CN108558871B - 作为抗癌剂的三环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及三环化合物、包含本发明化合物的药用组合物，及使用所述组合物治疗各种病症的方法。

Description

作为抗癌剂的三环化合物
本申请是中国申请号为201480076189.0、发明名称为“作为抗癌剂的新颖三环化合物”且申请日为2014年12月23日的专利申请(PCT申请号为 PCT/US2014/072031)的分案申请。
本申请案要求2013年12月24日申请的美国临时专利申请No. 61/920,500的优先权，在此将其内容整体引入作为参考。
技术领域
本发明提供新颖的三环化合物、包含所述化合物的药物组合物，及使用其治疗或预防例如某些癌症的方法，及其治疗用途。
现有技术
真核生物体的基因组在细胞核内经高度组织化。双螺旋DNA的长股缠绕组蛋白的八聚体而形成核小体。此基本单元接着通过核小体的聚集及折叠而进一步压缩，形成高度凝聚的染色质结构。可能存在一系列不同的凝聚态，且此结构的紧密度在细胞周期期间发生变化，在细胞分裂过程中为最致密的。最近已了解，染色质模板形成根本上至关重要的一组基因控制机制，称为表观遗传调控。通过对组蛋白及DNA进行广泛范围的特定化学修饰(诸如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化(ubiquitinylation)及苏素化(SUMOylation))，表观遗传调节因子调节我们的人基因组的结构、功能及可获得性，由此对基因表现施加巨大的影响。
由于修饰通过改变静电状态而使DNA与组蛋白八聚体的相互作用变松，因此组蛋白乙酰化通常与基因转录的活化相关。除此物理变化之外，特异性蛋白结合至组蛋白内的乙酰化离胺酸残基以读取表观遗传代码。布罗莫域 (bromodomain)为蛋白质内的小(约110个氨基酸)独特域，在组蛋白的情况下，其通常(但不排他地)结合至乙酰化离胺酸残基。已知存在约50种蛋白质的家族含有布罗莫域，且其在细胞内具有一系列功能。含有布罗莫域的蛋白质的 BET家族包含4种蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4及BRD-T)，所述蛋白质含有能够结合至两个紧邻的乙酰化离胺酸残基的串联布罗莫域，从而增强相互作用的特异性。
BRD2及BRD3据报导沿着主动转录的基因与组蛋白缔合且可能涉及转录延长的促进(Leroy等人,Mol.Cell.2008 30(1):51-60)，而BRD4似乎涉及 pTEF-I3复合物募集至诱导性基因，引起RNA聚合酶的磷酸化及转录输出的增加(Hargreaves等人,Cell,2009 138(1):1294145)。所有家族成员已报导在细胞周期的控制或执行方面具有一些功能，且已显示在细胞分裂期间与染色体保持复合，表明维持表观遗传记忆的作用。另外，作为病毒复制过程的一部分，一些病毒利用所述蛋白质将其基因组系栓至宿主细胞染色质(You等人,Cell,2004 117(3):349-60)。
与此目标相关的近期论文包括Prinjha等人,Trends in PharmacologicalSciences,2012年3月,第33卷,第3期,第146-153页；Conway,ACS Med. Chem.Lett.,2012,3,691-694；及Hewings等人,J.Med.Chem.,2012,55, 9393-9413。
据报导处于开发中的小分子BET抑制剂包括GSK-525762A、OTX-015、 TEN-010以及得自University of Oxford及Constellation Pharmaceuticals Inc的其它抑制剂。
已鉴别出数百种表观遗传效应子，其中多种为染色质结合蛋白或染色质修饰酶。所述蛋白质已与多种病症有关，诸如神经退化性疾病、代谢疾病、炎性及癌症。因此，抑制布罗莫域与其同源乙酰化蛋白质结合的所述化合物有望成为治疗一系列自体免疫及炎性疾病或病症及治疗各种类型癌症的新颖方法。
发明内容
本发明提供一种式(I)化合物
Figure BDA0001660876290000021
其中：
A为任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中取代基为一或多个R；
R独立地为一或多个氢、CD3、卤素、卤代烷基、羟基烷基、CN、CF3、 CH2F、CHF2、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的杂环基、-OR4、-CONR3R4、-NR3R4、 NR3R4(C1-C6)烷基-、-NR6OCOR3、-NR6COR3、NR6COR3(C1-C6)烷基-、 -NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1-C6)烷基-、-NR6CONR3R4、-SO2NR3R4、SO2(C1-C6) 烷基-、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4或NR6SO2R4(C1-C6)烷基-；
X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
Z为氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、 -OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；
R1在每次出现时独立地为一或多个氢、卤素、-CN、-OR4、-NR3R4、 -CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、 -NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8) 环烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基 -CO-、任选取代的(C3-C8)环烷基-SO2-、任选取代的芳基(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、-NR6SO2-任选取代的(C1-C6)烷基、 -NR6SO2-任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-NR6SO2-或任选取代的杂环基-NR6SO2-；
R2为氢、卤素、-CN、OH、-CONR3R4、-NR6COOR4、-NR6CONR3R4、 -NR6COR4、-NR6SO2R5、-SO2NR3R4、-NR6SO2NR3R4、任选取代的(C1-C6) 烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的芳基-SO2、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、任选取代的芳氧基(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基 (C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基，
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
或R3及R4与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的(C4-C8)杂芳基或 (C4-C8)杂环；
R5为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、任选取代的芳氧基(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基 (C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基，
R6为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
R7为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-OR4、CN或卤素；
和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在另一方面中，提供一种药物组合物，其包含本发明化合物或其药用盐及一或多种药用的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一方面中，提供本发明化合物或其药用盐，其用于治疗。特定而言，用于治疗布罗莫域抑制剂所针对的疾病或病症。
在另一方面中，提供一种治疗自体免疫及炎性疾病或病症的方法，包含向有需要的个体给药治疗有效量的布罗莫域抑制剂。
在另一方面中，提供一种治疗癌症的方法，包含向有需要的个体给药治疗有效量的布罗莫域抑制剂。
在本发明的另一方面中，提供一种治疗有需要的患者的含有布罗莫域的蛋白质介导性病症的方法，包含向该患者给药本发明化合物的步骤。
具体实施方式
在本发明的第一方面中，提供式(I)化合物
Figure BDA0001660876290000041
其中：
A为任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中取代基为一或多个R；
R独立地为一或多个氢、CD3、卤素、卤代烷基、羟基烷基、CN、CF3、 CH2F、CHF2、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的杂环基、-OR4、-CONR3R4、-NR3R4、 NR3R4(C1-C6)烷基-、-NR6OCOR3、-NR6COR3、NR6COR3(C1-C6)烷基-、 -NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1-C6)烷基-、-NR6CONR3R4、-SO2NR3R4、SO2(C1-C6) 烷基-、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4或NR6SO2R4(C1-C6)烷基-；
X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
Z为氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、 -OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；
R1在每次出现时独立地为一或多个氢、卤素、-CN、-OR4、-NR3R4、 -CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、 -NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8) 环烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基-CO-、任选取代的(C3-C8)环烷基-SO2-、任选取代的芳基(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、-NR6SO2-任选取代的(C1-C6)烷基、 -NR6SO2-任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-NR6SO2-或任选取代的杂环基-NR6SO2-；
R2为氢、卤素、-CN、OH、-CONR3R4、-NR6COOR4、-NR6CONR3R4、 -NR6COR4、-NR6SO2R5、-SO2NR3R4、-NR6SO2NR3R4、任选取代的(C1-C6) 烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的芳基-SO2、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、任选取代的芳氧基(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基 (C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基，
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
或R3及R4与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的(C4-C8)杂芳基或 (C4-C8)杂环；
R5为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、任选取代的芳氧基(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基 (C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基，
R6为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
R7为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-OR4、CN或卤素；
和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在本发明的第二方面中，提供如技术方案1的式(II)化合物
Figure BDA0001660876290000061
其中：
A为任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中取代基为一或多个R；
R独立地为一或多个氢、CD3、卤素、卤代烷基、羟基烷基、CN、CF3、 CH2F、CHF2、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的杂环基、-OR4、-CONR3R4、-NR3R4、 NR3R4(C1-C6)烷基-、-NR6OCOR3、-NR6COR3、NR6COR3(C1-C6)烷基-、 -NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1-C6)烷基-、-NR6CONR3R4、-SO2NR3R4、SO2(C1-C6) 烷基-、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4或NR6SO2R4(C1-C6)烷基-；
X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
Z为氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、 -OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；
R1在每次出现时独立地为一或多个氢、卤素、-CN、-OR4、-NR3R4、 -CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、 -NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8) 环烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基 -CO-、任选取代的(C3-C8)环烷基-SO2-、任选取代的芳基(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、-NR6SO2-任选取代的(C1-C6)烷基、 -NR6SO2-任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-NR6SO2-或任选取代的杂环基-NR6SO2-；
R2为氢、卤素、-CN、OH、-CONR3R4、-NR6COOR4、-NR6CONR3R4、 -NR6COR4、-NR6SO2R5、-SO2NR3R4、-NR6SO2NR3R4、任选取代的(C1-C6) 烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的芳基-SO2、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、任选取代的芳氧基(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基 (C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基，
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
或R3及R4与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的(C4-C8)杂芳基或 (C4-C8)杂环；
R5为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、任选取代的芳氧基(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基 (C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基，
R6为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
R7为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、-OR4、CN或卤素；
和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在前两个方面的范围内的本发明第三方面中，提供式(II)化合物
Figure BDA0001660876290000081
其中：
A为任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中取代基为一或多个R；
R独立地为一或多个氢、CD3、卤素、卤代烷基、羟基烷基、CN、CF3、 CH2F、CHF2、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的杂环基、-OR4、-CONR3R4、-NR3R4、 NR3R4(C1-C6)烷基-、-NR6OCOR3、-NR6COR3、NR6COR3(C1-C6)烷基-、 -NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1-C6)烷基-、-NR6CONR3R4、-SO2NR3R4、SO2(C1-C6) 烷基-、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4或NR6SO2R4(C1-C6)烷基-；
X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
Z为氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、 -OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；
R1在每次出现时独立地为一或多个氢、卤素、-CN、-OR4、-NR3R4、 -CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、 -NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8) 环烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基 -CO-、任选取代的(C3-C8)环烷基-SO2-、任选取代的芳基(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、-NR6SO2-任选取代的(C1-C6)烷基、 -NR6SO2-任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-NR6SO2-或任选取代的杂环基-NR6SO2-；
R2为氢、卤素、-CN、OH、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8) 环烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、任选取代的芳氧基(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基 (C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基，
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
或R3及R4与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的(C4-C8)杂芳基或 (C4-C8)杂环；
R6为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在前述方面范围内的第四方面中，提供下式化合物
Figure BDA0001660876290000091
其中
A为
Figure BDA0001660876290000092
R独立地为一或多个氢、CD3、卤素、卤代烷基、羟基烷基、CN、CF3、 CH2F、CHF2、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的杂环基、-OR4、-CONR3R4、-NR3R4、 NR3R4(C1-C6)烷基-、-NR6OCOR3、-NR6COR3、NR6COR3(C1-C6)烷基-、 -NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1-C6)烷基-、-NR6CONR3R4、-SO2NR3R4、SO2(C1-C6) 烷基-、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4或NR6SO2R4(C1-C6)烷基-；
X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
Z为氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、 -OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；
R1在每次出现时独立地为一或多个氢、卤素、-CN、-OR4、-NR3R4、 -CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、 -NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8) 环烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基 -CO-、任选取代的(C3-C8)环烷基-SO2-、任选取代的芳基(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、-NR6SO2-任选取代的(C1-C6)烷基、 -NR6SO2-任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-NR6SO2-或任选取代的杂环基-NR6SO2-；
R2为氢、卤素、-CN、OH、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8) 环烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、任选取代的芳氧基(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基 (C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基，
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
或R3及R4与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的(C4-C8)杂芳基或 (C4-C8)杂环；
R6为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在前述方面范围内的本发明第五方面中，提供下式化合物
Figure BDA0001660876290000111
其中：
A为
Figure BDA0001660876290000112
R独立地为一或多个氢、CD3、卤素、卤代烷基、羟基烷基、CN、CF3、 CH2F、CHF2、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的杂环基、-OR4、-CONR3R4、-NR3R4、 NR3R4(C1-C6)烷基-、-NR6OCOR3、-NR6COR3、NR6COR3(C1-C6)烷基-、 -NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1-C6)烷基-、-NR6CONR3R4、-SO2NR3R4、SO2(C1-C6) 烷基-、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4或NR6SO2R4(C1-C6)烷基-；
X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
Z为氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、 -OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；
R1在每次出现时独立地为一或多个氢、卤素、-CN、-OR4、-NR3R4、 -CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、 -NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8) 环烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基 -CO-、任选取代的(C3-C8)环烷基-SO2-、任选取代的芳基(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、-NR6SO2-任选取代的(C1-C6)烷基、 -NR6SO2-任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-NR6SO2-或任选取代的杂环基-NR6SO2-；
R2为氢、卤素、-CN、OH、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8) 环烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、任选取代的芳氧基(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基 (C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基，
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
或R3及R4与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的(C4-C8)杂芳基或 (C4-C8)杂环；
R6为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在前述方面范围内的本发明第六方面中，提供下式化合物
Figure BDA0001660876290000121
其中：
A为
Figure BDA0001660876290000131
R独立地为一或多个氢、CD3、卤素、卤代烷基、羟基烷基、CN、CF3、 CH2F、CHF2、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的杂环基、-OR4、-CONR3R4、-NR3R4、 NR3R4(C1-C6)烷基-、-NR6OCOR3、-NR6COR3、NR6COR3(C1-C6)烷基-、 -NR6CO2R3、NR6CO2R3(C1-C6)烷基-、-NR6CONR3R4、-SO2NR3R4、SO2(C1-C6) 烷基-、-NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4或NR6SO2R4(C1-C6)烷基-；
X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
Z为氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、 -OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；
R1在每次出现时独立地为一或多个氢、卤素、-CN、-OR4、-NR3R4、 -CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、 -NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8) 环烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基-CO-、任选取代的(C3-C8)环烷基-SO2-、任选取代的芳基(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、-NR6SO2-任选取代的(C1-C6)烷基、 -NR6SO2-任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-NR6SO2-或任选取代的杂环基-NR6SO2-；
R2为氢、卤素、-CN、OH、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8) 环烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、任选取代的芳氧基(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基 (C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基，
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
或R3及R4与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的(C4-C8)杂芳基或 (C4-C8)杂环；
R6为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在前述方面范围内的本发明第七方面中，提供下式化合物
Figure BDA0001660876290000141
其中：
A为
Figure BDA0001660876290000142
X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
Z为氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、 -OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；
R1在每次出现时独立地为一或多个氢、卤素、-CN、-OR4、-NR3R4、 -CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、 -NR6SO2NR3R4、-NR6SO2R4、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8) 环烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基 -CO-、任选取代的(C3-C8)环烷基-SO2-、任选取代的芳基(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、-NR6SO2-任选取代的(C1-C6)烷基、 -NR6SO2-任选取代的杂环基、任选取代的(C1-C6)烷基-NR6SO2-或任选取代的杂环基-NR6SO2-；
R2为氢、卤素、-CN、OH、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8) 环烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3为氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、任选取代的芳氧基(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基 (C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基，
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
或R3及R4与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的(C4-C8)杂芳基或 (C4-C8)杂环；
R6为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在另一方面中，提供选自第一方面范围内的例示性实施例的化合物，或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在另一方面中，提供选自任何上述方面的范围内的化合物的任何子集清单的化合物。
在另一方面中，提供选自以下的化合物：
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(1,1,1,7,7,7-六氟庚-4-基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1S)-4,4,4-三氟-1-苯基丁基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-{3-[4-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，
5-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，
2-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
(1R)-1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇，
2-{3-[5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{3-[4-(2H3)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
(1R)-1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇，
2-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
(1S)-1-环丙基-1-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)- 噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇，
(1R)-1-环丙基-1-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇，
2-{5-[(3-氟吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{5-[(S)-(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{8-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
(1R)-1-环丙基-1-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇，
2-{6-氟-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{6-氯-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-[(R)-(4,4-二氟环己基)({9-氟-7-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶，
(1S)-1-环丙基-1-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇，
2-{8-氟-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{5-[(5-氯吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{5-[(3-氯吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{5-[(4-氯吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{5-[(4,4-二氟环己基)(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{6-氟-5-[(3-氟吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{8-氟-5-[(3-氟吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{3-[4-(2H3)甲氧基-1-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
2-{3-[4-甲氧基-1-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺，
N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}乙酰胺，
N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}甲磺酰胺，
N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}氨基甲酸甲酯，
5-{6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑，
5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，
5-{6-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑，
N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-基]环丙烷磺酰胺，
5-{9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑，
5-{9-甲磺酰基-6,7-二甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，及
2-{3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
本发明的一个实施方案提供化合物，其中A为任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中取代基为一或多个R；
本发明的另一实施方案提供化合物，其中A为
Figure BDA0001660876290000191
且R独立地为一或多个氢、CD3、OCD3、CF3、CHF2或(C1-C3)烷基。
本发明的另一实施方案提供化合物，其中A为
Figure BDA0001660876290000192
且R独立地为一或多个氢、CD3、OCD3、CF3、CHF2或(C1-C3)烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物的IC50值≤250nM。
在另一个实施方案中，本发明化合物的IC50值≤25nM。
在另一个实施方案中，本发明化合物的IC50值≤5nM。
本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药用的载体及治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供一种抑制有需要的患者的含有布罗莫域的蛋白质介导性病症的活性的方法，包含向该患者给药至少一种本发明化合物的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗和/或预防各类型癌症的方法，包含将治疗有效量的一或多种本发明化合物单独或任选与本发明其它化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药需要此治疗和/或预防的患者。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗和/或预防各类型癌症的方法，所述癌症包括(但不限于)小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、胰脏癌、肝癌、肝细胞癌、神经母细胞瘤、其它实体肿瘤或其它血液癌症。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗和/或预防各类型癌症的方法，所述癌症包括(但不限于)小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤或AML。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物，其用于治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物与另一治疗剂的组合制剂供治疗时同时、分别或依序使用。
在另一个实施方案中，本发明提供一种抑制含有布罗莫域的蛋白质的方法，包含使该蛋白质与任何例示性化合物或其药用盐或组合物接触。
治疗性应用
本发明的式(I)化合物为布罗莫域抑制剂且在治疗布罗莫域抑制剂所针对的疾病及病症方面具有潜在效用。
在一个实施方案中，提供一种治疗有需要的个体的布罗莫域抑制剂所针对疾病或病症的方法，包含给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。
在另一个实施方案中，提供一种治疗有需要的个体的慢性自体免疫和/ 或炎性病症的方法，包含给药治疗有效量的一或多种式(I)化合物或其药用盐。
在另一实施方案中，提供一种治疗有需要的个体的癌症的方法，包含给药治疗有效量的一或多种式(I)化合物或其药用盐。
在一个实施方案中，有需要的个体为哺乳动物，尤其人类。
咸信布罗莫域抑制剂适用于治疗与全身性或组织炎性、针对感染或低氧的炎症反应、细胞活化及增殖、脂质代谢、纤维化相关的多种疾病或病症及适用于预防及治疗病毒感染。
布罗莫域抑制剂可用于治疗多种慢性自体免疫及炎性病症，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、牛皮癣、全身性红斑性狼疮症、多发性硬化、炎性性肠病(克罗恩氏病(Crohn's disease)及溃疡性结肠炎)、哮喘、慢性阻塞性气管疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮肤炎、秃发症、白斑病、大疱性皮肤病、肾炎、脉管炎、动脉粥样硬化、阿兹海默氏病 (Alzheimer's disease)、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰脏炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、阿狄森氏病、垂体炎、甲状腺炎、 I型糖尿病及移植器官的急性排斥反应。
布罗莫域抑制剂可用于治疗多种急性炎性病症，诸如急性痛风、巨细胞动脉炎、肾炎(包括狼疮肾炎)、累及器官的脉管炎(诸如丝球体肾炎)，脉管炎包括巨细胞动脉炎、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、结节性多动脉炎、白塞氏病(Behcet'sdisease)、川崎病(Kawasaki disease)、高安氏动脉炎(Takayasu's Arteritis)及移植器官的急性排斥反应。
布罗莫域抑制剂可用于预防或治疗牵涉针对细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素感染的炎症反应的疾病或病症，诸如败血症、败血症综合征、败血性休克、内毒素血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征、毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、急性肾衰竭、突发肝炎、烧伤、急性胰脏炎、手术后综合征、类肉瘤病、赫氏反应 (Herxheimer reactions)、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾、与病毒感染(诸如流感、带状疱疹、单纯性疱疹及冠状病毒)有关的SIRS。
布罗莫域抑制剂可用于预防或治疗与局部缺血再灌注损伤有关的病症，诸如心肌梗塞、脑血管局部缺血(中风)、急性冠状动脉综合征、肾再灌注损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植、心肺旁路程序及肺、肾、肝、胃肠或周肢栓塞症。
布罗莫域抑制剂可经由调控APO-A1而适用于治疗脂质代谢病症，诸如高胆固醇血症、动脉粥样硬化及阿兹海默氏病。
布罗莫域抑制剂可用于治疗纤维化病症，诸如特发性肺纤维化、肾纤维化、术后狭窄、瘢痕瘤形成、硬皮病及心脏纤维化。
布罗莫域抑制剂可用于预防及治疗病毒感染，诸如疱疹病毒、人类乳头状瘤病毒、腺病毒、痘病毒及其它DNA病毒。
布罗莫域抑制剂亦可用于治疗癌症，包括血液、上皮(包括肺)、乳房及结肠癌瘤、中线癌瘤、间质、肝、肾及神经肿瘤。
在一个实施方案中，布罗莫域抑制剂所针对的疾病或病症系选自与全身性炎症反应综合征有关的疾病，诸如败血症、烧伤、胰脏炎、严重创伤、出血及局部缺血。在此实施方案中，在诊断时给药布罗莫域抑制剂，以减小 SIRS发病率、休克、多器官功能障碍综合征的发生(包括急性肺损伤、ARDS、急性肾、肝、心脏及胃肠损伤的发生)及死亡。在另一个实施方案中，在与败血症、出血、广泛组织损害、SIRS或MODS(多器官功能障碍综合征)的高风险有关的手术或其它程序的前给药布罗莫域抑制剂。在特定实施方案中，布罗莫域抑制剂所针对的疾病或病症为败血症、败血症综合征、败血性休克及内毒素血症。在另一个实施方案中，布罗莫域抑制剂指定用于治疗急性或慢性胰脏炎。在另一个实施方案中，布罗莫域抑制剂指定用于治疗烧伤。
在一个实施方案中，布罗莫域抑制剂所针对的疾病或病症系选自单纯性疱疹感染及再活化、唇疱疹、带状疱疹感染及再活化、水痘、带状疱疹、人类乳头状瘤病毒、子宫颈赘瘤、腺病毒感染，包括急性呼吸性疾病，及痘病毒感染、，诸如牛痘及天花，及非洲猪瘟病毒。
术语“布罗莫域抑制剂所针对的疾病或病症”意欲包括任何或所有上述疾病病况。
在一个实施方案中，提供一种抑制布罗莫域的方法，包含使布罗莫域与式(1)化合物或其药用盐接触。
虽然用于治疗时，式(I)化合物以及其药用盐可以化合物本身给药，但其通常以药物组合物形式呈递。
药物组合物可以每个单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型呈递。优选单位剂型组合物为含有日剂量或次剂量或其适当分率的活性成分的彼等物。因此所述单位剂量可一天给药超过一次。优选单位剂型组合物为含有如上文所述的日剂量或次剂量(一天给药超过一次)或其适当分率的活性成分的彼等物。
可用本发明化合物治疗的癌症类型包括(但不限于)脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳房癌、胃癌、胰脏癌、前列腺癌、结肠癌、血液癌、肺癌及骨癌。所述癌症类型的实施例包括神经母细胞瘤、肠癌(诸如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤多发性息肉癌及遗传性非多发性息肉结肠直肠癌)、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓质甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰脏癌、前列腺癌、睾丸癌、乳癌、泌尿癌、黑色素瘤、脑瘤(诸如神经胶母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、神经管胚细胞瘤及周边神经外胚层肿瘤)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病 (AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底癌、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)及浆细胞瘤。
除肿瘤中发现的细胞凋亡缺乏之外，因细胞凋亡抗性所致的清除免疫系统的自反应性细胞的能力缺乏亦被视为在自体免疫疾病的发病机制中起重要作用。自体免疫疾病的特征在于，免疫系统的细胞产生针对其自身器官及分子的抗体或直接攻击组织，导致后者毁坏。彼等自反应性细胞不能经历细胞凋亡导致疾病显现。已在诸如全身性红斑性狼疮症或类风湿性关节炎的自体免疫疾病中鉴别出细胞凋亡调控的缺乏。
因此，根据另一个实施方案，本发明提供一种通过向有需要的患者提供本发明的化合物或组合物来治疗自体免疫疾病的方法。所述自体免疫疾病的实施例包括(但不限于)胶原蛋白疾病，诸如类风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮症、夏普氏综合征、CREST综合征(钙质沉着、雷诺氏综合征(Raynaud's syndrome)、食道蠕动异常、毛细血管扩张症)、皮肌炎、脉管炎(韦格纳氏病) 及休格连氏综合征(Sjogren's syndrome)；肾病，诸如古德巴士德氏综合征 (Goodpasture's syndrome)、快速进行性丝球体肾炎及膜增生性II型丝球体肾炎；内分泌疾病，诸如I型糖尿病、自体免疫多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良(APECED)、自体免疫甲状旁腺功能减退、恶性贫血、生殖腺不足、特发性阿狄森氏病、高甲状腺功能症、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)及原发黏液腺瘤；皮肤病，诸如寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、妊娠性疱疹、大疱性表皮松懈及严重多形性红斑；肝病，诸如原发性胆汁性肝硬化、自体免疫胆管炎、1型自体免疫肝炎、2型自体免疫肝炎、原发硬化性胆管炎；神经元疾病，诸如多发性硬化、重症肌无力、兰伯特-伊顿重肌无力综合征(myasthenic Lambert-Eaton syndrome)、获得性肌神经切断术、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)(穆勒-费歇尔综合征 (Muller-Fischer syndrome))、全身肌强直综合征(stiff-man syndrome)、小脑退化、共济失调、斜视眼阵挛、感官神经病变及弛缓不能；血液疾病，诸如自体免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜(韦尔霍夫病)；自体免疫反应相关性感染疾病，诸如AIDS、疟疾及查格司氏病(Chagas disease)。
本发明化合物自身或与其它治疗剂或辐射疗法组合或共给药而适用于治疗某些类型癌症。因此，在一个实施方案中，本发明化合物系与辐射疗法或具有细胞抑制或抗肿瘤活性的第二治疗剂共给药。适合的细胞抑制性化学治疗化合物包括(但不限于)(i)抗代谢物；(ii)DNA断裂剂；(iii)DNA交联剂； (iv)插入剂；(v)蛋白质合成抑制剂；(vi)拓扑异构酶I毒物，诸如喜树碱或拓朴替康(topotecan)；(vii)拓扑异构酶II毒物；(viii)微管导向剂；(ix)激酶抑制剂；(x)其它研究性药剂；(xi)激素及(xii)激素拮抗剂。预期本发明化合物可与属于上述12类的任何已知药剂及当前正在开发中的任何未来药剂组合使用。特定而言，预期本发明化合物可与当前标准照护疗法以及在可预见未来开发出的任何疗法组合使用。特定剂型及给药方案基于医师正在发展的知识及本领域的通用技能。此外，预期本发明化合物可联合当前市售或处于临床试验中的免疫肿瘤学化合物(诸如尼沃单抗(nivolumab))给药。
组合疗法意欲包括依序给药所述治疗剂，亦即其中各治疗剂在不同时间给药，以及所述治疗剂或至少两种治疗剂实质上同时给药。实质上同时给药可例如通过向个体给药具有固定比率的各治疗剂的单一剂型或多个针对各治疗剂的单一剂型来达成。依序或实质上同时给药各治疗剂可通过任何适当途径实现，包括(但不限于)经口途径、静脉内途径、肌肉内途径，及经由黏膜组织直接吸收。治疗剂可通过相同途径或通过不同途径给药。举例而言，所选组合中的第一治疗剂可通过静脉内注射给药，而组合中的其它治疗剂可经口给药。或者，例如，所有治疗剂可经口给药或所有治疗剂可通过静脉内注射给药。组合疗法亦可包括如上文所述的治疗剂与其它生物活性成分及非药物疗法(例如手术或辐射疗法)进一步组合给药。在组合疗法进一步包含非药物疗法的情况下，非药物疗法可在任何适合的时间执行，只要治疗剂与非药物疗法的组合的协同作用达成有益的效果。举例而言，在适当情况下，当非药物疗法暂时自治疗剂给药中移除(可能隔数日或甚至数周)时，仍达成有益效果。
本发明可以不偏离其精神或基本特征的其它特定形式来实施。本发明包含本申请所提及的优选方面的所有组合。应了解，本发明的任何及所有实施方案可联合任何其它实施方案以描述另外的实施方案。亦应了解，实施方案中的各个别要素为其自身的独立实施方案。此外，一实施方案的任何要素意欲与任何实施方案的任何及所有其它要素组合以描述另一实施方案。
药物组合物及给药
本发明亦提供药用组合物，其包含与一或多种药用的载体(添加剂)和/ 或稀释剂一起调配的治疗有效量的一或多种式I化合物及任选存在的一或多种上述其它治疗剂。如下文所详述，本发明的药物组合物可针对给药而专门调配成固体或液体形式，包括适于以下的彼等形式：(1)经口给药，例如顿服药(水性或非水性溶液或悬浮液)、锭剂(例如针对颊内、舌下及全身性吸收的锭剂)、大丸剂、散剂、颗粒、施用于舌部的糊剂；(2)非经肠给药，例如以例如无菌溶液或悬浮液或持续释放型制剂形式皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；(3)局部施用，例如以乳膏、软膏或控制释放型贴片或喷雾形式施用于皮肤；(4)阴道内或直肠内给药，例如子宫托、乳膏或发泡体形式；(5)舌下；(6)眼；(7)经皮；或(8)鼻。
术语“药用的”在本申请中用于指在合理医学判断范围内，适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理益处/风险比相匹配的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
如本申请所使用的术语“药用的载体”是指涉及将本发明化合物自身体的一个器官或部分载运或传输至身体的另一器官或部分的药用的物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，或硬脂酸)，或溶剂囊封物质。各载体在与制剂的其它成分兼容且对患者无害的意义上必须为“可接受的”。可充当药用的载体的物质的一些实施例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍；(5)麦芽； (6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂及栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如丙三醇、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁及氢氧化铝； (15)海藻酸；(16)无热原质水；(17)等张生理盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；及(22)医药制剂中使用的其它无毒性兼容物质。
湿润剂、乳化剂及润滑剂(诸如月桂基硫酸钠及硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂及芳香剂、防腐剂及抗氧化剂亦可存在于组合物中。
药用的抗氧化剂的实施例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱胺酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠及其类似物；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血基棕榈酸酯、丁基化羟基甲氧苯(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚及其类似物；及(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其类似物。
本发明的制剂包括适于经口、鼻、局部(包括颊内及舌下)、直肠、阴道和/或非经肠给药的制剂。制剂宜以单位剂型呈递且可通过药剂学技术中熟知的任何方法来制备。可与载体物质组合而制备单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的患者及特定给药模式而变化。可与载体物质组合以制备单一剂型的活性成分的量通常为产生治疗作用的化合物的量。一般而言，以100％计，此量通常在约0.1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最佳约10％至约30％的范围内。
在某些实施方案中，本发明的制剂包含选自以下的赋形剂：环糊精、纤维素、脂质体、微胞形成剂(例如胆汁酸)及聚合物载体(例如聚酯及聚酸酐)；及本发明化合物。在某些实施方案中，前述制剂使得本发明化合物具有口服生物可用性。
制备所述制剂或组合物的方法包括将本发明化合物与载体及任选存在的一或多种附属成分合并的步骤。一般而言，通过将本发明化合物与液体载体或细粉状固体载体或两者均一且紧密地合并且必要时接着使产物成形来制备制剂。
适于经口给药的本发明制剂可呈胶囊、扁囊剂、丸剂、锭剂、口含锭(使用调味基质，通常为蔗糖及阿拉伯胶或黄蓍胶)、散剂、颗粒的形式，或水性或非水性液体中的溶液或悬浮液形式，或水包油或油包水的液体乳液形式，或酏剂或糖浆形式，或片剂(使用惰性基质，诸如明胶及丙三醇，或蔗糖及阿拉伯胶)和/或漱口剂形式及其类似形式，各含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物亦可以大丸剂、舐剂或糊剂形式给药。
在经口给药的本发明固体剂型(胶囊、锭剂、丸剂、糖衣药丸、散剂、颗粒、口含锭及其类似物)中，活性成分与一或多种药用的载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下任一者混合：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)黏合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4) 崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物，及界面活性剂，诸如泊洛沙姆(poloxamer)及月桂基硫酸钠；(7)湿润剂，诸如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯及非离子界面活性剂；(8)吸收剂，诸如高岭土及膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；及(11)控制释放剂，诸如交联聚维酮(crospovidone)或乙基纤维素。在胶囊、锭剂及丸剂的情况下，药物组合物亦可包含缓冲剂。使用赋形剂(诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其类似物)亦可将相似类型的固体组合物作为填充剂用于软壳及硬壳明胶胶囊中。
锭剂可通过任选与一或多种附属成分一起压缩或成型来制造。可使用黏合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压缩锭剂。成型锭剂可通过使经惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物在适合机器中成型来制造。
本发明的药物组合物的锭剂及其它固体剂型(诸如糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒)可任选刻痕或经制备而具有包衣及壳层，诸如肠溶衣及医药调配技术中熟知的其它包衣。其亦可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所要释放曲线、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体)来调配以便提供其中活性成分的缓慢或控制释放。其可调配成快速释放型，例如冷冻干燥。其可通过例如经由细菌截留过滤器过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，灭菌剂可在临用前溶解于无菌水或一些其它无菌可注射介质中。所述组合物亦可任选含有遮光剂且可具有使得其仅在或优先在胃肠道的某一部分中释放活性成分、任选以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实施例包括聚合物质及蜡。适当时，活性成分亦可与一或多种上述赋形剂一起呈微囊封形式。
经口给药本发明化合物的液体剂型包括药用的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性成分之外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂(诸如水或其它溶剂)、增溶剂及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂之外，口服组合物亦可包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂及防腐剂。
除活性化合物的外，悬浮液亦可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂及黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的本发明药物组合物的制剂可以栓剂形式呈递，其可通过将一或多种本发明化合物与一或多种适合无刺激性赋形剂或载体(包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，且其在室温为固体，但在体温下为液体，且因此熔融于直肠或阴道腔中且释放活性化合物。
适用于阴道给药的本发明制剂也包括含有诸如本领域已知适当的载体的子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、发泡体或喷雾剂制剂。
局部或经皮给药本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片及吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药用的载体及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除本发明的活性化合物的外，软膏、糊剂、乳膏及凝胶可含有赋形剂，诸如动物及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧、膨润土、硅酸、滑石及氧化锌，或其混合物。
除本发明化合物的外，散剂及喷雾剂亦可含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末，或所述物质的混合物。喷雾剂可另外含有习用推进剂，诸如氯氟烃及未经取代的挥发性烃，诸如丁烷及丙烷。
经皮贴片具有控制本发明化合物递送至身体的额外优势。可通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制造所述剂型。亦可使用吸收强化剂来增加化合物的透皮量。此流动的速率可通过提供速率控制膜或使化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
本发明的范围内亦涵盖眼用制剂、眼膏、散剂、溶液及其类似物。
适于非经肠给药的本发明药物组合物包含一或多种本发明化合物与一或多种药用的无菌等张水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液或无菌粉末的组合，无菌粉末可在临用前复原成无菌可注射溶液或分散液，所述组合物可含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与指定接受者的血液等张的溶质或悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物中的适合水性及非水性载体的实施例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其类似物)及其适合混合物、植物油(诸如橄榄油)及可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。可例如通过使用包衣物质(诸如卵磷脂)、在分散液的情况下通过维持所需粒度及通过使用界面活性剂来维持适当流动性。
所述组合物亦可含有佐剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂及分散剂。防止微生物作用于本发明化合物可通过包含各种抗菌剂及抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其类似物)来确保。组合物中亦可能需要包括等张剂，诸如糖、氯化钠及其类似物。另外，可注射医药形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的药剂(诸如单硬脂酸铝及明胶)来达成。
在一些情况下，为延长药物作用，需要减缓皮下或肌肉内注射的药物吸收。此可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。药物吸收速率则视其溶解速率而定，而溶解速率又可视晶体大小及结晶形式而定。或者，非经肠给药的药物形式系通过将药物溶解或悬浮于油性媒介物中来实现延迟吸收。
可注射积存形式系通过以诸如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解聚合物形成本发明化合物的微囊封基质而制造。视药物与聚合物的比率及所用特定聚合物的性质而定，可控制药物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实施例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射积存制剂亦通过将药物截留于与身体组织兼容的脂质体或微乳液中而制备。
当本发明化合物以药剂形式给药人类及动物时，其可自身给与或以含有例如0.1至99％(更优选10至30％)活性成分与药用的载体组合的药物组合物形式给与。
不论所选择的给药途径，可以适合水合形式和/或本发明的药物组合物来使用的本发明化合物系通过熟习本领域已知的方法调配成药用的剂型。
本发明药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可变化以使得活性成分的量有效达成针对特定患者、组合物及给药模式的所要治疗反应而对患者无毒性。
所选剂量水平将视多种因素而定，包括所用本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用特定化合物的排泄或代谢速率、吸收速率及程度、治疗持续时间、与所用特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况及先前病史，及医学技术中熟知的类似因素。
一般熟习此项技术的医师或兽医可容易判定及开具所需药物组合物的有效量。举例而言，医师或兽医开始可以低于为达成所要治疗作用所需的水平给与药物组合物中所用的本发明化合物，且逐渐增加剂量直至达成所需作用。
一般而言，本发明化合物的适合日剂量为作为有效产生治疗作用的最低剂量的化合物量。此有效剂量通常视上述因素而定。一般而言，本发明化合物用于患者的口服、静脉内、脑室内及皮下剂量在每公斤体重每日约0.01mg 至约50mg范围内。
必要时，活性化合物的有效日剂量可以2次、3次、4次、5次、6次或大于6次亚剂量给药，所述亚剂量以单位剂量形式分别在整日内的适当间隔时间给药。在本发明的某些方面中，给药为每日给药一次。
虽然本发明化合物可单独给药，但化合物优选以医药制剂(组合物)形式给药。
定义
除非本申请中另有具体陈述，否则以单数形式提及亦可包括复数形式。举例而言，“一(a/an)”可指一个，或一或多个。
除非另外指明，否则具有不饱和价数的任何杂原子假定具有足以使价数饱和的氢原子。
在通篇说明书及随附申请专利范围中，所指定化学式或名称应涵盖其所有立体异构体及光学异构体及外消旋物(若所述异构体存在)。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体及非对映异构体)及外消旋形式属于本发明的范围内。化合物亦可存在C＝N双键、C＝N双键、环系统及其类似者的许多几何异构体，且所有所述稳定异构体均涵盖于本发明中。本发明化合物的顺式及反式(或E型及Z型)几何异构体已描述且可以异构体混合物形式或以经分离的异构体形式分离。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可通过解析外消旋形式或通过自光学活性起始物质合成来制备。用于制备本发明化合物的所有方法及其中制备的中间物视为本发明的一部分。制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过已知的方法分离，例如通过色谱或分步结晶加以分离。视方法条件而定，本发明的最终产物系以游离(中和)形式或盐形式获得。所述最终产物的游离形式与盐均属于本发明的范围内。如此需要时，可将化合物的一种形式转化成另一种形式。游离碱或酸可转化成盐；盐可转化成游离化合物或另一种盐；本发明的异构体化合物的混合物可分离成个别异构体。呈游离形式的本发明化合物及其盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置至分子的其它部分且分子中的原子的间的化学键因此重排。应了解，所有互变异构体形式，只要其可存在，均包括于本发明内。
当指出取代基“任选取代”时，取代基系选自例如以下取代基：诸如烷基、环烷基、芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺(其中该2 个氨基取代基系选自烷基、芳基或芳基烷基)；烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、经取代的烷酰基氨基、经取代的芳氨基、经取代的芳烷酰基氨基、硫醇、烷硫基、芳硫基、芳基烷基硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、磺酰氨基(例如-SO2NH2)、经取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、胺甲酰基(例如-CONH2)、经取代的胺甲酰基(例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基)，或在其中氮上存在两个取代基的情况下，取代基选自烷基、芳基或芳基烷基；烷氧羰基、芳基、经取代的芳基、胍基、杂环基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基及类似基团，及经取代的杂环基，除非另有定义。
出于清楚的目的及根据本领域的标准约定，符号
Figure BDA0001660876290000311
在式及表中用于显示该键为部分或取代基连至该结构的核心/核的连接点。
另外，出于清楚的目的，在取代基具有不介于两个字母或符号之间的虚线(-)的情况下，此用于指示取代基的连接点。举例而言，-CONH2经由碳原子连接。
另外，出于清楚的目的，若实线末端处显示不存在取代基，则此表示有甲基(CH3)连接至该键。
如本申请所用，术语“烷基”或“伸烷基”意欲包括具有指定数目个碳原子的分支链与直链饱和脂族烃基。举例而言，“C1-C6烷基”指示具有1至 6个碳原子的烷基。烷基实施例包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。
术语“烯基”指示含有一或多个双键且长度通常为2至20个碳原子的直链或分支链烃基。举例而言，“C2-C8烯基”含有2至8个碳原子。烯基包括(但不限于)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁-1-基、庚烯基、辛烯基及其类似基团。
术语“炔基”指示含有一或多个参键且长度通常为2至20个碳原子的直链或分支链烃基。举例而言，“C2-C8烯基”含有2至8个碳原子。代表性炔基包括(但不限于)例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基及其类似基团。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”系指-O-烷基。“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。烷氧基实施例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及异丙氧基)及叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示经由硫桥连接的具有指定数目个碳原子的如上所定义的烷基；举例而言，甲基-S-及乙基-S-。
单独或作为较大部分(诸如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”) 的一部分的术语“芳基”系指具有总共5至15个环成员的单环、双环及三环环系统，其中系统中的至少一个环为芳族且其中系统中的各环含有3至7 个环成员。在本发明的某些实施方案中，“芳基”系指芳族环系统，包括(但不限于)苯基、联二苯、茚满基、1-萘基、2-萘基及四氢萘基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”系指连接至芳基环的烷基残基。非限制性实施例包括苯甲基、苯乙基及其类似基团。稠合芳基可在环烷基环或芳族环上的适合位置连接至另一基团。举例而言：
Figure BDA0001660876290000331
自环系统绘出的标有箭头的线指示该键可连接至任何适合环原子。
术语“环烷基”系指环化烷基。C3-6环烷基意欲包括C3、C4、C5及C6环烷基。环烷基实施例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基及降莰烷基。“环烷基”定义中包括分支链环烷基，诸如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基。术语“环烯基”系指环化烯基。C4-6环烯基意欲包括C4、C5及C6环烯基。环烯基实施例包括(但不限于)环丁烯基、环戊烯基及环己烯基。
术语“环烷基烷基”系指环烷基或经取代的环烷基键结至烷基，该烷基连接至化合物的咔唑核心。
“卤素”或“卤素”系指氟、氯、溴及碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定数目个碳原子、经1个或超过1个卤素取代的分支链及直链饱和脂族烃基团。卤代烷基实施例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤代烷基实施例也包括“氟烷基”，其意欲包括具有指定数目个碳原子、经1个或超过1个氟原子取代的分支链及直链饱和脂族烃基团。
“卤代烷氧基”或“卤代烷氧基”表示具有指定数目个碳原子、经由氧桥连接的如上所定义的卤代烷基。举例而言，“C1-6卤代烷氧基”意欲包括 C1、C2、C3、C4、C5及C6卤代烷氧基。卤代烷氧基实施例包括(但不限于) 三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。类似地，“卤代烷硫基”或“硫基卤代烷氧基”表示具有指定数目个碳原子、经由硫桥连接的如上所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
如本申请所使用，术语“苯甲基”系指其中一个氢原子经苯基置换的甲基。
如本申请所使用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”欲指稳定的 3员、4员、5员、6员或7员单环或双环或7员、8员、9员、10员、11员、 12员、13员或14员多环杂环，其为饱和、部分不饱和或完全不饱和的且含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自N、O及S的杂原子；且包括其中任何上文所定义的杂环与苯环稠合的任何多环基团。氮及硫杂原子可任选经氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(亦即N或NR，其中R为H或另一取代基，若定义)。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。若所得化合物稳定，则本申请所述的杂环可在碳原子或氮原子上经取代。杂环中的氮可任选四级化。若杂环中的S及O原子总数超过1，则所述杂原子优选彼此不相邻。杂环中S及O 原子总数优选不超过1。使用术语“杂环”时，希望其包括杂芳基。
杂环的实施例包括(但不限于)吖啶基、氯杂环丁烷基、吖基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5- 噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羟吲哚基、嘧啶基、吩啶基、吩啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基 (piperonyl)、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡啶并噁唑基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及氧杂蒽。也包括含有例如上述杂环的稠环及螺化合物。
如本申请所使用，术语“二环杂环”或“二环杂环基”欲指稳定的9员或10员杂环系统，其含有两个稠环且由碳原子及1、2、3或4个独立地选自N、O及S的杂原子构成。在两个稠环中，一个环为5或6员单环芳族环，包含5员杂芳基环、6员杂芳基环或苯并环，各稠合至第二环。第二环为5 员或6员单环，其为饱和、部分不饱和或不饱和的且包含5员杂环、6员杂环或碳环(限制条件为若第二环为碳环，则第一环不为苯并)。
二环杂环基可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。若所得化合物稳定，则本申请所述的二环杂环基可在碳原子或氮原子上经取代。若杂环中的S及O原子总数超过1，则所述杂原子优选彼此不相邻。杂环中S及O原子的总数优选不超过1。
二环杂环基的实施例为(但不限于)喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢喹喏啉基及1,2,3,4-四氢喹唑啉基。
如本申请所使用，术语“芳族杂环基”或“杂芳基”欲指稳定的单环及多环芳族烃，其包括至少一个杂原子环成员，诸如硫、氧或氮。杂芳基包括 (但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊基及苯并二噁烷。杂芳基经取代或未经取代。氮原子经取代或未经取代(亦即N或NR，其中R为H或另一取代基，若定义)。氮及硫杂原子可任选经氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p为0、1或2)。
杂环定义中也包括桥联环。若一或多个、优选1至3个原子(亦即C、O、 N或S)连接两个非相邻碳或氮原子，则存在桥联环。桥联环的实施例包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子及一个碳-氮基团。应注意，一个桥总是将单环转变成三环。若环桥接，则该环中所述取代基亦可存在于桥上。
术语“杂环基烷基”系指杂环基或经取代的杂环基键结至烷基，该烷基连接至化合物的咔唑核心。
术语“相对离子”用于表示带负电物质，诸如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根及硫酸根，或带正电物质，诸如钠(Na+)、钾(K+)、铵(RnNHm +，其中 n＝0-4及m＝0-4)，及其类似物质。
术语“吸电子基团”(EWG)系指一种取代基，其使键极化，从而将电子密度拉向自身且远离其它键结原子。EWG的实施例包括(但不限于)CF3、 CF2CF3、CN、卤素、卤代烷基、NO2、砜、亚砜、酯、磺酰胺、羧酰胺、烷氧基、烷氧基醚、烯基、炔基、OH、C(O)烷基、CO2H、苯基、杂芳基、-O- 苯基及-O-杂芳基。EWG的优选实施例包括(但不限于)CF3、CF2CF3、CN、卤素、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2及杂芳基。EWG 的更优选实施例包括(但不限于)CF3及CN。
如本申请所使用，术语“胺保护基”是指有机合成技术中已知的用于保护氨基的任何基团，其对酯还原剂、二取代的肼、R4-M及R7-M、亲核剂、肼还原剂、活化剂、强碱、位阻胺碱及环化剂具有稳定性。符合所述标准的所述胺保护剂包括以下文献中所列的彼等物：Wuts,P.G.M.及Greene,T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley(2007)及The Peptides: Analysis,Synthesis,Biology,第3卷,Academic Press,NewYork(1981)，其揭示内容以引用的方式并入本申请中。氨基保护基团的实施例包括(但不限于) 以下：(1)酰基型，诸如甲酰基、三氟乙酰基、酞酰基及对甲苯磺酰基；(2) 芳族氨基甲酸酯型，诸如苯甲氧羰基(Cbz)及经取代的苯甲氧羰基、1-(对联二苯)-1-甲基乙氧羰基及9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯型，诸如叔丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、二异丙基甲氧羰基及烯丙氧羰基；(4)环烷基氨基甲酸酯型，诸如环戊基氧基羰基及金刚烷氧羰基；(5)烷基型，诸如三苯甲基及苯甲基；(6)三烷基硅烷，诸如三甲基硅烷；(7)含硫醇型，诸如苯硫基羰基及二硫杂丁二酰基；及(8)烷基型，诸如三苯甲基、甲基及苯甲基；及经取代的烷基型，诸如2,2,2-三氯乙基、2-苯乙基及叔丁基；及三烷基硅烷型，诸如三甲基硅烷。
如本申请中所提及，术语“取代”是指至少一个氢原子经非氢基团置换，限制条件为维持正常价数且该取代产生稳定化合物。如本申请所使用，环双键为形成于两个相邻环原子之间的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情况下，所述物可通过氧化剂 (例如mCPBA和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，得到本发明其它化合物。因此，所显示及所主张的氮原子视为涵盖所示氮与其N-氧化物(N→O) 衍生物。
若任何变量在任何组分或式中出现超过一次，则其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义。因此，例如，若基团显示经0至3个R 取代，则该基团可任选经至多3个R基团取代，且R在每次出现时独立地选自R定义。此外，取代基和/或变量的组合仅当所述组合产生稳定化合物时才容许。
若连至取代基的一键显示与连接环中的两个原子的一键交叉，则此取代基可键结至该环上的任何原子。若所列取代基未指示此取代基键结至指定式化合物的其余部分的原子，则此取代基可经由此取代基中的任何原子键结。取代基和/或变量的组合仅当所述组合产生稳定化合物时才容许。
本发明意欲包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同、但质量数不同的彼等原子。作为一般实施例但非限制性地，氢的同位素包括氘及氚。氢同位素可表示为1H(氢)、2H(氘)及3H(氚)。其通常亦表示为D(对于氘)及T(对于氚)。在本申请案中，CD3指示其中所有氢原子为氘的甲基。碳同位素包括13C及14C。本发明的同位素标记化合物通常可通过熟习本领域已知的技术或通过类似于本申请所述的方法、使用适当同位素标记试剂代替以其它方式使用的非标记试剂来制备。
如本申请所使用，“药用盐”是指本发明化合物的衍生物，其中母化合物通过制成其酸盐或碱盐而经修饰。药用盐实施例包括(但不限于)碱基(诸如胺)的矿物酸盐或有机酸盐；以及酸基(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐。药用盐包括母化合物与例如无毒性无机酸或有机酸形成的已知的无毒盐或季铵盐。举例而言，这些已知的无毒盐包括衍生自无机酸的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸；及自有机酸制备的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羟乙基磺酸，及其类似物。
本发明的药用盐可由含有碱性或酸性部分的母化合物经已知的化学方法合成。一般而言，所述盐可由所述化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般而言，非水性介质(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)优选。适合盐的清单见于Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第22版, Allen,L.V.Jr.编；Pharmaceutical Press,London,UK(2012)，其揭示内容以引用的方式并入本申请中。
此外，式I化合物可具有前药形式。在活体内转化而得到生物活性药剂 (亦即式I化合物)的任何化合物为属于本发明的范畴及精神内的前药。各种形式的前药在本领域已熟知。关于所述前药衍生物的实施例，参见：
a)Bundgaard,H.编,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，及Widder,K.等人编,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,第5章,"Design and Application of Prodrugs,"A Textbookof Drug Design and Development,第113-191页,Krosgaard-Larsen,P. 等人编,HarwoodAcademic Publishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.等人,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；
e)Kakeya,N.等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)；及
f)Rautio,J(编者).Prodrugs and Targeted Delivery(Methods andPrinciples in Medicinal Chemistry),第47卷,Wiley-VCH,2011。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其充当在体内水解而产生式I化合物本身的前药。所述前药优选经口给药，因为许多情况下的水解主要在消化酶的影响下发生。在酯本身具有活性的情况下或在水解发生于血液中的彼等情况下，可使用非经肠给药。式I化合物的生理上可水解的酯实施例包括C1-6烷基、C1-6烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、茚满基、酞酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰氧基甲基或乙氧基羰氧基甲基、甘胺酰基氧基甲基、苯基甘胺酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3- 二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)，及用于例如青霉素(penicillin)及头孢菌素 (cephalosporin)技术中的其它熟知的生理上可水解的酯。所述酯可通过本领域已知的技术制备。前药制备在本领域已熟知且描述于例如King,F.D.编, Medicinal Chemistry:Principles and Practice,The RoyalSociety of Chemistry, Cambridge,UK(第2版,再版,2006)；Testa,B.等人,Hydrolysisin Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA andWiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.编,The Practice of MedicinalChemistry,第3版,Academic Press,San Diego,CA(2008)。
术语“溶剂化物”是指本发明化合物与一或多个溶剂分子(不论有机或无机)的物理性结合。此物理结合包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如一或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。溶剂化物中的溶剂分子可以有序排列和/或无序排列而存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相与可分离溶剂化物。例示性溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇合物及异丙醇化物。溶剂化方法在本领域一般已知。
如本申请所使用，术语“患者”是指通过本发明的方法治疗的生物体。所述生物体优选包括(但不限于)哺乳动物(例如鼠科动物、猿猴、马科动物、牛科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物及其类似物)，且最佳是指人类。
如本申请所使用，术语“有效量”是指引发组织、系统、动物或人类的生物学或医学反应、正由例如研究人员或临床医师寻求的药物或药剂(亦即本发明化合物)的量。此外，术语“治疗有效量”是指任何量，相较于尚未接受此量的对应个体，此量使得疾病、病症或副作用的治疗、治愈、预防或减缓出现改善，或使得疾病或病症的进展速率降低。有效量可以一或多次给药、施药或给药来给药且不欲限于特定制剂或给药途径。该术语的范围内也包括有效增强正常生理功能的量。
如本申请所使用，术语“治疗”包括引起病症、疾病、病症及其类似者改善或其症状减缓的任何作用，例如减轻、减少、调节、减缓或消除。
如本申请所使用，术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性载体的组合，此组合使得该组合物特别适合于活体内或活体外诊断或治疗用途。
碱的实施例包括(但不限于)碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁) 氢氧化物、氨及式NW4+化合物，其中W为C1-4烷基，及其类似物。
在治疗用途中，本发明化合物的盐预期为医药学上可接受的。然而，医药学上不可接受的酸及碱的盐亦可用于例如药用的化合物的制备或纯化。
制备方法
本发明的化合物可以熟习此项有机合成的技术人员熟知的多种方法制备。本发明化合物可使用下述方法以及有机合成化学技术中已知的合成方法或如熟习此项的技术人员所了解的其变化形式合成。优选方法包括(但不限于)下述彼等方法。本申请所述的所有参考文献均以全文引用的方式并入本申请中。
本发明化合物可使用此章节中所述的反应及技术来制备。反应在适于所用试剂及物质且适于实现转化的溶剂中进行。另外，在下述合成方法的说明中，应了解所提出的所有反应条件(包括溶剂选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间及处理操作)均选择本领域的技术人员容易识别的该反应的标准条件。熟习有机合成的技术人员应了解，分子的各个部分上所存在的官能基须与所提出的试剂及反应物相容。本领域的技术人员显而易知对与反应条件兼容的取代基的所述限制，且于是须使用替代方法。有时需要作出判断以修改合成步骤次序或选择一种特定方法方案而非另一种，从而获得所需本发明化合物。亦认识到，在本领域中，任何合成途径的规划中的另一主要考虑因素为审慎选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能基的保护基。向经培训的从业者描述许多替代方式的权威性说明为Greene及Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis,第3版,Wiley and Sons,1999)。
式(I)化合物可通过参考以下方案中所说明的方法来制备。如其中所示，最终产物为结构式与式(I)相同的化合物。应了解，任何式(I)化合物可通过所述方案、通过在适当取代下适当选择试剂来制备。本领域的技术人员容易选择溶剂、温度、压力及其它反应条件。起始物质可市购或容易由本领域的技术人员制备。化合物的各成分如本申请所定义或说明书中别处所定义。
方案1
Figure BDA0001660876290000401
本发明所述化合物的一般途径说明于方案1至13中，其中R1、R2、X、 Y、Z及A取代基如前定义于本申请中或为可转化成所需最终取代基的官能基。取代基Hal为卤化物。L为离去基，诸如卤素，或可容易转化成离去基 (诸如三氟甲磺酸酯)的OH。如方案1中所示，制备本发明化合物的一般程序包括以经取代的氨基吡啶1为起始物质。使用适合催化剂使1与芳族杂环 A(2，其中M为适合偶合伴侣，诸如硼酸、硼酸酯或锡烷)偶合，可产生官能化氨基吡啶3。举例而言，3可来源于5-溴-2-氯吡啶-3-胺与杂芳族硼酸之间的铃木偶合反应(使用Pd(dppf)Cl2作为催化剂)。随后可使用文献中已知的多种条件达成偶合，得到官能化苯胺6。举例而言，氨基吡啶3可与经适合取代的芳烃4(其中M为硼酸、硼酸酯或锡烷)经历铜介导的偶合，得到苯胺 6。或者，6可来源于3与芳族卤化物5(其中Hal为卤素)的布赫瓦尔德N- 芳基化反应(Buchwald N-arylation reaction)。可使用Pd催化剂、在诸如乙酸钠的碱存在下达成闭环，产生咔啉7。在最后步骤中，咔啉氮可在使用三苯膦及偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的光延条件(Mitsunobu conditions)下经烷化剂8(其中X为OH)取代。或者，官能化咔啉10可在碱(诸如碳酸钾)存在下经由咔啉7与烷化剂9(其中L为离去基，诸如卤素、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)之间的置换反应产生。在其中10为外消旋物的情况下，手性分离可得到对映异构性纯产物。R1的进一步衍生化可得到本发明其它化合物。举例而言，若R1为酯，则格氏试剂(Grignard reagent)或烷基锂的加成可产生第三醇。相同R1酯可改为使用例如氢氧化钠水解，得到羧酸(R1＝CO2H)作为最后取代基。
方案2
Figure BDA0001660876290000411
咔啉7与10的替代合成始于硝基吡啶11，如方案2至4中所示。铃木反应(Suzukireaction)，例如2,5-二溴-3-硝基吡啶与经适当取代的芳烃(12，其中M为适合偶合伴侣，诸如硼酸或硼酸酯)之间的铃木反应，可得到官能化吡啶13。通过膦试剂(诸如1,2-双(二苯膦基)乙烷(dppe))介导的还原性环化，可得到咔啉14。接着使用适合催化剂使14与芳族杂环A(2，其中M为适合偶合伴侣，诸如硼酸、硼酸酯或锡烷)偶合，产生咔啉7，如方案3中所示。
或者，如先前方案1中所述，首先可使中间物14的咔啉氮在碱(诸如碳酸钾)存在下、在光延条件下经烷化剂8(其中X为OH)或经烷化剂9(其中L 为离去基，诸如卤素、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)取代，得到中间物15。接着使用适合催化剂使15与芳族杂环A(2，其中M为适合偶合伴侣，诸如硼酸、硼酸酯或锡烷)偶合，产生最终咔啉10，如方案4中所示。
方案3
Figure BDA0001660876290000421
方案4
Figure BDA0001660876290000422
咔啉10可如方案5中概述达成替代合成。15的离去基L(如方案4中制备)可通过钯催化剂的作用而转化成适合偶合伴侣M(优选为硼酸酯或硼酸)，得到16。使用适合催化剂使16与芳族杂环A(17，其中L为适合离去基，诸如卤素或三氟甲磺酸酯)偶合，可得到咔啉10。
方案5
Figure BDA0001660876290000423
羟基甲基吡唑衍生物(诸如20)可根据方案6获得。中间物16(其中M为适合的偶合伴侣，诸如硼酸或硼酸酯；如方案5中制备)可与经适当保护的三唑18通过适合催化剂的作用而偶合。三唑18可由(叠氮基甲基)三甲基硅烷与经保护的炔丙基醇的铜介导环加成反应一步获得。接着可使用多种条件将中间物19脱除保护基。举例而言，当PG为叔丁基二甲基硅烷基时，用氟化四丁铵处理可得到最终化合物20。通过应用本领域的技术人员显而易知的方法将羟基进一步衍生化(例如：烷基化、转化为离去基且置换、氧化为醛或羧酸且随后加工)，可得到本发明其它化合物。
方案6
Figure BDA0001660876290000431
或者，可经由钯介导的C-H活化使中间物15(如方案4中所制备)直接与适合芳族杂环21偶合，得到化合物10。此说明于方案7中。
方案7
Figure BDA0001660876290000432
或者，芳族杂环21可用强碱(诸如n-BuLi)进行去质子化且相对于锌、锡或硼发生金属转移，得到化合物2。接着可通过适合钯催化剂的作用使化合物2以根岸(Negishi)、施蒂勒(Stille)或铃木偶合法与中间物15(如方案4 中制备)偶合，得到化合物10。此说明于方案8中。
方案8
Figure BDA0001660876290000433
咔啉14可如方案9中概述达成替代合成。可使用布赫瓦尔德N-芳基化反应使苯胺22与吡啶23(其中L及L'为两个离去基，诸如卤素或三氟甲磺酸酯)偶合，得到中间物24。举例而言，24可来源于3,5-二溴吡啶与适合苯胺之间的布赫瓦尔德N-芳基化反应。使用适当催化剂(诸如Pd(OAc)2)在酸性介质(诸如三氟乙酸)中进行氧化性闭环，可得到咔啉14。此说明于方案9 中。
方案9
Figure BDA0001660876290000441
亦可通过类似于方案1、3、4、7及8中所说明的方法使吡啶23(其中L 及L'为适合离去基，诸如卤素或三氟甲磺酸酯基)与芳族杂环2(其中M为适合偶合伴侣，诸如硼酸酯、硼酸或锡烷)或21偶合。可使用布赫瓦尔德N- 芳基化反应使吡啶25与苯胺22偶合，得到中间物26。使用适当催化剂(诸如Pd(OAc)2)在酸性介质(诸如三氟乙酸)中进行氧化性闭环，可得到咔啉7。此说明于方案10中。
方案10
Figure BDA0001660876290000442
经烷氧基取代的三唑32可如方案11所说明制备。醛27可通过在酸或脱水剂(诸如CaCl2)存在下用醇28(其中Alk为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，任选经氘取代)处理而转化成缩醛29。缩醛29可通过强碱(诸如二乙氨基锂或胺化钠)处理而转化成经烷氧基取代的炔烃30。化合物30可经由与叠氮化物31发生铜催化的3+2环加成反应而转化成三唑32。三唑32可直接与咔啉偶合，如方案7中所说明。在大多数情况下，该偶合导致三甲基硅烷基损失。在三甲基硅烷基未损失的情况下，其通过氟化四丁铵处理而移除。
方案11
Figure BDA0001660876290000443
经烷基取代的三唑39可如方案12所说明制备。乙炔33可使用34(其中Alk为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，任选经氘取代，且其中L为适当离去基，诸如碘、溴、氯或磺酸酯)、通过强碱(诸如n-BuLi)的作用发生烷基化。炔烃35可经由与31发生铜催化的3+2环加成反应而转化成三唑36。三唑 36可直接与咔啉偶合，如方案7中所说明。或者，36的三甲基硅烷基可通过氟化四丁铵的作用直接移除，得到N-甲基-三唑37。使用强碱(诸如n-BuLi) 使37发生去质子化，随后与适当亲电试剂38(其中L为离去基，诸如卤素或醇盐且M为促进金属介导的偶合的适当基团，诸如三丁基锡或硼酸酯；例如M-L＝Bu3SnCl或B(OMe)3)反应，可得到三唑39，三唑39容易发生偶合，如方案1、3、4、8及10所说明。
方案12
Figure BDA0001660876290000451
如方案13中所示，可改变三唑的取代基。34(其中Alk为C1-C6烷基或 C3-C6环烷基，任选经氘取代，且其中L为适当离去基，诸如碘、溴、氯或磺酸酯基)的离去基可通过叠氮化钠处理而置换，得到40。炔烃41或42可经由铜催化的3+2环加成反应与叠氮化物40偶合，得到三唑43。三唑43 可直接与咔啉偶合，如方案7中所说明。或者，43使用强碱(诸如n-BuLi)发生去质子化，随后与适当亲电试剂38(其中L为离去基，诸如卤素或醇盐，且M为促进金属介导的偶合的适当基团，诸如三丁基锡或硼酸酯；例如 M-L＝Bu3SnCl或B(OMe)3)反应，可得到三唑44，三唑44可容易偶合，如方案1、3、4、8及10所说明。
方案13
Figure BDA0001660876290000452
实施例
本发明在以下实施例中进一步定义。应了解实施例仅为了说明而提供。依据以上论述及实施例，本领域的技术人员可判明本发明的基本特征，且在不背离其精神及范畴的情况下，可进行各种变更及修饰以使本发明适于各种用途及条件。因此，本发明不受下文所述的说明性实施例限制，而是由其随附的申请专利范围限定。
缩写
Figure BDA0001660876290000461
Figure BDA0001660876290000471
Figure BDA0001660876290000481
可使用以下HPLC条件(若指明)：
分析型HPLC方法1:柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm, 1.7μm颗粒；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度: 2-98％B历时1分钟，接着在98％B保持0.5分钟；流速:0.8mL/min；检测: UV,254nm.
分析型HPLC方法2:柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm, 1.7μM颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈: 水+10mM乙酸铵；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.7分钟；流速:1.11mL/min；检测:UV,254nm.
LC/MS方法1:柱:Phenomenex-Luna 2.0×30mm，3μm颗粒；流动相 A:10/90甲醇:水,0.1％TFA；流动相B:90/10甲醇:水，0.1％TFA；温度40℃；梯度0％-100％B历时2分钟；流速1mL/min；检测:UV,220nm.
LC MS方法2:柱:Waters Acquity SDS；流动相A:100％水,0.1％TFA；流动相B:100％乙腈,0.1％TFA；温度50℃；梯度2％-98％，历时2.2分钟；流速0.8mL/min；检测:UV,220nm.
LC/MS方法3：Waters BEH C18,2.0×50mm,1.7μm颗粒；流动相A: 5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度: 50℃；梯度:0％B，0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.5分钟；流速:1mL/min；检测:UV,220nm.
LC/MS方法4：Waters BEH C18,2.0×50mm,1.7μm颗粒；流动相A: 5:95甲醇:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10mM乙酸铵；温度: 50℃；梯度:0％-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.5分钟；流速:0.5 mL/min；检测:UV,220nm.
制备型HPLC方法1:柱:XBridge C18，19×200mm,5μm颗粒；流动相 A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:30-70％B历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min.
制备型HPLC方法2:柱:XBridge C18，19×200mm,5μm颗粒；流动相 A:5:95甲醇:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10mM乙酸铵；梯度:35-75％B历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min.
制备型HPLC方法3:柱:XBridge C18，19×200mm,5μm颗粒；流动相 A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度: 15-55％B历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min.
实施例1及2
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000491
步骤1：2-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-胺
向含有5-溴-2-氯吡啶-3-胺(Matrix，4.0g，19.3mmol)及(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(AOBChem，3.26g，23.1mmol)于THF(150mL)中的500mL 圆底烧瓶中添加磷酸三钾(2M水溶液，28.9mL，57.8mmol)，得到黄色悬浮液。接着添加Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(1.58g，1.93mmol)且使N2于混合物中鼓泡4分钟。所得反应混合物在80℃加热1小时，浓缩，接着用10％LiCl溶液稀释且用CH2Cl2萃取。浓缩有机层且经由
Figure BDA0001660876290000492
过滤。使用ISCO硅胶色谱(220g柱，0％至50％EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化母液。用冷Et2O湿磨，得到呈浅橙色固体状的标题化合物(3.14g，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.71(d,J＝2.1Hz,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),4.20(br.s.,2H),2.42(s,3H), 2.27(s,3H)；LCMS(M+H)＝224.1.HPLC RT＝1.39分钟(柱:Chromolith ODS S5 4.6×50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B:90:10 MeOH: 水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：3-((2-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯
向含有2-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-胺(2.0g，8.9mmol)、 (3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(Aldrich，3.22g，17.9mmol)、Cu(OAc)2(2.43g， 13.4mmol)及粉末状
Figure BDA0001660876290000501
分子筛(7.0g)的250mL圆底烧瓶中添加CHCl3(50 mL)及吡啶(1.45mL，17.9mL)。将氛围与O2交换，且反应物在O2气球下搅拌6小时。再添加(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(3.22g，17.9mmol)、吡啶(1.45mL， 17.9mmol)及
Figure BDA0001660876290000502
分子筛(1.7g)。在室温搅拌反应混合物过夜。向反应物中再添加(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(3.22g，17.9mmol)、吡啶(1.45mL，17.9mmol)及Cu(OAc)2(400mg)。在室温搅拌7小时之后，反应混合物用CHCl3冲洗、经由
Figure BDA0001660876290000503
过滤。用水稀释滤液且添加氢氧化铵(18.6mL，143mmol)。用CHCl3萃取水层且用10％LiCl洗涤合并的有机层。浓缩有机层且通过硅胶色谱(220g柱，0％至50％EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化。真空浓缩级份，直至有白色沉淀物形成，经由过滤收集且用EtOAc冲洗，得到呈白色固体状的标题化合物(1.33g，57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(t,J＝1.8Hz,1H), 7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40 (d,J＝2.1Hz,1H),7.36(ddd,J＝8.0,2.3,1.0Hz,1H),6.32(s,1H),3.94(s,3H), 2.45(s,3H),2.29(s,3H)；LCMS(M+H)＝358.2；HPLC RT＝2.70分钟(柱: Chromolith ODS S5 4.6×50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤3：3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
向含有3-((2-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(515mg，1.44mmol)及三水合乙酸钠(480mg，3.52mmol)于DMA(5.0mL) 中的40mL小瓶中添加氯化双(三苯膦)钯(II)(81mg，0.12mmol)。使N2鼓泡通过反应混合物1分钟。将小瓶加盖且在180℃加热15至30分钟。接着浓缩反应混合物且直接使用ISCO硅胶色谱(40g柱，0％至100％EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化。将所得橙色油状物溶解于EtOAc(7mL)中且在室温搅拌过夜。所得黄色沉淀物经由过滤收集且用EtOAc洗涤。浓缩母液且使用ISCO硅胶色谱(40g柱，0％至50％EtOAc/CH2Cl2梯度)再纯化。用冷EtOAc湿磨之后，合并固体，得到标题化合物(301mg，65％)。HPLC RT＝2.01分钟(柱: Chromolith ODS S5 4.6×50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤4：3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
向含有3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(87mg，0.27mmol)及苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(104mg，0.54mmol)[Orjales, A.等人,J.Med.Chem.2003,46,5512-5532]于THF(2.0mL)中的5mL小瓶中添加Ph3P(141mg，0.54mmol)及DIAD(0.11mL，0.54mmol)。所得悬浮液在室温搅拌过夜，接着浓缩。使用ISCO硅胶色谱(40g柱，0％至50％ EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化残余物，得到呈不纯混合物形式的标题化合物(139 mg)，不经进一步纯化即进行后续步骤。LCMS(M+H)＝496.2；HPLC RT＝3.06 分钟(柱:Chromolith ODS S5 4.6×50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％ TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤5：2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
含有3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.58g，3.19mmol)于CH2Cl2(50mL)中的250 mL圆底烧瓶在冰/MeOH浴中冷却。历经2分钟缓慢添加MeMgBr(3M于 Et2O中，17.0mL，51.0mmol)。所得悬浮液搅拌2.5小时，接着小心地用饱和NH4Cl淬火。向反应混合物中添加冰，随后添加10％LiCl溶液。水层用 CH2Cl2(2次)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙 -2-醇，使用手性制备型SFC(柱:Chiral OD-H 25×3cm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:85mL/min)。较快洗脱峰浓缩至较小体积。添加水而形成白色沉淀物，经由过滤收集，用水冲洗，得到白色固体，指定为对映异构体 A(0.59g，36％)。较慢洗脱峰以相同方式处理且指定为对映异构体B(0.51g， 31％)。对映异构体A:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.33 (d,J＝8.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,2H), 7.42(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.30-7.28(m,1H),5.56(d, J＝10.5Hz,1H),4.06(d,J＝8.9Hz,1H),3.89-3.83(m,1H),3.55(td,J＝11.9,2.1 Hz,1H),3.35(td,J＝11.9,2.1Hz,1H),3.10(q,J＝10.8Hz,1H),2.39(s,3H),2.23 (s,3H),2.03(d,J＝14.2Hz,1H),1.89(s,1H),1.74(s,6H),1.68-1.59(m,1H), 1.46-1.36(m,1H),1.12(d,J＝12.2Hz,1H)；LCMS(M+H)＝496.4；HPLC RT＝ 2.46分钟(柱:Chromolith ODS S5 4.6×50mm；流动相A：10：90 MeOH：水 +0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历经4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝5.36分钟(柱:Chiralcel OD-H 250×4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:2mL/min).对映异构体B:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.33(d,J＝8.2 Hz,1H),7.94(s,1H),7.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,2H),7.42(dd, J＝8.2,1.4Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.30-7.28(m,1H),5.56(d,J＝10.7Hz, 1H),4.06(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),3.86(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),3.55(td,J＝11.9, 2.1Hz,1H),3.35(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.15-3.05(m,1H),2.39(s,3H),2.23(s,3H),2.03(d,J＝13.6Hz,1H),1.90(s,1H),1.74(s,6H),1.68-1.58(m,1H), 1.46-1.36(m,1H),1.12(d,J＝12.4Hz,1H)；LCMS(M+H)＝496.4；HPLC RT＝ 2.46分钟(柱:ChromolithODS S5 4.6×50mm；流动相A：10：90 MeOH：水 +0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历经4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝14.95分钟(柱:Chiralcel OD-H 250×4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:2mL/min).
实施例3至24
根据实施例1所述的操作制备表1中的化合物：
Figure BDA0001660876290000521
表1
Figure BDA0001660876290000522
Figure BDA0001660876290000531
Figure BDA0001660876290000541
针对表1的HPLC条件：
方法A:
柱:Chromolith ODS S5 4.6×50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％ TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min；检测:UV,220nm.
方法B:
柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm颗粒；流动相A: 5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度: 50℃；梯度:0至100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速： 1.11mL/min；检测:UV,220nm.
方法C:
柱:Chiralcel OD-H 250×4.6mm,5μm颗粒；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2mL/min；检测:UV,220nm.
方法D:
柱:Chiralpak IB，250×4.6mm,5μm颗粒；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2mL/min；检测:UV,220nm.
方法E:
柱:Phenomenex Lux纤维素2,250×4.6mm,5μm颗粒；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min；检测:UV,220nm.
实施例25及26
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000542
步骤1：(4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
向含有镁(0.39g，16.1mmol)于THF(15mL)中的40mL小瓶中缓慢添加4-溴四氢-2H-吡喃(PharmaBlock，1.8mL，16.1mmol)，需要时于水浴中冷却。所得反应混合物在室温搅拌1.5小时，接着于水浴中冷却。缓慢添加 4-氟苯甲醛(Aldrich，1.2mL，10.7mmol)。自水浴中移出所得橙色反应混合物且10分钟之后用饱和NH4Cl淬灭。添加10％LiCl溶液且混合物用Et2O(2 次)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩。使用ISCO硅胶色谱(80g柱， 0％至50％EtOAc/己烷的梯度)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物 (1.12g，33％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31-7.27(m,2H),7.08-7.02(m, 2H),4.37(dd,J＝7.7,2.4Hz,1H),4.06-3.99(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.37 (td,J＝11.9,2.2Hz,1H),3.29(td,J＝11.8,2.3Hz,1H),1.94-1.87(m,2H),1.81 (tdt,J＝11.6,7.7,3.8Hz,1H),1.45(qd,J＝12.3,4.7Hz,1H),1.36-1.27(m,1H), 1.16(ddq,J＝13.2,3.9,2.0Hz,1H)；LCMS(M+H-H2O)＝193.1；HPLC RT＝1.65 分钟(柱:Chromolith ODS S5 4.6×50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％ TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
遵循类似于实施例1的步骤4及5中所述的操作，将3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol)及(4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(131mg，0.62mmol)转化成外消旋2-[3-(二甲基 -1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离，得到对映异构体A(18mg，11％)及对映异构体B (22mg，12％)。对映异构体A:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝1.8Hz, 1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.50(d,J＝1.5Hz,1H),7.46-7.37(m, 3H),7.06-6.99(m,2H),5.53(d,J＝10.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),3.87(dd,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.54(td,J＝11.9,2.1Hz,1H),3.34(td,J＝11.9,2.1 Hz,1H),3.11-3.01(m,1H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),1.98(d,J＝13.4Hz,1H), 1.89(s,1H),1.73(s,6H),1.66-1.59(m,1H),1.46-1.36(m,1H),1.13(d, J＝13.3Hz,1H)；LCMS(M+H)＝514.4；HPLC RT＝2.55分钟(柱:Chromolith ODS S5 4.6×50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B:90:10 MeOH:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历经4分钟；流速:4 mL/min)；SFC RT＝6.56分钟(柱:Chiralcel OD-H 250×4.6mm,5μm；流动相: 75/25CO2/MeOH；流速:2mL/min).对映异构体B:1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.50(d, J＝1.5Hz,1H),7.46-7.37(m,3H),7.06-6.99(m,2H),5.53(d,J＝10.5Hz,1H), 4.07(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),3.87(dd,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.54(td,J＝11.9,2.1 Hz,1H),3.34(td,J＝11.9,2.1Hz,1H),3.11-3.01(m,1H),2.41(s,3H),2.25(s, 3H),1.98(d,J＝13.4Hz,1H),1.89(s,1H),1.73(s,6H),1.66-1.59(m,1H),1.46 -1.36(m,1H),1.13(d,J＝13.3Hz,1H)；LCMS(M+H)＝514.4；HPLC RT＝2.55 分钟(柱:Chromolith ODS S5 4.6×50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％ TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历经4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝8.58分钟(柱:Chiralcel OD-H 250×4.6 mm,5μm；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；[α]D20＝+89.91,(c＝ 0.14,CHCl3).
实施例27及28
2-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000561
步骤1：(4,4-二氟环己基)(苯基)甲酮
在-78℃，向含有4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基环己烷甲酰胺(500mg，2.41 mmol)[Lehmann-Lintz,T.等人,PCT Int.Appl.,2011,WO2011104334]于THF (10mL)中的50mL圆底烧瓶中缓慢添加苯基锂(1.8M于二丁醚中，4.69mL，8.45mmol)。1小时之后，在搅拌下，将反应混合物倾入冰及1M HCl(10.8mL， 10.8mmol)中。混合物用饱和NaCl稀释且用Et2O萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(532mg，98％)。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ7.98-7.89(m,2H),7.64-7.55(m,1H),7.54-7.44(m, 2H),3.46-3.27(m,1H),2.36-2.11(m,2H),2.09-1.73(m,6H)；HPLC RT＝2.39分钟(柱:Chromolith ODS S54.6×50mm；流动相A：10：90 MeOH：水 +0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：(4,4-二氟环己基)(苯基)甲醇
在冰水浴中，历经20秒，将NaBH4(135mg，3.56mmol)以小份添加至含有(4,4-二氟环己基)(苯基)甲酮(532mg，2.37mmol)于MeOH(15mL)中的 100mL圆底烧瓶中。在冰水浴中搅拌30分钟之后，反应混合物用水稀释且浓缩。残余物用1N柠檬酸酸化至pH 6且用CH2Cl2(2次)萃取。有机层经 MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到粗标题化合物(562mg)，不经进一步纯化即用于后续步骤。HPLC RT＝2.35分钟(柱:Chromolith ODS S5 4.6×50mm；流动相A：10：90MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤3：2-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
遵循类似于实施例1的步骤4及5中所述的操作，将3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(80mg，0.25mmol)及(4,4-二氟环己基)(苯基)甲醇(141mg，0.62mmol)转化成外消旋2-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离，得到对映异构体A(23mg，30％)及对映异构体B(23 mg，30％)。对映异构体A:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝1.7Hz,1H), 8.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.51(d,J＝1.7Hz,1H),7.47-7.39(m,3H), 7.37-7.32(m,2H),7.31-7.28(m,1H),5.56(d,J＝10.5Hz,1H),2.94(d,J＝8.1 Hz,1H),2.39(s,3H),2.28-2.15(m,5H),2.05-1.83(m,3H),1.77-1.72(m, 6H),1.71-1.58(m,2H),1.44-1.31(m,2H)；LCMS(M+H)＝530.4；HPLC RT＝2.81分钟(柱:ChromolithODS S5 4.6×50mm；流动相A：10：90 MeOH：水 +0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历经4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝3.54分钟(柱:Chiralcel OD-H 250×4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；[α]D20＝-101.98,(c＝0.07,CHCl3)。对映异构体B:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40 (d,J＝1.7Hz,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.51(d,J＝1.7Hz,1H), 7.47-7.39(m,3H),7.37-7.32(m,2H),7.31-7.28(m,1H),5.56(d,J＝10.5Hz, 1H),2.94(d,J＝8.1Hz,1H),2.39(s,3H),2.28-2.15(m,5H),2.05-1.83(m, 3H),1.77-1.72(m,6H),1.71-1.58(m,2H),1.44-1.31(m,2H)；LCMS(M+H) ＝530.4；HPLC RT＝2.81分钟(柱:Chromolith ODS S5 4.6×50mm；流动相A: 10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度: 40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝7.58分钟(柱: Chiralcel OD-H 250×4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:2 mL/min)；[α]D20＝+104.36,(c＝0.10,CHCl3).
实施例29及30
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[苯基(1,3-噻唑-4-基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000581
步骤1：苯基(噻唑-4-基)甲醇
将噻唑-4-甲醛(0.32g，2.83mmol)于THF(18.9mL)中的溶液冷却至0℃。添加溴化苯基镁(3M于Et2O中，2.83mL，8.49mmol)。1.5小时之后，反应物用饱和NH4Cl淬灭，接着用水稀释。反应物用EtOAc萃取，且有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。使用ISCO硅胶色谱(40g柱，0％至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化残余物，得到标题化合物(0.45g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.42- 7.36(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.13(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),6.01(d,J＝4.2Hz, 1H),2.94(d,J＝4.3Hz,1H)；LCMS(M+H-H2O)＝174.1.
步骤2：2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[苯基(1,3-噻唑-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
遵循类似于实施例1的步骤4及5中所述的操作，将3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(80mg，0.25mmol)及苯基(噻唑 -4-基)甲醇(95mg，0.50mmol)转化成外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4- 基)-5-[苯基(1,3-噻唑-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离，得到对映异构体A(10mg，8％)及对映异构体B(10mg， 8％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.35 (d,J＝1.5Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.57(s,1H),7.53-7.44 (m,3H),7.39-7.33(m,3H),7.27-7.18(m,2H),2.32(s,3H),2.14(s,3H),1.58(s,6H)；LCMS(M+H)＝495.4；HPLC RT＝7.24分钟(柱:Sunfire C18 3.5μm, 3.0×150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水 +0.05％TFA；梯度0-100％B历时15分钟；流速:0.5mL/min；检测:UV,220 nm)；SFC RT＝8.45分钟(柱:Chiralpak AD-H，250×4.6mm,5μm；流动相: 80/20 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；[α]D20＝+42.45,(c＝0.06,CHCl3).对映异构体B:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(d,J＝1.5 Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.57(s,1H),7.53-7.44(m,3H), 7.39-7.33(m,3H),7.27-7.18(m,2H),2.32(s,3H),2.14(s,3H),1.58(s,6H)； LCMS(M+H)＝495.4；HPLC RT＝7.24分钟(柱:Sunfire C18 3.5μm，3.0×150 mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15分钟；流速:0.5mL/min；检测:UV,220nm)；SFCRT＝11.91分钟(柱:Chiralpak AD-H,250×4.6mm,5μm；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；[α]D20＝-35.86,(c＝0.06,CHCl3).
实施例31
2-[5-(二环丁基甲基)-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000591
步骤1：二环丁基甲醇
向镁(0.58g，23.8mmol)于THF(32mL)中的悬浮液中添加4滴1,2-二溴乙烷。将悬浮液加热至50℃，接着逐滴添加溴环丁烷(3.21g，23.8mmol)。反应物于冰浴中冷却，接着添加含有环丁烷甲醛(1.0g，11.9mmol)的THF (7.9mL)。1小时之后，反应物用饱和NH4Cl淬灭，接着用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。使用ISCO硅胶色谱(40g 柱，0％至50％EtOAc/己烷的梯度)纯化残余物，得到标题化合物(1.04g，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.40(td,J＝6.9,4.8Hz,1H),2.38-2.23(m,2H), 1.98-1.68(m,12H),1.30-1.27(m,1H).
步骤2：5-(二环丁基甲基)-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-甲酸甲酯
向3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol)及二环丁基甲醇(87mg，0.62mmol)于甲苯(3.1mL)中的悬浮液中添加2-(三甲基伸磷烷基)乙腈(0.5M于THF中，1.2mL，0.62mmol)。反应混合物加热至110℃过夜。添加额外二环丁基甲醇(87mg，0.62mmol)及2-(三甲基伸磷烷基)乙腈(0.5M于THF中，1.2mL，0.62mmol)且继续搅拌过夜。浓缩反应混合物，且使用ISCO硅胶色谱(24g柱，0％至50％EtOAc/己烷的梯度)纯化残余物，得到标题化合物(57mg，41％)。LCMS(M+H)＝444.5.
步骤3：2-[5-(二环丁基甲基)-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
遵循类似于实施例1的步骤5中所述的操作，将5-(二环丁基甲基)-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(80mg， 0.25mmol)转化成呈滞转异构体的不可分离混合物形式的标题化合物(19mg，30％)，通过制备型HPLC纯化(柱:Phen LunaC18，30×100mm,5μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％TFA；梯度: 10-100％B历时14分钟，接着在100％B保持2分钟；流速:40mL/min)。LCMS (M+H)＝444.5；HPLC RT＝6.96分钟(柱:Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度 0-100％B历时15分钟；流速:0.5mL/min；检测:UV,220nm).
实施例32及33
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(1-氟环丁基)(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000601
步骤1：(1-氟环丁基)(苯基)甲酮
将AccufluorTM NFTh(Aldrich，50％于氧化铝上，6.03g，9.36mmol)及环丁基(苯基)甲酮(0.75g，4.68mmol)[Bauser,M.等人,PCT Int.Appl.,2005, WO2005039569]于MeOH(46.8ml)中的悬浮液分配于两个40mL压力瓶中且在70℃搅拌过夜。添加额外AccufluorTMNFTh(2.0g)且继续加热过夜。冷却反应物，接着倾析且浓缩。添加CH2Cl2，且滤出不溶性物质。有机层依序用水及饱和NaCl洗涤，接着经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗标题化合物(600mg，72％)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-8.05(2H,m),7.52-7.63(1H,m),7.41-7.50(2H,m),2.71-2.91(2H,m), 2.42-2.64(2H,m),2.00(1H,dd,J＝11.1,3.7Hz),1.74(1H,dtd,J＝11.2,8.9,8.9, 2.3Hz).
