CN108770356A - 溴区结构域蛋白抑制剂的三环类化合物及其制备、药物组合物和用途 - Google Patents

溴区结构域蛋白抑制剂的三环类化合物及其制备、药物组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及（Ⅲ）的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，包含式（Ⅲ）的化合物的药物组合物及其作为溴区结构域抑制剂用于预防或治疗与其相关的各种疾病如炎症和癌症等的用途。

Description

溴区结构域蛋白抑制剂的三环类化合物及其制备、药物组合物和用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年2月5日向中国国家知识产权局提交的第201610080167.2号中国专利申请的优先权和权益，所述专利申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请属于药物化学领域，具体涉及一系列多取代三环类化合物，尤其是作为溴区结构域蛋白抑制剂的三环类化合物、其制备方法，以及包含所述三环类化合物的药物组合物。本申请还涉及所述三环类化合物在过度增殖性疾病特别是肿瘤疾病中的预防和治疗用途，以及其在病毒感染、神经变性疾病、炎症疾病和动脉粥样硬化疾病中的治疗用途。
背景技术
转录基因的表观调控在肿瘤、炎症及代谢类等疾病的发展过程中发挥重要作用。核小体组蛋白赖氨酸N-端残基的乙酰化对遗传表观基因的调控尤为重要。而组蛋白乙酰化通常与基因转录的活化最为相关，组蛋白赖氨酸乙酰化的识别是组蛋白乙酰化参与表观遗传调控的关键步骤。溴区结构域(Bromodomains，BRDs)是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸(KAc)的保守蛋白结构域，通过与乙酰化赖氨酸结合促使染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白富集于特定的基因转录位点，改变RNA Ⅱ聚合酶的活性，从而协同完成基因表达调控(Filippakopoulos P,Picaud S,Mangos M,et al.Cell,2012,149(1):214-231)。
BET(Bromodomain and Extra Terminal)蛋白包括两个相互关联的溴区结构域中心和一个外末端结构域，根据氨基酸序列不同又分为Brd2，Brd3,Brd4和BrdT四种蛋白，其中Brd2～Brd4广泛分布于人体各器官中。BET是一类转录调控蛋白，通过与染色质的相互作用对基因的表达调控起到了非常重要的作用。BET蛋白对于细胞内的网状信号传导通路具有共激活或共抑制的双向调控功能，如胰岛素的转录、脂质组织中的脂肪形成、造血系统的分化等等(Belkina A C,Denis G V,Nature reviews Cancer,2012,12(7):465-477)。近些年的研究证明，以BET蛋白为靶点的药物可以用来治疗癌症(Zuber J,Shi J,Wang E,et al.Nature,2011,478(7370):524-528)、炎症(Huang B,Yang X D,Zhou M M,et al.Molecular and cellular biology,2009,29(5):1375-1387)、肾病(Zhang G,Liu R,Zhong Y,et al.Journal of Biological Chemistry,2012,287(34):28840-28851)、自身免疫性疾病(Denis G V.Discovery medicine,2010,10(55):489)和抗男性生育(Matzuk M M,McKeown M R,Filippakopoulos P,et al.Cell,2012,150(4):673-684)等。因此，BET蛋白已日益成为表观遗传领域内的重要靶标之一，引起了各大制药公司和科研机构的极大关注。
到目前为止，已报道了多种选择性靶向BET蛋白的溴区结构域的小分子抑制剂(WO2006129623、WO2009084693、WO2009158404、WO2011143669、WO2011161031、WO2012075383、WO2013030150、WO2013097601、US2015246923等)，但仅有少数的几种候选药物(RVX-208、CPI-0610、OTX015、GSK525762、TEN-010等)处于临床试验研究阶段。
发明概述
本申请以BET蛋白为靶点，研发了一种新型的三环类小分子化合物，用于治疗肿瘤、炎症及代谢疾病等。跟以往的BET蛋白抑制剂相比，本申请的化合物具有更高的活性。
本申请提供了一系列由通式(III)表示的化合物及其在过度增殖性疾病特别是肿瘤疾病中的预防和治疗用途。本申请还涉及包含式(III)所示化合物的药物组合物及制备方法，以及所述化合物在病毒感染、神经变性疾病、炎症疾病和动脉粥样硬化疾病中的治疗用途。
根据本申请的一个方面，本申请提供如下式(III)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，
其中，
W1、W2、W3和W4分别独立地选自CH和N，且它们中至少1个为N；
W5为N或者CR3；
X和Y分别独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的6-10元芳基、任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基；
Z选自氢和C1-6烷基；
R1独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)N(CH3)-OCH3、-C(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-任选取代的C1-6烷基、-OC(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-NHOC(＝O)-任选取代的C1-6烷基、-NHC(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-NHSO2NH-任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烷基-CO-、任选取代的C3-8环烷基-SO2-、任选取代的芳基C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷基-C1-6烷氧基、任选取代的杂环烷基-CO-、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-SO2-、-NHSO2-任选取代的C1-6烷基、-N(SO2-任选取代的C1-6烷基)2、-NHSO2-任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-NHSO2-和任选取代的杂环烷基-NHSO2-；
R2独立地选自任选取代的6-10元芳基、任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基；
R3选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基；
m选自0，1，2和3；
n选自1，2和3。
在一些实施方式中，W1和W3为CH，W2和W4中的一个为N，另一个为CH。
在一些实施方式中，W1、W2、W3和W4中的一个为N，其余为CH。
在一些实施方式中，X和Y分别独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、6-10元芳基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
优选地，X和Y分别独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
更优选地，X和Y分别独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
在一些实施方式中，X选自C1-6烷基、苯基和吡啶基，Y选自C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、苯基、吡啶基、环烷基、杂芳基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
在一些实施方式中，X选自苯基和吡啶基，Y选自C1-6烷基、C3-8环烷基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述苯基、吡啶基、烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
在一些实施方式中，X选自Y选自
在一些实施方式中，X选自Y选自或
在一些实施方式中，Z为氢。
在一些实施方式中，R1独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)N(CH3)-OCH3、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、-C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可任选地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代；
优选地，R1独立地选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可任选地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代；
更优选地，R1独立地选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基和烯基可任选地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代；
进一步优选地，R1选自-F、-OH、
在一些实施方式中，R2独立地选自含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基可任选地被C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基取代；
优选地，R2独立地选自含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基可任选地被C1-6烷基取代。
在一些实施方式中，R2独立地选自如下结构：
其中，R独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基-C1-6烷基、任选取代的芳基-C1-6烷基、任选取代的杂芳基-C1-6烷基、任选取代的杂环烷基-C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基-CO-、任选取代的芳基-CO-、任选取代的C3-8环烷基-CO-、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基-CO-、任选取代的芳基-SO2-、任选取代的C1-6烷基-SO2-、任选取代的C3-8环烷基-SO2-、任选取代的杂芳基-SO2-、任选取代的C1-6烷基-OCO-和任选取代的C3-8环烷基-OCO-；
优选地，R独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基-CO-、芳基-CO-、C3-8环烷基-CO-、杂芳基、杂环烷基-CO-、芳基-SO2-、C1-6烷基-SO2-、C3-8环烷基-SO2-、杂芳基-SO2-、C1-6烷基-OCO-和C3-8环烷基-OCO-；
更优选地，R独立地选自氢、C1-6烷基和杂芳基；
最优选地，R独立地选自氢和C1-6烷基。
在一些实施方式中，R2选自
在一些实施方式中，R3选自氢、卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基；
优选地，R3选自氢、卤素和C1-6烷基。
在一些实施方式中，R3为氢或F。
在一些实施方式中，m选自0、1和2，n选自1和2。
在一些实施方式中，m和n为1。
在一些实施方式中，m为1且R1与W2或W3相连。
在一些实施方式中，n为1且R2在W5的间位上。
在一些实施方式中，式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药中，
W1、W2、W3和W4分别独立地选自CH和N，且它们中至少1个为N；
W5为N或者CR3；
X和Y分别独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、6-10元芳基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基或含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、杂芳基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
Z选自氢和C1-6烷基；
R1独立的选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可选择性的被-OH或-NH2取代；
R2独立的选自含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基可任选地被C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基取代；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基；
m选自0、1和2；
n选自1和2。
在一些实施方式中，式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药中，
W1和W3为CH，W2和W4中的一个为N，另一个为CH；
W5为N或者CR3，R3选自氢、卤素和C1-6烷基；
X和Y分别独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
Z为氢。
在一些实施方式中，式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药中，
R1独立的选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6 烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基和烯基可选择性地被-OH取代；
R2独立的选自含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基可任选地被C1-6烷基取代。
在一些实施方式中，本申请的式(III)的化合物不包括以下化合物及其立体异构体：
本申请的另一方面涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，
其中，
W1、W2和W4分别独立地为CH或者N，且它们中至少1个为N；
W5为N或者CR3；
X和Y分别独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的6-10元芳基、任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和任选取代的含 有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基；
Z选自氢和C1-6烷基；
R1选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)N(CH3)-OCH3、-C(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-任选取代的C1-6烷基、-OC(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-NHOC(＝O)-任选取代的C1-6烷基、-NHC(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-NHSO2NH-任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烷基-CO-、任选取代的C3-8环烷基-SO2-、任选取代的芳基C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷基C1-6烷氧基、任选取代的杂环烷基-CO-、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-SO2-、-NHSO2-任选取代的C1-6烷基、-N(SO2-任选取代的C1-6烷基)2、-NHSO2-任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-NHSO2-和任选取代的杂环烷基-NHSO2-；
R2选自任选取代的6-10元芳基、任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基；
R3选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基。
在一些实施方式中，W1为CH，W2和W4中的一个为N，另一个为CH。
在一些实施方式中，W1、W2和W4中的一个为N，另两个为CH。
在一些实施方式中，X和Y分别独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、6-10元芳基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
优选地，X和Y分别独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
更优选地，X和Y分别独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
在一些实施方式中，X选自C1-6烷基、苯基和吡啶基，Y选自C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、苯基、吡啶基、环烷基、杂芳基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
在一些实施方式中，X选自苯基和吡啶基，Y选自C1-6烷基、C3-8环烷基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述苯基、吡啶基、烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
在一些实施方式中，X选自Y选自
在一些实施方式中，X选自Y选自
在一些实施方式中，Z为氢。
在一些实施方式中，R1选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)N(CH3)-OCH3、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、-C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可任选地被F、Cl、Br、-OH或-NH2取代；
优选地，R1选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可任选地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代；
更优选地，R1选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基和烯基可任选地被F、Cl、Br、-OH或-NH2取代；
进一步优选地，R1选自-F、-OH、
在一些实施方式中，R2选自含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基可任选地被C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基取代；
优选地，R2选自含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基可任选地被C1-6烷基取代。
在一些实施方式中，R2选自如下结构：
R选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基-C1-6烷基、任选取代的芳基-C1-6烷基、任选取代的杂芳基-C1-6烷基、任选取代的杂环烷基-C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基-CO-、任选取代的芳基-CO-、任选取代的C3-8环烷基-CO-、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基-CO-、任选取代的芳基-SO2-、任选取代的C1-6烷基-SO2-、任选取代的C3-8环烷基-SO2-、任选取代的杂芳基-SO2-、任选取代的C1-6烷基-OCO-和任选取代的C3-8环烷基-OCO-；
优选地，R选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基-CO-、芳基-CO-、C3-8环烷基-CO-、杂芳基、杂环烷基-CO-、芳基-SO2-、C1-6烷基-SO2-、C3-8环烷基-SO2-、杂芳基-SO2-、C1-6烷基-OCO-和C3-8环烷基-OCO-；
更优选地，R选自氢、C1-6烷基和杂芳基；
最优选地，R选自氢和C1-6烷基。
在一些实施方式中，R2选自
在一些实施方式中，R3选自氢、卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基；
优选地，R3选自氢、卤素和C1-6烷基。
在一些实施方式中，R3为氢或F。
在一些实施方式中，式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药中，
W1、W2和W4分别独立地选自CH和N，且它们中至少1个为N；
W5为N或者CR3；
X和Y分别独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、6-10元芳基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、杂芳基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
Z选自氢和C1-6烷基；
R1选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可选择性的被-OH或-NH2取代；
R2选自含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基可任选地被C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基取代；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。
在一些实施方式中，式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药中，
W1为CH，W2和W4中的一个为N，另一个为CH；
W5为N或者CR3，R3选自氢、卤素和C1-6烷基；
X和Y分别独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
Z为氢。
在一些实施方式中，式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药中，
R1选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基和烯基可选择性地被-OH取代；
R2选自含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自 N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基可任选地被C1-6烷基取代。
在一些实施方式中，本申请的式(IV)的化合物不包括以下化合物及其立体异构体：
本申请的另一方面涉及式(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，
其中，
W1、W2、W3和W4分别独立地选自CH和N，且它们中至少1个为N；
R1选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)N(CH3)-OCH3、-C(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-任选取代的C1-6烷基、-OC(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-NHOC(＝O)-任选取代的C1-6烷基、-NHC(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-NHSO2NH-任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烷基-CO-、任选取代的C3-8环烷基-SO2-、任选取代的芳基C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷基C1-6烷氧基、任选取代的杂环烷基-CO-、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-SO2-、-NHSO2-任选取代的C1-6烷基、-N(SO2-任选取代的C1-6烷基)2、-NHSO2-任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-NHSO2-和任选取代的杂环烷基-NHSO2-；
R2选自任选取代的6-10元芳基、任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基；
m选自0，1，2和3；
n选自1，2和3。
在一些实施方式中，W1、W2、W3和W4中的1个或2个为N，其余为CH；优选地，W1、W2、W3和W4中的1个为N，其余为CH。
在一些实施方式中，R1选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)N(CH3)-OCH3、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、-C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可选择性地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代。
在一些实施方式中，优选地，R1选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可选择性地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代。
在一些实施方式中，更优选地，R1选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基和烯基可选择性地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代。
在一些实施方式中，进一步优选地，R1选自-F、-OH、
在一些实施方式中，R1与W1、W2或W3相连；优选地，R1与W2或W3相连。
在一些实施方式中，R2选自含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基可任选地被C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基取代。
在一些实施方式中，优选地，R2选自含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基可任选地被C1-6烷基取代。
在一些实施方式中，R2独立的选自如下结构：
其中，R选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基-C1-6烷基、任选取代的芳基-C1-6烷基、任选取代的杂芳基-C1-6烷基、任选取代的杂环烷基-C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基-CO-、任选取代的芳基-CO-、任选取代的C3-8环烷基-CO-、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基-CO-、任选取代的芳基-SO2-、任选取代的C1-6烷基-SO2-、任选取代的C3-8环烷基-SO2-、任选取代的杂芳基-SO2-、任选取代的C1-6烷基-OCO-和任选取代的C3-8环烷基-OCO-。
在一些实施方式中，优选地，R选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基-CO-、芳基-CO-、C3-8环烷基-CO-、杂芳基、杂环烷基-CO-、芳基-SO2-、C1-6烷基-SO2-、C3-8环烷基-SO2-、杂芳基-SO2-、C1-6烷基-OCO-和C3-8环烷基-OCO-。
在一些实施方式中，更优选地，R选自氢、C1-6烷基和杂芳基。
在一些实施方式中，最优选地，R选自氢和C1-6烷基。
在一些实施方式中，R2选自
在一些实施方式中，m选自0、1和2，n选自1和2。
在一些实施方式中，m和n为1。
在一些实施方式中，本申请的式(V)的化合物不包括以下化合物及其立体异构体：
本申请的另一方面涉及式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，
其中，
W1、W2和W4分别独立地为CH或者N，且它们中至少1个为N；
R1选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)N(CH3)-OCH3、-C(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-任选取代的C1-6烷基、-OC(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-NHOC(＝O)-任选取代的C1-6烷基、-NHC(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-NHSO2NH-任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烷基-CO-、任选取代的C3-8环烷基-SO2-、任选取代的芳基C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷基C1-6烷氧基、任选取代的杂环烷基-CO-、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-SO2-、-NHSO2-任选取代的C1-6烷基、-N(SO2-任选取代的C1-6烷基)2、-NHSO2-任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-NHSO2-和任选取代的杂环烷基-NHSO2-。
