BR112016013744B1 - Compostos tricíclicos e seu uso como agentes anticâncer - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS TRICÍCLICOS COMO AGENTES ANTICÂNCER. A presente invenção refere-se a compostos tricíclicos (I), composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo compostos da invenção e métodos de uso das ditas composições no tratamento de vários distúrbios.

Description

[0001] O presente pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisório U.S. No. 61/920.500 depositado em 24 de dezembro de 2013, cuja descrição é aqui incorporada a título de referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A invenção provê compostos tricíclicos, composições farmacêuticas compreendendo os compostos e métodos de uso dos mesmos, por exemplo, para o tratamento ou profilaxia de certos cânceres e ao seu uso em terapia.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Os genomas de organismos eucarióticos são altamente organizados dentro do núcleo da célula. Os filamentos longos de DNA duplex são enrolados ao redor de um octômero de proteínas histona para formar um nucleossoma. Esta unidade básica é então comprimida adicionalmente pela agregação e dobra de nucleossomas para formar uma estrutura de cromatina altamente condensada. Uma gama de estados de condensação diferentes é possível, e o retesamento desta estrutura varia durante o ciclo celular, sendo mais compacto durante o processo de divisão celular. Houve apreciação recentemente que modelos de cromatina formam um conjunto fundamentalmente importante de mecanismos de controle de gene referido como regulagem epigenética. Ao conferir uma ampla variedade de modificações químicas específicas a histonas e DNA (tais como acetilação, metilação, fosforilação, ubiquitinação e SUMOilação), reguladores epigenéticos modulam a estrutura, função e acessibilidade do genoma humano, desta maneira exercendo um enorme impacto em expressão de gene.

[0004] Acetilação de histona é geralmente mais associada com a ativação de transcrição de gene, uma vez que a modificação afrouxa a interação do DNA e do octômero de histona através de mudança da eletrostática. Em adição à mudança física, proteínas específicas se ligam a resíduos lisina acetilados dentro de histonas para ler o código epigenético. Bromodomínios são domínios distintos pequenos (~110 aminoácidos) dentro de proteínas que se ligam a resíduos lisina acetilados geralmente, mas não exclusivamente, no contexto de histonas. Há uma família de mais ou menos 50 proteínas conhecidas conter bromodomínios, e elas têm uma gama de funções dentro da célula. A família BET de proteínas contendo bromodomínio compreende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 e BRD-T) que contêm bromodomínios em tandem capazes de ligação a dois resíduos lisina acetilados em proximidade muito grande, aumentando a especificidade da interação.

[0005] BRD2 e BRD3 são relatadas se associar com histonas juntamente com genes ativamente transcritos e podem estar envolvidas em facilitação de alongamento transcripcional (Leroy e outros, Mol. Cell. 2008 30(1):51-60), enquanto BRD4 parece estar envolvida no recrutamento do complexo pTEF-I3 para genes induzíveis, resultando em fosforilação de polimerase de RNA e resultado transcripcional aumentado (Hargreaves e outros, Cell, 2009 138(1):1294145). Todos os membros da família foram relatados ter alguma função no controle ou execução de aspectos do ciclo celular, e foram mostrados permanecer em complexo com cromossomos durante divisão celular - sugerindo um papel na manutenção de memória epigenética. Em adição alguns vírus fazem uso dessas proteínas para ligar seus genomas à cromatina da célula hospedeiro, como parte do processo de replicação viral (You e outros, Cell, 2004 117(3):349-60).

[0006] Artigos recentes com relação a este alvo incluem Prinjha e outros, Trends in Pharmacological Sciences, Março 2012, Vol. 33, No. 3, pp. 146-153; Conway, ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 691-694 e Hewings e outros, J. Med. Chem., 2012, 55, 9393-9413.

[0007] Inibidores de BET de molécula pequena que são relatados estar em desenvolvimento incluem GSK-525762A, OTX-015, TEN-010 bem como outros da University of Oxford e Constellation Pharmaceuticals Inc.

[0008] Centenas de efetores epigenéticos foram identificados, muitos dos quais são proteínas de ligação à cromatina ou enzimas de modificação de cromatina. Estas proteínas foram associadas com uma variedade de distúrbios tais como distúrbios neurodegenerativos, doenças metabólicas, inflamação e câncer. Desta maneira, estes compostos que inibem a ligação de um bromodomínio com suas proteínas acetiladas cognatas prometem novas abordagens no tratamento de uma gama de doenças ou condições autoimunes e inflamatórias e no tratamento de vários tipos de câncer.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0009] É provido um composto de fórmula (I) (I)

em que: A é heterociclo opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituída, onde os substituintes são um ou mais R; R é independentemente um ou mais hidrogênio, CD3, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, CN, CF3, CH2F, CHF2, (C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1- C6)alquila-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)alquila-, - NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)alquila-,-NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)alquila-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 ou NR6SO2R4(C1- C6)alquila-; X e Y são independentemente selecionados de hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; Z é hidrogênio, halogênio, -OH, (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, - NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 ou -NR6SO2R4; R1 é, independentemente em cada ocorrência, um ou mais hidrogênio, halogênio, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, - OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquil (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-CO- opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-SO2- opcionalmente substituída, aril (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquil (C1- C6)alcóxi opcionalmente substituído, heterociclila-CO- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, -NR6SO2-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, - NR6SO2-heterociclo opcionalmente substituído, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída-NR6SO2- ou heterociclo opcionalmente substituído-NR6SO2-; R2 é hidrogênio, halogênio, -CN, OH, -CONR3R4, - NR6COOR4, -NR6CONR3R4, -NR6COR4, -NR6SO2R5, -SO2NR3R4, - NR6SO2NR3R4, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3- C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila-SO2- opcionalmente substituída, arila-SO2 opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, ciano(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, arila opcionalmente substituída, aril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, arilóxi(C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclil(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril(C1-C6)a lquila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída ou (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída; ou R3 e R4 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel (C4-C8) heteroarila ou (C4-C8) heterocíclico; R5 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, ciano(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, arila opcionalmente substituída, aril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, arilóxi(C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila-SO2- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclil(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída; R6 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída; R7 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, - OR4, CN ou halogênio; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo.

[0010] Em um outro aspecto, é provida uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0011] Em um outro aspecto, é provido um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia. Em particular, para uso no tratamento de uma doença ou condição para a qual um inibidor de bromodomínio é indicado.

[0012] Em um outro aspecto, é provido um método de tratamento de doenças ou condições autoimunes e inflamatórias que compreende administração a um indivíduo com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de bromodomínio.

[0013] Em um outro aspecto, é provido um método de tratamento de câncer que compreende administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de bromodomínio.

[0014] Em um outro aspecto da presente invenção, é provido um método para tratamento de um distúrbio mediado por proteína contendo bromodomínio em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo a etapa de administração ao dito paciente de um composto da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0015] Em um primeiro aspecto da presente invenção é provido um composto de fórmula (I)

(I) em que: A é heterociclo opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituída, onde os substituintes são um ou mais R; R é independentemente um ou mais hidrogênio, CD3, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, CN, CF3, CH2F, CHF2, (C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1- C6)alquil-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)alquil-, - NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)alquil-,-NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)alquil-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 ou NR6SO2R4(C1- C6)alquil-; X e Y são independentemente selecionados de hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; Z é hidrogênio, halogênio, -OH, (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, - NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 ou -NR6SO2R4; R1 é, independentemente em cada ocorrência, um ou mais hidrogênio, halogênio, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, - OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquil (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-CO- opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-SO2- opcionalmente substituída, aril (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquil (C1- C6)alcóxi opcionalmente substituído, heterociclila-CO- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, -NR6SO2-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, - NR6SO2-heterociclo opcionalmente substituído, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída-NR6SO2- ou heterociclo opcionalmente substituído-NR6SO2-; R2 é hidrogênio, halogênio, -CN, OH, -CONR3R4, - NR6COOR4, -NR6CONR3R4, -NR6COR4, -NR6SO2R5, -SO2NR3R4, - NR6SO2NR3R4, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3- C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila-SO2- opcionalmente substituída, arila-SO2 opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, ciano(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, arila opcionalmente substituída, aril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, arilóxi(C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila-SO2- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclil(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída ou (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída; ou R3 e R4 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel (C4-C8) heteroarila ou (C4-C8) heterocíclico opcionalmente substituído; R5 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, ciano(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, arila opcionalmente substituída, aril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, arilóxi(C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila-SO2- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclil(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída; R6 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída; R7 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, - OR4, CN ou halogênio; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo.

[0016] Em um segundo aspecto da invenção é provido um composto de fórmula (II)

(II) em que: A é heterociclo opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituída, onde os substituintes são um ou mais R; R é independentemente um ou mais hidrogênio, CD3, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, CN, CF3, CH2F, CHF2, (C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1- C6)alquil-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)alquil-, - NR6CO2R3, NR6C O2R3(C1-C6)alquil-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)alquil-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 ou NR6SO2R4(C1- C6)alquil-; X e Y são independentemente selecionados de hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; Z é hidrogênio, halogênio, -OH, (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, - NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 ou -NR6SO2R4; R1 é, independentemente em cada ocorrência, um ou mais hidrogênio, halogênio, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, - OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquil (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-CO- opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-SO2- opcionalmente substituída, aril (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquil (C1- C6)alcóxi opcionalmente substituído, heterociclila-CO- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, -NR6SO2-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, - NR6SO2-heterociclo opcionalmente substituído, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída-NR6SO2- ou heterociclo opcionalmente substituído-NR6SO2-; R2 é hidrogênio, halogênio, -CN, OH, -CONR3R4, - NR6COOR4, -NR6CONR3R4, -NR6COR4, -NR6SO2R5, -SO2NR3R4, - NR6SO2NR3R4, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3- C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída-SO2, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, ciano(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, arila opcionalmente substituída, aril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, arilóxi(C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclil(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída ou (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída; ou R3 e R4 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel (C4-C8) heteroarila ou (C4-C8) heterocíclico opcionalmente substituído; R5 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, ciano(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, arila opcionalmente substituída, aril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, arilóxi(C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclil(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída; R6 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída; R7 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, - OR4, CN ou halogênio; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo.

[0017] Em um terceiro aspecto da invenção dentro do escopo dos primeiros aspectos, é provido um composto de fórmula (II)

(II) em que: A é heterociclo opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituída, onde os substituintes são um ou mais R; R é independentemente um ou mais hidrogênio, CD3, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, CN, CF3, CH2F, CHF2, (C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1- C6)alquila-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)alquila-, - NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)alquila-,-NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)alquila-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 ou NR6SO2R4(C1- C6)alquila-; X e Y são independentemente selecionados de hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; Z é hidrogênio, halogênio, -OH, (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, - NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 ou -NR6SO2R4; R1 é, independentemente em cada ocorrência, um ou mais hidrogênio, halogênio, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, - OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquil (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-CO- opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída-SO2-, aril (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquil (C1- C6)alcóxi opcionalmente substituído, heterociclila-CO- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, -NR6SO2-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, - NR6SO2-heterociclo opcionalmente substituído, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída-NR6SO2- ou heterociclo opcionalmente substituído-NR6SO2-; R2 é hidrogênio, halogênio, -CN, OH, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, ciano(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, arila opcionalmente substituída, aril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, arilóxi(C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclil(C1-C6)alquila, opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída ou (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída; ou R3 e R4 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel (C4-C8) heteroarila ou (C4-C8) heterocíclico opcionalmente substituído; R6 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo.

[0018] Em um 4° aspecto dentro do escopo dos primeiros aspectos é provido um composto da fórmula

em que A é

R é independentemente um ou mais hidrogênio, CD3, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, CN, CF3, CH2F, CHF2, (C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1- C6)alquila-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)alquila-, - NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)alquila-,-NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)alquila-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 ou NR6SO2R4(C1- C6)alquila-; X e Y são independentemente selecionados de hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; Z é hidrogênio, halogênio, -OH, (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, - NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 ou -NR6SO2R4; R1 é, independentemente em cada ocorrência, um ou mais hidrogênio, halogênio, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, - OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquil (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-CO- opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-SO2- opcionalmente substituída, aril (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquil (C1- C6)alcóxi opcionalmente substituído, heterociclila-CO- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, -NR6SO2-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, - NR6SO2-heterociclo opcionalmente substituído, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída-NR6SO2- ou heterociclo opcionalmente substituído-NR6SO2-; R2 é hidrogênio, halogênio, -CN, OH, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, ciano(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, arila opcionalmente substituída, aril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, arilóxi(C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclil(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída ou (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída; ou R3 e R4 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel (C4-C8) heteroarila ou (C4-C8) heterocíclico opcionalmente substituído; R6 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo.

[0019] Em um 5° aspecto da invenção dentro do escopo dos aspectos anteriores é provido um composto da fórmula

(II) em que: A é

R é independentemente um ou mais hidrogênio, CD3, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, CN, CF3, CH2F, CHF2, (C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1- C6)alquila-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)alquila-, - NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)alquila-,-NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)alquila-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 ou NR6SO2R4(C1- C6)alquila-; X e Y são independentemente selecionados de hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3- C8)cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; Z é hidrogênio, halogênio, -OH, (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, - NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 ou -NR6SO2R4; R1 é, independentemente em cada ocorrência, um ou mais hidrogênio, halogênio, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, - NR6SO2R4, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C2- C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquil (C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-CO- opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída-SO2-, aril (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3- C8)cicloalquil (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, heterociclila- CO- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, - NR6SO2-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, - NR6SO2- heterociclo opcionalmente substituído, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída-NR6SO2- ou heterociclo opcionalmente substituído- NR6SO2-; R2 é hidrogênio, halogênio, -CN, OH, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, ciano(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, arila opcionalmente substituída, aril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, arilóxi(C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclil(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída ou (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída; ou R3 e R4 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel (C4-C8) heteroarila ou (C4-C8) heterocíclico opcionalmente substituído; R6 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo.

[0020] Em um 6° aspecto da invenção dentro do escopo dos aspectos anteriores é provido um composto da fórmula

em que:

R é independentemente um ou mais hidrogênio, CD3, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, CN, CF3, CH2F, CHF2, (C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1- C6)alquila-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)alquila-, - NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)alquil-,-NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)alquil-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 ou NR6SO2R4(C1- C6)alquil-; X e Y são independentemente selecionados de hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; Z é hidrogênio, halogênio, -OH, (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, - NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 ou -NR6SO2R4; R1 é, independentemente em cada ocorrência, um ou mais hidrogênio, halogênio, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, - OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquil (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-CO- opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-SO2- opcionalmente substituída, aril (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquil (C1- C6)alcóxi opcionalmente substituído, heterociclila-CO- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, -NR6SO2- (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, - NR6SO2-heterociclo opcionalmente substituído, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída-NR6SO2- ou heterociclo opcionalmente substituído-NR6SO2-; R2 é hidrogênio, halogênio, -CN, OH, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, ciano(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, arila opcionalmente substituída, aril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, arilóxi(C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclil(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída ou (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída; ou R3 e R4 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel (C4-C8) heteroarila ou (C4-C8) heterocíclico opcionalmente substituído; R6 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo.

[0021] Em um 7° aspecto da invenção dentro do escopo dos aspectos anteriores é provido um composto da fórmula

(II) em que: A é

X e Y são independentemente selecionados de hidrogênio, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; Z é hidrogênio, halogênio, -OH, (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, - NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 ou -NR6SO2R4; R1 é, independentemente em cada ocorrência, um ou mais hidrogênio, halogênio, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, - OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquil (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-CO- opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída-SO2-, aril (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquil (C1- C6)alcóxi opcionalmente substituído, heterociclila-CO- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, -NR6SO2-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, - NR6SO2-heterociclo opcionalmente substituído, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída-NR6SO2- ou heterociclo opcionalmente substituído-NR6SO2-; R2 é hidrogênio, halogênio, -CN, OH, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, ciano(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, arila opcionalmente substituída, aril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, arilóxi(C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclil(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída ou (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída; ou R3 e R4 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel (C4-C8) heteroarila ou (C4-C8) heterocíclico opcionalmente substituído; R6 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo.

[0022] Em um outro aspecto, é provido um composto selecionado dos exemplos dentro do escopo do primeiro aspecto ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo.

[0023] Em um outro aspecto, é provido um composto selecionado de qualquer lista de subconjunto de compostos dentro do escopo de qualquer um dos aspectos acima.

[0024] Em um outro aspecto, é provido um composto selecionado dos que seguem

[0025] 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(1,1,1,7,7,7- hexafluoreptan-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol,

[0026] 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol,

[0027] 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(1S)-4,4,4-triflúor-1- fenilbutil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol,

[0028] 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol,

[0029] 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol,

[0030] 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol,

[0031] 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol,

[0032] 2-{3-[4-(hidroximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,

[0033] 5-{7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol,

[0034] 5-{5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-7-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol,

[0035] 2-{5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,

[0036] (1R)-1-ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor- 5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol,

[0037] 2-{3-[5-(2H3)metil-3-metil-1,2-oxazol-4-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0038] 2-{3-[4-(2H3)metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,

[0039] 2-[3-(4-metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol,

[0040] (1R)-1-ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor- 5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol,

[0041] 2-{6-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,

[0042] (1S)-1-ciclopropil-1-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-1- ol,

[0043] (1R)-1-ciclopropil-1-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-1- ol,

[0044] 2-{5-[(3-fluorpiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,

[0045] 2-{8-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,

[0046] 2-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,

[0047] 2-{5-[(S)-(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,

[0048] 2-{8-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,

[0049] (1R)-1-ciclopropil-1-{6-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il}etan-1-ol,

[0050] 2-{6-flúor-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan- 2-ol,

[0051] 2-{6-cloro-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,

[0052] 2-[(R)-(4,4-difluorciclo-hexil)({9-flúor-7-metanossulfonil-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il})metil]- 3-fluorpiridina,

[0053] (1S)-1-ciclopropil-1-{6-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il}etan-1-ol,

[0054] 2-{8-flúor-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan- 2-ol,

[0055] 2-{5-[(5-cloropiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,

[0056] 2-{5-[(3-cloropiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,

[0057] 2-{5-[(4-chloropiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,

[0058] 2-{5-[(4,4-difluorciclo-hexil)(3-fluorpiridin-2-il)metil]-6-flúor-3- [4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}propan-2-ol,

[0059] 2-{6-flúor-5-[(3-fluorpiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan- 2-ol,

[0060] 2-{8-flúor-5-[(3-fluorpiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan- 2-ol,

[0061] 2-{3-[4-(2H3)metóxi-1-(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,

[0062] 2-{3-[4-metóxi-1-(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol,

[0063] 5-{7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol,

[0064] 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-amina,

[0065] N-{2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-il}acetamida,

[0066] N-{2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-il}metanossulfonamida,

[0067] N-{2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-il}carbamato de metila,

[0068] 5-{6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol,

[0069] 5-{9-flúor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol,

[0070] 5-{6-metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol,

[0071] N-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-metanossulfonil-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-9- il]ciclopropanossulfonamida,

[0072] 5-{9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol,

[0073] 5-{9-metanossulfonil-6,7-dimetóxi-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol, e

[0074] 2-{3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo.

[0075] Uma modalidade da invenção provê compostos onde A é heterociclo opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituída, onde os substituinte são um ou mais R.

[0076] Uma outra modalidade da invenção provê compostos onde A é

e R é independentemente um ou mais hidrogênio, CD3, OCD3, CF3, CHF2 ou (C1-C3)alquila.

[0077] Uma outra modalidade da invenção provê compostos onde A é

e R é independentemente um ou mais hidrogênio, CD3, OCD3, CF3, CHF2 ou (C1-C3)alquila.

[0078] Em uma outra modalidade, os compostos da invenção têm valores de IC50 < 250 nM.

[0079] Em uma outra modalidade, os compostos da invenção têm valores de IC50 < 25 nM.

[0080] Em uma outra modalidade, os compostos da invenção tem valores de IC50 < 5 nM.

OUTRAS MODALIDADES DA INVENÇÃO

[0081] Em uma outra modalidade, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da invenção ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvente do mesmo.

[0082] Em uma outra modalidade, a invenção provê um processo para fabricação de um composto da invenção ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.

[0083] Em uma outra modalidade, a invenção provê um método para inibição de atividade de um distúrbio mediado pela proteína contendo bromodomínio em um paciente com necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao dito paciente pelo menos um composto da invenção.

[0084] Em uma outra modalidade, a invenção provê um método para o tratamento e/ou profilaxia de vários tipos de câncer, compreendendo administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento e/ou profilaxia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da invenção, sozinho ou, opcionalmente, em combinação com um outro composto da invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.

[0085] Em uma outra modalidade, a invenção provê um método para o tratamento e/ou profilaxia de vários tipos de câncer, incluindo, sem limitação, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer colorretal, mieloma múltiplo, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), câncer pancreático, câncer de fígado, câncer hepatocelular, neuroblastoma, outros tumores sólidos ou outros cânceres hematológicos.

[0086] Em uma outra modalidade, a invenção provê um método para o tratamento e/ou profilaxia de vários tipos de câncer incluindo, sem limitação, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer colorretal, mieloma múltiplo ou AML.

[0087] Em uma outra modalidade, a invenção provê um composto da presente invenção para uso em terapia.

[0088] Em uma outra modalidade, a invenção provê uma preparação combinada de um composto da presente invenção e agente(s) terapêutico(s) adicional(is) para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia.

[0089] Em uma outra modalidade, a invenção provê um método de inibição de uma proteína contendo bromodomínio compreendendo contato da dita proteína com qualquer composto exemplificado ou sal farmaceuticamente aceitável ou composição do mesmo.

APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS

[0090] Os compostos de fórmula (I) da invenção são inibidores de bromodomínio e têm utilidade potencial no tratamento de doenças e condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado.

[0091] Em uma modalidade é provido um método para o tratamento de uma doença ou condição, para a qual um inibidor de bromodomínio é indicado, em um indivíduo com necessidade do mesmo, o qual compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0092] Em uma outra modalidade é provido um método para tratamento de uma condição autoimune e/ou inflamatória crônica em um indivíduo com necessidade do mesmo que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0093] Em uma modalidade adicional é provido um método para tratamento de câncer em um indivíduo com necessidade do mesmo que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0094] Em uma modalidade o indivíduo com necessidade do mesmo é um mamífero, particularmente um humano.

[0095] Inibidores de bromodomínio são acreditados ser úteis no tratamento de uma variedade de doenças ou condições relacionadas à inflamação sistêmica ou de tecido, respostas inflamatórias à infecção ou hipoxia, ativação e proliferação celular, metabolismo de lipídeo, fibrose e na prevenção e tratamento de infecções virais.

[0096] Inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de uma ampla variedade de condições autoimunes e inflamatórias crônicas tais como artrite reumatoide, osteoartrite, gota aguda, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino (doença de Crohn e Colite ulcerativa), asma, doença das vias aéreas obstrutiva crônica, pneumonite, miocardite, pericardite, miosite, eczema, dermatite, alopecia, vitiligo, doenças de pele bolhosas, nefrite, vasculite, aterosclerose, doença de Alzheimer, depressão, retinite, uveíte, esclerite, hepatite, pancreatite, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, doença de Addison, hipofisite, tireoidite, diabetes tipo I e rejeição aguda de órgãos transplantados.

[0097] Inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de uma ampla variedade de condições inflamatórias agudas tais como gota aguda, artrite de célula gigante, nefrite incluindo nefrite de lúpus, vasculite com envolvimento de órgão tal como glomerulonefrite, vasculite incluindo arterite de célula gigante, granulomatose de Wegener, Poliarterite nodosa, doença de Behcet, doença de Kawasaki, Arterite de Takayasu e rejeição aguda de órgãos transplantados.

[0098] Inibidores de bromodomínio podem ser úteis na prevenção ou tratamento de doenças ou condições que envolvem respostas inflamatórias a infecções com bactérias, vírus, fungos, parasitas ou outras toxinas, tais como sepse, síndrome de sepse, choque séptico, endotoxemia, síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), síndrome de disfunção multiórgão, síndrome de choque tóxico, lesão pulmonar aguda, ARDS (síndrome do desconforto respiratório adulto), falência renal aguda, hepatite fulminante, queimaduras, pancreatite aguda, síndromas pós-cirúrgicas, sarcoidose, reações de Herxheimer, encefalite, mielite, meningite, malária, SIRS associadas com infecções virais tais como influenza, herpes zoster, herpes simplex e coronavírus.

[0099] Inibidores de bromodomínio podem ser úteis na prevenção ou tratamento de condições associadas com lesão por isquemia- reperfusão tais como infarto do miocárdio, isquemia cerebrovascular (acidente vascular cerebral), síndromes coronárias agudas, lesão por reperfusão renal, transplante de órgão, enxerto por desvio da artéria coronária, procedimentos de desvio cardio-pulmonar e embolismo pulmonar, renal, hepático, gastrointestinal ou do membro periférico.

[0100] Inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de distúrbios de metabolismo de lipídeo através da regulagem de APO-A1 tais como hipercolesterolemia, aterosclerose e doença de Alzheimer.

[0101] Inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de condições fibróticas tal como fibrose pulmonar idiopática, fibrose renal, estenose pós-operatória, formação de queloide, escleroderma e fibrose cardíaca.

[0102] Inibidores de bromodomínio podem ser úteis na prevenção e tratamento de infecções virais tais como vírus herpes, vírus papiloma humano, adenovírus, poxvírus e outros vírus de DNA.

[0103] Inibidores de bromodomínio podem ser também úteis no tratamento de câncer, incluindo carcinomas hematológicos, epiteliais, incluindo de pulmão, mama e cólon, carcinomas de linha média, tumores mesenquimais, hepáticos, renais e neurológicos.

[0104] Em uma modalidade a doença ou condição para a qual um inibidor de bromodomínio é indicado é selecionada de doenças associadas com síndrome de resposta inflamatória sistêmica, tais como sepse, queimaduras, pancreatite, grande trauma, hemorragia e isquemia. Nesta modalidade, o inibidor de bromodomínio seria administrado no ponto de diagnóstico para reduzir a incidência de SIRS, o início de choque, síndrome de disfunção multiórgão, que inclui o início de lesão pulmonar aguda, ARDS, lesão renal, hepática, cardíaca e gastrointestinal aguda e mortalidade. Em uma outra modalidade, o inibidor de bromodomínio seria administrado antes de procedimentos cirúrgicos ou outros associados com um risco alto de sepse, hemorragia, dano a tecido extensivo, SIRS ou MODS (síndrome de disfunção de órgão múltipla). Em uma modalidade particular a doença ou condição para a qual um inibidor de bromodomínio é indicado é sepse, síndrome de sepse, choque séptico e endotoxemia. Em uma outra modalidade, o inibidor de bromodomínio é indicado para o tratamento de pancreatite aguda ou aguda em crônica. Em ainda uma outra modalidade o inibidor de bromodomínio é indicado para o tratamento de queimaduras.

[0105] Em uma modalidade a doença ou condição para a qual um inibidor de bromodomínio é indicado é selecionada de infecções por herpes simplex e reativações, aftas, infecções por herpes zoster e reativações, chickenpox, cobreiro, papiloma vírus humano, neoplasia cervical, infecções por adenovírus, incluindo doença respiratória aguda e infecções por poxvírus tais como varíola bovina e varíola e vírus da febre suína Africana.

[0106] O termo "doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado" pretende incluir qualquer um de ou todos dos estados de doença acima.

[0107] Em uma modalidade, é provido um método para inibição de um bromodomínio que compreende contato do bromodomínio com um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0108] Embora seja possível que para uso em terapia um composto de fórmula (I) bem como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo possam ser administrados como o próprio composto, ele é mais comumente apresentado como uma composição farmacêutica.

[0109] Composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dosagem unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. Composições de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose ou subdose diária, ou uma fração apropriada da mesma, de um ingrediente ativo. Tais doses unitárias podem então ser administradas mais de uma vez por dia. Composições de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose ou subdose diária (para administração mais uma vez por dia), conforme aqui acima mencionado, ou uma fração apropriada da mesma, de um ingrediente ativo.

[0110] Tipos de cânceres que podem ser tratados com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, cânceres de cérebro, cânceres de pele, cânceres de bexiga, cânceres ovarianos, cânceres de mama, cânceres gástricos, cânceres pancreáticos, cânceres de próstata, cânceres de cólon, cânceres de sangue, cânceres de pulmão e cânceres de osso. Exemplos de tais tipos de câncer incluem neuroblastoma, carcinoma do intestino tais como carcinoma de reto, carcinoma de cólon, carcinoma de polipose adenomatoso familiar e câncer colorretal não polipose hereditário, carcinoma esofageal, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de língua, carcinoma de glândula salivar, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, carcinoma da tireoide medular, carcinoma da tireoide papilar, carcinoma renal, carcinoma parenquimal do rim, carcinoma ovariano, carcinoma de cérvice, carcinoma do corpo uterino, carcinoma do endométrio, carcinoma do córion, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, carcinoma de testículo, carcinoma de mama, carcinoma urinário, melanoma, tumores cerebrais tais como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meuloblastoma e tumores neuroectodermais periféricos, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia linfática aguda (ALL), leucemia linfática crônica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (CML), linfoma de leucemia de célula T adulta, linfoma de célula B grande difusa (DLBCL), carcinoma hepatocelular, carcinoma da vesícula biliar, carcinoma brônquico, carcinoma de pulmão de célula pequena, carcinoma de pulmão de célula não pequena, mieloma múltiplo, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma coroide, seminoma, radbiomiossarcoma, craniofaringioma, osteossarcoma, crondrossarcoma, miossarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma, sarcoma de Ewing e plasmocitoma.

[0111] Em adição aos defeitos de apoptose encontrados em tumores, defeitos na habilidade em eliminar células autorreativas do sistema imune devido à resistência à apoptose são considerados desempenhar um papel principal em patogênese de doenças autoimunes. Doenças autoimunes são caracterizadas pelo fato que as células do sistema imune produzem anticorpos contra seus próprios órgãos e moléculas ou atacam diretamente tecidos resultando na destruição do último. Uma falha dessas células autorreativas em sofrer apoptose leva à manifestação da doença. Defeitos em regulagem de apoptose foram identificados em doenças autoimunes tal como lúpus eritematoso sistêmico ou artrite reumatoide.

[0112] Desta maneira, de acordo com uma outra modalidade, a invenção provê um método de tratamento de uma doença autoimune através da provisão a um paciente com necessidade do mesmo de um composto ou composição da presente invenção. Exemplos de tais doenças autoimunes incluem, mas não estão limitados a, doenças de colágeno tais como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sharp, síndrome de CREST (calcinose, síndrome de Raynaud, dismotilite esofageal, telangiectasia), dermatomiosite, vasculite (granulomatose de Wegener) e síndrome Sjogren, doenças renais tais como síndrome de Goodpasture, glomerulonefrite de progressão rápida e glomerulonefrite membrano-proliferativa tipo II, doenças endócrinas tais como diabetes tipo-I, poliendocrinopatia autoimune-candidíase-distrofia ectodermal (APECED), paratiroidismo autoimune, anemia perniciosa, insuficiência gonadal, doença de Addison idiopática, hipertireose, tireoidite de Hashimoto e mixedema primário, doenças de pele tais como pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso, herpes gestacional, epidermólise bolhosa e eritema multiforme maior, doenças hepáticas tais como cirrose biliar primária, colangite autoimune, hepatite autoimune tipo-1, hepatite autoimune tipo-2, colangite esclerosante primária, doenças neuronais tais como esclerose múltipla, miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton miastênica, neuromiotomia adquirida, síndrome Guillain-Barre (síndrome de Muller-Fischer), síndrome do homem rígido, degeneração cerebelar, ataxia, opsoclonus, neuropatia sensorial e acalasia, doenças do sangue tais como anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática (Morbus Werlhof), doenças infecciosas com reações autoimunes associadas tais como AIDS, malária e doença de Chagas.

[0113] Compostos da invenção são úteis para o tratamento de certos tipos de câncer sozinhos ou em combinação ou co- administração com outros agentes terapêuticos ou terapia de radiação. Desta maneira, em uma modalidade, os compostos da invenção são co-administrados com terapia de radiação ou um segundo agente terapêutico com atividade citostática ou antineoplástica. Compostos quimioterapêuticos citostáticos adequados incluem, mas não estão limitados a, (i) antimetabolitos; (ii) agentes de fragmentação de DNA; (iii) agentes de reticulação de DNA; (iv) agentes de intercalação; (v) inibidores de síntese de proteína; (vi) venenos de topoisomerase (I), tal como camptotecina ou topotecano; (vii) venenos de topoisomerase II, (viii) agentes direcionados a microtúbulo, (ix) inibidores de cinase; (x) agentes investigacionais miscelâneos; (xi) hormônios e (xii) antagonistas de hormônio. É compreendido que compostos da invenção podem ser úteis em combinação com quaisquer agentes conhecidos que se encaixem nas 12 classes acima bem como quaisquer agentes futuros que estejam atualmente em desenvolvimento. Em particular, é compreendido que compostos da invenção podem ser úteis em combinação com Padrões de Cuidado atuais bem como qualquer um que se desenvolva no futuro previsível. Dosagens e regimes de dosagens específicos devem ser baseados em conhecimento de desenvolvimento do médico e na habilidade geral na técnica.

[0114] São ainda providos aqui métodos de tratamento onde compostos da invenção são administrados com um ou mais agentes de imuno-oncologia. Os agentes de imuno-oncologia usados aqui, também conhecidos como imunoterapias para câncer, são eficazes para potencializar, estimular e/ou suprarregular respostas imunes em um indivíduo. Em um aspecto, a administração de um composto da invenção com um agente de imuno-oncologia tem um efeito sinérgico em inibição de crescimento de tumor.

[0115] Em um aspecto, o(s) composto(s) da invenção é sequencialmente administrado antes da administração do agente de imuno-oncologia. Em um outro aspecto, composto(s) da invenção é administrado concomitantemente com o agente de imuno-oncologia. Em ainda um outro aspecto, composto(s) da invenção é sequencialmente administrado após administrado do agente de imuno- oncologia.

[0116] Em um outro aspecto, compostos da invenção podem ser co-formulados com um agente de imuno-oncologia.

[0117] Agentes de imuno-oncologia incluem, por exemplo, um fármaco de molécula pequena, anticorpos ou outra molécula biológica ou pequena. Exemplos de agentes de imuno-oncologia biológicos incluem, mas não estão limitados a, vacinas para câncer, anticorpos e citocinas. Em um aspecto, o anticorpo é um anticorpo monoclonal. Em um outro aspecto, o anticorpo monoclonal é humanizado ou humano.

[0118] Em um aspecto, o agente de imuno-oncologia é (i) um agonista de um receptor estimulador (incluindo um co-estimulador) ou (ii) um antagonista de um sinal inibidor (incluindo um co-inibidor) em células T, ambos resultam em amplificação de respostas de célula T específicas de antígeno (frequentemente referidas como reguladores de ponto de checagem imune).

[0119] Certas das moléculas estimuladoras e inibidoras são membros da superfamília de imunoglobulina (IgSF). Uma família importante de ligantes ligados à membrana que se ligam a receptores co-estimuladores e co-inibidores na família B7, que inclui B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7- H5 (VISTA) e B7-H6. Uma outra família de ligantes ligados à membrana que se ligam a receptores coestimuladores ou coinibidores é a família TNF de moléculas que se ligam a membros da família de receptor de TNF cognato, que inclui CD40 eCD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, Linfotoxina α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, Linfotoxina α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR.

[0120] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é uma citocina que inibe ativação de célula T (por exemplo, IL-6, IL-10, TGF- β, VEGF e outras citocinas imunossupressoras) ou uma citocina que estimula ativação de célula T, para estimulação de uma resposta imune.

[0121] Em um aspecto, respostas de célula T podem ser estimuladas por uma combinação de um composto da invenção e um ou mais de (i) um antagonista de uma proteína que inibe ativação de célula T (por exemplo, inibidores de ponto de checagem imune) tais como CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, Galectina 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, Galectina-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 e TIM-4 e (ii) um agonista de uma proteína que estimula ativação de célula T tais como B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 e CD28H.

[0122] Outros agentes que podem ser combinados com compostos da invenção para o tratamento de câncer incluem antagonistas de receptores inibidores em células NK ou agonistas de receptores de ativação em células NK. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser combinados com antagonistas de KIR, tal como lirilumabe.

[0123] Ainda outros agentes para terapias de combinação incluem agentes que inibem ou depletam macrófagos ou monócitos incluindo, mas não limitado a, antagonistas de CSF-1R tais como anticorpos antagonistas de CSF-1R incluindo RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) ou FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357).

[0124] Em um outro aspecto, compostos da invenção podem ser usados com um ou mais de agentes agonistas que ligam receptores co-estimuladores positivos, agentes de bloqueio que atenuam sinalização através de receptores inibidores, antagonistas e um ou mais agentes que aumentam sistemicamente a frequência de células T antitumor, agentes que superam cursos imunossupressivos distintos dentro do microambiente de tumor (por exemplo, comprometimento de receptor inibidor de bloqueio (por exemplo, interações PD-L1-PD-1), depletam ou inibem Tregs (por exemplo, usando um anticorpo monoclonal anti-CD25 (por exemplo, daclizumabe) ou através de depleção de conta anti-CD25 ex vivo), inibem enzimas metabólicas tal como IDO ou revertem/previnem anergia ou exaustão de célula T) e agentes que disparam ativação imune inata e/ou inflamação em sítios de tumor.

[0125] Em um aspecto, o agente de imuno-oncologia é um antagonista de CTLA-4, tal como um antígeno de CTLA-4 antagonístico. Anticorpos para CTLA-4 adequados incluem, por exemplo, YERVOY (ipilimumabe) ou termelimumabe.

[0126] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um antagonista de PD-1, tal como um anticorpo para PD-1 antagonístico. Anticorpos para PD-1 adequados incluem, por exemplo, OPDIVO (nivolumabe), KEYTRUDA (pembrolizumabe) ou MEDI-0680 (AMP- 514; WO2012/145493). O agente de imuno-oncologia pode também incluir pidilizumabe (CT-011), embora sua especificidade para ligação com PD-1 tenha sido questionada. Uma outra abordagem para se direcionar ao receptor de PD-1 é a proteína recombinante composta do domínio extracelular de PD-L2 (B7-DC) fundida à porção Fc de IgG1, chamada AMP-224.

[0127] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um antagonista de PD-L1, tal como um anticorpo de PD-L1 antagonístico. Anticorpos para PD-L1 adequados incluem, por exemplo, MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), durvalumabe (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874) e MSB0010718C (WO2013/79174).

[0128] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um antagonista de LAG-3, tal como um anticorpo para LAG-3 antagonístico. Anticorpos para LAG3 adequados incluem, por exemplo, BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218) ou IMP-731 ou IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273).

[0129] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um agonista de CD137 (4-1BB), tal como um anticorpo para CD137 agonístico. Anticorpos para CD137 adequados incluem, por exemplo, urelumabe e PF-05082566 (WO12/32433).

[0130] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um agonista de GITR, tal como um anticorpo de GITR agonístico. Anticorpos para GITR adequados incluem, por exemplo, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116) e MK-4166 (WO11/028683).

[0131] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um antagonista de IDO. Antagonistas de IDO adequados incluem, por exemplo, INCB-024360 (WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), indoximode ou NLG-919 (WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237).

[0132] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um agonista de OX40, tal como um anticorpo para OX40 agonístico. Anticorpos para OX40 adequados incluem, por exemplo, MEDI-6383 ou MEDI-6469.

[0133] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um antagonista de OX40L, tal como um anticorpo para OX40 antagonístico. Antagonistas de OX40L adequados incluem, por exemplo, RG-7888 (WO06/029879).

[0134] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um agonista de CD40, tal como um anticorpo para CD40 agonístico. Em ainda uma outra modalidade, o agente de imuno-oncologia é um antagonista de CD40, tal como um anticorpo para CD40 antagonístico. Anticorpos para CD40 adequados incluem, por exemplo, lucatumumabe ou dacetuzumabe.

[0135] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é um agonista de CD27, tal como um anticorpo para CD27 agonístico. Anticorpos para CD27 adequados incluem, por exemplo, varlilumabe.

[0136] Em um outro aspecto, o agente de imuno-oncologia é MGA271 (para B7H3) (WO11/109400).

[0137] A terapia de combinação é pretendida compreender administração destes agentes terapêuticos de uma maneira sequencial, isto é, onde cada agente terapêutico é administrado em um momento diferente, bem como administração desses agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de uma maneira substancialmente simultânea. Administração substancialmente simultânea pode ser obtida através de, por exemplo, administração ao indivíduo de uma forma de dosagem única tendo uma razão fixa de cada agente terapêutico ou formas de dosagem únicas, múltiplas, para cada um dos agentes terapêuticos. Administração sequencial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêutico pode ser realizada através de qualquer via apropriada incluindo, mas não limitado a, vias orais, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção direta através de tecidos da membrana mucosa. Os agentes terapêuticos podem ser administrados através da mesma via ou através de vias diferentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada pode ser administrado através de injeção intravenosa enquanto os outros agentes terapêuticos da combinação podem ser administrados oralmente. Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos podem ser administrados oralmente ou todos os agentes terapêuticos podem ser administrados através de injeção intravenosa. Terapia de combinação também pode compreender a administração dos agentes terapêuticos conforme descrito acima em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos e terapias não fármaco (por exemplo, cirurgia ou tratamento com radiação). Onde uma terapia de combinação compreende ainda um tratamento não fármaco, o tratamento não fármaco pode ser conduzido em qualquer momento adequado contanto que um efeito benéfico da co-ação da combinação dos agentes terapêuticos e tratamento não fármaco seja obtido. Por exemplo, em casos apropriados, o efeito benéfico é ainda obtido quando o tratamento com não fármaco é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou até mesmo semanas.

[0138] A presente invenção pode ser concretizada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou atributos essenciais da mesma. A invenção compreende todas as combinações de aspectos preferidos da invenção mencionada aqui. É compreendido que qualquer uma e todas as modalidades da presente invenção podem ser tomadas com conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais. É também compreendido que cada elemento individual das modalidades seja sua própria modalidade independente. Ainda, qualquer elemento de uma modalidade pretende ser combinado com qualquer um e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E DOSAGEM

[0139] A invenção também provê composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos de Fórmula I, formulados junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis (aditivos) e/ou diluentes e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais descritos acima. Como descrito em detalhes abaixo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser especialmente formuladas para administração em forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para o que segue: (1) administração oral, por exemplo, poções (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, por exemplo, aqueles direcionados para absorção bucal, sublingual e sistêmica, bolos, pós, grânulos, pastas para aplicação à língua; (2) administração parenteral, por exemplo, através de injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou epidural como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril, ou formulação de liberação sustentada; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, unguento ou um emplastro de liberação controlada ou spray aplicado à pele; (4) intravaginalmente ou intrarretalmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) transdermalmente; ou (8) nasalmente.

[0140] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico importante, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxidez excessiva, irritação, resposta alergia ou outro problema ou complicação, comensurado com uma razão benefício/risco razoável.

[0141] A expressão "veículo farmaceuticamente aceitável" conforme aqui usado significa um material farmaceuticamente aceitável, composição ou veículo, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, auxiliar de fabricação (por exemplo, lubrificante, talco de magnésio, cálcio ou estearato de zinco ou ácido estérico), ou material de encapsulação de solvente, envolvido no carreamento ou transporte do composto objeto de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tal como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tal como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirógeno; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool de etila; (20) soluções tamponadas de pH; (21) poliésteres, policarbonatos e/ou polianidridos; e (22) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.

[0142] Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, saborizantes e de perfume, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições.

[0143] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similar; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, propil galato, alfa-tocoferol e similar; e (3) agentes de quelação de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiamino tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similar.

[0144] Formulações da presente invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem ser convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas através de quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do paciente sendo tratado e do modo de administração particular. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem única geralmente será aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Em geral, um de cem por cento, esta quantidade variará de a partir de cerca de 0,1 porcento a cerca de noventa e nove porcento de ingrediente ativo, preferivelmente de a partir de cerca de 5 porcento a cerca de 70 porcento, sobretudo preferivelmente de a partir de cerca de 10 porcento a cerca de 30 porcento.

[0145] Em certas modalidades, uma formulação da presente invenção compreende um excipiente selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas, celuloses, lipossomas, agentes de formação de micela, por exemplo, ácidos de bile, e veículos poliméricos, por exemplo, poliésteres e polianidridos; e um composto da presente invenção. Em certas modalidades, uma formulação mencionada acima torna oralmente biodisponível um composto da presente invenção.

[0146] Métodos de preparação destas formulações ou composições incluem a etapa de trazer em associação um composto da presente invenção com um veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas trazendo em associação uniformemente e intimamente um composto da presente invenção com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e, então, se necessário, modelagem do produto.

[0147] Formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, caches, pílulas, comprimidos, losangos (usando uma base saborizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo ou como um elixir ou xarope ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose ou acácia) e/ou como enxaguatórios bucais e similar, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Um composto da presente invenção pode ser também administrado como um bolo, eleituário ou pasta.

[0148] Em formas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos, trociscos e similar), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou qualquer um dos que segue: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca; ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes de retardo de solução, tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário e tensoativos, tal como poloxâmero e lauril sulfato de sódio; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool de cetila, monoestearato de glicerol e tensoativos não iônicos; (8) absorventes, tais como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, estearato de zinco, estearato de sódio, ácido esteárico e misturados dos mesmos; (10) agentes de coloração; e (11) agentes de liberação controlada tal como crospovidona ou etil celulose. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina de casca macia ou dura usando excipientes tais como lactose ou açúcares do leite, bem como polietileno glicóis de peso molecular alto e similar.

[0149] Um comprimido pode ser feito através de compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados usando ligante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulada), agente tensoativo ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos através de moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.

[0150] Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente entalhados ou preparados com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles também podem ser formulados de maneira a prover liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nos mesmos usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em várias proporções para prover o perfil de liberação desejado, outras matrizes de polímero, lipossomos e/ou microesferas. Eles podem ser formulados para liberação rápida, por exemplo, secos por congelamento. Eles podem ser esterilizados através de, por exemplo, filtragem em um filtro de retenção de bactéria, ou através de incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições solidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Estas composições podem também conter opcionalmente agentes opacificante e podem ser de uma composição que elas liberam o ingrediente(s) ativo apenas ou, preferivelmente, em uma certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de incrustamento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo pode também estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.

[0151] Formas de dosagem líquidas para administração oral dos compostos da invenção incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição ao ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes geralmente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes, tais como álcool de etila, álcool de isopropila, carbonato de etila, acetato de etila, álcool de benzila, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular óleos de semente de algodão, de amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool de tetra-hidrofurfurila, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos.

[0152] Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, saborizantes, coloração, perfume e conservante.

[0153] Suspensões, em adição aos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois de isoestearila etoxilados, ésteres de polioxietileno de sorbitol e sorbitano, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, agaragar e tragacanto e misturas dos mesmos.

[0154] Formulações das composições farmacêuticas da invenção para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado através de mistura de um ou mais compostos da invenção com um ou mais excipientes ou veículos não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietieno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido na temperatura corporal e, desta maneira, derreterá no reto ou cavidade vaginal e liberará o composto ativo.

[0155] Formulações da presente invenção que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de pulverização contendo veículos conhecidos na técnica como sendo apropriados.

[0156] Formas de dosagem para administração tópica ou transdermal de um composto da presente invenção incluem pós, sprays, unguentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser requeridos.

[0157] Os unguentos, pastas, cremes e géis podem conter, em adição a um composto ativo da presente invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.

[0158] Pós e sprays podem conter, em adição a um composto da presente invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e poliamida em pó ou misturas destas substâncias. Sprays podem conter ainda propelentes comuns, tais como clorofluorcarbonos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.

[0159] Emplastros transdermais têm a vantagem agregada de provisão de administração controlada de um composto da presente invenção ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispersando o composto no meio apropriado. Potencializadores de absorção podem ser também usados para aumentar o fluxo dos compostos através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada ou provendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz de polímero ou gel.

[0160] Formulações oftálmicas, unguentos para o olho, pós, soluções e similar são também compreendidos como estando dentro do escopo da presente invenção.

[0161] Composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração parenteral compreendem um ou mais compostos da invenção em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou soluções aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis um pouco antes do uso, que podem conter açúcares, álcoois, antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido ou agentes de suspensão ou espessamento.

[0162] Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similar), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tal como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. Fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, através do uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, através da manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e através do uso de tensoativos.

[0163] Estas composições também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes de dispersão. Prevenção da ação de micro-organismos sobre os compostos objeto pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico e similar. Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e similar nas composições. Ainda, absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser causada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

[0164] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fármaco, é desejável deixar mais lenta a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido através do uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo tendo solubilidade em água pobre. A taxa de absorção do fármaco então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, absorção retardada de uma forma de fármaco parenteralmente administrada é realizada dissolvendo ou suspendendo o fármaco em um veículo de óleo.

[0165] Formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes microencapsuladas dos compostos objeto em polímeros biodegradáveis tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão de fármaco para polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos dos polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis depósito são também preparadas aprisionando o fármaco em lipossomos ou microemulsões que são compatíveis com tecido corporal.

[0166] Quando os compostos da presente invenção são administrados como agentes farmacêuticos, a humanos e animais, eles podem ser dados per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99% (mais preferivelmente 10 a 30%) de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0167] Sem importar a via de administração selecionada, os compostos da presente invenção, que podem ser usados em uma forma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis através de métodos convencionais conhecidos daqueles de habilidade na técnica.

[0168] Níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas da presente invenção podem ser variados de maneira a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um paciente, composição e modo de administração particular, sem ser tóxica para o paciente.

[0169] O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto particular da presente invenção empregado, ou o éster, sal ou amida do mesmo, da vida de administração, do tempo de administração, da taxa de excreção ou metabolismo do composto particular sendo empregado, a taxa e grau de absorção, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto particular empregado, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e histórica média anterior do paciente sendo tratado, e fatores similares bem conhecidos na arte médica.

[0170] Um médico ou veterinário tendo habilidade comum na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica requerida. Por exemplo, o médico ou veterinário deve começar doses dos compostos da invenção empregado na composição farmacêutica em níveis menores do que aqueles requeridos a fim de obter o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dosagem até que o efeito desejado seja obtido.

[0171] Em geral, uma dose diária adequada de um composto da invenção será aquela quantidade do composto que é a menor dose eficaz para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz dependerá geralmente dos fatores descritos acima. Em geral, doses orais, intravenosas, intracerebroventriculares e subcutâneas dos compostos da presente invenção para um paciente variarão de a partir de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg por quilograma de peso corporal por dia.

[0172] Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas separadamente em intervalos apropriados durante o dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitária. Em certos aspectos da invenção, dosagem é uma administração por dia.

[0173] Embora seja possível que um composto da presente invenção seja administrado sozinho, é preferível administrar o composto como uma formulação farmacêutica (composição).

DEFINIÇÕES

[0174] A menos que especificamente de outro modo declarado aqui, referências feitas no singular podem também incluir o plural. Por exemplo, "um" e "uma" podem se referir a um ou um ou mais.

[0175] A menos que de outro modo indicado, qualquer heteroátomo com valências não satisfeitas é suposto ter átomos de hidrogênio suficientes para satisfazer as valências.

[0176] Em todo o presente relatório descritivo e nas reivindicações apensas, uma dada fórmula química ou nome deve compreender todos os isômeros estéreo e ópticos e racematos dos mesmos onde tais isômeros existem. A menos que de outro modo indicado, todas as formas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas estão dentro do escopo da invenção. Muitos isômeros geométricos de ligações duplas C=C, ligações duplas C=N, sistemas de anel e similar podem também estar presentes nos compostos, e tais isômeros estáveis são compreendidos na presente invenção. Isômeros geométricos cis- e trans- (ou E- e Z-) dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Formas opticamente ativas podem ser preparadas através de separação de formas racêmicas ou através de síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos. Todos os processos usados para preparar compostos da presente invenção e intermediários feitos nos mesmos são considerados parte da presente invenção. Quando produtos enantioméricos ou diastereoméricos são preparados, eles podem ser separados através de métodos convencionais, por exemplo, através de cromatografia ou cristalização fracional. Dependendo das condições de processo os produtos finais da presente invenção são obtidos ou em forma livre (neutra) ou de sal. Ambas a forma livre e os sais destes produtos finais estão dentro do escopo da invenção. Se então desejado, uma forma de um composto pode ser convertida em uma outra forma. Uma base livre ou ácido pode ser convertido em um sal; um sal pode ser convertido no composto livre ou um outro sal; uma mistura de compostos isoméricos da presente invenção pode ser separada nos isômeros individuais. Compostos da presente invenção, forma livre e sais dos mesmos, podem existir em formas tautoméricas múltiplas, onde átomos de hidrogênio são transpostos para outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente rearranjadas. Deve ser compreendido que todas as formas tautoméricas, à medida que existirem, estão incluídas na invenção.

[0177] Quando um substituinte é identificado com "opcionalmente substituído", os substituintes são selecionados de, por exemplo, substituintes tais como alquila, cicloalquila, arila, heterociclo, halo, hidróxi, alcóxi, oxo, alcanoíla, arilóxi, alcanoilóxi, amino, alquilamino, arilamino, arilalquilamino, aminas dissubstituídas onde os 2 substituintes amino são selecionados de alquila, arila ou arilalquila; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino substituído, arilamino substituído, aralcanoilamino substituído, tiol, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, alquiltiono, ariltiono, arilalquiltiono, alquilsulfonila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, sulfonamido, por exemplo, -SO2NH2, sulfonamido substituído, nitro, ciano, carbóxi, carbamila, por exemplo, - CONH2, cabamila substituída, por exemplo, -CONHalquila, - CONHarila, -CONHarilalquila ou casos onde há dois substituintes no nitrogênio selecionado de alquila, arila ou arilalquila; alcoxicarbonila, arila, arila substituída, guanidino, heterociclila, por exemplo, indolila, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirrolidila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, homopiperazinila e similar e heterociclila substituída, a menos que de outro modo definido.

[0178] Para propósitos de clareza e de acordo com convenção padrão na técnica, o símbolo

é usado em fórmulas e tabelas para mostrar a ligação que é o ponto de ligação da porção ou substituinte ao núcleo da estrutura.

[0179] Adicionalmente, para propósitos de clareza, onde um substituinte tem um travessão (-) que não está entre duas letras ou símbolos; este é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, -CONH2 é ligado através do átomo de carbono.

[0180] Adicionalmente, para propósitos de clareza, onde não há nenhum substituinte mostrado no final de uma linha sólida, isto indica que há um grupo metila (CH3) conectado à ligação.

[0181] Conforme aqui usado, o termo "alquila" ou "alquileno" pretende incluir ambos os grupos alifáticos saturados ramificados e de cadeia reta tendo o número de átomos de carbono especificado. Por exemplo, "C1-C6 alquila" significa alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquila exemplares incluem, mas não estão limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila) e pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila).

[0182] O termo "alquenila" significa um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas e tipicamente de a partir de 2 a 20 átomos de carbono de comprimento. Por exemplo, "C2-C8 alquenila" contém de a partir de dois a oito átomos de carbono. Grupos alquenila incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, etinila, propenila, butenila, 1-metil-2-buten-1- ila, heptenila, octinila e similar.

[0183] O termo "alquinila" significa um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas e tipicamente de a partir de 2 a 20 átomos de carbono de comprimento. por exemplo, "C2-C8 alquenila" contém de dois a oito átomos de carbono. Grupos alquinila representativos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, etinila, 1-propinila, 1-butinila, heptinila, octinila e similar.

[0184] O termo "alcóxi" ou "alquilóxi" se refere a um grupo -O- alquila. "C1-6 alcóxi" (ou alquilóxi) pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 alcóxi. Grupos alcóxi exemplares incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi) e t-butóxi. Similarmente, "alquiltio" ou "tioalcóxi" representa um grupo alquila conforme acima definido com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de enxofre; por exemplo, metila-S- e etila-S-.

[0185] O termo "arila", ou sozinho ou como parte de uma porção maior tal como "aralquila", "aralcóxi" ou "ariloxialquila", se refere a sistemas de anel monocíclico, bicíclico e tricíclico tendo um total de cinco a 15 membros no anel, onde pelo menos um anel no sistema é aromático e onde cada anel no sistema contém três a sete membros no anel. Em certas modalidades da invenção, "arila" se refere a um sistema de anel aromático que inclui, mas não está limitado a, fenila, bifenila, indanila, 1-naftila, 2-naftila e tetra-hidronaftila. O termo "aralquila" ou "arilalquila" se refere a um resíduo alquila ligado a um anel arila. Exemplos não limitantes incluem benzila, fenetila e similar. As arilas fundidas podem ser conectadas a um outro grupo ou em uma posição adequada no anel cicloalquila ou no anel aromático. Por exemplo:

[0186] As linhas com seta desenhadas a partir do sistema de anel indicam que a ligação pode ser ligada a quaisquer átomos no anel adequados.

[0187] O termo "cicloalquila" se refere a grupos alquila ciclizados. C3-C6 cicloalquila pretende incluir grupos C3, C4, C5 e C6 cicloalquila. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e norbornila. Grupos cicloalquila ramificados tais como 1-metilciclopropila e 2- metilciclopropila são incluídos na definição de "cicloalquila". O termo "cicloalquenila" se refere a grupos alquenila ciclizados. C4-6 cicloalquenila pretende incluir grupos C4, C5 e C6 cicloalquenila. Grupos cicloalquenila exemplares incluem, mas não estão limitados a, ciclobutenila, ciclopentenila e ciclo-hexenila.

[0188] O termo "cicloalquilalquila" se refere a uma cicloalquila ou cicloalquila substituída ligada a um grupo alquila conectado ao núcleo carbazol do composto.

[0189] "Halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo. "Haloalquila" pretende incluir ambos os grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia ramificada e reta tendo o número especificado de átomos de carbono, substituídos com 1 ou mais átomos de halogênio. Exemplos de haloalquila incluem, mas não estão limitados a, fluormetila, difluormetila, trifluormetila, triclorometila, pentafluoretila, pentacloroetila, 2,2,2-trifluoretila, heptafluorpropila e heptacloropropila. Exemplos de haloalquila também incluem "fluoralquila" que pretende incluir ambos os grupos hidrocarbonetos alifáticos ramificados e de cadeia reta tendo o número especificado de átomos de carbono, substituídos com ou mais átomos de flúor.

[0190] "Haloalcóxi" ou "haloalquilóxi" representa um grupo haloalquila conforme acima definido com o número indicado de átomos de carbono ligado através de uma ponte de oxigênio. Por exemplo, "C1-C6 haloalcóxi pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 haloalcóxi. Exemplos de haloalcóxi incluem, mas não estão limitados a trifluormetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi e pentafluoretóxi. Similarmente, "haloalquiltio" ou "tioaloalcóxi" representa um grupo haloalquila conforme acima definido com o número indicado de átomos de carbono ligado através de uma ponte dissulfeto; por exemplo, trifluormetila-S- e pentafluoretila-S.

[0191] O termo "benzila, conforme aqui usado, se refere a um grupo metila no qual um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo fenila.

[0192] Conforme aqui usado, o termo "heterociclo", "heterociclila" ou "grupo heterocíclico" pretende significar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-membros ou policíclico de 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- ou 14-membros que é saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado e que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, O e S; e incluindo qualquer grupo policíclico onde qualquer um dos anéis heterocíclicos definidos acima é fundido a um anel benzeno. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, N^O e S(O)p, onde p é 0, 1 ou 2). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR onde R é H ou um outro substituinte, se definido). O anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos aqui podem ser substituídos em átomo de carbono ou um de nitrogênio se o composto resultante for estável. Um nitrogênio no heterociclo pode ser opcionalmente quaternizado. É preferido que quando o número total de átomos de S e O no heterociclo exceda 1, então estes heteroátomos não sejam adjacentes uns aos outros. É preferido que o número total de átomos de S e O no heterociclo não seja mais do que 1. Quando o termo "heterociclo" é usado, ele pretende incluir heteroarila.

[0193] Exemplos de heterociclos incluem, mas não estão limitados a, acridinila, azetidinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3-b]tetra-hidrofuran, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, imidazolopiridinila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isatinoíla, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isotiazolpiridinila, isoxazolila, isoxazolpiridinila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolpiridinila, oxazolidinilpirimidinila, oxindolila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolpiridinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2-pirrolidonila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetrazolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tiazolpiridinila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila. Estão também incluídos compostos anel e espiro fundidos contendo, por exemplo, os heterociclos acima.

[0194] Conforme aqui usado, o termo "heterociclo bicíclico" ou "grupo heterocíclico bicíclico" pretende significar um sistema de anel heterocíclico de 9 ou 10 membros que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, O e S. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros compreendendo um anel heteroarila de 5 membros, um anel heteroarila de 6 membros ou um anel benzo, cada um fundido a um segundo anel. O segundo anel é um anel monocíclico de 5 ou 6 membros que é saturado, parcialmente insaturado ou insaturado, e compreende um heterociclo de 5 membros, um heterociclo de 6 membros ou um carbociclo (contanto que o primeiro anel não seja benzo quando o segundo anel é um carbociclo).

[0195] O grupo heterocíclico bicíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. O grupo heterocíclico bicíclico descrito aqui pode ser substituído em um átomo de carbono ou um de nitrogênio se o composto resultante for estável. É preferido que quando o número total de átomos de S e O no heterociclo exceder 1, então estes heteroátomos não sejam adjacentes uns aos outros. É preferido que o número total de átomos de S e O no heterociclo não seja mais do que 1.

[0196] Exemplos do grupo heterocíclico bicíclico são, mas não estão limitados a, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinazolinila, indolila, isoindolila, indolinila, 1H-indazolila, benzimidazolila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, 5,6,7,8-tetra-hidro-quinolinila, 2,3-di-hidro-benzofuranila, cromanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-quinoxalinila e 1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolinila.

[0197] Conforme aqui usado, o termo "grupo heterocíclico aromático" ou "heteroarila" pretende significar hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos e policíclicos que incluem pelo menos um membro de anel de heteroátomo tal como enxofre, oxigênio ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirroíla, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benzotiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolil, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, benzodioxolanila e benzodioxana. Grupos heteroarila são substituídos ou não substituídos. O átomo de nitrogênio é substituído ou não substituído (isto é, N ou NR onde R é H ou um outro substituinte, se definido). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, N^O e S(O)p, onde p é 0, 1 ou 2).

[0198] Anéis em ponte estão também incluídos na definição de heterociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais, preferivelmente um a três, átomos (isto é, C, O, N ou S) ligam dois átomos de carbono ou nitrogênio não adjacentes. Exemplos de anéis em ponte incluem, mas não estão limitados a, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio e um grupo de carbono-nitrogênio. É notado q eu uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel está em ponte, os substituintes mencionados para o anel podem também estar presentes na ponte.

[0199] O termo "heterocicloalquila" se refere a uma heterociclila ou heterociclila substituída ligada a um grupo alquila conectado a um núcleo carbazol do composto.

[0200] O termo "contraíon" é usado para representar uma espécie negativamente carregada tais como cloro, bromo, hidróxido, acetato e sulfato ou uma espécie positivamente carregada tais como sólido (Na+), potássio (K+), amônio (RnNHm + onde n=0-4 e m=0-4) e similar.

[0201] O termo "grupo de retirada de elétron" (EWG) se refere a um substituinte que polariza uma ligação, extraindo densidade de elétron para si mesmo e para longe de outros átomos ligados. Exemplos de EWGs incluem, mas não estão limitados a, CF3, CF2CF3, CN, halogênio, haloalquila, NO2, sulfona, sulfóxido, éster, sulfonamida, carboxamida, alcóxi, alcoxiéter, alquenila, alquinila, OH, C(O)alquila, CO2H, fenila, heteroarila, -O-fenila e -O-heteroarila. Exemplos preferidos de EWG incluem, mas não estão limitados a, CF3, CF2CF3, CN, halogênio, SO2(C1-4 alquila), CONH(C1-4 alquila), CON(C1-4 alquila)2 e heteroarila. Exemplos mais preferidos de EWG incluem, mas não estão limitados a, CF3e CN.

[0202] Conforme aqui usado, o termo "grupo de proteção amina" significa um grupo conhecido na arte de síntese orgânica para a proteção de grupos amina que é estável a um agente de redução éster, uma hidrazina dissubstituída, R4-M e R7-M, um nucleófilo, um agente de redução de hidrazina, um ativador, uma base forte, uma base de amina impedida e um agente de ciclização. Tais grupos de proteção amina que se encaixam neste critério incluem aqueles listados em Wuts, P. G. M. e Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a Edição, Wiley (2007) e The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), cujo relatório descritivo é aqui incorporado a título de referência. Exemplos de grupos de proteção amina incluem o, mas não estão limitados ao, que segue: (1) tipos acima tais como formila, trifluoracetila, ftalila e p- toluenossulfonila; (2) tipos de carbamato aromáticos tais como benziloxicarbonila (Cbz) e benziloxicarbonilas substituídas, 1-(p- bifenil)-1-metiletoxicarbonila e 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc); (3) tipos de carbamato alifáticos tais como terc-butiloxicarbonila (Boc), etoxicarbonila, di-isopropilmetoxicarbonila e aliloxicarbonila; (4) tipos de alquil carbamato cíclicos tais como ciclopentiloxicarbonila e adamantiloxicarbonila; (5) tipos alquila tais como tifenilmetila e benzila; (6) trialquilsilano tal como trimetilsilano; (7) tipos contendo tiol tais como feniltiocarbonila e ditiasuccinoíla; e (8) tipos alquila tais como trifenilmetila, metila e benzila; e tipos alquila substituídos tais como 2,2,2-tricloroetila, 2-feniletila e t-butila; e tipos trialquilsilano tal como trimetilsilano.

[0203] Conforme aqui referido, o termo "substituído" significa que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído com um grupo não hidrogênio, contanto que valências normais sejam mantidas e que a substituição resulte em um composto estável. Ligações duplas de anel, conforme aqui usado, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N ou N=N).

[0204] Em casos onde há átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) em compostos da presente invenção, estes podem ser convertidos em N-óxidos através de tratamento com um agente oxidante (por exemplo, mCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para fornecer outros compostos da presente invenção. Desta maneira, átomos de nitrogênio mostrados e reivindicados são considerados compreender ambos o nitrogênio mostrado e seu derivado N-óxido (N -O).

[0205] Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências. Desta maneira, por exemplo, se um grupo é mostrado ser substituído com 0-3 R, então o dito grupo pode ser opcionalmente substituído com até três grupos R, e em cada ocorrência R é selecionado independentemente da definição de R. Também, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.

[0206] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada cruzar uma ligação conectando dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicação do átomo onde tal substituinte está ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado através de qualquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas de tais combinações resultarem em compostos estáveis.

[0207] A presente invenção pretende incluir todos os isotipos de átomos ocorrendo nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem deutério e trítio. Os isótopos de hidrogênio podem ser indicados como 1H (hidrogênio), 2H (deutério) e 3H (trítio). Eles são também geralmente indicados como D para deutério e T para trítio. No pedido, CD3 significa um grupo metila onde todos os átomos de hidrogênio são deutério. Isótopos de carbono incluem 13C e 14C. Compostos isotopicamente marcados da invenção podem ser geralmente preparados através de técnicas convencionais conhecidas daqueles versados na técnica ou através de processos análogos àqueles descritos aqui, usando um reagente isotopicamente marcado no lugar do reagente não marcado de outro modo empregado.

[0208] Conforme aqui usado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a derivados dos compostos revelados onde o composto parental é modificado ao fazer sais ácidos ou de base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de grupos básicos tais como aminas; e sais alcalinos ou orgânicos de grupos ácidos tais como ácidos carboxílicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto parental formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2- acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico e isetiônico e similar.

[0209] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma porção ácida ou básica através de métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; em geral, meios não aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a Edição, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012), cujo relatório descritivo do mesmo é aqui incorporado a título de referência.

[0210] Ainda, compostos de fórmula I podem ter formas de profármaco. Qualquer composto que será convertido in vivo para prover o agente bioativo (isto é, um composto de fórmula I) é um profármaco dentro do escopo e espírito da invenção. Várias formas de profármacos são bem conhecidas na técnica. Quanto a exemplos de tais derivados de profármaco vide: a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) e Widder, K. e outros, eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985); b) Bundgaard, H., Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. e outros, eds., Harwood Academic Publishers (1991); c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992); d) Bundgaard, H. e outros, J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); e) Kakeya, N. e outros, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); e f) Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011.

[0211] Compostos contendo um grupo carbóxi podem formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que servem como profármacos ao serem hidrolisados no corpo para fornecer compostos de fórmula I per se. Tais profármacos são preferivelmente administrados oralmente uma vez que hidrólise em muitos casos ocorre principalmente sob a influência das enzimas digestivas. Administração parenteral pode ser usada onde o éster per se é ativo, ou naqueles casos onde hidrólise ocorre no sangue. Exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolisáveis de compostos de fórmula I incluem C1-6alquila, C1-6alquilbenzila, 4-metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, C1-6 alcanoilóxi-C1- 6alquila (por exemplo, acetoximetila, pivaloiloximetila ou propioniloximetila), C1-6alcoxicarbonilóxi-C1-6alquila (por exemplo, metoxicarbonil-oximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgliciloximetila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila) e outros ésteres fisiologicamente hidrolisáveis conhecidos usados, por exemplo, nas partes de fenilicina e cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados através de técnicas convencionais conhecidas na arte. Preparação de profármacos é bem conhecida na arte e descrita em, por exemplo, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2a edição, reproduzida, 2006); Testa, B. e outros, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Suíça (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3a edição, Academic Press, San Diego, CA (2008).

[0212] O termo "solvato" significa uma associação física de um composto da presente invenção com uma ou mais moléculas solventes, sejam orgânicas ou inorgânicas. Esta associação física inclui ligação hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas solventes são incorporadas no látice de cristal do sólido cristalino. As moléculas solventes no solvato podem estar presentes em uma disposição regular e/ou em uma disposição não ordenada. O solvato pode compreender ou uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica das moléculas solventes. "Solvato" compreende ambos os solvatos de fase de solução e isoláveis. Solvatos exemplares incluem, mas não estão limitados a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Métodos de solvação são geralmente conhecidos na técnica.

[0213] Conforme aqui usado, o termo "paciente" se refere a organismos a serem tratados através dos métodos da presente invenção. Tais organismos incluem preferivelmente, mas não estão limitados a, mamíferos (por exemplo, murinos, símios, equinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos e similar) e sobretudo preferivelmente se refere a humanos.

[0214] Conforme aqui usado, o termo "quantidade eficaz" significa aquela quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico, isto é, um composto da invenção, que elicitará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que estás sendo buscada, por exemplo, por um pesquisador ou clínico. Ainda, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, comparado com um indivíduo correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em tratamento aperfeiçoado, cicatrização, prevenção ou melhora de uma doença, distúrbio ou efeito colateral ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações, aplicações ou dosagens e não pretende ser limitada a uma formulação ou via de administração particular. O termo inclui também em seu escopo quantidades eficazes para potencializar a função fisiológica normal.

[0215] Conforme aqui usado, o termo "tratamento" inclui qualquer efeito, por exemplo, diminuição, redução, modulação, melhora ou eliminação, que resulta na melhora da condição, doença, distúrbio, e similar, ou melhora em um sintoma do mesmo.

[0216] Conforme aqui usado, o termo "composição farmacêutica" refere-se à combinação de um agente ativo com um veículo, inerte ou ativo, tornando a composição especialmente adequada para uso de diagnóstico ou terapêutico in vivo ou ex vivo.

[0217] Exemplos de bases incluem, mas não estão limitados a, hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo, sódio), metais alcalino- terrosos (por exemplo, magnésio), hidróxidos, amônia e compostos de fórmula NW4+, onde W é C1-4 alquila e similar.

[0218] Para uso terapêutico, sais dos compostos da presente invenção são compreendidos como sendo farmaceuticamente aceitáveis. No entanto, sais de ácidos e bases que são não farmaceuticamente aceitáveis podem encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável.

MÉTODOS DE PREPARAÇÃO

[0219] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras bem conhecidas de um versado na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, junto com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou variações dos mesmos conforme compreendido por aqueles versados na técnica. Métodos preferidos incluem, mas não estão limitados a, aqueles descritos abaixo. Todas as referências mencionadas aqui são aqui incorporadas a título de referência em sua totalidade.

[0220] Os compostos da invenção podem ser preparados usando as reações e técnicas descritas nesta seção. As reações são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais empregados e são adequadas para as transformações sendo realizadas. Também, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser compreendido que todas as condições de reação propostas, incluindo escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de processamento, são escolhidas para serem condições-padrão para esta reação, que devem ser prontamente reconhecidas por um versado na técnica. É compreendido por um versado na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostos. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reação serão prontamente aparentes a um versado na técnica e métodos alternativos devem então ser usados. Isto algumas vezes requer um julgamento para modificar a ordem das etapas de síntese ou selecionar um esquema de processo particular com relação a um outro a fim de obter um composto da invenção desejado. Será também reconhecido que uma outra consideração principal no planejamento de qualquer via sintética neste campo é a escolha criteriosa do grupo de proteção usado para proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos na presente invenção. Uma peremptória descrevendo as muitas alternativas para o praticante treinado é Greene e Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Terceira Edição, Wiley e Sons, 1999).

[0221] Compostos de Fórmula (I) podem ser preparados através de referência aos métodos ilustrados nos Esquemas que seguem. Como mostrado aqui o produto final é um composto tendo a mesma fórmula estrutural que a Fórmula (I). Será compreendido que qualquer composto de Fórmula (I) pode ser produzido através dos esquemas através da seleção adequada de reagentes com substituição apropriada. Solventes, temperaturas, pressões e outras condições de reação podem ser prontamente selecionadas por um versado comum na técnica. Materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou prontamente preparados por um versado comum na técnica. Constituintes de compostos são conforme aqui definido ou em outro ponto no relatório descritivo. Esquema 1

[0222] Vias gerais para compostos descritos na invenção são ilustradas nos Esquemas 1-13, onde os substituintes R1, R2, X, Y, Z e A são anteriormente definidos no texto ou um grupo funcional que pode ser convertido no substituinte final descrito. O substituinte Hal é um haleto. L é um grupo de saída tal como um haleto ou OH que pode ser facilmente convertido em um grupo de saída tal como um triflato. Conforme mostrado no Esquema 1, um procedimento geral para a preparação de compostos da invenção envolve inicialização com a aminopiridina 1 substituída. Acoplamento de 1 com o heterociclo A aromático (2, onde M é uma contraparte de acoplamento adequada, tal como ácido borônico, éster borônico ou estananas) usando um catalisador adequado pode fornecer aminopiridinas 3 funcionalizadas. Por exemplo, 3 poderia se originar de uma reação de acoplamento Suzuki entre 5-bromo-2-cloropiridin-3-amina e um ácido borônico heteroaromático usando Pd(dppf)Cl2 como um catalisador. Acoplamento subsequente para fornecer a anilina funcionalizada 6 pode ser obtido usando uma variedade de condições conhecidas na literatura. Por exemplo, aminopiridina 3 pode sofrer acoplamento mediado por cobre com um areno 4 adequadamente substituído (onde M é um ácido borônico, éster borônico ou estananas) para fornecer anilina 6. Alternativamente, 6 poderia se originar de uma reação de N- arilação Buchwald de 3 com um haleto aromático 5 (onde Hal é um haleto). Fechamento de anel para gerar carbolina 7 pode ser obtido usando um catalisador Pd na presença de uma base, tal como acetato de sódio. Na etapa final, a nitrogênio carbolina pode ser substituída sob condições Mitsunobu usando trifenilfosfina e di-isopropila azodicarboxilato (DIAD) com um agente de alquilação 8 (onde X é OH). Alternativamente, carbolina 10 funcionalizada pode ser gerada a partir de uma reação de deslocamento entre a carbolina 7 e um agente de alquilação 9, onde L é um grupo de saída tal como um haleto, mesilato ou triflato, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio. Em casos onde 10 é um recemato, separação quiral pode prover produtos enantiomericamente puros. Derivatização adicional de R1 pode prover compostos adicionais da invenção. Por exemplo, quando R1 é um éster, adição de um reagente Grignard ou alquil lítio pode gerar álcoois terciários. O mesmo éster de R1 poderia ao invés disto ser hidrolisado usando, por exemplo, hidróxido de sódio para fornecer um ácido carboxílico (R1 = CO2H) como o substituinte final. Esquema 2

[0223] Uma síntese alternativa das carbolinas 7 e 10 começa a partir de nitropiridina 11 como mostrado nos Esquemas 2 a 4. Uma reação Suzuki entre, por exemplo, 2,5-bromo-3-nitropiridina e um areno apropriadamente substituído (12, onde M é uma contraparte de acoplamento adequada, tal como ácido borônico ou éster borônico) pode fornecer a piridina funcionalizada 13. Ciclização redutiva mediada por um reagente fosfina, tal como 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), pode prover carbolina 14. Acoplamento de 14 com o heterociclo aromático A (2, onde M é uma contraparte de acoplamento adequada, tal como ácido borônico, éster borônico ou estananas) usando um catalisador adequado então gera carbolina 7 como mostrado no Esquema 3.

[0224] Alternativamente, o nitrogênio carbolina de intermediário 14 pode ser primeiro substituído sob condições Mitsunobu com um agente de alquilação 8 (onde X é OH) ou com agente de alquilação 9, onde L é um grupo de saída tal como um haleto, mesilato ou triflato, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio como anteriormente descrito no Esquema 1 para fornecer intermediário 15. O acoplamento de 15 com heterociclo aromático 2 (2, onde M é uma contraparte de acoplamento adequada, tal como ácido borônico, éster borônico ou estananas) usando um catalisador adequado então gera a carbolina final 10 como mostrado no Esquema 4. Esquema 3

[0225] Uma síntese alternativa de carbolinas 10 pode ser obtida conforme mostrado no Esquema 5. O grupo de saída, L, de 15 (preparado no Esquema 4) pode ser convertido em uma contraparte de acoplamento adequada, M (preferivelmente um éster borônico ou ácido borônico) através da ação de um catalisador de paládio, fornecendo 16. Acoplamento de 16 com o heterociclo aromático A (17, onde L é um grupo de saída adequado, tal como um halogênio ou triflato) usando um catalisador adequado pode fornecer carbolinas 10. Esquema 5

[0226] Derivados de hidroximetil pirazol tal como 20 podem ser avaliados de acordo com o Esquema 6. O intermediário 16 (onde M é uma contraparte de acoplamento adequada tal como ácido borônico ou éster borônico; preparado como no Esquema 5) pode ser acoplado a um triazol 18 apropriadamente protegido pela ação de um catalisador adequado. Triazol 18 está disponível em uma etapa a partir de uma reação de cicloadição mediada por cobre de (azidometil)trimetilsilano com um álcool de propargila protegido. O intermediário 19 pode então ser desprotegido usando uma variedade de condições. Por exemplo, quando PG é terc-butildimetilsilila, tratamento com fluoreto de tetrabutilamônio pode fornecer o composto final 20. Derivatização adicional do grupo hidroxila (por exemplo: alquilação, conversão em um grupo de saída e deslocamento, oxidação ou para um aldeído ou ácido carboxílico e subsequente elaboração) pode prover compostos adicionais da invenção através da aplicação de métodos que serão prontamente aparentes a um versado comum na técnica. Esquema 6

[0227] Alternativamente, intermediário 15 (preparado como no Esquema 4) pode ser diretamente acoplamento com um heterociclo aromático adequado, 21, através de ativação de C-H mediada por paládio para fornecer compostos 10. Isto é ilustrado no Esquema 7. Esquema 7

[0228] Alternativamente, o heterociclo aromático 21 pode ser desprotonado com uma base forte tal como n-BuLi e transmetalado para zinco, estanho ou boro para fornecer compostos 2. Compostos 2 podem então ser acoplados em um acoplamento Negishi, Stille ou Suzuki ao intermediário 15 (preparado como no Esquema 4) pela ação de um catalisador de paládio adequado para fornecer compostos 10. Isto é ilustrado no Esquema 8. Esquema 8

[0229] Uma síntese alternativa de carbolinas 14 pode ser obtida como mostrado no Esquema 9. Anilina 22 pode ser acoplada à piridina 23, onde L e L’ são dois grupos de saída tal como haleto ou triflato, usando uma reação de N-arilação Buchwald para fornecer intermediário 24. Por exemplo, 24 poderia ter origem a partir de uma reação de N-arilação Buchwald entre 3,5-dibromopiridina e uma anilina adequada. Fechamento de anel oxidativo, usando um catalisador apropriado tal como Pd(OAc)2 em um meio ácido tal como ácido trifluoracético, pode fornecer carbolinas 14. Isto é ilustrado no Esquema 9. Esquema 9

[0230] Piridinas 23 (onde L e L’ são grupos de saída adequados tais como haletos ou triflato) podem ser também acopladas a heterociclos aromáticos 2 (onde M é uma contraparte de acoplamento adequada tal como éster borônico, ácido borônico ou estananas) ou 21 através de métodos análogos àqueles ilustrados nos Esquemas 1, 3, 4, 7 e 8. Piridinas 25 podem ser acopladas a anilinas 22, usando uma reação de N-arilação Buchwald para fornecer intermediário 26. Fechamento de anel oxidativo, usando um catalisador apropriado, tal como Pd(OAc)2 em um meio ácido tal como ácido trifluoracético, pode fornecer carbolinas 7. Isto é ilustrado no Esquema 10. Esquema 10

[0231] Tirazóis substituídos com alcóxi 32 podem ser preparados como ilustrado no Esquema 11. Aldeído 27 pode ser convertido em acetal 29 através de tratamento com álcool 28 (onde Alq é uma C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída com deutério) na presença de ácido ou um agente de desidratação tal como CaCl2. Acetal 29 pode ser convertido em alcinas substituídas com alcóxi 30 através de tratamento com uma base forte tal como dietilamida de lítio ou amida de sódio. Compostos 30 podem ser convertidos em triazóis 32 através de uma reação de cicloadição 3+2 catalisada por cobre com azida 31. Triazois 32 podem ser diretamente acoplados a carbolinas como ilustrado no Esquema 7. Na maioria dos casos, o dito acoplamento resulta em perda do grupo trimetilsilila. Em casos onde o grupo trimetilsilila não é perdido, ele pode ser removido através de tratamento com fluoreto de tetrabutilamônio. Esquema 11

[0232] Triazóis substituídos com alquila 39 podem ser preparados como ilustrado no Esquema 12. Acetileno 33 pode ser alquilado com 34 (onde Alq é uma C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída com deutério e onde L é um grupo de saída apropriado tal como iodeto, brometo, cloreto ou sulfonato) pela ação de uma base forte tal como n-BuLi. Alcina 35 pode ser convertida em Triazóis 36 através de uma reação de cicloadição 3+2 catalisada com cobre com 31. Triazóis 36 podem ser diretamente acoplados a carbolinas como ilustrado no Esquema 7. Alternativamente, o grupo trimetilsilila de 36 pode ser removido diretamente através da ação de fluoreto de tetrabutilamônio para fornecer N-metil-triazol 37. Desprotonação de 37 com uma base forte tal como n-BuLi, seguido pela reação com um eletrófilo apropriado 38 (onde L é um grupo de saída tal como um haleto ou alcóxido e M é um grupo apropriado para facilitar acoplamentos mediados por metal tal como tributilestanho ou um éster borônico; por exemplo, M-L = Bu3SnCl ou B(OMe)3) pode fornecer Triazóis 39 que podem ser prontamente acoplados conforme ilustrado nos Esquemas 1, 3, 4, 8 e 10. Esquema 12

[0233] Os substituintes do triazol como mostrado no Esquema 13 podem ser variados. O grupo de saída de 34 (onde Alq é uma C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída com deutério e onde L é um grupo de saída apropriado tal como iodeto, brometo, cloreto ou sulfonato) pode ser deslocado através de tratamento com azida de sódio para fornecer 40. Alcinas 41 ou 42 podem ser acopladas a azidas 40 para fornecer triazóis 43 através de uma reação de cicloadição 3+2 catalisada por cobre. Triazóis 43 podem ser acoplados diretamente a carbolinas conforme ilustrado no Esquema 7. Alternativamente, desprotonação de 43 com uma base forte tal como n-BuLi, seguido por reação com um eletrófilo apropriado 38 (onde L é um grupo de saída tal como um haleto ou alcóxido e M é um grupo apropriado para facilitar acoplamentos mediados por metal tal como tributilestanho ou um éster borônico; por exemplo, M-L=Bu3SnCl ou B(OMe)3) pode fornecer triazóis 44 que podem ser prontamente acoplados conforme ilustrado nos Esquemas 1, 3, 4, 8 e 10. Esquema 13

EXEMPLOS

[0234] A invenção é definida adicionalmente nos Exemplos que seguem. Deve ser compreendido que os Exemplos são dados a título de ilustração apenas. A partir da discussão acima e Exemplos, um versado na técnica pode determinar as características essenciais da invenção e, sem se afastar do seu espírito e escopo, pode fazer várias mudanças e modificações para adaptar a invenção a vários usos e condições. Como resultado, a invenção não é limitada pelos exemplos ilustrativos mostrados abaixo, mas ao contrário é definida pelas reivindicações apenas à mesma. ABREVIAÇÕES

[0235] As condições de HPLC que seguem podem ser usadas onde indicado:

[0236] Método 1 HPLC Analítico: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: acetonitrila TFA 0,05%; Gradiente: 2-98% B durante 1 min, então uma parada de 0,5-min em B 98%; Fluxo: 0,8 mL/min; Detecção: UV a 254 nm.

[0237] Método 2 HPLC Analítico: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 0-100% durante 3 min, então uma parada de 0,7-min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min; Detecção: UV em 254 nm.

[0238] Método 1 LC/MS: Coluna: Phenomenex-Luna 2,0 X 30 mm, partículas de 3 um; Fase Móvel A: 10/90 metanol:água, TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90/10 metanol:água, TFA 0,1%; Temperatura 40 oC; Gradiente B 0% -100% durante 2 min; Fluxo 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.

[0239] Método 2 LC/MS: Coluna: Waters Acquity SDS; Fase Móvel A: Água 100%, TFA 0,1%; Fase Móvel B: acetonitrila 100%, TFA 0,1%; Temperatura 50 oC; Gradiente 2% -98 % B durante 2,2 min; Fluxo 0,8 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.

[0240] Método 3 LC/MS: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0%, B 0-100% durante 3 min, então uma parada de 0,5 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.

[0241] Método 4 LC/MS: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 metanol:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 metanol:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0%-100% durante 3 min, então uma parada de 0,5 min em B 100%; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.

[0242] Método 1 HPLC Preparativa: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 30-70% B então 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min.

[0243] Método 2 HPLC Preparativa: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 metanol:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 metanol:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 35-75% durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min.

[0244] Método 3 HPLC Preparativa: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com ácido trifluoracético 0,1%; Gradiente: 15-55% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Exemplos 1 & 2 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 1 Enantiômero B, Exemplo 2 Etapa 1: 2-Cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-amina

[0245] A um frasco de fundo redondo de 500 mL contendo 5- bromo-2-cloropiridin-3-amina (Matrix, 4,0 g, 19,3 mmol) e ácido (3,5- dimetilisoxazol-4-il)borônico (AOBChem, 3,26 g, 23,1 mmol) em THF (150 mL) foi adicionado fosfato de tripotássio (aq. 2M, 28,9 mL, 57,8 mmol) para fornecer uma suspensão amarela. Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (1,58 g, 1,93 mmol) foi então adicionado e N2 foi borbulhado na mistura por 4 min. A mistura de reação resultante foi aquecida a 80° C por 1 h, concentrada e então diluída com solução de LiCl 10% e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi concentrada e filtrada em Celite®. O licor mãe foi purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 220 g, gradiente de EtOAc 0% a 50%/CH2Cl2). Trituração com Et2O frio forneceu o composto do título (3,14 g, 73%) como um sólido laranja pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J=2,1 Hz, 1H), 4,20 (s amplo, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); LCMS (M+H) = 224,1. HPLC Tr = 1,39 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 3-((2-Cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3- il)amino)benzoato de metila

[0246] A um frasco de fundo redondo de 250 mL contendo 2-cloro- 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-amina (2,0 g, 8,9 mmol), ácido (3- (metoxicarbonil)fenil)borônico (Aldrich, 3,22 g, 17,9 mmol), Cu(OAc)2 (2,43 g, 13,4 mmol) e peneiras moleculares de 4Â em pó (7,0 g) foram adicionados CHCl3 (50 mL) e piridina (1,45 mL, 17,9 mL). A atmosfera foi trocada com O2, e a reação foi agitada sob um balão de O2 por 6 h. Mais ácido (3-(metoxicarbonil)fenil)borônico (3,22 g, 17,9 mmol), piridina (1,45 mL, 17,9 mmol) e peneiras moleculares de 4Â (1,7 g) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Mais ácido 3- (metoxicarbonil)fenil)borônico a (3,22 g, 17,9 mmol), piridina (1,45 mL, 17,9 mmol) e Cu(OAc)2 (400 mg) foram adicionados à reação. Após agitar em temperatura ambiente por 7 h, a mistura de reação foi filtrada em Celite® enxaguando com CHCl3. O filtrado foi diluído com água e hidróxido de amônio (18,6 mL, 143 mmol) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com CHCl3 e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com LiCl 10%. A camada orgânica foi concentrada e purificada através de cromatografia de sílica-gel (coluna de 220 g, gradiente de EtOAc 0% a 50%/CH2Cl2). As frações foram concentradas in vacuo até que um precipitado branco se formou, o qual foi coletado através de filtragem e enxaguado com EtOAc para fornecer o composto do título (1,33 g, 57%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,82 (dt, J=7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J=8,0, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); LCMS (M+H) = 358,2; HPLC Tr = 2,70 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 3: 3-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila

[0247] A um frasco de 40 mL contendo 3-((2-cloro-5-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-il)amino)benzoato de metila (515 mg, 1,44 mmol) e triidrato de acetato de sódio (480 mg, 3,52 mmol) em DMA (5,0 mL) foi adicionado cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (81 mg, 0,12 mmol). N2 foi borbulhado através da mistura de reação por 1 min. O frasco foi tampado e aquecido a 180° C por 15-30 min. A mistura de reação foi então concentrada e purificada diretamente usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 100%/CH2Cl2). O óleo laranja resultante foi dissolvido em EtOAc (7 mL) e agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado amarelo resultante foi coletado através de filtragem e lavado com EtOAc. O licor mãe foi concentrado e repurificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 50%/CH2Cl2). Após trituração com EtOAc gelado, os sólidos foram combinados para fornecer o composto do título (301 mg, 65%). HPLC Tr = 2,01 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 4: 3-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0248] A um frasco de 5 mL contendo 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (87 mg, 0,27 mmol) e fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (104 mg, 0,54 mmol) [Orjales, A. e outros J. Med. Chem. 2003, 46, 5512-5532] em THF (2,0 mL) foram adicionados Ph3P (141 mg, 0,54 mmol) e DIAD (0,11 mL, 0,54 mmol). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e então concentrada. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 50%/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (139 mg) como uma mistura impura que foi carregada para a etapa subsequente sem purificação adicional. LCMS (M+H) = 496,2; HPLC Tr = 3,06 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 5: 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0249] Um frasco de fundo redondo contendo 3-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (1,58 g, 3,19 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foi esfriado em um banho frio/MeOH. MeMgBr (3M em Et2O, 17,0 mL, 51,0 mmol) foi adicionado lentamente durante 2 min. A suspensão resultante foi agitada por 2,5 h e então extinta cuidadosamente com NH4Cl saturado. Gelo foi adicionado à mistura de reação seguido por solução de LiCl 10%. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2x). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5- [oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico, que foi separado usando SFC prep quiral (Coluna: Chiral OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 85 mL/min). O pico de eluição mais rápido foi concentrado para um volume pequeno. Água foi adicionada para formar um precipitado branco que foi coletado através de filtragem, enxaguando com água, para fornecer um sólido branco que foi chamado Enantiômero A (0,59 g, 36%). O pico de eluição mais lento foi tratado de uma maneira idêntica e chamado Enantiômero B (0,51 g, 31%). Enantiômero A: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,40 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,53 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 5,56 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,06 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,89 - 3,83 (m, 1H), 3,55 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,35 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,10 (q, J=10,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (d, J=14,2 Hz, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,74 (s, 6H), 1,68 - 1,59 (m, 1H), 1,46 - 1,36 (m, 1H), 1,12 (d, J=12,2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496,4; HPLC Tr = 2,46 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 5,36 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,40 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,53 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 5,56 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=11,7, 2,5 Hz, 1H), 3,86 (dd, J=11,5, 2,8 Hz, 1H), 3,55 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,35 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,90 (s, 1H), 1,74 (s, 6H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,46 - 1,36 (m, 1H), 1,12 (d, J=12,4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496,4; HPLC Tr = 2,46 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 14,95 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min).