步骤2：(1-氟环丁基)(苯基)甲醇
将(1-氟环丁基)(苯基)甲酮(0.780g，4.38mmol)于MeOH(14.59ml)中的溶液冷却至0℃且逐份添加NaBH4(0.248g，6.57mmol)。1小时之后，添加少量水，接着浓缩反应物。将残余物悬浮于CH2Cl2中，接着小心地添加饱和NH4Cl溶液。分离各层，接着水层用CH2Cl2再萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。经由ISCO(40g柱；Hex/EtOAc；0至30％梯度)纯化残余物，得到(1-氟环丁基)(苯基)甲醇(0.651g，3.61mmol，83％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.43(m,2H),7.41-7.31(m,3H),4.77 (dd,J＝18.5,4.7Hz,1H),2.48-2.13(m,5H),1.83-1.70(m,1H),1.25-1.13(m, 1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-142.70(s,1F)
步骤3：2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(1-氟环丁基)(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
遵循类似于实施例1的步骤4及5中所述的操作，将3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(75mg，0.23mmol)及(1-氟环丁基)(苯基)甲醇(84mg，0.47mmol)转化成外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4- 基)-5-[(1-氟环丁基)(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离，得到对映异构体A(29mg，18％)及对映异构体B(30mg， 19％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39-8.35(m,2H),7.89 (br s,1H),7.47(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.31-7.28(m,6H),6.27-6.10(m,1H),2.92-2.65(m,2H),2.40-2.26(m,2H),2.25(s,3H),2.06(s,3H),1.95-1.83(m, 2H),1.74(s,6H)；LCMS(M+H)＝484.5；HPLC＝8.20分钟(柱:Sunfire C18 3.5 μm，3.0×150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈: 水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15分钟；流速:0.5mL/min；检测:UV, 220nm).SFC RT＝6.57(柱:Chiralcel OD-H 250×4.6mm,5μm；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；[α]D20＝-10.66(c＝0.08,CHCl3).对映异构体B: 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39-8.35(m,2H),7.89(br s,1H),7.47(dd, J＝8.2,1.3Hz,1H),7.31-7.28(m,6H),6.27-6.10(m,1H),2.92-2.65(m,2H), 2.40-2.26(m,2H),2.25(s,3H),2.06(s,3H),1.95-1.83(m,2H),1.74(s,6H)； LCMS(M+H)＝484.5；HPLC RT＝8.20分钟(柱:Sunfire C18 3.5μm，3.0×150 mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15分钟；流速:0.5mL/min；检测:UV,220nm).SFC RT＝13.73(柱:Chiralcel OD-H 250×4.6mm,5μm；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；[α]D20＝+15.73(c＝0.08,CHCl3).
实施例34及35
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[4,4,4-三氟-1-(1,3-噁唑-4-基)丁基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000621
步骤1：N-甲氧基-N-甲基噁唑-4-甲酰胺
噁唑-4-甲酸(0.50g，4.42mmol)及HOBT(0.74g，4.86mmol)的悬浮液搅拌10分钟，接着添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.47g，4.86mmol)及DIEA (0.85mL，4.86mmol)。10分钟之后，添加EDC(0.93g，4.86mmol)。所得反应混合物搅拌过夜，接着用1M HCl稀释。分离各层，且用CH2Cl2萃取水层。有机层依序用饱和NaHCO3及饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到标题化合物(0.22g，33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H), 7.93(s,1H),3.78(s,3H),3.41(s,3H)。
步骤2：4,4,4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁-1-酮
向镁(0.070g，2.88mmol)于THF(15mL)中的悬浮液中添加2滴1,2-二溴乙烷，随后添加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(0.51g，2.88mmol)于THF(5.0mL) 中的溶液。将所得反应混合物冷却至0℃，接着添加N-甲氧基-N-甲基噁唑-4- 甲酰胺(0.22g，1.44mmol)于THF(5.0mL)中的悬浮液。1.5小时之后，反应物用饱和NH4Cl淬灭，接着用EtOAc(2次)萃取。合并的有机层用饱和NaCl 洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到标题化合物(0.25g，89％产率)，不经进一步纯化即用于后续步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝1.0Hz, 1H),7.94(d,J＝0.7Hz,1H),3.31-3.19(m,2H),2.57(dt,J＝10.8,7.7Hz,2H).
步骤3：4,4,4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁-1-醇
将4,4,4-三氟-1-(噁唑-4-基)丁-1-酮(0.25g，1.28mmol)于MeOH(4.3mL) 中的溶液冷却至0℃且添加NaBH4(0.073g，1.92mmol)。1.5小时之后，添加少量水且浓缩反应混合物。用CH2Cl2稀释残余物，接着小心地用饱和 NH4Cl淬灭。分离各层，且用CH2Cl2萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥且浓缩。使用ISCO硅胶色谱(24g柱，0％至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化残余物，得到标题化合物(0.16g，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88 (s,1H),7.62(t,J＝0.9Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),2.40(d,J＝5.4Hz,1H),2.38- 2.19(m,2H),2.16-2.06(m,2H)。
步骤4：2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[4,4,4-三氟-1-(1,3-噁唑-4-基)丁基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
遵循类似于实施例1的步骤4及5中所述的操作，将3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol)及4,4,4-三氟 -1-(噁唑-4-基)丁-1-醇(91mg，0.47mmol)转化成外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[4,4,4-三氟-1-(1,3-噁唑-4-基)丁基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2- 醇，通过手性制备型SFC分离，得到对映异构体A(26mg，17％)及对映异构体B(27mg，17％)。对映异构体A:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.41(d, J＝1.7Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),8.04(d,J＝1.6 Hz,1H),7.88(s,1H),7.51(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),6.16(dd,J＝10.2,5.4Hz,1H), 2.98-2.73(m,2H),2.47(s,3H),2.37(dt,J＝14.9,5.6Hz,1H),2.30(s,3H),1.91 -1.76(m,1H),1.64(s,6H)；LCMS(M+H)＝499.5；HPLC RT＝7.19分钟(柱: SunfireC18 3.5μm，3.0×150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15分钟；流速:0.5 mL/min；检测:UV,220nm)。SFC RT＝4.21分钟(柱:Phenomenex LUX纤维素 2,250×4.6mm,5μm；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；[α]D20＝ +16.38(c＝0.17,CHCl3).对映异构体B:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.41 (d,J＝1.7Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),8.04(d, J＝1.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.51(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),6.16(dd,J＝10.2,5.4 Hz,1H),2.98-2.73(m,2H),2.47(s,3H),2.37(dt,J＝14.9,5.6Hz,1H),2.30(s, 3H),1.91-1.76(m,1H),1.64(s,6H)；LCMS(M+H)＝499.5；HPLC RT＝7.19分钟(柱:Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15分钟；流速:0.5 mL/min；检测:UV,220nm).SFC RT＝5.10分钟(柱:Phenomenex LUX纤维素 2,250×4.6mm,5μm；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；[α]D20＝ -9.16(c＝0.08,CHCl3).
实施例36及实施例37
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[4,4,4-三氟-1-(1,2-噁唑-4-基)丁基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000641
步骤1：4,4,4-三氟-1-(异噁唑-4-基)丁-1-醇
3-溴-1,1,1-三氟丙烷(1.37g，7.73mmol)、镁(0.19g，7.73mmol)与二溴乙烷(2至3滴)于THF(13mL)中的混合物加热至50℃维持30分钟。反应混合物接着于冰浴中冷却且缓慢添加含有异噁唑-4-甲醛(0.50g，5.15mmol)的 THF(5.0mL)。在室温搅拌混合物3小时，接着用饱和NH4Cl(3mL)淬灭且用水稀释。用EtOAc(3次)萃取水层。分离有机层，浓缩且通过ISCO硅胶色谱(40g柱，0％至40％EtOAc/己烷的梯度)纯化残余物，得到呈无色固体状的标题化合物(710mg，71％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(d,J＝0.7 Hz,1H),8.45(s,1H),4.77(dd,J＝8.1,4.9Hz,1H),2.48-2.17(m,2H),2.08- 1.86(m,2H)。
步骤2：2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[4,4,4-三氟-1-(1,2-噁唑-4-基)丁基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
遵循类似于实施例1的步骤4及5中所述的操作，将3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(75mg，0.23mmol)及4,4,4-三氟 -1-(异噁唑-4-基)丁-1-醇(68mg，0.35mmol)转化成外消旋2-[3-(二甲基-1,2- 噁唑-4-基)-5-[4,4,4-三氟-1-(1,2-噁唑-4-基)丁基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基] 丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离，得到对映异构体A(6mg，5％)及对映异构体B(5mg，4％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1H NMR (400MHz,CD3OD)δ8.89(d,J＝1.1Hz,1H),8.43(d,J＝1.5Hz,1H),8.34(d, J＝8.4Hz,1H),8.25(s,1H),7.84(d,J＝14.5Hz,2H),7.53(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H), 6.21(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),3.01-2.87(m,1H),2.83-2.71(m,1H),2.44(s, 3H),2.40-2.29(m,1H),2.26(s,3H),1.84-1.67(m,1H),1.64(s,6H)；LCMS (M+H)＝499.4；HPLC RT＝9.35分钟(柱:Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度 0-100％B历时15分钟；流速:0.5mL/min；检测:UV,220nm)。SFC RT＝8.36 分钟(柱:Chiralpak IC，250×4.6mm,5μm；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min).对映异构体B:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(d,J＝1.1Hz,1H), 8.43(d,J＝1.5Hz,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(s,1H),7.84(d,J＝14.5Hz, 2H),7.53(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),6.21(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),3.02-2.88(m, 1H),2.82-2.72(m,1H),2.44(s,3H),2.39-2.29(m,1H),2.26(s,3H),1.82- 1.68(m,1H),1.64(s,6H)；LCMS(M+H)＝499.3；HPLC RT＝9.28分钟(柱: Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15分钟；流速:0.5 mL/min；检测:UV,220nm)。SFC RT＝12.41分钟(柱:Chiralpak IC，250×4.6 mm,5μm；流动相:75/25CO2/MeOH；流速:2mL/min).
实施例38及39
4-[7-甲磺酰基-5-(4,4,4-三氟-1-苯丁基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-3,5-二甲基-1,2-噁唑
Figure BDA0001660876290000651
外消旋4-[7-甲磺酰基-5-(4,4,4-三氟-1-苯丁基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-3,5-二甲基-1,2-噁唑系根据实施例1所述的操作，在步骤2中用(3-(甲磺酰基)苯基)硼酸(CombiBlocks)替换(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸来制备。使用手性制备型SFC分离，得到对映异构体A及B。对映异构体A:1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝8.2Hz,1H),8.56(d,J＝1.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.95 (dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.42-7.32(m,4H),7.28(d,J＝1.7Hz,2H),6.06(dd, J＝10.9,5.1Hz,1H),3.17(s,3H),2.98-2.89(m,1H),2.81(ddt,J＝19.7,10.6,5.2 Hz,1H),2.33(s,3H),2.25-2.16(m,1H),2.15(s,3H),1.88-1.76(m,1H)；LCMS(M+H)＝528.3；HPLC RT＝2.87分钟(柱:Chromolith ODS S5 4.6×50 mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝10.03分钟(柱:Chiralcel OD-H 250×4.6mm,5μm；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min)。[α]D20＝-56.9(c＝0.12,CHCl3).对映异构体B:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝8.2Hz,1H),8.56(d,J＝1.7Hz,1H), 8.17(s,1H),7.95(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.42-7.32(m,4H),7.28(d,J＝1.7Hz, 2H),6.06(dd,J＝10.9,5.1Hz,1H),3.17(s,3H),2.98-2.89(m,1H),2.81(ddt, J＝19.7,10.6,5.2Hz,1H),2.33(s,3H),2.25-2.16(m,1H),2.15(s,3H),1.88- 1.76(m,1H)；LCMS(M+H)＝528.3；HPLC RT＝2.87分钟(柱:Chromolith ODS S5 4.6×50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B:90:10 MeOH: 水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)； SFCRT＝19.50分钟(柱:Chiralcel OD-H 250×4.6mm,5μm；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；[α]D20＝+62.7(c＝0.14,CHCl3).
实施例40及41
2-{5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(5-甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000661
步骤1：4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
向2,5-二溴-3-硝基吡啶(2.00g，7.09mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(1.28g，7.09mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.36g，0.50mmol)于THF(30mL)中的混合物中添加磷酸三钾(3M于水中)(7.09mL，21.3mmol)。反应混合物用N2(3 次)净化，接着在80℃搅拌3小时。分离水层。有机层经Na2SO4干燥，经由
Figure BDA0001660876290000671
小栓塞过滤，用EtOAc洗涤，且浓缩。使用ISCO硅胶色谱(120g柱， 0％至50％EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化粗残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.64g，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.88 (d,J＝2.2Hz,1H),8.17-8.02(m,2H),7.78-7.63(m,2H),3.90(s,3H).
步骤2：3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1.64g，4.86mmol)与1,2-双(二苯膦基)乙烷(2.42g，6.08mmol)于1,2-二氯苯(30mL)中的混合物用N2净化(3 次)，接着升温至回流。4小时之后，将混合物冷却至室温且浓缩。将残余物悬浮于CHCl3中，超音波处理，接着过滤。用CHCl3洗涤固体且干燥，得到呈米色固体状的标题化合物(0.84g，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(dd,J＝5.1,3.1Hz,2H),8.22(s,1H), 7.88(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),3.93(s,3H)；LCMS(M+H)＝305.1.
步骤3：3-溴-5-((4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于实施例1步骤4中所述的操作，将3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(840mg，2.75mmol)及(4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(实施例25的步骤1，868mg，4.13mmol)转化成呈外消旋物形式的标题化合物 (1.26g，92％)，不经进一步纯化即用于后续步骤中。LCMS(M+H)＝497.2.
步骤4：5-((4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
向螺旋盖小瓶中的3-溴-5-((4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(500mg，1.01mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基 -2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(306mg，1.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(37mg， 0.050mmol)及KOAc(197mg，2.01mmol)的混合物中添加二噁烷(10mL)。小瓶装配衬有特氟龙(teflon)的隔膜盖且用N2净化(3次)。反应混合物在90℃加热16小时，接着冷却至室温且过滤。使用ISCO硅胶色谱(40g柱，0％至 90％EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化滤液，得到标题化合物(254mg，46％)。LCMS (M+H)＝463.4.
步骤5：5-((4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-甲基异噁唑-4- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
向螺旋盖瓶中添加5-((4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(125mg，0.23mmol)、4-碘-5-甲基异噁唑(48mg，0.23mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg，0.011 mmol)及磷酸钾盐(0.23mL，0.69mmol)，随后添加THF(1.5mL)。所得悬浮液在80℃加热45分钟，接着冷却至室温，用EtOAc稀释且用水淬灭。有机层用水饱和NaCl洗涤，干燥且真空浓缩。使用ISCO硅胶色谱(24g柱，0％至100％EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化粗产物，得到标题化合物(83mg，72％)。LCMS(M+H)＝500.1；HPLC RT＝3.68分钟(柱:Waters Sunfire C18 5μm,2.1×50 mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水 +0.1％TFA；梯度0-100％B历时4分钟；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).
步骤6：2-{5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(5-甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
遵循类似于实施例1步骤5中所述的操作，将5-((4-氟苯基)(四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基)-3-(5-甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯 (105mg，0.21mmol)转化成外消旋2-{5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(5-甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(60mg，57％)，通过手性制备型SFC分离，得到对映异构体A及B。对映异构体A:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.52(d,J＝1.8Hz,1H),8.34-8.13(m,2H),8.05(s, 1H),7.79-7.62(m,2H),7.46(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H), 5.76(d,J＝11.0Hz,1H),4.19-3.75(m,3H),3.68-3.54(m,1H),3.50-3.35(m, 2H),2.64(s,2H),2.08-1.86(m,1H),1.86-1.74(m,1H),1.74-1.53(m,6H), 1.53-0.99(m,4H)；LCMS(M+H)＝500.5；SFC RT＝7.68(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；[α]D20＝ -79.08(c＝0.11,MeOH).对映异构体B:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s, 1H),8.52(d,J＝1.5Hz,1H),8.26(s,2H),8.12-7.90(m,1H),7.81-7.60(m, 2H),7.58-7.34(m,1H),7.10(s,2H),5.88-5.64(m,1H),4.15-3.74(m,3H),3.72-3.55(m,1H),3.37(s,2H),2.64(s,2H),2.10-1.90(m,1H),1.68(d,J＝3.7 Hz,6H),1.51-1.26(m,2H),1.25-1.01(m,2H)；LCMS(M+H)＝500.5；SFC RT＝10.51(柱:ChiralcelOD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min)。
实施例42及43
2-{5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000691
根据实施例40所述的操作，在步骤5中用4-溴-3-甲基异噁唑[Gibson,C. 等人,J.Med.Chem.2009,52,4370-4279]替换4-碘-5-甲基异噁唑来制备外消旋2-{5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇。使用手性制备型SFC分离，得到对映异构体A及 B。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(s,1H),8.51(d,J＝1.8Hz, 1H),8.40-8.16(m,2H),8.05(s,1H),7.68(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),7.47(dd, J＝8.4,1.3Hz,1H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),5.76(d,J＝11.0Hz,1H),4.18-3.76 (m,3H),3.37(s,4H),2.46(s,3H),2.39-2.21(m,1H),1.68(d,J＝3.7Hz,11H),1.46-0.95(m,3H)；LCMS(M+H)＝500.5；SFC RT＝7.92(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；[α]D20＝ -25.54(c＝0.35,CHCl3).对映异构体B:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(s, 1H),8.51(d,J＝1.8Hz,1H),8.40-8.16(m,2H),8.05(s,1H),7.68(dd,J＝8.6, 5.3Hz,2H),7.47(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),5.76(d,J＝11.0 Hz,1H),4.18-3.76(m,3H),3.37(s,4H),2.46(s,3H),2.39-2.21(m,1H),1.68 (d,J＝3.7Hz,11H),1.46-0.95(m,3H)；LCMS(M+H)＝500.5；SFC RT＝10.45 (柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2 mL/min).
实施例44
3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸
Figure BDA0001660876290000692
向含有3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(实施例1的步骤4，54mg，0.11mmol) 于MeOH(2.0mL)中的5mL小瓶中添加1N NaOH(1.10mL，1.10mmol)。所得反应混合物在80℃加热30分钟，接着浓缩。添加1M柠檬酸(1.10mL， 1.10mmol)，且经由过滤收集白色固体，用水冲洗且在真空下干燥，得到呈外消旋物形式的标题化合物(17mg，31％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57 -8.47(m,3H),8.15(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.63(d,J＝1.4Hz,1H),7.48(d, J＝7.5Hz,2H),7.40-7.34(m,2H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),5.62(d,J＝10.5Hz, 1H),4.13-4.04(m,1H),3.92-3.81(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.42-3.33(m, 1H),3.14(q,J＝10.9Hz,1H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),2.05(d,J＝13.0Hz,1H), 1.69-1.63(m,1H),1.48-1.40(m,1H),1.12(d,J＝13.3Hz,1H)；LCMS(M+H) ＝482.1；HPLC RT＝2.74min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A: 10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度: 40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例45
3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-(二苯甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸
Figure BDA0001660876290000701
遵循类似于实施例44所述的操作，将5-二苯甲基-3-(3,5-二甲基异噁唑 -4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(实施例3的步骤4，17mg，0.035 mmol)转化成标题化合物(14mg，84％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57- 8.48(m,2H),8.26(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.34(m,6H),7.31(s, 1H),7.25-7.19(m,4H),6.96(d,J＝1.7Hz,1H),2.25(s,3H),2.07(s,3H)； LCMS(M+H)＝474.0；HPLC RT＝3.11min(柱:Chromolith ODS S54.6x 50 mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例46
2-[5-苯甲基-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000711
步骤1：5-苯甲基-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7- 甲酸甲酯
向含有3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(实施例1的步骤3，39mg，0.12mmol)及K2CO3(50mg，0.36mmol)于DMF(0.5 mL)中的5mL小瓶中添加苯甲基溴(0.021mL，0.18mmol)。所得反应混合物在70℃加热1小时。添加额外苯甲基溴(0.021mL，0.18mmol)且在70℃继续加热10分钟，接着在80℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温且直接使用ISCO硅胶色谱(40g柱，0％至50％EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(36mg，74％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(d, J＝1.9Hz,1H),8.48(dd,J＝8.0,0.6Hz,1H),8.28(d,J＝0.6Hz,1H),8.08(dd, J＝8.2,1.2Hz,1H),7.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.34-7.28(m,3H),7.16(dd,J＝7.6, 1.8Hz,2H),5.61(s,2H),3.99(s,3H),2.39(s,3H),2.22(s,3H)；LCMS(M+H) ＝412.1；HPLC RT＝3.03min(柱:Chromolith ODS S54.6x 50mm；流动相A: 10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度: 40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：2-[5-苯甲基-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
遵循类似于实施例1的步骤5中所述的操作，将5-苯甲基-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(36mg，0.087mmol)转化成标题化合物(2mg，4％)，随后通过制备型HPLC纯化(柱:Phen Luna C18,30x 100mm,5μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:95:5乙腈: 水+0.1％TFA；梯度:10-100％B历时12分钟,接着在100％B保持2分钟；流速:40mL/min)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝1.7Hz,1H),8.38(d, J＝8.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.45(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.34-7.29(m,4H),7.19-7.15(m,2H),5.57(s,2H),2.38(s,3H),2.22(s,3H), 1.70(s,6H)；LCMS(M+H)＝412.1；HPLC RT＝2.42min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B:90:10 MeOH:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4 mL/min).
实施例47至49
根据实施例46所述的操作制备表2中的化合物：
Figure BDA0001660876290000721
表2
Figure BDA0001660876290000722
针对表2的HPLC条件：
方法A:
柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％ TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min；检测:UV,220nm.
实施例50
4-[5-苯甲基-7-(二氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-3,5-二甲基-1,2-噁唑
Figure BDA0001660876290000723
步骤1：3-((2-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)苯甲醛
向含有2-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-胺(实施例1的步骤1， 1.00g，4.47mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联二苯)[2-(2'- 氨基-1,1'-联二苯)]钯(II)(X-Phos预催化剂，0.21g，0.27mmol)及3-溴苯甲醛(1.56mL，13.4mmol)于甲苯(20mL)中的100mL圆底烧瓶中添加碳酸铯(2.91 g，8.94mmol)。反应混合物在100℃加热16小时，接着冷却至室温且用EtOAc (100mL)稀释。经由
Figure BDA0001660876290000731
过滤且浓缩，得到粗残余物，使用ISCO硅胶色谱(24g柱，0％至100％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到标题化合物(359mg，24％)。 LCMS(M+H)＝328.1；HPLC RT＝1.63min(柱:Waters Acquity BEH C18,2.0x 50mm,1.7μm颗粒；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时1.5分钟,接着在100％ B保持0.75分钟；流速:1mL/min；检测:UV,220nm)
步骤2：3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲醛
向含有3-((2-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)苯甲醛(359 mg，1.10mmol)及乙酸钠(225mg，2.74mmol)于DMA(5.0mL)中的5mL微波小瓶中添加氯化双(三苯膦)钯(II)(62mg，0.088mmol)。所得悬浮液在微波反应器中在170℃加热20分钟，接着在180℃加热20分钟，接着在200℃加热40分钟。反应混合物直接使用ISCO硅胶色谱(24g柱，0％至100％EtOAc/ 己烷梯度)纯化，得到标题化合物(69mg，22％)。LCMS(M+H)＝292.2；HPLC RT＝0.88min(柱:Waters Acquity BEH C18,2.0x 50mm,1.7μm颗粒；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度: 40℃；梯度:0-100％B历时1.5分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1 mL/min；检测:UV,220nm)
步骤3：5-苯甲基-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7- 甲醛
向含有3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲醛(22mg，0.076mmol)及碳酸铯(98mg，0.30mmol)于DMF(1.0mL)中的25mL圆底烧瓶中添加苯甲基溴(0.018mL，0.15mmol)。所得悬浮液在室温搅拌3小时，接着浓缩。使用ISCO硅胶色谱(4g柱，0％至100％EtOAc/己烷梯度)纯化粗产物，得到标题化合物(9mg，31％)。LCMS(M+H)＝382.2；HPLC RT＝1.18 min(柱:Waters Acquity BEH C18,2.0x 50mm,1.7μm颗粒；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时1.5分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1mL/min；检测:UV,220nm)
步骤4：4-[5-苯甲基-7-(二氟甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-3,5-二甲基-1,2-噁唑
向含有5-苯甲基-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲醛(9mg，0.024mmol)于CH2Cl2(2.0mL)中的25mL圆底烧瓶中添加脱氧加氟物(104mg，0.24mmol)。所得反应混合物在氮气下、在室温搅拌过夜，接着在减压下浓缩。粗物质经由制备型LC-MS(柱:Waters XBridge C18,19x 200mm,5μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5 乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:25-100％B历时15分钟,接着在100％B保持 5分钟；流速:20mL/min)纯化，得到标题化合物(1mg,14％)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.40(d,J＝8.1Hz,1H),8.21(s,1H),8.04(s, 1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.36-7.20(m,6H),5.83(s,2H),2.47(s,3H),2.29 (s,3H)；LCMS(M+H)＝404.3；HPLC RT＝1.98min(柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3 分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min；检测:UV,220nm).
实施例51
4-(5-苯甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-3,5-二甲基-1,2-噁唑
Figure BDA0001660876290000741
步骤1：2-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-苯基吡啶-3-胺
遵循类似于实施例50的步骤1中所述的操作，将2-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-胺(实施例1的步骤1，0.50g，2.24mmol)及溴苯(1.05g， 6.71mmol)转化成标题化合物(200mg，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.98(s,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.36-7.28(m,2H), 7.22(d,J＝7.5Hz,2H),7.02(t,J＝7.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.21(s,3H)；LCMS (M+H)＝300.2；HPLC RT＝1.23min(柱:Waters AcquityBEH C18,2.0x 50 mm,1.7μm颗粒；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时1.5分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).
步骤2：3,5-二甲基-4-(5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)异噁唑
遵循类似于实施例50的步骤2中所述的操作，将2-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-苯基吡啶-3-胺(200mg，0.67mmol)转化成标题化合物(73mg， 42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H), 8.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.57-7.50 (m,1H),7.28(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),2.49(s,3H),2.30(s,3H)；LCMS(M+H)＝ 264.2；HPLC RT＝0.84min(柱:Waters Acquity BEHC18,2.0x 50mm,1.7μm 颗粒；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时1.5分钟,接着在100％B保持0.75 分钟；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).
步骤3：4-(5-苯甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-3,5-二甲基-1,2-噁唑
遵循类似于实施例46的步骤1中所述的操作，将3,5-二甲基-4-(5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)异噁唑(73mg，0.28mmol)转化成标题化合物(51mg， 52％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.30(d,J＝7.7Hz,1H), 8.24(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz, 1H),7.31-7.18(m,5H),5.77(s,2H),2.46(s,3H),2.28(s,3H)；LCMS(M+H)＝ 354.2；HPLC RT＝1.98min(Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7 μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持 0.75分钟；流速:1.11mL/min；检测:UV,220nm).
实施例52
4-(5-苯甲基-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-3,5-二甲基-1,2-噁唑
Figure BDA0001660876290000751
步骤1：2-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(3-(甲磺酰基)苯基)吡啶-3- 胺
遵循类似于实施例1的步骤2中所述的操作，将2-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-胺(实施例1的步骤1，284mg，1.27mmol)及(3-(甲磺酰基) 苯基)硼酸(CombiBlocks，533mg，2.67mmol)转化成标题化合物(100mg， 21％)。LCMS(M+H)＝378.3；HPLC RT＝2.08min(柱:Chromolith ODS S5 4.6 x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水 +0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：4-(5-苯甲基-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-3,5-二甲基-1,2-噁唑
遵循类似于实施例50的步骤2及3中所述的操作，将2-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(3-(甲磺酰基)苯基)吡啶-3-胺(99mg，0.26mmol)转化成标题化合物(23mg，20％，经历两个步骤)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d, J＝8.2Hz,1H),8.57(d,J＝1.7Hz,1H),8.17(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J＝8.3, 1.4Hz,1H),7.49(d,J＝1.7Hz,1H),7.38-7.30(m,3H),7.15(dd,J＝7.2,2.2Hz, 2H),5.63(s,2H),3.16(s,3H),2.40(s,3H),2.23(s,3H)；LCMS(M+H)＝432.4； HPLC RT＝2.55min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A:10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例53
2-[5-苯甲基-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000761
步骤1：5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-胺
向含有5-溴吡啶-3-胺(Aldrich，200mg，1.16mmol)及3,5-二甲基 -4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(Aldrich，516mg，2.31 mmol)于THF(10mL)中的40mL小瓶中添加磷酸三钾水溶液(2M，1.7mL， 3.47mmol)，得到黄色悬浮液。接着添加Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(94mg，0.12 mmol)且使N2于混合物中鼓泡2分钟。所得反应混合物在80℃加热1小时，浓缩且使用ISCO硅胶色谱(40g柱，0％至10％MeOH/CH2Cl2梯度)纯化，得到呈浅橙色固体状的标题化合物(213mg，97％)。LCMS(M+H)＝190； HPLC RT＝0.51min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A:10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：3-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯
向含有5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-胺(212mg，1.12mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(Lancaster，241mg，1.12mmol)及Cs2CO3(730mg，2.24mmol) 于甲苯(10mL)中的40mL压力瓶中添加氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基 -1,1'-联二苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联二苯)]钯(II)(88mg，0.11mmol)。使N2鼓泡通过反应混合物1分钟。将小瓶密封且加热至100℃维持16小时。冷却至室温后，浓缩混合物且使用ISCO硅胶色谱(80g柱，0％至100％EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，36％)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝2.5Hz,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),7.89-7.79(m, 1H),7.70(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.34-7.31(m,1H), 7.28(dd,J＝2.4,1.0Hz,1H),5.90(s,1H),3.92(s,3H),2.46(s,3H),2.32(s,3H)； LCMS(M+H)＝324；HPLC RT＝1.90min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50 mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤3：3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯
含有3-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(130mg，0.40mmol)、乙酸钯(II)(18mg，0.08mmol)及K2CO3(11.1mg，0.08mmol) 于特戊酸(2mL)中的40mL压力瓶敞露于空气、在110℃加热12小时。冷却至室温后，用MTBE(6mL)稀释混合物，且沉淀物随MTBE洗液一起过滤。在40mL压力瓶中，将固体溶解于TFA(3mL)中且添加乙酸钯(II)(18.1mg， 0.08mmol)。将小瓶密封且在100℃加热15小时。冷却至室温后，添加额外乙酸钯(II)(18mg，0.08mmol)。将反应物封盖且再加热24小时。冷却至室温后，浓缩反应物且使用制备型HPLC(Luna C18 30×100柱，10％B至100％ B梯度12分钟)，得到呈黄色固体状的标题化合物(4mg，3％)。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ8.85(d,J＝1.7Hz,1H),8.78(d,J＝1.7Hz,1H),8.32(dd,J＝7.5, 0.8Hz,1H),8.17(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.98(dd,J＝8.5,7.6Hz,1H),4.21(s, 3H),2.58(s,3H),2.40(s,3H)；LCMS(M+H)＝322；HPLC RT＝1.78min(柱: Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤4：5-苯甲基-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9- 甲酸甲酯
遵循类似于实施例46的步骤1中所述的操作，将3-(3,5-二甲基异噁唑 -4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯(4mg，0.012mmol)转化成标题化合物(4mg，76％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(dd, J＝7.2,1.1Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.45(d,J＝1.9Hz, 1H),7.35-7.27(m,3H),7.11(dd,J＝7.4,2.1Hz,2H),5.59(s,2H),4.15(s,3H), 2.38(s,3H),2.21(s,3H).
步骤5：2-[5-苯甲基-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-基]丙-2-醇
将含有5-苯甲基-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯(4mg，9.5μmol)于THF(0.2mL)中的5mL小瓶冷却至-78℃且逐滴添加MeLi(1.6M于Et2O中，36μL，57μmol)。所得反应混合物在-78℃搅拌 30分钟，接着用饱和NH4Cl淬灭且用EtOAc萃取(2次)。浓缩有机层且使用 ISCO硅胶色谱(12g柱，50％至100％EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化且使用制备型 HPLC进一步纯化(柱:Phen Luna C18,30x 100mm,5μm颗粒；流动相A: 5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％TFA；梯度:10-100％B 历时12分钟,接着在100％B保持2分钟；流速:40mL/min)。含有所要产物的级份用饱和NaHCO3溶液稀释且浓缩。残余物于饱和NaHCO3溶液中再稀释且用CHCl3萃取(3次)。有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(2mg，43％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.81(br s,1H),8.42(d, J＝1.9Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.48(d,J＝1.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz, 1H),7.36-7.28(m,4H),7.18-7.12(m,2H),5.57(s,2H),2.39(s,3H),2.23(s, 3H),1.85(s,6H)；LCMS(M+H)＝412.2；HPLC RT＝2.73min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B:90:10 MeOH:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4 mL/min).
实施例54及55
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000791
步骤1：2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺
向含有5-溴-2-氯吡啶-3-胺(2.90g，14.0mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(2.70g，6.99mmol)[Seefeld,M.A.等人,PCT Int.Appl., 2008,WO2008098104]及Pd(PPh3)4(0.61g，0.52mmol)于DMF(20mL)中的 100mL圆底烧瓶中添加碘化亚铜(0.20g，1.05mmol)及Et3N(1.9mL，14.0 mmol)。反应混合物用N2净化3分钟，接着在100℃加热1小时。冷却至室温后，混合物用10％LiCl溶液稀释且用EtOAc萃取(2次)。合并的有机相用饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。添加CH2Cl2，且所得沉淀物通过过滤来收集。浓缩母液且使用ISCO硅胶色谱(40g柱，0％至100％ EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化。所得固体与沉淀物合并且用冷EtOAc湿磨，得到呈浅褐色固体状的标题化合物(740mg，47％)。LCMS(M+H)＝224.1；HPLC RT＝1.03min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A:10:90MeOH: 水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：3-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯
遵循类似于实施例1的步骤2中所述的操作，将2-氯-5-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺(740mg，3.31mmol)转化成标题化合物(644mg， 54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(t,J＝1.9Hz,1H),7.88(d,J＝2.1Hz, 1H),7.83(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H), 7.36(ddd,J＝8.0,2.3,0.9Hz,1H),6.38(s,1H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),2.34(s, 3H)；LCMS(M+H)＝358.2；HPLC RT＝2.34min(柱:Chromolith ODS S5 4.6 x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水 +0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤3：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于实施例1的步骤3中所述的操作，将3-((2-氯-5-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(2.82g，7.88mmol)转化成标题化合物(1.58g，62％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.62(d, J＝1.8Hz,1H),8.36(dd,J＝8.2,0.6Hz,1H),8.29-8.22(m,1H),8.16(d,J＝1.8 Hz,1H),7.91(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.94(s,3H),2.31(s,3H)； LCMS(M+H)＝322.3；HPLC RT＝1.98min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50 mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯的替代合成
3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(实施例40的步骤2，3.000g，9.83mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(4.18g，10.82mmol)、碘化亚铜(I)(0.281g，1.475mmol)、Pd(Ph3P)4(0.738g，0.639mmol)及三乙胺(2.74mL，19.66mmol)于DMF(25mL)中的混合物在氮气流下净化，接着于加热组中、在95℃加热2小时。冷却至室温后，反应混合物用水稀释且萃取于乙酸乙酯中。用水、NH4OH、盐水洗涤且浓缩。残余物用100mL CHCl3湿磨，滤出固体且用CHCl3冲洗，得到1.6g产物。将滤液装载于ISCO柱(330 g柱，A：DCM；B：10％MeOH/DCM，0至100％梯度)中且色谱，得到额外0.7g的3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(总共2.30g，7.16mmol，72.8％产率)。
步骤4：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于实施例1的步骤4中所述的操作，将3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3- 三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(80mg，0.25mmol)转化成标题化合物(65mg，53％)，随后通过制备型HPLC纯化(柱:Phen Luna C18,30x 100mm,5μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:95:5乙腈: 水+0.1％TFA；梯度:10-100％B历时14分钟,接着在100％B保持2分钟；流速:40mL/min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝1.8Hz,1H),8.50(s, 1H),8.47(d,J＝8.1Hz,1H),8.10(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,2H),7.40-7.30(m,3H),5.62(d,J＝10.6Hz,1H),4.11-4.03 (m,4H),3.92-3.83(m,4H),3.56(td,J＝11.9,1.8Hz,1H),3.35(td,J＝11.9,1.9 Hz,1H),3.18-3.05(m,1H),2.30(s,3H),2.04(d,J＝13.0Hz,1H),1.71-1.58 (m,1H),1.50-1.37(m,1H),1.09(d,J＝12.8Hz,1H)；LCMS(M+H)＝496.3； HPLC RT＝2.93min(柱:Chromolith ODS S54.6x 50mm；流动相A:10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤5：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
遵循类似于实施例1的步骤5中所述的操作，将3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3- 三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(65mg，0.13mmol)转化成外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，通过手性制备型 SFC(柱:Chiralpak IB 25x2cm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:50 mL/min)分离，得到对映异构体A(24mg，36％)及对映异构体B(26mg，38％)。对映异构体A:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝1.8Hz,1H),8.36(d, J＝8.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.56(d,J＝1.7Hz,1H),7.47-7.41(m,3H),7.37-7.32(m,2H),7.31-7.28(m,1H),5.59(d,J＝10.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.8,2.8 Hz,1H),3.90-3.84(m,4H),3.55(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.35(td,J＝11.9,2.0 Hz,1H),3.15-3.04(m,1H),2.30(s,3H),2.04(d,J＝13.6Hz,1H),1.92(s,1H), 1.75(s,6H),1.69-1.58(m,1H),1.47-1.38(m,1H),1.12(d,J＝13.4Hz,1H)； LCMS(M+H)＝496.4；HPLC RT＝2.46min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50 mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)。SFCRT＝ 5.50min(柱:Chiralpak IB 250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；SFC RT＝1.06min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:50/50 CO2/(1:1MeOH/CH3CN)；流速:2mL/min)；[α]D20＝-117.23(c ＝0.08,CHCl3).对映异构体B:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝1.8Hz, 1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.56(d,J＝1.7Hz,1H),7.47-7.41(m, 3H),7.37-7.32(m,2H),7.31-7.28(m,1H),5.59(d,J＝10.5Hz,1H),4.06(dd, J＝11.8,2.8Hz,1H),3.90-3.84(m,4H),3.55(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.35(td, J＝11.9,2.0Hz,1H),3.15-3.04(m,1H),2.30(s,3H),2.04(d,J＝13.6Hz,1H), 1.92(s,1H),1.75(s,6H),1.69-1.58(m,1H),1.47-1.38(m,1H),1.12(d, J＝13.4Hz,1H)；LCMS(M+H)＝496.4；HPLC RT＝2.46min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90MeOH：水+0.1％TFA；流动相B:90:10 MeOH:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4 mL/min).SFC RT＝8.30min(柱:Chiralpak IB 250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；SFC RT＝2.83min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:50/50 CO2/(1:1MeOH/CH3CN)；流速:2 mL/min)；[α]D20＝+88.78(c＝0.10,CHCl3).
实施例54的替代合成
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇。
Figure BDA0001660876290000821
对映异构体A，实施例54
步骤1：(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的对映异构体(2.0g,10.4mmol)[Orjales, A.等人,J.Med.Chem.2003,46,5512-5532]在SFC(柱:Chiralpak AD 5x 25 cm,5μm；流动相:74/26CO2/MeOH；流速:270mL/min；温度30℃)上分离。浓缩所分离峰且在真空下干燥，得到白色固体。对映异构体A:(S)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇:(0.91g,45.5％)SFC RT＝2.32min(柱:Chiralpac AD 250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:3mL/min)；温度40℃。对映异构体B:(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.92g,46％)SFC RT＝3.09min(柱:Chiralpac AD 250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速: 3mL/min)；温度40℃。
遵循类似于实施例1的步骤4中所述的操作(但其中使用甲苯(120mL) 作为溶剂)，将3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(4g，12.45mmol)及(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(上述对映异构体B，5.86g，30.5mmol)转化成标题化合物(5.0g，81％)。HPLC RT＝2.91min (柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：(S)-2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
含有(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(5.0g，10.09mmol)于THF(150mL) 中的500mL圆底烧瓶于冰/MeOH浴中冷却。历经4分钟缓慢添加MeMgBr (3M于Et2O中，17.0mL，51.0mmol)。所得悬浮液搅拌2小时，接着小心地用饱和NH4Cl淬火。反应混合物用10％LiCl溶液稀释，用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩。粗物质使用ISCO硅胶色谱(120g柱， 0％至6％MeOH/CH2Cl2梯度)纯化。收集产物且浓缩，接着溶解于热MeOH (35mL)中。向混合物中添加15mL水且将混合物冷却至室温。所得白色沉淀物使用2:1MeOH/水洗液、通过过滤来收集，接着在真空下干燥，得到标题化合物(3.2g，62％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝1.8Hz,1H), 8.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.3Hz, 2H),7.42(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.30-7.28(m,1H),5.56 (d,J＝10.5Hz,1H),4.06(d,J＝8.9Hz,1H),3.89-3.83(m,1H),3.55(td,J＝11.9, 2.1Hz,1H),3.35(td,J＝11.9,2.1Hz,1H),3.10(q,J＝10.8Hz,1H),2.39(s,3H), 2.23(s,3H),2.03(d,J＝14.2Hz,1H),1.89(s,1H),1.74(s,6H),1.68-1.59(m, 1H),1.46-1.36(m,1H),1.12(d,J＝12.2Hz,1H)；LCMS(M+H)＝496.3；HPLC RT＝2.44min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x50mm；流动相A:10:90 MeOH: 水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝2.01min(柱:Chiralcel OD-H250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(1:1MeOH/CH3CN)；流速:2 mL/min).SFC RT＝1.06min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相: 50/50 CO2/(1:1MeOH/CH3CN)；流速:2mL/min).
实施例56至65
根据实施例54所述的操作制备表3中的化合物：
Figure BDA0001660876290000831
表3
Figure BDA0001660876290000841
针对表3的HPLC条件:
方法A:
柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％ TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min；检测:UV,220nm.
方法B:
柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm颗粒；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2mL/min；检测:UV,220nm.
方法C:
Chiralpak IC 250x 4.6mm,5μm颗粒；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速: 2mL/min；检测:UV,220nm.
实施例66及67
2-{5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000851
步骤1：5-((4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(244mg，0.66mmol)[Allgeier,H. 等人,PCT Int.Appl.,2006,WO2006108591]、3-溴-5-((4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(实施例40的步骤3，163mg， 0.33mmol)、碘化亚铜(I)(9mg，0.05mmol)、Pd(PPh3)4(28mg，0.02mmol) 及三乙胺(0.091mL，0.65mmol)于DMF(2.0mL)中的混合物用N2净化(3次)，接着升温至100℃且搅拌2小时。冷却至室温后，反应混合物经由
Figure BDA0001660876290000852
过滤，用EtOAc洗涤。滤液用10％LiCl溶液及饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用ISCO硅胶色谱(24g柱，0％至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化残余物，得到标题化合物(64mg，39％)。LCMS(M+H)＝500.2.
步骤2：2-{5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
遵循类似于实施例1的步骤5中所述的操作，将5-((4-氟苯基)(四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(65mg，0.13mmol)转化成外消旋2-{5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(1- 甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离，得到对映异构体A(20mg，30％)及对映异构体B(20mg，30％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.56-8.47(bs, 1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.12-8.03(m,2H),7.73(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H), 7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),5.83(d,J＝11.2Hz,1H),5.22(s, 1H),4.14(s,3H),3.92(d,J＝9.7Hz,1H),3.73(d,J＝8.8Hz,1H),3.56-3.35(m,2H),3.27(d,J＝13.6Hz,1H),1.68(m.,1H),1.58(m,7H),1.42-1.21(m,1H), 0.98(d,J＝12.8Hz,1H)；LCMS(M+H)＝500.3；HPLC RT＝7.29min(柱: Sunfire C18 3.5μm,3.0x150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15min；流速:0.5mL/min；检测:UV,220nm).SFC RT＝9.86min(柱:Chiralcel OD-H250x 4.6mm,5 μm颗粒；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；[α]D20＝-99.55(c＝0.14,CHCl3).对映异构体B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H), 8.56-8.46(bs,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.03-8.11(m,2H),7.73(dd,J＝8.6, 5.5Hz,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),5.83(d,J＝11.2Hz, 1H),5.22(s,1H),4.14(s,3H),4.01-3.84(m,1H),3.81-3.66(m,1H),3.49(s, 2H),3.30-3.18(m,1H),1.82-1.65(m,1H),1.58(m,7H,2CH3与1CH重迭), 1.40-1.21(m,1H),1.10-0.89(m,1H)；LCMS(M+H)＝500.3；HPLC RT＝ 7.28min(柱:Sunfire C18 3.5μm,3.0x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水 +0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15min；流速:0.5mL/min；检测:UV,220nm).SFC RT＝12.09min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm颗粒；流动相:75/25CO2/MeOH；流速:2mL/min)； [α]D20＝+98.84(c＝0.14,CHCl3).
实施例69
2-[5-苯甲基-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000861
遵循类似于实施例46中所述的操作，将3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(实施例54的步骤3，58mg，0.18mmol) 转化成标题化合物(57mg，78％，经历2个步骤)。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ8.49(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝0.9Hz,1H),7.48(dd, J＝8.2,1.5Hz,1H),7.42(d,J＝1.8Hz,1H),7.35-7.29(m,3H),7.16(dd,J＝7.7, 1.8Hz,2H),5.59(s,2H),3.89(s,3H),2.29(s,3H),1.87(s,1H),1.71(s,6H)； LCMS(M+H)＝412.4；HPLC RT＝2.33min(柱:Chromolith ODS S54.6x 50 mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)。
实施例70及71
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000871
步骤1：3-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)-2- 氟苯甲酸甲酯
向含有2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺(实施例54的步骤1，500mg，2.24mmol)、3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(Oakwood，781mg，3.35mmol) 及Cs2CO3(728mg，2.24mmol)于二噁烷(10mL)中的70mL压力瓶中添加 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(62.0mg，0.11mmol)、Pd(OAc)2(85mg，0.38mmol) 及Xantphos(65mg，0.11mmol)。使N2鼓泡通过反应混合物2分钟。将小瓶密封且加热至100℃维持24小时。添加BrettPhos预催化剂(100mg，0.12mmol) 及额外3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(781mg，3.35mmol)。使N2鼓泡通过反应混合物2分钟，接着在110℃继续加热24小时。添加额外BrettPhos预催化剂(100 mg，012mmol)且在120℃继续搅拌5小时。再次添加BrettPhos预催化剂(100 mg，0.12mmol)且反应混合物在120℃加热5小时。冷却至室温后，混合物用CHCl3稀释且用CHCl3冲洗、经由
Figure BDA0001660876290000872
过滤。浓缩滤液且使用ISCO 硅胶色谱(40g柱，0％至100％EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg，17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝2.1Hz, 1H),7.74(ddd,J＝8.0,6.5,1.7Hz,1H),7.52-7.44(m,1H),7.24(d,J＝0.9Hz, 1H),7.17(t,J＝2.0Hz,1H),6.34(s,1H),3.97(d,J＝0.7Hz,6H),2.32(s,3H)； LCMS(M+H)＝376.3；HPLC RT＝2.23min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50 mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)。
步骤2：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
类似于实施例1的步骤3、4及5中所述的操作，将3-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(139mg，0.37 mmol)转化成外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离，得到对映异构体A(28mg，15％，经历3个步骤)及对映异构体B(27mg，14％，经历3个步骤)。对映异构体A:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝1.7Hz, 1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),7.54-7.47(m,3H), 7.40-7.34(m,2H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),6.15(br.s.,1H),4.06(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),3.89(dd,J＝11.5,2.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.56(td,J＝11.9,2.1Hz, 1H),3.39-3.28(m,1H),3.03(d,J＝7.0Hz,1H),2.26(s,3H),2.23(d,J＝2.4Hz, 1H),2.11-2.03(m,1H),1.85(d,J＝2.7Hz,6H),1.68-1.60(m,1H),1.53-1.47 (m,1H),1.02(d,J＝13.3Hz,1H)；LCMS(M+H)＝514.4；HPLC RT＝2.84min (柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝9.50min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；[α]D20＝-142.33(c＝0.08, CHCl3).对映异构体B:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝1.7Hz,1H), 8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),7.54-7.47(m,3H),7.40- 7.34(m,2H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),6.15(br.s.,1H),4.06(dd,J＝11.6,2.3Hz, 1H),3.89(dd,J＝11.5,2.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.56(td,J＝11.9,2.1Hz,1H), 3.39-3.28(m,1H),3.03(d,J＝7.0Hz,1H),2.26(s,3H),2.23(d,J＝2.4Hz,1H), 2.11-2.03(m,1H),1.85(d,J＝2.7Hz,6H),1.68-1.60(m,1H),1.53-1.47(m, 1H),1.02(d,J＝13.3Hz,1H)；LCMS(M+H)＝514.4；HPLC RT＝2.84min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝11.86min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；[α]D20＝+92.61(c＝0.10,CHCl3).
实施例72至77
根据实施例70所述的操作制备表4中的化合物：
Figure BDA0001660876290000891
表4
Figure BDA0001660876290000892
针对表4的HPLC条件：
方法A:
柱:Phenomenex Lux纤维素2,250x 4.6mm,5μm颗粒；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min；检测:UV,220nm.
方法B:
柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％ TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min；检测:UV,220nm.
方法C:
柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm颗粒；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2mL/min；Detection UV at 220nm.
实施例78及79
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟基-5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000901
步骤1：4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯
遵循类似于实施例40的步骤1所述的操作，将2,5-二溴-3-硝基吡啶(2.28 g，8.08mmol)及(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(1.60g，8.08mmol)转化为标题化合物(1.8g，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(d,J＝2.1Hz,1H), 8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(t,J＝7.7Hz,1H),7.73-7.71(m,1H),7.40(dd, J＝10.9,1.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),3.99(s,3H)；LCMS(M+H)＝ 355.2；HPLC RT＝2.58min(柱:Chromolith ODS S54.6x 50mm；流动相A: 10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度: 40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：3-溴-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
3-溴-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于实施例40的步骤2所述的操作，4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2- 氟苯甲酸甲酯(1.80g，5.07mmol)转化而产生标题化合物的混合物，使用 ISCO硅胶色谱(120g柱，50％至70％EtOAc/己烷梯度)分离，得到呈白色固体状的3-溴-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(200mg，12％)及3-溴-8- 氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(240mg，15％)。3-溴-6-氟-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(br.s.,1H), 8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(dd, J＝8.3,6.1Hz,1H),3.92(s,3H)；LCMS(M+H)＝323.1；HPLC RT＝2.62min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)。3-溴-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯:1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz, 1H),8.11(d,J＝5.9Hz,1H),8.02(d,J＝10.6Hz,1H),3.91(s,3H)；LCMS(M+H) ＝323.1；HPLC RT＝2.56min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A: 10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度: 40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤3：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于实施例66的步骤1所述的操作，将3-溴-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(240mg，0.74mmol)及1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(344mg，0.89mmol)[Seefeld,M.A.等人,PCT Int.Appl., 2008,WO2008098104]转化成标题化合物(115mg，46％)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.58(d,J＝1.7Hz,1H),8.19(d,J＝5.5Hz,1H),8.12(d,J＝10.8Hz, 1H),8.09(d,J＝1.8Hz,1H),4.08(s,3H),4.01(s,3H),2.38(s,3H)；LCMS (M+H)＝340.2；HPLC RT＝2.13min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤4：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
遵循类似于实施例1的步骤4及5中所述的操作，将3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(115mg，0.34 mmol)及(4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(实施例25的步骤1，143mg， 0.68mmol)转化成外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，通过手性制备型 SFC分离，得到对映异构体A(10mg，11％)及对映异构体B(10mg，11％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.03(d, J＝11.4Hz,1H),7.99(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7, 5.1Hz,2H),7.10-7.02(m,2H),5.53(d,J＝10.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.7,2.7 Hz,1H),3.94(s,3H),3.89(dd,J＝11.7,2.8Hz,1H),3.60-3.49(m,1H),3.36(td, J＝11.9,1.9Hz,1H),3.12-2.98(m,1H),2.32(s,3H),2.26(d,J＝2.0Hz,1H), 1.99(d,J＝13.4Hz,1H),1.81(s,6H),1.69-1.55(m,1H),1.48-1.35(m,1H), 1.11(d,J＝12.8Hz,1H)；LCMS(M+H)＝532.4；HPLCRT＝10.52min(柱: Sunfire C18 3.5μm,3.0x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15min；流速:0.5mL/min；检测:UV,220nm).SFC RT＝6.71min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5 μm颗粒；流动相:75/25CO2/MeOH；流速:2mL/min).[α]D20＝-100.86(c＝ 0.68,CHCl3).对映异构体B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.7Hz, 1H),8.03(d,J＝11.4Hz,1H),7.99(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.43 (dd,J＝8.7,5.1Hz,2H),7.11-7.02(m,2H),5.53(d,J＝10.5Hz,1H),4.07(dd, J＝11.7,2.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.89(dd,J＝11.9,2.8Hz,1H),3.60-3.51(m, 1H),3.36(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.12-2.99(m,1H),2.32(s,3H),2.28(d,J＝2.1Hz,1H),1.99(d,J＝13.7Hz,1H),1.81(s,6H),1.68-1.55(m,1H),1.49- 1.36(m,1H),1.11(d,J＝12.6Hz,1H)；LCMS(M+H)＝499.3；HPLC RT＝10.54 min(柱:Sunfire C183.5μm,3.0x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％ TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15min；流速: 0.5mL/min；检测:UV,220nm)；SFC RT＝8.09min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm颗粒；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min).[α]D20＝91.50(c＝1.58,CHCl3).
实施例80及81
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-氟-5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000921
遵循类似于实施例70所述的操作，在步骤1中用2-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-胺(实施例1的步骤1)替换2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺来制备外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-氟-5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇。通过手性制备型 SFC分离，得到对映异构体A及B。对映异构体A:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.47(br s,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.53-7.81(m,3H),7.12- 7.23(m,3H),5.94(d,J＝11.0Hz,1H),3.88(d,J＝11.9Hz,1H),3.75(dd, J＝10.5,3.2Hz,1H),3.44-3.53(m,1H),3.26(dd,J＝11.8,10.0Hz,2H),2.42 (br s,3H),2.24(br s,3H),1.78(d,J＝12.1Hz,1H),1.67(br s,6H),1.25-1.40 (m,1H),0.98-1.09(m,1H)；LCMS(M+H)＝532.4；HPLC RT＝9.36min(柱: Sunfire C18 3.5μm,3.0x150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15min；流速:0.5mL/min；检测:UV,220nm).SFC RT＝15.16min(柱:Phenomenex Lux纤维素4,250x 4.6mm,5μm颗粒；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min).对映异构体 B:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(br s,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H), 7.54-7.77(m,3H),7.17(t,J＝7.7Hz,2H),5.94(d,J＝10.6Hz,1H),3.88(d, J＝9.2Hz,1H),3.72-3.79(m,1H),3.49(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.21-3.31 (m,1H),2.42(br s,3H),2.24(br s,3H),1.78(d,J＝12.3Hz,1H),1.67(br s,6 H),1.30(d,J＝9.7Hz,1H),1.03(d,J＝12.5Hz,1H)；LCMS(M+H)＝532.4； HPLC RT＝9.36min(柱:Sunfire C18 3.5μm,3.0x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时 15min；流速:0.5mL/min)；SFC RT＝18.88min(柱:Phenomenex Lux纤维素 4,250x 4.6mm,5μm颗粒；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min).
实施例82至87
根据实施例80所述的操作制备表5中的化合物：
Figure BDA0001660876290000931
表5
Figure BDA0001660876290000932
N/A：不适用/不可用
针对表5的HPLC条件：
方法A:
柱:Sunfire C18 3.5μm,3.0x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％ TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15min；流速: 0.5mL/min；检测:UV,220nm.
方法B:
柱:Chiralpak IC,250x 4.6mm,5μm颗粒；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:2mL/min；检测:UV,220nm.
实施例88
(S)-2-(3-(4-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000941
步骤1：4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-碘-1-((三甲基硅烷基) 甲基)-1H-1,2,3-三唑
叔丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷(Aldrich，0.85mL，4.19mmol)、(叠氮基甲基)三甲基硅烷(TCI，0.560g，4.61mmol)、碘化亚铜(I)(0.88g，4.61 mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(Aldrich，0.90g，5.03mmol)及DIEA(0.73mL， 4.19mmol)于THF(35.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜，接着真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，用10/90浓NH4OH/饱和NH4Cl溶液、水及饱和 NaCl洗涤，接着经Na2SO4干燥。过滤且浓缩，得到粗油状物，使用ISCO 硅胶色谱(80g柱，0％至50％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到呈琥珀油状的标题化合物(0.40g，22％)。LCMS(M+H)＝426.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.77(s,2H),3.84(s,2H),1.00-0.86(m,9H),0.25-0.19(m,9H),0.16-0.11(m, 6H).
步骤2：(S)-3-溴-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于实施例1的步骤4所述的操作，将3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(实施例40的步骤2，1.00g，3.28mmol)及(R)-苯基(四氢-2H- 吡喃-4-基)甲醇(1.26g，6.55mmol)[对外消旋苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇进行手性SFC之后获得，外消旋苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇系根据Orjales,A. 等人,J.Med.Chem.2003,46,5512-5532]转化成呈不纯混合物形式的标题化合物(2.06g)，不经进一步纯化即用于后续步骤。LCMS(M+H)＝481.2.
步骤3：(S)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于实施例40的步骤4所述的操作，将(S)-3-溴-5-(苯基(四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(800mg，1.67mmol)转化成标题化合物(365mg，42％)。LCMS(M+H)＝445.4(硼酸)。
步骤4：(S)-3-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基硅烷基) 甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
将含有(S)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(360mg，0.68mmol)、4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-碘-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3- 三唑(393mg，0.92mmol)、PdCl2dppf(25mg，0.034mmol)及磷酸三钾水溶液(3M，0.68mL，2.05mmol)于THF(5mL)中的小瓶抽真空，用N2净化(3 次)。所得混合物升温至80℃，搅拌1小时，接着冷却至室温。混合物用EtOAc 稀释，转移至分液漏斗中，用水及饱和NaCl洗涤，且经Na2SO4干燥。过滤且浓缩，得到粗油状物，使用ISCO硅胶色谱(40g柱，0％至100％EtOAc/ 己烷梯度)纯化，得到标题化合物(277mg，58％)。LCMS(M+H)＝698.6。
步骤5：(S)-2-(3-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇
遵循类似于实施例1的步骤5所述的操作，将(S)-3-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(270mg，0.39mmol) 转化成标题化合物(212mg，79％)。LCMS(M+H)＝698.7。
步骤6：(S)-2-(3-(4-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇
将TBAF(1M于THF中，0.74mL，0.74mmol)添加至(S)-2-(3-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇 (208mg，0.30mmol)于THF(3.0mL)及水(11μL，0.60mmol)中的0℃溶液。所得反应混合物在0℃搅拌30分钟。添加额外TBAF(1M于THF中，0.74mL， 0.74mmol)且在室温继续搅拌1小时。再次添加TBAF(1M于THF中，0.74 mL，0.74mmol)，且搅拌1小时之后，用饱和NH4Cl淬灭反应混合物且转移至分液漏斗中。用EtOAc萃取含水层(2次)。合并的萃取物用饱和NH4Cl、水及饱和NaCl洗涤，接着经Na2SO4干燥。过滤且浓缩，得到残余物，使用 ISCO硅胶色谱(24g柱，0％至10％MeOH/CH2Cl2梯度)纯化，得到标题化合物(128mg，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.54 (br s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝7.3Hz,2H),7.53-7.45(m,1H),7.39-7.30(m,2H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),5.79(d,J＝11.2Hz,1H),5.37(t, J＝5.2Hz,1H),5.23(s,1H),4.54(t,J＝4.6Hz,2H),4.07(s,3H),3.89(br s,1H), 3.74(br s,1H),3.45(d,J＝13.0Hz,2H),3.29(br s,1H),1.67(br s,1H),1.59(m, 7H),1.40-1.20(m,1H),1.05(br s,1H)；LCMS(M+H)＝512.4；HPLC:RT＝ 6.08min(柱:Sunfire C18 3.5μm,3.0x150mm；流动相A:5:95乙腈:水 +0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15min；流速:0.5mL/min).
实施例89
2-{3-[4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基) 甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000961
步骤1：3-(4-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
将氟化四丁铵(1M于THF中，16.1mL，16.1mmol)添加至(S)-3-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(实施例88步骤4中制备)(750mg，1.07mmol)于THF(10mL)中的室温溶液中。将所得混合物搅拌15分钟。反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，转移至分液漏斗中且用乙酸乙酯萃取。合并萃取物，用饱和NH4Cl水溶液、水及盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到透明黄色油状物。使用ISCO硅胶色谱(40g柱，0％至100％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化粗产物，得到(S)-3-(4-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(500mg，0.977mmol，91％)。分析型手性SFC指示93％手性纯度。化合物提供给制备型手性SFC分离，得到(S)-3-(4-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(400mg，0.782mmol，73％产率，>99.％手性纯度，如分析型手性SFC所测定)。LCMS(M+H)＝512.3.
步骤2：(S)-3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
将氢化钠(60％于油中，8.44mg，0.211mmol)添加至含有(S)-3-(4-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(54.0mg，0.106mmol)于DMF(1mL)中的0℃溶液的小瓶中。发生气体逸出且搅拌反应物10分钟，随后添加碘甲烷(0.0130mL， 0.211mmol)。10分钟之后，再添加氢化钠(60％于油中，8.44mg，0.211mmol) 及碘甲烷(0.0130mL，0.211mmol)。反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，转移至分液漏斗中，用10％LiCl溶液、水及盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的粗(S)-3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-甲酸甲酯(72.0mg，0.137mmol，130％)。LCMS(M+H)＝525.0.产物不进一步纯化即使用。
步骤3：(S)-2-(3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇
将溴化甲基镁(3M于Et2O中，0.533mL，1.60mmol)添加至(S)-3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(56.0mg，0.107mmol)于THF(1mL)中的0℃溶液中。15分钟之后，反应物小心地用饱和氯化铵水溶液猝灭，转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯稀释，用水及盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到透明油状物。将油状物溶解于最少量的二氯甲烷中且在ISCO Companion色谱系统(12g二氧化硅滤芯，用0-10％甲醇/二氯甲烷，30mL/min 洗脱)上纯化，得到不纯(S)-2-(3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇 (41.4mg，0.0790mmol，74％)。LCMS(M+H)＝526.4。HPLC:RT＝3.02min (柱:Sunfire C18 3.5μm,3.0x 150mm；流动相A:10:90甲醇:水+0.1％TFA；流动相B:90:10甲醇:水+0.1％TFA；梯度0-100％B历时5min；流速:1.0 mL/min).产物通过使用以下条件的制备性LC/MS进一步纯化：柱:WatersXBridge C18,19x 250mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:17-57％B历时25分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到(S)-2-(3-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇 (32.4mg，0.0620mmol，58％)，且依据LCMS分析，其纯度估算值为100％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。HPLC(柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3 分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min；检测:UV,220.)RT: 1.59min.LCMS(M+H)＝526.3nm.HPLC(柱:Waters Acquity UPLC BEHC18, 2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B: 95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min；检测:UV,220nm)；HPLC RT: 1.39.LCMS(M+H)＝526.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.49 (br.s.,1H),8.16(m 2H),7.66(d,J＝7.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H), 7.38-7.30(m,2H),7.29-7.20(m,1H),5.80(d,J＝11.1Hz,1H),4.47(s,2H),4.07 (br.s.,3H),3.91(d,J＝6.1Hz,1H),3.75(d,J＝9.1Hz,1H),3.32-3.21(m,4H), 2.51(br.s.,2H),1.70(d,J＝12.5Hz,1H),1.59(m 7H),1.40-1.25(m,1H), 1.11-0.93(m,1H).
实施例90及91
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)(2H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290000991
步骤1：N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲酰胺
在1L RB烧瓶中，四氢-2H-吡喃-4-甲酸(46.0g，353mmol)于二氯甲烷 (250mL)中的溶液用1,1'-羰基二咪唑(63.0g，389mmol)逐份处理(注意鼓泡)。添加完成之后，在室温搅拌混合物2小时，接着用N,O-二甲基羟胺盐酸盐 (37.9g，389mmol)逐份处理，接着在室温搅拌过夜。用水及盐水洗涤，经 MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到呈浅琥珀油状的N-甲氧基-N-甲基噁烷-4- 甲酰胺(55.0g，302mmol，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.02(ddd,J＝11.4,4.2,2.1Hz,2H),3.71(s,3H),3.46(td,J＝11.8,2.2Hz,2H),3.19(s,3H), 1.93-1.80(m,2H),1.69-1.62(m,2H).
步骤2：4-苯甲酰基噁烷
N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲酰胺(5.00g，28.9mmol)于四氢呋喃(50mL) 中的溶液于RB烧瓶中、于干冰/丙酮浴中、在氮气下冷却至-78℃。经由注射器、用1.8M苯基锂的二丁醚(24.1mL，43.3mmol)溶液缓慢处理溶液10 分钟。所得深色混合物于浴中搅拌2小时，随后倾入冰/饱和氯化铵水溶液中且萃取于乙酸乙酯中。有机相用水及盐水洗涤且浓缩。淡黄色油状物通过硅胶柱色谱(ISCO Companion(120g硅胶柱)，用EtOAc/己烷梯度(10-50％)洗脱) 来纯化。收集含有产物的级份，且移除挥发物，得到呈几乎无色油状的4- 苯甲酰基噁烷(4.30g，22.6mmol，78％)。LCMS:Waters Acquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min grad)2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂A: H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA.RT＝0.78min；(ES):m/z(M+H)+ ＝191.1.HPLC:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm(4min梯度)0-100％B.流速＝4mL/min.注射体积＝10uL.波长＝220.烘箱温度＝40℃.溶剂A:10％ MeOH-90％H2O-0.1％TFA.溶剂B:90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA. HPLC:RT＝1.65min.
步骤3：噁烷-4-基(苯基)(2H)甲醇
4-苯甲酰基噁烷(300mg，1.58mmol)于甲醇(3mL)中的溶液于闪烁瓶中缓慢地用硼氘化钠(98％D)(99.0mg，2.37mmol)逐份处理，立即发生鼓泡。添加完成之后，在室温搅拌混合物1小时。混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机相用水及盐水洗涤且浓缩，得到呈稠油状的噁烷-4-基(苯基)(2H)甲醇(300mg，98％)。此物质未经进一步纯化即使用。HPLC:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm(4min梯度)0-100％B.流速＝4mL/min.注射体积＝10uL.体积＝220.烘箱温度＝40℃.溶剂A:10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA. 溶剂B:90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.HPLC:RT＝1.443min；LCMS: Waters Acquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm1.7u(1.6min梯度)2-98％B. 流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA. LCMS:RT＝0.77min；(ES):m/z(M+H-H2O)+＝176.1.
步骤4：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4- 基)(2H)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(249mg，0.776mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)(2H)甲醇(300mg，1.55mmol) 及三苯膦(407mg，1.55mmol)于二氯甲烷(5mL)中的悬浮液于RB烧瓶中搅拌且用DIAD(0.302mL，1.55mmol)逐滴处理。在室温搅拌混合物16小时。反应混合物直接添加至硅胶柱上且使用硅胶柱色谱(使用ISCO Companion (40g硅胶柱)且用乙酸乙酯洗脱)纯化。收集含有产物的级份，且移除挥发物，得到呈白色固体状的3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)(2H)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(190mg，0.383mmol，49％)。LCMS:Waters Acquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈- 0.1％TFA.LCMS:RT＝0.89min；(ES):m/z(M+H)+＝497.2.
步骤5：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)(2H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
在RB烧瓶中，3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃 -4-基)(2H)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(190mg，0.383mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液在氮气下、于冰浴中冷却且用溴化甲基镁(3M于乙醚中，3.06mL，9.20mmol)处理。2小时之后，反应物用饱和氯化铵水溶液淬灭且萃取于乙酸乙酯中。有机相用水洗涤，且浓缩挥发物，得到120mg 白色固体。该物质使用硅胶柱色谱(ISCO Companion(40g硅胶柱)且用(90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)/CH2Cl2梯度(0-100％)洗脱)纯化。收集含有产物的级份，且移除挥发物，得到150mg外消旋物，通过手性制备型SFC分离(柱: Chiral OD-H 25x 3cm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:85mL/min)，得到2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)(2H)甲基]-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇对映异构体A(50.0mg，26％)及2-[3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(R)-噁烷-4-基(苯基)(2H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -7-基]丙-2-醇对映异构体B(50.0mg，26％)。对映异构体A:1HNMR(400MHz, CDCl3)d 8.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.35(dd,J＝8.3,0.5Hz,1H),7.97(d,J＝0.7Hz, 1H),7.55(d,J＝1.7Hz,1H),7.48-7.40(m,3H),7.37-7.27(m,3H),4.05(dd, J＝11.2,3.3Hz,1H),3.89-3.81(m,4H),3.54(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.34(td, J＝11.9,2.1Hz,1H),3.13-3.03(m,1H),2.29(s,3H),2.06-1.97(m,2H),1.74(s, 6H),1.69-1.60(m,1H),1.48-1.35(m,1H),1.11(d,J＝12.2Hz,1H).LCMS:RT＝ 0.76min；(ES):m/z(M+H)+＝497.3(Waters Acquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O -0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA).HPLC:RT＝8.148min；(柱:Sunfire C18 3.5μm,3.0x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B: 95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15min；流速:0.5mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝1.06min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5 μm；流动相:50/50 CO2/(1:1MeOH/CH3CN)；流速:2mL/min).对映异构体 B:手性SFC RT＝2.83min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相: 50/50 CO2/MeOH流速:2mL/min).
实施例92或93
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(2-氟苯基)(2H)甲基]-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001011
步骤1：4-(2-氟苯甲酰基)噁烷
1-溴-2-氟苯(10.1g，57.7mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液于RB烧瓶中、于干冰及丙酮浴中冷却至-78℃且经由注射器、用含有2.5M nBuLi的己烷(23.1mL，57.7mmol)缓慢处理，且所得琥珀色溶液于浴中搅拌35分钟。混合物用N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲酰胺(5.00g，28.9mmol)于10mL四氢呋喃中的溶液、经由注射器处理，得到深色溶液。2小时之后，混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭且萃取于乙酸乙酯中。有机相用水及盐水洗涤，且浓缩挥发物，得到深黄色油状物。该物质使用硅胶柱色谱(ISCO Companion(120g 硅胶柱)且用EtOAc/己烷-己烷梯度(10-40％)洗脱)纯化。收集含有产物的级份，且移除挥发物，收集，且移除挥发物，得到呈浅琥珀油状的4-(2-氟苯甲酰基) 噁烷(4.50g，21.6mmol，75％)。LCMS:Waters Acquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O -0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA.LCMS:RT＝0.81min；(ES):m/z (M+H)+＝209.1.HPLC:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm(4min梯度)0-100％ B.流速＝4mL/min.注射体积＝10uL.波长＝220.烘箱温度＝40℃.溶剂A:10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA.溶剂B:90％MeOH-10％H2O- 0.1％TFA.HPLC:RT＝1.797min.
步骤2：2-氟苯基(噁烷-4-基)(2H)甲醇
(2-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(300mg，1.44mmol)于甲醇(3mL) 中的溶液于闪烁瓶中缓慢地用硼氘化钠(90.0mg，2.16mmol)逐份处理，立即发生鼓泡。添加完成之后，在室温搅拌混合物1.5小时。混合物用水稀释且萃取于乙酸乙酯中。有机相用水及盐水洗涤，且浓缩挥发物，得到呈无色油状的2-氟苯基(噁烷-4-基)(2H)甲醇(304mg，100％)。HPLC:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm(4min梯度)0-100％B.流速＝4mL/min.注射体积＝10uL. 波长＝220.烘箱温度＝40℃.溶剂A:10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA. 溶剂B:90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.HPLC:RT＝1.557min.
步骤3：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(2-氟苯基)(2H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇及2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5-[(R)-噁烷-4-基(2-氟苯基)(2H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
遵循类似于针对合成2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)(2H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述的操作，将3-(1,4- 二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(228mg，0.710 mmol)及(2-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)(2H)甲醇(300mg，1.42mmol)转化成 150mg外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(-噁烷-4-基(2-氟苯基)(2H) 甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，通过手性制备型SFC(柱:Chiral OD-H 25x 3cm,5μm；流动相:70/30CO2/MeOH；流速:85mL/min)分离，得到2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(2-氟苯基)(2H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇对映异构体A(70.0mg，35％)及2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(R)-噁烷-4-基(2-氟苯基)(2H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇对映异构体B(50.0mg，25％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.36-8.30(m,1H),8.01(s, 1H),7.82-7.72(m,2H),7.45(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.37-7.28(m,1H), 7.25-7.18(m,1H),7.04(ddd,J＝10.5,8.2,1.2Hz,1H),4.05(dd,J＝10.6,3.4Hz, 1H),4.00(s,3H),3.87(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),3.57-3.48(m,1H),3.33(td, J＝11.9,2.0Hz,1H),3.16(t,J＝11.3Hz,1H),2.37(s,3H),1.95(s,1H),1.88(d, J＝12.3Hz,1H),1.73(d,J＝2.9Hz,6H),1.63(m,1H),1.47-1.34(m,1H),1.12(d, J＝12.6Hz,1H).LCMS:RT＝0.78min；(ES):m/z(M+H)+＝515.3(Waters Acquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B.流速＝ 0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA).HPLC:RT＝ 8.133min(柱:Sunfire C183.5μm,3.0x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水 +0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15min；流速:0.5mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝4.335min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:2mL/min).对映异构体B:Chiral SFC RT＝7.569min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5 μm；流动相:70/30CO2/MeOH；流速:2mL/min).
实施例94及95
2-{5-[(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001031
步骤1：4-(2,3-二氟苯甲酰基)噁烷
4-溴-1,2-二氟苯(2.40g，12.4mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液于RB 烧瓶中、于干冰及丙酮浴中冷却至-78℃且经由注射器、缓慢地用含有2.5M nBuLi的己烷(4.97mL，12.4mmol)逐滴处理且于浴中搅拌20分钟。混合物接着用N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲酰胺(0.718g，4.15mmol)于2mL四氢呋喃中的溶液、经由注射器处理，得到浅棕色溶液。1小时之后，混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭且萃取于乙酸乙酯中。有机相用水及盐水洗涤，且浓缩挥发物，得到油状物。LCMS分析显示形成2种异构体产物。该物质通过硅胶柱色谱(ISCOCompanion(40g硅胶柱)且用EtOAc/己烷-己烷梯度(0-50％) 洗脱)纯化。收集含有主要异构体的级份，且移除挥发物，得到呈无色油状的4-(2,3-二氟苯甲酰基)噁烷(350mg，37％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54 (ddt,J＝7.9,6.1,1.7Hz,1H),7.37(dtd,J＝9.5,8.0,1.7Hz,1H),7.20(tdd,J＝8.1, 4.6,1.4Hz,1H),4.05(dt,J＝11.4,3.5Hz,2H),3.55(td,J＝11.3,2.9Hz,2H), 3.42-3.30(m,1H),1.93-1.74(m,4H)。收集含有次要异构体的级份，且移除挥发物，得到呈无色油状的4-(3,4-二氟苯甲酰基)噁烷(130mg，14％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.83-7.70(m,2H),7.33-7.22(m,1H),4.11-4.01(m,2H), 3.56(td,J＝11.6,2.5Hz,2H),3.43(tt,J＝11.0,4.0Hz,1H),1.95-1.82(m,2H), 1.81-1.71(m,2H).
步骤2：(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇
4-(2,3-二氟苯甲酰基)噁烷(350mg，1.55mmol)于甲醇(10mL)中的溶液缓慢地用NaBH4(88.0mg，2.32mmol)逐份处理，立即发生鼓泡。添加完成之后，在室温搅拌混合物。移除挥发物，且将残余物分配于饱和NH4Cl水溶液与乙酸乙酯之间。有机相用水洗涤，且浓缩挥发物，得到呈无色油状的(2,3- 二氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(350mg，99％)。LCMS:WatersAcquity SDS.柱: BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min grad)2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂 A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA.LCMS:RT＝0.74min；(ES): m/z(M+H-H2O)+＝211。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.17(m,1H), 7.14-7.06(m,2H),4.80(dd,J＝7.2,4.3Hz,1H),4.03(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H), 3.95(dd,J＝10.9,4.1Hz,1H),3.42-3.26(m,2H),2.12(d,J＝4.4Hz,1H), 1.97-1.89(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.56-1.39(m,2H),1.31-1.23(m,1H).
步骤3：2-{5-[(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
遵循类似于针对合成2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)(2H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇及2-[3-(二甲基-1H-1,2,3- 三唑-5-基)-5-[(R)-噁烷-4-基(苯基)(2H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙 -2-醇所述的操作，将3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸酯(150mg，0.467mmol)及(2,3-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇 (213mg，0.934mmol)转化成140mg呈白色固体状的外消旋2-{5-[(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -7-基}丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离(柱:Chiral OD-H 25x 3cm,5μm；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:85mL/min)，得到对映异构体A(50mg，23％) 及对映异构体B(40mg，22％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J＝1.7Hz,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.80(s,1H), 7.58-7.51(m,1H),7.46(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.23-7.11(m,2H),5.77(d, J＝11.6Hz,1H),4.12-4.05(m,1H),4.03(s,3H),3.88(dd,J＝11.9,2.6Hz,1H), 3.59-3.47(m,1H),3.34(td,J＝11.9,2.1Hz,1H),3.24-3.11(m,1H),2.39(s,3H), 2.00(s,1H),1.88(d,J＝12.7Hz,1H),1.74(d,J＝4.9Hz,6H),1.67-1.53(m,1H), 1.49-1.33(m,1H),1.14(d,J＝11.7Hz,1H).LCMS:RT＝0.78min；(ES):m/z (M+H)+＝532.4(柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA).HPLC RT ＝9.133min(柱:Sunfire C18 3.5μm,3.0x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水 +0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15min；流速:0.5mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝6.660min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝11.635min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5 μm；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min).
实施例96及97
2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001051
Figure BDA0001660876290001061
步骤1：4-(3,4-二氟苯甲酰基)噁烷
经由注射器向4-溴-1,2-二氟苯(1.18mL，10.4mmol)于无水THF(50mL) 中的溶液中添加氯化异丙基镁(5.21mL，10.4mmol)，接着在室温搅拌2小时。添加N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲酰胺(1.64g，9.47mmol)的乙醚溶液，且反应混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。亦纯化(24g combiflash柱/化合物吸附在二氧化硅上，以10-15％EA/石油醚洗脱)粗残余物，获得呈无色油状的4-(3,4-二氟苯甲酰基)噁烷(700mg，32％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.83-7.70(m,2H),7.33-7.22(m,1H),4.11-4.01(m,2H), 3.56(td,J＝11.6,2.5Hz,2H),3.43(tt,J＝11.0,4.0Hz,1H),1.95-1.82(m,2H), 1.81-1.71(m,2H).
步骤2：(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇
历时2分钟向4-(3,4-二氟苯甲酰基)噁烷(2.80g，12.4mmol)于MeOH(60 mL)中的搅拌溶液中逐份添加NaBH4(0.937g，24.8mmol)，接着在室温搅拌 2小时。蒸发甲醇，且残余物用冰水(55mL)淬灭且用EtOAc(2×100mL)萃取。 EtOAc萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈无色液体状的(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(2.50g，11.0mmol，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.23-7.10(m,2H),7.03(ddd,J＝1.8,4.1,8.2Hz,1H),4.38(dd,J＝2.8,7.3 Hz,1H),4.08-3.88(m,2H),3.42-3.23(m,2H),1.97(s,1H),1.91-1.72(m,2 H),1.50-1.29(m,2H),1.24-1.13(m,1H).
步骤3：2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
遵循类似于针对合成2-{5-[(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(3,4- 二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(355mg，1.56mmol)转化成114mg呈白色固体状的外消旋2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，通过手性制备型HPLC分离(柱: Lux纤维素4 25x 2.1cm,5μm；流动相:70/30含0.2％DEA的己烷/甲醇；流速:18mL/min)，得到对映异构体A(20.0mg，8％)及对映异构体B(40mg， 16％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,2H),8.08(s,1H),7.63(ddd,J＝2.3,7.8,11.5Hz,1H), 7.53-7.49(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.24(td,J＝8.5,10.5Hz,1H),5.75(d,J ＝11.0Hz,1H),4.04(s,3H),4.00(dd,J＝2.8,11.8Hz,1H),3.82(dd,J＝2.8, 11.8Hz,1H),3.60(dt,J＝2.0,11.8Hz,1H),3.45-3.34(m,2H),2.34(s,3H), 1.89(d,J＝12.5Hz,1H),1.68(d,J＝4.0Hz,7H),1.65-1.57(m,1H), 1.44-1.38(m,1H),1.13(d,J＝12.0Hz,1H).LCMS:RT＝1.852min；MS(ES): m/z＝532.5[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50 x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝13.127min(柱: Sunfire C18 3.5μm,4.6x150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时30min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性HPLC RT＝15.105min(柱:Lux纤维素4,250x 4.6 mm,5μm；流动相:70/30含0.2％DEA的己烷/甲醇；流速:1mL/min).对映异构体B:手性HPLC RT＝18.032min(柱:Lux纤维素4,250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30含0.2％DEA的己烷/甲醇；流速:1mL/min).
实施例98及99
2-{5-[(3,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001071
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(3,5- 二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇转化成40mg呈白色固体状的外消旋 2-{5-[(3,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离(柱:Lux纤维素-4, 25x 2.1cm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的甲醇)；流速:60 mL/min)，得到对映异构体A(14.0mg，8％)及对映异构体B(14.0mg，8％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(d,J＝1.5Hz,1H),8.30(d, J＝8.0Hz,2H),8.08(s,1H),7.51(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),7.36-7.23(m,2H), 6.93-6.84(m,1H),5.76(d,J＝11.0Hz,1H),4.08-3.94(m,4H),3.86-3.77(m, 1H),3.64-3.54(m,1H),3.44-3.33(m,2H),2.33(s,3H),1.92-1.83(m,1H), 1.73-1.57(m,7H),1.45-1.36(m,1H),1.14(d,J＝13.6Hz,1H).LCMS:RT＝ 2.423min；MS(ES):m/z＝532.2,[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝8.633min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水 +0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15 min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝3.58min(柱:Lux 纤维素4,250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的甲醇；流速:4mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝4.69min(柱:Lux纤维素4,250 x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的甲醇；流速:4mL/min).
实施例100及101
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(3-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001081
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(3- 氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(355mg，1.56mmol)转化成120mg呈白色固体状的外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(3-氟苯基)(噁烷-4-基) 甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离(柱: Chiral OD-H 25x 2.1cm,5μm；流动相:60/40CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:70mL/min)，得到对映异构体A(48.0mg，19％)及对映异构体B(47.0 mg，18％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(d,J＝1.5Hz,1 H),8.32-8.27(m,2H),8.11(s,1H),7.53-7.48(m,1H),7.46-7.40(m,2H), 7.39-7.32(m,1H),7.06-6.98(m,1H),5.78(d,J＝11.5Hz,1H),4.02(s,3H), 3.98(d,J＝3.0Hz,1H),3.82(dd,J＝2.5,11.5Hz,1H),3.60(dt,J＝2.3,11.9 Hz,1H),3.43-3.33(m,2H),2.33(s,3H),1.92(d,J＝13.1Hz,1H),1.71-1.66 (m,7H),1.48-1.33(m,1H),1.13(d,J＝12.0Hz,1H).LCMS:RT＝1.822min； MS(ES):m/z＝514[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7 μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝8.155min(柱: Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝6.16min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm, 5μm；流动相:70/30 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝3.81min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).
实施例102及103
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(2,4,6-三氟苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001091
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将 (2,4,6-三氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇转化成40mg呈白色固体状的外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(2,4,6-三氟苯基)甲基]-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离(柱:Chiralpak OJ-H 25x 2.1cm,5μm；流动相:80/20 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速: 60mL/min)，得到对映异构体A(12.0mg，6％)及对映异构体B(11.0mg，6％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(br. s.,1H),8.33-8.27(m,1H),8.10-8.03(m,1H),7.52(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H), 7.02-6.92(m,2H),6.04(d,J＝12.0Hz,1H),4.15-4.07(m,3H),4.06-3.98(m, 1H),3.80(d,J＝11.5Hz,1H),3.60-3.51(m,1H),3.46-3.34(m,2H), 2.42-2.37(m,3H),1.79(d,J＝11.5Hz,1H),1.71-1.55(m,7H),1.40(d,J＝8.0 Hz,1H),1.09(br.s.,1H).LCMS:RT＝2.394min；MS(ES):m/z＝550.2 [M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm, 梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝8.445min(柱:Sunfire C18 3.5μm, 4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水 +0.05％TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220 nm).手性SFC RT＝2.94min(柱:Chiralpak OJ-H 250x4.6mm,5μm；流动相:80/20 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝4.29min(柱:Chiralpak OJ-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:80/20 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).
实施例104及105
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-[噁烷-4-基(2,4,6-三氟苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001101
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将 (2,4,6-三氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯转化成外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-9-氟-5-[噁烷-4-基(2,4,6-三氟苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2- 醇，通过手性制备型SFC分离(柱:Lux纤维素-2,25x 2.1cm,5μm；流动相: 60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:60mL/min)，得到对映异构体A (17.0mg，33％)及对映异构体B(19.0mg，37％)。对映异构体A:1H NMR (400MHz,CD3OD)δ8.53(d,J＝1.5Hz,1H),8.43(br.s.,1H),7.85(s,1H), 7.27-7.21(m,1H),7.04-6.95(m,2H),6.07(d,J＝11.5Hz,1H),4.11(s,3H), 4.03(d,J＝14.6Hz,1H),3.85-3.77(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.43-3.35(m, 2H),2.40(s,3H),1.78(d,J＝11.5Hz,1H),1.69-1.61(m,7H),1.42(m,1H), 1.07(d,J＝11.5Hz,1H).LCMS:RT＝1.859min；MS(ES):m/z＝568.2[M+H]+ (ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝ 4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝9.155min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％ TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝8.15min(柱:Lux纤维素-2,250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝9.58min(柱:Lux纤维素-2,250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).
实施例106及107
2-{5-[(2,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001111
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(2,5- 二氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯转化成外消旋2-{5-[(2,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离(柱:Chiralcel OD-H,25x 2.1cm,5μm；流动相: 80/20 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:60mL/min)，得到对映异构体A (22.0mg，44％)及对映异构体B(25.0mg，48％)。对映异构体A:1HNMR (400MHz,CD3OD)δ8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(br.s.,1H),7.99-7.90(m,1 H),7.83(br.s.,1H),7.21(d,J＝12.5Hz,1H),7.14-7.04(m,2H),5.99(d,J＝ 11.5Hz,1H),4.05(s,3H),4.02-3.95(m,1H),3.81(dd,J＝2.8,11.8Hz,1H), 3.65-3.56(m,1H),3.42-3.34(m,2H),2.35(s,3H),1.97-1.86(m,1H), 1.72-1.59(m,7H),1.45-1.40(m,1H),0.98(d,J＝13.1Hz,1H).LCMS:RT＝ 1.85min；MS(ES):m/z＝550.2[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,AscentisExpress C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLC RT ＝8.838min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水 +0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15 min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝8.39min(柱: Chiralcel OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:75/25 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).对映异构体B:Chiral SFC RT＝10.10min(柱: Chiralcel OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:75/25 CO2/(含0.25％DEA的 MeOH)；流速:3mL/min).
实施例108及109
2-{5-[(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001121
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(2,3- 二氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯转化成外消旋2-{5-[(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离(柱:Chiralcel OD-H,25x 2.1cm,5μm；流动相: 65/35 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:75mL/min)，得到对映异构体A (22.0mg，44％)及对映异构体B(15.0mg，30％)。对映异构体A:1HNMR (400MHz,CD3OD)δ8.52(d,J＝1.5Hz,1H),8.39(br.s.,1H),7.97-7.82(m,2 H),7.39-7.19(m,3H),6.07(d,J＝11.5Hz,1H),4.12-3.99(m,4H),3.83(dd,J ＝3.0,11.5Hz,1H),3.67-3.56(m,1H),3.46-3.37(m,2H),2.37(s,3H),1.93 (d,J＝13.6Hz,1H),1.76-1.61(m,7H),1.49-1.40(m,1H),0.99(d,J＝12.5Hz, 1H).LCMS:RT＝1.85min；MS(ES):m/z＝550.2[M+H]+(ACN/H2O+ HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝8.918min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度 10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝ 2.609min(柱:Chiralcel OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/(含 0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).对映异构体B:手性SFC RT 4.36min(柱:Chiralcel OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/(含0.25％ DEA的MeOH)；流速:3mL/min).
实施例110及111
2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001131
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(2,4- 二氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯转化成外消旋2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离(柱:Chiralpak IC,25x 2.1cm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:60mL/min)，得到对映异构体A(12.0 mg，21％)及对映异构体B(10.0mg，17％)。对映异构体A:1HNMR(400MHz, CD3OD)δ8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.37(br.s.,1H),8.19-8.10(m,1H),7.80(br.s.,1H),7.24-7.07(m,2H),6.95(ddd,J＝2.5,8.7,10.9Hz,1H),5.97(d,J ＝11.5Hz,1H),4.09-3.97(m,4H),3.81(d,J＝9.0Hz,1H),3.64-3.55(m,1H), 3.42-3.35(m,2H),2.36(s,3H),1.90(t,J＝5.8Hz,2H),1.70-1.60(m,7H), 1.45-1.39(m,1H),0.96(d,J＝14.6Hz,1H).LCMS:RT＝1.86min；MS(ES): m/z＝550.2[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis ExpressC18 2.7μm(50 x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝9.112min(柱:SunfireC18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B: 95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝10.61min(柱:Chiralpak IC,250x 4.6mm,5 μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:4mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝12.94min(柱:Chiralpak IC,250x4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:4mL/min).