在一些实施方式中，W1为CH，W2和W4中的一个为N，另一个为CH。
优选地，W2为N，W1和W4为CH，或者W4为N，W1和W2为CH，或者W1为N，W2和W4为CH。
在一些实施方式中，R1选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)N(CH3)-OCH3、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、-C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可选择性地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代。
在一些实施方式中，优选地，R1选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可选择性地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代。
在一些实施方式中，更优选地，R1选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基和烯基可选择性地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代。
在一些实施方式中，进一步优选地，R1选自-F、-OH、
在一些实施方式中，本申请的式(VI)的化合物不包括以下化合物及其立体异构体：
根据本申请的一些实施方式，本申请提供了以下化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药。
在另一方面，本申请提供前述第一方面的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，用作药物。
在另一方面，本申请提供药物组合物，其包含至少任意一种本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药。在某些实施方式中，本文提供的组合物还包括药物可接受的稀释剂、赋形剂和/或粘合剂。
在另一方面，本申请提供本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药或者上述药物组合物在制备治疗与BET蛋白相关疾病的药物中的用途。
在另一方面，本申请提供一种治疗与BET蛋白相关疾病的方法，所述方法包括给与需要治疗的患者治疗有效量的本文提供的至少任一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药或者上述药物组合物。
在另一方面，本申请提供一种抑制BET蛋白活性的方法，所述的方法包括体外或者体内试验。
在另一方面，本申请提供制备式(III)、式(IV)化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药的方法。
发明详述
本申请的权利要求书特别陈述了本发明的新特征。在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
尽管本文描述了本申请的优选实施方式，但是这些实施方式仅作为示例提供。应理解本文所述的本发明实施方式的变体也可用于实施本发明。本领域普通技术人员应理解，可出现多种变体、变化和替换而不脱离本发明的范围。应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
某些化学术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。在引用URL或其它此类标识符或地址时，应理解此类标识符可进行转变并可与互联网上的具体信息进行交换，也可通过互联网检索或其它适合的参考资料渠道获得等价的信息。所获得的参考资料证明此类信息的可获得性和公众传播性。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
标准化学术语的定义可以在文献著作中找到，包括Carey和Sundberg的"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED"Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。标准技术可以用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂、递药和患者的治疗。标准 技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成、以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质转染法)。举例来说，可以使用附有生产商提供的说明书的试剂盒，或者按照本领域公知的方法，或者按照本申请表述的方法，来实施反应和纯化技术。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域总所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本申请中被引用和讨论。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
除非另有说明，否则所用的通用化学术语，例如但不限于，“烷基”、“胺”、“芳基”等同于其任选取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任选取代的烷基。
本文所述化合物可具有一个或多个立体异构中心，且各个异构中心可以以R或S构型或其组合的形式存在。类似地，本文所述化合物可具有一个或多个双键，且各双键可以以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合的形式存在。一个特定的立体异构体、结构异构体(regioisomer)、非对映异构体、对映异构体或差向异构体应被理解为包括所有可能的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及其混合物。因此，本文所述化合物包括所有构型上不同的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体形式以及其相应的混合物。用于转化特定立体异构体或使特定立体异构体保持原状的技术，以及拆分立体异构体混合物的技术是本领域熟知的，本领域技术人员能够就具体情况选择适合的方法。参见，例如Fumiss et al.(eds.),VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and Technical Ltd.,Essex,1991,809-816；and Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
应该理解的是，本申请描述的方法和组合物不被限制为本申请描述的特定的方法、方案、细胞系、构建体和试剂，就这一点而论可以进行改变。也可以理解的是，本申请使用的术语仅用于描述具体实施方式的目的，并且不意图限制本申请描述的方法和组合物的范围，其仅被所附的权利要求限制。
所有本申请提及的出版物和专利通过引用方式将其全部结合到本文中，用于描述和公开的目的，例如出版物中描述的构建体和方法，其可以用于与本申请描述的方法、组合物和化合物联用。仅仅提供本申请讨论的出版物在本申请日之前的公开内容。在此没有解释为一种许可本文所述发明人没有被授权因为在先发明或由于任何其它的原因提前这样的公开。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
术语“键”或“单键”是指，通过键使两个原子或两个部分相连得到更大结构部分的化学键。
术语“任选/任意”或“任选地/任意地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，根据下文的定义，“任选取代的烷基”是指“未取代的烷基”(未被取代基取代的烷基)或“取代的烷基”(被取代基取代的烷基)。此外，任选取代的基团可以是未被取代(如CH2CH3)、完全取代(如CF2CF3)、单取代(CH2CH2F)或完全取代和单取代之间的取代程度(如CH2CHF2、CF2CH3、CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会被引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式(例如，取代烷基包括任选取代的环烷基，反之，环烷基被定义为包括任选取代的烷基，如此反复)。因此，所述取代基通常应被理解为最大分子量 为约1,000道尔顿，更通常地，最大约500道尔顿(除显然需要大分子取代基的情况之外，例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA和RNA等)。
本文使用的C1-x包括C1-2，C1-3……C1-x。
“烷基”具有本领域通常的含义。
术语“杂烷基”是指任选取代的烷基，其中一个或多个骨架链碳原子(在适当的情况下也包括相连的氢原子)分别独立地被替换成杂原子(即，除碳之外的其它原子，例如但不限于氧、氮、硫、硅、磷、锡或其组合)。
术语“低级杂烷基”中的“低级”是指碳原子数为1～8个，优选1～6个或1～5个或1～4个或1～3个或1～2个的所述杂烷基。
本申请描述的化合物的烷基可以被指定为“C1-4烷基”或类似的指定。仅仅举例来说，“C1-4烷基”表明在烷基链中有1-4个碳原子，即所述烷基链选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。因此，C1-4烷基包括C1-2烷基和C1-3烷基。烷基可以使未取代或取代的。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，如庚基和辛基等。本文定义的基团，如“烷基”出现数字范围时，例如“C1-6烷基”或“C1-6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。烷基也可以是具有1-6个碳原子的“低级烷基”，即C1-6烷基。
术语“烯基”是指一类烷基，其中烷基的起始的两个原子形成双键，该双键不是芳香基的组成部分。也就是说，烯基始于原子–C(R)＝C(R)-R，其中R是指烯基的其余部分，各R可以相同或不同。烯基可以具有2-10个碳原子。烯基也可以是具有2-6个碳原子的“低级烯基”。
术语“炔基”是指一类烷基，其中烷基的起始的两个原子形成三键。也就是说，炔基始于原子-C≡CR，其中R是指炔基其余部分，各R可以相同或不同。炔基部分中的“R”部分可以是支链、直链或环状的。炔基可以具有2-10个碳原子。炔基也可以是具有2-6个碳原子的“低级烷基”。
术语“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本申请中定义。
术语“酰胺”是指具有式–C(O)NHR或–NHC(O)R的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基以及杂脂肪环基。酰胺部分可以在介于氨基酸或肽分子和本申请描述的化合物之间形成键，由此形成前药。
术语“酯”是指具有式–COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂脂肪环基。本申请描述的化合物上的任意羟基或羧基侧链可以被酯化。
术语“环”是指任意的共价封闭结构。环包括例如碳环、杂环、芳香基和非芳香基。环可以是任选取代的。环可以使单环或多环。
术语“元环”可以包含任意环结构。术语“元”是表示构成环的骨架原子的个数。因此，例如吡啶和噻喃是6元环；环戊基和吡咯是5元环。
术语“碳环基”或“碳环”是指环中每一个构成环的原子都是碳原子。碳环包括芳基和环烷基。该术语因此将碳环与环骨架中含有至少一个不同于碳原子的原子的杂环区分开。杂环包括杂芳基和杂环烷基。碳环和杂环可以是任选取代的。
术语“芳香基”是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基可以是任选取代的。术语“芳香基”包括碳环芳基和杂环芳基基团。该术语包括单环或稠环多环基团。
术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团，即亚芳基。
术语“环烷基”是指单环或多环基，其仅含有碳和氢，并且可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。环烷基的说明性实例包括以下部分： 等。根据结构，环烷基可以是单价基团或双价基团。环烷基也可以是具有3-8个碳原子的“低级环烷基”。
术语“杂环”是指含有1-4个杂原子的杂芳基和杂脂环基所述杂原子每个选自O，S和N，其中每个杂环基在其环系统中具有4-10个原子，前提条件是：所述基团的环中不含两个相邻的O或S原子。本文中，每当杂环中碳原子的数目被指定，则该环中必须存在至少一个其它杂原子。“C1-6杂环”等表述方式仅指该环中的碳原子数，而不是指该环中的原子总数。可以理解的是，杂环可以在环中具有额外杂原子。“4-6元杂环”等表述方式是指环中所含的原子总数。在具有两个或更多杂原子的杂环中，那些两个或更多个杂原子可以是彼此相同的或不同的。杂环可以使任选取代的。杂环的连接可以在杂原子上或经过碳原子。非芳香杂环基团包括在它们的环系统中仅具有4原子的基团，但是，芳香杂环基团在它们的环系统中必须具有至少5个原子。所述杂环基团包括苯稠合的环系统。4元杂环基的实例是氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基的非限定性实例是噻唑基。6元杂环基的非限定性实例是吡啶基。10元杂环基的非限定性实例是喹啉基。非芳香杂环基的非限定性实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、噻噁烷基、哌嗪基、和喹嗪基。芳香杂环的非限定性实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、苯并呋咱基、苯并噻吩基和呋喃并吡啶基。
术语“杂芳基”是指任意取代的一价芳基，其包含约5至约20个骨架成环原子，其中一个或多个成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此；其前提是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。在环中出现两个或更多 杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。术语杂芳基包括任选取代的具有至少一个杂原子的一价稠合的或非稠合的杂芳基。此外，术语杂芳基还包括含5至约12个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基，以及含5至约10个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基。可通过碳原子或杂原子与杂芳基结合。因此，举例而言，咪唑可通过其任意的碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)与母体分子相连。类似地，可通过其任意或全部碳原子和/或任意或全部杂原子进一步取代杂芳基基团。稠合的杂芳基可包含2-4个芳香杂环相稠合的稠合环，其它独立环可以为脂环、杂环、芳环、芳香杂环或其任意组合。单环杂芳基的非限定性实例包括吡啶基；稠合环杂芳基的非限定性实例包括苯并咪唑基(benzimidazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、吖啶基(acridinyl)，非稠合的双杂芳基的非限定性实例包括联吡啶基(bipyridinyl)。杂芳基的其它实例包括但不限于：呋喃基(furanyl)、噻吩基(thienyl)、恶唑基(oxazolyl)、吖啶基(acridinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、异噁唑基(isoxazolyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、嘌呤基(purinyl)、喹啉基(quinolinyl)、三唑基(triazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、三嗪基(triazinyl)和噻二唑基(thiadiazolyl)等，及其氧化物，例如吡啶基-N-氧化物(pyridyl-N-oxide)。
术语“非芳香杂环”、“杂环烷基”或“杂脂环基”是指非芳香基环中一个或多个构成环的原子是杂原子。“非芳香杂环”或“杂环烷基”是指环烷基中包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。所述基团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子构成。杂环烷基环可以是任选取代的。在某些实施方式中，非芳香杂环含有一个或多个羰基或硫代羰基，例如含有氧代或硫代的基团等。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮(pyrrolidone)、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、噻唑啉和噻唑烷。杂环烷基的说明性实例，也称为非芳香杂环，包括： 等。
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指氟、氯、溴和碘。
术语“磺酰”是指二价基团-S(＝O)2-R。
术语“磺酰胺”和“磺酰氨基”是指基团-S(O)2NH-和-NHS(＝O)2-。
术语“氰基”是指基团-CN。
某些药物术语
Bromodomain
溴区结构域(英语：bromodomain)是识别如组蛋白N端尾部等位置乙酰化赖氨酸残基的蛋白质结构域。这一识别过程往往是蛋白质-组蛋白相关及染色质重塑的先决条件。该结构域的采取一种全-α蛋白质折叠的形式，由四个α螺旋捆在一起形成。
具体地，bromodomain是一进化上高度保守约110个氨基酸的蛋白质功能结构域，可特异性识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸位点，通过染色质的组装和乙酰化而参与信号依赖性的、非基础性的基因转录调控；bromodomain亦可通过对转录因子等非组蛋白的乙酰化修饰而广泛参与细胞周期调控、细胞分化、信号转导等过程；bromodomain蛋白的改变通过组蛋白乙酰化的失调控参与了白血病等恶性肿瘤的发生；其与肿瘤关系的研究将为肿瘤治疗提供新的策略。
术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少自身免疫性病症、异种免疫性病症、炎性病症、血栓栓塞性病症和癌症(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤和B细胞前淋巴细胞性白血病等)发生或恶化的可能性。
术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；和Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
术语“药学上可接受的”是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
术语“组合物”或“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
术语“调控”是指与靶标直接或间接相互作用从而改变靶标的活性，举例而言，其包括增强靶标活性、抑制靶标活性、限制靶标活性或延长靶标活性。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本文所述的化合物可具有酸性或碱性基团，因此可与任意的多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，从而形成药学上可接受的盐。这些盐可以通过以下方法制备：在本申请化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过本申请化合物的游离碱形式与适合的有机酸或无机酸单独反应，并分离由此形成的盐。药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述化合物与无机酸或有机酸或无机碱或有机碱之间的反应而制备的盐。这些盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、重亚硫酸盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯代苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己炔-1,6-二酸盐(hexyne-1,6-dioate)、羟基苯甲酸盐、y-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐(undeconate)和二甲苯磺酸盐。其它酸(如草酸)，尽管其本身在药学上是不可接受的，但可作为中间物在盐的制备过程中使用，以获得本申请的化合物及其在药学上可接受的酸加成盐(参见Berge et al.,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19中的实施例)。此外，本文所述的可包括游离酸基团的化合物可与合适的碱反应(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)，与氨反应，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化羟乙基三甲胺、碳酸钠和IV'(C1-4烷基)4等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和哌嗪等。应理解，本文所述化合物还包括其可能包含的任意碱性含氮基团的季铵化物。可通过季铵化反应获得水溶性或油溶性或可分散的产物。参见，例如上文Berge等人的文献。
术语“溶剂化物”是指一个组合了本申请化合物与溶剂分子所形成的一种溶剂物。在一些实施方式中，这种溶剂化物是一水合物，例如溶剂是水，本申请化合物与水形成的一水合物。
术语“多晶型物”或“多态物”是指本申请化合物存在于不同的晶格形式。
术语“酯”是指一个衍生的本申请的化合物来自于含羧酸和羟基的化合物。其中任何一个 化合物都可以是本申请所述化合物。
术语“互变异构体”是指通过一个氢原子或者质子的迁移而从本申请所述化合物演变成其它的化合物。
术语“药学上可接受的衍生物”或“前药”是指任何药学上可接受的本申请所述化合物的盐、酯或酯盐。以及，可以直接或间接给予病患者达到治疗效果的药学活性代谢物或残留物。特别青睐的药学衍生物和前药是那些当给予病患者时可以提升本申请所示化合物药学活性的方法(例如，通过口服化合物更容易吸收到血液)或者提高化合物在生物体内的代谢吸收(例如大脑或淋巴系统)。
术语“增强/提高”等类似词汇是指增大所需效果的效力或延长所需效果的持续时间。因此，在表示增强治疗剂效果时，术语“增强”是指增大或延长其它治疗剂对系统作用的效力或持续时间的能力。
术语“药物组合”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂，其中此类施用在患者体内提供有效水平的两种或多种化合物。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
术语“代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。
术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的衍生物。
术语“IC50”是指在测量这样的效应的分析中获得最大效应的50％抑制，例如BET蛋白被抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本文所述与BET蛋白相关疾病包括多种肿瘤/癌症，例如但不仅限于骨癌、肝癌、肺癌、口腔上皮癌、鼻咽癌、甲状腺癌、食道癌、淋巴癌、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、胆囊癌、胆管癌、中枢神经癌、睾丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、黑色素瘤、肉癌、脑癌、白血病、宫颈癌、胶质瘤、胃癌和腹水瘤；优选自急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌和淋巴瘤。
具体实施方式
以下结合实施例示例性阐述本申请的化合物及其制备方法和用途。
合成方法
流程1
X为卤素。
流程2
X为卤素。
可按照流程1或者流程2中所述路线制备本申请化合物。流程1或者流程2中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。起始原料可以通过自己合成或从商业机构(例如，但不限于，Adrich或Sigma)购买获得，。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本申请所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。
在流程1中，使用合适的钯催化剂(如PdCl2(dppf))，原料1和原料2进行Suzuki反应得到中间体3。中间体3在1,2-双(二苯基膦)乙烷存在下进行还原环化(Cadogan反应)得到氮杂咔唑中间体4。中间体4与原料5进行Mitsunobu反应得到目标化合物6。
在流程2中，起始原料7和原料8进行Buchwald N-芳基化反应得到中间体9。中间体9接着可在多种条件下进行Pd催化环化得到氮杂咔唑中间体10。中间体10与原料5进行Mitsunobu反应得到目标化合物11。
实施例
下述非限制性实施例仅仅是说明性的，不以任何方式限制本发明。
除非另有说明，温度是摄氏温度。试剂购自国药集团化学试剂北京有限公司，阿法埃莎(Alfa Aesar)，或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，下列反应在无水溶剂中，氮气或氩气的正压下或使用干燥管进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱分离使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用Thermo LCQ Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪；旋光测定使用SGW-3自动旋光仪,上海申光仪器仪表有限公司。
核磁数据(1H NMR)使用Varian设备于400MHz运行。核磁数据使用的溶剂有CDCl3、CD3OD、D2O、DMSO-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl3:7.26ppm；CD3OD:3.31ppm；D2O:4.79ppm；d6-DMSO:2.50ppm)。当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
缩略语:
AcOH               醋酸
N2                 氮气
O2                 氧气
Pd2(dba)3          三(二亚苄基丙酮)二钯
xant-Phos          4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
MeOH               甲醇
DCM                二氯甲烷
PdCl2(dppf)        1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯
DIAD               偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA               N,N-二异丙基乙胺
DMAP               4-N,N-二甲氨基吡啶
DMF                N,N-二甲基甲酰胺
DMSO               二甲基亚砜
EtOAc              乙酸乙酯
EtOH               乙醇
Et2O               乙醚
Et3N               三乙胺
HATU               O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟磷酸盐
HPLC               高效液相色谱
n-BuLi             正丁基锂
i-PrOH             异丙醇
MS                 质谱
PE                 石油醚
p-TSA              对甲苯磺酸
TBAF               四丁基氟化铵
K3PO4              无水磷酸钾
TFA                三氟乙酸
THF                四氢呋喃
TLC                薄层色谱
PTLC               制备薄层色谱
实施例1
4-{8-甲氧基-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b']二吡啶-3-基}-3,5-二甲基异恶唑
步骤A：2-氯-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)吡啶-3-胺
N2保护下，向5-溴-2-氯吡啶-3-胺(10.00g，0.048mol)、(3,5-二甲基异恶唑-4-基)硼酸(6.80g，0.048mol)、无水磷酸钾(11.20g，0.053mol)的四氢呋喃/水(4:1＝200mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(3.50g，0.048mol)，加热至80℃反应4小时。冷却，减压浓缩，向余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色残余物。经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用乙酸乙酯/石油醚(6:1)洗脱，得到黄色固体产物(5.60g,52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,1H),6.91(d,1H),4.20(br,2H),2.41(s,3H),2.25(s,3H)。
步骤B：2-氯-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-3-胺