Exemplos 3-24

[0250] Os compostos da Tabela 1 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos para o Exemplo 1:

Condições de HPLC para a Tabela 1: Método A: Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Método B: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Método C: Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min; Detecção UV a 220 nm. Método D: Coluna: Chiralpak IB, 250 x 4,6 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min; Detecção UV a 220 nm. Método E: Coluna: Phenomenex Lux Cellulose 2, 250 x 4,6 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min; Detecção UV a 220 nm. Exemplos 25 & 26 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-

Enantiômero A, Exemplo 25 Enantiômero B, Exemplo 26 Etapa 1: (4-Fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol

[0251] A um frasco de 40 mL contendo magnésio (0,39 g, 16,1 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado lentamente 4-bromotetra-hidro- 2H-pirano (PharmaBlock, 1,8 mL, 16,1 mmol) esfriando em um banho de água conforme necessário. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h e então esfriada em um banho de água. 4-Fluorbenzaldeído (Aldrich, 1,2 mL, 10,7 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação laranja resultante foi removida do banho de água e extinta com NH4Cl saturado após 10 min. Solução de LiCl 10% foi adicionada e a mistura foi extraída com Et2O (2x). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica- gel ISCO (coluna de 80 g, gradiente de EtOAc 0% a 50%/hexano) para fornecer o composto do título (1,12 g, 33%) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 4,37 (dd, J=7,7, 2,4 Hz, 1H), 4,06 - 3,99 (m, 1H), 3,94 - 3,87 (m, 1H), 3,37 (td, J=11,9, 2,2 Hz, 1H), 3,29 (td, J=11,8, 2,3 Hz, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 2H), 1,81 (tdt, J=11,6, 7,7, 3,8 Hz, 1H), 1,45 (qd, J=12,3, 4,7 Hz, 1H), 1,36 - 1,27 (m, 1H), 1,16 (ddq, J =13,2, 3,9, 2,0 Hz, 1H); LCMS (M+H- H2O) = 193,1; HPLC Tr = 1,65 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0252] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nas Etapas 4 e 5 do Exemplo 1, 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (100 mg, 0,31 mmol) e (4- fluorfenil)(tetrairo-2H-piran-4-il)metanol (131 mg, 0,62 mmol) foram convertidos em um 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral para fornecer o Enantiômero A (18 mg, 11%) e o Enantiômero B (22 mg, 12%). Enantiômero A: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,50 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 3H), 7,06 - 6,99 (m, 2H), 5,53 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,7, 2,5 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,54 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,34 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,98 (d, J=13,4 Hz, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,73 (s, 6H), 1,66 - 1,59 (m, 1H), 1,46 - 1,36 (m, 1H), 1,13 (d, J=13,3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514,4; HPLC Tr = 2,55 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 6,56 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,50 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 3H), 7,06 - 6,99 (m, 2H), 5,53 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,7, 2,5 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,54 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,34 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,98 (d, J=13,4 Hz, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,73 (s, 6H), 1,66 - 1,59 (m, 1H), 1,46 - 1,36 (m, 1H), 1,13 (d, J=13,3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514,4; HPLC Tr = 2,55 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 8,58 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = +89,91, (c = 0,14, CHCl3). Exemplos 27 & 28 2-{5-[(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-

Enantiômero A, Exemplo 27 Enantiômero B, Exemplo 28 Etapa 1: (4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metanona

[0253] A um frasco de fundo redondo de 50 mL contendo 4,4- Diflúor-N-metóxi-N-metilciclo-hexanocarboxamida (500 mg, 2,41 mmol) [Lehmann-Lintz, T. e outros, PCT Int. Appl., 2011, WO2011104334] em THF (10 mL) a -78°C foi adicionado lentamente fenillítio (1,8M em éter de dibutila, 4,69 mL, 8,45 mmol). Após 1 h, a mistura de reação foi despejada em gelo e HCl 1M (10,8 mL, 10,8 mmol) com agitação. A mistura foi diluída com NaCl sat. e extraída com Et2O. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (532 mg, 98%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 - 7,89 (m, 2H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 2H), 3,46 - 3,27 (m, 1H), 2,36 - 2,11 (m, 2H), 2,09 - 1,73 (m, 6H); HPLC Tr = 2,39 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: (4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metanol

[0254] A um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo (4,4- difluorciclo-hexil)(fenil)metanona (532 mg, 2,37 mmol) em MeOH (15 mL) em um banho de água fria foi adicionado NaBH4 (135 mg, 3,56 mmol) em porções pequenas durante 20 segundos. Após agitação no banho de água gelada por 30 min, a mistura de reação foi diluída com água e concentrada. O resíduo foi acidificado para pH 6 com ácido cítrico 1N e extraído com CH2Cl2 (2x). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título bruto (562 mg) que foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional. HPLC Tr = 2,35 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 3: 2-{5-[(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-3-(dimetil-1,2- oxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0255] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nas Etapas 4 e 5 do Exemplo 1, 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (80 mg, 0,25 mmol) e (4,4-difluorciclo- hexil)(fenil)metanol (141 mg, 0,62 mmol) foram convertidos em 2-{5- [(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral para fornecer Enantiômero A (23 mg, 30%) e Enantiômero B (23 mg, 30%). Enantiômero A: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,40 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,51 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 3H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 5,56 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,28 - 2,15 (m, 5H), 2,05 - 1,83 (m, 3H), 1,77 - 1,72 (m, 6H), 1,71 - 1,58 (m, 2H), 1,44 - 1,31 (m, 2H); LCMS (M+H) = 530,4; HPLC Tr = 2,81 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 3,54 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = -101,98, (c = 0,07, CHCI3). Enantiômero B: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,40 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,51 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 3H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 5,56 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,28 - 2,15 (m, 5H), 2,05 - 1,83 (m, 3H), 1,77 - 1,72 (m, 6H), 1,71 - 1,58 (m, 2H), 1,44 - 1,31 (m, 2H); LCMS (M+H) = 530,4; HPLC Tr = 2,81 min (CoIuna: ChromoIith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase MóveI A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase MóveI B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; FIuxo: 4 mL/min); SFC Tr = 7,58 min (CoIuna: ChiraIceI OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; FIuxo: 2 mL/min); [α]D20 = +104,36, (c = 0,10, CHCI3). Exemplos 29 & 30 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[fenil(1,3-tiazol-4-il)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 29 Enantiômero B, Exemplo 30 Etapa 1: Fenil(tiazol-4-il)metanol

[0256] Uma soIução de tiazoI-4-carbaIdeído (0,32 g, 2,83 mmoI) m THF (18,9 mL) foi esfriada para 0 oC. Brometo de feniImagnésio (3M em Et2O, 2,83 mL, 8,49 mmoI) foi adicionado. Após 1,5 h, a reação foi extinta com NH4CI sat, então diIuída com água. A reação foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi Iavada com NaCI sat, seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado usando cromatografia de síIica-geI ISCO (coIuna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 100%/hexanos) para fornecer o composto do título (0,45 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,80 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,13 (dd, J=2,0, 0,9 Hz, 1H), 6,01 (d, J=4,2 Hz, 1H), 2,94 (d, J=4,3 Hz, 1H); LCMS (M+H-H2O) = 174,1. Etapa 2: 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[fenil(1,3-tiazol-4-il)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0257] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nas Etapas 4 e 5 do Exemplo 1, 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (80 mg, 0,25 mmol) e fenil(tiazol-4- il)metanol (95 mg, 0,50 mmol) foram convertidos em 2-[3-(dimetil-1,2- oxazol-4-il)-5-[fenil(1,3-tiazol-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il]propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral para fornecer Enantiômero A (10 mg, 8%) e Enantiômero B (10 mg, 8%). Enantiômero A: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,05 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 3H), 7,39 - 7,33 (m, 3H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,58 (s, 6H); LCMS (M+H) = 495,4; HPLC Tr = 7,24 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm); SFC Tr = 8,45 min (Coluna: Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = +42,45, (c = 0,06, CHCl3). Enantiômero B: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,05 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 3H), 7,39 - 7,33 (m, 3H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,58 (s, 6H); LCMS (M+H) = 495,4; HPLC Tr = 7,24 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm); SFC Tr = 11,91 min (Coluna: Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = -35,86, (c = 0,06, CHCI3). Exemplo 31 2-[5-(Diciclobutilmetil)-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il]propan-2-ol

Etapa 1: Diciclobutilmetanol

[0258] A uma suspensão de magnésio (0,58 g, 23,8 mmol) em THF (32 mL) foram adicionadas 4 gotas de 1,2-dibromoetano. A suspensão foi aquecia para 50° C, então bromociclobutano (3,21 g, 23,8 mmoL) foi adicionado em gotas. A reação foi esfriada em um banho frio, então ciclobutanocarbaldeído (1,0 g, 11,9 mmol) em THF (7,9 mL) foi adicionado. Após 1 h, a reação foi extinta com NH4Cl sat., então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCl sat., seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 50%/hexanos) para fornecer o composto do título (1,04 g, 62%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,40 (td, J=6,9, 4,8 Hz, 1H), 2,38 - 2,23 (m, 2H), 1,98 - 1,68 (m, 12H), 1,30 - 1,27 (m, 1H). Etapa 2: 5-(Diciclobutilmetil)-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0259] A uma suspensão de 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (100 mg, 0,31 mmol) e diciclobutilmetanol (87 mg, 0,62 mmol) em tolueno (3,1 mL) foi adicionada 2-(trimetilfosforanilideno)acetonitrila (0,5M em THF, 1,2 mL, 0,62 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 110° C de um dia para o outro. Mais diciclobutilmetanol (87 mg, 0,62 mmol) e 2- (trimetilfosforanilideno)acetonitrila (0,5M em THF, 1,2 mL, 0,62 mmol) foram adicionados e agitação foi continuada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 24 g, gradiente EtOAc 0% a 50%/hexanos) para fornecer o composto do título (57 mg, 41%). LCMS (M+H) = 444,5. Etapa 3: 2-[5-(Diciclobutilmetil)-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0260] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 5 do Exemplo 1, 5-(diciclobutilmetil)-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (80 mg, 0,25 mmol) foi convertido no composto do título (19 mg, 30%) como uma mistura inseparável de atropisômeros após purificação através de HPLC prep (Coluna: Phen Luna C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Gradiente: B 10-100% durante 14 min, então uma parada de 2 min em B 100%; Fluxo: 40 mL/min). LCMS (M+H) = 444,5; HPLC Tr = 6,96 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplo 32 & 33 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(1-fluorciclobutil)(fenil)metil]-5H-

Exemplo 32, Enantiômero A Exemplo 33, Enantiômero B Etapa 1: (1-Fluorciclobutil)(fenil)metanona

[0261] Uma suspensão de Accufluor® NFTh (Aldrich, 50% em alumina, 6,03 g, 9,36 mmol) e ciclobutil(fenil)metanona (0,75 g, 4,68 mmol) [Bauser, M. e outros PCT Int. Appl., 2005, WO2005039569] em MeOH (46,8 ml) foi dividida entre dois frascos de pressão de 40 mL e agitada de um dia para o outro a 70° C. Mais Accufluor® NFTh (2,0 g) foi adicionado e aquecimento foi continuada de um dia para o outro. A reação foi esfriada, então decantada e concentrada. CH2Cl2 foi adicionado e o material insolúvel foi filtrado. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e NaCl sat., então seca com Na2SO4 e concentrada para fornecer o composto do título bruto (600 mg, 72%), que foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 - 8,05 (2H, m), 7,52 - 7,63 (1H, m), 7,41 - 7,50 (2H, m), 2,71 - 2,91 (2H, m), 2,42 - 2,64 (2H, m), 2,00 (1H, dd, J=11,1, 3,7 Hz), 1,74 (1H, dtd, J=11,2, 8,9, 8,9, 2,3 Hz) Etapa 2: (1-Fluorciclobutil)(fenil)metanol

[0262] Uma solução de (1-fluorciclobutil)(fenil)metanona (0,780 g, 4,38 mmol) em MeOH (14,59 ml) foi esfriada para 0o C e NaBH4 (0,248 g, 6,57 mmol) foi adicionado em porções. Após 1 hora uma quantidade pequena de água foi adicionada, então a reação foi concentrada. O resíduo foi suspenso em CH2Cl2, então solução de NH4Cl sat. foi adicionada cuidadosamente. As camadas foram separadas e então a camada aquosa foi novamente extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado através de ISCO (coluna de 40 g; Hex/EtOAc; gradiente 0 a 30%) para fornecer (1- fluorciclobutil)(fenil)metanol (0,651 g, 3,61 mmol, 83% de rendimento). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 3H), 4,77 (dd, J=18,5, 4,7 Hz, 1H), 2,48 - 2,13 (m, 5H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,25 - 1,13 (m, 1H). 19F RMN (376MHz, CDCl3) δ -142,70 (s, 1F). Etapa 3: 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(1- fluorciclobutil)(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0263] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nas Etapas 4 e 5 do Exemplo 1, 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (75 mg, 0,23 mmol) e (1- fluorciclobutil)(fenil)metanol (84 mg, 0,47 mmol) foram convertidos em 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(1-fluorciclobutil)(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral para fornecer Enantiômero A (29 mg, 18%) e Enantiômero B (30 mg, 19%). Enantiômero A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 - 8,35 (m, 2H), 7,89 (s amplo, 1H), 7,47 (dd, J=8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 6H), 6,27 - 6,10 (m, 1H), 2,92 - 2,65 (m, 2H), 2,40 - 2,26 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,95 - 1,83 (m, 2H), 1,74 (s, 6H); LCMS (M+H) = 484,5; HPLC Tr = 8,20 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). SFC Tr = 6,57 (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = -10,66 (c = 0,08, CHCl3). Enantiômero B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 - 8,35 (m, 2H), 7,89 (s amplo, 1H), 7,47 (dd, J=8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 6H), 6,27 - 6,10 (m, 1H), 2,92 - 2,65 (m, 2H), 2,40 - 2,26 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,95 - 1,83 (m, 2H), 1,74 (s, 6H); LCMS (M+H) = 484,5; HPLC Tr = 8,20 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). SFC Tr = 13,73 (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = +15,73 (c = 0,08, CHCl3). Exemplos 34 e 35 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[4,4,4-triflúor-1-(1,3-oxazol-4- il)butil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 34 Enantiômero B, Exemplo 35 Etapa 1: N-metóxi-N-metiloxazol-4-carboxamida

[0264] Uma suspensão de ácido oxazol-4-carboxílico (0,50 g, 4,42 mmol) e HOBT (0,74 g, 4,86 mmol) foi agitada por 10 min e então N,O- dimetilidroxilamina, HCl (0,47 g, 4,86 mmol) e DIEA (0,85 mL, 4,86 mmol) foram adicionados. Após 10 min, EDC (0,93 g, 4,86 mmol) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada de um dia para o outro e então diluída com HCl 1M. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com NaHCO3 sat. e NaCl sat., seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer o composto do título (0,22 g, 33%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,41 (s, 3H). Etapa 2: 4,4,4-triflúor-1-(oxazol-4-il)butan-1-ona

[0265] A uma suspensão de magnésio (0,070 g, 2,88 mmol) em THF (15 mL) foram adicionadas 2 gotas de 1,2-dibromoetano seguido por uma solução de 3-bromo-1,1,1-trifluorpropano (0,51 g, 2,88 mmol) em THF (5,0 mL). A mistura de reação resultante foi esfriada para 0o C e então uma suspensão de N-metóxi-N-metiloxazol-4-carboxamida (0,22 g, 1,44 mmol) em THF (5,0 mL) foi adicionada. Após 1,5 h, a reação foi extinta com NH4Cl sat. e então extraída com EtOAc (2x). A camada orgânica combinada foi lavada com NaCl sat., seca com Na2SO4 e concentrada para o composto do título (0,25 g, 89% de rendimento), que foi usado sem purificação adicional na etapa subsequente. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J=0,7 Hz, 1H), 3,31 - 3,19 (m, 2H), 2,57 (dt, J=10,8, 7,7 Hz, 2H). Etapa 3: 4,4,4-triflúor-1-(oxazol-4-il)butan-1-ol

[0266] Uma solução de 4,4,4-triflúor-1-(oxazol-4-il)butan-1-ona (0,25 g, 1,28 mmol) em MeOH (4,3 mL) foi esfriada para 0o C e NaBH4 (0,073 g, 1,92 mmol) foi adicionado. Após 1,5 h, uma quantidade pequena de água foi adicionada e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com CH2Cl2, então cuidadosamente extinto com NH4Cl sat. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica- gel ISCO (coluna de 24 g, gradiente de EtOAc 0% a 100%/hexanos) para fornecer o composto do título (0,16 g, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,62 (t, J=0,9 Hz, 1H), 4,85 - 4,76 (m, 1H), 2,40 (d, J=5,4 Hz, 1H), 2,38 - 2,19 (m, 2H), 2,16 - 2,06 (m, 2H). Etapa 4: 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[4,4,4-triflúor-1-(1,3- oxazol-4-il)butil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0267] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nas Etapas 4 e 5 do Exemplo 1, 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (100 mg, 0,31 mmol) e 4,4,4-triflúor-1- (oxazol-4-il)butan-1-ol, (91 mg, 0,47 mmol) foram convertidos em 2-[3- (dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[4,4,4-triflúor-1-(1,3-oxazol-4-il)butil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral para fornecer Enantiômero A (26 mg, 17%) e Enantiômero B (27 mg, 17%). Enantiômero A: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,41 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,51 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, 1H), 6,16 (dd, J=10,2, 5,4 Hz, 1H), 2,98 - 2,73 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,37 (dt, J=14,9, 5,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,91 - 1,76 (m, 1H), 1,64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 499,5; HPLC Tr = 7,19 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). SFC Tr = 4,21 min (Coluna: Phenomenex LUX Cellulose 2 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = +16,38 (c = 0,17, CHCl3). Enantiômero B: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,41 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,51 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, 1H), 6,16 (dd, J=10,2, 5,4 Hz, 1H), 2,98 - 2,73 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,37 (dt, J=14,9, 5,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,91 - 1,76 (m, 1H), 1,64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 499,5; HPLC Tr = 7,19 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). SFC Tr = 5,10 min (Coluna: Phenomenex LUX Cellulose 2 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = -9,16 (c = 0,08, CHCl3). Exemplo 36 & Exemplo 37 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[4,4,4-triflúor-1-(1,2-oxazol-4- il)butil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 36 Enantiômero B, Exemplo 37 Etapa 1: 4,4,4-triflúor-1-(isoxazol-4-il)butan-1-ol

[0268] Uma mistura de 3-bromo-1,1,1-trifluorpropano (1,37 g, 7,73 mmol), magnésio (0,19 g, 7,73 mmol) e dibromoetano (2-3 gotas) em THF (13 mL) foi aquecida para 50° C por 30 min. A mistura de reação foi então esfriada em banho frio e isoxazol-4-carbaldeído (0,50 g, 5,15 mmol) em THF (5,0 mL) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h e então extinta com NH4Cl sat. (3 mL) e diluída com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica foi separada, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 40%/hexanos) para fornecer o composto do título (710 mg, 71%) como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,63 (d, J=0,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 4,77 (dd, J=8,1, 4,9 Hz, 1H), 2,48 - 2,17 (m, 2H), 2,08 - 1,86 (m, 2H). Etapa 2: 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[4,4,4-triflúor-1-(1,2- oxazol-4-il)butil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0269] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nas Etapas 4 e 5 do Exemplo 1, 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (75 mg, 0,23 mmol) e 4,4,4-triflúor-1- (isoxazol-4-il)butan-1-ol, (68 mg, 0,35 mmol) foram convertidos em 2- [3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[4,4,4-triflúor-1-(1,2-oxazol-4-il)butil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral para fornecer Enantiômero A (6 mg, 5%) e Enantiômero B (5 mg, 4%). Enantiômero A: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,89 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,43 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,84 (d, J=14,5 Hz, 2H), 7,53 (dd, J=8,3, 1,2 Hz, 1H), 6,21 (dd, J=11,1, 4,5 Hz, 1H), 3,01 - 2,87 (m, 1H), 2,83 - 2,71 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,40 - 2,29 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,84 - 1,67 (m, 1H), 1,64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 499,4; HPLC Tr = 9,35 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). SFC Tr = 8,36 min (Coluna: Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,89 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,43 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,84 (d, J=14,5 Hz, 2H), 7,53 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, 1H), 6,21 (dd, J=11,2, 4,4 Hz, 1H), 3,02 - 2,88 (m, 1H), 2,82 - 2,72 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,82 - 1,68 (m, 1H), 1,64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 499,3; HPLC Tr = 9,28 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm); SFC Tr = 12,41 min (Coluna: Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplos 38 & 39 4-[7-Metanossulfonil-5-(4,4,4-triflúor-1-fenilbutil)-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il]-3,5-dimetil-1,2-oxazol

Enantiômero A, Exemplo 38 Enantiômero B, Exemplo 39

[0270] 4-[7-Metanossulfonil-5-(4,4,4-triflúor-1-fenilbutil)-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il]-3,5-dimetil-1,2-oxazol racêmico foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para o Exemplo 1, substituindo ácido (3-(metoxicarbonil)fenil)borônico por ácido (3- (metilsulfonil)fenil)borônico (CombiBlocks) na Etapa 2. Separação usando SFC prep quiral forneceu Enantiômeros A e B. Enantiômero A: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,63 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 4H), 7,28 (d, J=1,7 Hz, 2H), 6,06 (dd, J=10,9, 5,1 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,98 - 2,89 (m, 1H), 2,81 (ddt, J=19,7, 10,6, 5,2 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,25 - 2,16 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,88 - 1,76 (m, 1H); LCMS (M+H) = 528,3; HPLC Tr = 2,87 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 10,03 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = -56,9 (c = 0,12, CHCI3). Enantiômero B: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,63 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 4H), 7,28 (d, J=1,7 Hz, 2H), 6,06 (dd, J=10,9, 5,1 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,98 - 2,89 (m, 1H), 2,81 (ddt, J=19,7, 10,6, 5,2 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,25 - 2,16 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,88 - 1,76 (m, 1H); LCMS (M+H) = 528,3; HPLC Tr = 2,87 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 19,50 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = +62,7 (c = 0,14, CHCl3). Exemplos 40 & 41 2-{5-[(4-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(5-metil-1,2-oxazol-4-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 40 Enantiômero B, Exemplo 41 Etapa 1: 4-(5-Bromo-3-nitropiridin-2-il)benzoato de metila

[0271] A uma mistura de 2,5-dibromo-3-nitropiridina (2,00 g, 7,09 mmol), ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (1,28 g, 7,09 mmol) Pd(dppf)Cl2 (0,36 g, 0,50 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado fosfato de tripotássio (3M em água) (7,09 mL, 21,3 mmol). A mistura de reação foi purgada com N2 (3x) e então agitada a 80° C por 3 h. A camada aquosa foi separada. A camada orgânica seca com Na2SO4, filtrada em um tampão pequeno de Celite® lavando com EtOAc e concentrada. O resíduo bruto foi purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 120 g, gradiente de EtOAc 0% a 50%/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (1,64 g, 69%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,17 - 8,02 (m, 2H), 7,78 - 7,63 (m, 2H), 3,90 (s, 3H). Etapa 2: 3-Bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0272] Uma mistura de 4-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)benzoato de metila (1,64 g, 4,86 mmol) e 1,2-bis(difenilfosfino)etano (2,42 g, 6,08 mmol) em 1,2-diclorobenzeno (30 mL) foi purgada com N2 (3x) e então aquecida para refluxo. Após 4 h, a mistura foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi suspenso em CHCl3, sonificado e então filtrado. O sólido foi lavado com CHCl3 e seco para fornecer o composto do título (0,84 g, 57%) como um sólido bege. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 8,60 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=5,1, 3,1 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,88 (dd, J=8,3, 1,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H); LCMS (M+H) = 305,1. Etapa 3: 3-Bromo-5-((4-fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0273] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 4 Exemplo 1, 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (840 mg, 2,75 mmol) e (4-fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metanol (Etapa 1 do Exemplo 25, 868 mg, 4,13 mmol) foram convertidos no composto do título como um racemato (1,26 g, 92%), que foi usado sem purificação adicional na etapa subsequente. LCMS (M+H) = 497,2. Etapa 4: 5-((4-Fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila

[0274] A uma mistura de 3-bromo-5-((4-fluorfenil)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (500 mg, 1,01 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (306 mg, 1,21 mmol), Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0,050 mmol) e KOAc (197 mg, 2,01 mmol) em um frasco com tampa de rosca foi adicionada dioxana (10 mL). O frasco foi fechado com uma tampa de septo revestida com teflon e purgado com N2 (3x). A mistura de reação foi aquecida a 90° C por 16 h, então esfriada para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 90%/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (254 mg, 46%). LCMS (M+H) = 463,4. Etapa 5: 5-((4-Fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5- metilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0275] A um frasco com tampa de rosca foram adicionados 5-((4- fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (125 mg, 0,23 mmol), 4-iodo-5-metilisoxazol (48 mg, 0,23 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0,011 mmol) e ácido fosfórico, sal de potássio (0,23 mL, 0,69 mmol) seguido por THF (1,5 mL). A suspensão resultante foi aquecida a 80° C por 45 min, então esfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e extinta com água. A camada orgânica foi lavada com água, NaCl sat., seca e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 24 g, gradiente de EtOAc 0% a 10%/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (83 mg, 72%). LCMS (M+H) = 500,1; HPLC Tr = 3,68 min (Coluna: Waters Sunfire C18 5 μm, 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Gradiente B 0-100% durante 4 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Etapa 6: 2-{5-[(4-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(5-metil-1,2-oxazol- 4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0276] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 5 Exemplo 1, 5-((4-fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5- metilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (105 mg, 0,21 mmol) foi convertido em 2-{5-[(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3- (5-metil-1,2-oxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, (60 mg, 57%) que foi separado através de SFC prep quiral para fornecer Enantiômeros A e B. Enantiômero A: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,75 (s, 1H), 8,52 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,34 - 8,13 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,79 - 7,62 (m, 2H), 7,46 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,10 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,76 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,19 - 3,75 (m, 3H), 3,68 - 3,54 (m, 1H), 3,50 - 3,35 (m, 2H), 2,64 (s, 2H), 2,08 - 1,86 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,53 (m, 6H), 1,53 - 0,99 (m, 4H); LCMS (M+H) = 500,5; SFC Tr = 7,68 (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = -79,08 (c = 0,11, MeOH). Enantiômero B: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,75 (s, 1H), 8,52 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,12 - 7,90 (m, 1H), 7,81 - 7,60 (m, 2H), 7,58 - 7,34 (m, 1H), 7,10 (s, 2H), 5,88 - 5,64 (m, 1H), 4,15 - 3,74 (m, 3H), 3,72 - 3,55 (m, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,64 (s, 2H), 2,10 - 1,90 (m, 1H), 1,68 (d, J=3,7 Hz, 6H), 1,51 - 1,26 (m, 2H), 1,25 - 1,01 (m, 2H); LCMS (M+H) = 500,5; SFC Tr = 10,51 (Coluna: Chiralcel OD- H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplos 42 & 43 2-{5-[(4-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(3-metil-1,2-oxazol-4-il)-5H-

Enantiômero A, Exemplo 42 Enantiômero B, Exemplo 43

[0277] 2-{5-[(4-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(3-metil-1,2-oxazol-4- il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para o Exemplo 40, substituindo 4-iodo-5-metilisoxazol por 4-bromo-3-metilisoxazol [Gibson, C. e outros J. Med. Chem. 2009, 52, 4370-4279] na Etapa 5. Separação usando SFC prep quiral forneceu Enantiômeros A e B. Enantiômero A: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,96 (s, 1H), 8,51 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,40 - 8,16 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (dd, J=8,6, 5,3 Hz, 2H), 7,47 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,10 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,76 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,18 - 3,76 (m, 3H), 3,37 (s, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,39 - 2,21 (m, 1H), 1,68 (d, J=3,7 Hz, 11H), 1,46 - 0,95 (m, 3H); LCMS (M+H) = 500,5; SFC Tr = 7,92 (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); [α] D20 = -25,54 (c = 0,35, CHCI3). Enantiômero B: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,96 (s, 1H), 8,51 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,40 - 8,16 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (dd, J=8,6, 5,3 Hz, 2H), 7,47 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,10 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,76 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,18 - 3,76 (m, 3H), 3,37 (s, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,39 - 2,21 (m, 1H), 1,68 (d, J=3,7 Hz, 11H), 1,46 - 0,95 (m, 3H); LCMS (M+H) = 500,5; SFC Tr = 10,45 (CoIuna: ChiraIceI OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; FIuxo: 2 mL/min). Exemplo 44 Ácido 3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxílico

[0278] A um frasco de 5 mL contendo 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (Etapa 4 do Exemplo 1, 54 mg, 0,11 mmol) em MeOH (2,0 mL) foi adicionado NaOH 1N (1,10 mL, 1,10 mmol). A mistura de reação resultante foi aquecida a 80° C por 30 min e então concentrada. Ácido cítrico (1,10 mL, 1,10 mmol) foi adicionado e o sólido branco foi coletado através de filtragem, enxaguado com água e seco sob vácuo para fornecer o composto do título como um racemato (17 mg, 31%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,57 - 8,47 (m, 3H), 8,15 (dd, J=8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,31 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5,62 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,13 - 4,04 (m, 1H), 3,92 - 3,81 (m, 1H), 3,62 - 3,52 (m, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 1H), 3,14 (q, J=10,9 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (d, J=13,0 Hz, 1H), 1,69 - 1,63 (m, 1H), 1,48 - 1,40 (m, 1H), 1,12 (d, J=13,3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 482,1; HPLC Tr = 2,74 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 45 Ácido 3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-(difenilmetil)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxílico

[0279] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 44, 5-benzidril-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (Etapa 4 do Exemplo 3, 17 mg, 0,035 mmol) foi convertido no composto do título (14 mg, 84%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,57 - 8,48 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 6H), 7,31 (s, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 4H), 6,96 (d, J=1,7 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); LCMS (M+H) = 474,0; HPLC Tr = 3,11 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 46 2-[5-Benzil-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il]propan-2-ol

Etapa 1: 5-Benzil-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila

[0280] A um frasco de 5 mL contendo 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (Etapa 3 do Exemplo 1, 39 mg, 0,12 mmol) e K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado brometo de benzila (0,021 mL, 0,18 mmol). A mistura de reação resultante foi aquecida a 70° C por 1 h. Mais brometo de benzila (0,021 mL, 0,18 mmol) foi adicionado e aquecimento foi continuado a 70° C por 10 min e então a 80° C por 1 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e purificada diretamente usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 50%/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (36 mg, 74%) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,52 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,48 (dd, J=8,0, 0,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J=0,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 3H), 7,16 (dd, J=7,6, 1,8 Hz, 2H), 5,61 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); LCMS (M+H) = 412,1; HPLC Tr = 3,03 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 2-[5-Benzil-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il]propan-2-ol

[0281] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 5 do Exemplo 1, 5-Benzil-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (36 mg, 0,087 mmol) foi convertido no composto do título (2 mg, 4%) após purificação através de HPLC prep (Coluna: Phen Luna C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Gradiente: B 10-100% durante 12 min, então uma parada de 2 min em B 100%; Fluxo: 40 mL/min). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,38 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,45 (dd, J=8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 4H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,70 (s, 6H); LCMS (M+H) = 412,1; HPLC Tr = 2,42 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 47-49 Os compostos da Tabela 2 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos para o Exemplo 46:

Condições de HPLC para a Tabela 2: Método A: Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Exemplo 50 4-[5-Benzil-7-(difluormetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il]-3,5-dimetil- 1,2-oxazol

Etapa 1: 3-((2-Cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3- il)amino)benzaldeído

[0282] A um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo 2-cloro- 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-amina (Etapa 1 do Exemplo 1, 1,00 g, 4,47 mmol), cloro(2-diciclo-hexilosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'- bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(II) (precatalisador X-phos, 0,21 g, 0,27 mmol) e 3-bromobenzaldeído (1,56 mL, 13,4 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado carbonato de césio (2,91 g, 8,94 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100° C por 16 h, então esfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (100 mL). Filtragem através de Celite® e concentração forneceram um resíduo bruto que foi purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 24 g, gradiente de EtOAc 0% a 100%/hexanos) para fornecer o composto do título (359 mg, 24%). LCMS (M+H) = 328,1; HPLC Tr = 1,63 min (Coluna: Waters Acquity BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm) Etapa 2: 3-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carbaldeído

[0283] A um frasco de micro-ondas de 5 mL contendo 3-((2-cloro- 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-il)amino)benzaldeído (359 mg, 1,10 mmol) e acetato de sódio (225 mg, 2,74 mmol) em DMA (5,0 mL) foi adicionado cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (62 mg, 0,088 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 170° C em um reator de microondas por 20 min, então a 180° C por 20 min, então a 200° C por 40 min. A mistura de reação foi purificada diretamente usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 24 g, gradiente de EtOAc 0% a 100%/hexanos) para fornecer o composto do título (69 mg, 22%). LCMS (M+H) = 292,2; HPLC Tr = 0,88 min (Coluna: Waters Acquity BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min, então uma parada em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Etapa 3: 5-Benzil-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carbaldeído

[0284] A um frasco de fundo redondo de 25 mL contendo 3-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carbaldeído (22 mg, 0,076 mmol) e carbonato de césio (98 mg, 0,30 mmol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado brometo de benzila (0,018 mL, 0,15 mmol). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 h e então concentrada. O produto bruto foi purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 4 g, gradiente de EtOAc 0% a 100%/hexanos) para fornecer o composto do título (9 mg, 31%). LCMS (M+H) = 382,2; HPLC Tr = 1,18 min (Coluna: Waters Acquity BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm) Etapa 4: 4-[5-Benzil-7-(difluormetil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il]-3,5- dimetil-1,2-oxazol

[0285] A um frasco de fundo redondo de 25 mL contendo 5-benzil- 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carbaldeído (9 mg, 0,024 mmol) em CH2Cl2 (2,0 mL) foi adicionado desoxoflúor (104 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio de um dia para o outro e então concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de LC-MS preparativa LC-MS (Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 25-100% B durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min) para fornecer o composto do título (1 mg, 14%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,36 - 7,20 (m, 6H), 5,83 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); LCMS (M+H) = 404,3; HPLC Tr = 1,98 min (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada em 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplo 51 4-(5-Benzil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-3,5-dimetil-1,2-oxazol

Etapa 1: 2-Cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-fenilpiridin-3-amina

[0286] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 1 do Exemplo 50, 2-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3- amina (Etapa 1 do Exemplo 1, 0,50 g, 2,24 mmol) e bromobenzeno (1,05 g, 6,71 mmol) foram convertidos no composto do título (200 mg, 30%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,22 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,02 (t, J=7,3 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); LCMS (M+H) = 300,2; HPLC Tr = 1,23 min (Coluna: Waters Acquity BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Etapa 2: 3,5-Dimetil-4-(5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)isoxazol

[0287] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 2 do Exemplo 50, 2-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N- fenilpiridin-3-amina (200 mg, 0,67 mmol) foi convertida no composto do título (73 mg, 42%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,51 (s, 1H), 8,45 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,28 (td, J=7,4, 1,1 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); LCMS (M+H) = 264,2; HPLC Tr = 0,84 min (Coluna: Waters Acquity BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Etapa 3: 4-(5-Benzil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-3,5-dimetil-1,2- oxazol

[0288] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 1 do Exemplo 46, 3,5-dimetil-4-(5H-pirido[3,2-b]indol-3- il)isoxazol (73 mg, 0,28 mmol) foi convertido no composto do título (51 mg, 52%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (s, 1H), 8,30 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 5H), 5,77 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); LCMS (M+H) = 354,2; HPLC Tr = 1,98 min (Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplo 52 4-(5-Benzil-7-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-3,5-dimetil- 1,2-oxazol

Etapa 1: 2-Cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(3- (metilsulfonil)fenil)piridin-3-amina

[0289] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 2 do Exemplo 1, 2-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3- amina (Etapa 1 do Exemplo 1, 284 mg, 1,27 mmol) e ácido (3- (metilsulfonil)fenil)borônico (CombiBlocks, 533 mg, 2,67 mmol) foram convertidos no composto do título (100 mg, 21%). LCMS (M+H) = 378,3; HPLC Tr = 2,08 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 4-(5-Benzil-7-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)- 3,5-dimetil-1,2-oxazol

[0290] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nas Etapas 2 e 3 do Exemplo 50, 2-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(3- (metilsulfonil)fenil)piridin-3-amina (99 mg, 0,26 mmol) foi convertida no composto do título (23 mg, 20% durante duas etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,57 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 3H), 7,15 (dd, J=7,2, 2,2 Hz, 2H), 5,63 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); LCMS (M+H) = 432,4; HPLC Tr = 2,55 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 53 2-[5-Benzil-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-9- il]propan-2-ol

Etapa 1: 5-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-amina

[0291] A um frasco de 40 mL contendo 5-bromopiridin-3-amina (Aldrich, 200 mg, 1,6 mmol) e 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoxazol (Aldrich, 516 mg, 2,31 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado fosfato de tripotássio aquoso (2M, 1,7 mL, 3,47 mmol) para fornecer uma suspensão amarela. Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (94 mg, 0,12 mmol) foi então adicionado e N2 foi borbulhado na mistura por 2 min. A mistura de reação resultante foi aquecida a 80° C por 1 h, concentrada e purificada usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g, gradiente de MeOH 0% a 10%/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (213 mg, 97%) como um sólido laranja pálido. LCMS (M+H) = 190; HPLC Tr = 0,51 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 3-((5-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)piridin-3- il)amino)benzoato de metila

[0292] A um frasco de pressão de 40 mL contendo 5-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-amina (212 mg, 1,12 mmol), 3- bromobenzoato de metila (Lancaster, 241 mg, 1,12 mmol) e Cs2CO3 (730 mg, 2,24 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado cloro(2-diciclo- hexilosfino-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1‘-bifenil)[2-(2‘-amino-1,1‘- bifenil)]paládio(II) (88 mg, 0,11 mmol). N2 foi borbulhado através da mistura de reação por 1 min. O frasco foi vedado e aquecido para 100° C por 16 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e purificada usando cromatografia de sílica ISCO (coluna de 80 g, gradiente de EtOAc 0% a 100%/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (130 g, 36%) como um sólido branco.1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,89 - 7,79 (m, 1H), 7,70 (dt, J=7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 1H), 7,28 (dd, J=2,4, 1,0 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); LCMS (M+H) = 324; HPLC Tr = 1,90 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 3: 3-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-9- carboxilato de metila

[0293] Um frasco de pressão de 40 mL contendo 3-((5-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-il)amino)benzoato de metila (130 mg, 0,40 mmol), acetato de paládio (II) (18 mg, 0,08 mmol) e K2CO3 (11,1 mg, 0,08 mmol) em ácido piválico (2 mL) foi aquecido ao ar livre a 110° C por 12 h. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com MTBE (6 mL) e o precipitado foi filtrado com enxágues de MTBE. Em um frasco de pressão de 40 mL, o sólido foi dissolvido em TFA (3 mL) e acetato de paládio (II) (18,1 mg, 0,08 mmol) foi adicionado. O frasco foi vedado e aquecido a 100° C por 15 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, mais acetato de paládio (II) (18 mg, 0,08 mmol) foi adicionado. A reação foi tampada e aquecida por mais 24 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a reação foi concentrada e purificada usando HPLC preparativa (coluna Luna C18 30 x 100, gradiente de 12 min de B 10% a B 100%) para fornecer o composto do título (4 mg, 3%) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,85 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=7,5, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=8,5, 0,7 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=8,5, 7,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); LCMS (M+H) = 322; HPLC Tr = 1,78 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 4: 5-Benzil-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-9-carboxilato de metila

[0294] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 1 do Exemplo 46, 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-9-carboxilato de metila (4 mg, 0,012 mmol) foi convertido no composto do título (4 mg, 76%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=7,2, 1,1 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 3H), 7,11 (dd, J=7,4, 2,1 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). Etapa 5: 2-[5-Benzil-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-9-il]propan-2-ol

[0295] Um frasco de 5 mL contendo 5-benzil-3-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-9-carboxilato de metila (4 mg, 9,5 μmol) em THF (0,2 mL) foi esfriado para -78 °C e MeLi (1,6M em Et2O, 36 μL, 57 μmol) foi adicionado em gotas. A mistura de reação resultante foi agitada a -78° C por 30 min, então extinta com NH4CI sat. e extraída com EtOAc (2x). A camada orgânica foi concentrada e purificada usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 12 g, gradiente de EtOAc 50% a 100%/CH2Cl2) e purificada adicionalmente usando HPLC prep (Coluna: Phen Luna C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Gradiente: B 10-100% durante 12 min, então uma parada de 2 min em B 100%; Fluxo: 40 mL/min). A fração contendo produto desejado foi diluída com solução de NaHCO3 sat. e concentrada. O resíduo foi novamente diluído em solução de NaHCO3 sat. e extraído com CHCl3 (3x). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (2 mg, 43%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,81 (s amplo, 1H), 8,42 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,48 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 4H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,85 (s, 6H); LCMS (M+H) = 412,2; HPLC Tr = 2,73 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 54 & 55 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-

Enantiômero A, Exemplo 54 Enantiômero B, Exemplo 55 Etapa 1: 2-Cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3- amina

[0296] A um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo 5- bromo-2-cloropiridin-3-amina (2,90 g, 14,0 mmol), 1,4-dimetil-5- (tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (2,70 g, 6,99 mmol) [Seefeld, M.A. e outros PCT Int. Appl., 2008, WO2008098104] e Pd(PPh3)4 (0,61 g, 0,52 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados iodeto cuproso (0,20 g, 1,05 mmol) e Et3N (1,9 mL, 14,0 mmol). A mistura de reação foi purgada com N2 por 3 min e então aquecida a 100° C por 1 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com solução de LiCl 10% e extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com NaCl sat., secos em MgSO4, filtrado e concentrados. CH2Cl2foi adicionado e o precipitado resultante foi coletado através de filtragem. O licor mãe foi concentrado e purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 100%/ CH2Cl2). O sólido resultante foi combinado com o precipitado e triturado com EtOAc gelado para fornecer o composto do título (740 mg, 47%) como um sólido castanho claro. LCMS (M+H) = 224,1; HPLC Tr = 1,03 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 3-((2-Cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3- il)amino)benzoato de metila

[0297] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 2 do Exemplo 1, 2-cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)piridin-3-amina (740 mg, 3,31 mmol) foi convertida no composto do título (644 mg, 54%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,83 (dt, J=7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J=8,0, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); LCMS (M+H) = 358,2; HPLC Tr = 2,34 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 3: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-carboxilato de metila

[0298] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 3 do Exemplo 1, 3-((2-cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)piridin-3-il)amino)benzoato de metila (2,82 g, 7,88 mmol) foi convertido no composto do título (1,58 g, 62%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 8,62 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=8,2, 0,6 Hz, 1H), 8,29 - 8,22 (m, 1H), 8,16 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); LCMS (M+H) = 322,3; HPLC Tr = 1,98 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Síntese alternativa de 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0299] Uma mistura de 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (Etapa 2 do Exemplo 40, 3,000 g, 9,83 mmol), 1,4-dimetil-5- (tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (4,18 g, 10,82 mmol), iodeto de cobre (I) (0,281 g, 1,475 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,738 g, 0,639 mmol) e trietilamina (2,74 mL, 19,66 mmol) em DMF (25 mL) foi purgada sob uma corrente de nitrogênio e então aquecida em um bloco de aquecimento a 95° C por 2 horas. Após esfiar para a temperatura ambiente a mistura de reação foi diluída com água e extraída em acetato de etila. Lavada com água, NH4OH, salmoura e concentrada. O resíduo foi triturado com CHCl3 100 mL, filtrado o sólido e enxaguado com CHCl3 para fornecer 1,6 g de produto. O filtrado foi carregado na coluna ISCO (coluna de 330 g, A: DCM; B: MeOH 10%/DCM, gradiente 0 a 100%) e cromatografado para fornecer mais 0,7 g de 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (2,30 g total, 7,16 mmol, 72,8% de rendimento). Etapa 4: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0300] Seguindo um procedimento análogo àquela descrito na Etapa 4 do Exemplo 1, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (80 mg, 0,25 mmol) foi convertido no composto do título (65 mg, 53%) após purificação através de HPLC prep. (Coluna: Phen Luna C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Gradiente: B 10-100% durante 14 min, então uma parada de 2 min em B 100%; Fluxo: 40 mL/min). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,47 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 5,62 (d, J=10,6 Hz, 1H), 4,11 - 4,03 (m, 4H), 3,92 - 3,83 (m, 4H), 3,56 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,35 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,18 - 3,05 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (d, J=13,0 Hz, 1H), 1,71 - 1,58 (m, 1H), 1,50 - 1,37 (m, 1H), 1,09 (d, J=12,8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496,3; HPLC Tr = 2,93 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 5: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0301] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 5 do Exemplo 1, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (65 mg, 0,13 mmol) foi convertido em 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiralpak IB 25 x 2 cm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 50 mL/min) para fornecer Enantiômero A (24 mg, 36%) e Enantiômero B (26 mg, 38%). Enantiômero A: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,56 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 3H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 5,59 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=11,8, 2,8 Hz, 1H), 3,90 - 3,84 (m, 4H), 3,55 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,35 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,15 - 3,04 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,75 (s, 6H), 1,69 - 1,58 (m, 1H), 1,47 - 1,38 (m, 1H), 1,12 (d, J=13,4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496,4; HPLC Tr = 2,46 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). SFC Tr = 5,50 min (Coluna: Chiralpak IB 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); SFC Tr = 1,06 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 50/50 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN); Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = -117,23 (c = 0,08, CHCI3). Enantiômero B: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,56 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 3H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 5,59 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=11,8, 2,8 Hz, 1H), 3,90 - 3,84 (m, 4H), 3,55 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,35 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,15 - 3,04 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,75 (s, 6H), 1,69 - 1,58 (m, 1H), 1,47 - 1,38 (m, 1H), 1,12 (d, J=13,4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496,4; HPLC Tr = 2,46 min (CoIuna: ChromoIith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase MóveI A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase MóveI B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; FIuxo: 4 mL/min). SFC Tr = 8,30 min (Coluna: Chiralpak IB 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; FIuxo: 2 mL/min); SFC Tr = 2,83 min (CoIuna: ChiraIceI OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 50/50 CO2/(1:1 MeOH/ CH3CN); Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = +88,78 (c = 0,10, CHCl3). Síntese Alternativa do Exemplo 54 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 54 Etapa 1: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)- metila

[0302] Os enantiômeros de fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol ( 2,0 g, 10,4 mmol) [Orjales, A. e outros J. Med. Chem. 2003, 46, 55125532] foram separados em SFC preparativa. (Coluna: Chiralpak AD 5 x 25 cm, 5 μm; Fase Móvel: 74/26 CO2/MeOH; Fluxo: 270 mL/min; Temperatura 30oC). Os picos separados foram concentrados e secos sob vácuo para fornecer sólidos brancos. Enantiômero A: (S)- fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol: (0,91 g, 45,5%) SFC Tr = 2,32 min (Coluna: Chiralpac AD 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 3 mL/min); Temperatura 40oC. Enantiômero B: (R)- fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol. (0,92 g, 46%) SFC Tr = 3,09 min (Coluna: Chiralpac AD 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 3 mL/min); Temperatura 40oC.

[0303] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 4 do Exemplo 1 exceto usando tolueno (120 mL) como o solvente, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato (4 g, 12,45 mmol) e (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metanol (Enantiômero B acima, 5,86 g, 30,5 mmol) foram convertidos no composto do título (5,0 g, 81%). HPLC Tr = 2,91 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2. (S)-2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0304] Um frasco de fundo redondo de 500 mL contendo 3-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (5,0 g, 10,09 mmol) em THF (150 mL) foi esfriado em um banho frio/MeOH. MeMgBr, (3M em Et2O, 17,0 mL, 51,0 mmol) foi adicionado lentamente durante 4 min. A solução resultante foi agitada por 2 h e então extinta cuidadosamente com NH4Cl saturado. A mistura de reação foi diluída com solução de LiCl 10% extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 120 g, gradiente de MeOH 0% a 6%/CH2Cl2). O produto foi coletado e concentrado, então dissolvido em MeOH quente (35 mL). À mistura foram adicionados 15 mL de água e a mistura foi esfriada para temperatura ambiente. O precipitado branco resultante foi coletado através de filtragem com enxágue de MeOH/água 2:1, então seco sob vácuo para fornecer o composto do título (3,2 g, 62%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,40 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,53 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 5,56 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,06 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,89 - 3,83 (m, 1H), 3,55 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,35 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,10 (q, J=10,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (d, J=14,2 Hz, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,74 (s, 6H), 1,68 - 1,59 (m, 1H), 1,46 - 1,36 (m, 1H), 1,12 (d, J=12,2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 496,3; HPLC Tr = 2,44 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 2,01 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN); Fluxo: 2 mL/min). SFC Tr = 1,06 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 50/50 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN); Fluxo: 2 mL/min).

Exemplos 56-65

[0305] Os compostos na Tabela 3 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos para o Exemplo 54:

Condições de HPLC para a Tabela 3: Método A: Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Método B: Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Método C: Chiralpak IC 250 x 4,6 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Exemplos 66 & 67 2-{5-[(4-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-

Enantiômero A, Exemplo 66 Enantiômero B, Exemplo 67 Etapa 1: 5-((4-Fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0306] Uma mistura de 1-metil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (244 mg, 0,66 mmol) [Allgeier, H. e outros, PCT Int. Appl., 2006, WO2006108591], 3-bromo-5-((4-fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (Etapa 3 do Exemplo 40, 163 mg, 0,33 mmol), iodeto de cobre (I) (9 mg, 0,05 mmol), Pd(PPh3)4 (28 mg, 0,02 mmol) e trietilamina (0,091 mL, 0,65 mmol) em DMF (2,0 mL) foi purgada com N2 (3x) e então aquecida para 100° C e agitada por 2 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de lavagem com Celite® com EtOAc. O filtrado foi lavado com solução de LiCl 10% e NaCl sat., seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 24 g, gradiente de EtOAc 0% a 100%/hexanos) para fornecer o composto do título (64 mg, 39%). LCMS (M+H) = 500,2. Etapa 2: 2-{5-[(4-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0307] Seguindo um procedimento análogo descrito àquele descrito na Etapa 5 do Exemplo 1, 5-((4-fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)-3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (65 mg, 0,13 mmol) foi convertido em 2-{5-[(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral para fornecer Enantiômero A (20 mg, 30%) e Enantiômero B (20 mg, 30%). Enantiômero A: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,56 - 8,47 (s amplo, 1H), 8,15 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,12-8,03 (m, 2H), 7,73 (dd, J=8,6, 5,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,18 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,83 (d, J=11,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,92 (d, J=9,7 Hz, 1H), 3,73 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,56 - 3,35 (m, 2H), 3,27 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,68 (m., 1H), 1,58 (m, 7H), 1,42 - 1,21 (m, 1H), 0,98 (d, J=12,8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 500,3; HPLC Tr = 7,29 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). SFC Tr = 9,86 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = -99,55 (c = 0,14, CHCI3). Enantiômero B: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,56 - 8,46 (s amplo, 1H), 8,15 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,03-8,11 (m, 2H), 7,73 (dd, J=8,6, 5,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,83 (d, J=11,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,01 - 3,84 (m, 1H), 3,81 - 3,66 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,30 - 3,18 (m, 1H), 1,82 - 1,65 (m, 1H), 1,58 (m, 7H, sobrepondo 2CH3 e 1CH), 1,40 - 1,21 (m, 1H), 1,10 - 0,89 (m, 1H); LCMS (M+H) = 500,3; HPLC Tr = 7,28 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). SFC Tr = 12,09 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = +98,84 (c = 0,14, CHCl3). Exemplo 69 2-[5-Benzil-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il]propan-2-ol

[0308] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 46, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (Etapa 3 do Exemplo 54, 58 mg, 0,18 mmol) foi convertido no composto do título (57 mg, 78% durante 2 etapas). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 3H), 7,16 (dd, J=7,7, 1,8 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,87 (s, 1H), 1,71 (s, 6H); LCMS (M+H) = 412,4; HPLC Tr = 2,33 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 70 & 71 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-

Enantiômero A, Exemplo 70 Enantiômero B, Exemplo 71 Etapa 1: 3-((2-Cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3- il)amino)-2-fluorbenzoato de metila

[0309] A um frasco de pressão de 70 mL contendo 2-cloro-5-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3-amina (Etapa 1 do Exemplo 54, 500 mg, 2,24 mmol), 3-bromo-2-fluorbenzoato de metila (Oakwood, 781 mg, 3,35 mmol) e Cs2CO3 (728 mg, 2,24 mmol) em dioxana (10 mL) foram adicionados 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (62,0 mg, 0,11 mmol), Pd(OAc)2 (85 mg, 0,38 mmol) e Xantphos (65 mg, 0,11 mmol). N2 foi borbulhado na mistura de reação por 2 min. O frasco foi vedado e aquecido para 100° C por 24 h. Precatalisador BrettPhos (100 mg, 0,12 mmol) e mais 3-bromo-2-fluorbenzoato de metila (781 mg, 3,35 mmol) foram adicionados. N2 foi borbulhado através da mistura de reação por 2 min, e então aquecimento foi continuado a 110° C por 24 h. Mais precatalisador BrettPhos (100 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e agitação foi continuada a 120° C por 5 h. Precatalisdor BrettPhos (100 mg, 0,12 mmol) foi novamente adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120° C por 5 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CHCl3 e filtrada em Celite® enxaguando com CHCl3. O filtrado foi concentrado e purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 10%/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (140 mg, 17%) como um sólido branco.1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J=8,0, 6,5, 1,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 1H), 7,24 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,17 (t, J=2,0 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,97 (d, J=0,7 Hz, 6H), 2,32 (s, 3H); LCMS (M+H) = 376,3; HPLC Tr = 2,23 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0310] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nas Etapas 3, 4 e 5 do Exemplo 1, 3-((2-cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)piridin-3-il)amino)-2-fluorbenzoato de metila (139 mg, 0,37 mmol) foi convertido em 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5- [oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, que foi separado através de SFC prep quiral para fornecer Enantiômero A (28 mg, 15% durante 3 etapas) e Enantiômero B (27 mg, 14% durante 3 etapas). Enantiômero A: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8,2, 6,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 3H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,31 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,15 (s amplo, 1H), 4,06 (dd, J=11,6, 2,3 Hz, 1H), 3,89 (dd, J=11,5, 2,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,56 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,39 - 3,28 (m, 1H), 3,03 (d, J=7,0 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (d, J=2,4 Hz, 1H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 1,85 (d, J=2,7 Hz, 6H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,53 - 1,47 (m, 1H), 1,02 (d, J=13,3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514,4; HPLC Tr = 2,84 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 9,50 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = -142,33 (c = 0,08, CHCI3). Enantiômero B: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8,2, 6,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 3H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,31 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,15 (s ampIo, 1H), 4,06 (dd, J=11,6, 2,3 Hz, 1H), 3,89 (dd, J=11,5, 2,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,56 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,39 - 3,28 (m, 1H), 3,03 (d, J=7,0 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (d, J=2,4 Hz, 1H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 1,85 (d, J=2,7 Hz, 6H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,53 - 1,47 (m, 1H), 1,02 (d, J=13,3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514,4; HPLC Tr = 2,84 min (CoIuna: ChromoIith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase MóveI A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase MóveI B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; FIuxo: 4 mL/min); SFC Tr = 11,86 min (CoIuna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); [α]D20 = +92,61 (c = 0,10, CHCl3). Exemplos 72-77

[0311] Os compostos na Tabela 4 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos para o Exemplo 70:

Condições de HPLC para Tabela 4: Método A: Coluna: Phenomenex Lux Cellulose 2, 250 x 4,6 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min; Detecção UV a 220 nm. Método B: Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Método C: Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min; Detecção UV a 220 nm. Exemplo 78 & 79 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-flúor-5-[(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 78 Enantiômero B, Exemplo 79 Etapa 1: 4-(5-Bromo-3-nitropiridin-2-il)-2-fluorbenzoato de metila

[0312] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a Etapa 1 do Exemplo 40, 2,5-dibromo-3-nitropiridina (2,28 g, 8,08 mmol) e ácido (3-flúor-4-(metoxicarbonila)fenil)borônico (1,60 g, 8,08 mmol) foram convertidos no composto do título (1,8 g, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,97 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,05 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,73 - 7,71 (m, 1H), 7,40 (dd, J=10,9, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H); LCMS (M+H) = 355,2; HPLC Tr = 2,58 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 3-Bromo-6-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila 3-Bromo-8-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0313] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a Etapa 2 do Exemplo 40, conversão de 4-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)-2- fluorbenzoato de metila (1,80 g, 5,07 mmol) gerou uma mistura dos compostos do títulos, que foram separados usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 120 g, gradiente de EtOAc 50% a 70%/ hexanos) para fornecer 3-bromo-6-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (200 mg, 12%) e 3-bromo-8-flúor-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (240 mg, 15%) como sólidos brancos. 3- Bromo-6-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (s amplo, 1H), 8,64 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=8,3, 6,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H); LCMS (M+H) = 323,1; HPLC Tr = 2,62 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). 3-Bromo-8-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (s, 1H), 8,59 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J=5,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J=10,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H); LCMS (M+H) = 323,1; HPLC Tr = 2,56 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 3: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-flúor-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila

[0314] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a Etapa 1 do Exemplo 66, 3-bromo-8-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (240 mg, 0,74 mmol) e 1,4-dimetil-5- (tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (344 mg, 0,89 mmol) [Seefeld, M.A. e outros PCT Int. Appl., 2008, WO2008098104] foram convertidos no composto do título (115 mg, 46%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,58 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J=10,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); LCMS (M+H) = 340,2; HPLC Tr = 2,13 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 4: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-flúor-5-[(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0315] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nas Etapas 4 e 5 do Exemplo 1, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-flúor- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (115 mg, 0,34 mmol) e (4- fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (Etapa 1 do Exemplo 25, 143 mg, 0,68 mmol) foram convertidos em 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-8-flúor-5-[(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-il]propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral para fornecer Enantiômero A (10 mg, 11%) e Enantiômero B (10 mg, 11%). Enantiômero A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J=11,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,7, 5,1 Hz, 2H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 5,53 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,7, 2,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (dd, J=11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,60 - 3,49 (m, 1H), 3,36 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,12 - 2,98 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (d, J=2,0 Hz, 1H), 1,99 (d, J=13,4 Hz, 1H), 1,81 (s, 6H), 1,69 - 1,55 (m, 1H), 1,48 - 1,35 (m, 1H), 1,11 (d, J=12,8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 532,4; HPLC Tr = 10,52 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). SFC Tr = 6,71 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). [α]D20 = -100,86 (c = 0,68, CHCI3). Enantiômero B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J=11,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,7, 5,1 Hz, 2H), 7,11 - 7,02 (m, 2H), 5,53 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (dd, J=11,9, 2,8 Hz, 1H), 3,60 - 3,51 (m, 1H), 3,36 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,12 - 2,99 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (d, J=2,1 Hz, 1H), 1,99 (d, J=13,7 Hz, 1H), 1,81 (s, 6H), 1,68 - 1,55 (m, 1H), 1,49 - 1,36 (m, 1H), 1,11 (d, J=12,6 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 499,3; HPLC Tr = 10,54 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm); SFC Tr = 8,09 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). [α]D20 = 91,50 (c = 1,58, CHCl3). Exemplo 80 & 81 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-6-flúor-5-[(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 80 Enantiômero B, Exemplo 81

[0316] 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-6-flúor-5-[(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico foi preparado seguindo procedimentos análogos àqueles descrito para o Exemplo 70, substituindo 2-cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3- amina por 2-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-amina (Etapa 1 do Exemplo 1) na Etapa. Separação através de SFC prep quiral forneceu Enantiômeros A e B. Enantiômero A: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s amplo, 1 H), 7,97 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,53 - 7,81 (m, 3 H), 7,12 - 7,23 (m, 3 H), 5,94 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 3,88 (d, J=11,9 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J=10,5, 3,2 Hz, 1 H), 3,44 - 3,53 (m, 1 H), 3,26 (dd, J=11,8, 10,0 Hz, 2 H), 2,42 (s amplo, 3 H), 2,24 (s amplo, 3 H), 1,78 (d, J=12,1 Hz, 1 H), 1,67 (s amplo, 6 H), 1,25 - 1,40 (m, 1 H), 0,98 - 1,09 (m, 1 H); LCMS (M+H) = 532,4; HPLC Tr = 9,36 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). SFC Tr = 15,16 min (Coluna: Phenomenex Lux Cellulose 4, 250 x 4,6 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s amplo, 1 H), 7,97 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,54 - 7,77 (m, 3 H), 7,17 (t, J=7,7 Hz, 2 H), 5,94 (d, J=10,6 Hz, 1 H), 3,88 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 3,72 - 3,79 (m, 1 H), 3,49 (dd, J=11,6, 10,0 Hz, 1 H), 3,21 - 3,31 (m, 1 H), 2,42 (s amplo, 3 H), 2,24 (s amplo, 3 H), 1,78 (d, J=12,3 Hz, 1 H), 1,67 (s amplo, 6 H), 1,30 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 1,03 (d, J=12,5 Hz, 1 H); LCMS (M+H) = 532,4; HPLC Tr = 9,36 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min); SFC Tr = 18,88 min (Coluna: Phenomenex Lux Cellulose 4, 250 x 4,6 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplos 82-87

[0317] Os compostos na Tabela 5 foram preparados de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 80:

N/A: Não Aplicável/Disponível Condições de HPLC para Tabela 5: Método A: Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Método B: Coluna: Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min; Detecção UV a 220 nm. Exemplo 88 (S)-2-(3-(4-(Hidroximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)propan-2-ol

Etapa 1: 4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-iodo-1- ((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol

[0318] Uma mistura de terc-butildimetil(prop-2-in-1-ilóxi)silano (Aldrich, 0,85 mL, 4,19 mmol), (azidometil)trimetilsilano (TCl, 0,560 g, 4,61 mmol), iodeto de cobre (I) (0,88 g, 4,61 mmol), 1-bromopirrolidino- 2,5-diona (Aldrich, 0,90 g, 5,03 mmol) e DIEA (0,73 mL, 4,19 mmol) em THF (35,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e então concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução de NH4OH/NH4Cl sat. 10/90, água e NaCl sat. e então seco em Na2SO4. Filtragem e concentração proveram um óleo bruto que foi purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 80 g, gradiente de EtOAc 0% a 50%/hexanos) para fornecer o composto do título (0,40 g, 22%) como um óleo âmbar. LCMS (M+H) = 426,2; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,77 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,00 - 0,86 (m, 9H), 0,25 - 0,19 (m, 9H), 0,16 - 0,11 (m, 6H). Etapa 2: 3-Bromo-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato (S)-metila

[0319] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a Etapa 4 do Exemplo 1, 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (Etapa 2 do Exemplo 40, 1,00 g, 3,28 mmol) e (R)-fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol (1,26 g, 6,55 mmol) [obtido após SFC quiral de fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol racêmico preparado de acordo com Orjales, A. e outros J. Med. Chem. 2003, 46, 5512-5532] foram convertidos no composto do título (2,06 g) como uma mistura impura, que foi levada adiante para a etapa subsequente sem purificação adicional. LCMS (M+H) = 481,2. Etapa 3: 5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de (S)-metila

[0320] Seguindo um procedimento análogo àquela descrito para a Etapa 4 do Exemplo 40, 3-bromo-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (800 mg, 1,67 mmol) foi convertido no composto do título (365 mg, 42%). LCMS (M+H) = 445,4 (ácido borônico). Etapa 4: 3-(4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-1- ((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila

[0321] Um frasco contendo uma mistura de 5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (360 mg, 0,68 mmol), 4- (((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-iodo-1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3- triazol (393 mg, 0,92 mmol) PdCl2dppf (25 mg, 0,034 mmol) e fosfato de potássio aq. tribásico (3M, 0,68 mL, 2,05 mmol) em THF (5 mL) foi purgado a vácuo com N2 (3x). A mistura resultante foi aquecida para 80° C, agitada por 1 h e então esfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc, transferida para um funil de separação, lavada com água e NaCl sat. e seca em Na2SO4. Filtragem e concentração proveram um óleo bruto que foi purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 100%/hexanos) para fornecer o composto do título (277 mg, 58%). LCMS (M+H) = 698,6. Etapa 5: (S)-2-(3-(4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-1- ((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)propan-2-ol

[0322] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a Etapa 5 do Exemplo 1, 3-(4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1- ((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (270 mg, 0,39 mmol) foi convertido no composto do título (212 mg, 79%). LCMS (M+H) = 698,7. Etapa 6: (S)-2-(3-(4-(Hidroximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il)propan-2-ol

[0323] TBAF (1M em THF, 0,74 mL, 0,74 mmol) foi adicionado a uma solução 0 oC de (S)-2-(3-(4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1- ((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)propan-2-ol (208 mg, 0,30 mmol) em THF (3,0 mL) e água (11 μL, 0,60 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 0 oC por 30 min. Mais TBAF (1M em THF, 0,74 mL, 0,74 mmol) foi adicionado e agitação foi continuada em temperatura ambiente por 1 h. TBAF (1M em THF, 0,74 mL, 0,74 mmol) foi novamente adicionado, e após agitar por 1 h a mistura de reação foi extinta com NH4Cl sat. e transferida para um funil de separação. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). Os extratos combinados foram lavados com NH4Cl sat., água e NaCl sat. e então secos em Na2SO4. Filtragem e concentração deram um resíduo que foi purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 24 g, gradiente de MeOH 0% a 10%/CH2Cl2) para fornecer composto do título (128 mg, 78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,54 (s amplo, 1H), 8,15 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,26 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,79 (d, J=11,2 Hz, 1H), 5,37 (t, J=5,2 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,54 (t, J=4,6 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,89 (s amplo, 1H), 3,74 (s amplo, 1H), 3,45 (d, J=13,0 Hz, 2H), 3,29 (s amplo, 1H), 1,67 (s amplo, 1H), 1,59 (m, 7H), 1,40 - 1,20 (m, 1H), 1,05 (s amplo, 1H); LCMS (M+H) = 512,4; HPLC: Tr = 6,08 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min). Exemplo 89 2-{3-[4-(Metoximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Etapa 1: 3-(4-(Hidroximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila

[0324] Fluoreto de tetrabutilamônio (1M em THF, 16,1 mL, 16,1 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de 3-(4- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de (S)-metila, preparado no Exemplo 88, Etapa 4 (750 mg, 1,07 mmol) em THF (10 mL). A mistura resultante foi agitada por 15 min. A reação foi extinta com solução de NH4Cl aq. sat., transferida para um funil de separação e extraída com acetato de etila. Os extratos foram combinados, lavados com solução de NH4Cl aq. sat., água e salmoura, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para prover um óleo amarelo transparente. O produto bruto foi purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna 40 g, acetato de etila 0% a 100%/diclorometano) para fornecer 3-(4- (hidroximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (500 mg, 0,977 mmol, 91 %). SFC Quiral Analítica indicou 93% de pureza quiral. O composto foi submetido à separação por SFC quiral preparativa para fornecer 3-(4-(hidroximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (400 mg, 0,782 mmol, 73% de rendimento, >99,% de pureza quiral conforme determinado através de SFC quiral analítica. LCMS (M+H) = 512,3. Etapa 2 : 3-(4-(Metoximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de (S)-metila

[0325] Hidreto de sódio (60% em óleo, 8,44 mg, 0,211 mmol) foi adicionado a um frasco contendo uma solução a 0 oC de 3-(4- (hidroximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (54,0 mg, 0,106 mmol) em DMF (1 mL). Evolução de gás ocorreu e a reação foi agitada por 10 min antes da adição de iodometano (0,0130 mL, 0,211 mmol). Após 10 min, mais hidreto de sódio (60% em óleo, 8,44 mg, 0,211 mmol) e iodometano (0,0130 mL, 0,211 mmol) foram adicionados. A reação foi extinta com NH4Cl aq. sat., diluída com acetato de etila, transferida para um funil de separação, lavada com solução de NiCl 10%, água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para prover 3-(4-(metoximetil)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (72,0 mg, 0,137 mmol, 130 %) como um óleo amarelo. LCMS (M+H) = 525,0. O produto foi usado sem purificação adicional. Etapa 3: (S)-2-(3-(4-(Metoximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il)propan-2-ol

[0326] Brometo de metilmagnésio (3M em Et2O, 0,533 mL, 1,60 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 oC de 3-(4-(metoximetil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (56,0 mg, 0,107 mmol) em THF (1 mL). Após 15 min, a reação foi extinta cuidadosamente com solução de cloreto de amônio aq. sat., transferida para um funil de separação, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para prover um óleo transparente. O óleo foi dissolvido em um mínimo de diclorometano e purificado em um sistema de cromatografia ISCO companion (cartucho de sílica de 12 g, eluindo com metanol 0- 10%/diclorometano, 30 mL/min) para prover (S)-2-(3-(4-(metoximetil)- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il)propan-2-ol (41,4 mg, 0,0790 mmol, 74 %). LCMS (M+H) = 526,4. HPLC: Tr = 3,02 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 10:90 metanol:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 metanol:água com TFA 0,1%; Gradiente 0-100% B durante 5 min; Fluxo: 1,0 mL/min). O produto foi purificado adicionalmente através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 17-57% B durante 25 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para prover (S)-2-(3-(4-(metoximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)propan-2- ol (32,4 mg, 0,0620 mmol, 58%), e sua pureza estimada através de análise de LCMS foi 100%. Duas injeções de LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pureza final. HPLC (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7-μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100% B durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220,) RT: 1,59 min. LCMS (M+H) =526,3nm. HPLC (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas 1,7-μm; Fase Móvel A: 5:95acetonitrila:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com ácido trifluoracético 0,1%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100% B durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm); HPLC RT: 1,39, LCMS (M+H) =526,3. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1H), 8,49 (s amplo, 1H), 8,16 (m 2H), 7,66 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 1H), 5,80 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,07 (s amplo, 3H), 3,91 (d, J=6,1 Hz, 1H), 3,75 (d, J=9,1 Hz, 1H), 3,32-3,21 (m, 4H), 2,51 (s amplo, 2H), 1,70 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,59 (m 7H), 1,40-1,25 (m, 1H), 1,11-0,93 (m, 1H). Exemplos 90 & 91 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)(2H)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 90 Enantiômero B, Exemplo 91 Etapa 1: N-metóxi-N-metiloxano-4-carboxamida

[0327] Em um frasco RB de 1 L, uma solução de ácido tetra-hidro- 2H-piran-4-carboxílico (46,0 g, 353 mmol) em diclorometano (250 mL) foi tratada com 1,1’-carbonildiimidazol (63,0 g, 389 mmol) em porções - cuidado borbulhamento. Após a adição estar completa a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e então tratada em porções com N,O-dimetilidroxilamina, HCl (37,9 m, 389 mmol) e então agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer N- metóxi-N-metiloxano-4-carboxamida (55,0 g, 302 mmol, 85 %) como óleo âmbar transparente. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,02 (ddd, J=11,4, 4,2, 2,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,46 (td, J=11,8, 2,2 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,69-1,62 (m, 2H). Etapa 2: 4-Benzoiloxana

[0328] Uma solução de N-metóxi-N-metiloxano-carboxamida (5,00 g, 28,9 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) em um frasco RB foi esfriada para -78° C em um banho de gelo seco/acetona sob nitrogênio. A solução foi tratada através de seringa com fenillítio 1,8 M em dibutiléter (24,1 mL, 43,3 mmol) lentamente durante 10 min. A mistura escura resultante foi agitada no banho por 2 h antes de ser despejada em gelo/cloreto de amônio aq. sat. e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura e concentrados. O óleo amarelo claro foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel em um ISCO Companion (coluna de sílica-gel 120 g) e eluído com um gradiente de EtOAc/hexano (1050%). As frações contendo produto foram coletadas e os voláteis foram removidos para fornecer 4-benzoiloxana (4,30 g, 22,6 mmol, 78%) como um óleo quase incolor. LCMS: Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98%. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O - TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%. Tr = 0,78 min; (ES): m/z (M+H)+ = 191,1. HPLC: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm (grad 4 min) 0-100% B. Taxa de Fluxo = 4 mL/min. Vol. Inj. = 10 uL. Comprimento de onda = 220, Temp. Forno = 40 °C. Solvente A: MeOH 10% - H2O 90% - TFA 0,1 %. Solvente B: MeOH 90% - H2O 10 % - TFA 0,1 %. HPLC: Tr = 1,65 min. Etapa 3: Oxan-4-il(fenil)(2H)metanol

[0329] Uma solução de 4-benzoiloxana (300 mg, 1,58 mmol) em metanol (3 mL) em um frasco de cintilação foi tratada lentamente em porções com borodeuterida de sódio D 98% (99,0 mg, 2,37 mmol) - borbulhamento imediato ocorre. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi diluída com água e extraída em acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura e concentrados para fornecer oxan-4- il(fenil)(2H)metanol (300 mg, 98 %) como um óleo espesso. Este foi usado sem purificação adicional. HPLC: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm (grad 4 min) B 0-100%. Taxa de Fluxo = 4 mL/min. Vol. Inj. = 10 uL. Comprimento de onda = 220. Temp. do Forno = 40 °C. Solvente A: MeOH 10% - H2O 90% -TFA 0,1 %. Solvente B: MeOH 90% - H2O 10 % - TFA 0,1 %. HPLC: Tr = 1,443 min; LCMS: Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98 %. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O - TFA 0,1 %. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1 %. LCMS: Tr = 0,77 min; (ES): m/z (M+H-H2O)+ = 176,1. Etapa 4: 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)(2H)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0330] Uma suspensão de 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (249 mg, 0,776 mmol), fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)(2H)metanol (300 mg, 1,55 mmol) e trifenilfosfina (407 mg, 1,55 mmol) em diclorometano (5 mL) foi agitada em um frasco RB e tratada em gotas com DIAD (0,302 mL, 1,55 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi adicionada diretamente a uma coluna de sílica- gel e foi purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel com uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel de 40 g) e eluída com acetato de etila. As frações contendo produto foram coletadas e os voláteis foram removidos para fornecer 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)(2H)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (190 mg, 0,383 mmol, 49 %) como um sólido branco. LCMS: Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98 %. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O - TFA 0,1 %. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1 %. LCMS: Tr = 0,89 min; (ES): m/z (M+H)+ = 497,2. Etapa 5: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4- il(fenil)(2H)metil]-5 H -pirido[3,2-b ]indol-7-il]propan-2-ol

[0331] Em um frasco RB, uma solução de 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)(2H)metil)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (190 mg, 0,383 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi esfriada em um banho frio sob nitrogênio e tratada com brometo de metilmagnésio (3M em éter, 3,06 mL, 9,20 mmol). Após 2 h a reação foi extinta com cloreto de amônio aq. sat. e extraída em acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e os voláteis foram concentrados para fornecer 120 mg de um sólido branco. O material foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel em uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel 40 g) e eluído com (gradiente 90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)/CH2Cl2 (0-100%). As frações contendo o produto foram coletadas e os voláteis foram removidos para fornecer 150 mg do racemato, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiral OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 85 mL/min) para fornecer 2-[3- (dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)(2H)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol Enantiômero A (50,0 mg, 26%) e 2- [3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(R)-oxan-4-il(fenil)(2H)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol Enantiômero B (50,0 mg, 26%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CDCl3) d 8,42 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,35 (dd, J=8,3, 0,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,37-7,27 (m, 3H), 4,05 (dd, J=11,2, 3,3 Hz, 1H), 3,89-3,81 (m, 4H), 3,54 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,34 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,13-3,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,74 (s, 6H), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,48-1,35 (m, 1H), 1,11 (d, J=12,2 Hz, 1H). LCMS: Tr = 0,76 min; (ES): m/z (M+H)+ = 497,3 (Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98 %. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O - TFA 0,1 %. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1 %). HPLC: RT= 8,148 min; (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 1,06 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 50/50 CO2/(1:1 MeOH/CH3CN); Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 2,83 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 50/50 CO2/MeOH Fluxo: 2 mL/min). Exemplos 92 & 93 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(2- fluorfenil)(2H)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Etapa 1: 4-(2-Fluorbenzoil)oxana

[0332] Uma solução de 1-bromo-2-fluorbenzeno (10,1 g, 57,7 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) em um frasco RB foi esfriada para -78° C em um banho de gelo seco e acetona e tratada lentamente através de seringa com nBuLi, 2,5 M em hexanos (23,1 mL, 57,7 mmol) e a solução âmbar resultante agitada por 35 min em banho. A mistura foi tratada com uma solução de N-metóxi-N-metiloxano-4- carboxamida (5,00 g, 28,9 mmol) em 10 mL de tetra-hidrofurano através de seringa para fornecer uma solução escura. Após 2 h, A mistura foi extinta com NH4Cl aq. sat. e extraída em acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura e os voláteis foram concentrados para fornecer um óleo amarelo escuro. O material purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel em uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel de 120 g) e eluído com um gradiente de hexano de EtOAc/hexano (10-40%). As frações contendo produto foram coletadas, e os voláteis removidos foram coletados, e os voláteis foram removidos para fornecer 4-(2-fluorbenzoil)oxana (4,50 g, 21,6 mmol, 75%) como um óleo âmbar claro. LCMS: Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98 %. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O - TFA 0,1 %. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1 %. LCMS: Tr = 0,81 min; (ES): m/z (M+H)+ = 209,1. HPLC: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm (grad 4 min) B 0-100%. Taxa de Fluxo = 4 mL/min. Vol. Inj.= 10 uL. Comprimento de onda = 220. Temp. do Forno = 40 °C. Solvente A: MeOH 10% - H2O 90% - TFA 0,1 %. Solvente B: MeOH 90% - H2O 10 % - TFA 0,1 %. HPLC: Tr = 1,797 min. Etapa 2: 2-Fluorfenil(oxan-4-il)(2H)metanol

[0333] Uma solução de (2-fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metanona (300 mg, 1,44 mmol) em metanol (3 mL) em um frasco de cintilação foi tratada em porções lentamente com borodeuterida de sódio (90,0 mg, 2,16 mmol) - borbulhamento imediato ocorre. Após adição estar completa, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura foi diluída com água e extraída em acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura, e os voláteis foram concentrados para fornecer HPLC: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm (grad 4 min) B 0-100%. Taxa de Fluxo = 4 mL/min. Inj. Vol. = 10 uL. Comprimento de onda = 220. Temp. do Forno = 40 °C. Solvente A: MeOH 10% - H2O 90% -TFA 0,1%. Solvente B: MeOH 90% - H2O 10% - TFA 0,1%. HPLC: Tr = 1,557 min. Etapa 3: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(2- fluorfenil)(2H)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol e 2-[3- (dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(R)-oxan-4-il(2-fluorfenil)(2H)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0334] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)(2H)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 3-(1,4-dimetil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (228 mg, 0,710 mmol) e (2-fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)(2H)metanol (300 mg, 1,42 mmol) foram convertidos em 150 mg de 2-[3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5-[(-oxan-4-il(2-fluorfenil)(2H)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiral OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 85 mL/min) para fornecer 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(2-fluorfenil)(2H)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-il]propan-2-ol Enantiômero A (70,0 mg, 35%) e 2-[3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5-[(R)-oxan-4-il(2-fluorfenil)(2H)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il]propan-2-ol Enantiômero B (50,0 mg, 25%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,36-8,30 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82-7,72 (m, 2H), 7,45 (dd, J=8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,04 (ddd, J=10,5, 8,2, 1,2 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=10,6, 3,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (dd, J=11,7, 2,4 Hz, 1H), 3,57-3,48 (m, 1H), 3,33 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,16 (t, J=11,3 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,95 (s, 1H), 1,88 (d, J=12,3 Hz, 1H), 1,73 (d, J=2,9 Hz, 6H), 1,63 (m, 1H), 1,47-1,34 (m, 1H), 1,12 (d, J=12,6 Hz, 1H). LCMS: Tr = 0,78 min; (ES): m/z (M+H)+ = 515,3 (Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98 %. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%). HPLC: RT= 8,133 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 4,335 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 7,569 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplos 94 & 95 2-{5-[(2,3-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 94 Enantiômero B, Exemplo 95 Etapa 1: 4-(2,3-Difluorbenzoil)oxana

[0335] Uma solução de 4-bromo-1,2-difuorbenzeno (2,40 g, 12,4 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) em um frasco RB foi esfriada para -78° C em um banho de gelo seco e acetona e tratada lentamente em gotas através de seringa com nBuLi, 2,5M em hexano (4,97 mL, 12,4 mmol) e agitada por 20 min em banho. A mistura foi então tratada com uma solução de N-metóxi-N-metiloxano-4-carboxamida (0,718 g, 4,15 mmol) em 2 mL de tetra-hidrofurano através de seringa para fornecer uma solução marrom claro. Após 1 h, a mistura foi extinta com NH4Cl aq. sat. e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura e os voláteis foram concentrados para fornecer um óleo. Análise através de LCMS mostra 2 produtos isoméricos formados. O material foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel em uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel 40 g) e eluído com um gradiente de hexano EtOAc/hexano (0-50%). As frações contendo o isômero principal foram coletadas, e os voláteis foram removidos para fornecer 4-(2,3-difluorbenzoil)oxana (350 mg, 37%) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,54 (ddt, J=7,9, 6,1, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dtd, J=9,5, 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,20 (tdd, J=8,1, 4,6, 1,4 Hz, 1H), 4,05 (dt, J=11,4, 3,5 Hz, 2H), 3,55 (td, J=11,3, 2,9 Hz, 2H), 3,42-3,30 (m, 1H), 1,93-1,74 (m, 4H). As frações contendo o isômero em quantidade menor foram coletadas, e os voláteis foram removidos para fornecer 4-(3,4-difluorbenzoil)oxana (130 mg, 14%) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,83-7,70 (m, 2H), 7,33-7,22 (m, 1H), 4,11-4,01 (m, 2H), 3,56 (td, J=11,6, 2,5 Hz, 2H), 3,43 (tt, J=11,0, 4,0 Hz, 1H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H). Etapa 2: (2,3-Difluorfenil)(oxan-4-il)metanol

[0336] Uma solução de 4-(2,3-difluorbenzoil)oxana (350 mg, 1,55 mmol) em metanol (10 mL) foi tratada em porções lentamente com NaBH4 (88,0 mg, 2,32 mmol) - borbulhamento imediato. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos, e o resíduo foi dividido entre NH4Cl aq. sat. e acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e os voláteis foram concentrados para fornecer (2,3-difluorfenil)(oxan-4-il)metanol (350 mg, 99 %) como um óleo incolor. LCMS: Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98%. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%. LCMS: Tr = 0,74 min; (ES): m/z (M+H-H2O)+ = 211, 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,26-7,17 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 4,80 (dd, J=7,2, 4,3 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=11,4, 3,8 Hz, 1H), 3,95 (dd, J=10,9, 4,1 Hz, 1H), 3,42-3,26 (m, 2H), 2,12 (d, J=4,4 Hz, 1H), 1,971,89 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,56-1,39 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 1H). Etapa 3: 2-{5-[(2,3-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0337] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)(2H)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol e 2-[3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5-[(R)-oxan-4-il(fenil)(2H)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il]propan-2-ol, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato (150 mg, 0,467 mmol) e (2,3-difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metanol (213 mg, 0,934 mmol) foram convertidos em 140 mg de 2-{5- [(2,3-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico como um sólido branco, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiral OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 85 mL/min) para fornecer Enantiômero A (50 mg, 23%) e Enantiômero B (40 mg, 22%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 1H), 7,46 (dd, J=8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,23-7,11 (m, 2H), 5,77 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,88 (dd, J=11,9, 2,6 Hz, 1H), 3,59-3,47 (m, 1H), 3,34 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,24-3,11 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,00 (s, 1H), 1,88 (d, J=12,7 Hz, 1H), 1,74 (d, J=4,9 Hz, 6H), 1,67-1,53 (m, 1H), 1,49-1,33 (m, 1H), 1,14 (d, J=11,7 Hz, 1H). LCMS: Tr = 0,78 min; (ES): m/z (M+H)+ = 532,4 (Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98%. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%). HPLC Tr = 9,133 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 0,5 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 6,660 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 11,635 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplos 96 & 97 2-{5-[(3,4-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 96 Enantiômero B, Exemplo 97 Etapa 1: 4-(3,4-Difluorbenzoil)oxana

[0338] A uma solução de 4-bromo-1,2-difuorbenzeno (1,18 mL, 10,4 mmol) em THF seco (50 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (5,21 mL, 10,4 mmol) através de seringa e então agitado em temperatura ambiente pro 2 h. Uma solução etérea de N- metóxi-N-metiloxano-4-carboxamida (1,64 g, 9,47 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi extinta com água (20 mL) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi também purificado (coluna combiflash 24 g/composto absorvido em sílica, eluído em EA 10-15% em éter de petróleo) para obter 4-(3,4-difluorbenzoil)oxana (700 mg, 32%) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ7,83-7,70 (m, 2H), 7,33-7,22 (m, 1H), 4,114,01 (m, 2H), 3,56 (td, J=11,6, 2,5 Hz, 2H), 3,43 (tt, J=11,0, 4,0 Hz, 1H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H). Etapa 2: (3,4-Difluorfenil)(oxan-4-il)metanol

[0339] A uma solução agitada de 4-(3,4-difluorbenzoil)oxana (2,80 g, 12,4 mmol) em MeOH (60 mL) foi adicionado NaBH4 (0,937 g, 24,8 mmol) em porções durante o período de 2 min e então agitada em temperatura ambiente por 2 h. Metanol foi evaporado e o resíduo foi extinto com água gelada (55 mL) e extraído com EtOAc (2 x 100 mL). O extrato de EtOAc foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer 1H RMN (400MHz , CDCl3) δ 7,23-7,10 (m, 2 H), 7,03 (ddd, J = 1,8, 4,1, 8,2 Hz, 1 H), 4,38 (dd, J = 2,8, 7,3 Hz, 1 H), 4,08-3,88 (m, 2 H), 3,42-3,23 (m, 2 H), 1,97 (s, 1 H), 1,91-1,72 (m, 2 H), 1,50-1,29 (m, 2 H), 1,24-1,13 (m, 1 H). Etapa 3: 2-{5-[(3,4-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0340] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(2,3-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (3,4-difluorfenil)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol (355 mg, 1,56 mmol) foi convertido em 114 mg de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico como um sólido branco que foi separado através de HPLC prep quiral (Coluna: Lux Cellulose 4 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 DEA 0,2% em hexano/metanol; Fluxo: 18 mL/min) para fornecer Enantiômero A (20,0 mg, 8%) e Enantiômero B (40 mg, 16%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 8,08 (s, 1 H), 7,63 (ddd, J = 2,3, 7,8, 11,5 Hz, 1 H), 7,53-7,49 (m, 1 H), 7,47-7,41 (m, 1 H), 7,24 (td, J = 8,5, 10,5 Hz, 1 H), 5,75 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 4,00 (dd, J = 2,8, 11,8 Hz, 1 H), 3,82 (dd, J = 2,8, 11,8 Hz, 1 H), 3,60 (dt, J = 2,0, 11,8 Hz, 1 H), 3,45-3,34 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,89 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 1,68 (d, J = 4,0 Hz, 7 H), 1,651,57 (m, 1 H), 1,44-1,38 (m, 1 H), 1,13 (d, J = 12,0 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1,852 min; MS (ES): m/z= 532,5 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1 mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 13,127 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 30 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). HPLC RT Quiral = 15,105 min (Coluna: Lux Cellulose 4, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 0,2% DEA em Hexano/Metanol; Fluxo: 1 mL/min). Enantiômero B: HPLC RT Quiral = 18,032 min (Coluna: Lux Cellulose 4, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 0,2% DEA em Hexano/Metanol; Fluxo: 1 mL/min). Exemplos 98 & 99 2-{5-[(3,5-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 98 Enantiômero B, Exemplo 99