实施例112及113
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-[(3-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001141
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(3- 氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯转化成外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟 -5-[(3-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离(柱:ChiralcelOD-H,25x 2.1cm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:75mL/min)，得到对映异构体A(5.00 mg，9％)及对映异构体B(15.0mg，29％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.2(br.s.,1H),7.81(s,1H),7.34-7.26(m, 3H),7.18(m,1H),6.91(m,1H),5.70(d,J＝11.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.90 (d,J＝3.0Hz,1H),3.72(d,J＝3.0Hz,1H),3.51(m,1H),3.40-3.37(m,2H), 2.23(s,3H),1.93(d,J＝13.6Hz,1H),1.76-1.61(m,7H),1.49-1.40(m,1H), 0.99(d,J＝12.5Hz,1H).LCMS:RT＝1.85min；MS(ES):m/z＝532.2[M+H]+ (ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm).HPLC RT＝8.907min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％ TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝2.09min(柱:Chiralcel OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:4mL/min).对映异构体B:手性SFC RT3.00min(柱:Chiralcel OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含 0.25％DEA的MeOH)；流速:4mL/min).
实施例114
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001151
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将 (R)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯转化成2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟 -5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基丙-2-醇。 LCMS:RT＝1.617min；(ES):m/z(M+H)+＝532.2；(柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3 分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min).1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.57(br.s.,1H),8.23(br.s.,1H),7.96(s,1H),7.46-7.26(m,3H), 7.22(d,J＝11.4Hz,1H),7.18-7.05(m,1H),6.05(d,J＝11.4Hz,1H),4.01(br.s., 3H),3.94-3.86(m,1H),3.73(d,J＝9.4Hz,1H),3.49(br.s.,1H),3.22(t,J＝11.4 Hz,1H),2.30(br.s.,3H),1.75(d,J＝11.1Hz,1H),1.69-1.60(m,2H),1.55(br.s., 6H),1.36(d,J＝9.1Hz,1H).
实施例115及116
5-{5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001161
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(2- 氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯转化成外消旋5-{5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑，通过手性制备型SFC分离(柱:ChiralcelOD-H,25x 2.1cm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:75mL/min)，得到对映异构体A(14.0 mg，9％)及对映异构体B(15.0mg，9％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(br.s.,2H),8.21-8.14(m,1H),8.08(d, J＝7.5Hz,1H),7.84(br.s.,1H),7.43-7.33(m,2H),7.12-7.03(m,1H),6.16 (d,J＝11.5Hz,1H),4.10-3.98(m,4H),3.85-3.77(m,4H),3.63(dd,J＝10.0, 11.5Hz,1H),3.49-3.36(m,2H),2.37(s,3H),2.03-1.94(m,1H),1.76-1.62(m, 1H),1.45(dt,J＝7.8,12.4Hz,1H),0.92(d,J＝14.1Hz,1H).LCMS:RT＝ 1.863min；MS(ES):m/z＝534.2[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm).HPLC RT ＝9.004min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水 +0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15 min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝3.58min(柱: Chiralcel OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40CO2/(含0.25％DEA的 MeOH)；流速:4mL/min).对映异构体B:手性SFC RT 6.18min(柱:Chiralcel OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的 MeOH)；流速:4mL/min).
实施例117及118
5-{9-甲磺酰基-5-[噁烷-4-基(2,4,6-三氟苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001171
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将 (2,4,6-三氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯转化成外消旋5-{9-甲磺酰基-5-[噁烷-4- 基(2,4,6-三氟苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑，通过手性制备型SFC分离(柱:Chiralcel OD-H,25x 2.1cm,5μm；流动相: 60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:75mL/min)，得到对映异构体A (13.0mg，8％)及对映异构体B(13.0mg，8％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,J＝1.5Hz,1H),8.47(br.s.,1H),8.34(br.s.,1H), 8.11(d,J＝7.0Hz,1H),7.93-7.82(m,1H),7.02(t,J＝9.0Hz,2H),6.22(d,J＝ 11.5Hz,1H),4.14(s,3H),4.05(d,J＝11.5Hz,1H),3.86-3.76(m,4H), 3.61-3.52(m,1H),3.46-3.36(m,2H),2.42(s,3H),1.83(d,J＝12.0Hz,1H), 1.77-1.63(m,1H),1.50-1.39(m,1H),1.01(d,J＝12.5Hz,1H).LCMS:RT＝ 1.898min；MS(ES):m/z＝570.2[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,AscentisExpress C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm).HPLC RT ＝9.683min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水 +0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15 min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝3.18min(柱: Chiralcel OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:4mL/min).对映异构体B:手性SFC RT 4.78min(柱: Chiralcel OD-H,250x4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的 MeOH)；流速:4mL/min).
实施例119及120
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(2-氟-4-甲氧苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001181
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(2- 氟-4-甲氧苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇转化成外消旋2-[3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(2-氟-4-甲氧苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-基]丙-2-醇，使用手性制备型SFC分离(柱:Chiral OD-H 25x 2.1cm,5 μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:70mL/min)，得到两种对映异构体。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(d,J＝1.5 Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,2H),8.06(s,1H),7.98(t,J＝8.8Hz,1H), 7.53-7.47(m,1H),6.89(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),6.68(dd,J＝2.5,12.5Hz,1 H),5.92(d,J＝11.5Hz,1H),4.10-3.97(m,4H),3.86-3.75(m,4H),3.66-3.57 (m,1H),3.43-3.36(m,2H),2.42-2.34(m,3H),1.95(d,J＝9.5Hz,1H), 1.72-1.60(m,7H),1.43(dq,J＝4.5,12.4Hz,1H),0.98(d,J＝12.0Hz,1H). LCMS:RT＝1.831min；MS(ES):m/z＝544.4[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4, Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)； HPLCRT＝8.114min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95 乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝2.20min(柱: Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40CO2/(含0.25％DEA的 MeOH)；流速:4mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝3.40min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的 MeOH)；流速:4mL/min).
实施例121及122
2-{5-[(2,3-二氟-4-甲氧苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001191
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(2,3- 二氟-4-甲氧苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇转化成外消旋2-{5-[(2,3-二氟-4- 甲氧苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-基}丙-2-醇，使用手性制备型SFC分离(柱:Chiral OD-H 25x 2.1cm,5 μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:70mL/min)，得到两种对映异构体。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.46(d, J＝1.51Hz,1H)8.29(d,J＝8.53Hz,2H)8.02(s,1H)7.78(t,J＝7.28Hz,1H) 7.48(d,J＝8.03Hz,1H)7.03(t,J＝7.28Hz,1H)5.92(d,J＝11.04Hz,1H)4.05(s,3H)3.99(d,J＝9.04Hz,1H)3.88(s,3H)3.79(d,J＝10.04Hz,1H)3.58(t, J＝11.04Hz,1H)3.34-3.40(m,2H)2.35(s,3H)1.91(d,J＝11.55Hz,1H) 1.57-1.70(m,7H)1.37-1.46(m,1H)0.95(d,J＝14.06Hz,1H).LCMS:RT＝ 2.38min；MS(ES):m/z＝560[M-H]-(ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝7.953min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水 +0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15 min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝2.19min(柱: Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40CO2/(含0.25％DEA的 MeOH)；流速:4mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝3.27min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的 MeOH)；流速:4mL/min).
实施例123及124
2-{5-[(2,5-二氟-4-甲氧苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001201
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(2,5- 二氟-4-甲氧苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇转化成外消旋2-{5-[(2,5-二氟-4- 甲氧苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-基}丙-2-醇，使用手性制备型SFC分离(柱:Lux纤维素-4,25x 2.1cm, 5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的甲醇)；流速:75mL/min)，得到两种对映异构体。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.46(d, J＝1.51Hz,1H)8.34(br.s.,1H)8.28(d,J＝8.03Hz,1H)8.03(s,1H)7.89(dd, J＝12.05,7.03Hz,1H)7.49(dd,J＝8.28,1.25Hz,1H)6.89(dd,J＝11.55,7.03Hz,1H)5.91(d,J＝11.55Hz,1H)4.06(s,3H)4.00(d,J＝7.03Hz,1H) 3.76-3.84(m,4H)3.60(t,J＝10.79Hz,1H)3.35-3.41(m,2H)2.36(s,3H) 1.83-1.93(m,1H)1.58-1.69(m,7H)1.43(br.s.,1H)0.99(d,J＝13.05Hz,1H). LCMS:RT＝1.83min；MS(ES):m/z＝562[M+H]+(ACN/H2O with HCOONH4, Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)； HPLC RT＝7.953min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95 乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝6.70min(柱: Lux纤维素-4,250x 21mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的甲醇)；流速:4mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝12.06min(柱:Lux纤维素-4, 250x 21mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的甲醇)；流速:4mL/min).
实施例125及126
2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001211
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将 3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸酯及(2,4-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇转化成外消旋2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，使用手性制备型SFC分离(柱:Chiral OD-H25x 2.1cm,5μm；流动相:75/25 CO2/(含 0.25％DEA的MeOH)；流速:70mL/min)，得到两种对映异构体。对映异构体A:1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ8.39(m,1H),8.28-8.12(m,3H),8.02(m, 1H),7.47(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(m,1H),6.96(m,1H),5.95(d,J＝11.2Hz, 1H),4.03(m,1H),3.81(m,1H),3.61(m,1H),3.33(m,3H),2.51(s,3H),2.35(s, 3H),1.91(m,1H),1.68(s,6H),1.64(m,1H),1.43(m,1H),0.99(m,1H). LCMS:RT＝2.00min；MS(ES):m/z＝532.5[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4, Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)； HPLC RT＝8.530min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝4.06min(柱: Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:75/25 CO2/(含0.25％DEA的 MeOH)；流速:3mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝4.87min(柱: Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:75/25 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).
实施例127及128
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(2,4,6-三氟苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001221
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将 3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯及(2,4,6-三氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇转化成外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(2,4,6-三氟苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，使用手性制备型SFC分离(柱:LuxCellulose-2,25x 2.1cm,5μm；流动相:75/25 CO2/(含0.25％DEA的甲醇)；流速:60mL/min)，得到两种对映异构体。对映异构体A:1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ8.42(m,1H),8.28(m,2H),8.06(m, 1H),7.52(m,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,2H),6.05(d,J＝11.6Hz,1H),4.04(m,1H),3.83(m,1H),3.66(m,1H),3.57(m,1H),2.54(s,3H),2.39(s,3H),1.81(m, 1H),1.67(m,8H),1.41(m,1H),1.16(m,1H).LCMS:RT＝2.01min；MS(ES): m/z＝550.5[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50 x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLCRT＝8.529min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B: 95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝7.40min(柱:Lux纤维素-2,250x 4.6mm,5 μm；流动相:70/30 CO2/(含0.25％DEA的甲醇)；流速:3mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝8.59min(柱:Lux纤维素-2,250x 4.6mm,5μm；流动相: 70/30 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).
实施例129及130
2-{5-[(3,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001231
遵循类似于针对合成2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将 3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯及(3,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇转化成外消旋2-{5-[(3,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]--3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，使用手性制备型SFC分离(柱:Lux纤维素-2,25x 2.1cm,5μm；流动相:65/35 CO2/(含 0.25％DEA的甲醇)；流速:60mL/min)，得到两种对映异构体。对映异构体 A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43-8.38(m,1H),8.30(d,J＝8.5Hz,1H), 8.19(s,1H),8.09(s,1H),7.54-7.48(m,1H),7.30(d,J＝6.5Hz,2H), 6.96-6.87(m,1H),5.77(d,J＝11.0Hz,1H),4.02(d,J＝12.0Hz,1H),3.84(d, J＝11.5Hz,1H),3.69-3.58(m,1H),3.48-3.36(m,2H),2.49(s,3H),2.33(s,3 H),1.92(d,J＝12.5Hz,1H),1.70(d,J＝4.0Hz,6H),1.67(m,1H),1.43(m,1 H),1.16(d,J＝12.5Hz,1H).LCMS:RT＝2.26min；MS(ES):m/z＝532.2 [M+H]+(ACN/H2O with HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝8.948min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B: 95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝3.79min(柱:Lux纤维素-2,250x 4.6mm,5 μm；流动相:70/30 CO2/(含0.25％DEA的甲醇)；流速:3mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝4.67min(柱:Lux纤维素-2,250x 4.6mm,5μm；流动相: 70/30 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).
实施例131及132
2-{5-[(2,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001241
步骤1：3-溴-5-((2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
在25℃，历时2分钟向3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(300mg，0.983mmol)及(2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(449mg，1.97mmol) 于DCM(18mL)中的混合物中逐滴，添加三苯膦(516mg，1.97mmol)及DIAD (0.382mL，1.97mmol)，且所得混合物在室温搅拌16小时。使用硅胶柱色谱、在ISCO Companion(24g硅胶快速色谱柱)上使用0至1％MeOH/CHCl3的梯度(历时30分钟)纯化混合物。合并含有产物的级份且浓缩，且所得固体用乙醚(10mL)湿磨，得到呈白色固体状的3-溴-5-((2,5-二氟苯基)(四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(200mg，37％)。LCMS: HPLC:RT＝1.21min,MS(ES):m/z＝515,517[M+H]+；(ACN/H2O+NH4OAc, Acquity BEH C18 1.7μm(50x2.1)mm,梯度＝3min,波长＝220nm).
步骤2：5-((2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
3-溴-5-((2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -7-甲酸甲酯(0.400g，0.287mmol)及1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3- 三唑(0.122g，0.316mmol)于DMF(1.5ml)中的搅拌溶液在氮气流下净化数分钟。向混合物中添加肆(三苯基膦)钯(0.022g，0.0190mmol)、碘化亚铜(I) (8.20mg，0.0430mmol)及Et3N(0.0800mL，0.574mmol)，且混合物用微波加热至95℃维持2小时。混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(30mL×2)萃取，且浓缩萃取物。使用硅胶柱色谱(ISCO，二氧化硅吸附型，12g快速色谱柱，0至1.5％MeOH/CHCl3，历时30分钟)纯化残余物。将含有产物的级份浓缩，得到呈白色固体状的5-((2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.100g，0.188 mmol，66％)。LCMS:HPLC:RT＝1.04min,MS(ES):m/z＝532[M+H]+； (ACN/H2O+NH4OAc,Acquity BEH C18 1.7μm(50x2.1)mm,梯度＝3min, 波长＝220nm).
步骤3：2-{5-[(2,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
遵循类似于步骤2中合成2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷 -4-基(苯基)(2H)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述的操作，将 5-((2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯转化成呈白色固体状的外消旋 2-{5-[(2,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离(柱:手性OD-H 25 x 2.1cm,5μm；流动相:80/20 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:70 mL/min)，得到对映异构体A(20.0mg，20％)及对映异构体B(16.0mg，16％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(br. s.,1H),8.30(s,1H),8.04(s,1H),7.98-7.88(m,1H),7.54-7.46(m,1H), 7.14-7.05(m,2H),5.98(d,J＝11.0Hz,1H),4.06(s,3H),4.00(d,J＝8.5Hz,1 H),3.81(br.s.,1H),3.66-3.57(m,1H),3.43-3.34(m,2H),2.36(s,3H),1.90 (d,J＝13.1Hz,1H),1.70-1.61(m,7H),1.43(dt,J＝7.8,12.4Hz,1H),1.00(d, J＝13.6Hz,1H).LCMS:RT＝1.822min；MS(ES):m/z＝532.5[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝ 4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝8.178min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％ TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝8.76min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:80/20 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝8.17min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:80/20 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).
实施例133及134
2-{5-[(2,6-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001261
遵循类似于针对合成2-{5-[(2,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(2,6- 二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇转化成外消旋2-{5-[(2,6-二氟苯基)(噁烷 -4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2- 醇，通过手性制备型SFC分离(柱:Chiral OD-H 25x 2.1cm,5μm；流动相: 70/30 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:60mL/min)，得到对映异构体A (30.0mg，22％)及对映异构体B(30.0mg，22％)。对映异构体A:1H NMR (400MHz,CD3OD):δ8.50-8.51(m,1H),8.41(s,1H),8.32(d,J＝8.00Hz,1H),7.54-7.56(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.05-7.09(m,2H), 6.09-6.12(m,1H),4.12(s,3H),4.03-4.06(m,1H),3.81-3.84(m,1H),3.54-3.62 (m,1H),3.45-3.51(m,1H),2.41(s,3H),1.82-1.85(m,1H),1.70(s,6H), 1.31-1.46(m,2H),1.23-1.31(m,1H),1.08-1.12(m,1H).LCMS:RT＝2.43min；MS(ES):m/z＝532.2[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝8.053min (柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1 mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝7.83min(柱:Lux纤维素2,250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:4mL/min). 对映异构体B:手性SFC RT＝9.03min(柱:Lux纤维素2,250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:4mL/min).
实施例135及136
2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001271
遵循类似于针对合成2-{5-[(2,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(2,4- 二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇转化成外消旋2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2- 醇，通过手性制备型SFC分离(柱:Lux纤维素4,250x 21.5mm,5μm；流动相:65/35 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:70mL/min))，得到对映异构体A(26.0mg，8％)及对映异构体B(20.0mg，6％)。对映异构体A:1H NMR (400MHz,CD3OD):δ8.46(m,1H),8.32-8.27(m,2H),8.14(m,1H),8.01(m, 1H),7.48(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.10(m,1H),6.93(m,1H),5.95(d,J 11.2Hz, 1H),4.05(s,3H),3.99(m,1H),3.79(m,1H),3.58(m,1H),3.36(m,2H),2.35(s, 3H),1.89(m,1H),1.66(s,3H),1.64(s,3H),1.61(m,1H),1.41(m,1H),0.95(m, 1H).LCMS:RT＝1.84min；MS(ES):m/z＝532.2[M+H]+(ACN/H2O+ HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝8.301min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度 10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝ 4.32min(柱:Lux纤维素4,250x 4.6mm,5μm；流动相:65/35 CO2/(含0.25％ DEA的MeOH)；流速:4mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝9.15min (柱:Lux纤维素4,250x 4.6mm,5μm；流动相:65/35 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:4mL/min).
实施例137及138
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001281
遵循类似于针对合成2-{5-[(2,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(2- 氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇及3-溴-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯转化成外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离 (柱:Chiral OD-H 25x 2.1cm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的 MeOH)；流速:60mL/min)，得到对映异构体A(30.0mg，22％)及对映异构体 B(30.0mg,22％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.4(s,1H),8.3(br.s.,1H),8.1(td,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.6(s,1H),7.3-7.4(m,2H),7.0-7.1 (m,2H),6.0(d,J＝11.5Hz,1H),4.1(s,3H),4.0-4.1(m,4H),3.8(dd,J＝11.5, 3.0Hz,1H),3.6-3.7(m,1H),3.4(d,J＝12.0Hz,2H),2.4(s,3H),1.9(d,J＝13.1 Hz,1H),1.6-1.7(m,7H),1.4(qd,J＝12.3,4.3Hz,1H),1.0(d,J＝13.1Hz,1H). LCMS:RT＝1.76min；MS(ES):m/z＝544.4[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4, Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)； HPLC RT＝7.960min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95 乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝1.90min(柱: 手性OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:4mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝2.90min(柱:手性OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:4 mL/min).
实施例139及140
2-{5-[(2,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001291
步骤1：3-溴-5-((2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
在25℃，历时2分钟向3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(300mg，0.983mmol)与(2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(449mg，1.97mmol) 于DCM(18mL)中的混合物中逐滴添加三苯膦(516mg，1.97mmol)及DIAD (0.382mL，1.97mmol)，且所得混合物在室温搅拌16小时。使用硅胶柱色谱、在ISCO Companion(24g硅胶快速色谱柱，0至1％MeOH/CHCl3，历时30分钟)上纯化混合物。合并含有产物的级份且浓缩，且所得固体用乙醚(10mL)湿磨，得到呈白色固体状的3-溴-5-((2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(250mg，49％)。LCMS:HPLC: RT＝1.19min,MS(ES):m/z＝515,517[M+H]+；(ACN/H2O+NH4OAc,Acquity BEH C18 1.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝3min,波长＝220nm).
步骤2：5-((2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
3-溴-5-((2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -7-甲酸甲酯(200mg，0.388mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(130mg，0.582mmol)、K2CO3(161mg，1.16mmol)、 PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(31.7mg，0.0390mmol)、1,4-二噁烷(6.5mL)及水 (1.3mL)的混合物于小瓶中用氩气流净化5分钟。小瓶用隔膜加盖，抽成真空且用氩气填充，接着加热至100℃维持1小时。混合物用30mL水稀释且用EtOAc(45mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且使用硅胶柱色谱、使用ISCO(硅胶，12g快速色谱柱，0至2％MeOH/CHCl3，历时30分钟) 纯化粗产物，得到呈黄色液体状的5-((2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(200mg， 0.376mmol，97％)。LCMS:RT＝0.96min；MS(ES):m/z＝532[M+1]+ (ACN/H2O+NH4OAc,Acquity BEH C18 1.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝3min,波长＝220nm).
步骤3：2-{5-[(2,5-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
将5-((2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(150mg，0.282mmol)于四氢呋喃(1mL) 中的搅拌溶液冷却至-20℃且经由注射器、用溴化甲基镁(3M于THF中， 0.470mL，1.41mmol)处理，且完成添加之后，历时5小时将反应混合物缓慢升温至室温。混合物于冰浴中冷却，用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，且含水层用EtOAc(30mL×2)萃取。萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且残余物通过制备型HPLC纯化(柱:Sunfire C18(250X30*7u)流动相A:10 mm NH4OAc的水溶液,流动相B:ACN可溶性:MEOH+THF,流速:30 mL/min)，得到呈白色固体状的外消旋2-{5-((2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基]-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(100 mg，0.184mmol，65％)，通过手性制备型SFC分离(柱:Chiral OD-H 25x 2.1 cm,5μm；流动相:85/15 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:60mL/min)，得到对映异构体A(40mg，26％)及对映异构体B(40mg,26％)。对映异构体 A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(d,J＝1.8Hz,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1 H),8.20(br.s.,1H),8.02(s,1H),7.93(d,J＝7.3Hz,1H),7.47(dd,J＝1.3,8.3 Hz,1H),7.13-7.05(m,2H),5.95(d,J＝11.5Hz,1H),4.00(dd,J＝2.8,11.5 Hz,1H),3.80(dd,J＝3.0,11.8Hz,1H),3.67-3.56(m,1H),3.43-3.34(m,2H), 2.49(s,3H),2.33(s,3H),1.92(d,J＝13.3Hz,1H),1.66(d,J＝3.8Hz,7H), 1.42(dd,J＝4.3,12.5Hz,1H),0.98(d,J＝13.3Hz,1H).LCMS:RT＝1.99min；MS(ES):m/z＝532.4[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝8.487min (柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1 mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝3.67min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3 mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝4.38min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3 mL/min).
实施例141及142
2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001311
遵循类似于针对合成2-{5-[(2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(3,4-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇转化成外消旋2-{5-[(3,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基} 丙-2-醇(90.0mg，49％)，通过手性制备型SFC分离(柱:Lux纤维素4,25x 2.1 cm,5μm；流动相:65/35 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:60mL/min)，得到对映异构体A(25.0mg，14％)及对映异构体B(23.0mg,13％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.5 Hz,1H),8.15(s,1H),8.05(s,1H),7.68-7.57(m,1H),7.52-7.39(m,2H),7.24 (td,J＝8.5,10.5Hz,1H),5.75(s,1H),4.06-3.95(m,1H),3.89-3.78(m,1H), 3.66-3.55(m,1H),3.40(m,2H),2.49(s,3H),2.33(s,3H),1.92(d,J＝13.3 Hz,1H),1.68(d,J＝3.5Hz,6H),1.65-1.58(m,1H),1.45-1.34(m,1H), 1.16-1.07(d,J＝13.3Hz,1H).LCMS:RT＝2.05min；MS(ES):m/z＝532.4 [M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝8.911min(柱:Sunfire C18 3.5μm, 4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水 +0.05％TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220 nm).手性SFC RT＝3.36min(柱:Lux纤维素4,250x4.6mm,5μm；流动相: 55/45 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).对映异构体B:手性 SFC RT＝3.89min(柱:Lux纤维素4,250x 4.6mm,5μm；流动相:55/45 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).
实施例143及144
2-{5-[(2,6-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001321
遵循类似于针对合成2-{5-[(2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(2,6-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇转化成外消旋2-{5-[(2,6-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基} 丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离(柱:Chiralcel OD-H,25x 2.1cm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:70mL/min)，得到对映异构体A(7.00mg，9％)及对映异构体B(6.00mg，7％)。对映异构体A:1H NMR (400MHz,CD3OD)δ8.40(d,J＝1.5Hz,1H),8.29-8.20(m,2H),8.08(s,1H), 7.55-7.50(m,1H),7.45-7.35(m,1H),7.09-7.02(m,2H),6.07(d,J＝11.5Hz, 1H),4.03(d,J＝9.0Hz,1H),3.81(d,J＝11.5Hz,1H),3.61-3.50(m,1H), 3.45-3.35(m,2H),2.53(s,3H),2.37(s,3H),1.83(d,J＝14.1Hz,1H),1.66(s, 6H),1.72-1.62(m,1H),1.42(m,1H),1.06(d,J＝13.1Hz,1H).LCMS:RT＝ 1.85min；MS(ES):m/z＝532.4[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLC RT ＝8.403min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水 +0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15 min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).Chiral SFC RT＝2.62min(柱: Chiralcel OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:55/45CO2/(含0.25％DEA的 MeOH)；流速:3mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝3.66min(柱:Chiralcel OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:55/45 CO2/(含0.25％DEA的 MeOH)；流速:3mL/min).
实施例145及146
2-{5-[(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001331
遵循类似于针对合成2-{5-[(2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(2,3-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇转化成外消旋2-{5-[(2,3-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基} 丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离(柱:Chiralcel OD-H,25x 2.1cm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:70mL/min)，得到对映异构体A(52.0mg，30％)及对映异构体B(54.0mg，31％)。对映异构体A:1H NMR (400MHz,CD3OD)δ8.38(d,J＝1.60Hz,1H),8.26(d,J＝8.40Hz,1H),8.20(s,1H),8.02(s,1H),7.89(t,J＝7.60Hz,1H),7.47(d,J＝8.00Hz,1H),7.20-7.32 (m,2H),6.00(d,J＝12.00Hz,1H),3.99(dd,J＝3.20,11.00Hz,1H),3.80(dd,J ＝2.80,11.40Hz,1H),3.60(dt,J＝11.60,Hz,1H),3.33-3.40(m,2H),2.48(s, 3H),2.32(s,3H),1.89-2.04(m,1H),1.60-1.70(m,7H),1.37-1.47(m,1H),0.97 (d,J＝12.80Hz,1H).LCMS:RT＝2.013min；MS(ES):m/z＝532.5[M+H]+ (ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝ 4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝8.534min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％ TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝2.38min(柱:Chiralcel OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:55/45 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:4mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝2.96min(柱:Chiralcel OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:55/45 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:4mL/min).
实施例147及148
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001341
遵循类似于针对合成2-{5-[(2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(3-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇转化成外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇 (110mg，48％)，通过手性制备型SFC分离(柱:Chiralcel OD-H,25x 2.1cm,5 μm；流动相:65/35 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:60mL/min)，得到对映异构体A(30.0mg，13％)及对映异构体B(30.0mg，13％)。对映异构体 A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1 H),8.13(s,1H),8.08(s,1H),7.51-7.31(m,4H),7.06-6.98(m,1H),5.77(s,1 H),4.04-3.97(m,1H),3.82(dd,J＝2.5,11.5Hz,1H),3.66-3.56(m,1H), 3.47-3.40(m,2H),2.49(s,3H),2.33(s,3H),1.94(d,J＝13.1Hz,1H),1.68(d, J＝3.0Hz,6H),1.65-1.59(m,1H),1.46-1.38(m,1H),1.16-1.08(m,1H). LCMS:RT＝2.02min；MS(ES):m/z＝514.4[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4, Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)； HPLCRT＝8.511min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95 乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝3.28min(柱: Chiralcel OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:65/35CO2/(含0.25％DEA的 MeOH)；流速:3mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝5.06min(柱:Chiralcel OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:65/35 CO2/(含0.25％DEA的 MeOH)；流速:3mL/min).
实施例149及150
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001351
遵循类似于针对合成2-{5-[(2,5-二氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将(2-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇转化成外消旋2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇 (70.0mg，70％)，通过手性制备型SFC分离(柱:Chiralcel OD-H,25x 2.1cm, 5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:70mL/min)，得到对映异构体A(35.0mg，34％)及对映异构体B(35.0mg，34％)。对映异构体 A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34-8.35(m,1H),8.24(d,J＝8.00Hz,1H), 8.16(s,1H),8.02-8.09(m,2H),7.43-7.46(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.03-7.08 (m,1H),5.94-5.97(m,1H),3.97-3.98(m,1H),3.77-3.81(m,1H),3.56-3.62(m, 1H),3.30-3.39(m,2H),2.47(s,3H),2.31(s,3H),1.88-1.93(m,1H),1.60-1.68 (m,7H),1.39-1.43(m,1H),0.95-0.98(m,1H).LCMS:RT＝2.28min；MS(ES): m/z＝514.2[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,AscentisExpress C18 2.7μm(50 x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝8.068min(柱:Sunfire C18 3.5μm,4.6x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B: 95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝2.25min(柱:Chiralcel OD-H,250x 4.6mm, 5μm；流动相:55/45 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝3.59min(柱:Chiralcel OD-H,250x4.6mm,5μm；流动相:55/45 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:3mL/min).
实施例151
N-环丙基-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酰胺
Figure BDA0001660876290001361
步骤1：2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
在40mL小瓶中添加2,5-二溴-3-硝基吡啶(2.00g，7.09mmol)、(2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(1.41g，7.80mmol)与2M磷酸三钾水溶液(7.09mL，14.2 mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物，且反应混合物在氮气流下净化数分钟。混合物接着用PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.290g，0.355mmol)处理，用隔膜加盖，抽成真空且用氮气净化3次。反应混合物接着于加热组中在80℃加热 3小时。用水稀释反应混合物且萃取于乙酸乙酯中。用水洗涤有机相，且在减压下移除挥发物，得到深色残余物。该物质使用硅胶柱色谱(使用ISCO Companion(80g硅胶柱)且用EtOAc/己烷梯度(10-50％)洗脱)纯化，得到呈浅黄色残余物形式的2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1.10g，3.26mmol， 46％)，缓慢固化。LCMS:Waters AcquitySDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u (1.6min梯度)2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂 B:乙腈-0.1％TFA；LCMS:RT＝0.92min；(ES):m/z(M+H)+＝337.0,339.0.
步骤2：3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸酯
2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1.00g，2.97mmol)及1,3-双(二苯膦基)丙烷(1.35g，3.26mmol)于1,2-二氯苯(10mL)中的溶液于20mL大瓶中密封且于加热组中在155℃加热过夜。在高度真空下移除溶剂，得到深色残余物，使用硅胶柱色谱(使用ISCOCompanion(80g硅胶柱)且用EtOAc/己烷梯度(20-50％)洗脱)纯化，得到3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯(220mg， 0.721mmol，24％)。LCMS:Waters Acquity SDS.柱:BEHC18 2.1x50mm 1.7u (1.6min梯度)2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA.LCMS:RT＝0.60min；(ES):m/z(M+H)+＝305.0,307.0. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(br.s.,1H),7.90(s, 1H),7.75(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),4.12(s,3H).
步骤3：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯
3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯(220mg，0.721mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(334mg，0.865mmol)、碘化亚铜(I)(27.5 mg，0.144mmol)、Pd(Ph3P)4(83.0mg，0.0720mmol)、TEA(0.201mL，1.44 mmol)及DMF(5mL)的溶液于20mL小瓶中加盖且于加热组中在95℃加热过夜。反应混合物用NH4OH(水溶液)及水稀释且萃取于乙酸乙酯中。有机相用水及盐水洗涤且浓缩。使用硅胶柱色谱(使用ISCO Companion(40g硅胶柱)且用MeOH/CH2Cl2梯度(0-10％)洗脱)纯化残余物，得到3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯(70.0mg，0.218mmol， 30％)。LCMS:WatersAcquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min grad)2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈- 0.1％TFA.LCMS:RT＝0.56min；(ES):m/z(M+H)+＝322.2.
步骤4.(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯(70.0mg，0.218mmol)、(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(84.0mg，0.436 mmol)及三苯膦(114mg，0.436mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液用DIAD (0.0850mL，0.436mmol)逐滴处理，且在室温搅拌混合物过夜。将混合物直接装载至硅胶柱上。该物质使用硅胶柱色谱、使用ISCO Companion(40g硅胶柱)且用MeOH/CH2Cl2梯度(0-10％)洗脱来纯化。收集含有产物的级份，且移除挥发物，得到黄色油状物，使用ISCO Companion(24g硅胶柱)且用乙酸乙酯洗脱来再次纯化，得到(S)3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基 (四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯(35.0mg，35％)。 LCMS:Waters AcquitySDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度) 2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％ TFA；LCMS:RT＝0.74min；(ES):m/z(M+H)+＝496.3.1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.33(br.s.,1H),7.96(s,1H),7.67(d,J＝7.4Hz,3H),7.45(d,J＝7.4Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.28-7.21(m,1H),5.90(d,J＝11.1Hz, 1H),4.02(br.s.,2H),3.95(s,3H),3.91(d,J＝9.4Hz,1H),3.72(d,J＝9.4Hz,1H), 3.52-3.38(m,2H),3.27(t,J＝11.3Hz,1H),2.30(br.s.,3H),1.73(d,J＝13.1Hz, 1H),1.61-1.51(m,1H),1.36-1.25(m,1H),0.97(d,J＝12.5Hz,1H).
步骤5：N-环丙基-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酰胺
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸甲酯(35.0mg，0.0710mmol)于甲醇(2mL) 中的溶液用1N NaOH(0.706mL，0.706mmol)处理，且在室温搅拌浅黄色溶液。混合物经旋转式蒸发器浓缩，获得固体残余物。此物质用1N HCl处理且溶解于2mL甲醇中，且溶液经旋转式蒸发器浓缩，得到呈白色固体状的 (S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸(34.0mg，0.0710mmol)，其不经纯化即使用。LCMS: Waters Acquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B. 流速＝0.8ml/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA. LCMS:RT＝0.80min；(ES):m/z(M+H)+＝482.3.
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酸(34.0mg，0.0710mmol)于DMF(2mL)中的溶液用EDC(27.1mg，0.141mmol)、HOBT(21.6mg，0.141mmol)处理，接着用环丙胺(20.2mg，0.353mmol)处理，且在室温搅拌混合物过夜。反应混合物用水及1N HCl稀释。含水层用乙酸乙酯萃取，且有机相用水洗涤且浓缩。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:WatersXBridge C18, 19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B: 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-55％B历时25分钟,接着在55％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到N-环丙基-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-甲酰胺(6.00mg，16％)。LCMS:RT＝1.72min； (ES):m/z(M+H)+＝521.3(柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm, 1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈: 水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B 保持0.75分钟；流速:1.11mL/min).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.17(d, J＝3.7Hz,1H),8.68(br.s.,1H),8.64-8.36(m,1H),8.15(d,J＝6.1Hz,1H),7.96 (s,1H),7.76(br.s.,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,2H),7.40-7.30(m,2H),7.29-7.21(m, 1H),5.99(d,J＝11.1Hz,1H),4.03(br.s.,3H),3.90(d,J＝8.8Hz,1H),3.71(d, J＝9.1Hz,1H),3.49(d,J＝11.1Hz,1H),3.42-3.35(m,1H),3.25(t,J＝11.4Hz, 1H),3.07(td,J＝7.2,3.9Hz,1H),2.31(br.s.,3H),1.76(d,J＝11.4Hz,1H), 1.66-1.52(m,1H),1.36-1.24(m,1H),0.91(d,J＝10.1Hz,1H),0.83(d,J＝7.1Hz, 2H),0.73(br.s.,2H).
实施例152
[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-基]甲醇
Figure BDA0001660876290001391
步骤1：3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4-氟苯甲酸甲酯
2,5-二溴-3-硝基吡啶(705mg，2.50mmol)及(2-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(495mg，2.50mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在20mL小瓶中、在氮气流下净化，接着用2M磷酸三钾水溶液(3.75mL，7.50mmol)处理(有固体形成)，接着用PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(204mg，0.250mmol)处理。小瓶用隔膜加盖，抽成真空，且用氮气净化3次，随后在加热组中加热反应混合物至80℃。注意-固体在加热时逐渐溶解。3小时之后，将混合物冷却至室温，用水稀释且萃取于乙酸乙酯中。用水洗涤有机相，且在减压下移除挥发物，得到深色残余物。该物质使用硅胶柱色谱(使用ISCO Companion(80g 硅胶柱)且用EtOAc/己烷梯度(10-40％)洗脱)纯化，得到呈白色结晶固体状的 3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4-氟苯甲酸甲酯(507mg，1.43mmol，57％)。LCMS: Waters Acquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B. 流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA.LCMS:RT＝0.99min；(ES):m/z(M+H)+＝355.0,356.9.1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.99(d,J＝2.1Hz,1H),8.52(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(dd,J＝7.0,2.2Hz, 1H),8.18(ddd,J＝8.7,5.1,2.3Hz,1H),7.18(dd,J＝9.7,8.8Hz,1H),3.94(s, 3H).
步骤2：3-溴-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯
3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4-氟苯甲酸甲酯(500mg，1.41mmol)及1,2-双 (二苯膦基)乙烷(701mg，1.76mmol)于1,2-二氯苯(5mL)中的混合物于20mL 小瓶中加盖且在加热组中在170℃加热5小时。自加热组中移出反应混合物，且将深色混合物转移至RB烧瓶中且在高度真空下浓缩。将所得黑色残余物溶解于DCM中且使用硅胶柱色谱(使用ISCOCompanion(40g硅胶柱)且使用EtOAc/己烷梯度(15-50％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-溴-9-氟-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯(170mg，0.526mmol，37％)。LCMS:WatersAcquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B.流速＝ 0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA.LCMS:RT＝ 0.93min；(ES):m/z(M+H)+＝323.0,325.0.
步骤3：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯
在20mL小瓶中添加1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(264 mg，0.684mmol)、3-溴-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯(170mg，0.526 mmol)、碘化亚铜(I)(20.0mg，0.105mmol)及TEA(0.147mL，1.05mmol) 于DMF(5mL)中的混合物，且混合物在氮气流下净化。接着添加Pd(Ph3P)4 (60.8mg，0.0530mmol)且用隔膜加盖。将小瓶抽成真空且用氮气净化3次，接着将反应混合物在加热组中、在95℃加热3小时。将混合物冷却至室温，用水及氢氧化铵水溶液稀释，且萃取于乙酸乙酯中。有机相用水及盐水洗涤，且移除挥发物。所得残余物溶解于DCM中且使用硅胶柱色谱(使用ISCO Companion(24g硅胶柱)且用用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的 3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯 (160mg，0.292mmol，56％)。LCMS:Waters AcquitySDS.柱:BEH C18 2.1x50 mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％ TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA.LCMS:RT＝0.75min；(ES):m/z(M+H)+＝ 340.1.
步骤4：(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯
在20mL小瓶中添加3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯(160mg，0.472mmol)、(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基) 甲醇(181mg，0.943mmol)及二氯甲烷(6mL)，且反应混合物接着用三苯膦 (247mg，0.943mmol)处理且用DIAD(0.183mL，0.943mmol)逐滴处理。在室温搅拌反应混合物过夜。将粗反应混合物直接装载至硅胶柱上且使用 ISCO Companion(40g硅胶柱)(使用乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体状的 (S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯(150mg，60％)。LCMS4:Waters Acquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B.流速＝0.8 mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA.LCMS:RT＝ 0.92min；(ES):m/z(M+H)+＝514.2.
步骤5：[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-基]甲醇
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯(40.0mg，0.0780mmol)于四氢呋喃(5 mL)中的溶液于20mL小瓶中、于冰浴中冷却且用固体LiAlH4(5.91mg， 0.156mmol)处理，且混合物于冰浴中搅拌。1小时之后，再添加LiAlH4(5.91 mg，0.156mmol)。2小时之后，混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭且萃取于乙酸乙酯中。用水洗涤有机相，且在减压下移除挥发物，得到白色固体。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:Waters XBridge C18,19x 250mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈: 水+10mM乙酸铵；梯度:15-55％B历时25分钟,接着在55％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-6-基]甲醇(8.00mg，20％)。LCMS:RT 1.39min；(ES):m/z(M+H)+＝ 486.2(柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相 A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速: 1.11mL/min).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.96(s,1H),7.67 (d,J＝7.7Hz,2H),7.64-7.58(m,1H),7.36-7.31(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.11 (t,J＝8.8Hz,1H),6.41(d,J＝11.1Hz,1H),5.10-5.04(m,2H),3.92-3.87(m,1H), 3.84(s,3H),3.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.55-3.40(m,2H),3.23(t,J＝11.4Hz,1H), 2.16(s,3H),1.92(m,1H),1.60-1.44(m,2H),0.70(d,J＝12.8Hz,1H).
实施例153
4-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基]-2-甲基丁-2-醇
Figure BDA0001660876290001421
步骤1：3-(3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)丙酸甲酯
遵循类似于针对合成3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4-氟苯甲酸甲酯所述的操作，将2,5-二溴-3-硝基吡啶(1084mg，3.85mmol)及(3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯基)硼酸(800mg，3.85mmol)转化成呈浅黄色稠油状的3-(3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)丙酸甲酯(700mg，1.92mmol，50％)。LCMS:RT＝1.00min； (ES):m/z(M+H)+＝365.0,367.0.(LCMS:Waters Acquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O -0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(d, J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.31(m,4H),3.69(s,3H),3.02(t, J＝7.7Hz,2H),2.67(t,J＝7.8Hz,2H).
步骤2：3-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-基)丙酸甲酯
遵循类似于针对合成3-溴-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯所述的操作，将3-(3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)丙酸甲酯(700mg，1.92mmol) 转化成呈白色固体状的3-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-基)丙酸甲酯(280mg， 0.840mmol，44％)。LCMS:RT＝0.83min；(ES):m/z(M+H)+＝333.0,335.0 (Waters Acquity SDS.柱:BEH C182.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B. 流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(br.s.,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝7.5 Hz,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),3.69 (s,3H),3.32-3.22(m,2H),2.88-2.78(m,2H).反应亦获得呈白色固体状的异构体3-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)丙酸异构酯(210mg，0.630mmol， 33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.18-8.16(m,1H), 8.06(br.s.,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),3.69(s,3H),3.17(t, J＝7.8Hz,2H),2.81-2.71(m,2H).LCMS:RT＝0.79min；(ES):m/z(M+H)+＝ 333.0,335.0(Waters Acquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度) 2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA).
步骤3：(S)-3-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)丙酸甲酯
遵循类似于步骤3及4中针对合成(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-9-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酸甲酯所述的操作，将3-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)丙酸甲酯(210mg， 0.630mmol)转化成(S)-3-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)丙酸甲酯(33.0mg，18％)。 LCMS:RT＝0.86min；(ES):m/z(M+H)+＝524.3(Waters Acquity SDS.柱: BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂 A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA).1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ8.51(s,1H),8.07(m,2H),7.95(s,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,2H),7.50(d,J＝7.4 Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),7.27-7.17(m,1H),5.77(d,J＝11.4Hz,1H),4.01(br. s.,3H),3.88(d,J＝13.8Hz,1H),3.72(d,J＝8.8Hz,1H),3.58(s,3H),3.48-3.34 (m,2H),3.27(t,J＝11.3Hz,1H),3.05(t,J＝7.4Hz,2H),2.80-2.68(m,2H),2.30 (s,3H),1.67(d,J＝12.5Hz,1H),1.60-1.45(m,1H),1.37-1.19(m,1H),1.00(d, J＝12.5Hz,1H).
步骤4：4-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基]-2-甲基丁-2-醇
遵循类似于针对合成(S)-2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述的操作，将(S)-3-(3-(1,4- 二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-8-基)丙酸甲酯转化成4-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基]-2-甲基丁-2-醇。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.04(s,2H),7.94(s,1H),7.66(d,J＝7.7Hz, 2H),7.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),7.27-7.17(m,1H),5.76(d, J＝11.1Hz,1H),4.01(br.s.,3H),3.88(d,J＝13.5Hz,1H),3.72(d,J＝9.4Hz,1H), 3.55-3.36(m,2H),3.27(t,J＝11.3Hz,1H),2.85-2.76(m,2H),2.30(s,3H), 1.79-1.71(m,2H),1.67(d,J＝12.5Hz,1H),1.58-1.46(m,1H),1.35-1.24(m,1H), 1.18(s,6H),1.01(d,J＝12.1Hz,1H).LCMS:RT＝1.75min；(ES):m/z(M+H)+＝524.35(LCMS:柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM 乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75 分钟；流速:1.11mL/min).
实施例154及155
4-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑
Figure BDA0001660876290001441
步骤1：3-溴-5-((4,4-二氟环己基)(苯基)甲基)-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚
在20mL小瓶中添加3-溴-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(300mg，0.923mmol)、(4,4-二氟环己基)(苯基)甲醇(417mg，1.85mmol)及三苯膦(484 mg，1.85mmol)及二氯甲烷(10mL)的混合物，且在室温搅拌混合物，同时用 DIAD(0.359mL，1.85mmol)逐滴处理，接着在室温搅拌。在添加期间，悬浮液逐渐变成溶液。5小时之后，将混合物装载至硅胶柱上且使用硅胶柱色谱、使用ISCO Companion(120g硅胶柱)且用EtOAc/己烷梯度(20-0％)洗脱来纯化，得到3-溴-5-((4,4-二氟环己基)(苯基)甲基)-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚(492mg，0.922mmol，100％)。LCMS:RT＝1.06min；(ES):m/z (M+H)+＝533.0,535.0.(Waters Acquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u (1.6min梯度)2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂 B:乙腈-0.1％TFA).
步骤2：4-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑
在2打兰(dram)小瓶中添加3-溴-5-((4,4-二氟环己基)(苯基)甲基)-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(150mg，0.281mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(94.0mg，0.422mmol)、 PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.4mg，0.0420mmol)、2M磷酸三钾水溶液 (0.422mL，0.844mmol)及四氢呋喃(3mL)的混合物。混合物用氮气流净化。将小瓶加盖且于加热组中在90℃加热3小时。在以下条件下经由制备型 LC/MS纯化粗物质：柱:Waters XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:25-100％B历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到外消旋4-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2- 噁唑，通过手性制备型HPLC(Chiralcel OD 20x250mm，20mL/min，15％ EtOH/含0.5％DEA的庚烷)分离，得到对映异构体A(5.00mg，3％)及对映异构体B(4.00mg，3％)。对映异构体A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(br. s.,1H),8.59(s,1H),8.46(d,J＝8.2Hz,1H),8.38(br.s.,1H),7.85(d,J＝8.2Hz, 1H),7.66(d,J＝7.7Hz,2H),7.38-7.31(m,2H),7.30-7.22(m,1H),6.05(d, J＝11.3Hz,1H),3.39(s,3H),2.49(s,3H),2.31(s,3H),2.17-1.97(m,3H),1.92 (br.s.,2H),1.84-1.68(m,1H),1.64(br.s.,1H),1.37(d,J＝13.4Hz,1H), 1.28-1.13(m,1H).LCMS:RT＝1.98min；(ES):m/z(M+H)+＝550.1.(柱: Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11 mL/min).手性HPLC:RT＝11.761min(柱:ChiralcelOD 250x 4.6mm,5μm；流动相:含20％乙醇(0.1％DEA)的庚烷(0.1 5DEA)；流速:1mL/min).对映异构体A:手性HPLC:RT＝13.669min(柱:Chiralcel OD 250x 4.6mm,5μm；流动相:含20％乙醇(0.1％DEA)的庚烷(0.1 5DEA)；流速:1mL/min).
实施例156及157
5-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001451
在2打兰小瓶中添加3-溴-5-((4,4-二氟环己基)(苯基)甲基)-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(150mg，0.281mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(163mg，0.422mmol)、碘化亚铜(I)(10.7mg，0.0560mmol)、 Pd(Ph3P)4(32.5mg，0.0280mmol)及DMF(2mL)。混合物用Et3N(0.118mL， 0.844mmol)处理且用氮气流净化。将小瓶加盖且在加热组中、在90℃加热4 小时且经由0.45um耐纶膜滤器过滤，且粗物质经由使用以下条件的制备型 LC/MS纯化：柱:Waters XBridge C18,19x 200mm,5-μm；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-70％ B历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。该物质在手性制备型SFC上进一步纯化 (柱:手性ID 25x 3cm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:85mL/min)，得到5-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑对映异构体A(20.0mg，13％)及对映异构体 B(20.0mg，13％)。对映异构体A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79(br.s., 1H),8.67(s,1H),8.58-8.53(m,1H),8.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz, 1H),7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.41-7.31(m,2H),7.30-7.22(m,1H),6.06(d, J＝11.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.39(br.s.,3H),2.30(s,3H),2.16-1.98(m,2H), 1.91(br.s.,2H),1.83-1.53(m,3H),1.38(d,J＝11.9Hz,1H),1.23(br.s.,1H). LCMS:RT＝1.742min；(ES):m/z(M+H)+＝550.15(柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3 分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min).手性SFC RT＝ 7.50min(柱:Chiralcel ID250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:2mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝8.50min(柱:Chiralcel ID 250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:2mL/min).
实施例158及159
5-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1，2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001461
遵循类似于针对合成5-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-7-甲磺酰基 -5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，使 4-(2H3)甲基-1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑及3-溴-5-((4,4-二氟环己基)(苯基)甲基)-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚发生转化，在手性制备型SFC(柱:手性ID 25x 3cm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:85 mL/min)之后，得到5-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑对映异构体A(16.0mg， 10％)及对映异构体B(17.0mg，11％)。对映异构体A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.77(br.s.,1H),8.67(s,1H),8.59-8.52(m,1H),8.50(d,J＝8.2Hz, 1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,2H),7.42-7.31(m,2H),7.31-7.22 (m,1H),6.06(d,J＝11.3Hz,1H),4.02(s,3H),3.39(s,3H),2.16-1.98(m,3H), 1.91(br.s.,2H),1.83-1.67(m,1H),1.65-1.52(m,1H),1.38(d,J＝12.0Hz,1H), 1.23(br.s.,1H).LCMS:RT＝1.736min；(ES):m/z(M+H)+＝553.10(柱: Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11 mL/min).手性SFC RT＝7.50min(柱:Chiralcel ID 250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:2mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝8.50 min(柱:Chiralcel ID 250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:2 mL/min).
实施例160
5-{6,7-二氟-9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001471
步骤1：(2-溴-4,5-二氟苯基)(甲基)硫烷
在40mL小瓶中，1-溴-2,4,5-三氟苯(2.00g，9.48mmol)于DMSO(15mL) 中的溶液用NaSMe(3.32g，47.4mmol)处理，且所得悬浮液在室温搅拌4小时。反应混合物用DCM稀释，且有机相用水及盐水洗涤。浓缩挥发物，得到(2-溴-4,5-二氟苯基)(甲基)硫烷(2.20g，98％)，其不经进一步纯化即用于后续反应中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(dd,J＝8.7,5.7Hz,1H),6.98(dd, J＝8.5,6.4Hz,1H),2.46(s,3H).HPLC:RT＝2.756min；(ChromolithODS S5 4.6x 50mm(4min梯度)0-100％B.流速＝4ml/min.注射体积＝10uL.波长＝220.烘箱温度＝40℃.溶剂A:10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA.溶剂B:90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA).
步骤2：1-溴-4,5-二氟-2-(甲磺酰基)苯
在RB烧瓶中，(2-溴-4,5-二氟苯基)(甲基)硫烷(2.20g，9.20mmol)于2- 丙醇(50mL)中的溶液用过硫酸氢钾(11.3g，18.4mmol)处理，且剧烈搅拌悬浮液且用一些水稀释以将一些过硫酸氢钾固体溶解，得到乳白色悬浮液，在室温搅拌且搅拌过夜。混合物用水稀释且萃取于DCM中，且将合并的有机相浓缩，得到呈白色固体状的1-溴-4,5-二氟-2-(甲磺酰基)苯(2.40g，8.85 mmol，96％)。HPLC:RT＝1.362min；(Chromolith ODS S5 4.6x 50mm(4min 梯度)0-100％B.流速＝4ml/min.注射体积＝10uL.波长＝220.烘箱温度＝40℃.溶剂A:10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA.溶剂B:90％MeOH- 10％H2O-0.1％TFA).LCMS:RT＝0.79min；(ES):m/z(M+H)+＝270.8, 272.9.(Waters Acquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm1.7u(1.6min梯度) 2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(dd,J＝7.1,5.7Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4, 5.0Hz,1H),3.25(d,J＝0.6Hz,3H).
步骤3：2-(4,5-二氟-2-(甲磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在40mL大瓶中添加1-溴-4,5-二氟-2-(甲磺酰基)苯(2.40g，8.85mmol)、 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.70g，10.6mmol)、乙酸钾(2.61g，26.6mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.362g，0.443mmol) 于二噁烷(20mL)中的混合物。将小瓶加盖且于加热组中在90℃加热过夜。用水稀释且萃取于乙酸乙酯中。用水洗涤有机相，且在减压下移除挥发物，且所得黑色残余物溶解于DCM中且使用硅胶柱色谱(使用ISCO Companion 40g硅胶柱且用EtOAc/己烷梯度(50-100％)洗脱)纯化，得到呈缓慢固化黄色残余物形式的2-(4,5-二氟-2-(甲磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.1g，6.60mmol，74.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.58(m, 2H),3.25(d,J＝0.6Hz,3H),1.41-1.37(m,12H).LCMS:RT＝0.54min；(ES): m/z(M+H)+＝237.1(硼酸)(Waters Acquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B.流速＝0.8ml/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA).
步骤4：5-溴-2-(4,5-二氟-2-(甲磺酰基)苯基)-3-硝基吡啶
在40ml小瓶中添加2,5-二溴-3-硝基吡啶(1.861g，6.60mmol)、2-(4,5- 二氟-2-(甲磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.1g，6.60 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.404g，0.495mmol)及2摩尔浓度磷酸三钾水溶液(9.90mL，19.8mmol)的混合物，且混合物在氮气流下净化。将小瓶加盖且于加热组中在80℃加热3小时。用水稀释且萃取于乙酸乙酯中。用水及盐水洗涤有机相且浓缩，得到黑色残余物，使用硅胶柱色谱(使用ISCO Companion 120g硅胶柱且用CH2Cl2/EtOAc梯度(0-50％)洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的5-溴-2-(4,5-二氟-2-(甲磺酰基)苯基)-3-硝基吡啶(1.2g，3.05mmol，46.2％)。LCMS:RT＝0.90min；(ES):m/z(M+H)+＝392.7,394.7. (Waters AcquitySDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B. 流速＝0.8ml/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.76 (dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.63(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),3.32(d,J＝0.5Hz,3H).
步骤5：3-溴-6,7-二氟-9-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将含有5-溴-2-(4,5-二氟-2-(甲磺酰基)苯基)-3-硝基吡啶(1.2g，3.05mmol) 及1,2-双(二苯膦基)乙烷(1.459g，3.66mmol)于1,2-二氯苯(15mL)中的溶液的40mL小瓶加盖且于加热组中在170℃加热5小时。在旋转式蒸发器上、经由在高度真空下加热来蒸发溶剂，且使用硅胶柱色谱(使用ISCO Companion(120g硅胶柱)且用CH2Cl2/EtOAc梯度(20-70％)洗脱)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的3-溴-6,7-二氟-9-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 (230mg，0.637mmol，21％)。LCMS:RT＝0.81min；(ES):m/z(M+H)+＝360.9, 362.9.(Waters Acquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度) 2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％ TFA).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝2.1Hz, 1H),7.44(dd,J＝8.8,4.2Hz,1H),3.33(s,3H).
步骤6：(S)-3-溴-6,7-二氟-9-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
在RB烧瓶中添加3-溴-6,7-二氟-9-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 (230mg，0.637mmol)及(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(245mg，1.27mmol) 于二氯甲烷(6mL)中的悬浮液，且所得反应混合物用三苯膦(334mg，1.27 mmol)处理，随后在室温逐滴添加DIAD(0.248mL，1.27mmol)。在室温搅拌混合物过夜。该物质使用硅胶柱色谱(使用ISCOCompanion(80g硅胶柱) 且用CH2Cl2/EtOAc梯度(0-100％)洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的(S)-3- 溴-6,7-二氟-9-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚(315mg，0.588mmol，92％)。LCMS:RT＝1.01min；(ES):m/z(M+H)+＝ 534.9,536.9.(Waters Acquity SDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B.流速＝0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈- 0.1％TFA).
步骤7：5-{6,7-二氟-9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
在2打兰小瓶中添加(S)-3-溴-6,7-二氟-9-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(30.0mg，0.0560mmol)、1,4-二甲基 -5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(32.5mg，0.0840mmol)、碘化亚铜(I)(2.13 mg，0.0110mmol)、Pd(Ph3P)4(6.47mg，5.60μmol)及TEA(0.0230mL，0.168 mmol)于DMF(1mL)中的混合物。将小瓶加盖且于加热组中在80℃加热过夜。反应混合物接着用氢氧化铵及水稀释且萃取于乙酸乙酯中。用水及盐水洗涤有机相，且浓缩有机相。该物质使用硅胶柱色谱(使用ISCOCompanion (24g硅胶柱)且用乙酸乙酯洗脱)纯化。收集含有产物的级份，且移除挥发物，得到15.0mg白色固体。此物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步纯化：柱:WatersXBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈: 水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-70％B 历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到5-{6,7-二氟-9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷 -4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(5.10 mg，16％)。LCMS:RT＝1.605min；(ES):m/z(M+H)+＝552.10；(柱:Waters AcquityUPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水 +10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度: 0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(br.s.,1H),8.34(br.s.,1H),7.69(br.s.,2H), 7.51(br.s.,1H),7.38(br.s.,2H),7.31(d,J＝6.9Hz,1H),5.97(br.s.,1H),3.97-3.86(m,4H),3.76(d,J＝9.6Hz,1H),3.63-3.45(m,5H),3.28(t,J＝10.6Hz, 1H),2.22(br.s.,3H),1.83(br.s.,1H),1.39(br.s.,2H),1.04(d,J＝12.2Hz,1H).
实施例161
5-{6,7-二氟-9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001511
遵循类似于针对合成5-{6,7-二氟-9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将 (S)-3-溴-6,7-二氟-9-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚及4-(2H3)甲基-1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑转化成 5-{6,7-二氟-9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑。LCMS:RT＝1.634min；(ES):m/z (M+H)+＝555.10；(柱:Waters Acquity UPLCBEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm 颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM 乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75 分钟；流速:1.11mL/min).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(br.s.,1H), 8.37(br.s.,1H),7.71(br.s.,2H),7.52(br.s.,1H),7.38(br.s.,2H),7.32(d,J＝7.1 Hz,1H),5.98(br.s.,1H),4.01-3.85(m,4H),3.77(d,J＝10.3Hz,1H),3.60-3.41 (m,5H),3.34-3.22(m,1H),1.81(br.s.,1H),1.40(br.s.,2H),1.05(d,J＝12.3Hz, 1H).
实施例162
5-{9-甲磺酰基-6,7-二甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001521
在2打兰小瓶中，5-{6,7-二氟-9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(10.0mg， 0.0180mmol)及KOtBu(10.1mg，0.0900mmol)于甲醇(1mL)中的混合物在加热组中在90℃加热过夜。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:Waters XBridge Shield RP18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-100％ B历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到5-{9-甲磺酰基-6,7-二甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑(4.40mg，40％)。LCMS:RT＝1.605min；(ES):m/z(M+H)+＝ 579.2.(柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相 A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速: 1.11mL/min).LCMS:RT＝0.81min；(ES):m/z(M+H)+＝579.2(Waters Acquity SDS.柱:BEH C182.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B.流速＝ 0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA).1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.14(br.s.,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,2H), 7.36-7.29(m,2H),7.26(d,J＝7.6Hz,2H),6.26(d,J＝10.9Hz,1H),4.16(s,3H), 4.06(s,3H),3.94-3.84(m,4H),3.77(d,J＝9.3Hz,1H),3.47(br.s.,5H),3.34(t, J＝11.3Hz,1H),1.80(d,J＝12.5Hz,1H),1.45(d,J＝12.1Hz,2H),1.11(d,J＝12.1 Hz,1H).
实施例163
5-{7-氟-9-甲磺酰基-6-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001531
在2打兰小瓶中，5-{6,7-二氟-9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(13.0mg， 0.0230mmol)及KOtBu(22.0mg，0.200mmol)于甲醇(2mL)中的混合物在室温搅拌11天。所得白色悬浮液用水及HCl稀释且萃取于乙酸乙酯中。用水洗涤有机相，且在减压下移除挥发物，得到白色固体。该物质经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱:Waters XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-65％B历时5分钟,接着在100％B保持20分钟；流速:20 mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到5-{7-氟-9-甲磺酰基-6-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3- 基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(8.50mg，44％)。1HNMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.18(s,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,2H),7.53(d,J＝8.9Hz, 1H),7.39-7.29(m,2H),7.29-7.19(m,1H),6.24(d,J＝10.9Hz,1H),4.19(s,3H),3.93-3.83(m,4H),3.76(d,J＝9.9Hz,1H),3.66-3.52(m,2H),3.49(s,3H),3.33 (t,J＝11.1Hz,1H),1.80(d,J＝12.4Hz,1H),1.50-1.36(m,J＝12.1,12.1Hz,2H), 1.10(d,J＝12.5Hz,1H).LCMS:RT＝1.696min；(ES):m/z(M+H)+＝567.1(柱: Waters Acquity UPLCBEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11 mL/min).
实施例164
5-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-6,7-二氟-9-甲磺酰基-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(对映异构体A)
Figure BDA0001660876290001541
步骤1：3-溴-5-((4,4-二氟环己基)(苯基)甲基)-6,7,9-三氟-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚
在20mL小瓶中添加3-溴-6,7,9-三氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(400mg，1.33mmol)、(4,4-二氟环己基)(苯基)甲醇(601mg，2.66mmol)及三苯膦(697 mg，2.66mmol)及二氯甲烷(6mL)的悬浮液。在逐滴添加DIAD(0.517mL，2.66mmol)期间搅拌混合物，且在室温搅拌混合物过夜。将反应混合物装载至硅胶柱上且使用硅胶柱色谱(使用ISCOCompanion(80g硅胶柱)且用 EtOAc/己烷梯度(10-50％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-溴-5-((4,4-二氟环己基)(苯基)甲基)-6,7,9-三氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(300mg，0.589mmol， 44％)。LCMS:RT＝1.22min；(ES):m/z(M+H)+＝509.0,511.0.(Waters AcquitySDS.柱:BEH C18 2.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B.流速＝ 0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA).
步骤2：5-{-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-6,7,9-三氟-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
在20mL小瓶中添加3-溴-5-((4,4-二氟环己基)(苯基)甲基)-6,7,9-三氟 -5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(300mg，0.589mmol)、4-(2H3)甲基-1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(344mg，0.884mmol)、碘化亚铜(I)(22.4mg，0.118 mmol)及Pd(Ph3P)4(68.1mg，0.0590mmol)于DMF(6mL)中的混合物。混合物在氮气流下净化几分钟，接着添加Et3N(0.246mL，1.767mmol)，且将小瓶加盖且在加热组中、在90℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温且用氢氧化铵水溶液及水稀释且萃取于乙酸乙酯中。有机相用水及盐水洗涤且浓缩。该物质使用硅胶柱色谱(使用ISCO Companion(40g硅胶柱)且用EtOAc/己烷梯度(50-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的5-{-[(4,4-二氟环己基)(苯基) 甲基]-6,7,9-三氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3- 三唑(230mg，0.435mmol，74％)，通过手性制备型SFC分离(柱Whelk-O R,R 25X 3cm,5μm；流动相:85/15CO2/MeOH；流速:85mL/min)，得到对映异构体A(110mg，34％)及对映异构体B(106mg，33％)。对映异构体A:1H NMR (400MHz,CDCl3)d 8.55(d,J＝1.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.50-7.45(m,2H), 7.43-7.31(m,3H),6.98(ddd,J＝10.5,9.0,5.3Hz,1H),6.02(br.s.,1H),3.82(s,3H),2.95-2.82(m,J＝8.4Hz,1H),2.22(d,J＝11.6Hz,2H),2.11-2.01(m,1H), 2.00-1.82(m,1H),1.76-1.62(m,1H),1.51(d,J＝12.7Hz,1H),1.27(br.s.,1H), 0.91-0.84(m,1H).LCMS:RT＝1.09min；(ES):m/z(M+H)+＝529.2；(Waters Acquity SDS.柱:BEH C182.1x50mm 1.7u(1.6min梯度)2-98％B.流速＝ 0.8mL/min.溶剂A:H2O-0.1％TFA.溶剂B:乙腈-0.1％TFA).HPLC:RT＝ 3.468min；(Chromolith ODS S5 4.6x 50mm(4min梯度)0-100％B.流速＝4 mL/min.注射体积＝10uL.波长＝220.烘箱温度＝40℃溶剂A:10％ MeOH-90％H2O-0.1％TFA.溶剂B:90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA). HPLC:RT＝14.067min；(Sunfire C183.5um,3.0x150mm:95/5至5/95 H2O/CH3CN/0.05％TFA,流速＝5mL/min,梯度＝15min,220nm).手性SFC RT＝12.219min(柱:Whelk-O R,R,250x 21mm,5μm；流动相:80/20 CO2/甲醇；流速:2mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝14.392min(柱:Whelk-O R,R,250x 21mm,5μm；流动相:80/20 CO2/甲醇；流速:2mL/min).
步骤3：5-{-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-6,7-二氟-9-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑对映异构体A
在2打兰小瓶中添加5-{-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-6,7,9-三氟-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑对映异构体A (20.0mg，0.0380mmol)及甲烷亚磺酸钠(38.0mg，0.372mmol)于DMSO(1mL) 中的混合物，且将小瓶加盖且在加热组中、在90℃加热过夜。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:Waters XBridge C18,19x 200mm, 5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水 +10mM乙酸铵；梯度:20-100％B历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到 5-{-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-6,7-二氟-9-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑对映异构体A(6.80mg，30％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 8.75(br.s.,1H),8.31(br.s.,1H),7.67(br.s., 2H),7.51(br.s.,1H),7.41-7.26(m,3H),5.97(br.s.,1H),3.93(br.s.,3H),3.56 (br.s.,3H),2.14-1.89(m,5H),1.87-1.67(m,1H),1.48-1.26(m,3H).LCMS:RT ＝1.93min；(ES):m/z(M+H)+＝589.1；(柱:Waters AcquityUPLC BEH C18, 2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min).
实施例165及166
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺
Figure BDA0001660876290001561
步骤1：7-(2-叠氮基丙-2-基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(600mg，0.847mmol)与TMS-N3 (0.281mL，2.12mmol)于DCM(20mL)中的混合物冷却至0℃且历时2分钟用BF3·OEt2(0.537mL，4.24mmol)逐滴处理。历时2小时使混合物缓慢达成室温，接着在室温搅拌过夜。混合物用25mL水、随后用25mL 10％ NaHCO3溶液淬灭且用DCM(50mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，且使用硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的7-(2-叠氮基丙 -2-基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(430mg，0.826mmol，84％)。LCMS:HPLC:RT＝1.10 min；MS(ES):m/z＝521[M+1]+(ACN/H2O+NH4OAc,Acquity BEH C18 1.7 μm(50x 2.1)mm,梯度＝3min,波长＝220nm).
步骤2：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺
7-(2-叠氮基丙-2-基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.400g，0.768mmol)、MeOH(10 mL)及Pd/C(10％/碳，0.0400g，0.376mmol)的搅拌悬浮液在室温、在氢气球下氢化3小时。经由硅藻土过滤混合物且用甲醇(50mL)洗涤，且浓缩滤液，得到呈白色固体状的外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4- 基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(0.300g，0.607mmol，86％)，通过手性制备型SFC分离(柱:手性OD-H 25x 2.1cm,5μm；流动相:70/30 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:75mL/min)得到对映异构体A及对映异构体B。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(d,J＝1.5Hz,1 H),8.34-8.29(m,1H),8.22(s,1H),8.09(s,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,2H),7.54 (dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.30-7.22(m,1H),5.82(d,J＝ 10.5Hz,1H),4.03-3.96(m,4H),3.82(dd,J＝3.0,11.5Hz,1H),3.66-3.57(m, 1H),3.45-3.35(m,2H),2.33-2.29(m,3H),1.98(d,J＝13.6Hz,1H), 1.69-1.62(m,7H),1.45(dd,J＝4.0,13.1Hz,1H),1.07(d,J＝12.0Hz,1H). LCMS:HPLC:RT＝1.73min MS(ES):m/z＝495.5[M+H]+(ACN/H2O with HCOONH4,Ascentis ExpressC18 2.7μm(5x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝ 220nm).HPLC RT＝5.81min(柱:Sunfire C183.5μm,4.6x 150mm；流动相 A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度 10-100％B历时15min；流速:1mL/min；检测:UV,220nm).手性SFC RT＝ 2.41min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/(含 0.25％DEA的MeOH)；流速:4mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝3.65 min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/(含0.25％ DEA的MeOH)；流速:4mL/min).
实施例167及168
N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}-2-(二甲氨基)乙酰胺
Figure BDA0001660876290001571
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(50.0mg，0.101mmol)于DMF(1mL)中的溶液用 2-(二甲氨基)乙酸(13.6mg，0.131mmol)、Et3N(0.0420mL，0.303mmol)及 HATU(50.0mg，0.131mmol)处理，且反应混合物在室温搅拌16小时。混合物用10mL水淬灭且用EtOAc(25mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，且残余物通过制备型HPLC纯化(柱:X bridge C18(250X19,5μ),流动相A＝缓冲液:含10mm乙酸铵的H2O,流动相B＝ACN,流速:17mL/min,梯度:T％B:0/30,10/60)，得到呈白色固体状的N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}-2-(二甲氨基)乙酰胺(35.0mg，0.0590mmol，49％)，通过手性制备型SFC分离(柱:手性OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:4mL/min)，得到对映异构体A及对映异构体B。对映异构体A:1HNMR (400MHz,CD3OD):δ8.44(d,J＝1.60Hz,1H),8.30(s,1H),8.28(s,1H),8.20 (s,1H),7.58-7.60(m,2H),7.45(dd,J＝8.40,Hz,1H),7.33-7.37(m,2H), 7.25-7.29(m,1H),5.77(d,J＝10.80Hz,1H),3.90-4.00(m,1H),3.90(s,3H), 3.81(dd,J＝8.40,Hz,1H),3.58-3.61(m,1H),3.39-3.40(m,2H),3.00(s,2H), 2.37(s,6H),2.30(s,3H),1.89-1.98(m,1H),1.67-1.82(m,6H),1.58-1.67(m, 1H),1.41-1.44(m,1H),1.09(d,J＝12.00Hz,1H).LCMS:RT＝1.98min,MS (ES):m/z＝580.4[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm)；HPLC RT＝5.96min (Sunfire C18(4.6X150)mm,3.5micron,流动相A:含0.05％TFA的水:乙腈 (95:5),流动相B:乙腈:含0.05％TFA的水(95:5),流速:1mL/min,波长＝ 220nm)；手性SFC RT＝2.31(手性OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:4mL/min).对映异构体B:手性SFC RT＝4.86(手性OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA 的MeOH)；流速:4mL/min).
实施例169及170
4-[7-(2-羟基丙-2-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-3,5-二甲基-2,3-二氢-1,3-噻唑-2-酮
Figure BDA0001660876290001581
步骤1：3-(5-甲酰基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢噻唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(489mg，0.929mmol)、4-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢噻唑-5-甲醛(150mg，0.845mmol)与磷酸三钾(2M于水中， 1.27ml，2.53mmol)于THF(10mL)中的混合物在氩气流下净化5分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(69.0mg，0.0850mmol)，且小瓶用隔膜加盖，抽成真空，用氩气净化3次，接着用微波加热至80℃维持2小时。反应物用水(50mL)淬灭且用EtOAc(75mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，浓缩且使用硅胶柱色谱(ISCO 40g快速色谱柱，0-2％MeOH/CHCl3，历时45分钟)纯化残余物，得到3-(5-甲酰基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢噻唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯。LCMS:RT＝1.17min MS (ES):m/z＝542[M+1]+(ACN/H2O+NH4OAc,Acquity BEH C18 1.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝3min,波长＝220nm).
步骤2：3-(5-(羟甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢噻唑-4-基)-5-(苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
3-(5-甲酰基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢噻唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(200mg，0.369mmol)于MeOH (10mL)中的搅拌溶液用NaBH4(18.2mg，0.480mmol)处理且在室温搅拌45 分钟。混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭且用DCM(50mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的3-(5-(羟甲基)-3-甲基-2- 氧代-2,3-二氢噻唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-甲酸甲酯(180mg，0.331mmol，90％)。LCMS:HPLC:RT＝1.03min；MS (ES):m/z＝544[M+1]+(ACN/H2O+NH4OAc,Acquity BEH C18 1.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝3min,波长＝220nm).
步骤3：3-(3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢噻唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
在N2(g)下，向3-(5-(羟甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢噻唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(100mg，0.184 mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(0.147ml，0.920 mmol)，随后添加TFA(10.0mL，130mmol)，且反应物加热至回流维持16 小时。在真空下移除溶剂，残余物用冰水淬灭，用NaHCO3水溶液(15mL) 碱化且用DCM(30mL×2)萃取。萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且使用硅胶柱色谱(ISCO硅胶12g快速色谱柱，0-2％MeOH/CHCl3，历时45分钟) 纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢噻唑-4- 基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(90.0 mg，0.171mmol，93％)。LCMS:HPLC:RT＝1.15min；MS(ES):m/z＝528 [M+1]+(ACN/H2O+NH4OAc,Acquity BEH C18 1.7μm(50x2.1)mm,梯度＝3min,波长＝220nm).
步骤4：4-[7-(2-羟基丙-2-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-3,5-二甲基-2,3-二氢-1,3-噻唑-2-酮
3-(3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢噻唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(100mg，0.191mmol)于四氢呋喃(0.7 mL)中的搅拌溶液冷却至-20℃且用溴化甲基镁(3M于THF中，0.316mL， 0.948mmol)处理。历时5小时使反应混合物缓慢温至室温。反应物用NH4Cl 饱和水溶液(30mL)淬灭且用EtOAc(50mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱:phenyl X bridge(250X19,5μ),流动相A:含10mm乙酸铵的水,流动相B:ACN,流速:17mL/min,等度 0/30,10/60)得到呈白色固体状的外消旋4-[7-(2-羟基丙-2-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-3,5-二甲基-2,3-二氢-1,3-噻唑-2-酮(45.0 mg，0.0840mmol，37％)，通过制备型手性SFC分离(柱:手性OD-H 250x 30 mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:80mL/min)，得到对映异构体A(18.0mg，0.0330mmol，17％)及对映异构体B(17.0mg， 0.0320mmol，16％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(d,J＝ 1.5Hz,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.62(d,J＝7.5 Hz,2H),7.48(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.29-7.23(m,1H), 5.74(d,J＝11.0Hz,1H),4.00(d,J＝11.5Hz,1H),3.83(d,J＝8.0Hz,1H), 3.66-3.57(m,1H),3.50-3.38(m,2H),3.06(s,3H),2.09-2.04(m,3H),1.95(d, J＝10.0Hz,1H),1.70-1.60(m,7H),1.47-1.40(m,1H),1.13(d,J＝13.1Hz,1 H).LCMS:RT＝2.00min MS(ES):m/z＝528[M+H]+(ACN/H2O+HCOONH4,Ascentis Express C18 2.7μm(50x 2.1)mm,梯度＝4min,波长＝220nm). HPLC-RT＝8.67min Sunfire C18(4.6X150)mm,3.5微米,流动相A:含0.05％ TFA的水:乙腈(95:5),流动相B:乙腈:含0.05％TFA的水(95:5),流速:1 mL/min,波长＝220nm).手性SFC RT＝2.92(手性OD-H 250x 4.6mm,5 μm；流动相:60/40 CO2/(含0.25％DEA的MeOH)；流速:4mL/min).手性B: 手性SFC RT＝10.04(手性OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:60/40 CO2/(含 0.25％DEA的MeOH)；流速:4mL/min).
实施例171
4-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑
Figure BDA0001660876290001611
遵循类似于(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将中间物 4-(7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-3,5-二甲基-1,2-噁唑(30.0mg， 0.0880mmol)转化成标题化合物(18.5mg，37％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J＝8.2Hz,1H),8.53(d,J＝1.7Hz,1H),8.33(s,1H),7.90(dd,J＝8.2,1.3 Hz,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,2H),7.40-7.34(m,2H), 7.34-7.29(m,1H),5.58(d,J＝10.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.7,2.8Hz,1H),3.87 (dd,J＝11.7,2.7Hz,1H),3.55(td,J＝11.9,1.8Hz,1H),3.36(td,J＝11.9,1.8Hz, 1H),3.19(s,3H),3.17-3.04(m,1H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),2.03(d,J＝13.7 Hz,1H),1.67-1.59(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.07(d,J＝13.1Hz,1H)；LCMS (M+H)+＝516；HPLC RT＝2.593min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例172
4-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑
Figure BDA0001660876290001612
(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(1.10g，5.23mmol)的对映异构体在制备型 SFC上分离(柱:Chiralpak AD-H 5x 25cm,5μm；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:150mL/min；温度40℃)。浓缩含有所分离峰的级份且在真空下干燥，得到白色固体。对映异构体A:(S)‐(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(496mg,45％) SFC RT＝2.30min(柱:Chiralpac AD 250x 4.6mm,5μm；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:3mL/min)；温度35℃.对映异构体B:(R)‐(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(530mg,48％)SFC RT＝3.17min(柱:Chiralpac AD 250x 4.6 mm,5μm；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:3mL/min)；对映异构体35℃.
遵循类似于4-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑所述的操作，将中间物4-(7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-3,5-二甲基-1,2-噁唑(30.0mg，0.0880mmol) 及(R)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(37mg，0.176mmol)转化成标题化合物(13.9 mg，29％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝8.2Hz,1H),8.54(d,J＝1.7 Hz,1H),8.30(s,1H),7.91(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.44(dd,J＝8.6, 5.1Hz,2H),7.10-7.02(m,2H),5.55(d,J＝10.7Hz,1H),4.08(dd,J＝11.6,2.7Hz, 1H),3.87(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H),3.55(td,J＝11.9,1.8Hz,1H),3.39-3.30(m, 1H),3.20(s,3H),3.12-3.02(m,1H),2.44(s,3H),2.28(s,3H),1.99(d,J＝13.6 Hz,1H),1.67-1.59(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.08(d,J＝13.1Hz,1H)；LCMS (M+H)+＝534.4；HPLC RT＝2.645min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例173至174
根据针对4-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑所述的操作制备表6中的化合物：
Figure BDA0001660876290001621
表6
Figure BDA0001660876290001622
Figure BDA0001660876290001631
N/A：不适用/不可用
针对表6的HPLC条件:方法A:柱:手性IB,250x 4.6mm,5μm颗粒；流动相:80/20CO2/MeOH；流速:2mL/min；检测UV,220nm.
实施例175
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001632
步骤1：4-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯
遵循类似于针对3-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基) 氨基)苯甲酸甲酯所述的操作，将2-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-胺 (200mg，0.894mmol)及4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(322mg，1.79mmol)转化成标题化合物(122mg，38％)。LCMS(M+H)＝358.2；HPLC RT＝2.268min (柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于针对3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将4-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(121mg，0.340mmol)转化成标题化合物(96.0mg， 88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24-9.08(m,1H),8.61(s,1H),8.58(d, J＝1.8Hz,1H),8.32(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.73(d,J＝1.8Hz,1H),7.57(d, J＝8.6Hz,1H),4.04(s,3H),4.00(s,3H),2.40(s,3H)；LCMS(M+H)＝322.3； HPLC RT＝1.895min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A:10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤3：(S)-4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于针对(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将 4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(30.0 mg，0.0930mmol)转化成标题化合物(19.6mg，42％)。LCMS(M+H)＝496； HPLC RT＝2.836min(柱:Chromolith ODSS5 4.6x 50mm；流动相A:10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤4：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基]丙-2-醇
遵循类似于针对(S)-2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述的操作，将(S)-4-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(19.6mg，0.0400mmol)转化成标题化合物(19.6mg，100％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.45(d,J＝1.7Hz,1H), 7.90(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.45 (d,J＝7.2Hz,2H),7.38-7.32(m,2H),7.31-7.28(m,1H),5.50(d,J＝10.7Hz,1H), 4.06(dd,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.94-3.84(m,4H),3.54(td,J＝11.9,2.0Hz,1H), 3.36(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.10(qt,J＝11.1,3.5Hz,1H),2.31(s,3H),2.01(d, J＝13.4Hz,1H),1.87(s,1H),1.75(d,J＝1.5Hz,6H),1.65-1.59(m,1H), 1.47-1.36(m,1H),1.19-1.11(m,1H)；LCMS(M+H)＝496.4；HPLC RT＝2.535 min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％ TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例176
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001651
步骤1：(S)-4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(4-氟苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于针对(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将 4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(30.0 mg，0.0930mmol)及(R)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(36.6mg，0.174mmol)转化成标题化合物(19.6mg，42％)。LCMS(M+H)＝496；HPLC RT＝2.836min (柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基]丙-2-醇
遵循类似于2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基]丙-2-醇所述的操作，将(S)-4-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(4-氟苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-甲酸甲酯(15.3mg，0.0300mmol)转化成标题化合物(14.8mg，95％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝1.4Hz,1H),8.47(d,J＝1.7Hz,1H), 7.89(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H), 7.46-7.39(m,2H),7.07-7.01(m,2H),5.46(d,J＝10.7Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6, 2.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.87(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.54(td,J＝11.9,2.1Hz, 1H),3.36(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.11-3.01(m,1H),2.33(s,3H),1.96(d, J＝13.0Hz,1H),1.86(s,1H),1.74(s,6H),1.65-1.59(m,1H),1.45-1.36(m,1H), 1.20-1.13(m,1H)；LCMS(M+H)＝514.4；HPLC RT＝2.577min(柱: Chromolith ODS S54.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例177
5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001661
步骤1：2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑)-N-(3-(甲磺酰基)苯基)吡啶-3-胺
遵循类似于3-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯所述的操作，将2-氯-5-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺(500 mg，2.24mmol)及(3-(甲磺酰基)苯基)硼酸(939mg，4.69mmol)转化成标题化合物(287mg，34％)。LCMS(M+H)＝378.2；HPLC RT＝1.700min(柱: Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：5-(7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑
遵循类似于3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑)-N-(3-(甲磺酰基) 苯基)吡啶-3-胺(287mg，0.760mmol)转化成标题化合物(111mg，43％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.60(d,J＝8.2Hz, 1H),8.22(d,J＝0.9Hz,1H),7.94(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H), 4.06(s,3H),3.19(s,3H),2.41(s,3H)；LCMS(M+H)＝322.3；HPLC RT＝ 1.512min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水 +0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤3：5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
遵循类似于4-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑所述的操作，将5-(7-(甲磺酰基)-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(30.0mg，0.0880mmol)转化成标题化合物(18.8mg，41％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝8.2 Hz,1H),8.57(d,J＝1.7Hz,1H),8.37(s,1H),7.93(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.70 (d,J＝1.5Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.35-7.31(m,1H),5.61 (d,J＝10.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.88(dd,J＝11.8, 2.8Hz,1H),3.56(td,J＝12.0,1.8Hz,1H),3.36(td,J＝11.9,1.8Hz,1H),3.21(s, 3H),3.16-3.06(m,1H),2.34-2.29(m,3H),2.04(d,J＝14.5Hz,1H),1.68-1.60(m, 1H),1.47-1.36(m,1H),1.07(d,J＝13.0Hz,1H)；LCMS(M+H)＝516.4；HPLC RT＝2.362min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A:10:90 MeOH: 水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例178
5-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001671
遵循类似于5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将5-(7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(30.0mg，0.0880 mmol)转化成标题化合物(16.4mg，34％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(d, J＝8.2Hz,1H),8.58(d,J＝1.7Hz,1H),8.34(s,1H),7.94(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H), 7.69(s,1H),7.43(dd,J＝8.5,5.0Hz,2H),7.07(t,J＝8.5Hz,2H),5.57(d,J＝10.7 Hz,1H),4.08(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.96(s,3H),3.88(dd,J＝11.7,2.7Hz, 1H),3.55(td,J＝11.9,1.7Hz,1H),3.39-3.32(m,1H),3.21(s,3H),3.12-3.02(m, 1H),2.33(s,3H),1.99(d,J＝13.3Hz,1H),1.67-1.60(m,1H),1.40(qd,J＝12.3, 4.5Hz,1H),1.08(d,J＝13.0Hz,1H)；LCMS(M+H)＝534.4；HPLC RT＝2.408 min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％ TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例179
(5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇
Figure BDA0001660876290001681
步骤1：5-溴-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-硝基吡啶
遵循类似于4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯所述的操作，将(3-(甲磺酰基)苯基)硼酸(114mg，0.568mmol)转化成标题化合物(185mg，91％)。LCMS(M+H)＝357；HPLCRT＝1.798min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50 mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：3-溴-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
遵循类似于3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将5- 溴-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-硝基吡啶(185mg，0.520mmol)转化成标题化合物 (74.8mg，44％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(d, J＝8.2Hz,1H),8.48(br.s.,1H),8.16-8.13(m,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.90 (dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),3.16(s,3H)；LCMS(M+H)＝325；HPLC RT＝1.945 min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90MeOH：水+0.1％ TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤3：3-溴-7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚
遵循类似于5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3-溴-7-甲磺酰基 -5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(74.0mg，0.230mmol)转化成标题化合物(57.0mg， 50％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.51(d,J＝8.1Hz, 1H),8.26(d,J＝0.8Hz,1H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H), 7.50-7.44(m,2H),7.42-7.35(m,2H),7.34-7.29(m,1H),5.45(d,J＝11.0Hz,1H), 4.07(dd,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.87(dd,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.56(td,J＝11.9,2.1 Hz,1H),3.38(td,J＝11.9,2.1Hz,1H),3.19-3.07(m,4H),1.98(d,J＝13.1Hz, 1H),1.65-1.57(m,1H),1.43-1.32(m,1H),1.03(dd,J＝13.4,1.3Hz,1H)；LCMS (M+H)＝499；HPLC RT＝2.828min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤4：(5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-3-基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇
遵循类似于3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，在用含有1M TBAF的THF(1.70mL，1.70mmol)去硅烷化之后，将3-溴-7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚(57.0mg，0.114mmol)及4-{[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基}-5-(三丁基锡烷基)-1-[(三甲基硅烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(101mg，0.171 mmol)转化为标题化合物(61.0mg，99％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(d, J＝1.7Hz,1H),8.60(d,J＝8.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.92 (dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),7.40-7.35(m,2H),7.34-7.29(m,1H), 5.58(d,J＝10.8Hz,1H),4.80-4.74(m,1H),4.72-4.66(m,1H),4.09(s,3H),4.06 (dd,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.87(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.55(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.41(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.30-3.22(m,1H),3.21(s,3H),2.36(t,J＝6.3 Hz,1H),1.97(d,J＝13.4Hz,1H),1.64-1.59(m,1H),1.46-1.36(m,1H),1.10(d, J＝12.5Hz,1H)；LCMS(M+H)＝532；HPLC RT＝2.107min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B:90:10 MeOH:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4 mL/min).