O2保护下，向2-氯-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)吡啶-3-胺(1.0g，0.0045mol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(1.38g，0.0090mol)、无水醋酸铜(1.22g，0.0068mol)、吡啶(0.709g，0.0090mol)的氯仿(50mL)溶液中加入粉末状分子筛(3.5g)，25℃反应过夜。减压浓缩，向余物中加 入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕黑色残余物。经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗脱，得到褐色固体产物(0.69g,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝4.0Hz,1H),7.74(d,J＝4.0Hz,1H),7.48(dd,1H),6.90(d,1H),6.82(dd,1H),6.01(s,1H),3.96(s,3H),2.36(s,3H),2.20(s,3H)。
步骤C：C-1:4-(8-甲氧基-5H-吡咯[3,2-b:4,5-b']二吡啶-3-基)-3,5-二甲基异恶唑
C-2:4-(8-甲氧基-5H-吡咯[3,2-b:5,4-c']二吡啶-3-基)-3,5-二甲基异恶唑
N2保护下，向2-氯-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-3-胺(1.00g,3.02mmol)、三水醋酸钠(1.00g,9.06mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(0.25g，0.34mmol)。体系加热到180℃搅拌反应1小时。冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色残余物。经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用二氯甲烷/甲醇(50:1)洗脱，得到褐色固体产物C-1(0.240g,27％)和C-2(0.109g,12％)。
C-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(s,1H),8.56(d,1H),7.80(d,1H),7.67(d,1H),6.95(d,1H),4.08(s,3H),2.43(s,3H),2.29(s,3H)。
C-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.51(s,1H),8.47(d,1H),7.63(s,1H),7.61(d,1H),4.03(s,3H),2.46(s,3H),2.31(s,3H)。
步骤D：苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基酮
在0℃向四氢比喃-4-甲酸(10.00g,0.077mol)中依次滴加氯化亚砜(50mL)和DMF(0.1mL)。加完慢慢升至70℃反应5小时。反应完毕，浓缩得到相应的酰氯(11g)。在0℃向酰氯中加入苯(100mL)，然后分批加入无水AlCl3(30g,0.22mol)，加完继续搅拌15分钟，加热回流5小时。反应完毕，冷却，依次加入冰水和饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色残余物。余物经硅胶 柱进行色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得到白色固体产物(8.5g,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96～7.99(m,2H),7.59～7.62(m,1H),7.49～7.53(m,2H),4.06～4.11(m,2H),3.55～3.62(m,2H),3.49～3.54(m,1H),1.86～1.97(m,2H),1.80～1.85(m,2H)。
步骤E：苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
在0℃向含有苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基酮(8.5g,0.045mol)的甲醇(50mL)和水(10mL)溶液中分批加入硼氢化钠(2.00g，0.053mol)。加完慢慢升至50℃反应1小时。反应完毕，冷却，减压浓缩，乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。余物经硅胶柱进行色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得到目标产物(8.00g,93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28～7.36(m,5H),4.32～4.35(m,1H),3.97～4.01(m,1H),3.85～3.89(m,1H),3.23～3.38(m,2H),2.16(d,1H),1.87～1.92(m,2H),1.39～1.49(m,1H),1.24～1.35(m,1H),1.10～1.17(m,1H)。
步骤F：4-{8-甲氧基-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b']二吡啶-3-基}-3,5-二甲基异恶唑
在0℃向含有4-(8-甲氧基-5H-吡咯[3,2-b:4,5-b']二吡啶-3-基)-3,5-二甲基异恶唑(40mg,0.14mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(52mg,0.28mmol)和三苯基磷(73mg,0.28mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(57mg，0.28mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇＝50:1，得到目标产物(8mg,13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,1H),7.91(d,1H),7.63(d,1H),7.26～7.43(m,5H),6.98(d,1H),5.40(d,1H),4.13(s,3H),4.00～4.08(m,1H),3.82～3.90(m,1H),3.49～3.55(m,1H),3.32～3.38(m,1H),3.03～3.06(m,1H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),1.94～2.00(m,1H),1.53～1.58(m,1H),1.24～1.38(m,1H),1.10～1.13(m,1H)。
实施例2
4-{8-甲氧基-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-3-基}-3,5-二甲基异恶唑
在0℃向含有4-(8-甲氧基-5H-吡咯[3,2-b:5,4-c']二吡啶-3-基)-3,5-二甲基异恶唑(20mg,0.068mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(26mg,0.14mmol)和三苯基磷(37mg,0.14mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(29mg，0.14mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇＝40:1，得到目标产物(16mg,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.44(d,1H),7.64(s,1H),7.60(d,1H),7.43～7.45(m,2H),7.27～7.36(m,3H),5.38(d,1H),4.00～4.03(m,4H),3.83～3.89(m,1H),3.51～3.58(m,1H),3.36～3.41(m,1H),3.05～3.16(m,1H),2.44(s,3H),2.28(s,3H),1.91～1.96(m,1H),1.48～1.60(m,1H),1.37～1.43(m,1H),1.10～1.13(m,1H)。
实施例3
3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯
步骤A：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲酸乙酯
N2保护下，向5-溴-2-吡啶甲酸乙酯(10.00g，0.043mol)、联硼酸频那醇酯(12.20g，0.048mol)、无水乙酸钾(13.00g，0.13mol)的无水1，4-二氧六环(200mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(1.80g，0.0025mol)，加热至100℃反应过夜。冷却，减压浓缩，向残留物中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的黑色残余物经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:10～1:2)，得到白色固体产物(9.03g,75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ9.06(d,J＝1.6Hz,1H),8.21(dd,J＝7.6Hz,J＝1.6Hz,1H), 8.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.37(s,12H)。
步骤B：5-溴-3-硝基-[2,3’-联吡啶]-6’-甲酸乙酯
室温N2保护下，向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲酸乙酯(9.00g，0.032mol)、2,5-二溴-3-硝基吡啶(13.72g，0.048mol)、无水磷酸钾(13.58g，0.064mol)的THF(200mL)和水(20mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(1.60g，0.0022mol)，加热至70℃反应过夜。冷却，减压浓缩，向残留物中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土过滤，且用乙酸乙酯淋洗，滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的黑色残余物经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:10～1:3)，得到褐色固体产物(7.64g,67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(d,1H),8.90(d,1H),8.46(d,1H),8.24(d,1H),8.01(dd,1H),4.53(q,2H),1.48(t,3H)。
步骤C：5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-3-硝基-[2,3’-联吡啶]-6’-甲酸乙酯
室温N2保护下，向5-溴-3-硝基-[2,3’-联吡啶]-6’-甲酸乙酯(1.00g，0.0028mol)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(0.80g，0.0056mol)、无水磷酸钾(1.20g，0.0056mol)的THF(20mL)和水(2mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(0.12g，0.16mmol)，加热至70℃反应过夜。冷却，减压浓缩，向残留物中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土过滤，且用乙酸乙酯淋洗。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:10～1:2)，得到5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-3-硝基-[2,3’-联吡啶]-6’-甲酸乙酯(0.80g,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,1H),8.86(d,1H),8.27(d,1H),8.20(d,1H),8.06(dd,1H),4.53(q,2H),2.55(s,3H),2.39(s,3H),1.48(t,3H)。
步骤D：3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯(D-1)
3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯(D-2)
室温N2保护下，将5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-3-硝基-[2,3’-联吡啶]-6’-甲酸乙酯(0.80g,2.17mmol)和1,2-双(二苯基膦)乙烷(1.73g,4.34mmol)的邻二氯苯(8mL)溶液加热到180℃搅拌反应1小时。冷却至室温，加入二氯甲烷(70mL)，搅拌30分钟，过滤，收集固体，得到3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯(D-1,210mg，29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.73(d,1H),8.58(d,1H),8.03(d,1H),7.95(d,1H),4.38(q,2H),2.49(s,3H),2.29(s,3H),1.37(t,3H)。
滤液经硅胶柱分离(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:10～1:1)，得到3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯(D-2,140mg,19％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),9.47(s,1H),8.63(d,1H),8.29(s,1H),8.10(d,1H),4.38(q,2H),2.49(s,3H),2.29(s,3H),1.37(t,3H)。
步骤E：3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯
在0℃向含有3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯(70mg,0.21mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(80mg,0.42mmol)和三苯基磷(110mg,0.42mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(85mg，0.42mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇/氨水＝500:25:1，得到目标产物(25mg,24％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.54(s,1H),8.78(s,1H),8.60(d,1H),8.31(d,1H),7.63～7.66(m,2H),7.36～7.40(m,2H),7.28～7.31(m,1H),5.94(d,1H),4.53(q,2H),3.97～4.00(m,1H),3.79～3.83(m,1H),3.58～3.64(m,1H),3.33～3.42(m,2H),2.45(s,3H),2.28(s,3H),1.94～2.00(m,1H),1.61～1.68(m,1H),1.48(t,3H),1.38～1.43(m,1H),1.00～1.04(m,1H)。
实施例4
2-{3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-基}丙-2-醇
-15℃下，向3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯(25mg,0.049mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中慢慢滴加3mol/L的甲基溴化镁乙醚溶液(0.24mL,0.72mmol)。加完慢慢升至室温反应2小时。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇/氨水＝500:25:1，得到目标产物(15mg,62％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.40(s,1H),8.48(d,1H),8.23(s,1H),8.20(d,1H),7.62～7.64(m,2H),7.36～7.40(m,2H),7.26～7.30(m,1H),5.77(d,1H),3.97～4.00(m,1H),3.79～3.83(m,1H),3.55～3.62(m,1H),3.33～3.42(m,2H),2.43(s,3H),2.26(s,3H),1.94～2.00(m,1H),1.61～1.69(m,7H),1.38～1.43(m,1H),1.05～1.09(m,1H)。
实施例5
3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯
在0℃向含有3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯(70mg,0.21mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(80mg,0.42mmol)和三苯基磷(110mg,0.42mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(85mg，0.42mmol)。加完慢慢升至室温反应2小时。反应完毕，反应混合物PTLC分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇/氨水＝500:25:1，得到目标产物(52mg,50％)。
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ8.71(d,1H),8.49(d,1H),8.17(d,1H),7.69(d,1H),7.65～7.66(m,2H),7.29～7.33(m,2H),7.23～7.26(m,1H),5.86(d,1H)4.55(q,2H),3.96～4.05(m,1H),3.82～3.903(m,1H),3.55～3.62(m,1H),3.48～3.57(m,1H),3.36～3.42(m,1H),2.43(s,3H),2.28(s,3H),1.75～1.81(m,1H),1.56～1.60(m,4H),1.38～1.42(m,1H),1.19～1.22(m,1H)。
实施例6
2-{3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-基}丙-2-醇
-15℃下，向3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯(26mg,0.051mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中慢慢滴加3mol/L的甲基溴化镁乙醚溶液(0.24mL,0.72mmol)。加完慢慢升至室温反应2小时。反应完毕，然后加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷/甲醇/氨水＝500:25:1，得到目标产物(13mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,1H),8.41(d,1H),8.21(d,1H),7.72～7.77(m,3H),7.27～7.31(m,2H),7.20～7.23(m,1H),5.85(d,1H),3.97～4.00(m,1H),3.72～3.85(m,2H),3.48～3.55(m,1H),3.36～3.42(m,1H),2.45(s,3H),2.29(s,3H),1.76(s,6H),1.62～1.68(m,1H),1.50～1.59(m,1H),1.36～1.44(m,1H),1.23～1.26(m,1H)。
实施例7
3,5-二甲基-4-{5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-3-基}异恶唑
步骤A：4-(6-氯-5-硝基吡啶-3-基)-3,5-二甲基异恶唑
N2保护下，向5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(5.00g，0.021mol)、(3,5-二甲基异恶唑-4-基)硼酸(2.98g，0.021mol)、无水磷酸钾(4.90g，0.023mol)的四氢呋喃/水(4:1＝120mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(0.774g，1.06mmol)，加热至70℃反应4小时。冷却，减压浓缩，向余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色残余物。经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用乙酸乙酯/石油醚(10:1)洗脱，得到黄色固体产物(1.6g,30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,1H),8.12(d,1H),2.49(s,3H),2.33(s,3H)。
步骤B：3,5-二甲基-4-(3-硝基-[2,3'-联吡啶]-5-基)异恶唑
N2保护下，向4-(6-氯-5-硝基吡啶-3-基)-3,5-二甲基异恶唑(0.32g，1.26mmol)、(吡啶-3-基)硼酸(0.17g，1.38mmol)、无水磷酸钾(0.29g，1.37mmol)的四氢呋喃/水(4:1＝20mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(0.046g，0.063mmol)，加热至70℃反应4小时。冷却，减压浓缩，向余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色残余物。经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗脱，得到黄色固体产物(0.30g,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83～8.87(m,1H),8.84(d,1H),8.72～8.75(m,1H),8.15(d,1H),7.91～7.94(m,1H),7.43～7.47(m,1H),2.54(s,3H),2.38(s,3H)。
步骤C：
3,5-二甲基-4-(5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b']二吡啶-3-基)异恶唑(C-1)
3,5-二甲基-4-(5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基)异恶唑(C-2)
N2保护下，将3,5-二甲基-4-(3-硝基-[2,3'-联吡啶]-5-基)异恶唑(0.30g,1.01mmol)和1,2-双(二苯基膦)乙烷(0.80g,2.02mmol)的邻二氯苯(5mL)溶液加热到180℃搅拌反应1小时。冷却至室温，加入二氯甲烷(70mL)，搅拌30分钟，过滤收集固体，经硅胶柱进行色谱纯化且用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱，得到3,5-二甲基-4-(5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b']二吡啶-3-基)异恶唑(C-1,123mg,46％)和3,5-二甲基-4-(5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基)异恶唑(C-2,80mg，30％)。
C-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.58(d,1H),8.51(s,1H),7.73(s,1H),7.51(d,1H),7.40(s,1H),2.42(s,3H),2.27(s,3H)。
C-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.39(br,1H),8.71(dd,1H),8.66(dd,1H),8.53(d,1H), 7.76(d,1H),7.37(dd,1H),2.50(s,3H),2.35(s,3H)。
步骤D：3,5-二甲基-4-{5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-3-基}异恶唑
在0℃向含有3,5-二甲基-4-(5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b']二吡啶-3-基)异恶唑(37mg,0.14mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(52mg,0.28mmol)和三苯基磷(73mg,0.28mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(57mg，0.28mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇＝50:1，得到目标产物(8mg,13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),8.89(s,1H),8.53(s,1H),7.34～7.54(m,7H),5.48(d,1H),4.01～4.14(m,1H),3.81～3.92(m,1H),3.48～3.60(m,1H),3.31～3.40(m,1H),3.00～3.16(m,1H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),1.98～2.10(m,1H),1.44～1.61(m,1H),1.24～1.40(m,1H),1.01～1.12(m,1H)。
实施例8
3,5-二甲基-4-(5-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基)异恶唑
在0℃向含有3,5-二甲基-4-(5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基)异恶唑(40mg,0.151mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(29mg,0.151mmol)和三苯基磷(79mg,0.302mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(61mg，0.302mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇＝40:1，得到目标产物(30mg,45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(dd,1H),8.62(dd,1H),8.43(d,1H),7.64(d,1H),7.60(d,2H),7.25～7.38(m,4H),5.99(d,1H),4.00～4.03(m,1H),3.80～3.89(m,1H),3.48～3.58(m,1H),3.34～3.41(m,2H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),1.78～1.84(m,1H),1.66～1.77(m,1H),1.37～1.42(m,1H),1.14～1.20(m,1H)。
实施例9
(S)-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯
步骤A：(2S)-1-对甲苯磺酰基吡咯烷-2-甲酸
向(S)-吡咯烷-2-甲酸(14.0g，0.122mol)和氢氧化钠水溶液(240mL，2mol/L)的混合物中加入对甲苯磺酰氯(47.2g，0.244mol)，加热至70℃反应2h。冷却减压抽滤，水相用1N盐酸调pH至3，且用乙酸乙酯(3X 100mL)萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体产物(32.4g,99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ7.77(d,2H),7.35(d,2H),4.27(q,1H),3.48～3.60(m,1H),3.23～3.29(m,1H),2.45(s,3H),2.13～2.21(m,1H),1.88～2.01(m,2H),1.68～1.80(m,1H)。
步骤B：(2S)-1-对甲苯磺酰基吡咯烷-2-甲酸[(S)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)]甲酯(B-1)
(2S)-1-对甲苯磺酰基吡咯烷-2-甲酸[(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)]甲酯(B-2)
在0℃向含有(2S)-1-对甲苯磺酰基吡咯烷基-2-甲酸(4.20g,0.015mol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(3.00g,0.015mol)和三苯基磷(5.30g,0.02mol)的无水四氢呋喃(60.00mL)中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(4.10g，0.02mol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用乙酸乙酯/石油醚＝1:4洗脱，得到目标产物(2S)-1-对甲苯磺酰基 吡咯烷-2-甲酸[(S)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)]甲酯(B-1,2.5g,36％)和(2S)-1-对甲苯磺酰基吡咯烷-2-甲酸[(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)]甲酯(B-2,1.6g,23％)。
B-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,2H),7.23～7.39(m,7H),5.51(d,1H),4.38～4.42(m,1H),3.96～4.06(m,1H),3.84～3.94(m,1H),3.24～3.45(m,4H),2.42(s,3H),1.68～2.10(m,5H),1.20～1.53(m,4H)。
B-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,2H),7.28～7.39(m,5H),7.21(d,2H),5.41(d,1H),4.21～4.35(m,1H),3.88～3.94(m,1H),3.82～3.86(m,1H),3.40～3.46(m,1H),3.18～3.35(m,3H),2.33(s,3H),1.80～1.94(m,4H),1.62～1.73(m,1H),1.16～1.42(m,4H)。