[0341] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (3,5-difluorfenil)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol foi convertido em 40 mg de 2-{5-[(3,5- difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico como um sólido branco que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Lux Cellulose - 4, 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/( DEA 0,25% em metanol); Fluxo: 60 mL/min) para fornecer Enantiômero A (14,0 mg, 8%) e Enantiômero B (14,0 mg, 8%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,47 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 8,08 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1 H), 7,36-7,23 (m, 2 H), 6,93-6,84 (m, 1 H), 5,76 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 4,08-3,94 (m, 4 H), 3,86-3,77 (m, 1 H), 3,64-3,54 (m, 1 H), 3,44-3,33 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,92-1,83 (m, 1 H), 1,73-1,57 (m, 7 H), 1,45-1,36 (m, 1 H), 1,14 (d, J = 13,6 Hz, 1 H). LCMS: Tr = 2,423 min; MS (ES): m/z= 532,2, [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,633 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 3,58 min (Coluna: Lux Cellulose 4, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em metanol; Fluxo: 4 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 4,69 min (Coluna: Lux Cellulose 4, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em metanol; Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 100 & 101 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(3-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-

Enantiômero A, Exemplo 100 Enantiômero B, Exemplo 101

[0342] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,5-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (3-fluorfenil)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol (355 mg, 1,56 mmol) foi convertido em 120 mg de 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(3-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico como um sólido branco, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiral OD-H 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 70 mL/min) para fornecer Enantiômero A (48,0 mg, 19%) e Enantiômero B (47,0 mg, 18%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,46 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,32-8,27 (m, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 7,53-7,48 (m, 1 H), 7,46-7,40 (m, 2 H), 7,39-7,32 (m, 1 H), 7,06-6,98 (m, 1 H), 5,78 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,98 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 3,82 (dd, J = 2,5, 11,5 Hz, 1 H), 3,60 (dt, J = 2,3, 11,9 Hz, 1 H), 3,43-3,33 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,92 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 1,71-1,66 (m, 7 H), 1,48-1,33 (m, 1 H), 1,13 (d, J = 12,0 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1,822 min; MS (ES): m/z= 514 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,155 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 6,16 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 3,81 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Exemplos 102 & 103 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(2,4,6- trifluorfenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 102 Enantiômero B, Exemplo 103

[0343] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (2,4,6- trifluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol foi convertido em 40 mg de 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(2,4,6- trifluorfenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico como um sólido branco, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiralpak OJ-H 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 60 mL/min) para fornecer Enantiômero A (12,0 mg, 6%) e Enantiômero B (11,0 mg, 6%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,37 (s amplo, 1 H), 8,33-8,27 (m, 1 H), 8,10-8,03 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1 H), 7,02-6,92 (m, 2 H), 6,04 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,15- 4,07 (m, 3 H), 4,06-3,98 (m, 1 H), 3,80 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,60-3,51 (m, 1 H), 3,46-3,34 (m, 2 H), 2,42-2,37 (m, 3 H), 1,79 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 1,71-1,55 (m, 7 H), 1,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 1,09 (s amplo, 1 H). LCMS: RT= 2,394 min; MS (ES): m/z= 550,2 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,445 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 2,94 min (Coluna: Chiralpak OJ-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 4,29 min (Coluna: Chiralpak OJ-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Exemplos 104 & 105 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5-[oxan-4-il(2,4,6- trifluorfenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 104 Enantiômero B, Exemplo 105

[0344] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (2,4,6- trifluorfenil)(oxan-4-il)metanol e 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9- flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila foram convertidos em 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5-[oxan-4-il(2,4,6- trifluorfenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Lux Cellulose-2, 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 60 mL/min) para fornecer Enantiômero A (17,0 mg, 33%) e Enantiômero B (19,0 mg, 37%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,53 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,43 (s amplo, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,27-7,21 (m, 1 H), 7,04-6,95 (m, 2 H), 6,07 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,11 (s, 3 H), 4,03 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 3,85-3,77 (m, 1 H), 3,593,51 (m, 1 H), 3,43-3,35 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 1,78 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 1,69-1,61 (m, 7 H), 1,42 (m, 1 H), 1,07 (d, J = 11,5 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1,859 min; MS (ES): m/z= 568,2 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 9,155 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 8,15 min (Coluna: Lux Cellulose-2, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 9,58 min (Coluna: Lux Cellulose-2, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Exemplos 106 & 107 2-{5-[(2,5-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 106 Enantiômero B, Exemplo 107

[0345] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (2,5- difluorfenil)(oxan-4-il)metanol e 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9- flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila foram convertidos em 2-{5-[(2,5-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiralcel OD-H, 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 60 mL/min) para fornecer Enantiômero A (22,0 mg, 44%) e Enantiômero B (25,0 mg, 48%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,39 (s amplo, 1 H), 7,99-7,90 (m, 1 H), 7,83 (s amplo, 1 H), 7,21 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 7,14-7,04 (m, 2 H), 5,99 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 4,02-3,95 (m, 1 H), 3,81 (dd, J = 2,8, 11,8 Hz, 1 H), 3,65-3,56 (m, 1 H), 3,42-3,34 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 1,97-1,86 (m, 1 H), 1,72-1,59 (m, 7 H), 1,45-1,40 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 13,1 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1,85 min; MS (ES): m/z= 550,2 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,838 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 8,39 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 10,10 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Exemplos 108 & 109 2-{5-[(2,3-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 108 Enantiômero B, Exemplo 109

[0346] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (2,3-difluorfenil)(oxan- 4-il)metanol e 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila foram convertidos em 2-{5-[(2,3- difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiralcel OD-H, 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 65/35 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 75 mL/min) para fornecer Enantiômero A (22,0 mg, 44%) e Enantiômero B (15,0 mg, 30%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,52 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,39 (s amplo, 1 H), 7,97-7,82 (m, 2 H), 7,39-7,19 (m, 3 H), 6,07 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,12-3,99 (m, 4 H), 3,83 (dd, J = 3,0, 11,5 Hz, 1 H), 3,67-3,56 (m, 1 H), 3,46-3,37 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,93 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 1,76-1,61 (m, 7 H), 1,49-1,40 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 12,5 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1,85 min; MS (ES): m/z= 550,2 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,918 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 2,609 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC RT 4,36 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Exemplos 110 & 111 2-{5-[(2,4-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 110 Enantiômero B, Exemplo 111

[0347] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (2,4-difluorfenil)(oxan- 4-il)metanol e 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila foram convertidos em 2-{5-[(2,4- difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiralpak IC, 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 60 mL/min) para fornecer Enantiômero A (12,0 mg, 21%) e Enantiômero B (10,0 mg, 17%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,37 (s amplo, 1 H), 8,19-8,10 (m, 1 H), 7,80 (s amplo, 1 H), 7,24-7,07 (m, 2 H), 6,95 (ddd, J = 2,5, 8,7, 10,9 Hz, 1 H), 5,97 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,09-3,97 (m, 4 H), 3,81 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,64-3,55 (m, 1 H), 3,42-3,35 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,90 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,70-1,60 (m, 7 H), 1,45-1,39 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 14,6 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1,86 min; MS (ES): m/z= 550,2 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 9,112 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 10,61 min (Coluna: Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 12,94 min (Coluna: Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 112 & 113 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5-[(3-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 112 Enantiômero B, Exemplo 113

[0348] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (3-fluorfenil)(oxan-4- il)metanol e 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-carboxilato foram convertidos em 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9- flúor-5-[(3-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2- ol, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiralcel OD- H, 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 75 mL/min) para fornecer Enantiômero A (5,00 mg, 9%) e Enantiômero B (15,0 mg, 29%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8, 2 (s amplo, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,34-7,26 (m, 3 H), 7,18 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 5,70 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,90 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 3,51 (m, 1 H), 3,40-3,37 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,93 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 1,76-1,61 (m, 7 H), 1,49-1,40 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 12,5 Hz, 1 H). LCMS: Tr = 1,85 min; MS (ES): m/z= 532,2 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm). HPLC Tr = 8,907 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 2,09 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC RT 3,00 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 114 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan- 4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0349] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (R)-(2-fluorfenil)(oxan- 4-il)metanol e 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato metila foram convertidos em 2-[3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol. LCMS: Tr = 1,617 min; (ES): m/z (M+H)+ = 532,2; (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s amplo, 1H), 8,23 (s amplo, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,46-7,26 (m, 3H), 7,22 (d, J=11,4 Hz, 1H), 7,18-7,05 (m, 1H), 6,05 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,01 (s amplo, 3H), 3,943,86 (m, 1H), 3,73 (d, J=9,4 Hz, 1H), 3,49 (s amplo, 1H), 3,22 (t, J=11,4 Hz, 1H), 2,30 (s amplo, 3H), 1,75 (d, J=11,1 Hz, 1H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,55 (s amplo, 6H), 1,36 (d, J=9,1 Hz, 1H). Exemplos 115 & 116 5-{5-[(2-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-9-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

Enantiômero A, Exemplo 115 Enantiômero B, Exemplo 116

[0350] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (2-fluorfenil)(oxan-4- il)metanol e 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila foram convertidos em 5-{5-[(2- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-9-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}- 1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiralcel OD-H, 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 75 mL/min) para fornecer Enantiômero A (14,0 mg, 9%) e Enantiômero B (15,0 mg, 9%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,42 (s amplo, 2 H), 8,21-8,14 (m, 1 H), 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,84 (s amplo, 1 H), 7,43-7,33 (m, 2 H), 7,12-7,03 (m, 1 H), 6,16 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,10-3,98 (m, 4 H), 3,85-3,77 (m, 4 H), 3,63 (dd, J = 10,0, 11,5 Hz, 1 H), 3,49-3,36 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,03-1,94 (m, 1 H), 1,76-1,62 (m, 1 H), 1,45 (dt, J = 7,8, 12,4 Hz, 1 H), 0,92 (d, J = 14,1 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1,863 min; MS (ES): m/z= 534,2 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm). HPLC Tr = 9,004 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 3,58 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC RT 6,18 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 117 & 118 5-{9-Metanossulfonil-5-[oxan-4-il(2,4,6-trifluorfenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

Enantiômero A, Exemplo 117 Enantiômero B, Exemplo 118

[0351] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (2,4,6- trifluorfenil)(oxan-4-il)metanol e 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila foram convertidos em 5-{9-metanossulfonil-5-[oxan-4-il(2,4,6- trifluorfenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiralcel OD-H, 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 75 mL/min) para fornecer Enantiômero A (13,0 mg, 8%) e Enantiômero B (13,0 mg, 8%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,76 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,47 (s amplo, 1 H), 8,34 (s amplo, 1 H), 8,11 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,93-7,82 (m, 1 H), 7,02 (t, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,22 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,14 (s, 3 H), 4,05 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,86-3,76 (m, 4 H), 3,61-3,52 (m, 1 H), 3,46-3,36 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 1,83 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 1,77-1,63 (m, 1 H), 1,50-1,39 (m, 1 H), 1,01 (d, J = 12,5 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1,898 min; MS (ES): m/z= 570,2 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm). HPLC Tr = 9,683 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 3,18 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC RT 4,78 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 119 & 120 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(2-flúor-4-metoxifenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0352] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (2-flúor-4- metoxifenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol foi convertido em 2-[3- (dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(2-flúor-4-metoxifenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico, que foi separado usando SFC prep quiral (Coluna: Chiral OD-H 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 70 mL/min) para fornecer 2 enantiômeros. Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,47 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 8,06 (s, 1 H), 7,98 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,53-7,47 (m, 1 H), 6,89 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1 H), 6,68 (dd, J = 2,5, 12,5 Hz, 1 H), 5,92 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,10-3,97 (m, 4 H), 3,86-3,75 (m, 4 H), 3,66-3,57 (m, 1 H), 3,43-3,36 (m, 2 H), 2,42-2,34 (m, 3 H), 1,95 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 1,72-1,60 (m, 7 H), 1,43 (dq, J = 4,5, 12,4 Hz, 1 H), 0,98 (d, J = 12,0 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1,831 min; MS (ES): m/z= 544,4 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,114 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 2,20 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 3,40 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 121 & 122 2-{5-[(2,3-Diflúor-4-metoxifenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 121 Enantiômero B, Exemplo 122

[0353] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (2,3-Diflúor-4- metoxifenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol foi convertido em 2-{5- [(2,3-Diflúor-4-metoxifenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado usando SFC prep quiral (Coluna: Chiral OD-H 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 70 mL/min) para fornecer 2 enantiômeros. Enantiômero A: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,46 (d, J=1,51 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 8,02 (s, 1 H) 7,78 (t, J=7,28 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 7,03 (t, J=7,28 Hz, 1 H) 5,92 (d, J=11,04 Hz, 1 H) 4,05 (s, 3 H) 3,99 (d, J=9,04 Hz, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,79 (d, J=10,04 Hz, 1 H) 3,58 (t, J=11,04 Hz, 1 H) 3,34-3,40 (m, 2 H) 2,35 (s, 3 H) 1,91 (d, J=11,55 Hz, 1 H) 1,57-1,70 (m, 7 H) 1,37-1,46 (m, 1 H) 0,95 (d, J=14,06 Hz, 1 H). LCMS: RT= 2,38 min; MS (ES): m/z= 560 [M-H]- (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 7,953 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 2,19 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 3,27 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 123 & 124 2-{5-[(2,5-Diflúor-4-metoxifenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 123 Enantiômero B, Exemplo 124

[0354] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (2,5-Diflúor-4- metoxifenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol foi convertido em 2-{5- [(2,5-Diflúor-4-metoxifenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado usando SFC prep quiral (Coluna: Lux Cellulose -4, 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em metanol); Fluxo: 75 mL/min) para fornecer 2 enantiômeros. Enantiômero A: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,46 (d, J=1,51 Hz, 1 H) 8,34 (s amplo, 1 H) 8,28 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 7,89 (dd, J=12,05, 7,03 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J=8,28, 1,25 Hz, 1 H) 6,89 (dd, J=11,55, 7,03 Hz, 1 H) 5,91 (d, J=11,55 Hz, 1 H) 4,06 (s, 3 H) 4,00 (d, J=7,03 Hz, 1 H) 3,76-3,84 (m, 4 H) 3,60 (t, J=10,79 Hz, 1 H) 3,35-3,41 (m, 2 H) 2,36 (s, 3 H) 1,83-1,93 (m, 1 H) 1,58-1,69 (m, 7 H) 1,43 (s amplo, 1 H) 0,99 (d, J=13,05 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1,83 min; MS (ES): m/z= 562 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 7,953 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 6,70 min (Coluna: Lux Cellulose -4, 250 x 21 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em metanol); Fluxo: 4 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 12,06 min (Coluna: Lux Cellulose -4, 250 x 21 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em metanol); Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 125 & 126 2-{5-[(2,4-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 125 Enantiômero B, Exemplo 126

[0355] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 3-(3,5-dimetilisoxazol- 4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato e (2,4-difluorfenil)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metanol foram convertidos em 2-{5-[(2,4- difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado usando SFC prep quiral (Coluna: Chiral OD-H 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 70 mL/min) para fornecer 2 enantiômeros. Enantiômero A: 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,39 (m, 1H), 8,28-8,12 (m, 3H), 8,02 (m, 1H), 7,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 5,95 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,33 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,68 (s, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,43 (m, 1 H), 0,99 (m, 1H). LCMS: RT= 2,00 min; MS (ES): m/z= 532,5 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,530 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 4,06 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 4,87 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Exemplos 127 & 128 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(2,4,6-trifluorfenil)metil]-

Enantiômero A, Exemplo 127 Enantiômero B, Exemplo 128

[0356] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 3-(3,5-dimetilisoxazol- 4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila e (2,4,6- trifluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol foram convertidos em 2- [3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(2,4,6-trifluorfenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico, que foi separado usando SFC prep quiral (Coluna: Lux Cellulose -2, 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/(DEA 0,25% em metanol); Fluxo: 60 mL/min) para fornecer 2 enantiômeros. Enantiômero A: 1H RMN (400 MHz, d4- MeOH) δ 8,42 (m, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,67 (m, 8H), 1,41 (m, 1H), 1,16 (m, 1H). LCMS: RT= 2,01 min; MS (ES): m/z= 550,5 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,529 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 7,40 min (Coluna: Lux Cellulose -2, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/(DEA 0,25% em metanol); Fluxo: 3 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 8,59 min (Coluna: Lux Cellulose -2, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Exemplos 129 & 130 2-{5-[(3,5-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 129 Enantiômero B, Exemplo 130

[0357] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(3,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 3-(3,5-dimetilisoxazol- 4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila e (3,5- difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol foram convertidos em 2- {5-[(3,5-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado usando SFC prep quiral (Coluna: Lux Cellulose -2, 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 65/35 CO2/(DEA 0,25% em metanol); Fluxo: 60 mL/min) para fornecer 2 enantiômeros. Enantiômero A: 1H RMN (400MHz , CD3OD) δ 8,43-8,38 (m, 1 H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,54-7,48 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 6,96-6,87 (m, 1 H), 5,77 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 4,02 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,69-3,58 (m, 1 H), 3,48-3,36 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,92 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 1,70 (d, J = 4,0 Hz, 6 H), 1,67 (m, 1H), 1,43 (m, 1 H), 1,16 (d, J = 12,5 Hz, 1 H). LCMS: RT= 2,26 min; MS (ES): m/z= 532,2 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,948 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 3,79 min (Coluna: Lux Cellulose -2, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/(DEA 0,25% em metanol); Fluxo: 3 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 4,67 min (Coluna: Lux Cellulose -2, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Exemplos 131 & 132 2-{5-[(2,5-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 131 Enantiômero B, Exemplo 132 Etapa 1: 3-Bromo-5-((2,5-difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0358] A uma mistura de 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (300 mg, 0,983 mmol) e (2,5-difluorfenil)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol (449 mg, 1,97 mmol) em DCM (18 mL) foram adicionados trifenilfosfina (516 mg, 1,97 mmol) e DIAD (0,382 mL, 1,97 mmol) em gotas durante um período de 2 min a 25° C, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel em uma ISCO Companion (coluna flash de sílica-gel 24 g) usando um gradiente de MeOH/ CHCl3 0 a 1% durante 30 min. Frações contendo produto foram combinadas e combinadas e o sólido obtido foi triturado com éter de dietila (10 mL) para fornecer 3-bromo-5-((2,5- difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (200 mg, 37 %) como um sólido branco. LCMS: HPLC: RT=1,21 min, MS (ES): m/z= 515, 517 [M+H]+; (ACN/H2O com NH4OAC, Acquity BEH C18 1,7 μm (50 x 2,1) mm, gradiente = 3 min, Comprimento de onda = 220 nm). Etapa 2: 5-((2,5-Difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0359] Uma solução agitada de 3-bromo-5-((2,5-difluorfenil)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato metila (0,400 g, 0,287 mmol) e 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (0,122 g, 0,316 mmol) em DMF (1,5 ml) foi purgada sob uma corrente de nitrogênio por vários min. À mistura foram adicionados tetracis(trifenilfosfino)paládio (0,022 g, 0,0190 mmol), iodeto de cobre(I) (8,20 mg, 0,0430 mmol) e Et3N (0,0800 mL, 0,574 mmol) e a mistura foi aquecida para 95° C por 2 h em um micro-ondas. A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 2) e os extratos concentrados. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel (ISCO, Sílica adsorvida, coluna flash 12 g, MeOH 0 a 1,5%/ CHCl3 durante 30 min). Frações contendo o produto foram concentradas para fornecer 5-((2,5-difluorfenil)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (0,100 g, 0,188 mmol, 66 %) como um sólido branco. LCMS: HPLC: RT=1,04 min, MS (ES): m/z= 532 [M+H]+; (ACN/H2O com NH4OAC, Acquity BEH C18 1,7 μm (50 x 2,1) mm, gradiente = 3 min, Comprimento de onda = 220 nm). Etapa 3: 2-{5-[(2,5-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0360] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 2 para a síntese de 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)(2H)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 5-((2,5- difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila foi convertido em 2-{5-[(2,5-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico como um sólido branco, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiral OD-H 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 70 mL/min) para fornecer Enantiômero A (20,0 mg, 20%) e Enantiômero B (16,0 mg, 16%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,37 (s amplo, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,98-7,88 (m, 1 H), 7,54-7,46 (m, 1 H), 7,14-7,05 (m, 2 H), 5,98 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 4,00 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,81 (s amplo, 1 H), 3,66-3,57 (m, 1 H), 3,43-3,34 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,90 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 1,70-1,61 (m, 7 H), 1,43 (dt, J = 7,8, 12,4 Hz, 1 H), 1,00 (d, J = 13,6 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1,822 min; MS (ES): m/z= 532,5 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,178 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 8,76 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 8,17 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Exemplos 133 & 134 2-{5-[(2,6-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 133

[0361] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(2,5-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (2,6-difluorfenil)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol foi convertido em 2-{5-[(2,6- difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiral OD-H 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 60 mL/min) para fornecer Enantiômero A (30,0 mg, 22%) e Enantiômero B (30,0 mg, 22%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 8,50-8,51 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,407,44 (m, 1H),7,39-7,43 (m, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 6,09-6,12 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,03-4,06 (m, 1H), 3,81-3,84 (m, 1H), 3,54-3,62 (m, 1H), 3,45-3,51 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,82-1,85 (m, 1H), 1,70 (s, 6H), 1,311,46 (m, 2H), 1,23-1,31 (m, 1H), 1,08-1,12 (m, 1H). LCMS: RT= 2,43 min; MS (ES): m/z= 532,2 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,053 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 7,83 min (Coluna: Lux Cellulose 2, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 9,03 min (Coluna: Lux Cellulose 2, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 135 & 136 2-{5-[(2,4-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 135

[0362] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(2,5-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (2,4-difluorfenil)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol foi convertido em 2-{5-[(2,4- difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Lux Cellulose 4, 250 x 21,5 mm, 5 μm; Fase Móvel: 65/35 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 70 mL/min)) para fornecer Enantiômero A (26,0 mg, 8%) e Enantiômero B (20,0 mg, 6%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 8,46 (m, 1H), 8,32-8,27 (m, 2H), 8,14 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 5,95 (d, J 11,2 Hz, 1H), 4,05(s, 3H), 3,99 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,61 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 0,95 (m, 1H). LCMS: RT= 1,84 min; MS (ES): m/z= 532,2 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,301 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 4,32 min (Coluna: Lux Cellulose 4, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 65/35 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 9,15 min (Coluna: Lux Cellulose 4, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 65/35 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 137 & 138 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-9- metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 137 Enantiômero B, Exemplo 138

[0363] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(2,5-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (2-fluorfenil)(oxan-4- il)metanol e 3-bromo-9-metoxil-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila foram convertidos em 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(2- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-9-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiral OD-H 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 60 mL/min) para fornecer Enantiômero A (30,0 mg, 22%) e Enantiômero B (30,0 mg, 22%). Enantiômero A: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,4 (s, 1 H), 8,3 (s amplo, 1 H), 8,1 (td, J=7,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,3-7,4 (m, 2 H), 7,0-7,1 (m, 2 H), 6,0 (d, J=11,5 Hz, 1 H), 4,1 (s, 3 H), 4,0-4,1 (m, 4 H), 3,8 (dd, J=11,5, 3,0 Hz, 1 H), 3,63,7 (m, 1 H), 3,4 (d, J=12,0 Hz, 2 H), 2,4 (s, 3 H), 1,9 (d, J=13,1 Hz, 1 H), 1,6-1,7 (m, 7 H), 1,4 (qd, J=12,3, 4,3 Hz, 1 H), 1,0 (d, J=13,1 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1,76 min ; MS (ES): m/z= 544,4 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 7,960 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 1,90 min (Coluna: Chiral OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 2,90 min (Coluna: Chiral OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 139 & 140 2-{5-[(2,5-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 139 Enantiômero B, Exemplo 140 Etapa 1: 3-Bromo-5-((2,5-difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0364] A uma mistura de 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (300 mg, 0,983 mmol) e (2,5-difluorfenil)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol (449 mg, 1,97 mmol) em DCM (18 mL) foram adicionados trifenilfosfina (516 mg, 1,97 mmol) e DIAD (0,382 mL, 1,97 mmol) em gotas durante um período de 2 min a 25° C e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel em uma ISCO Companion (coluna flash de sílica-gel 24 g, MeOH 0 a 1%/CHCl3 durante 30 min). Frações contendo produto foram combinadas e concentradas e o sólido obtido foi triturado com éter de dietila (10 mL) para fornecer 3-bromo-5-((2,5-difluorfenil)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (250 mg, 49 %) como um sólido branco. LCMS: HPLC: RT=1,19 min, MS (ES): m/z= 515, 517 [M+H]+; (ACN/H2O com NH4OAc, Acquity BEH C18 1,7 μm (50 x 2,1) mm, gradiente = 3 min, Comprimento de onda = 220 nm). Etapa 2: 5-((2,5-Difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0365] Uma mistura de 3-bromo-5-((2,5-difluorfenil)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (200 mg, 0,388 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoxazol (130 mg, 0,582 mmol), K2CO3 (161 mg, 1,16 mmol), aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (31,7 mg, 0,0390 mmol), 1,4-dioxana (6,5 mL) e água (1,3 mL) em um frasco purgado com uma corrente de argônio por 5 min. O frasco foi tampado com um septo, evacuado e cheio com argônio, e então foi aquecido para 100° C por 1 h. A mistura foi diluída com 30 mL de água e extraída com EtOAc (45 mL x 2), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e produto bruto foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel usando uma ISCO (Sílica-gel, coluna flash 12 g, MeOH 0 a 2%/CHCl3 durante 30 min) para fornecer 5-((2,5-difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (200 mg, 0,376 mmol, 97 %) como um líquido amarelo. LCMS: RT=0,96 min; MS (ES): m/z= 532 [M+1]+ (ACN/H2O com NH4OAc, Acquity BEH C18 1,7 μm (50 x 2,1) mm, gradiente = 3 min, Comprimento de onda = 220 nm). Etapa 3: 2-{5-[(2,5-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1,2- oxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0366] Uma solução agitada de 5-((2,5-difluorfenil)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (150 mg, 0,282 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi esfriada para -20o C e tratada com brometo de metilmagnésio (3M em THF, 0,470 mL, 1,41 mmol) através de seringa, e após adição estar completa a mistura de reação foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente durante um período de 5 h. A mistura foi esfriada em um banho frio, extinta com NH4Cl aq. sat. (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). O extrato foi seco em Na2SO4, filtrado, concentrado e o resíduo purificado através de HPLC prep (Coluna: Sunfire C18(250X30* 7u) Fase Móvel A: 10 mm NH4OAc em água, Fase Móvel B: Solubilidade ACN: MEOH+THF, Fluxo: 30 mL/min) para fornecer 2-{5-((2,5-difluorfenil)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil]-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}propan-2-ol racêmico (100 mg, 0,184 mmol, 65 %) como um sólido branco, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiral OD-H 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 85/15 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 60 mL/min) para fornecer Enantiômero A (40 mg, 26%) e Enantiômero B (40 mg, 26%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,20 (s amplo, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1 H), 7,13-7,05 (m, 2 H), 5,95 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 2,8, 11,5 Hz, 1 H), 3,80 (dd, J = 3,0, 11,8 Hz, 1 H), 3,67-3,56 (m, 1 H), 3,43-3,34 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,92 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 1,66 (d, J = 3,8 Hz, 7 H), 1,42 (dd, J = 4,3, 12,5 Hz, 1 H), 0,98 (d, J = 13,3 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1,99 min; MS (ES): m/z= 532,4 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,487 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 3,67 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 4,38 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Exemplos 141 & 142 2-{5-[(3,4-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 141 Enantiômero B, Exemplo 142

[0367] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(2,5-difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-3-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (3,4- difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol foi convertido em 2-{5-[(3,4- difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-il}propan-2-ol racêmico (90,0 mg, 49 %), que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Lux Cellulose 4, 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 65/35 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 60 mL/min) para fornecer Enantiômero A (25,0 mg, 14%) e Enantiômero B (23,0 mg, 13%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,68-7,57 (m, 1 H), 7,52-7,39 (m, 2 H), 7,24 (td, J = 8,5, 10,5 Hz, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 4,063,95 (m, 1 H), 3,89-3,78 (m, 1 H), 3,66-3,55 (m, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,92 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 1,68 (d, J = 3,5 Hz, 6 H), 1,65-1,58 (m, 1 H), 1,45-1,34 (m, 1 H), 1,16-1,07 (d, J = 13,3 Hz, 1 H). LCMS: Tr = 2,05 min; MS (ES): m/z= 532,4 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,911 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 3,36 min (Coluna: Lux Cellulose 4, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 55/45 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 3,89 min (Coluna: Lux Cellulose 4, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 55/45 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Exemplos 143 & 144 2-{5-[(2,6-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 143 Enantiômero B, Exemplo 144

[0368] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(2,5-difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-3-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (2,6- difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol foi convertido em 2-{5- [(2,6-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiralcel OD-H, 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 70 mL/min) para fornecer Enantiômero A (7,00 mg, 9%) e Enantiômero B (6,00 mg, 7%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,29-8,20 (m, 2 H), 8,08 (s, 1 H), 7,55-7,50 (m, 1 H), 7,45-7,35 (m, 1 H), 7,09-7,02 (m, 2 H), 6,07 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,81 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,61-3,50 (m, 1 H), 3,45-3,35 (m, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 1,83 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 1,66 (s, 6H), 1,72-1,62 (m, 1 H), 1,42 (m, 1 H), 1,06 (d, J = 13,1 Hz, 1 H). LCMS: RT= 1,85 min; MS (ES): m/z= 532,4 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,403 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 2,62 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 55/45 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 3,66 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 55/45 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Exemplos 145 & 146 2-{5-[(2,3-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 145 Enantiômero B, Exemplo 146

[0369] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(2,5-difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-3- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (2,3- difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol foi convertido em 2-{5- [(2,3-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiralcel OD-H, 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 70 mL/min) para fornecer Enantiômero A (52,0 mg, 30%) e Enantiômero B (54,0 mg, 31%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,38 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,20-7,32 (m, 2H), 6,00 (d, J = 12,00 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 3,20, 11,00 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 2,80, 11,40 Hz, 1H), 3,60 (dt, J = 11,60, Hz, 1H), 3,333,40 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,89-2,04 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 7H), 1,37-1,47 (m, 1H), 0,97 (d, J = 12,80 Hz, 1H). LCMS: RT= 2,013 min; MS (ES): m/z= 532,5 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,534 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 2,38 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 55/45 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 2,96 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 55/45 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 147 & 148 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(3-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 147 Enantiômero B, Exemplo 148

[0370] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(2,5-difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-3-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (3- fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol foi convertido em 2-[3- (dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(3-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico (110 mg, 48 %), que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiralcel OD-H, 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 65/35 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 60 mL/min) para fornecer Enantiômero A (30,0 mg, 13%) e Enantiômero B (30,0 mg, 13%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,51-7,31 (m, 4 H), 7,06-6,98 (m, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 4,04-3,97 (m, 1 H), 3,82 (dd, J = 2,5, 11,5 Hz, 1 H), 3,66-3,56 (m, 1 H), 3,47-3,40 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,94 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 1,68 (d, J = 3,0 Hz, 6 H), 1,65-1,59 (m, 1 H), 1,46-1,38 (m, 1 H), 1,16-1,08 (m, 1 H). LCMS: Tr = 2,02 min; MS (ES): m/z= 514,4 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,511 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 3,28 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 65/35 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 5,06 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 65/35 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Exemplos 149 & 150 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 149 Enantiômero B, Exemplo 150

[0371] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 2-{5-[(2,5-difluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-3-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (2- fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol foi convertido em 2-[3- (dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico (70,0 mg, 70 %), que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiralcel OD-H, 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 70 mL/min) para fornecer Enantiômero A (35,0 mg, 34%) e Enantiômero B (35,0 mg, 34%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,348,35 (m, 1H), 8,24 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02-8,09 (m, 2H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 1H), 5,94-5,97 (m, 1H), 3,97-3,98 (m, 1H), 3,77-3,81 (m, 1H), 3,56-3,62 (m, 1H), 3,30-3,39 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,88-1,93 (m, 1H), 1,60-1,68 (m, 7H), 1,39-1,43 (m, 1H), 0,95-0,98 (m, 1H). LCMS: Tr = 2,28 min ; MS (ES): m/z= 514,2 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC Tr = 8,068 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1 B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 2,25 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 55/45 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 3,59 min (Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 55/45 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 3 mL/min). Exemplo 151 N-Ciclopropil-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-9-carboxamida

Etapa 1: 2-(5-Bromo-3-nitropiridin-2-il)benzoato de metila

[0372] Em um frasco de fundo redondo de 40 mL foi adicionada uma mistura de 2,5-dibromo-3-nitropiridina (2,00 g, 7,09 mmol), ácido (2-metoxicarbonil)fenil)borônico (1,41 g, 7,80 mmol) e fosfato de tripotássio aquoso 2M (7,09 mL, 14,2 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) e a mistura de reação foi purgada sob uma corrente de nitrogênio por vários min. A mistura foi então tratada com aduto de PdCl2(dppf)- CH2Cl2 (0,290 g, 0,355 mmol), tampada com um septo, evacuada e purgada com nitrogênio 3 vezes. A mistura de reação foi então aquecida em um bloco de aquecimento a 80° C por 3 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída em acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer um resíduo escuro. O material foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel com uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel 80 g) e eluído com um gradiente de EtOAc/hexano (10-50%) para fornecer 2-(5-bromo-3- nitropiridin-2-il)benzoato de metila (1,10 g, 3,26 mmol, 46 %) como um resíduo amarelo claro que solidificou lentamente. LCMS: Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 298%. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%; LCMS: Tr = 0,92 min; (ES): m/z (M+H)+ = 337,0, 339,0, Etapa 2: 3-Bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-9-carboxilato

[0373] Uma solução de 2-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)benzoato de metila (1,00 g, 2,97 mmol) e 1,3-bis(difenilfosfino)propano (1,35 g, 3,26 mmol) em 1,2-diclorobenzeno (10 mL) foi vedada em um frasco de 20 mL grande e aquecida em um bloco de aquecimento a 155° C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob vácuo alto para fornecer um resíduo escuro, que foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel com uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel 80 g) e eluído com um gradiente de EtOAc/hexano (20-50%) para fornecer 3- bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-9-carboxilato de metila (220 mg, 0,721 mmol, 24 %). LCMS: Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98%. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%. LCMS: Tr = 0,60 min; (ES): m/z (M+H)+ = 305,0, 307,0, 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,71 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,40 (s amplo, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (dd, J=7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,66-7,54 (m, 2H), 4,12 (s, 3H). Etapa 3: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol- 9-carboxilato de metila

[0374] Uma solução de 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-9-carboxilato de metila (220 mg, 0,721 mmol), 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3- triazol (334 mg, 0,865 mmol), iodeto de cobre(I) (27,5 mg, 0,144 mmol), Pd(Ph3P)4 (83,0 mg, 0,0720 mmol), TEA (0,201 mL, 1,44 mmol) e DMF (5 mL) em um frasco de 20 mL foi tampada e aquecida em um bloco de aquecimento a 95° C de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com NH4OH (aq) e água e extraída em acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura e concentrados. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel com uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel 40 g) e eluído com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-10%) para fornecer 3- (1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-9-carboxilato de metila (70,0 mg, 0,218 mmol, 30 %). LCMS: Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98%. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%. LCMS: Tr = 0,56 min; (ES): m/z (M+H)+ = 322,2, Etapa 4. 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-9-carboxilato de (S)- metila

[0375] Uma solução de 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-9-carboxilato de metila (70,0 mg, 0,218 mmol), (R)- fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (84,0 mg, 0,436 mmol) e trifenilfosfina (114 mg, 0,436 mmol) em diclorometano (4 mL) foi tratada em gotas com DIAD (0,0850 mL, 0,436 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diretamente carregada em uma coluna de sílica-gel. O material foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel usando uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel 40 g) e eluído com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-10%). As frações que continham produto foram coletadas, e os voláteis foram removidos para fornecer um óleo amarelo, que foi purificado uma segunda vez em uma ISCO Company (coluna de sílica-gel 24 g) e eluído com acetato de etila para fornecer 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-9-carboxilato de (S)-metila (35,0 mg, 35 %). LCMS: Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98%. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%; LCMS: Tr = 0,74 min; (ES): m/z (M+H)+ = 496,3, 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 1H), 8,33 (s amplo, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,4 Hz, 3H), 7,45 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 5,90 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,02 (s amplo, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (d, J=9,4 Hz, 1H), 3,72 (d, J=9,4 Hz, 1H), 3,52-3,38 (m, 2H), 3,27 (t, J=11,3 Hz, 1H), 2,30 (s amplo, 3H), 1,73 (d, J=13,1 Hz, 1H), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,36-1,25 (m, 1H), 0,97 (d, J=12,5 Hz, 1H). Etapa 5: N-Ciclopropil-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-9-carboxamida

[0376] Uma solução de 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-9-carboxilato de (S)-metila (35,0 mg, 0,0710 mmol) em metanol (2 mL) foi tratada com NaOH 1N (0,706 mL, 0,706 mmol) e a solução amarelo claro foi agitada em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em um evaporador giratório para obter um resíduo sólido. Isto foi tratado com HCl 1N e dissolvido em 2 mL de metanol, e a solução foi concentrada em um evaporador giratório para fornecer ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2- b]indol-9-carboxílico (34,0 mg, 0,0710 mmol) como um sólido branco, que foi usado sem purificação. LCMS: Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98%. Taxa de Fluxo = 0,8 ml/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%. LCMS: Tr = 0,80 min; (ES): m/z (M+H)+ = 482,3.

[0377] Uma solução de ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-9- carboxílico (34,0 mg, 0,0710 mmol) em DMF (2 mL) foi tratada com EDC (27,1 mg, 0,141 mmol), HOBT (21,6 mg, 0,141 mmol) e então com ciclopropilamina (20,2 mg, 0,353 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água e HCl 1N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e os orgânicos foram lavados com água e concentrados. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-55% B durante 25 min, então uma parada de 5 min em B 55%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer N-ciclopropil-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-9-carboxamida (6,00 mg, 16%). LCMS: Tr = 1,72 min; (ES): m/z (M+H)+ = 521,3 (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (d, J=3,7 Hz, 1H), 8,68 (s amplo, 1H), 8,64-8,36 (m, 1H), 8,15 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,76 (s amplo, 1H), 7,67 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,29-7,21 (m, 1H), 5,99 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,03 (s amplo, 3H), 3,90 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,71 (d, J=9,1 Hz, 1H), 3,49 (d, J=11,1 Hz, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,25 (t, J=11,4 Hz, 1H), 3,07 (td, J=7,2, 3,9 Hz, 1H), 2,31 (s amplo, 3H), 1,76 (d, J=11,4 Hz, 1H), 1,66-1,52 (m, 1H), 1,36-1,24 (m, 1H), 0,91 (d, J=10,1 Hz, 1H), 0,83 (d, J=7,1 Hz, 2H), 0,73 (s amplo, 2H). Exemplo 152 [3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-6-il]metanol

Etapa 1: 3-(5-Bromo-3-nitropiridin-2-il)-4-fluorbenzoato de metila

[0378] Uma mistura de 2,5-dibromo-3-nitropiridina (705 mg, 2,50 mmol) e ácido (2-flúor-5-(metoxicarbonil)fenil)borônico (495 mg, 2,50 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) em um frasco de 20 mL foi purgada sob uma corrente de nitrogênio e então tratada com fosfato de tripotássio aquoso 2 M (3,75 mL, 7,50 mmol) (sólidos formados) e então com aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (204 mg, 0,250 mmol). O frasco foi tampado com um septo, evacuado e purgado com nitrogênio 3 vezes antes da mistura de reação ser aquecida em um bloco de aquecimento para 80° C. Nota - os sólidos dissolveram gradualmente sob aquecimento. Depois de 3 h, a mistura foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com água e extraída em acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e os voláteis foram removido sob pressão reduzida para fornecer um resíduo escuro. O material foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel com uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel 80 g) e eluído com gradiente de EtOAc/hexano (10-40%) para fornecer 3-(5-bromo-3- nitropiridin-2-il)-4-fluorbenzoato de metila (507 mg, 1,43 mmol, 57 %) como um sólido cristalino branco. LCMS: Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98%. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%. LCMS: Tr = 0,99 min; (ES): m/z (M+H)+ = 355,0, 356,9, 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,99 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,39 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1H), 8,18 (ddd, J=8,7, 5,1, 2,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=9,7, 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H). Etapa 2: 3-Bromo-9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-6-carboxilato de metila

[0379] Uma mistura de 3-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)-4- fluorbenzoato de metila (500 mg, 1,41 mmol) e 1,2- bis(difenilfosfino)etano (701 mg, 1,76 mmol) em 1,2-diclorobenzeno (5 mL) foi tampada em um frasco de 20 mL e aquecida em um bloco de aquecimento a 170° C por 5 h. A mistura de reação foi removida do bloco de aquecimento e a mistura escura foi transferida para um frasco RB e concentrada sob vácuo alto. O resíduo preto resultante foi dissolvido em DCM e purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel com uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel 40 g) e eluído com gradiente de EtOAc/hexano (15-50%) para fornecer 3- bromo-9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-6-carboxilato de metila (170 mg, 0,526 mmol, 37 %) como um sólido branco. LCMS: Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98%. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%. LCMS: Tr = 0,93 min; (ES): m/z (M+H)+ = 323,0, 325,0. Etapa 3: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5H-pirido[3,2- b]indol-6-carboxilato de metila

[0380] Em um frasco de 20 mL foi adicionada uma mistura de 1,4- dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (264 mg, 0,684 mmol), 3- bromo-9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-6-carboxilato de metila (170 mg, 0,526 mmol), iodeto de cobre (20,0 mg, 0,105 mmol) e TEA (0,147 mL, 1,05 mmol) em DMF (5 mL), e a mistura foi purgada sob uma corrente de nitrogênio. Então foi adicionado Pd(Ph3P)4 (60,8 mg, 0,0530 mmol) e tampado com um septo. O frasco foi evacuado e purgado com nitrogênio 3 vezes e então a mistura de reação foi aquecida em um bloco de aquecimento a 95° C por 3 h. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com água e hidróxido de amônio aquoso e extraída em acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura e os voláteis foram removidos. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM e purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel com uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel 24 g) e eluído com acetato de etila para fornecer 3-(1,4-dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-6-carboxilato de metila (160 mg, 0,292 mmol, 56 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS: Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98%. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%. LCMS: Tr = 0,75 min; (ES): m/z (M+H)+ = 340,1, Etapa 4. 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-6-carboxilato de (S)-metila

[0381] Em um frasco de 20 mL foram adicionados 3-(1,4-dimetil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-6-carboxilato de metila (160 mg, 0,472 mmol), (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (181 mg, 0,943 mmol) e diclorometano(6 mL), e a mistura de reação foi então tratada com trifenilfosfina (247 mg, 0,943 mmol) e foi tratada em gotas com DIAD (0,183 mL, 0,943 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação bruta foi diretamente carregada em uma coluna de sílica-gel e foi purificada usando uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel 40 g) com acetato de etila para fornecer 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 9-flúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-6- carboxilato de (S)-metila (150 mg, 60 %) como um sólido branco. LCMS4: Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98%. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%. LCMS: Tr = 0,92 min; (ES): m/z (M+H)+ = 514,2, Etapa 5: [3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-6-il]metanol

[0382] Uma solução de 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor- 5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-6- carboxilato de (S)-metila (40,0 mg, 0,0780 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) em um frasco de 20 mL foi esfriada em um banho frio e tratada com LiAlH4 sólido (5,91 mg, 0,156 mmol) e a mistura foi agitada no banho. Após 1 h, mais LiAlH4 (5,91 mg, 0,156 mmol) foi adicionado. Após 2 h a mistura foi extinta com cloreto de amônio aq. sat. e extraída em acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-55% B durante 25 min, então uma parada de 5 min em 55% B; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer [3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-6-il]metanol (8,00 mg, 20 %). LCMS: RT 1,39 min; (ES): m/z (M+H)+ = 486,2 (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,11 (t, J=8,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J=11,1 Hz, 1H), 5,10-5,04 (m, 2H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,55-3,40 (m, 2H), 3,23 (t, J=11,4 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,60-1,44 (m, 2H), 0,70 (d, J=12,8 Hz, 1H). Exemplo 153 4-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-8-il]-2-metilbutan-2-ol

Etapa 1: 3-(3-(5-Bromo-3-nitropiridin-2-il)fenil)propanoato de metila

[0383] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 3-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)-4-fluorbenzoato de metila, 2,5- dibromo-3-nitropiridina (1084 mg, 3,85 mmol) e ácido (3-(3-metóxi-3- oxopropil)fenil)borônico (800 mg, 3,85 mmol) foram convertidos em 3- (3-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)fenil)propanoato de metila (700 mg, 1,92 mmol, 50 %) como um óleo amarelo claro, espesso. LCMS: Tr = 1,00 min; (ES): m/z (M+H)+ = 365,0, 367,0, (LCMS: Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98%. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,45-7,31 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,02 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,67 (t, J=7,8 Hz, 2H). Etapa 2: 3-(3-Bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-6-il)propanoato de metila

[0384] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 3-bromo-9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-6-carboxilato de metila, 3-(3-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)fenil)propanoato de metila (700 mg, 1,92 mmol) foram convertidos em 3-(3-bromo-5H-pirido[3,2- b]indol-6-il)propanoato de metila (280 mg, 0,840 mmol, 44 %) como sólido branco. LCMS: Tr = 0,83 min; (ES): m/z (M+H)+ = 333,0, 335,0 (Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98%. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,21 (s amplo, 1H), 8,60 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,30 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,32-3,22 (m, 2H), 2,88-2,78 (m, 2H). Também obtido da reação com 3-(3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il)propanoato de metila isomérica (210 mg, 0,630 mmol, 33 %) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,18-8,16 (m, 1H), 8,06 (s amplo, 1H), 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,17 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,81-2,71 (m, 2H). LCMS: Tr = 0,79 min; (ES): m/z (M+H)+ = 333,0, 335,0 (Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98%. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%). Etapa 3: 3-(3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il)propanoato de (S)- metila

[0385] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito na etapas 3 e 4 para a síntese de 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9- flúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-6- carboxilato de metila, 3-(3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il)propanoato de metila (210 mg, 0,630 mmol) foi convertido em 3-(3-(1,4-dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2- b]indol-8-il)propanoato de (S)-metila (33,0 mg, 18 %). LCMS: Tr = 0,86 min; (ES): m/z (M+H)+ = 524,3 (Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98%. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,66 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,37-7,27 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 1H), 5,77 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,01 (s amplo, 3H), 3,88 (d, J=13,8 Hz, 1H), 3,72 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,48-3,34 (m, 2H), 3,27 (t, J=11,3 Hz, 1H), 3,05 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,80-2,68 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,67 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,60-1,45 (m, 1H), 1,37-1,19 (m, 1H), 1,00 (d, J=12,5 Hz, 1H). Etapa 4: 4-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il]-2-metilbutan-2-ol

[0386] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de (S)-2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 3-(3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-8- il)propanoato de (S)-metila foi convertido em 4-[3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il]-2- metilbutan-2-ol. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,66 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,377,27 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 1H), 5,76 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,01 (s amplo, 3H), 3,88 (d, J=13,5 Hz, 1H), 3,72 (d, J=9,4 Hz, 1H), 3,55-3,36 (m, 2H), 3,27 (t, J=11,3 Hz, 1H), 2,85-2,76 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,791,71 (m, 2H), 1,67 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,35-1,24 (m, 1H), 1,18 (s, 6H), 1,01 (d, J=12,1 Hz, 1H). LCMS: Tr = 1,75 min; (ES): m/z (M+H)+ = 524,35 (LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 0-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min). Exemplos 154 & 155 4-{5-[(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-7-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-3,5-dimetil-1,2-oxazol

Enantiômero A, Exemplo 154 Enantiômero B, Exemplo 155 Etapa 1: 3-Bromo-5-((4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil)-7- (metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0387] Em um frasco de 20 mL foi adicionada uma mistura de 3- bromo-7-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (300 mg, 0,923 mmol), (4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metanol (417 mg, 1,85 mmol) e trifenilfosfina (484 mg, 1,85 mmol) e diclorometano e a mistura foi agitada em temperatura ambiente enquanto tratada em gotas com DIAD (0,359 mL, 1,85 mmol) e então agitada em temperatura ambiente. A suspensão se tornou gradualmente uma solução durante a adição. Após 5 min, a mistura foi carregada em uma coluna de sílica- gel e purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel, usando uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel 120 g) e eluída com um gradiente de EtOAc/hexano (20-0%) para fornecer 3-bromo-5-((4,4- difluorciclo-hexil)(fenil)metil)-7-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (492 mg, 0,922 mmol, 100 %). LCMS: Tr = 1,06 min; (ES): m/z (M+H)+ = 533,0, 535,0, (Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (1,6 min grad) B 2-98%. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%). Etapa 2: 4-{5-[(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-7- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-3,5-dimetil-1,2-oxazol

[0388] Em um frasco de 7,5 ml (2 dram) foi adicionada uma mistura de 3-bromo-5-((4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil)-7- (metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (150 mg, 0,281 mmol), 3,5-dimetil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (94,0 mg, 0,422 mmol), aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (34,4 mg, 0,0420 mmol), trifosfato de potássio aquoso 2 M (0,422 mL, 0,844 mmol) e tetra-hidrofurano (3 mL). A mistura foi purgada com uma corrente de nitrogênio. O frasco foi tampado e aquecido em um bloco de aquecimento a 90o C por 3 h. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem : Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 25-100% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 4-{5-[(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-7- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-3,5-dimetil-1,2-oxazol racêmico, que foi separado através de HPLC prep quiral (Chiralcel OD 20x250 mm 20 mL/min EtOH 15%/DEA 0,5%em Heptano) para fornecer Enantiômero A (5,00 mg, 3 %) e Enantiômero B (4,00 mg, 3%). Enantiômero A: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s amplo, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,38 (s amplo, 1H), 7,85 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 1H), 6,05 (d, J=11,3 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,17-1,97 (m, 3H), 1,92 (s amplo, 2H), 1,84-1,68 (m, 1H), 1,64 (s amplo, 1H), 1,37 (d, J=13,4 Hz, 1H), 1,28-1,13 (m, 1H). LCMS: Tr = 1,98 min; (ES): m/z (M+H)+ = 550,1, (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min). Chiral HPLC: Tr = 11,761 min (Coluna: Chiralcel OD 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 20% Etanol (DEA 0,1%) em heptano (DEA 0,1%); Fluxo: 1 mL/min). Enantiômero A: Chiral HPLC: Tr = 13,669 min (Coluna: Chiralcel OD 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 20% Etanol (DEA 0,1%) em heptano (DEA 0,1%); Fluxo: 1 mL/min). Exemplos 156 & 157 5-{5-[(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-7-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

Enantiômero A, Exemplo 156 Enantiômero B, Exemplo 157

[0389] Em um frasco de 7,5 mL (2 dram) foi adicionada uma mistura de 3-bromo-5-((4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil)-7- (metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (150 mg, 0,281 mmol), 1,4-dimetil- 5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (163 mg, 0,422 mmol), iodeto de cobre(I) (10,7 mg, 0,0560 mmol), Pd(Ph3P)4 (32,5 mg, 0,0280 mmol) e DMF (2 mL). A mistura foi tratada com Et3N (0,118 mL, 0,844 mmol) e purgada com uma corrente de nitrogênio. O frasco foi tampado e aquecido em um bloco de aquecimento a 90° C por 4 h e foi filtrado em um filtro de membrana de náilon de 0,45 um e o material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-70% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O material foi purificado adicionalmente em uma SFC prep quiral (Coluna: Chiral ID 25 x 3 cm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 85 mL/min) para fornecer 5-{5-[(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]- 7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol Enantiômero A (20,0 mg, 13%) e Enantiômero B (20,0 mg 13 %). Enantiômero A: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s amplo, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,58-8,53 (m, 1H), 8,50 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,41-7,31 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 1H), 6,06 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,39 (s amplo, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,16-1,98 (m, 2H), 1,91 (s amplo, 2H), 1,83-1,53 (m, 3H), 1,38 (d, J=11,9 Hz, 1H), 1,23 (s amplo, 1H). LCMS: Tr = 1,742 min; (ES): m/z (M+H)+ = 550,15 (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min). Chiral SFC Tr = 7,50 min (Coluna: Chiralcel ID 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 8,50 min (Coluna: Chiralcel ID 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplos 158 & 159 5-{5-[(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-7-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

Enantiômero A, Exemplo 158 Enantiômero B, Exemplo 159

[0390] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 5-{5-[(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-7-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 4-(2H3)metil-1-metil-5- (tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol e 3-bromo-5-((4,4-difluorciclo- hexil)(fenil)metil)-7-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol foram convertidos, após SFC prep quiral (Coluna: Chiral ID 25 x 3 cm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 85 mL/min), em 5-{5-[(4,4-difluorciclo- hexil)(fenil)metil]-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol Enantiômero A (16,0 mg, 10%) e Enantiômero B (17,0 mg 11 %). Enantiômero A: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (s amplo, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,59-8,52 (m, 1H), 8,50 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,31-7,22 (m, 1H), 6,06 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,16-1,98 (m, 3H), 1,91 (s amplo, 2H), 1,83-1,67 (m, 1H), 1,65-1,52 (m, 1H), 1,38 (d, J=12,0 Hz, 1H), 1,23 (s amplo, 1H). LCMS: Tr = 1,736 min; (ES): m/z (M+H)+ = 553,10 (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min). Chiral SFC Tr = 7,50 min (Coluna: Chiralcel ID 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 8,50 min (Coluna: Chiralcel ID 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplo 160 5-{6,7-Diflúor-9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

Etapa 1: (2-Bromo-4,5-difluorfenil)(metil)sulfano

[0391] Em um frasco de 40 mL, uma solução de 1-bromo-2,4,5- trifluorbenzeno (2,00 g, 9,48 mmol) em DMSO (15 mL) foi tratada com NaSMe (3,32 g, 47,4 mmol) e a suspensão resultante agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e os orgânicos foram lavados com água e salmoura. Os voláteis foram concentrados para fornecer (2-bromo-4,5- difluorfenil)(metil)sulfano (2,20 g, 98 %), que foi usado sem purificação adicional na reação seguinte. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,23 (dd, J=8,7, 5,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=8,5, 6,4 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H). HPLC: Tr = 2,756 min; (Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm (grad 4 min) B 0-100%. Taxa de Fluxo = 4 ml/min. Inj. Vol. = 10 uL. Comprimento de onda = 220, Temp. do Forno = 40 °C. Solvente A: MeOH 10% - H2O 90% - TFA 0,1%. Solvente B: MeOH 90% - H2O 10% - TFA 0,1%). Etapa 2: 1-Bromo-4,5-Diflúor-2-(metilsulfonil)benzeno

[0392] Uma solução de (2-bromo-4,5-difluorfenil)(metil)sulfano (2,20 g, 9,20 mmol) em 2-propanol (50 mL) em um frasco RB foi tratada com Oxona (11,3 g, 18,4 mmol) e a suspensão foi agitada vigorosamente e diluída com um pouco de água para dissolver um pouco dos sólidos de Oxona para fornecer uma suspensão leitosa, que foi agitada em temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e extraída em DCM e os orgânicos combinados foram concentrados para fornecer 1-bromo-4,5-Diflúor-2- (metilsulfonil)benzeno (2,40 g, 8,85 mmol, 96 %) como um sólido branco. HPLC: Tr = 1,362 min; (Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm (grad 4 min) B 0-100%. Taxa de Fluxo = 4 ml/min. Inj. Vol. = 10 uL. Comprimento de onda = 220, Temp. do Forno = 40 °C. Solvente A: MeOH 10% - H2O 90% -TFA 0,1%. Solvente B: MeOH 90% - H2O 10% - TFA 0,1%). LCMS: Tr = 0,79 min; (ES): m/z (M+H)+ = 270,8, 272,9, (Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) 2-98 % B. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,76 (dd, J=7,1, 5,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,4, 5,0 Hz, 1H), 3,25 (d, J=0,6 Hz, 3H). Etapa 3: 2-(4,5-Diflúor-2-(metilsulfonil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano

[0393] Em um frasco de 40 mL grande foi adicionada uma mistura de 1-bromo-4,5-Diflúor-2-(metilsulfonil)benzeno (2,40 g, 8,85 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,70 g, 10,6 mmol), acetato de potássio (2,61 g, 26,6 mmol) e aduto de PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 (0,362 g, 0,443 mmol) em dioxana (20 mL). O frasco foi tampado e aquecido em bloco de aquecimento a 90o C de um dia para o outro. Diluída com água e extraída em acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo preto resultante foi dissolvido em DCM e purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel com uma coluna de sílica-gel de 40 g ISCO Companion e eluído com um gradiente de EtOAc/hexano (50-100%) para fornecer 2-(4,5-Diflúor-2- (metilsulfonil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,1 g, 6,60 mmol, 74,6 %) como um resíduo de solidificação lenta amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,69-7,58 (m, 2H), 3,25 (d, J=0,6 Hz, 3H), 1,41-1,37 (m, 12H). LCMS: Tr = 0,54 min; (ES): m/z (M+H)+ = 237,1 (ácido borônico) (Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) 2-98 % B. Taxa de Fluxo = 0,8 ml/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%). Etapa 4: 5-Bromo-2-(4,5-Diflúor-2-(metilsulfonil)fenil)-3- nitropiridina

[0394] Em um frasco de 40 ml foi adicionada uma mistura de 2,5- dibromo-3-nitropiridina (1,861 g, 6,60 mmol), 2-(4,5-Diflúor-2- (metilsulfonil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,1 g, 6,60 mmol), aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,404 g, 0,495 mmol) e fosfato de tripotássio aquoso 2 Molar (9,90 mL, 19,8 mmol) e a mistura foi purgada sob uma corrente de nitrogênio. O frasco foi tampado e aquecido em um bloco de aquecimento a 80o C por 3 h. Diluído com água e extraído em acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura e concentrados para fornecer um resíduo preto que foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel com uma coluna de cromatografia de sílica-gel de 120 g ISCO Companion e eluídos com gradiente de CH2Cl2/EtOAc (0-50%) para fornecer 5- bromo-2-(4,5-Diflúor-2-(metilsulfonil)fenil)-3-nitropiridina (1,2 g, 3,05 mmol, 46,2 %) como um sólido amarelo claro. LCMS: Tr = 0,90 min; (ES): m/z (M+H)+ = 392,7, 394,7, (Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) B 2-98 %. Taxa de Fluxo = 0,8 ml/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,04 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,61 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,6, 5,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=9,2, 5,1 Hz, 1H), 3,32 (d, J=0,5 Hz, 3H). Etapa 5: 3-Bromo-6,7-Diflúor-9-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2- b]indol

[0395] Uma solução de 5-bromo-2-(4,5-Diflúor-2- (metilsulfonil)fenil)-3-nitropiridina (1,2 g, 3,05 mmol) e 1,2- bis(difenilfosfino)etano (1,459 g, 3,66 mmol) em 1,2-diclorobenzeno (15 mL) em um frasco de 40 mL foi tampada e aquecida em um bloco de aquecimento a 170° C por 5 h. Os solventes foram evaporados em um evaporador giratório com aquecimento sob vácuo alto e o resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel com uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel de 120 g) e eluídos com um gradiente de CH2Cl2/EtOAc (20-70%) para fornecer 3-bromo-6,7- Diflúor-9-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (230 mg, 0,637 mmol, 21 %) como um sólido amarelo claro. LCMS: Tr = 0,81 min; (ES): m/z (M+H)+ = 360,9, 362,9, (Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) 2-98 % B. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,70 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,8, 4,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H). Etapa 6: (S)-3-Bromo-6,7-Diflúor-9-(metilsulfonil)-5-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0396] Em um frasco RB foi adicionada uma suspensão de 3- bromo-6,7-Diflúor-9-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (230 mg, 0,637 mmol) e (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (245 mg, 1,27 mmol) em diclorometano (6 mL) e a mistura de reação resultante foi tratada com trifenilfosfino (334 mg, 1,27 mmol) antes da adição em gotas de DIAD (0,248 mmol, 1,27 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O material foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel com uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel de 80 g) e eluído com um gradiente de CH2Cl2/EtOAc (0-100%) para fornecer (S)-3-bromo-6,7- Diflúor-9-(metilsulfonil)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol (315 mg, 0,588 mmol, 92 %) como um sólido amarelo-claro. LCMS: Tr = 1,01 min; (ES): m/z (M+H)+ = 534,9, 536,9, (Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) 2-98 % B. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%). Etapa 7: 5-{6,7-Diflúor-9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0397] Em um frasco de 7,5 mL (2 dram) foi adicionada uma mistura de (S)-3-bromo-6,7-Diflúor-9-(metilsulfonil)-5-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol (30,0 mg, 0,0560 mmol), 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (32,5 mg, 0,0840 mmol), iodeto de cobre(I) (2,13 mg, 0,0110 mmol), Pd(Ph3P)4 (6,47 mg, 5,60 μmol) e TEA (0,0230 mL, 0,168 mmol) em DMF (1 mL). O frasco foi tampado e aquecido em um bloco de aquecimento a 80° C de um dia para o outro. A mistura de reação foi então diluída com hidróxido de amônio e água e extraída em acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura e foram concentrados. O material foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel com uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel de 24 g) e eluído com acetato de etila. As frações contendo produto foram coletadas e os voláteis foram removidos para fornecer 15,0 g de um sólido branco. Este material foi purificado adicionalmente através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-70% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 5-{6,7-Diflúor-9-metanossulfonil-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol (5,10 mg, 16%). LCMS: Tr = 1,605 min; (ES): m/z (M+H)+ = 552,10; (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s amplo, 1H), 8,34 (s amplo, 1H), 7,69 (s amplo, 2H), 7,51 (s amplo, 1H), 7,38 (s amplo, 2H), 7,31 (d, J=6,9 Hz, 1H), 5,97 (s amplo, 1H), 3,97-3,86 (m, 4H), 3,76 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,63-3,45 (m, 5H), 3,28 (t, J=10,6 Hz, 1H), 2,22 (s amplo, 3H), 1,83 (s amplo, 1H), 1,39 (s amplo, 2H), 1,04 (d, J=12,2 Hz, 1H). Exemplo 161 5-{6,7-Diflúor-9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0398] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese de 5-{6,7-Diflúor-9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, (S)-3-bromo-6,7-Diflúor-9-(metilsulfonil)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol e 4-(2H3)metil-1-metil-5- (tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol foram convertidos em 5-{6,7-Diflúor- 9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol- 3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol. LCMS: Tr = 1,634 min; (ES): m/z (M+H)+ = 555,10; (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s amplo, 1H), 8,37 (s amplo, 1H), 7,71 (s amplo, 2H), 7,52 (s amplo, 1H), 7,38 (s amplo, 2H), 7,32 (d, J=7,1 Hz, 1H), 5,98 (s amplo, 1H), 4,01-3,85 (m, 4H), 3,77 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,60-3,41 (m, 5H), 3,34-3,22 (m, 1H), 1,81 (s amplo, 1H), 1,40 (s amplo, 2H), 1,05 (d, J=12,3 Hz, 1H). Exemplo 162 5-{9-Metanossulfonil-6,7-dimetóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0399] Em um frasco de 7,5 mL (2 dram), uma mistura de 5-{6,7- Diflúor-9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (10,0 mg, 0,0180 mmol) e KOtBu (10,1 mg, 0,0900 mmol) em metanol (1 mL) foi aquecida em um bloco de aquecimento a 90° C de um dia para o outro. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge Shield RP18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-100% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 5-{9-metanossulfonil-6,7-dimetóxi-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol (4,40 mg, 40 %). LCMS: Tr = 1,605 min; (ES): m/z (M+H)+ = 579,2, (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min). LCMS: Tr = 0,81 min; (ES): m/z (M+H)+ = 579,2 (Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) 2-98 % B. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H), 8,14 (s amplo, 1H), 7,61 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,26 (d, J=7,6 Hz, 2H), 6,26 (d, J=10,9 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,94-3,84 (m, 4H), 3,77 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,47 (s amplo, 5H), 3,34 (t, J=11,3 Hz, 1H), 1,80 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,45 (d, J=12,1 Hz, 2H), 1,11 (d, J=12,1 Hz, 1H). Exemplo 163 5-{7-flúor-9-metanossulfonil-6-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0400] Em um frasco de 7,5 mL (2 dram), uma mistura de 5-{6,7- Diflúor-9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (13,0 mg, 0,0230 mmol) e KOtBu (22,0 mg, 0,200 mmol) em metanol (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 11 dias. A suspensão branca resultante foi diluída com água e HCl e extraída em acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco. O material foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-65% B durante 5 min, então uma parada de 20 min em 100% B; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 5-{7-flúor-9-metanossulfonil-6-metóxi-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol (8,50 mg, 44%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 1H), 6,24 (d, J=10,9 Hz, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,933,83 (m, 4H), 3,76 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,66-3,52 (m, 2H), 3,49 (s, 3 H), 3,33 (t, J=11,1 Hz, 1H), 1,80 (d, J=12,4 Hz, 1H), 1,50-1,36 (m, J=12,1, 12,1 Hz, 2H), 1,10 (d, J=12,5 Hz, 1H). LCMS: Tr = 1,696 min; (ES): m/z (M+H)+ = 567,1 (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min). Exemplo 164 5-{5-[(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-6,7-Diflúor-9- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol (Enantiômero A)

Etapa 1: 3-Bromo-5-((4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil)-6,7,9- triflúor-5H-pirido[3,2-b]indol

[0401] Em um frasco de fundo redondo de 20 mL foi adicionada uma suspensão de 3-bromo-6,7,9-triflúor-5H-pirido[3,2-b]indol (400 mg, 1,33 mmol), (4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metanol (601 mg, 2,66 mmol) e trifenilfosfina (697 mg, 2,66 mmol) e diclorometano (6 mL). A mistura foi agitada durante adição em gotas de DIAD (0,517 mL, 2,66 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi carregada em uma coluna de sílica-gel e purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel com uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel de 80 g) e eluída com um gradiente de EtOAc/hexano (10-50%) para fornecer 3-bromo-5-((4,4- difluorciclo-hexil)(fenil)metil)-6,7,9-triflúor-5H-pirido[3,2-b]indol (300 mg, 0,589 mmol, 44 %) como um sólido branco. LCMS: Tr = 1,22 min; (ES): m/z (M+H)+ = 509,0, 511,0, (Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) 2-98 % B. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%). Etapa 2: 5-{-[(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-6,7,9-triflúor-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol

[0402] Em um frasco de 20 mL foi adicionada uma mistura de 3- bromo-5-((4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil)-6,7,9-triflúor-5H-pirido[3,2- b]indol (300 mg, 0,589 mmol), 4-(2H3)metil-1-metil-5-(tributilestanil)-1H- 1,2,3-triazol (344 mg, 0,884 mmol), iodeto de cobre(I) (22,4 mg, 0,118 mmol) e Pd(Ph3P)4 (68,1 mg, 0,0590 mmol) em DMF (6 mL). A mistura foi purgada sob uma corrente de nitrogênio por alguns minutos e então foi adicionado Et3N (0,246 mL, 1,767 mmol) e o frasco foi tampado e aquecido em um bloco de aquecimento a 90° C por 3 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com hidróxido de amônio aq. e água e extraída em acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura e concentrados. O material foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel com uma ISCO Companion (coluna de sílica-gel de 40 g) e eluído com gradiente de EtOAc/hexano (50-100%) para fornecer 5-{-[(4,4- difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-6,7,9-triflúor-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (230 mg, 0,435 mmol, 74%) como um sólido branco, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna Whelk-O R,R 25 X 3 cm, 5 μm; Fase Móvel: 85/15 CO2/MeOH; Fluxo: 85 mL/min) para fornecer Enantiômero A (110 mg, 34%) e Enantiômero B (106 mg, 33%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CDCl3) d 8,55 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,437,31 (m, 3H), 6,98 (ddd, J=10,5, 9,0, 5,3 Hz, 1H), 6,02 (s amplo, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,95-2,82 (m, J=8,4 Hz, 1H), 2,22 (d, J=11,6 Hz, 2H), 2,11-2,01 (m, 1H), 2,00-1,82 (m, 1H), 1,76-1,62 (m, 1H), 1,51 (d, J=12,7 Hz, 1H), 1,27 (s amplo, 1H), 0,91-0,84 (m, 1H). LCMS: Tr = 1,09 min; (ES): m/z (M+H)+ = 529,2; (Waters Acquity SDS. Coluna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7u (grad 1,6 min) 2-98 % B. Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min. Solvente A: H2O -TFA 0,1%. Solvente B: Acetonitrila - TFA 0,1%). HPLC: Tr = 3,468 min; (Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm (grad 4 min) B 0-100%. Taxa de Fluxo = 4 mL/min. Inj. Vol. = 10 uL. Comprimento de onda = 220, Temp. do Forno = 40 °C Solvente A: MeOH 10% - H2O 90% -TFA 0,1%. Solvente B: MeOH 90% - H2O 10% - TFA 0,1%). HPLC: Tr = 14,067 min; (Sunfire C18 3,5um, 3,0x150 mm: 95/5 a 5/95 H2O/CH3CN/TFA 0,05%, fluxo =5 mL/min, gradiente = 15 min, a 220 nm). Chiral SFC Tr = 12,219 min (Coluna: Whelk-O R,R, 250 x 21 mm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/ metanol; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 14,392 min (Coluna: Whelk- O R,R, 250 x 21 mm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/ Metanol; Fluxo: 2 mL/min). Etapa 3: 5-{-[(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-6,7,-Diflúor-9- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol Enantiômero A

[0403] Em um frasco de 7,5 mL (2 dram) foi adicionada uma mistura de 5-{-[(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-6,7,9-triflúor-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol Enantiômero A (20,0 mg, 0,0380 mmol) e metanossulfinato de sódio (38,0 mg, 0,372 mmol) em DMSO (1 mL), e o frasco foi tampado e aquecido em um bloco de aquecimento a 90° C de um dia para o outro. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 2B 0-100% durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 5-{-[(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-6,7,-Diflúor-9- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol Enantiômero A. (6,80 mg, 30 %). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d 8,75 (s amplo, 1H), 8,31 (s amplo, 1H), 7,67 (s amplo, 2H), 7,51 (s amplo, 1H), 7,41-7,26 (m, 3H), 5,97 (s amplo, 1H), 3,93 (s amplo, 3H), 3,56 (s amplo, 3H), 2,14-1,89 (m, 5H), 1,87-1,67 (m, 1H), 1,48-1,26 (m, 3H). LCMS: Tr = 1,93 min; (ES): m/z (M+H)+ = 589,1; (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min). Exemplos 165 e 166 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-

Enantiômero A, Exemplo 165 Enantiômero B, Exemplo 166 Etapa 1: 7-(2-Azidopropan-2-il)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0404] Uma mistura de 2-(3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)propan-2- ol (600 mg, 0,847 mmol) e TMS-N3 (0,281 mL, 2,12 mmol) em DCM (20 mL) foi esfriada para 0 oC e tratada com BF3^OEt2 (0,537 mL, 4,24 mmol) em gotas durante um período de 2 min. A mistura foi lentamente trazida para a temperatura ambiente durante o período de 2 h e então agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi extinta com 25 mL de água seguido por 25 mL de solução de NaHCO3 10% e extraída com DCM (50 mL x 2). Os orgânicos foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados e o resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel para fornecer 7-(2- azidopropan-2-il)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol (430 mg, 0,826 mmol, 84 %) como um sólido branco. LCMS: HPLC: RT=1,10 min; MS (ES): m/z= 521 [M+1]+ (ACN/H2O com NH4OAC, Acquity BEH C18 1,7 μm (50 x 2,1) mm, gradiente = 3 min, Comprimento de onda = 220 nm). Etapa 2: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-amina

[0405] Uma suspensão agitada de 7-(2-azidopropan-2-il)-3-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol (0,400 g, 0,768 mmol), MeOH (10 mL) e Pd/C (10% sobre Carbono, 0,0400 g, 0,376 mmol) foi hidrogenada em temperatura ambiente sob um balão de gás hidrogênio por 3 h. A mistura foi filtrada em Celite e lavada com metanol (50 mL) e o filtrado foi concentrado para fornecer 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-amina (0,300 g, 0,607 mmol, 86 %) como um sólido branco, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiral OD-H 25 x 2,1 cm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 75 mL/min) para fornecer Enantiômero A e Enantiômero B. Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,43 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,34-8,29 (m, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,54 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1 H), 7,39-7,32 (m, 2 H), 7,30-7,22 (m, 1 H), 5,82 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,03-3,96 (m, 4 H), 3,82 (dd, J = 3,0, 11,5 Hz, 1 H), 3,66-3,57 (m, 1 H), 3,45-3,35 (m, 2 H), 2,33-2,29 (m, 3 H), 1,98 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 1,69-1,62 (m, 7 H), 1,45 (dd, J = 4,0, 13,1 Hz, 1 H), 1,07 (d, J = 12,0 Hz, 1 H). LCMS: HPLC: RT= 1,73 min MS (ES): m/z= 495,5 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (5 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm). HPLC Tr = 5,81 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 4,6 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente 1B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Chiral SFC Tr = 2,41 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 3,65 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 167 & 168 N-{2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-il}-2-(dimetilamino)acetamida

Enantiômero A, Exemplo 167 Enantiômero B, Exemplo 168

[0406] Uma solução de 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-amina (50,0 mg, 0,101 mmol) em DMF (1 mL) foi tratada com ácido 2-(dimetilamino)acético (13,6 mg, 0,131 mmol), Et3N (0,0420 mL, 0,303 mmol) e HATU (50,0 mg, 0,131 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi extinta com 10 mL de água e extraída com EtOAc (25 mL x 2), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada e o resíduo purificado através de HPLC prep (Coluna: X bridge C18 (250 X19,5μ), Fase móvel A : Tampão : Acetato de Amônio 10 mm em H2O, Fase móvel B= ACN, Fluxo :17 mL/min, Grad: T %B:0 /30, 10/ 60) para fornecer N-{2-[3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2- il}-2-(dimetilamino)acetamida racêmica (35,0 mg, 0,0590 mmol, 49 %) como um sólido colorido branco, que foi separado através de SFC prep quiral (Coluna: Chiral OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min) para fornecer Enantiômero A e Enantiômero B. Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 8,44 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,58-7,60 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,40, Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 1H), 5,77 (d, J = 10,80 Hz, 1H), 3,90-4,00 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (dd, J = 8,40, Hz, 1H), 3,58-3,61 (m, 1H), 3,39-3,40 (m, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 1,89-1,98 (m, 1H), 1,67-1,82 (m, 6H), 1,58-1,67 (m, 1H), 1,41-1,44 (m, 1H), 1,09 (d, J = 12,00 Hz, 1H). LCMS: RT= 1,98 min, MS (ES): m/z=580,4 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm); HPLC RT= 5,96 min (Sunfire C18 (4,6X150)mm, 3,5 mícrons, Fase Móvel A: TFA 0,05%em água :Acetonitrila (95:5), Fase Móvel B: Acetonitrila: TFA 0,05% em água (95:5), FLUXO: 1 mL/min, Comprimento de onda = 220 nm); Chiral SFC Tr = 2,31 (Chiral OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 4,86 (Chiral OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 169 e 170 4-[7-(2-Hidroxipropan-2-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il]-3,5-dimetil-2,3-di-hidro-1,3-tiazol-2-ona

Enantiômero A, Exemplo 169 Enantiômero B, Exemplo 170 Etapa 1: 3-(5-Formil-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidrotiazol-4-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila

[0407] Uma mistura de 5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (489 mg, 0,929 mmol), 4-cloro-3-metil-2-oxo-2,3- di-hidrotiazol-5-carbaldeído (150 mg, 0,845 mmol) e fosfato de tripotássio (2M em água, 1,27 ml, 2,53 mmol) em THF (10 mL) foi purgada sob uma corrente de argônio por 5 min. Aduto de PdCl2(dppf)- CH2Cl2 (69,0 mg, 0,0850 mmol) foi adicionado e o frasco foi tampado com um septo, evacuado, purgado com argônio 3 vezes e então aquecido para 80° C por 2 h em um micro-ondas. A reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com EtOAc (75 mL x 2), seca em Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel (coluna flash 40 g ISCO, MeOH/CHCl3 0-2% durante 45 min) para fornecer 3-(5-formil-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidrotiazol-4-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila. LCMS: RT= 1,17 min MS (ES): m/z= 542 [M+1]+ (ACN/H2O com NH4OAC, Acquity BEH C18 1,7 μm (50 x 2,1) mm, gradiente = 3 min, Comprimento de onda = 220 nm). Etapa 2: 3-(5-(Hidroximetil)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidrotiazol-4-il)- 5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila

[0408] Uma solução agitada de 3-(5-formil-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidrotiazol-4-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (200 mg, 0,369 mmol) em MeOH (10 mL) foi tratada com NaBH4 (18,2 mg, 0,480 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 45 min. A mistura foi extinta com NH4Cl aq. sat. (30 mL) e extraída com DCM (50 mL x 2), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 3-(5-(hidroximetil)-3-metil-2-oxo- 2,3-di-hidrotiazol-4-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (180 mg, 0,331 mmol, 90 %) como um sólido amarelo. LCMS: HPLC: RT=1,03 min; MS (ES): m/z= 544 [M+1]+ (ACN/H2O com NH4OAC, Acquity BEH C18 1,7 μm (50 x 2,1) mm, gradiente = 3 min, Comprimento de onda = 220 nm). Etapa 3: 3-(3,5-Dimetil-2-oxo-2,3-di-hidrotiazol-4-il)-5-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0409] A uma solução agitada de 3-(5-(hidroximetil)-3-metil-2-oxo- 2,3-di-hidrotiazol-4-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (100 mg, 0,184 mmol) em DCM (10 mL) sob N2 (g) foi adicionado trietilsilano (0,147 mL, 0,920 mmol) seguido por TFA (10,0 mL, 130 mmol) e a reação foi aquecida para refluxo por 16 h. Os solventes foram removidos sob vácuo, o resíduo foi extinto com água gelada, basificado com NaHCO3 aq. (15 mL) e extraído com DCM (30 mL x 2). O extrato foi seco em Na2SO4, filtrado, concentrado e o resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel (coluna flash de 12 g Sílica-gel ISCO, MeOH 0- 2%/CHCl3 durante 45 min) para fornecer 3-(3,5-dimetil-2-oxo-2,3-di- hidrotiazol-4-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (90,0 mg, 0,171 mmol, 93 %) como um sólido amarelo. LCMS: HPLC: RT=1,15 min; MS (ES): m/z= 528 [M+1]+ (ACN/H2O com NH4OAC, Acquity BEH C18 1,7 μm (50 x 2,1) mm, gradiente = 3 min, Comprimento de onda = 220 nm). Etapa 4: 4-[7-(2-Hidroxipropan-2-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il]-3,5-dimetil-2,3-di-hidro-1,3-tiazol-2-ona

[0410] Uma solução agitada de 3-(3,5-dimetil-2-oxo-2,3-di- hidrotiazol-4-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (100 mg, 0,191 mmol) em tetra- hidrofurano (0,7 mL) foi esfriada para -20° C e tratada com brometo de metilmagnésio (3M em THF, 0,316 mL, 0,948 mmol). A mistura de reação foi lentamente deixada aquecer para a temperatura ambiente durante um período de 5 h. A reação foi extinta com NH4Cl aq. sat. (30 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de HPLC prep. (Coluna: phenyl X bridge (250 X19,5μ),M. Fase A: acetato de amônio em água 10 mm, M. Fase B: ACN, Fluxo: 17 mL/min, isocrático 0/30,10/60) para fornecer 4-[7-(2-hidroxipropan-2-il)-5-[oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il]-3,5-dimetil-2,3-di-hidro-1,3- tiazol-2-ona racêmica (45,0 mg, 0,0840 mmol, 37 %) como um sólido branco, que foi separado através de SFC quiral prep (Coluna: Chiral OD-H 250 x 30 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 80 mL/min) para fornecer Enantiômero A (18,0 mg, 0,0330 mmol, 17 %) e Enantiômero B (17,0 mg, 0,0320 mmol, 16 %). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,48 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1 H), 7,38-7,31 (m, 2 H), 7,29-7,23 (m, 1 H), 5,74 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 4,00 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,83 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,66-3,57 (m, 1 H), 3,50-3,38 (m, 2 H), 3,06 (s, 3 H), 2,09-2,04 (m, 3 H), 1,95 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 1,70-1,60 (m, 7 H), 1,471,40 (m, 1 H), 1,13 (d, J = 13,1 Hz, 1 H). LCMS: Tr = 2,00 min MS (ES): m/z=528 [M+H]+ (ACN/H2O com HCOONH4, Ascentis Express C18 2,7 μm (50 x 2,1)mm, gradiente = 4 min, Comprimento de onda = 220 nm). HPLC- RT=8,67 min Sunfire C18 (4,6X150)mm, 3,5 mícrons, Fase Móvel A: TFA 0,05% em água:Acetonitrila (95:5), Fase Móvel B: Acetonitrila: TFA 0,05% em água (95:5), Fluxo: 1 mL/min, Comprimento de onda = 220 nm). Chiral SFC Tr = 2,92 (Chiral OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Enantiômero B: Chiral SFC Tr = 10,04 (Chiral OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 60/40 CO2/(DEA 0,25% em MeOH); Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 171 4-{7-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-3,5-dimetil-1,2-oxazol

[0411] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos em 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila, o intermediário 4-(7-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-3,5- dimetil-1,2-oxazol (30,0 mg, 0,0880 mmol) foi convertido no composto do título (18,5 mg, 37%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,90 (dd, J=8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H), 5,58 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=11,7, 2,7 Hz, 1H), 3,55 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,36 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,17-3,04 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,03 (d, J=13,7 Hz, 1H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 1H), 1,07 (d, J=13,1 Hz, 1H); LCMS (M+H)+ = 516; HPLC Tr = 2,593 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 172 4-{5-[(S)-(4-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-7-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-3,5-dimetil-1,2-oxazol

[0412] Os enantiômeros de (4-fluorfenil)(oxan-4-il)metanol (1,10 g, 5,23 mmol) foram separados em SFC preparativa. (Coluna: Chiralpak AD-H 5 x 25 cm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 150 mL/min; Temperatura 40 oC). As frações contendo os picos separados foram concentradas e secas sob vácuo para fornecer sólidos brancos. Enantiômero A: (S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metanol (496 mg, 45%) SFC Tr = 2,30 min (Coluna: Chiralpac AD 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 3 mL/min); Temperatura 35 oC. Enantiômero B: (R)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metanol (530 mg, 48%) SFC Tr = 3,17 min (Coluna: Chiralpac AD 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 3 mL/min); Temperatura 35 oC.