实施例180
4-(氟甲基)-5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001691
在含有(5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(47.0mg，0.0880mmol)、于-78℃浴中冷却的20mL烧瓶中添加DAST(53.0uL，0.398mmol)。反应混合物于-78℃浴中搅拌1小时，接着添加饱和NaHCO3水溶液，且将反应物温至室温。反应混合物接着用10％LiCl水溶液稀释且用CHCl3萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩。粗残余物用100％CH2Cl2至4％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱、在硅胶柱(40g)上纯化。收集具有产物的管且浓缩，得到标题化合物(33.7mg，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.61 (d,J＝8.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.06(d,J＝1.5Hz,1H),7.94(dd,J＝8.4,1.3Hz, 1H),7.48(d,J＝7.3Hz,2H),7.41-7.34(m,2H),7.34-7.29(m,1H),5.58(d, J＝10.8Hz,1H),5.53-5.45(m,1H),5.40-5.33(m,1H),4.09(s,3H),4.08-4.02(m, 1H),3.87(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),3.60-3.50(m,1H),3.38(td,J＝11.9,2.0Hz, 1H),3.21(s,3H),3.20-3.12(m,1H),1.97(d,J＝12.8Hz,1H),1.65-1.57(m,1H), 1.47-1.35(m,1H),1.09(d,J＝12.8Hz,1H)；LCMS(M+H)＝534；HPLCRT＝ 2.375min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水 +0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例181
5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001701
步骤1：5-溴-2-(2-氟-5-甲磺酰基苯基)-3-硝基吡啶
遵循类似于4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯所述的操作，将2-(2- 氟-5-甲磺酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(500mg，1.66mmol) 转化成标题化合物(325mg，52％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝2.0 Hz,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(dd,J＝6.5,2.4Hz,1H),8.10(ddd,J＝8.7, 4.7,2.4Hz,1H),7.34(dd,J＝9.4,8.8Hz,1H),3.15(s,3H)；LCMS(M+H)＝375； HPLC RT＝1.977min(柱:Chromolith ODS S54.6x 50mm；流动相A:10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：3-溴-9-氟-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
遵循类似于3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将5- 溴-2-(2-氟-5-甲磺酰基苯基)-3-硝基吡啶(325mg，0.866mmol)转化成标题化合物(173mg，58％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),8.68(d, J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(dd,J＝8.5,4.9Hz,1H),7.31(dd, J＝9.8,8.7Hz,1H),3.38(s,3H)；LCMS(M+H)＝343；HPLC RT＝1.998min (柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤3：3-溴-9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚
遵循类似于5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3-溴-9-氟-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(100mg，0.290mmol)转化成标题化合物(121mg， 81％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝1.5Hz,1H),8.36(dd,J＝8.8,5.3 Hz,1H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,2H),7.44-7.31(m,3H),7.18 (t,J＝8.6Hz,1H),6.96(d,J＝9.8Hz,1H),4.06(d,J＝8.9Hz,1H),3.86-3.70(m, 1H),3.53(t,J＝11.2Hz,1H),3.34-3.15(m,4H),2.92(q,J＝11.0Hz,1H),2.11(d, J＝13.4Hz,1H),1.97-1.79(m,1H),1.54-1.44(m,1H),0.37(d,J＝12.4Hz,1H)；LCMS(M+H)＝517；HPLC RT＝2.913min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤4：5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
遵循类似于3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将3-溴-9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(60.0mg，0.116mmol)转化成标题化合物(21.8mg， 33％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(dd,J＝8.9,5.3 Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.43-7.37(m,2H), 7.37-7.32(m,1H),7.24(t,J＝8.7Hz,1H),7.00(d,J＝9.8Hz,1H),4.07(dd, J＝11.6,2.6Hz,1H),3.78(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.57-3.50(m, 1H),3.37(s,3H),3.21(td,J＝12.0,2.0Hz,1H),3.00-2.87(m,1H),2.20(br.s., 1H),2.18(s,3H),2.03-1.93(m,1H),1.68-1.58(m,1H),0.38(d,J＝12.7Hz,1H)；LCMS(M+H)＝534；HPLC RT＝2.463min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50 mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例182
5-{6-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001721
向含有5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(50.0mg，0.0940mmol)于DMSO (2mL)中的8mL小瓶中添加NaOMe(101mg，1.87mmol)。反应混合物在室温搅拌20分钟，接着用水稀释，用冰冷却且用1M柠檬酸水溶液中和。通过过滤来收集所形成的白色沉淀物且在制备型HPLC上纯化(柱:Phen Luna C18,30x 100mm,5μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B: 95:5乙腈:水+0.1％TFA；梯度:10-100％B历时12分钟,接着在100％B保持 3分钟；流速:40mL/min)。含有产物的管用饱和K2CO3水溶液碱化且浓缩以移除乙腈。浓缩时形成白色沉淀物，且经由水冲洗来过滤且在真空下干燥，得到标题化合物(27.1mg，52％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝1.7 Hz,1H),8.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.42(d,J＝1.7Hz,1H), 7.40-7.35(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.04-6.93(m,2H),4.30(s,3H),4.06(d, J＝9.2Hz,1H),3.75(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),3.70(s,3H),3.52(t,J＝11.1Hz, 1H),3.32(s,3H),3.23-3.13(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.22-2.14(m,4H), 2.03-1.91(m,1H),1.63-1.58(m,1H),0.36(d,J＝12.8Hz,1H)；LCMS(M+H)＝ 546；HPLC RT＝2.325min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A: 10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度: 40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例183
5-{6-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001731
步骤1：5-溴-2-(5-甲磺酰基-2-甲氧苯基)-3-硝基吡啶
遵循类似于4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯所述的操作，将2-(5- 甲磺酰基-2-甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.00g，3.20 mmol)转化成标题化合物(789mg，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(d, J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(dd,J＝8.7, 2.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.12(s,3H)；LCMS(M+H)＝ 387；HPLC RT＝1.952min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x50mm；流动相A: 10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度: 40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：3-溴-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
遵循类似于3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将5- 溴-2-(5-甲磺酰基-2-甲氧苯基)-3-硝基吡啶(788mg，2.03mmol)转化成标题化合物(321mg，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.60(d, J＝2.2Hz,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz, 1H),4.10(s,3H),3.30(s,3H)；LCMS(M+H)＝355；HPLC RT＝1.635min(柱: Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤3：3-溴-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
遵循类似于5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3-溴-6-甲磺酰基 -9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(166mg，0.470mmol)转化成标题化合物(172 mg，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝8.8 Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),7.44-7.36(m,2H), 7.35-7.30(m,1H),6.98-6.91(m,2H),4.25(s,3H),4.05(d,J＝11.2Hz,1H),3.74 (dd,J＝11.9,2.7Hz,1H),3.51(t,J＝10.9Hz,1H),3.27-3.15(m,4H),2.98-2.83 (m,1H),2.10(d,J＝13.3Hz,1H),1.97-1.83(m,1H),1.51-1.42(m,1H),0.35(d, J＝12.6Hz,1H)；LCMS(M+H)＝529；HPLC RT＝2.766min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B:90:10MeOH:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4 mL/min).
步骤4：5-{6-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
在4mL小瓶中，将3-溴-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基) 甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(30.0mg，0.0570mmol)、4-(2H3)甲基-1-[(三甲基硅烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(19.5mg，0.113mmol)与乙酸四丁铵(34.2mg， 0.113mmol)于NMP(0.1mL)中合并。向混合物中添加参(二苯亚甲基丙酮) 二钯-三氯甲烷加合物(5.80mg，0.00500mmol)，在N2(g)下密封小瓶且在100℃加热组上加热3小时。将反应混合物冷却至室温，且添加TBAF于THF(0.560 mL，0.560mmol)中的1M溶液。搅拌10分钟之后，添加饱和NH4OH水溶液，接着浓缩混合物以移除THF。用10％LiCl水溶液稀释残余物，且通过过滤来收集所得沉淀物。粗固体在制备型HPLC上纯化(柱:Phen Luna C18, 30x 100mm,5μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:95:5 乙腈:水+0.1％TFA；梯度:10-100％B历时12分钟,接着在100％B保持3分钟；流速:40mL/min)。含有产物的管用饱和K2CO3水溶液碱化且浓缩以移除乙腈。浓缩时形成白色沉淀物，且经由水冲洗来过滤且在真空下干燥，得到标题化合物(11.7mg，37％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝1.8Hz, 1H),8.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.42(d,J＝1.8Hz,1H), 7.40-7.35(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.02-6.95(m,2H),4.30(s,3H),4.06(dd, J＝11.7,2.7Hz,1H),3.75(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.70(s,3H),3.52(t,J＝10.8 Hz,1H),3.32(s,3H),3.18(td,J＝12.0,1.8Hz,1H),2.99-2.87(m,1H),2.24-2.14 (m,1H),2.04-1.92(m,1H),1.63-1.57(m,1H),0.36(d,J＝13.0Hz,1H)；LCMS (M+H)＝549；HPLC RT＝2.292min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例184
5-[6-(2H3)甲磺酰基-9-(2H3)甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001751
向含有KOtBu(56.8mg，0.510mmol)于CD3OD(0.750mL)中的溶液的4 mL小瓶中添加(5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(27.0mg，0.0510mmol)，得到白色悬浮液。反应混合物用DMSO(0.4mL)稀释且固体溶解。在室温搅拌30 分钟之后，用1M柠檬酸水溶液中和反应物，接着浓缩。用水稀释混合物，且所得白色沉淀物通过过滤来收集，得到标题化合物(23.3mg，83％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(d, J＝7.8Hz,2H),7.42(d,J＝1.8Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.35-7.30(m,1H), 7.02-6.92(m,2H),4.05(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H),3.75(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H), 3.70(s,3H),3.55-3.47(m,1H),3.22-3.13(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.24-2.13 (m,4H),2.03-1.92(m,1H),1.57-1.50(m,1H),0.36(d,J＝12.8Hz,1H)；LCMS (M+H)＝552；HPLC RT＝2.325min(柱:Chromolith ODSS5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例185
4-{6-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑
Figure BDA0001660876290001752
步骤1：4-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑
遵循类似于2-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-胺所述的操作，将3- 溴-9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(60.0 mg，0.116mmol)转化成标题化合物(55.0mg，88％)。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ8.60(d,J＝1.7Hz,1H),8.36(dd,J＝8.9,5.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H), 7.43-7.37(m,3H),7.36-7.30(m,1H),7.21(t,J＝8.7Hz,1H),6.99(d,J＝9.8Hz, 1H),4.06(dd,J＝11.6,2.7Hz,1H),3.77(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),3.52(td,J＝11.9, 1.8Hz,1H),3.34(s,3H),3.21(td,J＝12.0,2.0Hz,1H),3.01-2.87(m,1H),2.25 (s,3H),2.22-2.14(m,1H),2.08(s,3H),2.02-1.90(m,1H),1.63-1.57(m,1H), 0.38(d,J＝12.8Hz,1H)；LCMS(M+H)＝534；HPLC RT＝2.731min(柱: Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：4-{6-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑
遵循类似于5-{6-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将4-{9-氟-6- 甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑(55.0mg，0.100mmol)转化成标题化合物(21.7mg，38％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(d, J＝7.6Hz,2H),7.43-7.35(m,3H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.02-6.93(m,2H), 4.28(s,3H),4.05(d,J＝8.8Hz,1H),3.80-3.68(m,1H),3.50(t,J＝11.2Hz,1H), 3.28(s,3H),3.17(t,J＝10.9Hz,1H),2.99-2.85(m,1H),2.24(s,3H),2.17(d, J＝14.1Hz,1H),2.07(s,3H),2.03-1.91(m,1H),1.51(br.s.,1H),0.36(d,J＝12.5 Hz,1H)；LCMS(M+H)＝546；HPLC RT＝2.428min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B:90:10 MeOH: 水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例186
4-{5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑
Figure BDA0001660876290001771
步骤1：3-溴-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-9-甲氧基 -5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
遵循类似于5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3-溴-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(75.0mg，0.210mmol)及(R)-(2-氟苯基)(噁烷 -4-基)甲醇(89.0mg，0.422mmol)转化成标题化合物(96.3mg，83％)。LCMS (M+H)＝547；HPLC RT＝2.668min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：4-{5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑
遵循类似于4-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑所述的操作，将3-溴-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(30.0mg，0.0550mmol)转化成标题化合物(21.7mg，66％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J＝1.7Hz,1H),8.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d, J＝1.7Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.23(d,J＝9.9Hz,1H),7.01-6.94(m,2H), 4.27(s,3H),4.11-4.04(m,1H),3.84(dd,J＝11.5,3.1Hz,1H),3.58-3.47(m,1H), 3.35(s,3H),3.29-3.21(m,1H),3.05(q,J＝11.1Hz,1H),2.27(s,3H),2.15-2.04 (m,4H),2.00-1.89(m,2H),0.58(d,J＝12.7Hz,1H)；LCMS(M+H)＝564；HPLC RT＝2.280min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A:10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例187
4-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑
Figure BDA0001660876290001781
遵循类似于4-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑所述的操作，将3-溴-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(32.5mg， 0.0590mmol)转化成标题化合物(28.5mg，83％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.60(d,J＝1.7Hz,1H),8.32(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,5.1Hz,2H),7.37 (d,J＝1.8Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),6.92(d,J＝9.8Hz, 1H),4.28(s,3H),4.05(d,J＝9.2Hz,1H),3.73(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),3.49(t, J＝11.1Hz,1H),3.31(s,3H),3.20-3.11(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.29(s,3H), 2.17-2.08(m,4H),1.97-1.85(m,1H),1.51-1.40(m,1H),0.33(d,J＝13.4Hz,1H)； LCMS(M+H)＝564；HPLC RT＝2.473min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50 mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例188
5-{5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001782
遵循类似于5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3-溴-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(30.0mg， 0.0550mmol)转化成标题化合物(13.5mg，43％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.59(br.s.,1H),8.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.75(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(br.s.,1H), 7.39-7.28(m,2H),7.03-6.87(m,2H),4.28(s,3H),4.12-4.02(m,1H),3.85(d, J＝8.5Hz,1H),3.76(br.s.,3H),3.53(t,J＝11.1Hz,1H),3.37(s,3H),3.26(t, J＝11.4Hz,1H),3.04(d,J＝10.7Hz,1H),2.24-1.90(m,6H),0.59(d,J＝13.0Hz, 1H)；LCMS(M+H)＝564；HPLC RT＝2.243min(柱:Chromolith ODSS5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水 +0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例189
5-{5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001791
遵循类似于5-{6-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3- 溴-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚(30.0mg，0.0550mmol)转化成标题化合物(6.70mg，21％)。1H NMR (500MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.75(t,J＝7.6 Hz,1H),7.51(d,J＝1.8Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.24(s, 1H),7.02-6.94(m,2H),4.28(s,3H),4.10-4.06(m,1H),3.85(dd,J＝11.9,3.1Hz, 1H),3.76(s,3H),3.57-3.49(m,1H),3.37(s,3H),3.26(td,J＝12.0,1.8Hz,1H), 3.10-2.99(m,1H),2.18-1.93(m,3H),0.59(d,J＝12.2Hz,1H)；LCMS(M+H)＝ 567；HPLC RT＝2.237min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A: 10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度: 40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例190
5-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001792
遵循类似于5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3-溴-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(32.5mg， 0.0590mmol)转化成标题化合物(26.0mg，77％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.5,5.2Hz,2H),7.43 (d,J＝1.8Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),6.99(d,J＝9.0Hz,1H),6.94(d,J＝9.9Hz, 1H),4.29(s,3H),4.05(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.75(dd,J＝11.7, 3.1Hz,1H),3.54-3.46(m,1H),3.34(s,3H),3.16(td,J＝11.9,1.8Hz,1H), 2.94-2.82(m,1H),2.20(s,3H),2.12(d,J＝13.6Hz,1H),1.99-1.86(m,1H), 1.53-1.45(m,1H),0.34(d,J＝12.5Hz,1H)；LCMS(M+H)＝564；HPLC RT＝ 2.405min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水 +0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例191
5-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001801
遵循类似于5-{6-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3- 溴-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚(28.5mg，0.0520mmol)转化成标题化合物(2.80mg，9.4％)。1H NMR (500MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(dd, J＝8.3,5.1Hz,2H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.99(d,J＝9.0Hz, 1H),6.94(d,J＝9.5Hz,1H),4.29(s,3H),4.05(d,J＝9.2Hz,1H),3.80(s,3H), 3.75(d,J＝12.1Hz,1H),3.50(t,J＝11.0Hz,1H),3.34(s,3H),3.21-3.11(m,1H), 2.95-2.82(m,1H),2.12(d,J＝13.1Hz,1H),1.98-1.86(m,1H),1.50(d,J＝4.6Hz, 1H),0.34(d,J＝12.7Hz,1H)；LCMS(M+H)＝567；HPLC RT＝2.392min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例192
2-{3-[5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001811
向含有2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(20.0mg，0.0400mmol)于CD3OD(1.5mL)中的 4mL小瓶中添加KOtBu(20.4mg，0.182mmol)。混合物在80℃加热组上加热23小时，接着在室温添加饱和NaHCO3水溶液，且浓缩混合物以移除 CD3OD。用水稀释混合物，且所得白色沉淀物通过过滤来收集，得到标题化合物(18.1mg，89％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝1.7Hz,1H),8.33 (d,J＝8.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.52(d,J＝1.7Hz,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,2H), 7.42(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.30-7.28(m,1H),5.56(d, J＝10.7Hz,1H),4.06(dd,J＝11.7,2.6Hz,1H),3.86(dd,J＝11.7,2.8Hz,1H), 3.55(td,J＝11.9,1.8Hz,1H),3.35(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.16-3.04(m,1H), 2.23(s,3H),2.03(d,J＝13.4Hz,1H),1.93(s,1H),1.74(s,6H),1.68-1.59(m, 1H),1.47-1.36(m,1H),1.11(d,J＝13.6Hz,1H)；LCMS(M+H)＝499；HPLC RT ＝2.422min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水 +0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例193
4-[6-(2H3)甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基]-5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑
Figure BDA0001660876290001821
遵循类似于2-{3-[5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将4-{6-甲磺酰基 -9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑(11.0mg，0.0200mmol)转化成标题化合物(9.00mg，80％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(d, J＝8.1Hz,2H),7.41-7.35(m,3H),7.34-7.29(m,1H),6.99-6.93(m,2H),4.28(s, 3H),4.05(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),3.74(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),3.51(td,J＝11.9, 1.8Hz,1H),3.18(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.00-2.87(m,1H),2.17(d,J＝13.7Hz, 1H),2.07(s,3H),2.03-1.92(m,1H),1.53(dd,J＝12.8,4.4Hz,1H),0.35(d, J＝13.0Hz,1H)；LCMS(M+H)＝552；HPLC RT＝2.392min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B:90:10MeOH:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4 mL/min).
实施例194
5-{9-氟-7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001822
步骤1：5-溴-2-(2-氟-4-甲磺酰基苯基)-3-硝基吡啶
遵循类似于4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯所述的操作，将2-(2- 氟-4-甲磺酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.96g，9.86mmol) 转化成标题化合物(469mg，13％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝2.0 Hz,1H),8.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.02-7.86(m,2H),7.73(dd,J＝9.2,1.5Hz,1H), 3.14(s,3H)；HPLC RT＝1.973min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：3-溴-9-氟-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
遵循类似于3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将5- 溴-2-(2-氟-4-甲磺酰基苯基)-3-硝基吡啶(469mg，1.25mmol)转化成标题化合物(136mg，32％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.34(br.s.,1H),8.69(br. s.,1H),8.39(s,1H),8.01(s,1H),7.60(d,J＝9.5Hz,1H),3.34(br.s.,3H)； LCMS(M+H)＝343；HPLC RT＝1.940min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50 mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤3：3-溴-9-氟-7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚
遵循类似于5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3-溴-9-氟-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(136mg，0.400mmol)转化成标题化合物(76.0mg， 37％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(d,J＝1.8Hz, 1H),8.06(s,1H),7.54(dd,J＝8.9,0.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,2H),7.41-7.36 (m,2H),7.35-7.31(m,1H),5.46(d,J＝11.0Hz,1H),4.07(dd,J＝11.7,2.9Hz, 1H),3.88(dd,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.57(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.38(td,J＝11.9, 2.1Hz,1H),3.15-3.05(m,4H),2.00(d,J＝13.3Hz,1H),1.64-1.57(m,1H), 1.42-1.32(m,1H),1.00(d,J＝12.2Hz,1H)；LCMS(M+H)＝517；HPLCRT＝ 2.761min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水 +0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤4：5-{9-氟-7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
遵循类似于3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将3-溴-9-氟-7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(38.0mg，0.0730mmol)转化成标题化合物(28.2mg， 71％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝1.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.71(d, J＝1.5Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.41-7.37(m,2H), 7.36-7.32(m,1H),5.61(d,J＝10.5Hz,1H),4.08(dd,J＝11.7,2.8Hz,1H), 3.95-3.84(m,4H),3.56(td,J＝11.9,1.8Hz,1H),3.36(td,J＝11.9,1.8Hz,1H), 3.21(s,3H),3.15-3.04(m,1H),2.31(s,3H),2.06(d,J＝13.3Hz,1H),1.63(dd, J＝13.4,4.0Hz,1H),1.46-1.34(m,1H),1.04(d,J＝13.0Hz,1H)；LCMS(M+H) ＝534；HPLC RT＝2.363min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A: 10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度: 40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例195
5-{9-氟-7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001841
遵循类似于5-{6-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3- 溴-9-氟-7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(38.0 mg，0.0730mmol)转化成标题化合物(18.0mg，45％)。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.66(d,J＝1.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.71(d,J＝1.7Hz,1H),7.62(dd, J＝8.7,0.9Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.41-7.37(m,2H),7.37-7.32(m,1H), 5.61(d,J＝10.5Hz,1H),4.08(dd,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.94-3.85(m,4H),3.56 (td,J＝11.9,1.8Hz,1H),3.36(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.21(s,3H),3.15-3.05(m, 1H),2.06(d,J＝13.3Hz,1H),1.68-1.59(m,1H),1.41(qd,J＝12.4,4.4Hz,1H), 1.04(d,J＝13.0Hz,1H)；LCMS(M+H)＝537；HPLC RT＝2.362min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例196
5-{9-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001851
遵循类似于5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3-溴-9-氟 -5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(150 mg，0.280mmol)及4-(2H3)甲基-5-(三丁基锡烷基)-1-[(三甲基硅烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(194mg，0.420mmol)转化成标题化合物(68.7mg，44％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.20(s,1H),7.91(s,1H), 7.80(br t,J＝7.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),7.33-7.28 (m,1H),7.11-7.03(m,1H),5.78(br d,J＝11.4Hz,1H),4.07(brdd,J＝11.8,2.8 Hz,1H),4.01(s,3H),3.88(br dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.59-3.51(m,1H), 3.38-3.29(m,1H),3.23-3.11(m,4H),1.95(br d,J＝13.3Hz,1H),1.66-1.60(m,1H),1.39(qd,J＝12.3,4.4Hz,1H),0.99(br d,J＝12.8Hz,1H)；LCMS(M+H)＝ 555；HPLC RT＝2.367min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A: 10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度: 40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例197
5-{7-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001852
向8mL小瓶中添加含有5-{9-氟-7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(20.0mg， 0.0370mmol)的MeOH(2mL)。向混合物中添加KOtBu(20.6mg，0.184mmol)，且反应物在80℃加热组上加热。加热17小时之后，将反应物冷却至室温且用1M柠檬酸水溶液中和。浓缩混合物以移除MeOH且用水稀释，接着添加饱和K2CO3水溶液，且通过过滤来收集白色沉淀物，得到标题化合物(16.4 mg，78％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(s,1H), 7.66(s,1H),7.46-7.40(m,2H),7.40-7.30(m,4H),5.60(d,J＝10.5Hz,1H),4.27 (s,3H),4.07(brdd,J＝11.7,2.8Hz,1H),3.91-3.82(m,4H),3.60-3.51(m,1H), 3.39-3.30(m,1H),3.21(s,3H),3.15-3.04(m,1H),2.06(br d,J＝14.2Hz,1H), 1.69-1.60(m,1H),1.45-1.33(m,1H),1.01(br d,J＝13.0Hz,1H)；LCMS(M+H) ＝549；HPLC RT＝2.273min(柱:Chromolith ODSS5 4.6x 50mm；流动相A: 10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度: 40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例198
5-{5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲磺酰基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001861
遵循类似于5-{7-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将5-{9- 氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3- 基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(20.0mg，0.0360mmol)转化成标题化合物(14.3mg，66％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝1.7Hz,1H), 8.22-7.98(m,1H),7.93-7.74(m,2H),7.39-7.29(m,3H),7.08-7.00(m,1H),5.76 (br d,J＝11.0Hz,1H),4.25(s,3H),4.09-4.04(m,1H),4.03-3.95(m,3H), 3.89-3.81(m,1H),3.58-3.51(m,1H),3.37-3.29(m,1H),3.17(s,4H),1.94(br d, J＝13.0Hz,1H),1.43-1.33(m,1H),0.97(br d,J＝14.2Hz,1H)；LCMS(M+H)＝ 567；HPLC RT＝2.297min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A: 10:90MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度: 40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例199及200
5-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-9-氟-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001871
步骤1：3-溴-5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-9-氟-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
遵循类似于3-溴-5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚所述的操作，将3-溴-9-氟-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 (50.0mg，0.148mmol)转化成标题化合物(71.0mg，88％)。LCMS(M+H)＝551； HPLC RT＝3.045min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A:10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：5-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-9-氟-7-甲磺酰基-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
遵循类似于5-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3-溴 -5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-9-氟-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(80.0 mg，0.145mmol)转化成外消旋5-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-9-氟-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑，在手性制备型SFC上分离，得到对映异构体A(19.1mg，22％)及对映异构体B (20.7mg，24％)。对映异构体A:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝1.7Hz, 1H),8.17(s,1H),7.72(s,1H),7.62(dd,J＝8.7,0.9Hz,1H),7.45-7.32(m,5H), 5.61(d,J＝10.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.21(s,3H),2.95(q,J＝11.2Hz,1H),2.23 (br d,J＝12.5Hz,2H),2.08-1.84(m,2H),1.77-1.62(m,2H),1.39(qd,J＝12.9,3.5Hz,1H),1.27(br d,J＝10.2Hz,1H)；LCMS(M+H)＝571；HPLC RT＝2.587 min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％ TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝15.4min(柱:Chiralpak IC,250x 4.6 mm,5μm；流动相:55/45 CO2/MeOH；流速:2mL/min).对映异构体B:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.70(d,J＝1.7Hz, 1H),7.62(dd,J＝8.7,0.9Hz,1H),7.45-7.32(m,5H),5.61(d,J＝10.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.21(s,3H),2.95(q,J＝11.0Hz,1H),2.23(br d,J＝12.7Hz,2H), 2.10-1.84(m,2H),1.76-1.59(m,2H),1.44-1.34(m,1H),1.28(br s,1H)；LCMS (M+H)＝571；HPLC RT＝2.583min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)；SFCRT＝17.5min (柱:Chiralpak IC,250x 4.6mm,5μm；流动相:55/45 CO2/MeOH；流速:2 mL/min).
实施例201
5-{9-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001881
遵循类似于5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3-溴-9-氟 -5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(72.7 mg，0.136mmol)及4-(2H3)甲基-5-(三丁基锡烷基)-1-[(三甲基硅烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(79.0mg，0.200mmol)转化成标题化合物(40.5mg，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝1.7Hz,1H),8.14(s,1H),7.70(d,J＝1.7 Hz,1H),7.62(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,5.0Hz,2H),7.13-7.04(m, 2H),5.57(d,J＝10.6Hz,1H),4.08(br dd,J＝12.2,2.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.89 (br dd,J＝11.9,2.7Hz,1H),3.60-3.50(m,1H),3.41-3.30(m,1H),3.21(s,3H), 3.12-3.00(m,1H),2.01(br d,J＝12.3Hz,1H),1.64-1.60(m,1H),1.46-1.34(m,1H),1.05(br d,J＝12.2Hz,1H)；LCMS(M+H)＝555；HPLC RT＝2.492min(柱: ChromolithODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例202
5-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲磺酰基-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001891
遵循类似于5-{7-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将5-{9- 氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3- 基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(30.0mg，0.0540mmol)转化成标题化合物(25.6mg，80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.95 (s,1H),7.65(s,1H),7.42(dd,J＝8.6,5.1Hz,2H),7.34(s,1H),7.07(t,J＝8.5Hz, 2H),5.56(br d,J＝10.5Hz,1H),4.27(s,3H),4.07(br dd,J＝11.7,2.6Hz,1H), 3.94(s,3H),3.87(br dd,J＝11.6,3.4Hz,1H),3.54(brtd,J＝11.7,1.6Hz,1H), 3.34(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.21(s,3H),3.12-2.99(m,1H),2.01(br d,J＝13.7 Hz,1H),1.68-1.60(m,1H),1.38(qd,J＝12.4,4.7Hz,1H),1.02(br d,J＝12.7Hz, 1H)；LCMS(M+H)＝567；HPLC RT＝2.443min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水 +0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例203及204
2-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001892
步骤1：3-溴-5-[(S)-(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -7-甲酸甲酯
遵循类似于3-溴-5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚所述的操作，将3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(45.0mg， 0.147mmol)转化成标题化合物且不经纯化即用于下一步骤中。LCMS(M+H) ＝513；HPLC RT＝3.520min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A: 10:90 MeOH:水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度: 40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于5-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3-溴 -5-[(S)-(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯转化成标题化合物(25.4mg，32％)。LCMS(M+H)＝533；HPLC RT＝3.128min(柱: Chromolith ODS S5 4.6x50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤3：2-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
遵循类似于(S)-2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述的操作，将5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-甲酸甲酯(25.4mg，0.0480mmol)转化成外消旋2-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-基}丙-2-醇，在手性制备型SFC上分离，得到对映异构体A(11.1mg， 42％)及对映异构体B(10.7mg，41％)。对映异构体A:1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.45(d,J＝1.7Hz,2H),8.00(s,1H),7.60(br s,1H),7.49-7.41(m,3H), 7.38-7.34(m,2H),7.33-7.29(m,1H),5.61(br d,J＝10.5Hz,1H),3.88(s,3H),2.99-2.86(m,1H),2.22(br d,J＝10.8Hz,2H),2.06-1.83(m,3H),1.75(d,J＝2.7 Hz,6H),1.72-1.69(m,1H),1.45-1.31(m,2H)；LCMS(M+H)＝533；HPLC RT ＝2.783min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水 +0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝7.4min(柱:Chiral IB,250 x 4.6mm,5μm；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2mL/min).对映异构体B: 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝1.8Hz,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H), 7.97(s,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.47-7.41(m,3H),7.37-7.32(m,2H), 7.32-7.28(m,1H),5.59(d,J＝10.5Hz,1H),3.88(s,3H),2.99-2.89(m,1H),2.21 (br d,J＝12.7Hz,2H),2.05-1.96(m,1H),1.96-1.83(m,2H),1.75(d,J＝2.6Hz, 6H),1.62(br s,1H),1.45-1.32(m,2H)；LCMS(M+H)＝533；HPLC RT＝2.781 min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％ TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝11.0min(柱:手性IB,250x 4.6mm, 5μm；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2mL/min).
实施例205及206
2-{5-[(S)-(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290001911
步骤1：5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将3-溴-5-[(S)-(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(38.0mg，0.0740mmol)转化成标题化合物(19.8mg， 50％)。LCMS(M+H)＝530；HPLC RT＝3.128min(柱:Chromolith ODS S5 4.6 x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水 +0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：2-{5-[(S)-(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
遵循类似于(S)-2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述的操作，将5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(19.8mg，0.0370mmol)转化成外消旋2-{5-[(S)-(4,4-二氟环己基)(苯基) 甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，在手性制备型SFC上分离，得到对映异构体A(7.90mg，39％)及对映异构体B (8.20mg，40％)。对映异构体A:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝1.7Hz, 1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.47-7.41(m, 3H),7.37-7.33(m,2H),7.32-7.29(m,1H),5.59(d,J＝10.5Hz,1H),3.88(s,3H), 2.99-2.89(m,1H),2.30(s,3H),2.21(br d,J＝12.2Hz,2H),2.06-1.96(m,1H), 1.96-1.83(m,2H),1.75(d,J＝2.7Hz,6H),1.62(br s,1H),1.45-1.33(m,2H)； LCMS(M+H)＝530；HPLC RT＝2.785min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50 mm；流动相A：10：90MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝ 7.4min(柱:手性IB,250x 4.6mm,5μm；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2 mL/min).对映异构体B:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝1.8Hz,1H), 8.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.47-7.42(m,3H), 7.37-7.33(m,2H),7.32-7.29(m,1H),5.59(d,J＝10.5Hz,1H),3.88(s,3H),2.94 (br q,J＝11.0Hz,1H),2.30(s,3H),2.27-2.17(m,2H),2.05-1.96(m,1H), 1.96-1.83(m,2H),1.75(d,J＝2.6Hz,6H),1.64-1.59(m,1H),1.44-1.32(m,2H)； LCMS(M+H)＝530；HPLC RT＝2.786min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50 mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝11.0min(柱:手性IB,250x 4.6mm,5μm；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2 mL/min).
实施例207及208
3-氟-2-[{7-甲磺酰基-9-甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(噁烷-4-基)甲基]吡啶
Figure BDA0001660876290001921
遵循类似于5-{7-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3- 氟-2-({9-氟-7-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(噁烷-4-基)甲基)吡啶(53.0mg，0.0930mmol)转化成外消旋3-氟-2-[{7-甲磺酰基-9-甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(噁烷-4-基)甲基]吡啶，在手性制备型SFC上分离，得到对映异构体A(4.00mg，7％)及对映异构体B(4.0mg，7％)。对映异构体A:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝1.7Hz,1H),8.52(br s, 1H),8.28-8.04(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.37-7.31(m,2H),5.86(br d,J＝8.7Hz,1H),4.25(s,3H),4.06(s,3H),4.00(br dd,J＝11.7,2.8Hz,1H),3.83(br dd, J＝11.8,3.0Hz,1H),3.51(br t,J＝11.1Hz,2H),3.30(br t,J＝11.6Hz,1H),3.21 (br s,3H),1.71(br d,J＝10.4Hz,1H),1.49(qd,J＝11.9,4.0Hz,1H),1.40-1.28 (m,1H),0.86(br d,J＝12.1Hz,1H)；LCMS(M+H)＝568；HPLC RT＝2.213 min(柱:Chromolith ODS S54.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％ TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝5.1min(柱:Chiral OJ-H,250x 4.6mm, 5μm；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2mL/min).对映异构体B:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.52(br s,1H),8.27-8.06(m,1H), 7.45-7.40(m,1H),7.37-7.31(m,2H),5.86(br d,J＝7.5Hz,1H),4.25(s,3H), 4.06(s,3H),4.00(brdd,J＝11.7,3.0Hz,1H),3.83(br dd,J＝11.8,3.0Hz,1H), 3.51(br t,J＝11.4Hz,2H),3.30(br t,J＝11.4Hz,1H),3.21(br s,3H),1.71(br d, J＝11.3Hz,1H),1.53-1.44(m,1H),1.39-1.29(m,1H),0.91-0.82(m,1H)；LCMS (M+H)＝568；HPLC RT＝2.208min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝6.9min (柱:手性OJ-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2 mL/min).
实施例209及210
5-{5-[(S)-(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-9-乙氧基-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001941
向含有KOtBu(72.4mg，0.645mmol)于EtOH(3mL)中的20mL小瓶中添加外消旋5-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-9-氟-7-甲磺酰基-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(36.6mg，0.0640mmol)，且反应混合物在80℃加热组上加热2小时。冷却至室温后，反应物用1M 柠檬酸水溶液中和且浓缩以移除EtOH。向混合物中添加水，且所得白色沉淀物通过过滤来收集，得到外消旋5-{5-[(S)-(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-9- 乙氧基-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑，在手性制备型SFC上分离，得到对映异构体A(15.9mg，41％) 及对映异构体B(15.6mg，40％)。对映异构体A:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.62(d,J＝1.4Hz,1H),7.43-7.39(m,2H), 7.38-7.34(m,2H),7.34-7.31(m,2H),5.59(d,J＝10.5Hz,1H),4.55(q,J＝7.0Hz, 2H),3.87(s,3H),3.20(s,3H),2.93(q,J＝10.7Hz,1H),2.24(br d,J＝11.0Hz, 2H),2.05-1.84(m,2H),1.68(t,J＝7.0Hz,4H),1.62(br s,1H),1.41-1.31(m,1H), 1.28-1.20(m,1H)；LCMS(M+H)＝597；HPLC RT＝2.760min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B:90:10MeOH:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4 mL/min)；SFC RT＝7.57min(柱:手性OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相: 80/20 CO2/MeOH；流速:2mL/min).对映异构体B:1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.62(d,J＝1.4Hz,1H),7.42-7.39 (m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.34-7.30(m,2H),5.59(d,J＝10.5Hz,1H),4.55(q, J＝7.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.20(s,3H),2.93(q,J＝10.8Hz,1H),2.24(br d, J＝11.6Hz,2H),2.05-1.82(m,2H),1.74-1.61(m,5H),1.42-1.31(m,1H), 1.28-1.20(m,1H)；LCMS(M+H)＝597；HPLC RT＝2.765min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B:90:10 MeOH:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4 mL/min)；SFC RT＝8.96min(柱:手性OD-H,250x 4.6mm,5μm；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2mL/min).
实施例211及212
2-[(4,4-二氟环己基)({9-氟-7-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶
Figure BDA0001660876290001951
步骤1：2-({3-溴-9-氟-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(4,4-二氟环己基)甲基)-3-氟吡啶
遵循类似于2-({3-溴-9-氟-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(4,4- 二氟环己基)甲基)-3-氟吡啶所述的操作，将3-溴-9-氟-7-甲磺酰基-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚(60.0mg，0.175mmol)转化成标题化合物且不经纯化即用于下一步骤。LCMS(M+H)＝570；HPLC RT＝3.011min(柱:Chromolith ODS S5 4.6 x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水 +0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
步骤2：2-[(4,4-二氟环己基)({9-氟-7-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶
遵循类似于5-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-7-甲磺酰基-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将2-({3-溴 -9-氟-7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(4,4-二氟环己基)甲基)-3-氟吡啶转化成外消旋2-[(4,4-二氟环己基)({9-氟-7-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶(75.1mg， 72％，经历2个步骤)。使用手性制备型SFC对外消旋化合物(37.0mg，0.0630 mmol)进行手性分离，得到对映异构体A(17.4mg，46％)及对映异构体B(17.4 mg，46％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝1.7Hz,1H), 8.59-8.35(m,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),7.39-7.33(m,1H), 5.88(br d,J＝10.5Hz,1H),4.08(s,3H),3.38(br s,1H),3.21(s,3H),2.16(br s, 1H),1.97(br d,J＝3.9Hz,1H),1.88(br d,J＝14.7Hz,2H),1.72-1.61(m,1H),1.49(br d,J＝11.4Hz,1H),1.42-1.27(m,2H),1.12(br d,J＝13.0Hz,1H)；LCMS (M+H)＝590；HPLC RT＝2.608min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝7.7min (柱:Chiral AS,250x 4.6mm,5μm；流动相:90/10 CO2/MeOH；流速:2 mL/min).对映异构体B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝1.7Hz,1H),8.60-8.33(m,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.40-7.34(m,1H), 5.87(brd,J＝10.6Hz,1H),4.08(s,3H),3.38(br s,1H),3.21(s,3H),2.23-2.11 (m,1H),2.05-1.80(m,3H),1.72-1.61(m,1H),1.52-1.43(m,1H),1.42-1.24(m, 2H),1.12(br d,J＝12.2Hz,1H)；LCMS(M+H)＝590；HPLC RT＝2.606min(柱: Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝9.6min(柱:手性AS,250x 4.6mm,5μm；流动相: 90/10 CO2/MeOH；流速:2mL/min).
实施例213及214
2-[(4,4-二氟环己基)({7-甲磺酰基-9-甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶
Figure BDA0001660876290001961
遵循类似于5-{7-甲磺酰基-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将外消旋2-[(4,4-二氟环己基)({9-氟-7-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶(37.0mg，0.0630mmol) 转化成外消旋2-[(4,4-二氟环己基)({7-甲磺酰基-9-甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1- 甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶，在手性制备型SFC上分离，得到对映异构体A(15.5mg，40％)及对映异构体B (17.0mg，44％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝1.7Hz, 1H),8.53(br s,1H),8.19(br s,1H),7.46-7.39(m,1H),7.38-7.31(m,2H),5.86 (br d,J＝9.9Hz,1H),4.25(s,3H),4.05(s,3H),3.37(br s,1H),3.21(s,3H),2.14 (br s,1H),2.02-1.79(m,3H),1.70-1.59(m,1H),1.51-1.44(m,1H),1.39-1.25 (m,2H),1.07(br d,J＝11.2Hz,1H)；LCMS(M+H)＝602；HPLC RT＝2.575min (柱:ChromolithODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min)；SFC RT＝7.8min(柱:ChiralAS,250x 4.6mm,5μm；流动相:85/15 CO2/MeOH；流速:2mL/min).对映异构体B:1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.69(d,J＝1.7Hz,1H),8.53(br s,1H),8.19(br s,1H),7.46-7.39(m,1H),7.38-7.32(m,2H),5.86(br d,J＝11.1Hz,1H),4.25(s,3H),4.05(s,3H), 3.38(br s,1H),3.25-3.17(m,3H),2.21-2.10(m,1H),2.03-1.80(m,3H), 1.71-1.60(m,1H),1.48(brd,J＝14.2Hz,1H),1.39-1.23(m,2H),1.08(br d, J＝11.7Hz,1H)；LCMS(M+H)＝602；HPLCRT＝2.582min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B:90:10 MeOH:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:4 mL/min)；SFC RT＝10.0min(柱:Chiral AS,250x 4.6mm,5μm；流动相: 85/15 CO2/MeOH；流速:2mL/min).
实施例216
N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-基]甲磺酰胺
Figure BDA0001660876290001971
向5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(15.0mg，0.0280mmol)及甲磺酰胺(15mg，0.158mmol)于NMP(0.15mL)中的搅拌溶液中添加t-BuOK(11.0mg，0.0980 mmol)。所述混合物在65℃加热24小时且冷却至室温。混合物用10％LiCl 溶液稀释且用EtOAc萃取(2次)。有机相经MgSO4干燥，过滤且浓缩。所得残余物经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱:Waters XBridge Phenyl, 19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B: 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:0-100％B历时20min；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(1.6mg，9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(br s,1H),8.27(br s,1H),7.80(br s,1H), 7.55(br d,J＝7.7Hz,2H),7.43(br d,J＝7.4Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),7.25- 7.20(m,1H),6.71(br d,J＝10.4Hz,1H),3.84(brd,J＝8.8Hz,1H),3.73(s,3H), 3.62(br s,1H),3.58(br s,3H),3.46(br t,J＝11.3Hz,1H),3.27(br d,J＝10.4Hz, 1H),3.18(br t,J＝11.8Hz,1H),2.54(s,3H),2.00(s,3H),1.93(br s,1H),1.66- 1.50(m,2H),0.44(br d,J＝11.8Hz,1H).LCMS:RT＝1.64min；(ES):m/z (M+H)+＝609.4；LCMS:柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm, 1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈: 水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B 保持0.75分钟；流速:1.11mL/min.HPLC纯度(220nm):100％.
实施例217-219
表7中的化合物根据上述程序(实施例216)制备：
Figure BDA0001660876290001981
表7
Figure BDA0001660876290001982
针对表7的HPLC条件:方法B:柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 x 50mm,1.7μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B: 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min；检测:UV,220nm.
实施例221
5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290001991
在4mL小瓶中，将(S)-3-溴-9-氟-6-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(150mg，0.290mmol)、4-(2H3)甲基-5-(三丁基锡烷基)-1-[(三甲基硅烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(241mg，0.522mmol)及肆 (三苯基膦)钯(0)(40.2mg，0.0350mmol)溶解于DMF(1.00mL)中，得到橙色悬浮液。添加碘化亚铜(I)(8.28mg，0.0430mmol)及Et3N(0.0890mL，0.638 mmol)。反应混合物用氮气净化5分钟，接着在95℃加热40分钟。将混合物冷却至室温且与含有1M nBu4NF的THF(1.16mL，1.16mmol)合并。所得混合物在室温搅拌30分钟且用EtOAc稀释。用10％LiCl水溶液及盐水洗涤混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到粗混合物。所述混合物通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCOCombiFlash 0％至100％溶剂A/B＝己烷 /EtOAc，RediSep SiO2 80g，254nM检测，及220nM检测)来纯化。浓缩适当级份，得到5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(156mg，65％)。1HNMR 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.38(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),7.88 (s,1H),7.62(br d,J＝7.7Hz,2H),7.41(t,J＝8.9Hz,1H),7.37-7.31(m,2H), 7.29-7.23(m,1H),6.79(br d,J＝10.4Hz,1H),3.93-3.82(m,1H),3.76(s,3H), 3.71(s,3H),3.65(br d,J＝8.8Hz,1H),3.54-3.46(m,1H),3.40(br s,1H), 3.24-3.13(m,1H),1.96(br d,J＝13.1Hz,1H),1.77-1.56(m,2H),0.46(br d, J＝12.5Hz,1H).).LCMS:RT＝1.572min；(ES):m/z(M+H)+＝537.10；LCMS: 柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95 乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11 mL/min.HPLC纯度(220nm):99％.
实施例222
N-{6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷 -4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-基}环丙烷磺酰胺
Figure BDA0001660876290002001
向5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(25.0mg，0.0500mmol)及环丙烷磺酰胺(22.6mg，0.190mmol)于NMP(0.25mL)中的搅拌溶液中添加t-BuOK (18.3mg，0.160mmol)。所述混合物在65℃加热17小时，随后冷却至室温。混合物接着用10％LiCl水溶液稀释且用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取物干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到粗混合物。其经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱:Waters XBridge Phenyl,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相 A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-70％B历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发来干燥，得到N-{6-甲磺酰基 -3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-9-基}环丙烷磺酰胺(14.7mg，50％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.63(br d, J＝7.7Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.30-7.22(m,1H), 6.76(s,1H),3.88(br d,J＝16.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.68(br s,1H),3.64(s,3H), 3.51(br d,J＝12.1Hz,1H),3.43(br d,J＝10.1Hz,1H),3.25-3.20(m,1H),3.15 (br d,J＝4.4Hz,1H),2.54(s,1H),1.95(br d,J＝12.5Hz,1H),1.64(br d,J＝8.4 Hz,2H),1.21(br s,2H),1.10(br d,J＝8.1Hz,2H),0.51(br d,J＝12.1Hz,1H). LCMS:RT＝1.792min；(ES):m/z(M+H)+＝638.15；LCMS:柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水 +10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度: 0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min. HPLC纯度(220nm):98％.
实施例223
表8中的化合物根据上述程序(实施例222)制备：
Figure BDA0001660876290002011
表8
Figure BDA0001660876290002012
针对表8的HPLC条件:方法B:柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 x 50mm,1.7μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B: 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min；检测:UV,220nm.
实施例225
4-({6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷 -4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-9-基}氨基)丁酸
Figure BDA0001660876290002013
向5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(20.0mg，0.0400mmol)及吡咯烷 -2-酮(0.100mL，0.0400mmol)于NMP(0.10mL)中的搅拌溶液中添加 t-BuOK(20.0mg，0.180mmol)。所述混合物在95℃加热2小时且冷却至室温。混合物用MeOH稀释且经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱:Waters XBridge Phenyl,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-70％B历时20分钟, 接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到4-({6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-基}氨基)丁酸 (5.80mg，25％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.20(br s,1H), 8.10(br d,J＝8.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.57(br d,J＝7.4Hz,2H),7.37-7.27(m, 2H),7.27-7.22(m,1H),6.77-6.69(m,2H),3.87(br d,J＝9.8Hz,1H),3.75(s, 3H),3.67(br d,J＝10.4Hz,1H),3.52(br s,1H),3.46(s,1H),3.36(br s,1H), 3.20(br t,J＝11.8Hz,1H),2.54(s,5H),2.40(br t,J＝7.1Hz,2H),1.98-1.88(m, 3H),1.72-1.53(m,2H),0.53(br d,J＝11.8Hz,1H).LCMS:RT＝1.328min；(ES):m/z(M+H)+＝620.10.LCMS:柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50 mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％ B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min.HPLC纯度(220nm):98％.
实施例226
N-(2-氨基-2-甲基丙基)-6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-胺
Figure BDA0001660876290002021
向5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(22.0mg，0.0410mmol)及3,3-二甲基-1,2,5-噻二唑啶-1,1-二酮(44.1mg，0.290mmol)于NMP(0.10mL)中的搅拌溶液中添加t-BuOK(32.0mg，0.280mmol)。所述混合物逐渐加热至95℃维持3小时且冷却至室温。混合物用MeOH稀释且经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱:Waters XBridge Phenyl,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相 A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-70％B历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到N-(2-氨基-2-甲基丙基)-6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基 (苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-胺(8.60mg，35％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.42(br t,J＝6.1Hz,1H),8.04(d,J＝9.1Hz,1H),7.66 (s,1H),7.54(br d,J＝7.7Hz,2H),7.35-7.29(m,2H),7.26-7.19(m,1H),6.75(d, J＝9.1Hz,1H),6.70(br d,J＝10.1Hz,1H),3.85(br d,J＝14.5Hz,1H),3.71(br s, 2H),3.65(br s,3H),3.60(br d,J＝6.7Hz,1H),3.51-3.45(m,1H),3.42(s,2H), 3.30(br d,J＝9.4Hz,1H),3.19(br t,J＝11.8Hz,1H),2.54(s,3H),1.95(br d, J＝12.1Hz,1H),1.72-1.63(m,1H),1.60(br d,J＝12.1Hz,1H),1.27(s,6H),0.51 (br d,J＝12.5Hz,1H).LCMS:RT＝1.299min；(ES):m/z(M+H)+＝605.15； LCMS:柱:Waters AcquityUPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min.HPLC纯度(220nm):100％.
实施例227
6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-胺
Figure BDA0001660876290002031
将5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(8.00mg，0.0200mmol)与含有0.5 M NH3的二噁烷(0.200mL，0.100mmol)混合。所述混合物加热至95℃维持 7小时且冷却至室温。接着向所述混合物中添加含有0.5M NH3的二噁烷 (0.500mL，0.250mmol)且于加压的密封瓶中、在125℃加热14小时。使混合物冷却至室温且用MeOH稀释。其经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱:Waters XBridge Phenyl,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈: 水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-70％B 历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-胺 (4.60mg，57％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz, 1H),7.74(s,1H),7.57(br d,J＝7.7Hz,2H),7.50(s,2H),7.35-7.28(m,2H), 7.27-7.21(m,1H),6.73(br d,J＝10.1Hz,1H),6.64(s,1H),3.87(br d,J＝9.1Hz, 1H),3.75(s,3H),3.68(br d,J＝8.4Hz,1H),3.55-3.47(m,1H),3.46-3.41(m,1H),3.21(br t,J＝11.6Hz,1H),2.54(s,3H),1.94(br d,J＝13.5Hz,1H), 1.73-1.56(m,2H),0.55(br d,J＝12.5Hz,1H).LCMS:RT＝1.586min；(ES):m/z (M+H)+＝534.10,LCMS:柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm, 1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈: 水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B 保持0.75分钟；流速:1.11mL/min.HPLC纯度(220nm):99％.
实施例228
2,2,2-三氟-N-{6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-基}乙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0001660876290002041
向6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷 -4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9-胺(41.2mg，0.0800mmol)于DCE (1.00mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(0.200mL，1.15mmol)及2,2,2-三氟乙烷磺酰氯(0.0500mL，0.450mmol)。在室温搅拌混合物45分钟且用EtOAc 稀释。所得混合物用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。将EtOAc层干燥 (MgSO4)，过滤且浓缩。粗产物经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱: Waters XBridge Phenyl,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-70％B历时20 分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到2,2,2-三氟-N-{6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-9- 基}乙烷-1-磺酰胺(2.19mg，3％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H), 8.35(br d,J＝8.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.63(br d,J＝7.7Hz,2H),7.53(br d, J＝8.7Hz,1H),7.34(br t,J＝7.4Hz,2H),7.29-7.22(m,1H),6.77(br d,J＝10.4 Hz,1H),5.14(br d,J＝9.5Hz,2H),3.87(br d,J＝6.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.75(br s,1H),3.66-3.61(m,1H),3.50(br t,J＝10.6Hz,1H),3.40(br d,J＝18.8Hz, 1H),3.21(br t,J＝11.6Hz,1H),2.54(s,3H),1.94(br d,J＝11.9Hz,1H), 1.70-1.58(m,2H),0.50(br d,J＝12.1Hz,1H).LCMS:RT＝1.791min；(ES):m/z (M+H)+＝680.10.LCMS:柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm, 1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈: 水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B 保持0.75分钟；流速:1.11mL/min.HPLC纯度(220nm):99％.
实施例229
5-[9-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290002051
向5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(28.0mg，0.0500mmol)及2,2-二氟乙醇(37.0mg，0.450mmol)于NMP(0.30mL)中的搅拌溶液中添加t-BuOK (112mg，0.210mmol)。所述混合物在65℃加热5小时且冷却至室温。混合物用MeOH稀释且经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱:Waters XBridge Phenyl,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-70％B历时20分钟, 接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到5-[9-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基 (苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑 (6.50mg，20％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.29(d,J＝9.1Hz, 1H),7.76(s,1H),7.56(br d,J＝7.7Hz,2H),7.38-7.29(m,2H),7.28-7.22(m, 1H),7.20(d,J＝9.1Hz,1H),6.75(br d,J＝10.1Hz,1H),6.69-6.39(m,1H), 4.78-4.67(m,2H),3.85(br d,J＝9.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.62(br s,1H),3.49 (br t,J＝11.4Hz,1H),3.34(br d,J＝10.8Hz,1H),3.18(br t,J＝11.8Hz,1H),2.54(s,3H),1.96(br d,J＝12.5Hz,1H),1.77-1.66(m,1H),1.63-1.51(m,1H),0.42 (br d,J＝12.1Hz,1H)LCMS:RT＝1.594min；(ES):m/z(M+H)+＝599.05, LCMS:柱:Waters AcquityUPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min.HPLC纯度(220nm):95％.
实施例230
5-[9-(2,2-二氟丙氧基)-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290002061
向5-{9-氟-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(31.0mg，0.0600mmol)及2,2-二氟丙-2-醇(27.8mg，0.290mmol)于NMP(0.30mL)中的搅拌溶液中添加 t-BuOK(25.9mg，0.230mmol)。所述混合物在65℃加热1小时且冷却至室温。混合物用MeOH稀释且经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱: Waters XBridge Phenyl,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-70％B历时20 分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到5-[9-(2,2-二氟丙氧基)-6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷 -4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3- 三唑(13.8mg，37％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.29(d, J＝8.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.56(br d,J＝7.7Hz,2H),7.36-7.29(m,2H), 7.28-7.22(m,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),6.74(s,1H),4.67(br t,J＝12.0Hz, 2H),3.86(br d,J＝15.1Hz,1H),3.73(s,3H),3.60-3.55(m,1H),3.49(br t, J＝11.5Hz,1H),3.33(br d,J＝11.8Hz,1H),3.23-3.16(m,1H),2.54(s,3H),1.95 (br t,J＝19.4Hz,3H),1.69(br d,J＝10.8Hz,1H),1.62-1.50(m,1H),1.22(br d, J＝8.8Hz,1H),0.43(br d,J＝12.0Hz,1H).LCMS:RT＝1.731min；(ES):m/z (M+H)+＝613.15,LCMS:柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm, 1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈: 水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B 保持0.75分钟；流速:1.11mL/min.HPLC纯度(220nm):95％.
实施例231
5-{9-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290002071
步骤1：(S)-3-溴-9-氟-5-((2-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
向3-溴-9-氟-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(100mg，0.290mmol) 及(R)-(2-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(123mg，0.580mmol)于甲苯(2.0 mL)中的搅拌溶液中添加三苯膦(153mg，0.580mmol)及DIAD(0.110mL， 0.580mmol)。在室温搅拌混合物2小时，接着直接通过硅胶柱色谱来纯化 (Teledyne ISCO CombiFlash 0％至100％溶剂A/B＝己烷/EtOAc,RediSep SiO2 24g,254nM检测及220nM检测)。浓缩适当级份，得到定量产量的(S)-3- 溴-9-氟-5-[(S)-2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 (156mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.64(d,J＝1.8Hz,1H), 8.42(dd,J＝8.9,5.4Hz,1H),8.17-8.12(m,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(t, J＝8.9Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.07-6.99(m,1H),6.96(d,J＝10.4Hz,1H), 4.77(dt,J＝12.3,6.2Hz,1H),3.89(br d,J＝10.5Hz,1H),3.73(br dd,J＝11.0,2.9 Hz,1H),3.64-3.58(m,1H),3.56(s,3H),3.40-3.33(m,1H),1.93-1.66(m,3H), 0.70(br d,J＝11.9Hz,1H).HPLC:RT＝2.771min(Chromolith ODS 4.6x 50mm (4min梯度),用含有0.1％TFA的10-90％MeOH水溶液洗脱(历时4min),4 mL/min,220nm检测)；MS(ES):m/z＝535,537(Br模式)[M+H]+.
步骤2：5-{9-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
向(S)-3-溴-9-氟-5-((2-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(216mg，0.400mmol)及4-(2H3)甲基-1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1-H-1,2,3-三唑(283mg，0.730mmol)于DMF(4.0mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.120mL，0.880mmol)，且混合物用氮气净化。净化时，添加碘化亚铜(I)(11.5mg，0.0600mmol)及肆(三苯基膦)钯(0)(55.9mg， 0.0500mmol)。反应混合物用氮气再净化5分钟，接着在95℃加热40分钟。混合物冷却至室温，用MeOH稀释，且经由使用以下条件的制备型LC/MS 纯化：柱:Waters XBridge Phenyl,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-70％ B历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份是且经由离心蒸发干燥，得到5-{9-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷 -4-基)甲基]-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑(9.50mg，4％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H), 8.42(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),8.14-8.07(m,1H),7.98(s,1H),7.41(t,J＝8.8Hz, 1H),7.36-7.29(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.96(br d,J＝10.4Hz,1H),3.88(br d, J＝9.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.71(br s,1H),3.57(br s,2H),3.27(br t,J＝11.3Hz, 1H),2.54(s,3H),1.95-1.84(m,1H),1.83-1.69(m,2H),0.74(br d,J＝12.3Hz, 1H).LCMS:RT＝1.577min；(ES):m/z(M+H)+＝555.15.LCMS:柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+ 10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度: 0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min. HPLC纯度(220nm):97％.LCMS:RT＝1.577min；(ES):m/z(M+H)+＝ 555.15.
实施例233
5-{9-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290002091
步骤1：3-溴-9-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
向3-溴-9-氟-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(100mg，0.290mmol)及 (R)-(4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(123mg，0.580mmol)于甲苯(2.0mL) 中的搅拌溶液中添加三苯膦(153mg，0.580mmol)及DIAD(0.110mL，0.580 mmol)。在室温搅拌混合物3小时，接着直接通过硅胶柱色谱来纯化(Teledyne ISCO CombiFlash 0％至100％溶剂A/B＝己烷/EtOAc,RediSep SiO2 24g,254 nM检测及220nM检测)。浓缩适当级份，得到定量产量的3-溴-9-氟-5-[(S)-(4- 氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(156mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.36(dd, J＝8.9,5.3Hz,1H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),7.39(t, J＝8.9Hz,1H),7.19(t,J＝8.9Hz,1H),6.71(d,J＝10.4Hz,1H),4.77(dt,J＝12.4, 6.2Hz,1H),3.86(br dd,J＝11.0,2.7Hz,1H),3.71(s,3H),3.63(br dd,J＝11.1, 3.2Hz,1H),3.55(br t,J＝11.0Hz,1H),3.35(br s,1H),3.26-3.15(m,1H),1.91 (br d,J＝13.4Hz,1H),1.71-1.47(m,1H),1.23(br d,J＝3.4Hz,1H),0.36(br d, J＝11.9Hz,1H).HPLC:RT＝2.935min(Chromolith ODS 4.6x 50mm(4min梯度),用含有0.1％TFA的10-90％MeOH水溶液洗脱,历时4分钟,4mL/min, 220nm检测)；MS(ES):m/z＝535,537(Br pattern)[M+H]+.
步骤2：5-{9-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
向3-溴-9-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(233mg，0.430mmol)于DMF(4.0mL)中的搅拌溶液中添加Et3N (0.140mL，0.960mmol)，且混合物用氮气净化。净化时，添加碘化亚铜(I)(12.4 mg，0.0700mmol)及肆(三苯基膦)钯(0)(60.3mg，0.0500mmol)。反应混合物用氮气再净化5分钟，接着在95℃加热15小时。将混合物冷却至室温，用MeOH稀释，且经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱:Waters XBridge Phenyl,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-70％B历时20分钟, 接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到5-{9-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(50.3mg， 21％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.37(br dd,J＝8.6,5.0Hz, 1H),7.89(s,1H),7.70-7.64(m,2H),7.40(br t,J＝8.7Hz,1H),7.17(br t,J＝8.6 Hz,2H),6.75(br d,J＝10.2Hz,1H),3.86(br d,J＝9.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.64(br d,J＝8.8Hz,1H),3.53-3.51(m,1H),3.37(br s,1H),3.18(br t,J＝11.4Hz, 1H),2.54(s,3H),1.90(br s,1H),1.69-1.54(m,2H),0.46(br d,J＝12.0Hz,1H). LCMS:RT＝1.604min；(ES):m/z(M+H)+＝555.15,LCMS:柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水 +10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度: 0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min. HPLC纯度(220nm):99％.
实施例235及236
3-氟-2-({9-氟-6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(噁烷-4-基)甲基)吡啶
Figure BDA0001660876290002101
步骤1：5-(9-氟-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-4-(2H3)甲基-1- 甲基-1H-1,2,3-三唑
向3-溴-9-氟-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0mg，0.150mmol) 及4-(2H3)甲基-1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1-H-1,2,3-三唑(102mg，0.260mmol) 于DMF(1.00mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.0500mL，0.320mmol)。用氮气净化时，将混合物与碘化亚铜(I)(4.16mg，0.0200mmol)及肆(三苯基膦) 钯(0)(20.2mg，0.0200mmol)合并。混合物在95℃加热7小时。将反应混合物冷却至室温。在氮气下，向此经冷却的混合物中添加4-(2H3)甲基-1-甲基 -5-(三丁基锡烷基)-1-H-1,2,3-三唑(102mg，0.260mmol)、Et3N(0.0500mL， 0.320mmol)、碘化亚铜(I)(4.16mg，0.0200mmol)及肆(三苯基膦)钯(0)(20.2mg，0.0200mmol)。混合物接着在95℃加热14小时且冷却至室温。混合物用10％LiCl水溶液稀释且用EtOAc萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到粗混合物。粗产物通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash 0％至100％溶剂A/B＝DCM/含10％MeOH的DCM，RediSep SiO2 24g，254nM检测，及220nM检测)来纯化。浓缩适当级份，得到5-(9- 氟-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(25.0mg，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.99(br s,1H),8.64(s,1H), 8.08(dd,J＝8.6,4.6Hz,1H),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(t,J＝8.9Hz,1H),4.05 (s,3H),3.25(s,3H),HPLC:RT＝0.65min(Chromolith ODS 4.6x 50mm(4min 梯度),用含有0.1％TFA的10-90％MeOH水溶液洗脱,历时4分钟,4 mL/min,220nm检测)；MS(ES):m/z＝363.1[M+H]+.
步骤2：3-氟-2-({9-氟-6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(噁烷-4-基)甲基)吡啶
向5-(9-氟-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑l(25.0mg，0.0700mmol)及(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4- 基)甲醇(29.1mg，0.140mmol)于甲苯(0.5mL)中的搅拌溶液中添加三苯膦 (36.2mg，0.140mmol)及DIAD(0.0270mL，0.140mmol)。在室温搅拌混合物，通过LCMS检测，直至反应完成。反应混合物接着直接通过硅胶柱色谱 (Teledyne ISCO CombiFlash0％至100％溶剂A/B＝DCM/EtOAc，SiO2 12g，254 nM检测，及220nM检测)来纯化。浓缩适当级份，得到外消旋3-氟-2-({9- 氟-6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}(噁烷-4-基)甲基)吡啶(14.0mg)。此外消旋混合物通过手性制备型 SFC分离(Berger SFC MGII,柱:手性OD-H 25X 3cm ID,5μm,流速:85.0 mL/min.流动相:70/30CO2/MeOH,检测波长:220nm)，得到对映异构体A (5.20mg，14％)及对映异构体B(4.00mg，10％)。对映异构体A:1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.49(dt,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.45(dd, J＝8.9,5.4Hz,1H),8.12(d,J＝1.8Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.30-7.29(m,1H), 7.25-7.18(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.96(s,3H),3.83(br dd,J＝11.6,3.4Hz, 1H),3.48(td,J＝11.4,3.1Hz,1H),3.42(s,3H),3.23-3.22(m,1H),3.22(td, J＝11.9,2.0Hz,1H),1.96-1.88(m,1H),1.84-1.74(m,2H),0.56(br d,J＝11.4Hz, 1H).LCMS(M+H)＝556.2；SFC RT＝6.457min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6 mm,5μm；流动相:70/30CO2/MeOH；流速:2mL/min)；对映异构体B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.49(dt,J＝4.2,1.6Hz,1H), 8.45(dd,J＝8.9,5.4Hz,1H),8.12(d,J＝1.8Hz,1H),7.42-7.33(m,2H), 7.30-7.29(m,1H),7.25-7.18(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.96(s,3H),3.83(br dd,J＝11.6,3.4Hz,1H),3.48(td,J＝11.4,3.1Hz,1H),3.42(s,3H),3.23-3.22(m,1H),3.22(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),1.96-1.88(m,1H),1.84-1.74(m,2H),0.56(br d,J＝11.4Hz,1H)LCMS(M+H)＝556.2；SFC RT＝8.286min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:2mL/min).
实施例239及240
2-[(4,4-二氟环己基)({7-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶
Figure BDA0001660876290002121
步骤1：(4,4-二氟环己基)(3-氟吡啶-2-基)甲酮
在氮气下，在丙酮-干冰浴中，经由反应瓶的侧面，历时15分钟向2- 溴-3-氟吡啶(2.00g，11.4mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中缓慢添加 nBuLi(2.5M于己烷中，5.00mL，12.5mmol)。混合物在-78℃、在氮气下搅拌95分钟。此时，历时5分钟添加4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基环己烷甲酰胺 (2.35g，11.4mmol)于THF(4mL)中的溶液。混合物在-78℃搅拌10分钟且在室温搅拌15分钟。混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。 EtOAc萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。此粗混合物通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCOCombiFlash 0％至30％溶剂A/B＝DCM/EtOAc， RediSep SiO2 40g，254nM检测，及220nM检测)来纯化。浓缩适当级份，得到4,4-二氟环己基)(3-氟吡啶-2-基)甲酮(722mg，2.97mmol，26％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.48(dt,J＝4.1,1.5Hz,1H),7.59-7.42(m,2H),3.83-3.72(m,1H),2.27-2.10(m,2H),2.00(br dd,J＝7.2,3.1Hz,2H),1.92-1.78(m,4H). HPLC:RT＝1.937min(Chromolith ODS 4.6x 50mm(4min梯度),用含有 0.1％TFA的10-90％MeOH水溶液洗脱,历时4分钟,4mL/min,220nm检测)； MS(ES):m/z＝244.1[M+H]+.
步骤2：(4,4-二氟环己基)(苯基)甲醇
在0℃下历时5分钟向(4,4-二氟环己基)(3-氟吡啶-2-基)甲酮(0.920g，3.78mmol)于MeOH(10.0mL)中的搅拌溶液中逐份添加NaBH4(0.215g， 5.67mmol)。混合物于冰水浴中搅拌20分钟且用水淬灭。所得混合物用 EtOAc萃取。合并的EtOAc萃取物用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到(4,4-二氟环己基)(苯基)甲醇(0.860g， 93％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(dt,J＝4.6,1.5Hz,1H),7.68(ddd, J＝10.4,8.4,1.3Hz,1H),7.40(dt,J＝8.4,4.3Hz,1H),5.30(d,J＝6.4Hz,1H),4.62-4.52(m,1H),2.09-1.87(m,3H),1.84-1.57(m,2H),1.40-1.08(m,4H). HPLC:RT＝0.72min(Chromolith ODS 4.6x 50mm(4min梯度),用含有0.1％ TFA的10-90％MeOH水溶液洗脱,历时4min,4mL/min,220nm检测)；MS (ES):m/z＝246.1[M+H]+.
步骤3：5-((4,4-二氟环己基)(4-氟吡啶-3-基)甲基)-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
向3-溴-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(60.0mg，0.185mmol)及(4,4- 二氟环己基)(3-氟吡啶-2-基)甲醇(91.0mg，0.369mmol)于甲苯(2.0mL)中的搅拌溶液中添加三苯膦(97.0mg，0.369mmol)及DIAD(0.0720mL，0.369 mmol)。在室温搅拌混合物1.5小时，接着直接通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash 0％至100％溶剂A/B＝DCM/EtOAc，RediSep SiO2 24g，254nM 检测，及220nM检测)来纯化。浓缩适当级份，得到定量产量的5-((4,4-二氟环己基)(4-氟吡啶-3-基)甲基)-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(102mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝1.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.62(br d, J＝4.6Hz,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(br d,J＝8.2Hz,1H),7.74-7.64(m, 1H),7.51(dt,J＝8.6,4.4Hz,1H),7.46-7.30(m,1H),6.32(br d,J＝11.1Hz,1H), 5.48-5.23(m,1H),4.87(dd,J＝12.6,6.4Hz,1H),4.78(ddd,J＝18.6,12.4,6.3Hz, 1H),4.45-4.20(m,1H),3.29(br s,3H),1.45-1.34(m,1H),1.23(br d,J＝3.5Hz, 2H),1.21-1.12(m,2H).HPLC:RT＝3.036min(Chromolith ODS 4.6x 50mm (4min梯度),用含有0.1％TFA的10-90％MeOH水溶液洗脱,历时4min,4 mL/min,220nm检测)；MS(ES):m/z＝552.0[M+H]+.
步骤4：2-[(4,4-二氟环己基)({7-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶
向3-溴-5-((4,4-二氟环己基)(4-氟吡啶-3-基)甲基)-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(77.4mg，0.140mmol)及4-(2H3)甲基-1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1-H-1,2,3-三唑(98.0mg，0.252mmol)于DMF(1.0mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.0430mL，0.308mmol)，且混合物用氮气净化。净化时，添加碘化亚铜(I)(4.00mg，0.0210mmol)及肆(三苯基膦)钯(0)(19.4mg，0.0170 mmol)。反应混合物用氮气再净化5分钟，接着在95℃加热2小时。将混合物冷却至室温且用10％LiCl水溶液稀释。用EtOAc萃取混合物。合并的 EtOAc萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到粗混合物。粗产物接着通过硅胶柱色谱(TeledyneISCO CombiFlash 0％至100％溶剂 A/B＝DCM/含10％MeOH的DCM，RediSep SiO2 24g，254nM检测，及220 nM检测)来纯化。浓缩适当级份，得到外消旋2-[(4,4-二氟环己基)({7-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基})甲基]-3-氟吡啶(125mg)。此外消旋混合物通过手性制备型SFC分离(Berger SFC MGII,柱:手性AD-H 25X 3cm ID,5μm,流速:85.0mL/min,流动相: 85/15 CO2/MeOH,检测波长:220nm)，得到对映异构体A(11.8mg，14％)及B(12.6mg，15％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝1.7 Hz,2H),8.56(s,1H),8.53(br d,J＝3.9Hz,1H),7.93(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H), 7.46-7.39(m,1H),7.37-7.31(m,2H),5.89(br d,J＝10.6Hz,1H),4.07(s,3H), 3.20(s,3H),2.15(br s,1H),1.99-1.91(m,1H),1.86(br s,1H),1.55-1.44(m, 1H),1.39-1.24(m,2H),1.12(br d,J＝12.6Hz,1H),1.03-0.94(m,2H)；LCMS (M+H)＝572.3,SFC RT＝7.453min(柱:Chiralcel AD 250x 4.6mm,5μm；流动相:85/15 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；对映异构体B:1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.59(d,J＝1.7Hz,2H),8.57(d,J＝8.2Hz,1H),8.53(br d,J＝3.9Hz, 1H),7.93(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.46-7.39(m,1H),7.37-7.31(m,2H),5.89(br d,J＝10.8Hz,1H),4.07(s,3H),3.20(s,3H),2.15(br s,1H),1.95(br d,J＝13.3 Hz,1H),1.88(br d,J＝14.8Hz,1H),1.55-1.44(m,1H),1.42-1.22(m,2H),1.12 (br d,J＝12.1Hz,1H).LCMS(M+H)＝572.3；SFC RT＝8.218min(柱:Chiralcel AD 250x 4.6mm,5μm；流动相:85/15 CO2/MeOH；流速:2 mL/min).
实施例243
3-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]氧杂环丁-3-醇
Figure BDA0001660876290002151
步骤1：((3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-醇(6.24g，27.2mmol；WO2011/159760； (2011)；(A1))、叔丁基氯二甲基硅烷(7.39g，49.0mmol)及咪唑(3.71g，54.5 mmol)于DMF(50.0mL)中的经搅拌反应溶液中添加4-二甲氨基吡啶(3.33g， 27.2mmol)。在室温搅拌混合物67小时，接着用乙醚稀释。所得混合物用 10％LiCl水溶液及盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到粗混合物。所述混合物通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash 0％至100％溶剂A/B＝己烷/EtOAc，RediSep SiO2 120g，254nM检测，及220nM检测) 来纯化。浓缩适当级份，得到((3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(7.11g，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.44(m,4H), 5.04-4.95(m,2H),4.80-4.72(m,2H),0.96(s,9H),0.04(s,6H)；HPLC:RT＝ 1.27min(Chromolith ODS 4.6x 50mm(4min grad),用含有0.1％TFA的 10-90％MeOH水溶液洗脱,历时4分钟,220nm检测).
步骤2：叔丁基二甲基((3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氧杂环丁-3-基)氧基)硅烷
在-78℃，在氮气下，向((3-(4-溴苯基)氧杂环丁-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(100mg，0.291mmol)于THF(2.00mL)中的搅拌溶液中缓慢添加 nBuLi(2.5M于己烷中，0.128mL，0.320mmol)。混合物在-78℃搅拌15分钟，此时添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(74.0mg， 0.291mmol)。将混合物升温至室温且搅拌16小时。混合物接着用饱和NH4Cl 水溶液淬灭且用EtOAc萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到叔丁基二甲基((3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基)苯基)氧杂环丁-3-基)氧基)硅烷(105mg，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.27-7.24(m,2H),4.87-4.84(m,2H),4.73-4.68 (m,2H),1.23(s,9H),1.14(s,12H),0.82(s,6H)；HPLC:RT＝3.875min (Chromolith ODS 4.6x 50mm(4min梯度),用含有0.1％TFA的10-90％ MeOH水溶液洗脱,历时4分钟,4mL/min,220nm检测).
步骤3：5-溴-2-(4-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基)苯基)-3-硝基吡啶
在氮气下，将叔丁基二甲基((3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基)苯基)氧杂环丁-3-基)氧基)硅烷(1.25g，3.20mmol)与2,5-二溴-3-硝基吡啶(0.990g，3.51mmol)合并于二噁烷(15mL)中。向所述混合物中添加2M 磷酸三钾水溶液(4.80mL，9.61mmol)，且用氮气净化。净化时，添加 PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.392g，0.480mmol)。混合物在85℃加热3小时。浓缩混合物，用水稀释且用EtOAc萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash 0％至100％溶剂A/B＝己烷/EtOAc，RediSep SiO2 80g，254nM检测，及220nM检测)来纯化。浓缩适当级份，得到5-溴-2-(4-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基)苯基)-3-硝基吡啶(0.570g，38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H), 7.77-7.69(m,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),5.03(d,J＝7.1Hz,2H),4.84(d,J＝7.2 Hz,2H),0.98(s,9H),0.08(s,6H)；HPLC:RT＝3.711min(Chromolith ODS 4.6 x 50mm(4min梯度),用含有0.1％TFA的10-90％MeOH水溶液洗脱,历时 4分钟,4mL/min,220nm检测)；MS(ES):m/z＝465；467.1(Br模式)[M+H]+.
步骤4：3-溴-7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
在氮气下，将5-溴-2-(4-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基) 苯基)-3-硝基吡啶(1.67g，3.59mmol)与1,2-双(二苯膦基)乙烷(1.79g，4.49 mmol)合并于1,2-二氯苯(35.0mL)中。混合物在160℃加热2小时且冷却至室温。所述混合物直接通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash 0％至 100％溶剂A/B＝DCM/EtOAc，RediSep SiO2120g，254nM检测，及220nM 检测)来纯化。浓缩适当级份，得到3-溴-7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基) 氧杂环丁-3-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(1.03g，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(br.s.,1H),7.90(d, J＝2.0Hz,1H),7.70(d,J＝0.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),5.08(d, J＝7.1Hz,2H),4.92(d,J＝7.1Hz,2H),0.99(s,9H),0.01(s,6H)；HPLC: RT＝3.416min(Chromolith ODS4.6x 50mm(4min梯度),用含有0.1％TFA 的10-90％MeOH水溶液洗脱,历时4分钟,4mL/min,220nm检测)；MS(ES): m/z＝433.1；435.1(Br模式)[M+H]+.
步骤5：7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基)-3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
3-溴-7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(503mg，1.16mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(896 mg，2.32mmol)及Et3N(0.485mL，3.48mmol)于DMF(8.00mL)中的经搅拌混合物用氮气净化。净化时，混合物用碘化亚铜(I)(33.2mg，0.174mmol) 及Pd(Ph3P)4(134mg，0.116mmol)处理，且反应混合物接着在95℃加热过夜。经冷却的混合物用EtOAc稀释且用10％LiCl水溶液及盐水洗涤。干燥 (MgSO4)有机层，过滤且浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCOCombiFlash 0％至100％、随后100％急骤溶剂A/B＝己烷/EtOAc，RediSep SiO2 24g，254nM检测，及220nM检测)来纯化。浓缩适当级份，得到7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(450mg，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.72(s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(d,J＝1.8Hz, 1H),7.77(s,1H),7.50(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),4.92(s,4H),4.01(s,3H),2.30(s, 3H),0.92(s,9H),-0.05(s,6H)；HPLC:RT＝3.048min(Chromolith ODS 4.6x 50mm(4min梯度),用含有0.1％TFA的10-90％MeOH水溶液洗脱,历时4 分钟,4mL/min,220nm检测)；MS(ES):m/z＝450.2[M+H]+.
步骤6：(S)-7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚
在冷水浴中，向7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基)-3-(1,4- 二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(100mg，0.222mmol)及 ((R)-(4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(94.0mg，0.445mmol)于甲苯(1.50 mL)中的搅拌溶液中添加三苯膦(117mg，0.445mmol)及DIAD(0.0860mL， 0.445mmol)。在室温搅拌混合物4小时，此时添加另一批(R)-(4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(94.0mg，0.445mmol)、三苯膦(117mg，0.445mmol) 及DIAD(0.0860mL，0.445mmol)。在室温搅拌混合物15小时。浓缩混合物且通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash 0％至100％溶剂 A/B＝DCM/EtOAc，RediSep SiO2 24g，254nM检测，及220nM检测)来纯化。浓缩适当级份，得到(S)-7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3- 基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(81.0mg，57％)。HPLC:RT＝3.578min(Chromolith ODS 4.6x 50mm(4min梯度),用含有0.1％TFA的10-90％MeOH水溶液洗脱,历时4分钟,4mL/min,220nm检测)；MS(ES):m/z＝642.3[M+H]+.
步骤7：3-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]氧杂环丁-3-醇
向(S)-7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基)-3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚(81.0mg，0.126mmol)于THF(4.00mL)中的搅拌溶液中添加含1 M TBAF的THF(1.20mL，1.20mmol)。在室温搅拌混合物10分钟且浓缩。将粗产物溶解于DMF中且经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱: Waters XBridge Phenyl,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-70％B历时20 分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到3-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]氧杂环丁-3-醇(33.6mg， 51％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.27(d,J＝8.1Hz,1H), 8.20(br s,1H),7.93(s,1H),7.71-7.66(m,3H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(br t, J＝8.6Hz,2H),5.86(br d,J＝11.1Hz,1H),4.88(br s,4H),4.00(br s,3H),3.88 (br d,J＝9.4Hz,1H),3.71(br d,J＝8.4Hz,1H),3.47-3.41(m,1H),3.23(br t, J＝11.3Hz,1H),3.17-3.09(m,1H),2.28(s,3H),1.67(br d,J＝11.4Hz,1H),1.56(br d,J＝8.8Hz,2H),0.97(br d,J＝12.1Hz,1H).).LCMS:RT＝1.30min；(ES): m/z(M+H)+＝528.2,LCMS:柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm, 1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈: 水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B 保持0.75分钟；流速:1.11mL/min.HPLC纯度(220nm):100％.
实施例244
3-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3，2-b]吲哚-7-基]氧杂环丁-3-醇
Figure BDA0001660876290002191
步骤1：4-(7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基)-3,5-二甲基异噁唑
向3-溴-7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚(418mg，0.964mmol)及(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(272mg， 1.93mmol)于THF(8.0mL)中的搅拌溶液中添加磷酸三钾(2M于H2O中， 1.21mL，2.41mmol)。反应物用氮气鼓泡来脱气，接着添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(65.3mg，0.0800mmol)且反应混合物在85℃加热55分钟。经冷却的混合物用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取物干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到粗混合物。粗产物通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash0％至100％溶剂A/B＝DCM/EtOAc，RediSep SiO224g，254nM检测，及220 nM检测)来纯化。浓缩适当级份，得到4-(7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基) 氧杂环丁-3-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-3,5-二甲基异噁唑(254mg，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(d, J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝1.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.2, 1.5Hz,1H),4.94(s,4H),2.50(s,3H),2.32(s,3H),0.94(s,9H),-0.04(s,6H). HPLC:RT＝2.983min(Chromolith ODS 4.6x 50mm(4min梯度),用含有0.1％TFA的10-90％MeOH水溶液洗脱,历时4分钟,4mL/min,220nm检测)； MS(ES):m/z＝450.2[M+H]+.
步骤2：(S)-4-(7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-3,5-二甲基异噁唑
在冷水浴中，向4-(7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基)-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-3,5-二甲基异噁唑(250mg，0.556mmol)及((R)-苯基 (四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(214mg，1.11mmol)于甲苯(4.50mL)中的搅拌溶液中添加三苯膦(292mg，1.11mmol)且DIAD(0.216mL，1.11mmol)。在室温搅拌混合物2小时，此时添加另一批(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(214 mg，1.11mmol)、三苯膦(292mg，1.11mmol)及DIAD(0.216mL，1.112mmol)。在室温搅拌混合物14小时。浓缩混合物且通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash 0％至100％溶剂A/B＝DCM/EtOAc，RediSep SiO2 24g，254nM检测，及220nM检测)来纯化。浓缩适当级份，得到(S)-4-(7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-3,5-二甲基异噁唑(400mg，0.641mmol，115％)。HPLC: RT＝3.573min(Chromolith ODS4.6x 50mm(4min梯度),用含有0.1％TFA 的10-90％MeOH水溶液洗脱,历时4分钟,4mL/min,220nm检测)；MS(ES): m/z＝624.3[M+H]+.
步骤3：3-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]氧杂环丁-3-醇
向(S)-4-(7-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)氧杂环丁-3-基)-5-(苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-3,5-二甲基异噁唑(410mg，0.657mmol)于THF(7.00mL)中的搅拌溶液中添加含有1M TBAF的THF (3.20mL，3.20mmol)。在室温搅拌混合物15分钟且浓缩。将粗产物溶解于 DMF中且经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱:Waters XBridge Phenyl,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-70％B历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到3-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]氧杂环丁-3-醇(16.5mg，5％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.27(br d,J＝8.4Hz,3H),7.68(br d,J＝7.4Hz,2H), 7.61(br d,J＝8.1Hz,1H),7.36(br t,J＝7.4Hz,2H),7.31-7.23(m,1H),6.59(s, 1H),5.88(br d,J＝11.1Hz,1H),4.91(br s,4H),3.97-3.89(m,1H),3.76(br d, J＝8.4Hz,1H),3.52(br d,J＝10.8Hz,1H),3.42(br s,1H),3.28(br t,J＝11.3Hz, 1H),2.54(br s,3H),2.33(br s,3H),1.76(br d,J＝12.5Hz,1H),1.62(br d,J＝9.8 Hz,1H),1.35(br d,J＝8.8Hz,1H),1.00(br d,J＝13.1Hz,1H).LCMS:RT＝1.29 min；(ES):m/z(M+H)+＝510.2.LCMS:柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B: 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min.HPLC纯度(220nm):96％.
实施例245及246
2-{[9-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基](噁烷-4-基)甲基}-3-氟吡啶
Figure BDA0001660876290002211
步骤1：3-溴-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
向3-溴-9-氟-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0mg，0.146mmol) 及2,2-二氟乙醇(120mg，1.46mmol)于NMP(0.50mL)中的经搅拌反应混合物中添加t-BuOK(131mg，1.17mmol)。混合物在65℃加热17小时。经冷却的混合物用EtOAc稀释且用盐水洗涤。将EtOAc层干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到粗混合物。粗产物通过硅胶柱色谱(TeledyneISCO CombiFlash 0％至100％溶剂A/B＝DCM/含10％MeOH的DCM，RediSep SiO2 12g，254nM检测，及220nM检测)来纯化。浓缩适当级份，得到3-溴-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(64.0mg，108％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ11.75(br s,1H),8.65(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H), 7.95(s,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),4.72(td,J＝14.4,3.7Hz,2H),3.33-3.32(m, 1H),2.69(s,3H).HPLC:RT＝2.067min(Chromolith ODS 4.6x 50mm(4min 梯度),用含有0.1％TFA的10-90％MeOH水溶液洗脱,历时4分钟,4 mL/min,220nm检测)；MS(ES):m/z＝405.1；407(Br模式)[M+H]+.
步骤2：5-[9-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3- 基]-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
3-溴-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(62.3mg，0.154mmol)及4-(2H3)甲基-1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1-H-1,2,3-三唑(108mg，0.277mmol)于DMF(0.80mL)及Et3N(0.0470mL，0.338mmol)中的搅拌溶液用氮气净化。用氮气净化时，向所述混合物中添加Pd(PPh3)4(21.3mg， 0.0180mmol)及碘化亚铜(I)(4.39mg，0.0230mmol)。将反应混合物在95℃加热5小时。经冷却的混合物用10％LiCl水溶液稀释且用EtOAc萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到粗混合物。粗产物通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash 0％至100％溶剂 A/B＝DCM/含10％MeOH的DCM，RediSep SiO2 12g，254nM检测，及220 nM检测)来纯化。浓缩适当级份，得到5-[9-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲磺酰基-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(24.3mg，37％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,2H), 8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(s,1H),4.68(td,J＝13.0,4.2Hz,3H),4.06(s,3H), 3.25(s,3H).HPLC:RT＝1.750min(Chromolith ODS 4.6x 50mm(4min梯度), 用含有0.1％TFA的10-90％MeOH水溶液洗脱,历时4分钟,4mL/min,220 nm检测)；MS(ES):m/z＝425.2[M+H]+.
步骤3：2-{[9-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基](噁烷-4-基)甲基}-3-氟吡啶
在冷水浴中，将5-[9-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(22.0mg，0.0520mmol)与(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(21.9mg，0.104mmol)合并于甲苯(0.50)中。向所述混合物中添加三苯膦(27.2mg，0.104mmol)及DIAD(0.0200mL，0.104 mmol)。在室温搅拌混合物4.5小时，且直接通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash 0％至100％溶剂A/B＝DCM/含10％MeOH的DCM，RediSep SiO2 12g，254nM检测，及220nM检测)来纯化。浓缩适当级份，得到外消旋 2-{[9-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基](噁烷-4-基)甲基}-3-氟吡啶(105mg)。此外消旋混合物通过手性制备型SFC分离(Berger SFC MGII,柱:手性IB 25X 2.1 cm ID,5μm,流速:50.0mL/min.流动相:78/22CO2/MeOH,检测波长:220 nm)，得到对映异构体A(1.10mg，3％)及B(1.00mg，3％)。对映异构体A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.51(br d,J＝4.4Hz,1H),8.30(d, J＝9.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.63(br t,J＝9.5Hz,1H),7.46(dt,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.9Hz,1H),6.96(br d,J＝10.2Hz,1H),6.69-6.42(m,1H),4.73 (td,J＝14.3,3.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.83(br d,J＝10.9Hz,1H),3.62(br d, J＝7.8Hz,1H),3.58-3.53(m,1H),3.36-3.28(m,1H),3.12(br t,J＝11.7Hz,1H), 2.54(s,3H),1.79-1.64(m,2H),1.63-1.51(m,1H),0.42(br d,J＝12.2Hz,1H). LCMS(M+H)＝618.3；SFC RT＝5.019min(柱:Chiralcel IB 250x 4.6mm,5 μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:2mL/min)；对映异构体B:1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.52(br d,J＝4.5Hz,1H),8.30(d,J＝8.9Hz, 1H),8.08(s,1H),7.68-7.57(m,1H),7.52-7.41(m,1H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H),6.96(br d,J＝10.1Hz,1H),6.71-6.38(m,1H),4.74(td,J＝14.3,3.2Hz,2H), 3.93-3.88(m,3H),3.84(br d,J＝9.8Hz,1H),3.63(br d,J＝9.2Hz,1H),3.54(s, 1H),3.36-3.26(m,1H),3.12(br t,J＝11.7Hz,1H),2.54(s,3H),1.79-1.65(m, 2H),1.63-1.50(m,1H),0.42(br d,J＝12.0Hz,1H).LCMS(M+H)＝618.3.SFC RT＝6.211min(柱:Chiralcel OD-H 250x4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:2mL/min).