步骤C：(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
N2保护下，向(2S)-1-对甲苯磺酰基吡咯烷-2-甲酸[(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)]甲酯(83mg，0.19mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中加入氢氧化锂(0.20mL，0.2mmol)水溶液(1mol/L)，室温反应过夜。调pH到3，向反应瓶中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到亮黄色残余物。经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗脱，得到无色油状产物(30mg,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25～7.39(m,5H),4.34(d,1H),3.95～4.10(m,1H),3.84～3.92(m,1H),3.22～3.40(m,2H),1.79～92(m,2H),1.38～1.52(m,1H),1.23～1.37(m,1H),1.11～1.18(m,1H)。
[α]D 25＝+40.50°(C＝0.09CHCl3)。
HPLC RT＝12.02min(柱：Chiralcel OJ-H柱4.6*250mm,5μm 柱温：25℃，流速1.0mL/min 波长：210nm 流动相：正己烷-乙醇＝85：15)。
步骤D:(S)-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯
按照实施例3的方法，以3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯和(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇为原料得到目标产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.54(s,1H),8.78(s,1H),8.60(d,1H),8.31(d,1H), 7.63～7.66(m,2H),7.36～7.40(m,2H),7.28～7.31(m,1H),5.94(d,1H),4.53(q,2H),3.97～4.00(m,1H),3.79～3.83(m,1H),3.58～3.64(m,1H),3.33～3.42(m,2H),2.45(s,3H),2.28(s,3H),1.94～2.00(m,1H),1.61～1.68(m,1H),1.48(t,3H),1.38～1.43(m,1H),1.00～1.04(m,1H)。
实施例10
(S)-2-{3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-基}丙-2-醇
按照实施例4的方法，以(S)-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯为原料得到目标产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.40(s,1H),8.48(d,1H),8.23(s,1H),8.20(d,1H),7.62～7.64(m,2H),7.36～7.40(m,2H),7.26～7.30(m,1H),5.77(d,1H),3.97～4.00(m,1H),3.79～3.83(m,1H),3.55～3.62(m,1H),3.33～3.42(m,2H),2.43(s,3H),2.26(s,3H),1.94～2.00(m,1H),1.61～1.69(m,7H),1.38～1.43(m,1H),1.05～1.09(m,1H)。
HPLC RT＝88.74min(柱：Chiralcel IC柱4.6*250mm,5μm；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；波长：230nm；流动相：正己烷:异丙醇＝80:20)。
实施例11
(R)-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯
步骤A：(S)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
N2保护下，向(2S)-1-对甲苯磺酰基吡咯烷-2-甲酸[(S)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)]甲酯(实施 例9，步骤B，120mg，0.27mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.3mL，0.3mmol)水溶液(1mol/L)，室温反应过夜。调pH到3，向反应瓶中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到亮黄色残余物。经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用乙酸乙酯/石油醚(3:1)洗脱，得到淡黄色油状产物(44mg,85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25～7.39(m,5H),4.34(d,1H),3.95～4.10(m,1H),3.84～3.92(m,1H),3.22～3.40(m,2H),2.07(s,1H),1.79～92(m,2H),1.38～1.52(m,1H),1.23～1.37(m,1H),1.11～1.18(m,1H)。
[α]D 25＝-41.45°(C＝0.088CHCl3)。
HPLC RT＝7.20min(柱：Chiralcel OJ-H柱4.6*250mm,5μm柱温：25℃，流速1.0mL/min 波长：210nm 流动相：正己烷-乙醇＝85：15)。
步骤B：(R)-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯
按照实施例3的方法，以3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯和(S)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇为原料得到目标产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.54(s,1H),8.78(s,1H),8.60(d,1H),8.31(d,1H),7.63～7.66(m,2H),7.36～7.40(m,2H),7.28～7.31(m,1H),5.94(d,1H),4.53(q,2H),3.97～4.00(m,1H),3.79～3.83(m,1H),3.58～3.64(m,1H),3.33～3.42(m,2H),2.45(s,3H),2.28(s,3H),1.94～2.00(m,1H),1.61～1.68(m,1H),1.48(t,3H),1.38～1.43(m,1H),1.00～1.04(m,1H)。
实施例12
(R)-2-{3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-基}丙-2-醇
按照实施例4的方法，以(R)-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯为原料得到目标产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.40(s,1H),8.48(d,1H),8.23(s,1H),8.20(d,1H),7.62～7.64(m,2H),7.36～7.40(m,2H),7.26～7.30(m,1H),5.77(d,1H),3.97～4.00(m,1H),3.79～3.83(m,1H),3.55～3.62(m,1H),3.33～3.42(m,2H),2.43(s,3H),2.26(s,3H),1.94～2.00(m,1H),1.61～1.69(m,7H),1.38～1.43(m,1H),1.05～1.09(m,1H)。
HPLC RT＝95.74min(柱：Chiralcel IC柱4.6*250mm,5μm；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；波长：230nm；流动相：正己烷:异丙醇＝80:20)。
实施例13
(R)-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯
按照实施例5的方法，以3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯和(S)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇为原料得到目标产物。
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ8.71(d,1H),8.49(d,1H),8.17(d,1H),7.69(d,1H),7.65～7.66(m,2H),7.29～7.33(m,2H),7.23～7.26(m,1H),5.86(d,1H)4.55(q,2H),3.96～4.05(m,1H),3.82～3.903(m,1H),3.55～3.62(m,1H),3.48～3.57(m,1H),3.36～3.42(m,1H),2.43(s,3H),2.28(s,3H),1.75～1.81(m,1H),1.56～1.60(m,4H),1.38～1.42(m,1H),1.19～1.22(m,1H)。
实施例14
(R)-2-{3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-基}丙-2-醇
按照实施例6的方法，以(R)-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯为原料得到目标产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,1H),8.46(s,1H),7.63(s,1H),7.51～7.58(m,2H),7.46(d,1H),7.26～7.36(m,3H),5.89(d,1H),4.59(s,1H),3.99～4.06(m,1H),3.82～3.91(m,1H),3.45～3.57(m,1H),3.31～3.40(m,2H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),1.81～1.88(m,1H),1.73(m,6H),1.48～1.59(m,1H),1.33～1.42(m,1H),1.20～1.24(m,1H)。
HPLC RT＝46.64min(柱：Chiralcel IC柱4.6*250mm,5μm；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；波长：230nm；流动相：正己烷:异丙醇＝80:20)。
实施例15
(S)-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯
按照实施例5的方法，以3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯和(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇为原料得到目标产物。
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ8.71(d,1H),8.49(d,1H),8.17(d,1H),7.69(d,1H),7.65～7.66(m,2H),7.29～7.33(m,2H),7.23～7.26(m,1H),5.86(d,1H)4.55(q,2H),3.96～4.05(m,1H),3.82～3.903(m,1H),3.55～3.62(m,1H),3.48～3.57(m,1H),3.36～3.42(m,1H),2.43(s,3H),2.28(s,3H),1.75～1.81(m,1H),1.56～1.60(m,4H),1.38～1.42(m,1H),1.19～1.22(m,1H)。
实施例16
(S)-2-{3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-基}丙-2-醇
按照实施例6的方法，以(S)-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯为原料得到目标产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,1H),8.46(s,1H),7.63(s,1H),7.51～7.58(m,2H),7.46(d,1H),7.26～7.36(m,3H),5.89(d,1H),4.59(s,1H),3.99～4.06(m,1H),3.82～3.91(m,1H),3.45～3.57(m,1H),3.31～3.40(m,2H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),1.81～1.88(m,1H),1.73(m,6H),1.48～1.59(m,1H),1.33～1.42(m,1H),1.20～1.24(m,1H)。
HPLC RT＝60.32min(柱：Chiralcel IC柱4.6*250mm,5μm；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；波长：230nm；流动相：正己烷:异丙醇＝80:20)。
实施例17
7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b']二吡啶-3-甲酸乙酯
步骤A：1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑
N2保护下，向-78℃的丁基锂(2.77mL，6.27mol，2.4mol/L的正己烷溶液)四氢呋喃(5.0mL)溶液中滴加1,4-二甲基-1,2,3-三氮唑(0.56g，5.77mol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液，保持-70℃反应1小时。然后加入氯化三丁基锡(1.71mL，6.34mol)，体系变澄清，逐渐升至室温。向反应瓶中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色残余物。经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用乙酸乙酯/石油醚(5:1)洗脱，得到亮黄色油状物(1.40g,63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.03(s,3H),2.35(s,3H),1.45～1.54(m,6H),1.28～1.40(m,6H),1.16～1.21(m,6H),0.91(t,9H)。
步骤B：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-硝基-[2,3'-联吡啶]-6'-甲酸乙酯
N2保护下，向5-溴-3-硝基-[2,3’-联吡啶]-6’-甲酸乙酯(1.00g，2.8mmol)、1,4-二甲基-5-(三丁基锡)-1H-1,2,3,-三氮唑(2.2g，5.6mmol)、碘化亚铜(0.40g，1.12mmol)的无水二氧六环(20mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(0.35g，0.30mmol)，加热至125℃反应9小时。冷却，减压浓缩，向余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色残余物。经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱，得到类白色固体产物(0.64g,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(dd,1H),8.94(d,1H),8.31(d,1H),8.26(dd,1H),8.10(dd,1H),4.53(q,J＝7.2Hz,2H),4.13(s,3H),2.44(s,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤C：
7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b']二吡啶-3-甲酸乙酯(C-1)
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯(C-2)
N2保护下，将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-硝基-[2,3'-联吡啶]-6'-甲酸乙酯(104mg,0.283mmol)和1,2-双(二苯基膦)乙烷(0.226g,0.566mmol)的邻二氯苯(2mL)溶液加热到180℃搅拌反应4小时。冷却至室温，加入二氯甲烷(70mL),搅拌30分钟，过滤收集固体，得产物7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b']二吡啶-3-甲酸乙酯(C-1,40mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.23(br,1H),9.77(s,1H),8.65(d,1H),8.49(s,1H),7.97(d,1H),4.54(q,2H),4.04(s,3H),2.28(s,3H),1.37(t,3H)。
滤液浓缩，残留物经硅胶柱进行色谱纯化且用乙酸乙酯/二氯甲烷(3:1)洗脱，得到3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯(C-2,30mg,32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.58(br,1H),9.79(d,1H),8.65(d,1H),8.09(d,1H),8.05(d,1H),4.40(q,2H),3.99(s,3H),2.29(s,3H),1.37(m,3H)。
步骤D：7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b']二吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃向含有7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b']二吡啶-3-甲酸乙酯(26mg,0.077mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(30mg,0.15mmol)和三苯基磷(41mg,0.15mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(31mg，0.15mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(20mg,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(d,1H),8.58～8.60(m,2H),7.70(s,1H),7.40～7.42(m,2H),7.31～7.40(m,3H),5.59(d,1H),4.60(q,2H),4.00～4.08(m,1H),3.80～3.92(m,4H),3.44～3.59(m,1H),3.30～3.36(m,1H),3.05～3.15(m,1H),2.29(s,3H),1.98～2.06(m,1H),1.42～1.64(m,4H),1.36～1.40(m,1H),1.00～1.07(m,1H)。
实施例18
2-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b']二吡啶-3-基)丙-2-醇
-15℃下，向7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b']二吡啶-3-甲酸乙酯(20mg,0.039mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中慢慢滴加3mol/L甲基溴化镁的乙醚溶液(0.24mL,0.72mmol)。加完慢慢升至室温反应2小时。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇＝25:1，得到目标产物(12mg,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),8.59(d,1H),7.74(s,1H),7.59(d,1H),7.29～7.42(m,5H),5.52(d,1H),4.00～4.11(m,1H),3.80～3.92(m,4H),3.48～3.60(m,1H),3.31～3.39(m,1H),3.00～3.14(m,1H),2.29(s,3H),1.94～2.05(m,2H),1.71(d,6H),1.52～1.64(m,1H),1.36～1.42(m,1H),1.08～1.14(m,1H)。
实施例19
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯
在0℃向含有3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯(40mg,0.12mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(46mg,0.24mmol)和三苯基磷(63mg,0.24mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(48mg，0.24mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(40mg,66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,1H),8.52(d,1H),8.22(d,1H),7.78(d,1H),7.64(d,2H),7.26～7.38(m,3H),5.92(d,1H),4.56(q,2H),4.00～4.06(m,1H),3.94(s,3H),3.82～3.91(m,1H),3.48～3.63(m,2H),3.37～3.42(m,1H),2.34(s,3H),1.73～1.81(m,1H),1.38～1.56(m,5H),1.19～1.26(m,1H)。
实施例20
2-(3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-基)丙-2-醇
-15℃下，向化合物3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯(40mg,0.078mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中慢慢滴加3mol/L甲基溴化镁的乙醚溶液(0.36mL,1.18mmol)。加完慢慢升至室温反应2小时。反应完毕,加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取,合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩。残留物用制备薄层板分离,展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝50:25:1,得到目标产物(20mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,1H),8.48(d,1H),7.70(d,1H),7.52～7.58(m,3H),7.25～7.36(m,3H),5.93(d,1H),4.50(br,1H),4.00～4.08(m,1H),3.94(s,3H),3.83～3.91(m,1H),3.48～3.56(m,1H),3.33～3.42(m,2H),2.33(s,3H),1.80～1.88(m,1H),1.74(d,6H),1.38～1.61(m,2H),1.18～1.28(m,1H)。
实施例21
7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b’]二吡啶-3-甲酸甲酯
步骤A：5-(2-氯-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)吡啶-3-基氨基)烟酸甲酯
5-溴烟酸甲酯(773mg,3.6mmol)、2-氯-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)吡啶-3-基胺(实施例1，步骤A，400mg,1.8mmol)、碳酸铯(1.46g,4.48mmol)，Pd2(dba)3(165mg,0.18mmol)和xant-Phos(208mg,0.36mmol)在甲苯(15mL)中氮气保护下80℃反应8小时。真空除去溶剂得粗产品。粗产品用柱层析纯化得白色固体(334mg,52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(d,J＝1.6Hz,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.15～8.16(m,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),6.36(br,1H),3.96(s,3H),2.44(s,3H),2.28(s,3H)。
步骤B：7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b’]二吡啶-3-甲酸甲酯
将5-(2-氯-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)吡啶-3-基氨基)烟酸甲酯(40mg,0.11mmol)，PdCl2(dppf)(7mg,0.01mmol)与三水醋酸钠(29mg,0.22mmol)加入N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中，氮气保护下180℃反应1小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相分离，用饱和食盐水洗，干燥，真空除去溶剂得粗产品。经柱层析纯化得白色固体(8mg,22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.96(s,1H),9.13(d,J＝1.2Hz,1H),8.67(d,J＝1.2Hz,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),3.96(s,3H),2.50(s,3H),2.33(s,3H)。
步骤C：7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b’]二吡啶-3-甲酸甲酯
将7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b’]二吡啶-3-甲酸甲酯(33mg,0.10mmol)，苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(38mg,0.20mmol)加入干燥的四氢呋喃(2mL)中。加入三苯基膦(52.5mg,0.20mmol),DIAD(40.4mg,0.20mmol),30℃下搅拌1小时。真空除去溶剂得粗产品。经柱层析纯化得白色固体(10mg,20％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.2(br,1H),8.97(s,1H),8.61(br,1H),8.32(s,1H),7.63～7.65(m,2H),7.26～7.38(m,3H),5.90(d,J＝11.2Hz,1H),4.05(s,3H),3.97～4.00(m,1H),3.83～3.97(m,1H),3.57～3.64(m,1H),3.33～3.43(m,2H),2.46(s,3H),2.30(s,3H),1.93～1.96(m,1H),1.60～1.70(m,1H),1.38～1.45(m,1H),1.03～1.06(m,1H)。
实施例22
2-(7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b’]二吡啶-3-基)丙-2-醇
将7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b’]二吡啶-3-甲酸甲酯(10mg,0.02mmol)溶于干燥的四氢呋喃(1mL)中,在冰水浴下冷却，加入3mol/L甲基溴化镁乙醚溶液(0.1mL,0.3mmol),30℃下搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，有机相分离，用饱和食盐水洗，干燥，真空除去溶剂得粗产品。经柱层析纯化得白色固体(2mg,20％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.79(br,1H),8.54(br,1H),8.50(s,1H),8.24(s,1H),7.65～7.63(m,2H),7.40～7.28(m,3H),5.81(d,J＝10.8Hz,1H),3.99～4.03(m,1H),3.82～3.86(m,1H),3.59～3.66(m,1H),3.40～3.46(m,2H),2.48(s,3H),2.31(s,3H),1.94～1.98(m,1H),1.73(s,3H),1.72(s,3H),1.61～1.67(m,1H),1.43～1.46(m,1H),1.09～1.12(m,1H)。
实施例23
7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-氟-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-甲酸甲酯
步骤A：4-(4-溴-3-氟苯基)-3,5-二甲基异恶唑
将1,4-二溴-2-氟苯(1.6g,5.9mmol)，(3,5-二甲基异恶唑-4-基)硼酸(830mg,5.9mmol)，碳酸铯(3.9g,12mmol)，PdCl2(dppf)(219mg,0.3mmol)加入二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合液中。在氮气保护下，90℃反应6小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相分离，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂得粗产品。粗产品用柱层析纯化得白色固体(420mg，26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64(t,1H),7.04(dd,1H),6.95(dd,1H),2.43(s,3H),2.29(s,3H)。
步骤B：[4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-氟苯基]硼酸