[0413] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos em 4-{7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}- 3,5-dimetil-1,2-oxazol, o intermediário 4-(7-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il)-3,5-dimetil-1,2-oxazol (30,0 mg, 0,0880 mmol) e (R)-(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metanol (37 mg, 0,176 mmol) foram convertidos no composto do título (13,9 mg, 29%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,54 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (dd, J=8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,44 (dd, J=8,6, 5,1 Hz, 2H), 7,10-7,02 (m, 2H), 5,55 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,08 (dd, J=11,6, 2,7 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=11,8, 2,7 Hz, 1H), 3,55 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,39-3,30 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,99 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 1H), 1,08 (d, J=13,1 Hz, 1H); LCMS (M+H)+ = 534,4; HPLC Tr = 2,645 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 173-174 Os compostos na Tabela 6 foram preparados de acordo com o procedimento descrito para 4-{7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-3,5-dimetil-1,2-oxazol:

N/A: Não Aplicável/Disponível Condições de HPLC para a Tabela 6: Método A: Coluna: Chiral IB, 250 x 4,6 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min; Detecção UV a 220 nm. Exemplo 175 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-8-il]propan-2-ol

Etapa 1: 4-((2-Cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3- il)amino)benzoato de metila

[0414] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 3-((2-cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3- il)amino)benzoato de metila, 2-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)piridin-3-amina (200 mg, 0,894 mmol) e ácido 4- (metoxicarbonil)fenil)borônico (322 mg, 1,79 mmol) foram convertidos no composto do título (122 mg, 38%). LCMS (M+H) = 358,2; HPLC Tr = 2,268 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 4-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-carboxilato de metila

[0415] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 4-((2-Cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3- il)amino)benzoato de metila (121mg, 0,340 mmol) foi convertido no composto do título (96,0 mg, 88%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,249,08 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,58 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); LCMS (M+H) = 322,3; HPLC Tr = 1,895 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 3: 4-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)- metila

[0416] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 4-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (30,0 mg, 0,0930 mmol) foi convertido no composto do título (19,6 mg, 42%). LCMS (M+H) = 496; HPLC Tr = 2,836 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 4: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il]propan-2-ol

[0417] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para (S)-2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 4-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (19,6 mg, 0,0400 mmol) foi convertido no composto do título (19,6 mg, 100%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,45 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 5,50 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=11,8, 2,8 Hz, 1H), 3,94-3,84 (m, 4H), 3,54 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,36 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,10 (qt, J=11,1, 3,5 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,01 (d, J=13,4 Hz, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,75 (d, J=1,5 Hz, 6H), 1,65-1,59 (m, 1H), 1,47-1,36 (m, 1H), 1,19-1,11 (m, 1H); LCMS (M+H) = 496,4; HPLC Tr = 2,535 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 176 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il]propan-2-ol

Etapa 1: 4-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(4-fluorfenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila

[0418] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 4-(1,4-dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (30,0 mg, 0,0930 mmol) e (R)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metanol (36,6 mg, 0,174mmol) foram convertidos no composto do título (19,6 mg, 42%). LCMS (M+H) = 496; HPLC Tr = 2,836 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il]propan-2-ol

[0419] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-8-il]propan-2-ol, 4-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (4-fluorfenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de (S)-metila (15,3 mg, 0,0300 mmol) foi convertido no composto do título (14,8 mg, 95%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,47 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,077,01 (m, 2H), 5,46 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=11,6, 2,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (dd, J=11,7, 2,9 Hz, 1H), 3,54 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,36 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,11-3,01 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,96 (d, J=13,0 Hz, 1H), 1,86 (s, 1H), 1,74 (s, 6H), 1,65-1,59 (m, 1H), 1,451,36 (m, 1H), 1,20-1,13 (m, 1H); LCMS (M+H) = 514,4; HPLC Tr = 2,577 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 177 5-{7-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

Etapa 1: 2-Cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol)-N-(3- (metilsulfonil)fenil)piridin-3-amina

[0420] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 3-((2-cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3- il)amino)benzoato de metila, 2-cloro-5-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)piridin-3-amina (500 mg, 2,24 mmol) e ácido (3- (metilsulfonil)fenil)borônico (939 mg, 4,69 mmol) foram convertidos no composto do título (287 mg, 34%). LCMS (M+H) = 378,2; HPLC Tr = 1,700 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 5-(7-(Metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-1,4-dimetil- 1H-1,2,3-triazol

[0421] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 2-cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol)-N-(3- (metilsulfonil)fenil)piridin-3-amina (287 mg, 0,760 mmol) foi convertida no composto do título (111 mg, 43%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,83 (s, 1H), 8,63 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,60 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); LCMS (M+H) = 322,3; HPLC Tr = 1,512 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 3: 5-{7-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0422] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 4-{7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3- il}-3,5-dimetil-1,2-oxazol, 5-(7-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)- 1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol (30,0 mg, 0,0880 mmol) foi convertido no composto do título (18,8 mg, 41%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,57 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,93 (dd, J=8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 5,61 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,6, 2,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (dd, J=11,8, 2,8 Hz, 1H), 3,56 (td, J=12,0, 1,8 Hz, 1H), 3,36 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,34-2,29 (m, 3H), 2,04 (d, J=14,5 Hz, 1H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,47-1,36 (m, 1H), 1,07 (d, J=13,0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 516,4; HPLC Tr = 2,362 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 178 5-{5-[(S)-(4-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-7-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0423] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3- il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 5-(7-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol- 3-il)-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol (30,0 mg, 0,0880 mmol) foi convertido no composto do título (16,4 mg, 34%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,94 (dd, J=8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,43 (dd, J=8,5, 5,0 Hz, 2H), 7,07 (t, J=8,5 Hz, 2H), 5,57 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,08 (dd, J=11,7, 2,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (dd, J=11,7, 2,7 Hz, 1H), 3,55 (td, J=11,9, 1,7 Hz, 1H), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,99 (d, J=13,3 Hz, 1H), 1,67-1,60 (m, 1H), 1,40 (qd, J=12,3, 4,5 Hz, 1H), 1,08 (d, J=13,0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534,4; HPLC Tr = 2,408 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 179 (5-{7-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol

Etapa 1: 5-Bromo-2-(4-metanossulfonilfenil)-3-nitropiridina

[0424] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 4-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)benzoato de metila, ácido (3- (metilsulfonil)fenil)borônico (114 mg, 0,568 mmol) foi convertido no composto do título (185 mg, 91%). LCMS (M+H) = 357; HPLC Tr = 1,798 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 3-Bromo-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol

[0425] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 5-bromo-2-(4- metanossulfonilfenil)-3-nitropiridina (185 mg, 0,520 mmol) foi convertida no composto do título (74,8 mg, 44%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,71 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,48 (s amplo, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H); LCMS (M+H) = 325; HPLC Tr = 1,945 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 3: 3-Bromo-7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol

[0426] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3- il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 3-bromo-7-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol (74,0 mg, 0,230 mmol) foi convertido no composto do título (57,0 mg, 50%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H), 5,45 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,56 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,38 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,19-3,07 (m, 4H), 1,98 (d, J=13,1 Hz, 1H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,43-1,32 (m, 1H), 1,03 (dd, J=13,4, 1,3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 499; HPLC Tr = 2,828 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 4: (5-{7-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol

[0427] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 3-bromo-7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol (57,0 mg, 0,114 mmol) e 4-{[(terc- butildimetilsilil)óxi]metil}-5-(tributilestanil)-1-[(trimetilsilil)metil]-1H-1,2,3- triazol (101 mg, 0,171 mmol) foram convertidos, após dessililação com TBAF 1M em THF (1,70 mL, 1,70 mmol), no composto do título (61,0 mg, 99%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,60 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H), 5,58 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,80-4,74 (m, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,06 (dd, J=11,8, 2,8 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=11,7, 2,9 Hz, 1H), 3,55 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,41 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,36 (t, J=6,3 Hz, 1H), 1,97 (d, J=13,4 Hz, 1H), 1,64-1,59 (m, 1H), 1,46-1,36 (m, 1H), 1,10 (d, J=12,5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 532; HPLC Tr = 2,107 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 180 4-(Fluormetil)-5-{7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1-metil-1H-1,2,3-triazol

[0428] Em um frasco de 20 mL contendo (5-{7-metanossulfonil-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il)metanol (47,0 mg, 0,0880 mmol) esfriado em um banho de - 78° C foi adicionado DAST (53,0 uL, 0,398 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 h no banho de -78° C, então NaHCOs aq. sat. foi adicionado e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura de reação foi então diluída com LiCl aq. 10% e extraída duas vezes com CHCl3. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado em coluna de sílica-gel (40 g) e eluído com um gradiente de CH2Cl2 100% a MeOH 4%/CH2Cl2. Os tubos com produto foram coletados e concentrados para fornecer o composto do título (33,7 mg, 71%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,61 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,06 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H), 5,58 (d, J=10,8 Hz, 1H), 5,53-5,45 (m, 1H), 5,40-5,33 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,87 (dd, J=12,0, 2,8 Hz, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,38 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,20-3,12 (m, 1H), 1,97 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,47-1,35 (m, 1H), 1,09 (d, J=12,8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534; HPLC Tr = 2,375 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 181 5-{9-flúor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

Etapa 1: 5-Bromo-2-(2-flúor-5-metanossulfonilfenil)-3- nitropiridina

[0429] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 4-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)benzoato de metila, 2-(2-flúor-5- metanossulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (500 mg, 1,66 mmol) foi convertido no composto do título (325 mg, 52%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 9,02 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,34 (dd, J=6,5, 2,4 Hz, 1H), 8,10 (ddd, J=8,7, 4,7, 2,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=9,4, 8,8 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H); LCMS (M+H) = 375; HPLC Tr = 1,977 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 3-Bromo-9-flúor-6-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol

[0430] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 5-bromo-2-(2- flúor-5-metanossulfonilfenil)-3-nitropiridina (325 mg, 0,866 mmol) foi convertida no composto do título (173 mg, 58%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (s, 1H), 8,68 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=8,5, 4,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=9,8, 8,7 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H); LCMS (M+H) = 343; HPLC Tr = 1,998 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 3: 3-Bromo-9-flúor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol

[0431] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3- il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 3-bromo-9-flúor-6-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol (100 mg, 0,290 mmol) foi convertido no composto do título (121 mg, 81%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,71 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=8,8, 5,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,44-7,31 (m, 3H), 7,18 (t, J=8,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,06 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,86-3,70 (m, 1H), 3,53 (t, J=11,2 Hz, 1H), 3,34-3,15 (m, 4H), 2,92 (q, J=11,0 Hz, 1H), 2,11 (d, J=13,4 Hz, 1H), 1,97-1,79 (m, 1H), 1,54-1,44 (m, 1H), 0,37 (d, J=12,4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 517; HPLC Tr = 2,913 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 4: 5-{9-flúor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0432] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 3-bromo-9-flúor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol (60,0 mg, 0,116 mmol) foi convertido no composto do título (21,8 mg, 33%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,40 (dd, J=8,9, 5,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,24 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,6, 2,6 Hz, 1H), 3,78 (dd, J=11,7, 3,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,57-3,50 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,21 (td, J=12,0, 2,0 Hz, 1H), 3,00-2,87 (m, 1H), 2,20 (s amplo, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 1H), 0,38 (d, J=12,7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534; HPLC Tr = 2,463 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 182 5-{6-Metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0433] A um frasco de 8 mL contendo 5-{9-flúor-6-metanossulfonil- 5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H- 1,2,3-triazol (50,0 mg, 0,0940 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado NaOMe (101 mg, 1,87 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 min, então diluída com água, esfriada com gelo e neutralizada com ácido cítrico 1M aq. O precipitado branco que se formou foi coletado através de filtragem e purificado em HPLC prep (Coluna: Phen Luna C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Gradiente: B 10-100% durante 12 min, então uma parada de 3 min em 100% B; Fluxo: 40 mL/min). Os tubos contendo produto foram basificados com K2CO3 aq. sat. e concentrados para remover acetonitrila. Um precipitado branco se formou enquanto concentrado e foi filtrado com enxágues de água e seco sob vácuo para fornecer o composto do título (27,1 mg, 52%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,63 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,40 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,42 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,04-6,93 (m, 2H), 4,30 (s, 3H), 4,06 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=11,3, 2,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (t, J=11,1 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,23-3,13 (m, 1H), 2,98-2,85 (m, 1H), 2,22-2,14 (m, 4H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,63-1,58 (m, 1H), 0,36 (d, J=12,8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 546; HPLC Tr = 2,325 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 183 5-{6-Metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

Etapa 1: 5-Bromo-2-(5-metanossulfonil-2-metoxifenil)-3- nitropiridina

[0434] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 4-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)benzoato de metila, 2-(5-metanossulfonil- 2-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,00 g, 3,20 mmol) foi convertido no composto do título (789 mg, 63%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,96 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,12 (s, 3H); LCMS (M+H) = 387; HPLC Tr = 1,952 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 3-Bromo-6-metanossulfonil-9-metóxi-5H-pirido[3,2- b]indol

[0435] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 5-bromo-2-(5- metanossulfonil-2-metoxifenil)-3-nitropiridina (788 mg, 2,03 mmol) foi convertida no composto do título (321 mg, 44%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,60 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,30 (s, 3H); LCMS (M+H) = 355; HPLC Tr = 1,635 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 3: 3-Bromo-6-metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol

[0436] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3- il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 3-bromo-6-metanossulfonil-9-metóxi-5H- pirido[3,2-b]indol (166 mg, 0,470 mmol) foi convertido no composto do título (172 mg, 69%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,70 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 4,25 (s, 3H), 4,05 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,74 (dd, J=11,9, 2,7 Hz, 1H), 3,51 (t, J=10,9 Hz, 1H), 3,27-3,15 (m, 4H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,10 (d, J=13,3 Hz, 1H), 1,97-1,83 (m, 1H), 1,51-1,42 (m, 1H), 0,35 (d, J=12,6 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 529; HPLC Tr = 2,766 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 4: 5-{6-Metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol

[0437] Em um frasco de 4 mL foram combinados 3-bromo-6- metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol (30,0 mg, 0,0570 mmol), 4-(2H3)metil-1-[(trimetilsilil)metil]-1H- 1,2,3-triazol (19,5 mg, 0,113 mmol) e acetato de tetrabutilamônio (34,2 mg, 0,113 mmol) em NMP (0,1 mL). À mistura foi adicionado aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio-clorofórmio (5,80 mg, 0,00500 mmol), o frasco foi vedado sob N2 (g) e aquecido em um bloco de aquecimento a 100° C por 3 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e uma solução 1M de TBAF em THF (0,560 mL, 0,560 mmol) foi adicionada. Após agitar por 10 min, NH4OH aq. sat. foi adicionado e então a mistura foi concentrada para remover THF. O resíduo foi diluído com LiCl aq. 10% e o precipitado resultante foi coletado através de filtragem. O sólido bruto foi purificado em HPLC prep (Coluna: Phen Luna C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Gradiente: B 10-100% durante 12 min, então uma parada de 3 min em 100% B; Fluxo: 40 mL/min). Os tubos contendo produto foram basificados com K2CO3 aq. sat. e concentrados para remover acetonitrila. Um precipitado branco se formou enquanto concentrando e filtrado com enxágues de água e seco sob vácuo para fornecer o composto do título (11,7 mg, 37%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,63 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,42 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,02-6,95 (m, 2H), 4,30 (s, 3H), 4,06 (dd, J=11,7, 2,7 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=11,3, 3,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (t, J=10,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,18 (td, J=12,0, 1,8 Hz, 1H), 2,99-2,87 (m, 1H), 2,24-2,14 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,63-1,57 (m, 1H), 0,36 (d, J=13,0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 549; HPLC Tr = 2,292 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 184 5-[6-(2H3)Metanossulfonil-9-(2H3)metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il]-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0438] Em um frasco de 4 mL contendo uma solução de KotBu (56,8 mg, 0,510 mmol) em CD3OD (0,750 mL) foi adicionado (5-{9- flúor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol (27,0 mg, 0,0510 mmol) para fornecer uma suspensão branca. A mistura de reação foi diluída com DMSO (0,4 mL) e o sólido dissolvido. Após agitar por 30 min em temperatura ambiente, a reação foi neutralizada com ácido cítrico 1M e então concentrada. A mistura foi diluída com água e o precipitado branco resultante foi coletado através de filtragem para fornecer o composto do título (23,3 g, 83 %). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,63 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,02-6,92 (m, 2H), 4,05 (dd, J=11,8, 2,7 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=11,6, 3,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,55-3,47 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 1H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,24-2,13 (m, 4H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,57-1,50 (m, 1H), 0,36 (d, J=12,8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 552; HPLC Tr = 2,325 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 185 4-{6-Metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-3,5-dimetil-1,2-oxazol

Etapa 1: 4-{9-Fluor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-3,5-dimetil-1,2-oxazol

[0439] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 2-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-amina, 3-bromo-9-flúor-6- metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol (60,0 mg, 0,116 mmol) foi convertido no composto do título (55,0 mg, 88%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=8,9, 5,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,43-7,37 (m, 3H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,21 (t, J=8,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=11,6, 2,7 Hz, 1H), 3,77 (dd, J=11,7, 3,1 Hz, 1H), 3,52 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,21 (td, J=12,0, 2,0 Hz, 1H), 3,01-2,87 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,63-1,57 (m, 1H), 0,38 (d, J=12,8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534; HPLC Tr = 2,731 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 4-{6-Metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-3,5-dimetil-1,2-oxazol

[0440] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{6-metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 4-{9-flúor-6 -metanossulfonil-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-3,5-dimetil-1,2- oxazol (55,0 mg, 0,100 mmol) foi convertido no composto do título (21,7 mg, 38%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,43-7,35 (m, 3H), 7,32 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,02-6,93 (m, 2H), 4,28 (s, 3H), 4,05 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,80-3,68 (m, 1H), 3,50 (t, J=11,2 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,17 (t, J=10,9 Hz, 1H), 2,99-2,85 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (d, J=14,1 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,51 (s amplo, 1H), 0,36 (d, J=12,5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 546; HPLC Tr = 2,428 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 186 4-{5-[(S)-(2-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-metanossulfonil-9-metóxi- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-3,5-dimetil-1,2-oxazol

Etapa 1: 3-Bromo-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6- metanossulfonil-9-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol

[0441] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3- il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 3-bromo-6-metanossulfonil-9-metóxi-5H- pirido[3,2-b]indol (75,0 mg, 0,210 mmol) e (R)-(2-fluorfenil)(oxan-4- il)metanol (89,0 mg, 0,422 mmol) foram convertidos no composto do título (96,3 mg, 83%). LCMS (M+H) = 547; HPLC Tr = 2,668 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 4-{5-[(S)-(2-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6- metanossulfonil-9-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-3,5-dimetil- 1,2-oxazol

[0442] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 4-{9-flúor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-3,5-dimetil-1,2-oxazol, 3-bromo-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-6-metanossulfonil-9-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol (30,0 mg, 0,0550 mmol) foi convertido no composto do título (21,7 mg, 66%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,45 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,75 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,23 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 4,27 (s, 3H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,84 (dd, J=11,5, 3,1 Hz, 1H), 3,58-3,47 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,05 (q, J=11,1 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,15-2,04 (m, 4H), 2,00-1,89 (m, 2H), 0,58 (d, J=12,7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 564; HPLC Tr = 2,280 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 187 4-{5-[(S)-(4-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-metanossulfonil-9-metóxi- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-3,5-dimetil-1,2-oxazol

[0443] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 4-{9-flúor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-3,5-dimetil-1,2-oxazol, 3-bromo-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-6-metanossulfonil-9-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol (32,5 mg, 0,0590 mmol) foi convertido no composto do título (28,5 mg, 83%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,5, 5,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,96 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,28 (s, 3H), 4,05 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,73 (dd, J=11,6, 2,9 Hz, 1H), 3,49 (t, J=11,1 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,17-2,08 (m, 4H), 1,97-1,85 (m, 1H), 1,51-1,40 (m, 1H), 0,33 (d, J=13,4 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 564; HPLC Tr = 2,473 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 188 5-{5-[(S)-(2-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-metanossulfonil-9-metóxi- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0444] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5- {9-flúor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 3-bromo-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan- 4-il)metil]-6-metanossulfonil-9-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol (30,0 mg, 0,0550 mmol) foi convertido no composto do título (13,5 mg, 43%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,59 (s amplo, 1H), 8,50 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,75 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,51 (s amplo, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 7,03-6,87 (m, 2H), 4,28 (s, 3H), 4,12-4,02 (m, 1H), 3,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,76 (s amplo, 3H), 3,53 (t, J=11,1 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,26 (t, J=11,4 Hz, 1H), 3,04 (d, J=10,7 Hz, 1H), 2,24-1,90 (m, 6H), 0,59 (d, J=13,0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 564; HPLC Tr = 2,243 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 189 5-{5-[(S)-(2-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-metanossulfonil-9-metóxi- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0445] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{6-metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 3-bromo—5-[(S)-(2- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-metanossulfonil-9-metóxi-5H-pirido[3,2- b]indol (30,0 mg, 0,0550 mmol) foi convertido no composto do título (6,70 mg, 21%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,75 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,02-6,94 (m, 2H), 4,28 (s, 3H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,85 (dd, J=11,9, 3,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,57-3,49 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,26 (td, J=12,0, 1,8 Hz, 1H), 3,10-2,99 (m, 1H), 2,18-1,93 (m, 3H), 0,59 (d, J=12,2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 567; HPLC Tr = 2,237 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 190 5-{5-[(S)-(4-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-metanossulfonil-9-metóxi- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0446] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{9-flúor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 3-bromo-5-[(S)-(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-metanossulfonil-9-metóxi-5H-pirido[3,2- b]indol (32,5 mg, 0,0590 mmol) foi convertido no composto do título (26,0 mg, 77%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,5, 5,2 Hz, 2H), 7,43 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,99 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,29 (s, 3H), 4,05 (dd, J=11,5, 2,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (dd, J=11,7, 3,1 Hz, 1H), 3,54-3,46 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,16 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 2,94-2,82 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,99-1,86 (m, 1H), 1,53-1,45 (m, 1H), 0,34 (d, J=12,5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 564; HPLC Tr = 2,405 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 191 5-{5-[(S)-(4-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-metanossulfonil-9-metóxi- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0447] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{6-metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 3-bromo-5-[(S)-(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-metanossulfonil-9-metoxi-5H-pirido[3,2- b]indol (28,5 mg, 0,0520 mmol) foi convertido no composto do título (2,80 mg, 9,4%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,3, 5,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,99 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,29 (s, 3H), 4,05 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,50 (t, J=11,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,21-3,11 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 1H), 2,12 (d, J=13,1 Hz, 1H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,50 (d, J=4,6 Hz, 1H), 0,34 (d, J=12,7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 567; HPLC Tr = 2,392 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 192 2-{3-[5-(2H3)Metil-3-metil-1,2-oxazol-4-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0448] Em um frasco de 4 mL contendo 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4- il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol (20,0 mg, 0,0400 mmol) em CD3OD (1,5 mL) foi adicionado KOtBu (20,4 mg, 0,182 mmol). A mistura foi aquecida em um bloco de aquecimento a 80° C por 23 h, então NaHCOs aq. sat. em temperatura ambiente foi adicionado e a mistura foi concentrada para remover CD3OD. A mistura foi diluída com água e o precipitado branco resultante foi coletado através de filtragem para fornecer o composto do título (18,1 mg, 89%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,52 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,30-7,28 (m, 1H), 5,56 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=11,7, 2,6 Hz, 1H), 3,86 (dd, J=11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,55 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,35 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,16-3,04 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (d, J=13,4 Hz, 1H), 1,93 (s, 1H), 1,74 (s, 6H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,47-1,36 (m, 1H), 1,11 (d, J=13,6 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 499; HPLC Tr = 2,422 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 193 4-[6-(2H3)Metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il]-5-(2H3)metil-3-metil-1,2-oxazol

[0449] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 2-{3-[5-(2H3)metil-3-metil-1,2-oxazol-4-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 4-{6-metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-3,5-dimetil-1,2-oxazol (11,0 mg, 0,0200 mmol) foi convertido no composto do título (9,00 mg, 80%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,41-7,35 (m, 3H), 7,34-7,29 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 4,28 (s, 3H), 4,05 (dd, J=11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,74 (dd, J=11,6, 3,2 Hz, 1H), 3,51 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,18 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,00-2,87 (m, 1H), 2,17 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,53 (dd, J=12,8, 4,4 Hz, 1H), 0,35 (d, J=13,0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 552; HPLC Tr = 2,392 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 194 5-{9-flúor-7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

Etapa 1: 5-Bromo-2-(2-flúor-4-metanossulfonilfenil)-3- nitropiridina

[0450] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 4-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)benzoato, 2-(2-flúor-4- metanossulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,96 g, 9,86 mmol) foi convertido no composto do título (469 mg, 13%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,03 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,02-7,86 (m, 2H), 7,73 (dd, J=9,2, 1,5 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H); HPLC Tr = 1,973 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 3-Bromo-9-flúor-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol

[0451] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 5-bromo-2-(2- flúor-4-metanossulfonilfenil)-3-nitropiridina (469 mg, 1,25 mmol) foi convertida no composto do título (136 mg, 32%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 12,34 (s amplo, 1H), 8,69 (s amplo, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,60 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,34 (s amplo, 3H); LCMS (M+H) = 343; HPLC Tr = 1,940 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 3: 3-Bromo-9-flúor-7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol

[0452] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3- il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 3-bromo-9-flúor-7-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol (136 mg, 0,400 mmol) foi convertido no composto do título (76,0 mg, 37%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,75 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,54 (dd, J=8,9, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 5,46 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,7, 2,9 Hz, 1H), 3,88 (dd, J=11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,57 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,38 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,15-3,05 (m, 4H), 2,00 (d, J=13,3 Hz, 1H), 1,64-1,57 (m, 1H), 1,421,32 (m, 1H), 1,00 (d, J=12,2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 517; HPLC Tr = 2,761 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 4: 5-{9-flúor-7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0453] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato, 3-bromo-9-fluor-7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol (38,0 mg, 0,0730 mmol) foi convertido no composto do título (28,2 mg, 71%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,71 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,467,42 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 1H), 5,61 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J=11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,95-3,84 (m, 4H), 3,56 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,36 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,15-3,04 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,06 (d, J=13,3 Hz, 1H), 1,63 (dd, J=13,4, 4,0 Hz, 1H), 1,46-1,34 (m, 1H), 1,04 (d, J=13,0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 534; HPLC Tr = 2,363 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 195 5-{9-flúor-7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0454] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{6-metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 3-bromo-9-flúor-7- metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol (38,0 mg, 0,0730 mmol) foi convertido no composto do título (18,0 mg, 45%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,71 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,7, 0,9 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 1H), 5,61 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J=11,8, 2,8 Hz, 1H), 3,94-3,85 (m, 4H), 3,56 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,36 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,06 (d, J=13,3 Hz, 1H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,41 (qd, J=12,4, 4,4 Hz, 1H), 1,04 (d, J=13,0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 537; HPLC Tr = 2,362 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 196 5-{9-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-7-metanossulfonil- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0455] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{9-flúor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 3-bromo-9-fluor-5-[(S)-(2- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol (150 mg, 0,280 mmol) e 4-(2H3)metil-5-(tributilestanil)-1-[(trimetilsilil)metil]- 1H-1,2,3-triazol (194 mg, 0,420 mmol) foram convertidos no composto do título (68,7 mg, 44%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (t amplo, J=7,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 1H), 5,78 (d amplo, J=11,4 Hz, 1H), 4,07 (dd amplo, J=11,8, 2,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,88 (dd amplo, J=11,7, 2,9 Hz, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,38-3,29 (m, 1H), 3,23-3,11 (m, 4H), 1,95 (d amplo, J=13,3 Hz, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,39 (qd, J=12,3, 4,4 Hz, 1H), 0,99 (d amplo, J=12,8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 555; HPLC Tr = 2,367 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 197 5-{7-Metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0456] Em um frasco de 8 mL foi adicionado 5-{9-flúor-7- metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3- il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (20,0 mg, 0,0370 mmol) em MeOH (2 mL). À mistura foi adicionado KOtBu (20,6 mg, 0,184 mmol) e a reação foi aquecida em um bloco de aquecimento a 80° C. Após aquecimento por 17 h, a reação foi esfriada para temperatura ambiente e neutralizada com ácido cítrico aq. 1M. A mistura foi concentrada para remover MeOH e diluída com água, então K2CO3 aq. sat. foi adicionado e o precipitado branco foi coletado através de filtragem para fornecer o composto do título (16,4 mg, 78%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 4H), 5,60 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,27 (s, 3H), 4,07 (dd amplo, J=11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,91-3,82 (m, 4H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,39-3,30 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,15-3,04 (m, 1H), 2,06 (d amplo, J=14,2 Hz, 1H), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,01 (d amplo, J=13,0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 549; HPLC Tr = 2,273 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 198 5-{5-[(S)-(2-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-7-metanossulfonil-9-metóxi- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol xo

[0457] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{7-metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 5-{9-flúor-5-[(S)-(2- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}- 4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (20,0 mg, 0,0360 mmol) foi convertida no composto do título (14,3 mg, 66%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,22-7,98 (m, 1H), 7,93-7,74 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,08-7,00 (m, 1H), 5,76 (d amplo, J=11,0 Hz, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,09-4,04 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 3H), 3,89-3,81 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 1H), 3,37-3,29 (m, 1H), 3,17 (s, 4H), 1,94 (d amplo, J=13,0 Hz, 1H), 1,43-1,33 (m, 1H), 0,97 (d amplo, J=14,2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 567; HPLC Tr = 2,297 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 199 &200 5-{5-[(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-9-flúor-7-metanossulfonil- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol

Enantiômero A, Exemplo 199 Enantiômero B, Exemplo 200 Etapa 1: 3-Bromo-5-[(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-9-flúor-7- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol

[0458] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 3-bromo-5-[(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-7-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol, 3-bromo-9-flúor-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2- b]indol (50,0 mg, 0,148 mmol) foi convertido no composto do título (71,0 mg, 88%). LCMS (M+H) = 551; HPLC Tr = 3,045 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 5-{5-[(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-9-flúor-7- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol

[0459] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{5-[(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2 H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 3-bromo-5-[(4,4- difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-9-fluor-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2- b]indol (80,0 mg, 0,145 mmol) foi convertido em 5-{5-[(4,4-difluorciclo- hexil)(fenil)metil]-9-flúor-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol racêmico, que foi separado em SFC prep quiral para fornecer enantiômero A (19,1 mg, 22%) e enantiômero B (20,7 mg, 24%). Enantiômero A: 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,67 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (dd, J=8,7, 0,9 Hz, 1H), 7,45-7,32 (m, 5H), 5,61 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,95 (q, J=11,2 Hz, 1H), 2,23 (d amplo, J=12,5 Hz, 2H), 2,08-1,84 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 2H), 1,39 (qd, J=12,9, 3,5 Hz, 1H), 1,27 (d amplo, J=10,2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 571; HPLC Tr = 2,587 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo:4 mL/min); SFC Tr = 15,4 min (Coluna: Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 55/45 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,67 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,70 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,7, 0,9 Hz, 1H), 7,457,32 (m, 5H), 5,61 (d, J=10,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,95 (q, J=11,0 Hz, 1H), 2,23 (br d, J=12,7 Hz, 2H), 2,10-1,84 (m, 2H), 1,761,59 (m, 2H), 1,44-1,34 (m, 1H), 1,28 (s amplo, 1H); LCMS (M+H) = 571; HPLC Tr = 2,583 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 17,5 min (Coluna: Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 55/45 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplo 201 5-{9-flúor-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-7-metanossulfonil- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0460] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{9-flúor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 3-bromo-9-flúor-5-[(S)-(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol (72,7 mg, 0,136 mmol) e 4-(2H3)metil-5-(tributilestanil)-1-[(trimetilsilil)metil]- 1H-1,2,3-triazol (79,0 mg, 0,200 mmol) foram convertidos no composto do título (40,5 mg, 53%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,70 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,8, 5,0 Hz, 2H), 7,13-7,04 (m, 2H), 5,57 (d, J=10,6 Hz, 1H), 4,08 (dd amplo, J=12,2, 2,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (dd amplo, J=11,9, 2,7 Hz, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,41-3,30 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,12-3,00 (m, 1H), 2,01 (d amplo, J=12,3 Hz, 1H), 1,64-1,60 (m, 1H), 1,46-1,34 (m, 1H), 1,05 (d amplo, J=12,2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 555; HPLC Tr = 2,492 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 202 5-{5-[(S)-(4-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-7-metanossulfonil-9-metóxi- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0461] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{7-metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 5-{9-flúor-5-[(S)-(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}- 4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (30,0 mg, 0,0540 mmol) foi convertida no composto do título (25,6 mg, 80%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,67 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,42 (dd, J=8,6, 5,1 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,07 (t, J=8,5 Hz, 2H), 5,56 (d amplo, J=10,5 Hz, 1H), 4,27 (s, 3H), 4,07 (dd amplo, J=11,7, 2,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (dd amplo, J=11,6, 3,4 Hz, 1H), 3,54 (td amplo, J=11,7, 1,6 Hz, 1H), 3,34 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,12-2,99 (m, 1H), 2,01 (d amplo, J=13,7 Hz, 1H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,38 (qd, J=12,4, 4,7 Hz, 1H), 1,02 (d amplo, J=12,7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 567; HPLC Tr = 2,443 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplos 203 & 204 2-{5-[(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 203 Enantiômero B, Exemplo 204 Etapa 1: 3-Bromo-5-[(S)-(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0462] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 3-bromo-5-[(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-7-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol, 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (45,0 mg, 0,147 mmol) foi convertido no composto do título e foi usado sem purificação na próxima etapa. LCMS (M+H) = 513; HPLC Tr = 3,520 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 5-[(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-3-[4-(2H3)metil-1 - metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0463] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{5-[(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2 H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 3-bromo-5-[(S)-(4,4- difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila foi convertido no composto do título (25,4 mg, 32%). LCMS (M+H) = 533; HPLC Tr = 3,128 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 3: 2-{5-[(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-3-[4-(2H3)metil-1 - metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0464] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para (S)-2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 5-[(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]- 3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (25,4 mg, 0,0480 mmol) foi convertido no 2-{5- [(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado em SFC prep quiral para fornecer enantiômero A (11,1 mg, 42%) e enantiômero B (10,7 mg, 41%). Enantiômero A: 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, J=1,7 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (s amplo, 1H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1H), 5,61 (d amplo, J=10,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,99-2,86 (m, 1H), 2,22 (d amplo, J=10,8 Hz, 2H), 2,06-1,83 (m, 3H), 1,75 (d, J=2,7 Hz, 6H), 1,72-1,69 (m, 1H), 1,45-1,31 (m, 2H); LCMS (M+H) = 533; HPLC Tr = 2,783 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 7,4 min (Coluna: Chiral IB, 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,54 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 5,59 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,21 (d amplo, J=12,7 Hz, 2H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,96- 1,83 (m, 2H), 1,75 (d, J=2,6 Hz, 6H), 1,62 (s amplo, 1H), 1,45-1,32 (m, 2H); LCMS (M+H) = 533; HPLC Tr = 2,781 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 11,0 min (Coluna: Chiral IB, 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplos 205 & 206 2-{5-[(S)-(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 205 Enantiômero B, Exemplo 206 Etapa 1: 5-[(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0465] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 3-bromo-5-[(S)-(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (38,0 mg, 0,0740 mmol) foi convertido no composto do título (19,8 mg, 50%). LCMS (M+H) = 530; HPLC Tr = 3,128 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 2-{5-[(S)-(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-3-(dimetil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0466] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para (S)-2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 5-[(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]- 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (19,8 mg, 0,0370 mmol) foi convertido em 2-{5-[(S)-(4,4- difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado em SFC quiral prep para fornecer enantiômero A (7,90 mg, 39%) e enantiômero B (8,20 mg, 40%). Enantiômero A: 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,54 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 1H), 5,59 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (d amplo, J=12,2 Hz, 2H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,75 (d, J=2,7 Hz, 6H), 1,62 (s amplo, 1H), 1,45-1,33 (m, 2H); LCMS (M+H) = 530; HPLC Tr = 2,785 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 7,4 min (Coluna: Chiral IB, 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,54 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 1H), 5,59 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,94 (q amplo, J=11,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,75 (d, J=2,6 Hz, 6H), 1,64-1,59 (m, 1H), 1,44-1,32 (m, 2H); LCMS (M+H) = 530; HPLC Tr = 2,786 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 11,0 min (Coluna: Chiral IB, 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplos 207 & 208 3-flúor-2-[{7-metanossulfonil-9-metóxi-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il}(oxan-4-il)metil]piridina

Enantiômero A, Exemplo 207 Enantiômero B, Exemplo 208

[0467] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{7-metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 3-flúor-2-({9-flúor-7- metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il}(oxan-4-il)metil)piridina (53,0 mg, 0,0930 mmol) foi convertida em 3-flúor-2-[{7-metanossulfonil-9-metóxi-3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il}(oxan-4- il)metil]piridina racêmica, que foi separada em SFC prep quiral para fornecer enantiômero A (4,00 mg, 7%) e enantiômero B (4,0mg, 7%). Enantiômero A: 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,52 (s amplo, 1H), 8,28-8,04 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 5,86 (d amplo, J=8,7 Hz, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,00 (dd amplo, J=11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,83 (dd amplo, J=11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,51 (t amplo, J=11,1 Hz, 2H), 3,30 (t amplo, J=11,6 Hz, 1H), 3,21 (s amplo, 3H), 1,71 (d amplo, J=10,4 Hz, 1H), 1,49 (qd, J=11,9, 4,0 Hz, 1H), 1,40-1,28 (m, 1H), 0,86 (d amplo, J=12,1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 568; HPLC Tr = 2,213 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 5,1 min (Coluna: Chiral OJ-H, 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,52 (s amplo, 1H), 8,27-8,06 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 5,86 (d amplo, J=7,5 Hz, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,00 (dd amplo, J=11,7, 3,0 Hz, 1H), 3,83 (dd amplo, J=11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,51 (t amplo, J=11,4 Hz, 2H), 3,30 (t amplo, J=11,4 Hz, 1H), 3,21 (s amplo, 3H), 1,71 (d amplo, J=11,3 Hz, 1H), 1,53-1,44 (m, 1H), 1,39-1,29 (m, 1H), 0,91-0,82 (m, 1H); LCMS (M+H) = 568; HPLC Tr = 2,208 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 6,9 min (Coluna: Chiral OJ-H, 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplos 209 & 210 5-{5-[(S)-(4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-9-etóxi-7- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol

Enantiômero A, Exemplo 209 Enantiômero B, Exemplo 210

[0468] A um frasco de 20 mL contendo KOtBu (72,4 mg, 0,645 mmol) em EtOH (3 mL) foi adicionado 5-{5-[(4,4-difluorciclo- hexil)(fenil)metil]-9-flúor-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (36,6 mg, 0,0640 mmol), e a mistura de reação foi aquecida em um bloco de aquecimento a 80° C por 2 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a reação foi neutralizada com ácido cítrico aq. 1M e concentrada para remover EtOH. Água foi adicionada à mistura e o precipitado branco resultante foi coletado através de filtragem para fornecer 5-{5-[(S)-(4,4-difluorciclo- hexil)(fenil)metil]-9-etóxi-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, que foi separado em SFC quiral prep para fornecer enantiômero A (15,9 mg, 41%) e enantiômero B (15,6 mg, 40%). Enantiômero A: 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 2H), 5,59 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,55 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,93 (q, J=10,7 Hz, 1H), 2,24 (d amplo, J=11,0 Hz, 2H), 2,05-1,84 (m, 2H), 1,68 (t, J=7,0 Hz, 4H), 1,62 (s amplo, 1H), 1,41-1,31 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 1H); LCMS (M+H) = 597; HPLC Tr = 2,760 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 7,57 min (Coluna: Chiral OD-H, 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 5,59 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,55 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,93 (q, J=10,8 Hz, 1H), 2,24 (d amplo, J=11,6 Hz, 2H), 2,05-1,82 (m, 2H), 1,74-1,61 (m, 5H), 1,421,31 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 1H); LCMS (M+H) = 597; HPLC Tr = 2,765 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 8,96 min (Coluna: Chiral OD-H, 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplos 211 & 212 2-[(4,4-Difluorciclo-hexil)({9-flúor-7-metanossulfonil-3-[4- (2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5- il})metil]-3-fluorpiridina

Enantiômero A, Exemplo 211 Enantiômero B, Exemplo 212 Etapa 1: 2-({3-Bromo-9-flúor-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2- b]indol-5-il}(4,4-difluorciclo-hexil)metil)-3-fluorpiridina

[0469] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 2- ({3-bromo-9-flúor-6-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il}(4,4- difluorciclo-hexil)metil)-3-fluorpiridina, 3-bromo-9-flúor-7-metanossulfonil- 5H-pirido[3,2-b]indol (60,0 mg, 0,175 mmol) foi convertido no composto do título e foi usado sem purificação na etapa seguinte. LCMS (M+H) = 570; HPLC Tr = 3,011 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Etapa 2: 2-[(4,4-Difluorciclo-hexil)({9-flúor-7-metanossulfonil-3- [4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5- il})metil]-3-fluorpiridina

[0470] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5- {5-[(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 2-({3-bromo-9-flúor-7- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il}(4,4-difluorciclo-hexil)metil)-3- fluorpiridina foi convertida em 2-[(4,4-difluorciclo-hexil)({9-flúor-7- metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2- b]indol-5-il})metil]-3-fluorpiridina racêmica (75,1 mg, 72% durante 2 eapas). Separação quiral foi realizada no composto racêmico (37,0 mg, 0,0630 mmol) usando SFC prep quiral para fornecer enantiômero A (17,4 mg, 46%) e enantiômero B (17,4 mg, 46%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,70 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,59-8,35 (m, 2H), 7,61 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 5,88 (d amplo, J=10,5 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,38 (s amplo, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,16 (s amplo, 1H), 1,97 (d amplo, J=3,9 Hz, 1H), 1,88 (d amplo, J=14,7 Hz, 2H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,49 (d amplo, J=11,4 Hz, 1H), 1,42-1,27 (m, 2H), 1,12 (d amplo, J=13,0 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 590; HPLC Tr = 2,608 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 7,7 min (Coluna: Chiral AS, 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 90/10 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,70 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,60-8,33 (m, 2H), 7,61 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 5,87 (d amplo, J=10,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,38 (s amplo, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,23-2,11 (m, 1H), 2,05-1,80 (m, 3H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,52-1,43 (m, 1H), 1,421,24 (m, 2H), 1,12 (d amplo, J=12,2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 590; HPLC Tr = 2,606 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 9,6 min (Coluna: Chiral AS, 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 90/10 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplos 213 &214 2-[(4,4-Difluorciclo-hexil)({7-metanossulfonil-9-metóxi-3-[4- (2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5- il})metil]-3-fluorpiridina

Enantiômero A, Exemplo 213 Enantiômero B, Exemplo 214

[0471] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos para 5-{7-metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 2-[(4,4-difluorciclo- hexil)({9-flúor-7-metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol- 5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il})metil]-3-fluorpiridina racêmica (37,0 mg, 0,0630 mmol) foi convertida em 2-[(4,4-difluorciclo-hexil)({7- metanossulfonil-9-metóxi-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]- 5H-pirido[3,2-b]indol-5-il})metil]-3-fluorpiridina, que foi separada em SFC prep quiral para fornecer enantiômero A (15,5 mg, 40%) e enantiômero B (17,0 mg, 44%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,69 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,53 (s amplo, 1H), 8,19 (s amplo, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 5,86 (d amplo, J=9,9 Hz, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,37 (s amplo, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,14 (s amplo, 1H), 2,02-1,79 (m, 3H), 1,70-1,59 (m, 1H), 1,51-1,44 (m, 1H), 1,39-1,25 (m, 2H), 1,07 (d amplo, J=11,2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 602; HPLC Tr = 2,575 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 7,8 min (Coluna: Chiral AS, 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 85/15 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,69 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,53 (s amplo, 1H), 8,19 (s amplo, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 5,86 (d amplo, J=11,1 Hz, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,38 (s amplo, 1H), 3,25-3,17 (m, 3H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,031,80 (m, 3H), 1,71-1,60 (m, 1H), 1,48 (d amplo, J=14,2 Hz, 1H), 1,391,23 (m, 2H), 1,08 (d amplo, J=11,7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 602; HPLC Tr = 2,582 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10- 100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min); SFC Tr = 10,0 min (Coluna: Chiral AS, 250 x 4,6 mm, 5μm; Fase Móvel: 85/15 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplo 216 N-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-9-il]metanossulfonamida

[0472] A uma solução agitada de 5-{9-flúor-6-metanossulfonil-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol (15,0 mg, 0,0280 mmol) e metanossulfonamida (15 mg, 0,158 mmol) em NMP (0,15 mL) foi adicionado t-BuOK (11,0 mg, 0,0980 mmol). Esta mistura foi aquecida a 65° C por 24 h e esfriada para temperatura ambiente. A mistura foi diluída com solução de LiCl 10% e extraída com EtOAc (2X). Os orgânicos foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 10100% durante 20 min; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer o composto do título (1,6 mg, 9%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s amplo, 1H), 8,27 (s amplo, 1H), 7,80 (s amplo, 1H), 7,55 (d amplo, J=7,7 Hz, 2H), 7,43 (d amplo, J=7,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 3H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 6,71 (d amplo, J=10,4 Hz, 1H), 3,84 (d amplo, J=8,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (s amplo, 1H), 3,58 (s amplo, 3H), 3,46 (br t, J=11,3 Hz, 1H), 3,27 (d amplo, J=10,4 Hz, 1H), 3,18 (br t, J=11,8 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,93 (s amplo, 1H), 1,66 - 1,50 (m, 2H), 0,44 (d amplo, J=11,8 Hz, 1H). LCMS: RT= 1,64 min; (ES): m/z (M+H)+ = 609,4; LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min. Pureza de HPLC em 220 nm: 100 %. Exemplos 217-219

[0473] Os compostos da Tabela 7 foram preparados de acordo com o procedimento descrito acima (Exemplo 216):

Condições de HPLC para a Tabela 7: Método B: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Exemplo 221 5-{9-flúor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0474] Em um frasco de 4 mL, (S)-3-bromo-9-flúor-6-(metilsulfonil)- 5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol (150 mg, 0,290 mmol), 4-(2H3)metil-5-(tributilestanil)-1-[(trimetilsilil)metil]-1H- 1,2,3-triazol (241 mg, 0,522 mmol) e tetracis(trifenilfosfino) paládio (0) (40,2 mg, 0,0350 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,00 mL) para fornecer uma suspensão laranja. Iodeto de cobre (8,28 mg, 0,0430 mmol) e Et3N (0,0890 mL, 0,638 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 5 min e então aquecida a 95° C por 40 min. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e combinada com nBu4NF em THF (1,16 mL, 1,16 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com solução de LiCl aq. 10% e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer a mistura bruta. Esta mistura foi purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%= hexano/EtOAc, RediSep SiO2 80 g, detectando a 254 nM, e monitorando a 220 nM). Concentração de frações apropriadas forneceu 5-{9-flúor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol (156 mg, 65%). 1H RMN 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 8,38 (dd, J=8,8, 5,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (d amplo, J=7,7 Hz, 2H), 7,41 (t, J=8,9 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,79 (d amplo, J=10,4 Hz, 1H), 3,93-3,82 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (d amplo, J=8,8 Hz, 1H), 3,54-3,46 (m, 1H), 3,40 (s amplo, 1H), 3,24-3,13 (m, 1H), 1,96 (d amplo, J=13,1 Hz, 1H), 1,77-1,56 (m, 2H), 0,46 (d amplo, J=12,5 Hz, 1H). LCMS: Tr = 1,572 min; (ES): m/z (M+H)+ = 537,10 ; LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min. HPLC Pureza em 220 nm: 99 %. Exemplo 222 N-{6-Metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-9- il}ciclopropanossulfonamida

[0475] A uma solução agitada de 5-{9-flúor-6-metanossulfonil-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol (25,0 mg, 0,0500 mmol) e ciclopropanossulfonamida (22,6 mg, 0,190 mmol) em NMP (0,25 mL) foi adicionado t-BuOK (18,3 mg, 0,160 mmol). Esta mistura foi aquecida a 65° C por 17 h antes de ser esfriada para temperatura ambiente. A mistura foi então diluída com solução de LiCl aq. 10% e extraída com EtOAc. Extratos de EtOAc combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados para fornecer a mistura bruta. Ela foi purificada através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-70% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer N-{6- metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-9- il}ciclopropanossulfonamida (14,7 mg, 50%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,63 (d amplo, J=7,7 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,88 (d amplo, J=16,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (s amplo, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,51 (d amplo, J=12,1 Hz, 1H), 3,43 (d amplo, J=10,1 Hz, 1H), 3,25-3,20 (m, 1H), 3,15 (d amplo, J=4,4 Hz, 1H), 2,54 (s, 1H), 1,95 (d amplo, J=12,5 Hz, 1H), 1,64 (d amplo, J=8,4 Hz, 2H), 1,21 (s amplo, 2H), 1,10 (d amplo, J=8,1 Hz, 2H), 0,51 (d amplo, J=12,1 Hz, 1H). LCMS: Tr = 1,792 min; (ES): m/z (M+H)+ = 638,15; LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min. Pureza de HPLC em 220 nm: 98 %. Exemplo 223

[0476] O composto da Tabela 8 foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima (Exemplo 222):

Condições de HPLC para a Tabela 8: Método B: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Exemplo 225 Ácido 4-({6-metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol- 5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-9- il}amino)butanoico

[0477] A uma solução agitada de 5-{9-flúor-6-metanossulfonil-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol (20,0 mg, 0,0400 mmol) e pirrolidin-2-ona (0,100 mL, 0,0400 mmol) em NMP (0,10 mL) foi adicionado t-BuOK (20,0 mg, 0,180 mmol). Esta mistura foi aquecida a 95° C por 2 h e esfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com MeOH e purificada através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-70% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer ácido 4-({6-metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]- 5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-9-il}amino)butanoico (5,80 mg, 25%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (s, 1H), 8,20 (s amplo, 1H), 8,10 (d amplo, J=8,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (d amplo, J=7,4 Hz, 2H), 7,37-7,27 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,77-6,69 (m, 2H), 3,87 (d amplo, J=9,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (d amplo, J=10,4 Hz, 1H), 3,52 (s amplo, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,36 (s amplo, 1H), 3,20 (br t, J=11,8 Hz, 1H), 2,54 (s, 5H), 2,40 (t amplo, J=7,1 Hz, 2H), 1,98-1,88 (m, 3H), 1,72-1,53 (m, 2H), 0,53 (d amplo, J=11,8 Hz, 1H). LCMS: Tr = 1,328 min; (ES): m/z (M+H)+ = 620,10, LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min. Pureza de HPLC em 220 nm: 98 %. Exemplo 226 N-(2-Amino-2-metilpropil)-6-metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-9-amina

[0478] A uma solução agitada de 5-{9-flúor-6-metanossulfonil-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol (22,0 mg, 0,0410 mmol) e 3,3-dimetil-1,2,5- tiadiazolidino-1,1-diona (44,1 mg, 0,290 mmol) em NMP (0,10 mL) foi adicionado t-BuOK (32,0 mg, 0,280 mmol). Esta mistura foi gradualmente aquecida para 95° C por 3 h e esfriada para temperatura ambiente. A mistura foi diluída com MeOH e purificada através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-70% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer N-(2-amino-2- metilpropil)-6-metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5- il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-9-amina (8,60 mg, 35%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,42 (t amplo, J=6,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d amplo, J=7,7 Hz, 2H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 1H), 6,75 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,70 (d amplo, J=10,1 Hz, 1H), 3,85 (d amplo, J=14,5 Hz, 1H), 3,71 (s amplo, 2H), 3,65 (s amplo, 3H), 3,60 (d amplo, J=6,7 Hz, 1H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,30 (d amplo, J=9,4 Hz, 1H), 3,19 (t amplo, J=11,8 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,95 (d amplo, J=12,1 Hz, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,60 (d amplo, J=12,1 Hz, 1H), 1,27 (s, 6H), 0,51 (d amplo, J=12,5 Hz, 1H). LCMS: Tr = 1,299 min; (ES): m/z (M+H)+ = 605,15; LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min. Pureza de HPLC em 220 nm: 100 %. Exemplo 227 6-Metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-9-amina

[0479] 5-{9-flúor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (8,00 mg, 0,0200 mmol) foi misturado com NH3 0,5 M em dioxana (0,200 mL, 0,100 mmol). Esta mistura foi aquecida para 95° C por 7 h e esfriada para temperatura ambiente. A esta mistura foi então adicionado NH3 0,5 M em dioxana (0,500 mL, 0,250 mmol) e aquecido a 125° C por 14 h em um frasco vedado, pressurizado. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com MeOH. Ela foi purificada através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-70% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 6- metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-9-amina (4,60 mg, 57%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (d amplo, J=7,7 Hz, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 6,73 (d amplo, J=10,1 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,87 (d amplo, J=9,1 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (d amplo, J=8,4 Hz, 1H), 3,553,47 (m, 1H), 3,46-3,41 (m, 1H), 3,21 (t amplo, J=11,6 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,94 (d amplo, J=13,5 Hz, 1H), 1,73-1,56 (m, 2H), 0,55 (d amplo, J=12,5 Hz, 1H). LCMS: Tr = 1,586 min; (ES): m/z (M+H)+ = 534,10, LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min. Pureza de HPLC em 220 nm: 99 %. Exemplo 228 2,2,2-triflúor-N-{6-metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3- triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-9- il}etano-1-sulfonamida

[0480] A uma solução agitada de 6-metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-9-amina (41,2 mg, 0,0800 mmol) em DCE (1,00 mL) foram adicionados DIEA (0,200 mL, 1,15 mmol) e cloreto de 2,2,2- trifluoretanossulfonila (0,0500 mL, 0,450 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 45 min e diluída com EtOAc. A mistura resultante foi lavada com solução de NaHCO3 aq. sat. e salmoura. A camada de EtOAc foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-70% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 2,2,2-triflúor-N-{6-metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-9- il}etano-1-sulfonamida (2,19 mg, 3%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 8,35 (d amplo, J=8,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,63 (d amplo, J=7,7 Hz, 2H), 7,53 (d amplo, J=8,7 Hz, 1H), 7,34 (t amplo, J=7,4 Hz, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 6,77 (d amplo, J=10,4 Hz, 1H), 5,14 (d amplo, J=9,5 Hz, 2H), 3,87 (d amplo, J=6,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s amplo, 1H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,50 (t amplo, J=10,6 Hz, 1H), 3,40 (d amplo, J=18,8 Hz, 1H), 3,21 (t amplo, J=11,6 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,94 (d amplo, J=11,9 Hz, 1H), 1,70-1,58 (m, 2H), 0,50 (d amplo, J=12,1 Hz, 1H). LCMS: Tr = 1,791 min; (ES): m/z (M+H)+ = 680,10, LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min. Pureza de HPLC em 220 nm: 99 %. Exemplo 229 5-[9-(2,2-Difluoretóxi)-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il]-4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol

[0481] A uma solução agitada de 5-{9-flúor-6-metanossulfonil-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol (28,0 mg, 0,0500 mmol) e 2,2-difluoretanol (37,0 mg, 0,450 mmol) em NMP (0,30 mL) foi adicionado t-BuOK (112 mg, 0,210 mmol). Esta mistura foi aquecida a 65o C por 5 h e esfriada para temrpatura ambiente. A mistura foi diluída com MeOH e purificada através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-70% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 5-[9-(2,2-difluoretóxi)-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il]-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (6,50 mg. 20%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1H), 8,29 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,56 (d amplo, J=7,7 Hz, 2H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,20 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,75 (d amplo, J=10,1 Hz, 1H), 6,69-6,39 (m, 1H), 4,78-4,67 (m, 2H), 3,85 (d amplo, J=9,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (s amplo, 1H), 3,49 (t amplo, J=11,4 Hz, 1H), 3,34 (d amplo, J=10,8 Hz, 1H), 3,18 (t amplo, J=11,8 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,96 (d amplo, J=12,5 Hz, 1H), 1,77-1,66 (m, 1H), 1,63-1,51 (m, 1H), 0,42 (d amplo, J=12,1 Hz, 1H) LCMS: Tr = 1,594 min; (ES): m/z (M+H)+ = 599,05, LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min. Pureza de HPLC em 220 nm: 95 %. Exemplo 230 5-[9-(2,2-Difluorpropóxi)-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il]-4-(2H3)metil-1-metil-1H-

[0482] A uma solução agitada de 5-{9-flúor-6-metanossulfonil-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol (31,0 mg, 0,0600 mmol) e 2,2-difluorpropan-2-ol (27,8 mg, 0,290 mmol) em NMP (0,30 mL) foi adicionado t-BuOK (25,9 mg, 0,230 mmol). Esta mistura foi aquecida a 65° C por 1 h e esfriada para temperatura ambiente. A mistura foi diluída com MeOH e purificada através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-70% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 5-[9-(2,2-difluorpropóxi)-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il]-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (13,8 mg, 37%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 8,29 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (d amplo, J=7,7 Hz, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,67 (t amplo, J=12,0 Hz, 2H), 3,86 (d amplo, J=15,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,60-3,55 (m, 1H), 3,49 (t amplo, J=11,5 Hz, 1H), 3,33 (d amplo, J=11,8 Hz, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,95 (t amplo, J=19,4 Hz, 3H), 1,69 (d amplo, J=10,8 Hz, 1H), 1,62-1,50 (m, 1H), 1,22 (d amplo, J=8,8 Hz, 1H), 0,43 (d amplo, J=12,0 Hz, 1H). LCMS: Tr = 1,731 min; (ES): m/z (M+H)+ = 613,15, LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min. Pureza de HPLC em 220 nm: 95 %. Exemplo 231 5-{9-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-metanossulfonil- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

Etapa 1: (S)-3-Bromo-9-flúor-5-((2-fluorfenil)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-6-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0483] A uma solução agitada de 3-bromo-9-flúor-6-(metilsulfonil)- 5H-pirido[3,2-b]indol (100 mg, 0,290 mmol) e (R)-(2-fluorfenil)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol (123 mg, 0,580 mmol) em tolueno (2,0 mL) foram adicionados trifenilfosfina (153 mg, 0,580 mmol) e DIAD (0,110 mL, 0,580 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e foi então diretamente purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%= hexano/EtOAc, RediSep SiO2 24 g, detectando a 254 nM e monitorando a 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu (S)-3-bromo-9-flúor-5-[(S)-2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol (156 mg) em um rendimento quantitativo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (s, 1H), 8,64 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=8,9, 5,4 Hz, 1H), 8,17-8,12 (m, 1H), 8,11 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8,9 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 1H), 6,96 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,77 (dt, J=12,3, 6,2 Hz, 1H), 3,89 (d amplo, J=10,5 Hz, 1H), 3,73 (dd amplo, J=11,0, 2,9 Hz, 1H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,40-3,33 (m, 1H), 1,93-1,66 (m, 3H), 0,70 (d amplo, J=11,9 Hz, 1H). HPLC: Tr =2,771 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aquoso 10-90% durante 4 min contend TFA 0,1%, 4 mL/min, monitoramento a 220 nm); MS (ES): m/z= 535, 537 (padrão Br) [M+H]+. Etapa 2: 5-{9-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol

[0484] A uma solução agitada de (S)-3-bromo-9-flúor-5-((2- fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2- b]indol (216 mg, 0,400 mmol) e 4-(2H3)metil-1-metil-5-(tributilestanil)-1- H-1,2,3-triazol (283 mg, 0,730 mmol) em DMF (4,0 mL) foi adicionado Et3N (0,120 mL, 0,880 mmol), e a mistura foi purgada com nitrogênio. Enquanto purgando, iodeto de cobre(I) (11,5 mg, 0,0600 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (55,9 mg, 0,0500 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por mais 5 min e então aquecida a 95o C por 40 min. A mistura foi esfriada para tempratura ambiente, diluída com MeOH e purificada através de LC/MS preparativa com as condições que seguem :Coluna: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-70% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 5-{9-flúor-5-[(S)- (2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3- il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (9,50 mg, 4%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1H), 8,42 (dd, J=8,8, 5,3 Hz, 1H), 8,148,07 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,41 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,96 (d amplo, J=10,4 Hz, 1H), 3,88 (d amplo, J=9,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (s amplo, 1H), 3,57 (s amplo, 2H), 3,27 (t amplo, J=11,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,83-1,69 (m, 2H), 0,74 (d amplo, J=12,3 Hz, 1H). LCMS: Tr = 1,577 min; (ES): m/z (M+H)+ = 555,15, LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min. Pureza de HPLC em 220 nm: 97 %. LCMS: Tr = 1,577 min; (ES): m/z (M+H)+ = 555,15, Exemplo 233 5-{9-flúor-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-metanossulfonil- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

Etapa 1: 3-Bromo-9-flúor-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol

[0485] A uma solução agitada de 3-bromo-9-flúor-6- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol (100 mg, 0,290 mmol) e (R)-(4- fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (123 mg, 0,580 mmol) em tolueno (2,0 mL) foram adicionados trietilfosfina (153 mg, 0,580 mmol) e DIAD (0,110 mL, 0,580 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h e foi então diretamente purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%= hexano/EtOAc, RediSep SiO2 24 g, detecção em 254 nM e monitoramento em 220 nM). 3-Bromo-9-flúor-5- [(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-metanossulfonil-5H-pirido[3,2- b]indol (156 mg) em um rendimento quantitativo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (s, 1H), 8,66 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=8,9, 5,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=8,6, 5,4 Hz, 1H), 7,39 (t, J=8,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J=8,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,77 (dt, J=12,4, 6,2 Hz, 1H), 3,86 (dd amplo, J=11,0, 2,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (dd amplo, J=11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,55 (t amplo, J=11,0 Hz, 1H), 3,35 (s amplo, 1H), 3,26-3,15 (m, 1H), 1,91 (d amplo, J=13,4 Hz, 1H), 1,71-1,47 (m, 1H), 1,23 (d amplo, J=3,4 Hz, 1H), 0,36 (d amplo, J=11,9 Hz, 1H). HPLC: RT=2,935 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aquoso 10-90% durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitorando em 220 nm); MS (ES): m/z= 535, 537 (padrão Br) [M+H]+. Etapa 2: 5-{9-flúor-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol

[0486] A uma solução agitada de 3-bromo-9-flúor-5-[(S)-(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol (233 mg, 0,430 mmol) em DMF (4,0 mL) foi adicionado Et3N (0,140 mL, 0,960 mmol) e a mistura foi purgada com nitrogênio. Enquanto purgando, iodeto cobre(I) (12,4 mg, 0,0700 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (60,3 mg, 0,0500 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por mais 5 min e então aquecida a 95° C por 15 h. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com MeOH e purificada através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-70% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 5-{9-flúor-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-6-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol (50,3 mg, 21%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 8,37 (dd amplo, J=8,6, 5,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,40 (t amplo, J=8,7 Hz, 1H), 7,17 (t amplo, J=8,6 Hz, 2H), 6,75 (d amplo, J=10,2 Hz, 1H), 3,86 (d amplo, J=9,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,64 (d amplo, J=8,8 Hz, 1H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,37 (s amplo, 1H), 3,18 (t amplo, J=11,4 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,90 (s amplo, 1H), 1,69-1,54 (m, 2H), 0,46 (d amplo, J=12,0 Hz, 1H). LCMS: Tr = 1,604 min; (ES): m/z (M+H)+ = 555,15, LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min. Pureza de HPLC em 220 nm: 99 %. Exemplos 235 & 236 3-flúor-2-({9-flúor-6-metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il}(oxan-4-il)metil)piridina

Enantiômero A, Exemplo 235 Enantiômero B, Exemplo 236 Etapa 1: 5-(9-flúor-6-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol- 3-il)-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-trizol

[0487] A uma solução agitada de 3-bromo-9-flúor-6- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol (50,0 mg, 0,150 mmol) e 4- (2H3)metil-1-metil-5-(tributilestanil)-1-H-1,2,3-triazol (102 mg, 0,260 mmol) em DMF (1,00 mL) foi adicionado Et3N (0,0500 mL, 0,320 mmol). Enquanto purgando com nitrogênio, a mistura foi combinada com iodeto de cobre(I) (4,16 g, 0,0200 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (20,2 mg, 0,0200 mmol). A mistura foi aquecida a 95° C por 7 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente. A esta mistura esfriada foi adicionado 4- (2H3)metil-1-metil-5-(tributilestanil)-1-H-1,2,3-triazol (102 mg, 0,260 mmol), Et3N (0,0500 mL, 0,320 mmol), iodeto de cobre (I) (4,16 mg, 0,0200 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (20,2 mg, 0,0200 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi então aquecida a 95° C por 14 h e esfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com solução de LiCl aq. 10% e extraída com EtOAc. Extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados para fornecer a mistura bruta. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%=DCM/10%MeOH em DCM, RediSep SiO2 24 g, detectando em 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu 5-(9-flúor-6- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- trizol (25,0 mg, 47%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 10,99 (s amplo, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,08 (dd, J=8,6, 4,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J=8,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), HPLC: RT=0,65 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aquoso 10-90% durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitoramento em 220 nm); MS (ES): m/z= 363,1 [M+H]+. Etapa 2: 3-flúor-2-({9-flúor-6-metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1 - metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il}(oxan-4- il)metil)piridina

[0488] A uma solução agitada de 5-(9-flúor-6-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il)-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-trizol l (25,0 mg, 0,0700 mmol) e (3-fluorpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (29,1 mg, 0,140 mmol) em tolueno (0,5 mL) foram adicionados trifenilfosfina (36,2 mg, 0,140 mmol) e DIAD (0,0270 mL, 0,140 mmol). A mistura foi agitada e temperatura ambiente e foi monitorada através de LCMS até a reação estar completa. A mistura de reação foi então diretamente purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%=DCM/EtOAc, RediSep SiO2 12 g, detectando e, 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração em frações apropriadas proveu 3-flúor-2-({9-flúor-6- metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il}(oxan-4-il)metil)piridina (14,0 mg). Esta mistura racêmica foi separada através de SFC prep quiral (Berger SFC MGII, Coluna: Chiral OD-H 25 X 3 cm ID, 5 μm Taxa de Fluxo: 85,0 mL/min. Fase Móvel:70/30 CO2/MeOH Comprimento de onda Detector: 220 nm) para fornecer Enantiômero A (5,20 mg, 14%) e Enantiômero B (4,00 mg, 10%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,49 (dt, J=4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,45 (dd, J=8,9, 5,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,30-7,29 (m, 1H), 7,25- 7,18 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,83 (dd amplo, J=11,6, 3,4 Hz, 1H), 3,48 (td, J=11,4, 3,1 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,23-3,22 (m, 1H), 3,22 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 2H), 0,56 (d amplo, J=11,4 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 556,2; SFC Tr = 6,457 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); Enantiômero B: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,49 (dt, J=4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,45 (dd, J=8,9, 5,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,30-7,29 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,83 (dd amplo, J=11,6, 3,4 Hz, 1H), 3,48 (td, J=11,4, 3,1 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,23-3,22 (m, 1H), 3,22 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 2H), 0,56 (d amplo, J=11,4 Hz, 1H) LCMS (M+H) = 556,2; SFC Tr = 8,286 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplos 239 & 240 2-[(4,4-Difluorciclo-hexil)({7-metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il})metil]-3- fluorpiridina

Enantiômero A, Exemplo 239 Enantiômero B, Exemplo 240 Etapa 1: 4,4-Difluorciclo-hexil)(3-fluorpiridin-2-il)metanona

[0489] A uma solução agitada de 2-bromo-3-fluorpiridina (2,00 g, 11,4 mmol) em THF (20 mL) sob nitrogênio em um banho de acetona- gelo seco foi adicionado nBuLi (2,5M em hexano, 5,00 mL, 12,5 mmol) lentamente durante 15 min através da lateral do frasco de reação. A mistura foi agitada a -78° C sob nitrogênio por 95 min. Neste momento, uma solução de 4,4-Diflúor-N-metóxi-N-metilciclo-hexanocarboxamida (2,35 g, 11,4 mmol) em THF (4 mL) foi adicionada durante 5 min. A mistura foi agitada a -78° C por 10 min em temperatura ambiente por 15 min. A mistura foi extinta com solução de NH4Cl aq. saturada e extraída com EtOAc. O extrato de EtOAc foi lavado com salmoura, seco (MgSO4), filtrado e concentrado. A mistura bruta foi purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash 0% a 30% solvente A/B=DCM/EtOAc, RediSep SiO2 40 g, detecção em 254 nM e monitoramento em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu 4,4-difluorciclo-hexil)(3-fluorpiridin-2- il)metanona (722 mg, 2,97 mmol, 26%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,48 (dt, J=4,1, 1,5 Hz, 1H), 7,59-7,42 (m, 2H), 3,83-3,72 (m, 1H), 2,27-2,10 (m, 2H), 2,00 (dd amplo, J=7,2, 3,1 Hz, 2H), 1,92-1,78 (m, 4H). HPLC: RT=1,937 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aquoso 10-90% durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitoring at 220 nm); MS (ES): m/z= 244,1 [M+H]+. Etapa 2: (4,4-Difluorciclo-hexil)(fenil)metanol

[0490] A uma solução agitada de (4,4-difluorciclo-hexil)(3- fluorpiridin-2-il)metanona (0,920 g, 3,78 mmol) em MeOH (10,0 mL) a 0 oC foi adicionado NaBH4 (0,215 g, 5,67 mmol) em porções durante 5 min. A mistura foi agitada no banho de água fria por 20 min e extinta com água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc. Extratos de EtOAc combinados foram lavados com solução de NaHCO3 aq. saturada e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer (4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metanol (0,860 g, 93%), 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (dt, J=4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J=10,4, 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,40 (dt, J=8,4, 4,3 Hz, 1H), 5,30 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,62-4,52 (m, 1H), 2,09-1,87 (m, 3H), 1,84-1,57 (m, 2H), 1,40-1,08 (m, 4H). HPLC: RT=0,72 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com 10-MeOH 90% aquoso durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitoramento em 220 nm); MS (ES): m/z= 246,1 [M+H]+. Etapa 3: 5-((4,4-Difluorciclo-hexil)(4-fluorpiridin-3-il)metil)-7- (metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0491] A uma solução agitada de 3-bromo-7-(metilsulfonil)-5H- pirido[3,2-b]indol (60,0 mg, 0,185 mmol) e (4,4-difluorciclo-hexil)(3- fluorpiridin-2-il)metanol (91,0 mg, 0,369 mmol) em tolueno (2,0 mL) foram adicionados trifenilfosfina (97,0 mg, 0,369 mmol) e DIAD (0,0720 mL, 0,369 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h e foi então diretamente purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%=DCM/EtOAc, RediSep SiO2 24 g, detectando em 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu 5-((4,4-difluorciclo-hexil)(4-fluorpiridin-3-il)metil)-7- (metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (102 mg) em rendimento quantitativo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,62 (d amplo, J=4,6 Hz, 1H), 8,41 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,82 (d amplo, J=8,2 Hz, 1H), 7,74-7,64 (m, 1H), 7,51 (dt, J=8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,46-7,30 (m, 1H), 6,32 (d amplo, J=11,1 Hz, 1H), 5,48-5,23 (m, 1H), 4,87 (dd, J=12,6, 6,4 Hz, 1H), 4,78 (ddd, J=18,6, 12,4, 6,3 Hz, 1H), 4,45-4,20 (m, 1H), 3,29 (s amplo, 3H), 1,45-1,34 (m, 1H), 1,23 (d amplo, J=3,5 Hz, 2H), 1,21-1,12 (m, 2H). HPLC: RT= 3,036 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aquoso 10-90% durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitorando em 220 nm); MS (ES): m/z= 552,0 [M+H]+. Etapa 4: 2-[(4,4-Difluorciclo-hexil)({7-metanossulfonil-3-[4- (2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5- il})metil]-3-fluorpiridina

[0492] A uma solução agitada de 3-bromo-5-((4,4-difluorciclo- hexil)(4-fluorpiridin-3-il)metil)-7-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (77,4 mg, 0,140 mmol) e 4-(2H3)metil-1-metil-5-(tributilestanil)-1-H- 1,2,3-triazol (98,0 mg, 0,252 mmol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado Et3N (0,0430 mL, 0,308 mmol) e a mistura foi purgada com nitrogênio. Enquanto purgando, iodeto de cobre(I) (4,00 mg, 0,0210 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (19,4 mg, 0,0170 mol) foram adicionados. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por mais 5 min e então aquecida a 95° C por 2 h. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com solução LiCl aq. 10%. A mistura foi extraída com EtOAc. Extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados para fornecer uma mistura bruta. O produto bruto foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%=DCM/10%MeOH em DCM, RediSep SiO2 24 g, detectando em 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu 2-[(4,4-difluorciclo-hexil)({7- metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il})metil]-3-fluorpiridina (125 mg). Esta mistura racêmica foi separada através de SFC prep quiral (Berger SFC MGII, Coluna:Chiral AD-H 25 X 3 cm ID, 5μm Taxa de Fluxo: 85,0 mL/min, Fase Móvel: 85/15 CO2/MeOH Comprimento de onda Detector: 220 nm) para fornecer Enantiômeros A (11,8 mg, 14%) e B (12,6 mg, 15%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J=1,7 Hz, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,53 (d amplo, J=3,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 5,89 (d amplo, J=10,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,15 (s amplo, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,86 (s amplo, 1H), 1,55-1,44 (m, 1H), 1,39-1,24 (m, 2H), 1,12 (d amplo, J=12,6 Hz, 1H), 1,03-0,94 (m, 2H); LCMS (M+H) = 572,3, SFC Tr = 7,453 min (Coluna: Chiralcel AD 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 85/15 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); Enantiômero B: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J=1,7 Hz, 2H), 8,57 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,53 (d amplo, J=3,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 5,89 (d amplo, J=10,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,15 (s amplo, 1H), 1,95 (d amplo, J=13,3 Hz, 1H), 1,88 (d amplo, J=14,8 Hz, 1H), 1,55-1,44 (m, 1H), 1,42-1,22 (m, 2H), 1,12 (d amplo, J=12,1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 572,3; SFC Tr = 8,218 min (Coluna: Chiralcel AD 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 85/15 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplo 243 3-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]oxetan-3-ol

Etapa 1: ((3-(4-Bromofenil)oxetan-3-il)óxi)(terc-butil)dimetilsilano

[0493] A uma solução agitada de 3-(4-bromofenil)oxetan-3-ol (6,24 g, 27,2 mmol; WO2011/159760; (2011); (A1)), terc- butildimetilclorossilano (7,39 g, 49,0 mmol) e imidazol (3,71 g, 54,5 mmol) em DMF (50,0 mL) foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (3,33 g, 27,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 67 h e então diluída com éter. A mistura resultante foi lavada com solução de LiCl aq. 10% e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer a mistura bruta. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%= hexano/EtOAc, RediSep SiO2 120 g, detectando em 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu ((3-(4-bromofenil)oxetan- 3-il)óxi)(terc-butil)dimetilsilano (7,11 g, 76 %). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,57-7,44 (m, 4H), 5,04-4,95 (m, 2H), 4,80-4,72 (m, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,04 (s, 6H); HPLC: RT= 1,27 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aquoso 10-90% durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitorando em 220 nm). Etapa 2: terc-Butildimetil((3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-il)óxi)silano

[0494] A uma solução agitada de ((3-(4-bromofenil)oxetan-3- il)óxi)(terc-butil)dimetilsilano (100 mg, 0,291 mmol) sob nitrogênio em THF (2,00 mL) a -78° C foi adicionado lentamente nBuLi (2,5 M em hexanos, 0,128 mL, 0,320 mmol). A mistura foi agitada a -78° C por 15 min, momento quando 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (74,0 mg, 0,291 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura foi então extinta com solução de NH4Cl aq. saturada e extraída com EtOAc. Extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados para fornecer terc- butildimetil((3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan- 3-il)óxi)silano (105 mg, 92 %). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,27-7,24 (m, 2H), 4,87-4,84 (m, 2H), 4,73-4,68 (m, 2H), 1,23 (s, 9H), 1,14 (s, 12H), 0,82 (s, 6H); HPLC: RT= 3,875 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aquoso 10-90% durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitorando em 220 nm). Etapa 3: 5-Bromo-2-(4-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)oxetan-3- il)fenil)-3-nitropiridina

[0495] terc-Butildimetil((3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)oxetan-3-il)óxi)silano (1,25 g, 3,20 mmol) e 2,5-dibromo-3- nitropiridina (0,990 g, 3,51 mmol) foram combinados em dioxana (15 mL) sob nitrogênio. A esta mistura foi adicionado fosfato de tripotássio aq. 2M (4,80 mL, 9,61 mmol) e foi purgada com nitrogênio. Enquanto purgando, aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,392 g, 0,480 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 85° C por 3 h. A mistura foi concentrada, diluída com água e extraída com EtOAc. Extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%= hexano/EtOAc, RediSep SiO2 80 g, detectando em 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu 5-bromo-2-(4-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)fenil)-3- nitropiridina (0,570 g, 38 %). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,93 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,60 (d, J=8,6 Hz, 2H), 5,03 (d, J=7,1 Hz, 2H), 4,84 (d, J=7,2 Hz, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,08 (s, 6H); HPLC: RT=3,711 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aquoso 10-90% durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitorando em 220 nm); MS (ES): m/z= 465; 467,1 (padrão Br) [M+H]+. Etapa 4: 3-Bromo-7-(3-((terc-Butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)-5H- pirido[3,2-b]indol

[0496] 5-Bromo-2-(4-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)fenil)-3- nitropiridina (1,67 g, 3,59 mmol) e 1,2-bis(dfenilfosfino)etano (1,79 g, 4,49 mmol) foram combinados em 1,2-diclorobenzeno (35,0 mL) sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 160° C por 2 h e esfriada para temperatura ambiente. A mistura foi diretamente purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%= DCM/EtOAc, RediSep SiO2 120 g, detectando em 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu 3-bromo-7-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)-5H-pirido[3,2-b]indol (1,03 g, 66 %). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,62 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,17 (s amplo, 1H), 7,90 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 5,08 (d, J=7,1 Hz, 2H), 4,92 (d, J=7,1 Hz, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,01 (s, 6H); HPLC: Tr =3,416 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aquoso 10-90% durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitorando em 220 nm); MS (ES): m/z= 433,1; 435,1 (Padrão Br) [M+H]+. Etapa 5: 7-(3-((terc-Butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)-3-(1,4-dimetil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0497] Uma mistura agitada de 3-bromo-7-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)-5H-pirido[3,2-b]indol (503 mg, 1,16 mmol), 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (896 mg, 2,32 mmol) e Et3N (0,485 mL, 3,48 mmol) em DMF (8,00 mL) foi purgada com nitrogênio. Enquanto purgando, a mistura foi tratada com iodeto de cobre(I) (33,2 mg, 0,174 mmol) e Pd(Ph3P)4 (134 mg, 0,116 mmol) e a mistura de reação foi então aquecida em 95° C de um dia para o outro. A mistura esfriada foi diluída com EtOAc e lavada com solução de LiCl aq. 10% e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash 0% a 100%; seguido por 100% rápida, Solvente A/B= hexano/EtOAc, RediSep SiO2 24 g, detectando em 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu 7-(3-((terc- Butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H- pirido[3,2-b]indol (450 mg, 86 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 8,53 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,50 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 4,92 (s, 4H), 4,01 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), -0,05 (s, 6H); HPLC: RT=3,048 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aq. 10-90% durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitorando em 220 nm); MS (ES): m/z= 450,2 [M+H]+. Etapa 6: (S)-7-(3-((terc-Butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)-3-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-((4-fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0498] A uma solução agitada de 7-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H- pirido[3,2-b]indol (100 mg, 0,222 mmol) e ((R)-(4-fluorfenil)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metanol (94,0 mg, 0,445 mmol) em tolueno (1,50 mL) em um banho de água fria foram adicionados trifenilfosfina (117 mg, 0,445 mmol) e DIAD (0,0860 mL, 0,445 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h, momento quando uma outra batelada de (R)-(4-fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (94,0 mg, 0,445 mmol), trifenilfosfina (117 mg, 0,445 mmol) e DIAD (0,0860 mL, 0,445 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 h. A mistura foi concentrada e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%= DCM/EtOAc, RediSep SiO2 24 g, detectando em 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu (S)-7-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)oxetan-3- il)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-((4-fluorfenil)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol (81,0 mg, 57 %). HPLC: RT=3,578 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aquoso 10-90% durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitorando em 220 nm); MS (ES): m/z= 642,3 [M+H]+. Etapa 7: 3-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]oxetan-3-ol

[0499] A uma solução agitada de (S)-7-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-((4- fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol (81,0 mg, 0,126 mmol) em THF (4,00 mL) foi adicionado TBAF 1M em THF (1,20 mL, 1,20 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 min e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em DMF e purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-70% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 3-[3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-il]oxetan-3-ol (33,6 mg, 51 %). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,20 (s amplo, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71-7,66 (m, 3H), 7,59 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,15 (t amplo, J=8,6 Hz, 2H), 5,86 (d amplo, J=11,1 Hz, 1H), 4,88 (s amplo, 4H), 4,00 (s amplo, 3H), 3,88 (d amplo, J=9,4 Hz, 1H), 3,71 (d amplo, J=8,4 Hz, 1H), 3,47-3,41 (m, 1H), 3,23 (t amplo, J=11,3 Hz, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,67 (d amplo, J=11,4 Hz, 1H), 1,56 (d amplo, J=8,8 Hz, 2H), 0,97 (d amplo, J=12,1 Hz, 1H). ). LCMS: Tr = 1,30 min; (ES): m/z (M+H)+ = 528,2, LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min. Pureza de HPLC em 220 nm: 100 %. Exemplo 244 3-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]oxetan-3-ol

Etapa 1 : 4-(7-(3-((terc-Butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il)-3,5-dimetilisoxazol

[0500] A uma solução agitada de 3-bromo-7-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)-5H-pirido[3,2-b]indol (418 mg, 0,964 mmol) e ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borônico (272 mg, 1,93 mmol) em THF (8,0 mL) foi adicionado fosfato de tripotássio (2M em H2O, 1,21 mL, 2,41 mmol). A reação foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante, então aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (65,3 mg, 0,0800 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 85° C por 55 min. A mistura esfriada foi diluída com água e extraída com EtOAc. Extratos de EtOAc combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados para fornecer a mistura bruta. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%=DCM/EtOAc, RediSep SiO2 24 g, detectando em 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu 4-(7-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-3,5- dimetilisoxazol (254 mg, 59 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,48 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1H), 4,94 (s, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), -0,04 (s, 6H). HPLC: RT=2,983 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aquoso 10-90% durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitorando em 220 nm); MS (ES): m/z= 450,2 [M+H]+. Etapa 2: (S)-4-(7-(3-((terc-Butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-3,5- dimetilisoxazol

[0501] A uma solução agitada de 4-(7-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-3,5- dimetilisoxazol (250 mg, 0,556 mmol) e ((R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metanol (214 mg, 1,11 mmol) em tolueno (4,50 mL) em um banho de água fria foram adicionados trifenilfosfina (292 mg, 1,11 mmol) e DIAD (0,216 mL, 1,1 mmol). A mistura foi agitada em tempratura ambiente por 2 h, momento quando outra batelada de (R)-fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol (214 mg, 1,11 mmol), trifenilfosfina (292 mg, 1,11 mmol) e DIAD (0,216 mL, 1,112 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 14 h. A mistura foi concentrada e purificada através de cromatografia de coluna de sílica- gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%= DCM/EtOAc, RediSep SiO2 24 g, detectando em 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu (S)-4-(7-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)-5-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-3,5-dimetilisoxazol (400 mg, 0,641 mmol, 115 %). HPLC: RT=3,573 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aquoso 10-90% durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitorando em 220 nm); MS (ES): m/z= 624,3 [M+H]+. Etapa 3: 3-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]oxetan-3-ol

[0502] A uma solução agitada de (S)-4-(7-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)oxetan-3-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-3,5-dimetilisoxazol (410 mg, 0,657 mmol) em THF (7,00 mL) foi adicionado TBAF 1M em THF (3,20 mL, 2,30 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 min e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em DMF e purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-70% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 3-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il]oxetan-3-ol (16,5 mg, 5 %) 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 1H), 8,27 (d amplo, J=8,4 Hz, 3H), 7,68 (d amplo, J=7,4 Hz, 2H), 7,61 (d amplo, J=8,1 Hz, 1H), 7,36 (t amplo, J=7,4 Hz, 2H), 7,317,23 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,88 (d amplo, J=11,1 Hz, 1H), 4,91 (s amplo, 4H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,76 (d amplo, J=8,4 Hz, 1H), 3,52 (d amplo, J=10,8 Hz, 1H), 3,42 (s amplo, 1H), 3,28 (t amplo, J=11,3 Hz, 1H), 2,54 (s amplo, 3H), 2,33 (s amplo, 3H), 1,76 (d amplo, J=12,5 Hz, 1H), 1,62 (d amplo, J=9,8 Hz, 1H), 1,35 (d amplo, J=8,8 Hz, 1H), 1,00 (d amplo, J=13,1 Hz, 1H). LCMS: Tr = 1,29 min; (ES): m/z (M+H)+ = 510,2. LCMS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min. Pureza de HPLC em 220 nm: 96 %. Exemplos 245 & 246 2-{[9-(2,2-Difluoretóxi)-6-metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il](oxan-4-il)metil}-3- fluorpiridina

Enantiômero A, Exemplo 245 Enantiômero B, Exemplo 246 Etapa 1: 3-Bromo-9-(2,2-difluoretóxi)-6-(metilsulfonil)-5H- pirido[3,2-b]indol

[0503] A uma mistura de reação agitada de 3-bromo-9-flúor-6- (metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (50,0 mg, 0,146 mmol) e 2,2- difluoretanol (120 mg, 1,46 mmol) em NMP (0,50 mL) foi adicionado t- BuOK (131 mg, 1,17 mmol). A mistura foi aquecida a 65o C por 17 h. A mistura esfriada foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada de EtOAc foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer a mistura bruta. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%= DCM/MeOH 10% em DCM, RediSep SiO2 12 g, detectando em 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu 3-bromo-9-(2,2- difluoretóxi)-6-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (64,0 mg, 108 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s amplo, 1H), 8,65 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,72 (td, J=14,4, 3,7 Hz, 2H), 3,33-3,32 (m, 1H), 2,69 (s, 3H). HPLC: RT=2,067 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aquoso 10-90% durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitorando em 220 nm); MS (ES): m/z= 405,1; 407 (Padrão Br) [M+H]+. Etapa 2: 5-[9-(2,2-Difluoretóxi)-6-metanossulfonil-5Hpirido[3,2- b]indol-3-il]-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0504] Uma solução agitada de 3-bromo-9-(2,2-difluoretóxi)-6- (metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (62,3 mg, 0,154 mmol) e 4-(2H3)metil- 1-metil-5-(tributilestanil)-1-H-1,2,3-triazol (108 mg, 0,277 mmol) em DMF (0,80 mL) e Et3N (0,0470 mL, 0,338 mmol) foi purgada com nitrogênio. Enquanto purgando com nitrogênio, a esta mistura foi adicionado Pd(PPh3)4 (21,3 mg, 0,0180 mmol) e iodeto de cobre(I) (4,39 mg, 0,0230 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 95° C por 5 h. A mistura esfriada foi diluída com solução de LiCl aquosa 10% e extraída com EtOAc. Extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados para fornecer a mistura bruta. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica- gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%= DCM/MeOH 10% em DCM, RediSep SiO2 12 g, detectando em 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu 5-[9-(2,2- difluoretóxi)-6-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il]-4-(2 H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol (24,3 mg, 37 %). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,58 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,68 (td, J=13,0, 4,2 Hz, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,25 (s, 3H). HPLC: RT=1,750 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aquoso 10-90% durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitorando em 220 nm); MS (ES): m/z= 425,2 [M+H]+. Etapa 3: 2-{[9-(2,2-Difluoretóxi)-6-metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il](oxan-4- il)methil}-3-fluorpiridina

[0505] 5-[9-(2,2-Difluoretóxi)-6-metanossulfonil-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il]-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (22,0 mg, 0,0520 mmol) e (3-fluorpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (21,9 mg, 0,104 mmol) foram combinados em Tolueno (0,50) em um banho de água fria. A esta mistura foram adicionados trifenilfosfina (27,2 mg, 0,104 mmol) e DIAD (0,0200 mL, 0,104 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4,5 h e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%= DCM/MeOH 10% em DCM, RediSep SiO2 12 g, detectando em 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu 2-{[9-(2,2-difluoretóxi)-6- metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il](oxan-4-il)metil}-3-fluorpiridina racêmica (105 mg). Esta mistura racêmica foi separada através de SFC prep quiral (Berger SFC MGII, Coluna: Chiral IB 25 X 2,1 cm ID, 5μm Taxa de Fluxo: 50,0 mL/min. Fase Móvel: 78/22 CO2/MeOH Comprimento de onda Detector: 220 nm) para fornecer Enantiômeros A (1,10 mg, 3%) e B (1,00 mg, 3%). Enantiômero A: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 8,51 (d amplo, J=4,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63 (t amplo, J=9,5 Hz, 1H), 7,46 (dt, J=8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,96 (d amplo, J=10,2 Hz, 1H), 6,69-6,42 (m, 1H), 4,73 (td, J=14,3, 3,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (d amplo, J=10,9 Hz, 1H), 3,62 (d amplo, J=7,8 Hz, 1H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,36-3,28 (m, 1H), 3,12 (t amplo, J=11,7 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,631,51 (m, 1H), 0,42 (d amplo, J=12,2 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 618,3; SFC Tr = 5,019 min (Coluna: Chiralcel IB 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min); Enantiômero B: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 8,52 (d amplo, J=4,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,68-7,57 (m, 1H), 7,52-7,41 (m, 1H), 7,24 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,96 (d amplo, J=10,1 Hz, 1H), 6,71-6,38 (m, 1H), 4,74 (td, J=14,3, 3,2 Hz, 2H), 3,93-3,88 (m, 3H), 3,84 (d amplo, J=9,8 Hz, 1H), 3,63 (d amplo, J=9,2 Hz, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,36-3,26 (m, 1H), 3,12 (t amplo, J=11,7 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,79-1,65 (m, 2H), 1,63-1,50 (m, 1H), 0,42 (d amplo, J=12,0 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 618,3, SFC Tr = 6,211 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplos 247 & 248 2-{[9-(2,2-Difluorpropóxi)-6-metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il](oxan-4-il)metil}-3- fluorpiridina

Enantiômero A, Exemplo 247 Enantiômero B, Exemplo 248 Etapa 1: 3-Bromo-9-(2,2-difluoretóxi)-6-(metilsulfonil)-5H- pirido[3,2-b]indol

[0506] A uma mistura de reação agitada de 3-bromo-9-flúor-6- (metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (50,0 mg, 0,146 mmol) e 2,2- difluorpropan-1-ol (140 mg, 1,46 mmol) em NMP (0,50 mL) foi adicionado t-BuOK (131 mg, 1,17 mmol). A mistura foi aquecida a 65° C por 2 h. A mistura esfriada foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada de EtOAc foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer a mistura bruta. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%= DCM/MeOH 10% em DCM, RediSep SiO2 12 g, detectando em 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu 3-bromo-9-(2,2- difluoretóxi)-6-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (61,0 mg, 100 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,73 (s amplo, 1H), 8,64 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,67 (t, J=12,2 Hz, 2H), 3,32-3,27 (m, 3H), 2,69 (s, 3H). HPLC: RT=2,392 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aquoso 10-90% durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitorando em 220 nm); MS (ES): m/z= 419; 421 (Padrão Br) [M+H]+. Etapa 2: 5-[9-(2,2-Difluorpropóxi)-6-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il]-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0507] Uma solução agitada de 3-bromo-9-(2,2-difluorpropóxi)-6- (metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (60,3 mg, 0,144 mmol) e 4- (2H3)metil-1-metil-5-(tributilestanil)-1-H-1,2,3-triazol (101 mg, 0,259 mmol) em DMF (0,80 mL) e Et3N (0,044 mL, 0,316 mmol) foi purgada com nitrogênio. Enquanto purgando com nitrogênio, a esta mistura foram adicionados Pd(PPh3)4 (19,9 mg, 0,0170 mmol) e iodeto de cobre (I) (4,11 mg, 0,0220 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 95° C por 1,5 h. A mistura esfriada foi diluída com solução de LiCl aq. 10% e extraída com EtOAc. Extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados para fornecer a mistura bruta. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%= DCM/MeOH 10% em DCM, RediSep SiO2 12 g, detectando em 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu 5-[9-(2,2-difluorpropóxi)- 6-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il]-4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol (40,0 mg, 63 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1H), 8,68 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,70 (t, J=12,1 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,04-1,90 (m, 3H). HPLC: RT=1,995 min (Chromolith ODS 4,6 x 50 mm (grad 4 min) eluindo com MeOH aquoso 10-90% durante 4 min contendo TFA 0,1%, 4 mL/min, monitorando em 220 nm); MS (ES): m/z= 439,2 [M+H]+. Etapa 3: 2-{[9-(2,2-Difluorpropóxi)-6-metanossulfonil-3-[4- (2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5- il](oxan-4-il)metil}-3-fluorpiridina

[0508] 5-[9-(2,2-Difluorpropóxi)-6-metanossulfonil-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il]-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (38,0 mg, 0,0870 mmol) e (3-fluorpiridin-2-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (36,6 mg, 0,173 mmol) foram agitados em tolueno (1,00 mL) em um banho de água fria. A esta mistura foram adicionados trifenilfosfina (45,5 mg, 0,173 mmol) e DIAD (0,0340 mL, 0,173 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4,5 h e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash solvente A/B 0% a 100%= DCM/MeOH 10% em DCM, RediSep SiO2 12 g, detectando em 254 nM e monitorando em 220 nM). Concentração de frações apropriadas proveu 2-{[9-(2,2- difluorpropóxi)-6-metanossulfonil-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol- 5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il](oxan-4-il)metil}-3-fluorpiridina racêmica (164 mg). Esta mistura racêmica foi separada através de SFC prep quiral (Berger SFC MGII, Coluna: Chiral IB 25 X 2,1 cm IB, 5μm Taxa de Fluxo: 50,0 mL/min. Fase Móvel: 78/22 CO2/MeOH Comprimento de onda Detector: 220 nm) para fornecer Enantiômeros A (4,30 mg, 8%) e B (4,30 mg, 8%). Enantiômero A: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 8,52 (d amplo, J=4,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,63 (t amplo, J=9,6 Hz, 1H), 7,47 (dt, J=8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,98 (d amplo, J=10,2 Hz, 1H), 4,68 (t amplo, J=11,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (d amplo, J=9,4 Hz, 1H), 3,63 (d amplo, J=8,3 Hz, 1H), 3,563,50 (m, 1H), 3,34 (t amplo, J=10,9 Hz, 1H), 3,13 (t amplo, J=11,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,97 (t amplo, J=19,4 Hz, 3H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,641,52 (m, 1H), 0,44 (d amplo, J=11,8 Hz, 1H) LCMS (M+H) = 632,3; SFC Tr = 6,376 min (Coluna: Chiralcel IB 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 8,52 (d amplo, J=4,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,63 (t amplo, J=9,6 Hz, 1H), 7,47 (dt, J=8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,98 (d amplo, J=10,1 Hz, 1H), 4,68 (t amplo, J=11,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s amplo, 1H), 3,63 (d amplo, J=8,4 Hz, 1H), 3,55-3,49 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 1H), 3,13 (t amplo, J=11,2 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,97 (t amplo, J=19,4 Hz, 3H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 1H), 0,44 (d amplo, J=11,4 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 632,2; SFC Tr = 7,707 min (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 70/30 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplos 249 & 250 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(4-metoxifenil)(oxan-4-il)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 249 Enantiômero B, Exemplo 250 Etapa 1: N-metóxi-N-metiloxano-4-carboxamida

