於實例1之步驟4及5中所述之程序，將3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-甲酸甲酯(75 mg，0.23 mmol)及4,4,4-三氟-1-(異噁唑-4-基)丁-1-醇(68 mg，0.35 mmol)轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[4,4,4-三氟-1-(1,2-噁唑-4-基)丁基]-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A (6 mg，5%)及對映異構體B (5 mg，4%)。對映異構體A:1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.89 (d,J
=1.1 Hz, 1H), 8.43 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 8.34 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d,J
=14.5 Hz, 2H), 7.53 (dd,J
=8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.21 (dd,J
=11.1, 4.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.84 - 1.67 (m, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 499.4; HPLC RT=9.35分鐘(管柱: Sunfire C18 3.5 μm，3.0×150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15分鐘; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm)。SFC RT=8.36分鐘(管柱: Chiralpak IC，250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.89 (d,J
=1.1 Hz, 1H), 8.43 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 8.34 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d,J
=14.5 Hz, 2H), 7.53 (dd,J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.21 (dd,J
=11.2, 4.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 499.3; HPLC RT=9.28分鐘(管柱: Sunfire C18 3.5 μm，3.0×150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15分鐘; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm)。SFC RT=12.41分鐘(管柱: Chiralpak IC，250×4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 38 及 39 4-[7- 甲磺醯基 -5-(4,4,4- 三氟 -1- 苯丁基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -3- 基 ]-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 
-2- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向螺旋蓋小瓶中之3-溴-5-((4-氟苯基)(四氫-2H
-哌喃-4-基)甲基)-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-甲酸甲酯(500 mg，1.01 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼
對映異構體 A ，實例 42 對映異構體 B ，實例 43
根據實例40所述之程序，在步驟5中用4-溴-3-甲基異噁唑[Gibson, C.等人,J. Med. Chem. 2009
,52
, 4370-4279]替換4-碘-5-甲基異噁唑來製備外消旋2-{5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇。使用對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A及B。對映異構體A:1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.51 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.40 - 8.16 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (dd,J
=8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.47 (dd,J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t,J
=8.8 Hz, 2H), 5.76 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.18 - 3.76 (m, 3H), 3.37 (s, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 1.68 (d,J
=3.7 Hz, 11H), 1.46 - 0.95 (m, 3H); LCMS (M+H) = 500.5; SFC RT = 7.92 (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); [α]D 20
= -25.54 (c
= 0.35, CHCl3
). 對映異構體B:1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.51 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.40 - 8.16 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (dd,J
=8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.47 (dd,J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t,J
=8.8 Hz, 2H), 5.76 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.18 - 3.76 (m, 3H), 3.37 (s, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 1.68 (d,J
=3.7 Hz, 11H), 1.46 - 0.95 (m, 3H); LCMS (M+H) = 500.5; SFC RT = 10.45 (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 44 3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸 
向含有3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2H
-哌喃-4-基)甲基)-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-甲酸甲酯(實例1之步驟4，54 mg，0.11 mmol)於MeOH (2.0 mL)中的5 mL小瓶中添加1 N NaOH (1.10 mL，1.10 mmol)。所得反應混合物在80℃加熱30分鐘，接著濃縮。添加1 M檸檬酸(1.10 mL，1.10 mmol)，且經由過濾收集白色固體，用水沖洗且在真空下乾燥，得到呈外消旋物形式之標題化合物(17 mg，31%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 8.57 - 8.47 (m, 3H), 8.15 (dd,J
=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.63 (d,J
=1.4 Hz, 1H), 7.48 (d,J
=7.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (d,J
=7.2 Hz, 1H), 5.62 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.14 (q,J
=10.9 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (d,J
=13.0 Hz, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.12 (d,J
=13.3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 482.1; HPLC RT = 2.74 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 45 3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-( 二苯甲基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸 
遵循類似於實例44所述的程序，將5-二苯甲基-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-甲酸甲酯(實例3之步驟4，17 mg，0.035 mmol)轉化成標題化合物(14 mg，84%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 8.57 - 8.48 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d,J
=8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 6H), 7.31 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 4H), 6.96 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LCMS (M+H) = 474.0; HPLC RT = 3.11 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 46 2-[5- 苯甲基 -3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 5- 苯甲基 -3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向含有3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(實例1之步驟3，39 mg，0.12 mmol)及K2
CO3
(50 mg，0.36 mmol)於DMF (0.5 mL)中的5 mL小瓶中添加苯甲基溴(0.021 mL，0.18 mmol)。所得反應混合物在70℃加熱1小時。添加額外苯甲基溴(0.021 mL，0.18 mmol)且在70℃繼續加熱10分鐘，接著在80℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫且直接使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至50% EtOAc/CH2
Cl2
梯度)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(36 mg，74%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 8.52 (d,J
=1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd,J
=8.0, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (d,J
=0.6 Hz, 1H), 8.08 (dd,J
=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J
=1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.16 (dd,J
=7.6, 1.8 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); LCMS (M+H) = 412.1; HPLC RT = 3.03 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).步驟 2 ： 2-[5- 苯甲基 -3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於實例1之步驟5中所述之程序，將5-苯甲基-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(36mg，0.087mmol)轉化成標題化合物(2 mg，4%)，隨後藉由製備型HPLC純化(管柱: Phen Luna C18, 30 x 100 mm, 5 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1% TFA; 梯度: 10-100% B歷時12分鐘, 接著在100% B保持2分鐘; 流速: 40 mL/min)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 8.45 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.38 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (dd,J
=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (d,J
=1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 4H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.70 (s, 6H); LCMS (M+H) = 412.1; HPLC RT = 2.42 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 47 至 49
根據實例46所述之程序製備表2中之化合物：
表2
步驟 1 ： 3-((2- 氯 -5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醛
向含有2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-胺(實例1之步驟1，1.00 g，4.47 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (X-Phos預催化劑，0.21 g，0.27 mmol)及3-溴苯甲醛(1.56 mL，13.4 mmol)於甲苯(20 mL)中的100 mL圓底燒瓶中添加碳酸銫(2.91 g，8.94 mmol)。反應混合物在100℃加熱16小時，接著冷卻至室溫且用EtOAc (100 mL)稀釋。經由Celite®
過濾且濃縮，得到粗殘餘物，使用ISCO矽膠層析(24 g管柱，0%至100% EtOAc/己烷梯度)純化，得到標題化合物(359 mg，24%)。LCMS (M+H) = 328.1; HPLC RT = 1.63 min (管柱: Waters Acquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm)步驟 2 ： 3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲醛
向含有3-((2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-基)胺基)苯甲醛(359 mg，1.10 mmol)及乙酸鈉(225 mg，2.74 mmol)於DMA (5.0 mL)中的5 mL微波小瓶中添加氯化雙(三苯膦)鈀(II) (62 mg，0.088 mmol)。所得懸浮液在微波反應器中在170℃加熱20分鐘，接著在180℃加熱20分鐘，接著在200℃加熱40分鐘。反應混合物直接使用ISCO矽膠層析(24 g管柱，0%至100% EtOAc/己烷梯度)純化，得到標題化合物(69 mg，22%)。LCMS (M+H) = 292.2; HPLC RT = 0.88 min (管柱: Waters Acquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm)步驟 3 ： 5- 苯甲基 -3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲醛
向含有3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲醛(22 mg，0.076 mmol)及碳酸銫(98 mg，0.30 mmol)於DMF (1.0 mL)中的25 mL圓底燒瓶中添加苯甲基溴(0.018 mL，0.15 mmol)。所得懸浮液在室溫下攪拌3小時，接著濃縮。使用ISCO矽膠層析(4 g管柱，0%至100% EtOAc/己烷梯度)純化粗產物，得到標題化合物(9 mg，31%)。LCMS (M+H) = 382.2; HPLC RT = 1.18 min (管柱: Waters Acquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm)步驟 4 ： 4-[5- 苯甲基 -7-( 二氟甲基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -3- 基 ]-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑
向含有5-苯甲基-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-甲醛(9 mg，0.024 mmol)於CH2
Cl2
(2.0 mL)中的25 mL圓底燒瓶中添加脫氧加氟物(104 mg，0.24 mmol)。所得反應混合物在氮氣下、在室溫下攪拌隔夜，接著在減壓下濃縮。粗物質經由製備型LC-MS (管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-100% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)純化，得到標題化合物 (1 mg, 14%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d 6
) δ 8.58 (s, 1H), 8.40 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 6H), 5.83 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); LCMS (M+H) = 404.3; HPLC RT = 1.98 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).實例 51 4-(5- 苯甲基 -5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -3- 基 )-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 
步驟 1 ： 2- 氯 -5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N
- 苯基吡啶 -3- 胺
遵循類似於實例50之步驟1中所述之程序，將2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-胺(實例1之步驟1，0.50 g，2.24 mmol)及溴苯(1.05 g，6.71 mmol)轉化成標題化合物(200 mg，30%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.98 (s, 1H), 7.92 (d,J
=2.2 Hz, 1H), 7.46 (d,J
=2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (d,J
=7.5 Hz, 2H), 7.02 (t,J
=7.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); LCMS (M+H) = 300.2; HPLC RT = 1.23 min (管柱: Waters Acquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).步驟 2 ： 3,5- 二甲基 -4-(5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -3- 基 ) 異噁唑
遵循類似於實例50之步驟2中所述之程序，將2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N
-苯基吡啶-3-胺(200 mg，0.67 mmol)轉化成標題化合物(73 mg，42%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.51 (s, 1H), 8.45 (d,J
=2.0 Hz, 1H), 8.21 (d,J
=7.9 Hz, 1H), 7.88 (d,J
=2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.28 (td,J
=7.4, 1.1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); LCMS (M+H) = 264.2; HPLC RT = 0.84 min (管柱: Waters Acquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).步驟 3 ： 4-(5- 苯甲基 -5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -3- 基 )-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑
遵循類似於實例46之步驟1中所述之程序，將3,5-二甲基-4-(5H
-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)異噁唑(73 mg，0.28 mmol)轉化成標題化合物(51 mg，52%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d 6
) δ 8.55 (s, 1H), 8.30 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.62 (t,J
=7.7 Hz, 1H), 7.36 (t,J
=7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 5H), 5.77 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); LCMS (M+H) = 354.2; HPLC RT = 1.98 min (Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).實例 52 4-(5- 苯甲基 -7-( 甲磺醯基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -3- 基 )-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 
步驟 1 ： 2- 氯 -5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-N
-(3-( 甲磺醯基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 胺
遵循類似於實例1之步驟2中所述之程序，將2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-胺(實例1之步驟1，284 mg，1.27 mmol)及(3-(甲磺醯基)苯基)
步驟 1 ： 5-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 胺
向含有5-溴吡啶-3-胺(Aldrich，200 mg，1.16 mmol)及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
對映異構體 A ，實例 54 對映異構體 B ，實例 55 步驟 1 ： 2- 氯 -5-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 胺
向含有5-溴-2-氯吡啶-3-胺(2.90 g，14.0 mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H
-1,2,3-三唑(2.70 g，6.99 mmol) [Seefeld, M. A.等人,PCT Int. Appl.
,2008
, WO2008098104]及Pd(PPh3
)4
(0.61 g，0.52 mmol)於DMF (20 mL)中的100 mL圓底燒瓶中添加碘化亞銅(0.20 g，1.05 mmol)及Et3
N (1.9 mL，14.0 mmol)。反應混合物用N2
淨化3分鐘，接著在100℃加熱1小時。冷卻至室溫後，混合物用10% LiCl溶液稀釋且用EtOAc萃取(2次)。合併之有機相用飽和NaCl洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。添加CH2
Cl2
，且所得沈澱物藉由過濾來收集。濃縮母液且使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至100% EtOAc/CH2
Cl2
梯度)純化。所得固體與沈澱物合併且用冷EtOAc濕磨，得到呈淺褐色固體狀之標題化合物(740 mg，47%)。LCMS (M+H) = 224.1; HPLC RT = 1.03 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).步驟 2 ： 3-((2- 氯 -5-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯
遵循類似於實例1之步驟2中所述之程序，將2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺(740 mg，3.31 mmol)轉化成標題化合物(644 mg，54%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.94 (t,J
=1.9 Hz, 1H), 7.88 (d,J
=2.1 Hz, 1H), 7.83 (dt,J
=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (t,J
=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d,J
=2.1 Hz, 1H), 7.36 (ddd,J
=8.0, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); LCMS (M+H) = 358.2; HPLC RT = 2.34 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).步驟 3 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於實例1之步驟3中所述之程序，將3-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸甲酯(2.82 g，7.88 mmol)轉化成標題化合物(1.58 g，62%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.93 (s, 1H), 8.62 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd,J
=8.2, 0.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 8.16 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd,J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LCMS (M+H) = 322.3; HPLC RT = 1.98 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).3-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯之替代合成
3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(實例40之步驟2，3.000 g，9.83 mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(4.18 g，10.82 mmol)、碘化銅(I)(0.281 g，1.475 mmol)、Pd(Ph3
P)4
(0.738 g，0.639 mmol)及三乙胺(2.74 mL，19.66 mmol)於DMF (25 mL)中之混合物在氮氣流下淨化，接著於加熱組中、在95℃加熱2小時。冷卻至室溫後，反應混合物用水稀釋且萃取於乙酸乙酯中。用水、NH4
OH、鹽水洗滌且濃縮。殘餘物用100 mL CHCl3
濕磨，濾出固體且用CHCl3
沖洗，得到1.6 g產物。將濾液裝載於ISCO管柱(330 g管柱，A：DCM；B：10% MeOH/DCM，0至100%梯度)中且層析，得到額外0.7 g之3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(總共2.30 g，7.16 mmol，72.8%產率)。步驟 4 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於實例1之步驟4中所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(80 mg，0.25 mmol)轉化成標題化合物(65 mg，53%)，隨後藉由製備型HPLC純化(管柱: Phen Luna C18, 30 x 100 mm, 5 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1% TFA; 梯度: 10-100% B歷時14分鐘, 接著在100% B保持2分鐘; 流速: 40 mL/min)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.51 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 8.10 (dd,J
=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.63 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.46 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 5.62 (d,J
=10.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 4H), 3.92 - 3.83 (m, 4H), 3.56 (td,J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.35 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 (d,J
=13.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.09 (d,J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496.3; HPLC RT = 2.93 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).步驟 5 ： 2-[3-( 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 ，
遵循類似於實例1之步驟5中所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H
-哌喃-4-基)甲基)-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-甲酸甲酯(65 mg，0.13 mmol)轉化成外消旋2-[3-(二甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC (管柱: Chiralpak IB 25 x 2 cm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO2
/MeOH; 流速: 50 mL/min)分離，得到對映異構體A (24 mg，36%)及對映異構體B (26 mg，38%)。對映異構體A:1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 8.44 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.59 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.06 (dd,J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 4H), 3.55 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.35 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 (d,J
=13.6 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.12 (d,J
=13.4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496.4; HPLC RT = 2.46 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min)。SFC RT = 5.50 min (管柱: Chiralpak IB 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); SFC RT = 1.06 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 50/50 CO2
/(1:1 MeOH/CH3CN); 流速: 2 mL/min); [α]D 20
= -117.23 (c =
0.08, CHCl3
). 對映異構體B:1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 8.44 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.59 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.06 (dd,J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 4H), 3.55 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.35 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 (d,J
=13.6 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.12 (d,J
=13.4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496.4; HPLC RT = 2.46 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min). SFC RT = 8.30 min (管柱: Chiralpak IB 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); SFC RT = 2.83 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 50/50 CO2
/(1:1 MeOH/CH3CN); 流速: 2 mL/min); [α]D 20
= +88.78 (c =
0.10, CHCl3
).實例 54 之替代合成 2-[3-( 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇。 
表 3 
遵循類似於實例46中所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-甲酸甲酯(實例54之步驟3，58 mg，0.18 mmol)轉化成標題化合物(57 mg，78%，經歷2個步驟)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 8.49 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.40 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.78 (d,J
=0.9 Hz, 1H), 7.48 (dd,J
=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.16 (dd,J
=7.7, 1.8 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.87 (s, 1H), 1.71 (s, 6H); LCMS (M+H) = 412.4; HPLC RT = 2.33 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min)。實例 70 及 71 2-[3-( 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
表 4 
表 5 
步驟 1 ： 4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-5- 碘 -1-(( 三甲基矽烷基 ) 甲基 )-1H
-1,2,3- 三唑
第三丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)矽烷(Aldrich，0.85 mL，4.19 mmol)、(疊氮基甲基)三甲基矽烷(TCI，0.560 g，4.61 mmol)、碘化銅(I) (0.88 g，4.61 mmol)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(Aldrich，0.90 g，5.03 mmol)及DIEA (0.73 mL，4.19 mmol)於THF (35.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用10/90濃NH4
OH/飽和NH4
Cl溶液、水及飽和NaCl洗滌，接著經Na2
SO4
乾燥。過濾且濃縮，得到粗油狀物，使用ISCO矽膠層析(80 g管柱，0%至50% EtOAc/己烷梯度)純化，得到呈琥珀油狀之標題化合物(0.40 g，22%)。LCMS (M+H) = 426.2;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 4.77 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.00 - 0.86 (m, 9H), 0.25 - 0.19 (m, 9H), 0.16 - 0.11 (m, 6H).步驟 2 ： (S
)-3- 溴 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於實例1之步驟4所述的程序，將3-溴-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-甲酸甲酯(實例40之步驟2，1.00g，3.28mmol)及(R
)-苯基(四氫-2H
-哌喃-4-基)甲醇(1.26 g，6.55 mmol)[對外消旋苯基(四氫-2H
-哌喃-4-基)甲醇進行對掌性SFC之後獲得，外消旋苯基(四氫-2H
-哌喃-4-基)甲醇係根據Orjales,A .等人,J. Med. Chem. 2003
,46
, 5512-5532]轉化成呈不純混合物形式之標題化合物(2.06 g)，不經進一步純化即用於後續步驟。LCMS (M+H) = 481.2.步驟 3 ： (S
)-5-( 苯基 ( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼
步驟 1 ： 3-(4-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將氟化四丁銨(1 M於THF中，16.1 mL，16.1 mmol)添加至(S
)-3-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H
-哌喃-4-基)甲基)-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-甲酸甲酯(實例88步驟4中製備) (750 mg，1.07 mmol)於THF (10 mL)中之室溫溶液中。將所得混合物攪拌15分鐘。反應物用飽和NH4
Cl水溶液淬滅，轉移至分液漏斗中且用乙酸乙酯萃取。合併萃取物，用飽和NH4
Cl水溶液、水及鹽水洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到透明黃色油狀物。使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至100%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化粗產物，得到(S
)-3-(4-(羥基甲基)-1-甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-甲酸甲酯(500 mg，0.977 mmol，91%)。分析型對掌性SFC指示93%對掌性純度。化合物提供給製備型對掌性SFC分離，得到(S
)-3-(4-(羥基甲基)-1-甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H
-哌喃-4-基)甲基)-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-甲酸甲酯(400 mg，0.782 mmol，73%產率，＞99.%對掌性純度，如分析型對掌性SFC所測定)。LCMS (M+H) = 512.3.步驟 2 ： (S
)-3-(4-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將氫化鈉(60%於油中，8.44 mg，0.211 mmol)添加至含有(S
)-3-(4-(羥基甲基)-1-甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H
-哌喃-4-基)甲基)-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-甲酸甲酯(54.0 mg，0.106 mmol)於DMF (1 mL)中之0℃溶液的小瓶中。發生氣體逸出且攪拌反應物10分鐘，隨後添加碘甲烷(0.0130 mL，0.211 mmol)。10分鐘之後，再添加氫化鈉(60%於油中，8.44 mg，0.211 mmol)及碘甲烷(0.0130 mL，0.211 mmol)。反應物用飽和NH4
Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋，轉移至分液漏斗中，用10% LiCl溶液、水及鹽水洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之粗(S)-3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(72.0 mg，0.137 mmol，130%)。LCMS (M+H) = 525.0. 產物不進一步純化即使用。步驟 3 ： (S)-2-(3-(4-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 丙 -2- 醇
將溴化甲基鎂(3 M於Et2
O中，0.533 mL，1.60 mmol)添加至(S)-3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(56.0 mg，0.107 mmol)於THF (1 mL)中之0℃溶液中。15分鐘之後，反應物小心地用飽和氯化銨水溶液猝滅，轉移至分液漏斗中，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到透明油狀物。將油狀物溶解於最少量的二氯甲烷中且在ISCO Companion層析系統(12 g二氧化矽濾芯，用0-10%甲醇/二氯甲烷，30 mL/min溶離)上純化，得到不純(S)-2-(3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(41.4 mg，0.0790 mmol，74%)。LCMS (M+H) = 526.4。HPLC: RT = 3.02 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 10:90甲醇:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10甲醇:水+0.1% TFA; 梯度0-100% B歷時5 min; 流速: 1.0 mL/min). 產物藉由使用以下條件的製備性LC/MS進一步純化：管柱: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 17-57% B歷時25分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(S)-2-(3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(32.4 mg，0.0620 mmol，58%)，且依據LCMS分析，其純度估算值為100%。使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度。HPLC (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220.) RT: 1.59 min. LCMS (M+H) =526.3nm. HPLC (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm);
HPLC RT: 1.39. LCMS (M+H) =526.3.1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.57 (s, 1H), 8.49 (br. s., 1H), 8.16 (m 2H), 7.66 (d,J
=7.4 Hz, 2H), 7.49 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 1H), 5.80 (d,J
=11.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.07 (br. s., 3H), 3.91 (d,J
=6.1 Hz, 1H), 3.75 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 3.32-3.21 (m, 4H), 2.51 (br. s., 2H), 1.70 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.59 (m 7H), 1.40-1.25 (m, 1H), 1.11-0.93 (m, 1H).實例 90 及 91 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 )(²H) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 90 對映異構體 B ，實例 91 步驟 1 ： N- 甲氧基 -N- 甲基噁烷 -4- 甲醯胺
在1 L RB燒瓶中，四氫-2H-哌喃-4-甲酸(46.0 g，353 mmol)於二氯甲烷(250 mL)中之溶液用1,1'-羰基二咪唑(63.0 g，389 mmol)逐份處理(注意鼓泡)。添加完成之後，在室溫下攪拌混合物2小時，接著用N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(37.9 g，389 mmol)逐份處理，接著在室溫下攪拌隔夜。用水及鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺琥珀油狀之N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲醯胺(55.0 g，302 mmol，85%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 4.02 (ddd,J
=11.4, 4.2, 2.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.46 (td,J
=11.8, 2.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 2H).步驟 2 ： 4- 苯甲醯基噁烷
N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲醯胺(5.00 g，28.9 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液於RB燒瓶中、於乾冰/丙酮浴中、在氮氣下冷卻至-78℃。經由注射器、用1.8 M苯基鋰之二丁醚(24.1 mL，43.3 mmol)溶液緩慢處理溶液10分鐘。所得深色混合物於浴中攪拌2小時，隨後傾入冰/飽和氯化銨水溶液中且萃取於乙酸乙酯中。有機相用水及鹽水洗滌且濃縮。淡黃色油狀物藉由矽膠管柱層析(ISCO Companion (120 g矽膠管柱)，用EtOAc/己烷梯度(10-50%)溶離)來純化。收集含有產物的溶離份，且移除揮發物，得到呈幾乎無色油狀之4-苯甲醯基噁烷(4.30 g，22.6 mmol，78%)。LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min grad) 2-98 % B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H2
O -0.1 % TFA. 溶劑B: 乙腈- 0.1 % TFA. RT = 0.78 min; (ES): m/z (M+H)+
= 191.1. HPLC: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm (4 min梯度) 0-100% B. 流速 = 4 mL/min. 注射體積 = 10 uL. 波長 = 220. 烘箱溫度= 40℃. 溶劑A: 10% MeOH - 90% H2
O -0.1 % TFA. 溶劑B: 90% MeOH - 10 % H2
O - 0.1 % TFA. HPLC: RT = 1.65 min.步驟 3 ： 噁烷 -4- 基 ( 苯基 )(²H) 甲醇
4-苯甲醯基噁烷(300 mg，1.58 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液於閃爍瓶中緩慢地用硼氘化鈉(98% D) (99.0 mg，2.37 mmol)逐份處理，立即發生鼓泡。添加完成之後，在室溫下攪拌混合物1小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用水及鹽水洗滌且濃縮，得到呈稠油狀之噁烷-4-基(苯基)(²H)甲醇(300 mg，98%)。此物質未經進一步純化即使用。HPLC: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm (4 min梯度) 0-100% B. 流速 = 4 mL/min. 注射體積 = 10 uL. 體積 = 220. 烘箱溫度 = 40℃. 溶劑A: 10% MeOH - 90% H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 90% MeOH - 10% H2
O - 0.1% TFA. HPLC: RT = 1.443 min; LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1 % TFA. LCMS: RT = 0.77 min; (ES): m/z (M+H-H2
O)+
= 176.1.步驟 4 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )(²H) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(249 mg，0.776 mmol)、苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)(²H)甲醇(300 mg，1.55 mmol)及三苯膦(407 mg，1.55 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之懸浮液於RB燒瓶中攪拌且用DIAD (0.302 mL，1.55 mmol)逐滴處理。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物直接添加至矽膠管柱上且使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion (40 g矽膠管柱)且用乙酸乙酯溶離)純化。收集含有產物的溶離份，且移除揮發物，得到呈白色固體狀之3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)(²H)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(190 mg，0.383 mmol，49%)。LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98 % B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1 % TFA. LCMS: RT = 0.89 min; (ES): m/z (M+H)+
= 497.2.步驟 5 ： 2-[3-( 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 )(²H) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b
] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
在RB燒瓶中，3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)(²H)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(190 mg，0.383 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液在氮氣下、於冰浴中冷卻且用溴化甲基鎂(3 M於乙醚中，3.06 mL，9.20 mmol)處理。2小時之後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅且萃取於乙酸乙酯中。有機相用水洗滌，且濃縮揮發物，得到120 mg白色固體。該物質使用矽膠管柱層析(ISCO Companion (40 g矽膠管柱)且用(90:9:1 CH2
Cl2
:MeOH:NH4
OH)/CH2
Cl2
梯度(0-100%)溶離)純化。收集含有產物的溶離份，且移除揮發物，得到150 mg外消旋物，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiral OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO2
/MeOH; 流速: 85 mL/min)，得到2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇對映異構體A (50.0 mg，26%)及2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(R)-噁烷-4-基(苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇對映異構體B (50.0 mg，26%)。對映異構體A: 1H NMR (400MHz, CDCl3
) d 8.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=8.3, 0.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 3H), 4.05 (dd, J=11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.54 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.34 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.11 (d, J=12.2 Hz, 1H). LCMS: RT = 0.76 min; (ES): m/z (M+H)+
= 497.3 (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA). HPLC: RT= 8.148 min; (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15 min; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 1.06 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 50/50 CO2
/(1:1 MeOH/CH3
CN); 流速: 2 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 2.83 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 50/50 CO2
/MeOH 流速: 2 mL/min).實例 92 或 93 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 (2- 氟苯基 )(²H) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 92 對映異構體 B ，實例 93 步驟 1 ： 4-(2- 氟苯甲醯基 ) 噁烷
1-溴-2-氟苯(10.1 g，57.7 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液於RB燒瓶中、於乾冰及丙酮浴中冷卻至-78℃且經由注射器、用含有2.5 M nBuLi之己烷(23.1 mL，57.7 mmol)緩慢處理，且所得琥珀色溶液於浴中攪拌35分鐘。混合物用N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲醯胺(5.00 g，28.9 mmol)於10 mL四氫呋喃中之溶液、經由注射器處理，得到深色溶液。2小時之後，混合物用飽和NH4
Cl水溶液淬滅且萃取於乙酸乙酯中。有機相用水及鹽水洗滌，且濃縮揮發物，得到深黃色油狀物。該物質使用矽膠管柱層析(ISCO Companion (120 g矽膠管柱)且用EtOAc/己烷-己烷梯度(10-40%)溶離)純化。收集含有產物的溶離份，且移除揮發物，收集，且移除揮發物，得到呈淺琥珀油狀之4-(2-氟苯甲醯基)噁烷(4.50 g，21.6 mmol，75%)。LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.81 min; (ES): m/z (M+H)+
= 209.1. HPLC: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm (4 min梯度) 0-100% B. 流速 = 4 mL/min. 注射體積 = 10 uL. 波長 = 220. 烘箱溫度 = 40℃. 溶劑A: 10% MeOH - 90% H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 90% MeOH - 10% H2
O - 0.1% TFA. HPLC: RT = 1.797 min.步驟 2 ： 2- 氟苯基 ( 噁烷 -4- 基 )(²H) 甲醇
(2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮(300 mg，1.44 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液於閃爍瓶中緩慢地用硼氘化鈉(90.0 mg，2.16 mmol)逐份處理，立即發生鼓泡。添加完成之後，在室溫下攪拌混合物1.5小時。混合物用水稀釋且萃取於乙酸乙酯中。有機相用水及鹽水洗滌，且濃縮揮發物，得到呈無色油狀之2-氟苯基(噁烷-4-基)(²H)甲醇(304 mg，100%)。HPLC: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm (4 min梯度) 0-100% B. 流速 = 4 mL/min. 注射體積 = 10 uL. 波長 = 220. 烘箱溫度 = 40℃. 溶劑A: 10% MeOH - 90% H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 90% MeOH - 10% H2
O - 0.1% TFA. HPLC: RT = 1.557 min.步驟 3 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 (2- 氟苯基 )(²H) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇及 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(R)- 噁烷 -4- 基 (2- 氟苯基 )(²H) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於針對合成2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(228 mg，0.710 mmol)及(2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)(²H)甲醇(300 mg，1.42 mmol)轉化成150 mg外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(-噁烷-4-基(2-氟苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC (管柱: Chiral OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO2
/MeOH; 流速: 85 mL/min)分離，得到2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(2-氟苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇對映異構體A (70.0 mg，35%)及2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(R)-噁烷-4-基(2-氟苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇對映異構體B (50.0 mg，25%)。對映異構體A: 1H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.45 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.04 (ddd, J=10.5, 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=10.6, 3.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (dd, J=11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.33 (td, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.88 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.73 (d, J=2.9 Hz, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.47-1.34 (m, 1H), 1.12 (d, J=12.6 Hz, 1H). LCMS: RT = 0.78 min; (ES): m/z (M+H)+
= 515.3 (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA). HPLC: RT= 8.133 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15 min; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 4.335 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B: Chiral SFC RT = 7.569 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 94 及 95 2-{5-[(2,3- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 94 對映異構體 B ，實例 95 步驟 1 ： 4-(2,3- 二氟苯甲醯基 ) 噁烷
4-溴-1,2-二氟苯(2.40 g，12.4 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液於RB燒瓶中、於乾冰及丙酮浴中冷卻至-78℃且經由注射器、緩慢地用含有2.5 M nBuLi之己烷(4.97 mL，12.4 mmol)逐滴處理且於浴中攪拌20分鐘。混合物接著用N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲醯胺(0.718 g，4.15 mmol)於2 mL四氫呋喃中之溶液、經由注射器處理，得到淺棕色溶液。1小時之後，混合物用飽和NH4
Cl水溶液淬滅且萃取於乙酸乙酯中。有機相用水及鹽水洗滌，且濃縮揮發物，得到油狀物。LCMS分析顯示形成2種異構體產物。該物質藉由矽膠管柱層析(ISCO Companion (40 g矽膠管柱)且用EtOAc/己烷-己烷梯度(0-50%)溶離)純化。收集含有主要異構體的溶離份，且移除揮發物，得到呈無色油狀之4-(2,3-二氟苯甲醯基)噁烷(350 mg，37%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 7.54 (ddt,J
=7.9, 6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (dtd,J
=9.5, 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (tdd,J
=8.1, 4.6, 1.4 Hz, 1H), 4.05 (dt,J
=11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.55 (td,J
=11.3, 2.9 Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 4H)。收集含有次要異構體的溶離份，且移除揮發物，得到呈無色油狀之4-(3,4-二氟苯甲醯基)噁烷(130 mg，14%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 7.83-7.70 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.56 (td,J
=11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.43 (tt,J
=11.0, 4.0 Hz, 1H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H).步驟 2 ： (2,3- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲醇
4-(2,3-二氟苯甲醯基)噁烷(350 mg，1.55 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液緩慢地用NaBH4
(88.0 mg，2.32 mmol)逐份處理，立即發生鼓泡。添加完成之後，在室溫下攪拌混合物。移除揮發物，且將殘餘物分配於飽和NH4
Cl水溶液與乙酸乙酯之間。有機相用水洗滌，且濃縮揮發物，得到呈無色油狀之(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(350 mg，99%)。LCMS: Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min grad) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA. LCMS: RT = 0.74 min; (ES): m/z (M+H-H2
O)+
= 211。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 7.26-7.17 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 4.80 (dd,J
=7.2, 4.3 Hz, 1H), 4.03 (dd,J
=11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.95 (dd,J
=10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.42-3.26 (m, 2H), 2.12 (d,J
=4.4 Hz, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.56-1.39 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 1H).步驟 3 ： 2-{5-[(2,3- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於針對合成2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇及2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(R)-噁烷-4-基(苯基)(²H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述的程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸酯(150 mg，0.467 mmol)及(2,3-二氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(213 mg，0.934 mmol)轉化成140 mg呈白色固體狀之外消旋2-{5-[(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiral OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO2
/MeOH; 流速: 85 mL/min)，得到對映異構體A (50 mg，23%)及對映異構體B (40 mg，22%)。對映異構體A:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.49 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.46 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 5.77 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (dd, J=11.9, 2.6 Hz, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.34 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.88 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.74 (d, J=4.9 Hz, 6H), 1.67-1.53 (m, 1H), 1.49-1.33 (m, 1H), 1.14 (d, J=11.7 Hz, 1H). LCMS: RT = 0.78 min; (ES): m/z (M+H)+
= 532.4 (管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA). HPLC RT = 9.133 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15 min; 流速: 0.5 mL/min; 偵測: UV, 220 nm). 對掌性SFC RT = 6.660 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 11.635 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 96 及 97 2-{5-[(3,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
遵循類似於針對合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將(R)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯轉化成2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基丙-2-醇。LCMS: RT = 1.617 min; (ES): m/z (M+H)+
= 532.2; (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min).1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.57 (br. s., 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46-7.26 (m, 3H), 7.22 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 1H), 6.05 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.73 (d,J
=9.4 Hz, 1H), 3.49 (br. s., 1H), 3.22 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 2.30 (br. s., 3H), 1.75 (d,J
=11.1 Hz, 1H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.55 (br. s., 6H), 1.36 (d,J
=9.1 Hz, 1H).實例 115 及 116 5-{5-[(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-9- 甲磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
步驟 1 ： 2-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯
在40 mL小瓶中添加2,5-二溴-3-硝基吡啶(2.00 g，7.09 mmol)、(2-(甲氧基羰基)苯基)
步驟 1 ： 3-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 )-4- 氟苯甲酸甲酯
2,5-二溴-3-硝基吡啶(705mg，2.50mmol)及(2-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)
步驟 1 ： 3-(3-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯
遵循類似於針對合成3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4-氟苯甲酸甲酯所述之程序，將2,5-二溴-3-硝基吡啶(1084 mg，3.85 mmol)及(3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)
步驟 1 ： (2- 溴 -4,5- 二氟苯基 )( 甲基 ) 硫烷
在40 mL小瓶中，1-溴-2,4,5-三氟苯(2.00 g，9.48 mmol)於DMSO (15 mL)中之溶液用NaSMe (3.32 g，47.4 mmol)處理，且所得懸浮液在室溫下攪拌4小時。反應混合物用DCM稀釋，且有機相用水及鹽水洗滌。濃縮揮發物，得到(2-溴-4,5-二氟苯基)(甲基)硫烷(2.20 g，98%)，其不經進一步純化即用於後續反應中。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 7.23 (dd,J
=8.7, 5.7 Hz, 1H), 6.98 (dd,J
=8.5, 6.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H). HPLC: RT = 2.756 min; (Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm (4 min梯度) 0-100% B. 流速 = 4 ml/min. 注射體積 = 10 uL. 波長 = 220. 烘箱溫度 = 40℃. 溶劑A: 10% MeOH - 90% H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 90% MeOH - 10% H2
O - 0.1% TFA).步驟 2 ： 1- 溴 -4,5- 二氟 -2-( 甲磺醯基 ) 苯
在RB燒瓶中，(2-溴-4,5-二氟苯基)(甲基)硫烷(2.20 g，9.20 mmol)於2-丙醇(50 mL)中之溶液用過硫酸氫鉀(11.3 g，18.4 mmol)處理，且劇烈攪拌懸浮液且用一些水稀釋以將一些過硫酸氫鉀固體溶解，得到乳白色懸浮液，在室溫下攪拌且攪拌隔夜。混合物用水稀釋且萃取於DCM中，且將合併之有機相濃縮，得到呈白色固體狀之1-溴-4,5-二氟-2-(甲磺醯基)苯(2.40 g，8.85 mmol，96%)。HPLC: RT = 1.362 min; (Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm (4 min梯度) 0-100% B. 流速 = 4 ml/min. 注射體積 = 10 uL. 波長 = 220. 烘箱溫度 = 40℃. 溶劑A: 10% MeOH - 90% H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 90% MeOH - 10% H2
O - 0.1% TFA). LCMS: RT = 0.79 min; (ES): m/z (M+H)+
= 270.8, 272.9. (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA).1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 7.76 (dd,J
=7.1, 5.7 Hz, 1H), 7.55 (dd,J
=8.4, 5.0 Hz, 1H), 3.25 (d,J
=0.6 Hz, 3H).步驟 3 ： 2-(4,5- 二氟 -2-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼
遵循類似於針對合成5-{6,7-二氟-9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將(S)-3-溴-6,7-二氟-9-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚及4-(2
H3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑轉化成5-{6,7-二氟-9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑。LCMS: RT = 1.634 min; (ES): m/z (M+H)+
= 555.10; (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min).1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.37 (br. s., 1H), 7.71 (br. s., 2H), 7.52 (br. s., 1H), 7.38 (br. s., 2H), 7.32 (d,J
=7.1 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 4.01-3.85 (m, 4H), 3.77 (d,J
=10.3 Hz, 1H), 3.60-3.41 (m, 5H), 3.34-3.22 (m, 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 2H), 1.05 (d,J
=12.3 Hz, 1H).實例 162 5-{9- 甲烷磺醯基 -6,7- 二甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H 3 ) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
在2打蘭小瓶中，5-{6,7-二氟-9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(10.0 mg，0.0180 mmol)及KOtBu (10.1 mg，0.0900 mmol)於甲醇(1 mL)中之混合物在加熱組中在90℃加熱隔夜。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: Waters XBridge Shield RP18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-100% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到5-{9-甲烷磺醯基-6,7-二甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(4.40 mg，40%)。LCMS: RT = 1.605 min; (ES): m/z (M+H)+
= 579.2. (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min). LCMS: RT = 0.81 min; (ES): m/z (M+H)+
= 579.2 (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA).1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.64 (s, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.61 (d,J
=7.5 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.26 (d,J
=7.6 Hz, 2H), 6.26 (d,J
=10.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.77 (d,J
=9.3 Hz, 1H), 3.47 (br. s., 5H), 3.34 (t,J
=11.3 Hz, 1H), 1.80 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.45 (d,J
=12.1 Hz, 2H), 1.11 (d,J
=12.1 Hz, 1H).實例 163 5-{7- 氟 -9- 甲烷磺醯基 -6- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
在2打蘭小瓶中，5-{6,7-二氟-9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(13.0 mg，0.0230 mmol)及KOtBu (22.0 mg，0.200 mmol)於甲醇(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌11天。所得白色懸浮液用水及HCl稀釋且萃取於乙酸乙酯中。用水洗滌有機相，且在減壓下移除揮發物，得到白色固體。該物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-65% B歷時5分鐘, 接著在100% B保持20分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到5-{7-氟-9-甲烷磺醯基-6-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(8.50 mg，44%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.53 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 1H), 6.24 (d,J
=10.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.93-3.83 (m, 4H), 3.76 (d,J
=9.9 Hz, 1H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.49 (s, 3 H), 3.33 (t,J
=11.1 Hz, 1H), 1.80 (d,J
=12.4 Hz, 1H), 1.50-1.36 (m,J
=12.1, 12.1 Hz, 2H), 1.10 (d,J
=12.5 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.696 min; (ES): m/z (M+H)+
= 567.1 (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min).實例 164 5-{5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-6,7- 二氟 -9- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 ( 對映異構體 A) 
步驟 1 ： 3- 溴 -5-((4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 )-6,7,9- 三氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
在20 mL小瓶中添加3-溴-6,7,9-三氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(400 mg，1.33 mmol)、(4,4-二氟環己基)(苯基)甲醇(601 mg，2.66 mmol)及三苯膦(697 mg，2.66 mmol)及二氯甲烷(6 mL)之懸浮液。在逐滴添加DIAD (0.517 mL，2.66 mmol)期間攪拌混合物，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物裝載至矽膠管柱上且使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion (80 g矽膠管柱)且用EtOAc/己烷梯度(10-50%)溶離)純化，得到呈白色固體狀之3-溴-5-((4,4-二氟環己基)(苯基)甲基)-6,7,9-三氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(300 mg，0.589 mmol，44%)。LCMS: RT = 1.22 min; (ES): m/z (M+H)+
= 509.0, 511.0. (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA).步驟 2 ： 5-{-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-6,7,9- 三氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在20 mL小瓶中添加3-溴-5-((4,4-二氟環己基)(苯基)甲基)-6,7,9-三氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(300 mg，0.589 mmol)、4-(2
H3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(344 mg，0.884 mmol)、碘化銅(I) (22.4 mg，0.118 mmol)及Pd(Ph3
P)4
(68.1 mg，0.0590 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物。混合物在氮氣流下淨化幾分鐘，接著添加Et3
N (0.246 mL，1.767 mmol)，且將小瓶加蓋且在加熱組中、在90℃加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫且用氫氧化銨水溶液及水稀釋且萃取於乙酸乙酯中。有機相用水及鹽水洗滌且濃縮。該物質使用矽膠管柱層析(使用ISCO Companion (40 g矽膠管柱)且用EtOAc/己烷梯度(50-100%)溶離)純化，得到呈白色固體狀之5-{-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-6,7,9-三氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2
H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(230 mg，0.435 mmol，74%)，藉由對掌性製備型SFC分離(管柱Whelk-O R,R 25 X 3 cm, 5 μm; 移動相: 85/15 CO2
/MeOH; 流速: 85 mL/min)，得到對映異構體A (110 mg，34%)及對映異構體B (106 mg，33%)。對映異構體A:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) d 8.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 3H), 6.98 (ddd, J=10.5, 9.0, 5.3 Hz, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 3.82 (s, 3H), 2.95-2.82 (m, J=8.4 Hz, 1H), 2.22 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.51 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.27 (br. s., 1H), 0.91-0.84 (m, 1H). LCMS: RT = 1.09 min; (ES): m/z (M+H)+
= 529.2; (Waters Acquity SDS. 管柱: BEH C18 2.1x50 mm 1.7u (1.6 min梯度) 2-98% B. 流速 = 0.8 mL/min. 溶劑A: H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 乙腈 - 0.1% TFA). HPLC: RT = 3.468 min; (Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm (4 min梯度) 0-100% B. 流速 = 4 mL/min. 注射體積 = 10 uL. 波長 = 220. 烘箱溫度 = 40℃ 溶劑A: 10% MeOH - 90% H2
O -0.1% TFA. 溶劑B: 90% MeOH - 10% H2
O - 0.1% TFA). HPLC: RT = 14.067 min; (Sunfire C18 3.5um, 3.0x150 mm: 95/5至5/95 H2
O/CH3
CN/0.05% TFA, 流速=5 mL/min, 梯度= 15 min, 220 nm). 對掌性SFC RT = 12.219 min (管柱: Whelk-O R,R, 250 x 21 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO2
/甲醇; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B: 對掌性SFC RT = 14.392 min (管柱: Whelk-O R,R, 250 x 21 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO2
/甲醇; 流速: 2 mL/min).步驟 3 ： 5-{-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-6,7- 二氟 -9- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑對映異構體 A
在2打蘭小瓶中添加5-{-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-6,7,9-三氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2
H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑對映異構體A (20.0 mg，0.0380 mmol)及甲烷亞磺酸鈉(38.0 mg，0.372 mmol)於DMSO (1 mL)中之混合物，且將小瓶加蓋且在加熱組中、在90℃加熱隔夜。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-100% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到5-{-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-6,7-二氟-9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2
H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑對映異構體A (6.80 mg，30%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 8.75 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.67 (br. s., 2H), 7.51 (br. s., 1H), 7.41-7.26 (m, 3H), 5.97 (br. s., 1H), 3.93 (br. s., 3H), 3.56 (br. s., 3H), 2.14-1.89 (m, 5H), 1.87-1.67 (m, 1H), 1.48-1.26 (m, 3H). LCMS: RT = 1.93 min; (ES): m/z (M+H)+
= 589.1; (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min).實例 165 及 166 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 胺 
遵循類似於(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將中間物4-(7-(甲磺醯基)-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-3-基)-3,5-二甲基-1,2-噁唑(30.0 mg，0.0880 mmol)轉化成標題化合物(18.5 mg，37%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.57 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 8.53 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (dd,J
=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 7.45 (d,J
=7.5 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.58 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.07 (dd,J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (dd,J
=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (td,J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (td,J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (d,J
=13.7 Hz, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.07 (d,J
=13.1 Hz, 1H); LCMS (M+H)+
= 516; HPLC RT = 2.593 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 172 4-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 
(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(1.10 g，5.23 mmol)之對映異構體在製備型SFC上分離(管柱: Chiralpak AD-H 5 x 25 cm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO2
/MeOH; 流速: 150 mL/min; 溫度40℃)。濃縮含有所分離峰之溶離份且在真空下乾燥，得到白色固體。對映異構體A: (S)‐(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(496 mg, 45%) SFC RT = 2.30 min (管柱: Chiralpac AD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO2
/MeOH; 流速: 3 mL/min); 溫度35℃. 對映異構體B: (R)‐(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(530 mg, 48%) SFC RT = 3.17 min (管柱: Chiralpac AD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO2
/MeOH; 流速: 3 mL/min); 對映異構體35℃.