实施例247及248
2-{[9-(2,2-二氟丙氧基)-6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基](噁烷-4-基)甲基}-3-氟吡啶
Figure BDA0001660876290002231
步骤1：3-溴-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
向3-溴-9-氟-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0mg，0.146mmol) 及2,2-二氟丙-1-醇(140mg，1.46mmol)于NMP(0.50mL)中的经搅拌反应混合物添加t-BuOK(131mg，1.17mmol)。混合物在65℃加热2小时。经冷却的混合物用EtOAc稀释且用水及盐水洗涤。将EtOAc层干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到粗混合物。粗产物通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash 0％至100％溶剂A/B＝DCM/含10％MeOH的DCM，RediSep SiO212g，254 nM检测，及220nM检测)来纯化。浓缩适当级份，得到3-溴-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(61.0mg，100％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ11.73(br s,1H),8.64(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.96(d,J＝8.7 Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),4.67(t,J＝12.2Hz,2H),3.32-3.27(m,3H),2.69 (s,3H).HPLC:RT＝2.392min(Chromolith ODS 4.6x 50mm(4min grad)用含有0.1％TFA的10-90％MeOH水溶液洗脱,历时4分钟,4mL/min,220nm 检测)；MS(ES):m/z＝419；421(Br模式)[M+H]+.
步骤2：5-[9-(2,2-二氟丙氧基)-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3- 基]-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
3-溴-9-(2,2-二氟丙氧基)-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(60.3mg，0.144mmol)及4-(2H3)甲基-1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1-H-1,2,3-三唑(101mg，0.259mmol)于DMF(0.80mL)及Et3N(0.044mL，0.316mmol)中的搅拌溶液用氮气净化。用氮气净化时，向所述混合物中添加Pd(PPh3)4(19.9mg，0.0170 mmol)及碘化亚铜(I)(4.11mg，0.0220mmol)。将反应混合物在95℃加热1.5 小时。经冷却的混合物用10％LiCl水溶液稀释且用EtOAc萃取。合并的 EtOAc萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到粗混合物。粗产物通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash 0％至100％溶剂A/B＝DCM/ 含10％MeOH的DCM，RediSep SiO2 12g，254nM检测，及220nM检测) 来纯化。浓缩适当级份，得到5-[9-(2,2-二氟丙氧基)-6-甲磺酰基-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基]-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(40.0mg，63％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.1Hz, 1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),4.70(t,J＝12.1Hz,2H),4.01 (s,3H),3.34(s,3H),2.04-1.90(m,3H).HPLC:RT＝1.995min(Chromolith ODS 4.6x 50mm(4min梯度)用含有0.1％TFA的10-90％MeOH水溶液洗脱,历时4分钟,4mL/min,220nm检测)；MS(ES):m/z＝439.2[M+H]+.
步骤3：2-{[9-(2,2-二氟丙氧基)-6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基](噁烷-4-基)甲基}-3-氟吡啶
在冷水浴中，将5-[9-(2,2-二氟丙氧基)-6-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(38.0mg，0.0870mmol)及(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(36.6mg，0.173mmol)于甲苯(1.00mL)中搅拌。向所述混合物中添加三苯膦(45.5mg，0.173mmol)及DIAD(0.0340mL， 0.173mmol)。在室温搅拌混合物4.5小时，且直接通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash 0％至100％溶剂A/B＝DCM/含10％MeOH的DCM，RediSep SiO2 12g，254nM检测，及220nM检测)来纯化。浓缩适当级份，得到外消旋2-{[9-(2,2-二氟丙氧基)-6-甲磺酰基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基](噁烷-4-基)甲基}-3-氟吡啶(164mg)。此外消旋混合物通过手性制备型SFC分离(Berger SFC MGII,柱:手性IB 25X 2.1cm IB,5μm,流速:50.0mL/min.流动相:78/22CO2/MeOH,检测波长: 220nm)，得到对映异构体A(4.30mg，8％)及对映异构体B(4.30mg，8％)。对映异构体A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.52(br d,J＝4.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.63(br t,J＝9.6Hz,1H),7.47(dt, J＝8.3,4.2Hz,1H),7.22(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(br d,J＝10.2Hz,1H),4.68(br t, J＝11.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.84(br d,J＝9.4Hz,1H),3.63(br d,J＝8.3Hz,1H), 3.56-3.50(m,1H),3.34(br t,J＝10.9Hz,1H),3.13(br t,J＝11.3Hz,1H),2.54(s, 3H),1.97(br t,J＝19.4Hz,3H),1.80-1.66(m,2H),1.64-1.52(m,1H),0.44(br d, J＝11.8Hz,1H)LCMS(M+H)＝632.3；SFC RT＝6.376min(柱:Chiralcel IB 250x 4.6mm,5μm；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2mL/min).对映异构体B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.52(br d,J＝4.5Hz,1H), 8.30(d,J＝8.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.63(br t,J＝9.6Hz,1H),7.47(dt,J＝8.3,4.2 Hz,1H),7.22(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(br d,J＝10.1Hz,1H),4.68(br t,J＝11.9Hz, 2H),3.89(s,3H),3.83(br s,1H),3.63(br d,J＝8.4Hz,1H),3.55-3.49(m,1H),3.37-3.27(m,1H),3.13(br t,J＝11.2Hz,1H),2.54(s,3H),1.97(br t,J＝19.4Hz, 3H),1.80-1.65(m,2H),1.63-1.52(m,1H),0.44(br d,J＝11.4Hz,1H).LCMS (M+H)＝632.2；SFCRT＝7.707min(柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:70/30 CO2/MeOH；流速:2mL/min).
实施例249及250
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(4-甲氧基苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002251
步骤1：N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲酰胺
向含有噁烷-4-甲酸(8.00g，61.5mmol)于CH2Cl2(100mL)中的500mL 圆底烧瓶中逐份添加1,1'-羰基二咪唑(12.0g，73.8mmol)。在室温搅拌反应溶液2小时。接着一次性添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(6.60g，67.6mmol)。在室温搅拌反应物16小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭且分离。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(9.50g，89％)，其不经纯化即使用。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.99 (ddd,J＝11.5,4.2,2.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.51(td,J＝11.8,2.4Hz,2H),1.7Hz, 1H),3.21(s,3H),3.06(br.s.,1H),1.88-1.52(m,4H)；LCMS(M+H)＝174.2； HPLC RT＝1.39min(柱:Waters Sunfire C18,2.1x 50mm,3.5-μm颗粒；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟,接着在100％B保持1分钟；流速:4 mL/min；检测:UV,220nm).
步骤2：4-(4-甲氧基苯甲酰基)噁烷
向含有冷却至-78℃的1-溴-4-甲氧基苯(3.24g，17.3mmol)于THF(10 mL)中的溶液的100mL圆底烧瓶中逐滴添加含有1.6M nBuLi的己烷(10.8 mL，17.3mmol)。反应溶液变得混浊且在-78℃搅拌10分钟，接着在室温搅拌10分钟，得到澄清溶液。接着将反应物冷却至-78℃且用N-甲氧基-N-甲基噁烷-4-甲酰胺(1.00g，5.77mmol)于5mL THF中的溶液处理，得到极深色溶液。在-78℃搅拌溶液1小时。通过将反应物倾注入冰与饱和NH4Cl水溶液的混合物中且将产物萃取于乙酸乙酯中来淬灭反应物。有机相用水洗涤且浓缩，得到灰白色固体。粗产物混合物使用ISCO硅胶色谱(40g柱，0％至25％EtOAc/DCM梯度，历时10分钟)纯化，得到标题化合物(1.02g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-7.86(m,2H),7.06-6.91(m,2H),4.15-4.00 (m,2H),3.94-3.86(m,3H),3.66-3.31(m,3H),2.06-1.69(m,4H)；LCMS(M+H) ＝221.0；HPLC RT＝0.80min(柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50 mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；温度:50℃；梯度:0-100％B历时1.5分钟,接着在 100％B保持0.2分钟；流速:0.8mL/min；检测:UV,220nm).
步骤3：(4-甲氧基苯基)(噁烷-4-基)甲醇
将4-(4-甲氧基苯甲酰基)噁烷(1000mg，4.54mmol)于MeOH(10mL)中的溶液装入100mL圆底烧瓶中。反应溶液于冰浴中冷却。固体NaBH4(258 mg，6.81mmol)缓慢地以小批量添加至反应溶液中。反应物于冰/水浴中搅拌 1小时。用水淬灭反应物且真空浓缩反应溶液。溶液用柠檬酸酸化至pH 4 且用DCM萃取(2次)。用盐水洗涤有机相，干燥且浓缩。粗产物混合物使用 ISCO硅胶色谱(40g柱，0％至25％EtOAc/DCM梯度，历时15分钟)纯化，得到标题化合物(0.910g，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.21(m, 2H),7.35-7.17(m,7H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),4.48-3.85(m,4H),3.83(s,3H), 3.69-3.17(m,2H),1.79(d,J＝2.9Hz,3H),1.57-0.97(m,14H)；LCMS(M-18)＝ 205；HPLC RT＝0.70min(柱:Waters Acquity UPLCBEH C18,2.1x 50mm, 1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水 +0.1％三氟乙酸；温度:50℃；梯度:0-100％B历时1.5分钟,接着在100％B 保持0.2分钟；流速:0.8mL/min；检测:UV,220nm).
步骤4：3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((4-甲氧基苯基)(噁烷-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
在0℃，向含有3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7- 甲酸甲酯(85.0mg，0.265mmol)及(4-甲氧基苯基)(噁烷-4-基)甲醇(118mg， 0.529mmol)于DCM(10mL)中的溶液的25mL圆底烧瓶中添加固体三苯膦 (139mg，0.529mmol)及DIAD(0.103mL，0.529mmol)。所得悬浮液在室温搅拌过夜，接着浓缩。粗产物混合物使用ISCO硅胶色谱(40g柱，0％至100％ EtOAc/CH2Cl2梯度，历时15分钟)纯化，得到标题化合物(75.0mg，54％)。 LCMS(M+H)＝526；HPLC RT＝0.93min(柱:Waters Acquity UPLC BEHC18, 2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B: 95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；温度:50℃；梯度:0-100％B历时1.5分钟,接着在100％B保持0.2分钟；流速:0.8mL/min；检测:UV,220nm).
步骤5：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(4-甲氧基苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
含有3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((4-甲氧基苯基)(噁烷-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(75.0mg，0.143mmol)于THF(8mL) 中的25mL圆底烧瓶于冰/MeOH浴中冷却。缓慢地逐滴添加溴化甲基镁(3M 于Et2O中，0.381mL，1.14mmol)的溶液。反应物于冰/MeOH浴中搅拌15 分钟，接着温至室温维持10分钟。反应物于冰/MeOH浴中再冷却，且添加另一份溴化甲基镁(3M于Et2O中，0.381mL，1.14mmol)。15分钟之后，将反应物温至室温维持10分钟。反应物于冰/MeOH浴中再冷却且用饱和 NH4Cl水溶液淬灭且用10％LiCl水溶液稀释。含水层用CHCl3萃取(2次)且有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗产物混合物使用ISCO硅胶色谱(24g 柱，0％至100％EtOAc/CH2Cl2梯度，历时15分钟)纯化，得到外消旋标题化合物，使用手性制备型SFC分离(柱:Chiralpak IB,25x 2cm,5μm；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:50mL/min)。较快洗脱峰指定为对映异构体A(16.0 mg，20％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H), 8.22(s,1H),8.13(s,1H),7.59-7.38(m,3H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),5.73(d, J＝11.0Hz,1H),4.08-3.94(m,4H),3.82(dd,J＝11.3,3.0Hz,1H),3.74(s,2H), 3.65-3.49(m,1H),3.48-3.35(m,1H),2.44-2.23(m,2H),1.98(d,J＝13.2Hz,1H), 1.81-1.50(m,7H),1.51-1.02(m,3H LCMS(M+H)＝526.5；HPLC RT＝8.08 min(柱:Sunfire C18 3.5μm,3.0x 150mm；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度0-100％B历时15min；流速: 1.0mL/min；检测:UV,220nm)；手性HPLC RT＝8.778min(柱:Chiralpak IB, 250X 4.6mm,5um颗粒；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2.0mL/min；检测: UV,220nm)。较慢洗脱峰指定为对映异构体B(14.3mg，19％)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ8.56-8.22(m,1H),8.22-8.01(m,1H),7.57(d,J＝8.8Hz, 1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),5.73(d,J＝11.1Hz,1H),4.00 (br.s.,2H),3.89(d,J＝9.1Hz,1H),3.72(d,J＝8.8Hz,1H),3.67-3.54(m,2H), 3.46(t,J＝11.4Hz,1H),3.39-3.15(m,2H),2.29(s,3H),1.70(d,J＝12.5Hz,1H), 1.65-1.40(m,6H),1.30(d,J＝9.1Hz,1H),0.99(d,J＝11.4Hz,1H)LCMS(M+H) ＝526.5；HPLC RT＝1.608min柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50 mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％ B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min；检测:UV,220nm；手性HPLC RT＝12.020min(柱:Chiralpak IB,250X 4.6mm,5um颗粒；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:2.0mL/min；检测:UV,220nm).
实施例251
2-{5-[环丁基(4-氟苯基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002291
步骤1：环丁基(4-氟苯基)甲醇
镁(0.783g，32.2mmol)、溴环丁烷(4.35g，32.2mmol)与2滴二溴乙烷于THF(40.3ml)中的混合物用超音波处理2分钟，接着回流1小时。将混合物冷却至0℃，随后缓慢添加4-氟苯甲醛(2.00g，16.1mmol)于THF(5mL) 中的溶液。在0℃搅拌反应物2小时。用NH4Cl淬灭反应物且用EtOAc萃取混合物(3次)。分离有机层，浓缩且通过硅胶色谱(40g柱，0％至50％EtOAc/ 己烷梯度)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.50g，52％)。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ7.30(dd,J＝8.6,5.7Hz,2H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),4.58(dd, J＝7.9,3.3Hz,1H),2.72-2.53(m,1H),2.17-2.07(m,1H),2.05-1.95(m,1H), 1.91(d,J＝3.3Hz,1H),1.89-1.75(m,4H)；LCMS(M+H-H2O)＝163.1；HPLC RT＝0.87min(柱:BEH C182.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相 B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
步骤2：2-{5-[环丁基(4-氟苯基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
遵循类似于2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的步骤4及5中所述的操作，将3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(75.0mg，0.230mmol) 及环丁基(4-氟苯基)甲醇(84.0mg，0.480mmol)转化成外消旋2-{5-[环丁基(4- 氟苯基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙 -2-醇，通过手性制备型SFC分离，得到标题化合物(15.0mg，19％)。1H NMR (400MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝1.6Hz,1H),8.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(br.s., 2H),7.53-7.48(m,2H),7.38-7.32(m,3H),7.07(t,J＝8.7Hz,2H),6.13(d, J＝11.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.70(s,2H),3.66(s,2H),2.28(s,3H),2.08-1.98 (m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.65(d,J＝1.7Hz,6H)；LCMS(M+H)＝484.5； HPLC RT＝0.85min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min)； SFC RT＝13.03min(柱:Chiralcel OJ-H 250x4.6mm,5μm；流动相:89/11 CO2/MeOH；流速:2mL/min).
实施例252
1-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基]-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002301
步骤1：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸乙酯
2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(500mg，2.06mmol)、双(频哪醇根基)二硼(1.05mg，4.11mmol)及乙酸钾(606mg，6.17mmol)于二噁烷(4mL)中的悬浮液经由氮气鼓泡来脱气。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(84.0mg，0.100mmol)，且将反应物加热至85℃维持4小时。用乙酸乙酯(30mL)稀释反应物且经由硅藻土过滤。用盐水洗涤有机层，分离且经硫酸钠干燥。蒸发溶剂且通过硅胶柱色谱(40g柱，0％至20％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(471mg，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.9Hz, 2H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(s,2H),1.36(s,12H), 1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(M+H)＝291.3；HPLC RT＝1.03min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
步骤2：2-(4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)乙酸乙酯
向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸乙酯(460mg，1.59mmol)及2,5-二溴-3-硝基吡啶(447mg，1.59mmol)于THF(5mL) 的溶液中添加磷酸三钾(2M)(1.50mL，3.17mmol)。反应物经由氮气鼓泡来脱气，随后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(64.7mg，0.0790mmol)。将反应物加热至70℃维持4小时。将反应混合物转移至含有NaHCO3饱和水溶液 (25mL)的分液漏斗中。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取含水层。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(24g柱， 0％至20％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(265 mg，46％)。LCMS(M+H)＝365.2；HPLC RT＝0.98min(柱:BEH C18 2.1x 50 mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B 历时1.6min；流速:0.8mL/min).
步骤3：2-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯
2-(4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)乙酸乙酯(260mg，0.710mmol)及 DPPE(355mg，0.890mmol)于邻二氯苯(2.4mL)中的溶液加热至170℃维持2 小时。蒸发溶剂，且通过硅胶柱色谱(24g柱，0％至30％EtOAc/己烷梯度) 纯化残余物，得到标题化合物(155mg，65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝8.1Hz,1H),8.10(br.s.,1H),7.88(d,J＝2.0Hz, 1H),7.43(s,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)； LCMS(M+H)＝334.9；HPLC RT＝0.84min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6 min；流速:0.8mL/min).
步骤4：2-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯
向2-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯(150mg，0.450mmol) 及(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(127mg，0.900mmol)于DMF(2mL)中的悬浮液中添加磷酸三钾(3M于H2O中)(675μl，1.35mmol)。溶液用氮气脱气。添加PdCl2(dppf)(16.5mg，0.0230mmol)，且混合物于压力瓶中、在80℃加热3小时。将反应混合物转移至含有NaHCO3饱和水溶液(25mL)的分液漏斗中。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取含水层。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(24g柱，0％至5％MeOH/DCM 梯度)纯化残余物，得到标题化合物(82.0mg，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.94(s,1H),8.44(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(d,J＝1.7Hz, 1H),7.44(s,1H),7.24(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.83(s, 2H),2.47(s,3H),2.32(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(M+H)＝350.3； HPLC RT＝0.68min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
步骤5：1-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]-2-甲基丙-2-醇
遵循类似于2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的步骤4及5中所述的操作，将2-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯(30.0mg，0.0900mmol) 及(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(33.0mg，0.170mmol)转化成标题化合物 (9.50mg，47％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(d,J＝1.5Hz,1H),8.53(br. s.,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.66(d,J＝7.3Hz,2H),7.40-7.34(m, 3H),7.33-7.27(m,1H),5.86(d,J＝11.0Hz,1H),4.01(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H), 3.84(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.62(td,J＝11.8,1.9Hz,1H),3.49-3.39(m,2H), 3.07(s,2H),2.48(s,3H),2.31(s,3H),1.74-1.57(m,1H),1.51-1.38(m,1H), 1.27(d,J＝12.2Hz,6H),1.14(d,J＝12.7Hz,1H)；LCMS(M+H)＝510.4；HPLCRT＝0.81min(柱:BEH C182.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相 B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
实施例253及254
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[4,4,4-三氟-1-(吡啶-2-基)丁基]-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002321
步骤1：4,4,4-三氟-1-(吡啶-2-基)丁-1-醇
向镁(0.340g，14.0mmol)与二溴乙烷(2滴)于THF(23.3ml)中的混合物中添加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(2.45g，14.0mmol)。将混合物加热至60℃维持 40分钟。将反应物冷却至0℃，随后缓慢添加吡啶甲醛(1.00g，9.34mmol)。在0℃搅拌反应物1小时。反应物用2mLNH4Cl溶液淬灭且用水稀释。用 EtOAc萃取含水层(2次)。分离有机层，浓缩且干燥，得到呈褐色固体状的标题化合物(1.10g，57％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52-8.42(m,1H), 7.86(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.63-7.53(m,1H),7.32(ddd,J＝7.5,4.9,1.0Hz,1H), 4.76(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),2.36-2.19(m,2H),2.14-2.00(m,1H),1.96-1.85(m, 1H)；LCMS(M+H)＝206.2；HPLC RT＝0.49min(柱:BEH C182.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时 1.6min；流速:0.8mL/min).
步骤2：2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(4,4,4-三氟-1-(吡啶-2-基)丁基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇
遵循类似于2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的步骤4及5中所述的操作，将3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(100mg，0.310mmol) 及4,4,4-三氟-1-(吡啶-2-基)丁-1-醇(128mg，0.620mmol)转化成外消旋 2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(4,4,4-三氟-1-(吡啶-2-基)丁基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇，通过手性制备型SFC分离，得到对映异构体 A及B。对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(dd,J＝4.8,0.8Hz, 1H),8.51(d,J＝1.7Hz,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.88 (s,1H),7.74(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.35(dd,J＝7.2, 5.3Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),6.32(dd,J＝10.0,5.7Hz,1H),4.01(s,3H), 3.17-3.03(m,1H),2.99-2.85(m,1H),2.43(dt,J＝14.7,5.5Hz,1H),2.31(s,3H),1.98-1.80(m,1H),1.64(s,6H)；LCMS(M+H)＝509.3；HPLC RT＝0.79min (柱:BEH C18 2.1x50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈 +0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min)；SFC RT＝5.41 (柱:Chiralcel OD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:80/20CO2/MeOH；流速:2 mL/min).对映异构体B:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),8.51(d,J＝1.7Hz,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.88 (s,1H),7.74(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.35(dd,J＝7.2, 5.3Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),6.32(dd,J＝10.1,5.6Hz,1H),4.01(s,3H), 3.16-3.04(m,1H),2.99-2.85(m,1H),2.42(s,1H),2.31(s,3H),1.97-1.83(m, 1H),1.64(s,6H)；LCMS(M+H)＝509.4；HPLC RT＝0.79min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度: 2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min)；SFC RT＝6.68(柱:ChiralcelOD-H 250x 4.6mm,5μm；流动相:80/20 CO2/MeOH；流速:2mL/min).
实施例255
1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基]-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002331
步骤1：2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯
2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(5.00g，21.8mmol)、双(频哪醇根基)二硼(11.1g，43.7mmol)及乙酸钾(6.43g，65.5mmol)于二噁烷(43.7ml)中的悬浮液经由氮气鼓泡来脱气。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.446g，0.546mmol)，且将反应物加热至85℃维持4小时。用乙酸乙酯(30mL)稀释反应物且经由硅藻土过滤。用盐水洗涤有机层，分离且经硫酸钠干燥。蒸发溶剂且通过硅胶柱色谱(220g柱，0％至40％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(6.00g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.72(s,1H),7.40(t,J＝1.7Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),3.70(s,3H),3.65(s,2H),1.36(s, 12H)；LCMS(M+H)＝277.3；HPLC RT＝0.99min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时 1.6min；流速:0.8mL/min).
步骤2：2-(3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)乙酸甲酯
遵循类似于2-(4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)乙酸乙酯所述的操作，将 2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(5.00g，18.1 mmol)及2,5-二溴-3-硝基吡啶(5.10g，18.1mmol)转化成标题化合物(4.20g， 66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝2.1Hz,1H),8.82(d,J＝2.0 Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.42-7.41(m,1H),3.78(s,2H), 3.64(s,3H)；LCMS(M+H)＝351.1；HPLC RT＝0.93min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度: 2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
步骤3：2-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)乙酸甲酯
遵循类似于2-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯所述的操作，将2-(3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)乙酸甲酯(4.00g，11.4mmol)及DPPE (5.67g，14.2mmol)转化成标题化合物(1.05g，29％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.07 (s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.45(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),3.86(s,2H),3.64(s, 3H)；LCMS(M+H)＝319.1；HPLC RT＝0.78min(柱:BEH C182.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
步骤4：2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)乙酸甲酯
2-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)乙酸甲酯(100mg，0.313mmol)、1,4- 二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(242mg，0.627mmol)、三乙胺(87.0μl， 0.627mmol)及碘化亚铜(I)(8.95mg，0.0470mmol)于DMF(2089μl)中的溶液经由氮气鼓泡来脱气。添加肆(三苯基膦)钯(0)(36.2mg，0.0310mmol)，且将反应物加热至90℃维持4小时。冷却反应物，用水稀释，接着用EtOAc 萃取两次(2×)。用氢氧化铵、盐水洗涤有机层，分离且经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，且通过硅胶柱色谱(24g柱，0％至5％MeOH/DCM梯度)纯化残余物，得到标题化合物(32.0mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H), 8.47(d,J＝1.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.54-7.49(m,1H), 7.48-7.43(m,1H),4.03(s,3H),3.86(s,2H),3.75(s,3H),2.39(s,3H)；LCMS (M+H)＝336.2；HPLC RT＝0.59min(柱:BEHC18 2.1x 50mm；流动相A: 水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
步骤5：1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基]-2-甲基丙-2-醇
遵循类似于2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的步骤4及5中所述的操作，将2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)乙酸甲酯(57.0mg，0.170 mmol)及(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(66.0mg，0.340mmol)转化成标题化合物(16.0mg，19％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝1.7Hz,1H), 8.27(s,1H),8.24(d,J＝1.3Hz,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.5Hz, 2H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.30-7.25(m,1H),5.75(d, J＝11.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.99(br.s.,1H),3.84(dd,J＝11.1,2.6Hz,1H), 3.64-3.56(m,1H),3.46-3.36(m,3H),2.99(s,2H),2.34(s,3H),1.63(dd,J＝12.6,3.9Hz,1H),1.49-1.36(m,1H),1.27(s,6H)；LCMS(M+H)＝510.4；HPLC RT＝ 0.80min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B: 乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
实施例256
1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002361
步骤1：2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯
遵循类似于2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -8-基)乙酸甲酯所述的操作，将2-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯 (200mg，0.600mmol)及1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(464mg， 1.20mmol)转化成标题化合物(111mg，53％)。LCMS(M+H)＝350.2；HPLC RT ＝0.66min(柱:BEH C18 2.1x50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B: 乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
步骤2：1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]-2-甲基丙-2-醇
遵循类似于2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的步骤4及5中所述的操作，将2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯(55.0mg，0.160 mmol)及(R)-(4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(66.2mg，0.320mmol)转化成标题化合物(3.20mg，4％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H), 8.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(br.s.,1H),7.73(dd,J＝8.2,5.6Hz,2H),7.20(d, J＝7.7Hz,1H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),5.77(d,J＝11.1Hz,1H),4.03(br.s.,2H), 3.90(d,J＝7.4Hz,1H),3.73(d,J＝9.1Hz,1H),3.53-3.35(m,1H),3.26(t,J＝11.1 Hz,1H),2.92(br.s.,1H),2.31(br.s.,3H),1.77(s,1H),1.65(d,J＝12.5Hz,1H), 1.56-1.46(m,1H),1.35-1.22(m,1H),1.20(d,J＝6.1Hz,1H),1.16-1.07(m,6H), 1.05(d,J＝12.5Hz,1H),0.99(d,J＝6.1Hz,1H)；LCMS(M+H)＝528.3；HPLC RT＝0.79min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相 B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
实施例257
5-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290002371
步骤1：4,4,5,5-四甲基-2-(2-(甲磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
1-溴-2-(甲磺酰基)苯(800mg，3.40mmol)、双(频哪醇根基)二硼(1040mg，4.08mmol)及乙酸钾(668mg，6.81mmol)于二噁烷(4mL)中的悬浮液经由氮气鼓泡来脱气。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(139mg，0.170mmol)，且将反应物加热至95℃维持2小时。反应物用EtOAc(30mL)稀释且经由硅藻土过滤。有机层用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。蒸发溶剂且通过硅胶柱色谱(40g 柱，0％至40％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物 (626mg，65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H), 7.72-7.67(m,1H),7.61(dtd,J＝18.6,7.4,1.5Hz,2H),5.32(s,1H),3.24(s,3H), 1.43(s,12H)；LCMS(M+H)＝283.2；HPLC RT＝0.89min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度: 2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
步骤2：5-溴-2-(2-(甲磺酰基)苯基)-3-硝基吡啶
遵循类似于2-(4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)乙酸乙酯所述的操作，将 4,4,5,5-四甲基-2-(3-(甲磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(620mg，2.20 mmol)及2,5-二溴-3-硝基吡啶(650mg，2.31mmol)转化成标题化合物(554mg， 71％)。LCMS(M+H)＝359.0；HPLC RT＝0.81min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时 1.6min；流速:0.8mL/min).
步骤3：3-溴-9-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
遵循类似于2-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯所述的操作，将5-溴-2-(2-(甲磺酰基)苯基)-3-硝基吡啶(550mg，1.54mmol)及DPPE(767 mg，1.93mmol)转化成标题化合物(201mg，40％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.71(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.00 (dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.90(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.82-7.72(m,1H),3.75(s, 3H)；LCMS(M+H)＝327.0；HPLC RT＝0.76min(柱:BEH C18 2.1x50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时 1.6min；流速:0.8mL/min).
步骤4：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-(甲磺酰基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚
遵循类似于2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -8-基)乙酸酯所述的操作，将3-溴-9-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(200mg，0.615mmol)及1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(475mg，1.23 mmol)转化成标题化合物(195mg，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.37(s,1H),8.74(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.06-8.00(m,1H), 7.93(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),7.82-7.75(m,1H),4.04(s,3H),3.83(s,3H),2.33(s, 3H)；LCMS(M+H)＝342.1；HPLC RT＝0.60min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时 1.6min；流速:0.8mL/min).
步骤5：5-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲磺酰基-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
向在冰浴中冷却的3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-(甲磺酰基)-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0mg，0.146mmol)、(R)-(4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4- 基)甲醇(61.6mg，0.293mmol)及三苯膦(77.0mg，0.293mmol)于THF(1.5mL) 中的悬浮液中添加DIAD(57.0μl，0.293mmol)。所得悬浮液在室温搅拌过夜，接着浓缩。残余物通过逆相HPLC纯化(柱:Waters XBridge Phenyl,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5 乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:20-55％B历时25分钟,接着在55％B保持5 分钟；流速:20mL/min)，得到标题化合物(18.6mg,24％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.77(br.s.,1H),7.96(s,2H),7.88(br.s.,1H),7.75(dd,J＝8.1,5.4 Hz,2H),7.18(t,J＝8.6Hz,2H),6.04(d,J＝11.1Hz,1H),4.05(br.s.,3H),3.91(d, J＝5.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.72(d,J＝9.8Hz,1H),3.49(d,J＝10.8Hz,1H),3.25 (t,J＝11.6Hz,1H),2.33(br.s.,3H),1.72(d,J＝11.8Hz,1H),1.58(d,J＝9.4Hz, 1H),1.29(d,J＝9.4Hz,1H),0.94(br.s.,1H)；LCMS(M+H)＝534.2；HPLC RT ＝0.83min(柱:Chromolith ODS S5 4.6x 50mm；流动相A：10：90 MeOH：水 +0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时4分钟；流速:4mL/min).
实施例258
2-{1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -5-基]-4,4,4-三氟丁基}吡啶
Figure BDA0001660876290002391
遵循类似于5-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0mg，0.150 mmol)及4,4,4-三氟-1-(吡啶-2-基)丁-1-醇(60.1mg，0.290mmol)转化成外消旋 2-{1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5- 基]-4,4,4-三氟丁基}吡啶，使用手性制备型SFC分离(柱:手性OD-H 25x 3 cm,5μm；流动相:77/23CO2/MeOH；流速:85mL/min)。浓缩较慢洗脱峰，得到11.2mg(15％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(d,J＝1.8Hz,1H),8.64 (d,J＝5.6Hz,1H),8.22-8.15(m,2H),8.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.85-7.78(m,1H),7.74(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.35(dd,J＝7.1,5.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H), 6.44(dd,J＝10.3,6.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.80(s,3H),3.16-3.06(m,1H), 2.99-2.86(m,1H),2.49-2.36(m,1H),2.30(s,3H),1.97-1.83(m,1H)；LCMS (M+H)＝529.3；HPLC RT＝0.85min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A: 水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
实施例259
5-{9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290002392
遵循类似于5-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作，将3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(50.0mg，0.150 mmol)及(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(56.3mg，0.290mmol)转化成标题化合物(15.0mg，20％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝1.3Hz,1H), 8.84(d,J＝8.4Hz,1H),8.77(br.s.,1H),8.69(s,1H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H), 7.98-7.93(m,2H),7.86(br.s.,1H),7.28-7.22(m,1H),6.03(d,J＝11.1Hz,1H), 5.36(quin,J＝6.2Hz,1H),4.09(s,3H),3.91(br.s.,1H),3.81(s,3H),3.72(d, J＝9.1Hz,1H),3.50(d,J＝11.8Hz,1H),3.26(t,J＝11.6Hz,1H),2.36(s,3H), 1.76(d,J＝12.8Hz,1H),1.63-1.56(m,1H),1.31(d,J＝9.8Hz,1H),0.93(d, J＝10.8Hz,1H)；LCMS(M+H)＝516.3；HPLC RT＝0.83min(柱:BEH C18 2.1 x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度: 2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
实施例260
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002401
步骤1：3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯
遵循类似于4,4,5,5-四甲基-2-(2-(甲磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷所述的操作，将4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.30g，5.30mmol)及双(频哪醇根基)二硼(1.62g，6.37mmol)转化成标题化合物(820mg，53％)。LCMS(M+H) ＝293.2；HPLC RT＝0.97min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A:水 +0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速: 0.8mL/min).
步骤2：4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
遵循类似于2-(4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯基)乙酸乙酯所述的操作，将 3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(820mg， 2.81mmol)及2,5-二溴-3-硝基吡啶(831mg，2.95mmol)转化成标题化合物 (705mg，68％)。LCMS(M+H)＝367.0；HPLC RT＝0.98min(柱:BEH C18 2.1 x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度: 2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
步骤3：3-溴-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于2-(3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯所述的操作，将4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(620mg，1.69mmol)及 DPPE(841mg，2.11mmol)转化成标题化合物(238mg，42％)。1H NMR (400MHz,CD3OD)δ8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d, J＝1.1Hz,1H),7.42(d,J＝1.0Hz,1H),4.14(s,3H),3.99(s,3H)；LCMS(M+H) ＝335.1；HPLC RT＝0.74min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速: 0.8mL/min).
步骤4：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -8-基)乙酸酯所述的操作，将3-溴-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(235mg，0.700mmol)及1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(542 mg，1.40mmol)转化成标题化合物(151mg，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ11.76(br.s.,1H),8.56(s,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J＝6.8Hz,1H),7.42(s, 1H),4.19(s,3H),3.95(s,3H),3.91(s,3H),2.30(s,3H)；LCMS(M+H)＝352.2； HPLC RT＝0.61min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
步骤5：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
遵循类似于2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的步骤4及5中所述的操作，将3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(150mg， 0.430mmol)及(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(123mg，0.640mmol)转化成标题化合物(7.90mg，4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝1.7Hz,1H), 7.53-7.50(m,2H),7.44(d,J＝7.2Hz,2H),7.37-7.31(m,2H),6.95(s,1H),6.37 (br.s.,2H),5.58(d,J＝10.5Hz,1H),4.21(s,3H),4.07(dd,J＝12.0,2.7Hz,1H), 3.86(s,3H),3.61-3.51(m,1H),3.40-3.30(m,1H),3.08(d,J＝10.9Hz,1H),2.28 (s,3H),2.09-2.00(m,2H),1.76(d,J＝3.4Hz,6H),1.66(td,J＝12.4,4.0Hz,2H), 1.41(dd,J＝12.8,4.2Hz,1H)；LCMS(M+H)＝526.5；HPLC RT＝0.71min(柱:BEH C18 2.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％ TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
实施例261
1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002421
遵循类似于2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的步骤4及5中所述的操作，将2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酸乙酯(55.0mg，0.160 mmol)及(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(60.5mg，0.320mmol)转化成标题化合物(3.20mg，4％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,2H),8.15(d, J＝8.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,2H),7.35-7.28(m,2H),7.24(t, J＝7.7Hz,2H),5.79(d,J＝11.1Hz,1H),4.02(br.s.,3H),3.89(d,J＝7.1Hz,1H), 3.73(d,J＝10.1Hz,1H),3.52-3.38(m,2H),3.27(t,J＝11.4Hz,1H),2.94(s,2H), 2.31(s,3H),1.68(d,J＝12.8Hz,1H),1.53(d,J＝9.1Hz,1H),1.35-1.25(m,1H), 1.12(d,J＝10.4Hz,6H)；LCMS(M+H)＝510.3；HPLC RT＝0.78min(柱:BEH C182.1x 50mm；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；梯度:2-98％B历时1.6min；流速:0.8mL/min).
实施例262
2-{3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002422
步骤1：4-(2H3)甲基-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑
在环境温度下，将抗坏血酸钠(344mg，1.74mmol)于水(2170μL)中的溶液添加至三甲基(2H3-丙-1-炔-1-基)硅烷(根据PCT Int.Appl.,2007112352 (2007年10月04日)制备，200mg，1.74mmol)及(叠氮基甲基)三甲基硅烷(294 mg，1.91mmol)于t-BuOH(4340μL)中的搅拌溶液中。随后逐滴添加含有五水合硫酸铜(II)(87.0mg，0.347mmol)的水(2170μL)。反应物在环境温度下搅拌16小时，随后用水(10mL)及乙酸乙酯(20mL)稀释。分离2个层，且含水层再用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤。合并的有机相经硫酸钠干燥，滤除固体，且在减压下移除挥发物。粗物质使用硅胶柱色谱、使用乙酸乙酯/己烷的梯度 (0-60％)纯化。分离出呈无色油状的4-(2H3)甲基-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(125mg，0.725mmol，42％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.16(br.s.,1H),3.89(s,2H),0.15(s,9H)；LC/MS(M+H)＝173.2；LC/MS RT＝ 1.20min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％ B历时2min；流速:1mL/min).
步骤2：3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
(S)-3-溴-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(174mg，0.363mmol)、4-(2H3)甲基-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3- 三唑(125mg，0.725mmol)、氯化双(三苯膦)钯(II)(25.5mg，0.0360mmol) 及乙酸四甲铵(72.5mg，0.544mmol)于NMP(1810μL)中在90℃、在N2(g) 下搅拌16小时。随后将反应混合物冷却至环境温度，随后添加额外份数的氯化双(三苯膦)钯(II)(25.5mg，0.0360mmol)及乙酸四甲铵(72.5mg，0.544 mmol)。反应容器用N2(g)冲洗且再加热24小时。在减压下移除挥发物，且粗物质使用硅胶柱色谱、使用乙酸乙酯/己烷的梯度(0-100％)纯化，得到 3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(51.0mg，0.102mmol，28％)。1H NMR (DMSO-d6)δ:8.73(br.s.,1H),8.64(s,1H),8.53(br.s,1H),8.37(d,J＝8.4Hz, 1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.3Hz,2H),7.32-7.37(m,2H),7.24-7.28 (m,1H),6.00(d,J＝11.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.97(s,3H),3.86-3.93(m,1H), 3.72(d,J＝8.8Hz,1H),3.35-3.52(m,2H),3.25(t,J＝11.6Hz,1H),1.59-1.77(m, 2H),1.27-1.40(m,1H),0.96(d,J＝13.9Hz,1H)；LC/MS(M+H)＝499.3；LC/MSRT＝1.10min(柱:Waters Aquity BEH C18 2.1X 50mm 1.7u；流动相A:水 +0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；温度:40℃；梯度:2-98％B历时 1.5min；流速:0.8mL/min).
步骤3：2-{3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
在-78℃，在N2(g)下，将含有甲基锂(251μl，0.401mmol)的Et2O添加至3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(50.0mg，0.100mmol)于THF(1000μL) 中的搅拌溶液中。在此温度下搅拌反应物1小时。仍在-78℃，用饱和氯化铵水溶液(8mL)淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(20mL)稀释。自冷浴中移出混合物且温热至环境温度。分离各层，且用第二份乙酸乙酯(20mL)洗涤水相。合并的有机相经硫酸钠干燥，滤除固体，且在减压下移除挥发物。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm 颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水 +10-mM乙酸铵；梯度:40-100％B历时5分钟,接着在100％B保持20分钟；流速:20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。此物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步纯化：柱:XBridge C18,19x 200mm, 5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水 +10mM乙酸铵；梯度:20-60％B历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到 2-{3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(6.70mg，0.0130mmol，13％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.41(br.s.,1H),8.15(d,J＝8.1Hz, 2H),7.67(d,J＝7.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),7.28-7.21 (m,1H),5.82(d,J＝11.0Hz,1H),5.26(s,1H),4.01(s,3H),3.90(d,J＝10.3Hz, 1H),3.75(d,J＝9.2Hz,1H),3.53-3.36(m,2H),3.27(t,J＝11.0Hz,1H),1.72(d, J＝12.5Hz,1H),1.59(s,7H),1.40-1.25(m,1H),1.02(d,J＝12.1Hz,1H)；)； LC/MS(M+H)＝499.3；LC/MS RT＝0.92min(柱:Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7u；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；温度: 40℃；梯度:2-98％B历时1.5min；流速:0.8mL/min).
实施例263
5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290002451
步骤1：4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
在0℃，将TBAF(60.9ml，60.9mmol)逐滴添加至4-(2H3)甲基-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(依循3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯的途径制备，8.75g，50.8mmol)及水(1.83mL，102mmol)于THF(203mL)中的搅拌溶液中。反应物在该温度下搅拌1小时，随后自冷浴中移出且温热至环境温度。反应混合物在环境温度下搅拌16小时。在减压下移除含水层中的挥发物。所得油状物使用硅胶柱色谱、使用甲醇/乙酸乙酯的梯度(0-20％)纯化。分离出呈黄色油状的1-甲基-4-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑(4.67g，46.6mmol， 92％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),3.98(s,3H)；LC/MS(M+H) ＝101.2；LC/MS RT＝0.57min(柱:Waters Aquity BEH C18 2.1X 50mm 1.7u；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；温度:40℃；梯度: 2-98％B历时1.5min；流速:0.8mL/min).
步骤2：4-(2H3)甲基-1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑
在-78℃，在N2(g)下，将含有n-BuLi(9.59mL，24.0mmol)的己烷逐滴添加至1-甲基-4-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑(2.00g，20.0mmol)于THF(49.9mL) 中的搅拌溶液中。添加时形成白色沉淀物。在该温度下搅拌反应物30分钟，随后逐滴添加氯化三丁基锡(5.96mL，22.0mmol)。反应物再搅拌10分钟，随后移除冷浴，且历经30分钟将反应物温热至环境温度。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭且用10％LiCl水溶液(20mL)稀释。分离各层且含水层用乙醚(3×30mL)洗涤。合并的有机相经硫酸钠干燥，滤除固体，且在减压下移除挥发物。粗物质使用硅胶柱色谱、使用乙酸乙酯/己烷的梯度 (0-50％)纯化。分离出呈无色油状的1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-4-(2H3)甲基 -1H-1,2,3-三唑(6.02g，15.5mmol，77％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.97 (s,3H),1.62-1.39(m,6H),1.35-1.25(m,6H),1.24-1.10(m,6H),0.91-0.83(m, 9H).
步骤3：5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
(S)-3-溴-7-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚(139mg，0.278mmol)、1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-4-(2H3)甲基 -1H-1,2,3-三唑(119mg，0.306mmol)、肆(三苯基膦)钯(0)(32.2mg，0.0280 mmol)、碘化亚铜(I)(10.6mg，0.0560mmol)及三乙胺(46.6μL，0.334mmol) 于DMF(2783μL)中的溶液使用N2(g)脱气3分钟。反应混合物接着加热至 80℃维持16小时。在减压下移除挥发物，且粗物质使用硅胶柱色谱、使用甲醇/乙酸乙酯的梯度(0-20％)纯化。分离出呈白色固体状的5-{7-甲磺酰基 -5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(114.0mg，0.215mmol，77％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ8.78(br.s.,1H),8.68(d,J＝1.3Hz,1H),8.56(br.s.,1H),8.49(d,J＝8.2Hz, 1H),7.88(d,J＝9.1Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,2H),7.38-7.33(m,2H),7.30-7.24 (m,1H),6.03(d,J＝11.3Hz,1H),4.02(s,3H),3.91(d,J＝7.9Hz,1H),3.74(d, J＝8.5Hz,1H),3.54-3.44(m,2H),3.41(s,3H),3.31-3.23(m,1H),1.73(d, J＝13.1Hz,1H),1.68-1.56(m,1H),1.44-1.30(m,1H),0.97(d,J＝11.7Hz,1H)； LC/MS(M+H)＝519.3；LC/MS RT＝1.41min(柱:Phenomenex Luna30x 2.0 mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
实施例264-267
表9中的化合物根据5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作制备。根据2-{3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作(步骤3)将甲酯中间物转化为最终化合物：
Figure BDA0001660876290002461
表9
Figure BDA0001660876290002471
针对表9的HPLC条件:方法A:柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min.方法B:柱: Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A：10：90 MeOH：水+0.1％TFA；流动相B：90：10 MeOH：水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min.
实施例268
5-{9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290002472
步骤1：5-{9-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑
3-溴-9-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(依循5-{5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑的途径制备，300mg，0.923mmol)、4-(2H3)甲基-1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(395mg，1.02mmol)、肆(三苯基膦)钯(0)(107mg，0.0920 mmol)、碘化亚铜(I)(35.1mg，0.185mmol)及Et3N(154μL，1.11mmol)于 DMF(9230μL)中的溶液使用N2(g)脱气3分钟。反应混合物接着加热至80℃维持16小时。粗反应混合物使用硅胶柱色谱、使用甲醇/乙酸乙酯的梯度 (0-15％)纯化。分离出呈胶质固体状的5-{9-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(121mg，0.352mmol，38％)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.75(d,J＝1.9Hz,1H),8.23(d,J＝1.9Hz, 1H),8.03(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.93(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.79(t,J＝7.9Hz, 1H),4.05(s,3H),3.83(s,3H)；LC/MS(M+H)＝345.2；LC/MS RT＝1.04min (柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤2：甲烷磺酸(R)-环己基(苯基)甲基酯
在0℃，在N2(g)下，将甲磺酰氯(24.3μL，0.312mmol)逐滴添加至(R)- 环己基(苯基)甲醇(依循(S)-2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的途径制备，40.0mg，0.208 mmol)及Et3N(58.0μL，0.416mmol)于DCM(2080μL)中的搅拌溶液中。搅拌反应物15分钟，随后自冷浴中移出反应容器，且使反应混合物历经1小时温热至环境温度。用NaHCO3饱和水溶液(5mL)淬灭反应混合物。分离各层且含水层用乙醚(2×7mL)洗涤。合并的有机相经硫酸钠干燥，滤除固体，且在减压下移除挥发物。产物不另经纯化即使用。
步骤3：5-{9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
5-{9-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑(40.0mg，0.116mmol)、甲烷磺酸(R)-环己基(苯基)甲基酯(62.8 mg，0.232mmol)及碳酸铯(151mg，0.465mmol)于DMF(581μL)中在60℃、在N2(g)下搅拌16小时。在减压下移除挥发物，且粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相 A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:25-65％B历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到5-{9-甲磺酰基-5-[(S)- 噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑(12.7mg，0.0240mmol，21％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ8.86-8.34(m,3H),7.96(d,J＝7.0Hz,1H),7.92-7.77(m,1H),7.69(d,J＝7.7Hz, 2H),7.37-7.31(m,2H),7.30-7.23(m,1H),6.02(d,J＝11.0Hz,1H),4.04(br.s., 3H),3.91(d,J＝10.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.72(d,J＝8.8Hz,1H),3.53-3.45(m,1H),3.40(br.s.,1H),3.27(t,J＝11.4Hz,1H),1.75(d,J＝11.4Hz,1H),1.65-1.53 (m,1H),1.37-1.23(m,1H),0.94(d,J＝11.7Hz,1H)；LC/MS(M+H)＝519.3； LC/MS RT＝1.46min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
实施例269及270
表10中的化合物根据5-{9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑所述的操作制备：
Figure BDA0001660876290002491
表10
Figure BDA0001660876290002492
针对表10的HPLC条件:方法A:柱:Waters Aquity BEH C18 2.1X 50 mm 1.7u；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；温度: 40℃；梯度:2-98％B历时1.5min；流速:0.8mL/min.方法B:柱: Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min.
实施例271
2-{6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002501
步骤1：6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
甲基6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-甲酸酯(依循(1R)-1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)- 噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇的途径制备，12.5 mg，0.0370mmol)、(R)-(4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷磺酸甲酯(依循步骤2在5-{9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3- 基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑的途径制备，15.8mg，0.0550mmol) 及碳酸铯(29.7mg，0.0910mmol)于DMF(183μL)中在60℃、在N2(g)下搅拌16小时。添加第二份甲烷磺酸(R)-(4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(15.8 mg，0.0550mmol)及碳酸铯(29.7mg，0.0910mmol)。反应物加热至60℃维持额外16小时。在减压下移除挥发物，且物质不另经纯化即使用。LC/MS (M+H)＝535.4；LC/MS RT＝1.66min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤2：2-{6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
在-20℃，在N2(g)下，将溴化甲基镁(355μL，1.07mmol，3M)添加至 6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(19.0mg，0.0360mmol)于THF(355 μL)中的搅拌溶液中。反应混合物在该温度下搅拌1小时。反应混合物接着仍在-20℃，用饱和氯化铵水溶液(8mL)淬灭且用乙酸乙酯(20mL)稀释。自冷浴中移出混合物且温热至环境温度。分离各层，且用第二份乙酸乙酯(20 mL)洗涤水相。合并的有机相经硫酸钠干燥，滤除固体，且在减压下移除挥发物。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:XBridge C18,19 x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5 乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:30-70％B历时15分钟,接着在100％B保持 5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到2-{6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(1.30mg，2.47μmol， 7％)。LC/MS(M+H)＝535.4；LC/MS RT＝1.49min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水 +0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
实施例272
2-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002511
根据2-{6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作制备 2-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(3.60mg，6.73μmol，19％)。 LC/MS(M+H)＝535.4；LC/MS RT＝1.44min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0 mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
实施例273
2-{9-甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002512
步骤1：9-甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
3-溴-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的途径制备，300mg，0.895mmol)、1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-4-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑(依循5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基 (苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑的途径制备，383mg，0.985mmol)、肆(三苯基膦)钯(0)(103mg，0.0900mmol)、碘化亚铜(I)(34.1mg，0.179mmol)及Et3N(150μL，1.07mmol)于DMF(8950 μL)中使用N2(g)脱气3分钟。反应混合物接着加热至80℃维持16小时。粗反应混合物使用硅胶柱色谱、使用甲醇/乙酸乙酯的梯度(0-10％)纯化。分离出呈黄色结晶固体状的9-甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(239mg，0.673mmol，75％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),8.59(s,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.85 (s,1H),7.32(s,1H),4.08(s,3H),4.01(s,3H),3.93(s,3H)；LC/MS(M+H)＝ 555.3；LC/MS RT＝1.03min(柱:Phenomenex Luna 30x2.0mm 3u；流动相A: 10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤2：9-甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷 -4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
9-甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-甲酸甲酯(40.0mg，0.113mmol)、(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷磺酸甲酯(依循5-{9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑的途径制备，61.0mg，0.226mmol) 及碳酸铯(147mg，0.451mmol)于DMF(564μL)中在60℃、在N2(g)下搅拌 16小时。在减压下移除挥发物，且物质不另经纯化即使用。LC/MS(M+H)＝ 529.5；LC/MS RT＝1.39min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A: 10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤3：2-{9-甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)- 噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
在-20℃，在N2(g)下，将溴化甲基镁(1120μL，3.35mmol)添加至9-甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(59.0mg，0.112mmol)于THF(1120μL) 中的搅拌溶液中。在此温度下搅拌反应物1小时。反应混合物仍在-20℃，用饱和氯化铵水溶液(8mL)淬灭且用乙酸乙酯(20mL)稀释。自冷浴中移出反应混合物且温热至环境温度。分离各层，且用第二份乙酸乙酯(20mL)洗涤水相。合并的有机相经硫酸钠干燥，滤除固体，且在减压下移除挥发物。在以下条件下经由制备型LC/MS纯化粗物质：柱:XBridge C18,19x 200mm, 5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水 +10mM乙酸铵；梯度:30-70％B历时30分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到2-{9- 甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(20.4mg，0.0370mmol，33％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.38-8.22(m,1H),7.74-7.59(m,3H), 7.36-7.28(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.01(s,1H),5.78(d,J＝11.4Hz,1H), 4.03-3.95(m,6H),3.89(d,J＝12.1Hz,1H),3.74(d,J＝10.6Hz,1H),3.51-3.45 (m,2H),3.25(t,J＝11.4Hz,1H),1.73(d,J＝13.6Hz,1H),1.59(d,J＝6.6Hz,7H), 1.35-1.20(m,1H),0.97(d,J＝13.2Hz,1H)；LC/MS(M+H)＝529.5；LC/MS RT ＝1.18min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水 +0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％ B历时2min；流速:1mL/min).
实施例274及275
根据2-{9-甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作制备表11 中的化合物：
Figure BDA0001660876290002531
表11
Figure BDA0001660876290002532
针对表11的HPLC条件:方法A:柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min.
实施例276
2-{8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002541
步骤1：8-氟基-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
8-氟基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的途径制备，105mg，0.307 mmol)、(R)-(2-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲烷磺酸甲酯(类似于5-{9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1- 甲基-1H-1,2,3-三唑的途径中的步骤2制备，221mg，0.767mmol)及碳酸铯 (400mg，1.23mmol)于DMF(1530μL)中在60℃、在N2(g)下搅拌16小时。在减压下移除挥发物，且8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3) 甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯不另经纯化即使用。LC/MS(M+H)＝535.3；LC/MS RT＝2.48min(柱:Phenomenex Luna 30x2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤2：2-{8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
在-20℃，在N2(g)下，将溴化甲基镁(2990μL，8.98mmol)添加至8-氟 -5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(160mg，0.299mmol)于THF(2990μL) 中的搅拌溶液中。在此温度下搅拌反应物1小时。反应混合物仍在-20℃，用饱和氯化铵水溶液(8mL)淬灭且用乙酸乙酯(20mL)稀释。自冷浴中移出混合物且温热至环境温度。分离各层，且用第二份乙酸乙酯(20mL)洗涤水相。合并的有机相经硫酸钠干燥，滤除固体，且在减压下移除挥发物。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm 颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM 乙酸铵；梯度:25-65％B历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20 mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。
此物质经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步纯化：柱:XBridge C18, 19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10mM乙酸铵；流动相B: 95:5甲醇:水+10mM乙酸铵；梯度:40-80％B历时20分钟,接着在100％B 保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到2-{8-氟基-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(16.3mg，0.0290 mmol，10％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.42(br.s.,1H),8.14(br.s.,2H),7.88(d,J＝11.0Hz,1H),7.43-7.28(m,2H),7.17-7.10(m,1H), 5.94(br.s.,1H),5.55(s,1H),4.00(br.s.,3H),3.90(d,J＝9.2Hz,1H),3.72(d, J＝11.0Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),3.40(br.s.,1H),3.26-3.11(m,1H),1.74(d, J＝11.7Hz,1H),1.64-1.48(m,7H),1.32(d,J＝11.7Hz,1H),0.79(br.s.,1H)； LC/MS(M+H)＝535.3；LC/MSRT＝2.23min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0 mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
实施例277
2-{8-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002551
步骤1：2-{8-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
根据2-{8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作制备 2-{8-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(12.3mg，22.0μmol，7％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.44(br.s.,1H),8.21(br.s.,1H), 7.90(d,J＝11.0Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),5.76(d, J＝10.6Hz,1H),5.61(s,1H),4.01(s,3H),3.90(d,J＝8.8Hz,1H),3.74(d,J＝9.2 Hz,1H),3.41-3.38(m,2H),3.25(t,J＝11.2Hz,1H),1.68(d,J＝13.2Hz,1H), 1.64-1.44(m,7H),1.36-1.21(m,1H),0.97(d,J＝12.8Hz,1H)；LC/MS(M+H)＝ 535.3；LC/MS RT＝2.30min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A: 10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
实施例278
2-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002561
步骤1：5-{7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑
根据5-{9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑的途径中的步骤1，由3-溴-7-氯-6- 氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(依循1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6- 氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇的途径制备)制备5-{7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑(680mg，2.13mmol，85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.47(s,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.11-8.05(m,2H),7.43(dd,J＝8.6,6.4Hz, 1H),4.01(s,3H)；LC/MS(M+H)＝319.2；LC/MS RT＝1.30min(柱: Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速: 1mL/min).
步骤2：5-{7-氯-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
在0℃，将含有偶氮二甲酸二-叔丁酯(108mg，0.471mmol)的THF(1mL) 逐滴添加至三苯膦(123mg，0.471mmol)于THF(2350μL)中的搅拌溶液中。反应混合物搅拌10分钟，随后一次性添加(R)-噁烷-4-基(苯基)甲醇(依循 (S)-2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的途径制备，90.0mg，0.471mmol)。反应物再搅拌 10分钟，随后再经10分钟逐滴添加含有3-溴-7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(75.0mg，0.235mmol)的THF(1mL)。历经16小时将反应混合物温热至环境温度。添加TFA(181μL，2.35mmol)，且搅拌反应混合物10分钟。向反应混合物中添加磷酸二氢钾(5mL，1.5M)，随后添加乙酸乙酯(10mL)。分离各层，且有机相经硫酸钠干燥。含水层用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤，且合并的有机相经硫酸钠干燥。滤除固体，且在减压下移除挥发物。使用逆相制备型HPLC(TFA/乙腈/水)纯化粗物质。分离出呈黄色油状的5-{7-氯-6-氟 -5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(116mg，0.235mmol，100％)。LC/MS(M+H)＝494.1；LC/MS RT＝1.88min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈: 水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤3：1-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷 -4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-酮
5-{7-氯-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3- 基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(116mg，0.235mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(170mg，0.471mmol)、Pd2(dba)3(21.6mg，0.0240mmol)、三环己基膦(13.2mg，0.0470mmol)及碳酸铯(153mg，0.471mmol)于二噁烷 (2350μL)中的溶液用N2(g)脱气3分钟。反应混合物随后在105℃搅拌72小时。逐滴添加1N HCl水溶液(2mL)，且反应混合物搅拌20分钟。反应混合物用1.5M磷酸二氢钾水溶液(5mL)淬灭且分离各层。含水层用乙酸乙酯 (3×10mL)洗涤。合并的有机相经硫酸钠干燥。滤除固体，且在减压下移除挥发物。1-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基 (苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-酮不另经纯化即使用。LC/MS (M+H)＝501.5；LC/MS RT＝1.60min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤4：2-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷 -4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
在-20℃，在N2(g)下，将溴化甲基镁(2360μL，7.07mmol)添加至1-{6- 氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-酮(118mg，0.236mmol)于THF(2360 μL)中的搅拌溶液中在此温度下搅拌反应物1小时。反应混合物仍在-20℃，用饱和氯化铵水溶液(8mL)淬灭且用乙酸乙酯(20mL)稀释。自冷浴中移出混合物且温热至环境温度。分离各层，且用第二份乙酸乙酯(20mL)洗涤水相。合并的有机相经硫酸钠干燥，滤除固体，且在减压下移除挥发物。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm 颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM 乙酸铵；梯度:25-65％B历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20 mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到2-{6-氟 -3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(11.1mg，0.0210mmol，9％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.51(br.s.,1H),8.17(br.s.,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H), 7.54-7.66(m,3H),7.29-7.37(m,2H),7.21-7.28(m,1H),5.97(br.s.,1H), 3.82-3.97(m,4H),3.75(d,J＝7.7Hz,1H),3.48(t,J＝11.0Hz,2H),3.28(t,J＝11.6 Hz,1H),1.79(d,J＝11.7Hz,1H),1.68(s,6H),1.33(d,J＝10.6Hz,2H),1.07(d, J＝12.1Hz,1H)；LC/MS(M+H)＝517.5；LC/MSRT＝1.46min(柱: Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速: 1mL/min).
实施例279
2-{8-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002591
步骤1：5-{7-氯-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑
5-{7-氯-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(334mg，1.05mmol，78％)系由3-溴-7-氯-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(依循1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇的途径制备)、根据5-{9-甲磺酰基 -5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑的途径中的步骤1制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.84(s,1H),8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz, 1H),7.85(d,J＝6.0Hz,1H),4.01(s,1H)；LC/MS(M+H)＝319.2；LC/MS RT＝ 1.28min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％ B历时2min；流速:1mL/min).
步骤2：5-{7-氯-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
5-{7-氯-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3- 基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(60.7mg，0.123mmol，78％)系由5-{7- 氯-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑、根据 2-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇的途径中的步骤2制备。LC/MS(M+H) ＝493.5；LC/MS RT＝1.74min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相 A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤3：1-{8-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷 -4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-酮
1-{8-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-酮系由5-{7-氯-8-氟-5-[(S)-噁烷-4- 基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑、根据2-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基 (苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇的途径中的步骤3制备。 LC/MS(M+H)＝501.3；LC/MSRT＝1.15min(柱:Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7u；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；温度: 40℃；梯度:2-98％B历时1.5min；流速:0.8mL/min).
步骤4：2-{8-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷 -4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
2-{8-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(4.40mg，8.52μmol，17％)系由 1-{8-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-酮、根据2-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基} 丙-2-醇的途径中的步骤4制备。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.53(s,1H),8.38-8.49 (m,1H),8.20-8.27(m,1H),7.89(d,J＝11.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,2H), 7.31-7.39(m,2H),7.23-7.30(m,1H),5.74(d,J＝11.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.90 (d,J＝10.6Hz,1H),3.74(d,J＝9.5Hz,1H),3.46(t,J＝11.6Hz,1H),3.32-3.39(m, 1H),3.26(t,J＝11.2Hz,1H),1.71(d,J＝12.5Hz,1H),1.48-1.65(m,7H),1.31(d, J＝9.2Hz,1H),0.98(d,J＝12.5Hz,1H)；LC/MS(M+H)＝517.3；LC/MSRT＝ 1.45min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水 +0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％ B历时2min；流速:1mL/min).
实施例280及281
2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002601
步骤1：3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(400mg，1.23mmol，100％)系由3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸酯、根据5-{9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3- 基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑的途径中的步骤1制备。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ:11.94(s,1H),8.62(d,J＝1.7Hz,1H),8.36(d,J＝8.2Hz, 1H),8.26(dd,J＝1.3,0.7Hz,1H),8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(dd,J＝8.2,1.4Hz, 1H),4.03(s,3H),3.94(s,3H).
步骤2：5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯系由3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯及(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲醇(依循2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1,2-噁唑 -4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇的途径制备)、根据2-{6-氟 -3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇的途径中的步骤2制备。LC/MS(M+H)＝ 535.1；LC/MS RT＝1.15min(柱:Waters Aquity BEH C182.1X 50mm 1.7u；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；温度:40℃；梯度: 2-98％B历时1.5min；流速:0.8mL/min).
步骤3：2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇系由5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4- 基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7- 甲酸甲酯、根据2-{6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1- 甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇的途径中的步骤2制备。对映异构体A及B系使用手性SFC分离(柱:Chiralcel OD-H制备型柱,30x 250mm,5μm；流动相:15％甲醇/CO2,150巴；流速:70mL/min；温度35℃)。第一洗脱对映异构体定义为对映异构体A(11.4mg，0.0210mmol， 13％)，且第二洗脱对映异构体定义为对映异构体B(13.7mg，0.0250mmol， 15％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.35-8.72(m,2H),8.28(d,J＝7.0Hz,1H),8.15(d, J＝8.4Hz,1H),7.98(br.s,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.12-7.24(m,2H),5.99 (d,J＝11.0Hz,1H),4.02(br.s.,3H),3.85-3.94(m,1H),3.72(d,J＝8.8Hz,1H), 3.34-3.54(m,2H),3.14-3.25(m,2H),1.66-1.78(m,1H),1.45-1.66(m,6H), 1.28-1.42(m,1H),0.74-0.89(m,1H)；LC/MS(M+H)＝535.6；LC/MS RT＝1.32 min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％ TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2 min；流速:1mL/min).
实施例282及283
2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002621
步骤1：2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇系由上述起始物质依循2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇的途径制备。对映异构体A及B 系使用手性制备型HPLC分离(柱:Chiralpak OD 21X 250mm 10u；流动相: 13％乙醇/庚烷+0.1％二乙胺；流速:15mL/min)。第一洗脱对映异构体定义为对映异构体A(3.50mg，6.33μmol，6％)，且第二洗脱对映异构体定义为对映异构体B(3.70mg，6.70μmol，6％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.49-8.56(m,1H),8.22-8.33(m,1H),8.07-8.14(m,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.68(m, 1H),7.10-7.24(m,2H),6.17-6.30(m,1H),3.85-3.95(m,4H),3.71-3.83(m,1H), 3.25(t,J＝11.9Hz,1H),3.17(d,J＝4.8Hz,2H),1.74-1.81(m,1H),1.66(br.s., 6H),1.31-1.43(m,2H),0.99-1.09(m,1H)；LC/MS(M+H)＝553.3；LC/MS RT＝ 1.50min(柱:Phenomenex Luna30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水 +0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％ B历时2min；流速:1mL/min).
实施例284
2-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002631
步骤1：3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯系由3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的途径制备)及甲烷磺酸(R)-(4-氟苯基)(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲酯、根据5-{9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑的途径中的步骤2及 3制备。LC/MS(M+H)＝514.3；LC/MS RT＝1.71min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈: 水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤2：2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(40.0mg，0.0780mmol，50％)系由3-(二甲基-1,2- 噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根据2-{6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇的途径中的步骤2 制备。LC/MS(M+H)＝514.3；LC/MS RT＝1.36min(柱:Phenomenex Luna 30 x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水 +0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤3：2-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(40.0mg，0.0780mmol)与叔丁醇钠(44.9mg，0.467 mmol)于CD3OD(779μL)中在80℃搅拌16小时。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相 A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:40-80％B历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到2-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7- 基}丙-2-醇(8.40mg，0.0160mmol，20％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42 (s,1H),8.23(br.s.,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,2H),7.75-7.63(m,2H),7.45(d, J＝8.1Hz,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),5.80(d,J＝11.0Hz,1H),3.90(d,J＝5.1Hz, 1H),3.74(d,J＝11.0Hz,1H),3.54-3.29(m,4H),3.25(t,J＝11.6Hz,1H),2.30(s, 3H),1.69(d,J＝12.5Hz,1H),1.58(s,6H),1.30(d,J＝8.8Hz,1H),0.99(d, J＝12.5Hz,1H)；LC/MS(M+H)＝517.3；LC/MS RT＝1.36min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速: 1mL/min).
实施例285
2-{5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002641
2-{5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(23.0，0.0450mmol，38％)系根据 2-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4- 基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作制备。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.30-8.07(m,3H),7.95(s,1H),7.44(d,J＝8.1Hz, 1H),7.39-7.26(m,2H),7.11(t,J＝9.4Hz,1H),5.98(d,J＝11.4Hz,1H),3.90(d, J＝5.9Hz,1H),3.72(d,J＝11.0Hz,1H),3.55-3.32(m,3H),3.27-3.14(m,1H), 2.29(br.s.,3H),1.74(d,J＝12.8Hz,1H),1.67-1.43(m,7H),1.43-1.25(m,1H), 0.81(d,J＝12.1Hz,1H)；LC/MS(M+H)＝517.4；LC/MS RT＝1.37min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速: 1mL/min).
实施例286及287
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002651
步骤1：(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲醇
在环境温度下，将4-溴噁烷(270μL，2.42mmol)逐滴添加至镁(58.9mg， 2.42mmol)及一个碘晶体于THF(1700μL)中的经搅拌悬浮液中。反应混合物搅拌1小时，随后一次性添加5-甲基-1,2-噁唑-3-甲醛(119μL，1.28mmol)。接着将反应混合物搅拌16小时。反应混合物用最少量饱和氯化铵水溶液(5 mL)淬灭，且在减压下移除挥发物。使用逆相制备型HPLC(TFA/乙腈/水)纯化粗反应物。分离出呈无色油状的(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲醇 (90.9mg，0.461mmol，36％)。LC/MS(M+H)＝198.2；LC/MS RT＝0.84min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速: 1mL/min).
步骤2：甲烷磺酸(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲酯
甲烷磺酸(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲酯(119mg，0.431mmol， 94％)系由(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲醇、根据5-{9-甲磺酰基-5-[(S)- 噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑的途径中的步骤2制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.37 (s,1H),5.46(d,J＝7.8Hz,1H),3.92-3.79(m,2H),3.42-3.18(m,2H),3.16(s, 3H),2.42(s,3H),2.12(dtd,J＝11.5,7.6,3.9Hz,1H),1.70(d,J＝11.8Hz,1H), 1.47-1.18(m,2H),0.98(br.s.,1H).
步骤3：3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯系由甲烷磺酸(5-甲基-1,2-噁唑-3- 基)(噁烷-4-基)甲酯及3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的途径制备)、根据5-{9-甲磺酰基 -5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑的途径中的步骤3制备。LC/MS(M+H)＝501.3；LC/MS RT＝ 1.42min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水 +0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％ B历时2min；流速:1mL/min).
步骤4：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇系由3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根据2-{3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇的途径中的步骤3制备。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱:XBridge C18,19x 200mm, 5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-65％B历时30分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇。对映异构体A及B系使用手性制备型HPLC分离(柱:ChiralpakOD 21X 250mm 10u；流动相:10％乙醇/庚烷 +0.1％二乙胺；流速:15mL/min)。第一洗脱对映异构体定义为对映异构体A (6.10mg，0.0120mmol，4％)，且第二洗脱对映异构体定义为对映异构体B (6.00mg，0.0120mmol，4％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝1.5 Hz,1H),8.34(br.s.,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),8.04(br.s.,1H),7.50(d,J＝8.1 Hz,1H),6.30(br.s.,1H),5.97(d,J＝11.0Hz,1H),4.04(s,3H),3.92(d,J＝6.6Hz, 1H),3.69(d,J＝8.1Hz,1H),3.41(t,J＝10.8Hz,1H),3.19(q,J＝11.9Hz,2H), 2.35-2.28(m,6H),1.71-1.59(m,1H),1.56(s,6H),1.33-1.15(m,2H),0.86(d, J＝10.3Hz,1H)；LC/MS(M+H)＝501.3；LC/MS RT＝1.19min(柱: Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
实施例288-307
表12中的化合物系由市购或上述起始物质、根据2-[3-(二甲基-1H-1,2,3- 三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -7-基]丙-2-醇、2-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷 -4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇或2-{5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-基}丙-2-醇所述的类似程序制备：
表12
Figure BDA0001660876290002671
Figure BDA0001660876290002681
Figure BDA0001660876290002691
Figure BDA0001660876290002701
脚注A：最终化合物系使用甲基锂、根据2-{3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基} 丙-2-醇的途径中的步骤3制备。
脚注B：(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)(噁烷-4-基)甲醇根据Amarasinghe,K.D.D.等人,Tetrahedron Lett.2006,47,3629-3631制备。
针对表12的HPLC条件:方法A:柱:Chiralcel OD 21x 250mm 10μm；流动相:20:80乙醇:庚烷+0.1％二乙胺；流速:15mL/min.方法B:柱: Chiralcel AD-H制备型柱,30x250mm,5μm；流动相:10％甲醇/CO2,100巴；流速:70mL/min.方法C:柱:Phenomenex LunaC18 50x 2.0mm 3u；流动相 A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:0.8mL/min.方法D:柱:Phenomenex LunaC18 50x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B: 90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:0.8 mL/min.方法E:柱:Chiralcel OD21x 250mm 10μm；流动相:15:85乙醇: 庚烷+0.1％二乙胺；流速:15mL/min.方法F:柱:Chiralcel OD-H制备型柱, 30x 250mm,5μm；流动相:20％甲醇/CO2,150巴；流速:70mL/min.方法G: 柱:Chiralcel OD-H制备型柱,30x 250mm,5μm；流动相:15％甲醇/CO2,150巴；流速:70mL/min.方法H:柱:Waters BEH C18,2.0x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0％B,0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.5 分钟；流速:1mL/min.方法I:柱:Chiralpak AD 21x250mm 10μm；流动相: 12:78乙醇:庚烷+0.1％二乙胺；流速:15mL/min.方法J:柱:Chiralcel OD-H 制备型柱,30x 250mm,5μm；流动相:10％甲醇/CO2,150巴；流速:70 mL/min.
实施例308及309
2-{5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002711
步骤1：5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯系由3-[4-(2H3)甲基 -1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循 2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇的途径制备)及(5-甲基-1,2-噁唑-3- 基)(噁烷-4-基)甲烷磺酸酯(依循2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基 -1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的途径中的步骤2制备)、根据2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑 -3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的途径中的步骤3 制备。LC/MS(M+H)＝504.3；LC/MS RT＝1.43min(柱:Phenomenex Luna 30 x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水 +0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤2：2-{5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
2-{5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇系由5-[(5-甲基-1,2- 噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根据6-氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯的途径中的步骤2中所述的操作制备。粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱:XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95 乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度: 20-60％B历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到外消旋2-{5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇。对映异构体A及B系使用手性制备型HPLC分离(柱:Chiralcel OD 21X 250mm 10μm颗粒；流动相A:庚烷+0.1％二乙胺；流动相B:乙醇；梯度:12％B历时41min；流速:15mL/min)。第一洗脱对映异构体定义为对映异构体A(6.60mg，0.0130mmol，9％)，且第二洗脱对映异构体定义为对映异构体B(6.90mg，0.0140mmol，9％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.32(br.s.,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(br.s., 1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),6.30(br.s.,1H),5.97(d,J＝11.0Hz,1H),4.04(s, 3H),3.95-3.88(m,1H),3.69(d,J＝9.5Hz,1H),3.46-3.32(m,1H),3.26-3.13(m, 2H),2.32(s,3H),1.90(d,J＝11.7Hz,1H),1.70-1.59(m,1H),1.56(s,6H), 1.33-1.19(m,1H),0.87(d,J＝11.0Hz,1H)；LC/MS(M+H)＝504.5；LC/MS RT ＝1.22min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％ B历时2min；流速:1mL/min).
实施例310至329
表13中的化合物系由市购或上述起始物质根据2-{5-[(5-甲基-1,2-噁唑 -3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇、2-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇、2-{8- 氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇、2-{5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇或(1R)-1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述的类似程序制备。所有化合物均具有纯手性：
表13
Figure BDA0001660876290002731
Figure BDA0001660876290002741
Figure BDA0001660876290002751
Figure BDA0001660876290002761
脚注A：最终化合物系使用甲基锂、根据2-{3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基} 丙-2-醇的途径中的步骤3制备。
针对表13的HPLC条件:方法A:柱:Chiralcel OJ-H制备型柱,30x 250 mm,5μm；流动相:30％甲醇/CO2,140巴；流速:70mL/min.方法B:柱: Chiralcel OJ 21x 250mm 10μm；流动相:10:90乙醇:庚烷+0.1％二乙胺；流速:15mL/min.方法C:柱:Chiralcel OD-H制备型柱,30x 250mm,5μm；流动相:15％甲醇/CO2,150巴；流速:70mL/min.方法D:柱:ChiralcelAD-H制备型柱,30x 250mm,5μm；流动相:10％乙醇/CO2,150巴；流速:70mL/min. 方法E:柱:Chiralcel OD 21x 250mm 10μm；流动相:15:85乙醇:庚烷+0.1％二乙胺；流速:15mL/min.方法F:柱:Chiralpak AD 21x 250mm 10μm；流动相:8:92乙醇:庚烷+0.1％二乙胺；流速:15mL/min.方法G:柱:Chiralcel OJ-H制备型柱,30x 250mm,5μm；流动相:10％甲醇/CO2,150巴；流速:70 mL/min.方法H:柱:Chiralpak IB制备型柱,30x 250mm,5μm；流动相:10％甲醇/CO2,150巴；流速:70mL/min.方法I:柱:Chiralcel OD 21x 250mm 10 μm；流动相:25:75乙醇:庚烷+0.1％二乙胺；流速:15mL/min.方法J:柱: Lux纤维素-2制备型柱,21x250mm,5μm；流动相:20％乙醇/CO2,150巴；流速:50mL/min.
实施例330及331
5-{7-甲磺酰基-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290002771
步骤1：5-{7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑
5-{7-甲磺酰基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑(233mg，0.677mmol，>100％产率)系由3-溴-7-甲磺酰基-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚及4-(2H3)甲基-1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(依循5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3- 基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑的途径制备)、根据5-{9-甲磺酰基 -5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑的途径中的步骤1制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.13(s,1H),8.66(d,J＝1.5Hz,1H),8.51-8.43(m,1H),8.24-8.13(m,2H),7.83 (dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),4.03(s,3H),3.32(s,3H)；LC/MS(M+H)＝345.3； LC/MS RT＝1.05min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤2：5-{7-甲磺酰基-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
5-{7-甲磺酰基-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑系由5-{7-甲磺酰基-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑及甲烷磺酸(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲酯(依循2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙 -2-醇的途径制备)、根据5-{9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑的途径中的步骤3制备。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:Chiralcel OD 21X 250 mm 10μm颗粒；流动相A:庚烷+0.1％二乙胺；流动相B:乙醇；梯度:12％B 历时41min；流速:15mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到外消旋5-{7-甲磺酰基-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑。对映异构体A及B系使用手性SFC分离(柱:Chiralcel OJ-H制备型柱,30x 250mm, 5μm；流动相:20％甲醇/CO2,150巴；流速:70mL/min)。第一洗脱对映异构体定义为对映异构体A(12.1mg，0.0230mmol，10％)，且第二洗脱对映异构体定义为对映异构体B(12.6mg，0.0240mmol，10％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.79-8.58(m,2H),8.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H), 6.38(br.s.,1H),6.18(d,J＝11.0Hz,1H),4.06(s,3H),3.92(d,J＝8.4Hz,1H), 3.68(d,J＝9.5Hz,1H),3.42(t,J＝12.1Hz,1H),3.29-3.12(m,2H),2.33(s,3H), 1.87(d,J＝12.1Hz,1H),1.68(d,J＝11.7Hz,1H),1.37-1.21(m,1H),0.88-0.76 (m,1H)；LC/MS(M+H)＝524.4；LC/MS RT＝1.28min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈: 水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
实施例332至340
表14中的化合物系由市购醛根据5-{7-甲磺酰基-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3- 基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑所述的操作制备。所有化合物均具有纯手性：
Figure BDA0001660876290002781
表14
Figure BDA0001660876290002782
Figure BDA0001660876290002791
针对表14的HPLC条件:方法A:柱:Chiralpak AD 21x 250mm 10μm；流动相:18:82乙醇:庚烷+0.1％二乙胺；流速:15mL/min.方法B:柱: Chiralpak AD 21x 250mm 10μm；流动相:25:75乙醇:庚烷+0.1％二乙胺；流速:15mL/min.方法C:柱:Chiralpak AD-H制备型柱,30x 250mm,5μm；流动相:10％甲醇/CO2,100巴；流速:70mL/min.方法D:柱:ChiralcelOD 21x 250mm 10μm；流动相:30:70乙醇:庚烷+0.1％二乙胺；流速:15mL/min.方法E:柱:Chiralpak AD 21x 250mm 10μm；流动相:10:90乙醇:庚烷+0.1％二乙胺；流速:15mL/min.方法F:柱:Chiralpak AD 21x 250mm 10μm；流动相:12:88乙醇:庚烷+0.1％二乙胺；流速:15mL/min.方法G:柱:Chiralpak AD 21x 250mm 10μm；流动相:15:85乙醇:庚烷+0.1％二乙胺；流速:15 mL/min.
实施例341及342
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002792
Figure BDA0001660876290002801
步骤1：(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷-4-基)甲醇
(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷-4-基)甲醇系根据2-[3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的途径中的步骤1制备。LC/MS(M+H)＝211.2； LC/MS RT＝0.92min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤2：3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循 2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-基]丙-2-醇的途径制备，92.0mg，0.285mmol)、(1,3-二甲基-1H-吡唑 -5-基)(噁烷-4-基)甲醇(90.0mg，0.428mmol)及2-(三甲基伸磷烷基)乙腈(856 μL，0.428mmol)于甲苯(2850μL)中、在85℃、在N2(g)下搅拌16小时。在减压下移除挥发物，且反应物不经纯化即使用。LC/MS(M+H)＝514.3； LC/MS RT＝0.98min(柱:Waters Aquity BEH C18 2.1X 50mm1.7u；流动相 A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；温度:40℃；梯度:2-98％B 历时1.5min；流速:0.8mL/min).
步骤3：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5- 基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇系由3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7- 甲酸甲酯、根据2-{3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4- 基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇的途径中的步骤3制备。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:XBridge C18,19x 200 mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈: 水+10-mM乙酸铵；梯度:15-45％B历时30分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到外消旋2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(噁烷 -4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇。对映异构体A及B系使用手性SFC分离(柱:ChiralPak IC-H,30x 250mm,5μm；流动相:40％甲醇/CO2, 150巴；流速:70mL/min；温度35℃)。第一洗脱对映异构体定义为对映异构体A(2.10mg，3.43μmol，2％)，且第二洗脱对映异构体定义为对映异构体 B(3.10mg，5.79μmol，3％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H), 8.41-8.01(m,2H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(d,J＝4.4Hz,1H),6.84(br.s., 1H),5.96(d,J＝11.0Hz,1H),4.01(br.s.,3H),3.91(br.s.,1H),3.68(d,J＝9.9Hz, 1H),3.43(br.s.,1H),3.21-3.05(m,2H),2.30(br.s.,3H),2.14(s,3H),1.97-1.82 (m,1H),1.72-1.46(m,7H),1.31-1.21(m,3H),0.89-0.77(m,1H),0.72(d, J＝10.6Hz,1H)；LC/MS(M+H)＝514.3；LC/MS RT＝0.87min(柱:Waters Aquity BEH C18 2.1X 50mm 1.7u；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；温度:40℃；梯度:2-98％B历时1.5min；流速:0.8mL/min).
实施例343及344
2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)(2H)甲基]-3-[5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002811
步骤1：(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲醇
(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲醇(301mg，1.42mmol，47％)系由3-氟吡啶-4-甲醛根据2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的途径中的步骤1制备。 LC/MS(M+H)＝212.2；LC/MS RT＝0.40min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0 mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤2：甲烷磺酸(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲酯
甲烷磺酸(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲酯系由(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4- 基)甲醇根据2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的途径中的步骤2制备。
步骤3：3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯系由3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的途径制备)及甲烷磺酸(3-氟吡啶-4- 基)(噁烷-4-基)甲酯、根据5-{9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑的途径中的步骤3制备。LC/MS(M+H)＝515.7；LC/MS RT＝1.46min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水 +0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤4：3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇系由3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-4- 基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根据2-{3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-基}丙-2-醇的途径中的步骤3制备。LC/MS(M+H)＝515.3；LC/MS RT ＝1.18min(柱:PhenomenexLuna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水 +0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％ B历时2min；流速:1mL/min).
步骤5：2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)(2H)甲基]-3-[5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)(2H)甲基]-3-[5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇系由2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4- 基)-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇、根据2-{5-[(2,4-二氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇的途径中的步骤3 制备。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:XBridge C18,19 x mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:20-60％B历时20分钟,接着在100％B保持5 分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到外消旋2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)(2H)甲基]-3-[5-(2H3)甲基-3-甲基 -1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇。对映异构体A及B系使用手性SFC分离(柱:Chiralcel OD-H制备型柱,30x 250mm,5μm；流动相: 20％甲醇/CO2,150巴；流速:70mL/min；温度35℃)。第一洗脱对映异构体定义为对映异构体A(1.90mg，3.66μmol，2％)，且第二洗脱对映异构体定义为对映异构体B(2.10mg，3.89μmol，2％)。LC/MS(M+H)＝519.3；LC/MSRT ＝1.18min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水 +0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％ B历时2min；流速:1mL/min).
实施例345及346
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002831
步骤1：2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-2-基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇类似地根据2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4- 基)(2H)甲基]-3-[5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7- 基}丙-2-醇的步骤1至4制备。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM 乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:30-70％B历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到外消旋2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)(2H)甲基]-3-[5-(2H3)甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇。对映异构体A及B系使用手性制备型HPLC分离(柱:Chiralcel OJ 21X 250 mm 10μm颗粒；流动相A:庚烷+0.1％二乙胺；流动相B:乙醇；梯度:8％B 历时110min；流速:15mL/min)。第一洗脱对映异构体定义为对映异构体A (10.9mg，0.0210mmol，21％)，且第二洗脱对映异构体定义为对映异构体B (9.00mg，0.0170mmol，17％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.60(br.s.,1H),8.24-8.53(m,2H),7.99-8.14(m,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.40-7.52(m,2H), 6.14(d,J＝10.6Hz,1H),3.87(d,J＝10.3Hz,1H),3.69(d,J＝10.3Hz,1H), 3.44-3.52(m,4H),3.18(t,J＝11.7Hz,1H),2.35(br.s,3H),1.71(br.s.,1H), 1.43-1.64(m,8H),1.26-1.38(m,1H),0.70(d,J＝12.8Hz,1H)；LC/MS(M+H)＝ 515.5；LC/MS RT＝2.50min(柱:PhenomenexLuna C18 50x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度: 40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:0.8mL/min).
实施例347及348
2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002841
步骤1：3-溴-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
3-溴-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯系由3-溴-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(依循 2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基 -5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的途径制备)及甲烷磺酸(3-氟吡啶-4- 基)(噁烷-4-基)甲酯(依循2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)(2H)甲基]-3-[5-(2H3) 甲基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇的途径制备)、根据5-{9-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3- 基}-4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑的途径中的步骤3制备。LC/MS(M+H) ＝528.2；LC/MS RT＝2.24min(柱:Phenomenex Luna30x 2.0mm 3u；流动相 A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤2：2-{3-溴-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
2-{3-溴-5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇(22.3mg，0.0420mmol，12％)系由3-溴-5-[(3-氟吡啶-4- 基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯、根据2-{6- 氟-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇的途径中的步骤2制备。LC/MS(M+H) ＝528.2；LC/MS RT＝1.83min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相 A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤3：2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
2-{5-[(3-氟吡啶-4-基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇系根据5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲基-1- 甲基-1H-1,2,3-三唑的途径中的步骤3制备。经由使用以下条件的制备型 LC/MS纯化粗物质：柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A: 5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度: 10-50％B历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到外消旋2-{5-[(3-氟吡啶-4- 基)(噁烷-4-基)甲基]-9-甲氧基-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇。对映异构体A及B系使用手性制备型HPLC 分离(柱:Chiralcel OJ 21X 250mm 10μm颗粒；流动相A:庚烷+0.1％二乙胺；流动相B:乙醇；梯度:30％B历时30min；流速:15mL/min)。第一洗脱对映异构体定义为对映异构体A(3.90mg，7.12μmol，17％)，且第二洗脱对映异构体定义为对映异构体B(4.00mg，7.30μmol，18％)。LC/MS(M+H)＝548.3； LC/MS RT＝1.11min(柱:Phenomenex Luna 30x 2.0mm 3u；流动相A:10:90乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10乙腈:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
实施例351
5-[7-(2-氟丙-2-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290002861
在N2下，向(S)-2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(43.2mg，0.0870mmol) 于二氯甲烷(9.7mL)中的冷(-78℃)搅拌溶液中添加三氟化二乙基氨基硫 (0.050mL，0.378mmol)，搅拌反应混合物3小时，温热至0℃，且搅拌30 分钟。向反应物中添加NaHCO3饱和水溶液(2mL)，且将反应物温热至室温。混合物用DCM稀释，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。经由制备型LC/MS纯化粗物质(柱:Waters XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:25-100％B历时25分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min)。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到(5-[7-(2-氟丙-2- 基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑(17.7mg，40％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.43(br.s.,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,1H),8.09(br.s.,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,2 H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.28-7.36(m,2H),7.21-7.27(m,1H),5.89(d, J＝11.1Hz,1H),4.00(s,3H),3.84-3.93(m,1H),3.73(d,J＝8.8Hz,1H),3.48(t, J＝11.1Hz,1H),3.37(br.s.,1H),3.25(t,J＝11.4Hz,1H),2.29(s,3H), 1.75-1.88(m,6H),1.70(d,J＝12.8Hz,1H),1.52-1.65(m,1H),1.25-1.40(m,1 H),0.98(d,J＝12.5Hz,1H)；HPLC:RT＝1.84min(柱:WatersAcquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3 分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min；检测:UV,220nm)； MS(ES):m/z＝498[M+1]+.