[0509] A um frasco de fundo redondo de 500 mL contendo uma solução de ácido oxano-4-carboxílico (8,00 g, 61,5 mmol) em CH2Cl2 (100 mL), 1,1’-carbonildiimidazol (12,0 g, 73,8 mmol) foi adicionado em porções. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (6,60 g, 67,6 mmol) então foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso sat. e separada. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. sat., seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (9,50 g, 89%), que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 3,99 (ddd, J=11,5, 4,2, 2,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,51 (td, J=11,8, 2,4 Hz, 2H), 1,7 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,06 (s amplo, 1H), 1,88-1,52 (m, 4H); LCMS (M+H) = 174,2; HPLC Tr = 1,39 min (Coluna: Waters Sunfire C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 3,5 μm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min, então uma parada de 1,00 min em 100% B; Fluxo: 4 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Etapa 2: 4-(4-Metoxibenzoil)oxano

[0510] A um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo uma solução de 1-bromo-4-metoxibenzeno (3,24 g, 17,3 mmol) em THF (10 mL) esfriado para -78° C, nBuLi 1,6M em hexanos (10,8 mL, 17,3 mmol) foi adicionado em gotas. A solução de reação se tornou nebulosa e foi agitada a -78° C por 10 min, então em temperatura ambiente por 10 min para fornecer uma solução transparente. A reação foi então esfriada de volta para -78° C e tratada com uma solução de N-metóxi-N-metoxilano-4-carboxamida (1,00 g, 5,77 mmol) em 5 mL de THF para fornecer uma solução muito escura. A solução foi agitada a -78° C por 1 h. A reação foi extinta despejando-a em uma mistura de gelo e NH4Cl aq. saturado e extraindo o produto em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada para fornecer um sólido esbranquiçado. A mistura de produto bruto foi purificada usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 25%/DCM em 10 min) para fornecer o composto do título (1,02 g, 80%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,077,86 (m, 2H), 7,06-6,91 (m, 2H), 4,15-4,00 (m, 2H), 3,94-3,86 (m, 3H), 3,66-3,31 (m, 3H), 2,06-1,69 (m, 4H); LCMS (M+H) = 221,0; HPLC Tr = 0,80 min (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 0,1% ácido trifluoracético; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com 0,1% ácido trifluoracético; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min, então uma parada de 0,2 min 100% B; Fluxo: 0,8 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Etapa 3: (4-Metoxifenil)(oxan-4-il)metanol

[0511] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com uma solução de 4-(4-metoxibenzoil)oxano (1000 mg, 4,54 mmol) em MeOH (10 mL). A solução de reação foi esfriada em um banho frio. NaBH4 sólido (258 mg, 6,81 mmol) foi adicionado lentamente em bateladas pequenas à solução de reação. A reação foi agitada em um banho de gelo/água por 1 h. A reação foi extinta com água e a solução de reação concentrada in vacuo. A solução foi acidificada com ácido cítrico para pH 4 e extraída com DCM (2X). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada. A mistura de produto bruto foi purificada usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 25%/DCM em 15 min) para fornecer o composto do título (0,910 g, 90 %). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,287,21 (m, 2H), 7,35-7,17 (m, 7H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,48-3,85 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,69-3,17 (m, 2H), 1,79 (d, J=2,9 Hz, 3H), 1,57-0,97 (m, 14H); LCMS (M-18) = 205; HPLC Tr = 0,70 min (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 0,1% ácido trifluoracético; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com 0,1% ácido trifluoracético; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min, então uma parada de 0,2 min em 100% B; Fluxo: 0,8 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Etapa 4: 3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-((4-metoxifenil)(oxan-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0512] A um frasco de fundo redondo de 25 mL contendo uma solução de 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (85,0 mg, 0,265 mmol) e 4-metoxifenil)(oxan-4- il)metanol (118 mg, 0,529 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C foram adicionados trifenilfosfina sólida (139 mg, 0,529 mmol) e DIAD (0,103 mL< 0,529 mmol). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e então concentrada. A mistura de produto bruto foi purificada usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 100%/ CH2Cl2 em 15 min) para fornecer o composto do título (75,0 mg, 54%). LCMS (M+H) = 526; HPLC Tr = 0,93 min (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 0,1% ácido trifluoracético; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com 0,1% ácido trifluoracético; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10100% durante 1,5 min, então um tempo de parada de 0,2 min 100% B; Fluxo: 0,8 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Etapa 5: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(4- metoxifenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0513] Um frasco de fundo redondo de 25 mL contendo 3-(dimetil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-((4-metoxifenil)(oxan-4-il)metil)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (75,0 mg, 0,143 mmol) em THF (8 mL) foi esfriado para um banho de gelo/MeOH. Uma solução de brometo de metilmagnésio (3M em Et2O, 0,381 mL, 1,14 mmol) foi adicionada lentamente em gotas. A mistura de reação foi agitada no banho de gelo/MeOH por 15 min, então deixada aquecer para temperatura ambiente por 10 min. A reação foi novamente esfriada em um banho de gelo/MeOH e uma outra porção de brometo de metilmagnésio (3M em Et2O, 0,381 mL, 1,14 mmol) foi adicionada. Após 15 min, a reação foi aquecida para a temperatura ambiente por 10 min. A reação foi novamente esfriada no banho de gelo/MeOH e extinta com solução de NH4Cl aq. saturada e diluída com solução de NiCl aq. 10%. A camada aquosa foi extraída com CHCl3 (2X) e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. A mistura de produto bruto foi purificada usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 24 g, gradiente de EtOAc 0% a 100%/CH2Cl2 em 15 min) para fornecer o composto do título racêmico, que foi separado usando SFC prep quiral (Coluna: Chiralpak IB, 25 x 2 cm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 50 mL/min). O pico de eluição mais rápido foi chamado Enantiômero A (16,0 mg, 20 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,59-7,38 (m, 3H), 6,90 (d, J=8,6 Hz, 2H), 5,73 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,08-3,94 (m, 4H), 3,82 (dd, J=11,3, 3,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,65-3,49 (m, 1H), 3,483,35 (m, 1H), 2,44-2,23 (m, 2H), 1,98 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,81-1,50 (m, 7H), 1,51-1,02 (m, 3H LCMS (M+H) = 526,5; HPLC Tr = 8,08 min (Coluna: Sunfire C18 3,5 μm, 3,0 x 150 mm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com TFA 0,05%; Gradiente B 0-100% durante 15 min; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm); Chiral HPLC Tr = 8,778 min (Coluna: Chiralpak IB , 250 X 4,6 mm, partícula de 5 um; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Taxa de Fluxo: 2,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). O pico eluindo mais lento foi chamado Enantiômero B (14,3 mg, 19 %). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,56-8,22 (m, 1H), 8,22-8,01 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,73 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,00 (s amplo, 2H), 3,89 (d, J=9,1 Hz, 1H), 3,72 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,67-3,54 (m, 2H), 3,46 (t, J=11,4 Hz, 1H), 3,39-3,15 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,70 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,65-1,40 (m, 6H), 1,30 (d, J=9,1 Hz, 1H), 0,99 (d, J=11,4 Hz, 1H) LCMS (M+H) = 526,5; HPLC Tr = 1,608 min Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm; Chiral HPLC Tr = 12,020 min (Coluna: Chiralpak IB , 250 X 4,6 mm, partícula de 5 um; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Taxa de Fluxo: 2,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplo 251 2-{5-[Ciclobutil(4-fluorfenil)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Etapa 1: Ciclobutil(4-fluorfenil)metanol

[0514] Uma mistura de magnésio (0,783 g, 32,2 mmol), bromociclobutano (4,35 g, 32,2 mmol) e 2 gotas de dibromoetano em THF (40,3 mL) foi sonificada por 2 min e então refluxada por 1 h. A mistura foi esfriada para 0 oC seguido por uma adição lenta de uma solução de 4-fluorbenzaldeído (2,00 g, 16,1 mmol) em THF (5 mL). A reação foi agitada a 0 oC por 2 h. A reação foi extinta com NH4Cl e a mistura foi extraída com EtOAc (3X). A camada orgânica foi separada, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel (coluna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 50%/hexanos) para fornecer o composto do título (1,50 g, 52%) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,30 (dd, J=8,6, 5,7 Hz, 2H), 7,03 (t, J=8,7 Hz, 2H), 4,58 (dd, J=7,9, 3,3 Hz, 1H), 2,72-2,53 (m, 1H), 2,17-2,07 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,91 (d, J=3,3 Hz, 1H), 1,89-1,75 (m, 4H); LCMS (M+H-H2O) = 163,1; HPLC Tr = 0,87 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A:Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 2: 2-{5-[Ciclobutil(4-fluorfenil)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0515] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nas Etapas 4 e 5 de 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (75,0 mg, 0,230 mmol) e ciclobutil(4-fluorfenil)metanol (84,0 mg, 0,480 mmol) foram convertidos em 2-{5-[ciclobutil(4-fluorfenil)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral para fornecer o composto do título (15,0 mg, 19%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,94 (s amplo, 2H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,07 (t, J=8,7 Hz, 2H), 6,13 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,861,76 (m, 2H), 1,65 (d, J=1,7 Hz, 6H); LCMS (M+H) = 484,5; HPLC Tr = 0,85 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A:Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min); SFC Tr = 13,03 min (Coluna: Chiralcel OJ-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 89/11 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplo 252 1-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]-2-metilpropan-2-ol

Etapa 1: 2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)acetato de etila

[0516] Uma suspensão de 2-(4-bromofenil)acetato de etila (500 mg, 2,06 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,05 mg, 4,11 mmol) e acetato de potássio (606 mg, 6,17 mmol) em dioxana (4 mL) foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante. Aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (84,0 mg, 0,100 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 85o C por 4 h. A reação foi diluída com acetato de etila (30 mL) e filtrada em Celite. A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca com sulfato de sódio. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (coluna de 40 g, gradiente de a partir de EtOAc 0% a 20%/hexanos) para fornecer o composto do título (471 mg, 79%) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,32 (d, J=7,9 Hz, 2H), 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,36 (s, 12H), 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3H); LCMS (M+H) = 291,3; HPLC Tr = 1,03 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A:Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 2: 2-(4-(5-Bromo-3-nitropiridin-2-il)fenil)acetato de etila

[0517] A uma solução de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de etila (460 mg, 1,59 mmol) e 2,5- dibromo-3-nitropiridina (447 mg, 1,59 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado fosfato de tripotássio (2M) (1,50 mL, 3,17 mmol). A reação foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante seguido pela adição de aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (64,7 mg, 0,0790 mmol). A reação foi aquecida para 70° C por 4 h. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação contendo solução de NaHCO3 aquosa saturada (25 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (coluna de 24 g, gradiente de EtOAc 0% a 20%/hexanos) para fornecer o composto do título (265 mg, 46%) como um óleo incolor. LCMS (M+H) = 365,2; HPLC Tr = 0,98 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A:Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 3: 2-(3-Bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)acetato de etila

[0518] Uma solução de 2-(4-(5-bromo-3-nitropiridin-2- il)fenil)acetato de etila (260 mg, 0,710 mmol) e DPPE (355 mg, 0,890 mmol) em o-diclorobenzeno (2,4 mL) foi aquecida para 170 °C por 2 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (coluna de 24 g, gradiente de EtOAc 0% a 30%/hexanos) para fornecer o composto do título (155 mg, 65%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,10 (s amplo, 1H), 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,21 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 1,30 (t, J=7,1 Hz, 3H); LCMS (M+H) = 334,9; HPLC Tr = 0,84 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A:Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 4: 2-(3-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il)acetato de etila

[0519] A uma suspensão de 2-(3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il)acetato de etila (150 mg, 0,450 mmol) e ácido (3,5-dimetilisoxazol-4- il)borônico (127 mg, 0,900 mmol) em DMF (2 mL), fosfato de tripotássio (3M em H2O) (675 μl, 1,35 mmol) foi adicionado. A solução foi desgaseificada com nitrogênio. PdCl2(dppf) (16,5 mg, 0,0230 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida em um frasco de pressão a 80° C por 3 h. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação contendo solução de NaHCO3 aquosa saturada (25 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (coluna de 24 g, gradiente de MeOH 0% a 5%/DCM) para fornecer o composto do título (82,0 mg, 52%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,94 (s, 1H), 8,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (dd, J=8,1, 1,1 Hz, 1H), 4,22 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,1 Hz, 3H); LCMS (M+H) = 350,3; HPLC Tr = 0,68 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A:Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 5: 1-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]-2-metilpropan-2-ol

[0520] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nas Etapas 4 e 5 de 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 2-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il)acetato de etila (30,0 mg, 0,0900 mmol) e (R)- fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (33,0 mg, 0,170 mmol) foram convertidos no composto do título (9,50 mg, 47%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,56 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,53 (s amplo, 1H), 8,31 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,66 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,337,27 (m, 1H), 5,86 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,01 (dd, J=11,6, 2,8 Hz, 1H), 3,84 (dd, J=11,4, 2,8 Hz, 1H), 3,62 (td, J=11,8, 1,9 Hz, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,74-1,57 (m, 1H), 1,51-1,38 (m, 1H), 1,27 (d, J=12,2 Hz, 6H), 1,14 (d, J=12,7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 510,4; HPLC Tr = 0,81 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A:Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Exemplos 253 & 254 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[4,4,4-triflúor-1-(piridin-2- il)butil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 253 Enantiômero B, Exemplo 254 Etapa 1: 4,4,4-triflúor-1-(piridin-2-il)butan-1-ol

[0521] A uma mistura de magnésio (0,340 mg, 14,0 mmol) e dibromoetano (2 gotas) em THF (23,3 ml), 3-bromo-1,1,1- trifluorpropano (2,45 g, 14,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 60° C por 40 min. A reação foi esfriada para 0o C seguido por uma adição lenta de picolinaldeído (1,00 g, 9,34 mmol). A reação foi agitada a 0o C por 1 h. A reação foi extinta com solução de NH4Cl 2 mL e diluída com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAC (2x). A camada orgânica foi separada, concentrada e seca para fornecer o composto do título (1,10 g, 57 %) como um sólido castanho. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,52-8,42 (m, 1H), 7,86 (td, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,63-7,53 (m, 1H), 7,32 (ddd, J=7,5, 4,9, 1,0 Hz, 1H), 4,76 (dd, J=8,3, 4,3 Hz, 1H), 2,36-2,19 (m, 2H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 1H); LCMS (M+H) = 206,2; HPLC Tr = 0,49 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A:Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 2: 2-(3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(4,4,4-triflúor-1- (piridin-2-il)butil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)propan-2-ol

[0522] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nas Etapas 4 e 5 de 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (100 mg, 0,310 mmol) e 4,4,4-triflúor-1-(piridin-2-il)butan-1-ol (128 mg, 0,620 mmol) foram convertidos em 2-(3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(4,4,4-triflúor-1- (piridin-2-il)butil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)propan-2-ol racêmico, que foi separado através de SFC prep quiral para fornecer Enantiômeros A e B. Enantiômero A: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,67 (dd, J=4,8, 0,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=7,2, 5,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,32 (dd, J=10,0, 5,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,17-3,03 (m, 1H), 2,99-2,85 (m, 1H), 2,43 (dt, J=14,7, 5,5 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,98-1,80 (m, 1H), 1,64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 509,3; HPLC Tr = 0,79 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min); SFC Tr = 5,41 (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Enantiômero B: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,67 (dd, J=4,8, 0,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (td, J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=7,2, 5,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,32 (dd, J=10,1, 5,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,16-3,04 (m, 1H), 2,99-2,85 (m, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,97-1,83 (m, 1H), 1,64 (s, 6H); LCMS (M+H) = 509,4; HPLC Tr = 0,79 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min); SFC Tr = 6,68 (Coluna: Chiralcel OD-H 250 x 4,6 mm, 5 μm; Fase Móvel: 80/20 CO2/MeOH; Fluxo: 2 mL/min). Exemplo 255 1-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-8-il]-2-metilpropan-2-ol

Etapa 1: 2-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)acetato de metila

[0523] Uma suspensão de 2-(3-bromofenil)acetato de metila (5,00 g, 21,8 mmol), bis(pinacolato)diboro (11,1 g, 43,7 mmol) e acetato de potássio (6,43 g, 65,5 mmol) em dioxana (43,7 ml) foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante. Aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,446 g, 0,546 mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida para 85° C por 4 h. A reação foi diluída com acetato de etila (30 mL) e filtrada em Celite. A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca com sulfato de sódio. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (coluna de 220 g, gradiente de EtOAc 0% a 40%/hexanos) para fornecer o composto do título (6,00 g, 100%) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 1,36 (s, 12H); LCMS (M+H) = 277,3; HPLC Tr = 0,99 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 2: 2-(3-(5-Bromo-3-nitropiridin-2-il)fenil)acetato de metila

[0524] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 2- (4-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)fenil)acetato de etila, 2-(3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metila (5,00 g, 18,1 mmol) e 2,5-dibromo-3-nitropiridina (5,10 g, 18,1 mmol) foram convertidos no composto do título (4,20 g, 66%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,82 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,42-7,41 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,64 (s, 3H); LCMS (M+H) = 351,1; HPLC Tr = 0,93 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 3: 2-(3-Bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il)acetato de metila

[0525] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 2- (3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)acetato de etila, 2-(3-(5-bromo-3- nitropiridin-2-il)fenil)acetato de metila (4,00 g, 11,4 mmol) e DPPE (5,67 g, 14,2 mmol) foram convertidos no composto do título (1,05 g, 29%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 8,51 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,45 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,64 (s, 3H); LCMS (M+H) = 319,1; HPLC Tr = 0,78 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 4: 2-(3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-8-il)acetato de metila

[0526] Uma solução de 2-(3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-8- il)acetato de metila (100 mg, 0,313 mmol), 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)- 1H-1,2,3-triazol (242 mg, 0,627 mmol), trietilamina (87,0 μl, 0,627 mmol) e iodeto de cobre(I) (8,95 mg, 0,0470 mmol) em DMF (2089 μl) foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante. Tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (36,2 mg, 0,0310 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 90° C por 4 h. A reação foi esfriada, diluída com água, então extraída duas vezes com EtOAc (2x). A camada orgânica foi lavada com hidróxido de amônio, salmoura, separada e seca em sulfato de sódio. O solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (coluna de 24 g, gradiente de MeOH 0% a 5%/DCM) par fornecer o composto do título (32,0 mg, 31 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 8,47 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,66 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); LCMS (M+H) = 336,2; HPLC Tr = 0,59 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 5: 1-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il]-2-metilpropan-2-ol

[0527] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nas Etapas 4 e 5 de 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 2-(3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il)acetato de etila (57,0 mg, 0,170 mmol) e (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (66,0 mg, 0,340 mmol) foram convertidos no composto do título (16,0 mg, 19%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,24 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 1H), 5,75 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s amplo, 1H), 3,84 (dd, J=11,1, 2,6 Hz, 1H), 3,64-3,56 (m, 1H), 3,46-3,36 (m, 3H), 2,99 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,63 (dd, J=12,6, 3,9 Hz, 1H), 1,49-1,36 (m, 1H), 1,27 (s, 6H); LCMS (M+H) = 510,4; HPLC Tr = 0,80 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Exemplo 256 1-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]-2-metilpropan-2-ol

Etapa 1: 2-(3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il)acetato de etila

[0528] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 2- (3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il)acetato de metila, 2-(3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)acetato de etila (200 mg, 0,600 mmol) e 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (464 mg, 1,20 mmol) foram convertidos no composto do título (111 mg, 53%). LCMS (M+H) = 350,2; HPLC Tr = 0,66 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 2: 1-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]-2-metilpropan- 2-ol

[0529] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nas Etapas 4 e 5 de 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 2-(3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)acetato de etila (55,0 mg, 0,160 mmol) e (R)-(4-fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (66,2 mg, 0,320 mmol) foram convertidos no composto do título (3,20 mg, 4%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,92 (s amplo, 1H), 7,73 (dd, J=8,2, 5,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,14 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,77 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,03 (s amplo, 2H), 3,90 (d, J=7,4 Hz, 1H), 3,73 (d, J=9,1 Hz, 1H), 3,53-3,35 (m, 1H), 3,26 (t, J=11,1 Hz, 1H), 2,92 (s amplo, 1H), 2,31 (s amplo, 3H), 1,77 (s, 1H), 1,65 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,56-1,46 (m, 1H), 1,35-1,22 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,1 Hz, 1H), 1,16-1,07 (m, 6H), 1,05 (d, J=12,5 Hz, 1H), 0,99 (d, J=6,1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 528,3; HPLC Tr = 0,79 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Exemplo 257 5-{5-[(S)-(4-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-9-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

Etapa 1: 4,4,5,5-Tetrametil-2-(2-(metilsulfonil)fenil)-1,3,2- dioxaborolano

[0530] Uma suspensão de 1-bromo-2-(metilsulfonil)benzeno (800 mg, 3,40 mmol), bis(pinacolato)diboro (1040 mg, 4,08 mmol) e acetato de potássio (668 mg, 6,81 mmol) em dioxana (4 mL) foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante. Aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (139 mg, 0,170 mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida para 95° C por 2 h. A reação foi diluída com EtOAc (30 mL) e filtrada em Celite. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (coluna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 40%/hexanos) para fornecer o composto do título (626 mg, 65%) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,03 (dd, J=7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,61 (dtd, J=18,6, 7,4, 1,5 Hz, 2H), 5,32 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 1,43 (s, 12H); LCMS (M+H) = 283,2; HPLC Tr = 0,89 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 2: 5-Bromo-2-(2-(metilsulfonil)fenil)-3-nitropiridina

[0531] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 2- (4-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)fenil)acetato de etila, 4,4,5,5-tetrametil-2- (3-(metilsulfonil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (620 mg, 2,20 mmol) e 2,5- dibromo-3-nitropiridina (650 mg, 2,31 mmol) foram convertidos no composto do título (554 mg, 71%). LCMS (M+H) = 359,0; HPLC Tr = 0,81 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 3: 3-Bromo-9-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0532] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 2- (3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)acetato de etila, 5-bromo-2-(2- (metilsulfonil)fenil)-3-nitropiridina (550 mg, 1,54 mmol) e DPPE (767 mg, 1,93 mmol) foram convertidos no composto do título (201 mg, 40%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s, 1H), 8,71 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,82-7,72 (m, 1H), 3,75 (s, 3H); LCMS (M+H) = 327,0; HPLC Tr = 0,76 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 4: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-(metilsulfonil)-5H- pirido[3,2-b]indol

[0533] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 2- (3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il)acetato, 3- bromo-9-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (200 mg, 0,615 mmol) e 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (475 mg, 1,23 mmol) foram convertidos no composto do título (195 mg, 93%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 8,74 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,06-8,00 (m, 1H), 7,93 (dd, J=7,5, 0,7 Hz, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); LCMS (M+H) = 342,1; HPLC Tr = 0,60 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 5: 5-{5-[(S)-(4-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-9- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol

[0534] A uma suspensão de 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9- (metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (50,0 mg, 0,146 mmol), (R)-(4- fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (61,6 mg, 0,293 mmol), e trifenilfosfina (77,0 mg, 0,293 mmol) em THF (1,5 mL) esfriada em um banho frio foi adicionado DIAD (57,0 μl, 0,293 mmol). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e então concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa (Coluna: Waters XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-55% B durante 25 min, então uma parada de 5 min em 55% B; Fluxo: 20 mL/min) para fornecer o composto do título (18,6 mg, 24%).1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (s amplo, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,88 (s amplo, 1H), 7,75 (dd, J=8,1, 5,4 Hz, 2H), 7,18 (t, J=8,6 Hz, 2H), 6,04 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,05 (s amplo, 3H), 3,91 (d, J=5,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,49 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,25 (t, J=11,6 Hz, 1H), 2,33 (s amplo, 3H), 1,72 (d, J=11,8 Hz, 1H), 1,58 (d, J=9,4 Hz, 1H), 1,29 (d, J=9,4 Hz, 1H), 0,94 (s amplo, 1H); LCMS (M+H) = 534,2; HPLC Tr = 0,83 min (Coluna: Chromolith ODS S5 4,6 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 4 mL/min). Exemplo 258 2-{1-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il]-4,4,4-trifluorbutil}piridina

[0535] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 5- {5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-9-metanossulfonil-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-9-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (50,0 mg, 0,150 mmol) e 4,4,4-triflúor-1-(piridin-2-il)butan-1-ol (60,1 mg, 0,290 mmol) foram convertidos em 2-{1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-metanossulfonil- 5H-pirido[3,2-b]indol-5-il]-4,4,4-trifluorbutil}piridina racêmica, que foi separada usando SFC prep quiral (Coluna: Chiral OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; Fase Móvel: 77/23 CO2/MeOH; Fluxo: 85 mL/min). O pico de eluição mais lenta foi concentrado para fornecer 11,2 mg (15%). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,72 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,22-8,15 (m, 2H), 8,10 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,85-7,78 (m, 1H), 7,74 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=7,1, 5,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,44 (dd, J=10,3, 6,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,99-2,86 (m, 1H), 2,49-2,36 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,97-1,83 (m, 1H); LCMS (M+H) = 529,3; HPLC Tr = 0,85 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Exemplo 259 5-{9-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0536] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 5- {5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-9-metanossulfonil-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-9-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (50,0 mg, 0,150 mmol) e (R)- fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (56,3 mg, 0,290 mmol) foram convertidos no composto do título (15,0 mg, 20%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,77 (s amplo, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,16 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,98-7,93 (m, 2H), 7,86 (s amplo, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,03 (d, J=11,1 Hz, 1H), 5,36 (quin, J=6,2 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,91 (s amplo, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (d, J=9,1 Hz, 1H), 3,50 (d, J=11,8 Hz, 1H), 3,26 (t, J=11,6 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,76 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,63-1,56 (m, 1H), 1,31 (d, J=9,8 Hz, 1H), 0,93 (d, J=10,8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 516,3; HPLC Tr = 0,83 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Exemplo 260 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Etapa 1: 3-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoato de metila

[0537] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-(metilsulfonil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano, 4- bromo-3-metoxibenzoato de metila (1,30 g, 5,30 mmol) e bis(pinacolato)diboro (1,62 g, 6,37 mmol) foram convertidos no composto do título (820 mg, 53%). LCMS (M+H) = 293,2; HPLC Tr = 0,97 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 2: 4-(5-Bromo-3-nitropiridin-2-il)-3-metoxibenzoato de metila

[0538] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 2- (4-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)fenil)acetato de etila, 3-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (820 mg, 2,81 mmol) e 2,5-dibromo-3-nitropiridina (831 mg, 2,95 mmol) foram convertidos no composto do título (705 mg, 68%). LCMS (M+H) = 367,0; HPLC Tr = 0,98 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 3: 3-Bromo-9-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0539] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 2- (3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)acetato de etila, 4-(5-bromo-3- nitropiridin-2-il)-3-metoxibenzoato de metila (620 mg, 1,69 mmol) e DPPE (841 mg, 2,11 mmol) foram convertidos no composto do título (238 mg, 42%). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,54 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J=1,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,99 (s, 3H); LCMS (M+H) = 335,1; HPLC Tr = 0,74 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 4: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-metóxi-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0540] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 2- (3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-8-il)acetato, 3- bromo-9-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (235 mg, 0,700 mmol) e 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (542 mg, 1,40 mmol) foram convertidos no composto do título (151 mg, 61%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 11,76 (s amplo, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); LCMS (M+H) = 352,2; HPLC Tr = 0,61 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 5: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0541] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nas Etapas 4 e 5 de 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-9-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (150 mg, 0,430 mmol) e (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (123 mg, 0,640 mmol) foram convertidos no composto do título (7,90 mg, 4%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,54 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,44 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,37 (s amplo, 2H), 5,58 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 4,07 (dd, J=12,0, 2,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,08 (d, J=10,9 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,76 (d, J=3,4 Hz, 6H), 1,66 (td, J=12,4, 4,0 Hz, 2H), 1,41 (dd, J=12,8, 4,2 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 526,5; HPLC Tr = 0,71 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Exemplo 261 1-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]-2-metilpropan-2-ol

[0542] Seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nas Etapas 4 e 5 de 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 2-(3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)acetato de etila (55,0 mg, 0,160 mmol) e (R)- fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (60,5 mg, 0,320 mmol) foram convertidos no composto do título (3,20 mg, 4%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 2H), 8,15 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,24 (t, J=7,7 Hz, 2H), 5,79 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,02 (s amplo, 3H), 3,89 (d, J=7,1 Hz, 1H), 3,73 (d, J=10,1 Hz, 1H), 3,52-3,38 (m, 2H), 3,27 (t, J=11,4 Hz, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,68 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,53 (d, J=9,1 Hz, 1H), 1,35-1,25 (m, 1H), 1,12 (d, J=10,4 Hz, 6H); LCMS (M+H) = 510,3; HPLC Tr = 0,78 min (Coluna: BEH C18 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: Acetonitrila com TFA 0,05%; Gradiente: B 2-98% durante 1,6 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Exemplo 262 2-{3-[4-(2H3)Metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Etapa 1: 4-(2H3)Metil-1 -((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol

[0543] Uma solução de ascorbato de sódio (344 mg, 1,74 mmol) em água (2170 μL) foi adicionada a uma solução agitada de trimetil(2H3-prop-1-in-1-il)silano (prearado de acordo com Pedido de Patente Internacional PCT 2007112352, 04 de outubro de 2007, 200 mg, 1,74 mmol) e (azidometil)trimetilsilano (294 mg, 1,91 mmol) em t- BuOH (4340 μL) em temperatura ambiente. Pentaidrato de sulfato de cobre (II) (87,0 mg, 0,347 mmol) em água (2170 μL) foi subsequentemente adicionado em gotas. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h antes de ser diluída com água (10 mL) e acetato de etila (20 mL). As 2 camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com mais acetato de etila (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, os sólidos foram filtrados e o voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel com um gradiente de acetato de etila em hexanos (0-60%). 4-(2H3)Metil-1- ((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol (125 mg, 0,725 mmol, 42 %) foi isolado como um óleo incolor. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 7,16 (s amplo, 1H), 3,89 (s, 2H), 0,15 (s, 9H); LC/MS (M+H) = 173,2; LC/MS Tr = 1,20 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: 3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0544] 3-Bromo-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (174 mg, 0,363 mmol), 4- (2H3)metil-1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol (125 mg, 0,725 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfino) paládio(II) (25,5 mg, 0,0360 mmol) e acetato de tetrametilamônio (72,5 mg, 0,544 mmol) foram agitados em NMP (1810 μL) a 90 °C sob N2 (g) por 16 h. A mistura de reação foi subsequentemente deixada esfriar para a temperatura ambiente antes de porções adicionais de cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (25,5 mg, 0,0360 mmol) e acetato de tetrametilamônio (72,5 mg, 0,544 mmol) terem sido adicionadas. O recipiente de reação foi purgado com N2 (g) e aquecido por mais 24 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel com um gradiente de acetato de etila em hexanos (0-100%) para fornecer 3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (51,0 mg, 0,102 mmol, 28 %). 1H RMN (DMSO- d6) δ: 8,73 (s amplo, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,53 (br. s, 1H), 8,37 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 1H), 6,00 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,86-3,93 (m, 1H), 3,72 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,35-3,52 (m, 2H), 3,25 (t, J=11,6 Hz, 1H), 1,59-1,77 (m, 2H), 1,27-1,40 (m, 1H), 0,96 (d, J=13,9 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 499,3; LC/MS Tr = 1,10 min (Coluna: Waters Aquity BEH C18 2,1 X 50 mm 1,7u; Fase Móvel A: água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: acetonitrila com TFA 0,05%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 2-98% durante 1,5 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 3: 2-{3-[4-(2H3)Metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0545] Metil lítio (251 μl, 0,401 mmol) em Et2O foi adicionado a uma solução agitada de 3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (50,0 mg, 0,100 mmol) em THF (1000 μL) sob N2 (g) a -78 °C. A reação foi agitada nesta temperatura por 1 h. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (8 mL) e diluído com acetato de etila (20 mL) enquanto ainda a -78° C. A mistura foi removida do banho frio e deixada aquecer para a temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada com uma segunda porção de acetato de etila (20 mL). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, os sólidos foram filtrados e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 metanol:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 metanol:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 40-100% durante 5 min, então uma parada de 20 min em 100% B; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O material foi purificado adicionalmente através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-60% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 2-{3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]- 5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol (6,70 mg, 0,0130 mmol, 13 %). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,41 (s amplo, 1H), 8,15 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 5,82 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,90 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,75 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,53-3,36 (m, 2H), 3,27 (t, J=11,0 Hz, 1H), 1,72 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,59 (s, 7H), 1,40-1,25 (m, 1H), 1,02 (d, J=12,1 Hz, 1H);); LC/MS (M+H) = 499,3; LC/MS Tr = 0,92 min (Coluna: Waters Aquity BEH C18 2,1 X 50 mm 1,7u; Fase Móvel A: água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: acetonitrila com TFA 0,05%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 2-98% durante 1,5 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Exemplo 263 5-{7-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

Etapa 1: 4-(2H3)Metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0546] TBAF (60,9 ml, 60,9 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de 4-(2H3)metil-1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol (preparado como indicado para 3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 8,75 g, 50,8 mmol) e água (1,83 mL, 102 mmol) em THF (203 mL) a 0 °C. A reação foi agitada nesta temperatura por 1 h antes dela ser removida do banho frio e deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Os voláteis foram removidos da camada aquosa sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica- gel com um gradiente de metanol em acetato de etila (0-20%). 1-Metil- 4-(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol (4,67 g, 46,6 mmol, 92 %) foi isolado como um óleo amarelo. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (s, 1H), 3,98 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 101,2; LC/MS Tr = 0,57 min (Coluna: Waters Aquity BEH C18 2,1 X 50 mm 1,7u; Fase Móvel A: água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: acetonitrila com TFA 0,05%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 2-98% durante 1,5 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 2: 4-(2H3)Metil-1-metil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol

[0547] n-BuLi (9,59 mL, 24,0 mmol) em hexanos foi adicionado em gotas a uma solução agitada de 1-metil-4-(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol (2,00 g, 20,0 mmol) em THF (49,9 mL) a -78 °C sob N2 (g). Um precipitado branco se formou quando da adição. A reação foi agitada nesta temperatura por 30 min antes de cloreto de tributilestanho (5,96 mL, 22,0 mmol) ter sido adicionado em gotas. A reação foi agitada por mais 10 min antes do banho frio ser removido, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL) e diluída com LiCl aquoso 10% (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com éter de dietila (3 x 30 mL). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, os sólidos foram filtrados e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica- gel com um gradiente de acetato de etila em hexanos (0-50%). 1-Metil- 5-(tributilestanil)-4-(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol (6,02 g, 15,5 mmol, 77 %) foi isolado como um óleo incolor. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 3,97 (s, 3H), 1,62-1,39 (m, 6H), 1,35-1,25 (m, 6H), 1,24-1,10 (m, 6H), 0,910,83 (m, 9H). Etapa 3: 5-{7-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0548] Uma solução de (S)-3-bromo-7-(metilsulfonil)-5-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol (139 mg, 0,278 mmol), 1-metil-5-(tributilestanil)-4-(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol (119 mg, 0,306 mmol), tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (32,2 mg, 0,0280 mmol), iodeto de cobre (I) (10,6 mg, 0,0560 mmol) e trietilamina (46,6 μL, 0,334 mmol) em DMF (2783 μL) foi desgaseificada usando N2 (g) por 3 min. A mistura de reação foi então aquecida para 80° C por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel com um gradiente de metanol em acetato de etila (0-20%). 5-{7- Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (114,0 mg, 0,215 mmol, 77 %) foi isolado como um sólido branco. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s amplo, 1H), 8,68 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,56 (s amplo, 1H), 8,49 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,38 7,33 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,03 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,74 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,54-3,44 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,31-3,23 (m, 1H), 1,73 (d, J=13,1 Hz, 1H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,44-1,30 (m, 1H), 0,97 (d, J=11,7 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 519,3; LC/MS Tr = 1,41 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplos 264-267 Os compostos na Tabela 9 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos para 5-{7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol. Conversão de intermediários de éster de metila em compostos finais foi realizada de acordo com os procedimentos descritos para 2- {3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol (Etapa 3):

Condições de HPLC para a Tabela 9: Método A: Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min. Método B: Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 MeOH:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 MeOH:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min. Exemplo 268 5-{9-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

Etapa 1: 5-{9-Metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4- (2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0549] Uma solução de 3-bromo-9-metanossulfonil-5H-pirido[3,2- b]indol (preparado da maneira que 5-{5-[(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-9- metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 300 mg, 0,923 mmol), 4-(2H3)metil-1-metil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3- triazol (395 mg, 1,02 mmol), tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (107 mg, 0,0920 mmol), iodeto de cobre (I) (35,1 mg, 0,185 mmol) e Et3N (154 μL, 1,11 mmol) em DMF (9230 μL) foi desgaseificada usando N2 (g) por 3 min. A mistura de reação foi então aquecida para 80° C por 16 h. A mistura de reação bruta foi purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel com um gradiente de metanol em acetato de etila (0-15%). 5-{9-Metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1- metil-1H- 1,2,3-triazol (121 mg, 0,352 mmol, 38 %) foi isolado como um sólido parecido com goma. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 8,75 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,79 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 345,2; LC/MS Tr = 1,04 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: Metanossulfonato de (R)-ciclo-hexil(fenil)metila

[0550] Cloreto de metanossulfonila (24,3 μL, 0,312 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de (R)-ciclo- hexil(fenil)metanol (preparado da maneira que (S)- 2-[3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il]propan-2-ol, 40,0 mg, 0,208 mmol) e Et3N (58,0 μL, 0,416 mmol) em DCM (2080 μL) a 0 °C sob N2 (g). A reação foi agitada por 15 min antes do recipiente de reação ter sido removido do banho frio, e a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (5 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com éter de dietila (2 x 7 mL). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, os sólidos foram filtrados e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O produto foi usado sem purificação adicional. Etapa 3: 5-{9-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0551] 5-{9-Metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol (40,0 mg, 0,116 mmol), metanossulfonato de (R)-ciclo-hexil(fenil)metila (62,8 mg, 0,232 mmol) e carbonato de césio (151 mg, 0,465 mmol) foram agitados em DMF (581 μL) a 60 °C sob N2 (g) por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 25-65% durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 5-{9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (12,7 mg, 0,0240 mmol, 21 %). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,86-8,34 (m, 3H), 7,96 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,92-7,77 (m, 1H), 7,69 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 1H), 6,02 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,04 (s amplo, 3H), 3,91 (d, J=10,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,53-3,45 (m, 1H), 3,40 (s amplo, 1H), 3,27 (t, J=11,4 Hz, 1H), 1,75 (d, J=11,4 Hz, 1H), 1,65-1,53 (m, 1H), 1,37-1,23 (m, 1H), 0,94 (d, J=11,7 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 519,3; LC/MS Tr = 1,46 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplos 269 & 270 Os compostos na Tabela 10 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos para 5-{9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol:

Condições de HPLC para a Tabela 10: Método A: Coluna: Waters Aquity BEH C18 2,1 X 50 mm 1,7u; Fase Móvel A: água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: acetonitrila com TFA 0,05%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 2-98% durante 1,5 min; Fluxo: 0,8 mL/min. Método B: Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min. Exemplo 271 2-{6-flúor-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Etapa 1: 6-flúor-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila

[0552] 6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (preparado da maneira para (1R)-1-ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol, 12,5 mg, 0,0370 mmol), metanossulfonato de (R)-(4-fluorfenil)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metila (preparado de acordo com a Etapa 2 da maneira para 5-{9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 15,8 mg, 0,0550 mmol) e carbonato de césio (29,7 mg, 0,0910 mmol) foram agitados em DMF (183 μL) a 60 °C sobN2 (g) por 16 h. Uma segunda porção de metanossulfonato de (R)-(4-fluorfenil)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metila (15,8 mg, 0,0550 mmol) e carbonato de césio (29,7 mg, 0,0910 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida para 60° C por mais 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material foi usado sem purificação adicional. LC/MS (M+H) = 535,4; LC/MS Tr = 1,66 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: 2-{6-flúor-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}propan-2-ol

[0553] Brometo de metilmagnésio (355 μL, 1,07 mmol, 3M) foi adicionado a uma solução agitada de 6-flúor-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan- 4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (19,0 mg, 0,0360 mmol) em THF (355 μL) sob N2 (g) a -20 °C. A mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 1 h. A mistura de reação foi então extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (8 mL) e diluída com acetato de etila (20 mL) enquanto ainda a -20° C. A mistura foi removida do banho frio e deixada aquecer para a temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada com uma segunda porção de acetato de etila (20 mL). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, os sólidos foram filtrados e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila: Água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 3070% durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 2-{6-flúor-5-[(S)- (4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5- il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol (1,30 mg, 2,47 μmol, 7 %). LC/MS (M+H) = 535,4; LC/MS Tr = 1,49 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplo 272 2-{6-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0554] 2-{6-f1úor-5-[(S)-(2-f1uorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol (3,60 mg, 6,73 μmol, 19%) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para 2-{6-flúor-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan- 2-ol. LC/MS (M+H) = 535,4; LC/MS Tr = 1,44 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplo 273 2-{9-metóxi-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Etapa 1: 9-Metoxi-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0555] Uma solução de 3-bromo-9-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (preparada da maneira que 2-[3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5-[(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-9-metóxi-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il]propan-2-ol, 300 mg, 0,895 mmol), 1-metil-5-(tributilestanil)- 4-(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol (preparado da maneira que 5-{7- metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 383 mg, 0,985 mmol), tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (103 mg, 0,0900 mmol), iodeto de cobre (I) (34,1 mg, 0,179 mmol) e EtβN (150 μL, 1,07 mmol) em DMF (8950 μL) foi desgaseificada usando N2 (g) por 3 min. A mistura de reação foi então aquecida para 80o C por 16 h. A mistura de reação bruta foi purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel com um gradiente de metanol em acetato de etila (0-10%). 9-Metoxi-3-[4-(2 H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila foi isolado como um sólido cristalino amarelo (239 mg, 0,673 mmol, 75 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,09 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 555,3; LC/MS Tr = 1,03 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: 9-Metoxi-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0556] 9-Metoxi-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (40,0 mg, 0,113 mmol), metanossulfonato de (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metila (preparado da maneira que 5-{9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol, 61,0 mg, 0,226 mmol) e carbonato de césio (147 mg, 0,451 mmol) foram agitados em DMF (564 μL) a 60 °C sob N2 (g) for 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material foi usado sem purificação adicional LC/MS (M+H) = 529,5; LC/MS Tr = 1,39 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 3: 2-{9-Metóxi-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0557] Brometo de metilmagnésio (1120 μL, 3,35 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 9-metóxi-3-[4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (59,0 mg, 0,112 mmol) em THF (1120 μL) sob N2 (g) a -20 °C. A reação foi agitada nesta temperatura por 1 h. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (8 mL) e diluída com acetato de etila (20 mL) enquanto agitando a -20° C. A mistura de reação foi removida do banho frio e deixada aquecer para a temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada com uma segunda porção de acetato de etila (20 mL). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, os sólidos foram filtrados e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem. Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 metanol:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 metanol:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 30-70% durante 30 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 2-{9-metóxi-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol (20,4 mg, 0,0370 mmol, 33%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 8,38-8,22 (m, 1H), 7,74-7,59 (m, 3H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,78 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,03-3,95 (m, 6H), 3,89 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,74 (d, J=10,6 Hz, 1H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,25 (t, J=11,4 Hz, 1H), 1,73 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,59 (d, J=6,6 Hz, 7H), 1,35-1,20 (m, 1H), 0,97 (d, J=13,2 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 529,5; LC/MS Tr = 1,18 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplos 274 & 275 Os compostos na Tabela 11 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos para 2-{9-metóxi-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}propan-2-ol:

Condições de HPLC para a Tabela 11: Método A: Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min. Exemplo 276 2-{8-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Etapa 1: 8-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila

[0558] 8-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (preparado da maneira para 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-flúor-5-[(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 105 mg, 0,307 mmol), metanossulfonato de (R)-(2-fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metila (preparado similarmente à Etapa 2 da maneira para 5-{9- metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 221 mg, 0,767 mmol) e carbonato de césio (400 mg, 1,23 mmol) foram agitados em em DMF (1530 μL) a 60 °C sobN2 (g) por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e 8-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila foi usado sem purificação adicional. LC/MS (M+H) = 535,3; LC/MS Tr = 2,48 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: 2-{8-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}propan-2-ol

[0559] Brometo de metilmagnésio (2990 μL, 8,98 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 8-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan- 4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (160 mg, 0,299 mmol) em THF (2990 μL) sobN2 (g) a -20 °C. A reação foi agitada nesta temperatura por 1 h. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquosos aturado (8 mL) e diluída com acetato de etila (20 mL) enquanto agitando a -20° C. A mistura foi removida do banho frio e deixada aquecer para a temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada com uma segunda porção de acetato de etila (20 mL). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, os sólidos foram filtrados e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila: Água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 25-65% durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga.

[0560] O material foi purificado adicionalmente através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 metanol:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 metanol:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 40-80% durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 2-{8-flúor-5-[(S)-(2- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol (16,3 mg, 0,0290 mmol, 10%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 8,42 (s amplo, 1H), 8,14 (s amplo, 2H), 7,88 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,43-7,28 (m, 2H), 7,17-7,10 (m, 1H), 5,94 (s amplo, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,00 (s amplo, 3H), 3,90 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,40 (s amplo, 1H), 3,26-3,11 (m, 1H), 1,74 (d, J=11,7 Hz, 1H), 1,64-1,48 (m, 7H), 1,32 (d, J=11,7 Hz, 1H), 0,79 (s amplo, 1H); LC/MS (M+H) = 535,3; LC/MS Tr = 2,23 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplo 277 2-{8-flúor-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Etapa 1: 2-{8-flúor-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}propan-2-ol

[0561] 2-{8-f1úor-5-[(S)-(4-f1uorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol (12,3 mg, 22,0 μmol, 7%) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para 2-{8-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan- 2-ol. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) μ 8,53 (s, 1H), 8,44 (s amplo, 1H), 8,21 (s amplo, 1H), 7,90 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,18 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,76 (d, J=10,6 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,90 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,74 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,41-3,38 (m, 2H), 3,25 (t, J=11,2 Hz, 1H), 1,68 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,64-1,44 (m, 7H), 1,36-1,21 (m, 1H), 0,97 (d, J=12,8 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 535,3; LC/MS Tr = 2,30 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplo 278 2-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Etapa 1: 5-{7-Cloro-6-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol

[0562] 5-{7-Cloro-6-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol (680 mg, 2,13 mmol, 85%) foi preparado a partir 3-bromo-7-cloro-6-fluor-5H-pirido[3,2-b]indol (preparado da maneira para 1-ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]ethan-1-ol) de acordo com a Etapa 1 da maneira para 5-{9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 12,47 (s, 1H), 8,63 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,11-8,05 (m, 2H), 7,43 (dd, J=8,6, 6,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 319,2; LC/MS Tr = 1,30 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: 5-{7-Cloro-6-flúor-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol

[0563] Azodicarboxilato de di-terc-butila (108 mg, 0,471 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de trifenilfosfina (123 mg, 0,471 mmol) em THF (2350 μL) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada por 10 min antes de (R)-oxan-4- il(fenil)metanol (preparado da maneira para (S)- 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 90,0 mg, 0,471 mmol) ser adicionado em uma porção única. A reação foi agitada por mais 10 min antes de 3-bromo-7-cloro-6-flúor-5H- pirido[3,2-b]indol (75,0 mg, 0,235 mmol) em THF (1 mL) ter sido adicionado em gotas durante mais 10 min. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 16 h. TFA (181 μL, 2,35 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 10 min. Fosfato de potássio monobásico (5 mL, 1,5 M) foi adicionado à mistura de reação, seguido por acetato de etila (10 mL). As camadas foram separadas e os orgânicos foram secos em sulfato de sódio. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (2 x 10 mL) e os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio. Os sólidos foram filtrados e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado usando HPLC preparativa de fase reversa (TFA/acetonitrila/água). 5-{7-Cloro-6-fluor-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (116 mg, 0,235 mmol, 100 %) foi isolado como um óleo amarelo. LC/MS (M+H) = 494,1; LC/MS Tr = 1,88 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 3: 1 -{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-1-ona

[0564] Uma solução de 5-{7-cloro-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol (116 mg, 0,235 mmol), tributil(1-etoxivinil)estanho (170 mg, 0,471 mmol), Pd2(dba)3 (21,6 mg, 0,0240 mmol), triciclo-hexilfosfina (13,2 mg, 0,0470 mmol) e carbonato de césio (153 mg, 0,471 mmol) em dioxana (2350 μL) foi desgaseificada com N2 (g) por 3 min. A mistura de reação foi subsequentemente agitada em 105° C por 72 h. HCl aquoso 1N (2 mL) foi adicionado em gotas e a mistura de reação foi agitada por 20 min. A mistura de reação foi extinta com fosfato de potássio monobásico 1,5 M (5 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio. Os sólidos foram filtrados e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. 1- {6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-1-ona foi usada sem purificação adicional. LC/MS (M+H) = 501,5; LC/MS Tr = 1,60 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 4: 2-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0565] Brometo de metilmagnésio (2360 μL, 7,07 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 1-{6-fluor-3-[4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}etan-1-ona (118 mg, 0,236 mmol) em THF (2360 μL) sob N2 (g) a -20 °C. A reação foi agitada nesta temperatura por 1 h. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (8 mL) e diluída com acetato de etila (20 mL) enquanto ainda a -20° C. A mistura foi removida do banho frio e deixada aquecer para a temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada com uma segunda porção de acetato de etila (20 mL). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, os sólidos foram filtrados e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 25-65% durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 2-{6-flúor-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol (11,1 mg, 0,0210 mmol, 9%). 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,51 (s amplo, 1H), 8,17 (s amplo, 1H), 8,02 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,54-7,66 (m, 3H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 1H), 5,97 (s amplo, 1H), 3,82-3,97 (m, 4H), 3,75 (d, J=7,7 Hz, 1H), 3,48 (t, J=11,0 Hz, 2H), 3,28 (t, J=11,6 Hz, 1H), 1,79 (d, J=11,7 Hz, 1H), 1,68 (s, 6H), 1,33 (d, J=10,6 Hz, 2H), 1,07 (d, J=12,1 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 517,5; LC/MS Tr = 1,46 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplo 279 2-{8-flúor-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Etapa 1: 5-{7-Cloro-8-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol

[0566] 5-{7-Cloro-8-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol (334 mg, 1,05 mmol, 78%) foi preparado a partir de 3-bromo-7-cloro-8-fluor-5H-pirido[3,2-b]indol (preparado da maneira para 1-ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-flúor-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol) de acordo com a Etapa 1 da maneira para 5-{9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 8,58 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,20 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H); LC/MS (M+H) = 319,2; LC/MS Tr = 1,28 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: 5-{7-Cloro-8-flúor-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0567] 5-{7-Cloro-8-flúor-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol (60,7 mg, 0,123 mmol, 78%) foi preparado a partir de 5-{7-cloro-8-fluor-5H-pirido[3,2-b]indol-3- il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol de acordo com a Etapa 2 da maneira para 2-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol. LC/MS (M+H) = 493,5; LC/MS Tr = 1,74 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 3: 1-{8-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-1-ona

[0568] 1-{8-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-1-ona foi preparada a partir de 5-{7-cloro-8-fluor-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol de acordo com a Etapa 3 da maneira para 2-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan- 2-ol. LC/MS (M+H) = 501,3; LC/MS Tr = 1,15 min (Coluna: Waters Aquity BEH C18 2,1 X 50 mm 1,7u; Fase Móvel A: água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: acetonitrila com TFA 0,05%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 2-98% durante 1,5 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 4: 2-{8-flúor-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0569] 2-{8-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol (4,40 mg, 8,52 μmol, 17%) foi preparado a partir de 1-{8-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan- 1-ona de acordo com a Etapa 4 da maneira para 2-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il}propan-2-ol. 1H RMN (DMSO-d6) μ: 8,53 (s, 1H), 8,38-8,49 (m, 1H), 8,20-8,27 (m, 1H), 7,89 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 1H), 5,74 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,90 (d, J=10,6 Hz, 1H), 3,74 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,46 (t, J=11,6 Hz, 1H), 3,32-3,39 (m, 1H), 3,26 (t, J=11,2 Hz, 1H), 1,71 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,48-1,65 (m, 7H), 1,31 (d, J=9,2 Hz, 1H), 0,98 (d, J=12,5 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 517,3; LC/MS Tr = 1,45 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplos 280 & 281 2-{5-[(2,4-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 280 Enantiômero B, Exemplo 281 Etapa 1: 3-[4-(2H3)Metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila

[0570] 3-[4-(2H3)metiM-metiMH-1,2,3-triazol-5-H]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (400 mg, 1,23 mmol, 100%) foi preparado a partir de 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila de acordo com a Etapa 1 da maneira para 5-{9-metanossulfonil- 5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ: 11,94 (s, 1H), 8,62 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=1,3, 0,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,94 (s, 3H). Etapa 2: 5-[(2,4-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0571] 5-[(2,4-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila foi preparado a partir de 3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila e (2,4-difluorfenil)(oxan-4- il)metanol (preparado da maneira para 2-{5-[(2,4-difluorfenil)(oxan-4- il)metil]-3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol) de acordo com a Etapa 2 da maneira para 2-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il}propan-2-ol. LC/MS (M+H) = 535,1; LC/MS Tr = 1,15 min (Coluna: Waters Aquity BEH C18 2,1 X 50 mm 1,7u; Fase Móvel A: água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: acetonitrila com TFA 0,05%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 2-98% durante 1,5 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 3: 2-{5-[(2,4-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0572] 2-{5-[(2,4-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol foi preparado a partir de 5-[(2,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila de acordo com a Etapa 2 da maneira para 2-{6-flúor-5-[(S)-(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol. Os enantiômeros A e B foram separados usando SFC quiral (Coluna: coluna preparativa Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: metanol 15% em CO2, 150 bar; Fluxo: 70 mL/min; Temperatura 35 °C). O primeiro enantiômero eluindo foi definido como Enantiômero A (11,4 mg, 0,0210 mmol, 13%), e o segundo enantiômero eluindo foi definido como Enantiômero B (13,7 mg, 0,0250 mmol, 15%). 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,35-8,72 (m, 2H), 8,28 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,98 (br. s, 1H), 7,47 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,12-7,24 (m, 2H), 5,99 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,02 (s amplo, 3H), 3,85-3,94 (m, 1H), 3,72 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,343,54 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 1H), 1,45-1,66 (m, 6H), 1,28-1,42 (m, 1H), 0,74-0,89 (m, 1H); LC/MS (M+H) = 535,6; LC/MS Tr = 1,32 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplos 282 & 283 2-{5-[(2,4-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 282 Enantiômero B, Exemplo 283 Etapa 1: 2-{5-[(2,4-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-flúor-3-[4- (2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}propan-2-ol

[0573] 2-{5-[(2,4-Difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6-flúor-3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol foi preparado a partir de materiais de partida previamente descritos seguindo a maneira para 2-{5-[(2,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan- 2-ol. Os Enantiômeros A e B foram separados usando HPLC preparativa quiral (Coluna: Chiralpak OD 21 X 250 mm 10u; Fase Móvel: 13% etanol em heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min). O primeiro enantiômero eluindo foi definido como Enantiômero A (3,50 mg, 6,33 μmol, 6%) e o segundo enantiômero em eluição foi definido como Enantiômero B (3,70 mg, 6,70 μmol, 6%). 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,49-8,56 (m, 1H), 8,22-8,33 (m, 1H), 8,07-8,14 (m, 1H), 8,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,58-7,68 (m, 1H), 7,10-7,24 (m, 2H), 6,176,30 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 4H), 3,71-3,83 (m, 1H), 3,25 (t, J=11,9 Hz, 1H), 3,17 (d, J=4,8 Hz, 2H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,66 (s amplo, 6H), 1,31-1,43 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 1H); LC/MS (M+H) = 553,3; LC/MS Tr = 1,50 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplo 284 2-{5-[(S)-(4-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[5-(2H3)metil-3-metil-1,2- oxazol-4-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Etapa 1: 3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0574] 3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila foi preparado a partir de 3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (preparado da maneira para 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5- [oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol) e metanossulfonato de (R)-(4-fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metila de acordo com as Etapas 2 e 3 da maneira para 5-{9-metanossulfonil- 5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol). LC/MS (M+H) = 514,3; LC/MS Tr = 1,71 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0575] 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol (40,0 mg, 0,0780 mmol, 50%) foi preparado a partir de 3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila de acordo com a Etapa 2 da maneira para 2-{6-flúor-5-[(S)-(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol. LC/MS (M+H) = 514,3; LC/MS Tr = 1,36 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 3: 2-{5-[(S)-(4-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[5-(2H3)metil-3- metil-1,2-oxazol-4-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0576] 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol (40,0 mg, 0,0780 mmol) e terc-butóxido de sódio (44,9 mg, 0,467 mmol) foram agitados em CD3OD (779 μL) a 80 °C por 16 h. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 40-80% durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 2-{5-[(S)-(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[5-(2H3)metil-3-metil-1,2-oxazol-4-il]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol (8,40 mg, 0,0160 mmol, 20%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (s, 1H), 8,23 (s amplo, 1H), 8,12 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,75-7,63 (m, 2H), 7,45 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,16 (t, J=8,6 Hz, 2H), 5,80 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,90 (d, J=5,1 Hz, 1H), 3,74 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,54-3,29 (m, 4H), 3,25 (t, J=11,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,69 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,30 (d, J=8,8 Hz, 1H), 0,99 (d, J=12,5 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 517,3; LC/MS Tr = 1,36 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplo 285 2-{5-[(S)-(2-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[5-(2H3)metil-3-metil-1,2- oxazol-4-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0577] 2-{5-[(S)-(2-Fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[5-(2H3)metil-3- metil-1,2-oxazol-4-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol (23,0, 0,0450 mmol, 38%) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para 2-{5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[5-(2H3)metil-3- metil-1,2-oxazol-4-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (s, 1H), 8,30-8,07 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,39-7,26 (m, 2H), 7,11 (t, J=9,4 Hz, 1H), 5,98 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J=5,9 Hz, 1H), 3,72 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,55-3,32 (m, 3H), 3,27-3,14 (m, 1H), 2,29 (s amplo, 3H), 1,74 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,67-1,43 (m, 7H), 1,43-1,25 (m, 1H), 0,81 (d, J=12,1 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 517,4; LC/MS Tr = 1,37 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplos 286 & 287 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 286 Enantiômero B, Exemplo 287 Etapa 1: (5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metanol

[0578] 4-Bromooxano (270 μL, 2,42 mmol) foi adicionado em gotas a uma suspensão agitada de magnésio (58,9 mg, 2,42 mmol) e um cristal de iodo em THF (1700 μL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1 h antes de 5-metil-1,2-oxazol-3-carbaldeído (119 μL, 1,28 mmol) ter sido adicionado em uma porção única. A mistura de reação foi então agitada por 16 h. A mistura de reação foi extinta com uma quantidade mínima de cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material de reação bruto foi purificado usando HPLC preparativa de fase reversa (TFA/acetonitrila/água). (5-Metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4- il)metanol (90,9 mg, 0,461 mmol, 36 %) foi isolado como um óleo incolor. LC/MS (M+H) = 198,2; LC/MS Tr = 0,84 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: Metanossulfonato de (5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4- il)metila

[0579] Metanossulfonato de (5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4- il)metila (119 mg, 0,431 mmol, 94%) foi preparado a partir de (5-metil- 1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metanol de acordo com a Etapa 2 da maneira para 5-{9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 6,37 (s, 1H), 5,46 (d, J=7,8 Hz, 1H), 3,92-3,79 (m, 2H), 3,42-3,18 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,12 (dtd, J=11,5, 7,6, 3,9 Hz, 1H), 1,70 (d, J=11,8 Hz, 1H), 1,47-1,18 (m, 2H), 0,98 (s amplo, 1H). Etapa 3: 3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3- il)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0580] 3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3- il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila foi preparado a partir de metanossulfonato de (5-metil-1,2-oxazol-3- il)(oxan- 4-il)metila e 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (preparado da maneira para 2-[3- (dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il]propan-2-ol) de acordo com a Etapa 3 da maneira para 5- {9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3- il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol. LC/MS (M+H) = 501,3; LC/MS Tr = 1,42 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 4: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(5-metil-1,2-oxazol- 3-il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0581] 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3- il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol foi preparado a partir de 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3- il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila de acordo com a Etapa 3 da maneira para 2-{3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}propan-2-ol. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-65% B durante 30 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3- il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol racêmico. Os Enantiômeros A e B foram separados usando HPLC preparativa quiral (Coluna: Chiralpak OD 21 X 250 mm 10u; Fase Móvel: etanol 10% em heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min). O primeiro enantiômero eluindo foi definido como Enantiômero A (6,10 mg, 0,0120 mmol, 4%) e segundo enantiômero eluindo foi definido como Enantiômero B (6,00 mg, 0,0120 mmol, 4%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,34 (s amplo, 1H), 8,17 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,04 (s amplo, 1H), 7,50 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,30 (s amplo, 1H), 5,97 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (d, J=6,6 Hz, 1H), 3,69 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,41 (t, J=10,8 Hz, 1H), 3,19 (q, J=11,9 Hz, 2H), 2,352,28 (m, 6H), 1,71-1,59 (m, 1H), 1,56 (s, 6H), 1,33-1,15 (m, 2H), 0,86 (d, J=10,3 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 501,3; LC/MS Tr = 1,19 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplos 288-307

[0582] Os compostos na Tabela 12 foram preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis ou anteriormente descritos de acordo com procedimentos análogos descritos para 2-[3- (dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 2-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}propan-2-ol ou 2-{5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[5-(2H3)metil- 3-metil-1,2-oxazol-4-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol: Tabela 12

Nota de rodapé A: Os compostos finais foram preparados usando metillítio de acordo com a Etapa 3 da maneira para 2-{3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il}propan-2-ol. Nota de rodapé B: (3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(oxan-4-il)metanol preparado de acordo com Amarasinghe, K. D. D.; e outros Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3629-3631,

[0583] Condições de HPLC para a Tabela 12: Método A: Coluna: Chiralcel OD 21 x 250 mm 10 μm; Fase Móvel: 20:80 etanol:heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min. Método B: Coluna: Chiralcel AD-H coluna preparativa, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: metanol 10% em CO2, 100 Bar; Fluxo: 70 mL/min. Método C: Coluna: Phenomenex Luna C18 50 x 2,0 MM 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 0,8 mL/min. Método D: Coluna: Phenomenex Luna C18 50 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 0,8 mL/min. Método E: Coluna: Chiralcel OD 21 x 250 mm 10 μm; Fase Móvel: 15:85 etanol:heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min. Método F: Coluna: coluna preparativa Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: metanol 20% em CO2, 150 Bar; Fluxo: 70 mL/min. Método G: Coluna: coluna preparativa Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: metanol 15% em CO2, 150 Bar; Fluxo: 70 mL/min. Método H: Coluna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0% B, B 0-100% durante 3 min, então uma parada de 0,5 min em B 100%; Fluxo: 1 mL/min. Método I: Coluna: Chiralpak AD 21 x 250 mm 10 μm; Fase Móvel: 12:78 etanol:heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min. Método J: Coluna: coluna preparativa Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: metanol 10% em CO2, 150 Bar; Fluxo: 70 mL/min. Exemplos 308 & 309 2-{5-[(5-Metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 308 Enantiômero B, Exemplo 309 Etapa 1: 5-[(5-Metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0584] 5-[(5-Metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila foi preparado a partir de 3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (preparado da maneira para 2-{5-[(2,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol) e metanossulfonato de (5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-ila) (preparado na Etapa 2 da maneira para 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(5-metil- 1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol) de acordo com a Etapa 3 da maneira para 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il]propan-2-ol. LC/MS (M+H) = 504,3; LC/MS Tr = 1,43 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: 2-{5-[(5-Metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}propan-2-ol

[0585] 2-{5-[(5-Metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol foi preparado a partir de 5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2 H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila de acordo com o procedimento descrito na Etapa 2 da maneira para 6-flúor-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-60% B durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 2-{5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]- 3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}propan-2-ol. Os Enantiômeros A e B foram separados usando HPLC preparativa quiral (Coluna: Chiralcel OD 21 X 250 mm partículas de 10 μ; Fase Móvel A: heptano com dietilamina 0,1%; Fase Móvel B: etanol; Gradiente: B 12% durante 41 min; Fluxo: 15 mL/min). O primeiro enantiômero eluindo foi definido como Enantiômero A (6,60 mg, 0,0130 mmol, 9%) e o segundo enantiômero eluindo foi definido como Enantiômero B (6,90 mg, 0,0140 mmol, 9%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 8,32 (s amplo, 1H), 8,17 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,03 (s amplo, 1H), 7,50 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,30 (s amplo, 1H), 5,97 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,69 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,46-3,32 (m, 1H), 3,26-3,13 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,90 (d, J=11,7 Hz, 1H), 1,70-1,59 (m, 1H), 1,56 (s, 6H), 1,33-1,19 (m, 1H), 0,87 (d, J=11,0 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 504,5; LC/MS Tr = 1,22 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplos 310-329

[0586] Os compostos na Tabela 13 foram preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis ou anteriormente definidos de acordo com procedimentos análogos descritos para 2-{5-[(5- metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 2-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il}propan-2-ol, 2-{8-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol- 5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 2-{5- [(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[5-(2H3)metil-3-metil-1,2-oxazol-4-il]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol ou (1R)-1-ciclopropil-1-[3-(dimetil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il]etan-1-ol. Todos os compostos são homoquirais: Tabela 13

Nota de rodapé A: Os compostos finais foram preparados usando metillítio de acordo com a Etapa 3 da maneira para 2-{3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il}propan-2-ol. Condições de HPLC para a Tabela 13: Método A: Coluna: coluna preparativa Chiralcel OJ-H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: 30% metanol em CO2, 140 Bar; Fluxo: 70 mL/min. Método B: Coluna: Chiralcel OJ 21 x 250 mm 10 μm; Fase Móvel: 10:90 etanol:heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min. Método C: Coluna: coluna preparativa Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: metanol 15% em CO2, 150 Bar; Fluxo: 70 mL/min. Método D: coluna preparativa Coluna: Chiralcel AD-H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: etanol 10% em CO2, 150 Bar; Fluxo: 70 mL/min. Método E: Coluna: Chiralcel OD 21 x 250 mm 10 μm; Fase Móvel: 15:85 etanol:heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min. Método F: Coluna: Chiralpak AD 21 x 250 mm 10 μm; Fase Móvel: 8:92 etanol:heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min. Método G: Coluna: coluna preparativa Chiralcel OJ-H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: metanol 10% em CO2, 150 Bar; Fluxo: 70 mL/min. Método H: Coluna: coluna preparativa Chiralpak IB, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: metanol 10% em CO2, 150 Bar; Fluxo: 70 mL/min. Método I: Coluna: Chiralcel OD 21 x 250 mm 10 μm; Fase Móvel: 25:75 etanol:heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min. Método J: Coluna: coluna preparativa Lux Cellulose-2, 21 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: 20% etanol em CO2, 150 Bar; Fluxo: 50 mL/min. Exemplos 330 & 331 5-{7-Metanossulfonil-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

Enantiômero A, Exemplo 330 Enantiômero B, Exemplo 331 Etapa 1: 5-{7-Metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4- (2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol

[0587] 5-{7-Metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol (233 mg, 0,677 mmol, >100% de rendimento) foi preparado a partir de 3-bromo-7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2- b]indol e 4-(2H3)metil-1-metil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (preparado da maneira para 5-{7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol) de acordo com a Etapa 1 da maneira para 5-{9- metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 8,66 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,51-8,43 (m, 1H), 8,24-8,13 (m, 2H), 7,83 (dd, J=8,2, 1,1 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,32 (s, 3H); LC/MS (M+H) = 345,3; LC/MS Tr = 1,05 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: 5-{7-Metanossulfonil-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3- triazol

[0588] 5-{7-Metanossulfonil-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol foi preparado a partir de 5-{7-metanossulfonil-5H-pirido[3,2-b]indol-3- il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol e metanossulfonato de (5-metil- 1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metila (preparado da maneira para 2-[3- (dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol) de acordo com a Etapa 3 da maneira para 5-{9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Chiralcel OD 21 X 250 mm partículas de 10 μm; Fase Móvel A: heptano com dietilamina 0,1%; Fase Móvel B: etanol; Gradiente: B 12% durante 41 min; Fluxo: 15 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 5-{7-metanossulfonil-5-[(5-metil- 1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol racêmico. Os Enantiômeros A e B foram separados usando SFC quiral (Coluna: coluna preparativa Chiralcel OJ-H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: metanol 20% em CO2, 150 Bar; Fluxo: 70 mL/min). O primeiro enantiômero eluindo foi definido como Enantiômero A (12,1 mg, 0,0230 mmol, 10%) e o segundo enantiômero eluindo foi definido como Enantiômero B (12,6 mg, 0,0240 mmol, 10%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,79-8,58 (m, 2H), 8,52 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,38 (s amplo, 1H), 6,18 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,92 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,68 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,42 (t, J=12,1 Hz, 1H), 3,29-3,12 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,87 (d, J=12,1 Hz, 1H), 1,68 (d, J=11,7 Hz, 1H), 1,37-1,21 (m, 1H), 0,880,76 (m, 1H); LC/MS (M+H) = 524,4; LC/MS Tr = 1,28 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplos 332-340

[0589] Os compostos na Tabela 14 foram preparados a partir de aldeídos comercialmente disponíveis de acordo com os procedimentos descritos para 5-{7-metanossulfonil-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol. Todos os compostos são homoquirais:

Condições de HPLC para Tabela 14: Método A: Coluna: Chiralpak AD 21 x 250 mm 10 μm; Fase Móvel: 18:82 etanol:heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min. Método B: Coluna: Chiralpak AD 21 x 250 mm 10 μm; Fase Móvel: 25:75 etanol:heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min. Método C: Coluna: coluna preparativa Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: metanol 10% em CO2, 100 Bar; Fluxo: 70 mL/min. Método D: Coluna: Chiralcel OD 21 x 250 mm 10 μm; Fase Móvel: 30:70 etanol:heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min. Método E: Coluna: Chiralpak AD 21 x 250 mm 10 μm; Fase Móvel: 10:90 etanol:heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min. Método F: Coluna: Chiralpak AD 21 x 250 mm 10 μm; Fase Móvel: 12:88 etanol:heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min. Método G: Coluna: Chiralpak AD 21 x 250 mm 10 μm; Fase Móvel: 15:85 etanol:heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min. Exemplos 341 & 342 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5- il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 341 Enantiômero B, Exemplo 342 Etapa 1: (1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)(oxan-4-il)metanol

[0590] (1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)(oxan-4-il)metanol foi preparado de acordo com a Etapa 1 da maneira para 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il]propan-2-ol. LC/MS (M+H) = 211,2; LC/MS Tr = 0,92 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: 3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(1,3-dimetil-1H- pyrazol-5-il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0591] 3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (preparado da maneira para 2-[3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il]propan-2-ol, 92,0 mg, 0,285 mmol), (1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)(oxan- 4-il)metanol (90,0 mg, 0,428 mmol) e 2- (trimetilfosforoanilideno)acetonitrila (856 μL, 0,428 mmol) foram agitados em tolueno (2850 μL) a 85 °C sob N2 (g) por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material de reação foi usado sem purificação. LC/MS (M+H) = 514,3; LC/MS Tr = 0,98 min (Coluna: Waters Aquity BEH C18 2,1 X 50 mm 1,7u; Fase Móvel A: água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: acetonitrila com TFA 0,05%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 2-98% durante 1,5 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 3: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0592] 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(1,3-dimetil-1H-pirazol- 5-il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol foi preparado a partir de 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5- il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila de acordo com a Etapa 3 da maneira para 2-{3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil) metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}propan-2-ol. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 10 mM acetato de amônio; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10-mM; Gradiente: B 15-45% durante 30 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 5-[(1,3-dimetil-1H-pyrazol-5-il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il]propan-2-ol racêmico. Os Enantiômeros A e B foram separados usando SFC quiral (Coluna: ChiralPak IC-H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: 40% metanol em CO2, 150 bar; Fluxo: 70 mL/min; Temperatura 35 °C). O primeiro enantiômero eluindo foi definido como Enantiômero A (2,10 mg, 3,43 μmol, 2%) e o segundo enantiômero eluindo foi definido como Enantiômero B (3,10 mg, 5,79 μmol, 3%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 8,41-8,01 (m, 2H), 7,52 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J=4,4 Hz, 1H), 6,84 (s amplo, 1H), 5,96 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,01 (s amplo, 3H), 3,91 (s amplo, 1H), 3,68 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,43 (s amplo, 1H), 3,21-3,05 (m, 2H), 2,30 (s amplo, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,97-1,82 (m, 1H), 1,72-1,46 (m, 7H), 1,31-1,21 (m, 3H), 0,89-0,77 (m, 1H), 0,72 (d, J=10,6 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 514,3; LC/MS Tr = 0,87 min (Coluna: Waters Aquity BEH C18 2,1 X 50 mm 1,7u; Fase Móvel A: água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: acetonitrila com TFA 0,05%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 2-98% durante 1,5 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Exemplos 343 & 344 2-{5-[(3-Fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)(2H)metil]-3-[5-(2H3)metil-3-metil- 1,2-oxazol-4-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 343 Enantiômero B, Exemplo 344 Etapa 1: (3-Fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metanol

[0593] (3-Fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metanol (301 mg, 1,42 mmol, 47%) foi preparado a partir de 3-fluorpiridin-4-carbaldeído de acordo com a Etapa 1 da maneira para 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(5- metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2- ol. LC/MS (M+H) = 212,2; LC/MS Tr = 0,40 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: Metanossulfonato de (3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metila

[0594] Metanossulfonato de (3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metila foi preparado a partir de (3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metanol de acordo com a Etapa 2 da maneira para 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(5- metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2- ol. Etapa 3: 3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0595] 3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila foi preparado a partir de 3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (preparado da maneira para 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5- [oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol) e metanossulfonato de (3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metila de acordo com a Etapa 3 da maneira para 5-{9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol. LC/MS (M+H) = 515,7; LC/MS Tr = 1,46 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 4: 3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0596] 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol foi preparado a partir de 3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila de acordo com a Etapa 3 da maneira para 2-{3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol. LC/MS (M+H) = 515,3; LC/MS Tr = 1,18 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 5: 2-{5-[(3-Fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)(2H)metil]-3-[5- (2H3)metil-3-metil-1,2-oxazol-4-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan- 2-ol

[0597] 2-{5-[(3-Fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)(2H)metil]-3-[5-(2H3)metil- 3-metil-1,2-oxazol-4-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol foi preparado a partir de 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(3-fluorpiridin-4- il)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol de acordo com a Etapa 3 da maneira para 2-{5-[(2,4-difluorfenil)(oxan-4-il)metil]-6- flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}propan-2-ol. O material bruto foi purificado através LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-60% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 2-{5-[(3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4- il)(2H)metil]-3-[5-(2H3)metil-3-metil-1,2-oxazol-4-il]-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-il}propan-2-ol racêmico. Os Enantiômeros A e B foram separados usando SFC quiral (Coluna: coluna preparativa Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: metanol 20% em CO2, 150 bar; Fluxo: 70 mL/min; Temperatura 35 °C). O primeiro enantiômero eluindo foi definido como Enantiômero A (1,90 mg, 3,66 μmol, 2%) e o segundo enantiômero eluindo foi definido como Enantiômero B (2,10 mg, 3,89 μmol, 2%). LC/MS (M+H) = 519,3; LC/MS Tr = 1,18 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplos 345 & 346 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(3-fluorpiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 345 Enantiômero B, Exemplo 346 Etapa 1: 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(3-fluorpiridin-2-il)(oxan- 4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0598] 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(3-fluorpiridin-2-il)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol foi analogamente preparada de acordo com as Etapas 1-4 da maneira para 2-{5-[(3- fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)(2H)metil]-3-[5-(2H3)metil-3-metil-1,2-oxazol-4- il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 30-70% durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 2-{5-[(3- fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)(2H)metil]-3-[5-(2H3)metil-3-metil-1,2-oxazol-4- il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico. Os Enantiômeros A e B foram separados usando HPLC preparatória quiral (Coluna: Chiralcel OJ 21 X 250 mm partículas de 10 μm; Fase Móvel A: heptano com dietilamina 0,1%; Fase Móvel B: etanol; Gradiente: 8% B durante 110 min; Fluxo: 15 mL/min). O primeiro enantiômero eluindo foi definido como Enantiômero A (10,9 mg, 0,0210 mmol, 21%) e o segundo enantiômero eluindo foi definido como Enantiômero B (9,00 mg, 0,0170 mmol, 17%). 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,60 (s amplo, 1H), 8,248,53 (m, 2H), 7,99-8,14 (m, 2H), 7,68 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,40-7,52 (m, 2H), 6,14 (d, J=10,6 Hz, 1H), 3,87 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,69 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,44-3,52 (m, 4H), 3,18 (t, J=11,7 Hz, 1H), 2,35 (br. s, 3H), 1,71 (s amplo, 1H), 1,43-1,64 (m, 8H), 1,26-1,38 (m, 1H), 0,70 (d, J=12,8 Hz, 1H); LC/MS (M+H) = 515,5; LC/MS Tr = 2,50 min (Coluna: Phenomenex Luna C18 50 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 4 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Exemplos 347 & 348 2-{5-[(3-Fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metil]-9-metóxi-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Enantiômero A, Exemplo 347 Enantiômero B, Exemplo 348 Etapa 1: 3-Bromo-5-[(3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metil]-9-metóxi- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato

[0599] 3-Bromo-5-[(3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metil]-9-metóxi-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila foi preparado a partir de 3- bromo-9-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (preparado da maneira que 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(2- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-9-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2- ol) e metanossulfonato de (3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metila (preparado da maneira que 2-{5-[(3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)(2H)metil]- 3-[5-(2H3)metil-3-metil-1,2-oxazol-4-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan- 2-ol) de acordo com a Etapa 3 da maneira para 5-{9-metanossulfonil-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol. LC/MS (M+H) = 528,2; LC/MS Tr = 2,24 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: 2-{3-Bromo-5-[(3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metil]-9- metoxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0600] 2-{3-Bromo-5-[(3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metil]-9-metoxi- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol (22,3 mg, 0,0420 mmol, 12%) foi preparado a partir de 3-bromo-5-[(3-fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metil]-9- metoxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila de acordo com a Etapa 2 da maneira para 2-{6-flúor-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]- 3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}propan-2-ol. LC/MS (M+H) = 528,2; LC/MS Tr = 1,83 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 3: 2-{5-[(3-Fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metil]-9-metóxi-3-[4- (2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}propan-2-ol

[0601] 2-{5-[(3-Fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metil]-9-metóxi-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan- 2-ol foi preparado de acordo com a Etapa 3 da maneira para 5-{7- metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com ácido trifluoracético 0,1%; Gradiente: 10-50% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 2-{5-[(3- fluorpiridin-4-il)(oxan-4-il)metil]-9-metóxi-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico. Os Enantiômeros A e B foram separados usando HPLC preparativa quiral (Coluna: Chiralcel OJ 21 X 250 mm partículas de 10 μm; Fase Móvel A: heptano com dietilamina 0,1%; Fase Móvel B: etanol; Gradiente: B 30% durante 30 min; Fluxo: 15 mL/min). O primeiro enantiômero de eluição foi definido com Enantiômero A (3,90 mg, 7,12 μmol, 17%) e o segundo enantiômero de eluição foi definido como Enantiômero B (4,00 mg, 7,30 μmol, 18%). LC/MS (M+H) = 548,3; LC/MS Tr = 1,11 min (Coluna: Phenomenex Luna 30 x 2,0 mm 3u; Fase Móvel A: 10:90 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 acetonitrila:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplo 351 5-[7-(2-Fluorpropan-2-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il]-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0602] A uma solução agitada, fria (-78° C), de (S)-2-(3-(1,4-dimetil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il)propan-2-ol (43,2 mg, 0,0870 mmol) em diclorometano (9,7 mL) sob N2 foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,050 mL, 0,378 mmol), a mistura de reação foi agitada por 3 h, aquecida para 0 oC e agitada por 30 min. À reação foi adicionado NaHCO3 aq. sat. (2 mL) e a reação foi aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM, lavada com H2O, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa (Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 25100% B durante 25 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min). Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer (5-[7-(2- fluorpropan-2-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il]-1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol (17,7 mg, 40%): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1 H), 8,43 (s amplo, 1 H), 8,22 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,09 (s amplo, 1 H), 7,66 (d, J=7,4 Hz, 2 H), 7,40 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,28-7,36 (m, 2 H), 7,21-7,27 (m, 1 H), 5,89 (d, J=11,1 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,84-3,93 (m, 1 H), 3,73 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 3,48 (t, J=11,1 Hz, 1 H), 3,37 (s amplo, 1 H), 3,25 (t, J=11,4 Hz, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 1,75-1,88 (m, 6 H), 1,70 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 1,52-1,65 (m, 1 H), 1,25-1,40 (m, 1 H), 0,98 (d, J=12,5 Hz, 1 H); HPLC: RT=1,84 min (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm); MS (ES): m/z= 498 [M+1]+. Exemplo 352 5-[6-flúor-7-(2-fluorpropan-2-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il]-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0603] A uma solução agitada, fria (-78° C), de (S)-2-(3-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)propan-2-ol (50,4 mg, 0,0980 mmol) em diclorometano (4,9 mL) sob N2 (g) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,050 mL, 0,378 mmol). A reação foi agitada a -78° C por 90 min. A reação foi posta em um banho de 0 oC e agitada por 40 min. À reação foi adicionado NaHCO3 aq. sat. (2 mL) e a reação foi aquecida para temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM, lavada com H2O, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa (Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 25-95% durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min). Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer (5-[6-flúor-7-(2- fluorpropan-2-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il]- 1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol (20,0 mg, 40%)): 1H RMN parece ser uma mistura de atropisômeros: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (s amplo, 1H), 8,08 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,64 (s amplo, 3H), 7,43 (s amplo, 2H), 7,34 (s amplo, 4H), 7,26 (d amplo, J=7,1 Hz, 2H), 6,00-5,89 (m, 2H), 4,00-3,82 (m, 7H), 3,76 (d amplo, J=9,1 Hz, 2H), 3,54-3,43 (m, 1H), 3,41 (d amplo, J=7,4 Hz, 1H), 3,27 (t amplo, J=11,3 Hz, 2H), 2,22 (s amplo, 6H), 2,01-1,69 (m, 14H), 1,34 (d amplo, J=10,4 Hz, 4H), 1,06 (d amplo, J=12,8 Hz, 2H); HPLC: RT=2,13 min (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila: Água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm); MS (ES): m/z= 516 [M+1]+. Exemplo 353 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-8-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Etapa 1: 2-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoato de metila

[0604] A um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação foram adicionados 4-bromo-2-metoxibenzoato de metila (1,79 g, 7,30 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (2,78 g, 10,9 mmol), PdCl2(dppf) (0,267 g, 0,365 mmol), e acetato de potássio (2,15 g, 21,9 mmol) em temperatura ambiente. O frasco foi vedado com um septo, dioxana (36,5 ml) foi adicionada e a atmosfera foi purgada com N2 (g). A reação foi então aquecida para 90° C com agitação por 3 h e esfriada para temperatura ambiente. A reação foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com HCl aq. 1M e NaCl aq. sat. Os orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash Rf, gradiente de 0% a 100% usando Solvente A/B=CH2Cl2/EtOAc em 15 volumes de coluna, RediSep SiO2 80 g, carregada como solução de DCM) para fornecer (2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzoato de metila (1,87 g, 88 %) como um sólido castanho: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J=7,7, 0,9 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 1,36 (s, 12 H); HPLC: Tr =1,284 min (Waters Acquity BEH C18 1,7 um 2,0 x 50 mm, CH3CN/H2O/TFA 0,1%, gradiente 1,5 min, Comprimento de onda=254 nm); MS (ES): m/z= 293 [M+1]+. Etapa 2: 3-Bromo-6-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila e 3-bromo-8-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0605] A uma solução agitada de 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (1,30 g, 4,43 mmol), 2,5- dibromo-3-nitropiridina (1,04 g, 3,69 mmol) e PdCl2(dppf) (0,140 g, 0,191 mmol) em THF (37 mL) foi adicionado fosfato de tripotássio (3M em H2O, 3,7 mL, 11,1 mmol), purgado com N2 (g) e a reação foi aquecida para 75° C com agitação por 30 min, esfriada para a temperatura ambiente, parcialmente concentrada, diluída com EtOAc, lavada com H2O, NaCl aq. sat. e seca em sulfato de sódio. Os sólido foram filtrados e os voláteis foram concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash Rf, gradiente de 0% a 100% usando Solvente A/B=CH2Cl2/EtOAc em 15 volumes de coluna, RediSep SiO2 120 g, carregada como solução de DMC) para fornecer uma mistura dos produtos mono- e bis-acoplados (1,04 g) como um sólido amarelo pálido: HPLC para produto principal: RT=1,212 min (Waters Acquity BEH C18 1,7 um 2,0 x 50 mm, CH3CN/H2O/TFA 0,1%, gradiente de 1,5 min, Comprimento de onda=254nm); MS (ES): m/z= 367/369 Br79/Br81 [M+1]+.