遵循類似於4-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑所述之程序，將中間物4-(7-(甲磺醯基)-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-3-基)-3,5-二甲基-1,2-噁唑(30.0mg，0.0880mmol)及(R)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(37 mg，0.176 mmol)轉化成標題化合物(13.9 mg，29%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.57 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 8.54 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (dd,J
=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (dd,J
=8.6, 5.1 Hz, 2H), 7.10-7.02 (m, 2H), 5.55 (d,J
=10.7 Hz, 1H), 4.08 (dd,J
=11.6, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (dd,J
=11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (td,J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (d,J
=13.6 Hz, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.08 (d,J
=13.1 Hz, 1H); LCMS (M+H)+
= 534.4; HPLC RT = 2.645 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 173 至 174
根據針對4-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑所述的程序製備表6中之化合物：
表 6 
步驟 1 ： 4-((2- 氯 -5-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯
遵循類似於針對3-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸甲酯所述的程序，將2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-胺(200 mg，0.894 mmol)及4-(甲氧基羰基)苯基)
步驟 1 ： (S)-4-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-(4- 氟苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於針對(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的程序，將4-(1,4-二甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-甲酸甲酯(30.0 mg，0.0930 mmol)及(R)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(36.6 mg，0.174 mmol)轉化成標題化合物(19.6 mg，42%)。LCMS (M+H) = 496; HPLC RT = 2.836 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).步驟 2 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基]丙-2-醇所述之程序，將(S)-4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(4-氟苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(15.3 mg，0.0300 mmol)轉化成標題化合物(14.8 mg，95%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.50 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.58 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 5.46 (d,J
=10.7 Hz, 1H), 4.06 (dd,J
=11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (dd,J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.54 (td,J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.36 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (d,J
=13.0 Hz, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 1H); LCMS (M+H) = 514.4; HPLC RT = 2.577 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 177 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
步驟 1 ： 2- 氯 -5-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 )-N-(3-( 甲磺醯基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 胺
遵循類似於3-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸甲酯所述之程序，將2-氯-5-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺(500 mg，2.24 mmol)及(3-(甲磺醯基)苯基)
遵循類似於5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將5-(7-(甲磺醯基)-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-3-基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(30.0 mg，0.0880 mmol)轉化成標題化合物(16.4 mg，34%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.61 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 8.58 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (dd,J
=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.43 (dd,J
=8.5, 5.0 Hz, 2H), 7.07 (t,J
=8.5 Hz, 2H), 5.57 (d,J
=10.7 Hz, 1H), 4.08 (dd,J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (dd,J
=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.55 (td,J
=11.9, 1.7 Hz, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.99 (d,J
=13.3 Hz, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.40 (qd,J
=12.3, 4.5 Hz, 1H), 1.08 (d,J
=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534.4; HPLC RT = 2.408 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 179 (5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲醇 
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4- 甲烷磺醯基苯基 )-3- 硝基吡啶
遵循類似於4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯所述之程序，將(3-(甲磺醯基)苯基)
在含有(5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(47.0 mg，0.0880 mmol)、於-78℃浴中冷卻的20 mL燒瓶中添加DAST (53.0 uL，0.398 mmol)。反應混合物於-78℃浴中攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3
水溶液，且將反應物溫至室溫。反應混合物接著用10% LiCl水溶液稀釋且用CHCl3
萃取兩次。合併之有機層經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物用100% CH2
Cl2
至4% MeOH/CH2
Cl2
梯度溶離、在矽膠管柱(40 g)上純化。收集具有產物之管且濃縮，得到標題化合物(33.7 mg，71%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.66 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.61 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 7.94 (dd,J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.58 (d,J
=10.8 Hz, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.87 (dd,J
=12.0, 2.8 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.38 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 1.97 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 1H), 1.09 (d,J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534; HPLC RT = 2.375 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 181 5-{9- 氟 -6- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(2- 氟 -5- 甲烷磺醯基苯基 )-3- 硝基吡啶
遵循類似於4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯所述之程序，將2-(2-氟-5-甲烷磺醯基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
向含有5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(50.0 mg，0.0940 mmol)於DMSO (2 mL)中的8 mL小瓶中添加NaOMe (101 mg，1.87 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著用水稀釋，用冰冷卻且用1 M檸檬酸水溶液中和。藉由過濾來收集所形成的白色沈澱物且在製備型HPLC上純化(管柱: Phen Luna C18, 30 x 100 mm, 5 μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1% TFA; 梯度: 10-100% B歷時12分鐘, 接著在100% B保持3分鐘; 流速: 40 mL/min)。含有產物之管用飽和K2
CO3
水溶液鹼化且濃縮以移除乙腈。濃縮時形成白色沈澱物，且經由水沖洗來過濾且在真空下乾燥，得到標題化合物(27.1 mg，52%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.63 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.40 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 7.51 (d,J
=7.9 Hz, 2H), 7.42 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 4.06 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 3.75 (dd,J
=11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (t,J
=11.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 4H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H), 0.36 (d,J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 546; HPLC RT = 2.325 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 183 5-{6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(5- 甲烷磺醯基 -2- 甲氧苯基 )-3- 硝基吡啶
遵循類似於4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯所述之程序，將2-(5-甲烷磺醯基-2-甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
向含有KOtBu (56.8 mg，0.510 mmol)於CD3
OD (0.750 mL)中之溶液的4 mL小瓶中添加(5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(27.0 mg，0.0510 mmol)，得到白色懸浮液。反應混合物用DMSO (0.4 mL)稀釋且固體溶解。在室溫下攪拌30分鐘之後，用1 M檸檬酸水溶液中和反應物，接著濃縮。用水稀釋混合物，且所得白色沈澱物藉由過濾來收集，得到標題化合物(23.3 mg，83%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.63 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.40 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.51 (d,J
=7.8 Hz, 2H), 7.42 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 4.05 (dd,J
=11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd,J
=11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 4H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 0.36 (d,J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 552; HPLC RT = 2.325 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 185 4-{6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 
步驟 1 ： 4-{9- 氟 -6- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑
遵循類似於2-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡啶-3-胺所述之程序，將3-溴-9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(60.0 mg，0.116 mmol)轉化成標題化合物(55.0 mg，88%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.60 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.36 (dd,J
=8.9, 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d,J
=8.1 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.21 (t,J
=8.7 Hz, 1H), 6.99 (d,J
=9.8 Hz, 1H), 4.06 (dd,J
=11.6, 2.7 Hz, 1H), 3.77 (dd,J
=11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.52 (td,J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (td,J
=12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 0.38 (d,J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534; HPLC RT = 2.731 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).步驟 2 ： 4-{6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑
遵循類似於5-{6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將4-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑(55.0 mg，0.100 mmol)轉化成標題化合物(21.7 mg，38%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.59 (d,J
=1.6 Hz, 1H), 8.37 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 7.52 (d,J
=7.6 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.32 (d,J
=7.2 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.05 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.50 (t,J
=11.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.17 (t,J
=10.9 Hz, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (d,J
=14.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 0.36 (d,J
=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 546; HPLC RT = 2.428 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 186 4-{5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 
步驟 1 ： 3- 溴 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
遵循類似於5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(75.0 mg，0.210 mmol)及(R)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(89.0 mg，0.422 mmol)轉化成標題化合物(96.3 mg，83%)。LCMS (M+H) = 547; HPLC RT = 2.668 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).步驟 2 ： 4-{5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑
遵循類似於4-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑所述之程序，將3-溴-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(30.0 mg，0.0550 mmol)轉化成標題化合物(21.7 mg，66%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.23 (d,J
=9.9 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.84 (dd,J
=11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.05 (q,J
=11.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.15-2.04 (m, 4H), 2.00-1.89 (m, 2H), 0.58 (d,J
=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 564; HPLC RT = 2.280 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 187 4-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 
遵循類似於4-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑所述之程序，將3-溴-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(32.5 mg，0.0590 mmol)轉化成標題化合物(28.5 mg，83%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.60 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.32 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 7.55 (dd,J
=8.5, 5.1 Hz, 2H), 7.37 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.96 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 6.92 (d,J
=9.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.05 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 3.73 (dd,J
=11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.49 (t,J
=11.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 1H), 0.33 (d,J
=13.4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 564; HPLC RT = 2.473 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 188 5-{5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
遵循類似於5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(30.0 mg，0.0550 mmol)轉化成標題化合物(13.5 mg，43%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.59 (br. s., 1H), 8.50 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 7.75 (t,J
=7.7 Hz, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.03-6.87 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.85 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 3.76 (br. s., 3H), 3.53 (t,J
=11.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 3.04 (d,J
=10.7 Hz, 1H), 2.24-1.90 (m, 6H), 0.59 (d,J
=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 564; HPLC RT = 2.243 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 189 5-{5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
遵循類似於5-{6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(30.0 mg，0.0550 mmol)轉化成標題化合物(6.70 mg，21%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.60 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.49 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 7.75 (t,J
=7.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.85 (dd,J
=11.9, 3.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (td,J
=12.0, 1.8 Hz, 1H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.18-1.93 (m, 3H), 0.59 (d,J
=12.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 567; HPLC RT = 2.237 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 190 5-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
遵循類似於5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(32.5 mg，0.0590 mmol)轉化成標題化合物(26.0 mg，77%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.64 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd,J
=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.43 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.99 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 6.94 (d,J
=9.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.05 (dd,J
=11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (dd,J
=11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.16 (td,J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (d,J
=13.6 Hz, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 1H), 0.34 (d,J
=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 564; HPLC RT = 2.405 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 191 5-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
遵循類似於5-{6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(28.5 mg，0.0520 mmol)轉化成標題化合物(2.80 mg，9.4%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.64 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd,J
=8.3, 5.1 Hz, 2H), 7.43 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.99 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 6.94 (d,J
=9.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.05 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (d,J
=12.1 Hz, 1H), 3.50 (t,J
=11.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.12 (d,J
=13.1 Hz, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.50 (d,J
=4.6 Hz, 1H), 0.34 (d,J
=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 567; HPLC RT = 2.392 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 192 2-{3-[5-(²H3
) 甲基 -3- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
向含有2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(20.0 mg，0.0400 mmol)於CD3
OD (1.5 mL)中的4 mL小瓶中添加KOtBu (20.4 mg，0.182 mmol)。混合物在80℃加熱組上加熱23小時，接著在室溫下添加飽和NaHCO3
水溶液，且濃縮混合物以移除CD3
OD。用水稀釋混合物，且所得白色沈澱物藉由過濾來收集，得到標題化合物(18.1 mg，89%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.39 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.33 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 7.46 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.42 (dd,J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 5.56 (d,J
=10.7 Hz, 1H), 4.06 (dd,J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.86 (dd,J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (td,J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.35 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (d,J
=13.4 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.11 (d,J
=13.6 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 499; HPLC RT = 2.422 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 193 4-[6-(²H3
) 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-5-(²H3
) 甲基 -3- 甲基 -1,2- 噁唑 
遵循類似於2-{3-[5-(²H3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將4-{6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑(11.0 mg，0.0200 mmol)轉化成標題化合物(9.00 mg，80%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.59 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 7.52 (d,J
=8.1 Hz, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.05 (dd,J
=11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.74 (dd,J
=11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.51 (td,J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.18 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.17 (d,J
=13.7 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.53 (dd,J
=12.8, 4.4 Hz, 1H), 0.35 (d,J
=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 552; HPLC RT = 2.392 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 194 5-{9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(2- 氟 -4- 甲烷磺醯基苯基 )-3- 硝基吡啶
遵循類似於4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯所述之程序，將2-(2-氟-4-甲烷磺醯基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
遵循類似於5-{6-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-9-氟-7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(38.0 mg，0.0730 mmol)轉化成標題化合物(18.0 mg，45%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.66 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd,J
=8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 5.61 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.08 (dd,J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.56 (td,J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.06 (d,J
=13.3 Hz, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.41 (qd,J
=12.4, 4.4 Hz, 1H), 1.04 (d,J
=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 537; HPLC RT = 2.362 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 196 5-{9- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
遵循類似於5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-9-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(150 mg，0.280 mmol)及4-(²H3
)甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-[(三甲基矽烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(194 mg，0.420 mmol)轉化成標題化合物(68.7 mg，44%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.68 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (br t,J
=7.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 5.78 (br d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.07 (br dd,J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (br dd,J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 4H), 1.95 (br d,J
=13.3 Hz, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.39 (qd,J
=12.3, 4.4 Hz, 1H), 0.99 (br d,J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 555; HPLC RT = 2.367 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 197 5-{7- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
向8 mL小瓶中添加含有5-{9-氟-7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(20.0 mg，0.0370 mmol)之MeOH (2 mL)。向混合物中添加KOtBu (20.6 mg，0.184 mmol)，且反應物在80℃加熱組上加熱。加熱17小時之後，將反應物冷卻至室溫且用1 M檸檬酸水溶液中和。濃縮混合物以移除MeOH且用水稀釋，接著添加飽和K2
CO3
水溶液，且藉由過濾來收集白色沈澱物，得到標題化合物(16.4 mg，78%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.65 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 5.60 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.07 (br dd,J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 4H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.06 (br d,J
=14.2 Hz, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.01 (br d,J
=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 549; HPLC RT = 2.273 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 198 5-{5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
遵循類似於5-{7-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將5-{9-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(20.0 mg，0.0360 mmol)轉化成標題化合物(14.3 mg，66%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.68 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.22-7.98 (m, 1H), 7.93-7.74 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 1H), 5.76 (br d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.09-4.04 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 3H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.17 (s, 4H), 1.94 (br d,J
=13.0 Hz, 1H), 1.43-1.33 (m, 1H), 0.97 (br d,J
=14.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 567; HPLC RT = 2.297 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 199 及 200 5-{5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
對映異構體 A ，實例 199 對映異構體 B ，實例 200 步驟 1 ： 3- 溴 -5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
遵循類似於3-溴-5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚所述之程序，將3-溴-9-氟-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0 mg，0.148 mmol)轉化成標題化合物(71.0 mg，88%)。LCMS (M+H) = 551; HPLC RT = 3.045 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).步驟 2 ： 5-{5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於5-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-9-氟-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(80.0 mg，0.145 mmol)轉化成外消旋5-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-9-氟-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，在對掌性製備型SFC上分離，得到對映異構體A (19.1 mg，22%)及對映異構體B (20.7 mg，24%)。對映異構體A:1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.67 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (dd,J
=8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 5.61 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.95 (q,J
=11.2 Hz, 1H), 2.23 (br d,J
=12.5 Hz, 2H), 2.08-1.84 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.39 (qd,J
=12.9, 3.5 Hz, 1H), 1.27 (br d,J
=10.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 571; HPLC RT = 2.587 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速:4 mL/min); SFC RT = 15.4 min (管柱: Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 55/45 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 5.61 (d,J
=10.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.95 (q,J
=11.0 Hz, 1H), 2.23 (br d,J
=12.7 Hz, 2H), 2.10-1.84 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 1H), 1.28 (br s, 1H); LCMS (M+H) = 571; HPLC RT = 2.583 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 17.5 min (管柱: Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 55/45 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 201 5-{9- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
遵循類似於5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-9-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(72.7 mg，0.136 mmol)及4-(²H3
)甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-[(三甲基矽烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(79.0 mg，0.200 mmol)轉化成標題化合物(40.5 mg，53%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H), 5.57 (d,J
=10.6 Hz, 1H), 4.08 (br dd,J
=12.2, 2.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (br dd,J
=11.9, 2.7 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.01 (br d,J
=12.3 Hz, 1H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.46-1.34 (m, 1H), 1.05 (br d,J
=12.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 555; HPLC RT = 2.492 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 202 5-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
遵循類似於5-{7-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將5-{9-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(30.0 mg，0.0540 mmol)轉化成標題化合物(25.6 mg，80%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.67 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (dd,J
=8.6, 5.1 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.07 (t,J
=8.5 Hz, 2H), 5.56 (br d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.07 (br dd,J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (br dd,J
=11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.54 (br td,J
=11.7, 1.6 Hz, 1H), 3.34 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.01 (br d,J
=13.7 Hz, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.38 (qd,J
=12.4, 4.7 Hz, 1H), 1.02 (br d,J
=12.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 567; HPLC RT = 2.443 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).實例 203 及 204 2-{5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 203 對映異構體 B ，實例 204 步驟 1 ： 3- 溴 -5-[(S)-(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於3-溴-5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚所述之程序，將3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(45.0 mg，0.147 mmol)轉化成標題化合物且不經純化即用於下一步驟中。LCMS (M+H) = 513; HPLC RT = 3.520 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).步驟 2 ： 5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於5-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-溴-5-[(S)-(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯轉化成標題化合物(25.4 mg，32%)。LCMS (M+H) = 533; HPLC RT = 3.128 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).步驟 3 ： 2-{5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於(S)-2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述之程序，將5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(25.4 mg，0.0480 mmol)轉化成外消旋2-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，在對掌性製備型SFC上分離，得到對映異構體A (11.1 mg，42%)及對映異構體B (10.7 mg，41%)。對映異構體A:1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.45 (d,J
=1.7 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.61 (br d,J
=10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.22 (br d,J
=10.8 Hz, 2H), 2.06-1.83 (m, 3H), 1.75 (d,J
=2.7 Hz, 6H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 2H); LCMS (M+H) = 533; HPLC RT = 2.783 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 7.4 min (管柱: Chiral IB, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 80/20 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.44 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.35 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 5.59 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.21 (br d,J
=12.7 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.75 (d,J
=2.6 Hz, 6H), 1.62 (br s, 1H), 1.45-1.32 (m, 2H); LCMS (M+H) = 533; HPLC RT = 2.781 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 11.0 min (管柱: 對掌性IB, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 80/20 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 205 及 206 2-{5-[(S)-(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 205 對映異構體 B ，實例 206 步驟 1 ： 5-[(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將3-溴-5-[(S)-(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(38.0 mg，0.0740 mmol)轉化成標題化合物(19.8 mg，50%)。LCMS (M+H) = 530; HPLC RT = 3.128 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).步驟 2 ： 2-{5-[(S)-(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於(S)-2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述之程序，將5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(19.8 mg，0.0370 mmol)轉化成外消旋2-{5-[(S)-(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，在對掌性製備型SFC上分離，得到對映異構體A (7.90 mg，39%)及對映異構體B (8.20 mg，40%)。對映異構體A:1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.44 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 5.59 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (br d,J
=12.2 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.75 (d,J
=2.7 Hz, 6H), 1.62 (br s, 1H), 1.45-1.33 (m, 2H); LCMS (M+H) = 530; HPLC RT = 2.785 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 7.4 min (管柱: 對掌性IB, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 80/20 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.44 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d,J
=7.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 5.59 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.94 (br q,J
=11.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.75 (d,J
=2.6 Hz, 6H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 2H); LCMS (M+H) = 530; HPLC RT = 2.786 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 11.0 min (管柱: 對掌性IB, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 80/20 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 207 及 208 3- 氟 -2-[{7- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ] 吡啶 
對映異構體 A ，實例 207 對映異構體 B ，實例 208
遵循類似於5-{7-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-氟-2-({9-氟-7-甲烷磺醯基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(噁烷-4-基)甲基)吡啶(53.0 mg，0.0930 mmol)轉化成外消旋3-氟-2-[{7-甲烷磺醯基-9-甲氧基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(噁烷-4-基)甲基]吡啶，在對掌性製備型SFC上分離，得到對映異構體A (4.00 mg，7%)及對映異構體B (4.0 mg，7%)。對映異構體A:1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.68 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.28-8.04 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 5.86 (br d,J
=8.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00 (br dd,J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.83 (br dd,J
=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.51 (br t,J
=11.1 Hz, 2H), 3.30 (br t,J
=11.6 Hz, 1H), 3.21 (br s, 3H), 1.71 (br d,J
=10.4 Hz, 1H), 1.49 (qd,J
=11.9, 4.0 Hz, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H), 0.86 (br d,J
=12.1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 568; HPLC RT = 2.213 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 5.1 min (管柱: Chiral OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 80/20 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.68 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.27-8.06 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 5.86 (br d,J
=7.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00 (br dd,J
=11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.83 (br dd,J
=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.51 (br t,J
=11.4 Hz, 2H), 3.30 (br t,J
=11.4 Hz, 1H), 3.21 (br s, 3H), 1.71 (br d,J
=11.3 Hz, 1H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 1H), 0.91-0.82 (m, 1H); LCMS (M+H) = 568; HPLC RT = 2.208 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 6.9 min (管柱: 對掌性OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 80/20 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 209 及 210 5-{5-[(S)-(4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲基 ]-9- 乙氧基 -7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
對映異構體 A ，實例 209 對映異構體 B ，實例 210
向含有KOtBu (72.4 mg，0.645 mmol)於EtOH (3 mL)中的20 mL小瓶中添加外消旋5-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-9-氟-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(36.6 mg，0.0640 mmol)，且反應混合物在80℃加熱組上加熱2小時。冷卻至室溫後，反應物用1 M檸檬酸水溶液中和且濃縮以移除EtOH。向混合物中添加水，且所得白色沈澱物藉由過濾來收集，得到外消旋5-{5-[(S)-(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-9-乙氧基-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，在對掌性製備型SFC上分離，得到對映異構體A (15.9 mg，41%)及對映異構體B (15.6 mg，40%)。對映異構體A:1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.64 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d,J
=1.4 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 5.59 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.55 (q,J
=7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.93 (q,J
=10.7 Hz, 1H), 2.24 (br d,J
=11.0 Hz, 2H), 2.05-1.84 (m, 2H), 1.68 (t,J
=7.0 Hz, 4H), 1.62 (br s, 1H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H); LCMS (M+H) = 597; HPLC RT = 2.760 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 7.57 min (管柱: 對掌性OD-H, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 80/20 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.64 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d,J
=1.4 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 5.59 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.55 (q,J
=7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.93 (q,J
=10.8 Hz, 1H), 2.24 (br d,J
=11.6 Hz, 2H), 2.05-1.82 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 5H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H); LCMS (M+H) = 597; HPLC RT = 2.765 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 8.96 min (管柱: 對掌性OD-H, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 80/20 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 211 及 212 2-[(4,4- 二氟環己基 )({9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }) 甲基 ]-3- 氟吡啶 
對映異構體 A ，實例 211 對映異構體 B ，實例 212 步驟 1 ： 2-({3- 溴 -9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }(4,4- 二氟環己基 ) 甲基 )-3- 氟吡啶
遵循類似於2-({3-溴-9-氟-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(4,4-二氟環己基)甲基)-3-氟吡啶所述之程序，將3-溴-9-氟-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(60.0 mg，0.175 mmol)轉化成標題化合物且不經純化即用於下一步驟。LCMS (M+H) = 570; HPLC RT = 3.011 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min).步驟 2 ： 2-[(4,4- 二氟環己基 )({9- 氟 -7- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }) 甲基 ]-3- 氟吡啶
遵循類似於5-{5-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將2-({3-溴-9-氟-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(4,4-二氟環己基)甲基)-3-氟吡啶轉化成外消旋2-[(4,4-二氟環己基)({9-氟-7-甲烷磺醯基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶(75.1 mg，72%，經歷2個步驟)。使用對掌性製備型SFC對外消旋化合物(37.0 mg，0.0630 mmol)進行對掌性分離，得到對映異構體A (17.4 mg，46%)及對映異構體B (17.4 mg，46%)。對映異構體A:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.70 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.59-8.35 (m, 2H), 7.61 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 5.88 (br d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.38 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.16 (br s, 1H), 1.97 (br d,J
=3.9 Hz, 1H), 1.88 (br d,J
=14.7 Hz, 2H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.49 (br d,J
=11.4 Hz, 1H), 1.42-1.27 (m, 2H), 1.12 (br d,J
=13.0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 590; HPLC RT = 2.608 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 7.7 min (管柱: Chiral AS, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 90/10 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.70 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.60-8.33 (m, 2H), 7.61 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 5.87 (br d,J
=10.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.38 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, 3H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.42-1.24 (m, 2H), 1.12 (br d,J
=12.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 590; HPLC RT = 2.606 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 9.6 min (管柱: 對掌性AS, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 90/10 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 213 及 214 2-[(4,4- 二氟環己基 )({7- 甲烷磺醯基 -9- 甲氧基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }) 甲基 ]-3- 氟吡啶 
對映異構體 A ，實例 213 對映異構體 B ，實例 214
遵循類似於5-{7-甲烷磺醯基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將外消旋2-[(4,4-二氟環己基)({9-氟-7-甲烷磺醯基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶(37.0 mg，0.0630 mmol)轉化成外消旋2-[(4,4-二氟環己基)({7-甲烷磺醯基-9-甲氧基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶，在對掌性製備型SFC上分離，得到對映異構體A (15.5 mg，40%)及對映異構體B (17.0 mg，44%)。對映異構體A:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.69 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 5.86 (br d,J
=9.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.37 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.14 (br s, 1H), 2.02-1.79 (m, 3H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 2H), 1.07 (br d,J
=11.2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 602; HPLC RT = 2.575 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 7.8 min (管柱: Chiral AS, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 85/15 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.69 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 5.86 (br d,J
=11.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.38 (br s, 1H), 3.25-3.17 (m, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.03-1.80 (m, 3H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.48 (br d,J
=14.2 Hz, 1H), 1.39-1.23 (m, 2H), 1.08 (br d,J
=11.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 602; HPLC RT = 2.582 min (管柱: Chromolith ODS S5 4.6 x 50 mm; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 4 mL/min); SFC RT = 10.0 min (管柱: Chiral AS, 250 x 4.6 mm, 5μm; 移動相: 85/15 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 216 N-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 基 ] 甲磺醯胺 
向5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(15.0 mg，0.0280 mmol)及甲磺醯胺(15 mg，0.158 mmol)於NMP (0.15 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK (11.0 mg，0.0980 mmol)。此混合物在65℃加熱24小時且冷卻至室溫。混合物用10%LiCl溶液稀釋且用EtOAc萃取(2次)。有機相經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 0-100% B歷時20 min; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(1.6 mg，9%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.55 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.43 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.71 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.84 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (br s, 1H), 3.58 (br s, 3H), 3.46 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 3.27 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.18 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.93 (br s, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 0.44 (br d, J=11.8 Hz, 1H). LCMS: RT= 1.64 min; (ES): m/z (M+H)+ = 609.4; LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 100%.實例 217-219
表7中之化合物根據上述程序(實例216)製備：
表 7 
在4 mL小瓶中，將(S)-3-溴-9-氟-6-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(150 mg，0.290 mmol)、4-(2
H3
)甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-[(三甲基矽烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(241 mg，0.522 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (40.2 mg，0.0350 mmol)溶解於DMF (1.00 mL)中，得到橙色懸浮液。添加碘化銅(I) (8.28 mg，0.0430 mmol)及Et3
N (0.0890 mL，0.638 mmol)。反應混合物用氮氣淨化5分鐘，接著在95℃加熱40分鐘。將混合物冷卻至室溫且與含有1 M nBu4
NF之THF (1.16 mL，1.16 mmol)合併。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘且用EtOAc稀釋。用10% LiCl水溶液及鹽水洗滌混合物。將有機層乾燥(MgSO4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。此混合物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=己烷/EtOAc，RediSep SiO2
80 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2
H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(156 mg，65%)。1
H NMR1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.68 (s, 1H), 8.38 (dd,J
=8.8, 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (br d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.41 (t,J
=8.9 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.79 (br d,J
=10.4 Hz, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 1.96 (br d,J
=13.1 Hz, 1H), 1.77-1.56 (m, 2H), 0.46 (br d,J
=12.5 Hz, 1H).). LCMS: RT = 1.572 min; (ES): m/z (M+H)+ = 537.10 ; LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 99%.實例 222 N-{6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 基 } 環丙烷磺醯胺 
向5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(25.0 mg，0.0500 mmol)及環丙烷磺醯胺(22.6 mg，0.190 mmol)於NMP (0.25 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK (18.3 mg，0.160 mmol)。此混合物在65℃加熱17小時，隨後冷卻至室溫。混合物接著用10% LiCl水溶液稀釋且用EtOAc萃取。將合併之EtOAc萃取物乾燥(MgSO4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。其經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到N-{6-甲烷磺醯基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-基}環丙烷磺醯胺(14.7 mg，50%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.70 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.63 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.53 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.88 (br d,J
=16.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (br s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.51 (br d,J
=12.1 Hz, 1H), 3.43 (br d,J
=10.1 Hz, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.15 (br d,J
=4.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 1.95 (br d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.64 (br d,J
=8.4 Hz, 2H), 1.21 (br s, 2H), 1.10 (br d,J
=8.1 Hz, 2H), 0.51 (br d,J
=12.1 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.792 min; (ES): m/z (M+H)+ = 638.15; LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 98%.實例 223
表8中之化合物根據上述程序(實例222)製備：
表 8 
向5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(20.0 mg，0.0400 mmol)及吡咯啶-2-酮(0.100 mL，0.0400 mmol)於NMP (0.10 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK(20.0 mg，0.180 mmol)。此混合物在95℃加熱2小時且冷卻至室溫。混合物用MeOH稀釋且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到4-({6-甲烷磺醯基-3-[4-(2
H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-基}胺基)丁酸(5.80 mg，25%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.55 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.10 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (br d,J
=7.4 Hz, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.77-6.69 (m, 2H), 3.87 (br d,J
=9.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (br d,J
=10.4 Hz, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.36 (br s, 1H), 3.20 (br t,J
=11.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 5H), 2.40 (br t,J
=7.1 Hz, 2H), 1.98-1.88 (m, 3H), 1.72-1.53 (m, 2H), 0.53 (br d,J
=11.8 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.328 min; (ES): m/z (M+H)+ = 620.10. LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 98%.實例 226 N-(2- 胺基 -2- 甲基丙基 )-6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 胺 