实施例352
5-[6-氟-7-(2-氟丙-2-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290002871
在N2(g)下，向(S)-2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(50.4mg，0.0980 mmol)于二氯甲烷(4.9mL)中的冷(-78℃)搅拌溶液中添加三氟化二乙基氨基硫(0.050mL，0.378mmol)。在-78℃搅拌反应物90分钟。将反应物置放于0℃浴中且搅拌40分钟。向反应物中添加NaHCO3饱和水溶液(2mL)，且将反应物温热至室温。混合物用DCM稀释，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。经由制备型LC/MS纯化粗物质(柱:Waters XBridge C18,19x200mm, 5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水 +10mM乙酸铵；梯度:25-95％B历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min)。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到(5-[6- 氟-7-(2-氟丙-2-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3- 基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(20.0mg，40％))：1H NMR呈现为滞转异构体的混合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(br s,1H),8.08(d,J＝8.1Hz, 2H),7.94(s,1H),7.64(br s,3H),7.43(br s,2H),7.34(br s,4H),7.26(br d, J＝7.1Hz,2H),6.00-5.89(m,2H),4.00-3.82(m,7H),3.76(br d,J＝9.1Hz,2H), 3.54-3.43(m,1H),3.41(br d,J＝7.4Hz,1H),3.27(br t,J＝11.3Hz,2H),2.22(brs,6H),2.01-1.69(m,14H),1.34(br d,J＝10.4Hz,4H),1.06(br d,J＝12.8Hz, 2H)；HPLC:RT＝2.13min(柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm, 1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈: 水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B 保持0.75分钟；流速:1.11mL/min；检测:UV,220nm)；MS(ES):m/z＝516 [M+1]+.
实施例353
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002881
步骤1：2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯
在环境温度下，向装备有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.79g，7.30mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.78g，10.9mmol)、PdCl2(dppf)(0.267g，0.365mmol)及乙酸钾(2.15g，21.9mmol)。烧瓶用隔膜密封，添加二噁烷(36.5ml)，且氛围用 N2(g)冲洗。接着在搅拌下将反应物加热至90℃维持3小时且冷却至室温。浓缩反应物，将残余物溶解于EtOAc中且用1M HCl水溶液及NaCl饱和水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCOCombiFlash Rf，0％至100％的梯度，使用溶剂A/B＝CH2Cl2/EtOAc，15个柱体积，RediSepSiO2 80g，以DCM溶液形式装载)纯化残余物，得到呈褐色固体状的(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.87g，88％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(dd, J＝7.7,0.9Hz,1H),7.39(s,1H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),1.36(s,12H)； HPLC:RT＝1.284min(Waters Acquity BEH C18 1.7um 2.0x 50mm,CH3CN/H2O/0.1％TFA,1.5min梯度,波长＝254nm)；MS(ES):m/z＝293 [M+1]+.
步骤2：3-溴-6-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯及3-溴-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
向2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.30g，4.43mmol)、2,5-二溴-3-硝基吡啶(1.04g，3.69mmol)及PdCl2(dppf) (0.140g，0.191mmol)于THF(37mL)中的搅拌溶液中添加磷酸三钾(3M于 H2O中，3.7mL，11.1mmol)，用N2(g)冲洗，且在搅拌下加热反应物至75℃维持30分钟，冷却至室温，部分浓缩，用EtOAc稀释，用H2O、NaCl饱和水溶液洗且经硫酸钠干燥。滤除固体，且真空浓缩挥发物。通过硅胶柱色谱 (Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0％至100％的梯度，使用溶剂 A/B＝CH2Cl2/EtOAc，15个柱体积，RediSep SiO2 120g，以DCM溶液装载) 纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的单偶合及双偶合产物的混合物(1.04g)：主要产物的HPLC:RT＝1.212min(Waters AcquityBEH C18 1.7um 2.0x 50 mm,CH3CN/H2O/0.1％TFA,1.5min梯度,波长＝254nm)；MS(ES):m/z＝ 367/369Br79/Br81[M+1]+。
将上述物质(1.04g)及1,2-双(二苯膦基)乙烷(1.27g，3.19mmol)于1,2- 二氯苯(12mL)中的混合物添加至100mL RB烧瓶中，且烧瓶于预热加热组中在170℃加热90分钟，接着冷却至室温。将混合物倾入150mL己烷中，通过过滤收集固体，用己烷洗且风干。通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0％至100％的梯度，使用溶剂A/B＝己烷/EtOAc，15个柱体积，RediSep SiO2 220g金)纯化残余物。保留纯净级份，且混合级份再进行急骤色谱(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0％至30％的梯度，使用溶剂 A/B＝CH2Cl2/EtOAc，19个柱体积，RediSep SiO2 12g金)。获得两种区域异构体(regio-isomers)：呈乳黄色固体状的(3-溴-6-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -7-甲酸甲酯(339.7mg，36％))：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H), 8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(d, J＝8.1Hz,1H),4.01(s,3H),3.90(s,3H)；HPLC:RT＝0.97min(WatersAcquity BEH C18 1.7um 2.0x 50mm,CH3CN/H2O/0.05％TFA,1min梯度,波长＝220 nm)；MS(ES):m/z＝335/337Br79/Br81[M+1]+及呈黄色固体状的(3-溴-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(322mg，0.962mmol，34％))：1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.0 Hz,1H),7.87(s,1H),7.80(s,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H)；HPLC:RT＝0.90 min(Waters Acquity BEH C18 1.7um 2.0x 50mm,CH3CN/H2O/0.05％TFA,1 min梯度,波长＝220nm)；MS(ES):m/z＝335/337Br79/Br81[M+1]+。
步骤3：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-甲酸甲酯
向50mL RB烧瓶中添加3-溴-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(322mg，0.962mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(533mg， 1.38mmol)及TEA(0.270mL，1.94mmol)于DMF(19mL)中的混合物，且混合物通过氮气鼓泡通过溶液来净化。净化的同时，添加碘化亚铜(I)(41.4mg，0.217mmol)及Pd(Ph3P)4(69.5mg，0.0600mmol)，将烧瓶安装上隔膜，且于加热组中、在95℃、在搅拌下加热过夜。将反应物冷却至室温且浓缩，将残余物溶解于EtOAc中，用H2O、饱和NaCl水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。将残余物溶解于MeOH/丙酮中，添加SiO2(6g)，且真空移除挥发物，接着在真空下干燥。物质接着通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0％至100％的梯度，使用溶剂A/B＝CH2Cl2/丙酮，15个柱体积，RediSep SiO2 40g)纯化。获得呈黄色固体状的3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3- 三唑-5-基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(167.3mg，50％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.86(s,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.86(s,3 H),2.30(s,3H)；HPLC:RT＝0.917min(Waters Acquity BEH C18 1.7um 2.0x 50mm,CH3CN/H2O/0.1％TFA,1.5min梯度,波长＝254nm)；MS(ES):m/z＝ 352[M+1]+.
步骤4：(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((4-氟苯基)(四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
在N2(g)下，经由注射器、历经1分钟向3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(89.6mg，0.255mmol)、 (R)-(4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(110mg，0.522mmol)及三苯膦(108 mg，0.413mmol)于甲苯(5.2mL)中的经冷却(0℃)、搅拌的悬浮液中逐滴添加 DIAD(0.100mL，0.514mmol)，搅拌溶液5分钟，接着自冰浴移出且在室温搅拌过夜。添加THF(5mL)，且继续搅拌过夜。真空浓缩反应物且在真空下干燥。通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0％至30％的梯度，使用溶剂A/B＝CH2Cl2/MeOH，20个柱体积，RediSep SiO2 40g，以DCM溶液形式装载)纯化残余物。产物通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash Rf， 0％至100％的梯度，使用溶剂A/B＝己烷/EtOAc，12个柱体积，RediSep SiO2 12g，以DCM溶液形式装载，接着溶剂更换为CH2Cl2:MeOH，0％至10％的梯度，12个柱体积)再纯化。获得呈奶白色固体状的(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8-甲氧基-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(36.0mg，26％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J＝1.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.96(s,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.42 (dd,J＝5.2,8.7Hz,2H),7.05(t,J＝8.6Hz,2H),5.46(d,J＝10.6Hz,1H),4.06(s, 3H),4.03(s,3H),3.99(br dd,J＝2.6,3.7Hz,1H),3.94(s,3H),3.91-3.86(m,1H), 3.59-3.48(m,1H),3.41-3.30(m,1H),3.11-2.96(m,1H),2.32(s,3H),1.95(br d, J＝13.2Hz,1H),1.67-1.58(m,1H),1.50-1.36(m,1H),1.13(br d,J＝12.8Hz,1H)； HPLC:RT＝1.125min(Waters Acquity BEH C181.7um 2.0x 50mm, CH3CN/H2O/0.1％TFA,1.5min梯度,波长＝254nm)；MS(ES):m/z＝544[M+1]+.
步骤5：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
在N2(g)下，向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(36.0mg，0.0660mmol)于THF(1.3mL)中的冷(-78℃)搅拌溶液中添加溴化甲基镁(3M 于Et2O中，0.330mL，0.990mmol)。20分钟之后，将反应物温热至-15℃(冰 /MeOH)维持10分钟，接着反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc稀释，分离有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。经由制备型LC/MS纯化粗物质(柱:Waters XBridge C18,19x200mm, 5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水 +0.1％三氟乙酸；梯度:15-50％B历时25分钟,接着在50％B保持5分钟；流速:20mL/min)。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(22.8mg，60％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ8.46(s,1H),8.35(br s,2H),8.19(br s,1H),7.71(s,1H),7.70-7.63(m,2H), 7.15(br t,J＝8.6Hz,2H),5.67(br d,J＝11.1Hz,1H),4.00(brs,3H),3.92(s,3H), 3.88(br d,J＝7.7Hz,1H),3.73(br d,J＝9.8Hz,1H),3.50-3.37(m,1H),3.25(br t, J＝11.1Hz,1H),2.29(s,3H),1.69-1.62(m,2H),1.60(br d,J＝12.8Hz,5H), 1.54-1.43(m,1H),1.35-1.20(m,1H),0.98(br d,J＝12.5Hz,1H)；HPLC: RT＝1.52min(柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min；检测:UV,220nm)；MS(ES):m/z＝544[M+1]+.
实施例354
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002921
步骤1：(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5-(苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
在N2(g)下，经由注射器、历经1分钟向3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-8-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(39.6mg，0.113mmol)、(R)- 苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(46.6mg，0.242mmol)及三苯膦(62.1mg，0.237 mmol)于THF(2.3mL)中的经冷却(0℃)、搅拌的悬浮液中逐滴添加DIAD (0.0500mL，0.257mmol)。悬浮液快速溶解，且将黄色溶液温热至室温且搅拌过夜。浓缩反应物且在真空下干燥过夜。通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0％至7％的梯度，使用溶剂A/B＝CH2Cl2/MeOH，30个柱体积，RediSep SiO2 24g，以DCM溶液形式装载)纯化残余物。分离出呈浅黄色薄膜状的(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5-(苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(29.2mg，50％)。 HPLC:RT＝1.111min(Waters AcquityBEH C18 1.7um 2.0x 50mm, CH3CN/H2O/0.1％TFA,1.5min梯度,波长＝254nm)；MS(ES):m/z＝526 [M+1]+.
步骤2：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
在N2(g)下，向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(29.2mg，0.0560 mmol)于THF(1.1mL)中的冷(-78℃)搅拌溶液中添加溴化甲基镁(3M于Et2O 中，296μl，0.889mmol)。15分钟之后，将反应物置放于冰水浴中且搅拌20 分钟。反应物用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，用EtOAc稀释，且分离有机相且浓缩。经由制备型LC/MS纯化粗物质(柱:XBridge C18,19x 250mm, 5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水 +10mM乙酸铵；梯度:20-85％B历时25分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min)。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到 2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(14.3mg，49％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ8.45(s,1H),8.37(br s,1H),8.21(s,1H),7.93(s,1H),7.71(s,1H),7.63(br d, J＝7.7Hz,2H),7.36-7.29(m,2H),7.27-7.20(m,1H),5.65(br d,J＝11.1Hz,1H), 3.99(s,3H),3.91(s,3H),3.87(br d,J＝9.8Hz,1H),3.72(br d,J＝8.8Hz,1H), 3.52(br s,1H),3.44(br t,J＝11.3Hz,1H),3.35(br s,1H),3.26(br t,J＝11.3Hz, 1H),2.28(s,3H),1.67(br d,J＝12.5Hz,1H),1.60(br d,J＝14.1Hz,6H), 1.53-1.42(m,1H),1.35-1.23(m,1H),0.98(br d,J＝12.5Hz,1H)；HPLC: RT＝1.56min(柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min；检测:UV,220nm)；MS(ES):m/z＝526[M+1]+.
实施例355
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002931
步骤1：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-甲酸甲酯
在50mL RB烧瓶中添加3-溴-6-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(340mg，1.01mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(603mg， 1.56mmol)及TEA(0.290mL，2.08mmol)于DMF(21mL)中的混合物，且混合物在氮气流下净化。净化的同时添加碘化亚铜(I)(39.0mg，0.205mmol) 及Pd(Ph3P)4(75.1mg，0.0650mmol)，且将小瓶加盖且于加热组中、在95℃、在搅拌下加热40小时。将反应物冷却至室温，添加SiO2(5g)，在减压下移除挥发物。物质接着通过硅胶柱色谱(Teledyne ISCO CombiFlash Rf，0％至 100％的梯度，使用溶剂A/B＝CH2Cl2/丙酮，20个柱体积，RediSep SiO2 40g) 纯化。分离出呈黄色固体状的3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基 -5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(304mg，85％)：HPLC:RT＝0.948min (Waters Acquity BEH C18 1.7um 2.0x 50mm,CH3CN/H2O/0.1％TFA,1.5min 梯度,波长＝254nm)；MS(ES):m/z＝352[M+1]+.
步骤2：(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基-5-(苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
在N2(g)下，经由注射器、历经1分钟向3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-6-甲氧基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(40.5mg，0.115mmol)、(R)- 苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(47.1mg，0.245mmol)及三苯膦(60.2mg，0.230 mmol)于THF(2.4mL)中的经冷却、搅拌的悬浮液中逐滴添加DIAD(0.0500 mL，0.257mmol)。悬浮液快速溶解，且将黄色溶液温热至室温且搅拌过夜。浓缩反应物且在真空下干燥过夜。通过硅胶柱色谱(TeledyneISCO CombiFlash Rf，0％至7％的梯度，使用溶剂A/B＝CH2Cl2/MeOH，30个柱体积，RediSepSiO2 24g，以DCM溶液形式装载)纯化残余物。分离出呈浅黄色薄膜状的(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基-5-(苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(53.0mg，87％)： HPLC:RT＝1.179min(Waters Acquity BEH C181.7um 2.0x 50mm, CH3CN/H2O/0.1％TFA,1.5min梯度,波长＝254nm)；MS(ES):m/z＝526[M+1]+.
步骤3：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
在N2(g)下，向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(53.0mg，0.101 mmol)于THF(2017μl)中的冷(-78℃)搅拌溶液中添加溴化甲基镁(3M于 Et2O中，538μl，1.61mmol)，搅拌反应物30分钟，随后温热至0℃，且搅拌15分钟，随后用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭。用EtOAc稀释反应混合物，分离有机相，且移除挥发物。经由制备型LC/MS纯化粗物质(柱:Waters XBridge Shield RP18,19x 250mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:20-75％B历时25 分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min)。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-甲氧基 -5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(8.90mg， 17％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.95(s,1H), 7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(br d,J＝7.4Hz,2H),7.25-7.20(m,2H),7.19-7.14(m,1H),6.15(br d,J＝11.1Hz,1H),3.96(s,3H), 3.95(s,3H),3.83(br t,J＝12.3Hz,2H),3.55-3.40(m,2H),2.24(s,3H),1.71(s, 3H),1.69(s,3H),1.61(br d,J＝12.5Hz,1H),1.54(br d,J＝9.4Hz,1H), 1.48-1.37(m,2H)；HPLC:RT＝1.56min(柱:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B: 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.11mL/min；检测:UV,220nm)；MS(ES): m/z＝526[M+1]+.
实施例356
[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-7-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-基]甲醇
Figure BDA0001660876290002951
步骤1：5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1- 酮
在100mL圆底烧瓶中添加5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.00g，4.69mmol)、双(频哪醇根基)二硼(1.31g，5.16mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.383g， 0.469mmol)及乙酸钾(1.15g，11.7mmol)于二噁烷(20mL)中，得到悬浮液。烧瓶装备有回流冷凝器且在搅拌下、在氮气下加热至80℃维持16小时。将反应物分配于乙酸乙酯(100mL)与水(50mL)之间，且有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用ISCO硅胶色谱(40g柱，0％至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化反应混合物，得到标题化合物(0.695g，57％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.85(s,2H),5.43(s,2H),1.33(s,12H)HPLC RT＝ 0.76min(柱:Waters Acquity BEHC18 2.0x 50mm；流动相A:10:90ACN:水 +0.1％TFA；流动相B:90:10 ACN:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％ B历时1.5min；流速:1mL/min).
步骤2：5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
遵循类似于4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯所述的操作，将5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(695mg，2.67 mmol)转化成标题化合物，使用ISCO硅胶色谱(24g柱，0％至100％EtOAc/ 己烷)纯化，得到568mg(70％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝2.0 Hz,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.90-7.86(m,1H), 7.75-7.69(m,1H),5.50(s,2H).LCMS(M+H)＝335；HPLC RT＝1.12min(柱: Waters Acquity BEH C18 2.0x 50mm；流动相A:10:90ACN:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 ACN:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时1.5 min；流速:1mL/min).
步骤3：8-溴-1H-呋喃并[3,4-g]吡啶并[3,2-b]吲哚-3(10H)-酮
遵循类似于3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将5-(5- 溴-3-硝基吡啶-2-基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(568mg，1.70mmol)转化成标题化合物，使用DCM自反应混合物中沉淀，得到287mg(56％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d, J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),5.69(s,2H).LCMS(M+H)＝303；HPLC RT＝1.05min(柱:Waters Acquity BEH C18 2.0x 50mm；流动相A:10:90 ACN:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 ACN:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时1.5min；流速:1mL/min).
步骤4：(S)-8-溴-10-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-呋喃并[3,4-g] 吡啶并[3,2-b]吲哚-3(10H)-酮
遵循类似于3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将8-溴-1H-呋喃并[3,4-g] 吡啶并[3,2-b]吲哚-3(10H)-酮(215mg，0.710mmol)及苯基(四氢-2H-吡喃-4- 基)甲醇(363mg，0.890mmol)转化成标题化合物(248mg，73％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.78(d,J＝7.9Hz, 1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.33-7.27(m,3H),5.76(s,2H),3.95-3.85(m,2H), 3.71(d,J＝11.0Hz,2H),3.62-3.43(m,3H),1.76(br.s.,1H),1.65-1.53(m,1H), 1.41-1.30(m,1H).LCMS(M+H)＝477；HPLC RT＝1.32min(柱:Waters Acquity BEH C18 2.0x 50mm；流动相A:10:90ACN:水+0.1％TFA；流动相 B:90:10ACN:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时1.5min；流速: 1mL/min).
步骤5：(S)-8-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-10-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-呋喃并[3,4-g]吡啶并[3,2-b]吲哚-3(10H)-酮
遵循类似于针对3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯的替代合成所述的操作，将(S)-8-溴-10-(苯基(四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)-1H-呋喃并[3,4-g]吡啶并[3,2-b]吲哚-3(10H)-酮(248mg，0.520mmol) 转化成标题化合物(159mg，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d, J＝8.1Hz,1H),8.36(br.s.,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝7.0Hz,2H), 7.40-7.25(m,4H),5.21(d,J＝11.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.91(br.s.,1H),3.73(d, J＝9.2Hz,1H),3.56-3.42(m,2H),3.26(t,J＝10.8Hz,1H),2.25(s,4H),1.78(d, J＝13.2Hz,1H),1.60(d,J＝8.4Hz,1H),1.48-1.36(m,1H),1.25(d,J＝2.4Hz, 1H).LCMS(M+H)＝494；HPLC RT＝1.08min(柱:Waters AcquityBEH C18 2.0x 50mm；流动相A:10:90ACN:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 ACN:水 +0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时1.5min；流速:1mL/min).
步骤6：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(羟基甲基)-5-[(S)-噁烷-4- 基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
遵循类似于针对2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述的操作，使用(S)-8-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-10-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-呋喃并[3,4-g]吡啶并[3,2-b]吲哚-3(10H)-酮(15.0mg，0.0300mmol)转化成标题化合物(3.10mg， 20％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H), 7.89(s,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz, 2H),7.25-7.17(m,1H),6.65(d,J＝10.8Hz,1H),5.52(d,J＝10.4Hz,1H),5.48(s, 1H),5.35(d,J＝8.1Hz,1H),5.26(t,J＝4.4Hz,1H),3.90(d,J＝11.8Hz,1H),3.82 (s,3H),3.70(d,J＝8.8Hz,1H),3.50(t,J＝11.4Hz,1H),3.43-3.32(m,1H),3.22 (t,J＝11.6Hz,1H),2.15(s,3H),1.90(d,J＝12.8Hz,1H),1.75(s,6H),1.62-1.42 (m,2H),0.69(d,J＝12.5Hz,1H).LCMS(M+H)＝526；HPLC RT＝1.01min(柱: WatersAcquity BEH C18 2.0x 50mm；流动相A:10:90ACN:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 ACN:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时1.5 min；流速:1mL/min).
步骤7：[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-7-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-基]甲醇
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(羟基甲基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(122mg，0.230mmol)的溶液用浓 H2SO4水溶液(100μl，1.88mmol)处理且加热至50℃维持60分钟。反应物分配于乙酸乙酯与饱和Na2CO3水溶液之间。干燥有机相且且在减压下蒸发。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:Waters XBridge C18,19 x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5 乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:20-55％B历时25分钟,接着在55％B保持5 分钟；流速:20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为7.10mg。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.23(d,J＝7.7 Hz,1H),8.17(s,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,2H),7.39-7.33(m,2H),7.30-7.21(m, 2H),5.77-5.70(m,1H),5.68-5.62(m,1H),5.14(d,J＝11.1Hz,1H),3.94-3.84(m, 4H),3.74(d,J＝8.8Hz,1H),3.24(t,J＝11.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.77(d,J＝12.5 Hz,1H),1.58(d,J＝4.7Hz,6H),1.52-1.42(m,2H),1.32-1.18(m,2H),0.88(d, J＝12.1Hz,1H).LCMS(M+H)＝508；HPLC RT＝1.16min(柱:Waters Acquity BEH C18 2.0x 50mm；流动相A:10:90ACN:水+0.1％TFA；流动相B:90:10ACN:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时1.5min；流速:1 mL/min).
实施例357
2-[3-(二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-5-[(R)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290002981
步骤1：3-溴-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将3-溴-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-甲酸甲酯(1.00g，3.28mmol)及苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.26g， 6.55mmol)转化成标题化合物(0.902g，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.33-8.27(m,1H),7.89(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.63(d, J＝7.3Hz,2H),7.40-7.33(m,2H),7.31-7.22(m,1H),5.93(d,J＝11.2Hz,1H), 3.94(s,3H),3.92-3.85(m,1H),3.71(dd,J＝11.1,2.5Hz,1H),3.57-3.47(m,1H), 3.31(s,3H),3.29-3.22(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.69-1.54(m,1H),1.31(qd, J＝12.4,4.7Hz,1H),0.85(d,J＝12.1Hz,1H).LCMS(M+H)＝479；HPLC RT＝ 1.42min(柱:Waters Acquity BEH C18 2.0x 50mm；流动相A:10:90ACN:水 +0.1％TFA；流动相B:90:10 ACN:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％ B历时1.5min；流速:1mL/min).
步骤2：3-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基 -5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
将3-溴-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(800mg，1.67mmol)及二噁烷(15mL)装入25mL螺旋盖小瓶中。接着使氮气鼓泡通过溶液，同时添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.500mL，3.33mmol)、 4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(97.0mg，0.167mmol)及碳酸铯(1090 mg，3.34mmol)，随后添加双(二苯亚甲基丙酮)钯(77.0mg，0.134mmol)。将小瓶密封且加热至100℃维持24小时。反应物经硅藻土过滤且在减压下移除挥发物。使用ISCO硅胶色谱(80g柱，0％至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化反应混合物，得到标题化合物(0.394g，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.40(br.s.,1H),8.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.1 Hz,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,2H),7.33-7.15(m,5H),6.79(br.s.,2H),6.66(d, J＝2.2Hz,2H),6.49(dd,J＝8.5,2.3Hz,2H),5.66(d,J＝11.0Hz,2H),4.28(d, J＝5.7Hz,2H),3.68-3.59(m,1H),3.35(t,J＝11.0Hz,1H),3.30(s,3H),3.15-3.00 (m,1H),2.84(br.s.,2H),1.58(br.s.,4H),0.78(d,J＝12.3Hz,2H).LCMS(M+H) ＝566；HPLC RT＝1.17min(柱:Waters Acquity BEH C18 2.0x50mm；流动相A:10:90ACN:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 ACN:水+0.1％TFA；温度: 40℃；梯度:0-100％B历时1.5min；流速:1mL/min).
步骤3：2-[3-(二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-5-[(R)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
向TFA于DCM中的20％溶液中添加3-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(394mg， 0.697mmol)且所得溶液在室温搅拌1小时。接着将反应混合物分配于乙酸乙酯与饱和Na2CO3之间。干燥有机相且且在减压下蒸发。向粗混合物中添加 N-[1-(二甲氨基)亚乙基]-N,N-二甲基-乙烷腙酰胺(205mg，1.20mmol)，且加热至155℃维持16小时。使用ISCO硅胶色谱(24g柱，0％至20％MeOH/DCM 的梯度)纯化反应混合物。所得残余物溶解于THF(2mL)中且冷却至0℃。添加溴化甲基镁(3M于乙醚中，0.320mL，0.970mmol)。将反应混合物温至室温，且在该温度下搅拌16小时。接着将反应混合物分配于乙酸乙酯与饱和 Na2CO3水溶液之间。干燥有机相且且在减压下蒸发。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:Waters XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:0-100％B历时20分钟,接着在100％B保持0分钟；流速:20 mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到12mg(20％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(br.s.,1H),8.48(s,1H),8.15(d,J＝8.1Hz, 2H),7.67(d,J＝7.7Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.28-7.21 (m,1H),5.78(d,J＝11.1Hz,1H),3.90(d,J＝11.4Hz,1H),3.76(d,J＝9.8Hz,1H), 3.47(t,J＝11.1Hz,1H),3.32-3.23(m,1H),2.90(s,3H),2.74(s,3H),1.66(d, J＝12.1Hz,2H),1.58(s,6H),1.38-1.28(m,2H),1.05(d,J＝12.5Hz,2H).LCMS (M+H)＝496；HPLC RT＝1.00min(柱:Waters Acquity BEH C18 2.0x 50mm；流动相A:10:90ACN:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 ACN:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时1.5min；流速:1mL/min).
实施例364
N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]氨基甲酸3,3,3-三氟丙酯
Figure BDA0001660876290003001
步骤1：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
向含有3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.23g，2.49mmol)于THF(25mL) 中的200mL圆底烧瓶中添加氢氧化钠(5M，2.49mL，12.5mmol)，且加热反应混合物至60℃。16小时之后，添加100g冰，且在减压下移除挥发物。用浓HCl水溶液将pH调节至pH 2且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。使用ISCO 硅胶色谱(80g柱，0％至10％MeOH/DCM的梯度)纯化反应混合物，得到标题化合物(1.15g，96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69-8.49(m,4H), 8.35-8.26(m,2H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.36-7.32(m,2H), 7.32-7.28(m,3H),5.94(d,J＝11.2Hz,1H),3.94-3.82(m,2H),3.79-3.66(m,2H), 3.29-3.09(m,2H),2.37-2.26(m,4H),1.99(s,3H).LCMS(M+H)＝482；HPLC RT＝1.05min(柱:Waters Acquity BEH C18 2.0x50mm；流动相A:10:90 ACN:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 ACN:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度: 0-100％B历时1.5min；流速:1mL/min).
步骤2：5-{7-异氰酸酯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑于二噁烷中的0.05M溶液.
向含有(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸(0.193g，0.400mmol)、叠氮磷酸二苯酯(0.216mL，1.00mmol)及TEA(0.139mL，1.00mmol)的25mL螺旋盖小瓶中添加二噁烷(8mL)，得到溶液。此溶液加热至60℃维持2小时。将溶液冷却至室温且不经纯化即使用。
步骤3：N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]氨基甲酸3,3,3-三氟丙酯
向5-{7-异氰酸酯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑于二噁烷中的2mL 0.05M溶液中添加3,3,3- 三氟-1-丙醇(200μL，2.27mmol)，且加热反应混合物至80℃维持16小时。在减压下移除挥发物。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱: Waters XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM 乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-100％B历时20分钟,接着在100％B保持0分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到7.50mg(16％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.09(br.s.,1H),8.48(s,2H),8.26(br.s.,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d, J＝7.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.29-7.21(m,1H), 5.64(br.s.,1H),4.41(t,J＝5.7Hz,2H),4.02(br.s.,3H),3.90(br.s.,1H),3.75(d, J＝10.8Hz,1H),3.45(br.s.,1H),3.27(t,J＝11.4Hz,1H),2.84-2.70(m,3H),2.30 (s,3H),1.69(d,J＝12.8Hz,1H),1.50(d,J＝9.1Hz,1H),1.35-1.21(m,1H),1.07 (d,J＝12.8Hz,1H).LCMS(M+H)＝593；HPLC RT＝0.89min(柱:Waters Acquity BEH C18 2.0x 50mm；流动相A:10:90ACN:水+0.1％TFA；流动相 B:90:10ACN:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时1.5min；流速: 1mL/min).
实施例365
N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]氨基甲酸甲酯
Figure BDA0001660876290003021
使用MeOH(200μL，4.94mmol)，使用类似于N-[3-(二甲基-1H-1,2,3- 三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]氨基甲酸3,3,3-三氟丙酯所述的操作制备标题化合物，得到7.90mg(19％)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ10.02(br.s.,1H),8.48(s,2H),8.30(br.s.,1H),8.12(d, J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,2H),7.42-7.31(m,3H),7.29-7.20(m,1H), 5.64(br.s.,1H),4.03(br.s.,3H),3.91(s,2H),3.76(s,5H),2.31(s,4H),1.69(d, J＝12.5Hz,1H),1.51(d,J＝8.8Hz,1H),1.34-1.20(m,1H),1.08(d,J＝11.8Hz, 1H).LCMS(M+H)＝511；HPLC RT＝0.79min(柱:WatersAcquity BEH C18 2.0x 50mm；流动相A:10:90ACN:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 ACN:水 +0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时1.5min；流速:1mL/min).
实施例366
N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0001660876290003022
使用EtOH(200μL，3.43mmol)，使用类似于N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]氨基甲酸 3,3,3-三氟丙酯所述的操作制备标题化合物，得到8.70mg(21％)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ9.98(br.s.,1H),8.48(s,2H),8.29(br.s.,1H),8.12(d, J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,2H),7.42-7.18(m,4H),5.64(br.s.,1H),4.23 (q,J＝7.1Hz,2H),4.03(br.s.,3H),3.95-3.86(m,1H),3.76(d,J＝10.4Hz,1H), 2.31(s,3H),1.69(d,J＝12.1Hz,1H),1.50(d,J＝12.1Hz,1H),1.38-1.21(m,4H), 1.08(d,J＝11.8Hz,1H).LCMS(M+H)＝525；HPLC RT＝0.84min(柱:Waters Acquity BEH C18 2.0x 50mm；流动相A:10:90ACN:水+0.1％TFA；流动相 B:90:10ACN:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时1.5min；流速: 1mL/min).
实施例367
N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]氨基甲酸丙-2-基酯
Figure BDA0001660876290003031
使用类似于N-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]氨基甲酸3,3,3-三氟丙酯所述的操作，使用 i-PrOH(200μL，2.60mmol)制备标题化合物，得到7.20mg(17％)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ9.91(br.s.,1H),8.47(s,1H),8.27(br.s.,1H),8.11(d, J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,2H),7.48-7.14(m,4H),5.63(br.s.,1H), 5.07-4.89(m,1H),4.02(br.s.,3H),3.91(s,1H),3.75(d,J＝7.7Hz,1H), 3.48-3.35(m,2H),3.28(t,J＝11.3Hz,2H),2.31(s,3H),1.68(d,J＝12.1Hz,1H), 1.50(d,J＝11.4Hz,1H),1.38-1.21(m,7H),1.08(d,J＝12.8Hz,1H).LCMS (M+H)＝539；HPLC RT＝0.88min(柱:Waters Acquity BEH C18 2.0x 50mm；流动相A:10:90ACN:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 ACN:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时1.5min；流速:1mL/min).
实施例369
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003032
步骤1：4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯
向(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.500g，2.53mmol)及2,5-二溴-3-硝基吡啶(0.712g，2.53mmol)于THF(8.42mL)中的溶液中添加磷酸三钾水溶液 (2M，2.53ml，5.05mmol)。反应物经由氮气鼓泡来脱气，接着添加 PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.124g，0.152mmol)且加热反应物至70℃维持2 小时。冷却反应物，用水稀释且用EtOAc萃取3次。将合并的有机相浓缩。经由ISCO硅胶色谱(40g柱；Hex/EtOAc；0至100％)纯化残余物，得到4-(5- 溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.610g，68％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.01(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.02(dd,J＝8.0,1.5Hz, 1H),7.84-7.73(m,2H),3.97(s,3H)；LCMS(M+H)＝355.1；HPLC RT＝1.15 min.分析型HPLC方法1.
步骤2：3-溴-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.610g，1.72mmol)及DPPE(0.855g，2.15mmol)于邻二氯苯(5.73mL)中的溶液加热至170℃。1小时之后，将反应物置于旋转蒸发器上且浓缩。向残余物中添加DCM及少量己烷，滤出固体，且固体用DCM洗涤两次。浓缩滤液，且经由ISCO硅胶柱色谱 (40g柱；Hex/EtOAc；0至50％梯度)纯化残余物。将滤得的固体与自柱所得的物质合并，得到3-溴-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.380g，1.176 mmol，68.5％)。LCMS(M+H)＝323.1；HPLC RT＝0.88min.分析型HPLC 方法1.
步骤3：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(0.272g，0.706mmol)、3- 溴-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.190g，0.588mmol)、三乙胺 (0.164ml，1.176mmol)及碘化亚铜(I)(0.017g，0.088mmol)于DMF(3.92ml) 中的溶液经由氮气鼓泡来脱气。添加肆(三苯基膦)钯(0)(0.068g，0.059mmol) 且加热反应物至90℃。4.5小时之后，添加三乙胺(0.164ml，1.176mmol)、 1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(0.272g，0.706mmol)、碘化亚铜 (I)(0.017g，0.088mmol)、肆(三苯基膦)钯(0)(0.068g，0.059mmol)及三乙胺 (0.164ml，1.176mmol)。再过3小时之后，冷却反应物，用水稀释，接着用EtOAc萃取两次。有机层用氢氧化铵洗涤，接着用盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥且浓缩。经由ISCO硅胶柱色谱(经由ISCO硅胶柱色谱(Hex/EtOAc；0 至100％梯度))纯化残余物，得到3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.030g，30.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.22(s,1H),8.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(d,J＝1.0Hz,1H),7.82(d,J＝1.8Hz, 1H),7.70(dd,J＝10.6,1.0Hz,1H),4.04(s,3H),3.99(s,3H),2.39(s,3H)； LCMS(M+H)＝340.3；HPLC RT＝0.73min.分析型HPLC方法1.
步骤4：(S)-2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇
(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.0850g，0.442mmol)、3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.0600g，0.177 mmol)及三苯膦(0.116g，0.442mmol)于DCM(1.77ml)中的悬浮液于水浴中冷却，且添加DIAD(0.0860mL，0.442mmol)。添加时，悬浮物溶解。搅拌反应物过夜，接着在减压下移除挥发物。经由ISCO硅胶柱色谱(24g柱； DCM/EtOAc 0至100％梯度)纯化残余物，得到部分纯的(S)-3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-甲酸甲酯。将此物质溶解于THF(1770μL)中且于冰浴中冷却。添加溴化甲基镁(3M于Et2O中，472μL，1.42mmol)。1.25小时之后，反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。经由ISCO硅胶柱色谱(12g柱；DCM/MeOH；0至10％梯度)纯化残余物。此物质经由使用以下条件的制备型HPLC进一步纯化：柱:Luna C18,30x 100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B: 95:5乙腈:水+0.1％TFA；梯度:10-100％B历时15分钟,接着在100％B保持 2分钟；流速:40mL/min，得到(S)-2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟 -5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(6.70 mg，7％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.26(s,1H), 7.91(s,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,2H),7.40-7.32(m,2H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H), 7.20(d,J＝11.7Hz,1H),5.79(d,J＝11.1Hz,1H),3.98(s,4H),3.88-3.78(m,1H), 3.60(s,1H),3.45-3.37(m,1H),2.31(s,3H),1.97(d,J＝12.8Hz,1H),1.66(s, 6H),1.62(d,J＝3.3Hz,2H),1.43(dd,J＝13.0,4.6Hz,1H),1.08(d,J＝12.7Hz,1H)；LCMS(M+H)＝514.4；HPLC RT＝0.81min.分析型HPLC方法1
实施例370
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003061
步骤1：3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
向(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(0.166g，1.18mmol)及3-溴-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.190g，0.588mmol)于DMF(3.92mL)中的溶液中添加磷酸三钾(2M水溶液，0.882mL，1.76mmol)。溶液经由氮气鼓泡来脱气，接着添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.0480g，0.059mmol)，且反应物加热至90℃。2小时之后，冷却反应物且用水稀释。用EtOAc萃取反应物两次。有机层用10％LiCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。经由ISCO硅胶柱色谱 (Hex/EtOAc；0至100％梯度)纯化残余物，得到3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.0440g，0.130mmol，22％)；LCMS (M+H)＝340.3；HPLC RT＝0.79min.分析型HPLC方法1.
步骤2：(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇所述的操作，将(R)-苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲醇(0.0850g，0.442mmol)及3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.0600g，0.177mmol)转化成标题化合物(3.70mg，6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(s,1H),8.62(d, J＝1.8Hz,1H),8.06(d,J＝1.1Hz,1H),7.74-7.64(m,2H),3.99(s,3H),2.49(s, 3H),2.34(s,3H)；LCMS(M+H)＝514.3；HPLC RT＝0.86min.分析型HPLC 方法1.
实施例371及372
[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基](亚氨基)甲基-λ6-磺基肟
Figure BDA0001660876290003071
步骤1：5-溴-2-(4-(甲硫基)苯基)-3-硝基吡啶
向(4-(甲硫基)苯基)硼酸(0.500g，2.98mmol)及(4-(甲硫基)苯基)硼酸(0.500g，2.98mmol)于THF(9.92ml)中的溶液中添加磷酸三钾水溶液(2M， 2.98ml，5.95mmol)。反应物经由氮气鼓泡来脱气，接着添加PdCl2(dppf)-DCM 加合物(0.146g，0.179mmol)，且反应物加热至70℃。约1.5小时之后，冷却反应物，用水稀释，且用EtOAc萃取3次。浓缩有机层。经由ISCO硅胶柱色谱(40g柱；Hex/EtOAc；0至50％梯度)纯化残余物，得到5-溴-2-(4-(甲硫基)苯基)-3-硝基吡啶(0.684g，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d, J＝2.1Hz,1H),8.92-8.86(m,1H),8.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.51-7.45(m,2H), 7.36-7.29(m,2H),2.53(s,3H).
步骤2：3-溴-7-(甲硫基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
5-溴-2-(4-(甲硫基)苯基)-3-硝基吡啶(0.684g，2.10mmol)及1,2-双(二苯膦基)乙烷(1.05g，2.63mmol)于邻二氯苯(7.01mL)中的悬浮液加热至170℃。加热反应物时，悬浮物质溶解。1.5小时之后，浓缩反应物。经由ISCO硅胶柱色谱(40g柱；Hex/EtOAc 0至100％梯度)纯化残余物，得到3-溴-7-(甲硫基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.320g，1.09mmol，52％)。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H), 7.32(s,1H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),2.60(s,3H).
步骤3：3-溴-7-(甲亚磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
向3-溴-7-(甲硫基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.220g，0.750mmol)于THF(12.5mL)及水(2.50mL)中的溶液中添加NBS(0.160g，0.900mmol)。搅拌反应物过夜，接着浓缩。添加水及饱和NaHCO3水溶液，接着滤出固体且用水洗涤。干燥，得到3-溴-7-(甲亚磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.183g，0.592 mmol，79％)。LCMS(M+H)＝309.0；HPLC RT＝0.87min.分析型HPLC方法1.
步骤4：3-溴-7-(甲亚磺酰基)-5-((S)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚
(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.280g，1.46mmol)、3-溴-7-(甲亚磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.180g，0.582mmol)及三苯膦(0.382g，1.46 mmol)于DCM(5.82mL)中的悬浮液于冰浴中冷却。添加DIAD(0.283mL， 1.46mmol)；悬浮物质溶解。搅拌反应物过夜，接着浓缩。经由ISCO硅胶柱色谱(40g柱；DCM/EtOAc 0至100％梯度，接着DCM/MeOH 0至10％梯度)纯化残余物，得到3-溴-7-(甲亚磺酰基)-5-((S)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.333g，0.689mmol，118％)，其为2种非对映异构体(在亚砜位置)的混合物。LCMS(M+H)＝483.2；HPLC RT＝1.07min. 分析型HPLC方法1.
步骤5：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-(甲亚磺酰基)-5-((S)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(0.319g，0.827mmol)、3- 溴-7-(甲亚磺酰基)-5-((S)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.333g，0.689mmol)(注意：重量代表大于前一反应的100％产率)、三乙胺(0.192mL，1.38mmol)及碘化亚铜(I)(0.0200g，0.103mmol)于DMF(2.30 mL)中的溶液经由氮气鼓泡来脱气。添加肆(三苯基膦)钯(0)(0.0520g，0.0450 mmol)，且将反应物加热至90℃。2小时之后，冷却反应物，接着用水及EtOAc 稀释。滤出固体，接着添加氢氧化铵，且含水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，且浓缩。经由ISCO硅胶柱色谱(40g柱； DCM/MeOH；0至10％梯度)纯化残余物，得到3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基)-7-(甲亚磺酰基)-5-((S)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚(0.111g，0.222mmol，32％)，其为非对映异构体(亚砜位置)的混合物。 LCMS(M+H)＝500.4；HPLC RT＝1.02min.分析型HPLC方法1.
步骤6：[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基](亚氨基)甲基-λ6-磺基肟
将3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-(甲亚磺酰基)-5-((S)-苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.111g，0.222mmol)、4-硝基苯磺酰胺(0.0900g，0.444mmol)、二乙酸碘苯(0.150g，0.467mmol)及乙酰基丙酮酸铁(0.0160g，0.0440mmol)溶解于乙腈(2.222mL)中。搅拌反应物过夜，接着再添加4-硝基苯磺酰胺(0.0900g，0.444mmol)、乙酰基丙酮酸铁(0.0160 g，0.0440mmol)及二乙酸碘苯(0.150g，0.467mmol)。再过5小时之后，浓缩反应物。经由ISCO硅胶柱色谱(40g柱；DCM/MeOH；0至100％梯度) 纯化残余物，得到呈非对映异构体的混合物形式的中间物磺酰亚胺。将此中间物溶解于乙腈(2.22mL)中且添加Cs2CO3(0.289g，0.888mmol)及硫酚 (0.0870mL，0.844mmol)。6小时之后，再添加Cs2CO3(0.289g，0.888mmol) 及硫酚(0.0870mL，0.844mmol)。搅拌反应物过夜，接着用乙腈稀释且过滤。浓缩滤液。经由ISCO硅胶柱色谱(24g柱；DCM/MeOH；0至10％梯度)纯化残余物的DCM可溶部分，得到呈非对映异构体的混合物形式的3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-(S-甲磺酰亚胺酰基)-5-((S)-苯基(四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚，使用手性制备型SFC分离(柱:Chiralpak IB 25x 2cm,5μm；流动相:78/22CO2/MeOH；流速:50mL/min)。较快洗脱峰指定为非对映异构体A(13.0mg，11％)；较慢洗脱峰指定为非对映异构体 B(11.6mg，10％)。非对映异构体A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64-8.59 (m,2H),8.57(d,J＝8.3Hz,1H),8.42(s,1H),7.99(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.65 (d,J＝7.3Hz,2H),7.40-7.34(m,2H),7.31-7.25(m,1H),5.88(d,J＝11.0Hz, 1H),4.04-3.96(m,4H),3.81(d,J＝9.0Hz,1H),3.61(s,1H),3.45-3.39(m, 2H),3.29-3.27(m,3H),2.33(s,3H),1.98(d,J＝13.1Hz,1H),1.73-1.59(m,1H),1.52-1.38(m,1H),1.06(d,J＝12.7Hz,1H)；LCMS(M+H)＝515.3；HPLC RT＝0.67min.分析型HPLC方法1.非对映异构体B:1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.63(s,1H),8.60(d,J＝1.6Hz,1H),8.57(d,J＝8.3Hz,1H),8.41(s, 1H),7.99(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.3Hz,2H),7.41-7.34(m,2H), 7.30(d,J＝7.3Hz,1H),5.88(d,J＝11.1Hz,1H),4.04-3.96(m,4H),3.82(dd, J＝11.5,2.9Hz,1H),3.61(td,J＝11.9,2.1Hz,1H),3.44-3.37(m,2H),3.28(s, 3H),2.33(s,3H),1.96(d,J＝13.1Hz,1H),1.73-1.60(m,1H),1.55-1.41(m, 1H),1.07(d,J＝13.3Hz,1H)；LCMS(M+H)＝515.3；HPLC RT＝0.67min.分析型HPLC方法1.
实施例373及374
3-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基]-3-羟基丙腈
Figure BDA0001660876290003101
步骤1：(S)-3-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)-3-氧丙腈
在-78℃，向乙腈(0.0160mL，0.303mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中添加nBuLi(2.5M于己烷中，0.121mL，0.303mmol)。1小时之后，添加 (S)-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.0500g，0.101mmol)于THF(0.5mL)中的溶液。2.75 小时之后，用MeOH淬灭反应物，接着浓缩。经由ISCO硅胶柱色谱(12g 柱；DCM/EtOAc；0至100％梯度)纯化残余物，得到(S)-3-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)-3- 氧丙腈(0.0520g，0.103mmol，102％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55-8.47 (m,2H),8.41(s,1H),7.83(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.46 (d,J＝7.3Hz,2H),7.40-7.29(m,3H),5.59(d,J＝10.6Hz,1H),4.24(s,2H),4.06 (dd,J＝11.7,2.8Hz,1H),3.85(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.55(td,J＝11.9,1.9Hz, 1H),3.36(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.14(d,J＝11.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.26(s, 3H),2.01(br.S.,1H),1.71-1.56(m,1H),1.44-1.32(m,1H),1.14-1.03(m, 1H)；LCMS(M+H)＝505.4；HPLC RT＝0.91min.分析型HPLC方法1.
步骤2：3-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]-3-羟基丙腈
向(S)-3-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)-3-氧丙腈(0.0510g，0.101mmol)于甲醇(1.01 mL)及THF(1.01mL)中的溶液中添加硼氢化钠(3.82mg，0.101mmol)。1小时之后，反应物用少量1M HCl水溶液淬灭，接着浓缩。将物质溶解于DCM 中，接着用水洗涤。DCM层经硫酸钠干燥且浓缩。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:Waters Xbridge C18,19x 250mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:23-63％B历时25分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20 mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。非对映异构体系使用手性制备型SFC分离(柱:Chiracel OJ-H 25x3cm,5μm；流动相:75/25 CO2/MeOH；流速:85mL/min)。较快洗脱峰指定为非对映异构体A(10.8mg， 21％)；较慢洗脱峰指定为非对映异构体B(11.7mg，23％)。非对映异构体 A:1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.19(br d,J＝8.1Hz,1H),8.11 (br s,1H),7.64(brd,J＝7.4Hz,2H),7.37(br d,J＝8.1Hz,1H),7.32-7.26(m, 2H),7.24-7.16(m,1H),6.30(br d,J＝4.0Hz,1H),5.72(br d,J＝11.1Hz,1H), 5.15(br d,J＝4.7Hz,1H),3.95-3.83(m,2H),3.69(br d,J＝7.4Hz,1H),3.53- 3.43(m,1H),3.36(br d,J＝11.4Hz,1H),3.26(br t,J＝11.4Hz,1H),2.99(br d, J＝7.4Hz,2H),2.43(s,3H),2.25(br s,3H),1.68(brd,J＝10.8Hz,1H),1.50(br d,J＝9.8Hz,1H),1.29(br d,J＝7.7Hz,1H),0.97(br d,J＝9.8Hz,1H)；LCMS (M+H)＝507.3；HPLC RT＝1.66min.分析型HPLC方法2.非对映异构体B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),8.13(br s, 1H),7.65(brd,J＝7.4Hz,2H),7.35(br d,J＝8.1Hz,1H),7.31-7.26(m,2H), 7.25-7.18(m,1H),6.26(br d,J＝4.0Hz,1H),5.72(br d,J＝11.1Hz,1H),5.17 (br d,J＝5.0Hz,1H),3.87(br d,J＝9.1Hz,1H),3.68-3.59(m,2H),3.51-3.33 (m,2H),3.27(br t,J＝11.8Hz,1H),3.09-2.91(m,2H),2.44(s,3H),2.26(br s, 3H),1.68(br d,J＝12.1Hz,1H),1.51(br d,J＝11.1Hz,1H),1.28(br d,J＝8.8Hz, 1H),0.97(br d,J＝12.8Hz,1H)；LCMS(M+H)＝507.4；HPLC RT＝1.66min. 分析型HPLC方法1.
实施例375
5-{8-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290003111
步骤1：5-溴-2-(3-(甲磺酰基)苯基)-3-硝基吡啶
遵循类似于4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯所述的操作，将 (3-(甲磺酰基)苯基)硼酸(1.00g，5.00mmol)及2,5-二溴-3-硝基吡啶(1.41g， 5.00mmol)转化成标题化合物(0.740g，41％)。LCMS(M+H)＝357.1；HPLC RT＝0.82min.分析型HPLC方法1.
步骤2：3-溴-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚及3-溴-8-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
遵循类似于3-溴-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将 5-溴-2-(3-(甲磺酰基)苯基)-3-硝基吡啶(0.740g，2.07mmol)转化成3-溴-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.318g，47％)及3-溴-8-(甲磺酰基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚(0.105g，16％)。3-溴-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚；1H NMR (400MHz,CDCl3)δ9.63(br s,1H),8.70(d,J＝1.8Hz,1H),8.62(d,J＝7.7Hz, 1H),8.03(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H), 3.21(s,3H).3-溴-8-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.98(s,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.99 (d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),3.15(s,3H).
步骤3：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-(甲磺酰基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚
遵循类似于3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将3-溴-8-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(110 mg，0.338mmol)转化成标题化合物(30.0mg，26％)。LCMS(M+H)＝342.1； HPLC RT＝0.57min.分析型HPLC方法1.
步骤4：5-{8-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
遵循类似于3-溴-7-(甲亚磺酰基)-5-((S)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚所述的操作，将3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-8-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.0300g，0.0880mmol)转化成标题化合物(18.0mg，26％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),8.61(s,1H), 8.40(s,1H),8.32-8.25(m,1H),8.20(brd,J＝9.0Hz,1H),7.65(br d,J＝7.8Hz, 2H),7.39-7.33(m,2H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),5.88(d,J＝10.9Hz,1H),4.00(s, 4H),3.80(br s,1H),3.65-3.56(m,2H),3.43-3.38(m,1H),3.22(s,3H),2.32(s, 3H),2.03-1.90(m,1H),1.66(s,1H),1.45(s,1H),1.07(br d,J＝8.6Hz,1H)；). LCMS(M+H)＝516.4；HPLC RT＝0.78min.分析型HPLC方法1.
实施例376
5-{6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290003131
步骤1：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚
1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(0.449g，1.16mmol)、3-溴 -6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.315g，0.969mmol)、碘化亚铜(I) (0.221g，1.16mmol)及三乙胺(0.162mL，1.16mmol)于DMF(9.69mL)中的溶液经由氮气鼓泡来脱气。添加肆(三苯基膦)钯(0)(0.112g，0.0970mmol) 且加热反应物至100℃。7.5小时之后，添加1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(0.449g，1.162mmol)、碘化亚铜(I)(0.221g，1.16mmol) 及肆(三苯基膦)钯(0)(0.112g，0.0970mmol)，且加热反应物过夜。冷却反应物，接着用水及氢氧化铵水溶液稀释。含水层用EtOAc萃取两次。有机层用 10％LiCl水溶液洗涤两次，经硫酸钠干燥且浓缩。经由ISCO硅胶柱色谱(40 g柱；DCM/MeOH；0至10％梯度)纯化残余物，得到3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3- 三唑-5-基)-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.0890g，0.261mmol，27％)。 LCMS(M+H)＝342.2；HPLC RT＝0.63min.分析型HPLC方法1.
步骤2：5-{6-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
遵循类似于(S)-2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇所述的操作，将(R)- 苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.0510g，0.264mmol)及3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.0450g，0.132 mmol)转化成标题化合物(15.0mg，22％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75 (dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),8.56(d,J＝1.7Hz,1H),8.43(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.83 (d,J＝1.7Hz,1H),7.66-7.56(m,3H),7.41-7.33(m,2H),7.32-7.26(m,1H),6.97 (d,J＝10.0Hz,1H),3.98(br dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.73(br dd, J＝11.2,3.6Hz,1H),3.65-3.56(m,1H),3.56(s,3H),3.28-3.22(m,12H),2.15(s, 4H),2.00-1.87(m,1H),1.77(qd,J＝12.5,4.5Hz,1H),0.49(br d,J＝12.8Hz,1H)； LCMS(M+H)＝516.4；HPLC RT＝0.82min.分析型HPLC方法1.
实施例377
5-{6-甲磺酰基-5-[(1S)-4,4,4-三氟-1-苯丁基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290003141
遵循类似于(S)-2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇所述的操作，将 (R)-4,4,4-三氟-1-苯基丁-1-醇(0.0540g，0.264mmol)及3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.0450g，0.132 mmol)转化成标题化合物(10.5mg，15％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81 (dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.45(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H), 7.68-7.58(m,2H),7.44-7.28(m,6H),3.74(s,3H),3.40(s,3H),3.04(s,1H), 2.88-2.76(m,1H),2.68-2.54(m,1H),2.11(s,3H),1.67-1.47(m,1H)；).LCMS(M+H)＝528.3；HPLC RT＝0.92min.分析型HPLC方法1.
实施例378
2-{3-[4-(2H3)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003142
步骤1：(叠氮基甲基)三甲基硅烷
将叠氮化钠(5.09g，78.0mmol)及DMF(30mL)装入烧瓶中。向其中添加(氯甲基)三甲基硅烷(8.00g，65.2mmol)。烧瓶在氮气球下装配，置放于 80℃浴中且在该温度下搅拌40小时。使反应物冷却至室温。反应瓶装配有夹套式维格勒氏柱(jacketed vigreauxcolumn)及短程蒸馏头。在室内真空下蒸馏产物，得到单一馏份。当蒸馏头温度开始上升且馏出物与维格勒氏柱的相互作用方式出现可见变化(自馏出物均一涂布变化为较不规则分布于维格勒氏柱的玻璃上)时，中断收集。经蒸馏的物质重量为7.60g(85％纯(依据1HNMR)，76％)。该物质不另经纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.77(s, 2H),0.13(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ42.1,-2.6.
步骤2：2-氯-1,1-双(2H3)甲氧基乙烷
将2-氯乙醛(50％于水中，20.0g，127mmol)及D4-MeOH(10mL)装入烧瓶中。向其中添加氯化钙(16.5g，149mmol)，放出大量热量。当放热结束时，将反应物置放于55℃浴中且在该温度下保持过夜。早晨，将反应物倾入分液漏斗中且分离各层。下层黏性含水层用15mL乙醚萃取，添加至第一有机层中。有机相经MgSO4干燥，过滤，装配夹套式维格勒氏/短程蒸馏头，且于加热套中温热。保留在90℃与110℃之间蒸馏的馏份，得到9.25g(56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.54(t,J＝5.4Hz,1H),3.52(d,J＝5.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ103.1,53.1(m),43.0.
步骤3：(2H3)甲氧基乙炔
在0℃，向二乙胺(15.6mL，149mmol)于THF(250mL)中的溶液中添加 nBuLi(2.5M于己烷中，59.7mL，149mmol)。搅拌10分钟之后，反应物用 2-氯-1,1-双(2H3)甲氧基乙烷(5.67mL，49.8mmol)处理几分钟。在0℃搅拌30 分钟之后，经由在减压下浓缩来移除挥发物，挥发物排出旋转式蒸发器至氮气中。所得粉末在高度真空下抽吸15分钟，随后浸没于-78℃浴中。经由加料漏斗向其中尽可能快速地添加125mL盐水，将烧瓶涡旋以有助于完全淬灭反应混合物。烧瓶装配24/40→14/20接头及夹套式维格勒氏柱/短程蒸馏装置。将接收瓶浸没于-78℃浴中。使用加热套将沸腾烧瓶加热。大量馏份形成而蒸馏头温度无任何变化(馏份1)。当蒸馏头开始上升时，交换接收瓶(馏份2)。温度上升至38℃且在该温度下稳定。当蒸馏头温度开始下降时，中断馏份2的收集。依据HNMR分析两种馏份。馏份1:0.898g,约94％纯.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.54(s,1H).
步骤4：4-(2H3)甲氧基-1-[(三甲基硅烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑
在0℃，向(叠氮基甲基)三甲基硅烷(85.2％纯)(2.17g，14.3mmol)及(2H3) 甲氧基乙炔(0.898g，约94％纯，14.3mmol)于DCM(40.8ml)中的溶液中添加五水合硫酸铜(II)(0.467g，1.87mmol)于水(30.7mL)中的溶液。向其中缓慢添加抗坏血酸钠(1.30g，6.54mmol)。添加抗坏血酸盐时，反应物变得极暗，有沉淀物，且搅拌变得困难。反应物在室温搅拌一个周末。所得混合物用硅藻土处理且第二硅藻土垫过滤，用额外DCM冲洗。有机相(水相经硅藻土处理而移除)经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到0.750g(28％)极深色油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.88(s,1H),3.83(s,2H),0.16(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.3,106.6,56.65-55.97(m,1C),43.07-42.42(m, 1C),-2.16--2.76(m,1C).LCMS(M+H)＝189.1.
步骤5：3-[4-(2H3)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
将乙酸四甲铵(22.2mg，0.167mmol)、双(三苯膦)二氯化钯(II)(5.86mg， 8.34μmol)及(S)-3-溴-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(40.0mg，0.083mmol，参见2-[8-溴-3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3- 三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇及2-[3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的步骤1至2)装入干燥、经N2(g)冲洗的1打兰小瓶中。向其中添加4-(2H3)甲氧基-1-[(三甲基硅烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑 (31.4mg，0.167mmol)。小瓶再次用氮气冲洗。向其中添加NMP(0.4mL)。所得混合物在氮气流下剧烈搅拌10分钟。将小瓶置放于95℃的预热油浴中且在该温度下加热过夜。将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤(2 次)，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱法(50％ EtOAc/Hex→100％EtOAc)纯化残余物，得到32.0mg(75％)灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.44(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.08 (d,J＝8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.22(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H), 7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(dd,J＝7.5,7.3Hz,1H),7.18(dd,J＝7.5,7.3Hz,1H), 6.52(d,J＝5.8Hz,1H),4.33(s,3H),3.97(s,3H),3.84(ddd,J＝11.6,4.5,3.5Hz,1H),3.84(ddd,J＝11.6,4.5,3.5Hz,1H),3.84(ddd,J＝11.8,11.6,4.5Hz,1H), 3.84(ddd,J＝11.8,11.6,4.5Hz,1H),2.70(tdt,J＝7.5,5.8,3.4Hz,1H),1.70 (dddd,J＝4.5,3.5,3.4,-13.9Hz,1H),1.67(dddd,J＝4.5,3.5,3.4,-13.9Hz,1H), 1.60(dddd,J＝11.8,7.5,4.5,-13.9Hz,1H),1.57(dddd,J＝11.8,7.5,4.5,-13.9Hz, 1H).LCMS(M+H)＝515.5.
步骤6：2-{3-[4-(2H3)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4- 基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
在0℃，向3-[4-(2H3)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4- 基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(32.0mg，0.0620mmol)于 THF(2mL)中的溶液中添加溴化甲基镁(3M于Et2O中，0.311mL，0.933 mmol)。反应物在该温度下搅拌30分钟。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物。反应物用乙酸乙酯稀释且倾入水中。分离各层。浓缩有机相且通过硅胶柱色谱(100％EtOAc)来纯化，得到最纯产物。固体自水/EtOH(2:1)中再结晶。经由移液管移除母液。用针筒过滤器收集其随附的固体。再结晶固体用额外冷水/EtOH(2:1)冲洗两次。冲洗液再次添加至针筒过滤器中。保留于过滤器中的固体溶解于EtOH中且添加回至再结晶固体中。浓缩乙醇，得到 27.0mg(80％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.34(d, J＝8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.44(dd, J＝8.2,1.4Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.33-7.30(m,1H),5.56(d,J＝10.7Hz, 1H),4.08(dd,J＝11.7,2.6Hz,1H),4.03(s,3H),3.88(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),3.56(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.37(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.19-3.07(m,1H), 2.01(d,J＝13.6Hz,1H),1.75(s,6H),1.69-1.61(m,1H),1.48-1.35(m,2H),1.14 (d,J＝13.2Hz,1H).LCMS(M+H)＝515.6.
实施例379
2-[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003171
步骤1：4-甲氧基-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑
遵循类似于制备3-[4-(2H3)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，以市售的 2-氯-1,1-二甲氧基乙烷为起始物质来制备标题化合物。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ6.88(s,1H),4.00(s,3H),3.83(s,2H),0.17(s,9H).13C NMR (126MHz,CDCl3)δ161.3,106.6,57.2,42.8,-2.05--2.90(m,1C).LCMS(M+H) ＝186.1.
步骤2：(S)-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于制备3-[4-(2H3)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，以4-甲氧基-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑为起始物质来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝1.7Hz,1H),8.48(s,1H),8.44(d,J＝8.2Hz, 1H),8.07(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.94(d,J＝1.7Hz,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,2H), 7.40-7.35(m,2H),7.34-7.29(m,1H),5.59(d,J＝10.7Hz,1H),4.16(s,3H), 4.11-4.06(m,1H),4.05(s,3H),4.04(s,3H),3.87(dd,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.56 (td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.37(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.21-3.10(m,1H),2.01(d, J＝13.2Hz,1H),1.70-1.58(m,1H),1.49-1.37(m,1H),1.10(d,J＝12.6Hz,1H). LCMS(M+H)＝512.5.
步骤3：2-[3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
在0℃，向(S)-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(77.0mg，0.151mmol)于 THF(3mL)中的溶液中添加溴化甲基镁(3M于Et2O中，0.753mL，2.26mmol)。反应物在该温度下搅拌30分钟。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物。反应物用乙酸乙酯稀释且倾入水中。分离各层。浓缩有机相且通过硅胶柱色谱(100％EtOAc)来纯化，得到最纯产物。将所得残余物溶解于EtOH(1.5mL) 中。向其中逐滴添加水。每滴均突然出现沉淀物，随后溶解。添加最后一滴时，大量固体沉淀。所得悬浮液在剧烈搅拌下用空气加热枪加热，但极少变回溶液。悬浮液在振荡器上平缓地搅拌48小时。所得固体通过布氏漏斗 (Büchner funnel)过滤来收集且用2mL冷水/EtOH(2:1)冲洗。将固体风干，得到50.0mg(64％)精细白色粉末。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝1.7 Hz,1H),8.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.86(d,J＝1.7Hz,1H),7.50(d, J＝7.3Hz,2H),7.44(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.33-7.30(m, 1H),5.56(d,J＝10.7Hz,1H),4.16(s,3H),4.08(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),4.03(s,3H),3.88(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H),3.56(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.37(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.13(q,J＝11.2Hz,1H),2.01(d,J＝12.5Hz,1H),1.96(s,1H),1.75 (s,6H),1.69-1.61(m,1H),1.48-1.36(m,1H),1.14(d,J＝13.2Hz,1H).LCMS (M+H)＝512.6.
实施例380
2-{3-[4-(2H3)甲氧基-1-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003191
步骤1：4-(2H3)甲氧基-1-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑
在0℃，向(2H3)甲氧基乙炔(约11％，于THF中，0.400g，0.745mmol) 及d3-碘甲烷(0.0700mL，1.127mmol)于THF(0.6mL)中的溶液中添加叠氮化钠(0.0730g，1.12mmol)于水(1mL)中的溶液。将烧瓶密封且在室温搅拌过夜。反应物冷却至0℃且依序用五水合硫酸铜(II)(0.0240g，0.0980mmol) 及抗坏血酸钠(0.0740g，0.372mmol)处理。混合物剧烈搅拌4天。所得混合物用EtOAc稀释，用硅藻土处理，经由第二硅藻土垫过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(EtOAc/Hex)来纯化粗产物，得到0.0670g(76％)。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ6.99(s,1H).LCMS(M+H)＝120.1.
步骤2：3-[4-(2H3)甲氧基-1-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
将乙酸四甲铵(16.7mg，0.125mmol)、双(三苯膦)二氯化钯(II)(4.39mg， 6.26μmol)及(S)-甲基3-溴-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(30.0mg，0.0630mmol，参见2-[8-溴-3-(4-溴-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基] 丙-2-醇及2-[3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的步骤1至2)装入干燥、经N2(g)冲洗的1打兰小瓶中。向其中添加4-(2H3)甲氧基-1-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑(14.9 mg，0.125mmol)。小瓶再次用氮气冲洗。向其中添加NMP(0.5mL)。所得混合物在氮气流下剧烈搅拌10分钟。将小瓶置放于95℃的预热油浴中且在该温度下加热过夜。将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤(2次)，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱法(50％ EtOAc/Hex)纯化残余物，得到31.7mg(98％)透明油状物。LCMS(M+H)＝ 518.5.HPLC RT＝1.58min(柱:Phenomenex LUNA C18 2x 30mm；流动相 A:10:90ACN:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 ACN:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min；流速:1mL/min).
步骤3：2-{3-[4-(2H3)甲氧基-1-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
在0℃，向3-[4-(2H3)甲氧基-1-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷 -4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(31.7mg，0.0610mmol) 于THF(1mL)中的溶液中添加溴化甲基镁(3M于Et2O中，0.408mL，1.23 mmol)。反应物在该温度下搅拌30分钟。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物。用乙酸乙酯及盐水稀释反应物。分离各层。浓缩有机相且通过制备型HPLC纯化(柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈: 水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:20-60％B 历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min)。产物产量为 16.2mg(51％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.40(br.s.,1H), 8.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝7.7Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.30 (m,2H),7.29-7.22(m,1H),5.79(d,J＝11.4Hz,1H),3.90(d,J＝8.4Hz,1H),3.74 (d,J＝11.4Hz,1H),3.54-3.32(m,4H),3.26(t,J＝11.6Hz,1H),1.81-1.66(m,1H), 1.58(s,7H),1.40-1.23(m,1H),0.98(d,J＝13.6Hz,1H).LCMS(M+H)＝518.5.
实施例381
2-{3-[4-甲氧基-1-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003201
步骤1：4-甲氧基-1-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑
标题化合物系根据2-{3-[4-(2H3)甲氧基-1-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇的程序，以甲氧基乙炔(依据用于制备(2H3)甲氧基乙炔的程序，以市售的2-氯-1,1-二甲氧基乙烷为起始物质所制备)为起始物质来制备。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ6.99(s,1H),4.00(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.8,106.7,57.4 (CD3未观测到).LCMS(M+H)＝117.1.
步骤2：2-{3-[4-甲氧基-1-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4- 基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
标题化合物系根据2-{3-[4-(2H3)甲氧基-1-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇的程序，以4-甲氧基-1-(2H3)甲基-1H-1,2,3-三唑为起始物质来制备。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.41(br.s.,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝7.3 Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.29-7.22(m,1H),5.80(d, J＝11.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.90(d,J＝8.8Hz,1H),3.74(d,J＝9.2Hz,1H), 3.55-3.33(m,3H),3.26(t,J＝11.9Hz,1H),1.76-1.67(m,1H),1.58(s,6H), 1.39-1.21(m,1H),1.10-0.93(m,2H).LCMS(M+H)＝515.6.
实施例382
2-[3-(4-乙氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003211
标题化合物系根据2-{3-[4-(2H3)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇的程序，以市售乙氧基乙炔为起始物质来制备。标题化合物通过使用以下条件的制备型HPLC纯化：柱:XBridgeC18,19x mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈: 水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:20-60％B 历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.42(br.s.,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,2H), 7.67(d,J＝7.7Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.29-7.21(m, 1H),5.82(d,J＝11.0Hz,1H),4.40(q,J＝7.0Hz,2H),4.07(br.s.,3H),3.96-3.86 (m,1H),3.74(d,J＝8.8Hz,1H),3.56-3.33(m,2H),3.27(t,J＝11.2Hz,1H),3.18 (d,J＝4.8Hz,1H),1.73(d,J＝12.5Hz,1H),1.59(s,7H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H), 1.34-1.25(m,1H),1.00(d,J＝12.5Hz,1H).LCMS(M+H)＝526.3.
实施例383及384
2-[8-溴-3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇及2-[3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003221
步骤1：甲烷磺酸(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯.
向含有(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.750g，3.90mmol)的DCM (26.0mL)中添加三乙胺(0.952mL，6.83mmol)，冷却至0℃，接着逐滴添加甲磺酰氯(0.380mL，4.88mmol)，且在0℃搅拌0.5小时，接着在室温搅拌 0.5小时。将反应物冷却至0℃且用80uLMsCl处理。10分钟之后，移除冰浴，且在室温搅拌反应物30分钟。反应物用乙醚稀释，用水洗涤，接着用饱和NaHCO3水溶液洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.34(m,5H),5.22(d,J＝8.8 Hz,1H),4.07(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),3.93(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),3.40(td, J＝11.9,2.3Hz,1H),3.30(td,J＝11.8,2.3Hz,1H),2.63(s,3H),2.20-2.07(m, 1H),2.06-1.97(m,1H),1.58-1.50(m,1H),1.39-1.28(m,1H),1.19-1.10(m, 1H).
步骤2：(S)-3-溴-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
将3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(600mg，1.97mmol)、甲烷磺酸(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(1060mg，3.93mmol)、碳酸铯(1920mg， 5.90mmol)及DMF(5960μL)装入小瓶中。密封小瓶且在30℃加热过夜。将小瓶温热至35℃且在该温度下保持48小时。将小瓶温热至45℃且在该温度下保持过夜。冷却反应物至室温且过滤以移除未溶解的固体。用EtOAc冲洗固体。有机相用水/EtOAc稀释，且分离各层。有机相用水洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。所得残余物悬浮于4mL DCM中。所得悬浮液间或搅拌5分钟。悬浮液进一步用4mL 25％EtOAc/Hex稀释。所得悬浮液经由棉塞过滤且装载于硅胶柱(150mL SiO2，25％EtOAc/Hex)上，且洗脱直至样品吸附于柱上。产物使用25％EtOAc/Hex洗脱。级份首先通过UV目测(以显示产物及咔啉)，接着通过PMA目测(以显示苯甲醇(炭化时，其显示蓝色))。收集两组级份。洗脱的第一级份为被未反应的咔啉污染的产物。将所述级份收集在一起且浓缩。所得残余物溶解于乙醚中，得到精细白色沉淀物。通过过滤移除沉淀物(未反应的咔啉)且丢弃。浓缩此母液，得到极纯产物(502mg，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝1.8Hz,1H), 8.42(s,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.49(d,J＝7.3Hz,2H), 7.41-7.34(m,2H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),5.46(d,J＝10.8Hz,1H),4.07(dd, J＝11.4,2.9Hz,1H),4.03(s,3H),3.86(dd,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.57(td,J＝11.9,1.6Hz,1H),3.38(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.22-3.06(m,1H),1.99(d,J＝13.3Hz, 1H),1.68-1.51(m,1H),1.47-1.31(m,1H),1.04(d,J＝12.5Hz,1H).LCMS (M(81Br)+H)＝481.2.
步骤3：(S)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
将乙酸四甲铵(33.3mg，0.250mmol)、双(三苯膦)二氯化钯(8.79mg， 0.0130mmol)及(S)-3-溴-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-甲酸甲酯(60.0mg，0.125mmol)装入干燥、经N2(g)冲洗的1打兰小瓶中。向其中添加1-甲基-1H-1,2,3-三唑(20.8mg，0.250mmol)。小瓶再次用氮气冲洗。向其中添加NMP(0.5mL)。所得混合物在氮气流下剧烈搅拌10 分钟。将小瓶置放于95℃的预热油浴中且在该温度下加热过夜。将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤(2次)，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱法(100％EtOAc→1％MeOH/EtOAc)纯化残余物，得到39.5mg(66％)灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(d, J＝1.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.82 (s,1H),7.75(s,1H),7.53-7.45(m,2H),7.42-7.35(m,2H),7.35-7.30(m,1H), 5.63(d,J＝10.7Hz,1H),4.11-4.03(m,4H),3.98(s,3H),3.86(dd,J＝11.7,3.0Hz, 1H),3.57(td,J＝11.9,1.7Hz,1H),3.37(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.22-3.09(m, 1H),2.11-2.01(m,1H),1.72-1.59(m,1H),1.50-1.38(m,1H),1.07(d,J＝13.1Hz,1H).LCMS(M+H)＝482.3.
步骤4：(S)-3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯及(S)-8-溴-3-(4-溴-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
在室温，向(S)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(39.5mg，0.0820mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加NBS(16.1mg，0.0900mmol)。将反应物置放于45℃的预热沙浴中且在该温度下保持2小时。冷却反应物至室温，用DCM稀释且倾入水中。有机相用水洗涤(2次)，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。柱色谱(50％→100％EtOAc/Hex)，得到两个紧密洗脱的斑点，收集在一起，得到21.0mg(约43％)，其为标题化合物的混合物。LCMS(柱: PhenomenexLuna C18 2x 50mm；流动相A:10:90ACN:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 ACN:水+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:0.8mL/min)资料:单溴化物:(M+H)＝562.2.HPLC RT＝3.14min；二溴化物:(M(79Br,81Br)+H)＝640.1.HPLC RT＝3.37min.
步骤5：2-[8-溴-3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇及2-[3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
在0℃，向(S)-3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯及(S)-8-溴-3-(4-溴-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(21.0mg，0.0350mmol)于THF(350μL)中的混合物中添加溴化甲基镁(3M于Et2O中，117μL，0.350mmol)。反应物在该温度下搅拌30 分钟。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物。反应物用乙酸乙酯稀释且倾入水中。分离各层。有机相用水洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。所得残余物通过柱色谱法(50％→100％EtOAc/己烷→1％ MeOH/EtOAc)纯化，得到两种级份。收集上斑点(级份1)，浓缩且通过制备型HPLC再纯化(柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95 乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度: 45-85％B历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min)，得到实施例383(6.30mg，28％)。收集下斑点(级份2)，得到实施例384(9.40mg， 43％)。实施例383:1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,2H),8.49(br.s., 1H),8.38(s,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,2H),7.40-7.32(m,2H),7.30-7.24(m,1H), 5.74(d,J＝11.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.93-3.87(m,1H),3.74(d,J＝8.8Hz,1H), 3.52-3.22(m,3H),1.84-1.65(m,8H),1.60-1.48(m,1H),1.38-1.25(m,1H),0.98 (d,J＝12.1Hz,1H).LCMS(M(79Br,81Br)+H)＝640.1.实施例384:1H NMR (500MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝1.7Hz,1H),8.38(d,J＝8.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.4Hz,2H),7.47(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H), 7.38-7.33(m,2H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H),5.59(d,J＝10.7Hz,1H),4.07(dd, J＝12.1,3.5Hz,1H),4.02(s,3H),3.87(dd,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.56(td,J＝11.9, 1.9Hz,1H),3.37(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.22-3.09(m,1H),2.03(d,J＝13.1Hz, 1H),1.76(s,6H),1.69-1.57(m,2H),1.48-1.37(m,1H),1.12(d,J＝12.5Hz,1H). LCMS(M(81Br)+H)＝562.2.
实施例385
2-[3-(4-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003251
将2-[3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(6.00mg，10.7μmol)、环丙基酉硼酸 (4.60mg，0.0540mmol)、双(三环己基膦)二氯化钯(1.98mg，2.68μmol)及磷酸钾(11.4mg，0.0540mmol)置放于小瓶中，且用氮气冲洗混合物。向其中添加甲苯(0.5mL)及水(0.05mL)。在剧烈搅拌下，用氮气冲洗小瓶15分钟。将小瓶加盖且置放于预热的110℃浴中。反应物在110℃保持4小时，冷却至室温且在氮气流下浓缩。所得残余物悬浮于DCM/水中且剧烈搅拌。用EtOAc 稀释混合物，且分离各层。有机相经MgSO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过反复制备型HPLC纯化(第一次HPLC:柱:XBridge C18,19x mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM 乙酸铵；梯度:20-60％B历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20 mL/min.第二次HPLC:柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相 A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:15-55％B历时30分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min.第三次HPLC:柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈: 水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度:10-50％B 历时30分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min)，得到3.8mg(55％)，其呈TFA盐形式。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.44(br. s.,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝7.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H), 7.36-7.29(m,2H),7.27-7.21(m,1H),5.82(d,J＝11.4Hz,1H),3.98(s,3H), 3.93-3.86(m,1H),3.74(d,J＝11.0Hz,1H),3.47(t,J＝12.1Hz,1H),3.26(t, J＝11.7Hz,1H),3.19-3.09(m,1H),2.94(br.s.,1H),1.83(br.s.,1H),1.72(d, J＝12.1Hz,1H),1.58(s,6H),1.37-1.22(m,2H),1.02(d,J＝12.5Hz,1H), 0.96-0.77(m,4H).LCMS(M+H)＝522.3.
实施例386及387
2-[8-氯-3-(4-氯-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，及
2-[3-(4-氯-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003261
依用于制备2-[8-溴-3-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇及2-[3-(4-溴-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基] 丙-2-醇的类似方式，用N-氯丁二酰亚胺替换N-溴丁二酰亚胺来制备标题化合物。标题化合物的分离系通过制备型HPLC实现(柱:XBridge C18,19x 200 mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈: 水+10mM乙酸铵；梯度:20-80％B历时40分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min)，得到实施例386及387。实施例386:1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.62(s,2H),8.48(s,1H),8.18(s,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,2H), 7.39-7.31(m,2H),7.30-7.23(m,1H),5.74(d,J＝11.7Hz,1H),4.09(br.s.,3H), 3.94-3.87(m,1H),3.74(d,J＝8.8Hz,1H),3.51-3.32(m,2H),3.27(t,J＝11.2Hz, 1H),1.73(d,J＝15.0Hz,7H),1.59-1.49(m,1H),1.32(d,J＝8.4Hz,1H),0.97(d, J＝12.1Hz,1H).LCMS(M+H)＝550.5.实施例387:1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.61-8.47(m,2H),8.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝7.3Hz,2H), 7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.28-7.21(m,1H),5.82(d,J＝11.4Hz, 1H),4.09(s,3H),3.94-3.87(m,1H),3.74(d,J＝9.2Hz,1H),3.52-3.22(m,4H),1.70(d,J＝13.2Hz,1H),1.59(s,7H),1.39-1.27(m,1H),1.02(d,J＝11.7Hz,1H). LCMS(M+H)＝516.4.
实施例388
2-[3-(4-乙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003271
步骤1：4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑
向(叠氮基甲基)三甲基硅烷(85％纯，2.40g，15.7mmol)及叔丁基二甲基 (丙-2-炔-1-基氧基)硅烷(2.95g，17.3mmol)于叔丁醇(40mL)中的溶液中添加抗坏血酸钠(3.12g，15.7mmol)于水(20mL)中的溶液。向其中缓慢添加五水合硫酸铜(II)(0.785g，3.15mmol)于水(20mL)中的溶液。所得淡黄色非均质混合物剧烈搅拌过夜。用EtOAc/水稀释反应物，得到可部分分离的乳液。用氨水(约10％)洗涤多次，得到两个容易分离的层。浓缩有机相之后，通过柱色谱法(12％→25％EtOAc/Hex)纯化物质，得到4.36g(92％)白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),4.85(s,2H),3.91(s,2H),0.92(s,9H), 0.15(s,9H),0.10(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.5,122.1,58.1, 42.0,25.9,18.3,-2.5,-5.2.LCMS(M+H)＝300.2.
步骤2：(S)-3-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基硅烷基) 甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
在-78℃，向4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(562mg，1.88mmol)于THF(6.3mL)中的溶液中添加 n-BuLi(2.5M于戊烷中，801μL，2.00mmol)。所得溶液在-78℃搅拌1小时。所得黄色溶液用氯化锌(290mg，2.13mmol)处理。搅拌30分钟之后，移除冰浴，且将反应物搅拌1个小时以上，得到透明无色溶液。所得溶液在恒定氮气流下用呈固体混合物形式的(S)-3-溴-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(600mg，1.25mmol)、Pd2dba3(22.9mg，0.0250mmol)及Ru-Phos(46.7mg，0.100mmol)一次性处理。将所得淡红色- 琥珀色溶液密封且浸没于70℃的预热油浴中。将反应物在该温度下搅拌20 小时。反应物用DCM稀释，倾入水中且分离各层。有机相用盐水洗涤，经 MgSO4干燥，过滤且浓缩。柱色谱(EtOAc/Hex)得到650mg(74％)发泡状固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝1.7Hz,1H),8.51(s,1H),8.47(d, J＝8.2Hz,1H),8.08(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.97(br.s.,1H),7.54(d,J＝7.3Hz,2H),7.37-7.32(m,2H),7.31-7.27(m,1H),5.58(d,J＝10.9Hz,1H),4.80(s,2H), 4.05(s,4H),3.85(dd,J＝11.7,2.8Hz,1H),3.66-3.51(m,2H),3.35(td,J＝11.9, 1.7Hz,1H),3.18(d,J＝11.0Hz,1H),1.99(d,J＝13.2Hz,1H),1.67-1.55(m,1H), 1.48-1.37(m,1H),1.12(d,J＝12.9Hz,1H),0.82(s,10H),0.09(s,3H),0.07(s, 3H),0.02(s,9H).LCMS(M+H)＝698.4.
步骤3：(S)-2-(3-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇
在-20℃，向(S)-3-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(650mg，0.931mmol)于THF(4660μL)中的溶液中添加溴化甲基镁(3M于Et2O中，32483μL，7.45mmol)。所得溶液逐渐温热至 0℃且在该温度下保持15分钟。通过小心添加饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应物。反应物用乙酸乙酯稀释且倾入水中。分离各层。有机相用水洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到614mg(94％)。1H NMR (500MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.38(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(s,1H), 7.88(br.s.,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,2H),7.45(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.34-7.23 (m,3H),5.54(d,J＝10.9Hz,1H),4.79(s,2H),4.03(dd,J＝11.7,2.7Hz,1H), 3.84(dd,J＝11.6,2.6Hz,1H),3.65-3.50(m,2H),3.32(td,J＝11.9,1.8Hz,1H), 3.19-3.09(m,1H),1.96(d,J＝13.2Hz,1H),1.75(s,6H),1.61-1.51(m,1H), 1.44-1.35(m,1H),1.13(d,J＝12.8Hz,1H),0.86-0.79(m,11H),0.07(s,3H), 0.05(s,3H),-0.01(s,9H).LCMS(M+H)＝698.5.
步骤4：(S)-2-(3-(4-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇
在0℃，向(S)-2-(3-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(614mg，0.880mmol)及水(0.0320mL，1.76mmol) 于THF(5.6mL)中的溶液中添加氟化四丁铵(1M于THF中，2.64mL，2.64 mmol)。在0℃经历10分钟之后，移除冰浴且继续搅拌1小时。通过添加 NH4Cl饱和水溶液淬火反应物且用EtOAc稀释。将混合物倾入水中且分离各层。有机相用水洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。柱色谱(2％MeOH/EtOAc→10％MeOH/EtOAc)得到376mg(84％)白色固体。 LCMS(M+H)＝512.3.HPLC RT＝1.98min(柱:Phenomenex LUNA C18,2x 50mm；流动相A:10:90ACN:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 ACN:水+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时4分钟；流速:0.8mL/min).
步骤5：甲烷磺酸(S)-(5-(7-(2-羟基丙-2-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酯
在0℃，向(S)-2-(3-(4-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(125mg，0.244 mmol)及TEA(51.1μL，0.366mmol)于DCM(1960μL)中的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(20.9μL，0.269mmol)。反应物在0℃保持30分钟。反应物用EtOAc 稀释且通过添加饱和NaHCO3水溶液来淬灭。在0℃短暂搅拌之后，将反应物倾入分液漏斗中且分离各层。有机相用水洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。所得残余物不经纯化即使用。LCMS(M+H)＝590.1.HPLC RT＝1.57min(柱:Waters Aquity BEH C18,2.1x 50mm；流动相A:水 +0.05％TFA；流动相B:CAN+0.05％TFA；温度:40℃；梯度:2-50％B历时 1.5min；保持0.5min；流速:0.8mL/min).
步骤6：2-[3-(4-乙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
将碘化亚铜(I)(34.9mg，0.183mmol)装入烧瓶中且用氮气冲洗。向其中添加THF(0.5mL)。所得悬浮液剧烈搅拌15分钟，冷却至0℃且用溴化甲基镁(3M于Et2O中，0.122mL，0.366mmol)处理。在0℃搅拌15分钟之后，非均质混合物用甲烷磺酸(S)-(5-(7-(2-羟基丙-2-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酯(18.0 mg，0.0310mmol)于THF(0.5mL)中的溶液逐滴处理。搅拌30分钟之后，通过添加饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应物且用EtOAc稀释。分离各层。有机相用5％氨水洗涤且浓缩。所得残余物通过制备型HPLC纯化(柱:XBridge C18,19x mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B: 95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:20-60％B历时20分钟,接着在100％B 保持5分钟；流速:20mL/min)，得到5.50mg(35％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.52-8.32(m,2H),8.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.67(d,J＝7.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.28-7.20(m,1H),5.82(d,J＝11.4Hz, 1H),3.99(s,3H),3.94-3.85(m,1H),3.75(d,J＝9.2Hz,1H),3.56-3.34(m,2H), 3.27(t,J＝11.4Hz,1H),2.77-2.53(m,3H),1.71(d,J＝12.5Hz,1H),1.64-1.51(m, 7H),1.40-1.27(m,1H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H),1.03(d,J＝12.5Hz,1H).LCMS (M+H)＝510.3.
实施例389
2-[3-(4-氨基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003301
步骤1：(S)-5-(7-(2-羟基丙-2-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛
在室温，向(S)-2-(3-(4-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)丙-2-醇(230mg，0.450 mmol)于DCM(2997μL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)(229mg，0.539mmol)。1小时之后，用第二份戴斯-马丁高碘烷 (115mg)处理反应物。1小时之后，通过添加含于水(3mL)中的硫代硫酸钠 (600mg)来淬灭反应物。在室温搅拌10分钟之后，混合物用EtOAc及饱和 NaHCO3水溶液稀释，且分离各层。有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到220mg(96％)。1H NMR (500MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H),8.54(d,J＝1.7Hz,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,1H), 8.09(d,J＝1.7Hz,1H),8.01(s,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,2H),7.46(dd,J＝8.2,1.3 Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.56(d,J＝10.9Hz,1H), 4.09-4.03(m,4H),3.86(dd,J＝11.7,2.8Hz,1H),3.58(td,J＝11.9,1.9Hz,1H), 3.47(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.31-3.19(m,1H),2.21(s,1H),1.99(d,J＝13.2Hz, 1H),1.76(d,J＝1.3Hz,6H),1.64-1.55(m,1H),1.46-1.36(m,1H),1.11(d,J＝12.5Hz,1H).LCMS(M+H)＝510.5.
步骤2：(S)-5-(7-(2-羟基丙-2-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
通过将亚氯酸钠(96.0mg，1.06mmol)、单水合二氢磷酸钠(73.1mg，0.530 mmol)及水(1.2mL)合并来制备氧化剂的储备溶液。分别将(S)-5-(7-(2-羟基丙 -2-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(135mg，0.265mmol)溶解于t-BuOH(2mL)及THF(1.3 mL)中，将反应混合物冷却至0℃，且用2-甲基丁-2-烯(0.312mL，2.65mmol) 处理。向其中添加0.5mL氧化剂储备溶液。搅拌10分钟之后，逐滴添加储备溶液的其余部分。添加之后，移除冰浴，且搅拌反应物2小时。将反应物倾入水(3mL)中且用EtOAc稀释，未能溶解沉淀物。用布氏漏斗收集固体，用水冲洗，接着用EtOAc冲洗，且风干，得到63.0mg(45％)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ8.74-8.48(m,2H),8.20-8.05(m,2H),7.67(d,J＝7.3Hz, 2H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.21(m,1H),5.77(d, J＝11.3Hz,1H),3.99(br.s.,3H),3.90(d,J＝9.3Hz,1H),3.74(d,J＝8.8Hz,1H), 3.54-3.22(m,5H),1.72-1.49(m,8H),1.38-1.26(m,1H),1.04(d,J＝11.8Hz,1H). LCMS(M+H)＝526.6.