将4-(4-溴-3-氟苯基)-3,5-二甲基异恶唑(216mg,0.8mmol)溶于新干燥的四氢呋喃(2mL)中，氮气置换，冷却至-78℃。滴加2.4mol/L正丁基锂正己烷溶液(0.4mL,0.96mmol),反应液在-78℃下保持1小时，加入硼酸三异丙酯(300mg,1.6mmol)。反应液缓慢升至室温，反应3小时。加入1N的氢氧化钠水溶液(5mL)，水相分离，用1N的稀盐酸酸化至pH值为3,并用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，干燥，真空除去溶剂得白色固体(168mg,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(t,1H),7.12(dd,1H),6.97(dd,1H),5.40(br,2H),2.43(s,3H),2.29(s,3H)。
步骤C：6-[4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-氟苯基]-5-硝基烟酸甲酯
将[4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-氟苯基]硼酸(100mg,0.43mmol)，6-氯-5-硝基烟酸甲酯(100mg,0.46mmol)，磷酸钾(200mg,0.94mmol),PdCl2(dppf)(29mg,0.04mmol)加入干燥的四氢呋喃(2mL)中。在氮气保护下，70℃反应4小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相分离，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂得粗产品。粗产品用柱层析纯化得白色固体(73mg，46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(t,1H),7.27(dd,1H),7.04(dd,1H),4.05(s,3H),2.48(s,3H),2.33(s,3H)。
步骤D：7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-甲酸甲酯
将6-[4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-氟苯基]-5-硝基烟酸甲酯(73mg,0.20mmol)，1,2-双(二苯基膦基)乙烷(160mg,0.40mmol)加入邻二氯苯(2mL)中。在氮气保护下，180℃反应2小时。反应液用柱层析纯化得白色固体(34mg，50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.10(brs,1H),9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝1.2Hz,1H),7.15(dd,J＝11.2Hz,J＝1.2Hz,1H),3.95(s,3H),2.49(s,3H),2.32(s,3H)。
步骤E：7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-氟-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-甲酸甲酯
将7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-氟-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-甲酸甲酯(33mg,0.10mmol)，苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(38mg,0.20mmol)加入干燥的四氢呋喃(2mL)中。加入三苯基 膦(52mg,0.20mmol),DIAD(40mg,0.20mmol),30℃下搅拌1小时。真空除去溶剂得粗产品。经柱层析纯化得白色固体(21mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.11(br,1H),8.87(br,1H),7.62～7.67(m,3H),7.27～7.39(m,3H),7.06(dd,1H),5.89(d,1H),4.04(s,3H),3.96～4.01(m,1H),3.79～3.83(m,1H),3.62～3.64(m,1H),3.37～3.43(m,2H),2.45(s,3H),2.30(s,3H),1.98～2.01(m,1H),1.62～1.72(m,1H),1.35～1.43(m,1H),1.01～1.05(m,1H)。
实施例24
2-{7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-氟-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3基}丙烷-2-醇
将7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-氟-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯[3,2-b]吲哚-3-甲酸甲酯(20mg,0.04mmol)溶于干燥的四氢呋喃(1mL)中,在冰水浴下冷却，加入3mol/L甲基溴化镁乙醚溶液(0.2mL,0.6mmol),30℃下搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，有机相分离，用饱和食盐水洗，干燥，真空除去溶剂得粗产品。经柱层析纯化得白色固体(8mg,40％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.64(br,1H),8.39(br,1H),7.56～7.60(m,3H),7.25～7.37(m,3H),6.98(dd,1H),5.78(d,1H),3.96～4.00(m,1H),3.79～3.82(m,1H),3.57～3.63(m,1H),3.34～3.42(m,2H),2.43(s,3H),2.28(s,3H),1.95～1.99(m,1H),1.69(s,3H),1.68(s,3H),1.60～1.66(m,1H),1.33～1.43(m,1H),1.02～1.05(m,1H)。
实施例25
7-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-羧酸甲酯
步骤A：4-(4-溴苯基)-3,5-二甲基异恶唑
N2保护下，向1,4-二溴苯(5.00g，0.021mol)、(3,5-二甲基异恶唑-4-基)硼酸(2.37g，0.0168mol)、K3PO4(13.35g，0.063mol)的四氢呋喃(126mL)和水(32mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(1.53g，0.0021mol)，加热至80℃反应3h。冷却，减压浓缩，向余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色残余物。残留物经硅胶柱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)，得到白色固体产物(2.29g,54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,2H),7.14(d,2H),2.40(s,3H),2.27(s,3H)。
步骤B：4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)苯基硼酸
N2保护,-78℃下，向4-(4-溴苯基)-3,5-二甲基异恶唑(1.67g，0.0066mol)的无水THF(10mL)溶液中加入2.4mol/L的n-BuLi正己烷溶液(3.0mL，0.0073mol)，反应30分钟。加入硼酸三异丙酯(1.48g,0.0079mol),缓慢升至室温，反应结束后加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶柱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)，得到白色固体产物(1.1g,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,2H),7.44(d,2H),2.49(s,3H),2.35(s,3H)。
步骤C：6-[4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)苯基]-5-硝基烟酸甲酯
N2保护下，向4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)苯基硼酸(0.205g，0.9 4mmol)、6-氯-5-硝基烟酸甲酯(0.244g，1.1mmol)、无水磷酸钾(0.399g，1.9mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(0.069g，0.094mmol)，加热至70℃反应过夜。冷却，减压浓缩，向余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色残余物。残留物经硅胶柱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)，得到白色产品(0.108g,33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(d,1H),8.76(d,1H),7.73(d,2H),7.42(d,2H),4.08(s, 3H),2.49(s,3H),2.35(s,3H)。
步骤D：7-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-甲酸甲酯
N2保护下，将6-[4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)苯基]-5-硝基烟酸甲酯(0.16g,0.45mmol)和1,2-双(二苯基膦)乙烷(0.36g,0.90mmol)的邻二氯苯(4mL)溶液加热到180℃搅拌反应2小时。冷却至室温，加入二氯甲烷(70mL),搅拌30分钟，过滤收集固体，得到7-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-甲酸甲酯(60mg，41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),9.02(d,1H),8.40(d,1H),8.32(d,1H),7.63(s,1H),7.30(m,1H),3.94(s,3H),2.48(s,3H),2.30(s,3H)。
步骤E：7-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-羧酸甲酯
在0℃向含有7-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-甲酸甲酯(90mg,0.28mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(56mg,0.56mmol)和三苯基磷(293mg,1.12mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(226mg，1.12mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(113mg,81％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.08(s,1H),8.84(s,1H),8.42(s,1H),7.81(s,1H),7.61(d,2H),7.27～7.37(m,4H),5.84(d,1H),4.03(s,3H),3.77～3.81(m,1H),3.57～3.64(m,1H),3.26～3.42(m,1H),2.43(s,3H),2.28(s,3H),1.94～2.00(m,2H),1.58～1.68(m,2H),1.29(s,1H),0.89(s,1H)。
实施例26
2-{7-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-基}丙-2-醇
-15℃下，向7-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-3-羧酸甲酯(55mg,0.11mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中慢慢滴加3mol/L甲基溴化镁的乙醚溶液(0.55mL,1.65mmol)。加完慢慢升至室温反应2小时。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(27mg,49％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(d,1H),8.34～7.36(m,2H),7.28(d,1H),7.59～7.61(m,2H),7.32～7.36(m,2H),7.23～7.28(m,2H),5.77(d,1H),3.96～4.04(m,1H),3.79～3.85(m,1H),3.59～3.66(m,1H),3.37～3.46(m,2H),2.43(s,3H),2.28(s,3H),1.98～2.06(m,1H),1.70(s,3H),1.69(s,3H),1.58～1.65(m,1H),1.36～1.43(m,1H),1.04～1.08(m,1H)。
实施例27
7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯
步骤A：5-溴-2-(乙氧基羰基)吡啶1-氧化物
N2保护下，向5-溴吡啶-2-甲酸乙酯(15.00g，0.065mol)的乙酸乙酯(126mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(36.00g，0.208mol)，加热至70℃反应过夜。冷却，加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤，再用饱和碳酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。余物经硅胶柱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)，得到黄色产物(6.60g,41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ8.42(d,1H),7.53(d,1H),7.41～7.43(m,1H),4.44～4.50(q,2H),1.42(t,3H)。
步骤B：5-溴-2-(乙氧基羰基)-4-硝基吡啶1-氧化物
0℃下，向发烟硝酸(20mL)中加入发烟硫酸(20mL)，再加入5-溴-2-(乙氧基羰基)吡啶1-氧化物(3g，12.2mmol)，升温至70℃并搅拌20小时,反应结束后，反应体系加入到冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。余物经硅胶柱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)，得黄色固体产品(200mg,5.7％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.41(s,1H),4.50(q,2H),1.44(t,3H)。
步骤C：5-(4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-氟苯基)-2-(乙氧基羰基)-4-硝基吡啶1-氧化物
N2保护下，向(4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-氟苯基)硼酸(0.145g，0.618mmol)、5-溴-2-(乙氧基羰基)-4-硝基吡啶1-氧化物(0.36g，1.237mmol)、无水磷酸钾(0.399g，1.9mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(0.069g，0.094mmol)，加热至70℃反应过夜。冷却，减压浓缩，向余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色残余物。经硅胶柱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:3)，得到白色产品(0.12g,48％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),8.25(s,1H),7.41(s,1H),7.21～7.23(m,1H),7.09～7.12(m,1H),4.50～4.56(m,2H),2.49(s,3H),2.34(s,3H),1.46(t,3H)。
步骤D：7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-氟-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯
N2保护下，将5-(4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-氟苯基)-2-(乙氧基羰基)-4-硝基吡啶1-氧化物(0.10g,0.25mmol)和1,2-双(二苯基膦)乙烷(0.20g,0.50mmol)的邻二氯苯(4mL)溶液加热到180℃搅拌反应2小时。冷却至室温，加入二氯甲烷(70mL),搅拌30分钟，过滤收集固体，得到7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-氟-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯(50mg,57％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.50(s,1H),9.37(brs,1H),8.34(s,1H),7.24(s,1H),6.96(d,1H),4.52～4.57(m,2H),2.48(s,3H),2.33(s,3H),1.49(t,3H)。
步骤E：7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并 [4,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯
在0℃向含有7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-氟-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯(40mg,0.11mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(70mg,0.36mmol)和三苯基磷(262mg,1.0mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(202mg，1.0mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(10mg,16.7％)。
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ9.50(s,1H),8.50(s,1H),7.44～7.46(m,2H),7.30～7.39(m,3H),7.17(s,1H),6.92(d,1H),5.54(d,1H),4.58(q,2H),4.05～4.08(m,1H),3.83～3.87(m,1H),3.52～3.58(m,1H),3.33～3.39(m,1H),3.14～3.16(m,1H),2.38(s,3H),2.24(s,3H),1.99～2.05(m,1H),1.58～1.63(m,1H),1.53(t,3H),1.31～1.38(m,1H),1.00～1.03(m,1H)。
实施例28
2-(7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-基)丙-2-醇
-15℃下，向7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-氟-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯(9mg,0.017mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中慢慢滴加3mol/L甲基溴化镁的乙醚溶液(0.1mL,0.30mmol)。加完慢慢升至室温反应2小时。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(5mg,57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),7.56(s,1H),7.25～7.44(m,5H),7.09(s,1H),6.87(d,1H),5.47(d,1H),4.01～4.06(m,1H),3.82～3.92(m,1H),3.49～3.60(m,1H),3.31～3.40(m,1H),3.01～3.17(m,1H),2.36(s,3H),2.22(s,3H),1.94～2.00(m,2H),1.52～1.72(m,7H),1.41-1.45(m,1H),1.02～1.09(m,1H)。
实施例29
7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
步骤A：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-甲酸甲酯
N2保护下，向5-溴-2-嘧啶甲酸甲酯(2.00g,9.22mmol)、联硼酸频那醇酯(2.80g，11.1mol)、无水乙酸钾(2.70g，27.7mol)的无水1，4-二氧六环(200mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(0.337g，0.461mmol)，加热至100℃反应过夜。冷却，减压浓缩，向余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层,水相用乙酸乙酯萃取一次,合并乙酸乙酯相,用饱和氯化钠水溶液洗,无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕黑色残余物。经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用乙酸乙酯/石油醚(5:1)洗脱,得到白色固体产物(1.47g,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,2H),4.10(s,3H),1.39(s,12H)。
步骤B：5-[5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-基]嘧啶-2-甲酸甲酯
N2保护下，向2-氯-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-3-硝基吡啶(0.716g，2.80mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(1.00g，3.79mmol)、无水磷酸钾(0.78g，3.67mmol)的四氢呋喃/水(3:1＝30mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(0.103g，0.14mmol)，加热至70℃反应过夜。冷却，减压浓缩，向余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色残余物。经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用乙酸乙酯/石油醚(3:1)洗脱，得到5-[5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-基]嘧啶-2-甲酸甲酯(0.32g,32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,2H),8.93(d,1H),8.32(d,1H),4.13(s,3H),2.56(s,3H),2.40(s,3H)。
步骤C:7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
N2保护下，将5-[5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-基]吡啶甲酸甲酯(0.32g,0.90mmol)和1,2-双(二苯基膦)乙烷(0.73g,1.80mmol)的邻二氯苯(4mL)溶液加热到180℃搅拌反应2小时。冷却至室温，加入二氯甲烷(70mL),搅30分钟，过滤得到产物(140mg,48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.8(br,1H),9.61(s,1H),8.66(d,1H),8.05(d,1H),3.93(s,3H),2.48(s,3H),2.29(s,3H)。
步骤D：7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
在0℃向含有7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(70mg,0.21mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(80mg,0.42mmol)和三苯基磷(110mg,0.42mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(85mg，0.42mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(25mg,24％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.58(d,1H),7.73(d,1H),7.43～7.51(m,2H),7.25～7.37(m,3H),5.91(d,1H),4.18(s,3H),3.97～4.08(m,1H),3.79～3.96(m,1H),3.46～3.55(m,1H),3.35～3.41(m,1H),3.17～3.30(m,1H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),1.74～1.85(m,1H),1.46～1.62(m,1H),1.32～1.40(m,1H),1.08～1.21(m,1H)。
实施例30
2-{7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基}丙-2-醇
-15℃下，向7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-9-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(25mg,0.050mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中慢慢滴加3mol/L甲基溴化镁的乙醚溶液(0.24mL,0.72mmol)。加完慢慢升至室温反应2小时。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(14mg,56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),8.51(d,1H),7.68(d,1H),7.54～7.60(m,2H),7.31～7.40(m,3H),5.68(d,1H),4.99(br,1H),3.96～4.06(m,1H),3.86～3.94(m,1H),3.40～3.58(m,2H),3.33～3.41(m,1H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),1.78(s,6H),1.44～1.63(m,2H),1.19～1.43(m,2H)。
实施例31
4-{9-氟-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-3-基}-3,5-二甲基异恶唑
步骤A：5-溴-2’-氟-3-硝基-2,3’-联吡啶
N2保护下，向5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(1.69g，0.0071mol)、(2-氟吡啶-3-基)硼酸(1.10g，0.0078mol)、无水磷酸钾(1.66g，0.0078mol)的无水THF(50mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(0.25g，0.34mmol)，加热至70℃反应4小时。冷却，减压浓缩，向余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色残余物。残留物经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:10～1:2)，得到淡黄色固体产物(0.916g,43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(ddd,J＝4.9Hz,J＝2.0Hz,J＝1.2Hz,1H),8.15(ddd,J＝9.4Hz,J＝7.4Hz,J＝2.0Hz,1H),7.41(ddd,J＝7.3Hz,J＝4.9Hz,J＝2.0Hz,1H)。
步骤B：4-(2’-氟-3-硝基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3,5-二甲基异恶唑
N2保护下，向5-溴-2’-氟-3-硝基-2，3’-联吡啶(0.90g，0.0030mol)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(0.46g，0.0033mol)、无水磷酸钾(0.70g，0.0030mol)的无水THF(40mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(0.15g，0.0002mol)，加热至70℃反应过夜。冷却，减压浓缩，向余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色残余物。残留物经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:10～1:2)，得到褐色固体产物(0.84g,89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(ddd,J＝4.9Hz,J＝2.0Hz,J＝1.2Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(ddd,J＝9.4Hz,J＝7.4Hz,J＝2.0Hz,1H),7.44(ddd,J＝7.3Hz,J＝4.9Hz,J＝2.0Hz,1H),2.55(s,3H),2.39(s,3H).