向5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(22.0 mg，0.0410 mmol)及3,3-二甲基-1,2,5-噻二唑啶-1,1-二酮(44.1 mg，0.290 mmol)於NMP (0.10 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK (32.0 mg，0.280 mmol)。此混合物逐漸加熱至95℃維持3小時且冷卻至室溫。混合物用MeOH稀釋且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-(2-胺基-2-甲基丙基)-6-甲烷磺醯基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-胺(8.60 mg，35%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.51 (s, 1H), 8.42 (br t,J
=6.1 Hz, 1H), 8.04 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (br d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.75 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 6.70 (br d,J
=10.1 Hz, 1H), 3.85 (br d,J
=14.5 Hz, 1H), 3.71 (br s, 2H), 3.65 (br s, 3H), 3.60 (br d,J
=6.7 Hz, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.30 (br d,J
=9.4 Hz, 1H), 3.19 (br t,J
=11.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.95 (br d,J
=12.1 Hz, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.60 (br d,J
=12.1 Hz, 1H), 1.27 (s, 6H), 0.51 (br d,J
=12.5 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.299 min; (ES): m/z (M+H)+ = 605.15; LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 100%.實例 227 6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 胺 
將5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(8.00 mg，0.0200 mmol)與含有0.5 M NH3
之二噁烷(0.200 mL，0.100 mmol)混合。此混合物加熱至95℃維持7小時且冷卻至室溫。接著向此混合物中添加含有0.5 M NH3
之二噁烷(0.500 mL，0.250 mmol)且於加壓之密封瓶中、在125℃加熱14小時。使混合物冷卻至室溫且用MeOH稀釋。其經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到6-甲烷磺醯基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-胺(4.60 mg，57%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.01 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (br d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.73 (br d,J
=10.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.87 (br d,J
=9.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (br d,J
=8.4 Hz, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.21 (br t,J
=11.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.94 (br d,J
=13.5 Hz, 1H), 1.73-1.56 (m, 2H), 0.55 (br d,J
=12.5 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.586 min; (ES): m/z (M+H)+ = 534.10, LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 99%.實例 228 2,2,2- 三氟 -N-{6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -9- 基 } 乙烷 -1- 磺醯胺 
向6-甲烷磺醯基-3-[4-(2
H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-胺(41.2 mg，0.0800 mmol)於DCE (1.00 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (0.200 mL，1.15 mmol)及2,2,2-三氟乙烷磺醯氯(0.0500 mL，0.450 mmol)。在室溫下攪拌混合物45分鐘且用EtOAc稀釋。所得混合物用飽和NaHCO3
水溶液及鹽水洗滌。將EtOAc層乾燥(MgSO4
)，過濾且濃縮。粗產物經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2,2,2-三氟-N-{6-甲烷磺醯基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-基}乙烷-1-磺醯胺(2.19 mg，3%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.72 (s, 1H), 8.35 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (br d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.53 (br d,J
=8.7 Hz, 1H), 7.34 (br t,J
=7.4 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.77 (br d,J
=10.4 Hz, 1H), 5.14 (br d,J
=9.5 Hz, 2H), 3.87 (br d,J
=6.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (br s, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.50 (br t,J
=10.6 Hz, 1H), 3.40 (br d,J
=18.8 Hz, 1H), 3.21 (br t,J
=11.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.94 (br d,J
=11.9 Hz, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 0.50 (br d,J
=12.1 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.791 min; (ES): m/z (M+H)+ = 680.10. LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 99%.實例 229 5-[9-(2,2- 二氟乙氧基 )-6- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
向5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(28.0 mg，0.0500 mmol)及2,2-二氟乙醇(37.0 mg，0.450 mmol)於NMP (0.30 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK (112 mg，0.210 mmol)。此混合物在65℃加熱5小時且冷卻至室溫。混合物用MeOH稀釋且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到5-[9-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(6.50 mg，20%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.61 (s, 1H), 8.29 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (br d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.20 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 6.75 (br d,J
=10.1 Hz, 1H), 6.69-6.39 (m, 1H), 4.78-4.67 (m, 2H), 3.85 (br d,J
=9.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (br s, 1H), 3.49 (br t,J
=11.4 Hz, 1H), 3.34 (br d,J
=10.8 Hz, 1H), 3.18 (br t,J
=11.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (br d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 0.42 (br d,J
=12.1 Hz, 1H) LCMS: RT = 1.594 min; (ES): m/z (M+H)+ = 599.05, LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 95%.實例 230 5-[9-(2,2- 二氟丙氧基 )-6- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
向5-{9-氟-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(31.0 mg，0.0600 mmol)及2,2-二氟丙-2-醇(27.8 mg，0.290 mmol)於NMP (0.30 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK (25.9 mg，0.230 mmol)。此混合物在65℃加熱1小時且冷卻至室溫。混合物用MeOH稀釋且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到5-[9-(2,2-二氟丙氧基)-6-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(13.8 mg，37%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.60 (s, 1H), 8.29 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (br d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.18 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.67 (br t,J
=12.0 Hz, 2H), 3.86 (br d,J
=15.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.49 (br t,J
=11.5 Hz, 1H), 3.33 (br d,J
=11.8 Hz, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.95 (br t,J
=19.4 Hz, 3H), 1.69 (br d,J
=10.8 Hz, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.22 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 0.43 (br d,J
=12.0 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.731 min; (ES): m/z (M+H)+ = 613.15, LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 95%.實例 231 5-{9- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
步驟 1 ： (S)-3- 溴 -9- 氟 -5-((2- 氟苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-6-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
向3-溴-9-氟-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(100 mg，0.290 mmol)及(R)-(2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(123 mg，0.580 mmol)於甲苯(2.0 mL)中之攪拌溶液中添加三苯膦(153 mg，0.580 mmol)及DIAD (0.110 mL，0.580 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著直接藉由矽膠管柱層析來純化(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B= 己烷/EtOAc, RediSep SiO2
24 g, 254 nM偵測及220 nM監測)。濃縮適當溶離份，得到定量產量的(S)-3-溴-9-氟-5-[(S)-2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(156 mg)。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 8.86 (s, 1H), 8.64 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd,J
=8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.11 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.40 (t,J
=8.9 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.96 (d,J
=10.4 Hz, 1H), 4.77 (dt,J
=12.3, 6.2 Hz, 1H), 3.89 (br d,J
=10.5 Hz, 1H), 3.73 (br dd,J
=11.0, 2.9 Hz, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 0.70 (br d,J
=11.9 Hz, 1H). HPLC: RT=2.771 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min 梯度), 用含有0.1% TFA的10-90% MeOH水溶液溶離(歷時4 min), 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 535, 537 (Br模式) [M+H]+
.步驟 2 ： 5-{9- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
向(S)-3-溴-9-氟-5-((2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(216 mg，0.400 mmol)及4-(2
H3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-H-1,2,3-三唑(283 mg，0.730 mmol)於DMF (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加Et3
N (0.120 mL，0.880 mmol)，且混合物用氮氣淨化。淨化時，添加碘化銅(I) (11.5 mg，0.0600 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (55.9 mg，0.0500 mmol)。反應混合物用氮氣再淨化5分鐘，接著在95℃加熱40分鐘。混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋，且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份是且經由離心蒸發乾燥，得到5-{9-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(9.50 mg，4%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.63 (s, 1H), 8.42 (dd,J
=8.8, 5.3 Hz, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.41 (t,J
=8.8 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.96 (br d,J
=10.4 Hz, 1H), 3.88 (br d,J
=9.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (br s, 1H), 3.57 (br s, 2H), 3.27 (br t,J
=11.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 2H), 0.74 (br d,J
=12.3 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.577 min; (ES): m/z (M+H)+ = 555.15. LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+ 10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 97%. LCMS: RT = 1.577 min; (ES): m/z (M+H)+ = 555.15.實例 233 5-{9- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
步驟 1 ： 3- 溴 -9- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
向3-溴-9-氟-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(100 mg，0.290 mmol)及(R)-(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(123 mg，0.580 mmol)於甲苯(2.0 mL)中之攪拌溶液中添加三苯膦(153 mg，0.580 mmol)及DIAD (0.110 mL，0.580 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時，接著直接藉由矽膠管柱層析來純化(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B = 己烷/EtOAc, RediSep SiO2
24 g, 254 nM偵測及220 nM監測)。濃縮適當溶離份，得到定量產量的3-溴-9-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(156 mg)。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 8.86 (s, 1H), 8.66 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd,J
=8.9, 5.3 Hz, 1H), 7.97 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
=8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.39 (t,J
=8.9 Hz, 1H), 7.19 (t,J
=8.9 Hz, 1H), 6.71 (d,J
=10.4 Hz, 1H), 4.77 (dt,J
=12.4, 6.2 Hz, 1H), 3.86 (br dd,J
=11.0, 2.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (br dd,J
=11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.55 (br t,J
=11.0 Hz, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 1.91 (br d,J
=13.4 Hz, 1H), 1.71-1.47 (m, 1H), 1.23 (br d,J
=3.4 Hz, 1H), 0.36 (br d,J
=11.9 Hz, 1H). HPLC: RT=2.935 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA的10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 535, 537 (Br pattern) [M+H]+
.步驟 2 ： 5-{9- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
向3-溴-9-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(233 mg，0.430 mmol)於DMF (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加Et3
N (0.140 mL，0.960 mmol)，且混合物用氮氣淨化。淨化時，添加碘化銅(I) (12.4 mg，0.0700 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (60.3 mg，0.0500 mmol)。反應混合物用氮氣再淨化5分鐘，接著在95℃加熱15小時。將混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋，且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-70% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到5-{9-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(50.3 mg，21%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.68 (s, 1H), 8.37 (br dd,J
=8.6, 5.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.40 (br t,J
=8.7 Hz, 1H), 7.17 (br t,J
=8.6 Hz, 2H), 6.75 (br d,J
=10.2 Hz, 1H), 3.86 (br d,J
=9.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.18 (br t,J
=11.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.90 (br s, 1H), 1.69-1.54 (m, 2H), 0.46 (br d,J
=12.0 Hz, 1H). LCMS: RT = 1.604 min; (ES): m/z (M+H)+ = 555.15, LCMS: 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min. HPLC純度(220 nm): 99%.實例 235 及 236 3- 氟 -2-({9- 氟 -6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ) 吡啶 
對映異構體 A ，實例 235 對映異構體 B ，實例 236 步驟 1 ： 5-(9- 氟 -6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 )-4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
向3-溴-9-氟-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0 mg，0.150 mmol)及4-(2
H3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-H-1,2,3-三唑(102 mg，0.260 mmol)於DMF (1.00 mL)中之攪拌溶液中添加Et3
N (0.0500 mL，0.320 mmol)。用氮氣淨化時，將混合物與碘化銅(I) (4.16 mg，0.0200 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(20.2 mg，0.0200 mmol)合併。混合物在95℃加熱7小時。將反應混合物冷卻至室溫。在氮氣下，向此經冷卻之混合物中添加4-(2
H3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-H-1,2,3-三唑(102 mg，0.260 mmol)、Et3
N (0.0500 mL，0.320 mmol)、碘化銅(I) (4.16 mg，0.0200 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (20.2 mg，0.0200 mmol)。混合物接著在95℃加熱14小時且冷卻至室溫。混合物用10% LiCl水溶液稀釋且用EtOAc萃取。合併之EtOAc萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。粗產物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/含10% MeOH之DCM，RediSep SiO2
24 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到5-(9-氟-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-4-(2
H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(25.0 mg，47%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 10.99 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.08 (dd,J
=8.6, 4.6 Hz, 1H), 7.98 (d,J
=1.6 Hz, 1H), 7.20 (t,J
=8.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), HPLC: RT=0.65 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA的10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 363.1 [M+H]+
.步驟 2 ： 3- 氟 -2-({9- 氟 -6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ) 吡啶
向5-(9-氟-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-4-(2
H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑l (25.0 mg，0.0700 mmol)及(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(29.1 mg，0.140 mmol)於甲苯(0.5 mL)中之攪拌溶液中添加三苯膦(36.2 mg，0.140 mmol)及DIAD (0.0270 mL，0.140 mmol)。在室溫下攪拌混合物，藉由LCMS監測，直至反應完成。反應混合物接著直接藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash0%至100%溶劑A/B=DCM/EtOAc，SiO2
12 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到外消旋3-氟-2-({9-氟-6-甲烷磺醯基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(噁烷-4-基)甲基)吡啶(14.0 mg)。此外消旋混合物藉由對掌性製備型SFC分離(Berger SFC MGII, 管柱: 對掌性OD-H 25 X 3 cm ID, 5μm, 流速:85.0 mL/min. 移動相:70/30 CO2
/MeOH, 偵測波長: 220 nm)，得到對映異構體A (5.20 mg，14%)及對映異構體B (4.00 mg，10%)。對映異構體A:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.64 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.49 (dt,J
=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd,J
=8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.12 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (br dd,J
=11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.48 (td,J
=11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.23-3.22 (m, 1H), 3.22 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 0.56 (br d,J
=11.4 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 556.2; SFC RT = 6.457 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); 對映異構體B:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.64 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.49 (dt,J
=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd,J
=8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.12 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (br dd,J
=11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.48 (td,J
=11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.23-3.22 (m, 1H), 3.22 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 0.56 (br d,J
=11.4 Hz, 1H) LCMS (M+H) = 556.2; SFC RT = 8.286 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 239 及 240 2-[(4,4- 二氟環己基 )({7- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }) 甲基 ]-3- 氟吡啶 
對映異構體 A ，實例 239 對映異構體 B ，實例 240 步驟 1 ： (4,4- 二氟環己基 )(3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲酮
在氮氣下，在丙酮-乾冰浴中，經由反應瓶之側面，歷時15分鐘向2-溴-3-氟吡啶(2.00 g，11.4 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加nBuLi (2.5 M於己烷中，5.00 mL，12.5 mmol)。混合物在-78℃、在氮氣下攪拌95分鐘。此時，歷時5分鐘添加4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基環己烷甲醯胺(2.35 g，11.4 mmol)於THF (4 mL)中之溶液。混合物在-78℃攪拌10分鐘且在室溫下攪拌15分鐘。混合物用飽和NH4
Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。EtOAc萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)，過濾且濃縮。此粗混合物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至30%溶劑A/B=DCM/EtOAc，RediSep SiO2
40 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到4,4-二氟環己基)(3-氟吡啶-2-基)甲酮(722 mg，2.97 mmol，26%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.48 (dt,J
=4.1, 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.42 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 1H), 2.27-2.10 (m, 2H), 2.00 (br dd,J
=7.2, 3.1 Hz, 2H), 1.92-1.78 (m, 4H). HPLC: RT=1.937 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 244.1 [M+H]+
.步驟 2 ： (4,4- 二氟環己基 )( 苯基 ) 甲醇
在0℃下歷時5分鐘向(4,4-二氟環己基)(3-氟吡啶-2-基)甲酮(0.920 g，3.78 mmol)於MeOH (10.0 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH4
(0.215 g，5.67 mmol)。混合物於冰水浴中攪拌20分鐘且用水淬滅。所得混合物用EtOAc萃取。合併之EtOAc萃取物用飽和NaHCO3
水溶液及鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4
)，過濾且濃縮，得到(4,4-二氟環己基)(苯基)甲醇(0.860 g，93%)，1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 8.42 (dt,J
=4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (ddd,J
=10.4, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dt,J
=8.4, 4.3 Hz, 1H), 5.30 (d,J
=6.4 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 2.09-1.87 (m, 3H), 1.84-1.57 (m, 2H), 1.40-1.08 (m, 4H). HPLC: RT=0.72 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4 min, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 246.1 [M+H]+
.步驟 3 ： 5-((4,4- 二氟環己基 )(4- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-7-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
向3-溴-7-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(60.0 mg，0.185 mmol)及(4,4-二氟環己基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇(91.0 mg，0.369 mmol)於甲苯(2.0 mL)中之攪拌溶液中添加三苯膦(97.0 mg，0.369 mmol)及DIAD (0.0720 mL，0.369 mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時，接著直接藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/EtOAc，RediSep SiO2
24 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到定量產量的5-((4,4-二氟環己基)(4-氟吡啶-3-基)甲基)-7-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(102 mg)。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 8.86 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (br d,J
=4.6 Hz, 1H), 8.41 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.82 (br d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.51 (dt,J
=8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 1H), 6.32 (br d,J
=11.1 Hz, 1H), 5.48-5.23 (m, 1H), 4.87 (dd,J
=12.6, 6.4 Hz, 1H), 4.78 (ddd,J
=18.6, 12.4, 6.3 Hz, 1H), 4.45-4.20 (m, 1H), 3.29 (br s, 3H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.23 (br d,J
=3.5 Hz, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H). HPLC: RT= 3.036 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4 min, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 552.0 [M+H]+
.步驟 4 ： 2-[(4,4- 二氟環己基 )({7- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 }) 甲基 ]-3- 氟吡啶
向3-溴-5-((4,4-二氟環己基)(4-氟吡啶-3-基)甲基)-7-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(77.4 mg，0.140 mmol)及4-(2
H3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-H-1,2,3-三唑(98.0 mg，0.252 mmol)於DMF (1.0 mL)中之攪拌溶液中添加Et3
N (0.0430 mL，0.308 mmol)，且混合物用氮氣淨化。淨化時，添加碘化銅(I) (4.00 mg，0.0210 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (19.4 mg，0.0170 mmol)。反應混合物用氮氣再淨化5分鐘，接著在95℃加熱2小時。將混合物冷卻至室溫且用10% LiCl水溶液稀釋。用EtOAc萃取混合物。合併之EtOAc萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。粗產物接著藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/含10% MeOH之DCM，RediSep SiO2
24 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到外消旋2-[(4,4-二氟環己基)({7-甲烷磺醯基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶(125 mg)。此外消旋混合物藉由對掌性製備型SFC分離(Berger SFC MGII, 管柱: 對掌性AD-H 25 X 3 cm ID, 5μm, 流速: 85.0 mL/min, 移動相: 85/15 CO2
/MeOH, 偵測波長: 220 nm)，得到對映異構體A (11.8 mg，14%)及B (12.6 mg，15%)。對映異構體A:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.59 (d,J
=1.7 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.53 (br d,J
=3.9 Hz, 1H), 7.93 (dd,J
=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 5.89 (br d,J
=10.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.15 (br s, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.86 (br s, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.39-1.24 (m, 2H), 1.12 (br d,J
=12.6 Hz, 1H), 1.03-0.94 (m, 2H); LCMS (M+H) = 572.3, SFC RT = 7.453 min (管柱: Chiralcel AD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 85/15 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); 對映異構體B:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.59 (d,J
=1.7 Hz, 2H), 8.57 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 8.53 (br d,J
=3.9 Hz, 1H), 7.93 (dd,J
=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 5.89 (br d,J
=10.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.15 (br s, 1H), 1.95 (br d,J
=13.3 Hz, 1H), 1.88 (br d,J
=14.8 Hz, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.42-1.22 (m, 2H), 1.12 (br d,J
=12.1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 572.3; SFC RT = 8.218 min (管柱: Chiralcel AD 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 85/15 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 243 3-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 氧雜環丁 -3- 醇 
步驟 1 ： ((3-(4- 溴苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 氧基 )( 第三丁基 ) 二甲基矽烷
向3-(4-溴苯基)氧雜環丁-3-醇(6.24 g，27.2 mmol；WO2011/159760; (2011); (A1))、第三丁基氯二甲基矽烷(7.39g，49.0mmol)及咪唑(3.71 g，54.5 mmol)於DMF (50.0 mL)中之經攪拌反應溶液中添加4-二甲胺基吡啶(3.33 g，27.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物67小時，接著用乙醚稀釋。所得混合物用10% LiCl水溶液及鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。此混合物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=己烷/EtOAc，RediSep SiO2
120 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到((3-(4-溴苯基)氧雜環丁-3-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(7.11 g，76%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 7.57-7.44 (m, 4H), 5.04-4.95 (m, 2H), 4.80-4.72 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); HPLC: RT= 1.27 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min grad), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 220 nm監測).步驟 2 ： 第三丁基二甲基 ((3-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼
步驟 1 ： 4-(7-(3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 氧雜環丁 -3- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 )-3,5- 二甲基異噁唑
向3-溴-7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)氧雜環丁-3-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(418 mg，0.964 mmol)及(3,5-二甲基異噁唑-4-基)
對映異構體 A ，實例 245 對映異構體 B ，實例 246 步驟 1 ： 3- 溴 -9-(2,2- 二氟乙氧基 )-6-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
向3-溴-9-氟-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0 mg，0.146 mmol)及2,2-二氟乙醇(120 mg，1.46 mmol)於NMP (0.50 mL)中之經攪拌反應混合物中添加t-BuOK (131 mg，1.17 mmol)。混合物在65℃加熱17小時。經冷卻之混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。將EtOAc層乾燥(MgSO4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。粗產物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/含10% MeOH之DCM，RediSep SiO2
12 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到3-溴-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(64.0 mg，108%)。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 11.75 (br s, 1H), 8.65 (d,J
=2.1 Hz, 1H), 8.24 (d,J
=2.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.13 (d,J
=8.7 Hz, 1H), 4.72 (td,J
=14.4, 3.7 Hz, 2H), 3.33-3.32 (m, 1H), 2.69 (s, 3H). HPLC: RT=2.067 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 405.1; 407 (Br模式) [M+H]+
.步驟 2 ： 5-[9-(2,2- 二氟乙氧基 )-6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
3-溴-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(62.3 mg，0.154 mmol)及4-(2
H3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-H-1,2,3-三唑(108 mg，0.277 mmol)於DMF (0.80 mL)及Et3
N (0.0470 mL，0.338 mmol)中之攪拌溶液用氮氣淨化。用氮氣淨化時，向此混合物中添加Pd(PPh3
)4
(21.3 mg，0.0180 mmol)及碘化銅(I) (4.39 mg，0.0230 mmol)。將反應混合物在95℃加熱5小時。經冷卻之混合物用10% LiCl水溶液稀釋且用EtOAc萃取。合併之EtOAc萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。粗產物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/含10% MeOH之DCM，RediSep SiO2
12 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到5-[9-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(24.3 mg，37%)。1
H NMR (400MHz, CD3
OD) δ 8.58 (d,J
=2.0 Hz, 1H), 8.07 (d,J
=8.7 Hz, 2H), 8.02 (d,J
=2.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.68 (td,J
=13.0, 4.2 Hz, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.25 (s, 3H). HPLC: RT=1.750 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度), 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 425.2 [M+H]+
.步驟 3 ： 2-{[9-(2,2- 二氟乙氧基 )-6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 ]( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 }-3- 氟吡啶
在冷水浴中，將5-[9-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(22.0 mg，0.0520 mmol)與(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(21.9 mg，0.104 mmol)合併於甲苯(0.50)中。向此混合物中添加三苯膦(27.2 mg，0.104 mmol)及DIAD (0.0200 mL，0.104 mmol)。在室溫下攪拌混合物4.5小時，且直接藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/含10% MeOH之DCM，RediSep SiO2
12 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到外消旋2-{[9-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲烷磺醯基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基](噁烷-4-基)甲基}-3-氟吡啶(105 mg)。此外消旋混合物藉由對掌性製備型SFC分離(Berger SFC MGII, 管柱: 對掌性IB 25 X 2.1 cm ID, 5μm, 流速: 50.0 mL/min. 移動相: 78/22 CO2
/MeOH, 偵測波長: 220 nm)，得到對映異構體A (1.10 mg，3%)及B (1.00 mg，3%)。對映異構體A:1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.66 (s, 1H), 8.51 (br d,J
=4.4 Hz, 1H), 8.30 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (br t,J
=9.5 Hz, 1H), 7.46 (dt,J
=8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 6.96 (br d,J
=10.2 Hz, 1H), 6.69-6.42 (m, 1H), 4.73 (td,J
=14.3, 3.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (br d,J
=10.9 Hz, 1H), 3.62 (br d,J
=7.8 Hz, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.12 (br t,J
=11.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 1H), 0.42 (br d,J
=12.2 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 618.3; SFC RT = 5.019 min (管柱: Chiralcel IB 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min); 對映異構體B:1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.67 (s, 1H), 8.52 (br d,J
=4.5 Hz, 1H), 8.30 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68-7.57 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.24 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 6.96 (br d,J
=10.1 Hz, 1H), 6.71-6.38 (m, 1H), 4.74 (td,J
=14.3, 3.2 Hz, 2H), 3.93-3.88 (m, 3H), 3.84 (br d,J
=9.8 Hz, 1H), 3.63 (br d,J
=9.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H), 3.12 (br t,J
=11.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 1H), 0.42 (br d,J
=12.0 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 618.3. SFC RT = 6.211 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 247 及 248 2-{[9-(2,2- 二氟丙氧基 )-6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 ]( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 }-3- 氟吡啶 
對映異構體 A ，實例 247 對映異構體 B ，實例 248 步驟 1 ： 3- 溴 -9-(2,2- 二氟乙氧基 )-6-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
向3-溴-9-氟-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0 mg，0.146 mmol)及2,2-二氟丙-1-醇(140 mg，1.46 mmol)於NMP (0.50 mL)中之經攪拌反應混合物添加t-BuOK (131 mg，1.17 mmol)。混合物在65℃加熱2小時。經冷卻之混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。將EtOAc層乾燥(MgSO4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。粗產物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/含10% MeOH之DCM，RediSep SiO2
12 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到3-溴-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(61.0 mg，100%)。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 11.73 (br s, 1H), 8.64 (d,J
=2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d,J
=8.7 Hz, 1H), 7.12 (d,J
=8.7 Hz, 1H), 4.67 (t,J
=12.2 Hz, 2H), 3.32-3.27 (m, 3H), 2.69 (s, 3H). HPLC: RT=2.392 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min grad) 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 419; 421 (Br模式) [M+H]+
.步驟 2 ： 5-[9-(2,2- 二氟丙氧基 )-6- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
3-溴-9-(2,2-二氟丙氧基)-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(60.3 mg，0.144 mmol)及4-(2
H3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1-H-1,2,3-三唑(101 mg，0.259 mmol)於DMF (0.80 mL)及Et3
N (0.044 mL，0.316 mmol)中之攪拌溶液用氮氣淨化。用氮氣淨化時，向此混合物中添加Pd(PPh3
)4
(19.9 mg，0.0170 mmol)及碘化銅(I) (4.11 mg，0.0220 mmol)。將反應混合物在95℃加熱1.5小時。經冷卻之混合物用10% LiCl水溶液稀釋且用EtOAc萃取。合併之EtOAc萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)，過濾且濃縮，得到粗混合物。粗產物藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/含10% MeOH之DCM，RediSep SiO2
12 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到5-[9-(2,2-二氟丙氧基)-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(40.0 mg，63%)。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 11.79 (s, 1H), 8.68 (d,J
=2.0 Hz, 1H), 8.13 (d,J
=2.1 Hz, 1H), 7.98 (d,J
=8.6 Hz, 1H), 7.14 (d,J
=8.7 Hz, 1H), 4.70 (t,J
=12.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 3H). HPLC: RT=1.995 min (Chromolith ODS 4.6 x 50 mm (4 min梯度) 用含有0.1% TFA之10-90% MeOH水溶液溶離, 歷時4分鐘, 4 mL/min, 220 nm監測); MS (ES): m/z= 439.2 [M+H]+
.步驟 3 ： 2-{[9-(2,2- 二氟丙氧基 )-6- 甲烷磺醯基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 ]( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 }-3- 氟吡啶
在冷水浴中，將5-[9-(2,2-二氟丙氧基)-6-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(38.0 mg，0.0870 mmol)及(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(36.6 mg，0.173 mmol)於甲苯(1.00 mL)中攪拌。向此混合物中添加三苯膦(45.5 mg，0.173 mmol)及DIAD (0.0340 mL，0.173 mmol)。在室溫下攪拌混合物4.5小時，且直接藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash 0%至100%溶劑A/B=DCM/含10% MeOH之DCM，RediSep SiO2
12 g，254 nM偵測，及220 nM監測)來純化。濃縮適當溶離份，得到外消旋2-{[9-(2,2-二氟丙氧基)-6-甲烷磺醯基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基](噁烷-4-基)甲基}-3-氟吡啶(164 mg)。此外消旋混合物藉由對掌性製備型SFC分離(Berger SFC MGII, 管柱: 對掌性IB 25 X 2.1 cm IB, 5μm, 流速: 50.0 mL/min. 移動相: 78/22 CO2
/MeOH, 偵測波長: 220 nm)，得到對映異構體A (4.30 mg，8%)及對映異構體B (4.30 mg，8%)。對映異構體A:1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.66 (s, 1H), 8.52 (br d,J
=4.4 Hz, 1H), 8.30 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (br t,J
=9.6 Hz, 1H), 7.47 (dt,J
=8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 6.98 (br d,J
=10.2 Hz, 1H), 4.68 (br t,J
=11.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (br d,J
=9.4 Hz, 1H), 3.63 (br d,J
=8.3 Hz, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.34 (br t,J
=10.9 Hz, 1H), 3.13 (br t,J
=11.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.97 (br t,J
=19.4 Hz, 3H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 0.44 (br d,J
=11.8 Hz, 1H) LCMS (M+H) = 632.3; SFC RT = 6.376 min (管柱: Chiralcel IB 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.66 (s, 1H), 8.52 (br d,J
=4.5 Hz, 1H), 8.30 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (br t,J
=9.6 Hz, 1H), 7.47 (dt,J
=8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 6.98 (br d,J
=10.1 Hz, 1H), 4.68 (br t,J
=11.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (br s, 1H), 3.63 (br d,J
=8.4 Hz, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.13 (br t,J
=11.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.97 (br t,J
=19.4 Hz, 3H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 0.44 (br d,J
=11.4 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 632.2; SFC RT = 7.707 min (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 70/30 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 249 及 250 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(4- 甲氧基苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 249 對映異構體 B ，實例 250 步驟 1 ： N- 甲氧基 -N- 甲基噁烷 -4- 甲醯胺
向含有噁烷-4-甲酸(8.00 g，61.5 mmol)於CH2
Cl2
(100 mL)中的500 mL圓底燒瓶中逐份添加1,1'-羰基二咪唑(12.0 g，73.8 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液2小時。接著一次性添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(6.60 g，67.6 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且分離。有機層用飽和NaHCO3
水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(9.50 g，89%)，其不經純化即使用。1
H NMR (400MHz, CD3
OD) δ 3.99 (ddd,J
=11.5, 4.2, 2.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.51 (td,J
=11.8, 2.4 Hz, 2H), 1.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (br. s., 1H), 1.88-1.52 (m, 4H); LCMS (M+H) = 174.2; HPLC RT = 1.39 min (管柱: Waters Sunfire C18, 2.1 x 50 mm, 3.5-μm顆粒; 移動相A: 10:90 MeOH:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 MeOH:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘, 接著在100% B保持1分鐘; 流速: 4 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).步驟 2 ： 4-(4- 甲氧基苯甲醯基 ) 噁烷
向含有冷卻至-78℃之1-溴-4-甲氧基苯(3.24 g，17.3 mmol)於THF (10 mL)中之溶液的100 mL圓底燒瓶中逐滴添加含有1.6 M nBuLi之己烷(10.8 mL，17.3 mmol)。反應溶液變得混濁且在-78℃攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌10分鐘，得到澄清溶液。接著將反應物冷卻至-78℃且用N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲醯胺(1.00 g，5.77 mmol)於5 mL THF中之溶液處理，得到極深色溶液。在-78℃攪拌溶液1小時。藉由將反應物傾注入冰與飽和NH4
Cl水溶液之混合物中且將產物萃取於乙酸乙酯中來淬滅反應物。有機相用水洗滌且濃縮，得到灰白色固體。粗產物混合物使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至25% EtOAc/DCM梯度，歷時10分鐘)純化，得到標題化合物(1.02 g，80%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.07-7.86 (m, 2H), 7.06-6.91 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.94-3.86 (m, 3H), 3.66-3.31 (m, 3H), 2.06-1.69 (m, 4H); LCMS (M+H) = 221.0; HPLC RT = 0.80 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5分鐘, 接著在100% B保持0.2分鐘; 流速: 0.8 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).步驟 3 ： (4- 甲氧基苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲醇
將4-(4-甲氧基苯甲醯基)噁烷(1000 mg，4.54 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液裝入100 mL圓底燒瓶中。反應溶液於冰浴中冷卻。固體NaBH4
(258 mg，6.81 mmol)緩慢地以小批量添加至反應溶液中。反應物於冰/水浴中攪拌1小時。用水淬滅反應物且真空濃縮反應溶液。溶液用檸檬酸酸化至pH 4且用DCM萃取(2次)。用鹽水洗滌有機相，乾燥且濃縮。粗產物混合物使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至25% EtOAc/DCM梯度，歷時15分鐘)純化，得到標題化合物(0.910 g，90%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 7.28-7.21 (m, 2H), 7.35-7.17 (m, 7H), 6.91 (d,J
=8.8 Hz, 2H), 4.48-3.85 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.69-3.17 (m, 2H), 1.79 (d,J
=2.9 Hz, 3H), 1.57-0.97 (m, 14H); LCMS (M-18) = 205; HPLC RT = 0.70 min
(管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5分鐘, 接著在100% B保持0.2分鐘; 流速: 0.8 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).步驟 4 ： 3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-((4- 甲氧基苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在0℃，向含有3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(85.0 mg，0.265 mmol)及(4-甲氧基苯基)(噁烷-4-基)甲醇(118 mg，0.529 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液的25 mL圓底燒瓶中添加固體三苯膦(139 mg，0.529 mmol)及DIAD (0.103 mL，0.529 mmol)。所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜，接著濃縮。粗產物混合物使用ISCO矽膠層析(40 g管柱，0%至100% EtOAc/CH2
Cl2
梯度，歷時15分鐘)純化，得到標題化合物(75.0 mg，54%)。LCMS (M+H) = 526; HPLC RT = 0.93 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5分鐘, 接著在100% B保持0.2分鐘; 流速: 0.8 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).步驟 5 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(4- 甲氧基苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
含有3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((4-甲氧基苯基)(噁烷-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(75.0 mg，0.143 mmol)於THF (8 mL)中的25 mL圓底燒瓶於冰/MeOH浴中冷卻。緩慢地逐滴添加溴化甲基鎂(3 M於Et2
O中，0.381 mL，1.14 mmol)之溶液。反應物於冰/MeOH浴中攪拌15分鐘，接著溫至室溫維持10分鐘。反應物於冰/MeOH浴中再冷卻，且添加另一份溴化甲基鎂(3 M於Et2
O中，0.381 mL，1.14 mmol)。15分鐘之後，將反應物溫至室溫維持10分鐘。反應物於冰/MeOH浴中再冷卻且用飽和NH4
Cl水溶液淬滅且用10% LiCl水溶液稀釋。含水層用CHCl3
萃取(2次)且有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮。粗產物混合物使用ISCO矽膠層析(24 g管柱，0%至100% EtOAc/CH2
Cl2
梯度，歷時15分鐘)純化，得到外消旋標題化合物，使用對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiralpak IB, 25 x 2 cm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO2
/MeOH; 流速: 50 mL/min)。較快溶離峰指定為對映異構體A (16.0 mg，20%)。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.31 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.59-7.38 (m, 3H), 6.90 (d,J
=8.6 Hz, 2H), 5.73 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.08-3.94 (m, 4H), 3.82 (dd,J
=11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.65-3.49 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.44-2.23 (m, 2H), 1.98 (d,J
=13.2 Hz, 1H), 1.81-1.50 (m, 7H), 1.51-1.02 (m, 3H LCMS (M+H) = 526.5; HPLC RT = 8.08 min (管柱: Sunfire C18 3.5 μm, 3.0 x 150 mm; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.05% TFA; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.05% TFA; 梯度0-100% B歷時15 min; 流速: 1.0 mL/min; 偵測: UV, 220 nm); 對掌性HPLC RT = 8.778 min (管柱: Chiralpak IB , 250 X 4.6 mm, 5um顆粒; 移動相: 75/25 CO2
/MeOH; 流速: 2.0 mL/min; 偵測: UV, 220 nm)。較慢溶離峰指定為對映異構體B (14.3 mg，19%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.56-8.22 (m, 1H), 8.22-8.01 (m, 1H), 7.57 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 6.86 (d,J
=8.8 Hz, 2H), 5.73 (d,J
=11.1 Hz, 1H), 4.00 (br. s., 2H), 3.89 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 3.72 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.46 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 3.39-3.15 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.70 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.65-1.40 (m, 6H), 1.30 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 0.99 (d,J
=11.4 Hz, 1H) LCMS (M+H) = 526.5; HPLC RT = 1.608 min 管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm; 對掌性HPLC RT = 12.020 min (管柱: Chiralpak IB , 250 X 4.6 mm, 5um顆粒; 移動相: 75/25 CO2
/MeOH; 流速: 2.0 mL/min; 偵測: UV, 220 nm).實例 251 2-{5-[ 環丁基 (4- 氟苯基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 環丁基 (4- 氟苯基 ) 甲醇
鎂(0.783 g，32.2 mmol)、溴環丁烷(4.35 g，32.2 mmol)與2滴二溴乙烷於THF(40.3 ml)中之混合物用超音波處理2分鐘，接著回流1小時。將混合物冷卻至0℃，隨後緩慢添加4-氟苯甲醛(2.00 g，16.1 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在0℃攪拌反應物2小時。用NH4
Cl淬滅反應物且用EtOAc萃取混合物(3次)。分離有機層，濃縮且藉由矽膠層析(40 g管柱，0%至50% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.50 g，52%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 7.30 (dd,J
=8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.03 (t,J
=8.7 Hz, 2H), 4.58 (dd,J
=7.9, 3.3 Hz, 1H), 2.72-2.53 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.91 (d,J
=3.3 Hz, 1H), 1.89-1.75 (m, 4H); LCMS (M+H-H2
O) = 163.1; HPLC RT = 0.87 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).步驟 2 ： 2-{5-[ 環丁基 (4- 氟苯基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟4及5中所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(75.0 mg，0.230 mmol)及環丁基(4-氟苯基)甲醇(84.0 mg，0.480 mmol)轉化成外消旋2-{5-[環丁基(4-氟苯基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離，得到標題化合物(15.0 mg，19%)。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.45 (d,J
=1.6 Hz, 1H), 8.33 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.07 (t,J
=8.7 Hz, 2H), 6.13 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.65 (d,J
=1.7 Hz, 6H); LCMS (M+H) = 484.5; HPLC RT = 0.85 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min); SFC RT = 13.03 min (管柱: Chiralcel OJ-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 89/11 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 252 1-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 2-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼
對映異構體 A ，實例 253 對映異構體 B ，實例 254 步驟 1 ： 4,4,4- 三氟 -1-( 吡啶 -2- 基 ) 丁 -1- 醇
向鎂(0.340 g，14.0 mmol)與二溴乙烷(2滴)於THF(23.3 ml)中之混合物中添加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(2.45 g，14.0 mmol)。將混合物加熱至60℃維持40分鐘。將反應物冷卻至0℃，隨後緩慢添加吡啶甲醛(1.00 g，9.34 mmol)。在0℃攪拌反應物1小時。反應物用2 mL NH4
Cl溶液淬滅且用水稀釋。用EtOAc萃取含水層(2次)。分離有機層，濃縮且乾燥，得到呈褐色固體狀之標題化合物(1.10 g，57%)。1
H NMR (400MHz, CD3
OD) δ 8.52-8.42 (m, 1H), 7.86 (td,J
=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.32 (ddd,J
=7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 4.76 (dd,J
=8.3, 4.3 Hz, 1H), 2.36-2.19 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H); LCMS (M+H) = 206.2; HPLC RT = 0.49 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).步驟 2 ： 2-(3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-(4,4,4- 三氟 -1-( 吡啶 -2- 基 ) 丁基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 丙 -2- 醇
遵循類似於2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟4及5中所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(100 mg，0.310 mmol)及4,4,4-三氟-1-(吡啶-2-基)丁-1-醇(128 mg，0.620 mmol)轉化成外消旋2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(4,4,4-三氟-1-(吡啶-2-基)丁基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇，藉由對掌性製備型SFC分離，得到對映異構體A及B。對映異構體A:1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.67 (dd,J
=4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.51 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 8.08 (d,J
=1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (td,J
=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (dd,J
=7.2, 5.3 Hz, 1H), 7.28 (d,J
=7.9 Hz, 1H), 6.32 (dd,J
=10.0, 5.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.43 (dt,J
=14.7, 5.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 509.3; HPLC RT = 0.79 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min); SFC RT = 5.41 (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min). 對映異構體B:1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.67 (dd,J
=4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.51 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 8.08 (d,J
=1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (td,J
=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (dd,J
