JP2024506260A - 抗がん剤としての三環式化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、三環式化合物、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、及び前記組成物を使用して様々な障害を治療する方法に関する。
Description
本発明は、ブロモドメイン及び末端外（ＢＥＴ）阻害剤としての新規な三環式化合物（式Ｉ、Ｉ－１及びＩ－２）、それらの合成、及び疾患の治療における応用に関する。
真核生物のゲノムは、核内で高度に組織化される。二本鎖ＤＮＡの長鎖はヒストンの８量体の周りに絡み合い、ヌクレオソームを形成する。この基本単位は、その後、ヌクレオソームの凝集及び折り畳みによって更に圧縮され、高度に凝集したクロマチン構造を形成する。一連の異なる凝集状態が可能であり、この構造の緊密度は、細胞周期中に変化し、細胞分裂プロセス中に最もコンパクトである。最近、クロマチン鋳型は、エピジェネティック調節と呼ばれる、非常に重要な遺伝子制御機構のセットを形成していることが認識されている。エピジェネティックモジュレーターは、ヒストン及びＤＮＡに広範な特定の化学修飾（例えば、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、及びＳＵＭＯ化）を付与することによって、ゲノムの構造、機能、及びアクセス性を調節し、それにより遺伝子発現に多大な影響を与える。
ヒストンのアセチル化は、静電気を変化させることによってＤＮＡとヒストン８量体の相互作用を緩和するため、多くの場合、遺伝子転写の活性化と関連する。このような物理的変化に加えて、特定のタンパク質が更にヒストン内のアセチル化リジン残基に結合して、エピジェネティックなコードを読み取る。ブロモドメイン（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）は、タンパク質内の小さな（約１１０のアミノ酸）異なるドメインであり、一般に（ヒストンに限ってではなく）アセチル化リジン残基に結合する。約５０種類のタンパク質のファミリーにブロモドメインが含まれていることが知られており、それらは細胞内で様々な機能を果たしている。ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、すぐ隣接する２つのアセチル化リジン残基に結合できるタンデムブロモドメインを含む４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤ－Ｔ）を含み、これにより、相互作用の特異性が高まっている。
ＢＲＤ２及びＢＲＤ３は、活発な転写遺伝子に沿ってヒストンに結合し、転写伸長の促進に関与する可能性があることが報告されている（非特許文献１）。一方、ＢＲＤ４は、ｐＴＥＦ－Ｉ３複合体の誘導性遺伝子への動員に関与しており、ＲＮＡポリメラーゼのリン酸化及び転写出力の増加をもたらしていると考えられる（非特許文献２）。全てのファミリーメンバーは細胞周期の制御又は遂行の側面において何らかの機能を有すると報告されており、細胞分裂中には染色体との複合体のままであると示されており、エピジェネティックメモリーの維持における役割を示唆している。加えて、幾つかのウイルスは、ウイルス複製のプロセスの一部として、ホスト細胞クロマチンにそれらのゲノムをテザリングするためにこれらのタンパク質を利用する（非特許文献３）。
従って、がんなどのＢＥＴタンパク質関連疾患の治療に使用できる、ＢＥＴタンパク質ファミリー（例えばＢＲＤ４）の活性を調節する化合物が必要とされている。本発明の化合物は、この需要を満たすのに役立つ。
Ｌｅｒｏｙら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００８ ３０（１）：５１－６０
Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｃｅｌｌ，２００９ １３８（１）：１２９４１４５
Ｙｏｕら、Ｃｅｌｌ、２００４ １１７（３）：３４９－６０
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２２版、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．，編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、英国（２０１２）
Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９） Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ
１つの態様において、式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体を提供し、
そのうち、構成要素は、本明細書で定義される。
別の態様において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその立体異性体及び１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の、ブロモドメイン阻害剤が適用される疾患又は病症の治療のための医薬品の製造における使用を提供する。
更に別の態様において、必要とされる被験者に本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体を投与することを含む、ブロモドメイン阻害剤が適用される疾患又は病症を治療する方法を提供する。
本発明の第一態様において、本願は式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体を提供し、
そのうち、
ＱはＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、但し、ＱがＯ又はＳであるとき、Ｒ１は存在せず；
Ａは
ＱはＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、但し、ＱがＯ又はＳであるとき、Ｒ１は存在せず；
Ａは
から選ばれ、Ｒはそれぞれ独立的に水素、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、ハロゲン及び－ＣＤ３から選ばれ；
ＸとＹは独立的にフェニル基、Ｎから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール基、Ｏ、Ｓから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む６員複素環、又は６員炭素環から選ばれ；しかも現れる都度、それぞれが独立的に任意選択で水素、－Ｃ１－３アルキル基又はハロゲンで置換され；
Ｚは水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｃ１－３アルキル基又は－Ｃ１－３アルコキシ基から選ばれ；
Ｒ１はハロゲン、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、任意選択で置換された（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基、任意選択で置換された（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル基から選ばれ；
Ｒ２は－ＣＯＯＲ２１と－（ＣＨ２）ｎ－ＣＲ２２Ｒ２３－ＯＨから選ばれ、そのうち、Ｒ２１は水素、又は任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ２２とＲ２３はそれぞれ水素、ハロゲン及び－Ｃ１－６アルキル基から選ばれ；ｎは０、１、２、３、４、５又は６から選ばれる。