步骤C：4-(9-氟-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-3-基)-3,5-二甲基异恶唑
N2保护下，将4-(2’-氟-3-硝基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3,5-二甲基异恶唑(0.40g，0.0013mol)和双二苯基膦乙烷(1.02g，0.0025mol)的邻二氯苯(4ml)溶液加热至180℃反应1小时，冷却至室温。体系残留物经硅胶柱分离(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:20～1:2)，得到淡黄色固体产物(0.15g,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(dd,1H),8.64(d,1H),8.19(dd,1H),7.65(d,1H),7.30(d,1H),2.46(s,3H),2.30(s,3H)。
步骤D：4-{9-氟-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-3-基}-3,5-二甲基异恶唑
在0℃向含有4-(9-氟-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-3-基)-3,5-二甲基异恶唑(40mg,0.14mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(54mg,0.28mmol)和三苯基磷(73mg,0.28mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(57mg，0.28mmol)。加完慢慢升至30℃ 反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到淡黄色固体产物(15mg,23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,1H),8.26(d,1H),7.62(d,1H),7.50(d,1H),7.45–7.32(m,5H),5.47(d,1H),4.04～4.07(m,1H),3.86～3.90(m,1H),3.51～3.56(m,1H),3.33～3.39(m,1H),3.02～3.13(m,1H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),2.00～2.05(m,1H),1.52～1.63(m,1H),1.33～1.43(m,1H),1.05～1.09(m,1H)。
实施例32
3,5-二甲基-4-{7-甲磺酰基-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基}异恶唑
步骤A：5-溴-2-甲硫基吡啶
N2保护下，在-78℃下向2,5-二溴吡啶(5.00g，0.021mol)的甲苯(250ml)溶液中慢慢滴加2.4mol/L正丁基锂正己烷溶液(10.5ml)，搅拌2小时。然后慢慢滴加二甲基二硫醚(3.8ml)，继续搅拌1小时。升至室温，加入饱和氯化铵水溶液(40ml)，然后加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌15分钟。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色残余物。残留物经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:10～1:2)，得到白色固体产物(3.8g,88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ8.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(dd,J＝7.6Hz,J＝1.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),2.56(s,3H)。
步骤B：5-溴-2-甲磺酰基吡啶
向5-溴-2-甲硫基吡啶(2.00g，0.0098mol)的甲醇(20ml)溶液中加入过氧硫酸氢钾复合盐(9.12g，0.015mol)的水(20ml)溶液，室温下反应1小时。冷却，减压浓缩除去甲醇，剩余水相用乙酸乙酯(20ml)萃取两次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体产物(2.0g,86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(dd,1H),8.11(dd,1H),7.99(dd,1H),3.22(s,3H)。
步骤C：2-甲磺酰基-5-(1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
N2保护下，向5-溴-2-甲磺酰基吡啶(2.00g，0.0085mol)和联硼酸频那醇酯(2.58g，0.010mol)、无水乙酸钾(1.66g，0.017mol)的无水1，4-二氧六环(50mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(0.31g，0.0004mol)，加热至100℃反应过夜。冷却，减压浓缩，向余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色残余物。残留物经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:5～1:2)，得到白色固体产物(2.10g,88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,1H),8.33(d,1H),8.06(dd,1H),3.24(s,3H),1.37(s,12H)。
步骤D：3,5-二甲基-4-(6’-甲磺酰基-3-硝基-[2,3’-联吡啶]-5-基)异恶唑
N2保护下，向2-甲磺酰基-5-(1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.79g，0.0028mol)、4-(6-氯-5-硝基吡啶-3-基)-3,5-二甲基异噁唑(实施例7，步骤A，0.67g，0.00264mol)、无水磷酸钾(1.20g，0.0056mol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(0.12g，0.16mmol)，加热至70℃反应过夜。冷却，减压浓缩，向余物中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，经由硅藻土填料过滤，且用乙酸乙酯淋洗硅藻土填料。滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色残余物。经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:10～1:2)，得到淡黄色固体产物(0.80g,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.85(dd,J＝2.0Hz,J＝0.8Hz,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(d,J＝0.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),3.23(s,3H),2.48(s,3H),2.32(s,3H)。
步骤E：3,5-二甲基-4-(7-甲磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基)异恶唑
N2保护下，将3,5-二甲基-4-(6’-甲磺酰基-3-硝基-[2,3’-联吡啶]-5-基)异恶唑(270mg,0.72mmol)和1,2-双(二苯基膦)乙烷(575mg,1.44mmol)的邻二氯苯(3mL)溶液加热到180℃搅拌反应1小时。冷却至室温，经硅胶柱分离(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:20～1:2)，得到淡黄色固体产物(50mg,20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.68(s,1H),8.89(d,J＝8.0Hz,1H),8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),3.36(s,3H),2.48(s,3H),2.30(s,3H).
步骤F：3,5-二甲基-4-{7-甲磺酰基-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基}异恶唑
在0℃向含有3,5-二甲基-4-(7-甲磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基)异恶唑(25mg,0.073mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(28mg,0.146mmol)和三苯基磷(38mg,0.146mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(29mg，0.146mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(10mg,26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝8.0Hz,1H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.49–7.32(m,5H),5.86(d,J＝11.4Hz,1H),4.01～4.05(m,1H),3.79～3.95(m,2H),3.45～3.54(m,1H),3.38(s,3H),3.33～3.36(m,1H),2.43(s,3H),2.27(s,3H),1.81～1.89(m,1H),1.33～1.60(m,2H),1.16～1.20(m,1H)。
实施例33
5-[4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯
步骤A：4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺
在0℃下，向4,4-二氟环己烷甲酸(1.00g，6.1mmol)、二异丙基乙基胺(1.92ml，12.2mmol)、HATU(2.78g，7.3mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.90g，9.2mmol)，然后升至室温反应过夜。向体系中加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，分夜，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色残余物。经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:10～1:2)，得到白色固体产物(500mg,40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ3.71(s,3H),3.18(s,3H),2.71～2.77(m,1H),2.14～2.22(m,2H),1.70～1.88(m,6H)。
步骤B：(4,4-二氟环己基)(苯基)甲酮
N2保护下，在-78℃向4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(500mg,2.41mmol)的无水THF(200mL)溶液中加入苯基锂(1.8mol/L in dibutyl ether,4.69mL,8.45mmol)，保持-78℃搅拌1小时。然后升至0℃，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟。垫硅藻土过滤，滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体产物(524mg,97％)。
步骤C：(4,4-二氟环己基)(苯基)甲醇
在0℃下向(4,4-二氟环己基)(苯基)甲酮(261mg，1.17mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入硼氢化钠(68mg，1.75mmol)，搅拌30分钟。加入1ml水，减压除去甲醇，向余物中加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯相分离，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体产物(170mg,65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28～7.39(m,5H),4.41(dd,J＝7.6Hz,J＝2.8Hz,1H),1.97～2.18(m,3H),1.84(d,1H),1.58～1.73(m,2H),1.24～1.49(m,4H)。
步骤D：5-[4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯
在0℃向含有3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯(30mg,0.089mmol)、(4,4-二氟环己基)(苯基)甲醇(40mg,0.179mmol)和三苯基磷(47mg,0.179mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(36mg，0.179mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(17mg,35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝8.0Hz,1H),8.49(d,J＝1.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.63～7.66(m,2H),7.26～7.31(m,3H),5.80(d,J＝10.9Hz,1H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),3.50～3.59(m,1H),2.43(s,3H),2.27(s,3H),2.09～2.21(m,1H),1.99～2.08(m,1H),1.88～1.96(m,2H),1.76～1.84(m,1H),1.33～1.55(m,6H)。
实施例34
2-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-基}丙-2-醇
-15℃下，向化合物5-[4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯(17mg,0.031mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中慢慢滴加3mol/L甲基溴化镁的乙醚溶液(0.16mL,0.72mmol)。加完慢慢升至室温反应2小时。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(7mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝8.1Hz,1H),8.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.27～7.39(m,3H),5.86(d,J＝10.1Hz,1H),4.50(br,1H),3.22～3.32(m,1H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),2.14～2.24(m,1H),1.96～2.04(m,2H),1.81～1.89(m,1H),1.73(s,3H),1.72(s,3H),1.58～1.68(m,2H),1.31～1.44(m,2H)。
实施例35
5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯
在0℃向含有3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯(40mg,0.119mmol)、(4,4-二氟环己基)(苯基)甲醇(54mg,0.238mmol)和三苯基磷(62mg,0.238mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(48.1mg，0.238mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(18mg,28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.56(br,2H),7.64(s,1H),7.30～7.45(m,5H),5.58(d,J＝10.8Hz,1H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),2.92～2.98(m,1H),2.39(s,3H),2.12～2.22(m,4H),1.82～2.02(m,3H),1.51～1.68(m,5H),1.21～1.44(m,2H)。
实施例36
2-{5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-基}丙-2-醇
-15℃下，向化合物5-[(4,4-二氟环己基)(苯基)甲基]-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯(17mg,0.031mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中慢慢滴加3mol/L甲基溴化镁的乙醚溶液(0.16mL,0.72mmol)。加完慢慢升至室温反应2小时。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(10mg,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),8.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.54(d,J＝1.6Hz,1H),7.36(m,5H),5.49(d,J＝10.5Hz,1H),4.50(br,1H),2.92～2.98(m,1H),2.38(s,3H),2.18～2.25(m,4H),1.82～2.02(m,3H),1.72(s,3H),1.69(s,3H),1.58～1.68(m,2H),1.31～1.44(m,2H)。
实施例37
3,5-二甲基-4-{5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:5,4-c']二吡啶-3-基}异恶唑
步骤A：3,5-二甲基-4-(3-硝基-[2,4'-联吡啶]-5-基)异恶唑
N2保护下，向4-(6-氯-5-硝基吡啶-3-基)-3,5-甲基异恶唑(50mg，0.20mmol)、吡啶-4-基硼酸(50mg，0.40mmol)、无水磷酸钾(85mg，0.40mmol)的四氢呋喃和水(10:1，3mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(10mg，0.014mmol)，加热至70℃反应过夜。冷却，加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色残余物。用制备薄层板分离，展开剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，得到3,5-二甲基-4-(3-硝基-[2,4'-联吡啶]-5-基)异恶唑(50mg,85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,1H),8.79～8.81(m,2H),8.14(d,1H),7.52～7.54(m,2H),2.55(s,3H),2.39(s,3H)。
步骤B：3,5-二甲基-4-(5H-吡咯并[3,2-b:5,4-c']二吡啶-3-基)异恶唑
N2保护下，将3,5-二甲基-4-(3-硝基-[2,4'-联吡啶]-5-基)异恶唑(50mg,0.17mmol)和1,2-双(二苯基膦)乙烷(134mg,0.34mmol)的邻二氯苯(0.5mL)溶液加热到180℃搅拌反应2小时。冷却至室温，加入二氯甲烷(10mL)，搅拌30分钟，过滤收集固体，得到3,5-二甲基-4-(5H-吡咯并[3,2-b:5,4-c']二吡啶-3-基)异恶唑(16mg,35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),9.06(s,1H),8.60(d,1H),8.57(d,1H),8.28(d,1H),7.74(d,1H),2.48(s,3H),2.33(s,3H)。
步骤C：3,5-二甲基-4-{5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:5,4-c']二吡啶-3-基}异恶唑
在0℃向含有3,5-二甲基-4-(5H-吡咯并[3,2-b:5,4-c']二吡啶-3-基)异恶唑(16mg,0.060mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(16mg,0.08mmol)和三苯基磷(32mg,0.13mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(27mg，0.13mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝700:25:1，得到目标产物(5mg,19％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.40(s,1H),8.58(d,1H),8.49(d,1H),8.33～8.36(m,2H),7.64～7.66(m,2H),7.34～7.38(m,2H),7.28～7.31(m,1H),5.90(d,1H),3.97～4.00(m,1H),3.79～3.83(m,1H),3.58～3.64(m,1H),3.33～3.42(m,2H),2.47(s,3H),2.31(s,3H),1.94～2.00(m,1H),1.61～1.68(m,1H),1.38～1.43(m,1H),1.04～1.08(m,1H)。
实施例38
3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-(庚-4-基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯
在0℃向含有3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯(30mg,0.089mmol)、4-庚醇(20mg,1.72mmol)和三苯基磷(47mg,0.179mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(36mg，0.179mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(25mg,64％)。
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ9.72(s,1H),8.60(d,1H),8.40(br,1H),7.75(br,1H),4.65(br,1H),4.58(q,2H),2.51(s,3H),2.36(s,3H),2.07～2.15(m,2H),1.92～2.02(m,2H),1.56(t,3H),1.19～1.25(m,2H),1.02～1.17(m,2H),0.85～0.92(m,6H)。
实施例39
2-[3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-(庚烷-4-基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-基]丙-2-醇
-15℃下，向3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-(庚烷-4-基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯(25mg,0.058mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中慢慢滴加3mol/L甲基溴化镁的乙醚溶液(0.24mL,0.72mmol)。加完慢慢升至室温反应2小时。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(15mg,62％)。
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ9.51(s,1H),8.53(d,1H),7.68(br,1H),7.49(br,1H),4.90(br,1H),4.60(br,1H),2.51(s,3H),2.36(s,3H),2.05～2.15(m,2H),1.92～1.99(m,2H),1.61～1.69(m,6H),1.19～1.25(m,2H),1.02～1.17(m,2H),0.85～0.92(m,6H)。
实施例40
3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(噻唑-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯
步骤A：苯基(噻唑-4-基)甲醇
室温下，向金属镁(0.25g,10.41mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中慢慢滴加溴苯(1.66g,10.57mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，并慢慢升至70℃反应至金属镁完全反应为止。然后冷却至0℃，慢慢滴加噻唑-4-甲醛(1.00g,8.81mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，滴加完毕后，0℃下继续搅拌2小时后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱色谱分离，梯度洗脱(乙酸乙酯：石油醚＝1:4～1:2)，得到目标产物(1.26g,75％)。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ8.76(d,1H),7.43～7.46(m,2H),7.35～7.39(m,2H),7.29～7.35(m,1H),7.10(dd,1H),5.98(d,1H),3.49(d,1H)。
步骤B：3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(噻唑-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯
以苯基(噻唑-4-基)甲醇和3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯为原料参考实施例3的合成方法得到目标产物。
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ9.74(s,1H),8.91(d,1H),8.53(d,1H),8.19(d,1H),7.36～7.42(m,5H),7.29(s,1H),7.15～7.18(m,2H),4.53(q,2H),2.32(s,3H),2.13(s,3H),1.49(t,3H)。
实施例41
2-{3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(噻唑-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-基}丙-2-醇
以3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(噻唑-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯为原料参考实施例4的合成方法得到目标产物。
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ9.51(d,1H),8.90(d,1H),8.49(d,1H),7.35～7.38(m,3H),7.31(s,1H),7.24～7.27(m,2H),7.16～7.18(m,3H),4.80(br,1H),2.31(s,3H),2.13(s,3H),1.59(s,3H),1.58(s,3H)。
实施例42
4-{7-甲氧基-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基}-3,5-二甲基异恶唑
步骤A：4-(6'-甲氧基-3-硝基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3,5-二甲基异恶唑
N2保护下，向4-(6-氯-5-硝基吡啶-3-基)-3,5-甲基异恶唑(0.30g，1.18mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.36g，2.35mmol)、无水磷酸钾(1.00g，4.71mmol)的四氢呋喃和水(10:1，20 mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(43mg，0.059mmol)，加热至70℃反应过夜。冷却，加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色残余物。经硅胶柱进行色谱纯化残余物且用乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗脱，得到褐色固体产物(0.30g,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(d,1H),8.45(d,1H),8.05(d,1H),7.81(dd,1H),6.86(dd,1H),4.02(s,3H),2.53(s,3H),2.36(s,3H)。
步骤B：4-(7-甲氧基-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基)-3,5-二甲基异恶唑
N2保护下，将4-(6'-甲氧基-3-硝基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3,5-二甲基异恶唑(0.30g,0.92mmol)和1,2-双(二苯基膦)乙烷(0.73g,1.84mmol)的邻二氯苯(5mL)溶液加热到180℃搅拌反应1小时。冷却至室温，加入二氯甲烷(30mL)，搅拌30分钟，过滤收集固体，得到4-(7-甲氧基-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基)-3,5-二甲基异恶唑(180mg,66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(br,1H),8.40～8.43(m,2H),7.75(d,1H),6.73(d,1H),3.97(s,3H),2.44(s,3H),2.25(s,3H)。