=7.2, 5.3 Hz, 1H), 7.28 (d,J
=7.9 Hz, 1H), 6.32 (dd,J
=10.1, 5.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 509.4; HPLC RT = 0.79 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min); SFC RT = 6.68 (管柱: Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 移動相: 80/20 CO2
/MeOH; 流速: 2 mL/min).實例 255 1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 2-(3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼
步驟 1 ： 2-(3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 乙酸乙酯
遵循類似於2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)乙酸甲酯所述之程序，將2-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯(200 mg，0.600 mmol)及1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(464 mg，1.20 mmol)轉化成標題化合物(111 mg，53%)。LCMS (M+H) = 350.2; HPLC RT = 0.66 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).步驟 2 ： 1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇
遵循類似於2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟4及5中所述之程序，將2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯(55.0 mg，0.160 mmol)及(R)-(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(66.2 mg，0.320 mmol)轉化成標題化合物(3.20 mg，4%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d 6
) δ 8.50 (s, 1H), 8.11 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.73 (dd,J
=8.2, 5.6 Hz, 2H), 7.20 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 7.14 (t,J
=8.8 Hz, 2H), 5.77 (d,J
=11.1 Hz, 1H), 4.03 (br. s., 2H), 3.90 (d,J
=7.4 Hz, 1H), 3.73 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 3.53-3.35 (m, 1H), 3.26 (t,J
=11.1 Hz, 1H), 2.92 (br. s., 1H), 2.31 (br. s., 3H), 1.77 (s, 1H), 1.65 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H), 1.20 (d,J
=6.1 Hz, 1H), 1.16-1.07 (m, 6H), 1.05 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 0.99 (d,J
=6.1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 528.3; HPLC RT = 0.79 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).實例 257 5-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-9- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
步驟 1 ： 4,4,5,5- 四甲基 -2-(2-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1,3,2- 二氧硼
遵循類似於5-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0 mg，0.150 mmol)及4,4,4-三氟-1-(吡啶-2-基)丁-1-醇(60.1 mg，0.290 mmol)轉化成外消旋2-{1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基]-4,4,4-三氟丁基}吡啶，使用對掌性製備型SFC分離(管柱: 對掌性OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; 移動相: 77/23 CO2
/MeOH; 流速: 85 mL/min)。濃縮較慢溶離峰，得到11.2 mg (15%)。1
H NMR (400MHz, CD3
OD) δ 8.72 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.64 (d,J
=5.6 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 8.10 (d,J
=7.2 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.74 (td,J
=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd,J
=7.1, 5.0 Hz, 1H), 7.30 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 6.44 (dd,J
=10.3, 6.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.97-1.83 (m, 1H); LCMS (M+H) = 529.3; HPLC RT = 0.85 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).實例 259 5-{9- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
遵循類似於5-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0 mg，0.150 mmol)及(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(56.3 mg，0.290 mmol)轉化成標題化合物(15.0 mg，20%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d 6
) δ 8.96 (d,J
=1.3 Hz, 1H), 8.84 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.86 (br. s., 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.03 (d,J
=11.1 Hz, 1H), 5.36 (quin,J
=6.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.91 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 3.50 (d,J
=11.8 Hz, 1H), 3.26 (t,J
=11.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.76 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.31 (d,J
=9.8 Hz, 1H), 0.93 (d,J
=10.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 516.3; HPLC RT = 0.83 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).實例 260 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 3- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼
遵循類似於2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟4及5中所述之程序，將2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯(55.0 mg，0.160 mmol)及(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(60.5 mg，0.320 mmol)轉化成標題化合物(3.20 mg，4%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d 6
) δ 8.56 (s, 2H), 8.15 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.24 (t,J
=7.7 Hz, 2H), 5.79 (d,J
=11.1 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.89 (d,J
=7.1 Hz, 1H), 3.73 (d,J
=10.1 Hz, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.27 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.68 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 1.53 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.12 (d,J
=10.4 Hz, 6H); LCMS (M+H) = 510.3; HPLC RT = 0.78 min (管柱: BEH C18 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 梯度: 2-98% B歷時1.6 min; 流速: 0.8 mL/min).實例 262 2-{3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 4-(²H3
) 甲基 -1-(( 三甲基矽烷基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑
在環境溫度下，將抗壞血酸鈉(344 mg，1.74 mmol)於水(2170 µL)中之溶液添加至三甲基(²H3
-丙-1-炔-1-基)矽烷(根據PCT Int. Appl., 2007112352 (2007年10月04日)製備，200 mg，1.74 mmol)及(疊氮基甲基)三甲基矽烷(294 mg，1.91 mmol)於t-
BuOH (4340 µL)中之攪拌溶液中。隨後逐滴添加含有五水合硫酸銅(II) (87.0 mg，0.347 mmol)之水(2170 µL)。反應物在環境溫度下攪拌16小時，隨後用水(10 mL)及乙酸乙酯(20 mL)稀釋。分離2個層，且含水層再用乙酸乙酯(2×20 mL)洗滌。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濾除固體，且在減壓下移除揮發物。粗物質使用矽膠管柱層析、使用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-60%)純化。分離出呈無色油狀之4-(²H3
)甲基-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(125 mg，0.725 mmol，42%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 7.16 (br. s., 1H), 3.89 (s, 2H), 0.15 (s, 9H); LC/MS (M+H) = 173.2; LC/MS RT = 1.20 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 2 ： 3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
(S)-3-溴-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(174 mg，0.363 mmol)、4-(²H3
)甲基-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(125 mg，0.725 mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II) (25.5 mg，0.0360 mmol)及乙酸四甲銨(72.5 mg，0.544 mmol)於NMP (1810 µL)中在90℃、在N2
(g)下攪拌16小時。隨後將反應混合物冷卻至環境溫度，隨後添加額外份數之氯化雙(三苯膦)鈀(II) (25.5 mg，0.0360 mmol)及乙酸四甲銨(72.5 mg，0.544 mmol)。反應容器用N2
(g)沖洗且再加熱24小時。在減壓下移除揮發物，且粗物質使用矽膠管柱層析、使用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-100%)純化，得到3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(51.0 mg，0.102 mmol，28%)。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 8.73 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (br. s, 1H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.00 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86-3.93 (m, 1H), 3.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.35-3.52 (m, 2H), 3.25 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.59-1.77 (m, 2H), 1.27-1.40 (m, 1H), 0.96 (d, J=13.9 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 499.3; LC/MS RT = 1.10 min (管柱: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-98% B歷時1.5 min; 流速: 0.8 mL/min).步驟 3 ： 2-{3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
在-78℃，在N2
(g)下，將含有甲基鋰(251 µl，0.401 mmol)之Et2
O添加至3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(50.0 mg，0.100 mmol)於THF (1000 µL)中之攪拌溶液中。在此溫度下攪拌反應物1小時。仍在-78℃，用飽和氯化銨水溶液(8 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。自冷浴中移出混合物且溫熱至環境溫度。分離各層，且用第二份乙酸乙酯(20 mL)洗滌水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濾除固體，且在減壓下移除揮發物。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95甲醇:水+10-mM乙酸銨; 移動相B: 95:5甲醇:水+10-mM乙酸銨; 梯度: 40-100% B歷時5分鐘, 接著在100% B保持20分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。此物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-{3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(6.70 mg，0.0130 mmol，13%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.50 (s, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.15 (d,J
=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.48 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.82 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (d,J
=10.3 Hz, 1H), 3.75 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 3.53-3.36 (m, 2H), 3.27 (t,J
=11.0 Hz, 1H), 1.72 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 7H), 1.40-1.25 (m, 1H), 1.02 (d,J
=12.1 Hz, 1H);); LC/MS (M+H) = 499.3; LC/MS RT = 0.92 min (管柱: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-98% B歷時1.5 min; 流速: 0.8 mL/min).實例 263 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
步驟 1 ： 4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在0℃，將TBAF (60.9 ml，60.9 mmol)逐滴添加至4-(²H3
)甲基-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(依循3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯之途徑製備，8.75 g，50.8 mmol)及水(1.83 mL，102 mmol)於THF (203 mL)中之攪拌溶液中。反應物在該溫度下攪拌1小時，隨後自冷浴中移出且溫熱至環境溫度。反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。在減壓下移除含水層中的揮發物。所得油狀物使用矽膠管柱層析、使用甲醇/乙酸乙酯之梯度(0-20%)純化。分離出呈黃色油狀之1-甲基-4-(²H3
)甲基-1H-1,2,3-三唑(4.67 g，46.6 mmol，92%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 7.76 (s, 1H), 3.98 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 101.2; LC/MS RT = 0.57 min (管柱: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-98% B歷時1.5 min; 流速: 0.8 mL/min).步驟 2 ： 4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -5-( 三丁基錫烷基 )-1H-1,2,3- 三唑
在-78℃，在N2
(g)下，將含有n-
BuLi (9.59 mL，24.0 mmol)之己烷逐滴添加至1-甲基-4-(²H3
)甲基-1H-1,2,3-三唑(2.00 g，20.0 mmol)於THF (49.9 mL)中之攪拌溶液中。添加時形成白色沈澱物。在該溫度下攪拌反應物30分鐘，隨後逐滴添加氯化三丁基錫(5.96 mL，22.0 mmol)。反應物再攪拌10分鐘，隨後移除冷浴，且歷經30分鐘將反應物溫熱至環境溫度。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅且用10% LiCl水溶液(20 mL)稀釋。分離各層且含水層用乙醚(3×30 mL)洗滌。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濾除固體，且在減壓下移除揮發物。粗物質使用矽膠管柱層析、使用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%)純化。分離出呈無色油狀之1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-4-(²H3
)甲基-1H-1,2,3-三唑(6.02 g，15.5 mmol，77%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 3.97 (s, 3H), 1.62-1.39 (m, 6H), 1.35-1.25 (m, 6H), 1.24-1.10 (m, 6H), 0.91-0.83 (m, 9H).步驟 3 ： 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
(S)-3-溴-7-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(139 mg，0.278 mmol)、1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-4-(²H3
)甲基-1H-1,2,3-三唑(119 mg，0.306 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (32.2 mg，0.0280 mmol)、碘化銅(I) (10.6 mg，0.0560 mmol)及三乙胺(46.6 µL，0.334 mmol)於DMF (2783 µL)中之溶液使用N2
(g)脫氣3分鐘。反應混合物接著加熱至80℃維持16小時。在減壓下移除揮發物，且粗物質使用矽膠管柱層析、使用甲醇/乙酸乙酯之梯度(0-20%)純化。分離出呈白色固體狀之5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(114.0 mg，0.215 mmol，77%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.78 (br. s., 1H), 8.68 (d,J
=1.3 Hz, 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.49 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.88 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 7.70 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.03 (d,J
=11.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (d,J
=7.9 Hz, 1H), 3.74 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 1H), 1.73 (d,J
=13.1 Hz, 1H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 1H), 0.97 (d,J
=11.7 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 519.3; LC/MS RT = 1.41 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 264-267
表9中之化合物根據5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序製備。根據2-{3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序(步驟3)將甲酯中間物轉化為最終化合物：
表 9 
步驟 1 ： 5-{9- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
3-溴-9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(依循5-{5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑製備，300 mg，0.923 mmol)、4-(²H3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(395 mg，1.02 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (107 mg，0.0920 mmol)、碘化銅(I) (35.1 mg，0.185 mmol)及Et3
N (154 µL，1.11 mmol)於DMF (9230 µL)中之溶液使用N2
(g)脫氣3分鐘。反應混合物接著加熱至80℃維持16小時。粗反應混合物使用矽膠管柱層析、使用甲醇/乙酸乙酯之梯度(0-15%)純化。分離出呈膠質固體狀之5-{9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(121 mg，0.352 mmol，38%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 12.37 (s, 1H), 8.75 (d,J
=1.9 Hz, 1H), 8.23 (d,J
=1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd,J
=8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (dd,J
=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (t,J
=7.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 345.2; LC/MS RT = 1.04 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 2 ： 甲烷磺酸 (R)- 環己基 ( 苯基 ) 甲基酯
在0℃，在N2
(g)下，將甲磺醯氯(24.3 µL，0.312 mmol)逐滴添加至(R)-環己基(苯基)甲醇(依循(S)-2-[3-(二甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備，40.0 mg，0.208 mmol)及Et3
N (58.0 µL，0.416 mmol)於DCM (2080 µL)中之攪拌溶液中。攪拌反應物15分鐘，隨後自冷浴中移出反應容器，且使反應混合物歷經1小時溫熱至環境溫度。用NaHCO3
飽和水溶液(5 mL)淬滅反應混合物。分離各層且含水層用乙醚(2×7 mL)洗滌。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濾除固體，且在減壓下移除揮發物。產物不另經純化即使用。步驟 3 ： 5-{9- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
5-{9-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(40.0 mg，0.116 mmol)、甲烷磺酸(R)-環己基(苯基)甲基酯(62.8 mg，0.232 mmol)及碳酸銫(151 mg，0.465 mmol)於DMF (581 µL)中在60℃、在N2
(g)下攪拌16小時。在減壓下移除揮發物，且粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-65% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(12.7 mg，0.0240 mmol，21%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.86-8.34 (m, 3H), 7.96 (d,J
=7.0 Hz, 1H), 7.92-7.77 (m, 1H), 7.69 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.02 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.04 (br. s., 3H), 3.91 (d,J
=10.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.27 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 1.75 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 1H), 0.94 (d,J
=11.7 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 519.3; LC/MS RT = 1.46 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 269 及 270
表10中之化合物根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序製備：
表 10 
步驟 1 ： 6- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
甲基6-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸酯(依循(1R)-1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇之途徑製備，12.5 mg，0.0370 mmol)、(R)-(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲烷磺酸甲酯(依循步驟2在5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑製備，15.8 mg，0.0550 mmol)及碳酸銫(29.7 mg，0.0910 mmol)於DMF (183 µL)中在60℃、在N2
(g)下攪拌16小時。添加第二份甲烷磺酸(R)-(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯(15.8 mg，0.0550 mmol)及碳酸銫(29.7 mg，0.0910 mmol)。反應物加熱至60℃維持額外16小時。在減壓下移除揮發物，且物質不另經純化即使用。LC/MS (M+H) = 535.4; LC/MS RT = 1.66 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 2 ： 2-{6- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
在-20℃，在N2
(g)下，將溴化甲基鎂(355 µL，1.07 mmol，3 M)添加至6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(19.0 mg，0.0360 mmol)於THF (355 µL)中之攪拌溶液中。反應混合物在該溫度下攪拌1小時。反應混合物接著仍在-20℃，用飽和氯化銨水溶液(8 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。自冷浴中移出混合物且溫熱至環境溫度。分離各層，且用第二份乙酸乙酯(20 mL)洗滌水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濾除固體，且在減壓下移除揮發物。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 30-70% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-{6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(1.30 mg，2.47 μmol，7%)。LC/MS (M+H) = 535.4; LC/MS RT = 1.49 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 272 2-{6- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
根據2-{6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序製備2-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(3.60 mg，6.73 μmol，19%)。LC/MS (M+H) = 535.4; LC/MS RT = 1.44 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 273 2-{9- 甲氧基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 9- 甲氧基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-溴-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備，300 mg，0.895 mmol)、1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-4-(²H3
)甲基-1H-1,2,3-三唑(依循5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑製備，383 mg，0.985 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (103 mg，0.0900 mmol)、碘化銅(I) (34.1 mg，0.179 mmol)及Et3
N (150 µL，1.07 mmol)於DMF (8950 µL)中使用N2
(g)脫氣3分鐘。反應混合物接著加熱至80℃維持16小時。粗反應混合物使用矽膠管柱層析、使用甲醇/乙酸乙酯之梯度(0-10%)純化。分離出呈黃色結晶固體狀之9-甲氧基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(239 mg，0.673 mmol，75%)。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 11.98 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 555.3; LC/MS RT = 1.03 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 2 ： 9- 甲氧基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
9-甲氧基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(40.0 mg，0.113 mmol)、(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲烷磺酸甲酯(依循5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑製備，61.0 mg，0.226 mmol)及碳酸銫(147 mg，0.451 mmol)於DMF (564 µL)中在60℃、在N2
(g)下攪拌16小時。在減壓下移除揮發物，且物質不另經純化即使用。LC/MS (M+H) = 529.5; LC/MS RT = 1.39 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 3 ： 2-{9- 甲氧基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
在-20℃，在N2
(g)下，將溴化甲基鎂(1120 µL，3.35 mmol)添加至9-甲氧基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(59.0 mg，0.112 mmol)於THF (1120 µL)中之攪拌溶液中。在此溫度下攪拌反應物1小時。反應混合物仍在-20℃，用飽和氯化銨水溶液(8 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。自冷浴中移出反應混合物且溫熱至環境溫度。分離各層，且用第二份乙酸乙酯(20 mL)洗滌水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濾除固體，且在減壓下移除揮發物。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95甲醇:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5甲醇:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 30-70% B歷時30分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-{9-甲氧基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(20.4 mg，0.0370 mmol，33%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.47 (s, 1H), 8.38-8.22 (m, 1H), 7.74-7.59 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.78 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 6H), 3.89 (d,J
=12.1 Hz, 1H), 3.74 (d,J
=10.6 Hz, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.25 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 1.73 (d,J
=13.6 Hz, 1H), 1.59 (d,J
=6.6 Hz, 7H), 1.35-1.20 (m, 1H), 0.97 (d,J
=13.2 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 529.5; LC/MS RT = 1.18 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 274 及 275
根據2-{9-甲氧基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序製備表11中之化合物：
表 11 
步驟 1 ： 8- 氟基 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
8-氟基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備，105 mg，0.307 mmol)、(R)-(2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲烷磺酸甲酯(類似於5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟2製備，221 mg，0.767 mmol)及碳酸銫(400 mg，1.23 mmol)於DMF (1530 µL)中在60℃、在N2
(g)下攪拌16小時。在減壓下移除揮發物，且8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯不另經純化即使用。LC/MS (M+H) = 535.3; LC/MS RT = 2.48 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 2 ： 2-{8- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
在-20℃，在N2
(g)下，將溴化甲基鎂(2990 µL，8.98 mmol)添加至8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(160 mg，0.299 mmol)於THF (2990 µL)中之攪拌溶液中。在此溫度下攪拌反應物1小時。反應混合物仍在-20℃，用飽和氯化銨水溶液(8 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。自冷浴中移出混合物且溫熱至環境溫度。分離各層，且用第二份乙酸乙酯(20 mL)洗滌水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濾除固體，且在減壓下移除揮發物。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-65% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
此物質經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95甲醇:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5甲醇:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 40-80% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-{8-氟基-5-[(S)-(2-氟苯基) (噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(16.3 mg，0.0290 mmol，10%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.54 (s, 1H), 8.42 (br. s., 1H), 8.14 (br. s., 2H), 7.88 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 5.55 (s, 1H), 4.00 (br. s., 3H), 3.90 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 3.72 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.26-3.11 (m, 1H), 1.74 (d,J
=11.7 Hz, 1H), 1.64-1.48 (m, 7H), 1.32 (d,J
=11.7 Hz, 1H), 0.79 (br. s., 1H); LC/MS (M+H) = 535.3; LC/MS RT = 2.23 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 277 2-{8- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 2-{8- 氟 -5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
根據2-{8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序製備2-{8-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(12.3 mg，22.0 μmol，7%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.53 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.21 (br. s., 1H), 7.90 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.18 (t,J
=8.8 Hz, 2H), 5.76 (d,J
=10.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.74 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.25 (t,J
=11.2 Hz, 1H), 1.68 (d,J
=13.2 Hz, 1H), 1.64-1.44 (m, 7H), 1.36-1.21 (m, 1H), 0.97 (d,J
=12.8 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 535.3; LC/MS RT = 2.30 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 278 2-{6- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 5-{7- 氯 -6- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟1，由3-溴-7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(依循1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇之途徑製備)製備5-{7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(680 mg，2.13 mmol，85%)。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 12.47 (s, 1H), 8.63 (d,J
=2.0 Hz, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.43 (dd,J
=8.6, 6.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 319.2; LC/MS RT = 1.30 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 2 ： 5-{7- 氯 -6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在0℃，將含有偶氮二甲酸二-第三丁酯(108 mg，0.471 mmol)之THF (1 mL)逐滴添加至三苯膦(123 mg，0.471 mmol)於THF (2350 µL)中之攪拌溶液中。反應混合物攪拌10分鐘，隨後一次性添加(R)-噁烷-4-基(苯基)甲醇(依循(S)-2-[3-(二甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備，90.0 mg，0.471 mmol)。反應物再攪拌10分鐘，隨後再經10分鐘逐滴添加含有3-溴-7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(75.0 mg，0.235 mmol)之THF (1 mL)。歷經16小時將反應混合物溫熱至環境溫度。添加TFA (181 µL，2.35 mmol)，且攪拌反應混合物10分鐘。向反應混合物中添加磷酸二氫鉀(5 mL，1.5 M)，隨後添加乙酸乙酯(10 mL)。分離各層，且有機相經硫酸鈉乾燥。含水層用乙酸乙酯(2×10 mL)洗滌，且合併之有機相經硫酸鈉乾燥。濾除固體，且在減壓下移除揮發物。使用逆相製備型HPLC (TFA/乙腈/水)純化粗物質。分離出呈黃色油狀之5-{7-氯-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(116 mg，0.235 mmol，100%)。LC/MS (M+H) = 494.1; LC/MS RT = 1.88 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 3 ： 1-{6- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 乙 -1- 酮
5-{7-氯-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(116 mg，0.235 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(170 mg，0.471 mmol)、Pd2
(dba)3
(21.6 mg，0.0240 mmol)、三環己基膦(13.2 mg，0.0470 mmol)及碳酸銫(153 mg，0.471 mmol)於二噁烷(2350 µL)中之溶液用N2
(g)脫氣3分鐘。反應混合物隨後在105℃攪拌72小時。逐滴添加1 N HCl水溶液(2 mL)，且反應混合物攪拌20分鐘。反應混合物用1.5 M磷酸二氫鉀水溶液(5 mL)淬滅且分離各層。含水層用乙酸乙酯(3×10 mL)洗滌。合併之有機相經硫酸鈉乾燥。濾除固體，且在減壓下移除揮發物。1-{6-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-酮不另經純化即使用。LC/MS (M+H) = 501.5; LC/MS RT = 1.60 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 4 ： 2-{6- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
在-20℃，在N2
(g)下，將溴化甲基鎂(2360 µL，7.07 mmol)添加至1-{6-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-酮(118 mg，0.236 mmol)於THF (2360 µL)中之攪拌溶液中 在此溫度下攪拌反應物1小時。反應混合物仍在-20℃，用飽和氯化銨水溶液(8 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。自冷浴中移出混合物且溫熱至環境溫度。分離各層，且用第二份乙酸乙酯(20 mL)洗滌水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濾除固體，且在減壓下移除揮發物。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-65% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-{6-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(11.1 mg，0.0210 mmol，9%)。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 8.51 (br. s., 1H), 8.17 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.54-7.66 (m, 3H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 3.82-3.97 (m, 4H), 3.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.48 (t, J=11.0 Hz, 2H), 3.28 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.79 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.33 (d, J=10.6 Hz, 2H), 1.07 (d, J=12.1 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 517.5; LC/MS RT = 1.46 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 279 2-{8- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 5-{7- 氯 -8- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
5-{7-氯-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(334 mg，1.05 mmol，78%)係由3-溴-7-氯-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(依循1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇之途徑製備)、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟1製備。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 11.84 (s, 1H), 8.58 (d,J
=1.9 Hz, 1H), 8.20 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 8.11 (d,J
=1.9 Hz, 1H), 7.85 (d,J
=6.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H); LC/MS (M+H) = 319.2; LC/MS RT = 1.28 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 2 ： 5-{7- 氯 -8- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
5-{7-氯-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(60.7 mg，0.123 mmol，78%)係由5-{7-氯-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑、根據2-{6-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟2製備。LC/MS (M+H) = 493.5; LC/MS RT = 1.74 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 3 ： 1-{8- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 乙 -1- 酮
1-{8-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-酮係由5-{7-氯-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑、根據2-{6-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟3製備。LC/MS (M+H) = 501.3; LC/MS RT = 1.15 min (管柱: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-98% B歷時1.5 min; 流速: 0.8 mL/min).步驟 4 ： 2-{8- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-{8-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(4.40 mg，8.52 μmol，17%)係由1-{8-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-酮、根據2-{6-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟4製備。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 8.53 (s, 1H), 8.38-8.49 (m, 1H), 8.20-8.27 (m, 1H), 7.89 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 5.74 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.46 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.26 (t, J=11.2 Hz, 1H), 1.71 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.48-1.65 (m, 7H), 1.31 (d, J=9.2 Hz, 1H), 0.98 (d, J=12.5 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 517.3; LC/MS RT = 1.45 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 280 及 281 2-{5-[(2,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 280 對映異構體 B ，實例 281 步驟 1 ： 3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(400 mg，1.23 mmol，100%)係由3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸酯、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟1製備。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ: 11.94 (s, 1H), 8.62 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 8.26 (dd,J
=1.3, 0.7 Hz, 1H), 8.17 (d,J
=1.9 Hz, 1H), 7.91 (dd,J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).步驟 2 ： 5-[(2,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯係由3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯及(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(依循2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑製備)、根據2-{6-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟2製備。LC/MS (M+H) = 535.1; LC/MS RT = 1.15 min (管柱: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-98% B歷時1.5 min; 流速: 0.8 mL/min).步驟 3 ： 2-{5-[(2,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇係由5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根據2-{6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟2製備。對映異構體A及B係使用對掌性SFC分離(管柱: Chiralcel OD-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 15%甲醇/CO2
, 150巴; 流速: 70 mL/min; 溫度35℃)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (11.4 mg，0.0210 mmol，13%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (13.7 mg，0.0250 mmol，15%)。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 8.35-8.72 (m, 2H), 8.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (br. s, 1H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12-7.24 (m, 2H), 5.99 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.34-3.54 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.45-1.66 (m, 6H), 1.28-1.42 (m, 1H), 0.74-0.89 (m, 1H); LC/MS (M+H) = 535.6; LC/MS RT = 1.32 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 282 及 283 2-{5-[(2,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 282 對映異構體 B ，實例 283 步驟 1 ： 2-{5-[(2,4- 二氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-6- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇係由上述起始物質依循2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑製備。對映異構體A及B係使用對掌性製備型HPLC分離(管柱: Chiralpak OD 21 X 250 mm 10u; 移動相: 13%乙醇/庚烷+ 0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (3.50 mg，6.33 μmol，6%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (3.70 mg，6.70 μmol，6%)。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 8.49-8.56 (m, 1H), 8.22-8.33 (m, 1H), 8.07-8.14 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58-7.68 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 2H), 6.17-6.30 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 4H), 3.71-3.83 (m, 1H), 3.25 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.66 (br. s., 6H), 1.31-1.43 (m, 2H), 0.99-1.09 (m, 1H); LC/MS (M+H) = 553.3; LC/MS RT = 1.50 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 284 2-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[5-(²H3
) 甲基 -3- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯係由3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備)及甲烷磺酸(R)-(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟2及3製備。LC/MS (M+H) = 514.3; LC/MS RT = 1.71 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 2 ： 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(40.0 mg，0.0780 mmol，50%)係由3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根據2-{6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟2製備。LC/MS (M+H) = 514.3; LC/MS RT = 1.36 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 3 ： 2-{5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[5-(²H3
) 甲基 -3- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(40.0 mg，0.0780 mmol)與第三丁醇鈉(44.9 mg，0.467 mmol)於CD3
OD (779 µL)中在80℃攪拌16小時。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 40-80% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(²H3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(8.40 mg，0.0160 mmol，20%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.42 (s, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 8.12 (d,J
=8.1 Hz, 2H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.45 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.16 (t,J
=8.6 Hz, 2H), 5.80 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 3.90 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 3.74 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 3.54-3.29 (m, 4H), 3.25 (t,J
=11.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.69 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.30 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 0.99 (d,J
=12.5 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 517.3; LC/MS RT = 1.36 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 285 2-{5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[5-(²H3
) 甲基 -3- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
2-{5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(²H3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(23.0，0.0450 mmol，38%)係根據2-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(²H3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序製備。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.42 (s, 1H), 8.30-8.07 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.44 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.11 (t,J
=9.4 Hz, 1H), 5.98 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 3.90 (d,J
=5.9 Hz, 1H), 3.72 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 3.55-3.32 (m, 3H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.29 (br. s., 3H), 1.74 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 1.67-1.43 (m, 7H), 1.43-1.25 (m, 1H), 0.81 (d,J
=12.1 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 517.4; LC/MS RT = 1.37 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 286 及 287 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 286 對映異構體 B ，實例 287 步驟 1 ： (5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲醇
在環境溫度下，將4-溴噁烷(270 µL，2.42 mmol)逐滴添加至鎂(58.9mg，2.42mmol)及一個碘晶體於THF (1700 µL)中之經攪拌懸浮液中。反應混合物攪拌1小時，隨後一次性添加5-甲基-1,2-噁唑-3-甲醛(119 µL，1.28 mmol)。接著將反應混合物攪拌16小時。反應混合物用最少量飽和氯化銨水溶液(5 mL)淬滅，且在減壓下移除揮發物。使用逆相製備型HPLC (TFA/乙腈/水)純化粗反應物。分離出呈無色油狀之(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲醇(90.9 mg，0.461 mmol，36%)。LC/MS (M+H) = 198.2; LC/MS RT = 0.84 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 2 ： 甲烷磺酸 (5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲酯
甲烷磺酸(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲酯(119 mg，0.431 mmol，94%)係由(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲醇、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟2製備。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 6.37 (s, 1H), 5.46 (d,J
=7.8 Hz, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.42-3.18 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.12 (dtd,J
=11.5, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 1.70 (d,J
=11.8 Hz, 1H), 1.47-1.18 (m, 2H), 0.98 (br. s., 1H).步驟 3 ： 3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯係由甲烷磺酸(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲酯及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備)、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟3製備。LC/MS (M+H) = 501.3; LC/MS RT = 1.42 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 4 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇係由3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根據2-{3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟3製備。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-65% B歷時30分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇。對映異構體A及B係使用對掌性製備型HPLC分離(管柱: Chiralpak OD 21 X 250 mm 10u; 移動相: 10%乙醇/庚烷+0.1%二乙胺; 流速: 15 mL/min)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (6.10 mg，0.0120 mmol，4%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (6.00 mg，0.0120 mmol，4%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.56 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.17 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.50 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 6.30 (br. s., 1H), 5.97 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (d,J
=6.6 Hz, 1H), 3.69 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 3.41 (t,J
=10.8 Hz, 1H), 3.19 (q,J
=11.9 Hz, 2H), 2.35-2.28 (m, 6H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.33-1.15 (m, 2H), 0.86 (d,J
=10.3 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 501.3; LC/MS RT = 1.19 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 288-307
表12中之化合物係由市購或上述起始物質、根據2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇、2-{6-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇或2-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(²H3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之類似程序製備：表 12 
對映異構體 A ，實例 308 對映異構體 B ，實例 309 步驟 1 ： 5-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯係由3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑製備)及(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲烷磺酸酯(依循2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑中之步驟2製備)、根據2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑中之步驟3製備。LC/MS (M+H) = 504.3; LC/MS RT = 1.43 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 2 ： 2-{5-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-{5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇係由5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根據6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯之途徑中之步驟2中所述之程序製備。粗物質經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到外消旋2-{5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇。對映異構體A及B係使用對掌性製備型HPLC分離(管柱: Chiralcel OD 21 X 250 mm 10μm顆粒; 移動相A: 庚烷+0.1%二乙胺; 移動相B: 乙醇; 梯度: 12% B歷時41 min; 流速: 15 mL/min)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (6.60 mg，0.0130 mmol，9%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (6.90 mg，0.0140 mmol，9%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.56 (s, 1H), 8.32 (br. s., 1H), 8.17 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.50 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 6.30 (br. s., 1H), 5.97 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.69 (d,J
=9.5 Hz, 1H), 3.46-3.32 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.90 (d,J
=11.7 Hz, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.33-1.19 (m, 1H), 0.87 (d,J
=11.0 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 504.5; LC/MS RT = 1.22 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 310 至 329
表13中之化合物係由市購或上述起始物質根據2-{5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇、2-{6-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇、2-{8-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇、2-{5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(²H3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇或(1R)-1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述之類似程序製備。所有化合物均具有純對掌性：表 13 
對映異構體 A ，實例 330 對映異構體 B ，實例 331 步驟 1 ： 5-{7- 甲烷磺醯基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
5-{7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(233 mg，0.677 mmol，＞100%產率)係由3-溴-7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚及4-(²H3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(依循5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑製備)、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟1製備。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 12.13 (s, 1H), 8.66 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 8.51-8.43 (m, 1H), 8.24-8.13 (m, 2H), 7.83 (dd,J
=8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.32 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 345.3; LC/MS RT = 1.05 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 2 ： 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
5-{7-甲烷磺醯基-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑係由5-{7-甲烷磺醯基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑及甲烷磺酸(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲酯(依循2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備)、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟3製備。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: Chiralcel OD 21 X 250 mm 10μm顆粒; 移動相A: 庚烷+0.1%二乙胺; 移動相B: 乙醇; 梯度: 12% B歷時41 min; 流速: 15 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到外消旋5-{7-甲烷磺醯基-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑。對映異構體A及B係使用對掌性SFC分離(管柱: Chiralcel OJ-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 20%甲醇/CO2
, 150巴; 流速: 70 mL/min)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (12.1 mg，0.0230 mmol，10%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (12.6 mg，0.0240 mmol，10%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.79-8.58 (m, 2H), 8.52 (d,J
=8.1 Hz, 2H), 7.90 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 6.18 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 3.68 (d,J
=9.5 Hz, 1H), 3.42 (t,J
=12.1 Hz, 1H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (d,J
=12.1 Hz, 1H), 1.68 (d,J
=11.7 Hz, 1H), 1.37-1.21 (m, 1H), 0.88-0.76 (m, 1H); LC/MS (M+H) = 524.4; LC/MS RT = 1.28 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 332 至 340
表14中之化合物係由市購醛根據5-{7-甲烷磺醯基-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述之程序製備。所有化合物均具有純對掌性：
表 14 
對映異構體 A ，實例 341 對映異構體 B ，實例 342 步驟 1 ： (1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲醇
(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷-4-基)甲醇係根據2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑中的步驟1製備。LC/MS (M+H) = 211.2; LC/MS RT = 0.92 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 2 ： 3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1H
-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備，92.0 mg，0.285 mmol)、(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷-4-基)甲醇(90.0 mg，0.428 mmol)及2-(三甲基伸磷烷基)乙腈(856 µL，0.428 mmol)於甲苯(2850 µL)中、在85℃、在N2
(g)下攪拌16小時。在減壓下移除揮發物，且反應物不經純化即使用。LC/MS (M+H) = 514.3; LC/MS RT = 0.98 min (管柱: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-98% B歷時1.5 min; 流速: 0.8 mL/min).步驟 3 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇係由3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根據2-{3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟3製備。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10-mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10-mM乙酸銨; 梯度: 15-45% B歷時30分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇。對映異構體A及B係使用對掌性SFC分離(管柱: ChiralPak IC-H, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 40%甲醇/CO2