步骤3：2-[3-(4-氨基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇及(S)-(5-(7-(2-羟基丙-2-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑 -4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-5-(7-(2-羟基丙-2-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(63.0mg，0.120mmol)、 t-BuOH(0.75mL)、TEA(0.0250mL，0.180mmol)及叠氮磷酸二苯酯(0.0310 mL，0.144mmol)装入小瓶中。将小瓶密封。所得白色悬浮液温热至85℃且在此温度下保持4小时。反应物用额外份数的TEA(0.0250mL，0.180mmol) 及叠氮磷酸二苯酯(0.0310mL，0.144mmol)处理。将反应物密封且在85℃加热8小时，冷却至室温且在氮气流下浓缩。用EtOAc稀释残余物且用饱和NaHCO3水溶液处理。分离各层。有机相用水洗涤3次且经由布氏漏斗过滤以移除未溶解的固体，丢弃。浓缩洗脱液且通过柱色谱法(100％EtOAc，接着20％MeOH/EtOAc)纯化。首先洗脱氨基甲酸酯，随后洗脱游离胺。游离胺通过制备型HPLC再纯化(柱:XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:20-60％B历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min)，得到实施例389(13.5mg，22％)。实施例389.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.52(s,1H),8.35(br.s.,1H),8.16-8.03(m,2H),7.67(d,J＝7.7Hz,2H),7.45(d, J＝8.4Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.28-7.22(m,1H),5.79(d,J＝11.0Hz,1H), 4.90(br.s.,2H),3.99-3.86(m,4H),3.74(d,J＝9.5Hz,1H),3.49(t,J＝11.6Hz, 1H),3.42(s,4H),3.27(t,J＝11.6Hz,1H),1.72(d,J＝12.1Hz,1H),1.57(br.s., 7H),1.32(d,J＝12.8Hz,1H),1.00(d,J＝13.2Hz,1H).LCMS(M+H)＝497.0. (S)-(5-(7-(2-羟基丙-2-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝1.7Hz,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.91(br.s., 1H),7.48(d,J＝7.4Hz,2H),7.45(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.36-7.31(m,2H), 7.29-7.25(m,1H),6.46(s,1H),5.53(d,J＝10.7Hz,1H),4.08-4.01(m,1H), 3.93-3.81(m,4H),3.54(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.38(td,J＝11.9,1.9Hz,1H), 3.23-3.10(m,1H),1.99-1.91(m,1H),1.78-1.69(m,9H),1.63-1.53(m,1H),1.39 (d,J＝4.1Hz,2H),1.32(br.s.,9H),1.18-1.11(m,1H).LCMS(M+H)＝597.7.
实施例390
2-{3-[1-甲基-4-(甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003321
将(S)-(5-(7-(2-羟基丙-2-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(13.0mg，0.0220mmol，参见2-[3-(4-氨基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基 (苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇的步骤3)及DMF(0.75mL) 装入小瓶中。所得溶液冷却至0℃且用氢化钠(1.74mg，0.0440mmol)处理。移除冰浴且继续搅拌10分钟。反应物再冷却至0℃且用碘甲烷(2.72μL， 0.0440mmol)处理。反应物在0℃搅拌15分钟且通过添加饱和NH4Cl水溶液来淬灭。用EtOAc稀释反应物。混合物用水洗涤(2次)，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将经Boc保护的粗产物溶解于TFA/DCM(1:5 vol/vol中)。30分钟之后，浓缩反应物且通过制备型HPLC纯化(柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:20-60％B历时15分钟,接着在 100％B保持5分钟；流速:20mL/min)，得到11mg(99％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.34(br.s.,1H),8.16-8.03(m,2H),7.66(d,J＝7.7Hz, 2H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.28-7.21(m,1H),5.79(d, J＝11.0Hz,1H),5.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.01-3.85(m,4H),3.74(d,J＝8.4Hz, 1H),3.53-3.45(m,1H),3.26(t,J＝11.6Hz,1H),2.90(s,1H),2.79(d,J＝5.1Hz, 3H),2.74(s,1H),1.72(d,J＝13.2Hz,1H),1.57(s,7H),1.40-1.23(m,1H),0.99 (d,J＝12.5Hz,1H).LCMS(M+H)＝511.1.
实施例391
5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290003331
步骤1：(S)-3-溴-7-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将3-溴-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(200mg，0.615mmol)及碳酸铯(601mg，1.85mmol)装入小瓶中。向其中添加甲烷磺酸(R)-苯基(四氢-2H- 吡喃-4-基)甲酯(333mg，1.23mmol)于DMF(3075μL)中的溶液。小瓶用氮气冲洗，密封且置放于50℃浴中。反应物在此温度下搅拌4天。所得混合物用 EtOAc稀释，经由棉塞过滤且通过硅胶柱色谱来纯化，得到215mg(70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(d,J＝8.3Hz,1H), 8.28(s,1H),8.09(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,2H),7.42-7.36(m,2H),7.36-7.31(m,1H),5.47(d,J＝11.0Hz,1H),4.08(dd, J＝11.7,2.9Hz,1H),3.88(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),3.58(td,J＝12.0,2.0Hz,1H), 3.40(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.17-3.11(m,5H),2.00(d,J＝13.0Hz,1H), 1.46-1.33(m,1H),1.04(d,J＝12.5Hz,1H).LCMS(M(81Br)+H)＝501.3.
步骤2：5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
将四甲基乙酸铵(18.7mg，0.140mmol)、双(三苯膦)二氯化钯(II)(4.92mg， 7.01μmol)及(S)-3-溴-7-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(35.0mg，0.0700mmol)装入干燥、经N2(g)冲洗的1打兰小瓶中。向其中添加4-甲氧基-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(26.0mg， 0.140mmol)。小瓶再次用氮气冲洗。向其中添加NMP(0.4mL)。所得混合物在氮气流下剧烈搅拌10分钟。将小瓶置放于95℃的预热油浴中且在该温度下加热过夜。将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤(2次)，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩且通过制备型HPLC纯化(柱: XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:10-50％B历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min)，得到7.00mg(18％)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ8.75(br.s.,1H),8.68(s,1H),8.53(br.s.,1H),8.48(d, J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,2H),7.40-7.32(m,2H),7.31-7.24(m,1H),6.01(d,J＝11.0Hz,1H),4.08(s,3H),4.04(s,3H),3.91(d, J＝8.8Hz,1H),3.72(d,J＝8.8Hz,1H),3.26(t,J＝11.2Hz,1H),2.51(br.s.,4H), 1.79-1.57(m,2H),1.42-1.18(m,2H),0.92(d,J＝12.5Hz,1H).LCMS(M+H)＝ 532.5.
实施例392
N-{3-[4-(2H3)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}氨基甲酸丙-2-基酯
Figure BDA0001660876290003351
步骤1：甲烷磺酸苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯
(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(450mg，2.34mmol)于DCM(15mL) 中的溶液用三乙胺(0.652mL，4.68mmol)处理。所得溶液冷却至0℃且用甲磺酰氯(0.274mL，3.51mmol)逐滴处理。在0℃搅拌1小时，接着在室温搅拌0.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭且用乙醚稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，接着用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到620 mg(定量产量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.36(m,5H),5.23(d, J＝8.78Hz,1H),4.09-3.91(m,2H),3.4-3.3(m,2H),2.63(s,3H),2.14-2.0(m,2H), 1.55(m,1H),1.35-1.28(m,2H),1.16-1.12(m,1H).
步骤2：(S)-3-溴-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
向3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(1.20g，3.93mmol)及碳酸铯(2.56g，7.87mmol)于DMF(6mL)中的混合物中添加含有甲烷磺酸苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(1.17g，4.33mmol)的DMF(6mL)。在室温搅拌过夜。将反应物温热至40℃且在该温度下保持24小时。向其中添加额外份数的甲烷磺酸苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(1.06g，3.94mmol)及碳酸铯(1.28g， 3.94mmol)。在40℃加热一个周末。通过过滤移除固体且丢弃，且浓缩滤液。 Biotage纯化(30％EA/Hex)得到300mg产物(16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.6(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.39(d,J＝8.03Hz,1H),8.05-8.01(m,2H), 7.50(m,2H),7.39-7.35(m,2H),7.32(m,1H),5.489d,J-11.0Hz,1H),4.07(m,1H), 4.03(s,3H),3.86(m,1H),3.57(m,1H),3.4(m,1H),3.14(m,1H),2.99(m,1H), 1.6(m,1H),1.4(m,1H),1.06(m,1H)；LCMS(M+H)＝479.1/481.1
步骤3：3-[4-(2H3)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
将乙酸四甲铵(38.9mg，0.292mmol)、氯化双(三苯膦)钯(II)(10.3mg，0.0150mmol)及(S)-3-溴-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-7-甲酸甲酯(70.0mg，0.146mmol)装入干燥、经N2(g)冲洗的1打兰小瓶中。向其中添加4-(2H3)甲氧基-1-[(三甲基硅烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑(65.5 mg，0.292mmol)。小瓶再次用氮气冲洗，接着添加NMP(1mL)。所得混合物在氮气流下剧烈搅拌10分钟。将小瓶置放于95℃的预热油浴中且在该温度下加热过夜。将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(2次)，接着用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。Biotage纯化(70％EtOAc)得到53.0mg(71％)黄色油状物。LCMS(M+H)＝515.5,LC RT＝1.613min(柱: Phenomenex LUNA C18,30x2,3u；流动相A:90:10水:乙腈+0.1％TFA；流动相B:10:90水:乙腈+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min,保持 1min；流速:1mL/min).
步骤4：3-[4-(2H3)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸
向3-[4-(2H3)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(53.0mg，0.103mmol)于THF(1mL) 中的溶液中添加氢氧化钾(17.3mg，0.309mmol)。在50℃搅拌过夜且浓缩。添加水，且所得混合物用EA萃取(丢弃)。含水层接着酸化至pH 5。当pH 接近酸性范围时，有白色固体沉淀析出。混合物用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到42.0mg(81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.85(s,1H),8.64(s,1H),8.6(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(d, J＝1.5Hz,1H),7.56(m,2H),7.42-7.31(m,3H),5.67(d,J＝10.8Hz,1H),4.11(s, 3H),3.92(m,1H),3.6(m,1H),3.41(m,1H),3.2(m,1H),2.04(m,2H),1.68(m, 1H),1.48(m,1H),1.14(m,1H)；LCMS(M+H)＝501.4.
步骤5：5-{7-异氰酸酯基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚-3-基}-4-(2H3)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
将3-[4-(2H3)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸(42.0mg，0.0840mmol)、叠氮磷酸二苯酯 (0.0470mL，0.210mmol)、Et3N(0.0290mL，0.210mmol)及二噁烷(1.7mL) 装入小瓶中。混合物在60℃加热2小时。后续反应中使用异氰酸酯的溶液。 LCMS(M+H)＝498.25,LC RT＝1.73min(柱:Phenomenex LUNA C18,30x2, 3u；流动相A:90:10水:乙腈+0.1％TFA；流动相B:10:90水:乙腈+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min,保持1min；流速:1mL/min).
步骤6：N-{3-[4-(2H3)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}氨基甲酸丙-2-基酯
将异丙醇(210μL，2.73mmol)添加至5-{7-异氰酸酯基-5-[(S)-噁烷-4-基 (苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-4-(2H3)甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(41.8mg，0.0840mmol)中。在80℃加热3小时。浓缩且通过制备型HPLC 纯化(柱:XBridge 19x 200mm,5μm；流动相A:5:95ACN:水+10mm乙酸铵；流动相B:95:5ACN:水+10mm乙酸铵；梯度:35-75％B历时20min,保持 5-min；流速:20mL/min)，得到33.8mg产物(72％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.42(bs,1H),8.25(br.s.,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H), 7.63(d,J＝7.7Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,2H),7.29-7.23 (m,1H),5.6(m,1H),5.06-4.91(m,1H),4.08(br.s.,3H),3.91(d,J＝8.1Hz,1H), 3.75(d,J＝11.0Hz,1H),3.34-3.23(m,2H),1.69(d,J＝12.1Hz,1H),1.50(d, J＝12.5Hz,1H),1.32(d,J＝6.2Hz,8H),1.05(d,J＝12.5Hz,1H)；LCMS(M+H) ＝558.5,LC RT＝1.49min.
实施例393
2-{6-氯-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003371
步骤1：4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-氯苯甲酸甲酯
将2,5-二溴-3-硝基吡啶(6.55g，23.24mmol)及(3-氯-4-(甲氧基羰基)苯基) 硼酸(4.98g，23.24mmol)装入烧瓶中，用氮气冲洗，且用四氢呋喃(65mL) 处理，随后用2M磷酸三钾水溶液(23.24mL，46.5mmol)处理。搅拌所得混合物，同时使氮气鼓泡通过混合物30分钟。向其中添加PdCl2(dppf)(0.595g， 0.813mmol)且在75℃加热2小时。将反应物冷却至室温且倾入水与乙酸乙酯的经搅拌混合物中。分离各层，有机相用水洗涤(2次)，接着用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(100％DCM)来纯化，得到5.76 g呈白色固体状的产物(67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(m,1H), 8.40(m,1H),7.94(m,1H),7.71(m,1H),7.44(m,1H),3.99(s,3H),LCMS(M+H) ＝373.2.
步骤2：3-溴-6-氯-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
装有4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-氯苯甲酸甲酯(5.76g，15.5mmol)及1,2-双(二苯膦基)乙烷(6.79g，17.0mmol)的250mL烧瓶用氮气冲洗，用1,2- 二氯苯(77mL)处理，且在氮气流下搅拌15分钟。将烧瓶密封且于165℃油浴中浸没3小时。将反应物冷却至室温过夜。所得沉淀物通过过滤来收集，用最少量甲苯冲洗且丢弃。浓缩洗脱液且通过Biotage(5-50％EA/Hex)纯化，得到398mg产物(8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.67(s, 1H),8.25(d,J＝8.03Hz,1H),8.17(s,1H),7.76(d,J＝8.28Hz,1H),3.94(s,3H)； LCMS(M+H)＝341.2.
步骤3：(S)-3-溴-6-氯-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
将装有3-溴-6-氯-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(160mg，0.471 mmol)、三苯膦(247mg，0.942mmol)、(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(181 mg，0.942mmol)及THF(4712μL)的干燥小瓶冷却至0℃且用偶氮二甲酸二- 叔丁酯(217mg，0.942mmol)处理。将反应物逐渐温热至室温过夜。向其中添加TFA(363μL，4.71mmol)，且反应混合物搅拌10分钟。向反应混合物中添加磷酸钾(1.5M)，随后添加乙酸乙酯。分离各层，且浓缩有机相。Biotage纯化(25％EA/Hex)得到246mg呈灰白色固体状的产物(57％纯度，依据 LCMS)。LCMS(M+H)＝515.3,LC RT＝2.08min(柱:Phenomenex LUNA C18, 30x2,3u；流动相A:90:10水:乙腈+0.1％TFA；流动相B:10:90水:乙腈+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min,保持1min；流速:1mL/min).
步骤4：6-氯-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
(S)-3-溴-6-氯-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -7-甲酸甲酯(30.0mg，0.0580mmol)、4-(2H3)甲基-1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(34.1mg，0.0880mmol)、三乙胺(0.0160mL，0.117mmol) 及碘化亚铜(I)(1.11mg，5.84μmol)于DMF(0.5mL)中用氮气脱气。添加肆(三苯基膦)钯(0)(3.37mg，2.92μmol)(变暗)，且反应物在90℃加热3小时。 LC/MS指示产物质量。用乙酸乙酯稀释，用水(3次)及盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。Biotage纯化(直至100％EA/Hex)得到11.0mg呈透明油状的产物(35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.5(d,J＝1.5Hz,1H),8.41(d, J＝8.03Hz,1H),7.71(d,J＝8.03Hz,1H),7.57-7.52(m,3H),7.41-7.38(m,2H), 7.33(m,1H),4.08(s,3H),3.86(m,1H),3.77(s,3H),3.57(m,1H),3.31(m,1H), 3.02(m,1H),2.17(m,1H),1.75-1.6(m,2H),1.35(m,1H),0.72(m,1H)；LCMS (M+H)＝533.5.
步骤5：2-{6-氯-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷 -4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
遵循类似于2-{5-[(1R)-2-环丙基-1-(噁烷-4-基)乙基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将6- 氯-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(22.0mg，0.0410mmol)转化成5.30mg 产物(24％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz, 1H),8.04(s,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,2H),7.38-7.28(m, 2H),7.27-7.16(m,2H),5.53(s,1H),3.89(d,J＝9.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.75(d, J＝9.9Hz,1H),3.57-3.44(m,2H),3.26(t,J＝11.6Hz,1H),1.92(d,J＝12.5Hz, 1H),1.81(d,J＝11.7Hz,6H),1.53-1.40(m,2H),0.89(d,J＝12.1Hz,1H)；LCMS(M+H)＝533.5.
实施例394及395
2-{5-[(1R)-2-环丙基-1-(噁烷-4-基)乙基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003391
步骤1：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(0.800g，2.62mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(1.11g，2.88mmol)、三乙胺(0.731mL， 5.24mmol)及DMF(7mL)的混合物在氮气流下净化。向其中添加碘化亚铜(I) (0.0750g，0.393mmol)及肆(三苯基膦)钯(0)(0.197g，0.170mmol)。将小瓶密封且在85℃加热1.5小时，接着在95℃加热1小时。将所得混合物冷却至室温，用氮气再次净化，用1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(0.910 g，2.36mmol)、碘化亚铜(I)(0.0750g，0.393mmol)及肆(三苯基膦)钯(0)(0.197 g，0.170mmol)处理。将小瓶密封且在100℃加热2小时。冷却至室温后，反应物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，接着用NH4OH水溶液洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将残余物悬浮于少量乙酸乙酯中。所得固体用少量乙酸乙酯湿磨且干燥，得到325mg呈浅黄色固体状的产物。浓缩母液且通过硅胶柱色谱(40g SiO2，100％EA至 5-10％MeOH/CH2Cl2)来纯化，得到另外175mg呈浅黄色固体状的产物(总共 0.500g，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.96(s,1H),8.63(d,J＝2Hz, 1H),8.36(d,J＝8Hz,1H),8.26(s,1H),8.17(d,J＝1.76Hz,1H),7.91(dd, J1＝1.25Hz,J2＝8Hz,1H),4.03(s,3H),3.94(s,3H),2.31(s,3H)；LCMS(M+H)＝ 322.1.
步骤2：2-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇
将镁(173mg，7.13mmol)及碘晶体装入干燥的50mL烧瓶中。在氮气下，剧烈搅拌固体，同时用空气加热枪温热以使碘雾化。冷却至室温时，用 THF(4mL)处理。用空气加热枪温热混合物且经由干燥加料漏斗用4-溴四氢 -2H-吡喃(0.530mL，4.76mmol)于THF(4mL)中的溶液逐滴处理。添加完成时，将混合物置放于预热油浴中，且混合物在回流下保持30分钟。冷却至室温后，将溶液转移至2-环丙基乙醛(400mg，2.38mmol)于THF(4mL)中的-78℃搅拌溶液中。搅拌5分钟之后，移除冰浴且将反应物温至室温。将反应物置放于0℃浴中且通过小心添加饱和NH4Cl水溶液(约4mL)来淬灭。反应物用EtOAc稀释且倾入盐水(约10mL)中。分离各层，且水相用第二份 EtOAc萃取。所得有机相经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到呈几乎无色油状的产物(410mg，定量)，不经纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.03-4.0(m,2H),3.54-3.35(m,3H),1.51-1.34(m,4H),0.8(m,1H),0.59-0.46 (m,2H),0.19-0.05(m,2H).
步骤3：5-(2-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
将三苯膦(98.0mg，0.373mmol)于THF(2mL)中的溶液冷却至-20℃且用DIAD(0.0730mL，0.373mmol)处理。在-20℃搅拌30分钟之后，添加3-(1,4- 二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(60.0mg， 0.187mmol)且在-20℃继续搅拌30分钟。向其中逐滴添加2-环丙基-1-(四氢 -2H-吡喃-4-基)乙醇(63.6mg，0.373mmol)于THF(1mL)中的溶液。将反应物温热至室温过夜。将其浓缩且通过硅胶柱色谱(0-1％MeOH/DCM)来纯化，得到89.0mg呈黄色黏油状的产物(79％纯度)。LCMS(M+H)＝474.2,LC RT＝1.40min(柱:Phenomenex LUNA C18,30x2,3u；流动相A:90:10水:乙腈 +0.1％TFA；流动相B:10:90水:乙腈+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％ B历时2min,保持1min；流速:1mL/min).
步骤4：2-{5-[(1R)-2-环丙基-1-(噁烷-4-基)乙基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
在氮气下，将5-(2-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(89.0mg，0.187mmol) 于THF(2mL)中的溶液冷却至-78℃。向其中逐滴添加溴化甲基镁(3M于乙醚中，0.312mL，0.935mmol)。10分钟之后，移除冰浴且继续搅拌1小时。将反应物置放于0℃浴中且通过小心添加饱和氯化铵水溶液来淬灭。反应物用乙酸乙酯稀释且倾入盐水中。分离各层，且水相用第二份乙酸乙酯萃取。所得有机相经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。Prep HPLC(柱:XBridge 19x 200mm, 5μm；流动相A:5:95ACN:水+0.1％TFA；流动相B:95:5ACN:水+0.1％TFA；梯度:10-60％B历时30min,保持5-min；流速:20mL/min)得到17.5mg(外消旋，20％)，通过手性制备型SFC进一步纯化(柱:ChiralCel OD-H 30x 250 mm,5μm；流动相:85/15 CO2/MeOH；流速:70mL/min,压力:150巴,温度: 35℃,UV:272nm)，得到：对映异构体A(3.00mg,17％,SFC RT＝14.6-16.75min)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝14.67Hz,1H),8.44-8.31(m, 1H),8.23-8.16(m,1H),7.93-7.91(d,J＝13.57Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),4.66 (br.s.,1H),4.05(d,J＝7.3Hz,3H),3.92(d,J＝11.4Hz,1H),3.63(m,1H), 3.23-2.93(m,2H),2.33(d,J＝4.4Hz,3H),1.95-1.78(m,1H),1.60(br.s.,1H), 1.56(s,5H),1.53(br.s.,1H),1.23-1.10(m,4H),1.04(br.s.,1H),0.75(d,J＝13.6 Hz,1H),0.16--0.09(m,4H),-0.25(d,J＝14.7Hz,1H)；LCMS(M+H)＝474.2 及对映异构体B(3.70mg,21％,SFC RT＝18.75-21.75min)8.51(d,J＝14.67 Hz,1H),8.44-8.31(m,1H),8.23-8.16(m,1H),7.93-7.91(d,J＝13.57Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),4.66(br.s.,1H),4.05(d,J＝7.3Hz,3H),3.92(d,J＝11.4Hz, 1H),3.63(m,1H),3.23-2.93(m,2H),2.33(d,J＝4.4Hz,3H),1.95-1.78(m,1H), 1.60(br.s.,1H),1.56(s,5H),1.53(br.s.,1H),1.23-1.10(m,4H),1.04(br.s., 1H),0.75(d,J＝13.6Hz,1H),0.16--0.09(m,4H),-0.25(d,J＝14.7Hz,1H)； LCMS(M+H)＝474.2.
实施例396及397
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-(噁烷-4-基)乙基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003421
步骤1：N,2-二甲氧基-N-甲基乙酰胺
2-甲氧基乙酸(1.70mL，22.2mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温用乙二酰氯(2.14mL，24.4mmol)处理。向其中添加2滴DMF，且搅拌反应物过夜。在0℃，将其添加至N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.25g，33.3mmol)及 TEA(6.19mL，44.4mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。移除冰浴，且所得混合物在室温搅拌过夜。混合物用水洗涤，接着用1.5M磷酸氢钾洗涤，接着用1N盐酸洗涤，接着用盐水洗涤且浓缩，得到535mg(18％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ4.24(s,2H),3.71(s,3H),3.49(s,3H),3.22(s,3H).
步骤2：2-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮
在氮气下，将镁(197mg，8.11mmol)及碘晶体装入干燥的50mL烧瓶中。剧烈搅拌固体，同时用空气加热枪温热以使碘雾化。冷却至室温时，用THF (4mL)处理。用空气加热枪温热混合物且经由干燥加料漏斗用4-溴四氢-2H- 吡喃(0.678mL，6.08mmol)于THF(4mL)中的溶液逐滴处理。添加完成时，将混合物置放于预热油浴中，且混合物在回流下保持30分钟。冷却至室温后，将溶液转移至N,2-二甲氧基-N-甲基乙酰胺(270mg，2.03mmol)于THF(12mL)中的-78℃搅拌溶液中。搅拌5分钟之后，移除冰浴且将反应物温热至室温。将反应物置放于0℃浴中，通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭，浓缩，用EtOAc稀释，用水洗涤，接着用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到260mg(81％)透明油状物。物质不经纯化即使用。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ4.11(s,2H),4.05-4.0(m,2H),3.5-3.44(m,2H),3.45(s,3H),2.8(m,1H), 1.64(m,2H),1.32(m,2H).
步骤3：2-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇
2-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(60.0mg，0.379mmol)于甲醇(1mL) 中的溶液在室温用硼氢化钠(14.4mg，0.379mmol)逐份处理(发泡)。搅拌2 小时之后，浓缩，溶解于EA中，用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到60.0mg(定量)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ4.07-3.96(m,2H),3.59-3.47(m,1H),3.46-3.31(m,4H),1.87-1.77(m, 1H),1.74-1.58(m,4H),1.53-1.40(m,2H),1.32(s,1H).
步骤4：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(2-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃 -4-基)乙基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
用氮气净化微波小瓶且装入3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(60.0mg，0.187mmol)、2-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃 -4-基)乙醇(59.8mg，0.373mmol)及经脱气的甲苯(1.5mL)。小瓶用氮气冲洗，装入氰基亚甲基三甲基磷烷(0.747mL，0.373mmol，0.5M于THF中)，密封且在110℃加热过夜。浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，接着用盐水洗涤且浓缩，得到108mg产物(50％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67 (br.s.,1H),8.55-8.45(m,2H),8.39(br.s.,1H),7.95(d,J＝13.2Hz,1H),4.99(br.s.,1H),4.18(br.s.,1H),4.07(s,3H),3.96(s,4H),3.88(br.s.,1H),3.62(d, J＝9.5Hz,1H),3.33(br.s.,1H),3.23-2.98(m,4H),2.72-2.62(m,1H),2.35(s, 3H),1.81(br.s.,1H),1.69(br.s.,1H),1.15(br.s.,1H),0.66(br.s.,1H)；LCMS (M+H)＝464.2.
步骤5：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-(噁烷-4-基)乙基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
遵循类似于2-{5-[(1R)-2-环丙基-1-(噁烷-4-基)乙基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将 3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(2-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(108mg，0.233mmol)转化成40.2mg 产物(外消旋，37％)，通过手性制备型SFC进一步纯化(柱:ChiralPak AS-H 30 x 250mm,5μm；流动相:88/12CO2/MeOH；流速:70mL/min,压力:150巴, 温度:35℃,UV:268nm)，得到：对映异构体A(5.60mg,15％,SFC RT＝8.75 min)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.5(br.s.,1H),8.36-8.3(m,1H), 8.21-8.16(m,1H),7.96(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(br.s.,1H), 4.29-4.13(m,1H),4.05(s,3H),3.93-3.88(m,2H),3.63(d,J＝9.2Hz,1H), 3.42-3.23(m,1H),3.15(s,3H),3.05(m,1H),3.63(m,1H),2.33(s,3H),1.87(m, 1H),1.63(d,J＝12.1Hz,1H),1.15(dd,J＝12.1,4.0Hz,1H),0.70(br.s.,1H)； LCMS(M+H)＝464.2及对映异构体B(6.40mg,17％,SFC RT＝10.52min)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.5(br.s.,1H),8.36-8.3(m,1H),8.21-8.16(m, 1H),7.96(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(br.s.,1H),4.29-4.13(m,1H), 4.05(s,3H),3.93-3.88(m,2H),3.63(d,J＝9.2Hz,1H),3.42-3.23(m,1H),3.15(s, 3H),3.05(m,1H),3.63(m,1H),2.33(s,3H),1.87(m,1H),1.63(d,J＝12.1Hz, 1H),1.15(dd,J＝12.1,4.0Hz,1H),0.70(br.s.,1H)；LCMS(M+H)＝464.2.
实施例398及399
2-{5-[(S)-(4-氯苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003441
步骤1：(4-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
遵循类似于2-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇所述的操作，将4-氯苯甲醛(200mg，1.42mmol)转化成186mg产物(58％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.36-7.33(m,2H),7.26(m,2H),4.4(m,1H),4.04(m,1H),3.93(m,1H), 3.41-3.27(m,2H),1.84-1.78(m,1H),1.49-1.45(m,1H),1.37-1.28(m,2H), 1.2-1.17(m,1H).
步骤2：5-((4-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于5-(2-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将(4-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(141mg，0.622mmol)转化成115mg产物 (70％)。LCMS(M+H)＝530.2,LCRT＝1.64min(柱:Phenomenex LUNA C18, 30x2,3u；流动相A:90:10水:乙腈+0.1％TFA；流动相B:10:90水:乙腈+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min,保持1min；流速:1mL/min).
步骤3：2-{5-[(S)-(4-氯苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
遵循类似于2-{5-[(1R)-2-环丙基-1-(噁烷-4-基)乙基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将 5-((4-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(115mg，0.217mmol)转化成外消旋 2-{5-[(S)-(4-氯苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，通过手性制备型分离(柱:ChiralCel OD 21x 250mm,10μm；流动相:溶剂A:0.1％二乙胺/庚烷,溶剂B:乙醇；流速:15 mL/min；等度:20％B,28min；UV:254nm)，得到：对映异构体A(13.2mg, 12％,SFCRT＝12.4min)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.38(m, 1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),8.10(m,1H),7.96(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H), 7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),5.84(d,J＝11.4Hz,1H),4.02(br. s.,3H),3.90(d,J＝7.7Hz,1H),3.74(d,J＝8.8Hz,1H),3.47(t,J＝11.4Hz,1H), 3.25(t,J＝11.2Hz,1H),2.30(s,3H),1.72-1.64(m,1H),1.58(br.s.,7H), 1.37-1.13(m,2H),1.01(d,J＝12.1Hz,1H)；LCMS(M+H)＝530.3,LCMS (M+H)＝530.3及对映异构体B(13.3mg,12％,SFC RT＝22.5min)1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.38(m,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H), 8.10(m,1H),7.96(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(d, J＝8.4Hz,2H),5.84(d,J＝11.4Hz,1H),4.02(br.s.,3H),3.90(d,J＝7.7Hz,1H), 3.74(d,J＝8.8Hz,1H),3.47(t,J＝11.4Hz,1H),3.25(t,J＝11.2Hz,1H),2.30(s, 3H),1.72-1.64(m,1H),1.58(br.s.,7H),1.37-1.13(m,2H),1.01(d,J＝12.1Hz, 1H)；LCMS(M+H)＝530.3,LCMS(M+H)＝530.3.
实施例400及401
2-{5-[(S)-(3-氯苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003451
Figure BDA0001660876290003461
步骤1：(3-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
遵循类似于2-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇所述的操作，将3-氯苯甲醛(200mg，0.162mmol)转化成157mg产物(49％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.35-7.28(m,3H),7.22-7.19(m,1H),4.39(d,J＝7.28Hz,1H), 4.06-4.02(m,2H),3.96-3.92(m,2H),3.42-3.28(m,2H),1.93-1.23(m,5H).
步骤2：5-((3-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于5-(2-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将(3-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(141mg，0.622mmol)转化成120mg产物 (73％)。LCMS(M+H)＝530.3,LCRT＝1.62min(柱:Phenomenex LUNA C18, 30x2,3u；流动相A:90:10水:乙腈+0.1％TFA；流动相B:10:90水:乙腈+0.1％ TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min,保持1min；流速:1mL/min).
步骤3：2-{5-[(S)-(3-氯苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
遵循类似于2-{5-[(1R)-2-环丙基-1-(噁烷-4-基)乙基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将 5-((3-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(120mg，0.226mmol)转化成外消旋 2-{5-[(S)-(3-氯苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-，通过手性制备型分离(柱:ChiralCel OD 21x 250 mm,10μm；流动相:溶剂A:0.1％二乙胺/庚烷,溶剂B:乙醇；流速:15 mL/min；等度:15％B,60min；UV:254nm)，得到：对映异构体A(3.20mg, 3％,SFC RT＝18.1min)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.39(m,1H), 8.55-8.31(m,2H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H), 7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),5.85(d,J＝11.4Hz,1H),4.03(br.s., 3H),3.90(d,J＝7.7Hz,1H),3.74(d,J＝11.0Hz,1H),3.54-3.41(m,2H),3.26(t, J＝11.4Hz,1H),2.31(s,3H),1.70-1.51(m,8H),1.31(d,J＝9.2Hz,1H),1.04(d, J＝12.5Hz,1H)；LCMS(M+H)＝530.3及对映异构体B(3.60mg,3％,SFC RT ＝32.3min)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.39(m,1H),8.55-8.31(m, 2H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.1 Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),5.85(d,J＝11.4Hz,1H),4.03(br.s.,3H),3.90(d, J＝7.7Hz,1H),3.74(d,J＝11.0Hz,1H),3.54-3.41(m,2H),3.26(t,J＝11.4Hz, 1H),2.31(s,3H),1.70-1.51(m,8H),1.31(d,J＝9.2Hz,1H),1.04(d,J＝12.5Hz, 1H)；LCMS(M+H)＝530.3.
实施例402及403
2-{5-[(S)-(2-氯苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003471
步骤1：(2-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
遵循类似于2-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇所述的操作，将2-氯苯甲醛(200mg，0.162mmol)转化成96.0mg产物(30％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.54-7.52(m,1H),7.37-7.3(m,2H),7.25-7.22(m,1H),4.98(m,1H), 4.02(m,2H),3.35(m,2H),1.76(m,1H),1.63(m,2H),1.32(m,2H).
步骤2：5-((2-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
遵循类似于5-(2-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯所述的操作，将(2-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(85.0mg，0.373mmol)转化成49.0mg产物 (50％)。LCMS(M+H)＝530.2,LC RT＝1.59min(柱:Phenomenex LUNA C18, 30x2,3u；流动相A:90:10水:乙腈+0.1％TFA；流动相B:10:90水:乙腈+0.1％TFA；温度:40℃；梯度:0-100％B历时2min,保持1min；流速:1mL/min).
步骤3：2-{5-[(S)-(2-氯苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑 -5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
遵循类似于2-{5-[(1R)-2-环丙基-1-(噁烷-4-基)乙基]-3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇所述的操作，将 5-((2-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(49.0mg，0.0920mmol)转化成外消旋 2-{5-[(S)-(2-氯苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，通过手性制备型分离(柱:ChiralCel OD 21x 250mm,10μm；流动相:溶剂A:0.1％二乙胺/庚烷,溶剂B:乙醇；流速:15 mL/min；等度:30％B,120min；UV:254nm)，得到：对映异构体A(10.2mg, 21％,SFC RT＝7.38min)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.33(d, J＝7.7Hz,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.46 (d,J＝8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),5.95(d,J＝11.7Hz,1H), 4.00(br.s.,3H),3.93-3.83(m,1H),3.71(d,J＝10.6Hz,1H),3.48(t,J＝11.7Hz, 1H),3.18(t,J＝11.6Hz,1H),2.29(m,3H),1.71(br.s.,1H),1.68-1.59(m,1H), 1.51(br.s.,7H),1.42(d,J＝12.5Hz,1H),0.73(br.s.,1H)；LCMS(M+H)＝530.3 及对映异构体B(10.2mg,21％,SFC RT＝14.17min)1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.33(d,J＝7.7Hz,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.37(d,J＝7.3 Hz,1H),5.95(d,J＝11.7Hz,1H),4.00(br.s.,3H),3.93-3.83(m,1H),3.71(d, J＝10.6Hz,1H),3.48(t,J＝11.7Hz,1H),3.18(t,J＝11.6Hz,1H),2.29(m,3H), 1.71(br.s.,1H),1.68-1.59(m,1H),1.51(br.s.,7H),1.42(d,J＝12.5Hz,1H), 0.73(br.s.,1H)；LCMS(M+H)＝530.3.
实施例405
[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]甲醇
Figure BDA0001660876290003481
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(188mg，0.379mmol)于四氢呋喃(4.0mL)中的溶液于冰水浴中冷却5分钟，接着历经约1分钟逐滴添加含有2.0M氢化锂铝的THF (0.379mL，0.759mmol)。10分钟之后，移除冷却浴且继续搅拌45分钟。混合物再次于冰水浴中冷却且用28μL水、28μL15％NaOH及84μL水淬灭。添加少量硫酸钠且搅拌混合物20分钟，过滤且用乙酸乙酯冲洗。浓缩洗脱液。此物质在SiO2(4g)(于20％丙酮/DCM中平衡，于DCM中装载，且使用20％丙酮/DCM(200mL)、30％丙酮/DCM(200mL)40％丙酮/DCM(200 mL)洗脱)上纯化。浓缩含有产物的级份，得到标题化合物(131mg，73％)。所述级份中的最纯级份样品(12.4mg)经由使用以下条件的制备型LC/MS进一步纯化：柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:20-60％B 历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.48 (m,1H),8.48-8.38(m,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),8.11-8.03(m,1H),7.96(s, 1H),7.68(d,J＝7.3Hz,2H),7.38-7.29(m,3H),7.28-7.21(m,1H),5.79(d, J＝11.4Hz,1H),4.76(s,2H),4.01(br.s.,3H),3.93-3.86(m,1H),3.73(d,J＝11.4 Hz,1H),3.27(t,J＝11.4Hz,1H),2.30(s,3H),1.70(d,J＝12.8Hz,1H),1.56(br. s.,1H),1.38-1.22(m,1H),1.00(d,J＝13.9Hz,1H).LC/MS(468,[M+H]+).
实施例406
{[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]甲基}二甲胺
Figure BDA0001660876290003491
步骤1：3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲醛
在-78℃，向乙二酰氯(0.0140mL，0.164mmol)于1.0mL DCM中的溶液中添加DMSO(0.0230mL，0.329mmol)。10分钟之后，逐滴添加[3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基] 甲醇(64.0mg，0.137mmol)于0.5mL DCM中的溶液(0.5mL洗液)。所述混合物搅拌约10分钟，接着添加三乙胺(0.0570mL，0.411mmol)，且移除冷却浴。总共2小时反应时间之后，置换冰浴，且用水淬灭反应物，温热至室温且萃取于乙酸乙酯中。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤且浓缩。此物质在SiO2(4g)(于DCM中装载至干燥柱上且使用10-30％丙酮/DCM洗脱) 上纯化，得到呈黄色薄膜状的标题化合物(59.0mg，93％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ10.25(s,1H),8.60-8.56(m,1H),8.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(s,1H), 7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.51-7.44(m,2H),7.41-7.29(m,3H),5.64 (d,J＝10.5Hz,1H),4.07(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.88-3.83(m,1H), 3.56(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.41-3.31(m,1H),3.14(d,J＝11.0Hz,1H), 2.32-2.28(m,3H),2.05(d,J＝13.3Hz,1H),1.69-1.56(m,1H),1.50-1.35(m,1H),1.10(d,J＝13.3Hz,1H).LC/MS(466,[M+H]+).
步骤2：{[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]甲基}二甲胺
向3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲醛(24.9mg，0.0530mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加二甲胺(2.0M于甲醇中，0.267mL，0.535mmol)。5分钟之后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(22.7mg，0.107mmol)。在室温搅拌混合物1小时。再添加 10当量二甲胺，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(22.7mg，0.107mmol)。20 小时之后，再添加10当量二甲胺，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(22.7mg，0.107mmol)，且所得混合物搅拌3个小时以上。浓缩混合物且使用甲醇、经由0.45μm PVDF针筒过滤器过滤。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水 +10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:20-60％B历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(5.10mg，19％)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.45(br.s.,1H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H), 8.04(br.s.,1H),7.67(d,J＝7.3Hz,2H),7.38-7.21(m,4H),5.81(d,J＝11.4Hz, 1H),4.01(s,3H),3.92-3.87(m,1H),3.73(d,J＝11.7Hz,1H),3.70(br.s.,2H), 3.48(t,J＝11.4Hz,1H),3.37(br.s.,1H),3.26(t,J＝11.2Hz,1H),2.30(s,3H), 2.25-2.18(m,6H),1.69(d,J＝13.2Hz,1H),1.62-1.51(m,1H),1.37-1.26(m,1H), 1.03(d,J＝12.5Hz,1H).LC/MS(466,[M+H]+).
实施例407
[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基](2H2)甲醇
Figure BDA0001660876290003511
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(22.7mg，0.0460mmol)于THF(4.0mL)中的溶液于冰水浴中冷却5分钟。向其中一次性添加呈固体状的氘化锂铝(2.10mg，0.0500 mmol)。1小时之后，混合物用2滴水、2滴15％NaOH溶液及3滴水淬灭。添加固体硫酸钠，且所述混合物用乙酸乙酯稀释且超音波处理/过滤。有机相用少量MgSO4进一步干燥，过滤且浓缩。经由使用以下条件的制备型LC/MS 纯化粗物质：柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈: 水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:20-60％B 历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(8.50mg，39％)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.44(br.s.,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H), 8.08(br.s.,1H),7.68(d,J＝7.3Hz,2H),7.39-7.29(m,3H),7.29-7.23(m,1H), 5.80(d,J＝11.4Hz,1H),4.01(br.s.,3H),3.94-3.87(m,1H),3.73(d,J＝8.1Hz,1H),3.53-3.43(m,2H),3.42(br.s.,1H),3.27(t,J＝11.7Hz,1H),2.30(s,3H), 1.70(d,J＝13.2Hz,1H),1.61-1.48(m,1H),1.31(d,J＝11.7Hz,1H),1.01(d, J＝12.8Hz,1H).LC/MS(470,[M+H]+).
实施例408
二环丙基[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]甲醇
Figure BDA0001660876290003512
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(25.5mg，0.0510mmol)于THF(0.5mL)中的溶液于干冰-丙酮浴中冷却。历经约5分钟向其中添加溴化环丙基镁(1.0M于2-甲基四氢呋喃中，0.515mL，0.515mmol)。搅拌混合物30分钟，接着转移至冰水浴中。2小时之后，混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，萃取于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到40mg黄色薄膜。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:XBridge C18,19x 200mm, 5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水 +10mM乙酸铵；梯度:35-75％B历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(5.90mg，21％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,2H),8.15(d, J＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝7.7Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.28-7.19(m,1H),5.81(d,J＝11.0Hz,1H),4.04(s,3H),3.95-3.85(m,1H),3.75 (d,J＝9.5Hz,1H),3.48(t,J＝11.2Hz,1H),3.40(br.s.,1H),3.27(t,J＝11.2Hz, 1H),2.32(s,3H),1.71(d,J＝12.5Hz,1H),1.63-1.47(m,1H),1.40-1.24(m,3H), 1.05(d,J＝13.9Hz,1H),0.64(br.s.,2H),0.54-0.34(m,4H),0.26(dt,J＝9.0,4.3 Hz,2H).LC/MS(548,[M+H]+).
实施例409
2-[8-氯-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003521
步骤1：8-氯-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
将3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(26.0mg，0.0520mmol)及NCS(7.36mg，0.0550 mmol)溶解于DMF(0.5mL)中，且加热至45℃。在45℃经历20小时之后，将温度升高至60℃。150小时之后，冷却混合物，用DCM稀释，用水洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到26.8mg黄色薄膜。此物质经由制备型HPLC纯化(XBridge C18 30x100mm；A＝95％水,5％乙腈+ 10mm乙酸铵；B＝95％乙腈,5％水+10mm乙酸铵.方法为30％B历时30 min,30mL/min,波长＝254nm)，得到呈透明/白色薄膜状的标题化合物 (11.6mg，39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝1.8Hz,1H),8.48(s, 1H),8.22(s,1H),7.62(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.39-7.31(m,3H),5.53(d, J＝10.5Hz,1H),4.07(s,3H),4.05(s,1H),3.91-3.88(m,3H),3.86(br.s.,1H), 3.55(td,J＝11.9,1.8Hz,1H),3.36(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.15-3.00(m,J＝11.0, 11.0,11.0Hz,1H),2.29(s,3H),2.08-2.00(m,1H),1.64(s,1H),1.51-1.36(m, J＝13.1,4.3Hz,1H),1.07(d,J＝12.5Hz,1H).LC/MS(530,[M+H]+).
步骤2：2-[8-氯-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基) 甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
8-氯-3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(8.50mg，0.0160mmol)于THF(0.5mL)中的溶液于干冰/丙酮浴中冷却且历经约5分钟缓慢添加溴化甲基镁(1.0M于THF中， 0.160mL，0.160mmol)。添加完成之后，混合物在此温度下搅拌5分钟，接着移除冷却浴。30分钟之后，混合物于干冰/丙酮浴中再冷却且用数滴水淬灭，接着达成室温且浓缩。将残余物分配于氯化铵饱和水溶液与二氯甲烷之间。含水部分用2份二氯甲烷进一步萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到8.00mg透明薄膜。经由使用以下条件的制备型LC/MS 纯化粗物质：柱:XBridgeC18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈: 水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:25-65％B 历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(4.00mg，47％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.46(br.s.,2H),8.16(s,1H),7.66(d, J＝7.7Hz,2H),7.40-7.31(m,2H),7.30-7.24(m,1H),5.74(d,J＝11.0Hz,1H), 4.01(s,3H),3.93-3.86(m,1H),3.74(d,J＝10.3Hz,1H),3.46(t,J＝11.0Hz,1H), 3.36(d,J＝4.8Hz,1H),3.31-3.22(m,1H),2.30(s,3H),1.73(d,J＝15.8Hz,7H), 1.60-1.47(m,1H),1.31(d,J＝9.2Hz,1H),0.97(d,J＝11.7Hz,1H).LC/MS(530, [M+H]+).
实施例411
N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}甲磺酰胺
Figure BDA0001660876290003531
步骤1：5-[7-(2-叠氮基丙-2-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇(195mg，0.393mmol)于DCM(5.0mL)中于冰水浴中冷却且添加叠氮化三甲基硅烷(0.131mL，0.984mmol)。5分钟之后，添加 BF3·OEt2(0.249mL，1.97mmol)，且搅拌混合物20分钟，随后移除冷却浴。 18小时之后，混合物用水及碳酸氢盐饱和水溶液稀释，萃取于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，70％)。依据1HNMR，此与所要产物一致，但含有大量杂质(72％纯度)。其不另外纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.8Hz, 1H),8.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(d,J＝1.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.49-7.42(m, 3H),7.39-7.29(m,3H),5.57(d,J＝10.0Hz,1H),4.09-4.04(m,1H),3.92-3.88(m, 3H),3.88-3.84(m,1H),3.56(td,J＝12.0,2.1Hz,1H),3.36(td,J＝11.9,1.9Hz, 1H),3.11(dd,J＝10.7,3.6Hz,1H),2.30(s,3H),2.10-1.99(m,1H),1.80(s,3H), 1.79(s,3H),1.72-1.56(m,1H),1.49-1.35(m,1H),1.14(d,J＝13.1Hz,1H). LC/MS(521,[M+H]+).
步骤2：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺
含有5-[7-(2-叠氮基丙-2-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(200mg，0.384mmol)于MeOH(5 mL)中的溶液的烧瓶用氮气真空净化。添加Pd/C(82.0mg，0.0770mmol)且烧瓶用H2(g)真空净化若干次且最终在环境温度下、在氢气球下搅拌。2小时之后，混合物用氮气真空净化若干次，用乙酸乙酯稀释且经由硅藻土过滤，得到146mg白色固体。在过滤期间，此物质有些不溶。粗物质用10％丙酮 /DCM(150mL)、20％丙酮/DCM(200mL)、40％丙酮/DCM(100mL)、50％丙酮/DCM(100mL)、10％MeOH/DCM(100mL)洗脱来纯化(12g SiO2)。所要产物于MeOH/DCM级份中洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(56.0mg， 30％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(t,J＝1.9Hz,1H),8.40(dd,J＝8.3,1.3 Hz,1H),8.30(br.s.,1H),8.13(d,J＝4.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.55 (dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.32-7.25(m,1H),5.86(d,J＝10.8Hz, 1H),4.04-3.96(m,4H),3.82(d,J＝9.0Hz,1H),3.62(t,J＝11.2Hz,1H), 3.49-3.37(m,1H),2.34-2.26(m,3H),2.00(d,J＝13.3Hz,1H),1.82(s,6H), 1.72-1.60(m,1H),1.46(dd,J＝12.4,4.1Hz,1H),1.07(d,J＝12.8Hz,1H), 0.93-0.80(m,1H).LC/MS(495,[M+H]+).
步骤3：N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}甲磺酰胺
向2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(17.5mg，0.0350mmol)于DCM(1mL)中的悬浮液中添加2滴三乙胺(7.40μL，0.0530mmol)。混浊悬浮液变得均匀且于冰水浴中短暂冷却且添加一滴甲烷磺酰氯(3.03μL，0.0390mmol)。自浴中移除小瓶。15分钟之后，混合物用DCM稀释，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到透明薄膜(20.4mg)。经由使用以下条件的制备型LC/MS 纯化粗物质：柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈: 水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:25-65％B 历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(9.70mg，48％)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝7.3Hz, 3H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.28(m,2H),7.27-7.22(m,1H),5.82(d, J＝11.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.95-3.88(m,1H),3.73(d,J＝9.2Hz,1H), 3.53-3.42(m,2H),3.35(d,J＝5.5Hz,1H),3.29(t,J＝11.4Hz,1H),2.45(s,3H), 2.32(s,3H),1.79(s,3H),1.76(br.s.,3H),1.71(d,J＝13.6Hz,1H),1.60-1.47(m, 1H),1.31(d,J＝9.5Hz,1H),1.01(d,J＝12.1Hz,1H).使用两次分析型LC/MS 注射测定最终纯度；LC/MS(573,[M+H]+)。
实施例412
N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}氨基甲酸甲酯
Figure BDA0001660876290003551
向2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(23.0mg，0.0460mmol)于THF(1mL)及DCM(1 mL)中的悬浮液中添加惠尼格氏碱(Hünig's base)(0.0160mL，0.0930mmol)。混合物于冰水浴中短暂冷却且添加氯甲酸甲酯(4.31μl，0.0560mmol)。3小时之后，再添加一滴氯甲酸酯。30分钟之后，浓缩混合物，溶解于甲醇中且经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱:XBridge C18,19x 200mm, 5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水 +10mM乙酸铵；梯度:40-80％B历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(21.5mg，83％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.47(br. s.,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(br.s.,1H),7.75(br.s.,1H),7.66(d,J＝7.7 Hz,2H),7.33(t,J＝8.1Hz,3H),7.28-7.23(m,1H),5.79(d,J＝11.4Hz,1H),4.03 (s,3H),3.95-3.86(m,2H),3.75(d,J＝9.2Hz,1H),3.57-3.41(m,2H),3.36(d, J＝4.4Hz,1H),3.27(t,J＝11.2Hz,1H),2.31(s,3H),1.68(d,J＝4.8Hz,7H),1.54(d,J＝16.1Hz,1H),1.30(d,J＝8.4Hz,1H),1.03(d,J＝12.8Hz,1H).LC/MS(553, [M+H]+).
实施例413
5-[7-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290003561
步骤1：3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸
将3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(200mg，0.404mmol)、THF(3363μL)及水(673μL) 装入20mL压力小瓶中。所得溶液用氢氧化钾(67.9mg，1.21mmol)处理，且将小瓶密封。3小时之后，将反应混合物加热至50℃且在该温度下搅拌过夜。19小时之后，在氮气流下移除有机相，且将水相转移至分液漏斗中。碱性溶液用乙酸乙酯萃取(2次)，丢弃。使用1mL 1N HCl水溶液将水相酸化至约pH 4。接着使用2M磷酸三钾水溶液将所述混合物调节至约pH 5。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有机相经硫酸镁干燥且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(192mg，99％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.59(s,1H),8.55(d,J＝1.5Hz,1H),8.52(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(dd, J＝8.3,1.0Hz,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,2H),7.41-7.29(m, 4H),5.66(d,J＝10.5Hz,1H),4.13-4.05(m,1H),3.92-3.86(m,4H),3.63-3.53(m, 1H),3.38(td,J＝12.0,1.5Hz,1H),3.14(d,J＝11.0Hz,1H),2.32(s,3H),2.10-2.02(m,1H),1.74-1.61(m,1H),1.55-1.43(m,1H),1.11(d,J＝14.3Hz,1H). LC/MS(481,[M+H]+).
步骤2：5-[7-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
在室温搅拌3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸(10.8mg，0.0220mmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(5.00mg，0.0450mmol)、惠尼格氏碱(7.83μL，0.0450mmol)及HATU (12.8mg，0.0340mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物。1.5小时之后，混合物经由0.45μm PVDF针筒过滤器过滤且经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM 乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:20-60％B历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(7.10mg，56％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.49(br.s.,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(d,J＝7.7 Hz,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),7.29-7.22(m,1H),5.96(d, J＝11.0Hz,1H),5.56(br.s.,1H),5.45(br.s.,1H),4.52(br.s.,3H),4.17(br.s., 1H),4.01(br.s.,3H),3.94-3.88(m,1H),3.72(d,J＝9.5Hz,1H),3.56-3.34(m, 3H),3.31-3.19(m,1H),2.30(br.s.,3H),1.79-1.68(m,1H),1.61(d,J＝11.0Hz, 1H),1.31(br.s.,1H),0.95(br.s.,1H).LC/MS(539,[M+H]+).
实施例414
5-[7-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290003581
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸(10.0mg，0.0210mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(5.38 mg，0.0420mmol)、惠尼格氏碱(7.25μL，0.0420mmol)及HATU(11.8mg， 0.0310mmol)于DMF中的混合物在室温搅拌1.5小时。经由0.45μm PVDF 针筒过滤器过滤混合物且经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱: XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:25-65％B历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(6.40mg，53％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.48(br.s.,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝7.7 Hz,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.30-7.18(m,1H),5.97(d, J＝11.4Hz,1H),4.90(br.s.,1H),4.58(br.s.,1H),4.01(br.s.,1H),3.90(d,J＝6.6 Hz,1H),3.73(d,J＝8.8Hz,1H),3.49(t,J＝11.4Hz,1H),3.40-3.32(m,4H),3.25 (t,J＝11.7Hz,1H),2.30(br.s.,3H),1.73(d,J＝13.2Hz,1H),1.62(d,J＝10.3Hz, 1H),1.33(d,J＝10.3Hz,1H),0.95(d,J＝12.1Hz,1H).LC/MS(557,[M+H]+).
实施例415及416
1-环丙基-1-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇
Figure BDA0001660876290003582
根据1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述的操作制备呈非对映异构体的混合物形式的1-环丙基-1-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇。使用手性制备型SFC将最后步骤中所产生的非对映异构体混合物分离，得到非对映异构体A及非对映异构体B：ChiralpakOJ-H制备型柱,30x 250mm,5μm；流动相:10％MeOH/CO2,150巴；温度:35℃；流速:70.0mL/min,历时47min. 270nm UV检测.注射:0.75mL约6mg/mL于MeOH中的溶液(约19mg，通过堆栈式注射纯化)。非对映异构体A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49 (s,1H),8.43(br.s.,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(br.s.,1H),7.66(d,J＝7.7 Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(t,J＝7.3Hz,2H),7.28-7.18(m,1H),5.80 (d,J＝11.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.89(d,J＝8.8Hz,1H),3.74(d,J＝10.3Hz,1H), 3.49(s,1H),3.41(br.s.,1H),3.26(t,J＝11.6Hz,1H),1.75-1.66(m,1H),1.57(br. s.,3H),1.51(br.s.,1H),1.29(br.s.,2H),1.02(d,J＝12.8Hz,1H),0.52(br.s., 1H),0.41(d,J＝6.2Hz,2H),0.26(d,J＝7.3Hz,1H).SFC保留时间:33min.非对映异构体B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.44(br.s.,1H), 8.15(d,J＝8.1Hz,1H),8.11(br.s.,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz, 1H),7.32(t,J＝7.3Hz,2H),7.27-7.21(m,1H),5.80(d,J＝11.4Hz,1H),4.01(br. s.,3H),3.89(br.s.,1H),3.74(d,J＝10.3Hz,1H),3.50(d,J＝3.3Hz,1H),3.39(br. s.,1H),3.26(t,J＝11.7Hz,1H),1.71(d,J＝13.2Hz,1H),1.56(br.s.,3H), 1.54-1.50(m,1H),1.31(d,J＝8.8Hz,2H),1.03(d,J＝13.2Hz,1H),0.51(br.s., 1H),0.41(br.s.,2H),0.25(br.s.,1H).SFC保留时间:39min.
实施例417
5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-吡唑
Figure BDA0001660876290003591
步骤1：5-溴-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-硝基吡啶
使N2(g)在PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.732g，1.00mmol)、磷酸钾(21.2 g，100mmol)、(4-(甲磺酰基)苯基)硼酸(10.0g，50.0mmol)及2,5-二溴-3-硝基吡啶(14.1g，50.0mmol)于THF(100mL)中的混合物中鼓泡10分钟。将压力瓶密封且于油浴中在80℃加热3小时。冷却混合物且倾入水及EtOAc中，接着经由硅藻土层过滤。有机层用水及盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥，得到固体，用Et2O充分洗涤，得到7.40g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝2.3Hz,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.10-8.02(m,2H),7.78-7.72(m,2H), 3.13(s,3H).LC/MS方法1；RT＝1.8min.,M+H＝356.
步骤2：3-溴-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将5-溴-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-硝基吡啶(2.00g，5.60mmol)、三苯膦 (3.67g，14.0mmol)及1,2-二氯苯(50mL)装入100mL圆底烧瓶中。将烧瓶置放于油浴中，用冷凝器将烧瓶盖紧且加热至170℃维持1.5小时。在70℃，在高度真空下，接着在氮气流下维持36小时来移除挥发物，得到黑色油状物。将残余物溶解于二氯甲烷中且在220g ISCO柱上用100％二氯甲烷至 40％EtOAc/二氯甲烷(1800mL)、接着40％EtOAc/二氯甲烷至80％EtOAc/ 二氯甲烷(1800mL)洗脱来纯化。浓缩含有所要产物的级份，得到920mg浅褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.66(d,J＝2.0Hz, 1H),8.44(d,J＝8.3Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.30-8.12(m,1H),7.82(dd, J＝8.2,1.6Hz,1H),3.31(s,3H).LC/MS方法2；RT＝0.92min.M+H＝325.
步骤3：(S)-3-溴-7-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将3-溴-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.920g，2.83mmol)、(R)- 苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.816g，4.24mmol)及三苯膦(1.11g，4.24 mmol)溶解于100mLTHF中且冷却至0℃。经由18号针向其中逐滴添加 DIAD(0.825ml，4.24mmol)。15分钟之后，移除冰浴，且搅拌反应物1个小时以上。在减压下移除挥发物，且将粗物质溶解于二氯甲烷中且在80g ISCO柱上用0％EtOAc/二氯甲烷至40％EtOAc/二氯甲烷(800mL)洗脱来纯化。将含有产物的级份浓缩，得到1.52g浅棕色固体。LC/MS方法2显示主峰具有与标题化合物一致的质量、32％纯度；RT＝1.17min.M+H＝499.
步骤4：5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-吡唑
将(S)-3-溴-7-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚(80.0mg，0.0800mmol)及1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(35.6mg，0.160mmol)溶解于2mL DMSO中。向其中添加碳酸钠(25.5mg，0.240mmol)及0.1mL水。使氩气鼓泡通过所述混合物5分钟，随后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(6.54mg，8.01μmol)，接着在氩气鼓泡的同时进行音波处理30秒。将小瓶加盖且于微波中在150℃加热15分钟。经由制备型LC/MS(制备型HPLC方法1)纯化粗物质；合并含有所要产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为14.1mg(33％)，且其通过LCMS分析估算的纯度为98％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。第1次注射条件:LC/MS方法3；HPLC RT＝1.67min.第2次注射条件: LC/MS Method 4；HPLC RT＝2.51min.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74 (br.s.,1H),8.60(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,3H),7.46(s,1H),7.38-7.30(m,3H),7.30-7.21(m,1H), 6.03(d,J＝11.0Hz,1H),3.95-3.86(m,2H),3.73(d,J＝8.4Hz,1H),3.57-3.43(m, 2H),3.37(br.s.,1H),3.27(t,J＝12.1Hz,1H),2.90(s,3H),2.74(s,3H),2.03(s, 3H),1.81-1.69(m,1H),1.68-1.54(m,1H),1.45-1.28(m,1H).
实施例418
5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1-甲基-1H-吡唑
Figure BDA0001660876290003611
(S)-3-溴-7-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚(40.0mg，0.0400mmol)及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(16.7mg，0.0800mmol)溶解于2mL DMSO中。向其中添加碳酸钠(12.7mg，0.120mmol)及0.1mL水。音波处理的同时，使氩气鼓泡通过反应混合物5分钟。向其中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.27 mg，4.00μmol)且进行氩气鼓泡，同时音波处理30秒。小瓶于微波中在150℃加热15分钟。过滤反应物且经由制备型LC/MS(制备型HPLC方法2)纯化。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为3.10mg(16％)，且其通过LCMS分析估算的纯度为100％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。第1次注射条件:LC/MS方法3；HPLC RT＝1.54min.第2次注射条件:LC/MS方法4；HPLC RT＝2.48min.1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ8.69(s,1H),8.55(br.s.,1H),8.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,2H),7.60(s,1H),7.40-7.32(m,2H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H), 6.64(s,1H),6.03(d,J＝11.0Hz,1H),3.91(br.s.,3H),3.72(d,J＝10.3Hz,1H), 3.56-3.45(m,2H),3.35(d,J＝5.5Hz,3H),3.26(t,J＝11.4Hz,1H),1.80-1.69(m, 1H),1.63(d,J＝9.5Hz,1H),1.37(d,J＝12.5Hz,1H).
实施例419
1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]环丙-1-醇
Figure BDA0001660876290003621
步骤1：4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
将2,5-二溴-3-硝基吡啶(8.07g，28.6mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(4.97 g，27.6mmol)、THF(143mL)、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯钯(II)(1.05g， 1.43mmol)及磷酸三钾(2M，11.6mL，23.1mmol)装入24/40-500mL圆底烧瓶中。烧瓶用橡胶隔膜密封，且反应混合物使用超纯氩气脱气且音波处理5 分钟。将烧瓶转移至预热至65℃的油浴中且在其中保持4小时。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯稀释且经由硅藻土垫过滤。将烧瓶内容物转移至分液漏斗中且分离各层。有机相用水洗涤(2次)且用盐水洗涤(2次)。合并的水相用乙酸乙酯反萃取且丢弃水相。合并的有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(80g ISCO RediSep Rf，于DCM中/使用DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL13x100mm，且用二氯甲烷/己烷 0％[200mL]、0-20％[300mL]、20％[1000mL]、20-50％[500mL]、50％[300 mL]洗脱)，得到1.39g(59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(d,J＝2.0Hz, 1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.18-8.11(m,2H),7.66-7.58(m,2H),3.96(s,3H). 质量实验值337[M+H]+.
步骤2：3-溴-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
将4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(6.68g，19.81mmol)及1,2-双(二苯膦基)乙烷(9.87g，24.8mmol)装入14/20-100mL圆底烧瓶中。将混合物悬浮于1,2-二氯苯(20mL)中且密封烧瓶且在充满氮气的气球下排气。将烧瓶置放于预热至160℃的油浴中且在其中保持1小时。一经冷却，用乙醚稀释溶液，引起棕色沉淀物形成，通过过滤移除且丢弃。在减压下浓缩上清液且通过硅胶柱色谱来纯化(80g ISCO RediSep Rf，于DCM中/使用DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL 13x100mm，且使用二氯甲烷/己烷0％[200mL]、0-100％[300mL]、100％[1500mL])洗脱，得到2.80g(46％) 米色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.0 Hz,1H),8.18-8.11(m,2H),7.66-7.58(m,2H),3.96(s,3H).质量实验值305 [M+H]+.
步骤3：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
将1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(3.90g，10.1mmol)装入 40mL压力小瓶中且用DMF(23mL)稀释。向该溶液中添加3-溴-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(2.80g，9.18mmol)、碘化亚铜(I)(0.262g，1.38mmol)、三乙胺(2.56mL，18.4mmol)及Pd(Ph3P)4(0.636g，0.551mmol)。密封小瓶，且反应混合物使用超纯氩气脱气及音波处理3分钟。随后，将小瓶置放于预热至100℃的反应组块中。30分钟之后，用乙酸乙酯及水稀释混合物，且经由硅藻土垫过滤小瓶内容物。在减压下浓缩混合物且通过硅胶柱色谱来纯化 (40gISCO RediSep Rf，于DCM中/使用DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL 13x100mm，且用丙酮/DCM 0％[100mL]、0-30％[150mL]、 30％[300mL]、30-60％[500mL]、60％[200mL]洗脱)，得到1.75g(59％)浅褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.61(d,J＝2.0Hz, 1H),8.35(dd,J＝8.3,0.5Hz,1H),8.25(dd,J＝1.4,0.6Hz,1H),8.16(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),2.30(s,3H).质量实验值321[M+H]+.
步骤4：(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
将3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(250mg，0.778mmol)、(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(299mg，1.56mmol) 及三苯膦(408mg，1.56mmol)装入24/40-50mL圆底烧瓶中。将混合物悬浮于THF(7780μL)中且冷却至0℃。一次性添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(358mg， 1.56mmol)。在0℃经历30分钟之后，将反应物温热至室温且反应物缓慢变为深红色。在室温经历30分钟之后，反应混合物用TFA(300μL，3.89mmol) 淬灭且搅拌30分钟。在减压下浓缩混合物，用乙酸乙酯稀释且使用1.5M 磷酸钾中和。将烧瓶内容物转移至分液漏斗中且分离各层。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(24g ISCO RediSep Rf，于DCM中/使用DCM装载且干燥，级份规模：21mL 16x150mm，且用丙酮/二氯甲烷0％[50mL]、0-20％[200mL]、20％[150mL]、20-30％[150 mL]、30％[350mL]洗脱)。收集级份，得到338mg(88％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.51(d,J＝1.8Hz,1H),8.47(d,J＝8.3Hz,1H),8.10(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,2H),7.40-7.29(m,3H),5.63(d, J＝10.5Hz,1H),4.11-4.01(m,4H),3.92-3.82(m,4H),3.61-3.51(m,1H), 3.41-3.31(m,1H),3.12(q,J＝11.3Hz,1H),2.30(s,3H),2.05(d,J＝13.3Hz,1H), 1.71-1.52(m,2H),1.51-1.37(m,1H),1.09(d,J＝12.3Hz,1H).质量实验值495 [M+H]+.
步骤5：(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯
将异丙醇钛(IV)(29.6μL，0.101mmol)装入14/20-15mL圆底烧瓶中且用THF(1000μL)稀释。向该溶液中添加(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(100 mg，0.202mmol)。接着在室温添加溴化乙基镁(1.0M于THF中，1210μL， 1.210mmol)。20分钟之后，用甲醇淬灭反应混合物且在减压下浓缩。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱:XBridge C18,19x200mm, 5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水 +10-mM乙酸铵；梯度:25-65％B历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min。收集级份，得到8.3mg(8.17％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.39(br.s.,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(br.s., 1H),7.65(d,J＝7.3Hz,2H),7.36-7.29(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.15(d,J＝7.0 Hz,1H),6.17(s,1H),5.80(d,J＝11.4Hz,1H),4.05-3.94(m,3H),3.89(d,J＝10.6 Hz,1H),3.73(d,J＝8.8Hz,1H),3.47(t,J＝11.2Hz,1H),3.42-3.31(m,1H),3.26 (t,J＝11.0Hz,1H),2.34-2.23(m,3H),1.71(d,J＝13.2Hz,1H),1.61-1.50(m,1H),1.38-1.08(m,5H),0.99(d,J＝12.5Hz,1H).质量实验值494[M+H].
实施例420
1,4-二甲基-5-{5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-7-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290003651
步骤1：5-溴-2-(4-氯苯基)-3-硝基吡啶
将2,5-二溴-3-硝基吡啶(12.1g，42.9mmol)及(4-氯苯基)硼酸(7.48g，47.8mmol)装入24/40-3颈500mL圆底烧瓶中。用THF(150mL)及磷酸三钾(2M， 42.9mL，86.0mmol)将混合物悬浮。添加PdCl2(dppf)(0.314g，0.429mmol)，且将烧瓶密封且使用音波处理及超纯氩气脱气5分钟。将混合物加热至65℃。 2小时之后，将烧瓶内容物转移至1L圆底烧瓶中且在减压下浓缩。所得黑色浆液用乙酸乙酯及水稀释且经由硅藻土垫过滤。将烧瓶内容物转移至分液漏斗中，且用盐水洗涤有机相(3次)。有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(120g ISCO RediSep Rf，于DCM中/使用DCM装载且干燥，级份规模：18mL 16x150mm，且用二氯甲烷/己烷0％[300mL]、 0-20％[450mL]、20％[1503mL]、20-50％[756mL]、50％[450mL]洗脱)。收集级份，得到10.8g(80％)。1H NMR与所需一致。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.43(m,4H).质量实验值 314[M+H]+.
步骤2：3-溴-7-氯-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将5-溴-2-(4-氯苯基)-3-硝基吡啶(8.83g，28.2mmol)及1,2-双(二苯膦基) 乙烷(22.4g，36.6mmol)装入24/40-250mL圆底烧瓶中。将混合物悬浮于1,2- 二氯苯(60mL)中。密封烧瓶且于填充氮气的气球中排气。将反应容器置放于预热至160℃的油浴中。2小时之后，在减压下浓缩混合物，得到黑色浆液。将浆液悬浮于DCM中，得到灰色沉淀物，通过过滤来收集，得到1.5g 产物。将上清液装载于柱上且通过硅胶柱色谱来纯化(80g ISCORediSep Rf，于DCM中/使用DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL 13x100 mm，且使用二氯甲烷/己烷0％[200mL]、0-100％[300mL]、100％[1500mL] 洗脱)。收集级份且与此前收集的产物合并，得到3.17g(40％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ11.75(br.s.,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝2.0 Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝1.5Hz,1H),7.32(dd,J＝8.3,1.8Hz, 1H).质量实验值280[M+H]+.
步骤3：7-氯-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(5.10g，13.2mmol)装入 40mL压力小瓶中且用DMF(16.5mL)稀释。向该溶液中分别添加3-溴-7-氯 -5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(1.86g，6.61mmol)、碘化亚铜(I)(0.189g，0.991mmol)、三乙胺(1.01mL，7.27mmol)及Pd(Ph3P)4(0.229g，0.198mmol)。密封小瓶且使用音波处理及超纯氩气脱气2分钟。将小瓶置放于预热至100℃的反应组块中。45分钟之后，用乙酸乙酯及水稀释混合物且经由硅藻土垫过滤。将烧瓶内容物转移至分液漏斗中且进一步用乙酸乙酯及盐水稀释。分离各层，且有机相用水(2次)及盐水(2次)洗涤。合并的水相用乙酸乙酯萃取(2次)且丢弃水相。合并的有机相用盐水洗涤(2次)，经硫酸镁干燥且在减压下浓缩。将残余物悬浮于DCM中，得到黄色固体，通过过滤来收集，得到520mg 所要产物。上清液通过硅胶柱色谱来纯化(40g ISCORediSep Rf，于DCM中 /使用DCM装载及干燥，初始废物：38mL，级份规模：9mL 13x100mm，且用丙酮/二氯甲烷0％[151mL]、0-100％[501mL]、100％[250mL]洗脱)。收集级份且与此前收集的产物合并，得到1.56g(79％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.68(br.s.,1H),8.53(d,J＝1.8Hz,1H),8.32(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d, J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝1.3Hz,1H),7.37(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),4.04(s,3H), 2.39(s,3H).质量实验值298[M+H]+.
步骤4：(S)-7-氯-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将7-氯-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(250 mg，0.840mmol)、三苯膦(440mg，1.68mmol)及(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4- 基)甲醇(242mg，1.26mmol)装入24/40-100mL圆底烧瓶中。将混合物溶解于THF(8397μL)中且冷却至0℃。一次性添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(387mg， 1.68mmol)。15分钟之后，移除冰浴。1小时之后，在减压下浓缩混合物且通过硅胶柱色谱来纯化(24g ISCO RediSep Rf，于DCM中/使用DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL 13x100mm，且使用丙酮/二氯甲烷0％[75mL]、15％[102mL]、20％[150mL]、20-60％[402mL]洗脱)。收集级份，得到286mg(72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.8Hz, 1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H), 7.46-7.41(m,2H),7.40-7.30(m,4H),5.45(d,J＝10.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.7, 2.9Hz,1H),3.92-3.84(m,4H),3.55(td,J＝11.8,2.0Hz,1H),3.36(td,J＝11.9, 2.0Hz,1H),3.14-3.00(m,1H),2.29(s,3H),2.03(d,J＝14.1Hz,1H),1.67-1.53(m,1H),1.50-1.34(m,1H),1.10(d,J＝13.3Hz,1H).质量实验值472[M+H]+.
步骤5：1,4-二甲基-5-{5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-7-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1H-1,2,3-三唑
将二噁烷(10.1mL)及三环己基膦(20wt％于甲苯中，0.784mL，0.503 mmol)装入2-5mL微波小瓶中。向该混合物中添加(S)-7-氯-3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(475mg，1.01mmol)、碳酸铯(656mg，2.01mmol)、Pd2(dba)3(230mg， 0.252mmol)及异丙烯基硼酸频哪醇酯(338mg，2.01mmol)。密封小瓶，且反应混合物使用音波处理及超纯氩气脱气2分钟。将小瓶置放于预热至130℃的油浴中。4小时之后，将混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(40g ISCO RediSep Rf，于DCM中/使用 DCM装载及干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL 13x100mm，且用丙酮/二氯甲烷0％[105mL]、15％[201mL]、20％[201mL]、30％[201mL]、 30-100％[402mL]洗脱)。收集级份，得到390mg(81％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.45(d,J＝1.8Hz,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.56(td, J＝4.1,1.3Hz,2H),7.48-7.42(m,2H),7.40-7.29(m,3H),5.57(s,1H),5.28(t, J＝1.4Hz,1H),4.07(d,J＝12.0Hz,1H),3.92-3.83(m,5H),3.61-3.51(m,1H), 3.41-3.29(m,1H),3.10(q,J＝11.1Hz,1H),2.36-2.26(m,5H),2.10-1.99(m,1H), 1.71-1.53(m,2H),1.50-1.38(m,1H),1.13(d,J＝13.3Hz,1H).质量实验值477 [M+H]+.
实施例421
1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-酮
Figure BDA0001660876290003671
将(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(200mg，0.419mmol)装入40mL 压力小瓶中且溶解于1,4-二噁烷(4188μL)中。向该搅拌溶液中添加水(4188 μL)，随后添加过碘酸钠(269mg，1.26mmol)及含有2.5Wt％四氧化锇的叔丁醇(500μL，0.0400mmol)。搅拌反应混合物过夜。18.5小时之后，将小瓶内容物转移至分液漏斗中，且混合物用DCM及水稀释。分离各层，水相用 DCM萃取(2次)，且丢弃水相。合并的有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(24g ISCO RediSep Rf，于DCM中/使用DCM装载及干燥，初始废物：12mL，级份规模：9mL 13x100mm，且用丙酮/二氯甲烷0％[75mL]、0-100％[300mL]、100％[150mL]洗脱)。级份为经收集的级份，得到112mg(56％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71(br.s.,1H), 8.62(s,1H),8.53(br.s.,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H), 7.70(d,J＝7.7Hz,2H),7.37-7.30(m,2H),7.28-7.21(m,1H),6.02(d,J＝11.4Hz, 1H),4.01(s,3H),3.94-3.85(m,1H),3.72(d,J＝8.4Hz,1H),3.47(q,J＝11.1Hz, 2H),3.25(t,J＝11.4Hz,1H),2.78(s,3H),2.30(s,3H),1.76-1.70(m,1H), 1.69-1.55(m,1H),1.43-1.29(m,1H),0.96(d,J＝12.8Hz,1H).质量实验值480 [M+H]+.
实施例422及423
1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇
Figure BDA0001660876290003681
步骤1：1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇
将1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-酮(75.0mg，0.156mmol)装入经火焰干燥的2.0-5.0 微波小瓶中且密封。将小瓶抽成真空且用氮气净化。添加THF(1mL)且将混合物冷却至-78℃。逐滴添加含有1.0M溴化环丙基镁的1-甲基四氢呋喃 (0.938mL，0.938mmol)，溶液自黄色变为棕色。搅拌15分钟之后，自冰浴移出小瓶且温热至室温。2.5小时之后，反应物用氯化铵饱和水溶液淬灭且用乙酸乙酯稀释。将烧瓶内容物转移至分液漏斗中且分离各层。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且使用硅胶急骤色谱法纯化(4g ISCO RediSep Rf，于DCM中/使用DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL 13x100mm，且用丙酮/二氯甲烷0％[51mL]、0-60％[501mL]、60％ [99mL]洗脱)。收集级份，得到呈非对映异构体混合物形式的所要产物。通过手性SFC分离混合物：手性OJ-H制备柱,30x 250mm,5mm,流动相:10％MeOH/CO2,150巴,温度:35℃,流速:70mL/min历时46min.270nm UV检测.注射:0.75mL的约5mg/mL于MeOH中(20mg,通过堆栈式注射纯化)，得到对映异构体A(9.10mg，17％)及对映异构体B(10.5mg，19％)。对映异构体A:1H NMR(400MHz,甲醇-d)δ8.44(d,J＝1.5Hz,1H),8.32-8.21(m,2H), 8.12(s,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,2H),7.53(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.38-7.30(m, 2H),7.30-7.22(m,1H),5.76(d,J＝11.0Hz,1H),4.00(s,4H),3.87-3.78(m,1H), 3.65-3.55(m,1H),3.45-3.34(m,2H),2.32(s,3H),1.96(d,J＝12.8Hz,1H), 1.71-1.55(m,4H),1.49-1.20(m,2H),1.12(d,J＝13.3Hz,1H),0.89(d,J＝7.3Hz, 1H),0.53(t,J＝6.8Hz,2H),0.50-0.38(m,2H).SFC保留时间33.12min.质量实验值521[M+H]+.对映异构体B:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(d, J＝1.8Hz,1H),8.31-8.25(m,2H),8.13(s,1H),7.63(d,J＝7.3Hz,2H),7.56(dd, J＝8.3,1.3Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.29-7.23(m,1H),5.76(d,J＝11.0Hz, 1H),4.03-3.94(m,4H),3.82(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),3.59(td,J＝11.9,1.9Hz, 1H),3.45-3.34(m,2H),2.32(s,3H),1.95(d,J＝12.8Hz,1H),1.71-1.54(m,4H), 1.50-1.33(m,2H),1.12(d,J＝12.8Hz,1H),0.96-0.82(m,1H),0.61-0.51(m,2H),0.50-0.38(m,2H).SFC保留时间40.02min.质量实验值521[M+H]+.
实施例424
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙烷-1,2-二醇
Figure BDA0001660876290003691
将1,4-二甲基-5-{5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-7-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1H-1,2,3-三唑(100mg，0.209mmol)装入20mL闪烁瓶中，随后悬浮于n-PrOH(2094μL)中。向该悬浮液中添加含有50％NMO的H2O (66.3μL，0.314mmol)，随后添加含有4％四氧化锇的H2O(133μL，0.0210 mmol)。约5分钟之后，反应混合物变得均匀。2.5小时之后，使用氮气流将挥发物蒸发，且所得黄色油状物用乙酸乙酯及水稀释且转移至分液漏斗中，在分液漏斗中分离各层。用水及盐水洗涤有机相。合并的水相用乙酸乙酯萃取(2次)且丢弃水相。合并的有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(4gISCO RediSep Rf，于DCM中/使用DCM装载及干燥，初始废物：0mL，级份规模：6mL 13x100mm，且用丙酮/二氯甲烷0％[30mL]、 0-100％[201mL]、100％[100mL]洗脱)。收集级份，得到67.0mg(63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝1.8Hz,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(s, 1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.40-7.29(m,4H),5.60(d, J＝10.3Hz,1H),4.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.01-3.93(m,1H),3.91-3.78(m,5H), 3.56(t,J＝11.9Hz,1H),3.35(t,J＝11.8Hz,1H),3.10(d,J＝11.0Hz,1H),2.30(s, 3H),2.04(d,J＝11.5Hz,1H),1.85-1.77(m,1H),1.70(s,3H),1.64(dd,J＝13.4, 4.4Hz,1H),1.49-1.36(m,1H),1.12(d,J＝12.8Hz,1H).质量实验值512 [M+H].
实施例427
1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-羰基]-3-甲基氮杂环丁-3-醇
Figure BDA0001660876290003701
步骤1：2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺
将1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(5.00g，13.0mmol)装入24/40-250mL圆底烧瓶中且用DMF(43.2mL)稀释。向该溶液中添加5-溴-2- 氯吡啶-3-胺(5.37g，25.9mmol)、碘化亚铜(I)(0.370g，1.94mmol)、三乙胺 (3.61mL，25.9mmol)且最后添加Pd(Ph3P)4(1.12g，0.971mmol)。密封小瓶且使用超纯氩气及音波处理脱气5分钟。将小瓶置放于预热至100℃的油浴中。15小时之后，冷却反应混合物且经由硅藻土垫过滤。在减压下浓缩黑色液体。所得黑色浆液用DCM及盐水稀释且转移至分液漏斗中。黏稠乳液使得分离各层不可能实现。经由硅藻土再过滤混合物。分离各层且有机相用盐水洗涤(2次)，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(80g ISCO RediSep Rf，于DCM中/使用DCM装载且干燥，初始废物：102mL，级份规模：21mL 16x150mm，且用丙酮/二氯甲烷0％[201mL]、0-20％[501 mL]、20-50％[1002mL]洗脱)。收集级份，得到898mg(31％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),4.32(br.s., 2H),3.97(s,3H),2.33(s,3H).质量实验值223[M+H]+.
步骤2：4-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯
将2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-胺(300mg，1.34mmol)、 4-甲氧基羰基苯基硼酸(966mg，5.37mmol)及乙酸铜(II)(609mg，3.35mmol) 装入24/40-100mL圆底烧瓶中。添加6g
Figure BDA0001660876290003711
分子筛粉末，且密封小瓶且抽成真空且用氩气冲洗两次。向该混合物中添加CHCl3(13.4mL)，随后添加吡啶(432μL，5.37mmol)。使用氧气及音波处理将密封烧瓶脱气4分钟，且在氧气氛围下搅拌反应物。17小时之后，反应混合物用氢氧化铵(1000μL，25.1 mmol)淬灭且用氯仿稀释。添加硅藻土及沙以有助于过滤。过滤混合物，在减压下浓缩，且通过硅胶柱色谱来纯化(12g ISCO RediSep Rf，于DCM中/ 使用DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL 13x100mm，且用丙酮/二氯甲烷0％[51mL]、5％[51mL]、10％[150mL]、15％[150mL]、 15-30％[252mL]洗脱)。收集级份，得到160mg(33.3％)。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ8.10-8.03(m,2H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),6.48(s,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),2.38-2.31(m,3H).质量实验值357[M+H]+.
步骤3：3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-甲酸甲酯
将4-((2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(276mg，0.771mmol)装入2.0-5.0mL微波小瓶中且溶解于DMA(5mL) 中。向该溶液中添加三水合乙酸钠(0.181mL，1.93mmol)及二氯化双(三苯膦) 钯(II)(54.1mg，0.0770mmol)。密封小瓶且使用超纯氩气及音波处理脱气2 分钟。将反应混合物置放于预热至110℃的反应组块中。30分钟之后，冷却反应物，且将微波小瓶内容物转移至100mL圆底烧瓶中，且在减压下浓缩 DMA，得到棕色油状物。将烧瓶内容物转移至分液漏斗中且用乙酸乙酯及饱和氯化铵水溶液稀释。合并的有机相用盐水洗涤(2次)，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，且通过硅胶柱色谱来纯化(12g ISCO RediSep Rf，于DCM中 /使用DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL 13x100mm，且用丙酮/二氯甲烷0％[51mL]、5％[51mL]、10％[150mL]、15％[150mL]、15-30％[252mL]、30-60％[500mL]洗脱)。收集级份，得到165mg(67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20-9.15(m,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,2H),8.32(dd, J＝8.7,1.6Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.63-7.53(m,1H),4.04(s,3H),4.00 (s,3H),2.40(s,3H).质量实验值306[M+H]+.
步骤4：甲烷磺酸(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯
将(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.07g，5.57mmol)装入24/40-100 mL圆底烧瓶中且溶解于DCM(27.8mL)中。向该溶液中添加三乙胺(2.33mL， 16.7mmol)，且混合物用冰浴冷却至0℃。逐滴添加甲磺酰氯(0.651mL，8.35 mmol)。终止冰浴，且2小时之后，用碳酸氢钠饱和溶液淬灭混合物，剧烈搅拌且转移至分液漏斗中，在分液漏斗中分离各层。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液、盐水洗涤且经硫酸镁干燥。使用乙醚将混合物在减压下浓缩若干次，得到1.51g(100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.38(m,3H),7.38-7.34 (m,2H),5.21(d,J＝9.0Hz,1H),4.05(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),3.91(ddd,J＝11.5, 4.4,1.1Hz,1H),3.38(td,J＝11.9,2.3Hz,1H),3.29(td,J＝11.8,2.3Hz,1H),2.61 (s,3H),2.18-2.05(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.60-1.48(m,1H),1.39-1.26(m, 1H),1.17-1.10(m,1H).
步骤5：(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-甲酸甲酯
将3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-甲酸甲酯(165mg，0.513mmol)装入2打兰压力小瓶中且溶解于DMF(5135μL)中。向该溶液中添加碳酸铯(1000mg，3.08mmol)，随后添加甲烷磺酸(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(833mg，3.08mmol)。密封小瓶且置放于预热至40℃的油浴中。65小时之后，用水淬灭反应混合物，且将小瓶内容物转移至分液漏斗中，在分液漏斗中用乙酸乙酯及盐水溶液稀释。分离各层，且有机相用盐水洗涤(2次)。合并的水相用乙酸乙酯萃取(2次)且丢弃水相。合并的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(12g ISCO RediSep Rf，于DCM中/使用DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL 13x100mm，且用丙酮/二氯甲烷0％[51mL]、20％[150mL]、 25％[252mL]、25-100％[150mL]洗脱)。收集级份，得到147mg(58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(d,J＝1.3Hz,1H),8.52(d,J＝1.8Hz,1H),8.36 (dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.45(d, J＝7.0Hz,2H),7.40-7.29(m,3H),5.56(d,J＝10.8Hz,1H),4.09-4.03(m,1H), 4.00(s,3H),3.93-3.84(m,4H),3.60-3.51(m,1H),3.40-3.31(m,1H),3.10(d, J＝11.0Hz,1H),2.30(s,3H),2.09-1.99(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.44-1.35(m, 1H),1.10(d,J＝12.8Hz,1H).质量实验值496[M+H]+.
步骤6：(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-甲酸
将(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-甲酸甲酯(148mg，0.299mmol)装入24/40-50mL 圆底烧瓶中且溶解于THF(2489μL)中且用水(498μL)稀释。向该混合物中添加氢氧化钾(50.3mg，0.896mmol)。用橡胶隔膜将小瓶密封且置放于预热至 50℃的油浴中。17.5小时之后，在减压下浓缩反应混合物。将混合物溶解于 2mL水中且使用5N HCl水溶液酸化至约pH 5。当pH接近酸性范围时，有白色固体沉淀析出。将混合物转移至分液漏斗中且用乙酸乙酯萃取(4次)，经硫酸镁干燥且在减压下浓缩，得到128mg(89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ9.56(d,J＝1.5Hz,1H),8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.43(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H), 7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,2H),7.41-7.30 (m,3H),5.59(d,J＝11.0Hz,1H),4.10-4.04(m,1H),3.94-3.84(m,4H), 3.61-3.52(m,1H),3.41-3.32(m,1H),3.12(d,J＝11.3Hz,1H),2.32(s,3H),2.06 (s,1H),1.70-1.56(m,2H),1.46-1.40(m,1H),1.12(d,J＝13.3Hz,1H).质量实验值482[M+H]+.