[0606] Em um frasco RB de 100 mL foi adicionada a mistura acima (1,04 g) e 1,2-bis(difenilfosfino)etano (1,27 g, 3,19 mmol) em 1,2- diclorobenzeno (12 mL) e o frasco foi aquecido em um bloco de aquecimento preaquecido a 170° C por 90 min, então esfriado para a temperatura ambiente. A mistura foi despejada em 150 mL de hexanos, o sólido foi coletado através de filtragem, lavado com hexanos e seco ao ar. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash Rf, gradiente de 0% a 100% usando solvente A/B=hexanos/EtOAc em 15 volumes de coluna, RediSep SiO2 220 g Ouro). As frações limpas foram reservadas e as frações mistas foram novamente submetidas à cromatografia flash (Teledyne ISCO CombiFlash Rf, gradiente de 0% a 30% usando solvente A/B=CH2Cl2/EtOAc em 19 volumes de coluna, RediSep SiO2 12g Outro). Dois regioisômeros foram obtidos: (3-bromo- 6-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila(339,7 mg, 36 %)) como um sólido creme: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (s, 1 H), 8,59 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H); HPLC: RT=0,97 min (Waters Acquity BEH C18 1,7 um 2,0 x 50 mm, CH3CN/H2O/TFA 0,05%, gradiente 1 min, Comprimento de onda=220 nm); MS (ES): m/z= 335/337 Br79/Br81 [M+1]+ e (3-bromo-8-metóxi-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (322 mg, 0,962 mmol, 34 %)) como um sólido amarelo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1 H), 8,53 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H); HPLC: RT=0,90 min (Waters Acquity BEH C18 1,7 um 2,0 x 50 mm, CH3CN/H2O/TFA 0,05%, gradiente 1 min, Comprimento de onda=220 nm); MS (ES): m/z= 335/337 Br79/Br81 [M+1]+. Etapa 3: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-metóxi-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0607] Em um frasco RB de 50 mL foi adicionada uma mistura de 3-bromo-8-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (322 mg, 0,962 mmol), 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (533 mg, 1,38 mmol) e TEA (0,270 mL, 1,94 mmol) em DMF (19 mL) e a mistura foi purgada borbulhando nitrogênio através da solução. Enquanto purgando, iodeto de cobre(I) (41,4 mg, 0,217 mmol) e Pd(Ph3P)4 (69,5 mg, 0,0600 mmol) foram adicionados, o frasco equipado com um septo e aquecido em um bloco de aquecimento a 95° C com agitação de um dia para o outro. A reação esfriada para a temperatura ambiente e concentrada, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com H2O, NaCl aq. sat., seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH/acetona, SiO2 (6 g) foi adicionado e os voláteis foram removidos in vacuo, então secos sob vácuo. O material foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash Rf, gradiente de 0% a 100% usando solvente A/B=CH2Cl2/acetona em 15 volumes de coluna, RediSep SiO2 40 g). 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-metóxi-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (167,3 mg, 50 %) foi obtido como um sólido amarelo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1 H), 8,54 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H); HPLC: RT=0,917 min (Waters Acquity BEH C18 1,7 um 2,0 x 50 mm, CH3CN/H2O/TFA 0,1%, gradiente 1,5 min, Comprimento de onda=254nm); MS (ES): m/z= 352 [M+1]+. Etapa 4: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-((4-fluorfenil)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-8-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de (S)-metila

[0608] A uma suspensão agitada, fria (0o C), de 3-(1,4-dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-8-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (89,6 mg, 0,255 mmol), (R)-(4-fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metanol (110 mg, 0,522 mmol) e trifenilfosfina (108 mg, 0,413 mmol) em tolueno (5,2 mL) sob N2 (g) foi adicionado em gotas durante 1 min através de seringa DIAD (0,100 mL, 0,514 mmol), a solução agitada por 5 min, então removida do banho frio e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. THF (5 mL) foi adicionado e agitação continuou de um dia para o outro. A reação foi concentrada in vacuo e seca sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash Rf, gradiente de 0% a 30% usando solvente A/B=CH2Cl2/MeOH em 20 volumes de coluna, RediSep SiO2 40 g, carregada como solução de DCM). O produto foi novamente purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash Rf, gradiente de 0% a 100% usando solvente A/B=hexanos/EtOAc em volumes de 12 colunas, RediSep SiO2 12g, carregada como solução de DCM, então os solventes mudados para CH2Cl2:MeOH, gradiente de 0% a 10% em 12 volumes de coluna. 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-((4-fluorfenil)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-8-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (36,0 mg, 26 %) foi obtido como um sólido creme: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,58 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=5,2, 8,7 Hz, 2H), 7,05 (t, J=8,6 Hz, 2H), 5,46 (d, J=10,6 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (dd amplo, J=2,6, 3,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,59-3,48 (m, 1H), 3,41-3,30 (m, 1H), 3,11-2,96 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,95 (d amplo, J=13,2 Hz, 1H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,50-1,36 (m, 1H), 1,13 (d amplo, J=12,8 Hz, 1H); HPLC: RT=1,125 min (Waters Acquity BEH C18 1,7 um 2,0 x 50 mm, CH3CN/H2O/TFA 0,1%, gradiente 1,5 min, Comprimento de onda=254nm); MS (ES): m/z= 544 [M+1]+. Etapa 5: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-8-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il]propan-2-ol

[0609] A uma solução agitada, fria (-78° C), de 3-(1,4-dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5-((4-fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-8- metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (36,0 mg, 0,0660 mmol) em THF (1,3 mL) sob N2 (g) foi adicionado brometo de metilmagnésio (3M em Et2O, 0,330 mL, 0,990 mmol). Depois de 20 min, a reação foi aquecida para -15° C (gelo/MeOH) por 10 min, então a reação foi extinta com NH4Cl aq. sat., diluída com EtOAc, a fase orgânica foi separada, lavada com NaCl aq. sat., então seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa (Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com ácido trifluoracético 0,1%; Gradiente: 15-50% B durante 25 min, então uma parada de 5 min em 50% B; Fluxo: 20 mL/min). Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-(4- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-8-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol (22,8 mg, 60%): 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,35 (s amplo, 2H), 8,19 (s amplo, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,15 (t amplo, J=8,6 Hz, 2H), 5,67 (d amplo, J=11,1 Hz, 1H), 4,00 (s amplo, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (d amplo, J=7,7 Hz, 1H), 3,73 (d amplo, J=9,8 Hz, 1H), 3,50-3,37 (m, 1H), 3,25 (t amplo, J=11,1 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,60 (d amplo, J=12,8 Hz, 5H), 1,54-1,43 (m, 1H), 1,35-1,20 (m, 1H), 0,98 (d amplo, J=12,5 Hz, 1H); HPLC: RT=1,52 min (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm); MS (ES): m/z= 544 [M+1]+. Exemplo 354 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-metóxi-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Etapa 1: 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-metóxi-5-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila

[0610] A uma suspensão agitada, fria (0o C), de 3-(1,4-dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-8-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (39,6 mg, 0,113 mmol), (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (46,6 mg, 0,242 mmol) e trifenilfosfina (62,1 mg, 0,237 mmol) em THF (2,3 mL) sob N2 (g) foi adicionado em gotas durante 1 min através de seringa DIAD (0,0500 mL, 0,257 mmol). A suspensão dissolveu rapidamente e a solução amarela foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada e seca sob vácuo de um dia para o outro. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash Rf, gradiente de 0% a 7% usando Solvente A/B=CH2Cl2/MeOH em volumes de 30 colunas, RediSep SiO2 24g, carregadas como solução de DCM). 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-8-metóxi-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-carboxilato de (S)-metila (29,2 mg, 50 %) foi carregado como uma película amarelo pálido. HPLC: RT=1,111 min (Waters Acquity BEH C18 1,7 um 2,0 x 50 mm, CH3CN/H2O/TFA 0,1%, gradiente 1,5 min, Comprimento de onda=254nm); MS (ES): m/z= 526 [M+1]+. Etapa 2: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-metóxi-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0611] A uma solução agitada, fria (-78° C), de 3-(1,4-dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-8-metóxi-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (29,2 mg, 0,0560 mmol) em THF (1,1 mL) sob N2 (g) foi adicionado brometo de metilmagnésio (3M em Et2O, 296 μl, 0,889 mmol). Após 15 min, a reação foi posta em um banho de água gelada e agitada por 20 min. A reação foi extinta com NH4Cl aq. sat (5 mL), diluída com EtOAc e fase orgânica foi separada e concentrada. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-85% B durante 25 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min). Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-metóxi-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol (14,3 mg, 49%): 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 8,37 (s amplo, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d amplo, J=7,7 Hz, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 5,65 (d amplo, J=11,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (d amplo, J=9,8 Hz, 1H), 3,72 (d amplo, J=8,8 Hz, 1H), 3,52 (s amplo, 1H), 3,44 (t amplo, J=11,3 Hz, 1H), 3,35 (s amplo, 1H), 3,26 (t amplo, J=11,3 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,67 (d amplo, J=12,5 Hz, 1H), 1,60 (d amplo, J=14,1 Hz, 6H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,35-1,23 (m, 1H), 0,98 (d amplo, J=12,5 Hz, 1H); HPLC: RT=1,56 min (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm); MS (ES): m/z= 526 [M+1]+. Exemplo 355 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-metóxi-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Etapa 1: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-metóxi-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila

[0612] Em um frasco RB de 50 mL foi adicionada uma mistura de 3-bromo-6-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (340 mg, 1,01 mmol), 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (603 mg, 1,56 mmol) e TEA (0,290 mL, 2,08 mmol) em DMF (21 mL) e a mistura foi purgada sob uma corrente de nitrogênio. Enquanto purgando, foram adicionados iodeto de cobre(I) (39,0 mg, 0,205 mmol) e Pd(Ph3P)4 (75,1 mg, 0,0650 mmol), e o frasco foi tampado e aquecido em um bloco de aquecimento a 95° C enquanto agitando por 40 h. A reação foi esfriada para temperatura ambiente, SiO2 (5 g) foi adicionado, os voláteis removidos sob pressão reduzida. O material foi então purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash Rf, gradiente de 0% a 100% usando solvente A/B=CH2Cl2/acetona em 20 volumes de coluna, RediSep SiO2 40 g). 3- (1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (304 mg, 85 %) foi isolado como um sólido amarelo: HPLC: Tr =0,948 min (Waters Acquity BEH C18 1,7 um 2,0 x 50 mm, CH3CN/H2O/TFA 0,1%, gradiente 1,5 min, Comprimento de onda=254nm); MS (ES): m/z= 352 [M+1]+. Etapa 2: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-metóxi-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de (S)-metila

[0613] A uma suspensão agitada, fria, de 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-6-metóxi-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (40,5 mg, 0,115 mmol), (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (47,1 mg, 0,245 mmol) e trifenilfosfina (60,2 mg, 0,230 mmol) em THF (2,4 mL) sob N2 (g) foi adicionado em gotas durante 1 min através de seringa DIAD (0,0500 mL, 0,257 mmol). A suspensão dissolveu rapidamente e a solução amarela foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada e seca sob vácuo de um dia para o outro. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Teledyne ISCO CombiFlash Rf, gradiente de 0% a 7% usando solvente A/B=CH2Cl2/MeOH em 30 volumes de coluna, RediSep SiO2 24g, carregada como solução de DCM). 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-metóxi-5-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (53,0 mg, 87 %) foi isolado como uma película amarelo pálido: HPLC: RT=1,179 min (Waters Acquity BEH C18 1,7 um 2,0 x 50 mm, CH3CN/H2O/TFA 0,1%, gradiente 1,5 min, Comprimento de onda=254nm); MS (ES): m/z= 526 [M+1]+. Etapa 3: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-metóxi-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0614] A uma solução agitada, fria (-78° C), de 3-(1,4-dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-6-metóxi-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (53,0 mg, 0,101 mmol) em THF (2017 μl) sob N2 (g) foi adicionado brometo de metilmagnésio (3M em Et2O, 538 μl, 1,61 mmol), a reação foi agitada por 30 min antes de ser deixada aquecer para 0 oC e agitada por 15 min antes de ser extinta com NH4Cl aq. sat. (5 mL). A mistura de reação foi diluída com EtOAc, a fase orgânica foi separada e os voláteis removidos. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa (Coluna: Waters XBridge Shield RP18, 19 x 250 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-75% B durante 25 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min). Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-metóxi-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol (8,90 mg, 17%): 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,51 (d amplo, J=7,4 Hz, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H), 6,15 (d amplo, J=11,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (t amplo, J=12,3 Hz, 2H), 3,553,40 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,61 (d amplo, J=12,5 Hz, 1H), 1,54 (d amplo, J=9,4 Hz, 1H), 1,48-1,37 (m, 2H); HPLC: RT=1,56 min (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm); MS (ES): m/z= 526 [M+1]+. Exemplo 356 [3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-7-(prop- 1-en-2-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-6-il]metanol

Etapa 1: 5-(Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-di-hidro-2- benzofuran-1-ona

[0615] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram adicionados 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (1,00 g, 4,69 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,31 g, 5,16 mmol), aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,383 g, 0,469 mmol) e acetato de potássio (1,15 g, 11,7 mmol) em dioxana (20 mL) para fornecer uma suspensão. O frasco foi equipado com um condensador de refluxo e aquecido para 80° C com agitação sob nitrogênio por 16 h. A reação foi dividida entre acetato de etila (100 mL) e água (50 mL) e a camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A mistura de reação foi purificada usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g, gradiente de EtOAc 0% a 100%/hexanos) para fornecer o composto do título (0,695 g, 57%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 1,33 (s, 12H) HPLC Tr = 0,76 min (Coluna: Waters Acquity BEH C182,0 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: 5-(5-Bromo-3-nitropiridin-2-il)-1,3-di-hidro-2-benzofuran- 1-ona

[0616] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 4- (5-bromo-3-nitropiridin-2-il)benzoato de metila, 5-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3-di-hidro-2-benzofuran-1-ona (695 mg, 2,67 mmol) foi convertida no composto do título, que foi purificado usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 24 g, gradiente de EtOAc 0% a 100%/hexanos) para fornecer 568 mg (70%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 5,50 (s, 2H). LCMS (M+H) = 335; HPLC Tr = 1,12 min (Coluna: Waters Acquity BEH C182,0 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 3: 8-Bromo-1H-furo[3,4-g]pirido[3,2-b]indol-3(10H)-ona

[0617] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 3- bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 5-(5-bromo-3- nitropiridin-2-il)-1,3-di-hidro-2-benzofuran-1-ona (568 mg, 1,70 mmol) foi convertida no composto do título, que foi precipitado a partir da mistura de reação usando DCM para fornecer 287 mg (56%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H). LCMS (M+H) = 303; HPLC Tr = 1,05 min (Coluna: Waters Acquity BEH C182,0 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 4: (S)-8-Bromo-10-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1H- furo[3,4-g]pirido[3,2-b]indol-3(10H)-ona

[0618] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 3- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 8-bromo-1H-furo[3,4- g]pirido[3,2-b]indol-3(10H)-ona (215 mg, 0,710 mmol) e fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol (363 mg, 0,890 mmol) foram convertidos no composto do título (248 mg, 73%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1H), 8,42 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,78 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,33-7,27 (m, 3H), 5,76 (s, 2H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,71 (d, J=11,0 Hz, 2H), 3,62-3,43 (m, 3H), 1,76 (s amplo, 1H), 1,65-1,53 (m, 1H), 1,41-1,30 (m, 1H). LCMS (M+H) = 477; HPLC Tr = 1,32 min (Coluna: Waters Acquity BEH C182,0 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 5: (S)-8-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-10-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-furo[3,4-g]pirido[3,2-b]indol-3(10H)- ona

[0619] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para a síntese alternativa de 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila, (S)-8-bromo-10-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-furo[3,4-g]pirido[3,2-b]indol-3(10H)-ona (248 mg, 0,520 mmol) foi convertida no composto do título (159 mg, 62%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,36 (s amplo, 1H), 7,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,40-7,25 (m, 4H), 5,21 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s amplo, 1H), 3,73 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,56-3,42 (m, 2H), 3,26 (t, J=10,8 Hz, 1H), 2,25 (s, 4H), 1,78 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,60 (d, J=8,4 Hz, 1H), 1,48-1,36 (m, 1H), 1,25 (d, J=2,4 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 494; HPLC Tr = 1,08 min (Coluna: Waters Acquity BEH C182,0 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 6: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-(hidroximetil)-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0620] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 2- [3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-il]propan-2-ol, usando (S)-8-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-10- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-furo[3,4-g]pirido[3,2-b]indol- 3(10H)-ona (15,0 mg, 0,0300 mmol) foi convertida no composto do título (3,10 mg, 20%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,63 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,25-7,17 (m, 1H), 6,65 (d, J=10,8 Hz, 1H), 5,52 (d, J=10,4 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,35 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,26 (t, J=4,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J=11,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,70 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,50 (t, J=11,4 Hz, 1H), 3,43-3,32 (m, 1H), 3,22 (t, J=11,6 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,90 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,75 (s, 6H), 1,62-1,42 (m, 2H), 0,69 (d, J=12,5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 526; HPLC Tr = 1,01 min (Coluna: Waters Acquity BEH C182,0 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 7: [3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-7-(prop-1-en-2-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-6-il]metanol

[0621] Uma solução de 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6- (hidroximetil)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il]propan-2-ol (122 mg, 0,230 mmol) foi tratada com H2SO4 aq. conc. (100 μ, 1,88 mmol) e aquecida para 50° C por 60 min. A reação foi dividida entre acetato de etila e Na2CO3 aq. sat. A fase orgânica foi seca e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 2055% B durante 25 min, então uma parada de 5 min em 55% B; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi 7,10 mg. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 8,23 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,63 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,307,21 (m, 2H), 5,77-5,70 (m, 1H), 5,68-5,62 (m, 1H), 5,14 (d, J=11,1 Hz, 1H), 3,94-3,84 (m, 4H), 3,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,24 (t, J=11,4 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,77 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,58 (d, J=4,7 Hz, 6H), 1,52-1,42 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 2H), 0,88 (d, J=12,1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 508; HPLC Tr = 1,16 min (Coluna: Waters Acquity BEH C182,0 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 1,5 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplo 357 2-[3-(Dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-5-[(R)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Etapa 1: 3-Bromo-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila

[0622] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito para 3- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 3-bromo-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (1,00 g, 3,28 mmol) e fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metanol (1,26 g, 6,55 mmol) foram convertidos no composto do título (0,902 g, 57%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,33-8,27 (m, 1H), 7,89 (dd, J=8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,31-7,22 (m, 1H), 5,93 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,71 (dd, J=11,1, 2,5 Hz, 1H), 3,57-3,47 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,29-3,22 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,69-1,54 (m, 1H), 1,31 (qd, J=12,4, 4,7 Hz, 1H), 0,85 (d, J=12,1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 479; HPLC Tr = 1,42 min (Coluna: Waters Acquity BEH C182,0 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: 3-{[(2,4-Dimetoxifenil)metil]amino}-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0623] Um frasco de tampa na parte superior de 25 mL foi carregado com 3-bromo-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (800 mg, 1,67 mmol) e dioxana (15 mL). Nitrogênio foi então borbulhado na solução como 2,4- dimetoxibenzilamina (0,500 mL, 3,33 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (97,0 mg, 0,167 mmol) e carbonato de césio (1090 mg, 3,34 mmol) foram adicionados, seguido pela adição de bis(dibenzilidenoacetona)paládio (77,0 mg, 0,134 mmol). O frasco foi vedado e aquecido para 100° C por 24 h. A reação foi filtrada em Celite e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A mistura de reação foi purificada usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 80 g, gradiente de EtOAc 0% a 100%/hexanos) para fornecer o composto do título (0,394 g, 42%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s amplo, 1H), 8,07 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,33-7,15 (m, 5H), 6,79 (s amplo, 2H), 6,66 (d, J=2,2 Hz, 2H), 6,49 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 2H), 5,66 (d, J=11,0 Hz, 2H), 4,28 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,68-3,59 (m, 1H), 3,35 (t, J=11,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,15-3,00 (m, 1H), 2,84 (s amplo, 2H), 1,58 (s amplo, 4H), 0,78 (d, J=12,3 Hz, 2H). LCMS (M+H) = 566; HPLC Tr = 1,17 min (Coluna: Waters Acquity BEH C182,0 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 1,5 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 3: 2-[3-(Dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-5-[(R)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0624] A uma solução 20% de TFA em DCM foi adicionado 3- {[(2,4-dimetoxifenil)metil]amino}-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (394 mg, 0,697 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi então dividida entre acetato de etila e Na2CO3 saturado. A fase orgânica foi seca e evaporada sob pressão reduzida. À mistura bruta foi adicionada N-[1-(dimetilamino)etilideno]-N,N-dimetil- etanoidrazonamida (205 mg, 1,20 mmol) e ela foi aquecida para 155° C por 16 h. A mistura de reação foi purificada usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 24 g, gradiente de MeOH 0% a 20%/DCM). O resíduo obtido foi dissolvido em THF (2 mL) e esfriado para 0o C. Brometo de metilmagnésio (3M em éter de dietila, 0,320 mL, 0,970 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada nesta temperatura por 16 h. A mistura de reação foi então dividida entre acetato de etila e Na2CO3 aq. saturado. A fase orgânica foi seca e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 10-100% durante 20 min, então uma parada de 0 min em 100% B; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 12 mg (20%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s amplo, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 5,78 (d, J=11,1 Hz, 1H), 3,90 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,76 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,47 (t, J=11,1 Hz, 1H), 3,32-3,23 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,66 (d, J=12,1 Hz, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,38-1,28 (m, 2H), 1,05 (d, J=12,5 Hz, 2H). LCMS (M+H) = 496; HPLC Tr = 1,00 min (Coluna: Waters Acquity BEH C182,0 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplo 364 3,3,3-Trifluorpropil N-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]carbamato

Etapa 1: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0625] A um frasco de fundo redondo de 200 mL contendo 3-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (1,23 g, 2,49 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (5M, 2,49 mL, 12,5 mmol) e a mistura de reação foi aquecida para 60° C. Após 16 h, 100 g de gelo foram adicionados, e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O pH foi ajustado para pH 2 com HCl aq. concentrado e extraído com acetato de etila (2 x 250 mL). A mistura de reação foi purificada usando cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 80 g, gradiente de MeOH 0% a 100%/DCM) para fornecer o composto do título (1,15, g, 96%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,69-8,49 (m, 4H), 8,35-8,26 (m, 2H), 7,93 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 3H), 5,94 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,94-3,82 (m, 2H), 3,79-3,66 (m, 2H), 3,29-3,09 (m, 2H), 2,37-2,26 (m, 4H), 1,99 (s, 3H). LCMS (M+H) = 482; HPLC Tr = 1,05 min (Coluna: Waters Acquity BEH C182,0 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 2: 5-{7-Isocianato-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol em solução 0,05M em dioxana

[0626] A um frasco de tampa na parte superior de 25 mL contendo ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxílico (0,193 g, 0,400 mmol), difenilfosforil azida (0,216 mL, 1,00 mmol) e TEA (0,139 mL, 1,00 mmol) foi adicionada dioxana (8 mL) para fornecer uma solução. Esta solução foi aquecida para 60° C por 2 h. A solução foi esfriada para temperatura ambiente e usada sem purificação. Etapa 3: N-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]carbamato de 3,3,3- trifluorpropila

[0627] A 2 mL de solução 0,05 M de 5-{7-isocianato-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol em dioxana foi adicionado 3,3,3-triflúor-1-propanol (200 μL, 2,27 mmol) e a mistura de reação foi aquecida para 80° C por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15100% B durante 20 min, então uma parada de 0 min em 100% B; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer 7,50 mg (16%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 10,09 (s amplo, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,26 (s amplo, 1H), 8,14 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,29-7,21 (m, 1H), 5,64 (s amplo, 1H), 4,41 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,02 (s amplo, 3H), 3,90 (s amplo, 1H), 3,75 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,45 (s amplo, 1H), 3,27 (t, J=11,4 Hz, 1H), 2,84-2,70 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,69 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,50 (d, J=9,1 Hz, 1H), 1,35-1,21 (m, 1H), 1,07 (d, J=12,8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 593; HPLC Tr = 0,89 min (Coluna: Waters Acquity BEH C182,0 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplo 365 N-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]carbamato de metila

[0628] O composto do título foi preparado usando um procedimento análogo àquele descrito para N-[3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il]carbamato de 3,3-trifluorpropila usando MeOH (200 μL, 4,94 mmol) para fornecer 7,90 mg (19%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (s amplo, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,30 (s amplo, 1H), 8,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,42-7,31 (m, 3H), 7,29-7,20 (m, 1H), 5,64 (s amplo, 1H), 4,03 (s amplo, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,76 (s, 5H), 2,31 (s, 4H), 1,69 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 1,34-1,20 (m, 1H), 1,08 (d, J=11,8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 511; HPLC Tr = 0,79 min (Coluna: Waters Acquity BEH C182,0 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplo 366 N-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]carbamato de etila

[0629] O composto do título foi preparado usando um procedimento análogo àquele descrito para N-[3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il]carbamato de 3,3,3-trifluorpropila usando EtOH (200 μL, 3,43 mmol) para fornecer 8,70 mg (21%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s amplo, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,29 (s amplo, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,42-7,18 (m, 4H), 5,64 (s amplo, 1H), 4,23 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,03 (s amplo, 3H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,76 (d, J=10,4 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,69 (d, J=12,1 Hz, 1H), 1,50 (d, J=12,1 Hz, 1H), 1,38-1,21 (m, 4H), 1,08 (d, J=11,8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 525; HPLC Tr = 0,84 min (Coluna: Waters Acquity BEH C182,0 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplo 367 N-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]carbamato de propan-2-ila

[0630] O composto do título foi preparado usando um procedimento análogo àquele descrito para N-[3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il]carbamato de 3,3,3-trifluorpropyl, usando i-PrOH (200 μL, 2,60 mmol) para fornecer 7,20 mg (17%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s amplo, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,27 (s amplo, 1H), 8,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,48-7,14 (m, 4H), 5,63 (s amplo, 1H), 5,07- 4,89 (m, 1H), 4,02 (s amplo, 3H), 3,91 (s, 1H), 3,75 (d, J=7,7 Hz, 1H), 3,48-3,35 (m, 2H), 3,28 (t, J=11,3 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,68 (d, J=12,1 Hz, 1H), 1,50 (d, J=11,4 Hz, 1H), 1,38-1,21 (m, 7H), 1,08 (d, J=12,8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 539; HPLC Tr = 0,88 min (Coluna: Waters Acquity BEH C182,0 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 1,5 min; Fluxo: 1 mL/min). Exemplo 369 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Etapa 1: 4-(5-Bromo-3-nitropiridin-2-il)-3-fluorbenzoato de metila

[0631] A uma solução de ácido (2-flúor-4- (metoxicarbonil)fenil)borônico (0,500 g, 2,53 mmol) e 2,5-dibromo-3- nitropiridina (0,712 g, 2,53 mmol) em THF (8,42 mL) foi adicionado fosfato de tripotássio aq. (2M, 2,53 ml, 5,05 mmol). A reação foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante, então aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,124 g, 0,152 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 70° C por 2 h. A reação foi esfriada, diluída com água e extraída 3 vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g; Hex/EtOAc; 0 a 100%) para fornecer 4-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)-3-fluorbenzoato de metila (0,610 g, 68%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,01 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,84-7,73 (m, 2H), 3,97 (s, 3H); LCMS (M+H) = 355,1; HPLC Tr = 1,15 min. Método 1 HPLC Analítico. Etapa 2: 3-Bromo-9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0632] Uma solução de 4-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)-3- fluorbenzoato de metila (0,610 g, 1,72 mmol) e DPPE (0,855 g, 2,15 mmol) em o-diclorobenzeno (5,73 mL) foi aquecida para 170° C. Após 1 h, a reação foi posta no rotovap e concentrada. DCM e uma quantidade pequena de hexanos foram adicionados ao resíduo, os sólidos foram filtrados e os sólidos foram lavados duas vezes com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g; Hex/EtOAc; gradiente 0 a 50%). O sólido da filtragem foi combinado com o material obtido da coluna para fornecer 3-bromo-9-flúor-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (0,380 g, 1,176 mmol, 68,5 %). LCMS (M+H) = 323,1; HPLC Tr = 0,88 min. Método 1 HPLC Analítico. Etapa 3: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila

[0633] Uma solução de 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3- triazol (0,272 g, 0,706 mmol), 3-bromo-9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (0,190 g, 0,588 mmol), trietilamina (0,164 ml, 1,176 mmol) e iodeto de cobre(I) (0,017 g, 0,088 mmol) em DMF (3,92 ml) foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante. Tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,068 g, 0,059 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 90° C. Após 4,5 h, trietilamina (0,164 ml, 1,176 mmol), 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (0,272 g, 0,706 mmol), iodeto de cobre(I) (0,017 g, 0,088 mmol), tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,068 g, 0,059 mmol) e trietilamina (0,164 ml, 1,176 mmol) foram adicionados. Após mais 3 h, a reação foi esfriada, diluída com água, então extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com hidróxido de amônio, então salmoura, então secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel ISCO (através de cromatografia de coluna de sílica-gel ISCO (Hex/EtOAc; gradiente 0 a 100%) para fornecer 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (0,030 g, 30,1%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 10,22 (s, 1H), 8,65 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=10,6, 1,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); LCMS (M+H) = 340,3; HPLC Tr = 0,73 min. Método 1 HPLC Analítico. Etapa 4: (S)-2-(3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il)propan-2-ol

[0634] Uma suspensão de (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metanol (0,0850 g, 0,442 mmol), 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (0,0600 g, 0,177 mmol) e trifenilfosfina (0,116 g, 0,442 mmol) em DCM (1,77 ml) foi esfriada em um banho de água e DIAD (0,0860 mL, 0,442 mmol) foi adicionado. O material suspenso foi dissolvido quando da adição. A reação foi agitada de um dia para o outro, então os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel ISCO (coluna de 24 g; DCM/EtOAc gradiente 0 a 100%) para fornecer 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-9-flúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de (S)-metila parcialmente puro. Este material foi dissolvido em THF (1770 μL) e esfriado em um banho frio. Brometo de metilmagnésio (3M em Et2O, 472 μL, 1,42 mmol) foi adicionado. Após 1,25 h, a reação foi extinta com NH4Cl aq. sat. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel ISCO (coluna de 12 g; DCM/MeOH; gradiente 0 a 10%). Este material foi purificado adicionalmente através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: Luna C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila: água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila: água com TFA 0,1%; Gradiente: B 10-100% durante 15 min, então uma parada de 2 min em 100% B; Fluxo: 40 mL/min para fornecer (S)-2-(3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-9-flúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il)propan-2-ol (6,70 mg, 7%). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,46 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,29 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J=11,7 Hz, 1H), 5,79 (d, J=11,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 4H), 3,88-3,78 (m, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,45-3,37 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,97 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,66 (s, 6H), 1,62 (d, J=3,3 Hz, 2H), 1,43 (dd, J=13,0, 4,6 Hz, 1H), 1,08 (d, J=12,7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 514,4; HPLC Tr = 0,81 min. Método 1 HPLC Analítico. Exemplo 370 2-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-9-flúor-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Etapa 1: 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-carboxilato de metila

[0635] A uma solução de ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borônico (0,166 g, 1,18 mmol) e 3-bromo-9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (0,190 g, 0,588 mmol) em DMF (3,92 mL) foi adicionado fosfato de tripotássio (2M aquoso, 0,882 mL, 1,76 mmol). A solução foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante, então aduto de PdCl2(dppf)-DCM (0,0480 g, 0,059 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 90° C. Após 2 h, a reação foi esfriada e diluída com água. A reação foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com solução de LiCl 10%, secas com sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel ISCO (Hex/EtOAc; gradiente 0 a 100%) para fornecer 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-9-flúor-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (0,0440 g, 0,130 mmol, 22 %); LCMS (M+H) = 340,3; HPLC Tr = 0,79 min. Método 1 HPLC Analítico. Etapa 2: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila

[0636] Seguindo um procedimento análogo àquele para 2-[3- (dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metanol (0,0850 g, 0,442 mmol) e 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (0,0600 g, 0,177 mmol) foram convertidos no composto do título (3,70 mg, 6%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,28 (s, 1H), 8,62 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,74-7,64 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); LCMS (M+H) = 514,3; HPLC Tr = 0,86 min. Método 1 HPLC Analítico. Exemplos 371 & 372 [3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il](imino)metil-À6-sulfanona

Diastereômero A, Exemplo 371 Diastereômero B, Exemplo 372 Etapa 1: 5-Bromo-2-(4-(metiltio)fenil)-3-nitropiridina

[0637] A uma solução de ácido (4-(metiltio)fenil)borônico (0,500 g, 2,98 mmol) e ácido (4-(metiltio)fenil)borônico (0,500 f, 2,98 mmol) em THF (9,92 ml) foi adicionado fosfato de tripotássio aq. (2M, 2,98 ml, 5,95 mmol). A reação foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante, então aduto de PdCl2(dppf)-DCM (0,146 g, 0,179 mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida para 70° C. Após cerca de 15 h, a reação foi esfriada, diluída com água e extraída 3 vezes com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g; Hex/EtOAc; gradiente 0 a 50%) para fornecer 5-bromo-2-(4- (metiltio)fenil)-3-nitropiridina (0,684 g, 71%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,89 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,92-8,86 (m, 1H), 8,26 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 2,53 (s, 3H). Etapa 2: 3-Bromo-7-(metiltio)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0638] Uma suspensão de 5-bromo-2-(4-(metiltio)fenil)-3- nitropiridina (0,684 g, 2,10 mmol) e 1,2-bis(difenilfosfino)etano (1,05 g, 2,63 mmol) em o-diclorobenzeno (7,01 mL) foi aquecida para 170° C. O material suspenso foi dissolvido conforme a reação era aquecida. Após 1,5 h, a reação foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g; Hex/EtOAc gradiente 0 a 100%) para fornecer 3-bromo-7-(metiltio)-5H- pirido[3,2-b]indol (0,320 g, 1,09 mmol, 52 %). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,25 (d, J=1,6 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H). Etapa 3: 3-Bromo-7-(metilsulfinil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0639] A uma solução de 3-bromo-7-(metiltio)-5H-pirido[3,2-b]indol (0,220 g, 0,750 mmol) em THF (12,5 mL) e água (2,50 mL) foi adicionado NBS (0,160 g, 0,900 mmol). A reação foi agitada de um dia para o outro, então concentrada. Água e solução de NaHCO3 aq. sat. foram adicionadas, então o sólido foi filtrado e lavado com água. Secagem forneceu 3-bromo-7-(metilsulfinil)-5H-pirido[3,2-b]indol (0,183 g, 0,592 mmol, 79 %). LCMS (M+H) = 309,0; HPLC Tr = 0,87 min. Método 1 HPLC Analítico. Etapa 4: 3-Bromo-7-(metilsulfinil)-5-((S)-fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0640] Uma suspensão de (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metanol (0,280 g, 1,46 mmol), 3-bromo-7-(metilsulfinil)-5H-pirido[3,2- b]indol (0,180 g, 0,582 mmol) e trifenilfosfina (0,382 g, 1,46 mmol) em DCM (5,82 mL) foi esfriada em um banho frio. DIAD (0,283 mL, 1,46 mmol) foi adicionado; o material suspenso dissolvido. A reação foi agitada de um dia para o outro, então concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g; DCM/EtOAc gradiente 0 a 100%, então DCM/MeOH gradiente 0 a 10%) para fornecer 3-bromo-7-(metilsulfinil)-5-((S)- fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol (0,333 g, 0,689 mmol, 118 %) como uma mistura de 2 diastereômeros na posição sulfóxido. LCMS (M+H) = 483,2; HPLC Tr = 1,07 min. Método 1 HPLC Analítico. Etapa 5: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-7-(metilsulfinil)-5-((S)- fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0641] Uma solução de 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3- triazol (0,319 g, 0,827 mmol), 3-bromo-7-(metilsulfinil)-5-((S)-fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol (0,333 g, 0,689 mmol) (nota: peso representa mais de 100% de rendimento para reação anterior), trietilamina (0,192 mL, 1,38 mmol) e iodeto de cobre(I) (0,0200 g, 0,103 mmol) em DMF (2,30 mL) foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante. Tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,0520 g, 0,0450 mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida para 90° C. Após 2 h, a reação foi esfriada e então diluída com água e EtOAc. O sólido foi filtrado, então hidróxido de amônio foi adicionado e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g; DCM/MeOH; gradiente 0 a 10%) para fornecer 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-7-(metilsulfinil)- 5-((S)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol (0,111 g, 0,222 mmol, 32 %) como uma mistura de diastereômeros na posição sulfóxido. LCMS (M+H) = 500,4; HPLC Tr = 1,02 min. Método 1 HPLC Analítico. Etapa 6: [3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il](imino)metil-À6-sulfanona

[0642] 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-7-(metilsulfinil)-5-((S)- fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol (0,111 g, 0,222 mmol), 4-nitrobenzenossulfonamida (0,0900 g, 0,444 mmol), diacetato de iodobenzeno (0,150 g, 0,467 mmol) e acetilacetonato férrico (0,0160 g, 0,0440 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (2,222 mL). A reação foi agitada de um dia para o outro, então mais 4- nitrobenzenossulfonamida (0,0900 g, 0,444 mmol), acetilacetonato férrico (0,0160 g, 0,0440 mmol) e diacetato de iodobenzeno (0,150 g, 0,467 mmol) foram adicionados. Após mais 5 h, a reação foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g; DCM/MeOH; gradiente 0 a 100%) para fornecer o intermediário sulfoximina como uma mistura de diastereômeros. Este intermediário foi dissolvido em acetonitrila (2,22 mL) e Cs2CO3 (0,289 g, 0,888 mmol) e tiofenol (0,0870 mL, 0,844 mmol) foram adicionados. Após 6 h, mais Cs2CO3 (0,289 g, 0,888 mmol) e tiofenol (0,0870 mL, 0,844 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada de um dia para o outro, então diluída com acetonitrila e filtrada. O filtrado foi concentrado. A porção solúvel DCM do resíduo foi purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel ISCO (coluna de 24 g; DCM/MeOH; gradiente 0 a 10%) para fornecer 3-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-7-(S-metilsulfonimidoil)-5-((S)-fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol como uma mistura de diastereômeros, que foram separados usando SFC prep quiral (Coluna: Chiralpak IB 25 x 2 cm, 5 μm; Fase Móvel: 78/22 CO2/MeOH; Fluxo: 50 mL/min). O pico eluindo mais rápido foi chamado Diastereômero A (13,0 mg, 11%); o pico eluindo mais lento foi chamado Diastereômero B (11,6 mg, 10%). Diastereômero A: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,64 - 8,59 (m, 2H), 8,57 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,99 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 5,88 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 4H), 3,81 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,45 - 3,39 (m, 2H), 3,29 - 3,27 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,98 (d, J=13,1 Hz, 1H), 1,73 - 1,59 (m, 1H), 1,52 - 1,38 (m, 1H), 1,06 (d, J=12,7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 515,3; HPLC Tr = 0,67 min. Método de HPLC Analítico 1, Diastereômero B: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,63 (s, 1H), 8,60 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,57 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,99 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,30 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,88 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 4H), 3,82 (dd, J =11,5, 2,9 Hz, 1H), 3,61 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,96 (d, J=13,1 Hz, 1H), 1,73 - 1,60 (m, 1H), 1,55 - 1,41 (m, 1H), 1,07 (d, J=13,3 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 515,3; HPLC Tr = 0,67 min. Método 1 HPLC Analítico. Exemplos 373 & 374 3-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]-3-hidroxipropanonitrila

Diastereômero A, Exemplo 373 Diastereômero B, Exemplo 374 Etapa 1: (S)-3-(3-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)-3-oxopropanonitrila

[0643] A uma solução de acetonitrila (0,0160 mL, 0,303 mmol) em THF (0,5 mL) a -78° C foi adicionado nBuLi (2,5M em hexano, 0,121 mL, 0,303 mmol). Após 1 h, uma solução de 3-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de (S)-metila (0,0500 g, 0,101 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionada. Após 2,75 h, a reação foi extinta com MeOH, então concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel ISCO (coluna de 12 g; DCM/EtOAc; gradiente 0 a 100%) para fornecer (S)-3-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)-3-oxopropanonitrila (0,0520 g, 0,103 mmol, 102 %). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,55 - 8,47 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,83 (dd, J=8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,40 - 7,29 (m, 3H), 5,59 (d, J=10,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,06 (dd, J=11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,85 (dd, J=11,7, 2,9 Hz, 1H), 3,55 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,36 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,14 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (s amplo, 1H), 1,71 - 1,56 (m, 1H), 1,44 - 1,32 (m, 1H), 1,14 - 1,03 (m, 1H); LCMS (M+H) = 505,4; HPLC Tr = 0,91 min. Método 1 HPLC Analítico. Etapa 2: 3-[3-(Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]-3-hidroxipropanonitrila

[0644] A uma solução de (S)-3-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)-3- oxopropanonitrila (0,0510 g, 0,101 mmol) em metanol (1,01 mL) e THF (1,01 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (3,82 mg, 0,101 mmol). Após 1 h, a reação foi extinta com uma pequena quantidade de Hcl aq. 1M e então concentrada. O material foi dissolvido em DCM e então lavado com água. A camada de DCM foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 23-63% durante 25 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. Os diastereômeros foram separados usando SFC prep quiral (Coluna: Chiracel OJ-H 25 x 3 cm, 5 μm; Fase Móvel: 75/25 CO2/MeOH; Fluxo: 85 mL/min). O pico eluindo mais rápido foi chamado Diastereômero A (10,8 mg, 21%); o pico eluindo mais lento foi chamado Diastereômero B (11,7 mg, 23%). Diastereômero A: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,19 (d amplo, J=8,1 Hz, 1H), 8,11 (s amplo, 1H), 7,64 (d amplo, J=7,4 Hz, 2H), 7,37 (d amplo, J=8,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 6,30 (d amplo, J=4,0 Hz, 1H), 5,72 (d amplo, J=11,1 Hz, 1H), 5,15 (d amplo, J=4,7 Hz, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 3,69 (d amplo, J=7,4 Hz, 1H), 3,53 - 3,43 (m, 1H), 3,36 (d amplo, J =11,4 Hz, 1H), 3,26 (t amplo, J=11,4 Hz, 1H), 2,99 (d amplo, J=7,4 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,25 (s amplo, 3H), 1,68 (d amplo, J=10,8 Hz, 1H), 1,50 (d amplo, J=9,8 Hz, 1H), 1,29 (d amplo, J=7,7 Hz, 1H), 0,97 (d amplo, J=9,8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 507,3; HPLC Tr = 1,66 min. Método de HPLC Analítico 2, Diastereômero B: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,13 (s amplo, 1H), 7,65 (d amplo, J=7,4 Hz, 2H), 7,35 (d amplo, J=8,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 6,26 (d amplo, J=4,0 Hz, 1H), 5,72 (d amplo, J=11,1 Hz, 1H), 5,17 (d amplo, J=5,0 Hz, 1H), 3,87 (d amplo, J=9,1 Hz, 1H), 3,68 - 3,59 (m, 2H), 3,51 - 3,33 (m, 2H), 3,27 (t amplo, J=11,8 Hz, 1H), 3,09 - 2,91 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,26 (s amplo, 3H), 1,68 (d amplo, J=12,1 Hz, 1H), 1,51 (d amplo, J=11,1 Hz, 1H), 1,28 (d amplo, J=8,8 Hz, 1H), 0,97 (d amplo, J=12,8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 507,4; HPLC Tr = 1,66 min. Método 1 HPLC Analítico. Exemplo 375 5-{8-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

Etapa 1: 5-Bromo-2-(3-(metilsulfonil)fenil)-3-nitropiridina

[0645] Seguindo um procedimento análogo àquele para 4-(5- bromo-3-nitropiridin-2-il)-3-fluorbenzoato de metila, ácido (3- (metilsulfonil)fenil)borônico (1,00 g, 5,00 mmol) e 2,5-dibromo-3- nitropiridina (1,41 g, 5,00 mmol) foram convertidos no composto do título (0,740 g, 41%). LCMS (M+H) = 357,1; HPLC Tr = 0,82 min. Método 1 HPLC Analítico. Etapa 2: 3-Bromo-6-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol e 3- bromo-8-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0646] Seguindo um procedimento análogo àquele para 3-bromo- 9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 5-bromo-2-(3- (metilsulfonil)fenil)-3-nitropiridina (0,740 g, 2,07 mmol) foi convertida em 3-bromo-6-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (0,318 g, 47%) e 3- bromo-8-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (0,105 g, 16%). 3-Bromo- 6-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol; 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,63 (s amplo, 1H), 8,70 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,62 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=7,7, 1,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,8 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H). 3-Bromo-8-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol; 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,98 (s, 1H), 8,71 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J=8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H). Etapa 3: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-(metilsulfonil)-5H- pirido[3,2-b]indol

[0647] Seguindo um procedimento análogo àquele para 3-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, 3-bromo-8-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (110 mg, 0,338 mmol) foi convertido no composto do título (30,0 mg, 26%). LCMS (M+H) = 342,1; HPLC Tr = 0,57 min. Método 1 HPLC Analítico. Etapa 4: 5-{8-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0648] Seguindo um procedimento análogo àquele para 3-bromo- 7-(metilsulfinil)-5-((S)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2- b]indol, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-(metilsulfonil)-5H- pirido[3,2-b]indol (0,0300 g, 0,0880 mmol) foi convertido no composto do título (18,0 mg, 26%). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,32-8,25 (m, 1H), 8,20 (d amplo, J=9,0 Hz, 1H), 7,65 (d amplo, J=7,8 Hz, 2H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,30 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J=10,9 Hz, 1H), 4,00 (s, 4H), 3,80 (s amplo, 1H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,43-3,38 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,031,90 (m, 1H), 1,66 (s, 1H), 1,45 (s, 1H), 1,07 (d amplo, J=8,6 Hz, 1H);). LCMS (M+H) = 516,4; HPLC Tr = 0,78 min. Método 1 HPLC Analítico. Exemplo 376 5-{6-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

Etapa 1: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-(metilsulfonil)-5H- pirido[3,2-b]indol

[0649] Uma solução de 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3- triazol (0,449 g, 1,16 mmol), 3-bromo-6-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2- b]indol (0,315 g, 0,969 mmol), iodeto de cobre(I) (0,221 g, 1,16 mmol) e trietilamina (0,162 mL, 1,16 mmol) em DMF (9,69 mL) foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante. Tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,112 g, 0,0970 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 100° C. Após 7,5 h, 1,4-dimetil-5- (tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (0,449 g, 1,162 mmol), iodeto de cobre(I) (0,221 g, 1,16 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,112 g, 0,0970 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida de um dia para o outro. A reação foi esfriada, então diluída com água e hidróxido de amônio aq. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com LiCl 10% aq., secas com sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel ISCO (coluna de 40 g; DCM/MeOH; gradiente 0 a 10%) para fornecer 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-6-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (0,0890 g, 0,261 mmol, 27 %). LCMS (M+H) = 342,2; HPLC Tr = 0,63 min. Método 1 HPLC Analítico. Etapa 2: 5-{6-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0650] Seguindo um procedimento análogo àquele para (S)-2-(3- (1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)propan-2-ol, (R)-fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metanol (0,0510 g, 0,264 mmol) e 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-6-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (0,0450 g, 0,132 mmol) foram convertidos no composto do título (15,0 mg, 22%). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,75 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,43 (dd, J=7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,66-7,56 (m, 3H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 1H), 6,97 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,98 (dd amplo, J=11,3, 2,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (dd amplo, J=11,2, 3,6 Hz, 1H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,28-3,22 (m, 12H), 2,15 (s, 4H), 2,00-1,87 (m, 1H), 1,77 (qd, J=12,5, 4,5 Hz, 1H), 0,49 (d amplo, J=12,8 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 516,4; HPLC Tr = 0,82 min. Método 1 HPLC Analítico. Exemplo 377 5-{6-Metanossulfonil-5-[(1S)-4,4,4-triflúor-1-fenillbutil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0651] Seguindo um procedimento análogo àquele para (S)-2-(3- (1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-9-flúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)propan-2-ol, (R)-4,4,4-triflúor-1- fenillbutan-1-ol (0,0540 g, 0,264 mmol) e 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-6-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (0,0450 g, 0,132 mmol) foram convertidos no composto do título (10,5 mg, 15%). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,81 (dd, J=7,7, 1,1 Hz, 1H), 8,61 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J=7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,68-7,58 (m, 2H), 7,44-7,28 (m, 6H), 3,74 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,04 (s, 1H), 2,88-2,76 (m, 1H), 2,682,54 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,67-1,47 (m, 1H);). LCMS (M+H) = 528,3; HPLC Tr = 0,92 min. Método 1 HPLC Analítico. Exemplo 378 2-{3-[4-(2H3)Metóxi-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Etapa 1: (Azidometil)trimetilsilano

[0652] Um frasco foi carregado com azida de sódio (5,09 g, 78,0 mmol) e DMF (30 mL). A isto foi adicionado (clorometil)trimetilsilano (8,00 g, 65,2 mmol). O frasco foi equipado com um balão de nitrogênio, posto em um banho a 80° C e agitado nesta temperatura por 40 h. A reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente. O frasco de reação foi equipado com uma coluna vigreaux revestida e cabeçote de destilação de curso curto. O produto foi destilado sob câmara de vácuo para fornecer uma fração única. Coleta foi descontinuada quando a temperatura do cabeçote começou a aumentar e houve uma mudança visível na maneira que o destilado interagiu com a coluna vigreaux (foi de uniformemente revestida com destilado para uma distribuição mais irregular sobre o vidro da coluna vigreaux). O material destilado pesada 7,60 g (85% puro através de 1H RMN, 76%). O material foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 2,77 (s, 2H), 0,13 (s, 9H). 13C RMN (101MHz, CDCl3) δ 42,1, -2,6. Etapa 2: 2-Cloro-1,1-bis(2H3)metoxietano

[0653] Um frasco foi carregado com 2-cloroacetaldeído (50% em água, 20,0 g, 127 mmol) e D4-MeOH (10 mL). A isto foi adicionado cloreto de cálcio (16,5 g, 149 mmol), que forneceu um exoterma significante. Quando o exoterma terminou, a reação foi posta em um banho a 55° C e mantida nesta temperatura de um dia para o outro. De manhã, a reação foi despejada em um funil de separação e as camadas separadas. A camada aquosa viscosa, inferior, foi extraída com 15 mL de éter de dietila, que foi adicionado à primeira camada orgânica. Os orgânicos foram secos em MgSO4, filtrado, equipados com uma vigreaux revestida/cabeçote de destilação de curso curto e aquecidos em uma manta de aquecimento. A fração foi destilada entre 90° C e 110° C foi retido para fornecer 9,25 g (56%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,54 (t, J=5,4 Hz, 1H), 3,52 (d, J=5,3 Hz, 2H). 13C RMN (101MHz, CDCl3) δ 103,1, 53,1 (m), 43,0. Etapa 3: (2H3)Metoxietina

[0654] A uma solução de dietilamina (15,6 mL, 149 mmol) em THF (250 mL) a 0 oC foi adicionado nBuLi (2,5M em hexanos, 59,7 mL, 149 mmol). Após agitar por 10 min, a reação foi tratada com 2-cloro-1,1- bis(2H3)metoxietano (5,67 mL, 49,8 mmol) durante alguns min. Após agitar por 30 min a 0 oC, os voláteis foram removidos através de concentração sob pressão reduzida, ventilando o evaporador giratório para nitrogênio. O pó resultante foi bombeado sob vácuo alto por 15 min antes de ser imerso em um banho de -78° C. A isto foram adicionados 125 mL de salmoura através de um funil de adição o mais rápido possível, serpenteando o frasco para auxiliar em extinção completa da mistura de reação. O frasco foi equipado com um adaptador 24/40 ^ 14/20 e uma coluna vigereaux revestida/aparelho de destilação de curso curto. O frasco de recepção foi imerso em um banho de -78° C. O frasco borbulhante foi aquecido com uma manta de aquecimento. Uma fração substancial se formou sem nenhuma mudança na temperatura do cabeçote (Fração 1). Quando a temperatura do cabeçote começa a aumentar, o frasco de recepção foi trocado (Fração 2). A temperatura aumentou para 38° C e estabilizou nesta temperatura. Coleta da Fração 2 foi descontinuada quando a temperatura do cabeçote começou a cair. Ambas as frações foram analisadas traves de HRMN. Fração 1: 0,898 g, cerca de 94% pura. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 1,54 (s, 1H). Etapa 4: 4-(2H3)Metóxi-1 -[(trimetilsilil)metil]-1H-1,2,3-triazol

[0655] A uma solução de (azidometil)trimetilsilano (85,2% puro) (2,17 g, 14,3 mmol) e (2H3)metoxietina (0,898 g, ca. 94% pura, 14,3 mmol) em DCM (40,8 ml) a 0 oC foi adicionada uma solução de pentaidrato de sulfato de cobre (II) (0,467 g, 1,87 mmol) em água (30,7 mL). A isto foi lentamente adicionado ascorbato de sódio (1,30 g, 6,54 mmol). Quando da adição do ascorbato, a reação ficou muito escura com precipitado, e agitação se tornou difícil. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante o final de semana. A mistura resultante foi tratada com Celite e filtrada em uma segunda almofada de Celite, enxaguando com mais DCM. Os orgânicos (o aquoso foi removido nos tratamentos com Celite) foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer 0,750 g (28%) como um óleo muito escuro. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 6,88 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 0,16 (s, 9H). 13C RMN (126MHz, CDCl3) δ 161,3, 106,6, 56,65-55,97 (m, 1C), 43,07-42,42 (m, 1C), -2,16 - -2,76 (m, 1C). LCMS (M+H) = 189,1. Etapa 5: 3-[4-(2H3)Metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0656] Um frasco de 3,69 ml (1 dram) com fluxo de N2 (g), seco, foi carregado com acetato de tetrametilamônio (22,2 mg, 0,167 mmol), bis(trifenilfosfino)paládio(II) (5,86 mg, 8,34 μmol) e 3-bromo-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (40,0 mg, 0,083 mmol, vide Etapas 1-2 de 2-[8-bromo-3- (4-bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol e 2-[3-(4-bromo-1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan- 2-ol). A isto foi adicionado 4-(2H3)metóxi-1-[(trimetilsilil)metil]-1H-1,2,3- triazol (31,4 mg, 0,167 mmol). O frasco novamente recebeu fluxo de nitrogênio. A isto foi adicionado NMP (0,4 mL). A mistura resultante foi agitada vigorosamente sob uma corrente de nitrogênio por 10 min. O frasco foi posto em um banho de óleo preaquecido a 95° C e aquecido nesta temperatura de um dia para o outro. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água (2x), então salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EtOAc/Hex 50% ^ EtOAc 100%) para fornecer 32,0 g (75%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,22 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=7,5, 7,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=7,5, 7,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,84 (ddd, J=11,6, 4,5, 3,5 Hz, 1H), 3,84 (ddd, J=11,6, 4,5, 3,5 Hz, 1H), 3,84 (ddd, J=11,8, 11,6, 4,5 Hz, 1H), 3,84 (ddd, J=11,8, 11,6, 4,5 Hz, 1H), 2,70 (tdt, J=7,5, 5,8, 3,4 Hz, 1H), 1,70 (dddd, J=4,5, 3,5, 3,4, -13,9 Hz, 1H), 1,67 (dddd, J=4,5, 3,5, 3,4, - 13,9 Hz, 1H), 1,60 (dddd, J=11,8, 7,5, 4,5, -13,9 Hz, 1H), 1,57 (dddd, J=11,8, 7,5, 4,5, -13,9 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 515,5. Etapa 6: 2-{3-[4-(2H3)Metóxi-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0657] A uma solução de 3-[4-(2H3)metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol- 5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (32,0 mg, 0,0620 mmol) em THF (2 mL) a 0 oC foi adicionado brometo de metilmagnésio (3M em Et2O, 0,311 mL, 0,933 mmol). A reação foi agitada por 30 min nesta temperatura. A reação foi extinta através da adição de NH4Cl aq. sat. A reação foi diluída com acetato de etila e despejada em água. As camadas foram separadas. Os orgânicos foram concentrados e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (EtOAc 100%) para fornecer a maior parte do produto puro. O sólido foi recristalizado a partir de água/EtOAc (2:1). O licor mãe foi removido através de pipeta. O sólido que se formou foi coletado em um filtro de seringa. O sólido recristalizado foi enxaguado duas vezes com mais água fria/EtOH (2:1). Os enxágues foram novamente adicionados ao filtro de seringa. O sólido que permaneceu no filtro foi dissolvido em EtOH e adicionado de volta ao sólido recristalizado. Concentração do etanol forneceu 27,0 mg (80%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,44 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 1H), 5,56 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,08 (dd, J=11,7, 2,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,88 (dd, J=11,5, 2,8 Hz, 1H), 3,56 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,37 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,19-3,07 (m, 1H), 2,01 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,75 (s, 6H), 1,691,61 (m, 1H), 1,48-1,35 (m, 2H), 1,14 (d, J=13,2 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 515,6. Exemplo 379 2-[3-(4-metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Etapa 1: 4-metóxi-1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol

[0658] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento análogo àquele descrito na preparação de 3-[4-(2 H3)metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, começando com 2-cloro-1,1- dimetoxietano comercialmente disponível. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 6,88 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 0,17 (s, 9H). 13C RMN (126MHz, CDCl3) δ 161,3, 106,6, 57,2, 42,8, -2,05 - -2,90 (m, 1C). LCMS (M+H) = 186,1. Etapa 2: 3-(4-Metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila

[0659] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento análogo àquele descrito na preparação de 3-[4-(2 H3)metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, começando com 4-metóxi-1- ((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,44 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H), 5,59 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,11-4,06 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,87 (dd, J=11,8, 2,8 Hz, 1H), 3,56 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,37 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,21-3,10 (m, 1H), 2,01 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,49-1,37 (m, 1H), 1,10 (d, J=12,6 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 512,5. Etapa 3: 2-[3-(4-Metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0660] A uma solução de 3-(4-metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de (S)-metila (77,0 mg, 0,151 mmol) em THF (3 mL) a 0 °C foi adicionado brometo de metilmagnésio (3M em Et2O, 0,753 mL, 2,26 mmol). A reação foi agitada por 30 min nesta temperatura. A reação foi extinta através da adição de NH4Cl aq. sat. A reação foi diluída com acetato de etila e despejada em água. As camadas foram separadas. Os orgânicos foram concentrados e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (EtOAc 100%) para fornecer a maior parte do produto puro. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOH (1,5 mL). A isto água foi adicionada em gotas. Com cada gota, houve um lampejo de precipitado seguido por dissolução. Quando da adição da gota final uma quantidade grande de sólido precipitou. A suspensão resultante foi aquecida com uma pistola de calor com agitação vigorosa, mas pouco voltou para solução. A suspensão foi agitada suavemente em um agitador por 48 h. O sólido resultante foi coletado através de filtragem em um funil Büchner e enxaguado com 2 mL de água fria/EtOH (2:1). O sólido foi seco ao ar para fornecer 50,0 mg (64%) como um pó fino branco. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,44 (dd, J=8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 1H), 5,56 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,08 (dd, J=11,4, 2,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,88 (dd, J=11,8, 2,7 Hz, 1H), 3,56 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,37 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,13 (q, J=11,2 Hz, 1H), 2,01 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,96 (s, 1H), 1,75 (s, 6H), 1,69-1,61 (m, 1H), 1,48-1,36 (m, 1H), 1,14 (d, J=13,2 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 512,6. Exemplo 380 2-{3-[4-(2H3)Metóxi-1 -(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Etapa 1: 4-(2H3)Metóxi-1-(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol

[0661] A uma solução de (2H3)metoxietina (ca. 11% em THF, 0,400 g, 0,745 mmol) e d3-iodometano (0,0700 mL, 1,127 mmol) em THF (0,6 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de azida de sódio (0,0730 g, 1,12 mmol) em água (1 mL). O frasco foi vedado e agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi esfriada para 0 oC e tratada sequencialmente com pentaidrato de sulfato de cobre(II) (0,0240 g, 0,0980 mmol) e ascorbato de sódio (0,0740 g, 0,372 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente por 4 dias. A mistura resultante foi diluída com EtOAc, tratada com Celite, filtrada em uma segunda almofada de Celite e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (EtOAc/Hex) para fornecer 0,0670 g (76%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 6,99 (s, 1H). LCMS (M+H) = 120,1. Etapa 2: 3-[4-(2H3)metóxi-1 -(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0662] Um frasco de 3,69 ml (1 dram), com fluxo de N2 (g), seco, foi carregado com acetato de tetrametilamônio (16,7 mg, 0,125 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (4,39 mg, 6,26 μmol) e 3- bromo-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de (S)-metila (30,0 mg, 0,0630 mmol, vide Etapas 1-2 de 2- [8-bromo-3-(4-bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol e 2-[3-(4-bromo-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il]propan-2-ol). A isto foi adicionado 4-(2H3)metoxi-1- (2H3)metil-1H-1,2,3-triazol (14,9 mg, 0,125 mmol). O frasco novamente recebeu fluxo de nitrogênio. A isto foi adicionado NMP (0,5 mL). A mistura resultante foi agitada vigorosamente sob uma corrente de nitrogênio por 10 min. O frasco foi posto em um banho de óleo preaquecido a 95° C e aquecido nesta temperatura de um dia para o outro. A reação foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água (2x), então salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EtOAc 50%/Hex) para fornecer 31,7 mg (98%) como um óleo transparente. LCMS (M+H) = 518,5, HPLC Tr = 1,58 min (Coluna: Phenomenex LUNA C18 2 x 30 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min; Fluxo: 1 mL/min). Etapa 3: 2-{3-[4-(2H3)Metóxi-1 -(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0663] A uma solução de 3-[4-(2H3)metóxi-1-(2H3)metiMH-1,2,3- triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (31,7 mg, 0,0610 mmol) em THF (1 mL) a 0 °C foi adicionado brometo de metilmagnésio (3M em Et2O, 0,408 mL, 1,23 mmol). A reação foi agitada por 30 min nesta temperatura. A reação foi extinta através da adição de NH4Cl aq. sat. A reação foi diluída com acetato de etila e salmoura. As camadas foram separadas. Os orgânicos foram concentrados e purificados através de HPLC preparativa (Coluna: Xbridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-60% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min). O rendimento do produto foi 16,2 mg (51%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 8,40 (s amplo, 1H), 8,14 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 5,79 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,74 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,54-3,32 (m, 4H), 3,26 (t, J=11,6 Hz, 1H), 1,81-1,66 (m, 1H), 1,58 (s, 7H), 1,40-1,23 (m, 1H), 0,98 (d, J=13,6 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 518,5. Exemplo 381 2-{3-[4-Metóxi-1 -(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Etapa 1: 4-Metoxi-1 -(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol

[0664] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de 2-{3-[4-(2H3)metóxi-1-(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]- 5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, começando com metoxietina (preparada através do procedimento usado para preparar (2H3)metoxietina, começando com 2-cloro-1,1- dimetoxietano comercialmente disponível). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 6,99 (s, 1H), 4,00 (s, 3H). 13C RMN (126MHz, CDCl3) δ 161,8, 106,7, 57,4 (CD3 not observed). LCMS (M+H) = 117,1. Etapa 2: 2-{3-[4-metóxi-1-(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0665] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de 2-{3-[4-(2H3)metóxi-1-(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]- 5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, começando com 4-metoxi-1-(2H3)metil-1H-1,2,3triazole. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1H), 8,41 (s amplo, 1H), 8,14 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 5,80 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,74 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,55-3,33 (m, 3H), 3,26 (t, J=11,9 Hz, 1H), 1,76-1,67 (m, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,39-1,21 (m, 1H), 1,10-0,93 (m, 2H). LCMS (M+H) = 515,6. Exemplo 382 2-[3-(4-Etóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0666] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de 2-{3-[4-(2H3)metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, começando com etoxietina comercialmente disponível. O composto do título foi purificado através de HPLC preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-60% B durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (s, 1H), 8,42 (s amplo, 1H), 8,14 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,29-7,21 (m, 1H), 5,82 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,40 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,07 (s amplo, 3H), 3,96-3,86 (m, 1H), 3,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,56-3,33 (m, 2H), 3,27 (t, J=11,2 Hz, 1H), 3,18 (d, J=4,8 Hz, 1H), 1,73 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,59 (s, 7H), 1,36 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,34-1,25 (m, 1H), 1,00 (d, J=12,5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 526,3. Exemplos 383 & 384 2-[8-Bromo-3-(4-bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol e 2-[3-(4- Bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Exemplo 383 Exemplo 384 Etapa 1: Metanossulfonato de (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metila

[0667] A (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (0,750 g, 3,90 mmol) em DCM (26,0 mL) (26,0 mL) foi adicionada trietilamina (0,952 mL, 6,83 mmol), ela foi esfriada para 0 oC, cloreto de metanossulfonila (0,380 mL, 4,88 mmol) foi então adicionado em gotas e foi agitada a 0 oC por 0,5 h, então temperatura ambiente por 0,5 h. A reação foi esfriada para 0 oC e tratada com 80 uL de MsCl. Após 10 min, o banho de gel foi removido e a reação agitada em temperatura ambiente por 30 min. A reação foi diluída com éter, lavada com água, então NaHCO3 aq. sat., então salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,50-7,34 (m, 5H), 5,22 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,7, 3,1 Hz, 1H), 3,93 (dd, J=11,7, 3,1 Hz, 1H), 3,40 (td, J=11,9, 2,3 Hz, 1H), 3,30 (td, J=11,8, 2,3 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,20-2,07 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,58-1,50 (m, 1H), 1,39-1,28 (m, 1H), 1,19-1,10 (m, 1H). Etapa 2: 3-Bromo-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila

[0668] Um frasco foi carregado com 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-carboxilato de metila (600 mg, 1,97 mmol), metanossulfonato de (R)- fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metila (1060 mg, 3,93 mmol), carbonato de césio (1920 mg, 5,90 mmol) e DMF (5960 μL). O frasco foi vedado e aquecido a 30° C de um dia para o outro. O frasco foi aquecido para 35° C e mantido nesta temperatura por 48 h. O frasco foi aquecido para 45° C e mantido nesta temperatura de um dia para o outro. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada para remover sólidos não dissolvidos. Os sólidos foram enxaguados com EtOAc. Os orgânicos foram diluídos com água/EtOAc e as camadas separadas. Os orgânicos foram lavados com água, então salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi suspenso em 4 mL de DCM. A suspensão resultante foi agitada ocasionalmente durante 5 min. A suspensão foi diluída mais com 4 mL de EtOAc 25%/Hex. A suspensão resultante foi filtrada em um tampão de algodão e carregada em uma coluna de sílica-gel (150 mL SiO2, EtOAc 25%/Hex) e eluída até que a amostra foi adsorvida na coluna. O produto foi eluído usando EtOAc 25%/Hex. Frações foram visualizadas primeiro através de UV (para mostrar produto e carbolina) e então através de PMA (para mostrar álcool de benzila (que mostra azul sob carbonização). Os conjuntos de frações foram coletados. As primeiras frações a sair foram produto, estragado por carbolina não reagida. Estas frações foram coletadas juntas e concentradas. O resíduo resultante foi dissolvido em éter para fornecer um precipitado branco fino. O precipitado (carbolina não reagida) foi removido através de filtragem e descartado. Concentração deste licor mãe forneceu produto muito puro (502 mg, 53%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,38 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,05-7,98 (m, 2H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,31 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,46 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,4, 2,9 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,86 (dd, J=11,8, 2,8 Hz, 1H), 3,57 (td, J=11,9, 1,6 Hz, 1H), 3,38 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,22-3,06 (m, 1H), 1,99 (d, J=13,3 Hz, 1H), 1,68-1,51 (m, 1H), 1,47-1,31 (m, 1H), 1,04 (d, J=12,5 Hz, 1H). LCMS (M(81Br)+H) = 481,2. Etapa 3: 3-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila

[0669] Um frasco de 3,69 ml (1 dram), com fluxo de N2 (g), seco, foi carregado com acetato de tetrametilamônio (33,3 mg, 0,250 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (8,79 mg, 0,0130 mmol) e 3- bromo-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de (S)-metila (60,0 mg, 0,125 mmol). A isto foi adicionado 1-metil-1H-1,2,3-triazol (20,8 mg, 0,250 mmol). O frasco novamente recebeu fluxo de nitrogênio. A este foi adicionado NMP (0,5 mL). A mistura resultante foi agitada vigorosamente sob uma corrente de nitrogênio por 10 min. O frasco foi posto em um banho de óleo preaquecido a 95° C e aquecido nesta temperatura de um dia para o outro. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água (2x), então salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (100% EtOAc -+ 1%MeOH/EtOAc) para fornecer 39,5 mg (66%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,47 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 5,63 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,11-4,03 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,86 (dd, J=11,7, 3,0 Hz, 1H), 3,57 (td, J=11,9, 1,7 Hz, 1H), 3,37 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,22-3,09 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,72-1,59 (m, 1H), 1,50-1,38 (m, 1H), 1,07 (d, J=13,1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 482,3. Etapa 4: 3-(4-Bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila e 8-bromo-3-(4-bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de (S)-metila

[0670] A uma solução de 3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (39,5 mg, 0,0820 mmol) em DMF (0,5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado NBS (16,1 mg, 0,0900 mmol). A reação foi posta em um banho de areia preaquecido a 45° C e mantida nesta temperatura por 2 h. A reação foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com DCM e despejada em água. Os orgânicos foram lavados com água (2x), então salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. Cromatografia de coluna (50% -+ 100% EtOAc/Hex) forneceu dois pontos eluindo bem próximos que foram coletados juntos para fornecer 21,0 mg (ca. 43%) como uma mistura dos compostos do título. LCMS (Coluna: Phenomenex Luna C18 2 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 0,8 mL/min) data: Mono-brometo:(M+H) = 562,2, HPLC Tr = 3,14 min; Di-brometo: (M(79Br ,81Br) +H) = 640,1, HPLC Tr = 3,37 min. Etapa 5: 2-[8-Bromo-3-(4-bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol e 2- [3-(4-Bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0671] A uma mistura de 3-(4-bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de (S)-metila e 8-bromo-3-(4-bromo-1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-carboxilato de (S)-metila (21,0 mg, 0,0350 mmol) em THF (350 μL) a 0 °C foi adicionado brometo de metilmagnésio (3M em Et2O, 117 μL, 0,350 mmol). A reação foi agitada por 30 min nesta temperatura. A reação foi extinta através da adição de NH4Cl aq. sat. A reação foi diluída com acetato de etila e despejada em água. As camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com água, então salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna (50% ^ 100% EtOAc/Hexanos ^ 1% MeOH/EtOAc) para fornecer duas frações. O ponto superior (Fração 1) foi coletado, concentrado e novamente purificado através de HPLC preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 45-85% B durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min) para fornecer Exemplo 383 (6,30 mg, 28 %). O ponto inferior (Fração 2) foi coletado para fornecer Exemplo 384 (9,40 mg, 43 %). Exemplo 383: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 2H), 8,49 (s amplo, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,65 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 5,74 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,52-3,22 (m, 3H), 1,84-1,65 (m, 8H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,38-1,25 (m, 1H), 0,98 (d, J=12,1 Hz, 1H). LCMS (M(79Br,81Br)+H) = 640,1, Exemplo 384: 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,53 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,38 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,83 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,47 (dd, J=8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,30 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,59 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=12,1, 3,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,87 (dd, J=11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,56 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,37 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,22-3,09 (m, 1H), 2,03 (d, J=13,1 Hz, 1H), 1,76 (s, 6H), 1,69-1,57 (m, 2H), 1,48-1,37 (m, 1H), 1,12 (d, J=12,5 Hz, 1H). LCMS (M(81Br)+H) = 562,2. Exemplo 385 2-[3-(4-Ciclopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0672] 2-[3-(4-Bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol (6,00 mg, 10,7 μmol), ácido ciclopropilborônico (4,60 mg, 0,0540 mmol), dicloreto de bis(triciclo-hexilfosfino)paládio (1,98 mg, 2,68 μmol) e fosfato de potássio (11,4 mg, 0,0540 mmol) foram postos em um frasco, e a mistura recebeu fluxo de nitrogênio. A isto foram adicionados tolueno (0,5 mL) e água (0,05 mL). O frasco recebeu fluxo de nitrogênio por 15 min com agitação vigorosa. O frasco foi tampado e posto em um banho a 110° C preaquecido. A reação foi mantida a 110° C por 4 h, esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo resultante foi suspenso em DCM/água e agitado vigorosamente. A mistura foi diluída com EtOAc e as camadas separadas. Os orgânicos foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa iterativa (1° HPLC: Coluna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-60% B durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. 2o HPLC: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-55% B durante 30 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. 3o HPLC: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com ácido trifluoracético 0,1%; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com ácido trifluoracético 0,1%; Gradiente: 10-50% B durante 30 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min) para fornecer 3,8 mg (55%) como um sal de TFA. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 8,44 (s amplo, 1H), 8,15 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,66 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 5,82 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,74 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,47 (t, J=12,1 Hz, 1H), 3,26 (t, J=11,7 Hz, 1H), 3,19-3,09 (m, 1H), 2,94 (s amplo, 1H), 1,83 (s amplo, 1H), 1,72 (d, J=12,1 Hz, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,37-1,22 (m, 2H), 1,02 (d, J=12,5 Hz, 1H), 0,96-0,77 (m, 4H). LCMS (M+H) = 522,3. Exemplos 386 & 387 2-[8-Cloro-3-(4-cloro-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol e 2-[3-(4-Cloro-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Exemplo 386 Exemplo 387

[0673] Os compostos do título foram preparados de uma maneira análoga àquela usada para preparar 2-[8-bromo-3-(4-bromo-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il]propan-2-ol e 2-[3-(4-bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, substituindo N- bromossuccinimida com N-clorossuccinimida. Isolamento dos compostos do título foi realizado através de HPLC preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-80% B durante 40 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min) para fornecer Exemplos 386 & 387, Exemplo 386: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,65 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 1H), 5,74 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,09 (s amplo, 3H), 3,94-3,87 (m, 1H), 3,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,51-3,32 (m, 2H), 3,27 (t, J=11,2 Hz, 1H), 1,73 (d, J=15,0 Hz, 7H), 1,59-1,49 (m, 1H), 1,32 (d, J=8,4 Hz, 1H), 0,97 (d, J=12,1 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 550,5, Exemplo 387: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,61-8,47 (m, 2H), 8,17 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 5,82 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,94-3,87 (m, 1H), 3,74 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,52-3,22 (m, 4H), 1,70 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,59 (s, 7H), 1,39-1,27 (m, 1H), 1,02 (d, J=11,7 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 516,4. Exemplo 388 2-[3-(4-Etil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Etapa 1: 4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-1-((trimetilsilil)metil)- 1H-1,2,3-triazol

[0674] A uma solução de (azidometil)trimetilsilano (85% puro, 2,40 g, 15,7 mmol) e terc-butildimetil(prop-2-in-1-ilóxi)silano (2,95 g, 17,3 mmol) em t-butanol (40 mL) foi adicionada uma solução de ascorbato de sódio (3,12 g, 15,7 mmol) em água (20 mL). A isto foi lentamente adicionada uma solução de pentaidrato de sulfato de cobre (II) (0,785 g, 3,15 mmol) em água (20 mL). A mistura heterogênea amarelo claro resultante foi agitada vigorosamente de um dia para o outro. A reação foi diluída com EtOAc/água que forneceu uma emulsão que era parcialmente separável. Lavagens múltiplas com amônia aquosa (~10%) forneceu duas camadas facilmente separáveis. Após concentração dos orgânicos, o material foi purificado através de cromatografia de coluna (12% -+ 25% EtOAc/Hex) para fornecer 4,36 g (92%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,35 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,15 (s, 9H), 0,10 (s, 6H). 13C RMN (101MHz, CDCl3) δ 148,5, 122,1, 58,1, 42,0, 25,9, 18,3, -2,5, -5,2, LCMS (M+H) = 300,2. Etapa 2: 3-(4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-1- ((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila

[0675] A uma solução de 4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1- ((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol (562 mg, 1,88 mmol) em THF (6,3 mL) a -78 °C foi adicionado n-BuLi (2,5M em pentano, 801 μL, 2,00 mmol). A solução resultante foi agitada a -78° C por 1 h. A solução amarela resultante foi tratada com cloreto de zinco (290 mg, 2,13 mmol). Após agitar por 30 min, o banho frio foi removido e a reação agitada 1 h a mais para fornecer uma solução incolor, transparente. A solução resultante foi tratada com 3-bromo-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (600 mg, 1,25 mmol), Pd2dba3 (22,9 mg, 0,0250 mmol) e Ru-Phos (46,7 mg, 0,100 mmol) como uma mistura de sólidos em uma porção sob uma corrente constante de nitrogênio. A solução avermelhada-âmbar resultante foi vedada e imersa em um banho de óleo preaquecido a 70° C. A reação foi deixada agitar 20 h nesta temperatura. A reação foi diluída com DCM, despejada em água e as camadas separadas. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. Cromatografia de coluna (EtOAc/Hex) forneceu 650 mg (74%) como um sólido espumoso. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,62 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,97 (s amplo, 1H), 7,54 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 5,58 (d, J=10,9 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,05 (s, 4H), 3,85 (dd, J=11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,66-3,51 (m, 2H), 3,35 (td, J=11,9, 1,7 Hz, 1H), 3,18 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,99 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,48-1,37 (m, 1H), 1,12 (d, J=12,9 Hz, 1H), 0,82 (s, 10H), 0,09 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,02 (s, 9H). LCMS (M+H) = 698,4. Etapa 3: (S)-2-(3-(4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-1- ((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)propan-2-ol

[0676] A uma solução de 3-(4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1- ((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (650 mg, 0,931 mmol) em THF (4660 μL) a -20° C foi adicionado brometo de metilmagnésio (3M em Et2O, 32483 μL, 7,45 mmol). A solução resultante foi deixada aquecer gradualmente para 0 oC e mantida nesta temperatura por 15 min. A reação foi extinta através da adição cuidadosa de NH4Cl aq. sat. A reação foi diluída com acetato de etila e despejada em água. As camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com água, então salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer 614 mg (94%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,53 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (s amplo, 1H), 7,50 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,45 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,347,23 (m, 3H), 5,54 (d, J=10,9 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,03 (dd, J=11,7, 2,7 Hz, 1H), 3,84 (dd, J=11,6, 2,6 Hz, 1H), 3,65-3,50 (m, 2H), 3,32 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,19-3,09 (m, 1H), 1,96 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,75 (s, 6H), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,44-1,35 (m, 1H), 1,13 (d, J=12,8 Hz, 1H), 0,86-0,79 (m, 11H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), -0,01 (s, 9H). LCMS (M+H) = 698,5. Etapa 4: (S)-2-(3-(4-(Hidroximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il)propan-2-ol

[0677] A uma solução de (S)-2-(3-(4-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)propan-2- ol (614 mg, 0,880 mmol) e água (0,0320 mL, 1,76 mmol) em THF (5,6 mL) a 0 °C foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1M em THF, 2,64 mL, 2,64 mmol). Após 10 min a 0 oC, o banho frio foi removido e agitação continuada por 1 h. A reação foi extinta através da adição de NH4Cl aq. sat. e diluída com EtOAc. A mistura foi despejada em água, e as camadas separadas. Os orgânicos foram lavados com água, então salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. Cromatografia de coluna (2% MeOH/EtOAc ^ MeOH 10%/EtOAc) forneceu 376 mg (84 %) como um sólido branco. LCMS (M+H) = 512,3, HPLC Tr = 1,98 min (Coluna: Phenomenex LUNA C18, 2 x 50 mm; Fase Móvel A: 10:90 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 90:10 ACN:água com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 4 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 5: Metanossulfonato de (S)-(5-(7-(2-hidroxipropan-2-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metila

[0678] A uma solução de (S)-2-(3-(4-(hidroximetil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il)propan-2-ol (125 mg, 0,244 mmol) e TEA (51,1 μL, 0,366 mmol) em DCM (1960 μL) a 0 °C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (20,9 μL, 0,269 mmol) em gotas. A reação foi mantida a 0 oC por 30 min. A reação foi diluída com EtOAc e extinta através da adição de NaHCO3 aq. sat. Após agitar rapidamente a 0 oC, a reação foi despeada em um funil de separação e as camadas separadas. Os orgânicos foram lavados com água, então salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi usado sem purificação. LCMS (M+H) = 590,1, HPLC Tr = 1,57 min (Coluna: Waters Aquity BEH C18, 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: água com TFA 0,05%; Fase Móvel B: ACN com TFA 0,05%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: 2-50% B durante 1,5 min; parada de 0,5 min; Fluxo: 0,8 mL/min). Etapa 6: 2-[3-(4-Etil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0679] Um frasco foi carregado com iodeto de cobre(I) (34,9 mg, 0,183 mmol) e recebeu fluxo com nitrogênio. A isto foi adicionado THF (0,5 mL). A suspensão resultante foi vigorosamente agitada por 15 min, esfriada para 0 oC e tratada com brometo de metilmagnésio (3M em Et2O, 0,122 mL, 0,366 mmol). Após agitar a 0 oC por 15 min, a mistura heterogênea foi tratada com uma solução de metanossulfonato de (S)-(5-(7-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metila (18,0 mg, 0,0310 mmol) em THF (0,5 mL) em gotas. Após agitar por 30 min, a reação foi extinta através da adição de NH4Cl aq. sat. e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com amônia 5% em água e concentrados. O resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-60% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min) para fornecer 5,50 mg (35%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,52-8,32 (m, 2H), 8,16 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 1H), 5,82 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,75 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,56-3,34 (m, 2H), 3,27 (t, J=11,4 Hz, 1H), 2,77-2,53 (m, 3H), 1,71 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,64-1,51 (m, 7H), 1,40-1,27 (m, 1H), 1,17 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,03 (d, J=12,5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 510,3. Exemplo 389 2-[3-(4-Amino-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Etapa 1: (S)-5-(7-(2-Hidroxipropan-2-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol- 4-carbaldeído

[0680] A uma solução de (S)-2-(3-(4-(hidroximetil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il)propan-2-ol (230 mg, 0,450 mmol) em DCM (2997 μL) em temperatura ambiente foi adicionada Periodinana Dess-Martin (229 mg, 0,539 mmol). Após 1 h, a reação foi tratada com uma segunda porção de Periodinana Dess-Martin (115 mg). Após 1 h, a reação foi extinta através da adição de tiossulfato de sódio (600 mg) em água (3 mL). Após agitar em temperatura ambiente por 10 min, a mistura foi diluída com EtOAc e NaHCO3 aq. sat. e as camadas separadas. Os orgânicos foram lavados com NaHCO3 aq. sat., então salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer 220 mg (96%). 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 10,25 (s, 1H), 8,54 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,53 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,46 (dd, J=8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 1H), 5,56 (d, J=10,9 Hz, 1H), 4,09-4,03 (m, 4H), 3,86 (dd, J=11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,58 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,47 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,313,19 (m, 1H), 2,21 (s, 1H), 1,99 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,76 (d, J=1,3 Hz, 6H), 1,64-1,55 (m, 1H), 1,46-1,36 (m, 1H), 1,11 (d, J=12,5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 510,5. Etapa 2: Ácido (S)-5-(7-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-1-metil-1H-1,2,3- triazol-4-carboxílico

[0681] Uma solução de estoque de oxidante foi preparada combinando cloreto de sódio (96,0 mg, 1,06 mmol), monoidrato de di- hidrogenofosfato de sódio (73,1 mg, 0,530 mmol) e água (1,2 mL). Separadamente, (S)-5-(7-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- carbaldeído (135 mg, 0,265 mmol) foi dissolvido em t-BuOH (2 mL) e THF (1,3 mL), a mistura de reação esfriada para 0 oC e tratada com 2- metilbut-2-eno (0,312 mL, 2,65 mmol). A isto foi adicionado 0,5 mL da solução de estoque de oxidante. Após agitar 10 min, o resto da solução de estoque foi adicionado em gotas. Após adição, o banho frio foi removido e a reação agitada 2 h. A reação foi despejada em água (3 mL) e diluída com EtOAc, que falhou em solubilizar o precipitado. O sólido foi coletado em um funil Büchner, enxaguado com água, então EtOAc e seco ao ar para fornecer 63,0 mg (45%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,74-8,48 (m, 2H), 8,20-8,05 (m, 2H), 7,67 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 5,77 (d, J=11,3 Hz, 1H), 3,99 (s amplo, 3H), 3,90 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,54-3,22 (m, 5H), 1,72-1,49 (m, 8H), 1,38-1,26 (m, 1H), 1,04 (d, J=11,8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 526,6. Etapa 3: 2-[3-(4-Amino-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol e (5-(7-(2- hidroxipropan-2-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila

[0682] Um frasco foi carregado com ácido (S)-5-(7-(2-hidroxipropan- 2-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (63,0 mg, 0,120 mmol), t-BuOH (0,75 mL), TEA (0,0250 mL, 0,180 mmol) e difenilfosforil azida (0,0310 mL, 0,144 mmol). O frasco foi vedado. A suspensão branca resultante foi aquecida para 85° C e mantida nesta temperatura por 4 h. A reação foi tratada com uma porção adicional de TEA (0,0250 mL, 0,180 mmol) e difenilfosforil azida (0,0310 mL, 0,144 mmol). A reação foi vedada e aquecida a 85° C por 8 h, esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi diluído com EtOAc e tratado com NaHCO3 aq. sat. As camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com água 3x e filtrados em um funil Büchner para remover sólidos não dissolvidos, que são descartados. O eluente foi concentrado e purificado através de cromatografia de coluna (EtOAc 100%, então 20% MeOH/EtOAc). O carbamato foi primeiro eluído, seguido pela amina livre. A amina livre foi novamente purificada através de HPLC preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-60% B durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min) para fornecer Exemplo 389 (13,5 mg, 22 %). Exemplo 389, 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 8,35 (s amplo, 1H), 8,16-8,03 (m, 2H), 7,67 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 5,79 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,90 (s amplo, 2H), 3,99-3,86 (m, 4H), 3,74 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,49 (t, J=11,6 Hz, 1H), 3,42 (s, 4H), 3,27 (t, J=11,6 Hz, 1H), 1,72 (d, J=12,1 Hz, 1H), 1,57 (s amplo, 7H), 1,32 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,00 (d, J=13,2 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 497,0. (5-(7-(Hidroxypropan-2-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)carbamato de (S)-terc-butila: 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (s amplo, 1H), 7,48 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,45 (dd, J=8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,53 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,08-4,01 (m, 1H), 3,933,81 (m, 4H), 3,54 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,38 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,23-3,10 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,78-1,69 (m, 9H), 1,63-1,53 (m, 1H), 1,39 (d, J=4,1 Hz, 2H), 1,32 (s amplo, 9H), 1,18-1,11 (m, 1H). LCMS (M+H) = 597,7. Exemplo 390 2-{3-[1-Metil-4-(metilamino)-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0683] Um frasco foi carregado com (5-(7-(2-hidroxipropan-2-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)carbamato de (S)-terc-butila (13,0 mg, 0,0220 mmol, vide Etapa 3 de 2-[3-(4-amino-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol) e DMF (0,75 mL). A solução resultante foi esfriada para 0 oC e tratada com hidreto de sódio (1,74 mg, 0,0440 mmol). O banho frio foi removido e agitação continuada 10 min. A reação foi novamente esfriada para 0 oC e tratada com iodometano (2,72 μL, 0,0440 mmol). A reação foi agitada a 0 oC por 15 min e extinta através da adição de NH4Cl. A reação foi diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com água (2x), então salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto protegido com Boc bruto foi dissolvido em TFA/DCM (1:5 vol/vol). Após 30 min, a reação foi concentrada e purificada através de HPLC preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-60% B durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min) para fornecer 11 mg (99%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 1H), 8,34 (s amplo, 1H), 8,16-8,03 (m, 2H), 7,66 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 5,79 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,21 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,01-3,85 (m, 4H), 3,74 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,53-3,45 (m, 1H), 3,26 (t, J=11,6 Hz, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,79 (d, J=5,1 Hz, 3H), 2,74 (s, 1H), 1,72 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,57 (s, 7H), 1,401,23 (m, 1H), 0,99 (d, J=12,5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 511,1. Exemplo 391 5-{7-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol

Etapa 1: (S)-3-Bromo-7-(metilsulfonil)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0684] Um frasco foi carregado com 3-bromo-7-(metilsulfonil)-5H- pirido[3,2-b]indol (200 mg, 0,615 mmol) e carbonato de césio (601 mg, 1,85 mmol). A isto foi adicionada uma solução de metanossulfonato de (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metila (333 mg, 1,23 mmol) em DMF (3075 μL). O frasco recebeu fluxo de nitrogênio, foi vedado e posto em um banho a 50° C. A reação foi agitada nesta temperatura por 4 dias. A mistura resultante foi diluída com EtOAc, filtrada em um tampão de algodão e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel para fornecer 215 mg (70%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,09 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 1H), 5,47 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,08 (dd, J=11,7, 2,9 Hz, 1H), 3,88 (dd, J=11,6, 3,1 Hz, 1H), 3,58 (td, J=12,0, 2,0 Hz, 1H), 3,40 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,17-3,11 (m, 5H), 2,00 (d, J=13,0 Hz, 1H), 1,46-1,33 (m, 1H), 1,04 (d, J=12,5 Hz, 1H). LCMS (M (81Br)+H) = 501,3. Etapa 2: 5-{7-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol

[0685] Um frasco de 3,69 ml (1 dram), com fluxo de N2 (g), seco, foi carregado com acetato de tetrametil amônio (18,7 mg, 0,140 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (4,92 mg, 7,01 μmol) e (S)-3- bromo-7-(metilsulfonil)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol (35,0 mg, 0,0700 mmol). A isto foi adicionado 4- metóxi-1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol (26,0 mg, 0,140 mmol). O frasco recebeu novamente fluxo de nitrogênio. A este foi adicionado NMP (0,4 mL). A mistura resultante foi agitada vigorosamente sob uma corrente de nitrogênio por 10 min. O frasco foi posto em um banho de óleo preaquecido a 95° C e aquecido nesta temperatura de um dia para o outro. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água (2x), então salmoura, seca em MgSO4, filtrada, concentrada e purificada através de HPLC preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 10-50% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min) para fornecer 7,00 mg (18%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s amplo, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,53 (s amplo, 1H), 8,48 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,407,32 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 6,01 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,72 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,26 (t, J=11,2 Hz, 1H), 2,51 (s amplo, 4H), 1,79-1,57 (m, 2H), 1,42-1,18 (m, 2H), 0,92 (d, J=12,5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 532,5. Exemplo 392 N-{3-[4-(2H3)Metóxi-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}carbamato de propan-2-ila

Etapa 1: Meanossulfonato de fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metila

[0686] Uma solução de (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (450 mg, 2,34 mmol) em DCM (15 mL) foi tratada com trietilamina (0,652 mL, 4,68 mmol). A solução resultante foi esfriada para 0 oC e tratada com cloreto de metanossulfonila (0,274 m, 3,51 mmol) em gotas. Ela foi agitada a 0 oC por 1 h, então temperatura ambiente por 0,5 h. Ela foi extinta com bicarbonato de sódio aq. saturado e diluída com éter. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aq. saturado, então salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 620 mg (rendimento quant.). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,44-7,36(m, 5H), 5,23(d, J=8,78Hz, 1H), 4,09-3,91(m, 2H), 3,4-3,3(m, 2H), 2,63(s, 3H), 2,14-2,0(m, 2H), 1,55(m, 1H), 1,35- 1,28(m, 2H), 1,16-1,12(m, 1H). Etapa 2: 3-Bromo-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila

[0687] A uma mistura de 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (1,20 g, 3,93 mmol) e carbonato de césio (2,56 g, 7,87 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado metanossulfonato de fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metila (1,17 g, 4,33 mmol) em DMF (6 mL). Ela foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi aquecida para 40° C e mantida nesta temperatura por 24 h. A isto foi adicionada uma porção a mais de metanossulfonato de fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metila (1,06 g, 3,94 mmol) e carbonato de césio (1,28 g, 3,94 mmol). Ela foi aquecida a 40o C durante o final de semana. Sólidos foram removidos através de filtragem e descartados e o filtrado concentrado. Purificação com Biotage (30% EA/Hex) forneceu 300 mg de produto (16%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,6(d, J=2,0Hz, 1H), 8,43(s, 1H), 8,39(d, J=8,03Hz, 1H), 8,05-8,01(m, 2H), 7,50(m, 2H), 7,39-7,35(m, 2H), 7,32(m, 1H), 5,489d, J-11,0Hz, 1H), 4,07(m, 1H), 4,03(s, 3H), 3,86(m, 1H), 3,57(m,1H), 3,4(m, 1H), 3,14(m, 1H), 2,99(m,1H), 1,6(m,1H), 1,4(m, 1H), 1,06(m, 1H); LCMS (M+H) = 479,1/481,1. Etapa 3: 3-[4-(2H3)Metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0688] Um frasco de 3,69 ml (1 dram), com fluxo de N2 (g), seco, foi carregado com acetato de tetrametilamônio (38,9 mg, 0,292 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (10,3 mg, 0,0150 mmol) e 3- bromo-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de (S)-metila (70,0 mg, 0,146 mmol). A isto foi adicionado 4-(2H3)metóxi-1-[(trimetilsilil)metil]-1H-1,2,3-triazol (65,5 mg, 0,292 mmol). O frasco novamente recebeu fluxo de nitrogênio e NMP (1 mL) foi então adicionado. A mistura resultante foi agitada vigorosamente sob uma corrente de nitrogênio por 10 min. O frasco foi posto em um banho de óleo preaquecido a 95° C e mantido nesta temperatura de um dia para o outro. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada com água (2x), então salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação em Biotage (EtOAc 70%) forneceu 53,0 mg (71%) como um óleo amarelo. LCMS (M+H) = 515,5, LC Tr = 1,613 min (Coluna: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; Fase Móvel A: 90:10 água:acetonitrila com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 10:90 água:acetonitrila com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min, para de 1 min; Taxa de Fluxo: 1 mL/min). Etapa 4: Ácido 3-[4-(2H3)metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxílico

[0689] A uma solução de 3-[4-(2H3)metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol- 5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (53,0 mg, 0,103 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (17,3 mg, 0,309 mmol). Ele foi agitado a 50° C de um dia para o outro e concentrado. Água foi adicionada e mistura resultante extraída com EA (que foi descartado). A camada aquosa foi então acidificada para pH 5. Conforme o pH se aproximava da faixa ácida, um sólido branco precipitou. A mistura foi extraída com acetato de etila, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 42,0 g (81%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,85(s,1H), 8,64(s, 1H), 8,6(d, J=8,0Hz, 1H), 8,29(d, J=8,3Hz, 1H), 8,04(d, J=1,5Hz, 1H), 7,56(m, 2H), 7,42-7,31(m, 3H), 5,67(d, J=10,8Hz, 1H), 4,11(s, 3H), 3,92(m, 1H), 3,6(m, 1H), 3,41(m, 1H), 3,2(m, 1H), 2,04(m, 2H), 1,68(m, 1H), 1,48(m, 1H), 1,14(m, 1H); LCMS (M+H) = 501,4. Etapa 5: 5-{7-Isocianato-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-4-(2H3)metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol

[0690] Um frasco foi carregado com ácido 3-[4-(2H3)metóxi-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxílico (42,0 mg, 0,0840 mmol), difenilfosforil azida (0,0470 mL, 0,210 mmol), Et3N (0,0290 mL, 0,210 mmol) e dioxana (1,7 mL). A mistura foi aquecida a 60° C por 2h. A solução de isocianato foi usada como é na reação seguinte. LCMS (M+H) = 498,25, LC Tr = 1,73 min (Coluna: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; Fase Móvel A: 90:10 água:acetonitrila com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 10:90 água:acetonitrila com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min, parada de 1 min; Taxa de Fluxo: 1 mL/min). Etapa 6: N-{3-[4-(2H3)Metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}carbamato de propan-2-ila

[0691] Isopropanol (210 μL, 2,73 mmol) foi adicionado a 5-{7- isocianato-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-4- (2H3)metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol (41,8 mg, 0,0840 mmol). Ele foi aquecido a 80° C por 3 h. Ele foi concentrado e purificado através de HPLC preparativa (Coluna: XBridge 19 x 200 mm, 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 ACN:água com 10 mm acetato de amônio; Fase Móvel B: 95:5 ACN:água com 10 mm acetato de amônio; Gradiente: 35-75% B durante 20min, parada de 5 min; Taxa de Fluxo: 20 mL/min) para fornecer 33,8 mg de produto (72%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,42(s amplo, 1H), 8,25 (s amplo, 1H), 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 5,6(m, 1H), 5,06-4,91 (m, 1H), 4,08 (s amplo, 3H), 3,91 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,75 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,34-3,23 (m, 2H), 1,69 (d, J=12,1 Hz, 1H), 1,50 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,32 (d, J=6,2 Hz, 8H), 1,05 (d, J=12,5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 558,5, LC Tr = 1,49 min. Exemplo 393 2-{6-Cloro-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Etapa 1: 4-(5-Bromo-3-nitropiridin-2-il)-2-clorobenzoato de metila

[0692] Um frasco foi carregado com 2,5-dibromo-3-nitropiridina (6,55 g, 23,24 mmol) e ácido (3-cloro-4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (4,98 g, 23,24 mmol), que recebeu fluxo de nitrogênio, e tratado com tetra-hidrofurano (65 mL), seguido por fosfato de tripotássio aquoso 2M (23,24 mL, 46,5 mmol). A mistura resultante foi agitada enquanto borbulhando nitrogênio através da mistura por 30 min. A isto foi adicionado PdCl2(dppf) (0,595 g, 0,813 mmol) e aquecido a 75o C por 2 h. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e despejada em uma mistura agitada de água e acetato de etila. As camadas foram separadas, os orgânicos lavados com água (2x), então salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Ela foi purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM 100%) para fornecer 5,76 g de produto (67%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,97(m, 1H), 8,40(m, 1H), 7,94(m, 1H), 7,71(m, 1H), 7,44(m, 1H), 3,99(s, 3H), LCMS (M+H) = 373,2. Etapa 2: 3-Bromo-6-cloro-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0693] Um frasco de 250 mL, carregado com 4-(5-bromo-3- nitropiridin-2-il)-2-clorobenzoato de metila (5,76 g, 15,5 mmol) e 1,2- bis(difenilfosfino)etano (6,79 g, 17,0 mmol) recebeu fluxo de nitrogênio, tratado com 1,2-diclorobeneno (77 mL) e agitado sob uma corrente de nitrogênio por 15 min. O frasco foi vedado e imerso em um banho de óleo a 165° C por 3 h. A reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado resultante foi coletado através de filtragem, enxaguado com um mínimo de tolueno e descartado. O eluente foi concentrado e purificado através de Biotage (5-50% EA/Hex) para fornecer 398 mg de produto (8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,23(s,1H), 8,67(s, 1H), 8,25(d, J=8,03Hz, 1H), 8,17(s, 1H), 7,76(d, J=8,28Hz, 1H), 3,94(s, 3H); LCMS (M+H) = 341,2. Etapa 3: 3-Bromo-6-cloro-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila

[0694] Um frasco seco, carregado com 3-bromo-6-cloro-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (160 mg, 0,471 mmol), trifenilfosfina (247 mg, 0,942 mmol), (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metanol (181 mg, 0,942 mmol) e THF (4712 μL), foi esfriado para 0 oC e tratado com azodicarboxilato de di-terc-butila (217 mg, 0,942 mmol). A reação foi deixada aquecer gradualmente para a temperatura ambiente de um dia para o outro. A isto foi adicionado TFA (363 μL, 4,71 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 10 min. Fosfato de potássio (1,5 M) foi adicionado à mistura de reação, seguido por acetato de etila. As camadas foram separadas e os orgânicos concentrados. Purificação em Biotage (25% EA/He) forneceu 246 mg de produto como sólido esbranquiçado (57% de pureza através de LCMS). LCMS (M+H) = 515,3, LC Tr = 2,08 min (Coluna: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; Fase Móvel A: 90:10 água:acetonitrila com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 10:90 água:acetonitrila com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min, parada de 1 min; Taxa de Fluxo: 1 mL/min). Etapa 4: 6-Cloro-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0695] 3-Bromo-6-Cloro-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)-metila (30,0 mg, 0,0580 mmol), 4-(2H3)metil-1-metil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (34,1 mg, 0,0880 mmol), trietilamina (0,0160 mL, 0,117 mmol) e iodeto de cobre (1,11 mg, 5,84 μmol) em DMF (0,5 mL) foi desgaseificado com nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (3,37 mg, 2,92 μmol) foi adicionado (ficando escuro) e a reação foi aquecida a 90° C por 3 h. LC/MS indica massa de produto. Ele foi diluído com acetato de etila, lavado com água (x3) e salmoura, seco em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado. Purificação em Biotage (até 100% EA/Hex) forneceu 11,0 mg de produto (35%) como um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,5(d, J=1,5Hz, 1H), 8,41(d, J=8,03Hz, 1H), 7,71(d, J=8,03Hz, 1H), 7,57-7,52(m,3H), 7,41-7,38(m, 2H), 7,33(m, 1H), 4,08(s, 3H), 3,86(m, 1H), 3,77(s, 3H), 3,57(m, 1H), 3,31(m, 1H), 3,02(m, 1H), 2,17(m, 1H), 1,75-1,6(m, 2H), 1,35(m, 1H), 0,72(m, 1H); LCMS (M+H) = 533,5. Etapa 5: 2-{6-Cloro-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0696] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito em 2- {5-[(1R)-2-ciclopropil-1-(oxan-4-il)etil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 6-cloro-3-[4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (22,0 mg, 0,0410 mmol) foi convertido em 5,30 mg de produto (24%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,38-7,28 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 2H), 5,53 (s, 1H), 3,89 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,57-3,44 (m, 2H), 3,26 (t, J=11,6 Hz, 1H), 1,92 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,81 (d, J=11,7 Hz, 6H), 1,53-1,40 (m, 2H), 0,89 (d, J=12,1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 533,5. Exemplos 394 & 395 2-{5-[(1R)-2-Ciclopropil-1-(oxan-4-il)etil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

Etapa 1: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-carboxilato de metila

[0697] Uma mistura de 3-bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (0,800 g, 2,62 mmol), 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3- triazol (1,11 g, 2,88 mmol), trietilamina (0,731 mL, 5,24 mmol) e DMF (7 mL) foi purgada sob uma corrente de nitrogênio. A isto foram adicionados iodeto de cobre(I) (0,0750 g, 0,393 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,197 g, 0,170 mmol). O frasco foi vedado e aquecido a 85° C por 1,5 h, então a 95° C por 1 h. A mistura resultante foi esfriada para a temperatura ambiente, purgada novamente com nitrogênio, tratada com 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)- 1H-1,2,3-triazol (0,910 g, 2,36 mmol), iodeto de cobre (0,0750 g, 0,393 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,197 g, 0,170 mmol). O frasco foi vedado e aquecido a 100° C por 2 h. Após esfriar para a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água, então NH4OH aquoso, e então salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi suspenso em uma quantidade pequena de acetato de etila. O sólido resultante foi triturado com acetato de etila e seco para fornecer 325 mg de produto como sólido amarelo pálido. O licor mãe foi concentrado e purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (40 g SiO2, 100%EA a 5-10%MeOH/CH2Cl2) para fornecer mais 75 mg de produto como um sólido amarelo pálido (0,500 g total, 59%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,96 (s, 1H), 8,63 (d, J=2Hz, 1H), 8,36 (d, J=8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,17 (d, J=1,76Hz, 1H), 7,91 (dd, J1=1,25Hz, J2=8Hz, 1H), 4,03(s, 3H), 3,94(s, 3H), 2,31(s, 3H); LCMS (M+H) = 322,1. Etapa 2: 2-Ciclopropil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etanol

[0698] Um frasco de 50 mL seco foi carregado com magnésio (173 mg, 7,13 mmol) e um cristal de iodo. Sob nitrogênio, os sólidos foram agitados vigorosamente enquanto sendo aquecidos com a pistola de aquecimento para aerossolizar o iodo. Quando do esfriamento para temperatura ambiente, ele foi tratado com THF (4 mL). A mistura foi aquecida com uma pistola de aquecimento e tratada com uma solução de 4-bromotetra-hidro-2H-pirano (0,530 mL, 4,76 mmol) em THF (4 mL) em gotas através de um funil de adição. Quando adição estava completa, a mistura foi posta em um banho de óleo preaquecido, e a mistura foi mantida em refluxo por 30 min. Após esfriar para a temperatura ambiente, a solução foi transferida para uma solução agitada de 2-ciclopropilacetaldeído (400 mg, 2,38 mmol) em THF (4 mL) a -78° C. Após agitar por 5 min, o banho frio foi removido, e a reação deixada aquecer para a temperatura ambiente. A reação foi posta em um banho de 0 oC e extinta através da adição cuidadosa de NH4Cl aq. sat. (~4 mL). A reação foi diluída com EtOAc e despejada em salmoura (~10 mL). As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com uma segunda porção de EtOAc. Os orgânicos resultante foi secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer produto (410 mg, quant.) como um óleo quase incolor, que foi usado sem purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,03-4,0 (m, 2H), 3,54-3,35 (m, 3H), 1,51-1,34 (m, 4H), 0,8 (m, 1H), 0,59-0,46 (m, 2H), 0,19-0,05 (m, 2H). Etapa 3: 5-(2-Ciclopropl-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0699] Uma solução de trifenilfosfina (98,0 mg, 0,373 mmol) em THF (2 mL) foi esfriada para -20° C e tratada com DIAD (0,0730 mL, 0,373 mmol). Após agitar a -20° C por 30 min, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (60,0 mg, 0,187 mmol) foi adicionado, e agitação continuada a -20° C por 30 min. A isto foi adicionada uma solução de 2-ciclopropil-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)etanol (63,6 mg, 0,373 mmol) em THF (1 mL) em gotas. A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente de um dia para o outro. Ela foi concentrada e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (0-1% MeOH/DCM) para fornecer 89,0 mg de produto (pureza de 79%) como óleo amarelo pegajoso. LCMS (M+H) = 474,2, LC Tr = 1,40 min (Coluna: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; Fase Móvel A: 90:10 água:acetonitrila com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 10:90 água:acetonitrila com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min, tempo de parada 1 min; Taxa de Fluxo: 1 mL/min). Etapa 4: 2-{5-[(1R)-2-Ciclopropl-1-(oxan-4-il)etil]-3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0700] Uma solução de 5-(2-ciclopropil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (89,0 mg, 0,187 mmol) em THF (2 mL) foi esfriada para -78° C sob nitrogênio. A isto foi adicionado brometo de metilmagnésio (3M em éter, 0,312 mL, 0,935 mmol) em gotas. Após 10 min, o banho frio foi removido e agitação continuada por 1 h. A reação foi posta em um banho de 0 oC e extinta através da adição cuidadosa de cloreto de amônio aq. sat. A reação foi diluída com acetato de etila e despejada em salmoura. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com uma segunda porção de acetato de etila. Os orgânicos resultantes foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. HPLC prep (Coluna: XBridge 19 x 200 mm, 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 ACN:água com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 95:5 ACN:água com TFA 0,1%; Gradiente: 10-60% B durante 30 min, parada de 5 min; Taxa de Fluxo: 20 mL/min) forneceu 5 mg (racêmico, 20%), que foi purificado adicionalmente através de SFC prep quiral (Coluna: ChiralCel OD-H 30 x 250 mm, 5 μm; Fase Móvel: 85/15 CO2/MeOH; Fluxo: 70 mL/min, Pressão: 150bar, Temperatura: 35 °C, UV: 272nm) para fornecer: Enantiômero A (3,00 mg, 17%, SFC Tr = 14,6-16,75 min) 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (d, J=14,67 Hz, 1H), 8,44-8,31 (m, 1H), 8,23-8,16 (m, 1H), 7,93-7,91 (d, J=13,57Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 4,66 (s amplo, 1H), 4,05 (d, J=7,3 Hz, 3H), 3,92 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,23-2,93 (m, 2H), 2,33 (d, J=4,4 Hz, 3H), 1,95-1,78 (m, 1H), 1,60 (s amplo, 1H), 1,56 (s, 5H), 1,53 (s amplo, 1H), 1,23-1,10 (m, 4H), 1,04 (s amplo, 1H), 0,75 (d, J=13,6 Hz, 1H), 0,16 - -0,09 (m, 4H), -0,25 (d, J=14,7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 474,2 e Enantiômero B (3,70 mg, 21%, SFC Tr = 18,75-21,75 min) 8,51 (d, J=14,67 Hz, 1H), 8,44-8,31 (m, 1H), 8,23-8,16 (m, 1H), 7,93-7,91 (d, J=13,57Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 4,66 (s amplo, 1H), 4,05 (d, J=7,3 Hz, 3H), 3,92 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,23-2,93 (m, 2H), 2,33 (d, J=4,4 Hz, 3H), 1,95-1,78 (m, 1H), 1,60 (s amplo, 1H), 1,56 (s, 5H), 1,53 (s amplo, 1H), 1,23-1,10 (m, 4H), 1,04 (s amplo, 1H), 0,75 (d, J=13,6 Hz, 1H), 0,16 - -0,09 (m, 4H), -0,25 (d, J=14,7 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 474,2. Exemplos 396 & 397 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(1S)-2-metóxi-1-(oxan-4-il)etil]-

Enantiômero A, Exemplo 396 Enantiômero B, Exemplo 397 Etapa 1: N,2-dimetóxi-N-metilacetamida

[0701] Uma solução de ácido 2-metoxiacético (1,70 mL, 22,2 mmol) em diclorometano (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalila (2,14 mL, 24,4 mmoL) em temperatura ambiente. A isto foram adicionadas 2 gotas de DMF e a reação agitada de um dia para o outro. Isto foi adicionado a uma solução de cloridrato de N,O- dimetilidroxilamina (3,25 g, 33,3 mmol) e TEA (6,19 mL, 44,4 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0 oC. O banho frio foi removido e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada com água, então hidrogeno fosfato de potássio 1,5M, então ácido clorídrico 1N, então salmoura e concentrada para fornecer 535 mg (18%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,24 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,22 (s, 3H). Etapa 2: 2-Metóxi-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etanona

[0702] Um frasco de 50 mL seco sob nitrogênio foi carregado com magnésio (197 mg, 8,11 mmol) e um cristal de iodo. O sólidos foram agitados vigorosamente enquanto sendo aquecidos com a pistola de aquecimento para aerossolizar o iodo. Quando do esfriamento para a temperatura ambiente, ele foi tratado com THF (4 mL). A mistura foi aquecida com uma pistola de aquecimento e tratada com uma solução de 4-bromotetra-hidro-2H-pirano (0,678 mL, 6,08 mmol) em THF (4 mL) em gotas através de um funil de adição seco. Quando adição estava completa, a mistura foi posta em um banho de óleo preaquecido e a mistura mantida em refluxo por 30 min. Após esfriar para a temperatura ambiente, a solução foi transferida para uma solução agitada de N,2-dimetóxi-N-metilacetamida (270 mg, 2,03 mmol) em THF (12 mL) a -78° C. Após agitar por 5 min, o banho frio foi removido e a reação deixada aquecer para a temperatura ambiente. A reação foi posta em um banho a 0 oC, extinta através da adição de cloreto de amônio aq. sat., concentrada, diluída com EtOAc, lavada com água, então salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 260 mg (81%) como óleo transparente. Material foi usado sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,11(s, 2H), 4,05-4,0(m, 2H), 3,5-3,44(m, 2H), 3,45(s, 3H), 2,8(m, 1H), 1,64(m, 2H), 1,32(m, 2H). Etapa 3: 2-Metóxi-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etanol

[0703] Uma solução de 2-metóxi-1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etanona (60,0 mg, 0,379 mmol) em metanol (1 mL) foi tratada com boroidreto de sódio (14,4 mg, 0,379 mmol) em porções (efervescência) em temperatura ambiente. Após agitar por 2 h, ela foi concentrada, dissolvida em EA, lavada com cloreto de amônio aq. sat., então salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 60,0 mg (quant.). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,07-3,96 (m, 2H), 3,59-3,47 (m, 1H), 3,46-3,31 (m, 4H), 1,87-1,77 (m, 1H), 1,74-1,58 (m, 4H), 1,53-1,40 (m, 2H), 1,32 (s, 1H). Etapa 4: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(2-metóxi-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)etil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0704] Um frasco de micro-ondas foi purgado com nitrogênio e carregado com 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-carboxilato de metila (60,0 mg, 0,187 mmol), 2-metóxi-1-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)etanol (59,8 mg, 0,373 mmol) e tolueno desgaseificado (1,5 mL). O frasco recebeu fluxo de nitrogênio, foi carregado com cianometilenotrimetilfosforano (0,747 mL, 0,373 mmol, 0,5M em THF), vedado e aquecido a 110° C de um dia para o outro. Ele foi concentrado, diluído com acetato de etila, lavado com água, então salmoura, e concentrado para fornecer 108 mg de produto (50% de pureza). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s amplo, 1H), 8,55-8,45 (m, 2H), 8,39 (s amplo, 1H), 7,95 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,99 (s amplo, 1H), 4,18 (s amplo, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,96 (s, 4H), 3,88 (s amplo, 1H), 3,62 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,33 (s amplo, 1H), 3,23-2,98 (m, 4H), 2,722,62 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,81 (s amplo, 1H), 1,69 (s amplo, 1H), 1,15 (s amplo, 1H), 0,66 (s amplo, 1H); LCMS (M+H) = 464,2. Etapa 5: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(1S)-2-metóxi-1- (oxan-4-il)etil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0705] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito em 2- {5-[(1R)-2-ciclopropil-1-(oxan-4-il)etil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5-(2-metóxi-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (108 mg, 0,233 mmol) foi convertido em 40,2 mg de produto (racêmico, 37%), que foi purificado adicionalmente através de SFL prep quiral (Coluna: ChiralPak AS-H 30 x 250 mm, 5 μm; Fase Móvel: 88/12 CO2/MeOH; Taxa de Fluxo: 70 mL/min, Pressure:150 bar, Temperatura: 35 °C, UV: 268nm) para fornecer: Enantiômero A (5,60 mg, 15%, SFC Tr = 8,75 min) 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,5 (s amplo, 1H), 8,36-8,3 (m, 1H), 8,21-8,16 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,81 (s amplo, 1H), 4,29-4,13 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,93-3,88 (m, 2H), 3,63 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,42-3,23 (m, 1H), 3,15(s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,63 (d, J=12,1 Hz, 1H), 1,15 (dd, J=12,1, 4,0 Hz, 1H), 0,70 (s amplo, 1H); LCMS (M+H) = 464,2 e Enantiômero B (6,40 mg, 17%, SFC Tr = 10,52 min) 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,5 (s amplo, 1H), 8,36-8,3 (m, 1H), 8,21-8,16 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,81 (s amplo, 1H), 4,29-4,13 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,93-3,88 (m, 2H), 3,63 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,42-3,23 (m, 1H), 3,15(s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,63 (d, J=12,1 Hz, 1H), 1,15 (dd, J=12,1, 4,0 Hz, 1H), 0,70 (s amplo, 1H); LCMS (M+H) = 464,2. Exemplos 398 & 399 2-{5-[(S)-(4-Clorofenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-

Enantiômero A, Exemplo 398 Enantiômero B, Exemplo 399 Etapa 1: (4-Clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol

[0706] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito em 2-ciclopropil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etanol, 4-clorobenzaldeído (200 mg, 1,42 mmol) foi convertido em 186 mg de produto (58%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,33(m, 2H), 7,26(m, 2H), 4,4(m, 1H), 4,04(m, 1H), 3,93(m, 1H), 3,41-3,27(m, 2H), 1,84-1,78(m, 1H), 1,49- 1,45(m, 1H), 1,37-1,28(m, 2H), 1,2-1,17(m, 1H). Etapa 2: 5-((4-clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0707] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito 5-(2- ciclopropil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, (4- clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (141 mg, 0,622 mmol) foi convertido em 115 mg de produto (70%). LCMS (M+H) = 530,2, LC Tr = 1,64 min (Coluna: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; Fase Móvel A: 90:10 água:acetonitrila com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 10:90 água:acetonitrila com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10100% durante 2 min, parada de 1 min; Taxa de Fluxo: 1 mL/min). Etapa 3: 2-{5-[(S)-(4-Clorofenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0708] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito em 2-{5- [(1R)-2-Ciclopropl-1-(oxan-4-il)etil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 5-((4-clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de metila (115 mg, 0,217 mmol) foi convertido em 2-{5-[(S)-(4- clorofenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il}propan-2-ol, que foi separado através de prep quiral (Coluna: ChiralCel OD 21 x 250 mm, 10 μm; Fase Móvel: Solvente A dietilamina 0,1%/Heptano, Solvente B etanol; Taxa de Fluxo: 15 mL/min; Isocrático: 20%B, 28min; UV: 254 nm) para fornecer: Enantiômero A (13,2 mg, 12%, SFC Tr = 12,4 min) 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,38(m, 1H), 8,15 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,10(m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,84 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,02 (s amplo, 3H), 3,90 (d, J=7,7 Hz, 1H), 3,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,47 (t, J=11,4 Hz, 1H), 3,25 (t, J=11,2 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,58 (s amplo, 7H), 1,37-1,13 (m, 2H), 1,01 (d, J=12,1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 530,3, LCMS (M+H) = 530,3 e Enantiômero B (13,3 mg, 12%, SFC Tr = 22,5 min) 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,38(m, 1H), 8,15 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,10(m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,84 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,02 (s amplo, 3H), 3,90 (d, J=7,7 Hz, 1H), 3,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,47 (t, J=11,4 Hz, 1H), 3,25 (t, J=11,2 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,58 (s amplo, 7H), 1,37-1,13 (m, 2H), 1,01 (d, J=12,1 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 530,3, LCMS (M+H) = 530,3. Exemplos 400 & 401 2-{5-[(S)-(3-Clorofenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-

Enantiômero A, Exemplo 400 Enantiômero B, Exemplo 401 Etapa 1: (3-Clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol

[0709] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito em 2- ciclopropil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etanol, 3-clorobenzaldeído, (200 mg, 0,162 mmol) foi convertido em 157 mg de produto (49%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,28 (m, 3H), 7,22-7,19 (m, 1H), 4,39 (d, J=7,28Hz, 1H), 4,06-4,02 (m, 2H), 3,96-3,92 (m, 2H), 3,42-3,28 (m, 2H), 1,93-1,23 (m, 5H). Etapa 2: 5-((3-Clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0710] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito em 5- (2-ciclopropil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato, (3-clorofenil)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metanol (141 mg, 0,622 mmol) foi convertido em 120 mg de produto (73%). LCMS (M+H) = 530,3, LC Tr = 1,62 min (Coluna: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; Fase Móvel A: 90:10 água:acetonitrila com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 10:90 água:acetonitrila com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min, tempo de parada de 1 min; Taxa de Fluxo: 1 mL/min). Etapa 3: 2-{5-[(S)-(3-Clorofenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0711] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito na 2- {5-[(1R)-2-Ciclopropil-1-(oxan-4-il)etil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 5-((3-clorofenil)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (120 mg, 0,226 mmol) foi convertido em 2-{5-[(S)-(3-clorofenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-_ racêmico, que foi separado através de prep Chiral (Coluna: ChiralCel OD 21 x 250 mm, 10 μm; Fase Móvel: Solvente A dietilamina 0,1%/Heptano, Solvente B etanol; Taxa de Fluxo: 15 mL/min; Isocrático: 15%B, 60 min; UV: 254nm) para fornecer: Enantiômero A (3,20 mg, 3%, SFC Tr = 18,1 min). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,50-8,39 (m, 1H), 8,55-8,31 (m, 2H), 8,15 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 2H), 5,85 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,03 (s amplo, 3H), 3,90 (d, J=7,7 Hz, 1H), 3,74 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,54-3,41 (m, 2H), 3,26 (t, J=11,4 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,70-1,51 (m, 8H), 1,31 (d, J=9,2 Hz, 1H), 1,04 (d, J=12,5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 530,3 e Enantiômero B (3,60 mg, 3%, SFC Tr = 32,3 min) 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) □ 8,50-8,39 (m, 1H), 8,55-8,31 (m, 2H), 8,15 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 2H), 5,85 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,03 (s amplo, 3H), 3,90 (d, J=7,7 Hz, 1H), 3,74 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,54-3,41 (m, 2H), 3,26 (t, J=11,4 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,70-1,51 (m, 8H), 1,31 (d, J=9,2 Hz, 1H), 1,04 (d, J=12,5 Hz, 1H); LCMS (M+H) = 530,3. Exemplos 402 & 403 2-{5-[(S)-(2-Clorofenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-

Enantiômero A, Exemplo 402 Etapa 1: (2-Clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol

[0712] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito em 2- ciclopropil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etanol, 2-clorobenzaldeído (200 mg, 0,162 mmol) foi convertido em 90,0 mg de produto (30%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,54-7,52 (m, 1H), 7,37-7,3 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,32 (m, 2H). Etapa 2: 5-((2-Clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(1,4- dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0713] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito em 5- (2-ciclopropil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila, (2- clorofenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (85,0 mg, 0,373 mmol) foi convertido em 49,0 mg de produto (50%). LCMS (M+H) = 530,2, LC Tr = 1,59 min (Coluna: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3u; Fase Móvel A: 90:10 água:acetonitrila com TFA 0,1%; Fase Móvel B: 10:90 água:acetonitrila com TFA 0,1%; Temperatura: 40 °C; Gradiente: B 10-100% durante 2 min, tempo de parada de 1 min; Taxa de Fluxo: 1 mL/min). Etapa 3: 2-{5-[(S)-(2-Clorofenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0714] Seguindo um procedimento análogo àquele descrito em 2- {5-[(1R)-2-Ciclopropil-1-(oxan-4-il)etil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 5-((2-clorofenil)(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (49,0 mg, 0,0920 mmol) foi convertido em 2-{5-[(S)-(2-clorofenil)(oxan-4-il)metil]-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol racêmico, que foi separado através de prep Chiral prep (Coluna: ChiralCel OD 21 x 250 mm, 10 μm; Fase Móvel: Solvente A dietilamina 0,1%/Heptano, Solvente B etanol; Taxa de Fluxo: 15 mL/min; Isocrático: B 30%, 120min; UV: 254nm) para fornecer; Enantiômero A (10,2 mg, 21%, SFC Tr = 7,38 min) 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 8,33 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,52 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,95 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,00 (s amplo, 3H), 3,93-3,83 (m, 1H), 3,71 (d, J=10,6 Hz, 1H), 3,48 (t, J=11,7 Hz, 1H), 3,18 (t, J=11,6 Hz, 1H), 2,29 (m, 3H), 1,71 (s amplo, 1H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,51 (s amplo, 7H), 1,42 (d, J=12,5 Hz, 1H), 0,73 (s amplo, 1H); LCMS (M+H) = 530,3 e Enantiômero B (10,2 mg, 21%, SFC Tr = 14,17 min) 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 8,33 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,52 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,95 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,00 (s amplo, 3H), 3,933,83 (m, 1H), 3,71 (d, J=10,6 Hz, 1H), 3,48 (t, J=11,7 Hz, 1H), 3,18 (t, J=11,6 Hz, 1H), 2,29 (m, 3H), 1,71 (s amplo, 1H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,51 (s amplo, 7H), 1,42 (d, J=12,5 Hz, 1H), 0,73 (s amplo, 1H); LCMS (M+H) = 530,3. Exemplo 405 [3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]metanol

[0715] Uma solução de 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (188 mg, 0,379 mmol) em tetra-hidrofurano (4,0 mL) foi esfriada em um banho de água fria por 5 min, então hidreto de lítio alumínio 2,0M em THF (0,379 mL, 0,759 mmol) foi adicionado em gotas durante cerca de 1 min. Após 10 min o banho de resfriamento foi removido e agitação continuada por 45 min. A mistura foi esfriada novamente em um banho de água gelada e extinta com 28 μl de água, 28 μl de NaOH 15% e 84 μL de água. Uma quantidade pequena de sulfato de sódio foi adicionada e a mistura agitada por 20 min, filtrada e enxaguada com acetato de etila. O eluente foi concentrado. Este material foi purificado em SiO2 (4 g) equilibrado em acetona 20%/DCM, carregado em DCM e eluído usando acetona 20%/DMC (200 mL), acetona 30%/DCM (200 mL), acetona 40%/DCM (200 mL). As frações contendo produto foram concentradas para fornecer o composto do título (131 mg, 73%). Uma amostra do corte mais puro destas frações (12,4 mg) foi purificado adicionalmente através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-60% B durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,55-8,48 (m, 1H), 8,48-8,38 (m, 1H), 8,19 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,11-8,03 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,28-7,21 (m, 1H), 5,79 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,01 (s amplo, 3H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,73 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,27 (t, J=11,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,70 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,56 (s amplo, 1H), 1,38-1,22 (m, 1H), 1,00 (d, J=13,9 Hz, 1H). LC/MS (468, [M+H]+). Exemplo 406 {[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]metil}dimetilamina

Etapa 1: 3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carbaldeído

[0716] A uma solução de cloreto de oxalila (0,0140 mL, 0,164 mmol) em 1,0 mL de DCM a -78° C foi adicionado DMSO (0,0230 mL, 0,329 mmol). Após 10 min, uma solução de [3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]metanol (64,0 mg, 0,137 mmol) em 0,5 mL de DCM foi adicionada em gotas (0,5 mL para enxágue). Esta mistura foi agitada por cerca de 10 min, então trietilamina (0,0570 mL, 0,411 mmol) foi adicionada e o banho de arrefecimento foi removido. Após tempo de reação total de 2 h, o banho frio foi substituído, e a reação extinta com água, deixada aquecer para a temperatura ambiente e extraída em acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados. Este material foi purificado em SiO2 (4 g) carregado em coluna seca em DCM e eluída usando acetona 10-30%/DCM para fornecer o composto do título (59,0 mg, 93%) como uma película amarela. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 10,25 (s, 1H), 8,60-8,56 (m, 1H), 8,54 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,41-7,29 (m, 3H), 5,64 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,4, 2,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88-3,83 (m, 1H), 3,56 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,41-3,31 (m, 1H), 3,14 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,322,28 (m, 3H), 2,05 (d, J=13,3 Hz, 1H), 1,69-1,56 (m, 1H), 1,50-1,35 (m, 1H), 1,10 (d, J=13,3 Hz, 1H). LC/MS (466, [M+H]+). Etapa 2: {[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]metil}dimetilamina

[0717] A uma solução de 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carbaldeído (24,9 mg, 0,0530 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionada dimetilamina (2,0M em metanol, 0,267 mL, 0,535 mmol). Após 5 min, triacetoxiboroidreto de sódio (22,7 mg, 0,107 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Mais 10 equivalentes de dimetilamina foram adicionados seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (22,7 mg, 0,107 mmol). Após 20 h, mais 10 equivalentes de dimetilamina foram adicionados seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (22,7 mg, 0,107 mmol) e a mistura resultante agitada mais 3 h. A mistura foi concentrada e filtrada em um filtro de seringa de PVDF de 0,45 μm usando metanol. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-60% B durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer o composto do título (5,10 mg, 19%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 8,45 (s amplo, 1H), 8,18 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,04 (s amplo, 1H), 7,67 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,38-7,21 (m, 4H), 5,81 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,73 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,70 (s amplo, 2H), 3,48 (t, J=11,4 Hz, 1H), 3,37 (s amplo, 1H), 3,26 (t, J=11,2 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25-2,18 (m, 6H), 1,69 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,62-1,51 (m, 1H), 1,37-1,26 (m, 1H), 1,03 (d, J=12,5 Hz, 1H). LC/MS (466, [M+H]+). Exemplo 407 [3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il](2H2)metanol

[0718] Uma solução de 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (22,7 mg, 0,0460 mmol) em THF (4,0 mL) foi esfriada em um banho de água gelada por 5 min. A isto foi adicionado deuterida de lítio alumínio (2,10 mg, 0,0500 mmol) como um sólido em uma porção. Após 1 h, a mistura foi extinta com 2 gotas de água, 2 gotas de solução de NaOH 15% e 3 gotas de água. Sulfato de sódio sólido foi adicionado e esta mistura foi diluída com acetato de etila e sonificada/filtrada. Os orgânicos foram secos adicionalmente com uma quantidade pequena de MgSO4, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-60% B durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer o composto do título (8,50 mg, 39%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 8,44 (s amplo, 1H), 8,19 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,08 (s amplo, 1H), 7,68 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,29-7,23 (m, 1H), 5,80 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,01 (s amplo, 3H), 3,94-3,87 (m, 1H), 3,73 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,53-3,43 (m, 2H), 3,42 (s amplo, 1H), 3,27 (t, J=11,7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,70 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,61-1,48 (m, 1H), 1,31 (d, J=11,7 Hz, 1H), 1,01 (d, J=12,8 Hz, 1H). LC/MS (470, [M+H]+). Exemplo 408 Diciclopropil[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]metanol

[0719] Uma solução de 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (25,5 mg, 0,0510 mmol) em THF (0,5 mL) foi esfriada em um banho de gelo seco-acetona. A isto foi adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (1,0M em 2-metiltetra-hidrofurano, 0,515 mL, 0,515 mmol) durante cerca de 5 min. A mistura foi agitada por 30 min, então transferida para um banho de água gelada. Após 2 h, a mistura foi extinta com solução de cloreto de amônio aq. saturada, extraída em acetato de etila, lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 40 mg de uma película amarela. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 35-75% B durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer o composto do título (5,90 mg, 21%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 2H), 8,15 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, 1H), 5,81 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,75 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,48 (t, J=11,2 Hz, 1H), 3,40 (s amplo, 1H), 3,27 (t, J=11,2 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,71 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,63-1,47 (m, 1H), 1,40-1,24 (m, 3H), 1,05 (d, J=13,9 Hz, 1H), 0,64 (s amplo, 2H), 0,54-0,34 (m, 4H), 0,26 (dt, J=9,0, 4,3 Hz, 2H). LC/MS (548, [M+H]+). Exemplo 409 2-[8-Cloro-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

Etapa 1: 8-Cloro-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0720] Uma mistura de 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (26,0 mg, 0,0520 mmol) e NCS (7,36 mg, 0,0550 mmol) foi dissolvida em DMF (0,5 mL) e aquecida para 45 °C. Após 20 h a 45 °C, a temperatura foi aumentada para 60o C. Após 150 h, a mistura foi esfriada, diluída com DCM, lavada com água, então salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 26,8 mg de uma película amarela. Este material foi purificado através de HPLC preparativa (XBridge C18 30x100 mm; A = 95% água, 5% acetonitrila + 10 mm acetato de amônio; B = 95% acetonitrila, 5% água + 10 mm acetato de amônio. O método era B 30% durante 30 min a 30 mL/min, Comprimento de onda = 254nm) para fornecer o composto do título como uma película transparente/branca (11,6 mg, 39%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,39-7,31 (m, 3H), 5,53 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,05 (s, 1H), 3,91-3,88 (m, 3H), 3,86 (s amplo, 1H), 3,55 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,36 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,15-3,00 (m, J=11,0, 11,0, 11,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,64 (s, 1H), 1,51-1,36 (m, J=13,1, 4,3 Hz, 1H), 1,07 (d, J=12,5 Hz, 1H). LC/MS (530, [M+H]+). Etapa 2: 2-[8-Cloro-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0721] Uma solução de 8-cloro-3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (8,50 mg, 0,0160 mmol) em THF (0,5 mL) foi esfriada em um banho de gelo seco/acetona e brometo de metilmagnésio (1,0M em THF, 0,160 mL, 0,160 mmol) foi adicionado lentamente durante cerca de 5 min. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada nesta temperatura por 5 min, e então o banho de arrefecimento foi removido. Depois de 30 min, a mistura foi esfriada novamente em um banho de gelo seco/acetona e extinta com um par de gotas de água, então deixada ir para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dividido entre solução de cloreto de sódio aquosa saturada e diclorometano. A porção aquosa foi extraída adicionalmente com 2 porções de diclorometano. Os orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer 8,00 mg de uma película transparente. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 25-65% durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer o composto do título (4,00 mg, 47%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 8,46 (s amplo, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,66 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 5,74 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,74 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,46 (t, J=11,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,313,22 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,73 (d, J=15,8 Hz, 7H), 1,60-1,47 (m, 1H), 1,31 (d, J=9,2 Hz, 1H), 0,97 (d, J=11,7 Hz, 1H). LC/MS (530, [M+H]+). Exemplo 411 N-{2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-il}metanossulfonamida

Etapa 1: 5-[7-(2-Azidopropan-2-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il]-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0722] Uma solução de 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol (195 mg, 0,393 mmol) em DCM (5,0 mL) foi esfriada em um banho frio e trimetilsilila azida (0,131 mL, 0,984 mmol) foi adicionada. Após 5 min, BF3^OEt2 (0,249 mL, 1,97 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 20 min antes da remoção do banho de arrefecimento. Depois de 18 h, a mistura foi diluída com água e bicarbonato aquoso saturado, extraída em acetato de etila, lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (200 mg, 70%) como um sólido amarelo. Isto estava de acordo com o produto desejado através de 1H RMN, mas continha uma impureza significante (72% de pureza.). Ele foi levado adiante sem purificação adicional. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 3H), 7,39-7,29 (m, 3H), 5,57 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 3H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,56 (td, J=12,0, 2,1 Hz, 1H), 3,36 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,11 (dd, J=10,7, 3,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,72-1,56 (m, 1H), 1,49-1,35 (m, 1H), 1,14 (d, J=13,1 Hz, 1H). LC/MS (521, [M+H]+). Etapa 2: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-amina

[0723] Um frasco contendo uma solução de 5-[7-(2-azidopropan-2- il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il]-1,4-dimetil-1H- 1,2,3-triazol (200 mg, 0,384 mmol) em MeOH (5 mL) foi purgado a vácuo com nitrogênio. Pd/C (82,0 mg, 0,0770 mmol) foi adicionado e o frasco foi purgado a vácuo com H2 (g) várias vezes e eventualmente agitado em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio. Após 2 h, a mistura foi purgada a vácuo várias vezes com nitrogênio, diluída com acetato de etila e filtrada em Celite para fornecer 146 mg de um sólido branco. Este material era um pouco insolúvel durante a filtragem. O material bruto foi purificado (12 g SiO2) eluindo com 10% acetona/DCM (150 mL), 20% acetona/DCM (200 mL), 40% acetona/DCM (100 mL), 50% acetona/DCM (100 mL), MeOH 10%/DCM 100 mL. O produto desejado eluído nas frações de MeOH/DCM para fornecer o composto do título (56,0 mg, 30%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,49 (t, J=1,9 Hz, 1H), 8,40 (dd, J=8,3, 1,3 Hz, 1H), 8,30 (s amplo, 1H), 8,13 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,55 (dd, J=8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 1H), 5,86 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,04-3,96 (m, 4H), 3,82 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,62 (t, J=11,2 Hz, 1H), 3,49-3,37 (m, 1H), 2,34-2,26 (m, 3H), 2,00 (d, J=13,3 Hz, 1H), 1,82 (s, 6H), 1,72-1,60 (m, 1H), 1,46 (dd, J=12,4, 4,1 Hz, 1H), 1,07 (d, J=12,8 Hz, 1H), 0,93-0,80 (m, 1H). LC/MS (495, [M+H]+). Etapa 3: N-{2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2- il}metanossulfonamida

[0724] A uma suspensão de 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-amina (17,5 mg, 0,0350 mmol) em DCM (1 mL) foram adicionadas 2 gotas de trietilamina (7,40 μL, 0,0530 mmol). A suspensão nebulosa se tornou homogênea e foi rapidamente esfriada em um banho de água fria e uma gota de cloreto de metanossulfonila (3,03 μL, 0,0390 mmol) foi adicionada. O frasco foi removido do banho. Após 15 min, a mistura foi diluída com DCM, lavada com água e salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer uma película transparente (20,4 mg). O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que segue: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 25-65% durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer o composto do título (9,70 mg, 48%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J=7,3 Hz, 3H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,41-7,28 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 5,82 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,73 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,53-3,42 (m, 2H), 3,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 3,29 (t, J=11,4 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,76 (s amplo, 3H), 1,71 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,60-1,47 (m, 1H), 1,31 (d, J=9,5 Hz, 1H), 1,01 (d, J=12,1 Hz, 1H). Duas injeções analíticas de LC/MS foram usadas para determiner a pureza final ; LC/MS (573, [M+H]+). Exemplo 412 N-{2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-il}carbamato de metila

[0725] A uma suspensão de 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-amina (23,0 mg, 0,0460 mmol) em THF (1 mL) e DCM (1 mL) foi adicionada base de Hünig (0,0160 mL, 0,0930 mmol). A mistura foi esfriada rapidamente em um banho de água gelada e cloroformato de metila (4,31 μl, 0,0560 mmol) foi adicionado. Após 3 horas, uma gota adicional de cloroformato foi adicionada. Após 30 min, a mistura foi concentrada, absorvida em metanol e purificada através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 40-80% durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer o composto do título (21,5 mg, 83%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,47 (s amplo, 1H), 8,14 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,00 (s amplo, 1H), 7,75 (s amplo, 1H), 7,66 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,33 (t, J=8,1 Hz, 3H), 7,28-7,23 (m, 1H), 5,79 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95-3,86 (m, 2H), 3,75 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,57-3,41 (m, 2H), 3,36 (d, J=4,4 Hz, 1H), 3,27 (t, J=11,2 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,68 (d, J=4,8 Hz, 7H), 1,54 (d, J=16,1 Hz, 1H), 1,30 (d, J=8,4 Hz, 1H), 1,03 (d, J=12,8 Hz, 1H). LC/MS (553, [M+H]+). Exemplo 413 5-[7-(3-Fluorazetidino-1-carbonil)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il]-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

Etapa 1: Ácido 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxílico

[0726] Um frasco de pressão de 20 mL foi carregado com 3- (dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (200 mg, 0,404 mmol), THF (3363 μL) e água (673 μL). A solução resultante foi tratada com hidróxido de potássio (67,9 mg, 1,21 mmol) e o frasco vedado. Após 3 h, a mistura de reação foi aquecida para 50° C e agitada nesta temperatura de um dia para o outro. Após 19 h, os orgânicos foram removidos sob uma corrente de nitrogênio e a aquosa foi transferida para um funil de separação. A solução básica foi extraída com acetato de etila (2x), que foi descartado. A aquosa foi acidificada para um pH de ~4 usando 1 mL de HCl aq. 1N. Esta mistura foi então ajustada para pH ~5 usando uma solução 2M de fosfato de tripotássio aquoso. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (192 mg, 99%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,55 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,41-7,29 (m, 4H), 5,66 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,13-4,05 (m, 1H), 3,92-3,86 (m, 4H), 3,63-3,53 (m, 1H), 3,38 (td, J=12,0, 1,5 Hz, 1H), 3,14 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,74-1,61 (m, 1H), 1,55-1,43 (m, 1H), 1,11 (d, J=14,3 Hz, 1H). LC/MS (481, [M+H]+). Etapa 2: 5-[7-(3-Fluorazetidino-1-carbonil)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il]-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0727] Uma mistura de ácido 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxílico (10,8 mg, 0,0220 mmol), cloridrato de 3-fluorazetidina (5,00 mg, 0,0450 mmol), base de Hünig (7,83 μL, 0,0450 mmol) e HATU (12,8 mg, 0,0340 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente. Após 1,5 h, a mistura foi filtrada em um filtro de seringa PVDF de 0,45 μm e purificada através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-60% B durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornece o composto do título (7,10 mg, 56%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 8,49 (s amplo, 1H), 8,31 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 5,96 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,56 (s amplo, 1H), 5,45 (s amplo, 1H), 4,52 (s amplo, 3H), 4,17 (s amplo, 1H), 4,01 (s amplo, 3H), 3,94-3,88 (m, 1H), 3,72 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,56-3,34 (m, 3H), 3,31-3,19 (m, 1H), 2,30 (s amplo, 3H), 1,79-1,68 (m, 1H), 1,61 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,31 (s amplo, 1H), 0,95 (s amplo, 1H). LC/MS (539, [M+H]+). Exemplo 414 5-[7-(3,3-Difluorazetidino-1-carbonil)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il]-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0728] Uma mistura de ácido 3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxílico (10,0 mg, 0,0210 mmol), cloridrato de 3,3-difluorazetidina (5,38 mg, 0,0420 mmol), base de Hünig (7,25 μL, 0,0420 mmol) e HATU (11,8 mg, 0,0310 mmol) em DMF foi agitada em temperatura ambiente pro 1,5 h. A mistura foi filtrada em um filtro de seringa de PVDF de 0,45 μm e purificada através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: B 25-65% durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga para fornecer o composto do título (6,40 mg, 53%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1H), 8,48 (s amplo, 1H), 8,33 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,64 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,307,18 (m, 1H), 5,97 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,90 (s amplo, 1H), 4,58 (s amplo, 1H), 4,01 (s amplo, 1H), 3,90 (d, J=6,6 Hz, 1H), 3,73 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,49 (t, J=11,4 Hz, 1H), 3,40-3,32 (m, 4H), 3,25 (t, J=11,7 Hz, 1H), 2,30 (s amplo, 3H), 1,73 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,62 (d, J=10,3 Hz, 1H), 1,33 (d, J=10,3 Hz, 1H), 0,95 (d, J=12,1 Hz, 1H). LC/MS (557, [M+H]+). Exemplos 415 & 416 1-Ciclopropil-1-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]- 5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-1-ol

Diastereômero A, Exemplo 415 Diastereômero B, Exemplo 416

[0729] 1-Ciclopropil-1-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-1- ol foi preparado como uma mistura de diastereômeros de acordo com os procedimentos descritos para 1-ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1- ol. Separação da mistura de diastereômero gerada na última etapa foi realizada usando SFC preparativa quiral para fornecer Diastereômero A e Diastereômero B: coluna preparativa Chiralpak OJ-H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: MeOH 10% em CO2, 150bar; Temp: 35oC; Taxa de Fluxo: 70,0 mL/min. para 47min. UV monitorada a 270 nm. Injeção: 0,75 mL de solução de ~6 mg/mL em MeOH (~19 mg purificado através de injeção empilhada). Diastereômero A: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,43 (s amplo, 1H), 8,15 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,11 (s amplo, 1H), 7,66 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,28-7,18 (m, 1H), 5,80 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,89 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,74 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,41 (s amplo, 1H), 3,26 (t, J=11,6 Hz, 1H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,57 (s amplo, 3H), 1,51 (s amplo, 1H), 1,29 (s amplo, 2H), 1,02 (d, J=12,8 Hz, 1H), 0,52 (s amplo, 1H), 0,41 (d, J=6,2 Hz, 2H), 0,26 (d, J=7,3 Hz, 1H). tempo de retenção: 33 min. Diastereômero B: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,44 (s amplo, 1H), 8,15 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,11 (s amplo, 1H), 7,65 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 5,80 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,01 (s amplo, 3H), 3,89 (s amplo, 1H), 3,74 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,50 (d, J=3,3 Hz, 1H), 3,39 (s amplo, 1H), 3,26 (t, J=11,7 Hz, 1H), 1,71 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,56 (s amplo, 3H), 1,54-1,50 (m, 1H), 1,31 (d, J=8,8 Hz, 2H), 1,03 (d, J=13,2 Hz, 1H), 0,51 (s amplo, 1H), 0,41 (s amplo, 2H), 0,25 (s amplo, 1H). Tempo de retenção SFC: 39 min. Exemplo 417 5-{7-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-pirazol

Etapa 1: 5-Bromo-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-nitropiridina

[0730] Em uma mistura de aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,732 g, 1,00 mmol), fosfato de potássio (21,2 g, 100 mmol), ácido (4- (metilsulfonila)fenil)borônico (10,0 g, 50,0 mmol) e 2,5-dibromo-3- nitropiridina (14,1 g, 50,0 mmol) em THF (100 mL) foi borbulhado N2 (g) por 10 min. A garrafa de pressão foi vedada e aquecida a 80° C em um banho de óleo por 3 h. A mistura foi esfriada e despejada em água e EtOAc, então filtrada em uma camada de Celite. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, então seca em sulfato de sódio para fornecer um sólido, que foi lavado com Et2O completamente para fornecer 7,40 g. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,99 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,43 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,10-8,02 (m, 2H), 7,78-7,72 (m, 2H), 3,13 (s, 3H). Método LC/MS 1; Tr = 1,8 min., M+H = 356. Etapa 2: 3-Bromo-7-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0731] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 5- bromo-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-nitropiridina (2,00 g, 5,60 mmol), trifenilfosfina (3,67 g, 14,0 mmol) e 1,2-diclorobenzeno (50 mL). O frasco foi posto em um banho de óleo, o frasco foi tampado com um condensador e aquecido para 170° C por 1,5 h. Os voláteis foram removidos sob vácuo alto a 70° C, então sob uma corrente de nitrogênio por 36 h para fornecer um óleo preto. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e purificado em uma coluna ISCO de 220 g, eluindo com cloreto de metileno 100% para 40% EtOAc/cloreto de metileno em 1800 mL, então 40% EtOAc/cloreto de metileno a 80% EtOAc/cloreto de metileno em 1800 mL. Frações que continham o produto desejado foram concentradas para fornecer 920 mg de um sólido castanho claro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1H), 8,66 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,30-8,12 (m, 1H), 7,82 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H). Método LC/MS 2; Tr = 0,92 min. M+H = 325. Etapa 3: (S)-3-Bromo-7-(metilsulfonil)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0732] 3-Bromo-7-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (0,920 g, 2,83 mmol), (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (0,816 g, 4,24 mmol) e trifenilfosfina (1,11 g, 4,24 mmol) foram dissolvidos em 100 mL de THF e esfriados para 0 oC. A isto foi adicionado DIAD (0,825 ml, 4,24 mmol) em gotas através de uma agulha de 18 gauge. Após 15 min, o banho frio foi removido e a reação agitada por mais 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto foi dissolvido em cloreto de metileno e purificado em uma coluna ISCO 80 g, eluindo com 0% EtOAc/cloreto de metileno a 40% EtOAc/cloreto de metileno em 800 mL. Frações contendo o produto foram concentradas para fornecer 1,52 g como um sólido marrom claro. Método 2 LC/MS mostrou um pico principal com massas consistentes com o composto do título em 32% de pureza; Tr = 1,17 min. M+H = 499. Etapa 4: 5-{7-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-pirazol

[0733] (S)-3-Bromo-7-(metilsulfonil)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol (80,0 mg, 0,0800 mmol) e 1,4-dimetil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (35,6 mg, 0,160 mmol) foram dissolvidos em 2 mL de DMSO. A isto foram adicionados carbonato de sódio (25,5 mg, 0,240 mmol) e 0,1 mL de água. Argônio foi borbulhado nesta mistura por 5 min antes da adição de aduto de PdCh(dppf)-CH2Ch (6,54 mg, 8,01 μmol) e então borbulhado em argônio enquanto sonificando por 30 segundos. O frasco foi tampado e aquecido no micro-ondas a 150° C por 15 min. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa (Método 1 HPLC Preparativo): Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi 14,1 mg (33%) e sua pureza estimada através de análise LCMS foi 98%. Duas injeções de LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pureza final. Condições de injeção 1 Método 3 LC/MS; HPLC RT: 1,67 min. Condições de Injeção 2: Método 4 LC/MS; HPLC Tr = 2,51 min. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s amplo, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J=7,7 Hz, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,38-7,30 (m, 3H), 7,30-7,21 (m, 1H), 6,03 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,95-3,86 (m, 2H), 3,73 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,57-3,43 (m, 2H), 3,37 (s amplo, 1H), 3,27 (t, J=12,1 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,81-1,69 (m, 1H), 1,68-1,54 (m, 1H), 1,45-1,28 (m, 1H). Exemplo 418 5-{7-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1-metil-1H-pirazol

[0734] (S)-3-Bromo-7-(metilsulfonil)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol (40,0 mg, 0,0400 mmol) e 1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (16,7 mg, 0,0800 mmol) foram dissolvidos em 2 mL de DMSO. A isto foram adicionados carbonato de sódio (12,7 mg, 0,120 mmol) e 0,1 mL de água. Argônio foi borbulhado na mistura de reação por 5 min enquanto sonificando. A isto foi adicionado aduto de PdCh(dppf)-CH2Ch (3,27 mg, 4,00 μmol) e borbulhado em argônio enquanto sonificando por 30 segundos. O frasco foi então aquecido no micro-ondas a 150° C por 15 min. A reação foi filtrada e purificada através de LC/MS prepraativa (Método 2 HPLC preparativa). Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi 3,10 mg (16%) e sua pureza estimada através de LCMS foi 100%. Injeções de LC/MS analítica foram usadas para determinar a pureza final. Condições de Injeção 1: Método 3 LC/MS; HPLC Tr = 1,54 min. Condições de Injeção 2: Método 4 LC/MS; HPLC Tr = 2,48 min. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,55 (s amplo, 1H), 8,47 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,28 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,03 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,91 (s amplo, 3H), 3,72 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,56-3,45 (m, 2H), 3,35 (d, J=5,5 Hz, 3H), 3,26 (t, J=11,4 Hz, 1H), 1,80-1,69 (m, 1H), 1,63 (d, J=9,5 Hz, 1H), 1,37 (d, J=12,5 Hz, 1H). Exemplo 419 1-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]ciclopropan-1-ol

Etapa 1: 4-(5-Bromo-3-nitropiridin-2-il)benzoato de metila

[0735] Um frasco de fundo redondo de 500 mL-24/40 foi carregado com 2,5-dibromo-3-nitropiridina (8,07 g, 28,6 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (4,97 g, 27,6 mmol), THF (143 mL), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio(II) (1,05 g, 1,43 mmol) e fosfato de potássio tribásico (2M, 11,6 mL, 23,1 mmol). O frasco foi vedado com um septo de borracha e a mistura de reação foi desgaseificada usando argônio ultrapuro e sonificada por 5 min. O frasco foi transferido para um banho de óleo preaquecido para 65° C e mantido lá por 4 h. A mistura foi extinta com água, diluída com acetato de etila e filtrada em uma almofada de Celite. Os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação e as camadas foram separadas. A orgânica foi lavada com água (2x) e salmoura (2x). A aquosa combinada foi retroextraída com acetato de etila e aquosa descartada. Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (80 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm e eluída com diclorometano em hexanos 0% [200 ml], 0-20% [300 mL], 20% [1000 mL], 20-50% [500 mL], 50% [300 mL]) para fornecer 1,39 g (59%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,95 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,18-8,11 (m, 2H), 7,66-7,58 (m, 2H), 3,96 (s, 3H). Massa encontrada 337 [M+H]+. Etapa 2: 3-Bromo-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila

[0736] Um frasco de fundo redondo de 100 mL-14/20 foi carregado com 4-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)benzoato de metila (6,68 g, 19,81 mmol) e 1,2-bis(difenilfosfino)etano (9,87 g, 24,8 mmol). A mistura foi suspensa em 1,2-diclorobenzeno (20 mL) e o frasco foi vedado e ventilado com um balão cheio de nitrogênio. O frasco foi posto em um banho de óleo preaquecido para 160° C e mantido nele por 1 h. Quando do esfriamento, a solução foi diluída com éter, fazendo com que um precipitado marrom se formasse, o qual foi removido através de filtragem e descartado. O sobrenadante foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (80 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mL e eluída com diclorometano em hexanos 0% [200 mL], 0-100% [300 mL], 100% [1500 mL]) para fornecer 2,80 g (46%) como um sólido bege. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,95 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,18-8,11 (m, 2H), 7,66-7,58 (m, 2H), 3,96 (s, 3H). Massa encontrada 305 [M+H]+. Etapa 3: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-carboxilato de metila

[0737] Um frasco de pressão de 40 mL foi carregado com 1,4- dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (3,90 g, 10,1 mmol) e diluído com DMF (23 mL). A esta solução foram adicionados 3-bromo-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de metila (2,80 g, 9,18 mmol), iodeto de cobre(I) (0,262 g, 1,38 mmol), trietilamina (2,56 mL, 18,4 mmol) e Pd(Ph3P)4 (0,636 g, 0,551 mmol). O frasco foi vedado e a mistura de reação foi desgaseificada usando argônio ultrapuro e sonificação por 3 min. Depois disso, o frasco foi posto em um bloco de reação preaquecido para 100° C. Após 30 min, a mistura foi diluída com acetato de etila e água, e os teores do frasco foram filtrados em uma almofada de Celite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (40 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL; tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm e eluída com acetona em DCM 0% [100 mL], 0-30% [150 mL], 30% [300 mL], 30-60% [500 mL], 60% [200 mL]) para fornecer 1,75 g (59 %) como um sólido castanho claro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (s, 1H), 8,61 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,35 (dd, J=8,3, 0,5 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=1,4, 0,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). Massa encontrada 321 [M+H]+. Etapa 4: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)- metila

[0738] Um frasco de fundo redondo de 50 mL-24/40 foi carregado com 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-carboxilato de metila (250 mg, 0,778 mmol), (R)-fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol (299 mg, 1,56 mmol) e trifenilfosfina (408 mg, 1,56 mmol). A mistura foi suspensa em THF (7780 μL) e esfriada para 0 oC. Azodicarboxilato de di-terc-butila (358 mg, 1,56 mmol) foi adicionado em uma porção. Após 30 min a 0 oC, a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e a reação lentamente se tornou um vermelho escuro. Após 30 min em temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta com TFA (300 μL, 3,89 mmol) e agitada por 30 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com acetato de etila e neutralizada usando fosfato de potássio 1,5M. Os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação, e as camadas foram separadas. O orgânico foi lavado com salmoura, seco em sulfato de magnésio, concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (24 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, tamanho da fração: 21 mL 16x150 mm e eluída com acetona em diclorometano 0% [50 mL], 0-20% [200 mL], 20% [150 mL], 20-30% [150 mL], 30% [350 mL]). Frações coletadas para fornecer 338 mg (88 %). 1H RMN (400MHz, CDCl3) μ 8,51 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,40-7,29 (m, 3H), 5,63 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,11-4,01 (m, 4H), 3,92-3,82 (m, 4H), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,41-3,31 (m, 1H), 3,12 (q, J=11,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (d, J=13,3 Hz, 1H), 1,71-1,52 (m, 2H), 1,51-1,37 (m, 1H), 1,09 (d, J=12,3 Hz, 1H). Massa encontrada 495 [M+H]+. Etapa 5: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxilato de (S)- metila

[0739] Um frasco de fundo redondo de 15 mL-14/20 foi carregado com isopropóxido de titânio(IV) (29,6 μL, 0,101 mmol) e diluído com THF (1000 μL). A esta solução foi adicionado 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol- 7-carboxilato de (S)-metila (100 mg, 0,202 mmol). Brometo de etil magnésio (1,0M em THF, 1210 μL, 1,210 mmol) foi então adicionado em temperatura ambiente. Após 20 min, a mistura de reação foi extinta com metanol e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as condições que seguem: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 Acetonitrila: Água com 10 mm acetato de amônio; Fase Móvel B: 95:5 Acetonitrila: Água com 10 mM acetato de amônio; Gradiente: B 25-65% durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min. As frações foram coletadas para fornecer 8,3mg (8,17%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,39 (s amplo, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,95 (s amplo, 1H), 7,65 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,15 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,80 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,05-3,94 (m, 3H), 3,89 (d, J=10,6 Hz, 1H), 3,73 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,47 (t, J=11,2 Hz, 1H), 3,423,31 (m, 1H), 3,26 (t, J=11,0 Hz, 1H), 2,34-2,23 (m, 3H), 1,71 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,61-1,50 (m, 1H), 1,38-1,08 (m, 5H), 0,99 (d, J=12,5 Hz, 1H). Massa encontrada 494 [M+H]. Exemplo 420 1,4-Dimetil-5-{5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-7-(prop-1-en-2-il)-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1H-1,2,3-triazol

Etapa 1: 5-Bromo-2-(4-clorofenil)-3-nitropiridina

[0740] Um frasco de fundo redondo de 500 mL-24/40 foi carregado com 2,5-dibromo-3-nitropiridina (12,1 g, 42,9 mmol) e ácido (4- clorofenil)borônico (7,48 g, 47,8 mmol). A mistura foi suspensa com THF (150 mL) e fosfato de potássio tribásico (2M, 42,9 mL, 86,0 mmol). PdCl2(dppf) (0,314 g, 0,429 mmol) foi adicionado e o frasco foi vedado e desgaseificado usando sonificação e argônio ultrapuro por 5 min. A mistura foi aquecida para 65° C. Após 2 h, os teores do frasco foram transferidos para um frasco de fundo redondo de 1L e concentrados sob pressão reduzida. A pasta fluida preta resultante foi diluída com acetato de etila e água e filtrada em uma almofada de Celite. Os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação e o orgânico foi lavado com salmoura (3x). Os orgânicos foram secos com sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (120 g ISCO RediSep Rf, carregado em/com: DCM e seco, tamanho da fração: 18 mL 16x150 mL e eluídos com diclorometano em hexanos 0% [300 mL], 0-20% [450 mL], 20% [1503 mL], 20-50% [756 mL], 50% [450 mL]). As frações foram coletadas para 10,8 g (80%). 1H RMN consistente com desejado. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,53-7,43 (m, 4H). Massa encontrada 314 [M+H]+. Etapa 2: 3-Bromo-7-cloro-5H-pirido[3,2-b]indol

[0741] Um frasco de fundo redondo de 250 mL-24/40 foi carregado com 5-bromo-2-(4-clorofenil)-3-nitropiridina (8,83 g, 28,2 mmol) e 1,2- bis(difenilfosfino)etano (22,4 g, 36,6 mmol). A mistura foi suspensa em 1,2-diclorobenzeno (60 mL). O frasco foi vedado e ventilado em um balão cheio com nitrogênio. O recipiente de reação foi posto em um banho de óleo preaquecido para 160° C. Após 2 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer uma pasta fluida preta. A pasta fluida foi suspensão em DCM, o que forneceu um precipitado cinza que foi coletado através de filtragem para fornecer 1,5 g de produto. O sobrenadante foi carregado em uma coluna e purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (80 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm e eluído com diclorometano em hexanos 0% [200 mL], 0-100% [300 mL], 100% [1500 mL]). As frações foram coletadas e combinadas com o produto previamente coletado para fornecer 3,17 g (40%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s amplo, 1H), 8,56 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1H). Massa encontrada 280 [M+H]+. Etapa 3: 7-Cloro-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2- b]indol

[0742] Um frasco de pressão de 40 mL foi carregado com 1,4- dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (5,10 g, 13,2 mmol) e diluído com DMF (16,5 mL). A esta solução foram adicionados 3-bromo-7- cloro-5H-pirido[3,2-b]indol (1,86 g, 6,61 mmol), iodeto de cobre(I) (0,189 g, 0,991 mmol), trietilamina (1,01 mL, 7,27 mmol) e Pd(Ph3P)4 (0,229 g, 0,198 mmol), respectivamente. O frasco foi vedado e desgaseificado usando sonificação e argônio ultrapuro por 2 min. O frasco foi posto em um bloco de reação preaquecido para 100° C. Após 45 min, a mistura foi diluída com acetato de etila e água e filtrada em uma almofada de Celite. Os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação e diluídos mais com acetato de etila e salmoura. As camadas foram separadas e a orgânica foi lavada com água (2x) e salmoura (2x). A aquosa combinada foi extraída com acetato de etila (2x) e a aquosa descartada. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2x), secos com sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em DCM para fornecer um sólido amarelo, que foi coletado através de filtragem para fornecer 520 mg de produto desejado. O sobrenadante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (40 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 38 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm e eluído com acetona e diclorometano 0% [151 mL], 0-100% [501 mL], 100% [250 mL]). As frações foram coletadas e combinadas com o produto previamente coletado para fornecer 1,56 (79%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,68 (s amplo, 1H), 8,53 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=8,5, 1,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Massa encontrada 298 [M+H]+. Etapa 4: (S)-7-Cloro-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0743] Um frasco de fundo redondo de 100 mL-24/40 foi carregado com 7-cloro-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol (250 mg, 0,840 mmol), trifenilfosfina (440 mg, 1,68 mmol) e (R)- fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (242 mg, 1,26 mmol). A mistura foi dissolvida em THF (8397 μL) e esfriada para 0 oC. Azodicarboxilato de di-terc-butila (387 mg, 1,68 mmol) foi adicionado em uma porção. Após 15 min, o banho frio foi removido. Após 1 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (24 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm e eluído com acetona em diclorometano 0% [75 mL], 15% [102 mL], 20% [150 mL], 20-60% [402 mL]). As frações foram coletadas para fornecer 286 mg (72%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 4H), 5,45 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=11,7, 2,9 Hz, 1H), 3,92-3,84 (m, 4H), 3,55 (td, J=11,8, 2,0 Hz, 1H), 3,36 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,143,00 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (d, J=14,1 Hz, 1H), 1,67-1,53 (m, 1H), 1,50-1,34 (m, 1H), 1,10 (d, J=13,3 Hz, 1H). Massa encontrada 472 [M+H]+. Etapa 5: 1,4-Dimetil-5-{5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-7-(prop-1-en-2- il)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1H-1,2,3-triazol

[0744] Um frasco de micro-ondas de 2-5 mL foi carregado com dioxana (10,1 mL) e triciclo-hexilfosfina (20% em peso em tolueno, 0,784 mL, 0,503 mmol). A esta mistura foi adicionado (S)-7-cloro-3- (1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)- 5H-pirido[3,2-b]indol (475 mg, 1,01 mmol), carbonato de césio (656 mg, 2,01 mmol), Pd2(dba)3 (230 mg, 0,252 mmol) e pinacol éster do ácido isopropenilborônico (338 mg, 2,01 mmol). O frasco foi vedado e a mistura de reação foi desgaseificada usando sonificação e argônio ultrapuro por 2 min. O frasco foi posto em um banho de óleo preaquecido para 130° C. Após 4 h, a mistura foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada em uma almofada de Celite, concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (40 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm, e eluída com acetona em diclorometano 0% [105 mL], 15% [201 mL], 20% [201 mL], 30% [201 mL], 30-100% [402 mL]). As frações foram coletadas para fornecer 390 mg (81%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (td, J=4,1, 1,3 Hz, 2H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,407,29 (m, 3H), 5,57 (s, 1H), 5,28 (t, J=1,4 Hz, 1H), 4,07 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,92-3,83 (m, 5H), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,41-3,29 (m, 1H), 3,10 (q, J=11,1 Hz, 1H), 2,36-2,26 (m, 5H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,71-1,53 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 1H), 1,13 (d, J=13,3 Hz, 1H). Massa encontrada 477 [M+H]+. Exemplo 421 1-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ona

[0745] Um frasco de pressão de 40 mL foi carregado com (S)-3- (1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)- 7-(prop-1-en-2-il)-5H-pirido[3,2-b]indol (200 mg, 0,419 mmol) e dissolvido em 1,4-dioxana (4188 μL). A esta solução em agitação foi adicionada água (4188 μL) seguido por periodato de sódio (269 mg, 1,26 mmol) e tetróxido de ósmio 2,5% peso em t-butanol (500 μL, 0,0400 mmol). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. Após 18,5 h, os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação e a mistura foi diluída com DCM e água. As camadas foram separadas, a aquosa foi extraída com DCM (2x) e a aquosa descartada. Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (24g ISCO RediSep Rf, carregados em/com: DCM e secos, refugo inicial: 12 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm, e eluídos com acetona em diclorometano 0% [75 mL], 0-100% [300 mL], 100% [150 mL]). As frações foram coletadas para fornecer 112 mg (56%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s amplo, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,53 (s amplo, 1H), 8,34 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 6,02 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,47 (q, J=11,1 Hz, 2H), 3,25 (t, J=11,4 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,76-1,70 (m, 1H), 1,69-1,55 (m, 1H), 1,43-1,29 (m, 1H), 0,96 (d, J=12,8 Hz, 1H). Massa encontrada 480 [M+H]+. Exemplos 422 & 423 1-Ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol

Enantiômero A, Exemplo 422 Enantiômero B, Exemplo 423 Etapa 1: 1-Ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol

[0746] Um frasco de micro-ondas 2,0-5,0 seco com chama foi carregado com 1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ona (75,0 mg, 0,156 mmol) e vedado. O frasco foi evacuado e purgado com nitrogênio. THF (1 mL) foi adicionado e a mistura foi esfriada para -78° C. Brometo de ciclopropilmagnésio 1,0M em 1-metiltetra-hidrofurano (0,938 mL, 0,938 mmol) foi adicionado em gotas levando a solução de uma cor amarela para uma marrom. Após 15 min, o frasco foi removido do banho frio e deixado aquecer para temperatura ambiente. Depois de 2,5 h, a reação foi extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio aq. e diluída com acetato de etila. Os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação e as camadas foram separadas. O orgânico foi lavado com salmoura, seco com sulfato de magnésio, concentrado sob pressão reduzida e purificado usando cromatografia flash de sílica-gel (4g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm, e eluída com acetona em diclorometano 0% [51 mL], 0-60% [501 mL], 60% [99 mL]). As frações foram coletadas para fornecer o produto desejado como uma mistura diastereomérica. A mistura foi separada através de SFC Chiral: coluna prep Chiral OJ-H, 30 x 250 mm, 5 mm, Fase móvel: MeOH 10% em CO2, 150 bar, Temp: 35 °C, Taxa de Fluxo: 70 mL/min por 46 min. UV monitorada a 270 nm. Injeção: 0,75 mL de ~5mg/mL em MeOH (20 mg purificados por injeção empilhada) para fornecer Enantiômero A (9,10 mg, 17%) e Enantiômero B (10,5 mg, 19%). Enantiômero A: 1H RMN (400MHz, METANOL-d) δ 8,44 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,32-8,21 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,53 (dd, J=8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 1H), 5,76 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,00 (s, 4H), 3,87-3,78 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,45-3,34 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,96 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,71-1,55 (m, 4H), 1,49-1,20 (m, 2H), 1,12 (d, J=13,3 Hz, 1H), 0,89 (d, J=7,3 Hz, 1H), 0,53 (t, J=6,8 Hz, 2H), 0,50-0,38 (m, 2H). Tempo de retenção SFC 33,12 min. Massa encontrada 521 [M+H]+. Enantiômero B: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,31-8,25 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,63 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,56 (dd, J=8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 5,76 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,03-3,94 (m, 4H), 3,82 (dd, J=11,4, 2,9 Hz, 1H), 3,59 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,45-3,34 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,95 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,71-1,54 (m, 4H), 1,50-1,33 (m, 2H), 1,12 (d, J=12,8 Hz, 1H), 0,96-0,82 (m, 1H), 0,61-0,51 (m, 2H), 0,50-0,38 (m, 2H). Tempo de retenção SFC 40,02 min. Massa encontrada 521 [M+H]+. Exemplo 424 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propano-1,2-diol

[0747] Um frasco de cintilação de 20 mL foi carregado com 1,4- dimetil-5-{5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-7-(prop-1-en-2-il)-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1H-1,2,3-triazol (100 mg, 0,209 mmol), que foi subsequentemente suspenso em n-PrOH (2094 μL). A esta suspensão foi adicionado NMO 50% em H20 (66,3 μL, 0,314 mmol) seguido por tetróxido de ósmio 4% em H2O (133 μL, 0,0210 mmol). Após ~5 min, a mistura de reação se tornou homogênea. Após 2,5 h, os voláteis foram evaporados usando uma corrente de nitrogênio, e o óleo amarelo resultante foi diluído com acetato de etila e água e transferido para um funil de separação onde as camadas foram separadas. O orgânico foi lavado com água e salmoura. O aquoso combinado foi extraído com acetato de etila (2x) e o aquoso descartado. Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (4g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 6 mL 13x100 mm e eluída com acetona em diclorometano 0% [30 mL], 0-100% [201 mL], 100% [100 mL]). As frações coletadas para fornecer 67,0 mg (63%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,58 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,407,29 (m, 4H), 5,60 (d, J=10,3 Hz, 1H), 4,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,91-3,78 (m, 5H), 3,56 (t, J=11,9 Hz, 1H), 3,35 (t, J=11,8 Hz, 1H), 3,10 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (d, J=11,5 Hz, 1H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,64 (dd, J=13,4, 4,4 Hz, 1H), 1,49-1,36 (m, 1H), 1,12 (d, J=12,8 Hz, 1H). Massa encontrada 512 [M+H]. Exemplo 427 1-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-8-carbonil]-3-metilazetidin-3-ol

Etapa 1: 2-Cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3- amina

[0748] Um frasco de fundo redondo de 250 mL-24/40 foi carregado com 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (5,00 g, 13,0 mmol) e diluído com DMF (43,2 mL). A esta solução foram adicionados 5- bromo-2-cloropiridin-3-amina (5,37 g, 25,9 mmol), iodeto de cobre(I) (0,370 g, 1,94 mmol), trietilamina (3,61 mL, 25,9 mmol) e finalmente Pd(Ph3P)4 (1,12 g, 0,971 mmol). O frasco foi vedado e desgaseificado usando argônio ultrapuro e sonificação por 5 min. O frasco foi posto em um banho de óleo preaquecido para 100° C. Após 15 h, a mistura de reação foi esfriada e filtrada em uma almofada de Celite. O líquido preto foi concentrado sob pressão reduzida. A pasta fluida preta resultante foi diluída com DCM e salmoura e transferida para um funil de separação. Uma emulsão espessa tornou impossível separar as camadas. A mistura foi novamente filtrada em Celite. As camadas foram separadas e o orgânico foi lavado com salmoura (2x), seco com sulfato de magnésio, concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (80 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 102 mL, tamanho da fração: 21 mL 16x150 mm, e eluída com acetona em diclorometano 0% [201 mL], 0-20% [501 mL], 20-50% [1002 mL]). As frações foram coletadas para 898 mg (31%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,32 (s amplo, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). Massa encontrada 223 [M+H]+. Etapa 2: 4-((2-Cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3- il)amino)benzoato de metila

[0749] Um frasco de fundo redondo de 100 mL-20/40 foi carregado com 2-cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3-amina (300 mg, 1,34 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (966 mg, 5,37 mmol) e acetato de cobre(II) (609 mg, 3,35 mmol). 6 g de pó de peneira molecular 4Â foram adicionados, e o frasco foi vedado e evacuado e recebeu fluxo com argônio, duas vezes. A esta mistura foi adicionado CHCI3 (13,4 mL) seguido por piridina (432 μL, 5,37 mmol). O frasco vedado foi desgaseificado usando oxigênio e sonificação por 4 min e a reação agitada sob uma atmosfera de oxigênio. Após 17 h, a mistura de reação foi extinta com hidróxido de amônio (1000 μL, 25,1 mmol) e diluída com clorofórmio. Celite e areia foram adicionadas para auxiliar na filtragem. A mistura foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (12 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm, e eluída com acetona em diclorometano 0% [51 mL], 5% [51 mL], 10% [150 mL], 15% [150 mL], 15-30% [252 mL]). Frações coletadas para fornecer 160 mg (33,3%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,10-8,03 (m, 2H), 7,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,38-2,31 (m, 3H). Massa encontrada 357 [M+H]+. Etapa 3: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol- 8-carboxilato de metila

[0750] Um frasco de micro-ondas de 2,0-5,0 mL foi carregado com 4-((2-cloro-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3- il)amino)benzoato de metila (276 mg, 0,771 mmol) e dissolvido em DMA (5 mL). A esta solução foi adicionado triidrato de acetato de sódio (0,181 mL, 1,93 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (54,1 mg,0,0770 mmol). O frasco foi vedado e desgaseificado usando argônio ultrapuro e sonificação por 2 min. A mistura de reação foi posto em um bloco de reação preaquecido para 110° C. Após 30 min, a reação foi esfriada e os teores do frasco de micro-ondas foram transferidos para um frasco de fundo redondo de 100 mL e o DMA foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom. Os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação e diluídos com acetato de etila e uma solução aq. saturada de cloreto de amônio. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2x), secos com sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (12 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm, e eluída com acetona em diclorometano 0% [51 mL], 5% [51 mL], 10% [150 mL], 15% [150 mL], 15-30% [252 mL], 30-60% [500 mL]). As frações foram coletadas para fornecer 165 mg (67%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,20-9,15 (m, 1H), 8,58 (d, J=2,0 Hz, 2H), 8,32 (dd, J=8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,63-7,53 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). Massa encontrada 306 [M+H]+. Etapa 4: Metanossulfonato de (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metila

[0751] Um frasco de fundo redondo de 100 mL-24/40 foi carregado com (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (1,07 g, 5,57 mmol) e dissolvido em DCM (27,8 mL). A esta solução foi adicionada trietilamina (2,33 mL, 16,7 mmol) e a mistura foi esfriada com um banho frio para 0 oC. Cloreto de mesila (0,651 mL, 8,35 mmol) foi adicionado em gotas. O banho frio foi deixado espirar, e após 2 h a mistura foi extinta com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, vigorosamente agitada e transferida para um funil de separação, onde as camadas foram separadas. O orgânico foi lavado com uma solução aq. saturada de bicarbonato de sódio, salmoura e seco com sulfato de magnésio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida várias vezes usando éter de dietila para fornecer 1,51 g (100%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,46-7,38 (m, 3H), 7,38-7,34 (m, 2H), 5,21 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=11,7, 3,1 Hz, 1H), 3,91 (ddd, J=11,5, 4,4, 1,1 Hz, 1H), 3,38 (td, J=11,9, 2,3 Hz, 1H), 3,29 (td, J=11,8, 2,3 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,18-2,05 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,39-1,26 (m, 1H), 1,17-1,10 (m, 1H). Etapa 5: 3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-8-carboxilato de (S)- metila

[0752] Um frasco de pressão de 7,5 ml (2 dram) foi carregado com 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-8-carboxilato de metila (165 mg, 0,513 mmol) e dissolvida em DMF (5135 μL). A esta solução foi adicionado carbonato de césio (1000 mg, 3,08 mmol) seguido por metanossulfonato de (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metila (833 mg, 3,08 mmol). O frasco foi vedado e posto em um banho de óleo preaquecido para 40° C. Após 65 h, a mistura de reação foi extinta com água e os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação onde ele foi diluído com acetato de etila e uma solução de salmoura. As camadas foram separadas, e a orgânica foi lavada com salmoura (2x). A aquosa combinada foi extraída com acetato de etila (2x) e a aquosa descartada. Os orgânicos combinados foram lavados com água, secos com sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (12 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm, e eluída com acetona em diclorometano 0% [51 mL], 20% [150 mL], 25% [252 mL], 25-100% [150 mL]). As frações foram coletadas para fornecer 147 mg (58%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,16 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,52 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,40-7,29 (m, 3H), 5,56 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,094,03 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93-3,84 (m, 4H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,403,31 (m, 1H), 3,10 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,44-1,35 (m, 1H), 1,10 (d, J=12,8 Hz, 1H). Massa encontrada 496 [M+H]+. Etapa 6: Ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-8- carboxílico

[0753] Um frasco de fundo redondo de 50 mL-24/40 foi carregado com 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-8-carboxilato de (S)-metila (148 mg, 0,299 mmol) e dissolvido em THF (2489 μL) e diluído com água (498 μL). A esta mistura foi adicionado hidróxido de potássio (50,3 mg, 0,896 mmol). O frasco foi vedado com um septo de borracha e posto em um banho de óleo preaquecido para 50° C. Após 17,5 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi dissolvida em 2 mL de água e acidificada para um pH de ~5 usando HCl aq. 5N. Conforme o pH se aproximava da faixa ácida, um sólido branco precipitou. A mistura foi transferida para um funil de separação e extraída com acetato de etila (x4), seca com sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 128 mg (89%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,56 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,59 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,43 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,41-7,30 (m, 3H), 5,59 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,10-4,04 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 4H), 3,61-3,52 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 3,12 (d, J=11,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,06 (s, 1H), 1,70-1,56 (m, 2H), 1,46-1,40 (m, 1H), 1,12 (d, J=13,3 Hz, 1H). Massa encontrada 482 [M+H]+. Etapa 7: 1-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-8-carbonil]-3-metilazetidin-3-ol

[0754] Um frasco de 3,69 ml (1 dram) foi carregado com ácido (S)- 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-8-carboxílico (20,0 mg, 0,0420 mmol) e dissolvido em DMF (500 μL). A esta solução foi adicionado cloridrato de 3-metilazetidin-3-ol (10,3 mg, 0,0830 mmol), base de Hünig (14,5 μL, 0,0830 mmol) e HATU (23,7 mg, 0,0620 mmol). Após 1 h, a mistura foi diluída com 800 μL de metanol e purificada através de HPLC preparativa: Coluna: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, Solventes: A: 95% MeCN 5% Água B: 95% Água 5% MeCN Tampão: 10 mm Acetato de Amônio), Taxa de fluxo: 30 mL/min, 1 injeção. As frações foram coletadas para fornecer 9,70 mg (42%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,11 (dd, J=8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,39-7,30 (m, 3H), 5,54 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,54-4,17 (m, 4H), 4,09-4,02 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 4H), 3,59-3,49 (m, 1H), 3,40-3,31 (m, 1H), 3,17-3,03 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,02 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,59 (s, 4H), 1,47-1,34 (m, 1H), 1,12 (d, J=12,0 Hz, 1H). Massa encontrada 550 [M+H]+. Exemplo 428 5-[8-(3,3-Difluorazetidino-1-carbonil)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il]-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0755] 5-[8-(3,3-Difluorazetidino-1-carbonil)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il]-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol (14,6 mg, 63%) foi preparado a partir de cloridrato de 3,3-difluorazetidino seguindo os procedimentos análogos àqueles descritos na síntese de 1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-8-carbonil]-3-metilazetidin-3-ol. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,25 (s amplo, 1H), 8,00-7,92 (m, 1H), 7,69 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 5,89 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,02 (s amplo, 3H), 3,93-3,85 (m, 1H), 3,73 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,43-3,35 (m, 6H), 3,27 (t, J=11,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,70 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,61-1,49 (m, 1H), 1,371,25 (m, 1H), 0,99 (d, J=11,4 Hz, 1H). Massa encontrada 556 [M+H]+. Exemplo 429 1-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-8-cabonil]azetidino-3-ol

[0756] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 3-hidroxiazetidino seguindo os procedimentos análogos àqueles descritos na síntese de 1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-8-carbonil]-3-metilazetidin-3-ol para fornecer 20,7 mg (63%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,22 (s amplo, 1H), 7,91 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 5,87 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,68-4,47 (m, 2H), 4,32 (s amplo, 1H), 4,15 (s amplo, 1H), 4,02 (s amplo, 3H), 3,93-3,82 (m, 3H), 3,73 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,51-3,43 (m, 1H), 3,43-3,36 (m, 2H), 3,27 (t, J=11,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,69 (d, J=11,7 Hz, 1H), 1,60-1,49 (m, 1H), 1,31 (d, J=9,2 Hz, 1H), 1,00 (d, J=12,5 Hz, 1H). Massa encontrada 536 [M+H]+. Exemplo 430 5-[8-(3-Fluorazetidino-1-carbonil)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il]-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol

[0757] O composto do título foi preparado a partir de 3- fluorazetidina seguindo procedimentos análogos àqueles descritos na síntese de 1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-8-carbonil]-3-metilazetidin-3-ol para fornecer 17,2 mg (77%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,55 (s amplo, 1H), 8,24 (s amplo, 1H), 7,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 5,89 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,58-5,38 (m, 1H), 4,85-4,34 (m, 3H), 4,17 (s amplo, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,74 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,53-3,40 (m, 2H), 3,37-3,23 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,70 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,56 (d, J=10,3 Hz, 1H), 1,38-1,20 (d, J=12,5 Hz, 1H). Massa encontrada 538 [M+H]+. Exemplos 431 & 432 (1S)-1-Ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol e (1R)-1- ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol

Diastereômero A, Exemplo 431 Diastereômero B, Exemplo 432 Etapa 1: 5-Bromo-2-(4-cloro-3-fluorfenil)-3-nitropiridina

[0758] Um frasco de fundo redondo de 500 mL 3 gargalos 24/40 foi carregado com 2,5-dibromo-3-nitropiridina (12,1 g, 42,9 mmol) e ácido 4-cloro-3-fluorfenilborônico (7,48 g, 42,9 mmol). A mistura foi diluída com THF (150 mL) e fosfato de potássio aq. tribásico, 2,0M (42,9 mL, 86 mmol). PdCl2(dppf) (0,314 g, 0,429 mmol) foi adicionado e o frasco foi vedado e desgaseificado usando sonificação e argônio ultrapuro por 5 min. A mistura foi aquecida para 65° C. Após 2 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com acetato de etila e água e filtrada em Celite. Os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação e o orgânico foi lavado com salmoura (3x), seco com sulfato de magnésio, concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (120 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, tamanho da fração: 18 mL 16x150 mm, e eluída com diclorometano em hexanos 0% [300 mL], 0-20% [450 mL], 20% [1503 mL], 20-50% [756 mL], 50% [450 mL]). Apenas frações contendo produto monoacoplado puro foram coletadas e reservadas. As frações impuras restantes foram coletadas, concentradas sob pressão reduzida e novamente purificadas através de cromatografia rápida: (80 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: coletada por limite, tamanho da fração: 18 mL 16x150 mm, e eluída com diclorometano em hexanos 0% [200 mL], 0-20% [300 mL], 20% [1000 mL], 20-50% [500 mL], 50% [275 mL]). As frações foram combinadas para fornecer 10,77 g (67%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=9,4, 2,1 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H). Massa encontrada 331 [M+H]+. Etapa 2: 3-Bromo-7-cloro-6-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol & 3- bromo-7-cloro-8-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol.