步骤C：4-{7-甲氧基-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基}-3,5-二甲基异恶唑
在0℃向含有4-(7-甲氧基-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基)-3,5-二甲基异恶唑(20mg,0.068mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(26mg,0.14mmol)和三苯基磷(32mg,0.13mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(27mg，0.13mmol)。加完慢慢升至室温反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝700:25:1，得到目标产物(20mg,63％)。
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ9.40(s,1H),8.47(d,1H),8.37(d,1H),7.58～7.60(m,2H),7.26～7.34(m,3H),6.78(d,1H),5.73(d,1H),4.17(s,3H),4.01～4.05(m,1H),3.88～3.92(m,1H),3.35～3.53(m,3H),2.40(s,3H),2.25(s,3H),1.77～1.81(m,1H),1.39～1.58(m,2H),1.20～1.29(m,1H)。
实施例43
3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-醇
向含有4-{7-甲氧基-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基}-3,5-二甲基异恶唑(25mg,0.053mmol)的乙醇(1mL)溶液中滴加30％溴化氢的醋酸溶液(0.2mL)。加完升至90℃反应7小时。反应完毕，减压除去溶剂，加入5％碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:1，得到目标产物(20mg,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(br,1H),8.58(br,1H),8.40(s,1H),7.46～7.60(m,3H),7.22～7.38(m,3H),6.76(d,1H),5.92(d,1H),3.98～4.03(m,1H),3.80～3.88(m,1H),3.40～3.53(m,1H),3.24～3.34(m,1H),3.18～3.20(m,1H),2.36(s,3H),2.18(s,3H),1.79～1.84(m,1H),1.40～1.66(m,2H),1.04～1.12(m,1H)。
实施例44
4-(5-((2-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7-甲氧基-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基)-3,5-二甲基异恶唑
步骤A：N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
将四氢-2H-吡喃-4-甲酸(13g,100mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，并在冰水浴下冷却。加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，缓慢滴加草酰氯(15.2g,120mmol)。滴加完毕后，在0℃下继续搅拌1小时。真空除去溶剂得油状物，溶于二氯甲烷(100mL)。将此溶液加入N,N-二甲基羟铵盐酸盐(9.75g,100mmol)，二异丙基乙基胺(39g,300mmol)与二氯甲烷(200mL)的混合液中。反应液在室温下搅拌过夜。反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂得产品(15g,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.00～4.05(m,2H),3.72(s,3H),3.44～3.50(m,2H),3.20(s,3H),2.89～2.95(m,1H),1.82～1.92(m,2H),1.64～1.68(m,2H)。
步骤B：(2-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
将1-溴-2-氟苯(3.5g,20mmol)溶于干燥的四氢呋喃(40mL)中，以氮气保护并冷却至-78℃。缓慢滴加2.4mol/L的n-BuLi正己烷溶液(10mL,24mmol)。反应液在-78℃下继续搅拌30分钟，然后滴加N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(4.16g,24mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。反应液缓慢升至室温，搅拌过夜。以氯化铵水溶液猝灭反应。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相分离，用饱和食盐水洗，干燥，真空除去溶剂得粗产品。经柱层析纯化得产品(2g,48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76～7.80(m,1H),7.49～7.54(m,1H),7.22～7.27(m,1H),7.10～7.15(m,1H),4.00～4.05(m,2H),3.49～3.55(m,2H),3.32～3.40(m,1H),1.73～1.86(m,4H)。
步骤C：(2-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
取(2-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(2g,9.6mmol)溶于甲醇，在冰水浴下冷却，分批加入硼氢化钠(0.36g,9.6mmol)直至反应完全。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，干燥，真空除去溶剂得产品(2g,99％)。
步骤D：4-(5-((2-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7-甲氧基-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基)-3,5-二甲基异恶唑
在0℃向含有4-(7-甲氧基-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基)-3,5-二甲基异恶唑(20mg,0.068mmol)、2-氟苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(14.3mg,0.068mmol)和三苯基磷(36mg,0.136mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(28mg，0.136mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:1，得到目标产物(18mg,54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,1H),8.45(s,1H),8.04～8.08(m,1H),7.83(d,1H),7.24～7.27(m,1H),7.11～7.15(m,1H),7.01～7.06(m,1H),6.78(d,1H),5.79(d,1H),4.17(s,3H),4.00～4.05(m,1H),3.84～3.94(m,1H),3.60～3.78(m,1H),3.32～3.45(m,2H),2.48(s,3H),2.33(s,3H),1.59～1.64(m,1H),1.47～1.58(m,1H),1.21～1.38(m,2H)。
实施例45
4-{5-[(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-7-甲氧基-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基}-3,5-二甲基异恶唑
步骤A：(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
将3-氟吡啶(1.94g,20mmol)溶于干燥的四氢呋喃(40mL)中，以氮气保护并冷却至-78℃。缓慢滴加2.4mol/L的n-BuLi正己烷溶液(10mL,24mmol)。反应液在-78℃下继续搅拌30分钟，然后滴加N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(4.16g,24mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。反应液缓慢升至室温，搅拌过夜。以氯化铵水溶液猝灭反应。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，干燥，真空除去溶剂得粗产品。经柱层析纯化得产品(1.5g,36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.55～8.57(m,1H),7.56～7.59(m,1H),4.00～4.04(m,2H),3.48～3.54(m,2H),3.27～3.34(m,1H),1.73～1.86(m,4H)。
步骤B：(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
取(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(1.5g,7.2mmol)溶于甲醇(10mL)，在冰水浴下冷却，加入硼氢化钠(0.27g,7.2mmol)直至反应完全。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗，干燥，真空除去溶剂得产品(1.5g,99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40～8.42(m,2H),7.42～7.45(m,1H),4.84(d,J＝6.4Hz,1H),3.93～4.03(m,2H),3.29～3.37(m,2H),2.40(br,1H),1.85～1.93(m,1H),1.69～1.74(m,1H), 1.48～1.54(m,2H),1.26～1.33(m,1H)。
步骤C：4-{5-[(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-7-甲氧基-5H-吡咯[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基}-3,5-二甲基异恶唑
在0℃向含有4-(7-甲氧基-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基)-3,5-二甲基异恶唑(20mg,0.068mmol)、3-氟吡啶(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(14.3mg,0.068mmol)和三苯基磷(36mg,0.136mmol)的无水四氢呋喃(1mL)中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(28mg，0.136mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:1，得到目标产物(6mg,18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40～8.54(m,4H),8.03(br,1H),7.73(s,1H),6.81(d,1H),5.76(d,1H),4.16(s,3H),4.01～4.06(m,1H),3.88～3.96(m,1H),3.61～3.78(m,1H),3.32～3.51(m,2H),2.48(s,3H),2.34(s,3H),1.42～1.58(m,2H),1.20～1.38(m,2H)。
实施例46
5-(二苯甲基)-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯
在0℃向含有3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯(40mg,0.12mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(43mg,0.24mmol)和三苯基磷(62mg,0.24mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(48mg，0.24mmol)。加完慢慢升至30℃反应2小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(5mg,8％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.49(s,1H),8.53(d,1H),7.87(s,1H),7.57(s,1H),7.44(d,1H),7.31～7.35(m,6H),7.17～7.19(m,4H),4.32(q,J＝7.10Hz,2H),2.21(s,3H),2.02(s,3H),1.30(t,J＝7.10Hz,3H)。
实施例47
2-{5-(二苯甲基)-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-基}丙-2-醇
-20℃下，向5-(二苯甲基)-3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯(5mg,0.01mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中慢慢滴加3mol/L甲基溴化镁的乙醚溶液(0.05mL,0.15mmol)。加完慢慢升至室温反应2小时。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(3.8mg,78％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.37(s,1H),8.44(d,1H),7.54(s,1H),7.46(d,1H),7.30～7.32(m,6H),7.25(s,1H),7.16～7.19(m,4H),2.19(s,3H),1.99(s,3H),1.46(s,6H)。
实施例48
3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[(2-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯
在0℃向含有3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯(40mg,0.12mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(43mg,0.24mmol)和三苯基磷(62mg,0.24mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(48mg，0.24mmol)。加完慢慢升至50℃反应12小时。反应完毕，反应混合物直接用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(6mg,9.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.53(s,1H),8.60(d,1H),8.48(s,1H),8.43(d,1H),8.20(d,1H),7.82～7.86(m,1H),7.64～7.68(m,1H),7.32～7.36(m,1H),6.25(d,J＝11.4Hz,1H),4.52(q,J＝7.10Hz,2H),3.72～4.03(m,3H),3.36～3.43(m,2H),2.45(s,3H),2.30(s,3H),1.62～1.95(m,2H),1.42～1.52(m,4H),1.20～1.38(m,1H)。
实施例49
2-{3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[2-氟苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-c']二吡啶-7-基}丙-2-醇
-20℃下，向3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[2-氟苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-甲酸乙酯(6mg,0.011mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中慢慢滴加3mol/L甲基溴化镁的乙醚溶液(0.056mL,0.72mmol)。加完慢慢升至室温反应2小时。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用制备薄层板分离，展开剂为二氯甲烷:甲醇:氨水＝500:25:1，得到目标产物(1.73mg,30％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.41(s,1H),8.53(d,1H),8.28(s,1H),8.10～8.14(m,1H),8.20(d,1H),7.35～7.38(m,2H),7.06～7.11(m,1H),6.04(d,J＝11.4Hz,1H),3.98～4.05(m,1H),3.79～3.83(m,1H),3.57～3.64(m,1H),3.36～3.42(m,2H),2.47(s,3H),2.31(s,3H),1.92～1.97(m,1H)1.58～1.65(m,7H),1.42～1.52(m,1H),1.20～1.38(m,1H)。
实施例50
3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酰胺
将3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯(实施例5，20mg,0.040mmol)溶于氨气甲醇溶液(2mL)中，80℃封管反应48小时。真空浓缩去除溶剂得白色固体(18mg,95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ8.77(d,J＝8.0Hz,1H),8.49(d,J＝1.6Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(br,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.29～7.31(m,3H),6.01(d,J＝10.4Hz,1H),5.75(br,1H),4.03～4.07(m,1H),3.86～3.89(m,1H),3.52(t,J＝12.0Hz,1H),3.35～3.38(m,2H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),1.91～1.94(m,1H),1.58～1.62(m,1H),1.41～1.45(m,1H),1.17～1.32(m,1H)。
实施例51
3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸
将3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯(20mg,0.040mmol)溶于氨气甲醇溶液(2mL)中，80℃封管反应48小时。真空浓缩去除溶剂得白色固体(18mg,95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ8.86(d,J＝8.0Hz,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,2H),7.31～7.38(m,3H),6.01(d,J＝10.4Hz,1H),4.04～4.10(m,1H),3.87～3.90(m,1H),3.51～3.57(m,1H),3.25～3.40(m,2H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),1.93～1.96(m,1H),1.54～1.65(m,1H),1.39～1.49(m,1H),1.12～1.19(m,1H)。
实施例52
3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-胺
将3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸(18mg,0.037mmol)分散于无水甲苯(2mL)中，加入三乙胺(12mg,0.11mmol)和DPPA(20mg,0.074mmol)，常温搅拌4小时。加入水(1mL)，60℃加热5小时。真空浓缩去除溶剂，加入二氯甲烷(10mL)，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩去除溶剂。残余物用硅胶预制板分离(乙酸乙酯/二氯甲烷＝2:1)得浅黄色固体(10mg,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,2H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.26～7.33(m,3H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),5.85(d,J＝10.4Hz,1H),4.81(s,2H),3.99～4.03(m,1H),3.85～3.89(m,1H),3.47～3.53(m,1H),3.23～3.38(m,2H),2.37(s,3H),2.21(s,3H),1.82～1.85(m,1H),1.52～1.59(m,1H),1.40～1.44(m,1H),1.13～1.17(m,1H)。
实施例53
N-{3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-基}-N-(甲磺酰基)甲基磺酰胺
将3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-胺(8mg,0.018mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)中，加入三乙胺(6mg,0.059mmol)和甲磺酰氯(5mg,0.044mmol)。室温搅拌2小时，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩去除溶剂。残余物用硅胶预制板分离(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:1)得白色固体(10mg,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ8.76(d,J＝8.0Hz,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.28～7.41(m,3H),5.72(d,J＝10.4Hz,1H),4.01～4.04(m,1H),3.86～3.90(m,1H),3.65(s,6H),3.34～3.52(m,3H),2.44(s,3H),2.28(s,3H),1.80～1.83(m,1H),1.45～1.55(m,1H),1.31～1.41(m,1H),1.19～1.23(m,1H)。
实施例54
N-{3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-基}甲基磺酰胺
将N-{3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-基}-N-(甲磺酰基)甲基磺酰胺(8mg,0.013mmol)分散于四氢呋喃/4N氢氧化钾水溶液(1mL/1mL)的混合液中，常温搅拌3小时。滴加6N盐酸调节pH值到6左右，二氯甲烷萃取，萃取液水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩去除溶剂。残余物用硅胶预制板分离(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:1)得白色固体(5mg,71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ8.60(s,1H),8.43(s,1H),7.63(s,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,2H),7.41(s,1H),7.28～7.36(m,3H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),5.78～5.81(m,1H),4.02～4.05(m,1H),3.87～3.90(m,1H),3.48～3.54(m,1H),3.45(s,3H),3.32～3.42(m,2H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),1.82～1.86(m,1H),1.55～1.66(m,1H),1.43～1.53(m,1H),1.18～1.21(m,1H)。
实施例55
3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酰胺
将3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸(100mg,0.21mmol)溶于无水DMF(1mL)中，加入二甲基羟胺盐酸盐(52mg,0.53mmol)、DIPEA(82mg,0.63mmol)和HATU(158mg,0.42mmol)，常温搅拌2小时。加入二氯甲烷(10mL)，水洗三次，饱和食盐水洗，真空浓缩去除溶剂。残余物用硅胶预制板分离(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:1)得白色固体(89mg,81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ8.70(d,J＝8.0Hz,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(br,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,2H),7.28～7.34(m,3H),6.09(br,1H),4.00～4.04(m,1H),3.83～3.86(m,4H),3.48～3.53(m,4H),3.24～3.36(m,2H),2.30(s,3H),2.23(s,3H),1.89～1.93(m,1H),1.52～1.55(m,1H),1.37～1.43(m,1H),1.06～1.10(m,1H)。
实施例56
1-{3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-基}乙基-1-酮
将3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酰胺(26mg,0.050mmol)溶于无水四氢呋喃(1mL)中，氮气置换三次，冰盐浴冷却至-20℃，滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(3mol/L,0.1mL)。反应保持此温度搅拌1小时，升至0℃，继续搅拌2小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。体系用二氯甲烷萃取两次，萃取液水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩去除溶剂得白色固体(14mg,58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ8.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.28～7.36(m,3H),5.86(d,J＝10.4Hz,1H),4.03～4.07(m,1H),3.88～3.92(m,1H),3.49～3.56(m,2H),3.35～3.42(m,1H),2.94(s,3H),2.44(s,3H),2.28(s,3H),1.81～1.85(m,1H),1.50～1.61(m,2H),1.38～1.45(m,1H)。
实施例57
1-{3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-基}乙-1-醇
将1-{3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-基}乙基-1-酮(14mg,0.029mmol)溶于无水甲醇(1mL)中，加入硼氢化钠(5mg,0.13mmol)，常温搅拌2小时。加入水(10mL)，二氯甲烷萃取，萃取液水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩去除溶剂得白色固体(13mg,93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ8.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.28～7.36(m,4H),5.94(d,J＝10.8Hz,1H),5.12～5.18(m,1H)4.02～4.07(m,2H),3.86～3.89(m,1H),3.49～3.55(m,1H),3.33～3.39(m,2H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),1.84～1.88(m,1H),1.67(d,J＝6.4Hz,3H),1.50～1.61(m,1H),1.35～1.43(m,1H),1.16～1.21(m,1H)。
实施例58
4-{7-(2-氟丙基-2-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基}-3,5-二甲基异恶唑
将1-{3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-基}乙-1-醇(20mg,0.040mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)中，氮气保护，冰水浴冷却，加入二乙胺基三氟化硫(13mg,0.080mmol)。然后升至室温，继续搅拌2小时。加入水(10mL)，二氯甲烷萃取，萃取液水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩去除溶剂。残余物用硅胶预制板分离(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:1)得白色固体(3mg,15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ9.25(br,1H),8.42(s,1H),7.96(s,1H),7.75～7.77(m,1H),7.55～7.57(m,2H),7.29～7.37(m,3H),5.86(d,J＝10.4Hz,1H),4.02～4.05(m,1H),3.87～3.91(m,1H),3.46～3.54(m,2H),3.33～3.38(m,1H),2.43(s,3H),2.25(s,3H),1.94(s,3H),1.88(s,3H),1.79～1.82(m,1H),1.48～1.59(m,1H),1.33～1.43(m,1H),1.16～1.19(m,1H)。