, 150巴; 流速: 70 mL/min; 溫度35℃)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (2.10 mg，3.43 μmol，2%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (3.10 mg，5.79 μmol，3%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.54 (s, 1H), 8.41-8.01 (m, 2H), 7.52 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 7.39 (d,J
=4.4 Hz, 1H), 6.84 (br. s., 1H), 5.96 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.91 (br. s., 1H), 3.68 (d,J
=9.9 Hz, 1H), 3.43 (br. s., 1H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.30 (br. s., 3H), 2.14 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.72-1.46 (m, 7H), 1.31-1.21 (m, 3H), 0.89-0.77 (m, 1H), 0.72 (d,J
=10.6 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 514.3; LC/MS RT = 0.87 min (管柱: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7u; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: 乙腈+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-98% B歷時1.5 min; 流速: 0.8 mL/min).實例 343 及 344 2-{5-[(3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 )(²H) 甲基 ]-3-[5-(²H3
) 甲基 -3- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 343 對映異構體 B ，實例 344 步驟 1 ： (3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲醇
(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲醇(301 mg，1.42 mmol，47%)係由3-氟吡啶-4-甲醛根據2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑中之步驟1製備。LC/MS (M+H) = 212.2; LC/MS RT = 0.40 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 2 ： 甲烷磺酸 (3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲酯
甲烷磺酸(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲酯係由(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲醇根據2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑中之步驟2製備。步驟 3 ： 3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯係由3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備)及甲烷磺酸(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲酯、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟3製備。LC/MS (M+H) = 515.7; LC/MS RT = 1.46 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 4 ： 3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇係由3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根據2-{3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟3製備。LC/MS (M+H) = 515.3; LC/MS RT = 1.18 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 5 ： 2-{5-[(3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 )(²H) 甲基 ]-3-[5-(²H3
) 甲基 -3- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)(²H)甲基]-3-[5-(²H3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇係由2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇、根據2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟3製備。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到外消旋2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)(²H)甲基]-3-[5-(²H3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇。對映異構體A及B係使用對掌性SFC分離(管柱: Chiralcel OD-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 20%甲醇/CO2
, 150巴; 流速: 70 mL/min; 溫度35℃)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (1.90 mg，3.66 μmol，2%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (2.10 mg，3.89 μmol，2%)。LC/MS (M+H) = 519.3; LC/MS RT = 1.18 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 345 及 346 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(3- 氟吡啶 -2- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 345 對映異構體 B ，實例 346 步驟 1 ： 2-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(3- 氟吡啶 -2- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇類似地根據2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)(²H)甲基]-3-[5-(²H3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之步驟1至4製備。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 30-70% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到外消旋2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)(²H)甲基]-3-[5-(²H3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇。對映異構體A及B係使用對掌性製備型HPLC分離(管柱: Chiralcel OJ 21 X 250 mm 10 μm顆粒; 移動相A: 庚烷+0.1%二乙胺; 移動相B: 乙醇; 梯度: 8% B歷時110 min; 流速: 15 mL/min)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (10.9 mg，0.0210 mmol，21%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (9.00 mg，0.0170 mmol，17%)。1
H NMR (DMSO-d6
) δ: 8.60 (br. s., 1H), 8.24-8.53 (m, 2H), 7.99-8.14 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 6.14 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.44-3.52 (m, 4H), 3.18 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.35 (br. s, 3H), 1.71 (br. s., 1H), 1.43-1.64 (m, 8H), 1.26-1.38 (m, 1H), 0.70 (d, J=12.8 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 515.5; LC/MS RT = 2.50 min (管柱: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 0.8 mL/min).實例 347 及 348 2-{5-[(3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-9- 甲氧基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 347 對映異構體 B ，實例 348 步驟 1 ： 3- 溴 -5-[(3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-溴-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯係由3-溴-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之途徑製備)及甲烷磺酸(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲酯(依循2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)(²H)甲基]-3-[5-(²H3
)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑製備)、根據5-{9-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟3製備。LC/MS (M+H) = 528.2; LC/MS RT = 2.24 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 2 ： 2-{3- 溴 -5-[(3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-9- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-{3-溴-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(22.3 mg，0.0420 mmol，12%)係由3-溴-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根據2-{6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之途徑中之步驟2製備。LC/MS (M+H) = 528.2; LC/MS RT = 1.83 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 3 ： 2-{5-[(3- 氟吡啶 -4- 基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-9- 甲氧基 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇係根據5-{7-甲烷磺醯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑之途徑中之步驟3製備。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 梯度: 10-50% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到外消旋2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇。對映異構體A及B係使用對掌性製備型HPLC分離(管柱: Chiralcel OJ 21 X 250 mm 10μm顆粒; 移動相A: 庚烷+0.1%二乙胺; 移動相B: 乙醇; 梯度: 30% B歷時30 min; 流速: 15 mL/min)。第一溶離對映異構體定義為對映異構體A (3.90 mg，7.12 μmol，17%)，且第二溶離對映異構體定義為對映異構體B (4.00 mg，7.30 μmol，18%)。LC/MS (M+H) = 548.3; LC/MS RT = 1.11 min (管柱: Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3u; 移動相A: 10:90乙腈:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10乙腈:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).實例 351 5-[7-(2- 氟丙 -2- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
在N2
下，向(S)-2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(43.2 mg，0.0870 mmol)於二氯甲烷(9.7 mL)中之冷(-78℃)攪拌溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(0.050 mL，0.378 mmol)，攪拌反應混合物3小時，溫熱至0℃，且攪拌30分鐘。向反應物中添加NaHCO3
飽和水溶液(2 mL)，且將反應物溫熱至室溫。混合物用DCM稀釋，用H2
O洗滌，乾燥(MgSO4
)，過濾且濃縮。經由製備型LC/MS純化粗物質(管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-100% B歷時25分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(5-[7-(2-氟丙-2-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(17.7 mg，40%)：1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.53 (s, 1 H), 8.43 (br. s., 1 H), 8.22 (d,J=
8.1 Hz, 1 H), 8.09 (br. s., 1 H), 7.66 (d,J=
7.4 Hz, 2 H), 7.40 (d,J=
8.1 Hz, 1 H), 7.28-7.36 (m, 2 H), 7.21-7.27 (m, 1 H), 5.89 (d,J=
11.1 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.84-3.93 (m, 1 H), 3.73 (d,J=
8.8 Hz, 1 H), 3.48 (t,J=
11.1 Hz, 1 H), 3.37 (br. s., 1 H), 3.25 (t,J=
11.4 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.75-1.88 (m, 6 H), 1.70 (d,J=
12.8 Hz, 1 H), 1.52-1.65 (m, 1 H), 1.25-1.40 (m, 1 H), 0.98 (d,J=
12.5 Hz, 1 H); HPLC: RT=1.84 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18
, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm); MS (ES): m/z= 498 [M+1]+
.實例 352 5-[6- 氟 -7-(2- 氟丙 -2- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
在N2
(g)下，向(S)-2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(50.4 mg，0.0980 mmol)於二氯甲烷(4.9mL)中之冷(-78℃)攪拌溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(0.050 mL，0.378 mmol)。在-78℃攪拌反應物90分鐘。將反應物置放於0℃浴中且攪拌40分鐘。向反應物中添加NaHCO3
飽和水溶液(2 mL)，且將反應物溫熱至室溫。混合物用DCM稀釋，用H2
O洗滌，乾燥(MgSO4
)，過濾且濃縮。經由製備型LC/MS純化粗物質(管柱: Waters XBridge C18
, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-95% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(5-[6-氟-7-(2-氟丙-2-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(20.0 mg，40%))：1
H NMR呈現為滯轉異構體之混合物：1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.25 (br s, 1H), 8.08 (d,J=
8.1 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (br s, 3H), 7.43 (br s, 2H), 7.34 (br s, 4H), 7.26 (br d,J=
7.1 Hz, 2H), 6.00-5.89 (m, 2H), 4.00-3.82 (m, 7H), 3.76 (br d,J=
9.1 Hz, 2H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.41 (br d,J=
7.4 Hz, 1H), 3.27 (br t,J=
11.3 Hz, 2H), 2.22 (br s, 6H), 2.01-1.69 (m, 14H), 1.34 (br d,J=
10.4 Hz, 4H), 1.06 (br d,J=
12.8 Hz, 2H); HPLC: RT=2.13 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18
, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm); MS (ES): m/z= 516 [M+1]+
.實例 353 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)-(4- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-8- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 2- 甲氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼
步驟 1 ： (S)-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 甲氧基 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在N2
(g)下，經由注射器、歷經1分鐘向3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(39.6 mg，0.113 mmol)、(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(46.6 mg，0.242 mmol)及三苯膦(62.1 mg，0.237 mmol)於THF (2.3 mL)中之經冷卻(0℃)、攪拌之懸浮液中逐滴添加DIAD (0.0500 mL，0.257 mmol)。懸浮液快速溶解，且將黃色溶液溫熱至室溫且攪拌隔夜。濃縮反應物且在真空下乾燥隔夜。藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0%至7%之梯度，使用溶劑A/B=CH2
Cl2
/MeOH，30個管柱體積，RediSep SiO2
24 g，以DCM溶液形式裝載)純化殘餘物。分離出呈淺黃色薄膜狀之(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(29.2 mg，50%)。HPLC: RT=1.111 min (Waters Acquity BEH C18
1.7 um 2.0 x 50 mm, CH3
CN/H2
O/0.1% TFA, 1.5min梯度, 波長=254nm); MS (ES): m/z= 526 [M+1]+
.步驟 2 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
在N2
(g)下，向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(29.2 mg，0.0560 mmol)於THF (1.1 mL)中之冷(-78℃)攪拌溶液中添加溴化甲基鎂(3 M於Et2
O中，296 µl，0.889 mmol)。15分鐘之後，將反應物置放於冰水浴中且攪拌20分鐘。反應物用飽和NH4
Cl水溶液(5 mL)淬滅，用EtOAc稀釋，且分離有機相且濃縮。經由製備型LC/MS純化粗物質(管柱: XBridge C18
, 19 x 250 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-85% B歷時25分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(14.3 mg，49%)：1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.45 (s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (br d,J=
7.7 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 5.65 (br d,J=
11.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (br d,J=
9.8 Hz, 1H), 3.72 (br d,J=
8.8 Hz, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.44 (br t,J=
11.3 Hz, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.26 (br t,J=
11.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.67 (br d,J=
12.5 Hz, 1H), 1.60 (br d,J=
14.1 Hz, 6H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 1H), 0.98 (br d,J=
12.5 Hz, 1H); HPLC: RT=1.56 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18
, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm); MS (ES): m/z= 526 [M+1]+
.實例 355 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 甲氧基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在50 mL RB燒瓶中添加3-溴-6-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(340 mg，1.01 mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(603 mg，1.56 mmol)及TEA (0.290 mL，2.08 mmol)於DMF (21 mL)中之混合物，且混合物在氮氣流下淨化。淨化的同時添加碘化銅(I) (39.0 mg，0.205 mmol)及Pd(Ph3
P)4
(75.1 mg，0.0650 mmol)，且將小瓶加蓋且於加熱組中、在95℃、在攪拌下加熱40小時。將反應物冷卻至室溫，添加SiO2
(5 g)，在減壓下移除揮發物。物質接著藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0%至100%之梯度，使用溶劑A/B=CH2
Cl2
/丙酮，20個管柱體積，RediSep SiO2
40 g)純化。分離出呈黃色固體狀之3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(304 mg，85%)：HPLC: RT=0.948 min (Waters Acquity BEH C18
1.7 um 2.0 x 50 mm, CH3
CN/H2
O/0.1% TFA, 1.5 min梯度, 波長=254nm); MS (ES): m/z= 352 [M+1]+
.步驟 2 ： (S)-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 甲氧基 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在N2
(g)下，經由注射器、歷經1分鐘向3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(40.5 mg，0.115 mmol)、(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(47.1 mg，0.245 mmol)及三苯膦(60.2 mg，0.230 mmol)於THF (2.4 mL)中之經冷卻、攪拌之懸浮液中逐滴添加DIAD (0.0500 mL，0.257 mmol)。懸浮液快速溶解，且將黃色溶液溫熱至室溫且攪拌隔夜。濃縮反應物且在真空下乾燥隔夜。藉由矽膠管柱層析(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0%至7%之梯度，使用溶劑A/B=CH2
Cl2
/MeOH，30個管柱體積，RediSep SiO2
24 g，以DCM溶液形式裝載)純化殘餘物。分離出呈淺黃色薄膜狀之(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(53.0 mg，87%)：HPLC: RT=1.179 min (Waters Acquity BEH C18
1.7 um 2.0 x 50 mm, CH3
CN/H2
O/0.1% TFA, 1.5 min梯度, 波長=254nm); MS (ES): m/z= 526 [M+1]+
.步驟 3 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 甲氧基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
在N2
(g)下，向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(53.0 mg，0.101 mmol)於THF (2017 µl)中之冷(-78℃)攪拌溶液中添加溴化甲基鎂(3 M於Et2
O中，538 µl，1.61 mmol)，攪拌反應物30分鐘，隨後溫熱至0℃，且攪拌15分鐘，隨後用飽和NH4
Cl水溶液(5 mL)淬滅。用EtOAc稀釋反應混合物，分離有機相，且移除揮發物。經由製備型LC/MS純化粗物質(管柱: Waters XBridge Shield RP18
, 19 x 250 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-75% B歷時25分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(8.90 mg，17%)：1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d,J=
8.1 Hz, 1H), 7.64 (d,J=
8.4 Hz, 1H), 7.51 (br d,J=
7.4 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.15 (br d,J=
11.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (br t,J=
12.3 Hz, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (br d,J=
12.5 Hz, 1H), 1.54 (br d,J=
9.4 Hz, 1H), 1.48-1.37 (m, 2H); HPLC: RT=1.56 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18
, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.11 mL/min; 偵測: UV, 220 nm); MS (ES): m/z= 526 [M+1]+
.實例 356 [3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -6- 基 ] 甲醇 
步驟 1 ： 5-( 四甲基 -1,3,2- 二氧硼
步驟 1 ： 3- 溴 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2H
-哌喃-4-基)甲基)-5H
-吡啶并[3,2-b
]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.00 g，3.28 mmol)及苯基(四氫-2H
-哌喃-4-基)甲醇(1.26 g，6.55 mmol)轉化成標題化合物(0.902 g，57%)。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 8.62 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 7.89 (dd,J
=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 1H), 5.93 (d,J
=11.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.71 (dd,J
=11.1, 2.5 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.31 (qd,J
=12.4, 4.7 Hz, 1H), 0.85 (d,J
=12.1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 479; HPLC RT = 1.42 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).步驟 2 ： 3-{[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 }-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將3-溴-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(800 mg，1.67 mmol)及二噁烷(15 mL)裝入25 mL螺旋蓋小瓶中。接著使氮氣鼓泡通過溶液，同時添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.500 mL，3.33 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(97.0 mg，0.167 mmol)及碳酸銫(1090 mg，3.34 mmol)，隨後添加雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(77.0 mg，0.134 mmol)。將小瓶密封且加熱至100℃維持24小時。反應物經矽藻土過濾且在減壓下移除揮發物。使用ISCO矽膠層析(80 g管柱，0%至100% EtOAc/己烷之梯度)純化反應混合物，得到標題化合物(0.394 g，42%)。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 8.40 (br. s., 1H), 8.07 (d,J
=2.2 Hz, 1H), 7.97 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.74 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.40 (d,J
=7.5 Hz, 2H), 7.33-7.15 (m, 5H), 6.79 (br. s., 2H), 6.66 (d,J
=2.2 Hz, 2H), 6.49 (dd,J
=8.5, 2.3 Hz, 2H), 5.66 (d,J
=11.0 Hz, 2H), 4.28 (d,J
=5.7 Hz, 2H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.35 (t,J
=11.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.84 (br. s., 2H), 1.58 (br. s., 4H), 0.78 (d,J
=12.3 Hz, 2H). LCMS (M+H) = 566; HPLC RT = 1.17 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).步驟 3 ： 2-[3-( 二甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -4- 基 )-5-[(R)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
向TFA於DCM中之20%溶液中添加3-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(394 mg，0.697 mmol)且所得溶液在室溫下攪拌1小時。接著將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和Na2
CO3
之間。乾燥有機相且且在減壓下蒸發。向粗混合物中添加N-[1-(二甲胺基)亞乙基]-N,N-二甲基-乙烷腙醯胺(205 mg，1.20 mmol)，且加熱至155℃維持16小時。使用ISCO矽膠層析(24 g管柱，0%至20% MeOH/DCM之梯度)純化反應混合物。所得殘餘物溶解於THF (2 mL)中且冷卻至0℃。添加溴化甲基鎂(3 M於乙醚中，0.320 mL，0.970 mmol)。將反應混合物溫至室溫，且在該溫度下攪拌16小時。接著將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和Na2
CO3
水溶液之間。乾燥有機相且且在減壓下蒸發。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 0-100% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持0分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到12 mg (20%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.57 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (d,J
=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.50 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.78 (d,J
=11.1 Hz, 1H), 3.90 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 3.76 (d,J
=9.8 Hz, 1H), 3.47 (t,J
=11.1 Hz, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.66 (d,J
=12.1 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.05 (d,J
=12.5 Hz, 2H). LCMS (M+H) = 496; HPLC RT = 1.00 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).實例 364 N-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 胺基甲酸 3,3,3- 三氟丙酯 
步驟 1 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H
- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向含有3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.23 g，2.49 mmol)於THF (25 mL)中的200 mL圓底燒瓶中添加氫氧化鈉(5 M，2.49 mL，12.5 mmol)，且加熱反應混合物至60℃。16小時之後，添加100 g冰，且在減壓下移除揮發物。用濃HCl水溶液將pH調節至pH 2且用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取。使用ISCO矽膠層析(80 g管柱，0%至10% MeOH/DCM之梯度)純化反應混合物，得到標題化合物(1.15 g，96%)。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 8.69-8.49 (m, 4H), 8.35-8.26 (m, 2H), 7.93 (d,J
=7.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 3H), 5.94 (d,J
=11.2 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.29-3.09 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 4H), 1.99 (s, 3H). LCMS (M+H) = 482; HPLC RT = 1.05 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).步驟 2 ： 5-{7- 異氰酸酯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑於二噁烷中之 0.05 M 溶液 .
向含有(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸(0.193 g，0.400 mmol)、疊氮磷酸二苯酯(0.216 mL，1.00 mmol)及TEA (0.139 mL，1.00 mmol)的25 mL螺旋蓋小瓶中添加二噁烷(8 mL)，得到溶液。此溶液加熱至60℃維持2小時。將溶液冷卻至室溫且不經純化即使用。步驟 3 ： N-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 胺基甲酸 3,3,3- 三氟丙酯
向5-{7-異氰酸酯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑於二噁烷中之2 mL 0.05 M溶液中添加3,3,3-三氟-1-丙醇(200 µL，2.27 mmol)，且加熱反應混合物至80℃維持16小時。在減壓下移除揮發物。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-100% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持0分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到7.50 mg (16%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 10.09 (br. s., 1H), 8.48 (s, 2H), 8.26 (br. s., 1H), 8.14 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d,J
=7.4 Hz, 2H), 7.43 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 5.64 (br. s., 1H), 4.41 (t,J
=5.7 Hz, 2H), 4.02 (br. s., 3H), 3.90 (br. s., 1H), 3.75 (d,J
=10.8 Hz, 1H), 3.45 (br. s., 1H), 3.27 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 2.84-2.70 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.69 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 1.50 (d,J
=9.1 Hz, 1H), 1.35-1.21 (m, 1H), 1.07 (d,J
=12.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 593; HPLC RT = 0.89 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).實例 365 N-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 胺基甲酸甲酯 
使用MeOH (200 µL，4.94 mmol)，使用類似於N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]胺基甲酸3,3,3-三氟丙酯所述之程序製備標題化合物，得到7.90 mg (19%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 10.02 (br. s., 1H), 8.48 (s, 2H), 8.30 (br. s., 1H), 8.12 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.64 (d,J
=7.4 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.29-7.20 (m, 1H), 5.64 (br. s., 1H), 4.03 (br. s., 3H), 3.91 (s, 2H), 3.76 (s, 5H), 2.31 (s, 4H), 1.69 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.51 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 1.34-1.20 (m, 1H), 1.08 (d,J
=11.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 511; HPLC RT = 0.79 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).實例 366 N-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 胺基甲酸乙酯 
使用EtOH (200 µL，3.43 mmol)，使用類似於N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]胺基甲酸3,3,3-三氟丙酯所述的程序製備標題化合物，得到8.70 mg (21%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 9.98 (br. s., 1H), 8.48 (s, 2H), 8.29 (br. s., 1H), 8.12 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.42-7.18 (m, 4H), 5.64 (br. s., 1H), 4.23 (q,J
=7.1 Hz, 2H), 4.03 (br. s., 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.76 (d,J
=10.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.69 (d,J
=12.1 Hz, 1H), 1.50 (d,J
=12.1 Hz, 1H), 1.38-1.21 (m, 4H), 1.08 (d,J
=11.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 525; HPLC RT = 0.84 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).實例 367 N-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 胺基甲酸丙 -2- 基酯 
使用類似於N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]胺基甲酸3,3,3-三氟丙酯所述之程序，使用i-PrOH (200 µL，2.60 mmol)製備標題化合物，得到7.20 mg (17%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 9.91 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (br. s., 1H), 8.11 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d,J
=7.4 Hz, 2H), 7.48-7.14 (m, 4H), 5.63 (br. s., 1H), 5.07-4.89 (m, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.91 (s, 1H), 3.75 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.28 (t,J
=11.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.68 (d,J
=12.1 Hz, 1H), 1.50 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 1.38-1.21 (m, 7H), 1.08 (d,J
=12.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 539; HPLC RT = 0.88 min (管柱: Waters Acquity BEH C18 2.0 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時1.5 min; 流速: 1 mL/min).實例 369 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-9- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 4-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 )-3- 氟苯甲酸甲酯
向(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)
步驟 1 ： 3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-9- 氟 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向(3,5-二甲基異噁唑-4-基)
非對映異構體 A ，實例 371 非對映異構體 B ，實例 372 步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4-( 甲硫基 ) 苯基 )-3- 硝基吡啶
向(4-(甲硫基)苯基)
非對映異構體 A ，實例 373 非對映異構體 B ，實例 374 步驟 1 ： (S)-3-(3-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 )-3- 氧丙腈
在-78℃，向乙腈(0.0160 mL，0.303 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加nBuLi (2.5 M於己烷中，0.121 mL，0.303 mmol)。1小時之後，添加(S)-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.0500 g，0.101 mmol)於THF (0.5mL)中之溶液。2.75小時之後，用MeOH淬滅反應物，接著濃縮。經由ISCO矽膠管柱層析(12 g管柱；DCM/EtOAc；0至100%梯度)純化殘餘物，得到(S)-3-(3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)-3-氧丙腈(0.0520 g，0.103 mmol，102%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.55 - 8.47 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (dd,J
=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 7.46 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 5.59 (d,J
=10.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.06 (dd,J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.85 (dd,J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.55 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.36 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.14 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (br. S., 1H), 1.71 - 1.56 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 1H); LCMS (M+H) = 505.4; HPLC RT = 0.91 min. 分析型HPLC方法1.步驟 2 ： 3-[3-( 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ]-3- 羥基丙腈
向(S)-3-(3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)-3-氧丙腈(0.0510g，0.101mmol)於甲醇(1.01 mL)及THF (1.01 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(3.82 mg，0.101 mmol)。1小時之後，反應物用少量1 M HCl水溶液淬滅，接著濃縮。將物質溶解於DCM中，接著用水洗滌。DCM層經硫酸鈉乾燥且濃縮。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: Waters Xbridge C18, 19 x 250 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 23-63% B歷時25分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。非對映異構體係使用對掌性製備型SFC分離(管柱: Chiracel OJ-H 25 x 3 cm, 5 μm; 移動相: 75/25 CO2
/MeOH; 流速: 85 mL/min)。較快溶離峰指定為非對映異構體A (10.8 mg，21%)；較慢溶離峰指定為非對映異構體B (11.7 mg，23%)。非對映異構體A:1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.39 (s, 1H), 8.19 (br d,J
=8.1 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.64 (br d,J
=7.4 Hz, 2H), 7.37 (br d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.30 (br d,J
=4.0 Hz, 1H), 5.72 (br d,J
=11.1 Hz, 1H), 5.15 (br d,J
=4.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.69 (br d,J
=7.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.36 (br d,J
=11.4 Hz, 1H), 3.26 (br t,J
=11.4 Hz, 1H), 2.99 (br d,J
=7.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (br s, 3H), 1.68 (br d,J
=10.8 Hz, 1H), 1.50 (br d,J
=9.8 Hz, 1H), 1.29 (br d,J
=7.7 Hz, 1H), 0.97 (br d,J
=9.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 507.3; HPLC RT = 1.66 min. 分析型HPLC方法2. 非對映異構體B:1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.40 (s, 1H), 8.19 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.65 (br d,J
=7.4 Hz, 2H), 7.35 (br d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.26 (br d,J
=4.0 Hz, 1H), 5.72 (br d,J
=11.1 Hz, 1H), 5.17 (br d,J
=5.0 Hz, 1H), 3.87 (br d,J
=9.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 3.27 (br t,J
=11.8 Hz, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (br s, 3H), 1.68 (br d,J
=12.1 Hz, 1H), 1.51 (br d,J
=11.1 Hz, 1H), 1.28 (br d,J
=8.8 Hz, 1H), 0.97 (br d,J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 507.4; HPLC RT = 1.66 min. 分析型HPLC方法1.實例 375 5-{8- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(3-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-3- 硝基吡啶
遵循類似於4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯所述之程序，將(3-(甲磺醯基)苯基)
步驟 1 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6-( 甲磺醯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(0.449 g，1.16 mmol)、3-溴-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.315 g，0.969 mmol)、碘化銅(I) (0.221 g，1.16 mmol)及三乙胺(0.162 mL，1.16 mmol)於DMF (9.69 mL)中之溶液經由氮氣鼓泡來脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.112 g，0.0970 mmol)且加熱反應物至100℃。7.5小時之後，添加1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(0.449 g，1.162 mmol)、碘化銅(I) (0.221 g，1.16 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (0.112 g，0.0970 mmol)，且加熱反應物隔夜。冷卻反應物，接著用水及氫氧化銨水溶液稀釋。含水層用EtOAc萃取兩次。有機層用10% LiCl水溶液洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥且濃縮。經由ISCO矽膠管柱層析(40 g管柱；DCM/MeOH；0至10%梯度)純化殘餘物，得到3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.0890 g，0.261 mmol，27%)。LCMS (M+H) = 342.2; HPLC RT = 0.63 min. 分析型HPLC方法1.步驟 2 ： 5-{6- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於(S)-2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇所述之程序，將(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(0.0510 g，0.264 mmol)及3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.0450 g，0.132 mmol)轉化成標題化合物(15.0 mg，22%)。1
H NMR (400MHz, CD3
OD) δ 8.75 (dd,J
=7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.43 (dd,J
=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.97 (d,J
=10.0 Hz, 1H), 3.98 (br dd,J
=11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (br dd,J
=11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 12H), 2.15 (s, 4H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.77 (qd,J
=12.5, 4.5 Hz, 1H), 0.49 (br d,J
=12.8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 516.4; HPLC RT = 0.82 min. 分析型HPLC方法1.實例 377 5-{6- 甲烷磺醯基 -5-[(1S)-4,4,4- 三氟 -1- 苯丁基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
遵循類似於(S)-2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇所述之程序，將(R)-4,4,4-三氟-1-苯基丁-1-醇(0.0540 g，0.264 mmol)及3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.0450 g，0.132 mmol)轉化成標題化合物(10.5 mg，15%)。1
H NMR (400MHz, CD3
OD) δ 8.81 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.44-7.28 (m, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.67-1.47 (m, 1H);). LCMS (M+H) = 528.3; HPLC RT = 0.92 min. 分析型HPLC方法1.實例 378 2-{3-[4-(²H3
) 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： ( 疊氮基甲基 ) 三甲基矽烷
將疊氮化鈉(5.09 g，78.0 mmol)及DMF (30 mL)裝入燒瓶中。向其中添加(氯甲基)三甲基矽烷(8.00 g，65.2 mmol)。燒瓶在氮氣球下裝配，置放於80℃浴中且在該溫度下攪拌40小時。使反應物冷卻至室溫。反應瓶裝配有夾套式維格勒氏管柱(jacketed vigreaux column)及短程蒸餾頭。在室內真空下蒸餾產物，得到單一餾份。當蒸餾頭溫度開始上升且餾出物與維格勒氏管柱之相互作用方式出現可見變化(自餾出物均一塗佈變化為較不規則分佈於維格勒氏管柱之玻璃上)時，中斷收集。經蒸餾之物質重量為7.60 g (85%純(依據1
H NMR)，76%)。該物質不另經純化即使用。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 2.77 (s, 2H), 0.13 (s, 9H).13
C NMR (101MHz, CDCl3
) δ 42.1, -2.6.步驟 2 ： 2- 氯 -1,1- 雙 (²H3
) 甲氧基乙烷
將2-氯乙醛(50%於水中，20.0 g，127 mmol)及D4-MeOH (10 mL)裝入燒瓶中。向其中添加氯化鈣(16.5 g，149 mmol)，放出大量熱量。當放熱結束時，將反應物置放於55℃浴中且在該溫度下保持隔夜。早晨，將反應物傾入分液漏斗中且分離各層。下層黏性含水層用15 mL乙醚萃取，添加至第一有機層中。有機相經MgSO4乾燥，過濾，裝配夾套式維格勒氏/短程蒸餾頭，且於加熱套中溫熱。保留在90℃與110℃之間蒸餾的餾份，得到9.25 g (56%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 4.54 (t,J
=5.4 Hz, 1H), 3.52 (d,J
=5.3 Hz, 2H).13
C NMR (101MHz, CDCl3
) δ 103.1, 53.1 (m), 43.0.步驟 3 ： (²H3
) 甲氧基乙炔
在0℃，向二乙胺(15.6 mL，149 mmol)於THF (250 mL)中之溶液中添加nBuLi (2.5 M於己烷中，59.7 mL，149 mmol)。攪拌10分鐘之後，反應物用2-氯-1,1-雙(²H3
)甲氧基乙烷(5.67 mL，49.8 mmol)處理幾分鐘。在0℃攪拌30分鐘之後，經由在減壓下濃縮來移除揮發物，揮發物排出旋轉式蒸發器至氮氣中。所得粉末在高度真空下抽吸15分鐘，隨後浸沒於-78℃浴中。經由加料漏斗向其中儘可能快速地添加125 mL鹽水，將燒瓶渦旋以有助於完全淬滅反應混合物。燒瓶裝配24/40→14/20接頭及夾套式維格勒氏管柱/短程蒸餾裝置。將接收瓶浸沒於-78℃浴中。使用加熱套將沸騰燒瓶加熱。大量餾份形成而蒸餾頭溫度無任何變化(餾份1)。當蒸餾頭開始上升時，交換接收瓶(餾份2)。溫度上升至38℃且在該溫度下穩定。當蒸餾頭溫度開始下降時，中斷餾份2之收集。依據HNMR分析兩種餾份。餾份1: 0.898 g, 約94%純.1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 1.54 (s, 1H).步驟 4 ： 4-(²H3
) 甲氧基 -1-[( 三甲基矽烷基 ) 甲基 ]-1H-1,2,3- 三唑
在0℃，向(疊氮基甲基)三甲基矽烷(85.2%純) (2.17 g，14.3 mmol)及(²H3
)甲氧基乙炔(0.898 g，約94%純，14.3 mmol)於DCM (40.8 ml)中之溶液中添加五水合硫酸銅(II) (0.467 g，1.87 mmol)於水(30.7 mL)中之溶液。向其中緩慢添加抗壞血酸鈉(1.30 g，6.54 mmol)。添加抗壞血酸鹽時，反應物變得極暗，有沈澱物，且攪拌變得困難。反應物在室溫下攪拌一個週末。所得混合物用矽藻土處理且第二矽藻土墊過濾，用額外DCM沖洗。有機相(水相經矽藻土處理而移除)經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮，得到0.750 g (28%)極深色油狀物。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 6.88 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 0.16 (s, 9H).13
C NMR (126MHz, CDCl3
) δ 161.3, 106.6, 56.65-55.97 (m, 1C), 43.07-42.42 (m, 1C), -2.16 - -2.76 (m, 1C). LCMS (M+H) = 189.1.步驟 5 ： 3-[4-(²H3
) 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將乙酸四甲銨(22.2 mg，0.167 mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(5.86 mg，8.34 µmol)及(S)-3-溴-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(40.0 mg，0.083 mmol，參見2-[8-溴-3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇及2-[3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟1至2)裝入乾燥、經N2
(g)沖洗的1打蘭小瓶中。向其中添加4-(²H3
)甲氧基-1-[(三甲基矽烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(31.4 mg，0.167 mmol)。小瓶再次用氮氣沖洗。向其中添加NMP (0.4 mL)。所得混合物在氮氣流下劇烈攪拌10分鐘。將小瓶置放於95℃之預熱油浴中且在該溫度下加熱隔夜。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水洗滌(2次)，接著用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(50% EtOAc/Hex→100% EtOAc)純化殘餘物，得到32.0 mg (75%)灰白色固體。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 8.08 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.22 (t,J
=7.3 Hz, 1H), 7.21 (d,J
=7.5 Hz, 1H), 7.21 (d,J
=7.5 Hz, 1H), 7.18 (dd,J
=7.5, 7.3 Hz, 1H), 7.18 (dd,J
=7.5, 7.3 Hz, 1H), 6.52 (d,J
=5.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (ddd,J
=11.6, 4.5, 3.5 Hz, 1H), 3.84 (ddd,J
=11.6, 4.5, 3.5 Hz, 1H), 3.84 (ddd,J
=11.8, 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (ddd,J
=11.8, 11.6, 4.5 Hz, 1H), 2.70 (tdt,J
=7.5, 5.8, 3.4 Hz, 1H), 1.70 (dddd,J
=4.5, 3.5, 3.4, -13.9 Hz, 1H), 1.67 (dddd,J
=4.5, 3.5, 3.4, -13.9 Hz, 1H), 1.60 (dddd,J
=11.8, 7.5, 4.5, -13.9 Hz, 1H), 1.57 (dddd,J
=11.8, 7.5, 4.5, -13.9 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 515.5.步驟 6 ： 2-{3-[4-(²H3
) 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
在0℃，向3-[4-(²H3
)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(32.0 mg，0.0620 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(3 M於Et2
O中，0.311 mL，0.933 mmol)。反應物在該溫度下攪拌30分鐘。藉由添加飽和NH4
Cl水溶液淬滅反應物。反應物用乙酸乙酯稀釋且傾入水中。分離各層。濃縮有機相且藉由矽膠管柱層析(100% EtOAc)來純化，得到最純產物。固體自水/EtOH (2:1)中再結晶。經由移液管移除母液。用針筒過濾器收集其隨附的固體。再結晶固體用額外冷水/EtOH (2:1)沖洗兩次。沖洗液再次添加至針筒過濾器中。保留於過濾器中的固體溶解於EtOH中且添加回至再結晶固體中。濃縮乙醇，得到27.0 mg (80%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.59 (d,J
=1.9 Hz, 1H), 8.34 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d,J
=1.9 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.44 (dd,J
=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 5.56 (d,J
=10.7 Hz, 1H), 4.08 (dd,J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (dd,J
=11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.37 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.01 (d,J
=13.6 Hz, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.14 (d,J
=13.2 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 515.6.實例 379 2-[3-(4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 4- 甲氧基 -1-(( 三甲基矽烷基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑
遵循類似於製備3-[4-(²H3
)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，以市售之2-氯-1,1-二甲氧基乙烷為起始物質來製備標題化合物。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 6.88 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 0.17 (s, 9H).13
C NMR (126MHz, CDCl3
) δ 161.3, 106.6, 57.2, 42.8, -2.05 - -2.90 (m, 1C). LCMS (M+H) = 186.1.步驟 2 ： (S)-3-(4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於製備3-[4-(²H3
)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，以4-甲氧基-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑為起始物質來製備標題化合物。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.66 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 8.07 (dd,J
=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 7.51 (d,J
=7.4 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.59 (d,J
=10.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.11-4.06 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (dd,J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.37 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.21-3.10 (m, 1H), 2.01 (d,J
=13.2 Hz, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 1H), 1.10 (d,J
=12.6 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 512.5.步驟 3 ： 2-[3-(4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
在0℃，向(S)-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(77.0 mg，0.151 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(3 M於Et2
O中，0.753 mL，2.26 mmol)。反應物在該溫度下攪拌30分鐘。藉由添加飽和NH4
Cl水溶液淬滅反應物。反應物用乙酸乙酯稀釋且傾入水中。分離各層。濃縮有機相且藉由矽膠管柱層析(100% EtOAc)來純化，得到最純產物。將所得殘餘物溶解於EtOH (1.5 mL)中。向其中逐滴添加水。每滴均突然出現沈澱物，隨後溶解。添加最後一滴時，大量固體沈澱。所得懸浮液在劇烈攪拌下用空氣加熱槍加熱，但極少變回溶液。懸浮液在振盪器上平緩地攪拌48小時。所得固體藉由布氏漏斗(Büchner funnel)過濾來收集且用2 mL冷水/EtOH (2:1)沖洗。將固體風乾，得到50.0 mg (64%)精細白色粉末。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.59 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.34 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 7.50 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.44 (dd,J
=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 5.56 (d,J
=10.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.08 (dd,J
=11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (dd,J
=11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.37 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.13 (q,J
=11.2 Hz, 1H), 2.01 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 1H), 1.14 (d,J
=13.2 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 512.6.實例 380 2-{3-[4-(²H3
) 甲氧基 -1-(²H3
) 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 4-(²H3
) 甲氧基 -1-(²H3
) 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在0℃，向(²H3
)甲氧基乙炔(約11%，於THF中，0.400 g，0.745 mmol)及d3-碘甲烷(0.0700 mL，1.127 mmol)於THF (0.6 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.0730 g，1.12 mmol)於水(1 mL)中之溶液。將燒瓶密封且在室溫下攪拌隔夜。反應物冷卻至0℃且依序用五水合硫酸銅(II) (0.0240 g，0.0980 mmol)及抗壞血酸鈉(0.0740 g，0.372 mmol)處理。混合物劇烈攪拌4天。所得混合物用EtOAc稀釋，用矽藻土處理，經由第二矽藻土墊過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/Hex)來純化粗產物，得到0.0670 g (76%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 6.99 (s, 1H). LCMS (M+H) = 120.1.步驟 2 ： 3-[4-(²H3
) 甲氧基 -1-(²H3
) 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將乙酸四甲銨(16.7 mg，0.125 mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II) (4.39 mg，6.26 µmol)及(S)-甲基3-溴-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(30.0 mg，0.0630 mmol，參見2-[8-溴-3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇及2-[3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟1至2)裝入乾燥、經N2
(g)沖洗的1打蘭小瓶中。向其中添加4-(²H3
)甲氧基-1-(²H3
)甲基-1H-1,2,3-三唑(14.9 mg，0.125 mmol)。小瓶再次用氮氣沖洗。向其中添加NMP (0.5 mL)。所得混合物在氮氣流下劇烈攪拌10分鐘。將小瓶置放於95℃之預熱油浴中且在該溫度下加熱隔夜。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水洗滌(2次)，接著用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(50% EtOAc/Hex)純化殘餘物，得到31.7 mg (98%)透明油狀物。LCMS (M+H) = 518.5. HPLC RT = 1.58 min (管柱: Phenomenex LUNA C18 2 x 30 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min; 流速: 1 mL/min).步驟 3 ： 2-{3-[4-(²H3
) 甲氧基 -1-(²H3
) 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
在0℃，向3-[4-(²H3
)甲氧基-1-(²H3
)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(31.7 mg，0.0610 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(3 M於Et2
O中，0.408 mL，1.23 mmol)。反應物在該溫度下攪拌30分鐘。藉由添加飽和NH4
Cl水溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯及鹽水稀釋反應物。分離各層。濃縮有機相且藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)。產物產量為16.2 mg (51%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.40 (br. s., 1H), 8.14 (d,J
=8.4 Hz, 2H), 7.65 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.46 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.79 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 3.90 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 3.74 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 3.54-3.32 (m, 4H), 3.26 (t,J
=11.6 Hz, 1H), 1.81-1.66 (m, 1H), 1.58 (s, 7H), 1.40-1.23 (m, 1H), 0.98 (d,J
=13.6 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 518.5.實例 381 2-{3-[4- 甲氧基 -1-(²H3
) 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 4- 甲氧基 -1-(²H3
) 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
標題化合物係根據2-{3-[4-(²H3
)甲氧基-1-(²H3
)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之程序，以甲氧基乙炔(依據用於製備(²H3
)甲氧基乙炔的程序，以市售之2-氯-1,1-二甲氧基乙烷為起始物質所製備)為起始物質來製備。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 6.99 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).13
C NMR (126MHz, CDCl3
) δ 161.8, 106.7, 57.4 (CD3
未觀測到). LCMS (M+H) = 117.1.步驟 2 ： 2-{3-[4- 甲氧基 -1-(²H3
) 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
標題化合物係根據2-{3-[4-(²H3
)甲氧基-1-(²H3
)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之程序，以4-甲氧基-1-(²H3
)甲基-1H-1,2,3-三唑為起始物質來製備。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.53 (s, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.14 (d,J
=8.1 Hz, 2H), 7.66 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.47 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.80 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.74 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 3.55-3.33 (m, 3H), 3.26 (t,J
=11.9 Hz, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.39-1.21 (m, 1H), 1.10-0.93 (m, 2H). LCMS (M+H) = 515.6.實例 382 2-[3-(4- 乙氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
標題化合物係根據2-{3-[4-(²H3
)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇之程序，以市售乙氧基乙炔為起始物質來製備。標題化合物藉由使用以下條件的製備型HPLC純化：管柱: XBridge C18, 19 x mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.55 (s, 1H), 8.42 (br. s., 1H), 8.14 (d,J
=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.47 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 5.82 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.40 (q,J
=7.0 Hz, 2H), 4.07 (br. s., 3H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.74 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.56-3.33 (m, 2H), 3.27 (t,J
=11.2 Hz, 1H), 3.18 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 1.73 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 7H), 1.36 (t,J
=7.0 Hz, 3H), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.00 (d,J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 526.3.實例 383 及 384 2-[8- 溴 -3-(4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇及 2-[3-(4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
實例 383 實例 384 步驟 1 ： 甲烷磺酸 (R)- 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲酯
.