步骤7：1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-羰基]-3-甲基氮杂环丁-3-醇
将(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-甲酸(20.0mg，0.0420mmol)装入1打兰小瓶中且溶解于DMF(500μL)中。向该溶液中添加3-甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐 (10.3mg，0.0830mmol)、惠尼格氏碱(14.5μL，0.0830mmol)及HATU(23.7mg， 0.0620mmol)。1小时之后，用800μL甲醇稀释混合物且通过制备型HPLC 纯化：柱:Waters XBridge C18 100x30mm 5u,溶剂:A:95％MeCN5％水,B: 95％水5％MeCN,缓冲剂:10mm乙酸铵),流速:30mL/min,1次注射。收集级份，得到9.70mg(42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝1.5Hz, 1H),8.49(d,J＝1.5Hz,1H),8.11(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H), 7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(d,J＝7.0Hz,2H),7.39-7.30(m,3H),5.54(d,J＝10.5 Hz,1H),4.54-4.17(m,4H),4.09-4.02(m,1H),3.92-3.83(m,4H),3.59-3.49(m, 1H),3.40-3.31(m,1H),3.17-3.03(m,1H),2.40(s,1H),2.30(s,3H),2.02(d, J＝13.6Hz,1H),1.59(s,4H),1.47-1.34(m,1H),1.12(d,J＝12.0Hz,1H).质量实验值550[M+H]+.
实施例428
5-[8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290003741
5-[8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(14.6mg，63％)系由3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐遵循类似于合成1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-羰基]-3-甲基氮杂环丁-3-醇所述的操作制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.25 (br.s.,1H),8.00-7.92(m,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,2H),7.38-7.30(m,2H), 7.29-7.22(m,1H),5.89(d,J＝11.4Hz,1H),4.02(br.s.,3H),3.93-3.85(m,1H), 3.73(d,J＝8.4Hz,1H),3.51-3.44(m,1H),3.43-3.35(m,6H),3.27(t,J＝11.6Hz, 1H),2.31(s,3H),1.70(d,J＝12.8Hz,1H),1.61-1.49(m,1H),1.37-1.25(m,1H), 0.99(d,J＝11.4Hz,1H).质量实验值556[M+H]+.
实施例429
1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-羰基]氮杂环丁烷-3-醇
Figure BDA0001660876290003751
标题化合物系由3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐遵循类似于合成1-[3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-羰基]-3-甲基氮杂环丁-3-醇所述的操作制备，得到20.7mg(63％)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.48(s,1H),8.22(br.s.,1H),7.91(d, J＝6.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,2H),7.37-7.30(m,2H),7.29-7.23(m,1H), 5.87(d,J＝11.4Hz,1H),4.68-4.47(m,2H),4.32(br.s.,1H),4.15(br.s.,1H), 4.02(br.s.,3H),3.93-3.82(m,3H),3.73(d,J＝9.2Hz,1H),3.51-3.43(m,1H), 3.43-3.36(m,2H),3.27(t,J＝11.6Hz,1H),2.31(s,3H),1.69(d,J＝11.7Hz,1H), 1.60-1.49(m,1H),1.31(d,J＝9.2Hz,1H),1.00(d,J＝12.5Hz,1H).质量实验值 536[M+H]+.
实施例430
5-[8-(3-氟基氮杂环丁烷-1-羰基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基]-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290003752
标题化合物系由3-氟氮杂环丁烷遵循类似于合成1-[3-(二甲基-1H-1,2,3- 三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-羰基]-3-甲基氮杂环丁-3-醇所述的操作制备，得到17.2mg(77％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.51(s,1H),8.55(br.s.,1H),8.24(br.s.,1H),7.93(d, J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,2H),7.38-7.30(m,2H),7.29-7.22(m,1H), 5.89(d,J＝11.0Hz,1H),5.58-5.38(m,1H),4.85-4.34(m,3H),4.17(br.s.,1H), 4.03(s,3H),3.94-3.86(m,1H),3.74(d,J＝8.1Hz,1H),3.53-3.40(m,2H), 3.37-3.23(m,1H),2.31(s,3H),1.70(d,J＝12.5Hz,1H),1.56(d,J＝10.3Hz,1H), 1.38-1.20(d,J＝12.5Hz,1H).质量实验值538[M+H]+.
实施例431及432
(1S)-1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇及(1R)-1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇
Figure BDA0001660876290003761
步骤1：5-溴-2-(4-氯-3-氟苯基)-3-硝基吡啶
将2,5-二溴-3-硝基吡啶(12.1g，42.9mmol)及4-氯-3-氟苯基硼酸(7.48g，42.9mmol)装入24/40-3颈500mL圆底烧瓶中。混合物用THF(150mL)及 2.0M磷酸三钾水溶液(42.9mL，86mmol)稀释。添加PdCl2(dppf)(0.314g， 0.429mmol)，且将烧瓶密封且使用音波处理及超纯氩气脱气5分钟。将混合物加热至65℃。2小时之后，在减压下浓缩混合物，用乙酸乙酯及水稀释，且经由硅藻土过滤。将小瓶内容物转移至分液漏斗中，且有机相用盐水洗涤 (3次)，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，且通过硅胶柱色谱来纯化(120g ISCO RediSepRf，于DCM中/用DCM装载及干燥，级份规模：18mL 16x150mm，且用二氯甲烷/己烷0％[300mL]、0-20％[450mL]、20％[1503mL]、20-50％ [756mL]、50％[450mL]洗脱)。仅收集含有纯单偶合产物的级份且保留。收集残余的不纯级份，在减压下浓缩，且通过急骤色谱法再纯化：(80g ISCO RediSep Rf，于DCM中/用DCM装载且干燥，初始废物：依据临限值收集，级份规模：18mL 16x150mm，且用二氯甲烷/己烷0％[200mL]、0-20％[300 mL]、20％[1000mL]、20-50％[500mL]、50％[275mL]洗脱)。合并级份，得到10.77g(67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.34 (d,J＝2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H),7.41(dd,J＝9.4,2.1Hz,1H), 7.26-7.22(m,1H).质量实验值331[M+H]+.
步骤2：3-溴-7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚及3-溴-7-氯-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚。
将5-溴-2-(4-氯-3-氟苯基)-3-硝基吡啶(10.7g，32.5mmol)及1,2-双(二苯膦基)乙烷(19.4g，48.7mmol)装入350mL宽颈压力烧瓶中。将混合物悬浮于1,2-二氯苯(65mL)中。密封烧瓶且置放于预热至160℃的油浴中。30分钟之后，在减压下浓缩混合物。所得固体用DCM稀释，得到褐色固体，通过过滤来收集，得到3.2g区域异构体混合物。上清液在减压下浓缩且通过急骤色谱法纯化：(80g ISCO RediSep Rf，于DCM中/用DCM装载且干燥，级份规模：18mL 16x150mm，且用二氯甲烷/己烷0％[200mL]、0-100％[500 mL]、100％[1500mL]洗脱)。收集级份且与此前收集的产物合并。NMR显示8F:6F的1.5:1比率。混合物通过手性SFC分离：Chiralpak IB制备型柱,30 x 250mm,5μm.流动相:10％MeOH/CO2,150巴.温度:35℃.流速:70 mL/min.历时10min.316nm UV检测.注射:1.25mL,约20mg/mL于1:1:1 DMSO:MeOH:CHCl3中(4.9g,通过堆栈式注射纯化)。分离出呈白色固体状的区域异构体1：3-溴-7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(1.69g，5.64mmol， 17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(br.s.,1H), 8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.5,6.3Hz,1H).SFC 保留时间:15.4min.质量实验值300[M+H]+.分离出呈白色固体状的区域异构体2：3-溴-7-氯-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(2.51g，8.38mmol，25.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,2H), 7.91(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(d,J＝5.8Hz,1H).SFC保留时间:19.67min.质量实验值300[M+H]+.
步骤3：(S)-3-溴-7-氯-6-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将三苯膦(2.63g，10.0mmol)及THF(30mL)装入24/40-250mL圆底烧瓶中且置放于冰浴中。逐滴添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(2.31g，10.0mmol)溶解于THF(5mL)中的溶液，且搅拌混合物。30分钟之后，一次性添加(R)- 苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.93g，10.0mmol)，且混合物搅拌30分钟。在0℃，在20分钟期间内以小份添加3-溴-7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 (1.50g，5.01mmol)。15分钟之后，移除冰浴。1小时之后，添加TFA(3.86mL，50.1mmol)，且混合物搅拌30分钟且在减压下浓缩。混合物用乙酸乙酯稀释，且将烧瓶内容物转移至分液漏斗中，在分液漏斗中用1.5M磷酸钾水溶液中和有机相。分离各层，且有机相用盐水洗涤(2次)，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(80g ISCORediSep Rf，于DCM中/ 用DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：21mL 16x150mm，且用二氯甲烷/己烷0％[150mL]、0-100％[500mL]、100％[1000mL]、2％乙酸乙酯/DCM[500mL]洗脱)。收集级份，得到1.97g(83％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.56(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(br.s.,1H),7.55-7.43(m,2H), 7.41-7.28(m,4H),5.92(br.s.,1H),4.10-3.99(m,1H),3.95-3.83(m,1H),3.56 (td,J＝11.9,2.1Hz,1H),3.46-3.34(m,1H),3.06(br.s.,1H),1.98(d,J＝14.1Hz, 1H),1.64-1.37(m,2H),1.01(d,J＝13.6Hz,1H).质量实验值473[M+H]+.
步骤4：(S)-7-氯-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(164mg，0.423mmol)及 DMF(3251μL)装入2.0-5.0mL微波小瓶中。向其中添加(S)-3-溴-7-氯-6-氟 -5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(154mg，0.325 mmol)、三乙胺(49.8μL，0.358mmol)及碘化亚铜(I)(9.29mg，0.0490mmol)。最后添加Pd(Ph3P)4(28.2mg，0.0240mmol)，且密封小瓶且使用超纯氩气及音波处理脱气1分钟。将小瓶置放于预热至100℃的反应组块中。20分钟之后，用水及乙酸乙酯稀释反应物且经由硅藻土垫过滤以移除黑色乳液。将经过滤的溶液转移至分液漏斗中且分离各层。有机相用水(2次)及盐水洗涤。合并的水相用乙酸乙酯萃取且丢弃水相。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，且通过硅胶柱色谱来纯化(40g ISCO RediSep Rf，于DCM中/用DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：18mL 16x150 mm，且用丙酮/二氯甲烷0％[102mL]、0-20％[150mL]、20％[300mL]、 20-60％[507mL]、60％[200mL]洗脱)。收集级份，得到1.10g(89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(dd,J＝8.3,0.5Hz,1H),8.03(s, 1H),7.49(d,J＝7.3Hz,2H),7.44-7.30(m,4H),6.06(br.s.,1H),4.10-4.01(m, 1H),3.93-3.86(m,1H),3.83(s,3H),3.55(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.40-3.29(m, 1H),3.03(d,J＝11.0Hz,1H),2.05(d,J＝13.6Hz,1H),1.70-1.46(m,5H),1.01(d, J＝13.1Hz,1H).质量实验值493[M+H]+.
步骤5：(S)-1-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮
将三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.84mL，5.79mmol)装入10-20mL微波小瓶中且溶解于二噁烷(19.3mL)中。向其中添加(S)-7-氯-3-(1,4-二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b] 吲哚(1.89g，3.86mmol)、碳酸铯(2.51g，7.71mmol)、Pd2(dba)3(0.265g， 0.289mmol)及三环己基膦(20wt％于甲苯中，0.901mL，0.579mmol)。密封小瓶且使用超纯氩气及音波处理脱气1分钟。将小瓶置放于预热至130℃的油浴中。15小时之后，将混合物冷却至室温且添加HCl(3.0N，12.9mL，38.6mmol)。30分钟之后，经由硅藻土垫过滤混合物，用1.5M磷酸钾水溶液淬灭且用乙酸乙酯稀释。将烧瓶内容物转移至分液漏斗中，在分液漏斗中分离各层。有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，接着用水洗涤，接着用盐水洗涤。合并的有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(24 g ISCO RediSep Rf，于DCM中/使用DCM装载及干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL 13x100mm，且用丙酮/二氯甲烷0％[75mL]、5％[51mL]、 10％[150mL]、10-35％[300mL]、40％[300mL]洗脱)。收集级份，得到1.34 g(70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.3Hz, 1H),7.84(dd,J＝8.3,5.8Hz,1H),7.60(br.s.,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,2H), 7.43-7.36(m,2H),7.34(d,J＝7.0Hz,1H),6.24-6.10(m,1H),4.07(dd,J＝11.9, 2.9Hz,1H),3.90(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.57(td,J＝11.9,1.9Hz, 1H),3.36(td,J＝11.8,1.5Hz,1H),3.13-2.99(m,1H),2.85(d,J＝5.3Hz,3H), 2.26(s,3H),2.10(d,J＝15.6Hz,1H),1.59(s,2H),1.00(d,J＝9.5Hz,1H).质量实验值526[M+H]+.
步骤6：(1S)-1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇及(1R)-1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇
将(S)-1-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮(221mg，0.444mmol)装入10-20 mL微波小瓶中且密封。将小瓶抽成真空且用氮气净化。添加THF(2961μL) 且将混合物冷却至-78℃。逐滴添加溴化环丙基镁(1.0M于1-甲基四氢呋喃中，2670μL，2.66mmol)。搅拌15分钟之后，自冰浴移出小瓶且温热至室温。2.5小时之后，反应物用氯化铵饱和溶液淬灭且用乙酸乙酯稀释。将烧瓶内容物转移至分液漏斗中且分离各层。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(12g ISCO RediSep Rf，于DCM中/ 使用DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL 13x100mm，且用丙酮/二氯甲烷0％[75mL]、0-10％[201mL]、15％[201mL]、15-60％[300 mL]、60％[150mL]洗脱)。收集含有两种非对映异构体的级份，得到189mg。非对映异构体通过制备型HPLC进一步纯化：柱:Waters XBridge C18100x30 mm 5u,溶剂:A:95:5水/乙腈；B:95:5乙腈/水；缓冲剂:10mm乙酸铵,％B梯度(时间):33％(40min),流速:30mL/min,UV检测:254nm。使用手性SFC 分离非对映异构体，得到非对映异构体A及B：Chiralcel OJ-H制备型柱,30 x 250mm,5μm；流动相:10％MeOH/CO2,150巴；温度:35℃,流速:70 mL/min.历时35min.UV检测:220nm.注射:0.25mL,约50mg/mL于MeOH中。非对映异构体A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.13(d, J＝8.3Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,6.7Hz,1H),7.58-7.45(m,3H),7.41-7.28(m, 3H),6.16(br.s.,1H),4.05(d,J＝9.3Hz,1H),3.87(d,J＝9.3Hz,1H),3.80(s,3H), 3.56(t,J＝11.2Hz,1H),3.40-3.29(m,1H),3.05(d,J＝8.8Hz,1H),2.37(d, J＝18.1Hz,1H),2.24(s,3H),2.07(d,J＝13.3Hz,1H),1.80(s,3H),1.71-1.46(m, 3H),1.01(d,J＝11.8Hz,1H),0.70-0.57(m,2H),0.53(dd,J＝8.2,5.6Hz,2H). SFC保留时间:25min.HPLC保留时间:25min.质量实验值539[M+H]+.非对映异构体B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝1.5Hz,1H),8.14(d, J＝8.3Hz,1H),7.67(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),7.56-7.45(m,3H),7.40-7.33(m, 2H),7.33-7.28(m,1H),6.17(br.s.,1H),4.05(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),3.89(dd, J＝11.7,2.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.56(td,J＝11.8,1.8Hz,1H),3.40-3.30(m, 1H),3.04(d,J＝7.8Hz,1H),2.27-2.14(m,4H),2.08(d,J＝13.6Hz,1H),1.81(s, 3H),1.70-1.45(m,3H),1.03(d,J＝13.1Hz,1H),0.70-0.58(m,2H),0.57-0.45(m, 2H).SFC保留时间30min.HPLC保留时间:28min.质量实验值539[M+H]+.
3-溴-7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚的替代合成
步骤1：5-溴-N-(3-氯-2-氟苯基)吡啶-3-胺
将3-氯-2-氟苯胺(473μL，4.22mmol)装入20mL微波小瓶中且用1,4- 二噁烷(16.9mL)稀释。向该溶液中添加3,5-二溴吡啶(1000mg，4.22mmol)、叔丁醇钠(568mg，5.91mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(48.9mg， 0.0840mmol)及参(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(38.7mg，0.0420mmol)。密封小瓶且使用超纯氩气及音波处理脱气1分钟。将小瓶置放于预热至80℃的反应组块中。1小时之后，将小瓶内容物转移至烧瓶中，且在减压下浓缩挥发物。所得棕色固体用乙酸乙酯及水溶解。将烧瓶内容物转移至分液漏斗中，在分液漏斗中分离各层。有机相用水及盐水洗涤，经硫酸镁干燥，且通过硅胶急骤色谱法纯化。用DCM溶解样品时，白色固体保留，通过过滤来收集且用己烷洗涤，得到541mg所要产物。上清液在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(24g ISCO RediSep Rf，于DCM中/用DCM装载且干燥，初始废物： 0mL，级份规模：9mL 13x100mm，且用乙酸乙酯/二氯甲烷0％[75mL]、 0-5％[201mL]、5％[300mL]洗脱)。收集级份且与此前收集的固体合并，得到921mg(72％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝2.5Hz,1H),8.31(d, J＝1.8Hz,1H),7.58(t,J＝2.1Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.08-7.01(m,2H),5.86 (br.s.,1H).质量实验值302[M+H]+.
步骤2：3-溴-7-氯-6-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将5-溴-N-(3-氯-2-氟苯基)吡啶-3-胺(541mg，1.79mmol)装入10-20mL 微波小瓶中且溶解于TFA(8971μL)中。向该溶液中添加乙酸钯(II)(604mg， 2.69mmol)。密封小瓶且置放于预热至85℃的油浴中。30分钟之后，再添加 200mg(0.50当量)乙酸钯，且搅拌反应物1个小时以上。1小时之后，将微波小瓶内容物转移至圆底烧瓶中，且在减压下浓缩TFA，得到棕色固体。固体用乙酸乙酯溶解且添加35mL氨水(27-35％)且搅拌15分钟。将烧瓶内容物转移至分液漏斗中且分离各层。有机相用盐水洗涤(3次)且保留。合并的水相用乙酸乙酯萃取(2次)且丢弃水相。合并的有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(40g ISCO RediSep Rf，于DCM中/用 DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：21mL16x150mm，且用乙酸乙酯/二氯甲烷0％[150mL]、0-5％[150mL]、5％[400mL]洗脱)。收集含有产物的级份，且在减压下移除挥发物，得到标题化合物(194mg，36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(br.s.,1H),8.02(d, J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.5,6.3Hz,1H).质量实验值 299[M+H]+.
实施例433及实施例434
(1S)-1-环丙基-1-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)- 噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇及(1R)-1-环丙基 -1-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇
Figure BDA0001660876290003821
非对映异构体混合物1-环丙基-1-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3- 三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇系根据实施例431及432所述的操作、在步骤4中用4-(2H3)甲基-1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑替代1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑来制备。最后步骤中所产生的非对映异构体混合物系使用手性制备型SFC 进行分离，得到非对映异构体A及B：ChiralCel OJ-H制备型柱,30×250mm, 5μm；流动相:10％MeOH/CO2,150巴；温度:35℃；流速:70mL/min.历时 35min.UV检测:220nm.注射:0.25mL,约50mg/mL于MeOH中(34 8mg, 通过堆栈式注射纯化)。非对映异构体A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d, J＝1.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(dd,J＝8.3,6.5Hz,1H),7.54-7.46(m, 3H),7.40-7.34(m,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),6.16(br.s.,1H),4.06(d,J＝9.0 Hz,1H),3.90(d,J＝12.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.57(t,J＝10.9Hz,1H),3.41-3.31 (m,1H),3.04(br.s.,1H),1.80(s,3H),1.27(s,5H),1.02(d,J＝13.8Hz,1H), 0.69-0.58(m,2H),0.57-0.48(m,2H).SFC保留时间:25min.质量实验值543 [M+H]+.非对映异构体B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(br.s.,1H), 8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.78-7.06(m,7H),6.00(br.s.,1H),4.20-3.82(m,4H), 3.77(d,J＝10.3Hz,1H),3.49(t,J＝11.4Hz,1H),3.43-3.35(m,1H),3.29(t, J＝11.6Hz,1H),1.88-1.46(m,6H),1.35(d,J＝9.9Hz,2H),1.12(d,J＝12.5Hz, 1H),0.65-0.18(m,4H).SFC保留时间30min.质量实验值543[M+H]+.
实施例435及实施例436
1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇
Figure BDA0001660876290003822
Figure BDA0001660876290003831
非对映异构体混合物1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟 -5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇系根据实施例431及432所述的操作、在步骤3中用(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4- 基)甲醇替代(R)-(2-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇来制备。最后步骤中所产生的非对映异构体系通过制备型HPLC分离：柱:Waters XBridge C18 100x30 mm 5u,溶剂:A:95:5水/乙腈；B:95:5乙腈/水；缓冲剂:10mm乙酸铵,％B梯度(时间):32％(50min),流速:30mL/min；5次注射。非对映异构体A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.77-7.60(m, 3H),7.37-7.29(m,1H),7.26-7.19(m,1H),7.06-6.97(m,1H),6.37(br.s.,1H), 4.10-4.02(m,1H),3.96-3.81(m,4H),3.59-3.50(m,1H),3.43-3.29(m,2H), 3.17-2.99(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.29(br.s.,3H),1.97(d,J＝15.3Hz,1H), 1.80(s,3H),1.59(s,1H),0.97-0.81(m,2H),0.70-0.56(m,2H),0.50(d,J＝6.5 Hz,2H).质量实验值557[M+H]+.HPLC保留时间:39min.非对映异构体B: 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.77-7.60(m,3H),7.36-7.29(m,1H),7.26-7.20(m,1H),7.06-6.98(m,1H),6.38(br.s.,1H), 4.10-4.02(m,1H),3.96-3.81(m,4H),3.60-3.50(m,1H),3.42-3.29(m,2H), 3.20-2.97(m,1H),2.29(br.s.,3H),2.08-2.02(m,1H),1.97(d,J＝13.6Hz,1H), 1.80(s,3H),1.59(br.s.,2H),1.10(br.s.,1H),0.95-0.80(m,1H),0.60(t,J＝7.3 Hz,2H),0.53(d,J＝6.5Hz,2H).质量实验值557[M+H]+.HPLC保留时间:44 min.
实施例437及实施例438
1-环丙基-1-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇
Figure BDA0001660876290003832
非对映异构体混合物1-环丙基-1-{6-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基} 乙-1-醇系根据实施例431及432所述的操作、在步骤3中用(R)-苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲醇替代(R)-(2-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇及在步骤4 中用4-(2H3)甲基-1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑替代1,4-二甲基 -5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑来制备。最后步骤中所产生的非对映异构体系通过制备型HPLC分离：柱:Waters XBridge C18100x30mm 5u,溶剂: A:95:5水/乙腈；B:95:5乙腈/水；缓冲剂:10mm乙酸铵,％B梯度(时间):32％ (50min),流速:30mL/min；5次注射。非对映异构体A:1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.52(br.s.,1H),8.30-8.06(m,2H),8.03-7.91(m,2H),7.59(br.s., 1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.10(br.s.,1H),6.30(br.s.,1H),4.10(br.s.,1H), 3.89(br.s.,4H),3.78(d,J＝9.9Hz,1H),3.49(t,J＝11.6Hz,1H),3.43-3.34(m, 1H),3.27(t,J＝11.6Hz,1H),3.17(br.s.,3H),1.81(d,J＝12.5Hz,1H),1.73(br. s.,3H),1.54(br.s.,1H),1.39(br.s.,2H),1.06(br.s.,1H).HPLC保留时间:33 min.非对映异构体B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(br.s.,1H), 8.30-8.08(m,2H),8.03-7.92(m,2H),7.61(br.s.,1H),7.33(dd,J＝15.0,7.0Hz, 2H),7.09(br.s.,1H),6.30(br.s.,1H),4.07(br.s.,1H),3.96-3.83(m,4H),3.78 (d,J＝9.9Hz,1H),3.54-3.41(m,2H),3.26(t,J＝11.7Hz,1H),3.17(br.s.,3H), 1.82(d,J＝12.8Hz,1H),1.72(br.s.,3H),1.57-1.29(m,3H),1.04(d,J＝11.0Hz,1H).HPLC保留时间:36min.质量实验值557[M+H]+.
实施例439及实施例440
1-环丙基-1-[6-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4- 基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇
Figure BDA0001660876290003841
步骤1：(S)-7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将4-甲氧基-1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(156mg，0.844mmol) 装入2.0-5.0mL微波小瓶中且用NMP(2111μL)稀释。添加(S)-3-溴-7-氯-6- 氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(200mg，0.422 mmol)，随后添加二氯化双(三苯膦)钯(II)(29.6mg，0.042mmol)及乙酸四甲铵(112mg，0.844mmol)。密封小瓶且使用超纯氩气及音波处理脱气1分钟。将小瓶置放于预热至95℃的反应组块中。2小时之后，反应物用乙酸乙酯及碳酸氢钠饱和溶液稀释。将小瓶内容物转移至分液漏斗中，在分液漏斗中分离各层。有机相用水(2次)及盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(24g ISCO RediSep Rf，于DCM中/用DCM装载及干燥，初始废物：0mL，级份规模：18mL16x150mm，且用丙酮/二氯甲烷 0％[75mL]、0-20％[150mL]、20％[300mL]、20-60％[300mL]、60％[200mL] 洗脱)。收集级份，得到218mg(100％)黄色非晶形固体。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(br.s.,1H), 7.73-7.63(m,1H),7.59-7.44(m,2H),7.42-7.29(m,3H),6.01(br.s.,1H),4.15(s, 3H),4.06(dd,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.89(dd,J＝12.0,2.5Hz,1H), 3.54(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.44-3.31(m,1H),3.14-2.99(m,1H),2.09-1.95(m, 1H),1.67-1.42(m,2H),1.02(d,J＝12.0Hz,1H).质量实验值505[M+H]+.
步骤2：(S)-1-(6-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮
遵循类似于合成1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述的操作，将 (S)-7-氯-6-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(218mg，0.431mmol)转化成(S)-1-(6-氟 -3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮(152mg，0.296mmol，69％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(br.s., 1H),7.72-7.64(m,1H),7.59-7.51(m,2H),7.42-7.29(m,3H),6.13(br.s.,1H), 4.14(s,3H),4.07(dd,J＝11.9,2.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.89(dd,J＝11.7,2.6Hz, 1H),3.55(td,J＝11.8,1.8Hz,1H),3.43-3.31(m,1H),3.08(d,J＝7.8Hz,1H), 2.83(d,J＝5.0Hz,3H),2.04(d,J＝13.1Hz,1H),1.69-1.45(m,2H),1.00(d, J＝12.5Hz,1H).质量实验值513[M+H]+.
步骤3：1-环丙基-1-[6-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇
遵循类似于合成1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述的操作，将1- 环丙基-1-[6-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇(75mg，0.146mmol)转化成1- 环丙基-1-(6-氟-3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-((S)-苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙醇。通过制备型HPLC分离非对映异构体：58mg溶解于3mL甲醇(19mg/mL)中,柱:Waters XBridge C18 100x30mm 5u,溶剂:A:95:5水/乙腈；B:95:5乙腈/水；缓冲剂:10mm乙酸铵,％B梯度(时间):35％(40min),流速:30mL/min.非对映异构体A:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝1.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(s, 1H),7.63(dd,J＝8.3,6.5Hz,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,2H),7.41-7.29(m,3H), 6.12(br.s.,1H),4.14(s,3H),4.06(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.88 (dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),3.56(td,J＝11.8,1.8Hz,1H),3.41-3.29(m,1H),3.06 (d,J＝8.0Hz,1H),2.11-1.98(m,2H),1.79(s,3H),1.71-1.42(m,2H),1.03(d, J＝11.8Hz,1H),0.92-0.78(m,1H),0.69-0.58(m,2H),0.57-0.45(m,2H).HPLC 保留时间:33min.质量实验值555[M+H]+.非对映异构体B:1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(s,1H), 7.62(dd,J＝8.3,6.5Hz,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,2H),7.41-7.28(m,3H),6.11(br. s.,1H),4.14(s,3H),4.06(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),3.95(s,3H),3.88(dd,J＝11.8, 2.5Hz,1H),3.55(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.41-3.28(m,1H),3.06(d,J＝7.8Hz, 1H),2.14-1.97(m,2H),1.79(s,3H),1.70-1.43(m,2H),1.03(d,J＝12.8Hz,1H), 0.93-0.79(m,1H),0.69-0.57(m,2H),0.56-0.47(m,2H).HPLC保留时间:37 min.质量实验值[M+H]+.
实施例441及实施例442
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003861
将(S)-1-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮(100mg，0.201mmol)溶解于 THF(4020μL)中。向该溶液中添加(三氟甲基)三甲基硅烷(297μL，2.01mmol) 且将混合物冷却至0℃。逐滴添加TBAF(1.0于THF中，52.5mg，0.201mmol)。 2.5小时之后，添加2mL 3N HCl水溶液。混合物用乙酸乙酯稀释且用1.5M 磷酸钾水溶液淬灭。将烧瓶内容物转移至分液漏斗中，在分液漏斗中分离各层。有机相用水(2次)及盐水(2次)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(12g ISCO RediSep Rf，于DCM中/用DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL 13x100mm，且用丙酮/二氯甲烷0％ [75mL]、0-10％[201mL]、15％[201mL]、15-60％[300mL]、60％[150mL] 洗脱)。非对映异构体通过制备型HPLC分离：将粗混合物溶解于2.5mL甲醇中。柱:Waters XBridge C18 100x30mm 5u,溶剂:A:95:5水/乙腈；B:95:5乙腈/水；缓冲剂:10mm乙酸铵,％B梯度(时间):38％(22min),流速:30 mL/min,每次注射约16mg/mL.非对映异构体A(17.5mg,0.0300mmol, 15％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.3Hz, 1H),7.65(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,2H),7.41-7.29 (m,3H),6.14(br.s.,1H),4.06(dd,J＝11.7,2.6Hz,1H),3.89(dd,J＝11.8,2.8Hz, 1H),3.82(s,3H),3.56(td,J＝11.9,1.8Hz,1H),3.47(d,J＝6.3Hz,1H),3.34(td, J＝11.9,1.9Hz,1H),3.10-2.96(m,1H),2.25(s,3H),2.13-2.02(m,4H), 1.70-1.44(m,2H),1.01(d,J＝12.5Hz,1H).HPLC保留时间:16min.质量实验值567[M+H]+.非对映异构体B(19.5mg,0.0340mmol,17％).1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(dd, J＝8.3,6.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,2H),7.41-7.28(m,3H),6.14 (br.s.,1H),4.06(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),3.89(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),3.81(s, 3H),3.56(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.48(d,J＝5.8Hz,1H),3.35(td,J＝11.8,1.8 Hz,1H),3.11-2.97(m,1H),2.25(s,3H),2.14-2.02(m,4H),1.71-1.42(m,2H),1.00(d,J＝13.1Hz,1H).HPLC保留时间:19min.质量实验值567[M+H]+.
实施例443及444
1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇
Figure BDA0001660876290003881
步骤1：(S)-1-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮
1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇系根据实施例431及432的合成中所述的操作、通过使用3-溴-7-氯-8-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚替代3-溴-7-氯-6- 氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚来制备。在步骤5通过手性色谱法分离区域异构体：柱:Chiralpak OD21x250mm 10μ,溶剂:A:0.1％二乙胺/庚烷；B:乙醇,％B 梯度(时间):15％等度洗脱(50min),流速:15mL/min；每次注射约20mg。分离出峰1：(S)-1-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(d,J＝5.3Hz,1H),8.13(d,J＝10.5Hz,1H),7.64(d, J＝1.8Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.39-7.29(m,3H),5.56(d,J＝10.5Hz,1H), 4.09-4.02(m,1H),3.90(s,3H),3.89-3.82(m,1H),3.59-3.49(m,1H),3.41-3.29 (m,1H),3.09(d,J＝11.3Hz,1H),2.82(d,J＝5.8Hz,3H),2.31(s,3H),2.00(d, J＝13.6Hz,1H),1.41(qd,J＝12.4,4.6Hz,2H),1.09(d,J＝12.8Hz,1H).质量实验值497[M+H]+.
步骤2：1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇
1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇系根据1-环丙基-1-[3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基] 乙-1-醇的合成中所述的操作制备。最后步骤中所产生的非对映异构体系通过手性SFC分离：ChiralpakOJ-H制备型柱,30x 250mm,5μm.流动相:20％MeOH/CO2,130巴.温度:35℃.流速:70mL/min.历时12min.UV检测:270 nm.注射:0.4mL,约10mg/mL于MeOH中(41mg,通过堆栈式注射纯化)。非对映异构体A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝1.8Hz,1H), 8.06-7.97(m,2H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,2H),7.38-7.28(m, 3H),5.54(d,J＝10.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.93-3.83(m,4H), 3.62-3.48(m,1H),3.36(td,J＝11.9,2.1Hz,1H),3.16-2.99(m,1H),2.30(s,3H), 2.02(d,J＝13.6Hz,1H),1.94(d,J＝2.3Hz,1H),1.76(d,J＝1.3Hz,3H), 1.69-1.51(m,1H),1.47-1.35(m,1H),1.14(d,J＝12.0Hz,1H),0.93-0.80(m,1H), 0.67-0.54(m,2H),0.50-0.42(m,2H).SFC保留时间:7.35min.质量实验值539 [M+H]+.非对映异构体B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝1.8Hz,1H), 8.07-7.98(m,2H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.38-7.29(m,3H), 5.54(d,J＝10.3Hz,1H),4.05(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.92-3.84(m,4H), 3.59-3.50(m,1H),3.35(td,J＝11.9,2.1Hz,1H),3.08(q,J＝10.9Hz,1H),2.30(s, 3H),2.04-1.94(m,2H),1.76(d,J＝1.0Hz,3H),1.68-1.52(m,1H),1.48-1.35(m, 1H),1.11(d,J＝13.1Hz,1H),0.93-0.81(m,1H),0.69-0.57(m,2H),0.51-0.40(m, 2H).SFC保留时间:9.31min.质量实验值539[M+H]+.
实施例445及446
1-环丙基-1-{8-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇
Figure BDA0001660876290003891
1-环丙基-1-{8-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}乙-1-醇系根据1-环丙基 -1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述的操作制备。在步骤3中，用4-(2H3)甲基-1- 甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑置换1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑。最后步骤中所产生的非对映异构体系通过手性SFC分离： Chiralcel OJ-H制备型柱,30x 250mm,5μm.流动相:20％MeOH/CO2,130巴. 温度:35℃.流速:70mL/min.历时12min.UV检测:270nm.注射:0.4mL, 约10mg/mL于MeOH中(41mg,通过堆栈式注射纯化).非对映异构体A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝1.8Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.58(d, J＝1.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.3Hz,2H),7.38-7.29(m,3H),5.55(d,J＝10.5Hz, 1H),4.06(dd,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.93-3.84(m,4H),3.55(td,J＝11.9,1.8Hz, 1H),3.36(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.08(q,J＝11.0Hz,1H),2.06-1.94(m,2H), 1.76(d,J＝1.3Hz,3H),1.68-1.50(m,1H),1.48-1.36(m,1H),1.13(d,J＝13.1Hz, 1H),0.93-0.80(m,1H),0.68-0.55(m,2H),0.51-0.40(m,2H).SFC保留时间: 7.05.质量实验值542[M+H]+.非对映异构体B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝1.8Hz,1H),8.06-7.99(m,2H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.46-7.41(m, 2H),7.38-7.29(m,3H),5.55(d,J＝10.5Hz,1H),4.05(dd,J＝11.8,2.8Hz,1H), 3.93-3.84(m,4H),3.54(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.35(td,J＝11.9,1.8Hz,1H), 3.15-3.01(m,1H),2.06-1.96(m,2H),1.76(d,J＝1.0Hz,3H),1.69-1.54(m,1H), 1.48-1.35(m,1H),1.10(d,J＝12.3Hz,1H),0.89(t,J＝6.8Hz,1H),0.69-0.57(m, 2H),0.51-0.41(m,2H).SFC保留时间:8.91min.质量实验值542[M+H]+.
实施例447及448
1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇
Figure BDA0001660876290003901
1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-(2-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇系根据1-环丙基-1-[3-(二甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚 -7-基]乙-1-醇所述的操作制备。将(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇置换为 (R)-(2-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。最后步骤中所产生的非对映异构体通过以下分离：ChiralcelOJ-H制备型柱,30x 250mm,5μm,流动相:20％ MeOH/CO2,130巴.温度:35℃.流速:70mL/min.历时10min.UV检测:270 nm.注射:0.3mL,约6mg/mL于1:1MeOH:CHCl3中(35mg,通过堆栈式注射纯化)。非对映异构体A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝1.8Hz,1H), 8.05(d,J＝6.0Hz,1H),8.00(d,J＝11.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.75(t,J＝6.9Hz, 1H),7.35-7.29(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.08-7.01(m,1H),5.72(d,J＝11.3Hz, 1H),4.05(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.88(dd,J＝11.9,2.9Hz,1H), 3.57-3.47(m,1H),3.38-3.30(m,1H),3.21-3.09(m,1H),2.38(s,3H),1.97(d, J＝3.0Hz,1H),1.88(d,J＝12.5Hz,1H),1.76(d,J＝1.3Hz,3H),1.64-1.49(m, 1H),1.46-1.32(m,1H),1.13(d,J＝13.8Hz,1H),0.88(d,J＝11.3Hz,1H), 0.67-0.54(m,2H),0.49-0.37(m,2H).SFC保留时间:6.43min.质量实验值557[M+H]+.非对映异构体B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.5Hz, 1H),8.06(d,J＝6.0Hz,1H),8.00(d,J＝11.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(t,J＝6.8 Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.09-7.02(m,1H),5.72(d, J＝11.5Hz,1H),4.05(dd,J＝11.8,2.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.88(dd,J＝11.7,2.6 Hz,1H),3.52(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.33(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.21-3.07 (m,1H),2.37(s,3H),1.98(d,J＝2.3Hz,1H),1.87(d,J＝13.6Hz,1H),1.76(d, J＝1.3Hz,3H),1.66-1.50(m,1H),1.46-1.32(m,1H),1.09(d,J＝12.8Hz,1H), 0.95-0.78(m,1H),0.69-0.55(m,2H),0.52-0.39(m,2H).SFC保留时间:7.59 min.质量实验值557[M+H]+.
实施例449及450
1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇
Figure BDA0001660876290003911
步骤1：2-(4-氯-3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
将5-溴-2-氯-1,3-二氟苯(5.00g，22.0mmol)装入干燥的24/40-250mL圆底烧瓶中且用DMSO(44.0mL)稀释。添加双(频哪醇)二硼烷(6.42g，25.3 mmol)，随后添加乙酸钾(4.32g，44.0mmol)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁] 二氯钯(II)(0.161g，0.220mmol)。密封小瓶且使用超纯氩气及音波处理脱气 5分钟。将反应混合物置放于预热至80℃的油浴中且于部分填充有氮气的气球中排气。10小时之后，混合物用乙酸乙酯及水稀释且转移至分液漏斗中，在分液漏斗中用若干体积的水洗涤有机相。合并的有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且通过急骤色谱法纯化：(40g ISCO RediSep Rf，于DCM中/用 DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL 13x100mm，且用乙酸乙酯/己烷0％[201mL]、0-5％[150mL]、5-10％[252mL]洗脱)。收集级份，得到3.53g(59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.35(m,2H),1.35(s, 12H).
步骤2：5-溴-2-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3-硝基吡啶
将2,5-二溴-3-硝基吡啶(2.00g，7.09mmol)及2-(4-氯-3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.95g，7.09mmol)装入24/40-100 mL圆底烧瓶中。混合物用THF(30mL)稀释，且添加PdCl2(dppf)(0.0520g， 0.0710mmol)，随后添加磷酸三钾水溶液(2.0M，7.09mL，14.2mmol)。密封小瓶且使用超纯氩气及音波处理脱气2分钟。将小瓶置放于预热至65℃的油浴中。35分钟之后，反应混合物在减压下浓缩，用乙酸乙酯及盐水溶液稀释，且经由硅藻土垫过滤。将烧瓶内容物转移至分液漏斗中，且有机相用盐水洗涤(3次)，接着用乙酸乙酯反萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(40g ISCO RediSep Rf，于DCM中/使用 DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL13x100mm，且用二氯甲烷/己烷0％[102mL]、0-20％[150mL]、20％[501mL]、20-50％[252mL]、 50％[150mL]洗脱)。收集级份，得到1.59g(64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.23-7.16(m,2H).质量实验值 350[M+H]+.
步骤3：3-溴-7-氯-6,8-二氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将5-溴-2-(4-氯-3,5-二氟苯基)-3-硝基吡啶(1.59g，4.55mmol)及1,2-双 (二苯膦基)乙烷(2.72g，6.82mmol)装入40mL压力小瓶中。将混合物悬浮于1,2-二氯苯(15mL)中，且密封小瓶且置放于预热至160℃的反应组块中。 15分钟之后，将小瓶内容物转移至250mL圆底烧瓶中且在减压下浓缩。棕色油状物通过硅胶柱色谱来纯化(24g ISCO RediSep Rf，于DCM中/用DCM 装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL 13x100mm，且用乙酸乙酯 /二氯甲烷0％[1500mL]洗脱)。收集级份，得到722mg(50％)。1H NMR (400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),8.16(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H).质量实验值317[M+H]+.
步骤4：(S)-3-溴-7-氯-6,8-二氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将3-溴-7-氯-6,8-二氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(349mg，1.10mmol)、三苯膦(432mg，1.65mmol)及(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(317mg，1.65 mmol)装入24/40-100mL圆底烧瓶中。将混合物溶解于THF(22mL)中且冷却至0℃。接着逐滴添加DIAD(342μL，1.65mmol)。停用冰浴。5小时之后，在减压下浓缩混合物且通过硅胶柱色谱来纯化(24gISCO RediSep Rf，于DCM中/用DCM装载且干燥，初始废物：0mL，级份规模：9mL 13x100 mm，且用二氯甲烷/己烷0％[75mL]、0-100％[150mL]、100％[1002mL] 洗脱)。收集级份，得到445mg(82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H), 7.95(br.s.,1H),7.90(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,2H),7.42-7.29 (m,3H),5.82(br.s.,1H),4.05(dd,J＝11.7,2.6Hz,1H),3.89(dd,J＝11.9,2.4Hz, 1H),3.56(td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.44-3.35(m,1H),3.02(br.s.,1H),1.97(d, J＝11.0Hz,1H),1.59-1.51(m,1H),1.45(d,J＝7.0Hz,1H),1.02(d,J＝12.5Hz, 1H).质量实验值491[M+H]+.
步骤5：(S)-7-氯-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将(S)-3-溴-7-氯-6,8-二氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(150mg，0.305mmol)装入2-5mL微波小瓶中且溶解于DMF (3050μL)中。向该溶液中添加碘化亚铜(I)(11.6mg，0.0610mmol)、三乙胺 (85.0μL，0.610mmol)及1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(141mg， 0.366mmol)。最后添加Pd(Ph3P)4(35.2mg，0.0310mmol)，且密封小瓶且使用超纯氩气及音波处理脱气2分钟。将小瓶置放于预热至100℃的反应组块中。30分钟之后，用水及乙酸乙酯稀释反应物且经由硅藻土垫过滤以移除黑色乳液。将经过滤的溶液转移至分液漏斗中且分离各层。有机相用水(2次) 及盐水洗涤。合并的水相用乙酸乙酯萃取且丢弃水相。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱来纯化(40g ISCO RediSep Rf，于DCM中/用DCM装载及干燥，初始废物：0mL，级份规模： 9mL 13x100mm，且用丙酮/二氯甲烷0％[99mL]、0-10％[201mL]、10％[201 mL]、15％[150mL]、20％[150mL]、30％[150mL]洗脱)。收集级份，得到 159mg(103％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(dd, J＝7.7,1.6Hz,1H),7.58(br.s.,1H),7.51-7.29(m,5H),6.00(br.s.,1H), 4.09-4.01(m,1H),3.90(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.55(td,J＝11.9, 2.0Hz,1H),3.41-3.30(m,1H),3.02(d,J＝8.0Hz,1H),2.27(s,3H),2.08-2.00 (m,1H),1.67-1.44(m,2H),1.01(d,J＝12.5Hz,1H).质量实验值508[M+H]+.
步骤6：(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-(苯基(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-7-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基)-7-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚系使用类似于1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7- 基]乙-1-酮的合成中所述的操作合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d, J＝1.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,2H), 7.41-7.28(m,3H),6.05(br.s.,1H),5.61-5.57(m,1H),5.27(s,1H),4.08-4.01(m, 1H),3.89(dd,J＝11.7,2.6Hz,1H),3.85-3.78(m,3H),3.54(td,J＝11.9,1.9Hz, 1H),3.40-3.30(m,1H),3.12-2.95(m,1H),2.25(s,6H),2.04(d,J＝13.6Hz,1H), 1.66-1.44(m,2H),1.00(d,J＝12.5Hz,1H).质量实验值513[M+H]+.
步骤7：(S)-1-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮
(S)-1-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基)乙酮系使用类似于1-环丙基 -1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇中所述的操作合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(br.s.,1H),7.50-7.43(m, 2H),7.42-7.29(m,3H),6.04(br.s.,1H),4.11-4.01(m,1H),3.90(d,J＝8.8Hz, 1H),3.84(s,3H),3.60-3.48(m,1H),3.35(t,J＝11.0Hz,1H),2.99(br.s.,1H), 2.78(s,3H),2.27(s,3H),2.09-2.01(m,1H),1.65-1.45(m,2H),1.05-0.94(m, 1H).质量实验值515[M+H]+.
步骤8：1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇
1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇系使用类似于1-环丙基 -1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇中所述的操作合成。非对映异构体通过手性SFC分离：柱:ChiralCel OJ-H,30x250mm,5μm流动相:10％MeOH/90％CO2压力:120巴,温度:35℃流速:70mL/min UV:270nm注射:0.75mL(约6 mg/mL于MeOH:CHCl3中).非对映异构体A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),7.96(d,J＝12.0Hz,1H),7.58(br.s.,1H),7.52-7.29(m,5H),6.09 (br.s.,1H),4.06(d,J＝8.0Hz,1H),3.91(d,J＝9.0Hz,1H),3.82(br.s.,3H),3.56 (t,J＝10.8Hz,1H),3.42-3.30(m,1H),3.01(br.s.,1H),2.25(br.s.,3H),2.08(d, J＝13.3Hz,1H),1.89(br.s.,3H),1.69-1.45(m,4H),1.03-0.94(m,1H), 0.93-0.79(m,2H),0.67-0.49(m,2H).SFC保留时间:30.6min.质量实验值 557[M+H]+.非对映异构体B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝1.5Hz, 1H),7.88(dd,J＝11.8,1.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.49-7.43(m,2H),7.41-7.29(m, 3H),6.08(br.s.,1H),4.06(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),3.90(dd,J＝11.7,2.4Hz, 1H),3.81(s,3H),3.56(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.35(t,J＝11.0Hz,1H),3.09(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.05-2.94(m,1H),2.25(s,3H),2.06(d,J＝13.6Hz,1H), 1.90(br.s.,3H),1.69-1.46(m,2H),1.39-1.18(m,1H),1.00(d,J＝13.6Hz,1H), 0.94-0.79(m,2H),0.69-0.47(m,2H).SFC保留时间:37.1min.质量实验值 557[M+H]+.
实施例451
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003951
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇系根据针对合成1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述的操作、通过在步骤8中用含有1.0M溴化环丙基镁的2-甲基四氢呋喃替代含有1.6M甲基锂的乙醚来制备。化合物通过制备型HPLC纯化：柱:Waters XBridge C18100x30mm 5u,溶剂:水/乙腈/10 mm乙酸铵,％B梯度(时间):40％(12min),流速:30mL/min,每次注射6.8 mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(dd,J＝11.8,1.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.49-7.43(m,2H),7.41-7.29(m,3H),6.09(br.s.,1H), 4.06(dd,J＝11.7,2.6Hz,1H),3.90(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.55 (td,J＝11.9,2.0Hz,1H),3.40-3.29(m,1H),3.21(d,J＝6.5Hz,1H),3.07-2.94(m, 1H),2.25(s,3H),2.10-2.02(m,1H),1.92(s,6H),1.68-1.43(m,2H),0.96(d, J＝12.0Hz,1H).HPLC保留时间:7min.质量实验值531[M+H]+.
实施例452
2-{6,8-二氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇
Figure BDA0001660876290003961
2-{6,8-二氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇系根据1-环丙基-1-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,8-二氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-7-基]乙-1-醇所述的操作、通过在步骤5中用4-(2H3)甲基-1-甲基 -5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑替代1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑来制备。亦在相同实施例的步骤8中，用含有1.0M溴化环丙基镁的2-甲基四氢呋喃替代含有1.6M甲基锂的乙醚。化合物通过制备型HPLC纯化：柱:Waters XBridge C18 100x30mm 5u,溶剂:水/乙腈/乙酸铵,％B梯度(时间):37％(25min),流速:30mL/min,2x 250μL注射(每次注射10.8mg)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(dd, J＝11.8,1.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.41-7.29(m,3H),6.08 (br.s.,1H),4.06(dd,J＝11.7,2.6Hz,1H),3.90(dd,J＝11.7,2.6Hz,1H),3.81(s, 3H),3.55(td,J＝11.9,1.9Hz,1H),3.34(td,J＝11.9,1.6Hz,1H),3.21(d,J＝6.3 Hz,1H),3.01(d,J＝7.8Hz,1H),2.11-2.02(m,1H),1.92(br.s.,6H),1.69-1.45 (m,2H),0.96(d,J＝13.3Hz,1H).HPLC保留时间:9min.质量实验值534 [M+H]+.
实施例453
5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001660876290003971
步骤1：5-溴-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-硝基吡啶
在压力瓶中，PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.732g，1.00mmol)、磷酸钾 (21.2g，100mmol)、(4-(甲磺酰基)苯基)硼酸(10.0g，50.0mmol)及2,5-二溴 -3-硝基吡啶(14.1g，50.0mmol)于THF(100mL)中的混合物用氮气鼓泡10 分钟。将瓶密封且在80℃加热3小时。冷却后，混合物用EtOAc稀释且经由SiO2层过滤。有机层用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。所得固体用乙醚洗涤，得到7.40g(41％)固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,d J＝1.6,8Hz,2H),7.63(d,d J＝1.6,8Hz, 2H),3.14(s,3H).
步骤2：3-溴-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将5-溴-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-硝基吡啶(2.00g，5.60mmol)、三苯膦 (3.67g，14.0mmol)及1,2-二氯苯(50mL)装入100mL圆底烧瓶中。将烧瓶置放于油浴中，装配冷凝器且加热至170℃维持1.5小时。在70℃，在高度真空下，接着在氮气流下维持36小时来移除挥发物，得到黑色油状物。将残余物溶解于二氯甲烷中且在220g ISCO柱上用100％二氯甲烷至40％EtOAc/ 二氯甲烷(1800mL)、接着40％EtOAc/二氯甲烷至80％EtOAc/二氯甲烷(1800mL)洗脱来纯化。浓缩含有标题化合物的级份，得到920mg被氧化三苯膦污染的浅褐色固体。使用LC/MS方法2的LC/MS指示HPLC RT＝0.93min的标题化合物及HPLC RT＝1.01min的氧化三苯膦。
步骤3：(S)-3-溴-7-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
将3-溴-7-(甲磺酰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(0.92g，2.83mmol)、(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.816g，4.24mmol)及三苯膦(1.11g，4.24mmol) 溶解于100mL THF中且冷却至0℃。经由18号针向其中逐滴添加DIAD (0.825mL，4.24mmol)。15分钟之后，移除冰浴，且搅拌反应物1小时。在旋转蒸发器上移除挥发物。将残余物溶解于二氯甲烷中且在80g ISCO柱上用0％EtOAc/二氯甲烷至40％EtOAc/二氯甲烷(800mL)洗脱来纯化。浓缩含有标题化合物的级份，得到1.52g白色固体。使用LC/MS方法2的LC/MS 指示HPLC RT＝1.18min的不纯产物。
步骤4：(S)-(7-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚-3-基)硼酸
将(S)-3-溴-7-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [3,2-b]吲哚(0.700g，1.40mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.427g，1.68mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.0570g， 0.0700mmol)及乙酸钾(0.275g，2.80mmol)的混合物溶解于10mL二噁烷中。音波处理的同时，使氩气鼓泡通过混合物5分钟。将小瓶加盖且在90℃加热过夜。移除挥发物，且将残余物溶解于EtOAc中。有机相用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩，得到0.980g棕色油状物。将油状物溶解于11mL DMSO中且以1.5mL等分试样通过HPLC纯化。柱:Luna 10u C18；30X100 mm.方法:10％B至100％B历时17min.A＝90％水/10％甲醇/0.1％TFA.B ＝10％水/90％甲醇/0.1％TFA。收集11至12分钟洗脱的级份且浓缩，得到 210mg黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(br.s.,1H),8.60-8.40 (m,3H),7.85(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.70-7.58(m,2H),7.42-7.30(m,2H),7.30-7.16(m,1H),5.87-5.78(m,1H),4.02(d,J＝15.1Hz,1H),3.81(d,J＝11.0 Hz,1H),3.64(t,J＝11.5Hz,1H),3.52-3.37(m,2H),3.25-3.20(m,3H), 1.77-1.58(m,1H),1.04(d,J＝12.0Hz,1H).LC/MS方法2；HPLC RT＝0.83 min.
步骤5：5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
将(S)-(7-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)硼酸(30mg，0.065mmol)及5-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(10.5mg， 0.0650mmol)溶解于1.5mL二噁烷及0.5mL水中。向其中添加碳酸钾(26.8 mg，0.194mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.69mg，4.52μmol)且用氩气鼓泡，同时音波处理5分钟。将小瓶加盖且在100℃加热1小时。移除挥发物。将残余物溶解于1.5mL DMSO中，过滤且在制备型HPLC上使用制备型HPLC方法1、但使用20％B-80％B的梯度(20分钟)纯化。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为6.30mg(18％)，且其通过 LCMS分析估算的纯度为94％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。第1次注射:LC/MS方法3；HPLC RT＝1.39min.第2次注射:LC/MS方法 4；HPLC RT＝2.20min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79-8.68(m,J＝1.5 Hz,2H),8.64(br.s.,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.86(dd,J＝8.2, 1.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,2H),7.41-7.31(m,2H),7.31-7.23(m,1H),6.01 (d,J＝11.3Hz,1H),4.12(s,3H),3.94-3.91(m,1H),3.71(d,J＝8.5Hz,1H), 3.56-3.42(m,2H),3.38(s,3H),2.32(t,J＝1.8Hz,1H),1.74(d,J＝12.5Hz,1H), 1.68-1.56(m,1H),1.36(d,J＝8.3Hz,1H),0.91(d,J＝13.8Hz,1H).
实施例454
5-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-1,4-二甲基-1H-咪唑
Figure BDA0001660876290003991
将(S)-(7-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)硼酸(30.0mg，0.0650mmol)及5-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑(11.3mg，0.0650mmol)溶解于1.5mL二噁烷及0.5mL水中。向其中添加碳酸钾(26.8 mg，0.194mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.69mg，4.52μmol)，且反应混合物通过氩气鼓泡、同时音波处理5分钟来脱气。将小瓶加盖且在100℃加热1小时。粗物质经由使用以下变型的制备型LC/MS(制备型HPLC方法 1)纯化：梯度30-70％B，历时20分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为5.80mg，且其通过LCMS分析估算的纯度为91％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。第1次注射:LC/MS方法3, HPLC RT＝1.32min.第2次注射:LC/MS方法4,HPLC RT＝2.32min.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.4 Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,2H),7.30-7.23 (m,1H),6.01(d,J＝11.0Hz,1H),3.91-3.84(m,1H),3.73(d,J＝8.1Hz,1H), 3.54-3.45(m,1H),3.26(t,J＝11.7Hz,1H),2.17(s,3H),1.91(s,6H),1.73(br.s., 1H),1.63(d,J＝8.8Hz,1H),1.46-1.28(m,1H),0.94(d,J＝11.7Hz,1H).
实施例455
4-{7-甲磺酰基-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}-3-甲基-1H-吡唑
Figure BDA0001660876290004001
将(S)-(7-(甲磺酰基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基)硼酸(20.0mg，0.0430mmol)及4-溴-3-甲基-1H-吡唑(13.9mg， 0.0860mmol)溶解于1.5mL二噁烷及0.2mL水中。向其中添加碳酸钾(17.9 mg，0.129mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.46mg，3.02μmol)，且使氩气鼓泡，同时音波处理5分钟。将小瓶加盖，在100℃加热50分钟且过滤。粗物质经由使用以下变型的制备型LC/MS(制备型HPLC方法1)纯化：梯度 10-50％B，历时40分钟。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物产量为1.20mg，且其通过LCMS分析估算的纯度为96％。使用两次分析型LC/MS注射测定最终纯度。第1次注射:LC/MS方法3,HPLC RT＝1.83 min.第2次注射:LC/MS方法4,HPLC RT＝2.37min.1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.69(s,2H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(br.s.,1H),8.01(s,1H), 7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.27(t, J＝7.3Hz,1H),5.99(d,J＝11.0Hz,1H),3.90(s,2H),3.72(d,J＝9.9Hz,2H),3.60(br.s.,2H),3.52(t,J＝11.2Hz,3H),3.27(t,J＝11.6Hz,1H),2.43(s,3H), 1.85-1.73(m,1H),1.72-1.58(m,1H),1.46-1.27(m,1H),0.89(d,J＝12.1Hz, 1H).
实施例456至459
表15中的化合物系由市售或上述起始物质根据类似于2-{5-[(5-甲基 -1,2-噁唑-3-基)(噁烷-4-基)甲基]-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇或2-{6-氟-3-[4-(2H3)甲基-1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基} 丙-2-醇所述的操作制备。所有化合物均具有纯手性：
表15
Figure BDA0001660876290004002
Figure BDA0001660876290004011
针对表15的HPLC条件:方法A:柱:Chiralcel OJ-H制备型柱,30x 250 mm,5μm；流动相:10％甲醇/CO2,150巴；流速:70mL/min.方法B:柱: Chiralpak OJ 21x 250mm 10μm；流动相:12:88乙醇:庚烷+0.1％二乙胺；流速:15mL/min.方法C:柱:Chiralcel OJ-H制备型柱,30x 250mm,5μm；流动相:15％甲醇/CO2,150巴；流速:70mL/min.方法D:柱:ChiralpakOD 21x 250mm 10μm；流动相:25:75乙醇:庚烷+0.1％二乙胺；流速:15mL/min.
实施例460
3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0001660876290004012
步骤1：(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸
向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸甲酯(参见实施例70的步骤2)(330mg，0.643mmol)于THF(7mL)中的溶液中添加氢氧化钾(124mg，1.928mmol)于水(1.4mL)中的溶液。在50℃搅拌反应物过夜。浓缩反应物以移除THF。反应物用水稀释且用EtOAc萃取(丢弃)。将水相酸化至pH 5，得到沉淀物。混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥且浓缩，得到274mg(85％)，不经纯化即使用。LCMS(M+H)＝500.4.
步骤2：3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酰胺
向(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-甲酸(10.0mg，0.020mmol)于CH2Cl2(0.5 mL)中的溶液中添加CDI(2.82mg，0.020mmol)。在室温搅拌1小时之后，添加饱和氢氧化铵(0.03mL)且继续搅拌过夜。浓缩反应物且通过制备型 HPLC纯化(柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈: 水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:20-60％B历时15分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min)，得到8.3mg (83％)。LCMS:RT＝1.58min；MS(ES):m/z＝499.1[M+H]+(柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3时间,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.0mL/min；检测:UV,220nm)；HPLC RT＝1.37min(柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x 50mm, 1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水 +0.1％三氟乙酸；温度:50℃；梯度:0-100％B历时3分钟,接着在100％B保持0.75分钟；流速:1.0mL/min；检测:UV,220nm)
实施例461
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺
Figure BDA0001660876290004031
步骤1：(S)-7-(2-叠氮基丙-2-基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇-对映异构体A(实施例70)(250mg，0.487mmol) 于DCM(6mL)中的溶液冷却至0℃且用叠氮三甲基硅烷(0.162mL，1.217 mmol)处理。5分钟之后，添加BF3.OEt2(0.308mL，2.434mmol)且搅拌混合物20分钟。移除冰浴且反应物搅拌过夜。混合物用水及饱和碳酸氢盐水溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到236mg(90％)，不经纯化即使用。LCMS(M+H)＝539.4.
步骤2：2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基) 甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺
向(S)-7-(2-叠氮基丙-2-基)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚(235mg，0.436mmol)于 THF(7mL)中的溶液中添加三甲基膦(1M于THF中，0.873mL，0.873mmol) 且所得溶液搅拌过夜。溶液用水(0.1mL)处理且反应物搅拌过夜。浓缩反应物，用EtOAc稀释且倾入水中。有机相用水洗涤(3次)，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到200mg粗产物。小份反应混合物通过制备型HPLC纯化(柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95 乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度: 15-90％B历时40分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min)，得到10.9mg(5％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(br.s.,1H),8.20(br.s., 1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.72-7.50(m,3H),7.40-7.20(m,3H),5.99(br.s., 1H),3.99-3.83(m,4H),3.76(d,J＝8.8Hz,1H),3.50-3.46(m,1H),3.28(t, J＝11.9Hz,1H),2.23(br.s.,3H),1.89(s,6H),1.80(d,J＝12.1Hz,1H),1.64(br. s.,3H),1.35(d,J＝8.4Hz,2H),1.07(d,J＝12.5Hz,1H).LCMS(M+H)＝513.0.
实施例462
N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}乙酰胺
Figure BDA0001660876290004041
向2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(20mg，0.039mmol)于DCM(1mL) 中的溶液中添加乙酰氯(0.039mL，0.039mmol)及三乙胺(5.44μl，0.039mmol)。在室温搅拌1小时之后，浓缩反应物且通过制备型HPLC纯化(柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:25-90％B历时35分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min)，得到8.6mg(39％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.53(br.s.,1H),8.39(br.s.,1H),8.20(br.s.,1H),7.96(d,J＝8.1 Hz,1H),7.61(br.s.,2H),7.38-7.22(m,4H),5.96(br.s.,1H),4.02-3.82(m, 4H),3.77(d,J＝11.0Hz,1H),3.48(d,J＝10.6Hz,1H),3.28(t,J＝11.2Hz,1H), 2.23(br.s.,3H),1.90(d,J＝12.8Hz,4H),1.77(br.s.,7H),1.32(br.s.,2H),1.10 (d,J＝12.8Hz,1H).LCMS(M+H)＝555.5.
实施例463
N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}甲磺酰胺
Figure BDA0001660876290004042
向2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(30.0mg，0.059mmol)于DCM(1mL) 中的溶液中添加甲磺酰氯(4.54μl，0.059mmol)及三乙胺(0.016mL，0.117 mmol)。搅拌30分钟之后，用DCM稀释反应物，过滤以移除固体(丢弃)，且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(柱:XBridge C18,19x 200mm,5-μm 颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度:25-90％B历时35分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20 mL/min)，得到10.2mg(28％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(br.s.,1H), 8.23(br.s.,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(br.s.,1H),7.69-7.54(m,2H), 7.46(br.s.,1H),7.39-7.22(m,3H),5.98(br.s.,1H),3.99-3.84(m,4H),3.75 (d,J＝12.1Hz,1H),3.55-3.44(m,4H),3.28(t,J＝11.2Hz,1H),2.22(br.s.,3H), 1.86(br.s.,8H),1.35(br.s.,2H),1.09(br.s.,1H).LCMS(M+H)＝591.4.
实施例464
N-{2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-基}氨基甲酸甲酯
Figure BDA0001660876290004051
向2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-胺(30.0mg，0.059mmol)于DCM(1mL) 中的溶液中添加氯甲酸甲酯(4.52μl，0.059mmol)及碳酸钾(8.09mg，0.059 mmol)。在室温搅拌反应物过夜。用DCM稀释反应物，过滤以移除固体(丢弃)且浓缩。所得残余物通过制备型HPLC纯化(柱:XBridge C18,19x 200mm, 5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水 +10mM乙酸铵；梯度:40-90％B历时20分钟,接着在100％B保持5分钟；流速:20mL/min)，得到10.1mg(30％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54 (br.s.,1H),8.22(br.s.,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(br.s.,1H),7.62(br.s., 2H),7.39-7.21(m,4H),5.97(br.s.,1H),4.00-3.83(m,4H),3.77(d,J＝8.8Hz, 1H),3.49-3.39(m,4H),3.29(t,J＝11.2Hz,1H),2.24(br.s.,3H),1.77(br.s., 8H),1.32(br.s.,2H),1.10(d,J＝11.0Hz,1H).LCMS(M+H)＝571.5.
生物活性的评估
测试例示性化合物对BRD2、BRD3、BRD4及BRDT活性的抑制作用。实验程序及结果提供如下。
人类布罗莫域的选殖、表现及纯化，供热转移分析(Thermal Shift Assays， TSA)的用
编码人类蛋白质的布罗莫域的重组DNA纯系针对大肠杆菌表现加以优化，化学合成(GenScript,Piscataway NJ)，且插入经修饰的pET28表现载体中以建构烟草叶脉斑点病毒(tobacco vein mottling virus，TVMV)蛋白酶可分解的N端六组胺酸融合体。紧随非天然氨基酸 (MGSSHHHHHHSSGETVRFQSM)(SEQ ID NO:1)之后为布罗莫域蛋白质，其氨基酸残基序列(随后为提及于Uniprot Knowledgebase；Uniprot Consortium；www.uniprot.org中的寄存号且根据其编号)如下：
CECR2(420-543)、Q9BXF3-1；FALZ(2917-3037)、Q12830-1； GCN5(731-837)、Q92830-1；PCAF(715-831)、Q92831-1；BRD2(24-472)、 P25440-1；BRD3(1-434)、Q15059-1；BRD4(44-168)、BRD4(333-460)、 BRD4(44-460)、O60885-1；BRDT(1-383)、Q58F21-1；BAZ1B(1340-1457)、 Q9UIG0-1；CREBBP(1081-1197)、Q92793-1；EP300(1040-1161)、Q09472-1；WDR9(1310-1430)、Q9NSI6-1；ATAD2(981-1108)、Q6PL18-1；BRD1(556-688)、 O95696-1；BRD7(129-236)、Q9NPI1-1；BRD9(134-239)、Q9H8M2-1； BRPF1(626-740)、P55201-2；ATAD2B(952-1086)、Q9ULI0-1； BAZ2B(2054-2168)、Q9UIF8-1；SP140L(400-580)、Q9H930-4；SP140(687-862)、 Q13342-1；TIF1(896-1014)、O15164-1；TRIM28(619-805)、Q13263-1； BRWD3(1295-1443)、Q6RI45-1；TAF1(1377-1503)、TAF1(1501-1635)、 P21675-1；TAF1L(1402-1522)、TAF1L(1523-1654)、Q8IZX4-1； ASH1L(2433-2564)、Q9NR48-1；PB1(43-156)、PB1(178-291)、PB1(388-494)、 PB1(645-766)、PB1(773-917)、Q86U86-1；SMARCA2(1367-1511)、P51531-1； SMARCA2-2(1367-1493)、P51531-2。
将重组载体于大肠杆菌BL21(DE3)中转型。在2.5L Thomson Ultra Yield 振荡器烧瓶中，在37℃、230rpm下，经转型细胞以OD600nm＝1.0的细胞密度于1L丰富培养液(terrific broth)中培养，用0.5mM IPTG诱导且在振荡器中、在20℃培育16至18小时。通过沈降来收获细胞集结粒且于含有0.1 mg/mL溶菌酶的缓冲液中通过音波裂解。各样品通过沈降来澄清，且将上清液装载至HisTrap亲和性柱(GE Healthcare Life Sciences)上。洗涤柱，接着用咪唑梯度洗脱。合并含有布罗莫域蛋白质的峰值蛋白质级份，浓缩且在经最终储存缓冲液(20mM Tris-HCl pH 8.0、200mM NaCl、5％甘油、2mM DTT) 平衡的Superdex200柱(GE Healthcare Life Sciences)上通过尺寸排阻色谱加以纯化。合并2至5mg/mL的含有纯化蛋白质的SEC峰值级份，且将合并物分成等分试样，于液氮中急骤冷冻且在-80℃储存。
生物素标记的人类布罗莫域的选殖、表现及纯化，供TR-FRET分析的用
编码人类BRD2、BRD3、BRD4及BRDT的布罗莫域的重组DNA纯系针对大肠杆菌表现加以优化，化学合成(GenScript,Piscataway NJ)且插入经修饰的pET28表现载体中(插入点之后为大肠杆菌生物素接合酶(BirA)所识别的位点特异性生物素化基元)以建构烟草叶脉斑点病毒(TVMV)蛋白酶可分解的N端六组胺酸融合体。紧随非天然氨基酸 (MGSSHHHHHHSSGETVRFQGLNDIFEAQKIEWHEDTGHM)(SEQ ID NO: 2)之后为BRD4的布罗莫域构筑体，其氨基酸残基序列(其后为提及于Uniprot Knowledgebase；Uniprot Consortium；www.uniprot.org中的BRD4寄存号且根据其编号)如下：BRD4(44-168)、BRD4(333-460)、BRD4(44-460)、BRD4(1-477)、O60885-1。
各重组载体与在氯霉素选择下编码BirA的质体一起于大肠杆菌BL21 STAR(DE3)中共转型。转型细胞于含有1L M9-CAS培养基(Teknova)的2.5L Thomson Ultra Yield振荡器烧瓶中在37℃培养，该培养基补充有40μg/ml 康霉素(kanamycin)、35μg/ml氯霉素及100μM生物素。在对应于 OD600nm＝0.6的细胞密度下，培养物用0.5mM IPTG诱导且于振荡器中、在20℃再培育20小时。通过沈降来收获细胞集结粒且于含有0.1mg/mL溶菌酶的缓冲液中通过音波裂解。各样品通过沈降来澄清，且将上清液装载于 HisTrap亲和性柱上。洗涤柱，接着用咪唑梯度洗脱。合并含有布罗莫域蛋白质的峰值蛋白质级份且与经纯化的His-TVMV蛋白酶一起在4℃培育18 小时(TVMV:BRD4蛋白质的质量比为1:15)。样品于低咪唑缓冲液中交换且通过HisTrap柱以捕捉所裂解的His标记及His-TVMV酶。HisTrap柱中流过的蛋白质于最终储存缓冲液(PBS pH 7.0、5％甘油、1mM DTT)中、通过 Superdex 200柱尺寸排阻色谱来进一步纯化及交换。为提高纯度，对BRD4 (1-477)及BRD4(44-460)蛋白质再进行阳离子交换色谱纯化步骤，随后进行尺寸排阻色谱。通过对最终样品进行电喷雾电离质谱分析来确认各蛋白质中的实质上定量的单生物素化(+226Da)。将纯化样品分成等分试样，于液氮中急骤冷冻且在-80℃储存。
时差式荧光共振能量转移(TR-FRET)分析
利用时差式荧光共振能量转移结合分析(1)来评估化合物与布罗莫域 BRD4(44-168)、BRD4(333-460)及BRD4(1-477或44-460)的结合，时差式荧光共振能量转移结合分析系量测荧光标记探针分子与布罗莫域蛋白质的结合。将布罗莫域蛋白质、荧光探针分子(生物素化的组蛋白肽，或荧光标记小分子)及剂量反应性测试化合物一起培育以达成热力学平衡。缺乏测试化合物的情况下，布罗莫域与小分子结合，产生高荧光信号。在足够浓度的抑制剂存在下，此相互作用中断，导致荧光共振能量转移消失。
对于BRD4(1-477及44-460)而言，将所有分析组分溶解于缓冲组合物 (20mMHepes pH 7.5、150mM NaCl、5mM DTT、0.005％Tween 20及100 μg/ml BSA)中。布罗莫域蛋白质的最终浓度为1.6nM BRD4(44-168)、1nM BRD4(333-460)及1nM BRD4(1-477或44-460)，且荧光探针分子分别为100 nM、50nM及7.5nM。所有蛋白质均经生物素标记。经铽穴状合物标记的抗生蛋白链菌素(Cisbio SA-Tb)用作检测物，且与最终浓度为0.2nM的布罗莫域蛋白质预混。BRD4(44-460)在一些情况下，使用抗His铽穴状合物作为检测物。将7.5nl剂量反应性测试化合物或DMSO媒介物(0.0375％)预点样于黑色Corning 384孔盘中且向盘中添加10ul各布罗莫域/检测试剂及荧光小分子溶液，且反应物在室温培育60分钟。接着在EnVision读盘器(λex＝340 nm，受体λEm＝520nm，且供体λEm＝615nm，LANCE D400镜)上读盘。在两种发射波长下进行时差式荧光强度量测，且计算受体/供体的比率且用于资料分析。所有数据均相对于16个高媒介物孔及8个低参考物对照孔加以校正，接着应用四参数曲线拟合：
Y＝a+((b-a)/(1+(10x/10c)d)
其中‘a’为最小值，‘b’为希尔斜率(Hill slope)，‘c’为IC50，且‘d’为最大值。
组蛋白肽：购自GenScript
H4K5K8K12K16
生物素-AHA-SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKV(SEQ ID NO:3)
所用荧光标记小分子为本领域已知的BRD4抑制剂
1.F.Degorce,A.Card,S.Soh,E.Trinquet,G.P.Knapik及B.Xie,HTRF:Atechnology tailored for drug discovery-a review of theoretical aspects andrecent applications.Current Chemical Genomics(2009)3,22-32
热转移分析
使用BioRad CFX实时PCR仪器，通过检测外探针(SYPRO橙色)的荧光增强(当其优先结合至未折叠蛋白质时)来量测化合物结合对布罗莫域的热稳定性的影响。去折叠反应系于含有10mM Hepes pH 7.4、500mM NaCl的缓冲液中、使用2-8uM布罗莫域蛋白质、1-2％(v/v)DMSO、以4uL体积、于384孔盘中进行。以1:500稀释度添加SYPRO橙色染料。化合物浓度在 1.6至100uM范围内。如下检测去折叠反应：首先使仪器在25℃平衡2.4秒，随后使用60秒平衡使温度以0.5℃增量自25℃渐升至95℃，随后在各温度下读取。SYPRO橙色染料的激发及发射滤光器设定成激发范围为450-490 nm且发射范围为560-580nm的FRET。中点温度通过使用二次导数计算拐点来确定。温度转移观测值系以含有蛋白质及DMSO、但无配合体的参考孔与含有蛋白质及化合物的孔之间在中点间的差值记录。
热转移分析为对在配合体(1)存在及不存在下所获得的蛋白质去折叠转移温度的变化进行比较的生物物理学技术。通常，当加热蛋白质时，利用荧光染料检测蛋白质去折叠情况。在去折叠过程中，蛋白质的疏水性区域暴露，使得染料结合增强及荧光强度增加。蛋白质去折叠转移的中点定义为Tm。配合体结合至蛋白质使得蛋白质热稳定性增强，从而使Tm相对于配合体浓度及其结合亲和力成比例提高。
1.M.W.Pantoliano,E.C.Petrella,J.D.Kwasnoski,V.S.Lobanov,J.Myslik,E.Graf,T.Carver,E.Asel,B.A.Springer,P.Lane,F.R.Salemme,High-densityminiaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery.J.Biomol.Screen 6(2001)429-440.
2.M.D.Cummings,M.A.Farnum,M.I.Nelen,Universal screening methods andapplication of ThermoFluor.J.Biomol.Screen 11(2006)854-863
MYC HCS分析
收获存于补充有10％FBS的完全RPMI生长培养基(Gibco，11875-085) 中的肿瘤细胞且于30ul培养基中以每孔10,000个细胞涂铺于384透明底黑色PDL细胞培养盘中。化合物在37℃处理4小时之后，细胞在室温于4％甲醛中固定30分钟且随后通透化。洗涤及阻断之后，接着将盘与抗myc一次抗体1:1000(Cell Signaling Technology，5605)一起在室温培育过夜。次日，洗涤细胞且阻断，随后在室温、在黑暗中添加二次抗体Alexa 488山羊抗家兔1:2000(Invitrogen，A11034)维持1小时。随后洗涤细胞且在具有10倍物镜的CellomicsArrayScan上扫描。
MTS细胞增殖分析
肿瘤细胞以某些接种密度、以每孔40ul涂铺于384孔透明底黑色Matrix 盘中且分析之前，在37℃、5％CO2中培育过夜。次日，使用一组细胞盘(T0 盘)测定零时细胞密度，且以4微升/孔添加CellTiter 96 AQueous非放射性细胞增殖套组(Promega，G5440)中的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羟基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓至T0盘中，随后在37℃、5％CO2中培育3 小时。在Envision读取器(Perkin Elmer,Boston,MA)上量测490nm吸亮度。同日，剩余细胞盘(T72盘)在37℃、5％CO2中用化合物处理。72小时之后，接着添加4ul MTS试剂至彼等细胞盘上。所述盘在37℃、5％CO2中进一步培育3小时且在Envision读取器上量测A490吸亮度值。
人类肿瘤异种移植小鼠模型
所有啮齿动物获自Jackson Laboratory(Bar Harbor,Maine)，且在无氨环境下、在限定且无病原体的群落中维持。所有小鼠在其用于肿瘤扩散及药物功效测试之前，隔离约1周。小鼠随意取食及饮水。布里斯托尔-迈尔斯斯奎布医药研究所(Bristol-MyersSquibb Pharmaceutical Research Institute)的动物照护计划得到美国实验室动物照护认定协会(American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC)的完全认定。所有实验均根据布里斯托尔-迈尔斯斯奎布(Bristol-Myers Squibb，BMS)动物测试方法及准则进行。
肿瘤异种移植物于NSG(NOD锡特(scid)IL2受体γ链基因剔除)小鼠 (JacksonLab)中皮下(SC)生长及维持。肿瘤系使用获自供体小鼠的肿瘤片段、以皮下移植物形式扩散。
临床前化学治疗试验
实验开始时，汇集必需数目个动物，此为检测有效反应所需要的，且使用13号套管针给与各动物两个肿瘤片段的双侧皮下植入物(约20mg)。允许肿瘤生长至预定尺寸窗(排除该范围外的肿瘤)且将动物均一地分配至各个处理组及对照组。由10至12个肿瘤组成的每个处理组及对照组通常存在6至 8个小鼠。各动物的处理系依据个别体重。每日检查经处理动物的处理相关毒性/死亡。处理开始之前，对各组动物称重(Wt1)，接着在最后处理剂量之后再次称重(Wt2)。体重差(Wt2-Wt1)提供处理相关毒性的量度。
通过测径规每周两次量测肿瘤来测定肿瘤反应，直至肿瘤达到0.5gm 或1gm的预定“目标”尺寸，此视肿瘤类型而定。依据下式估算肿瘤重量 (mg)：
肿瘤重量＝(长度x宽度2)÷2
肿瘤反应标准系依据肿瘤生长抑制(％TGI)来表示。肿瘤生长延迟定义为经处理肿瘤(T)达到预定目标尺寸所必需的时间(天数)相较于对照组(C)的时间(天数)的差值。出于此目的，群组的肿瘤重量系以中值肿瘤重量(MTW) 表示。
肿瘤生长抑制如下计算：
Figure BDA0001660876290004111
其中
Ct＝处理结束时的中值对照肿瘤尺寸
C0＝处理开始时的中值对照肿瘤尺寸
Tt＝处理结束时的处理组中值肿瘤尺寸
T0＝处理开始时的处理组中值肿瘤尺寸
活性定义为，在相当于至少1个肿瘤体积倍增时间的期间，达成50％或大于50％的持久性肿瘤生长抑制(亦即TGI≥50％)，且药物处理必须维持相当于至少2个肿瘤体积倍增时间的时段。
肿瘤反应亦依据肿瘤生长延迟来表示且以对数细胞杀死率(LCK值)表示，其定义为经处理肿瘤(T)达到预定目标尺寸所必需的时间(天数)相较于对照组(C)的时间(天数)的差值。
只要可能，则在直至最大耐受剂量(MTD)的一系列剂量水平下测定抗肿瘤活性，最大耐受剂量定义为仅低于毒性过度(亦即超过一例死亡)发生时的剂量水平。死亡发生时，记录死亡日期。肿瘤达到目标尺寸之前死亡的经处理小鼠视为死于药物毒性。肿瘤低于目标尺寸的对照小鼠无一死亡。具有至少一例因药物毒性所致死亡的处理组视为已经受过度毒性处理且其数据不纳入化合物抗肿瘤功效的评估中。
影响治疗耐受性的潜在药物毒性相互作用为组合化学疗法试验中的重要考虑因素。组合治疗结果的解释必须依据单一药剂相对于组合在同等耐受剂量下的最佳可能反应的抗肿瘤活性的比较情况。因此，治疗协同作用定义为使用组合药剂的耐受疗法所达成的治疗作用，其超过单一疗法在任何耐受剂量下所达成的最佳作用。使用格汉氏概括的威尔科克森检验法(Gehan's generalized Wilcoxon test)对资料进行统计学评估。声明统计显著性为P<0.05。
给药
BET抑制剂给药啮齿动物时，将化合物溶解于90％PEG300/10％ TPGS/10％乙醇中。BET抑制剂通常依QDx7或QDx10的时程(服5天，停2 天)经口给药，然其它时程亦已评估且显示有效。
结果：
下表显示某些本发明化合物针对H187人类小细胞癌瘤及JJN3R多发性骨髓瘤细胞株的结果。
Figure BDA0001660876290004121
下文所示的活性数据系基于使用所述FRET分析的一。IC50低于1500 nM的化合物以(+)显示，IC50低于25nM的化合物以(++)显示且IC50低于5nM 的彼等物以(+++)显示。
Figure BDA0001660876290004131
Figure BDA0001660876290004141
Figure BDA0001660876290004151
Figure BDA0001660876290004161
Figure BDA0001660876290004171
Figure BDA0001660876290004181
Figure BDA0001660876290004191
Figure BDA0001660876290004201
Figure BDA0001660876290004211
序列表
<110> 百时美施贵宝公司
<120> 作为抗癌剂的新颖三环化合物
<130> 12244-US-NP
<160> 3
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 21
<212> PRT
<213> 烟草叶脉斑点病毒
<400> 1
Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Glu Thr Val
1 5 10 15
Arg Phe Gln Ser Met
20
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> 烟草叶脉斑点病毒
<400> 2
Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Glu Thr Val
1 5 10 15
Arg Phe Gln Gly Leu Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp
20 25 30
His Glu Asp Thr Gly His Met
35
<210> 3
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 生物素化的组蛋白肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 乙酰化
<400> 3
Ser Gly Arg Gly Lys Gly Gly Lys Gly Leu Gly Lys Gly Gly Ala Lys
1 5 10 15
Arg His Arg Lys Val
20

Claims (25)

1.化合物，其具有下式
Figure FDA0003350667450000011
其中
A为
Figure FDA0003350667450000012
R独立地为一或多个氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C3-C6)环烷基；
X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂环基；
Z为氢；
R1为氢、卤素、-CONR3R4、-COOH、-NR6OCOR3、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基或任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-；
R2为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C1-C6)烷氧基；
R3为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
R6为氢；
或其药用盐，
其中：
术语“杂环基”是指5元或6元单环，其为饱和、部分不饱和或完全不饱和的且含有碳原子及1、2或3个独立地选自N、O及S的杂原子，并且
“任选取代的”所指的取代基选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)烷基-CONH-、(C1-C6)烷基-SO2NH-、羟基、苯基、氨基、其中2个氨基取代基选自(C1-C6)烷基的二取代的氨基以及氰基。
2.化合物，其具有下式
Figure FDA0003350667450000021
其中
A为
Figure FDA0003350667450000022
R独立地为一或多个氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C3-C6)环烷基；
X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；
Z为氢；
R1为氢、卤素、-CONR3R4、-COOH、-NR6OCOR3、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基或任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-；
R2为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C1-C6)烷氧基；
R3为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
R6为氢；
或其药用盐，
其中：
术语“杂环基”是指5元或6元单环，其为饱和、部分不饱和或完全不饱和的且含有碳原子及1、2或3个独立地选自N、O及S的杂原子，
“任选取代的”所指的取代基选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)烷基-CONH-、(C1-C6)烷基-SO2NH-、羟基、苯基、氨基、其中2个氨基取代基选自(C1-C6)烷基的二取代的氨基以及氰基，以及
“杂芳基”是指吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噻二唑基或异噻唑基。
3.如权利要求1或2的化合物或其药用盐，其中R独立地为卤代(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基。
4.如权利要求1或2的化合物或其药用盐，其中R独立地为CF3、CH2F或CHF2。
5.如权利要求1的化合物，其具有下式
Figure FDA0003350667450000031
其中：
A为
Figure FDA0003350667450000032
R独立地为一或多个氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C3-C6)环烷基；
X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂环基；
Z为氢；
R1为氢、卤素、-CONR3R4、-COOH、-NR6OCOR3、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基或任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-；
R2为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C1-C6)烷氧基；
R3为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
R6为氢；
或其药用盐。
6.如权利要求5的化合物或其药用盐，其中R独立地为卤代(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基。
7.如权利要求5的化合物或其药用盐，其中R独立地为CF3、CH2F或CHF2。
8.如权利要求1的化合物，其具有下式
Figure FDA0003350667450000041
其中：
A为
Figure FDA0003350667450000042
R独立地为一或多个氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C3-C6)环烷基；
X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；
Z为氢；
R1为氢、卤素、-CONR3R4、-COOH、-NR6OCOR3、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基或任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-；
R2为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C1-C6)烷氧基；
R3为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
R6为氢；
或其药用盐，
术语“杂芳基”是指吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噻二唑基或异噻唑基。
9.如权利要求8的化合物或其药用盐，其中R独立地为卤代(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基。
10.如权利要求8的化合物或其药用盐，其中R独立地为CF3、CH2F或CHF2。
11.如权利要求1的化合物，其具有下式
Figure FDA0003350667450000051
其中：
A为
Figure FDA0003350667450000052
R独立地为一或多个氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C3-C6)环烷基；
X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂环基；
Z为氢；
R1为氢、卤素、-CONR3R4、-COOH、-NR6OCOR3、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基或任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-；
R2为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C1-C6)烷氧基；
R3为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
R6为氢；
或其药用盐。
12.如权利要求11的化合物或其药用盐，其中R独立地为卤代(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基。
13.如权利要求11的化合物或其药用盐，其中R独立地为CF3、CH2F或CHF2。
14.如权利要求1的化合物，其具有下式
Figure FDA0003350667450000061
其中：
A为
Figure FDA0003350667450000062
R独立地为一或多个氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C3-C6)环烷基；
X及Y独立地选自氢、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；
Z为氢；
R1为氢、卤素、-CONR3R4、-COOH、-NR6OCOR3、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C3-C8)环烷基、任选取代的杂环基-CO-、任选取代的杂环基或任选取代的(C1-C6)烷基-SO2-；
R2为氢、卤素、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C1-C6)烷氧基；
R3为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
R4为氢、任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C8)环烷基；
R6为氢；
或其药用盐，
术语“杂芳基”是指吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噻二唑基或异噻唑基。
15.如权利要求14的化合物或其药用盐，其中R独立地为卤代(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基。
16.如权利要求14的化合物或其药用盐，其中R独立地为CF3、CH2F或CHF2。
17.一种化合物，其选自以下：
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-(1,1,1,7,7,7-六氟庚-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(1S)-4,4,4-三氟-1-苯基丁基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-[(4-氟苯基)(噁烷-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-[3-(二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基]丙-2-醇，
2-{3-[4-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]-5-[(S)-噁烷-4-基(苯基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-7-基}丙-2-醇，
或其药用盐。
18.一种药物组合物，其包含如权利要求1-17中任一项的化合物或其药用盐及一或多种药用的载体、稀释剂或赋形剂。
19.一种组合医药产品，其包含如权利要求1-17中任一项的化合物或其药用盐以及一或多种其它治疗活性剂。
20.如权利要求1-17中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗布罗莫域抑制剂所针对的疾病或病症的药物中的用途。
21.如权利要求1-17中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗有此需要的患者中布罗莫域抑制剂所针对的疾病或病症的药物中的用途。
22.如权利要求1-17中任一项的化合物或其药用盐在制备用于抑制布罗莫域的药物中的用途。
23.如权利要求1-17中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
24.如权利要求23的用途，其中所述癌症为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、胰脏癌、肝癌、肝细胞癌或神经母细胞瘤。
25.如权利要求24的用途，其中所述癌症为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤或AML。
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