实施例59
3,5-二甲基-4-{5-[苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-7-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-3-基}异恶唑
在实施例58中，同时可分离得到标题所示化合物(5mg,26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ8.56(d,J＝8.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.61～7.63(m,4H),7.26～7.33(m,3H),6.14(s,1H),5.80(d,J＝10.4Hz,1H),5.49(s,1H),4.01～4.05(m,1H),3.86～3.90(m,1H),3.47～3.62(m,2H),3.35～3.41(m,1H),2.43(s,6H),2.27(s,3H),1.76～1.79(m,1H),1.50～1.54(m,1H),1.36～1.43(m,1H),1.28～1.30(m,1H)。
实施例60
2-{3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5-[(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-b:4,5-b']二吡啶-7-基}丙-2-醇
以3-氟吡啶(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b:4,5-b']二吡啶-7-甲酸乙酯为原料参考实施例5和实施例6的合成方法得到目标产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,1H),8.50(d,1H),8.48(d,1H),8.42(d,1H),7.93(br,1H),7.79(s,1H),7.54(d,1H),5.82(br,1H),4.03～4.06(m,1H),3.88～3.91(m,1H),3.61～3.78(m,2H),3.43～3.53(m,1H),3.33～3.39(m,1H),2.50(s,3H),2.36(s,3H),1.74(s,3H),1.73(s,3H),1.42～1.58(m,2H),1.20～1.38(m,2H)。
生物活性试验
1.化合物的体外酶学活性测定
本申请中化合物对BRD4酶结合反应的抑制IC50值采用匀相时间分辨荧光(HTRF)的方法进行。将化合物从1mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的反应缓冲液(20mM HEPES pH7.5，150mM NaCl，5mM DTT，0.005％Tween 20和100μg/ml BSA)中进行稀释混匀，然后取2.5μL加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer)中，然后加入5μL的GST-BRD4(51-462)(购买于Cisbio) (终浓度为1nM)，离心混匀，再加入2.5μL的Biotin-AHA-SGRGK(Ac)GGK-(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKV)(吉尔生化(上海)有限公司合成)短肽(终浓度为100nM)启动反应(总反应体积为10μL)。将384孔板放于孵育箱中23℃反应60分钟，然后加入5μL的Eu3+cryptate-labled anti-GST antibody(购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL-665(购买于Cisbio)停止反应。在孵育箱中再次孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶的结合信号)。每个化合物分别在7个浓度下测定与BRD4蛋白的结合强度，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC50值。
2.化合物的细胞增殖活性测定
人急性淋巴细胞白血病细胞系细胞MV4-11使用PRIM1640培养基加10％的胎牛血清 (FBS，购买于Biological Industries，BI)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，购买于Life Techonology)进行培养，培养条件为37℃，5％CO2。进行化合物检测的前一天，将MV4-11细胞以8000个细胞/195μL/孔的浓度铺于96孔板(购买于Corning)中。第二天将化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共10个浓度)，然后每个浓度取2μL加入到48μL的PRIM1640培养基(购买于Life Techonology)中进行稀释。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72h(3天)后加入35μL的Cell-Titer Blue(购买于Promega)试剂再次孵育4h。之后在Flexstation III(购买于Molecular Devices)上读取荧光值(560nm激发，590nm检测)，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC50值。
所选的部分化合物的生物学数据
根据本文所述的生物学方法对上述制备的所选化合物进行分析。其结果显示于下表：
化合物的IC50值：

Claims (28)

  1. 式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，
    其中，
    W1、W2、W3和W4分别独立地选自CH和N，且它们中至少1个为N；
    W5为N或者CR3；
    X和Y分别独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的6-10元芳基、任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基；
    Z选自氢和C1-6烷基；
    R1独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)N(CH3)-OCH3、-C(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-任选取代的C1-6烷基、-OC(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-NHOC(＝O)-任选取代的C1-6烷基、-NHC(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-NHSO2NH-任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烷基-CO-、任选取代的C3-8环烷基-SO2-、任选取代的芳基C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷基-C1-6烷氧基、任选取代的杂环烷基-CO-、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-SO2-、-NHSO2-任选取代的C1-6烷基、-N(SO2-任选取代的C1-6烷基)2、-NHSO2-任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-NHSO2-和任选取代的杂环烷基-NHSO2-；
    R2独立地选自任选取代的6-10元芳基、任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基；
    R3选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基；
    m选自0，1，2和3；
    n选自1，2和3。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中，W1和W3为CH，W2和W4中的一个为N，另一个为CH。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中，
    X和Y分别独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、6-10元芳基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
    优选地，X和Y分别独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
    更优选地，X和Y分别独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
  4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中，Z为氢。
  5. 如权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中
    R1独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)N(CH3)-OCH3、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、-C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可任选地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代；
    优选地，R1独立地选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可任选地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代；
    更优选地，R1独立地选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基和烯基可任选地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代；
    进一步优选地，R1选自-F、-OH、
  6. 如权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中
    R2独立地选自含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基可任选地被C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基取代；
    优选地，R2独立地选自含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基可任选地被C1-6烷基取代；
    更优选地，R2独立地选自如下结构：
    其中，R独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基-C1-6烷基、任选取代的芳基-C1-6烷基、任选取代的杂芳基-C1-6烷基、任选取代的杂环烷基-C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基-CO-、任选取代的芳基-CO-、任选取代的C3-8环烷基-CO-、任选取代的杂芳基、 任选取代的杂环烷基-CO-、任选取代的芳基-SO2-、任选取代的C1-6烷基-SO2-、任选取代的C3-8环烷基-SO2-、任选取代的杂芳基-SO2-、任选取代的C1-6烷基-OCO-和任选取代的C3-8环烷基-OCO-；优选地，R独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基-CO-、芳基-CO-、C3-8环烷基-CO-、杂芳基、杂环烷基-CO-、芳基-SO2-、C1-6烷基-SO2-、C3-8环烷基-SO2-、杂芳基-SO2-、C1-6烷基-OCO-和C3-8环烷基-OCO-；更优选地，R独立地选自氢、C1-6烷基和杂芳基；最优选地，R独立地选自氢和C1-6烷基。
  7. 如权利要求1-6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中R3选自氢、卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基；优选地，R3选自氢、卤素和C1-6烷基。
  8. 如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中m选自0、1和2，n选自1和2；优选地，m和n为1。
  9. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，所述化合物由以下通式(IV)表示：
    其中，
    W1、W2和W4分别独立地选自CH和N，且它们中至少1个为N；
    W5为N或者CR3；
    X和Y分别独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的6-10元芳基、任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基；
    Z选自氢和C1-6烷基；
    R1选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)N(CH3)-OCH3、-C(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-任选取代的C1-6烷基、-OC(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-NHOC(＝O)-任选取代的C1-6烷基、-NHC(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-NHSO2NH-任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烷基-CO-、任选取代的C3-8环烷基-SO2-、任选取代的芳基C1-6烷氧基、 任选取代的C3-8环烷基C1-6烷氧基、任选取代的杂环烷基-CO-、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-SO2-、-NHSO2-任选取代的C1-6烷基、-N(SO2-任选取代的C1-6烷基)2、-NHSO2-任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-NHSO2-和任选取代的杂环烷基-NHSO2-；
    R2选自任选取代的6-10元芳基、任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基；
    R3选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-8环烷基。
  10. 如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中W1为CH，W2和W4中的一个为N，另一个为CH。
  11. 如权利要求9或10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中
    X和Y分别独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、6-10元芳基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
    优选地，X和Y分别独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
    更优选地，X和Y分别独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基和杂环烷基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
  12. 如权利要求9-11中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中Z为氢。
  13. 如权利要求9-12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中
    R1选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)N(CH3)-OCH3、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、-C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可任选地被F、Cl、Br、-OH或-NH2取代；优选地，R1选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可任选地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代；
    更优选地，R1选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-SO2-C1-6 烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基和烯基可任选地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代；
    进一步优选地，R1选自-F、-OH、
  14. 如权利要求9-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中
    R2选自含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基可任选地被C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基取代；
    优选地，R2选自含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基可任选地被C1-6烷基取代；
    更优选地，R2选自如下结构：
    其中R选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基-C1-6烷基、任选取代的芳基-C1-6烷基、任选取代的杂芳基-C1-6烷基、任选取代的杂环烷基-C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基-CO-、任选取代的芳基-CO-、任选取代的C3-8环烷基-CO-、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基-CO-、任选取代的芳基-SO2-、任选取代的C1-6烷基-SO2-、任选取代的C3-8环烷基-SO2-、任选取代的杂芳基-SO2-、任选取代的C1-6烷基-OCO-和任选取代的C3-8环烷基-OCO-；优选地，R选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基-CO-、芳基-CO-、C3-8环烷基-CO-、杂芳基、杂环烷基-CO-、芳基-SO2-、C1-6烷基-SO2-、C3-8环烷基-SO2-、杂芳基-SO2-、C1-6烷基-OCO-和C3-8环烷基-OCO-；更优选地，R选自氢、C1-6烷基和杂芳基；最优选地，R选自氢和C1-6烷基。
  15. 如权利要求9-14中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中R3选自氢、卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基；优选地，R3选自氢、卤素和C1-6烷基。
  16. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，所述化合物由以下通式(V)表示：
    其中，
    W1、W2、W3和W4分别独立地选自CH和N，且它们中至少1个为N；
    R1选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)N(CH3)-OCH3、-C(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-任选取代的C1-6烷基、-OC(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-NHOC(＝O)-任选取代的C1-6烷基、-NHC(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-NHSO2NH-任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烷基-CO-、任选取代的C3-8环烷基-SO2-、任选取代的芳基C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷基C1-6烷氧基、任选取代的杂环烷基-CO-、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-SO2-、-NHSO2-任选取代的C1-6烷基、-N(SO2-任选取代的C1-6烷基)2、-NHSO2-任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-NHSO2-和任选取代的杂环烷基-NHSO2-；
    R2选自任选取代的6-10元芳基、任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的 5-7元杂芳基和任选取代的含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基；
    m选自0，1，2和3；
    n选自1，2和3。
  17. 如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中W1、W2、W3和W4中的1个或2个为N，其余为CH；优选地，W1、W2、W3和W4中的1个为N，其余为CH。
  18. 如权利要求16或17所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中
    R1选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)N(CH3)-OCH3、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、-C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可选择性地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代；
    优选地，R1选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可选择性地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代；
    更优选地，R1选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基和烯基可选择性地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代；
    进一步优选地，R1选自-F、-OH、
  19. 如权利要求16-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中R1与W1、W2或W3相连；优选地，R1与W2或W3相连。
  20. 如权利要求16-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中
    R2选自含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基可任选地被C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基取代；
    优选地，R2选自含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的5-7元杂芳基和含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基，所述杂芳基和杂环烷基可任选地被C1-6烷基取代；
    更优选地，R2独立的选自如下结构：
    其中，R选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基-C1-6烷基、任选取代的芳基-C1-6烷基、任选取代的杂芳基-C1-6烷基、任选取代的杂环烷基-C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基-CO-、任选取代的芳基-CO-、任选取代的C3-8环烷基-CO-、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基-CO-、任选取代的芳基-SO2-、任选取代的C1-6烷基-SO2-、任选取代的C3-8环烷基-SO2-、任选取代的杂芳基-SO2-、任选取代的C1-6烷基-OCO-和任选取代的C3-8环烷基-OCO-；优选地，R选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基-CO-、芳基-CO-、C3-8环烷基-CO-、杂芳基、杂环烷基-CO-、芳基-SO2-、C1-6烷基-SO2-、C3-8环烷基-SO2-、杂芳基-SO2-、C1-6烷基-OCO-和C3-8环烷基-OCO-；更优选地，R选自氢、C1-6烷基和杂芳基；最优选地，R选自氢和C1-6烷基。
  21. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多 晶型物、酯、异构体或前药，所述化合物由以下通式(VI)表示：
    其中，
    W1、W2和W4分别独立地为CH或者N，且它们中至少1个为N；
    R1选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)N(CH3)-OCH3、-C(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-任选取代的C1-6烷基、-OC(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-NHOC(＝O)-任选取代的C1-6烷基、-NHC(＝O)NH-任选取代的C1-6烷基、-NHSO2NH-任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烷基-CO-、任选取代的C3-8环烷基-SO2-、任选取代的芳基C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷基C1-6烷氧基、任选取代的杂环烷基-CO-、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-SO2-、-NHSO2-任选取代的C1-6烷基、-N(SO2-任选取代的C1-6烷基)2、-NHSO2-任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-NHSO2-和任选取代的杂环烷基-NHSO2-。
  22. 如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中W1为CH，W2和W4中的一个为N，另一个为CH；优选地，W2为N，W1和W4为CH，或者W4为N，W1和W2为CH，或者W1为N，W2和W4为CH。
  23. 如权利要求21或22所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中
    R1选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)N(CH3)-OCH3、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、-C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可选择性地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代；
    优选地，R1选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6 烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的3-8元杂环烷基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基可选择性地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代；
    更优选地，R1选自-OH、-NH2、-NH-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-COOH、-C(＝O)O-C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-SO2-C1-6烷基、-NHSO2-C1-6烷基和-N(SO2-C1-6烷基)2，所述烷基和烯基可选择性地被-F、-Cl、-Br、-OH或-NH2取代；
    进一步优选地，R1选自-F、-OH、
  24. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，所述化合物由以下结构式表示：
  25. 一种药物组合物，其包含a)权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，b)药学上可接受的载体。
  26. 权利要求1-24中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药或权利要求25所述的药物组合物在制备用于治疗与BET蛋白相关疾病的药物中的应用。
  27. 一种治疗与BET蛋白相关疾病的方法，所述方法包括给与需要治疗的患者治疗有效量的权利要求1-24中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药或权利要求25所述的药物组合物。
  28. 用于治疗与BET蛋白相关的疾病的权利要求1-24中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药或权利要求25所述的药物组合物。
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