ＸとＹは独立的にフェニル基、Ｎから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール基、Ｏ、Ｓから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む６員複素環、又は６員炭素環から選ばれ；しかも現れる都度、それぞれが独立的に任意選択で水素、－Ｃ１－３アルキル基又はハロゲンで置換され；
Ｚは水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｃ１－３アルキル基又は－Ｃ１－３アルコキシ基から選ばれ；
Ｒ１はハロゲン、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、任意選択で置換された（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基、任意選択で置換された（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル基から選ばれ；
Ｒ２は－ＣＯＯＲ２１と－（ＣＨ２）ｎ－ＣＲ２２Ｒ２３－ＯＨから選ばれ、そのうち、Ｒ２１は水素、又は任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ２２とＲ２３はそれぞれ水素、ハロゲン及び－Ｃ１－６アルキル基から選ばれ；ｎは０、１、２、３、４、５又は６から選ばれる。
幾つかの実施形態において、前記化合物は式Ｉ－１に示される構造を有し、
前記式Ｉ－１に示されるＲ＊は、前記Ｘ、Ｙ及びＺに接する炭素がキラル炭素である場合、前記炭素の絶対配置がＲ配置であることを意味する。
幾つかの実施形態において、前記化合物は式Ｉ－２に示される構造を有し、
前記式Ｉ－２に示されるＳ＊は、前記Ｘ、Ｙ及びＺに接する炭素がキラル炭素である場合、前記炭素の絶対配置がＳ配置であることを意味する。
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、ＱはＮである。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、ＱはＳである。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、ＱはＯである。
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ；そのうち、前記Ｃ１－６アルキル基における１つ又は複数の水素原子は任意選択で重水素で置換される。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基から選ばれる。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ３又は－ＣＤ３から選ばる。
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、Ｒ２は－ＣＯＯＲ２１と－（ＣＨ２）ｎ－ＣＲ２２Ｒ２３－ＯＨから選ばれ、そのうち、Ｒ２１は（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ２２とＲ２３はそれぞれ－Ｃ１－６アルキル基から選ばれ；ｎは０、１、２、３、４、５又は６から選ばれる。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、Ｒ２は－ＣＯＯＲ２１と－（ＣＨ２）ｎ－ＣＲ２２Ｒ２３－ＯＨから選ばれ、そのうち、Ｒ２１はメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、Ｒ２２とＲ２３はそれぞれ
メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基から選ばれ；ｎは０、１、２、３、４、５又は６から選ばれる。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、Ｒ２は－ＣＯＯＲ２１と－（ＣＨ２）ｎ－ＣＲ２２Ｒ２３－ＯＨから選ばれ、そのうち、Ｒ２１は－ＣＨ３であり、Ｒ２２とＲ２３それぞれは－ＣＨ３であり；ｎは０から選ばれる。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨである。
メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基から選ばれ；ｎは０、１、２、３、４、５又は６から選ばれる。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、Ｒ２は－ＣＯＯＲ２１と－（ＣＨ２）ｎ－ＣＲ２２Ｒ２３－ＯＨから選ばれ、そのうち、Ｒ２１は－ＣＨ３であり、Ｒ２２とＲ２３それぞれは－ＣＨ３であり；ｎは０から選ばれる。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨである。
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、Ａは
から選ばれる。
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、Ａは
から選ばれる。
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、ＸとＹは独立的にフェニル基、１又は２個のＮから選ばれるヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール基、１又は２個のＯ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を含む６員飽和複素環、又は６員飽和炭素環から選ばれ、現れる都度、それぞれ独立的に任意選択で－Ｃ１－３アルキル基又はハロゲンで置換される。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、ＸとＹは独立的にフェニル基、１個のＮから選ばれるヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール基、１個のＯ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を含む６員飽和複素環、又は６員飽和炭素環から選ばれ、現れる都度、それぞれ独立的に任意選択で－Ｃ１－３アルキル基又はハロゲンで置換される。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、ＸとＹは独立的にフェニル基、１個のＮから選ばれるヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール基、１個のＯから選ばれるヘテロ原子を含む６員飽和複素環、又は６員飽和炭素環から選ばれ、現れる都度、それぞれ独立的に任意選択で－ＣＨ３、－Ｆ又は－Ｃｌで置換される。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、ＸとＹは独立的にフェニル基；
から選ばれる。
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、ＸとＹは独立的にフェニル基、
から選ばれる。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、Ｘは
であり、且つＹはフェニル基、
である。
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、Ｚは水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基から選ばれる。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、Ｚは水素又はメチル基である。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、Ｚは水素である。