向含有(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(0.750 g，3.90 mmol)之DCM (26.0 mL)中添加三乙胺(0.952 mL，6.83 mmol)，冷卻至0℃，接著逐滴添加甲磺醯氯(0.380 mL，4.88 mmol)，且在0℃攪拌0.5小時，接著在室溫下攪拌0.5小時。將反應物冷卻至0℃且用80 uL MsCl處理。10分鐘之後，移除冰浴，且在室溫下攪拌反應物30分鐘。反應物用乙醚稀釋，用水洗滌，接著用飽和NaHCO3
水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮，得到白色固體。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 7.50-7.34 (m, 5H), 5.22 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 4.07 (dd,J
=11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.93 (dd,J
=11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.40 (td,J
=11.9, 2.3 Hz, 1H), 3.30 (td,J
=11.8, 2.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.39-1.28 (m, 1H), 1.19-1.10 (m, 1H).步驟 2 ： (S)-3- 溴 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(600 mg，1.97 mmol)、甲烷磺酸(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯(1060 mg，3.93 mmol)、碳酸銫(1920 mg，5.90 mmol)及DMF (5960 µL)裝入小瓶中。密封小瓶且在30℃加熱隔夜。將小瓶溫熱至35℃且在該溫度下保持48小時。將小瓶溫熱至45℃且在該溫度下保持隔夜。冷卻反應物至室溫且過濾以移除未溶解的固體。用EtOAc沖洗固體。有機相用水/EtOAc稀釋，且分離各層。有機相用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物懸浮於4 mL DCM中。所得懸浮液間或攪拌5分鐘。懸浮液進一步用4 mL 25% EtOAc/Hex稀釋。所得懸浮液經由棉塞過濾且裝載於矽膠管柱(150 mL SiO2
，25% EtOAc/Hex)上，且溶離直至樣品吸附於管柱上。產物使用25% EtOAc/Hex溶離。溶離份首先藉由UV目測(以顯示產物及咔啉)，接著藉由PMA目測(以顯示苯甲醇(炭化時，其顯示藍色))。收集兩組溶離份。溶離的第一溶離份為被未反應之咔啉污染的產物。將此等溶離份收集在一起且濃縮。所得殘餘物溶解於乙醚中，得到精細白色沈澱物。藉由過濾移除沈澱物(未反應之咔啉)且丟棄。濃縮此母液，得到極純產物(502 mg，53%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.61 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.49 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.31 (d,J
=7.3 Hz, 1H), 5.46 (d,J
=10.8 Hz, 1H), 4.07 (dd,J
=11.4, 2.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (dd,J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (td,J
=11.9, 1.6 Hz, 1H), 3.38 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.22-3.06 (m, 1H), 1.99 (d,J
=13.3 Hz, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 1H), 1.04 (d,J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M(81
Br)+H) = 481.2.步驟 3 ： (S)-3-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將乙酸四甲銨(33.3 mg，0.250 mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(8.79 mg，0.0130 mmol)及(S)-3-溴-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(60.0 mg，0.125 mmol)裝入乾燥、經N2
(g)沖洗的1打蘭小瓶中。向其中添加1-甲基-1H-1,2,3-三唑(20.8 mg，0.250 mmol)。小瓶再次用氮氣沖洗。向其中添加NMP (0.5 mL)。所得混合物在氮氣流下劇烈攪拌10分鐘。將小瓶置放於95℃之預熱油浴中且在該溫度下加熱隔夜。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水洗滌(2次)，接著用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(100% EtOAc→1% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到39.5 mg (66%)灰白色固體。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.61 (d,J
=1.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 8.10 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 5.63 (d,J
=10.7 Hz, 1H), 4.11-4.03 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (dd,J
=11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.57 (td,J
=11.9, 1.7 Hz, 1H), 3.37 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.22-3.09 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 1H), 1.07 (d,J
=13.1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 482.3.步驟 4 ： (S)-3-(4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯及 (S)-8- 溴 -3-(4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在室溫下，向(S)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(39.5 mg，0.0820 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加NBS (16.1 mg，0.0900 mmol)。將反應物置放於45℃之預熱沙浴中且在該溫度下保持2小時。冷卻反應物至室溫，用DCM稀釋且傾入水中。有機相用水洗滌(2次)，接著用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。管柱層析(50%→100% EtOAc/Hex)，得到兩個緊密溶離的斑點，收集在一起，得到21.0 mg (約43%)，其為標題化合物之混合物。LCMS (管柱: Phenomenex Luna C18 2 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 0.8 mL/min)資料: 單溴化物:(M+H) = 562.2. HPLC RT = 3.14 min; 二溴化物: (M(79
Br
,81
Br) +H) = 640.1. HPLC RT = 3.37 min.步驟 5 ： 2-[8- 溴 -3-(4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇及 2-[3-(4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
在0℃，向(S)-3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯及(S)-8-溴-3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(21.0 mg，0.0350 mmol)於THF (350 µL)中之混合物中添加溴化甲基鎂(3 M於Et2
O中，117 µL，0.350 mmol)。反應物在該溫度下攪拌30分鐘。藉由添加飽和NH4
Cl水溶液淬滅反應物。反應物用乙酸乙酯稀釋且傾入水中。分離各層。有機相用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析法(50%→100% EtOAc/己烷→1% MeOH/EtOAc)純化，得到兩種溶離份。收集上斑點(溶離份1)，濃縮且藉由製備型HPLC再純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 45-85% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到實例383 (6.30 mg，28%)。收集下斑點(溶離份2)，得到實例384 (9.40 mg，43%)。實例383:1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.62 (s, 2H), 8.49 (br. s., 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 5.74 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.74 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.52-3.22 (m, 3H), 1.84-1.65 (m, 8H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 1H), 0.98 (d,J
=12.1 Hz, 1H). LCMS (M(79
Br,81
Br)+H) = 640.1. 實例384:1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.53 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.38 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 7.50 (d,J
=7.4 Hz, 2H), 7.47 (dd,J
=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.30 (d,J
=7.3 Hz, 1H), 5.59 (d,J
=10.7 Hz, 1H), 4.07 (dd,J
=12.1, 3.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (dd,J
=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.56 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.37 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.22-3.09 (m, 1H), 2.03 (d,J
=13.1 Hz, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.12 (d,J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M(81
Br)+H) = 562.2.實例 385 2-[3-(4- 環丙基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
將2-[3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(6.00 mg，10.7 µmol)、環丙基酉硼酸(4.60 mg，0.0540 mmol)、雙(三環己基膦)二氯化鈀(1.98 mg，2.68 µmol)及磷酸鉀(11.4 mg，0.0540 mmol)置放於小瓶中，且用氮氣沖洗混合物。向其中添加甲苯(0.5 mL)及水(0.05 mL)。在劇烈攪拌下，用氮氣沖洗小瓶15分鐘。將小瓶加蓋且置放於預熱的110℃浴中。反應物在110℃保持4小時，冷卻至室溫且在氮氣流下濃縮。所得殘餘物懸浮於DCM/水中且劇烈攪拌。用EtOAc稀釋混合物，且分離各層。有機相經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由反覆製備型HPLC純化(第一次HPLC: 管柱: XBridge C18, 19 x mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min. 第二次HPLC: 管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-55% B歷時30分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min. 第三次HPLC: 管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 梯度: 10-50% B歷時30分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到3.8 mg (55%)，其呈TFA鹽形式。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.54 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.15 (d,J
=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.48 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.82 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.74 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 3.47 (t,J
=12.1 Hz, 1H), 3.26 (t,J
=11.7 Hz, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.94 (br. s., 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.72 (d,J
=12.1 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.37-1.22 (m, 2H), 1.02 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 0.96-0.77 (m, 4H). LCMS (M+H) = 522.3.實例 386 及 387 2-[8- 氯 -3-(4- 氯 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 ， 及 2-[3-(4- 氯 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
實例 386 實例 387
依用於製備2-[8-溴-3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇及2-[3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的類似方式，用N-氯丁二醯亞胺替換N-溴丁二醯亞胺來製備標題化合物。標題化合物之分離係藉由製備型HPLC實現(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-80% B歷時40分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到實例386及387。實例386:1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.62 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 5.74 (d,J
=11.7 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 3H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.74 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.51-3.32 (m, 2H), 3.27 (t,J
=11.2 Hz, 1H), 1.73 (d,J
=15.0 Hz, 7H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.32 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 0.97 (d,J
=12.1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 550.5. 實例387:1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.61-8.47 (m, 2H), 8.17 (d,J
=8.1 Hz, 2H), 7.66 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.49 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.82 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.74 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 3.52-3.22 (m, 4H), 1.70 (d,J
=13.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 7H), 1.39-1.27 (m, 1H), 1.02 (d,J
=11.7 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 516.4.實例 388 2-[3-(4- 乙基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-(( 三甲基矽烷基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑
向(疊氮基甲基)三甲基矽烷(85%純，2.40 g，15.7 mmol)及第三丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)矽烷(2.95 g，17.3 mmol)於第三丁醇(40 mL)中之溶液中添加抗壞血酸鈉(3.12 g，15.7 mmol)於水(20 mL)中之溶液。向其中緩慢添加五水合硫酸銅(II) (0.785 g，3.15 mmol)於水(20 mL)中之溶液。所得淡黃色非均質混合物劇烈攪拌隔夜。用EtOAc/水稀釋反應物，得到可部分分離的乳液。用氨水(約10%)洗滌多次，得到兩個容易分離的層。濃縮有機相之後，藉由管柱層析法(12%→25% EtOAc/Hex)純化物質，得到4.36 g (92%)白色固體。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 7.35 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.15 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).13
C NMR (101MHz, CDCl3
) δ 148.5, 122.1, 58.1, 42.0, 25.9, 18.3, -2.5, -5.2. LCMS (M+H) = 300.2.步驟 2 ： (S)-3-(4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-(( 三甲基矽烷基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在-78℃，向4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(562 mg，1.88 mmol)於THF (6.3 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M於戊烷中，801 µL，2.00 mmol)。所得溶液在-78℃攪拌1小時。所得黃色溶液用氯化鋅(290 mg，2.13 mmol)處理。攪拌30分鐘之後，移除冰浴，且將反應物攪拌1個小時以上，得到透明無色溶液。所得溶液在恆定氮氣流下用呈固體混合物形式之(S)-3-溴-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(600 mg，1.25 mmol)、Pd2
dba3
(22.9 mg，0.0250 mmol)及Ru-Phos (46.7 mg，0.100 mmol)一次性處理。將所得淡紅色-琥珀色溶液密封且浸沒於70℃之預熱油浴中。將反應物在該溫度下攪拌20小時。反應物用DCM稀釋，傾入水中且分離各層。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。管柱層析(EtOAc/Hex)得到650 mg (74%)發泡狀固體。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.62 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 8.08 (dd,J
=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.54 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 5.58 (d,J
=10.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.05 (s, 4H), 3.85 (dd,J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.35 (td,J
=11.9, 1.7 Hz, 1H), 3.18 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 1.99 (d,J
=13.2 Hz, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.12 (d,J
=12.9 Hz, 1H), 0.82 (s, 10H), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.02 (s, 9H). LCMS (M+H) = 698.4.步驟 3 ： (S)-2-(3-(4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-(( 三甲基矽烷基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 丙 -2- 醇
在-20℃，向(S)-3-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(650 mg，0.931 mmol)於THF (4660 µL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(3 M於Et2
O中，32483 µL，7.45 mmol)。所得溶液逐漸溫熱至0℃且在該溫度下保持15分鐘。藉由小心添加飽和NH4
Cl水溶液來淬滅反應物。反應物用乙酸乙酯稀釋且傾入水中。分離各層。有機相用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮，得到614 mg (94%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.53 (d,J
=1.6 Hz, 1H), 8.38 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (br. s., 1H), 7.50 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.45 (dd,J
=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 3H), 5.54 (d,J
=10.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.03 (dd,J
=11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.84 (dd,J
=11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.32 (td,J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 1.96 (d,J
=13.2 Hz, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H), 1.13 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 0.86-0.79 (m, 11H), 0.07 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), -0.01 (s, 9H). LCMS (M+H) = 698.5.步驟 4 ： (S)-2-(3-(4-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 丙 -2- 醇
在0℃，向(S)-2-(3-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(614 mg，0.880 mmol)及水(0.0320 mL，1.76 mmol)於THF (5.6 mL)中之溶液中添加氟化四丁銨(1 M於THF中，2.64 mL，2.64 mmol)。在0℃經歷10分鐘之後，移除冰浴且繼續攪拌1小時。藉由添加NH4
Cl飽和水溶液淬火反應物且用EtOAc稀釋。將混合物傾入水中且分離各層。有機相用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。管柱層析(2% MeOH/EtOAc→10% MeOH/EtOAc)得到376 mg (84%)白色固體。LCMS (M+H) = 512.3. HPLC RT = 1.98 min (管柱: Phenomenex LUNA C18, 2 x 50 mm; 移動相A: 10:90 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 90:10 ACN:水+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時4分鐘; 流速: 0.8 mL/min).步驟 5 ： 甲烷磺酸 (S)-(5-(7-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲酯
在0℃，向(S)-2-(3-(4-(羥基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(125 mg，0.244 mmol)及TEA (51.1 µL，0.366 mmol)於DCM (1960 µL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(20.9 µL，0.269 mmol)。反應物在0℃保持30分鐘。反應物用EtOAc稀釋且藉由添加飽和NaHCO3
水溶液來淬滅。在0℃短暫攪拌之後，將反應物傾入分液漏斗中且分離各層。有機相用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物不經純化即使用。LCMS (M+H) = 590.1. HPLC RT = 1.57 min (管柱: Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm; 移動相A: 水+0.05% TFA; 移動相B: CAN+0.05% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 2-50% B歷時1.5 min; 保持0.5 min; 流速: 0.8 mL/min).步驟 6 ： 2-[3-(4- 乙基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
將碘化銅(I) (34.9 mg，0.183 mmol)裝入燒瓶中且用氮氣沖洗。向其中添加THF (0.5 mL)。所得懸浮液劇烈攪拌15分鐘，冷卻至0℃且用溴化甲基鎂(3 M於Et2
O中，0.122 mL，0.366 mmol)處理。在0℃攪拌15分鐘之後，非均質混合物用甲烷磺酸(S)-(5-(7-(2-羥基丙-2-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酯(18.0 mg，0.0310 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液逐滴處理。攪拌30分鐘之後，藉由添加飽和NH4
Cl水溶液來淬滅反應物且用EtOAc稀釋。分離各層。有機相用5%氨水洗滌且濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge C18, 19 x mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到5.50 mg (35%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.52-8.32 (m, 2H), 8.16 (d,J
=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.48 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.82 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.75 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 3.56-3.34 (m, 2H), 3.27 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 2.77-2.53 (m, 3H), 1.71 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.64-1.51 (m, 7H), 1.40-1.27 (m, 1H), 1.17 (t,J
=7.5 Hz, 3H), 1.03 (d,J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 510.3.實例 389 2-[3-(4- 胺基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： (S)-5-(7-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醛
在室溫下，向(S)-2-(3-(4-(羥基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(230 mg，0.450 mmol)於DCM (2997 µL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane) (229 mg，0.539 mmol)。1小時之後，用第二份戴斯-馬丁高碘烷(115 mg)處理反應物。1小時之後，藉由添加含於水(3 mL)中之硫代硫酸鈉(600 mg)來淬滅反應物。在室溫下攪拌10分鐘之後，混合物用EtOAc及飽和NaHCO3
水溶液稀釋，且分離各層。有機相用飽和NaHCO3
水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮，得到220 mg (96%)。1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 10.25 (s, 1H), 8.54 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.37 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 8.09 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.46 (dd,J
=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 5.56 (d,J
=10.9 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 4H), 3.86 (dd,J
=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.47 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.31-3.19 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.99 (d,J
=13.2 Hz, 1H), 1.76 (d,J
=1.3 Hz, 6H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.11 (d,J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 510.5.步驟 2 ： (S)-5-(7-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸
藉由將亞氯酸鈉(96.0 mg，1.06 mmol)、單水合二氫磷酸鈉(73.1 mg，0.530 mmol)及水(1.2 mL)合併來製備氧化劑之儲備溶液。分別將(S)-5-(7-(2-羥基丙-2-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(135 mg，0.265 mmol)溶解於t-BuOH (2 mL)及THF (1.3 mL)中，將反應混合物冷卻至0℃，且用2-甲基丁-2-烯(0.312 mL，2.65 mmol)處理。向其中添加0.5 mL氧化劑儲備溶液。攪拌10分鐘之後，逐滴添加儲備溶液之其餘部分。添加之後，移除冰浴，且攪拌反應物2小時。將反應物傾入水(3 mL)中且用EtOAc稀釋，未能溶解沈澱物。用布氏漏斗收集固體，用水沖洗，接著用EtOAc沖洗，且風乾，得到63.0 mg (45%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.74-8.48 (m, 2H), 8.20-8.05 (m, 2H), 7.67 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.48 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.33 (t,J
=7.6 Hz, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.77 (d,J
=11.3 Hz, 1H), 3.99 (br. s., 3H), 3.90 (d,J
=9.3 Hz, 1H), 3.74 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.54-3.22 (m, 5H), 1.72-1.49 (m, 8H), 1.38-1.26 (m, 1H), 1.04 (d,J
=11.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 526.6.步驟 3 ： 2-[3-(4- 胺基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇及 (S)-(5-(7-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
將(S)-5-(7-(2-羥基丙-2-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(63.0 mg，0.120 mmol)、t-BuOH (0.75 mL)、TEA (0.0250 mL，0.180 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.0310 mL，0.144 mmol)裝入小瓶中。將小瓶密封。所得白色懸浮液溫熱至85℃且在此溫度下保持4小時。反應物用額外份數之TEA (0.0250 mL，0.180 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.0310 mL，0.144 mmol)處理。將反應物密封且在85℃加熱8小時，冷卻至室溫且在氮氣流下濃縮。用EtOAc稀釋殘餘物且用飽和NaHCO3
水溶液處理。分離各層。有機相用水洗滌3次且經由布氏漏斗過濾以移除未溶解的固體，丟棄。濃縮溶離液且藉由管柱層析法(100% EtOAc，接著20% MeOH/EtOAc)純化。首先溶離胺基甲酸酯，隨後溶離游離胺。游離胺藉由製備型HPLC再純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到實例389 (13.5 mg，22%)。實例389.1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.16-8.03 (m, 2H), 7.67 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.45 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 5.79 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.90 (br. s., 2H), 3.99-3.86 (m, 4H), 3.74 (d,J
=9.5 Hz, 1H), 3.49 (t,J
=11.6 Hz, 1H), 3.42 (s, 4H), 3.27 (t,J
=11.6 Hz, 1H), 1.72 (d,J
=12.1 Hz, 1H), 1.57 (br. s., 7H), 1.32 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 1.00 (d,J
=13.2 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 497.0. (S)-(5-(7-(2-羥基丙-2-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯:1
H NMR (500MHz, CDCl3
) δ 8.48 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.48 (d,J
=7.4 Hz, 2H), 7.45 (dd,J
=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.53 (d,J
=10.7 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 4H), 3.54 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.38 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.23-3.10 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 9H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.39 (d,J
=4.1 Hz, 2H), 1.32 (br. s., 9H), 1.18-1.11 (m, 1H). LCMS (M+H) = 597.7.實例 390 2-{3-[1- 甲基 -4-( 甲基胺基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
將(S)-(5-(7-(2-羥基丙-2-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯(13.0 mg，0.0220 mmol，參見2-[3-(4-胺基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇之步驟3)及DMF (0.75 mL)裝入小瓶中。所得溶液冷卻至0℃且用氫化鈉(1.74 mg，0.0440 mmol)處理。移除冰浴且繼續攪拌10分鐘。反應物再冷卻至0℃且用碘甲烷(2.72 µL，0.0440 mmol)處理。反應物在0℃攪拌15分鐘且藉由添加飽和NH4
Cl水溶液來淬滅。用EtOAc稀釋反應物。混合物用水洗滌(2次)，接著用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。將經Boc保護之粗產物溶解於TFA/DCM (1:5 vol/vol中)。30分鐘之後，濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到11 mg (99%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.48 (s, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.16-8.03 (m, 2H), 7.66 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.45 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.79 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 5.21 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 4.01-3.85 (m, 4H), 3.74 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.26 (t,J
=11.6 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.79 (d,J
=5.1 Hz, 3H), 2.74 (s, 1H), 1.72 (d,J
=13.2 Hz, 1H), 1.57 (s, 7H), 1.40-1.23 (m, 1H), 0.99 (d,J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 511.1.實例 391 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
步驟 1 ： (S)-3- 溴 -7-( 甲磺醯基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將3-溴-7-(甲磺醯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(200 mg，0.615 mmol)及碳酸銫(601 mg，1.85 mmol)裝入小瓶中。向其中添加甲烷磺酸(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯(333 mg，1.23 mmol)於DMF (3075 µL)中之溶液。小瓶用氮氣沖洗，密封且置放於50℃浴中。反應物在此溫度下攪拌4天。所得混合物用EtOAc稀釋，經由棉塞過濾且藉由矽膠管柱層析來純化，得到215 mg (70%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.68 (d,J
=2.0 Hz, 1H), 8.52 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 7.87 (dd,J
=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 5.47 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.08 (dd,J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (dd,J
=11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.58 (td,J
=12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.40 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.17-3.11 (m, 5H), 2.00 (d,J
=13.0 Hz, 1H), 1.46-1.33 (m, 1H), 1.04 (d,J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M (81
Br)+H) = 501.3.步驟 2 ： 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
將四甲基乙酸銨(18.7 mg，0.140 mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II) (4.92 mg，7.01 µmol)及(S)-3-溴-7-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(35.0 mg，0.0700 mmol)裝入乾燥、經N2
(g)沖洗的1打蘭小瓶中。向其中添加4-甲氧基-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(26.0 mg，0.140 mmol)。小瓶再次用氮氣沖洗。向其中添加NMP (0.4 mL)。所得混合物在氮氣流下劇烈攪拌10分鐘。將小瓶置放於95℃之預熱油浴中且在該溫度下加熱隔夜。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水洗滌(2次)，接著用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC純化 (管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 10-50% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到7.00 mg (18%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.75 (br. s., 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.48 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.86 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.01 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.72 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.26 (t,J
=11.2 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 4H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.42-1.18 (m, 2H), 0.92 (d,J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 532.5.實例 392 N-{3-[4-(²H3
) 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 胺基甲酸丙 -2- 基酯 
步驟 1 ： 甲烷磺酸苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲酯
(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(450 mg，2.34 mmol)於DCM (15mL)中之溶液用三乙胺(0.652 mL，4.68 mmol)處理。所得溶液冷卻至0℃且用甲磺醯氯(0.274 mL，3.51 mmol)逐滴處理。在0℃攪拌1小時，接著在室溫攪拌0.5小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用乙醚稀釋。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到620 mg(定量產量)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.44-7.36(m, 5H), 5.23(d, J=8.78Hz, 1H), 4.09-3.91(m, 2H), 3.4-3.3(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.14-2.0(m, 2H), 1.55(m, 1H), 1.35-1.28(m, 2H), 1.16-1.12(m, 1H).步驟 2 ： (S)-3- 溴 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
向3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.20 g，3.93 mmol)及碳酸銫(2.56 g，7.87 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物中添加含有甲烷磺酸苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯(1.17 g，4.33 mmol)之DMF (6 mL)。在室溫下攪拌隔夜。將反應物溫熱至40℃且在該溫度下保持24小時。向其中添加額外份數之甲烷磺酸苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯(1.06 g，3.94 mmol)及碳酸銫(1.28 g，3.94 mmol)。在40℃加熱一個週末。藉由過濾移除固體且丟棄，且濃縮濾液。Biotage純化(30% EA/Hex)得到300 mg產物(16%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.6(d, J=2.0Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.39(d, J=8.03Hz, 1H), 8.05-8.01(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.39-7.35(m, 2H), 7.32(m, 1H), 5.489d, J-11.0Hz, 1H), 4.07(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.86(m, 1H), 3.57(m,1H), 3.4(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.99(m,1H), 1.6(m,1H), 1.4(m, 1H), 1.06(m, 1H); LCMS (M+H) = 479.1/481.1步驟 3 ： 3-[4-(2
H3
) 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將乙酸四甲銨(38.9 mg，0.292 mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II) (10.3 mg，0.0150 mmol)及(S)-3-溴-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(70.0 mg，0.146 mmol)裝入乾燥、經N2
(g)沖洗的1打蘭小瓶中。向其中添加4-(2
H3
)甲氧基-1-[(三甲基矽烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(65.5 mg，0.292 mmol)。小瓶再次用氮氣沖洗，接著添加NMP (1 mL)。所得混合物在氮氣流下劇烈攪拌10分鐘。將小瓶置放於95℃之預熱油浴中且在該溫度下加熱隔夜。將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌(2次)，接著用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。Biotage純化(70% EtOAc)得到53.0 mg (71%)黃色油狀物。LCMS (M+H) = 515.5, LC RT = 1.613 min (管柱: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; 移動相A: 90:10水:乙腈+0.1% TFA; 移動相B: 10:90水:乙腈+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min, 保持1 min; 流速: 1 mL/min).步驟 4 ： 3-[4-(2
H3
) 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸
向3-[4-(2
H3
)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(53.0 mg，0.103 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(17.3 mg，0.309 mmol)。在50℃攪拌隔夜且濃縮。添加水，且所得混合物用EA萃取(丟棄)。含水層接著酸化至pH 5。當pH接近酸性範圍時，有白色固體沈澱析出。混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到42.0 mg (81%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.85(s,1H), 8.64(s, 1H), 8.6(d, J=8.0Hz, 1H), 8.29(d, J=8.3Hz, 1H), 8.04(d, J=1.5Hz, 1H), 7.56(m, 2H), 7.42-7.31(m, 3H), 5.67(d, J=10.8Hz, 1H), 4.11(s, 3H), 3.92(m, 1H), 3.6(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.2(m, 1H), 2.04(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.48(m, 1H), 1.14(m, 1H); LCMS (M+H) = 501.4.步驟 5 ： 5-{7- 異氰酸酯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-4-(2
H3
) 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
將3-[4-(2
H3
)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸(42.0 mg，0.0840 mmol)、疊氮磷酸二苯酯(0.0470 mL，0.210 mmol)、Et3
N (0.0290 mL，0.210 mmol)及二噁烷(1.7 mL)裝入小瓶中。混合物在60℃加熱2小時。後續反應中使用異氰酸酯之溶液。LCMS (M+H) = 498.25, LC RT = 1.73 min (管柱: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; 移動相A: 90:10水:乙腈+0.1% TFA; 移動相B: 10:90水:乙腈+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min, 保持1 min; 流速: 1 mL/min).步驟 6 ： N-{3-[4-(2
H3
) 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 胺基甲酸丙 -2- 基酯
將異丙醇(210 µL，2.73 mmol)添加至5-{7-異氰酸酯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2
H3
)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(41.8 mg，0.0840 mmol)中。在80℃加熱3小時。濃縮且藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge 19 x 200 mm, 5μm; 移動相A: 5:95 ACN:水+10 mm乙酸銨; 移動相B: 95:5 ACN:水+10 mm乙酸銨; 梯度: 35-75% B歷時20min, 保持5-min; 流速: 20 mL/min)，得到33.8 mg產物(72%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.49 (s, 1H), 8.42(bs, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 8.10 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.40 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.35 (t,J
=7.5 Hz, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.6(m, 1H), 5.06-4.91 (m, 1H), 4.08 (br. s., 3H), 3.91 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 3.75 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 3.34-3.23 (m, 2H), 1.69 (d,J
=12.1 Hz, 1H), 1.50 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.32 (d,J
=6.2 Hz, 8H), 1.05 (d,J
=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 558.5, LC RT = 1.49 min.實例 393 2-{6- 氯 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 4-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 )-2- 氯苯甲酸甲酯
將2,5-二溴-3-硝基吡啶(6.55 g，23.24 mmol)及(3-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)
對映異構體 A ，實例 394 對映異構體 B ，實例 395 步驟 1 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.800 g，2.62 mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(1.11 g，2.88 mmol)、三乙胺(0.731 mL，5.24 mmol)及DMF (7 mL)之混合物在氮氣流下淨化。向其中添加碘化銅(I) (0.0750 g，0.393 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (0.197 g，0.170 mmol)。將小瓶密封且在85℃加熱1.5小時，接著在95℃加熱1小時。將所得混合物冷卻至室溫，用氮氣再次淨化，用1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(0.910 g，2.36 mmol)、碘化銅(I) (0.0750 g，0.393 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (0.197 g，0.170 mmol)處理。將小瓶密封且在100℃加熱2小時。冷卻至室溫後，反應物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，接著用NH4
OH水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物懸浮於少量乙酸乙酯中。所得固體用少量乙酸乙酯濕磨且乾燥，得到325 mg呈淺黃色固體狀之產物。濃縮母液且藉由矽膠管柱層析(40 g SiO2
，100% EA至5-10% MeOH/CH2
Cl2
)來純化，得到另外175 mg呈淺黃色固體狀之產物(總共0.500 g，59%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.96 (s, 1H), 8.63 (d, J=2Hz, 1H), 8.36 (d, J=8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.91 (dd, J1=1.25Hz, J2=8Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 3.94(s, 3H), 2.31(s, 3H); LCMS (M+H) = 322.1.步驟 2 ： 2- 環丙基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙醇
將鎂(173 mg，7.13 mmol)及碘晶體裝入乾燥的50 mL燒瓶中。在氮氣下，劇烈攪拌固體，同時用空氣加熱槍溫熱以使碘霧化。冷卻至室溫時，用THF (4 mL)處理。用空氣加熱槍溫熱混合物且經由乾燥加料漏斗用4-溴四氫-2H-哌喃(0.530 mL，4.76 mmol)於THF (4 mL)中之溶液逐滴處理。添加完成時，將混合物置放於預熱油浴中，且混合物在回流下保持30分鐘。冷卻至室溫後，將溶液轉移至2-環丙基乙醛(400 mg，2.38 mmol)於THF (4 mL)中之-78℃攪拌溶液中。攪拌5分鐘之後，移除冰浴且將反應物溫至室溫。將反應物置放於0℃浴中且藉由小心添加飽和NH4
Cl水溶液(約4 mL)來淬滅。反應物用EtOAc稀釋且傾入鹽水(約10 mL)中。分離各層，且水相用第二份EtOAc萃取。所得有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈幾乎無色油狀之產物(410 mg，定量)，不經純化即使用。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 4.03-4.0 (m, 2H), 3.54-3.35 (m, 3H), 1.51-1.34 (m, 4H), 0.8 (m, 1H), 0.59-0.46 (m, 2H), 0.19-0.05 (m, 2H).步驟 3 ： 5-(2- 環丙基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙基 )-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將三苯膦(98.0 mg，0.373 mmol)於THF (2 mL)中之溶液冷卻至-20℃且用DIAD (0.0730 mL，0.373 mmol)處理。在-20℃攪拌30分鐘之後，添加3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(60.0 mg，0.187 mmol)且在-20℃繼續攪拌30分鐘。向其中逐滴添加2-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇(63.6 mg，0.373 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。將反應物溫熱至室溫隔夜。將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(0-1% MeOH/DCM)來純化，得到89.0 mg呈黃色黏油狀之產物(79%純度)。LCMS (M+H) = 474.2, LC RT = 1.40 min (管柱: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; 移動相A: 90:10水:乙腈+0.1% TFA; 移動相B: 10:90水:乙腈+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min, 保持1 min; 流速: 1 mL/min).步驟 4 ： 2-{5-[(1R)-2- 環丙基 -1-( 噁烷 -4- 基 ) 乙基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
在氮氣下，將5-(2-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(89.0 mg，0.187 mmol)於THF (2 mL)中之溶液冷卻至-78℃。向其中逐滴添加溴化甲基鎂(3 M於乙醚中，0.312 mL，0.935 mmol)。10分鐘之後，移除冰浴且繼續攪拌1小時。將反應物置放於0℃浴中且藉由小心添加飽和氯化銨水溶液來淬滅。反應物用乙酸乙酯稀釋且傾入鹽水中。分離各層，且水相用第二份乙酸乙酯萃取。所得有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。Prep HPLC (管柱: XBridge 19 x 200 mm, 5μm; 移動相A: 5:95 ACN:水+0.1% TFA; 移動相B: 95:5 ACN:水+0.1% TFA; 梯度: 10-60% B歷時30 min, 保持5-min; 流速: 20 mL/min)得到17.5 mg (外消旋，20%)，藉由對掌性製備型SFC進一步純化(管柱: ChiralCel OD-H 30 x 250 mm, 5 μm; 移動相: 85/15 CO2
/MeOH; 流速: 70 mL/min, 壓力:150巴, 溫度: 35℃, UV: 272nm)，得到：對映異構體A (3.00 mg, 17%, SFC RT = 14.6-16.75 min)1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.51 (d,J
=14.67 Hz, 1H), 8.44-8.31 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.93-7.91 (d,J
=13.57Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.05 (d,J
=7.3 Hz, 3H), 3.92 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.23-2.93 (m, 2H), 2.33 (d,J
=4.4 Hz, 3H), 1.95-1.78 (m, 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.56 (s, 5H), 1.53 (br. s., 1H), 1.23-1.10 (m, 4H), 1.04 (br. s., 1H), 0.75 (d,J
=13.6 Hz, 1H), 0.16 - -0.09 (m, 4H), -0.25 (d,J
=14.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 474.2及對映異構體B (3.70 mg, 21%, SFC RT = 18.75-21.75 min) 8.51 (d,J
=14.67 Hz, 1H), 8.44-8.31 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.93-7.91 (d,J
=13.57Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.05 (d,J
=7.3 Hz, 3H), 3.92 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.23-2.93 (m, 2H), 2.33 (d,J
=4.4 Hz, 3H), 1.95-1.78 (m, 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.56 (s, 5H), 1.53 (br. s., 1H), 1.23-1.10 (m, 4H), 1.04 (br. s., 1H), 0.75 (d,J
=13.6 Hz, 1H), 0.16 - -0.09 (m, 4H), -0.25 (d,J
=14.7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 474.2.實例 396 及 397 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(1S)-2- 甲氧基 -1-( 噁烷 -4- 基 ) 乙基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 396 對映異構體 B ，實例 397 步驟 1 ： N,2- 二甲氧基 -N- 甲基乙醯胺
2-甲氧基乙酸(1.70 mL，22.2 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液在室溫下用乙二醯氯(2.14 mL，24.4 mmol)處理。向其中添加2滴DMF，且攪拌反應物隔夜。在0℃，將其添加至N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.25 g，33.3 mmol)及TEA (6.19 mL，44.4 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中。移除冰浴，且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用水洗滌，接著用1.5 M磷酸氫鉀洗滌，接著用1 N鹽酸洗滌，接著用鹽水洗滌且濃縮，得到535 mg (18%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 4.24 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.22 (s, 3H).步驟 2 ： 2- 甲氧基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙酮
在氮氣下，將鎂(197 mg，8.11 mmol)及碘晶體裝入乾燥的50 mL燒瓶中。劇烈攪拌固體，同時用空氣加熱槍溫熱以使碘霧化。冷卻至室溫時，用THF (4 mL)處理。用空氣加熱槍溫熱混合物且經由乾燥加料漏斗用4-溴四氫-2H-哌喃(0.678 mL，6.08 mmol)於THF (4 mL)中之溶液逐滴處理。添加完成時，將混合物置放於預熱油浴中，且混合物在回流下保持30分鐘。冷卻至室溫後，將溶液轉移至N,2-二甲氧基-N-甲基乙醯胺(270 mg，2.03 mmol)於THF (12 mL)中之-78℃攪拌溶液中。攪拌5分鐘之後，移除冰浴且將反應物溫熱至室溫。將反應物置放於0℃浴中，藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅，濃縮，用EtOAc稀釋，用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到260 mg (81%)透明油狀物。物質不經純化即使用。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 4.11(s, 2H), 4.05-4.0(m, 2H), 3.5-3.44(m, 2H), 3.45(s, 3H), 2.8(m, 1H), 1.64(m, 2H), 1.32(m, 2H).步驟 3 ： 2- 甲氧基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙醇
2-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酮(60.0 mg，0.379 mmol)於甲醇(1 mL)中之溶液在室溫下用硼氫化鈉(14.4 mg，0.379 mmol)逐份處理(發泡)。攪拌2小時之後，濃縮，溶解於EA中，用飽和氯化銨水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到60.0 mg (定量)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 4.07-3.96 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.46-3.31 (m, 4H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.32 (s, 1H).步驟 4 ： 3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-(2- 甲氧基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
用氮氣淨化微波小瓶且裝入3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(60.0 mg，0.187 mmol)、2-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇(59.8 mg，0.373 mmol)及經脫氣之甲苯(1.5 mL)。小瓶用氮氣沖洗，裝入氰基亞甲基三甲基磷烷(0.747 mL，0.373 mmol，0.5 M於THF中)，密封且在110℃加熱隔夜。濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，接著用鹽水洗滌且濃縮，得到108 mg產物(50%純度)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.67 (br. s., 1H), 8.55-8.45 (m, 2H), 8.39 (br. s., 1H), 7.95 (d,J
=13.2 Hz, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.18 (br. s., 1H), 4.07 (s, 3H), 3.96 (s, 4H), 3.88 (br. s., 1H), 3.62 (d,J
=9.5 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 3.23-2.98 (m, 4H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.81 (br. s., 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.15 (br. s., 1H), 0.66 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 464.2.步驟 5 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(1S)-2- 甲氧基 -1-( 噁烷 -4- 基 ) 乙基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
遵循類似於2-{5-[(1R)-2-環丙基-1-(噁烷-4-基)乙基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(2-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(108 mg，0.233 mmol)轉化成40.2 mg產物(外消旋，37%)，藉由對掌性製備型SFC進一步純化(管柱: ChiralPak AS-H 30 x 250 mm, 5 μm; 移動相: 88/12 CO2
/MeOH; 流速: 70 mL/min, 壓力:150巴, 溫度: 35℃, UV: 268 nm)，得到：對映異構體A (5.60 mg, 15%, SFC RT = 8.75 min)1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.5 (br. s., 1H), 8.36-8.3 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 4.29-4.13 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.63 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 3.42-3.23 (m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.63 (d,J
=12.1 Hz, 1H), 1.15 (dd,J
=12.1, 4.0 Hz, 1H), 0.70 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 464.2及對映異構體B (6.40 mg, 17%, SFC RT = 10.52 min)1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.5 (br. s., 1H), 8.36-8.3 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 4.29-4.13 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.63 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 3.42-3.23 (m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.63 (d,J
=12.1 Hz, 1H), 1.15 (dd,J