[0759] Um frasco de pressão de gargalo largo de 350 mL foi carregado com 5-bromo-2-(4-cloro-3-fluorfenil)-3-nitropiridina (10,7g, 32,5 mmol) e 1,2-bis(difenilfosfino)etano (19,4 g, 48,7 mmol). A mistura foi suspensa em 1,2-diclorobenzeno (65 mL). O frasco foi vedado e posto em um banho de óleo preaquecido para 160° C. Após 30 min, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Os sólidos resultantes foram diluídos com DCM para fornecer um sólido castanho, que foi coletado através de filtragem para fornecer 3,2 g da mistura de regioisômero. O sobrenadante foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia rápida: (80 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, tamanho da fração: 18 mL 16x150 mm, e eluída com diclorometano em hexanos 0% [200 mL], 0-100% [500 mL], 100% [1500 mL]). As frações foram coletadas e combinadas com o produto previamente coletado, RMN mostrou uma razão 1,5:1 de 8F:6F. A mistura foi separada através de SFC quiral: coluna prep Chiralpak IB, 30 x 250 mm, 5μm. Fase mólveo: MeOH 10% em CO2, 150 bar. Temp: 35 °C. Taxa de Fluxo: 70 mL/min. por 10 min. UV monitorada a 316 nm. Injeção: 1,25 mL de ~20mg/mL em 1:1:1 DMSO:MeOH:CHCl3 (4,9 g purificado através de injeção empilhada). Regioisômero 1: 3-bromo-7-cloro-6-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol (1,69 g, 5,64 mmol, 17 %) foi isolado como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,30 (s amplo, 1H), 8,02 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=8,5, 6,3 Hz, 1H). Tempo de retenção SFC: 15,4 min. Massa encontrada 300 [M+H]+. Regioisômero 2: 3-bromo-7-cloro-8-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol (2,51 g, 8,38 mmol, 25,8 %) foi isolado como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,62 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,91 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J=5,8 Hz, 1H). Tempo de retenção SFC: 19,67 min. Massa encontrada 300 [M+H]+. Etapa 3: (S)-3-Bromo-7-cloro-6-flúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0760] Um frasco de fundo redondo de 250 mL 24/40 foi carregado com trifenilfosfina (2,63 g, 10,0 mmol) e THF (30 mL) e posto em um banho frio. Uma solução de azodicarboxilato de di-terc-butila (2,31 g, 10,0 mmol) dissolvida em THF (5 mL) foi adicionada e gotas e a mistura foi agitada. Após 30 min, (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metanol (1,93 g, 10,0 mmol) foi adicionado em uma porção, e a mistura foi deixada agitar por 30 min. 3-Bromo-7-cloro-6-flúor-5H- pirido[3,2-b]indol (1,50 g, 5,01 mmol) foi adicionado em pequenas porções durante o curso de 20 min a 0 oC. Após 15 min, o banho frio foi removido. Após 1 h, TFA (3,86 mL, 50,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada agitar por 30 min e concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetato de etila e os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação onde o orgânico foi neutralizado com uma solução de fosfato de potássio aq. 1,5M. As camadas foram separadas e os orgânicos lavados com salmoura (2x), secos em sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (80 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 21 mL 16x150 mm, e eluída com diclorometano em hexanos 0% [150 mL], 0-100% [500 mL], 100% [1000 mL], 2% acetato de etila em DCM [500 mL]). As frações foram coletadas para fornecer 1,97 g (83%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,94 (s amplo, 1H), 7,55-7,43 (m, 2H), 7,41-7,28 (m, 4H), 5,92 (s amplo, 1H), 4,10-3,99 (m, 1H), 3,953,83 (m, 1H), 3,56 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H), 3,06 (s amplo, 1H), 1,98 (d, J=14,1 Hz, 1H), 1,64-1,37 (m, 2H), 1,01 (d, J=13,6 Hz, 1H). Massa encontrada 473 [M+H]+. Etapa 4: (S)-7-Cloro-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0761] Um frasco de micro-ondas de 2,0-5,0 mL foi carregado com 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (164 mg, 0,423 mmol) e DMF (3251 μL). A isto foi adicionado (S)-3-bromo-7-cloro-6-flúor-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol (154 mg, 0,325 mmol), trietilamina (49,8 μL, 0,358 mmol) e iodeto de cobre(I) (9,29 mg, 0,0490 mmol). Pd(Ph3P)4 (28,2 mg, 0,0240 mmol) foi adicionado por último, e o frasco foi vedado e desgaseificado usando argônio ultrapuro e sonificação por 1 min. O frasco foi posto em um bloco de reação preaquecido para 100° C. Após 20 min, a reação foi diluída com água e acetato de etila e filtrada em uma almofada de Celite para remover a emulsão preta. A solução filtrada foi transferida para um funil de separação e as camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com água (2x) e salmoura. O aquoso combinado foi extraído com acetato de etila e o aquoso descartado. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (40 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 18 mL 16x150 mm, e eluída com acetona em diclorometano 0% [102 mL], 0-20% [150 mL], 20% [300 mL], 20-60% [507 mL], 60% [200 mL]). As frações foram coletadas para fornecer 1,10 g (89%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=8,3, 0,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,44-7,30 (m, 4H), 6,06 (s amplo, 1H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,55 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,40-3,29 (m, 1H), 3,03 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,05 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,70-1,46 (m, 5H), 1,01 (d, J=13,1 Hz, 1H). Massa encontrada 493 [M+H]+. Etapa 5: (S)-1-(3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il)etanona

[0762] Um frasco de micro-ondas de 10-20 mL foi carregado com tributil(1-etoxivinil)estanho (1,84 mL, 5,79 mmol) e dissolvido em dioxana (19,3 mL). A isto foram adicionados (S)-7-cloro-3-(1,4-dimetil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol (1,89 g, 3,86 mmol), carbonato de césio (2,51 g, 7,71 mmol), Pd2(dba)3 (0,265 g, 0,289 mmol) e triciclo-hexilfosfina (20% em peso em tolueno, 0,901 mL, 0,579 mmol). O frasco foi vedado e desgaseificado usando argônio ultrapuro e sonificação por 1 min. O frasco foi posto em um banho de óleo preaquecido para 130° C. Após 15 h, a mistura foi esfriada para temperatura ambiente e HCl (3,0N, 12,9 mL, 38,6 mmol) foi adicionado. Após 30 min, A mistura foi filtrada em uma almofada de Celite, extinta com uma solução 1,5M de fosfato de potássio aq. e diluída com acetato de etila. Os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação onde as camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, então água e então salmoura. Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (24g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm, e eluída com acetona em diclorometano 0% [75 mL], 5% [51 mL], 10% [150 mL],10-35% [300 mL], 40% [300 mL]. As frações foram coletadas para fornecer 1,34 g (70%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=8,3, 5,8 Hz, 1H), 7,60 (s amplo, 1H), 7,50 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,34 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,24-6,10 (m, 1H), 4,07 (dd, J=11,9, 2,9 Hz, 1H), 3,90 (dd, J=11,8, 2,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,57 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,36 (td, J=11,8, 1,5 Hz, 1H), 3,13-2,99 (m, 1H), 2,85 (d, J=5,3 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (d, J=15,6 Hz, 1H), 1,59 (s, 2H), 1,00 (d, J=9,5 Hz, 1H). Massa encontrada 526 [M+H]+. Etapa 6: (1S)-1-Ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6- flúor-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol e (1R)-1-ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol

[0763] Um frasco de micro-ondas de 10-20 mL foi carregado com (S)-1-(3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)etanona (221 mg, 0,444 mmol) e vedado. O frasco foi evacuado e purgado com nitrogênio. THF (2961 μL) foi adicionado e a mistura esfriada para -78° C. Brometo de ciclopropilmagnésio (1,0M em 1-metiltetra-hidrofurano, 2670 μL, 2,66 mmol) foi adicionado em gotas. Após 15 min, o frasco foi removido do banho frio e deixado aquecer para a temperatura ambiente. Após 2,5 h, a reação foi extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio e diluída com acetato de etila. Os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação e as camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (12 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm, e eluída com acetona em diclorometano 0% [75 mL], 0-10% [201 mL], 15% [201 mL], 15-60% [300 mL], 60% [150 mL]). As frações contendo ambos os diastereômeros foram coletadas para fornecer 189 mg. Os diastereômeros foram purificados adicionalmente através de HPLC preparativa: Coluna: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, Solventes: A: 95:5 água/Acetonitrila; B: 95:5 Acetonitrila/água; Buffer: 10 mm acetato de amônio, %B gradiente (tempo): 33% (40 min), Taxa de Fluxo: 30 mL/min, UV monitorada: 254 nm. Os diastereômeros foram separados usando SFC Chiral para fornecer Diastereômeros A e B: coluna prep Chiralcel OJ-H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase móvel: MeOH 10% em CO2, 150 bar; Temp: 35°C Taxa de Fluxo: 70 mL/min. por 35 min. UV monitorada a 220 nm. Injeção: 0,25 mL de ~50 mg/mL em MeOH. Diastereômero A: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,42 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=7,9, 6,7 Hz, 1H), 7,58-7,45 (m, 3H), 7,41-7,28 (m, 3H), 6,16 (s amplo, 1H), 4,05 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,87 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,56 (t, J=11,2 Hz, 1H), 3,40-3,29 (m, 1H), 3,05 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,37 (d, J=18,1 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (d, J=13,3 Hz, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,71-1,46 (m, 3H), 1,01 (d, J=11,8 Hz, 1H), 0,70-0,57 (m, 2H), 0,53 (dd, J=8,2, 5,6 Hz, 2H). Tempo de retenção SFC: 25 min. Tempo de retenção HPLC: 25 min. Massa encontrada 539 [M+H]+. Diastereômero B: 1H RMN (400MHz, CDCI3) □ 8,43 (d, J =1,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,2, 6,7 Hz, 1H), 7,56-7,45 (m, 3H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 6,17 (s amplo, 1H), 4,05 (dd, J=11,5, 2,5 Hz, 1H), 3,89 (dd, J=11,7, 2,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,56 (td, J=11,8, 1,8 Hz, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,04 (d, J=7,8 Hz, 1H), 2,27-2,14 (m, 4H), 2,08 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,70-1,45 (m, 3H), 1,03 (d, J=13,1 Hz, 1H), 0,70-0,58 (m, 2H), 0,57-0,45 (m, 2H). Tempo de retenção SFC 30 min. HPLC retention time: 28 min. Massa encontrada 539 [M+H]+. Síntese alternativa de 3-bromo-7-cloro-6-flúor-5H-pirido[3,2- b]indol Etapa 1: 5-Bromo-N-(3-Cloro-2-fluorfenil)piridin-3-amina

[0764] Um frasco de micro-ondas de 20 mL foi carregado com 3- cloro-2-fluoranilina (437 μL, 4,22 mmol) e diluído com 1,4-dioxana (16,9 mL). A esta solução foram adicionados 3,5-dibromopiridina (1000 mg, 4,22 mmol), terc-butóxido de sódio (568 mg, 5,91 mmol), xantfos (48,9 mmol, 0,0840 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (38,7 mg, 0,0420 mmol). O frasco foi vedado e desgaseificado usando argônio ultrapuro e sonificação por 1 min. O frasco foi posto em um bloco de reação preaquecido para 80° C. Após 1 h, os teores do frasco foram transferidos para um balão de vidro, e os voláteis foram concentrados sob pressão reduzida. Os sólidos marrons resultantes foram dissolvidos com acetato de etila e água. Os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação onde as camadas foram separadas. O orgânico foi lavado com água e salmoura, seco em sulfato de magnésio e purificado através de cromatografia flash de sílica-gel. Quando da dissolução da amostra com DCM, um sólido branco persistiu, o qual foi coletado através de filtragem e lavado com hexanos para fornecer 541 mg de produto desejado. O sobrenadante foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (24 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm, e eluída com acetato de etila em diclorometano 0% [75 mL], 0-5% [201 mL], 5% [300 mL]). As frações foram coletadas e combinadas com os sólidos previamente coletados para fornecer 921 mg (72%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,22-7,14 (m, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 5,86 (s amplo, 1H). Massa encontrada 302 [M+H] +. Etapa 2: 3-Bromo-7-Cloro-6-flúor-5H-pirido[3,2-b]indol

[0765] Um frasco de micro-ondas de 10-20 mL foi carregado com 5-bromo-N-(3-cloro-2-fluorfenil)piridin-3-amina (541 mg, 1,79 mmol) e dissolvido em TFA (8971 μL). A esta solução foi adicionado acetato de paládio (II) (604 mg, 2,69 mmol). O frasco foi vedado e posto em um banho de óleo preaquecido para 85° C. Após 30 min, mais 200 mg (0,50 equiv.) de acetato de paládio foram adicionados e a reação agitada mais 1 h. Após 1 h, os teores do frasco de micro-ondas foram transferidos para um frasco de fundo redondo e o TFA foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um sólido marrom. Os sólidos foram dissolvidos em acetato de etila e 35 mL de amônia aquosa (2735%) foram adicionados e agitados por 15 min. Os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação e as camadas foram separadas. O orgânico foi lavado com salmoura (3x) e reservados. O aquoso combinado foi extraído com acetato de etila (2x) e o aquoso descartado. Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (40 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 21 mL 16x150 mm, e eluída com acetato de etila em diclorometano 0% [150 mL], 0-5% [150 mL], 5% [400 mL]). As frações contendo produto foram coletadas e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (194 mg, 36%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) □ 8,65 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,30 (s amplo, 1H), 8,02 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=8,5, 6,3 Hz, 1H). Massa encontrada 299 [M+H] +. Exemplo 433 & Exemplo 434 (1S)-1 -ciclopropil-1 -{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol- 5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-1-ol e (1R)-1-ciclopropil-1-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-

Diastereômero A, Exemplo 433 Diastereômero B, Exemplo 434

[0766] Mistura diastereomérica de 1-ciclopropil-1-{6-flúor-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-1-ol foi preparada de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos 431 e 432 substituindo 1,4- dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol com 4-(2H3)metil-1-metil-5- (tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol na Etapa 4. Separação da mistura diastereomérica gerada na última etapa foi realizada usando SFC prep quiral para fornecer Diastereômeros A e B: coluna prep ChiralCel OJ- H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase móvel: MeOH 10% em CO2, 150 bar; Temp: 35 °C Taxa de Fluxo: 70 mL/min. por 35 min. UV monitorada em 220 nm. Injeção: 0,25 mL de ~50 mg/mL em MeOH (348mg purificados por injeção empilhada). Diastereômero A: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,3, 6,5 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,31 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,16 (s amplo, 1H), 4,06 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,90 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,57 (t, J=10,9 Hz, 1H), 3,41-3,31 (m, 1H), 3,04 (s amplo, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,27 (s, 5H), 1,02 (d, J=13,8 Hz, 1H), 0,69-0,58 (m, 2H), 0,57-0,48 (m, 2H). Tempo de retenção SFC: 25 min. Massa encontrada 543 [M+H]+. Diastereômero B: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s amplo, 1H), 8,01 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,78-7,06 (m, 7H), 6,00 (s amplo, 1H), 4,20-3,82 (m, 4H), 3,77 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,49 (t, J=11,4 Hz, 1H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,29 (t, J=11,6 Hz, 1H), 1,88-1,46 (m, 6H), 1,35 (d, J=9,9 Hz, 2H), 1,12 (d, J=12,5 Hz, 1H), 0,65-0,18 (m, 4H). Tempo de retenção SFC 30min. Massa encontrada 543 [M+H]+. Exemplos 435 & 436 1-Ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-(2- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol

Diastereômero A, Exemplo 435 Diastereômero B, Exemplo 436

[0767] Mistura diastereomérica de 1-ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol foi preparada de acordo com os procedimentos descritos para o Exemplo 431 e 432 substituindo (R)- (2-fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol por (R)-fenil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metanol na Etapa 3. Os diastereômeros gerados na última etapa foram separados através de HPLC preparativa: Coluna: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, Solventes: A:95:5 água/Acetonitrila; B:95:5 Acetonitrila/água; Tampão:10 mm acetato de amônio, %B gradiente (tempo): 32% (50 min), Taxa de Fluxo: 30 mL/min; 5 injeções. Diastereômero A: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,45 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,77-7,60 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H), 7,06-6,97 (m, 1H), 6,37 (s amplo, 1H), 4,104,02 (m, 1H), 3,96-3,81 (m, 4H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,43-3,29 (m, 2H), 3,17-2,99 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,29 (s amplo, 3H), 1,97 (d, J=15,3 Hz, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,59 (s, 1H), 0,97-0,81 (m, 2H), 0,70-0,56 (m, 2H), 0,50 (d, J=6,5 Hz, 2H). Massa encontrada 557 [M+H]+. Tempo de retenção HPLC: 39 min. Diastereômero B: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,77-7,60 (m, 3H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,38 (s amplo, 1H), 4,10-4,02 (m, 1H), 3,96-3,81 (m, 4H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,42-3,29 (m, 2H), 3,20-2,97 (m, 1H), 2,29 (s amplo, 3H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,97 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,59 (s amplo, 2H), 1,10 (s amplo, 1H), 0,95-0,80 (m, 1H), 0,60 (t, J=7,3 Hz, 2H), 0,53 (d, J=6,5 Hz, 2H). Massa encontrada 557 [M+H]+. Tempo de retenção HPLC: 44 min. Exemplo 437 & Exemplo 438 1-Ciclopropil-1-{6-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}etan-1-ol

Diastereômero A, Exemplo 437 Diastereômero B, Exemplo 438

[0768] Mistura diastereomérica de 1-ciclopropil-1-{6-flúor-5-[(S)-(2- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-1-ol foi preparada de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos 431 e 432 substituindo (R)-(2- fluorfenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol por (R)-fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metanol na Etapa 3 e 1,4-dimetil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3- triazol com 4-(2H3)metil-1-metil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol na Etapa 4. Os diastereômeros gerados na última etapa foram separados através de HPLC preparativa: Coluna: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, Solventes: A:95:5 água/Acetonitrila; B:95:5 Acetonitrila/água; Tampão: 10 mm acetato de amônio, %B gradiente (tempo): 32% (50 min), Taxa de Fluxo: 30 mL/min; 5 injeções. Diastereômero A: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s amplo, 1H), 8,30-8,06 (m, 2H), 8,037,91 (m, 2H), 7,59 (s amplo, 1H), 7,32 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,10 (s amplo, 1H), 6,30 (s amplo, 1H), 4,10 (s amplo, 1H), 3,89 (s amplo, 4H), 3,78 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,49 (t, J=11,6 Hz, 1H), 3,43-3,34 (m, 1H), 3,27 (t, J=11,6 Hz, 1H), 3,17 (s amplo, 3H), 1,81 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,73 (s amplo, 3H), 1,54 (s amplo, 1H), 1,39 (s amplo, 2H), 1,06 (s amplo, 1H). Tempo de retenção HPLC: 33 min. Diastereômero B: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s amplo, 1H), 8,30-8,08 (m, 2H), 8,037,92 (m, 2H), 7,61 (s amplo, 1H), 7,33 (dd, J=15,0, 7,0 Hz, 2H), 7,09 (s amplo, 1H), 6,30 (s amplo, 1H), 4,07 (s amplo, 1H), 3,96-3,83 (m, 4H), 3,78 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,54-3,41 (m, 2H), 3,26 (t, J=11,7 Hz, 1H), 3,17 (s amplo, 3H), 1,82 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,72 (s amplo, 3H), 1,57-1,29 (m, 3H), 1,04 (d, J=11,0 Hz, 1H). Tempo de retenção HPLC: 36 min. Massa encontrada 557 [M+H]+. Exemplos 439 & 440 1-Ciclopropil-1-[6-flúor-3-(4-metoxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol

Diastereômero A, Exemplo 439 Diastereômero B, Exemplo 440 Etapa 1: (S)-7-Cloro-6-flúor-3-(4-metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5- il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0769] Um frasco de micro-ondas de 2,0-5,0 mL foi carregado com 4-metóxi-1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol (156 mg, 0,844 mmol) e diluído com NMP (2111 μL). (S)-3-bromo-7-cloro-6-flúor-5-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol (200 mg, 0,422 mmol) foi adicionado seguido por dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (29,6 mg, 0,042 mmol) e acetato de tetrametilamônio (112 mg, 0,844 mmol). O frasco foi vedado e desgaseificado usando argônio ultrapura e sonificação por 1 min. O frasco foi posto em um bloco de reação preaquecido para 95° C. Após 2 h, a reação foi diluída com acetato de etila e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação onde as camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com água (2x) e salmoura, secos com sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (24 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 18 mL 16x150 mm, e eluída com acetona em diclorometano 0% [75 mL], 0-20% [150 mL], 20% [300 mL], 20-60% [300 mL], 60% [200 mL]). Frações coletadas para fornecer 218 mg (100%) como um sólido amorfo, amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,87 (s amplo, 1H), 7,73-7,63 (m, 1H), 7,59-7,44 (m, 2H), 7,42-7,29 (m, 3H), 6,01 (s amplo, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,06 (dd, J=11,8, 2,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,89 (dd, J=12,0, 2,5 Hz, 1H), 3,54 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,443,31 (m, 1H), 3,14-2,99 (m, 1H), 2,09-1,95 (m, 1H), 1,67-1,42 (m, 2H), 1,02 (d, J=12,0 Hz, 1H). Massa encontrada 505 [M+H]+. Etapa 2: (S)-1-(6-flúor-3-(4-metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il)etanona

[0770] Seguindo um procedimento análogo ao descrito na síntese de 1-ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol, (S)-7-cloro-6-flúor-3-(4- metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol (218 mg, 0,431 mmol) foi convertido em (S)-1-(6-flúor-3-(4-metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)etanona (152 mg, 0,296 mmol, 69 %). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,90 (s amplo, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,42-7,29 (m, 3H), 6,13 (s amplo, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,07 (dd, J=11,9, 2,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,89 (dd, J=11,7, 2,6 Hz, 1H), 3,55 (td, J=11,8, 1,8 Hz, 1H), 3,43-3,31 (m, 1H), 3,08 (d, J=7,8 Hz, 1H), 2,83 (d, J=5,0 Hz, 3H), 2,04 (d, J=13,1 Hz, 1H), 1,69-1,45 (m, 2H), 1,00 (d, J=12,5 Hz, 1H). Massa encontrada 513 [M+H]+. Etapa 3: 1-Ciclopropil-1-[6-flúor-3-(4-metóxi-1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il]etan-1-ol

[0771] Seguindo um procedimento análogo a um descrito na síntese de 1-ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol, 1-ciclopropil-1- [6-flúor-3-(4-metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol (75 mg, 0,146 mmol) foi convertido em 1-ciclopropil-1-(6-flúor-3-(4-metóxi-1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-5-((S)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il)etanol. Os diastereômeros foram separados através de HPLC preparativa: 58 mg dissolvidos em 3 mL de metanol (19 mg/mL), Coluna: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, Solventes: A:95:5 água/acetonitrila; B:95:5 acetonitrila/água; Tampão: 10 mm acetato de amônio, %B gradiente (tempo): 35% (40 min), Taxa de Fluxo: 30 mL/min. Diastereômero A: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,63 (dd, J=8,3, 6,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,41-7,29 (m, 3H), 6,12 (s amplo, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,06 (dd, J=11,5, 2,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (dd, J=11,7, 2,4 Hz, 1H), 3,56 (td, J=11,8, 1,8 Hz, 1H), 3,41-3,29 (m, 1H), 3,06 (d, J=8,0 Hz, 1H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,71-1,42 (m, 2H), 1,03 (d, J=11,8 Hz, 1H), 0,92-0,78 (m, 1H), 0,69-0,58 (m, 2H), 0,57-0,45 (m, 2H). Tempo de retenção HPLC: 33 min. Massa encontrada 555 [M+H]+. Diastereômero B: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 (dd, J=8,3, 6,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,41-7,28 (m, 3H), 6,11 (s amplo, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,06 (dd, J=11,8, 2,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (dd, J=11,8, 2,5 Hz, 1H), 3,55 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,41-3,28 (m, 1H), 3,06 (d, J=7,8 Hz, 1H), 2,14-1,97 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,701,43 (m, 2H), 1,03 (d, J=12,8 Hz, 1H), 0,93-0,79 (m, 1H), 0,69-0,57 (m, 2H), 0,56-0,47 (m, 2H). Tempo de retenção HPLC: 37 min. Massa encontrada [M+H]+. Exemplo 441 & Exemplo 442 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]-1,1,1-trifluorpropan-2-ol

Diastereômero A, Exemplo 441 Diastereômero B, Exemplo 442

[0772] (S)-1-(3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)etanona (100 mg, 0,201 mmol) foi dissolvida em THF (4020 μL). A esta solução foi adicionado (trifluormetil)trimetilsilano (297 μL, 2,01 mmol) e a mistura foi esfriada para 0 oC. TBAF (1,0 M em THF, 52,5 mg, 0,201 mmol) foi adicionado em gotas. Após 2,5 h, 2 mL de HCl aq. 3N foram adicionados. A mistura foi diluída com acetato de etila e extinta com uma solução de fosfato de potássio aq. 1,5M. Os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação onde as camadas foram separadas. O orgânico foi lavado com água (2x) e salmoura (2x), secos com sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (12 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm, e eluída com acetona em diclorometano 0% [75 mL], 0-10% [201 mL], 15% [201 mL], 15-60% [300 mL], 60% [150 mL]). Os diastereômeros foram separados através de HPLC preparativa: A mistura bruta foi dissolvida em 2,5 mL de metanol. Coluna: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, Solventes: A: 95:5 água/Acetonitrila; B:95:5 Acetonitrila/água; Tampão: 10 mm acetato de amônio, %B gradiente (tempo): 38% (22 min), Taxa de Fluxo: 30 mL/min, ~16 mg/mL por injeção. Diastereômero A (17,5 mg, 0,0300 mmol, 15 %): 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,3, 6,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,41-7,29 (m, 3H), 6,14 (s amplo, 1H), 4,06 (dd, J=11,7, 2,6 Hz, 1H), 3,89 (dd, J=11,8, 2,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,56 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,47 (d, J=6,3 Hz, 1H), 3,34 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,10-2,96 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,13-2,02 (m, 4H), 1,70-1,44 (m, 2H), 1,01 (d, J=12,5 Hz, 1H). Tempo de retenção HPLC: 16 min. Massa encontrada 567 [M+H]+. Diastereômero B (19,5 mg, 0,0340 mmol, 17 %). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=8,3, 6,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,41-7,28 (m, 3H), 6,14 (s amplo, 1H), 4,06 (dd, J=11,8, 2,5 Hz, 1H), 3,89 (dd, J=11,5, 2,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,56 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,48 (d, J=5,8 Hz, 1H), 3,35 (td, J=11,8, 1,8 Hz, 1H), 3,11-2,97 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,14-2,02 (m, 4H), 1,71-1,42 (m, 2H), 1,00 (d, J=13,1 Hz, 1H). Tempo de retenção HPLC: 19 min. Massa encontrada 567 [M+H]+. Exemplos 443 & 444 1-Ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-flúor-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol

Diastereômero A, Exemplo 443 Diastereômero B, Exemplo 444 Etapa 1: (S)-1-(3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-flúor-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il)etanona

[0773] 1-Ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-flúor-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol foi preparado de acordo com os procedimentos descritos na síntese dos Exemplos 431 e 432 usando 3-bromo-7-cloro-8-flúor-5H- pirido[3,2-b]indol ao invés de 3-bromo-7-cloro-6-flúor-5H-pirido[3,2- b]indol. Os regioisômeros foram separados na Etapa 5 através de cromatografia quiral: Coluna: Chiralpak OD 21x250 mm 10μ, Solventes: A: dietilamina 0,1%/heptano; B: Etanol, %B gradiente (tempo): 15% isocrático (50 min), Taxa de Fluxo: 15 mL/min; ~20 mg por injeção. O Pico 1 foi isolado como (S)-1-(3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-8-flúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il)etanona. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J=10,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 3H), 5,56 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,09-4,02 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89-3,82 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 1H), 3,41-3,29 (m, 1H), 3,09 (d, J=11,3 Hz, 1H), 2,82 (d, J=5,8 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,00 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,41 (qd, J=12,4, 4,6 Hz, 2H), 1,09 (d, J=12,8 Hz, 1H). Massa encontrada 497 [M+H]+. Etapa 2: 1-Ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-flúor-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol

[0774] 1-Ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-flúor-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol foi preparado de acordo com os procedimentos descritos na síntese de 1-ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol. Os diastereômeros gerados na última etapa foram separados através de SFC Chiral: coluna prep Chiralpak OJ-H, 30 x 250 mm, 5μm. Fase móvel: 20% MeOH em CO2, 130 bar. Temp: 35 °C. Taxa de Fluxo: 70 mL/min. por 12 min. UV monitorada em 270 nm. Injeção: 0,4 mL de ~10mg/mL em MeOH (41 mg purificado através de injeção empilhada). Diastereômero A: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,06-7,97 (m, 2H), 7,57 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,38-7,28 (m, 3H), 5,54 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=11,8, 2,8 Hz, 1H), 3,93-3,83 (m, 4H), 3,62-3,48 (m, 1H), 3,36 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,16-2,99 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,02 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,94 (d, J=2,3 Hz, 1H), 1,76 (d, J=1,3 Hz, 3H), 1,69-1,51 (m, 1H), 1,47-1,35 (m, 1H), 1,14 (d, J=12,0 Hz, 1H), 0,93-0,80 (m, 1H), 0,67-0,54 (m, 2H), 0,50-0,42 (m, 2H). Tempo de retenção SFC: 7,35min. Massa encontrada 539 [M+H]+. Diastereômero B: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,43 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,07-7,98 (m, 2H), 7,57 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 3H), 5,54 (d, J=10,3 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=11,7, 2,9 Hz, 1H), 3,92-3,84 (m, 4H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,35 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,08 (q, J=10,9 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,76 (d, J=1,0 Hz, 3H), 1,681,52 (m, 1H), 1,48-1,35 (m, 1H), 1,11 (d, J=13,1 Hz, 1H), 0,93-0,81 (m, 1H), 0,69-0,57 (m, 2H), 0,51-0,40 (m, 2H). Tempo de retenção SFC: 9,31min. Massa encontrada 539 [M+H]+. Exemplos 445 & 446 1 -Ciclopropil-1 -{8-flúor-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]- 5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-1-ol

Diastereômero A, Exemplo 445 Diastereômero B, Exemplo 446

[0775] 1 -Ciclopropil-1-{8-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-1- ol foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para 1- ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol. Na etapa 3, 1,4-dimetil- 5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol foi substituído com com 4-(2H3)metil- 1-metil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol. Os diastereômeros gerados na última etapa foram separados através de SFC quiral: coluna prep Chiralcel OJ-H, 30 x 250 mm, 5μm. Fase móvel: 20% MeOH em CO2, 130 bar. Temp: 35 °C. Taxa de Fluxo: 70 mL/min. por 12 min. UV monitorada em 270 nm. Injeção: 0,4 mL de ~10 mg/mL em MeOH (41 mg purificado através de injeção empilhada). Diastereômero A: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,43 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,05-7,98 (m, 2H), 7,58 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,38-7,29 (m, 3H), 5,55 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,93-3,84 (m, 4H), 3,55 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,36 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,08 (q, J=11,0 Hz, 1H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,76 (d, J=1,3 Hz, 3H), 1,68-1,50 (m, 1H), 1,48-1,36 (m, 1H), 1,13 (d, J=13,1 Hz, 1H), 0,93-0,80 (m, 1H), 0,68-0,55 (m, 2H), 0,51-0,40 (m, 2H). Tempo de retenção SFC: 7,05, Massa encontrada 542 [M+H]+. Diastereômero B: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,43 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,06-7,99 (m, 2H), 7,57 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 3H), 5,55 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=11,8, 2,8 Hz, 1H), 3,93-3,84 (m, 4H), 3,54 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,35 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1H), 3,15-3,01 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,76 (d, J=1,0 Hz, 3H), 1,69-1,54 (m, 1H), 1,48-1,35 (m, 1H), 1,10 (d, J=12,3 Hz, 1H), 0,89 (t, J=6,8 Hz, 1H), 0,69-0,57 (m, 2H), 0,51-0,41 (m, 2H). Tempo de retenção SFC: 8,91min. Massa encontrada 542 [M+H]+. Exemplos 447 & 448 1-Ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-flúor-5-[(S)-(2- fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol

Diastereômero A, Exemplo 447 Diastereômero B, Exemplo 448

[0776] 1-Ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-flúor-5-[(S)- (2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para 1- ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-8-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol. (R)-(2-fluorfenil)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanol foi substituído por(R)-fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metanol. Os diastereômeros gerados na última etapa foram separados através de coluna prep Chiralcel OJ-H, 30 x 250 mm, 5μm, Fase móvel: 20% MeOH em CO2, 130 bar. Temp: 35 °C. Taxa de Fluxo: 70 mL/min. por 10 min. UV monitorada a 270 nm. Injeção: 0,3 mL de ~6 mg/mL em 1:1 MeOH:CHCl3 (35 mg purificado por injeção empilhada). Diastereômero A: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (t, J=6,9 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,087,01 (m, 1H), 5,72 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=12,0, 3,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,88 (dd, J=11,9, 2,9 Hz, 1H), 3,57-3,47 (m, 1H), 3,383,30 (m, 1H), 3,21-3,09 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,97 (d, J=3,0 Hz, 1H), 1,88 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,76 (d, J=1,3 Hz, 3H), 1,64-1,49 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 1H), 1,13 (d, J=13,8 Hz, 1H), 0,88 (d, J=11,3 Hz, 1H), 0,67-0,54 (m, 2H), 0,49-0,37 (m, 2H). Tempo de retenção SFC: 6,43 min. Massa encontrada 557 [M+H]+. Diastereômero B: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J=11,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (t, J=6,8 Hz, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 5,72 (d, J=11,5 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=11,8, 2,8 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (dd, J=11,7, 2,6 Hz, 1H), 3,52 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,33 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,213,07 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,98 (d, J=2,3 Hz, 1H), 1,87 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,76 (d, J=1,3 Hz, 3H), 1,66-1,50 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 1H), 1,09 (d, J=12,8 Hz, 1H), 0,95-0,78 (m, 1H), 0,69-0,55 (m, 2H), 0,52-0,39 (m, 2H). Tempo de retenção SFC: 7,59 min. Massa encontrada 557 [M+H]+. Exemplos 449 & 450 1-Ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6,8-difluor-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol

Diastereômero A, Exemplo 449 Diastereômero B, Exemplo 450 Etapa 1: 2-(4-Cloro-3,5-difluorfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano

[0777] Um frasco de fundo redondo de 250 mL-24/40 seco foi carregado com 5-bromo-2-cloro-1,3-difluorbenzeno (5,00 g, 22,0 mmol) e diluído com DMSO (44,0 mL). Bis(pinacolato)diborano (6,42 g, 25,3 mmol) foi adicionado seguido por acetato de potássio (4,32 g, 44,0 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,161 g, 0,220 mmol). O balão de vidro foi vedado e desgaseificado usando argônio ultrapuro e sonificação por 5 min. A mistura de reação foi posta em um banho de óleo preaquecido para 80° C e ventilada em um balão parcialmente cheio com nitrogênio. Após 10 h, a mistura foi diluída com acetato de etila e água e transferida para um funil de separação onde o orgânico foi lavado com vários volumes de água. Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia rápida: (40 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm, e eluída com acetato de etila em hexanos 0% [201 mL], 0-5% [150 mL], 5-10% [252 mL]). Frações coletadas para fornecer 3,53 g (59 %). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,40-7,35 (m, 2H), 1,35 (s, 12H). Etapa 2: 5-Bromo-2-(4-cloro-3,5-difluorfenil)-3-nitropiridina

[0778] Um frasco de fundo redondo de 100 mL 24/40 foi carregado com 2,5-dibromo-3-nitropiridina (2,00 g, 7,09 mmol) e 2-(4-cloro-3,5- difluorfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,95 g, 7,09 mmol). A mistura foi diluída com THF (30 mL) e PdCl2(dppf) (0,0520 g, 0,0710 mmol) foi adicionado seguido por fosfato de potássio tribásico aq. (2,0M, 7,09 mL, 14,2 mmol). O frasco foi vedado e desgaseificado usando argônio ultrapuro e sonificação por 2 min. O frasco foi posto em um banho de óleo preaquecido para 65° C. Após 35 min, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com acetato de etila e uma solução de salmoura e filtrada em uma almofada de Celite. Os teores do frasco foram transferidos para um funil de separação e o orgânico foi lavado com salmoura (3x) e então retroextraído com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (40 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm e eluída com diclorometano em hexanos 0% [102 mL], 0-20% [150 mL], 20% [501 mL], 20-50% [252 mL], 50% [150 mL]). As frações foram coletadas para fornecer 1,59 g (64%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,94 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H). Massa encontrada 350 [M+H]+. Etapa 3: 3-Bromo-7-cloro-6,8-Diflúor-5H-pirido[3,2-b]indol

[0779] Um frasco de pressão de 40 mL foi carregado com 5- bromo-2-(4-cloro-3,5-difluorfenil)-3-nitropiridina (1,59 g, 4,55 mmol) e 1,2-bis(difenilfosfino)etano (2,72 g, 6,82 mmol). A mistura foi suspensa em 1,2-diclorobenzeno (15 mL) e o frasco foi vedado e posto em um bloco de reação preaquecido para 160° C. Após 15 min, os teores do frasco foram transferidos para um frasco de fundo redondo de 250 mL e concentrados sob pressão reduzida. O óleo marrom foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (24 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm, e eluída com acetato de etila em diclorometano 0% [1500 mL]). As frações foram coletadas para fornecer 722 mg (50 %). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,57 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,5 Hz, 1H). Massa encontrada 317 [M+H]+. Etapa 4: (S)-3-Bromo-7-cloro-6,8-Diflúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0780] Um frasco de fundo redondo de 100 mL-24/40 foi carregado com 3-bromo-7-cloro-6,8-Diflúor-5H-pirido[3,2-b]indol (349 mg, 1,10 mmol), trifenilfosfina (432 mg, 1,65 mmol) e (R)-fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metanol (317 mg, 1,65 mmol). A mistura foi dissolvida em THF (22 mL) e esfriada para 0 °C. DIAD (342 μL, 1,65 mmol) foi então adicionado em gotas. O banho frio foi deixado espirar. Após 5 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (24 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm, e eluída com diclorometano em hexanos 0% [75 mL], 0-100% [150 mL], 100% [1002 mL]). As frações foram coletadas para fornecer 445 mg (82%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 7,95 (s amplo, 1H), 7,90 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,42-7,29 (m, 3H), 5,82 (s amplo, 1H), 4,05 (dd, J=11,7, 2,6 Hz, 1H), 3,89 (dd, J=11,9, 2,4 Hz, 1H), 3,56 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,44-3,35 (m, 1H), 3,02 (s amplo, 1H), 1,97 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,59-1,51 (m, 1H), 1,45 (d, J=7,0 Hz, 1H), 1,02 (d, J=12,5 Hz, 1H). Massa encontrada 491 [M+H]+. Etapa 5: (S)-7-Cloro-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6,8- Diflúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0781] Um frasco de micro-ondas de 2-5 mL foi carregado com (S)-3-bromo-7-cloro-6,8-Diflúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)- 5H-pirido[3,2-b]indol (150 mg, 0,305 mmol) e dissolvido em DMF (3050 μL). A esta solução foram adicionados iodeto de cobre(I) (11,6 mg, 0,0610 mmol), trietilamina (85,0 μL, 0,610 mmol) e 1,4-dimetil-5- (tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol (141 mg, 0,366 mmol). Pd(Ph3P)4 (35,2 mg, 0,0310 mmol) foi adicionado por último, e o frasco foi vedado e desgaseificado usando argônio ultrapuro e sonificação por 2 min. O frasco foi posto em um bloco de reação preaquecido para 100° C. Após 30 min, a reação foi diluída com água e acetato de etila e filtrada em uma almofada de Celite para remover a emulsão preta. A solução filtrada foi transferida para um funil de separação e as camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com água (2x) e salmoura. A aquosa combinada foi extraída com acetato de etila e a aquosa descartada. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna de sílica-gel (40 g ISCO RediSep Rf, carregada em/com: DCM e seca, refugo inicial: 0 mL, tamanho da fração: 9 mL 13x100 mm, e eluída com acetona em diclorometano 0% [99 mL], 0-10% [201 mL], 10% [201 mL], 15% [150 mL], 20% [150 mL], 30% [150 mL]). As frações foram coletadas para fornecer 159 mg (103%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (s amplo, 1H), 7,51-7,29 (m, 5H), 6,00 (s amplo, 1H), 4,09-4,01 (m, 1H), 3,90 (dd, J=11,7, 2,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,55 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,41-3,30 (m, 1H), 3,02 (d, J=8,0 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,67-1,44 (m, 2H), 1,01 (d, J=12,5 Hz, 1H). Massa encontrada 508 [M+H]+. Etapa 6: (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6,8-Diflúor-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-7-(prop-1-en-2-il)-5H- pirido[3,2-b]indol

[0782] (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6,8-Diflúor-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-7-(prop-1-en-2-il)-5H-pirido[3,2- b]indol foi sintetizado usando um procedimento análogo a um descrito na síntese de 1-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ona. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,43 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,41-7,28 (m, 3H), 6,05 (s amplo, 1H), 5,61-5,57 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,08-4,01 (m, 1H), 3,89 (dd, J=11,7, 2,6 Hz, 1H), 3,85-3,78 (m, 3H), 3,54 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,12-2,95 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,04 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,661,44 (m, 2H), 1,00 (d, J=12,5 Hz, 1H). Massa encontrada 513 [M+H]+. Etapa 7: (S)-1-(3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6,8-Diflúor-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il)etanona

[0783] (S)-1-(3-(1,4-Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6,8-Diflúor-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)etanona foi sintetizada usando um procedimento análogo a um descrito em 1- ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,59 (s amplo, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,42-7,29 (m, 3H), 6,04 (s amplo, 1H), 4,11-4,01 (m, 1H), 3,90 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,60-3,48 (m, 1H), 3,35 (t, J=11,0 Hz, 1H), 2,99 (s amplo, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,65-1,45 (m, 2H), 1,05-0,94 (m, 1H). Massa encontrada 515 [M+H]+. Etapa 8: 1-Ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6,8- Diflúor-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1- ol

[0784] 1-Ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6,8-Diflúor-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol foi sintetizado usando um procedimento análogo a um descrito em 1- ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol. Os diastereômeros foram separados através de SFC quiral: Coluna: ChiralCel OJ-H, 30 x 250 mm, Fase Móvel 5 μm: 10 % MeOH / 90% CO2 Pressão: 120 bar, Temperatura: 35 °C. Taxa de Fluxo: 70 mL/min UV: 270 nm. Injeção: 0,75 mL (~6 mg/mL em MeOH:CHCl3). Diastereômero A: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,45 (s, 1H), 7,96 (d, J=12,0 Hz, 1H), 7,58 (s amplo, 1H), 7,52-7,29 (m, 5H), 6,09 (s amplo, 1H), 4,06 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,91 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,82 (s amplo, 3H), 3,56 (t, J=10,8 Hz, 1H), 3,42-3,30 (m, 1H), 3,01 (s amplo, 1H), 2,25 (s amplo, 3H), 2,08 (d, J=13,3 Hz, 1H), 1,89 (s amplo, 3H), 1,69-1,45 (m, 4H), 1,03-0,94 (m, 1H), 0,93-0,79 (m, 2H), 0,67-0,49 (m, 2H). Tempo de retenção SFC: 30,6 min. Massa encontrada 557 [M+H]+. Diastereômero B: 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=11,8, 1,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,41-7,29 (m, 3H), 6,08 (s amplo, 1H), 4,06 (dd, J=11,5, 2,5 Hz, 1H), 3,90 (dd, J=11,7, 2,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,56 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,35 (t, J=11,0 Hz, 1H), 3,09 (dd, J=10,0, 4,0 Hz, 1H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,90 (s amplo, 3H), 1,69-1,46 (m, 2H), 1,39-1,18 (m, 1H), 1,00 (d, J=13,6 Hz, 1H), 0,94-0,79 (m, 2H), 0,69-0,47 (m, 2H). Tempo de retenção SFC: 37,1 min. Massa encontrada 557 [M+H]+. Exemplo 451 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6,8-difluor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol

[0785] 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6,8-Diflúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para a síntese de 1-ciclopropil-1-[3- (dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6,8-Diflúor-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol substituindo metillítio 1,6M em éster de dietila por brometo de ciclopropilmagnésio 1,0M na Etapa 8. O composto foi purificado através de HPLC preparativa: Coluna: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, Solventes: água/Acetonitrila/10 mm acetato de amônio, % B gradiente (tempo): 40% (12 min), Taxa de Fluxo: 30 mL/min, 6,8 mg por injeção. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=11,8, 1,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,41-7,29 (m, 3H), 6,09 (s amplo, 1H), 4,06 (dd, J=11,7, 2,6 Hz, 1H), 3,90 (dd, J=11,7, 2,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,55 (td, J=11,9, 2,0 Hz, 1H), 3,40-3,29 (m, 1H), 3,21 (d, J=6,5 Hz, 1H), 3,07-2,94 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,92 (s, 6H), 1,68-1,43 (m, 2H), 0,96 (d, J=12,0 Hz, 1H). Tempo de retenção HPLC: 7 min. Massa encontrada 531 [M+H]+. Exemplo 452 2-{6,8-Difluor-3-[4-(2H3)metil-1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol

[0786] 2-{6,8-Difluor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5— [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para 1- ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6,8-Diflúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol substituindo 1,4-dimetil- 5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol com 4-(2H3)metil-1-metil-5- (tributilestanil)-1H-1,2,3-triazol na Etapa 5. Também substituindo metillítio 1,6M em dietil éter por 2-metiltetra-hidrofurano 1,0M na Etapa 8 do mesmo exemplo. O composto foi purificado através de HPLC preparativa: Coluna: Waters XBridge C18 100x30 mm 5u, Solventes: água/Acetonitrila/acetato de amônio, %B gradiente (tempo): 37% (25min), Taxa de Fluxo: 30 mL/min, injeções 2 x 250 μL (10,8mg por injeção). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=11,8, 1,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,41-7,29 (m, 3H), 6,08 (s amplo, 1H), 4,06 (dd, J=11,7, 2,6 Hz, 1H), 3,90 (dd, J=11,7, 2,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,55 (td, J=11,9, 1,9 Hz, 1H), 3,34 (td, J=11,9, 1,6 Hz, 1H), 3,21 (d, J=6,3 Hz, 1H), 3,01 (d, J=7,8 Hz, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,92 (s amplo, 6H), 1,69-1,45 (m, 2H), 0,96 (d, J=13,3 Hz, 1H). Tempo de retenção HPLC: 9 min. Massa encontrada 534 [M+H]+. Exemplo 453 5-{7-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1-metil-1H-1,2,3-triazol

Etapa 1: 5-Bromo-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-nitropiridina

[0787] Em uma garrafa de pressão, uma mistura de aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,732 g, 1,00 mmol), fosfato de potássio (21,2 g, 100 mmol), ácido (4-(metilsulfonil)fenil)borônico (10,0 g, 50,0 mmol) e 2,5-diromo-3-nitropiridina (14,1 g, 50,0 mmol) em THF (100 mL) foi borbulhada com nitrogênio por 10 min. A garrafa foi vedada e aquecida a 80° C por 3 h. Após esfriamento, a mistura foi diluída com EtOAc e filtrada em uma camada de SiO2. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada. O sólido resultante foi lavado com éter para fornecer 7,40 g (41%) de um sólido. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,99 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,07 (d,d J=1,6, 8 Hz, 2H), 7,63 (d,d J=1,6, 8 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H). Etapa 2: 3-Bromo-7-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0788] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 5-bromo-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-nitropiridina (2,00 g, 5,60 mmol), trifenilfosfina (3,67 g, 14,0 mmol) e 1,2-diclorobenzeno (50 mL). O frasco foi posto em um banho de óleo, equipado com um condensador e aquecido para 170° C por 1,5 h. Os voláteis foram removidos em um rotovap sob vácuo alto a 70° C, então sob uma corrente de nitrogênio por 36 h para fornecer um óleo preto. O resíduo foi absorvido em cloreto de metileno e purificado em um a coluna ISCO 220 g, eluindo com 100% cloreto de metileno para 40% EtOAc /cloreto de metileno em 1800 mL, então 40% EtOAc/cloreto de metileno para EtOAc 80%/cloreto de metileno em 1800 mL. Frações contendo o composto do título foram concentradas para fornecer 920 mg de um sólido castanho claro, que foi contaminado com óxido de trifenilfosfina. LC/MS usando Método 2 LC/MS indicou o composto do título com HPLC Tr = 0,93 min e óxido de trifenilfosfina com HPLC Tr = 1,01 min. Etapa 3: (S)-3-Bromo-7-(metilsulfonil)-5-(fenil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol

[0789] 3-Bromo-7-(metilsulfonil)-5H-pirido[3,2-b]indol (0,92 g, 2,83 mmol), (R)-fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (0,816 g, 4,24 mmol) e trifenilfosfina (1,11 g, 4,24 mmol) foram dissolvidos em 100 mL de THF e esfriados para 0 oC. A isto foi adicionado DIAD (0,825 mL, 4,24 mmol) em dotas através de uma agulha de 18 gauge. Após 15 min, o banho frio foi removido, e a reação agitada por 1 h. Voláteis foram removidos em um rotovap. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e purificado em uma coluna ISCO 80 g, eluindo com 0% EtOAc/cloreto de metileno a 40% EtOAc/cloreto de metileno em 800 mL. Frações contendo o composto do título foram concentradas para fornecer 1,52 g de um sólido branco. LC/MS usando Método 2 LC/MS indicou produto impuro com HPLC Tr = 1,18 min. Etapa 4: Ácido (S)-(7-(metilsulfonil)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)borônico

[0790] Uma mistura de (S)-3-bromo-7-(metilsulfonil)-5-(fenil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol (0,700 g, 1,40 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,427 g, 1,68 mmol), aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,0570 g, 0,0700 mmol) e acetato de potássio (0,275 g, 2,80 mmol) foi dissolvida em 10 mL de dioxana. Argônio foi borbulhado na mistura por 5 min enquanto sonificando. O frasco foi tampado e aquecido a 90° C de um dia para o outro. Voláteis foram removidos, e o resíduo dissolvido em EtOAc. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos em MgSO4 e concentrados para fornecer 0,980 g de um óleo marrom. O óleo foi dissolvido em 11 mL de DMSO e purificado através de HPLC em alíquotas de 1,5 mL. Coluna: Luna 10 u C18; 30X100 mm. Método: 10%B a 100%B durante 17 min. A = 90% água/metanol 10%/ TFA 0,1%. B = 10% água/90% metanol/ TFA 0,1%. Frações que eluíram de 11-12 min foram coletadas e concentradas para fornecer 210 mg de um óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,71 (s amplo, 1H), 8,60-8,40 (m, 3H), 7,85 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,70-7,58 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 2H), 7,30-7,16 (m, 1H), 5,87-5,78 (m, 1H), 4,02 (d, J=15,1 Hz, 1H), 3,81 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,64 (t, J=11,5 Hz, 1H), 3,523,37 (m, 2H), 3,25-3,20 (m, 3H), 1,77-1,58 (m, 1H), 1,04 (d, J=12,0 Hz, 1H). Método LC/MS 2; HPLC Tr = 0,83 min. Etapa 5: 5-{7-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1-metil-1H-1,2,3-triazol

[0791] Ácido (S)-(7-(metilsulfonil)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)borônico (30 mg, 0,065 mmol) e 5- bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol (10,5 mg, 0,0650 mmol) foram dissolvidos em 1,5 mL de dioxana e 0,5 mL de água. A isto foram adicionados carbonato de potássio (26,8 mg, 0,194 mmol) e aduto de PdCh(dppf)-CH2Ch (3,69 mg, 4,52 μmol) e borbulhados em argônio enquanto sonificando por 5 min. O frasco foi tampado e aquecido a 100° C por 1 h. Os voláteis foram removidos. O resíduo foi dissolvido em 1,5 mL de DMSO, filtrado e purificado em HPLC preparativa usando Método 1 HPLC Preparativa, mas com um gradiente de 20B- 80%B durante 20 min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi 6,30 mg (18%), e sua pureza estimada através de análise LCMS foi 94%. Duas injeções de LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pureza final. Injeção 1: Método LC/MS 3; HPLC Tr = 1,39 min. Injeção 2: Método LC/MS 4; HPLC Tr = 2,20 min. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,79-8,68 (m, J=1,5 Hz, 2H), 8,64 (s amplo, 1H), 8,48 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,41-7,31 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 1H), 6,01 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,94-3,91 (m, 1H), 3,71 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,56-3,42 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,32 (t, J=1,8 Hz, 1H), 1,74 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,36 (d, J=8,3 Hz, 1H), 0,91 (d, J=13,8 Hz, 1H). Exemplo 454 5-{7-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-imidazol

[0792] Ácido (S)-(7-(metilsulfonil)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)borônico (30,0 mg, 0,0650 mmol) e 5-bromo-1,4-dimetil-1H-imidazol (11,3 mg, 0,0650 mmol) foram dissolvidos em 1,5 mL de dioxana e 0,5 mL de água. A isto foram adicionados carbonato de potássio (26,8 mg, 0,194 mmol) e aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (3,69 g, 4,52 μmol) e a mistura de reação foi desgaseificada através de borbulhamento em argônio enquanto sonificando por 5 min. O frasco foi tampado e aquecido a 100° C por 1 h. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa (Método 1 HPLC Preparativa) com as modificações que seguem: Gradiente B 30-70% durante 20 min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi 5,80 mg e sua pureza estimada através de análise LCMS foi 91%. Duas injeções LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pureza final. Injeção 1: Método 3 LC/MS, HPLC Tr = 1,32 min. Injeção 2: Método 4 LC/MS, HPLC Tr = 2,32 min. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 1H), 8,45 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,34 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,30-7,23 (m, 1H), 6,01 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,73 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,54-3,45 (m, 1H), 3,26 (t, J=11,7 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,91 (s, 6H), 1,73 (s amplo, 1H), 1,63 (d, J=8,8 Hz, 1H), 1,46-1,28 (m, 1H), 0,94 (d, J=11,7 Hz, 1H). Exemplo 455 4-{7-Metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2- b]indol-3-il}-3-metil-1H-pirazol

[0793] Ácido (S)-(7-(metilsulfonil)-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-3-il)borônico (20,0 mg, 0,0430 mmol) e 4- bromo-3-metil-1H-pirazol (13,9 mg, 0,0860 mmol) foram dissolvidos em 1,5 mL de dioxana e 0,2 mL de água. A isto foram adicionados carbonato de potássio (17,9 mg, 0,129 mmol) e aduto de PdCl2(dppf)- CH2CI2 (2,46 mg, 3,02 μmol) e argônio foi borbulhado enquanto sonificando por 5 min. O frasco foi tampado, aquecido a 100° C por 50 min e filtrado. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa (Método 1 HPLC Preparativa) com as modificações que seguem: Gradiente 10-50% B durante 40 min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi 1,20 mg e sua pureza estimada através de análise LCMS foi 96%. Duas injeções LC/MS analíticas foram usadas para determinar a pureza final. Injeção 1: Método 3 LC/MS, HPLC Tr = 1,83 min. Injeção 2: Método 4 LC/MS, HPLC Tr = 2,37 min. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 2H), 8,42 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,27 (s amplo, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,36 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,27 (t, J=7,3 Hz, 1H), 5,99 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,72 (d, J=9,9 Hz, 2H), 3,60 (s amplo, 2H), 3,52 (t, J=11,2 Hz, 3H), 3,27 (t, J=11,6 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,72-1,58 (m, 1H), 1,46-1,27 (m, 1H), 0,89 (d, J=12,1 Hz, 1H). Exemplos 456-459

[0794] Os compostos na Tabela 15 foram preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis ou anteriormente descritos de acordo com procedimentos análogos descritos para 2-{5- [(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol ou 2-{6-flúor-3- [4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol. Todos os compostos são homoquirais: Tabela 15

Condições de HPLC para a Tabela 15: Método A: Coluna: coluna preparativa Chiralcel OJ-H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: metanol 10% em CO2, 150 Bar; Fluxo: 70 mL/min. Método B: Coluna: Chiralpak OJ 21 x 250 mm 10 μm; Fase Móvel: 12:88 etanol:heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min. Método C: Coluna: coluna preparativa Chiralcel OJ-H, 30 x 250 mm, 5μm; Fase Móvel: metanol 15% em CO2, 150 Bar; Fluxo: 70 mL/min. Método D: Coluna: Chiralpak OD 21 x 250 mm 10 μm; Fase Móvel: 25:75 etanol:heptano com dietilamina 0,1%; Fluxo: 15 mL/min. Exemplo 460 3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxamida

Etapa 1: Ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5- (fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxílico

[0795] A uma solução de 3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6- flúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2-b]indol-7- carboxilato de (S)-metila (vide Etapa 2 do Exemplo 70) (330 mg, 0,643 mmol) em THF (7 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (124 mg, 1,928 mmol) em água (1,4 mL). A reação foi agitada a 50° C de um dia para o outro. A reação foi concentrada para remover o THF. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (que foi descartado). A aquosa foi acidificada para pH 5 que forneceu um precipitado. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 274 mg (85%) que foi usado sem purificação. LCMS (M+H) = 500,4. Etapa 2: 3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-carboxamida

[0796] A uma solução de ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3- triazol-5-il)-6-flúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol-7-carboxílico (10,0 mg, 0,020 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) foi adicionado CDI (2,82 mg, 0,020 mmol). Após agitar por 1 h em temperatura ambiente, hidróxido de amônio saturado (0,03 mL) foi adicionado e agitação continuada de um dia para o outro. A reação foi concentrada e purificada através de HPLC prep (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 20-60% B durante 15 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min) para fornecer 8,3 mg (83%). LCMS: RT= 1,58 min; MS (ES): m/z= 499,1 [M+H]+ (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B 10-100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm); HPLC Tr = 1,37 min (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 0,1% ácido trifluoracético; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com 0,1% ácido trifluoracético; Temperatura: 50°C; Gradiente: B 10100% durante 3 min, então uma parada de 0,75 min em B 100%; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm). Exemplo 461 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-amina

Etapa 1: (S)-7-(2-Azidopropan-2-il)-3-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol- 5-il)-6-flúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H-pirido[3,2- b]indol

[0797] Uma solução de 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5- [oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol-Enantiômero A (Exemplo 70) (250 mg, 0,487 mmol) em DCM (6 mL) foi esfriada para 0 oC e tratada com trimetilsililazida (0,162 mL, 1,217 mmol). Após 5 min, BF3,OEt2 (0,308 mL, 2,434 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 20 min. O banho frio foi removido e a reação agitada de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e bicarbonato aquoso saturado e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer 236 mg (90%) que foi usado sem purificação. LCMS (M+H) = 539,4. Etapa 2: 2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-amina

[0798] A uma solução de (S)-7-(2-azidopropan-2-il)-3-(1,4-dimetil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-(fenil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5H- pirido[3,2-b]indol (235 mg, 0,436 mmol) em THF (7 mL) foi adicionada trimetilfosfina (1M em THF, 0,873 mL, 0,873 mmol) e a solução resultante agitada de um dia para o outro. A solução foi tratada com água (0,1 mL) e a reação agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada, diluída com EtOAc e despejada em água. Os orgânicos foram lavados com água (3x), então salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer 200 mg de produto bruto. Uma pequena porção da mistura de reação foi purificada através de HPLC prep (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 15-90% B durante 40 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min) para fornecer 10,9 mg (5%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s amplo, 1H), 8,20 (s amplo, 1H), 8,01 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,72 - 7,50 (m, 3H), 7,40 - 7,20 (m, 3H), 5,99 (s amplo, 1H), 3,99 - 3,83 (m, 4H), 3,76 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,50 - 3,46 (m, 1H), 3,28 (t, J=11,9 Hz, 1H), 2,23 (s amplo, 3H), 1,89 (s, 6H), 1,80 (d, J=12,1 Hz, 1H), 1,64 (s amplo, 3H), 1,35 (d, J=8,4 Hz, 2H), 1,07 (d, J=12,5 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 513,0. Exemplo 462 N-{2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-il}acetamida

[0799] A uma solução de 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor- 5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-amina (20 mg, 0,039 mmol) em DCM (1 mL) foram adicionados cloreto de acetila (0,039 mL, 0,039 mmol) e trietilamina (5,44 μl, 0,039 mmol). Após agitar por 1 h em temperatura ambiente, a reação foi concentrada e purificada através de HPLC prep (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 25-90% B durante 35 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min) para fornecer 8,6 mg (39%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s amplo, 1H), 8,39 (s amplo, 1H), 8,20 (s amplo, 1H), 7,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,61 (s amplo, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 4H), 5,96 (s amplo, 1H), 4,02 - 3,82 (m, 4H), 3,77 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J=10,6 Hz, 1H), 3,28 (t, J=11,2 Hz, 1H), 2,23 (s amplo, 3H), 1,90 (d, J=12,8 Hz, 4H), 1,77 (s amplo, 7H), 1,32 (s amplo, 2H), 1,10 (d, J=12,8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 555,5. Exemplo 463 N-{2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2- il}metanossulfonamida

[0800] A uma solução de 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor- 5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-amina (30,0 mg, 0,059 mmol) em DCM (1 mL) foram adicionados cloreto de metanossulfonila (4,54 μl, 0,059 mmol) e trietilamina (0,016 mL, 0,117 mmol). Após agitar por 30 min, a reação foi diluída com DCM, filtrada para remover sólidos (que foram descartados) e concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC prep (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 25-90% B durante 35 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min) para fornecer 10,2 mg (28%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s amplo, 1H), 8,23 (s amplo, 1H), 8,03 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,79 (s amplo, 1H), 7,69 - 7,54 (m, 2H), 7,46 (s amplo, 1H), 7,39 - 7,22 (m, 3H), 5,98 (s amplo, 1H), 3,99 - 3,84 (m, 4H), 3,75 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,55 - 3,44 (m, 4H), 3,28 (t, J=11,2 Hz, 1H), 2,22 (s amplo, 3H), 1,86 (s amplo, 8H), 1,35 (s amplo, 2H), 1,09 (s amplo, 1H). LCMS (M+H) = 591,4. Exemplo 464 N-{2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-il}carbamato de metila

[0801] A uma solução de 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor- 5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-amina (30,0 mg, 0,059 mmol) em DCM (1 mL) foram adicionados cloroformato de metila (4,52 μL, 0,059 mmol) e carbonato de potássio (8,09 mg, 0,059 mmol). A reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi diluída com DCM, filtrada para remover sólidos (que foram descartados) e concentrada. O resíduo resultante foi purificado através de HPLC prep (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partícula de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 40-90% B durante 20 min, então uma parada de 5 min em B 100%; Fluxo: 20 mL/min) para fornecer 10,1 mg (30%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s amplo, 1H), 8,22 (s amplo, 1H), 7,98 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,85 (s amplo, 1H), 7,62 (s amplo, 2H), 7,39 - 7,21 (m, 4H), 5,97 (s amplo, 1H), 4,00 - 3,83 (m, 4H), 3,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,49 - 3,39 (m, 4H), 3,29 (t, J=11,2 Hz, 1H), 2,24 (s amplo, 3H), 1,77 (s amplo, 8H), 1,32 (s amplo, 2H), 1,10 (d, J=11,0 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 571,5.

AVALIAÇÃO DE ATIVIDADE BIOLÓGICA

[0802] Compostos exemplares foram testados quanto à inibição da atividade de BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT. Procedimentos experimentais e resultados são providos abaixo. Clonagem, Expressão e Purificação de Bromodomínios Humanos para Ensaio de Mudança Térmica (TSA)

[0803] Clones de DNA recombinantes codificando bromodomínios de proteínas humanas foram otimizados para expressão em E. coli, quimicamente sintetizados (GenScript, Piscataway, NJ) e inseridos em um vetor de expressão pET28 modificado para construir fusões de hexaistidina N-terminal cliváveis por protease do vírus mosqueado da nervura do tabaco (TVMV). Os aminoácidos não nativos (MGSSHHHHHHSSGETVRFQSM) (SEQ ID NO: 1) foram imediatamente seguidos por proteínas do bromodomínio com as sequências de resíduo de aminoácido (seguido por acessos referidos do e numerados de acordo com o Uniprot Knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.org) como segue: CECR2(420-543), Q9BXF3-1; FALZ(2917-3037), Q12830-1; GCN5(731-837), Q92830-1; PCAF(715-831), Q92831-1; BRD2(24- 472), P25440-1; BRD3(1-434), Q15059-1; BRD4(44-168), BRD4(333- 460), BRD4(44-460), O60885-1; BRDT(1-383), Q58F21-1; BAZ1B(1340-1457), Q9UIG0-1; CREBBP(1081-1197), Q92793-1; EP300(1040-1161), Q09472-1; WDR9(1310-1430), Q9NSI6-1; ATAD2(981-1108), Q6PL18-1; BRD1(556-688), O95696-1; BRD7(129- 236), Q9NPI1-1; BRD9(134-239), Q9H8M2-1; BRPF1(626-740), P55201-2; ATAD2B(952-1086), Q9ULI0-1; BAZ2B(2054-2168), Q9UIF8-1; SP140L(400-580), Q9H930-4; SP140(687-862), Q13342-1; TIF1(896-1014), O15164-1; TRIM28(619-805), Q13263-1; BRWD3(1295-1443), Q6RI45-1; TAF1(1377-1503), TAF1(1501-1635), P21675-1; TAF1L(1402-1522), TAF1L(1523-1654), Q8IZX4-1; ASH1L(2433-2564), Q9NR48-1; PB1(43-156), PB1(178-291), PB1(388-494), PB1(645-766), PB1(773-917), Q86U86-1; SMARCA2(1367-1511), P51531-1; SMARCA2-2(1367-1493), P515312,

[0804] Os vetores recombinantes foram transformados em BL21(DE3) de E. coli. As células transformadas foram culturadas em 1L de caldo Terrific em frascos de agitação Thomson Ultra Yield 2,5 L a 37° C, 230 rpm e em uma densidade celular de OD600nm = 1,0, foram induzidas com 0,5 mM IPTG e incubadas no agitador a 20° C por 16-18 horas. Os peletes de célula foram coletados através de sedimentação e lisados através de sonificação em tampão contendo 0,1 mg/ml de lisozima. Cada amostra foi clarificada através de sedimentação e o sobrenadante foi carregado em uma coluna de afinidade HisTrap (GE Healthcare Life Sciences). A coluna foi lavada e então eluída com um gradiente de imidazol. As frações de proteína de pico contendo a proteína de bromodomínio foram agrupadas, concentradas e a proteína foi purificada adicionalmente através de cromatografia de exclusão de tamanho em uma coluna Superdex 200 (GE Healthcare Life Sciences) equilibrada com o tampão de armazenamento final (Tris-HCl 20 mM, pH 8,0, NaCl 200 mM, glicerol 5%, DTT 2 mM). As frações de pico SEC contendo proteínas purificadas a 2-5 mg/ml foram agrupadas e o grupo foi dividido em alíquotas, rapidamente congelado em nitrogênio líquido e armazenado a -80° C. Clonagem, Expressão e Purificação de Bromodomínios Humanos Biotinilados para Ensaios TR-FRET

[0805] Clones de DNA recombinante codificando bromodomínios de BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT humanos foram otimizados para expressão em E. coli, quimicamente sintetizados (GenScript, Piscataway, NJ) e inseridos em um vetor de expressão pET28 modificado para construir fusões de hexaistidina N-terminal cliváveis por protease do vírus mosqueado da nervura do tabaco (TVMV) seguido por um motivo de biotinilação específico de sítio reconhecido por biotina ligase de E. coli (BirA). Os aminoácido não nativos (MGSSHHHHHHSSGETVRFQGLNDIFEAQKIEWHEDTGHM) (SEQ ID NO: 2) foram imediatamente seguidos por construtos de bromodomínio de BRD4 com as sequências de resíduo de aminoácido (seguido pelo acesso BRD4 referido do e numerado de acordo com o Uniprot Knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.org) como segue: BRD4(44-168), BRD4(333-460), BRD4(44-460), BRD4(1-477), O60885-1.

[0806] Cada um dos vetores recombinantes foi co-transformado em BL21 STAR (DE3) de E. coli junto com um plasmídeo codificando BirA sob seleção com cloranfenicol. As células transformadas foram culturadas a 37° C em balões de vidro de agitação Thomson Ultra Yielg 2,5L contendo 1L de meio M9-CAS (Teknova) suplementado com 40 μg/ml de canamicina, 35 μg/ml de cloranfenicol e 100 μM de biotina. Em uma densidade celular correspondendo a um OD600 nm = 0,6, as culturas foram induzidas com IPTG 0,5 mM e incubadas no agitador por mais 20 horas a 20° C. Os peletes de célula foram coletados através de sedimentação e lisados através de sonificação em tampão contendo 0,1 mg/ml de lisozima. Cada amostra foi clarificada através de sedimentação e o sobrenadante foi carregado em uma coluna de afinidade HisTrap. A coluna foi lavada e então eluída com um gradiente de imidazol. As frações de proteína de pico contendo a proteína de bromodomínio foram agrupadas e incubadas por 18 horas a 4° C com protease His-TVMV purificada (razão de massa 1:15 de TVMV: proteína BRD4). A amostra foi mudada para tampão de baixo teor de imidazol e passada por uma coluna HisTrap para capturar a enzima His-tag e His-TVMV clivada. A proteína no fluxo de coluna HisTrap foi purificada adicionalmente e mudada para o tampão de armazenamento final (PBS pH 7,0, 5% Glicerol, DTT 1 mM) através de cromatografia de exclusão de tamanho em uma coluna Superdex 200. Para aperfeiçoar a pureza, as proteínas BRD4(1-477) e BRD4(44-460) foram submetidas a uma etapa de purificação por cromatografia de troca de cátion adicional antes da cromatografia de exclusão de tamanho. Mono-biotinilação essencialmente quantitativa (+226 Da) de cada proteína foi confirmada através de análise de espectrometria de massa com ionização por eletropulverização na amostra final. As amostras purificadas foram divididas em alíquotas, rapidamente congeladas em nitrogênio líquido e armazenadas a -80° C. Ensaio de Transferência de Energia por Ressonância de Fluorescência Resolvida no Tempo (TR-FRET)

[0807] A ligação de compostos a BRD4 (44-168), BRD4 (333-460) e BRD4 (1-477 ou 44-460) de bromodomínio foi avaliada usando um ensaio de ligação de transferência de energia por ressonância de fluorescência resolvida no tempo (1), que mede a ligação de molécula de sonda fluorescentemente marcada à proteína de bromodomínio. A proteína de bromodomínio, molécula de sonda fluorescente (ou peptídeo histona biotinilado ou uma molécula pequena fluorescentemente marcada) e composto de teste de dose-resposta são incubados juntos para atingir equilíbrio termodinâmico. Na ausência de um composto de teste, o bromodomínio e a molécula pequena são ligados, resultando em um sinal fluorescente alto. Na presença de uma concentração de inibidor suficiente, esta interação é rompida resultando em uma perda de transferência de energia de ressonância fluorescente.

[0808] Todos os componentes do ensaio foram dissolvidos em composição tampão 20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM NaCl, 5 mM DTT, 0,005% Tween 20 e 100 ug/ml BSA para BRD4 (1-477 e 44-460). As concentrações finais das proteínas de bromodomínio são 1,6 nM BRD4(44-168), 1 nM BRD4(333-460) e 1 nM BRD4(1-477 ou 44-460) e a molécula de sonda fluorescente é 100 nM, 50 nM e 7,5 nM, respectivamente. Todas as proteínas foram biotiniladas. Uma estreptavidina marcada com criptato de térbio (Cisbio AS-Tb) foi usada como detecção, e pré-misturada com a proteína de bromodomínio em uma concentração final de 0,2 nM. Em alguns casos para BRD4 (44460), criptato de térbio anti-His foi usado como uma detecção. 7,5 nl de composto de teste de dose-resposta ou veículo dmso (0,0375%) foram salpicados em uma placa de 384 cavidades Corning preta e 10 ul cada de bromodomínio/reagente de detecção e solução de molécula pequena fluorescente foram adicionados à placa, e a reação incubada por 60 min em temperatura ambiente. As placas foram então lidas em leitora de placa EnVision (Àex = 340 nm, aceitadora ÀEm = 520 nm e doador ÀEm = 615 nm, espelho LANCE D400). Medições de intensidade de fluorescência resolvida no tempo foram feitas em ambas emissões, e a razão de aceitador/doador foi calculada e usada para análise de dados. Todos os dados foram normalizados para 16 cavidades com alto teor de veículo e 8 cavidades controle de referência, e então um ajuste de curva de quatro parâmetros foi aplicado: Y=a+((b-a)/(1+(10x/10c)d) Onde ‘a’ é o mínimo, ‘b’ é a inclinação, ‘c’ é a IC50, e ‘d’ é o máximo. Peptídeo histona: Comprado da GenScript H4K5K8K12K16 Biotina-AHA-SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKV (SEQ ID NO: 3)

[0809] A molécula pequena fluorescentemente marcada usada foi um inibidor de BRD4 condcido na tecnica 1. F.Degorce, A.Card, S.Soh, E. Trinquet, G. P. Knapik e B. Xie, "HTRF: A technology tailored for drug discovery - a review of theoretical aspects e recent applications". Current Chemical Genomics (2009) 3, 22-32 Ensaio de Mudança Térmica

[0810] O efeito de ligação de composto sobre a estabilidade térmica dos bromodomínios foi medido usando um instrumento de PCR em tempo real BioRad CFX através do monitoramento do aumento de fluorescência de uma sonda externa (SYPRO laranja) uma vez que ela se liga preferivelmente à proteína não enovelada. As reações de não enovelamento foram realizadas em uma placa de 384 cavidades em um volume de 4 uL com 2-8 uM de proteína de bromodomínio, 1-2% (v/v) DMSO em tampão contendo 10 mM Hepes, pH 7,4, NaCl 500 mM. Corante SYPRO laranja foi adicionado em uma diluição de 1:500. Concentrações de composto variaram de 1,6-100 uM. Reações de não enovelamento foram monitoradas primeiro equilibrando o instrumento a 25° C por 2,4 seg, seguido por aumento da temperatura em aumentos de 0,5° C de 25 para 95° C com equilíbrio de 60 s antes de uma leitura em cada temperatura. Filtros de excitação e emissão para corante SYPRO laranja foram ajustados para FRET com a faixa de excitação de 450-490 nm e a faixa de emissão de 560-580 nm. A temperatura de ponto médio foi determinada calculando o ponto de inflexão usando o segundo derivado. As mudanças de temperatura observadas foram registradas como a diferença entre o ponto médio entre uma cavidade contendo proteína com dmso, mas nenhum ligante e uma cavidade contendo proteína com composto.

[0811] O ensaio de mudança térmica é uma técnica biofísica que compara a mudança em temperatura de transição de não enovelamento de uma proteína obtida na presença e ausência de um ligante (1). Tipicamente, um corante fluorescente é usado para monitorar o não enovelamento de proteína conforme a proteína é aquecida. Durante o processo de não enovelamento, regiões hidrofóbicas da proteína são expostas, resultando em um aumento na ligação de ligação e um aumento em intensidade de fluorescência. O ponto médio da transição de não enovelamento de proteína é definido como a Tm. Um ligante que se liga à proteína causa um aumento na estabilidade térmica da proteína, desta maneira aumentando a Tm, proporcionalmente a ambos a concentração de ligante e sua afinidade de ligação. 1. M.W. Pantoliano, E.C. Petrella, J.D. Kwasnoski, V.S. Lobanov, J. Myslik, E.Graf, T. Carver, E. Asel, B.A. Springer, P. Lane, F.R. Salemme, "High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery". J. Biomol. Screen 6 (2001) 429440, 2. M.D. Cummings, M. A. Farnum, M. I. Nelen, "Universal screening methods and application of ThermoFluor". J. Biomol. Screen 11 (2006) 854-863 Ensaio HCS MYC

[0812] Células de tumor em meio de crescimento RPMI completo (Gibco, 11875-085) suplementado com FBS 10% foram coletadas e plaqueadas em placas de cultura de célula PDL de fundo transparente pretas 384 em 30 ul de meio com 10.000 células por cavidade. Após tratamento com composto a 37° C por 4 h, as células foram fixadas em formaldeído 4% em temperatura ambiente por 30 min e subsequentemente permeabilizadas. Após lavagem e bloqueio, as placas foram então incubadas com anticorpo primário anti-myc 1:1000 (Cell Signaling Technology, 5605) em RT de um dia para o outro. No dia seguinte, as células foram lavadas e bloqueadas antes da adição de anticorpo secundário Coelho Anti-Cabra Alexa 488 1:2000 (Invitrogen, A11034) em RT no escuro por 1 h. As células foram subsequentemente lavadas e escaneadas no Cellomics ArrayScan com lentes objetivas 10x. Ensaio de proliferação de célula MTS

[0813] Células de tumor foram plaqueadas em certas densidades de semeadura em placas Matrix de fundo transparente pretas 384 cavidades a 40 ul por cavidade e incubadas de um dia para o outro a 37° C em CO2 5% antes do ensaio. No dia seguinte, um conjunto de placas de célula (placas T0) foi usado para determinar densidade de célula no tempo zero e 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3- carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazólio do CellTiter 96 AQueous Non-Radioactive Cell proliferation Kit (Promega, G5440) foi adicionado a 4 μl/cavidade em placas TO seguido por incubação a 37° C em CO2 5% por três horas. Absorbância a 490 nm foi medida em uma leitora Envision (Perkin Elmer, Boston, MA). No mesmo dia, as placas de célula restantes (placas T72) foram tratadas com compostos a 37° C em CO2 5%. Após 72 h, reagentes MTS 4 uL foram então adicionados a estas placas de célula. As placas foram adicionalmente incubadas a 37° C em CO2 5% por três horas e os valores de absorbância em A490 foram medidos em uma leitora Envision. Modelos de Xenoenxerto de Tumor Humano em Camundongos

[0814] Todos os roedores foram obtidos da Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine) e mantidos em um ambiente livre de amônia em uma colônia definida e livre de patógeno. Todos os camundongos foram postos em quarentena aproximadamente 1 semana antes do seu uso para teste de propagação de tumor e eficácia de fármaco. Os camundongos foram alimentados com ração e água ad libitum. O programa de cuidado animal do Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute é totalmente aceito pela American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC). Todos os experimentos foram realizados de acordo com métodos e orientações do Bristol-Myers Squibb (BMS).

[0815] Xenoenxertos de tumor foram cultivados e mantidos subcutaneamente (SC) em camundongos NSG (inativados em cadeia gama de receptor IL2 scid NOD). Os tumores foram propagados como transplantes subcutâneos usando fragmentos de tumor obtidos de camundongos doadores. Testes de quimioterapia pré-clínicos

[0816] Os números requeridos de animais necessários para detectar uma resposta significante foram agrupados no início do experimento e cada um recebeu implantes subcutâneos bilaterais de dois fragmentos (~20 mg) com um trocar de 13 gauge. Os tumores foram deixados crescer para a janela de tamanho predeterminado (tumores fora da faixa foram excluídos) e os animais foram distribuídos uniformemente para vários grupos de tratamento e controle. Havia tipicamente 6-8 camundongos por grupos de tratamento e controle, consistindo em 10-12 tumores. Tratamento de cada animal foi baseado em peso corporal individual. Os animais tratados foram checados diariamente quanto à toxidez/mortalidade do tratamento. Cada grupo de animais foi pesado antes do início do tratamento (Wt1) e então novamente seguindo a última dose de tratamento (Wt2). A diferença em peso corporal (Wt2-Wt1) provê uma medida de toxidez relacionada a tratamento.

[0817] Resposta de tumor foi determinada através da medição de tumores com um compasso de calibre duas vezes por semana, até que os tumores atingiram um tamanho "alvo" predeterminado de 0,5 gm ou 1 gm dependendo do tipo de tumor. Os pesos do tumor (mg) foram estimados a partir da fórmula: Peso do tumor = (comprimento x largura2) : 2

[0818] Critérios de resposta de tumor são expressos em termos de inibição de crescimento de tumor (%TGI). Retardo em crescimento de tumor é definido como a diferença em tempo (dias) necessária para os tumores tratados (T) atingirem um tamanho alvo predeterminado comparado com aqueles do grupo controle (C). Para este propósito, o peso do tumor de um grupo é expresso como peso de tumor médio (MTW).

[0819] Inibição de crescimento de tumor é calculada como segue:

onde, Ct = Tamanho do tumor controle médio no final do tratamento C0 = Tamanho de tumor controle médio no início do tratamento Tt = Tamanho de tumor médio de grupo tratado no final do tratamento T0 = Tamanho de tumor médio de grupo tratado no início do tratamento

[0820] Atividade é definida como a obtenção de inibição de crescimento de tumor durável de 50% ou mais (isto é, TGI >50%) por um período equivalente a pelo menos tempo de duplicação do volume tumoral 1 e tratamento com fármaco deve ser por um período equivalente a pelo menos tempo de volume de duplicação do volume tumoral 2.

[0821] Resposta de tumor também foi expressa em termos de retardo de crescimento de tumor e expressa como morte de célula log (valor LCK), definido como a diferença em tempo (dias) requerida para os tumores tratados (T) atingirem um tamanho alvo predeterminado comparado com aqueles do grupo controle (C).

[0822] Sempre que possível, atividade antitumor foi determinada em uma faixa de níveis de dose até a dose máxima tolerada (MTD) que é definida como o nível de dose imediatamente abaixo do qual toxidez excessiva (isto é, mais de uma morte) ocorreu. Quando morte ocorreu, o dia da morte foi registrado. Camundongos tratados morrendo antes de seus tumores terem atingido tamanho alvo foram considerados terem morrido de toxidez de fármaco. Nenhum camundongo controle morreu carregando tumores menores do que o tamanho alvo. Grupos de tratamento com mais de uma morte causada por toxidez de fármaco foram considerados ter tido tratamentos excessivamente tóxicos e seus dados não foram incluídos na avaliação da eficácia antitumor de um composto.

[0823] Interação de toxidez de fármaco potencial afetando tolerabilidade de tratamento é uma consideração importante em testes de quimioterapia de combinação. Interpretação de resultados terapêuticos de combinação deve ser baseada na comparação de atividade antitumor da melhor resposta possível para os agentes únicos versus a combinação em uma dose comparavelmente tolerada. Desta maneira, sinergismo terapêutico foi definido como o efeito terapêutico obtido com um regime tolerado dos agentes combinados que excedeu o efeito ótimo obtido em qualquer dose de monoterapia tolerada. Avaliações estatísticas de dados foram realizadas usando teste Wilcoxon generalizado de Gehan. Significância estatística foi declarada em P < 0,05.

Administração de Fármaco

[0824] Para administração de inibidores de BET a roedores, os compostos foram dissolvidos em PEG300 90%/TPGS 10%/etanol 10%. Inibidores de BET foram tipicamente administrados oralmente em um programa de QDx7 ou QDx10 (5 dias com-2 dias sem), embora outros programas também tenham sido avaliados e mostrados ser eficazes.

Resultados:

[0825] A Tabela que segue mostra os resultados de certos compostos da invenção contra a linhagem de Carcinoma de Célula Pequena Humana H187 e da célula de mieloma múltiplo JJN3R.

[0826] Os dados de atividade mostrados abaixo são baseados no uso de um ou mais ensaios FRET descritos. Os compostos com uma IC50 de menos do que 1500 nM são mostrados com (+), compostos com uma IC50 de menos de 25 nM são mostrados com (++) e aqueles com uma IC50 de menos de 5 nM são mostrados com (+++).

Claims (11)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)

(I) em que A é

R é independentemente um ou mais hidrogênio, CD3, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, CN, CF3, CH2F, CHF2, (C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1- C6)alquila-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)alquila-, - NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)alquila-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)alquila-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 ou NR6SO2R4(C1- C6)alquila-; X e Y são independentemente selecionados de hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; Z é hidrogênio, halogênio, -OH, (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 ou -NR6SO2R4; R1 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, - NR6SO2R4, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquil (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-CO- opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-SO2- opcionalmente substituída, aril (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquil (C1- C6)alcóxi opcionalmente substituído, heterociclila-CO- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, -NR6SO2-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, - NR6SO2-heterociclo opcionalmente substituído, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída-NR6SO2- ou heterociclo opcionalmente substituído-NR6SO2-; R2 é hidrogênio, halogênio, CN, OH, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, ciano(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, arila opcionalmente substituída, aril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, arilóxi(C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclil(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída ou (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída; ou R3 e R4 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel (C4-C8) heteroarila ou anel (C4-C8) heterocíclico opcionalmente substituídos; R6 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o termo "arila", sozinho ou como parte de uma porção maior, se refere a sistemas de anel monocíclico, bicíclico e tricíclico tendo um total de cinco a 15 membros no anel, onde pelo menos um anel no sistema é aromático e onde cada anel no sistema contém três a sete membros no anel; em que o termo "heterociclo” ou "heterocíclico" se refere um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- membros ou policíclico de 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- ou 14-membros que é saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado e que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, O e S; e incluindo qualquer grupo policíclico onde qualquer um dos anéis heterocíclicos definidos acima é fundido a um anel benzeno.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (II)

em que: A é

R é independentemente um ou mais hidrogênio, CD3, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, CN, CF3, CH2F, CHF2, (C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1- C6)alquil-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)alquil-, - NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)alquil-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)alquil-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 ou NR6SO2R4(C1- C6)alquil-; X e Y são independentemente selecionados de hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; Z é hidrogênio, halogênio, -OH, (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, - NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 ou -NR6SO2R4; R1 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, - NR6SO2R4, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquil (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-CO- opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída-SO2-, aril (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquil (C1- C6)alcóxi opcionalmente substituído, heterociclila-CO- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, -NR6SO2-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, -NR6SO2-heterociclo opcionalmente substituído, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída-NR6SO2- ou heterociclo opcionalmente substituído-NR6SO2-; R2 é hidrogênio, halogênio, -CN, OH, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, ciano(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, arila opcionalmente substituída, aril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, arilóxi(C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclil(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída ou (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída; ou R3 e R4 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel (C4-C8) heteroarila ou (C4-C8) heterocíclico opcionalmente substituído; R6 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (II)

(II) em que

R é independentemente um ou mais hidrogênio, CD3, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, CN, CF3, CH2F, CHF2, (C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, -OR4, -CONR3R4, -NR3R4, NR3R4(C1- C6)alquila-, -NR6OCOR3, -NR6COR3, NR6COR3(C1-C6)alquila-, - NR6CO2R3, NR6CO2R3(C1-C6)alquila-, -NR6CONR3R4, -SO2NR3R4, SO2(C1-C6)alquila-, -NR6SO2NR3R4, -NR6SO2R4 ou NR6SO2R4(C1- C6)alquila-; X e Y são independentemente selecionados de hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; Z é hidrogênio, halogênio, -OH, (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, - NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 ou -NR6SO2R4; R1 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, - NR6SO2R4, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquil (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-CO- opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída-SO2-, aril (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquil (C1- C6)alcóxi opcionalmente substituído, heterociclila-CO- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, -NR6SO2-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, -NR6SO2-heterociclo opcionalmente substituído, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída-NR6SO2- ou heterociclo opcionalmente substituído-NR6SO2-; R2 é hidrogênio, halogênio, -CN, OH, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, ciano(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, arila opcionalmente substituída, aril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, arilóxi(C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclil(C1-C6)alquila, opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída ou (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída; ou R3 e R4 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel (C4-C8) heteroarila ou (C4-C8) heterocíclico opcionalmente substituído; R6 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a foRmula

em que A é

X e Y são independentemente selecionados de hidrogênio, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; Z é hidrogênio, halogênio, -OH, (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, -NR3R4, -CONR3R4, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, - NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4 ou -NR6SO2R4; R1 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR4, -NR3R4, -CONR3R4, -COOH, -OCONR3R4, -NR6OCOR3, -NR6CONR3R4, -NR6SO2NR3R4, - NR6SO2R4, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquil (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila-CO- opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída-SO2-, aril (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, (C3-C8)cicloalquil (C1- C6)alcóxi opcionalmente substituído, heterociclila-CO- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, -NR6SO2-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, -NR6SO2-heterociclo opcionalmente substituído, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída-NR6SO2- ou heterociclo opcionalmente substituído-NR6SO2-; R2 é hidrogênio, halogênio, -CN, OH, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquenila opcionalmente substituída, (C2-C6)alquinila opcionalmente substituída, ciano(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, arila opcionalmente substituída, aril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, arilóxi(C1- C6)alquila opcionalmente substituída, (C1-C6)alquila- SO2- opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclil(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio, (C1-C6)aquila opcionalmente substituída ou (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída; ou R3 e R4 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel (C4-C8) heteroarila ou (C4-C8) heterocíclico opcionalmente substituído; R6 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado do que segue: 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-(1,1,1,7,7,7- hexfluoreptan-4-il)-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(1S)-4,4,4-triflúor-1- fenilbutil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 2-[3-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(4-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, 2-{3-[4-(hidroximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 5-{7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 5-{5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-7-metanossulfonil-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 2-{5-[(S)-(4-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (1R)-1-ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor- 5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol, 2-{3-[5-(2H3)metil-3-metil-1,2-oxazol-4-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol 2-{3-[4-(2H3)metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 2-[3-(4-metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, (1R)-1-ciclopropil-1-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor- 5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]etan-1-ol, 2-{6-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (1S)-1-ciclopropil-1-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-1- ol, (1R)-1-ciclopropil-1-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3- triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}etan-1- ol, 2-{5-[(3-fluorpiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 2-{8-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil- 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 2-{6-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 2-{5-[(S)-(4,4-difluorciclo-hexil)(fenil)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 2-{8-flúor-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, (1R)-1-ciclopropil-1-{6-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il}etan-1-ol, 2-{6-flúor-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan- 2-ol, 2-{6-Cloro-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5- [(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 2-[(R)-(4,4-difluorciclo-hexil)({9-flúor-7-metanossulfonil-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il})metil]- 3-fluorpiridina, (1S)-1-ciclopropil-1-{6-flúor-5-[(S)-(2-fluorfenil)(oxan-4- il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2- b]indol-7-il}etan-1-ol, 2-{8-flúor-5-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan- 2-ol, 2-{5-[(5-cloropiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 2-{5-[(3-cloropiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 2-{5-[(4-cloropiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4-(2H3)metil-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 2-{5-[(4,4-difluorciclo-hexil)(3-fluorpiridin-2-il)metil]-6-flúor-3- [4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7- il}propan-2-ol, 2-{6-flúor-5-[(3-fluorpiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan- 2-ol, 2-{8-flúor-5-[(3-fluorpiridin-2-il)(oxan-4-il)metil]-3-[4- (2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan- 2-ol, 2-{3-[4-(2H3)metóxi-1-(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 2-{3-[4-metóxi-1-(2H3)metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan- 4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, 5-{7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-metóxi-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-amina, N-{2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-il}acetamida, N-{2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-il}metanossulfonamida, N-{2-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-flúor-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-il}carbamato de metila, 5-{6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 5-{9-flúor-6-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, 5-{6-metanossulfonil-9-metóxi-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]- 5H-pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, N-[3-(dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-metanossulfonil-5-[(S)- oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-9- il]ciclopropanossulfonamida, 5-{9-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol, 5-{9-flúor-7-metanossulfonil-5-[(S)-oxan-4-il(fenil)metil]-5H- pirido[3,2-b]indol-3-il}-4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol, ou 2-{3-[4-(2H3)metil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il]-5-[(S)-oxan-4- il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il}propan-2-ol, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (S)-2-[3-(Dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 5-[oxan-4-il(fenil)metil]-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il]propan-2-ol, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um sal farmacêuticamente aceitável do composto de estrutura

9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer colorretal, mieloma múltiplo, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), câncer pancreático, câncer de fígado, câncer hepatocelular, neuroblastoma, outros tumores sólidos ou outros canceres hematológicos.

11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer colorretal, mieloma múltiplo ou AML.