=12.1, 4.0 Hz, 1H), 0.70 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 464.2.實例 398 及 399 2-{5-[(S)-(4- 氯苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 398 對映異構體 B ，實例 399 步驟 1 ： (4- 氯苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲醇
遵循類似於2-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇所述之程序，將4-氯苯甲醛(200 mg，1.42 mmol)轉化成186 mg產物(58%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.36-7.33(m, 2H), 7.26(m, 2H), 4.4(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.41-3.27(m, 2H), 1.84-1.78(m, 1H), 1.49-1.45(m, 1H), 1.37-1.28(m, 2H), 1.2-1.17(m, 1H).步驟 2 ： 5-((4- 氯苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於5-(2-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將(4-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(141 mg，0.622 mmol)轉化成115 mg產物(70%)。LCMS (M+H) = 530.2, LC RT = 1.64 min (管柱: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; 移動相A: 90:10水:乙腈+0.1% TFA; 移動相B: 10:90水:乙腈+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min, 保持1 min; 流速: 1 mL/min).步驟 3 ： 2-{5-[(S)-(4- 氯苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於2-{5-[(1R)-2-環丙基-1-(噁烷-4-基)乙基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將5-((4-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(115 mg，0.217 mmol)轉化成外消旋2-{5-[(S)-(4-氯苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型分離(管柱: ChiralCel OD 21 x 250 mm, 10 μm; 移動相: 溶劑A: 0.1%二乙胺/庚烷, 溶劑B: 乙醇; 流速: 15 mL/min; 等度: 20% B, 28 min; UV: 254 nm)，得到：對映異構體A (13.2 mg, 12%, SFC RT = 12.4 min)1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.51 (s, 1H), 8.38(m, 1H), 8.15 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 8.10(m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d,J
=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.40 (d,J
=8.4 Hz, 2H), 5.84 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.90 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 3.74 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.47 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 3.25 (t,J
=11.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.58 (br. s., 7H), 1.37-1.13 (m, 2H), 1.01 (d,J
=12.1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 530.3, LCMS (M+H) = 530.3及對映異構體B (13.3 mg, 12%, SFC RT = 22.5 min)1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.51 (s, 1H), 8.38(m, 1H), 8.15 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 8.10(m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d,J
=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.40 (d,J
=8.4 Hz, 2H), 5.84 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.90 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 3.74 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.47 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 3.25 (t,J
=11.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.58 (br. s., 7H), 1.37-1.13 (m, 2H), 1.01 (d,J
=12.1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 530.3, LCMS (M+H) = 530.3.實例 400 及 401 2-{5-[(S)-(3- 氯苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 400 對映異構體 B ，實例 401 步驟 1 ： (3- 氯苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲醇
遵循類似於2-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇所述之程序，將3-氯苯甲醛(200 mg，0.162 mmol)轉化成157 mg產物(49%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.35-7.28 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.39 (d, J=7.28Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.42-3.28 (m, 2H), 1.93-1.23 (m, 5H).步驟 2 ： 5-((3- 氯苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於5-(2-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將(3-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(141 mg，0.622 mmol)轉化成120 mg產物(73%)。LCMS (M+H) = 530.3, LC RT = 1.62 min (管柱: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; 移動相A: 90:10水:乙腈+0.1% TFA; 移動相B: 10:90水:乙腈+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min, 保持1 min; 流速: 1 mL/min).步驟 3 ： 2-{5-[(S)-(3- 氯苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於2-{5-[(1R)-2-環丙基-1-(噁烷-4-基)乙基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將5-((3-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(120 mg，0.226 mmol)轉化成外消旋2-{5-[(S)-(3-氯苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-，藉由對掌性製備型分離(管柱: ChiralCel OD 21 x 250 mm, 10 μm; 移動相: 溶劑A: 0.1%二乙胺/庚烷, 溶劑B: 乙醇; 流速: 15 mL/min; 等度: 15% B, 60 min; UV: 254 nm)，得到：對映異構體A (3.20 mg, 3%, SFC RT = 18.1 min)1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.50-8.39 (m, 1H), 8.55-8.31 (m, 2H), 8.15 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d,J
=7.3 Hz, 1H), 7.50 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 5.85 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.03 (br. s., 3H), 3.90 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 3.74 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.26 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.70-1.51 (m, 8H), 1.31 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 1.04 (d,J
=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 530.3及對映異構體B (3.60 mg, 3%, SFC RT = 32.3 min)1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.50-8.39 (m, 1H), 8.55-8.31 (m, 2H), 8.15 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d,J
=7.3 Hz, 1H), 7.50 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 5.85 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.03 (br. s., 3H), 3.90 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 3.74 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.26 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.70-1.51 (m, 8H), 1.31 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 1.04 (d,J
=12.5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 530.3.實例 402 及 403 2-{5-[(S)-(2- 氯苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
對映異構體 A ，實例 402 對映異構體 B ，實例 403 步驟 1 ： (2- 氯苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲醇
遵循類似於2-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇所述之程序，將2-氯苯甲醛(200 mg，0.162 mmol)轉化成96.0 mg產物(30%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.54-7.52 (m, 1H), 7.37-7.3 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).步驟 2 ： 5-((2- 氯苯基 )( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
遵循類似於5-(2-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述之程序，將(2-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(85.0 mg，0.373 mmol)轉化成49.0 mg產物(50%)。LCMS (M+H) = 530.2, LC RT = 1.59 min (管柱: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; 移動相A: 90:10水:乙腈+0.1% TFA; 移動相B: 10:90水:乙腈+0.1% TFA; 溫度: 40℃; 梯度: 0-100% B歷時2 min, 保持1 min; 流速: 1 mL/min).步驟 3 ： 2-{5-[(S)-(2- 氯苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇
遵循類似於2-{5-[(1R)-2-環丙基-1-(噁烷-4-基)乙基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述之程序，將5-((2-氯苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(49.0 mg，0.0920 mmol)轉化成外消旋2-{5-[(S)-(2-氯苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，藉由對掌性製備型分離(管柱: ChiralCel OD 21 x 250 mm, 10 μm; 移動相: 溶劑A: 0.1%二乙胺/庚烷, 溶劑B: 乙醇; 流速: 15 mL/min; 等度: 30% B, 120 min; UV: 254 nm)，得到：對映異構體A (10.2 mg, 21%, SFC RT = 7.38 min)1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.33 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 8.13 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (t,J
=7.5 Hz, 1H), 7.46 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d,J
=7.3 Hz, 1H), 5.95 (d,J
=11.7 Hz, 1H), 4.00 (br. s., 3H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.71 (d,J
=10.6 Hz, 1H), 3.48 (t,J
=11.7 Hz, 1H), 3.18 (t,J
=11.6 Hz, 1H), 2.29 (m, 3H), 1.71 (br. s., 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.51 (br. s., 7H), 1.42 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 0.73 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 530.3及對映異構體B (10.2 mg, 21%, SFC RT = 14.17 min)1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.33 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 8.13 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (t,J
=7.5 Hz, 1H), 7.46 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d,J
=7.3 Hz, 1H), 5.95 (d,J
=11.7 Hz, 1H), 4.00 (br. s., 3H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.71 (d,J
=10.6 Hz, 1H), 3.48 (t,J
=11.7 Hz, 1H), 3.18 (t,J
=11.6 Hz, 1H), 2.29 (m, 3H), 1.71 (br. s., 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.51 (br. s., 7H), 1.42 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 0.73 (br. s., 1H); LCMS (M+H) = 530.3.實例 405 [3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 甲醇 
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(188 mg，0.379 mmol)於四氫呋喃(4.0 mL)中之溶液於冰水浴中冷卻5分鐘，接著歷經約1分鐘逐滴添加含有2.0 M氫化鋰鋁之THF (0.379 mL，0.759 mmol)。10分鐘之後，移除冷卻浴且繼續攪拌45分鐘。混合物再次於冰水浴中冷卻且用28 μL水、28 μL 15% NaOH及84 μL水淬滅。添加少量硫酸鈉且攪拌混合物20分鐘，過濾且用乙酸乙酯沖洗。濃縮溶離液。此物質在SiO2
(4 g) (於20%丙酮/DCM中平衡，於DCM中裝載，且使用20%丙酮/DCM (200 mL)、30%丙酮/DCM (200 mL) 40%丙酮/DCM (200 mL)溶離)上純化。濃縮含有產物的溶離份，得到標題化合物(131 mg，73%)。此等溶離份中之最純溶離份樣品(12.4 mg)經由使用以下條件的製備型LC/MS進一步純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.55-8.48 (m, 1H), 8.48-8.38 (m, 1H), 8.19 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.79 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.01 (br. s., 3H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.73 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 3.27 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.70 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.38-1.22 (m, 1H), 1.00 (d,J
=13.9 Hz, 1H). LC/MS (468, [M+H]+
).實例 406 {[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 甲基 } 二甲胺 
步驟 1 ： 3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲醛
在-78℃，向乙二醯氯(0.0140 mL，0.164 mmol)於1.0 mL DCM中之溶液中添加DMSO (0.0230 mL，0.329 mmol)。10分鐘之後，逐滴添加[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]甲醇(64.0 mg，0.137 mmol)於0.5 mL DCM中之溶液(0.5 mL洗液)。此混合物攪拌約10分鐘，接著添加三乙胺(0.0570 mL，0.411 mmol)，且移除冷卻浴。總共2小時反應時間之後，置換冰浴，且用水淬滅反應物，溫熱至室溫且萃取於乙酸乙酯中。合併之有機相經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮。此物質在SiO2
(4 g) (於DCM中裝載至乾燥管柱上且使用10-30%丙酮/DCM溶離)上純化，得到呈黃色薄膜狀之標題化合物(59.0 mg，93%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 10.25 (s, 1H), 8.60-8.56 (m, 1H), 8.54 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (d,J
=8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 5.64 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.07 (dd,J
=11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.56 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.14 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 2.32-2.28 (m, 3H), 2.05 (d,J
=13.3 Hz, 1H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.10 (d,J
=13.3 Hz, 1H). LC/MS (466, [M+H]+
).步驟 2 ： {[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 甲基 } 二甲胺
向3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲醛(24.9 mg，0.0530 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加二甲胺(2.0 M於甲醇中，0.267 mL，0.535 mmol)。5分鐘之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(22.7 mg，0.107 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。再添加10當量二甲胺，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(22.7 mg，0.107 mmol)。20小時之後，再添加10當量二甲胺，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(22.7 mg，0.107 mmol)，且所得混合物攪拌3個小時以上。濃縮混合物且使用甲醇、經由0.45 μm PVDF針筒過濾器過濾。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(5.10 mg，19%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.18 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.67 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.38-7.21 (m, 4H), 5.81 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.73 (d,J
=11.7 Hz, 1H), 3.70 (br. s., 2H), 3.48 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.26 (t,J
=11.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 6H), 1.69 (d,J
=13.2 Hz, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H), 1.03 (d,J
=12.5 Hz, 1H). LC/MS (466, [M+H]+
).實例 407 [3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ](²H2
) 甲醇 
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(22.7 mg，0.0460 mmol)於THF (4.0 mL)中之溶液於冰水浴中冷卻5分鐘。向其中一次性添加呈固體狀之氘化鋰鋁(2.10 mg，0.0500 mmol)。1小時之後，混合物用2滴水、2滴15% NaOH溶液及3滴水淬滅。添加固體硫酸鈉，且此混合物用乙酸乙酯稀釋且超音波處理/過濾。有機相用少量MgSO4
進一步乾燥，過濾且濃縮。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(8.50 mg，39%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.52 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.19 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.68 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.80 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.73 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.42 (br. s., 1H), 3.27 (t,J
=11.7 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.70 (d,J
=13.2 Hz, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H), 1.31 (d,J
=11.7 Hz, 1H), 1.01 (d,J
=12.8 Hz, 1H). LC/MS (470, [M+H]+
).實例 408 二環丙基 [3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 甲醇 
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(25.5 mg，0.0510 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液於乾冰-丙酮浴中冷卻。歷經約5分鐘向其中添加溴化環丙基鎂(1.0 M於2-甲基四氫呋喃中，0.515 mL，0.515 mmol)。攪拌混合物30分鐘，接著轉移至冰水浴中。2小時之後，混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅，萃取於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮，得到40 mg黃色薄膜。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 35-75% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(5.90 mg，21%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.51 (s, 2H), 8.15 (d,J
=8.1 Hz, 2H), 7.66 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.57 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 1H), 5.81 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.75 (d,J
=9.5 Hz, 1H), 3.48 (t,J
=11.2 Hz, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.27 (t,J
=11.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.71 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.63-1.47 (m, 1H), 1.40-1.24 (m, 3H), 1.05 (d,J
=13.9 Hz, 1H), 0.64 (br. s., 2H), 0.54-0.34 (m, 4H), 0.26 (dt,J
=9.0, 4.3 Hz, 2H). LC/MS (548, [M+H]+
).實例 409 2-[8- 氯 -3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 
步驟 1 ： 8- 氯 -3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸甲酯
將3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(26.0 mg，0.0520 mmol)及NCS (7.36 mg，0.0550 mmol)溶解於DMF (0.5 mL)中，且加熱至45℃。在45℃經歷20小時之後，將溫度升高至60℃。150小時之後，冷卻混合物，用DCM稀釋，用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮，得到26.8 mg黃色薄膜。此物質經由製備型HPLC純化(XBridge C18 30x100 mm; A = 95%水, 5%乙腈 + 10 mm乙酸銨; B = 95%乙腈, 5%水+ 10 mm乙酸銨. 方法為30% B歷時30 min, 30 mL/min, 波長 = 254 nm)，得到呈透明/白色薄膜狀之標題化合物 (11.6 mg，39%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.51 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 5.53 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.91-3.88 (m, 3H), 3.86 (br. s., 1H), 3.55 (td,J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.15-3.00 (m,J
=11.0, 11.0, 11.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.51-1.36 (m,J
=13.1, 4.3 Hz, 1H), 1.07 (d,J
=12.5 Hz, 1H). LC/MS (530, [M+H]+
).步驟 2 ： 2-[8- 氯 -3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇
8-氯-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(8.50 mg，0.0160 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液於乾冰/丙酮浴中冷卻且歷經約5分鐘緩慢添加溴化甲基鎂(1.0 M於THF中，0.160 mL，0.160 mmol)。添加完成之後，混合物在此溫度下攪拌5分鐘，接著移除冷卻浴。30分鐘之後，混合物於乾冰/丙酮浴中再冷卻且用數滴水淬滅，接著達成室溫且濃縮。將殘餘物分配於氯化銨飽和水溶液與二氯甲烷之間。含水部分用2份二氯甲烷進一步萃取。合併之有機相經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮，得到8.00 mg透明薄膜。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-65% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(4.00 mg，47%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.56 (s, 1H), 8.46 (br. s., 2H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 5.74 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.74 (d,J
=10.3 Hz, 1H), 3.46 (t,J
=11.0 Hz, 1H), 3.36 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.73 (d,J
=15.8 Hz, 7H), 1.60-1.47 (m, 1H), 1.31 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 0.97 (d,J
=11.7 Hz, 1H). LC/MS (530, [M+H]+
).實例 411 N-{2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 基 } 甲烷磺醯胺 
步驟 1 ： 5-[7-(2- 疊氮基丙 -2- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(195 mg，0.393 mmol)於DCM (5.0 mL)中於冰水浴中冷卻且添加疊氮化三甲基矽烷(0.131 mL，0.984 mmol)。5分鐘之後，添加BF3
·OEt2
(0.249 mL，1.97 mmol)，且攪拌混合物20分鐘，隨後移除冷卻浴。18小時之後，混合物用水及碳酸氫鹽飽和水溶液稀釋，萃取於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，70%)。依據1HNMR，此與所要產物一致，但含有大量雜質(72%純度)。其不另外純化即使用。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.46 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.39 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.84 (d,J
=1.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.39-7.29 (m, 3H), 5.57 (d,J
=10.0 Hz, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 3H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.56 (td,J
=12.0, 2.1 Hz, 1H), 3.36 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.11 (dd,J
=10.7, 3.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.49-1.35 (m, 1H), 1.14 (d,J
=13.1 Hz, 1H). LC/MS (521, [M+H]+
).步驟 2 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 胺
含有5-[7-(2-疊氮基丙-2-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(200 mg，0.384 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液的燒瓶用氮氣真空淨化。添加Pd/C (82.0 mg，0.0770 mmol)且燒瓶用H2
(g)真空淨化若干次且最終在環境溫度下、在氫氣球下攪拌。2小時之後，混合物用氮氣真空淨化若干次，用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土過濾，得到146 mg白色固體。在過濾期間，此物質有些不溶。粗物質用10%丙酮/DCM (150 mL)、20%丙酮/DCM(200 mL)、40%丙酮/DCM(100 mL)、50%丙酮/DCM(100 mL)、10% MeOH/DCM (100 mL)溶離來純化(12 g SiO2
)。所要產物於MeOH/DCM溶離份中溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(56.0 mg，30%)。1
H NMR (400MHz, CD3
OD) δ 8.49 (t,J
=1.9 Hz, 1H), 8.40 (dd,J
=8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.13 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 7.66 (d,J
=7.5 Hz, 2H), 7.55 (dd,J
=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 5.86 (d,J
=10.8 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 4H), 3.82 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 3.62 (t,J
=11.2 Hz, 1H), 3.49-3.37 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 3H), 2.00 (d,J
=13.3 Hz, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.46 (dd,J
=12.4, 4.1 Hz, 1H), 1.07 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 0.93-0.80 (m, 1H). LC/MS (495, [M+H]+
).步驟 3 ： N-{2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 基 } 甲烷磺醯胺
向2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(17.5 mg，0.0350 mmol)於DCM (1 mL)中之懸浮液中添加2滴三乙胺(7.40 µL，0.0530 mmol)。混濁懸浮液變得均勻且於冰水浴中短暫冷卻且添加一滴甲烷磺醯氯(3.03 µL，0.0390 mmol)。自浴中移除小瓶。15分鐘之後，混合物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮，得到透明薄膜(20.4 mg)。經由使用以下條件的製備型LC/MS純化粗物質：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-65% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(9.70 mg，48%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.53 (s, 1H), 8.19 (d,J
=8.4 Hz, 2H), 7.72 (d,J
=7.3 Hz, 3H), 7.50 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 5.82 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.73 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.35 (d,J
=5.5 Hz, 1H), 3.29 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (br. s., 3H), 1.71 (d,J
=13.6 Hz, 1H), 1.60-1.47 (m, 1H), 1.31 (d,J
=9.5 Hz, 1H), 1.01 (d,J
=12.1 Hz, 1H). 使用兩次分析型LC/MS注射測定最終純度；LC/MS (573, [M+H]+
)。實例 412 N-{2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 基 } 胺基甲酸甲酯 
向2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(23.0 mg，0.0460 mmol)於THF (1 mL)及DCM (1 mL)中之懸浮液中添加惠尼格氏鹼(Hünig's base) (0.0160 mL，0.0930 mmol)。混合物於冰水浴中短暫冷卻且添加氯甲酸甲酯(4.31 µl，0.0560 mmol)。3小時之後，再添加一滴氯甲酸酯。30分鐘之後，濃縮混合物，溶解於甲醇中且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 40-80% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(21.5 mg，83%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.51 (s, 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.14 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.66 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.33 (t,J
=8.1 Hz, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 5.79 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.75 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.36 (d,J
=4.4 Hz, 1H), 3.27 (t,J
=11.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.68 (d,J
=4.8 Hz, 7H), 1.54 (d,J
=16.1 Hz, 1H), 1.30 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 1.03 (d,J
=12.8 Hz, 1H). LC/MS (553, [M+H]+
).實例 413 5-[7-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
步驟 1 ： 3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸
將3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(200 mg，0.404 mmol)、THF (3363 µL)及水(673 µL)裝入20 mL壓力小瓶中。所得溶液用氫氧化鉀(67.9 mg，1.21 mmol)處理，且將小瓶密封。3小時之後，將反應混合物加熱至50℃且在該溫度下攪拌隔夜。19小時之後，在氮氣流下移除有機相，且將水相轉移至分液漏斗中。鹼性溶液用乙酸乙酯萃取(2次)，丟棄。使用1 mL 1 N HCl水溶液將水相酸化至約pH 4。接著使用2 M磷酸三鉀水溶液將此混合物調節至約pH 5。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。合併之有機相經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(192 mg，99%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.59 (s, 1H), 8.55 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 8.52 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 8.17 (dd,J
=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 7.48 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 4H), 5.66 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.38 (td,J
=12.0, 1.5 Hz, 1H), 3.14 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.11 (d,J
=14.3 Hz, 1H). LC/MS (481, [M+H]+
).步驟 2 ： 5-[7-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑
在室溫下攪拌3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸(10.8 mg，0.0220 mmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(5.00 mg，0.0450 mmol)、惠尼格氏鹼(7.83 µL，0.0450 mmol)及HATU (12.8 mg，0.0340 mmol)於DMF (0.5mL)中之混合物。1.5小時之後，混合物經由0.45 μm PVDF針筒過濾器過濾且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(7.10 mg，56%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.60 (s, 1H), 8.49 (br. s., 1H), 8.31 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.68 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.59 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.96 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 5.56 (br. s., 1H), 5.45 (br. s., 1H), 4.52 (br. s., 3H), 4.17 (br. s., 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.72 (d,J
=9.5 Hz, 1H), 3.56-3.34 (m, 3H), 3.31-3.19 (m, 1H), 2.30 (br. s., 3H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.61 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 1.31 (br. s., 1H), 0.95 (br. s., 1H). LC/MS (539, [M+H]+
).實例 414 5-[7-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸(10.0 mg，0.0210 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(5.38 mg，0.0420 mmol)、惠尼格氏鹼(7.25 µL，0.0420 mmol)及HATU (11.8 mg，0.0310 mmol)於DMF中之混合物在室溫下攪拌1.5小時。經由0.45 μm PVDF針筒過濾器過濾混合物且經由使用以下條件的製備型LC/MS純化：管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-65% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min。合併含有所要產物的溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到標題化合物(6.40 mg，53%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.33 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.69 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.64 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.30-7.18 (m, 1H), 5.97 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.01 (br. s., 1H), 3.90 (d,J
=6.6 Hz, 1H), 3.73 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.49 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 3.40-3.32 (m, 4H), 3.25 (t,J
=11.7 Hz, 1H), 2.30 (br. s., 3H), 1.73 (d,J
=13.2 Hz, 1H), 1.62 (d,J
=10.3 Hz, 1H), 1.33 (d,J
=10.3 Hz, 1H), 0.95 (d,J
=12.1 Hz, 1H). LC/MS (557, [M+H]+
).實例 415 及 416 1- 環丙基 -1-{6- 氟 -3-[4-(2
H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 乙 -1- 醇 
非對映異構體 A ，實例 415 非對映異構體 B ，實例 416
根據1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述之程序製備呈非對映異構體之混合物形式之1-環丙基-1-{6-氟-3-[4-(2
H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇。使用對掌性製備型SFC將最後步驟中所產生的非對映異構體混合物分離，得到非對映異構體A及非對映異構體B：Chiralpak OJ-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm; 移動相: 10% MeOH/CO2
, 150巴; 溫度: 35℃; 流速: 70.0 mL/min, 歷時47 min. 270 nm UV監測. 注射: 0.75 mL約6 mg/mL於MeOH中之溶液(約19 mg，藉由堆疊式注射純化)。非對映異構體A:1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.49 (s, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.15 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 8.11 (br. s., 1H), 7.66 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.50 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.33 (t,J
=7.3 Hz, 2H), 7.28-7.18 (m, 1H), 5.80 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.74 (d,J
=10.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.41 (br. s., 1H), 3.26 (t,J
=11.6 Hz, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.57 (br. s., 3H), 1.51 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 2H), 1.02 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 0.52 (br. s., 1H), 0.41 (d,J
=6.2 Hz, 2H), 0.26 (d,J
=7.3 Hz, 1H). SFC滯留時間: 33 min. 非對映異構體B:1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.49 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.15 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 8.11 (br. s., 1H), 7.65 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.49 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.32 (t,J
=7.3 Hz, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.80 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 3H), 3.89 (br. s., 1H), 3.74 (d,J
=10.3 Hz, 1H), 3.50 (d,J
=3.3 Hz, 1H), 3.39 (br. s., 1H), 3.26 (t,J
=11.7 Hz, 1H), 1.71 (d,J
=13.2 Hz, 1H), 1.56 (br. s., 3H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.31 (d,J
=8.8 Hz, 2H), 1.03 (d,J
=13.2 Hz, 1H), 0.51 (br. s., 1H), 0.41 (br. s., 2H), 0.25 (br. s., 1H). SFC滯留時間: 39 min.實例 417 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1,4- 二甲基 -1H- 吡唑 
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-3- 硝基吡啶
使N2
(g)在PdCl2
(dppf)-CH2
Cl2
加合物(0.732 g，1.00 mmol)、磷酸鉀(21.2 g，100 mmol)、(4-(甲磺醯基)苯基)
(S)-3-溴-7-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(40.0 mg，0.0400 mmol)及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
步驟 1 ： 4-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯
將2,5-二溴-3-硝基吡啶(8.07 g，28.6 mmol)、4-甲氧基羰基苯基
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4- 氯苯基 )-3- 硝基吡啶
將2,5-二溴-3-硝基吡啶(12.1 g，42.9 mmol)及(4-氯苯基)
將(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-7-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(200 mg，0.419 mmol)裝入40 mL壓力小瓶中且溶解於1,4-二噁烷(4188 µL)中。向該攪拌溶液中添加水(4188 µL)，隨後添加過碘酸鈉(269 mg，1.26 mmol)及含有2.5 Wt%四氧化鋨之第三丁醇(500 µL，0.0400 mmol)。攪拌反應混合物隔夜。18.5小時之後，將小瓶內容物轉移至分液漏斗中，且混合物用DCM及水稀釋。分離各層，水相用DCM萃取(2次)，且丟棄水相。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(24 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載及乾燥，初始廢物：12mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [75 mL]、0-100% [300 mL]、100% [150 mL]溶離)。溶離份為經收集之溶離份，得到112 mg (56%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.71 (br. s., 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.34 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.91 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.70 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.02 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.72 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 3.47 (q,J
=11.1 Hz, 2H), 3.25 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.43-1.29 (m, 1H), 0.96 (d,J
=12.8 Hz, 1H). 質量實驗值480 [M+H]+
.實例 422 及 423 1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇 
對映異構體 A ，實例 422 對映異構體 B ，實例 423 步驟 1 ： 1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇
將1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-酮(75.0 mg，0.156 mmol)裝入經火焰乾燥的2.0-5.0微波小瓶中且密封。將小瓶抽成真空且用氮氣淨化。添加THF (1 mL)且將混合物冷卻至-78℃。逐滴添加含有1.0 M溴化環丙基鎂之1-甲基四氫呋喃(0.938 mL，0.938 mmol)，溶液自黃色變為棕色。攪拌15分鐘之後，自冰浴移出小瓶且溫熱至室溫。2.5小時之後，反應物用氯化銨飽和水溶液淬滅且用乙酸乙酯稀釋。將燒瓶內容物轉移至分液漏斗中且分離各層。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且使用矽膠急驟層析法純化(4 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0 mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [51 mL]、0-60% [501 mL]、60% [99 mL]溶離)。收集溶離份，得到呈非對映異構體混合物形式之所要產物。藉由對掌性SFC分離混合物：對掌性OJ-H製備管柱, 30 x 250 mm, 5 mm, 移動相: 10% MeOH/CO2
, 150巴, 溫度: 35℃, 流速: 70 mL/min歷時46 min. 270 nm UV監測. 注射: 0.75 mL之約5 mg/mL於MeOH中(20 mg, 藉由堆疊式注射純化)，得到對映異構體A (9.10 mg，17%)及對映異構體B (10.5 mg，19%)。對映異構體A:1
H NMR (400MHz, 甲醇-d) δ 8.44 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 8.32-8.21 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.53 (dd,J
=8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 5.76 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.96 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 1.71-1.55 (m, 4H), 1.49-1.20 (m, 2H), 1.12 (d,J
=13.3 Hz, 1H), 0.89 (d,J
=7.3 Hz, 1H), 0.53 (t,J
=6.8 Hz, 2H), 0.50-0.38 (m, 2H). SFC滯留時間33.12 min. 質量實驗值521 [M+H]+
. 對映異構體B:1
H NMR (400MHz, CD3
OD) δ 8.44 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.63 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.56 (dd,J
=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.76 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 4H), 3.82 (dd,J
=11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.59 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.95 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 1.71-1.54 (m, 4H), 1.50-1.33 (m, 2H), 1.12 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 0.96-0.82 (m, 1H), 0.61-0.51 (m, 2H), 0.50-0.38 (m, 2H). SFC滯留時間40.02 min. 質量實驗值521 [M+H]+
.實例 424 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙烷 -1,2- 二醇 
將1,4-二甲基-5-{5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-7-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1H-1,2,3-三唑(100 mg，0.209 mmol)裝入20 mL閃爍瓶中，隨後懸浮於n-PrOH (2094 µL)中。向該懸浮液中添加含有50% NMO之H2
O (66.3 µL，0.314 mmol)，隨後添加含有4%四氧化鋨之H2
O (133 µL，0.0210 mmol)。約5分鐘之後，反應混合物變得均勻。2.5小時之後，使用氮氣流將揮發物蒸發，且所得黃色油狀物用乙酸乙酯及水稀釋且轉移至分液漏斗中，在分液漏斗中分離各層。用水及鹽水洗滌有機相。合併之水相用乙酸乙酯萃取(2次)且丟棄水相。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(4 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載及乾燥，初始廢物：0 mL，溶離份規模：6 mL 13x100 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [30 mL]、0-100% [201 mL]、100% [100 mL]溶離)。收集溶離份，得到67.0 mg (63%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.45 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.39 (d,J
=8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.45 (d,J
=7.8 Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 4H), 5.60 (d,J
=10.3 Hz, 1H), 4.07 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 5H), 3.56 (t,J
=11.9 Hz, 1H), 3.35 (t,J
=11.8 Hz, 1H), 3.10 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 (d,J
=11.5 Hz, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.64 (dd,J
=13.4, 4.4 Hz, 1H), 1.49-1.36 (m, 1H), 1.12 (d,J
=12.8 Hz, 1H). 質量實驗值512 [M+H].實例 427 1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 羰基 ]-3- 甲基氮雜環丁 -3- 醇 
步驟 1 ： 2- 氯 -5-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 胺
將1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(5.00 g，13.0 mmol)裝入24/40-250 mL圓底燒瓶中且用DMF (43.2 mL)稀釋。向該溶液中添加5-溴-2-氯吡啶-3-胺(5.37 g，25.9 mmol)、碘化銅(I) (0.370 g，1.94 mmol)、三乙胺(3.61 mL，25.9 mmol)且最後添加Pd(Ph3
P)4
(1.12 g，0.971 mmol)。密封小瓶且使用超純氬氣及音波處理脫氣5分鐘。將小瓶置放於預熱至100℃的油浴中。15小時之後，冷卻反應混合物且經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮黑色液體。所得黑色漿液用DCM及鹽水稀釋且轉移至分液漏斗中。黏稠乳液使得分離各層不可能實現。經由矽藻土再過濾混合物。分離各層且有機相用鹽水洗滌(2次)，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(80 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/使用DCM裝載且乾燥，初始廢物：102mL，溶離份規模：21 mL 16x150 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [201 mL]、0-20% [501 mL]、20-50% [1002 mL]溶離)。收集溶離份，得到898 mg (31%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 7.76 (d,J
=2.0 Hz, 1H), 6.96 (d,J
=2.0 Hz, 1H), 4.32 (br. s., 2H), 3.97 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 質量實驗值223 [M+H]+
.步驟 2 ： 4-((2- 氯 -5-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯
將2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺(300 mg，1.34 mmol)、4-甲氧基羰基苯基
5-[8-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(14.6 mg，63%)係由3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽遵循類似於合成1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-羰基]-3-甲基氮雜環丁-3-醇所述之程序製備。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.69 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.89 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.73 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 6H), 3.27 (t,J
=11.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.70 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.37-1.25 (m, 1H), 0.99 (d,J
=11.4 Hz, 1H). 質量實驗值556 [M+H]+
.實例 429 1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 羰基 ] 氮雜環丁烷 -3- 醇 
標題化合物係由3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽遵循類似於合成1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-羰基]-3-甲基氮雜環丁-3-醇所述之程序製備，得到20.7 mg (63%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.91 (d,J
=6.6 Hz, 1H), 7.69 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.87 (d,J
=11.4 Hz, 1H), 4.68-4.47 (m, 2H), 4.32 (br. s., 1H), 4.15 (br. s., 1H), 4.02 (br. s., 3H), 3.93-3.82 (m, 3H), 3.73 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.27 (t,J
=11.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.69 (d,J
=11.7 Hz, 1H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.31 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 1.00 (d,J
=12.5 Hz, 1H). 質量實驗值536 [M+H]+
.實例 430 5-[8-(3- 氟基氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 ]-1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
標題化合物係由3-氟氮雜環丁烷遵循類似於合成1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-羰基]-3-甲基氮雜環丁-3-醇所述之程序製備，得到17.2 mg (77%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.24 (br. s., 1H), 7.93 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.70 (d,J
=7.7 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 5.89 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 5.58-5.38 (m, 1H), 4.85-4.34 (m, 3H), 4.17 (br. s., 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.74 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.37-3.23 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.70 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.56 (d,J
=10.3 Hz, 1H), 1.38-1.20 (d,J
=12.5 Hz, 1H). 質量實驗值538 [M+H]+
.實例 431 及 432 (1S)-1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇及 (1R)-1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇 
非對映異構體 A ，實例 431 非對映異構體 B ，實例 432 步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-3- 硝基吡啶
將2,5-二溴-3-硝基吡啶(12.1 g，42.9 mmol)及4-氯-3-氟苯基
非對映異構體 A ，實例 433 非對映異構體 B ，實例 434
非對映異構體混合物1-環丙基-1-{6-氟-3-[4-(2
H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇係根據實例431及432所述之程序、在步驟4中用4-(2
H3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑替代1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑來製備。最後步驟中所產生之非對映異構體混合物係使用對掌性製備型SFC進行分離，得到非對映異構體A及B：ChiralCel OJ-H製備型管柱, 30×250 mm, 5 μm; 移動相: 10% MeOH/CO2
, 150巴; 溫度: 35℃; 流速: 70 mL/min. 歷時35 min. UV監測: 220 nm. 注射: 0.25 mL, 約50 mg/mL於MeOH中(34 8mg, 藉由堆疊式注射純化)。非對映異構體A:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.44 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.14 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.65 (dd,J
=8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.31 (t,J
=7.5 Hz, 1H), 6.16 (br. s., 1H), 4.06 (d,J
=9.0 Hz, 1H), 3.90 (d,J
=12.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (t,J
=10.9 Hz, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 1.80 (s, 3H), 1.27 (s, 5H), 1.02 (d,J
=13.8 Hz, 1H), 0.69-0.58 (m, 2H), 0.57-0.48 (m, 2H). SFC滯留時間: 25 min. 質量實驗值543 [M+H]+
. 非對映異構體B:1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.01 (d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.78-7.06 (m, 7H), 6.00 (br. s., 1H), 4.20-3.82 (m, 4H), 3.77 (d,J
=10.3 Hz, 1H), 3.49 (t,J
=11.4 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.29 (t,J
=11.6 Hz, 1H), 1.88-1.46 (m, 6H), 1.35 (d,J
=9.9 Hz, 2H), 1.12 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 0.65-0.18 (m, 4H). SFC滯留時間30 min. 質量實驗值543 [M+H]+
.實例 435 及實例 436 1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇 
非對映異構體 A ，實例 435 非對映異構體 B ，實例 436
非對映異構體混合物1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇係根據實例431及432所述之程序、在步驟3中用(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇替代(R)-(2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備。最後步驟中所產生之非對映異構體係藉由製備型HPLC分離：管柱: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, 溶劑: A:95:5水/乙腈; B:95:5乙腈/水; 緩衝劑:10 mm乙酸銨, % B梯度(時間): 32% (50 min), 流速: 30 mL/min; 5次注射。非對映異構體A:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.45 (s, 1H), 8.12 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.77-7.60 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.37 (br. s., 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.43-3.29 (m, 2H), 3.17-2.99 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.29 (br. s., 3H), 1.97 (d,J
=15.3 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.59 (s, 1H), 0.97-0.81 (m, 2H), 0.70-0.56 (m, 2H), 0.50 (d,J
=6.5 Hz, 2H). 質量實驗值557 [M+H]+
. HPLC滯留時間: 39 min. 非對映異構體B:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.12 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.77-7.60 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.42-3.29 (m, 2H), 3.20-2.97 (m, 1H), 2.29 (br. s., 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.97 (d,J
=13.6 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.59 (br. s., 2H), 1.10 (br. s., 1H), 0.95-0.80 (m, 1H), 0.60 (t,J
=7.3 Hz, 2H), 0.53 (d,J
=6.5 Hz, 2H). 質量實驗值557 [M+H]+
. HPLC滯留時間: 44 min.實例 437 及實例 438 1- 環丙基 -1-{6- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 乙 -1- 醇 
非對映異構體 A ，實例 437 非對映異構體 B ，實例 438
非對映異構體混合物1-環丙基-1-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2
H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇係根據實例431及432所述之程序、在步驟3中用(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇替代(R)-(2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及在步驟4中用4-(2
H3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑替代1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑來製備。最後步驟中所產生之非對映異構體係藉由製備型HPLC分離：管柱: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, 溶劑: A:95:5水/乙腈; B:95:5乙腈/水; 緩衝劑:10 mm乙酸銨, % B梯度(時間): 32% (50 min), 流速: 30 mL/min; 5次注射。非對映異構體A:1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.52 (br. s., 1H), 8.30-8.06 (m, 2H), 8.03-7.91 (m, 2H), 7.59 (br. s., 1H), 7.32 (d,J
=8.1 Hz, 2H), 7.10 (br. s., 1H), 6.30 (br. s., 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 4H), 3.78 (d,J
=9.9 Hz, 1H), 3.49 (t,J
=11.6 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.27 (t,J
=11.6 Hz, 1H), 3.17 (br. s., 3H), 1.81 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.73 (br. s., 3H), 1.54 (br. s., 1H), 1.39 (br. s., 2H), 1.06 (br. s., 1H). HPLC滯留時間: 33 min. 非對映異構體B:1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.52 (br. s., 1H), 8.30-8.08 (m, 2H), 8.03-7.92 (m, 2H), 7.61 (br. s., 1H), 7.33 (dd,J
=15.0, 7.0 Hz, 2H), 7.09 (br. s., 1H), 6.30 (br. s., 1H), 4.07 (br. s., 1H), 3.96-3.83 (m, 4H), 3.78 (d,J
=9.9 Hz, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.26 (t,J
=11.7 Hz, 1H), 3.17 (br. s., 3H), 1.82 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 1.72 (br. s., 3H), 1.57-1.29 (m, 3H), 1.04 (d,J
=11.0 Hz, 1H). HPLC滯留時間: 36 min. 質量實驗值557 [M+H]+
.實例 439 及實例 440 1- 環丙基 -1-[6- 氟 -3-(4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇 
非對映異構體 A ，實例 439 非對映異構體 B ，實例 440 步驟 1 ： (S)-7- 氯 -6- 氟 -3-(4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚
將4-甲氧基-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(156 mg，0.844 mmol)裝入2.0-5.0 mL微波小瓶中且用NMP (2111 µL)稀釋。添加(S)-3-溴-7-氯-6-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(200 mg，0.422 mmol)，隨後添加二氯化雙(三苯膦)鈀(II) (29.6 mg，0.042 mmol)及乙酸四甲銨(112 mg，0.844 mmol)。密封小瓶且使用超純氬氣及音波處理脫氣1分鐘。將小瓶置放於預熱至95℃的反應組塊中。2小時之後，反應物用乙酸乙酯及碳酸氫鈉飽和溶液稀釋。將小瓶內容物轉移至分液漏斗中，在分液漏斗中分離各層。有機相用水(2次)及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(24 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/用DCM裝載及乾燥，初始廢物：0 mL，溶離份規模：18 mL 16x150 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [75 mL]、0-20% [150 mL]、20% [300 mL]、20-60% [300 mL]、60% [200 mL]溶離)。收集溶離份，得到218 mg (100%)黃色非晶形固體。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.61 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.59-7.44 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 6.01 (br. s., 1H), 4.15 (s, 3H), 4.06 (dd,J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (dd,J
=12.0, 2.5 Hz, 1H), 3.54 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.44-3.31 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.67-1.42 (m, 2H), 1.02 (d,J
=12.0 Hz, 1H). 質量實驗值505 [M+H]+
.步驟 2 ： (S)-1-(6- 氟 -3-(4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 乙酮
遵循類似於合成1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述之程序，將(S)-7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(218 mg，0.431 mmol)轉化成(S)-1-(6-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮(152 mg，0.296 mmol，69%)。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.65 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.18 (d,J
=8.0 Hz, 1H), 7.90 (br. s., 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 6.13 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 4.07 (dd,J
=11.9, 2.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (dd,J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.55 (td,J
=11.8, 1.8 Hz, 1H), 3.43-3.31 (m, 1H), 3.08 (d,J
=7.8 Hz, 1H), 2.83 (d,J
=5.0 Hz, 3H), 2.04 (d,J
=13.1 Hz, 1H), 1.69-1.45 (m, 2H), 1.00 (d,J
=12.5 Hz, 1H). 質量實驗值513 [M+H]+
.步驟 3 ： 1- 環丙基 -1-[6- 氟 -3-(4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇
遵循類似於合成1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述之程序，將1-環丙基-1-[6-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇(75 mg，0.146 mmol)轉化成1-環丙基-1-(6-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((S)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙醇。藉由製備型HPLC分離非對映異構體：58 mg溶解於3 mL甲醇(19 mg/mL)中, 管柱: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, 溶劑: A:95:5水/乙腈; B:95:5乙腈/水; 緩衝劑:10 mm乙酸銨, % B梯度(時間): 35% (40 min), 流速: 30 mL/min. 非對映異構體A:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.58 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 8.11 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (dd,J
=8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.53 (d,J
=7.5 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.12 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 (dd,J
=11.5, 2.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (dd,J
=11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.56 (td,J
=11.8, 1.8 Hz, 1H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.06 (d,J
=8.0 Hz, 1H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.71-1.42 (m, 2H), 1.03 (d,J
=11.8 Hz, 1H), 0.92-0.78 (m, 1H), 0.69-0.58 (m, 2H), 0.57-0.45 (m, 2H). HPLC滯留時間: 33 min. 質量實驗值555 [M+H]+
. 非對映異構體B:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.58 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.11 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (dd,J
=8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.53 (d,J
=7.5 Hz, 2H), 7.41-7.28 (m, 3H), 6.11 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 (dd,J
=11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (dd,J
=11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.55 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.41-3.28 (m, 1H), 3.06 (d,J
=7.8 Hz, 1H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.70-1.43 (m, 2H), 1.03 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 0.93-0.79 (m, 1H), 0.69-0.57 (m, 2H), 0.56-0.47 (m, 2H). HPLC滯留時間: 37 min. 質量實驗值[M+H]+
.實例 441 及實例 442 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ]-1,1,1- 三氟丙 -2- 醇 
非對映異構體 A ，實例 441 非對映異構體 B ，實例 442
將(S)-1-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮(100 mg，0.201 mmol)溶解於THF (4020 µL)中。向該溶液中添加(三氟甲基)三甲基矽烷(297 µL，2.01 mmol)且將混合物冷卻至0℃。逐滴添加TBAF (1.0於THF中，52.5 mg，0.201 mmol)。2.5小時之後，添加2 mL 3 N HCl水溶液。混合物用乙酸乙酯稀釋且用1.5 M磷酸鉀水溶液淬滅。將燒瓶內容物轉移至分液漏斗中，在分液漏斗中分離各層。有機相用水(2次)及鹽水(2次)洗滌，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析來純化(12 g ISCO RediSep Rf，於DCM中/用DCM裝載且乾燥，初始廢物：0 mL，溶離份規模：9 mL 13x100 mm，且用丙酮/二氯甲烷0% [75 mL]、0-10% [201 mL]、15% [201 mL]、15-60% [300 mL]、60% [150 mL]溶離)。非對映異構體藉由製備型HPLC分離：將粗混合物溶解於2.5 mL甲醇中。管柱: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, 溶劑: A:95:5水/乙腈; B:95:5乙腈/水; 緩衝劑:10 mm乙酸銨, % B梯度(時間): 38% (22 min), 流速: 30 mL/min, 每次注射約16 mg/mL. 非對映異構體A (17.5 mg, 0.0300 mmol, 15%):1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.47 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.22 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.65 (dd,J
=8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d,J
=7.5 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.14 (br. s., 1H), 4.06 (dd,J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.89 (dd,J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (td,J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.47 (d,J
=6.3 Hz, 1H), 3.34 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 4H), 1.70-1.44 (m, 2H), 1.01 (d,J
=12.5 Hz, 1H). HPLC滯留時間: 16 min. 質量實驗值567 [M+H]+
. 非對映異構體B (19.5 mg, 0.0340 mmol, 17%).1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.47 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.22 (d,J
=8.3 Hz, 1H), 7.68 (dd,J
=8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.28 (m, 3H), 6.14 (br. s., 1H), 4.06 (dd,J
=11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (dd,J
=11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.48 (d,J
=5.8 Hz, 1H), 3.35 (td,J
=11.8, 1.8 Hz, 1H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 4H), 1.71-1.42 (m, 2H), 1.00 (d,J
=13.1 Hz, 1H). HPLC滯留時間: 19 min. 質量實驗值567 [M+H]+
.實例 443 及 444 1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇 
非對映異構體 A ，實例 443 非對映異構體 B ，實例 444 步驟 1 ： (S)-1-(3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 氟 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ) 乙酮
1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇係根據實例431及432之合成中所述之程序、藉由使用3-溴-7-氯-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚替代3-溴-7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚來製備。在步驟5藉由對掌性層析法分離區位異構體：管柱: Chiralpak OD 21x250 mm 10μ, 溶劑: A: 0.1%二乙胺/庚烷; B: 乙醇, % B梯度(時間): 15%等度溶離(50 min), 流速: 15 mL/min; 每次注射約20 mg。分離出峰1：(S)-1-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.50 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.30 (d,J
=5.3 Hz, 1H), 8.13 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 7.64 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 5.56 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.09 (d,J
=11.3 Hz, 1H), 2.82 (d,J
=5.8 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.00 (d,J
=13.6 Hz, 1H), 1.41 (qd,J
=12.4, 4.6 Hz, 2H), 1.09 (d,J
=12.8 Hz, 1H). 質量實驗值497 [M+H]+
.步驟 2 ： 1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇
1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇係根據1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇之合成中所述之程序製備。最後步驟中所產生之非對映異構體係藉由對掌性SFC分離：Chiralpak OJ-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm. 移動相: 20% MeOH/CO2
, 130巴. 溫度: 35℃. 流速: 70 mL/min. 歷時12 min. UV監測: 270 nm. 注射: 0.4 mL, 約10 mg/mL於MeOH中(41 mg, 藉由堆疊式注射純化)。非對映異構體A:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.44 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.57 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.43 (d,J
=7.0 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 3H), 5.54 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.06 (dd,J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 4H), 3.62-3.48 (m, 1H), 3.36 (td,J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.16-2.99 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (d,J
=13.6 Hz, 1H), 1.94 (d,J
=2.3 Hz, 1H), 1.76 (d,J
=1.3 Hz, 3H), 1.69-1.51 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 1H), 1.14 (d,J
=12.0 Hz, 1H), 0.93-0.80 (m, 1H), 0.67-0.54 (m, 2H), 0.50-0.42 (m, 2H). SFC滯留時間: 7.35min. 質量實驗值539 [M+H]+
. 非對映異構體B:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.43 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.57 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 5.54 (d,J
=10.3 Hz, 1H), 4.05 (dd,J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.35 (td,J
=11.9, 2.1 Hz, 1H), 3.08 (q,J
=10.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.76 (d,J
=1.0 Hz, 3H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.11 (d,J
=13.1 Hz, 1H), 0.93-0.81 (m, 1H), 0.69-0.57 (m, 2H), 0.51-0.40 (m, 2H). SFC滯留時間: 9.31min. 質量實驗值539 [M+H]+
.實例 445 及 446 1- 環丙基 -1-{8- 氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 乙 -1- 醇 
非對映異構體 A ，實例 445 非對映異構體 B ，實例 446
1-環丙基-1-{8-氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇係根據1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述之程序製備。在步驟3中，用4-(2
H3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑置換1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑。最後步驟中所產生之非對映異構體係藉由對掌性SFC分離：Chiralcel OJ-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm. 移動相: 20% MeOH/CO2
, 130巴. 溫度: 35℃. 流速: 70 mL/min. 歷時12 min. UV監測: 270 nm. 注射: 0.4 mL, 約10 mg/mL於MeOH中(41 mg, 藉由堆疊式注射純化). 非對映異構體A:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.43 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.58 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.43 (d,J
=7.3 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 5.55 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.06 (dd,J
=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.55 (td,J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.08 (q,J
=11.0 Hz, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.76 (d,J
=1.3 Hz, 3H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 1H), 1.13 (d,J
=13.1 Hz, 1H), 0.93-0.80 (m, 1H), 0.68-0.55 (m, 2H), 0.51-0.40 (m, 2H). SFC滯留時間: 7.05. 質量實驗值542 [M+H]+
. 非對映異構體B:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.43 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.57 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 5.55 (d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.05 (dd,J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.54 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.35 (td,J
=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.15-3.01 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.76 (d,J
=1.0 Hz, 3H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.10 (d,J
=12.3 Hz, 1H), 0.89 (t,J
=6.8 Hz, 1H), 0.69-0.57 (m, 2H), 0.51-0.41 (m, 2H). SFC滯留時間: 8.91min. 質量實驗值542 [M+H]+
.實例 447 及 448 1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-8- 氟 -5-[(S)-(2- 氟苯基 )( 噁烷 -4- 基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇 
非對映異構體 A ，實例 447 非對映異構體 B ，實例 448
1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇係根據1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述之程序製備。將(R)-苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇置換為(R)-(2-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇。最後步驟中所產生的非對映異構體藉由以下分離：Chiralcel OJ-H製備型管柱, 30 x 250 mm, 5μm, 移動相: 20% MeOH/CO2
, 130巴. 溫度: 35℃. 流速: 70 mL/min. 歷時10 min. UV監測: 270 nm. 注射: 0.3 mL, 約6 mg/mL於1:1 MeOH:CHCl3
中(35 mg, 藉由堆疊式注射純化)。非對映異構體A:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.47 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 8.05 (d,J
=6.0 Hz, 1H), 8.00 (d,J
=11.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (t,J
=6.9 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 5.72 (d,J
=11.3 Hz, 1H), 4.05 (dd,J
=12.0, 3.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (dd,J
=11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.97 (d,J
=3.0 Hz, 1H), 1.88 (d,J
=12.5 Hz, 1H), 1.76 (d,J
=1.3 Hz, 3H), 1.64-1.49 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.13 (d,J
=13.8 Hz, 1H), 0.88 (d,J
=11.3 Hz, 1H), 0.67-0.54 (m, 2H), 0.49-0.37 (m, 2H). SFC滯留時間: 6.43 min. 質量實驗值557 [M+H]+
. 非對映異構體B:1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.46 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 8.06 (d,J
=6.0 Hz, 1H), 8.00 (d,J
=11.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t,J
=6.8 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 5.72 (d,J
=11.5 Hz, 1H), 4.05 (dd,J
=11.8, 2.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (dd,J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.52 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.33 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (d,J
=2.3 Hz, 1H), 1.87 (d,J
=13.6 Hz, 1H), 1.76 (d,J
=1.3 Hz, 3H), 1.66-1.50 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.09 (d,J
=12.8 Hz, 1H), 0.95-0.78 (m, 1H), 0.69-0.55 (m, 2H), 0.52-0.39 (m, 2H). SFC滯留時間: 7.59 min. 質量實驗值557 [M+H]+
.實例 449 及 450 1- 環丙基 -1-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6,8- 二氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 乙 -1- 醇 
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇係根據針對合成1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述之程序、藉由在步驟8中用含有1.0 M溴化環丙基鎂之2-甲基四氫呋喃替代含有1.6 M甲基鋰之乙醚來製備。化合物藉由製備型HPLC純化：管柱: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, 溶劑: 水/乙腈/10 mm乙酸銨, % B梯度(時間): 40% (12 min), 流速: 30 mL/min, 每次注射6.8 mg。1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.44 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd,J
=11.8, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.09 (br. s., 1H), 4.06 (dd,J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (dd,J
=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (td,J
=11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.21 (d,J
=6.5 Hz, 1H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.92 (s, 6H), 1.68-1.43 (m, 2H), 0.96 (d,J
=12.0 Hz, 1H). HPLC滯留時間: 7 min. 質量實驗值531 [M+H]+
.實例 452 2-{6,8- 二氟 -3-[4-(²H3
) 甲基 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ]-5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 } 丙 -2- 醇 
2-{6,8-二氟-3-[4-(²H3
)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇係根據1-環丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述之程序、藉由在步驟5中用4-(2
H3
)甲基-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑替代1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑來製備。亦在相同實例之步驟8中，用含有1.0 M溴化環丙基鎂之2-甲基四氫呋喃替代含有1.6 M甲基鋰之乙醚。化合物藉由製備型HPLC純化：管柱: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, 溶劑: 水/乙腈/乙酸銨, % B梯度(時間): 37% (25min), 流速: 30 mL/min, 2 x 250 μL注射(每次注射10.8 mg)1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ 8.44 (d,J
=1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd,J
=11.8, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d,J
=7.5 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.08 (br. s., 1H), 4.06 (dd,J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (dd,J
=11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (td,J
=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.34 (td,J
=11.9, 1.6 Hz, 1H), 3.21 (d,J
=6.3 Hz, 1H), 3.01 (d,J
=7.8 Hz, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.92 (br. s., 6H), 1.69-1.45 (m, 2H), 0.96 (d,J
=13.3 Hz, 1H). HPLC滯留時間: 9 min. 質量實驗值534 [M+H]+
.實例 453 5-{7- 甲烷磺醯基 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -3- 基 }-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-3- 硝基吡啶
在壓力瓶中，PdCl2
(dppf)-CH2
Cl2
加合物(0.732 g，1.00 mmol)、磷酸鉀(21.2 g，100 mmol)、(4-(甲磺醯基)苯基)
將(S)-(7-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)
將(S)-(7-(甲磺醯基)-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)
步驟 1 ： (S)-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲酸
向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(參見實例70之步驟2) (330 mg，0.643 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(124 mg，1.928 mmol)於水(1.4 mL)中之溶液。在50℃攪拌反應物隔夜。濃縮反應物以移除THF。反應物用水稀釋且用EtOAc萃取(丟棄)。將水相酸化至pH 5，得到沈澱物。混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到274 mg (85%)，不經純化即使用。LCMS (M+H) = 500.4.步驟 2 ： 3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 甲醯胺
向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸(10.0 mg，0.020 mmol)於CH2
Cl2
(0.5 mL)中之溶液中添加CDI (2.82 mg，0.020 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，添加飽和氫氧化銨(0.03 mL)且繼續攪拌隔夜。濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 20-60% B歷時15分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到8.3 mg (83%)。LCMS: RT= 1.58 min; MS (ES): m/z= 499.1 [M+H]+
(管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3時間, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.0 mL/min; 偵測: UV, 220 nm); HPLC RT = 1.37 min (管柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 移動相B: 95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸; 溫度: 50℃; 梯度: 0-100% B歷時3分鐘, 接著在100% B保持0.75分鐘; 流速: 1.0 mL/min; 偵測: UV, 220 nm)實例 461 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 胺 
步驟 1 ： (S)-7-(2- 疊氮基丙 -2- 基 )-3-(1,4- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-( 苯基 ( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 2-[3-( 二甲基 -1H
-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[ 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H
- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 醇 -
對映異構體A (實例70) (250 mg，0.487 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液冷卻至0℃且用疊氮三甲基矽烷(0.162 mL，1.217 mmol)處理。5分鐘之後，添加BF3 .
OEt2
(0.308 mL，2.434 mmol)且攪拌混合物20分鐘。移除冰浴且反應物攪拌隔夜。混合物用水及飽和碳酸氫鹽水溶液稀釋，且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮，得到236 mg (90%)，不經純化即使用。LCMS (M+H) = 539.4.步驟 2 ： 2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 胺
向(S)-7-(2-疊氮基丙-2-基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(235 mg，0.436 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中添加三甲基膦(1 M於THF中，0.873 mL，0.873 mmol)且所得溶液攪拌隔夜。溶液用水(0.1 mL)處理且反應物攪拌隔夜。濃縮反應物，用EtOAc稀釋且傾入水中。有機相用水洗滌(3次)，接著用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮，得到200 mg粗產物。小份反應混合物藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 15-90% B歷時40分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到10.9 mg (5%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.53 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 8.01 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.50 (m, 3H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 5.99 (br. s., 1H), 3.99 - 3.83 (m, 4H), 3.76 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.28 (t,J
=11.9 Hz, 1H), 2.23 (br. s., 3H), 1.89 (s, 6H), 1.80 (d,J
=12.1 Hz, 1H), 1.64 (br. s., 3H), 1.35 (d,J
=8.4 Hz, 2H), 1.07 (d,J
=12.5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 513.0.實例 462 N-{2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 基 } 乙醯胺 
向2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(20 mg，0.039 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加乙醯氯(0.039 mL，0.039 mmol)及三乙胺(5.44 µl，0.039 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-90% B歷時35分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到8.6 mg (39%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.53 (br. s., 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.96 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.61 (br. s., 2H), 7.38 - 7.22 (m, 4H), 5.96 (br. s., 1H), 4.02 - 3.82 (m, 4H), 3.77 (d,J
=11.0 Hz, 1H), 3.48 (d,J
=10.6 Hz, 1H), 3.28 (t,J
=11.2 Hz, 1H), 2.23 (br. s., 3H), 1.90 (d,J
=12.8 Hz, 4H), 1.77 (br. s., 7H), 1.32 (br. s., 2H), 1.10 (d,J
=12.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 555.5.實例 463 N-{2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 基 } 甲烷磺醯胺 
向2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(30.0 mg，0.059 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(4.54 µl，0.059 mmol)及三乙胺(0.016 mL，0.117 mmol)。攪拌30分鐘之後，用DCM稀釋反應物，過濾以移除固體(丟棄)，且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 25-90% B歷時35分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到10.2 mg (28%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.23 (br. s., 1H), 8.03 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.46 (br. s., 1H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 5.98 (br. s., 1H), 3.99 - 3.84 (m, 4H), 3.75 (d,J
=12.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 4H), 3.28 (t,J
=11.2 Hz, 1H), 2.22 (br. s., 3H), 1.86 (br. s., 8H), 1.35 (br. s., 2H), 1.09 (br. s., 1H). LCMS (M+H) = 591.4.實例 464 N-{2-[3-( 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 )-6- 氟 -5-[(S)- 噁烷 -4- 基 ( 苯基 ) 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -7- 基 ] 丙 -2- 基 } 胺基甲酸甲酯 
向2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(30.0 mg，0.059 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(4.52 µl，0.059 mmol)及碳酸鉀(8.09 mg，0.059 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。用DCM稀釋反應物，過濾以移除固體(丟棄)且濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化(管柱: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm顆粒; 移動相A: 5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨; 移動相B: 95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨; 梯度: 40-90% B歷時20分鐘, 接著在100% B保持5分鐘; 流速: 20 mL/min)，得到10.1 mg (30%)。1
H NMR (500MHz, DMSO-d6
) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.98 (d,J
=8.1 Hz, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.62 (br. s., 2H), 7.39 - 7.21 (m, 4H), 5.97 (br. s., 1H), 4.00 - 3.83 (m, 4H), 3.77 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 3.29 (t,J
=11.2 Hz, 1H), 2.24 (br. s., 3H), 1.77 (br. s., 8H), 1.32 (br. s., 2H), 1.10 (d,J
=11.0 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 571.5.
生物活性之評估
測試例示性化合物對BRD2、BRD3、BRD4及BRDT活性之抑制作用。實驗程序及結果提供如下。
人類布羅莫域之選殖、表現及純化，供熱轉移分析(Thermal Shift Assays，TSA)之用
編碼人類蛋白質之布羅莫域的重組DNA純系針對大腸桿菌表現加以最佳化，化學合成(GenScript,Piscataway NJ)，且插入經修飾之pET28表現載體中以建構菸草葉脈斑點病毒(tobacco vein mottling virus，TVMV)蛋白酶可分解的N端六組胺酸融合體。緊隨非天然胺基酸(MGSSHHHHHHSSGETVRFQSM) (SEQ ID NO: 1)之後為布羅莫域蛋白質，其胺基酸殘基序列(隨後為提及於Uniprot Knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.org中的寄存號且根據其編號)如下：
CECR2(420-543)、Q9BXF3-1；FALZ(2917-3037)、Q12830-1；GCN5(731-837)、Q92830-1；PCAF(715-831)、Q92831-1；BRD2(24-472)、P25440-1；BRD3(1-434)、Q15059-1；BRD4(44-168)、BRD4(333-460)、BRD4(44-460)、O60885-1；BRDT(1-383)、Q58F21-1；BAZ1B(1340-1457)、Q9UIG0-1；CREBBP(1081-1197)、Q92793-1；EP300(1040-1161)、Q09472-1；WDR9(1310-1430)、Q9NSI6-1；ATAD2(981-1108)、Q6PL18-1；BRD1(556-688)、O95696-1；BRD7(129-236)、Q9NPI1-1；BRD9(134-239)、Q9H8M2-1；BRPF1(626-740)、P55201-2；ATAD2B(952-1086)、Q9ULI0-1；BAZ2B(2054-2168)、Q9UIF8-1；SP140L(400-580)、Q9H930-4；SP140(687-862)、Q13342-1；TIF1(896-1014)、O15164-1；TRIM28(619-805)、Q13263-1；BRWD3(1295-1443)、Q6RI45-1；TAF1(1377-1503)、TAF1(1501-1635)、P21675-1；TAF1L(1402-1522)、TAF1L(1523-1654)、Q8IZX4-1；ASH1L(2433-2564)、Q9NR48-1；PB1(43-156)、PB1(178-291)、PB1(388-494)、PB1(645-766)、PB1(773-917)、Q86U86-1；SMARCA2(1367-1511)、P51531-1；SMARCA2-2(1367-1493)、P51531-2。
將重組載體於大腸桿菌BL21 (DE3)中轉型。在2.5 L Thomson Ultra Yield振盪器燒瓶中，在37℃、230 rpm下，經轉型細胞以OD600nm=1.0之細胞密度於1 L豐富培養液(terrific broth)中培養，用0.5 mM IPTG誘導且在振盪器中、在20℃培育16至18小時。藉由沈降來收穫細胞集結粒且於含有0.1 mg/mL溶菌酶的緩衝液中藉由音波裂解。各樣品藉由沈降來澄清，且將上清液裝載至HisTrap親和性管柱(GE Healthcare Life Sciences)上。洗滌管柱，接著用咪唑梯度溶離。合併含有布羅莫域蛋白質的峰值蛋白質溶離份，濃縮且在經最終儲存緩衝液(20 mM Tris-HCl pH 8.0、200 mM NaCl、5%甘油、2 mM DTT)平衡的Superdex 200管柱(GE Healthcare Life Sciences)上藉由尺寸排阻層析加以純化。合併2至5 mg/mL之含有純化蛋白質的SEC峰值溶離份，且將合併物分成等分試樣，於液氮中急驟冷凍且在-80℃儲存。生物素標記之人類布羅莫域之選殖、表現及純化 ， 供 TR-FRET 分析之用
編碼人類BRD2、BRD3、BRD4及BRDT之布羅莫域的重組DNA純系針對大腸桿菌表現加以最佳化，化學合成(GenScript, Piscataway NJ)且插入經修飾之pET28表現載體中(插入點之後為大腸桿菌生物素接合酶(BirA)所識別的位點特異性生物素化基元)以建構菸草葉脈斑點病毒(TVMV)蛋白酶可分解的N端六組胺酸融合體。緊隨非天然胺基酸(MGSSHHHHHHSSGETVRFQGLNDIFEAQKIEWHEDTGHM) (SEQ ID NO: 2)之後為BRD4之布羅莫域構築體，其胺基酸殘基序列(其後為提及於Uniprot Knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.org中的BRD4寄存號且根據其編號)如下：BRD4 (44-168)、BRD4 (333-460)、BRD4 (44-460)、BRD4 (1-477)、O60885-1。
各重組載體與在氯黴素選擇下編碼BirA的質體一起於大腸桿菌BL21 STAR (DE3)中共轉型。轉型細胞於含有1 L M9-CAS培養基(Teknova)的2.5 L Thomson Ultra Yield振盪器燒瓶中在37℃培養，該培養基補充有40 µg/ml康黴素(kanamycin)、35 µg/ml氯黴素及100 µM生物素。在對應於OD600nm=0.6的細胞密度下，培養物用0.5 mM IPTG誘導且於振盪器中、在20℃再培育20小時。藉由沈降來收穫細胞集結粒且於含有0.1 mg/mL溶菌酶的緩衝液中藉由音波裂解。各樣品藉由沈降來澄清，且將上清液裝載於HisTrap親和性管柱上。洗滌管柱，接著用咪唑梯度溶離。合併含有布羅莫域蛋白質的峰值蛋白質溶離份且與經純化之His-TVMV蛋白酶一起在4℃培育18小時(TVMV:BRD4蛋白質之質量比為1:15)。樣品於低咪唑緩衝液中交換且通過HisTrap管柱以捕捉所裂解之His標記及His-TVMV酶。HisTrap管柱中流過的蛋白質於最終儲存緩衝液(PBS pH 7.0、5%甘油、1 mM DTT)中、藉由Superdex 200管柱尺寸排阻層析來進一步純化及交換。為提高純度，對BRD4 (1-477)及BRD4 (44-460)蛋白質再進行陽離子交換層析純化步驟，隨後進行尺寸排阻層析。藉由對最終樣品進行電噴霧電離質譜分析來確認各蛋白質中之實質上定量的單生物素化(+226 Da)。將純化樣品分成等分試樣，於液氮中急驟冷凍且在-80℃儲存。時差式螢光共振能量轉移 (TR-FRET) 分析
利用時差式螢光共振能量轉移結合分析(1)來評估化合物與布羅莫域BRD4 (44-168)、BRD4 (333-460)及BRD4 (1-477或44-460)的結合，時差式螢光共振能量轉移結合分析係量測螢光標記探針分子與布羅莫域蛋白質的結合。將布羅莫域蛋白質、螢光探針分子(生物素標記之組蛋白肽，或螢光標記小分子)及劑量反應性測試化合物一起培育以達成熱力學平衡。缺乏測試化合物之情況下，布羅莫域與小分子結合，產生高螢光信號。在足夠濃度的抑制劑存在下，此相互作用中斷，導致螢光共振能量轉移消失。
對於BRD4 (1-477及44-460)而言，將所有分析組分溶解於緩衝組合物(20 mM Hepes pH 7.5、150 mM NaCl、5 mM DTT、0.005% Tween 20及100 μg/ml BSA)中。布羅莫域蛋白質之最終濃度為1.6 nM BRD4 (44-168)、1 nM BRD4 (333-460)及1 nM BRD4 (1-477或44-460)，且螢光探針分子分別為100 nM、50 nM及7.5 nM。所有蛋白質均經生物素標記。經鋱穴狀合物標記的抗生蛋白鏈菌素(Cisbio SA-Tb)用作偵測物，且與最終濃度為0.2 nM的布羅莫域蛋白質預混。BRD4 (44-460)在一些情況下，使用抗His鋱穴狀合物作為偵測物。將7.5 nl劑量反應性測試化合物或DMSO媒劑(0.0375%)預點樣於黑色Corning 384孔盤中且向盤中添加10 ul各布羅莫域/偵測試劑及螢光小分子溶液，且反應物在室溫下培育60分鐘。接著在EnVision讀盤器 (λex=340 nm，受體λEm=520 nm，且供體λEm=615 nm，LANCE D400鏡)上讀盤。在兩種發射波長下進行時差式螢光強度量測，且計算受體/供體之比率且用於資料分析。所有資料均相對於16個高媒劑孔及8個低參考物對照孔加以校正，接著應用四參數曲線擬合：
Y=a+((b-a)/(1+(10x/10c)d)
其中‘a’為最小值，‘b’為希爾斜率(Hill slope)，‘c’為IC50，且‘d’為最大值。
組蛋白肽：購自GenScript
H4K5K8K12K16
生物素-AHA-SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKV (SEQ ID NO: 3)
所用螢光標記小分子為此項技術中已知的BRD4抑制劑
1. F.Degorce, A.Card, S.Soh, E. Trinquet, G. P. Knapik及B. Xie, HTRF: A technology tailored for drug discovery - a review of theoretical aspects and recent applications. Current Chemical Genomics (2009) 3, 22-32熱轉移分析
使用BioRad CFX即時PCR儀器，藉由監測外探針(SYPRO橙色)之螢光增強(當其優先結合至未摺疊蛋白質時)來量測化合物結合對布羅莫域之熱穩定性的影響。去摺疊反應係於含有10 mM Hepes pH 7.4、500 mM NaCl的緩衝液中、使用2-8 uM布羅莫域蛋白質、1-2% (v/v) DMSO、以4 uL體積、於384孔盤中進行。以1:500稀釋度添加SYPRO橙色染料。化合物濃度在1.6至100 uM範圍內。如下監測去摺疊反應：首先使儀器在25℃平衡2.4秒，隨後使用60秒平衡使溫度以0.5℃增量自25℃漸升至95℃，隨後在各溫度下讀取。SYPRO橙色染料之激發及發射濾光器設定成激發範圍為450-490 nm且發射範圍為560-580 nm的FRET。中點溫度藉由使用二次導數計算拐點來確定。溫度轉移觀測值係以含有蛋白質及DMSO、但無配合體的參考孔與含有蛋白質及化合物之孔之間在中點間的差值記錄。
熱轉移分析為對在配合體(1)存在及不存在下所獲得之蛋白質去摺疊轉移溫度之變化進行比較的生物物理學技術。通常，當加熱蛋白質時，利用螢光染料監測蛋白質去摺疊情況。在去摺疊過程中，蛋白質之疏水性區域暴露，使得染料結合增強及螢光強度增加。蛋白質去摺疊轉移之中點定義為Tm。配合體結合至蛋白質使得蛋白質熱穩定性增強，從而使Tm相對於配合體濃度及其結合親和力成比例提高。
1. M.W. Pantoliano, E.C. Petrella, J.D. Kwasnoski, V.S. Lobanov, J. Myslik, E.Graf, T. Carver, E. Asel, B.A. Springer, P. Lane, F.R. Salemme, High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J. Biomol. Screen 6(2001) 429-440.
2. M.D. Cummings, M. A. Farnum, M. I. Nelen, Universal screening methods and application of ThermoFluor. J. Biomol. Screen 11 (2006) 854-863MYC HCS 分析
收穫存於補充有10% FBS之完全RPMI生長培養基(Gibco，11875-085)中的腫瘤細胞且於30 ul培養基中以每孔10,000個細胞塗鋪於384透明底黑色PDL細胞培養盤中。化合物在37℃處理4小時之後，細胞在室溫下於4%甲醛中固定30分鐘且隨後通透化。洗滌及阻斷之後，接著將盤與抗myc一次抗體1:1000 (Cell Signaling Technology，5605)一起在室溫下培育隔夜。次日，洗滌細胞且阻斷，隨後在室溫下、在黑暗中添加二次抗體Alexa 488山羊抗家兔1:2000 (Invitrogen，A11034)維持1小時。隨後洗滌細胞且在具有10倍物鏡的Cellomics ArrayScan上掃描。MTS 細胞增殖分析
腫瘤細胞以某些接種密度、以每孔40 ul塗鋪於384孔透明底黑色Matrix盤中且分析之前，在37℃、5% CO2中培育隔夜。次日，使用一組細胞盤(T0盤)測定零時細胞密度，且以4微升/孔添加CellTiter 96 AQueous非放射性細胞增殖套組(Promega，G5440)中之3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羥基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓至T0盤中，隨後在37℃、5% CO2中培育3小時。在Envision讀取器(Perkin Elmer, Boston, MA)上量測490 nm吸光度。同日，剩餘細胞盤(T72盤)在37℃、5% CO2中用化合物處理。72小時之後，接著添加4 ul MTS試劑至彼等細胞盤上。該等盤在37℃、5% CO2中進一步培育3小時且在Envision讀取器上量測A490吸光度值。人類腫瘤異種移植小鼠模型
所有嚙齒動物獲自Jackson Laboratory (Bar Harbor,Maine)，且在無氨環境下、在限定且無病原體的群落中維持。所有小鼠在其用於腫瘤擴散及藥物功效測試之前，隔離約1週。小鼠隨意取食及飲水。布里斯托爾-邁爾斯斯奎布醫藥研究所(Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute)之動物照護計劃得到美國實驗室動物照護認定協會(American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC)之完全認定。所有實驗均根據布里斯托爾-邁爾斯斯奎布(Bristol-Myers Squibb，BMS)動物測試方法及準則進行。
腫瘤異種移植物於NSG (NOD錫特(scid) IL2受體γ鏈基因剔除)小鼠(Jackson Lab)中皮下(SC)生長及維持。腫瘤係使用獲自供體小鼠之腫瘤片段、以皮下移植物形式擴散。臨床前化學治療試驗
實驗開始時，彙集必需數目個動物，此為偵測有效反應所需要的，且使用13號套管針給與各動物兩個腫瘤片段之雙側皮下植入物(約20 mg)。允許腫瘤生長至預定尺寸窗(排除該範圍外的腫瘤)且將動物均一地分配至各個處理組及對照組。由10至12個腫瘤組成的每個處理組及對照組通常存在6至8個小鼠。各動物之處理係依據個別體重。每日檢查經處理動物的處理相關毒性/死亡。處理開始之前，對各組動物稱重(Wt1
)，接著在最後處理劑量之後再次稱重(Wt2
)。體重差(Wt2
-Wt1
)提供處理相關毒性之量度。
藉由測徑規每週兩次量測腫瘤來測定腫瘤反應，直至腫瘤達到0.5 gm或1 gm之預定「目標」尺寸，此視腫瘤類型而定。依據下式估算腫瘤重量(mg)：
腫瘤重量 = (長度 x 寬度2
) ÷ 2
腫瘤反應標準係依據腫瘤生長抑制(% TGI)來表示。腫瘤生長延遲定義為經處理腫瘤(T)達到預定目標尺寸所必需之時間(天數)相較於對照組(C)之時間(天數)的差值。出於此目的，群組之腫瘤重量係以中值腫瘤重量(MTW)表示。
腫瘤生長抑制如下計算：
腫瘤生長抑制% =
其中
Ct
=處理結束時之中值對照腫瘤尺寸
C0
=處理開始時之中值對照腫瘤尺寸
Tt
=處理結束時之處理組中值腫瘤尺寸
T0
=處理開始時之處理組中值腫瘤尺寸
活性定義為，在相當於至少1個腫瘤體積倍增時間的期間，達成50%或大於50%之持久性腫瘤生長抑制(亦即TGI≥50%)，且藥物處理必須維持相當於至少2個腫瘤體積倍增時間的時段。
腫瘤反應亦依據腫瘤生長延遲來表示且以對數細胞殺死率(LCK值)表示，其定義為經處理腫瘤(T)達到預定目標尺寸所必需之時間(天數)相較於對照組(C)之時間(天數)的差值。
只要可能，則在直至最大耐受劑量(MTD)的一系列劑量水準下測定抗腫瘤活性，最大耐受劑量定義為僅低於毒性過度(亦即超過一例死亡)發生時的劑量水準。死亡發生時，記錄死亡日期。腫瘤達到目標尺寸之前死亡的經處理小鼠視為死於藥物毒性。腫瘤低於目標尺寸的對照小鼠無一死亡。具有至少一例因藥物毒性所致死亡的處理組視為已經受過度毒性處理且其資料不納入化合物抗腫瘤功效之評估中。
影響治療耐受性的潛在藥物毒性相互作用為組合化學療法試驗中的重要考慮因素。組合治療結果之解釋必須依據單一藥劑相對於組合在同等耐受劑量下之最佳可能反應之抗腫瘤活性的比較情況。因此，治療協同作用定義為使用組合藥劑之耐受療法所達成的治療作用，其超過單一療法在任何耐受劑量下所達成的最佳作用。使用格漢氏概括之威爾科克森檢驗法(Gehan's generalized Wilcoxon test)對資料進行統計學評估。聲明統計顯著性為P＜0.05。投藥
BET抑制劑投與嚙齒動物時，將化合物溶解於90% PEG300/10% TPGS/10%乙醇中。BET抑制劑通常依QDx7或QDx10之時程(服5天，停2天)經口投與，然其他時程亦已評估且顯示有效。結果：
下表顯示某些本發明化合物針對H187人類小細胞癌瘤及JJN3R多發性骨髓瘤細胞株的結果。
； R獨立地為一或多個氫、CD3 、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、CN、CF3 、CH2 F、CHF2 、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C1 -C6 )烷氧基、視情況經取代之(C3 -C6 )環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR4 、-CONR3 R4 、-NR3 R4 、NR3 R4 (C1 -C6 )烷基-、-NR6 OCOR3 、-NR6 COR3 、NR6 COR3 (C1 -C6 )烷基-、-NR6 CO2 R3 、NR6 CO2 R3 (C1 -C6 )烷基-、-NR6 CONR3 R4 、-SO2 NR3 R4 、SO2 (C1 -C6 )烷基-、-NR6 SO2 NR3 R4 、-NR6 SO2 R4 或NR6 SO2 R4 (C1 -C6 )烷基-； X及Y獨立地選自氫、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； Z為氫、鹵素、-OH、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、-OCONR3 R4 、-NR6 OCOR3 、-NR6 CONR3 R4 、-NR6 SO2 NR3 R4 或-NR6 SO2 R4 ； R1 在每次出現時獨立地為一或多個氫、鹵素、-CN、-OR4 、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、-COOH、-OCONR3 R4 、-NR6 OCOR3 、-NR6 CONR3 R4 、-NR6 SO2 NR3 R4 、-NR6 SO2 R4 、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C2 -C6 )烯基、視情況經取代之(C2 -C6 )炔基、視情況經取代之(C1 -C6 )烷氧基、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基-CO-、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基-SO2 -、視情況經取代之芳基(C1 -C6 )烷氧基、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基-SO2 -、-NR6 SO2 -視情況經取代之(C1 -C6 )烷基、-NR6 SO2 -視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基-NR6 SO2 -或視情況經取代之雜環基-NR6 SO2 -； R2 為氫、鹵素、-CN、OH、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 )烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； R3 為氫、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基、視情況經取代之(C2 -C6 )烯基、視情況經取代之(C2 -C6 )炔基、氰基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之芳氧基(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基-SO2 -、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1 -C6 )烷基， R4 為氫、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基或視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基； 或R3 及R4 可與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4 -C8 )雜芳基或(C4 -C8 )雜環； R6 為氫或視情況經取代之(C1 -C6 )烷基； 及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
; R獨立地為一或多個氫、CD3 、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、CN、CF3 、CH2 F、CHF2 、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C1 -C6 )烷氧基、視情況經取代之(C3 -C6 )環烷基、視情況經取代之雜環基、-OR4 、-CONR3 R4 、-NR3 R4 、NR3 R4 (C1 -C6 )烷基-、-NR6 OCOR3 、-NR6 COR3 、NR6 COR3 (C1 -C6 )烷基-、-NR6 CO2 R3 、NR6 CO2 R3 (C1 -C6 )烷基-、-NR6 CONR3 R4 、-SO2 NR3 R4 、SO2 (C1 -C6 )烷基-、-NR6 SO2 NR3 R4 、-NR6 SO2 R4 或NR6 SO2 R4 (C1 -C6 )烷基-； X及Y獨立地選自氫、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； Z為氫、鹵素、-OH、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、-OCONR3 R4 、-NR6 OCOR3 、-NR6 CON R3 R4 、-NR6 SO2 NR3 R4 或-NR6 SO2 R4 ； R1 在每次出現時獨立地為一或多個氫、鹵素、-CN、-OR4 、-NR3 R4 、-CONR3 R4 、-COOH、-OCONR3 R4 、-NR6 OCOR3 、-NR6 CONR3 R4 、-NR6 SO2 NR3 R4 、-NR6 SO2 R4 、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C2 -C6 )烯基、視情況經取代之(C2 -C6 )炔基、視情況經取代之(C1 -C6 )烷氧基、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基-CO-、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基-SO2 -、視情況經取代之芳基(C1 -C6 )烷氧基、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基-SO2 -、-NR6 SO2 -視情況經取代之(C1 -C6 )烷基、-NR6 SO2 -視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基-NR6 SO2 -或視情況經取代之雜環基-NR6 SO2 -； R2 為氫、鹵素、-CN、OH、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基、視情況經取代之(C1 -C6 )烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； R3 為氫、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基、視情況經取代之(C2 -C6 )烯基、視情況經取代之(C2 -C6 )炔基、氰基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之芳氧基(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基-SO2 -、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1 -C6 )烷基， R4 為氫、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基或視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基； 或R3 及R4 可與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4 -C8 )雜芳基或(C4 -C8 )雜環； R6 為氫或視情況經取代之(C1 -C6 )烷基； 及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