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、
から選ばれ、そのうち、ピリジン環とベンゼン環は独立的に任意選択で１つの置換基で置換され、且つ前記置換基は現れる都度、－Ｆ、－Ｃｌ又はメチル基から選ばれる。本発
明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、
明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の１つの実施形態において、
から選ばれ、そのうち、ピリジン環は任意選択で１つの置換基で置換され、且つ前記置換基は現れる都度、－Ｆから選ばれる。
好ましい実施形態において、本発明は式Ｉで示される化合物を提供し、そのうち、ＱはＮである。
更に好ましい実施形態において、本発明は式Ｉで示される化合物を提供し、そのうち、ＱはＮであり、Ｘは例えばテトラヒドロピラン４－イルなどのテトラヒドロピラン基であり、Ｙはフェニル基、ピリジン基（例えばピリジン－２－イル）又はＦで置換されたピリジン基（例えば３－フルオロピリジン－２－イル）であり、且つＺはＨである。
更に好ましい実施形態において、本発明は式Ｉで示される化合物を提供し、そのうち、前記化合物は、
から選ばれる。
更に好ましい実施形態において、本発明は式Ｉで示される化合物を提供し、そのうち、前記化合物は
から選ばれる。
最も好ましい実施形態において、本発明は式Ｉで示される化合物を提供し、そのうち、前記化合物は、
から選ばれる。
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体は、ＢＲＤ４（ＢＤ１
）結合アッセイにおいて５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明の好ましい実施形態に係る化合物はＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明の更に好ましい実施形態に係る化合物はＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイにおいて５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明の更に好ましいの実施形態に係る化合物はＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイにおいて１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明の更に好ましいの実施形態に係る化合物はＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイにおいて０．５ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明の最も好ましい実施形態に係る化合物はＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイにおいて０．２ｎＭ未満（例えば０．１７ｎＭ）のＩＣ５０を有する。
）結合アッセイにおいて５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明の好ましい実施形態に係る化合物はＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明の更に好ましい実施形態に係る化合物はＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイにおいて５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明の更に好ましいの実施形態に係る化合物はＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイにおいて１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明の更に好ましいの実施形態に係る化合物はＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイにおいて０．５ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明の最も好ましい実施形態に係る化合物はＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイにおいて０．２ｎＭ未満（例えば０．１７ｎＭ）のＩＣ５０を有する。
本発明の第２態様において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその立体異性体及び１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の第３態様において、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の、ブロモドメイン阻害剤が適用される疾患又は病症の治療のための医薬品の製造における使用を提供する。
本発明の第４態様において、ブロモドメインを本発明の化合物、その薬学に許容される塩又はその立体異性体とを接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法を提供する。
本発明の第５態様において、治療有効量の１種又は複数種の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその立体異性体を投与することを含む、がんの治療方法を提供する。
本発明の第６態様において、本発明の化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
治療応用
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体はブロモドメイン阻害剤であり、且つブロモドメイン阻害剤が適用する疾患や病症の治療において潜在的な効果を有する。
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体はブロモドメイン阻害剤であり、且つブロモドメイン阻害剤が適用する疾患や病症の治療において潜在的な効果を有する。
一実施形態において、必要とされる被験者に治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ブロモドメイン阻害剤が適用される疾患又は病症を治療する方法を提供する。
一実施形態において、前記ブロモドメインを本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法を提供する。
本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、治療に使用するために化合物自体として投与することが可能であるが、より一般的には医薬組成物として提供される。
定義
単数形でなされた参照は、本明細書に別段の明確な指示がない限り、複数形も含み得る。例えば、「１つ」及び「１種」は、１つ／１種を指すことができ、又は１つ／１種若しくは複数／複数種を指すこともできる。
単数形でなされた参照は、本明細書に別段の明確な指示がない限り、複数形も含み得る。例えば、「１つ」及び「１種」は、１つ／１種を指すことができ、又は１つ／１種若しくは複数／複数種を指すこともできる。
特に明記しない限り、満たされない原子価を有する任意のヘテロ原子は、これらの原子
価を満たすのに十分な水素原子を有すると仮定される。
価を満たすのに十分な水素原子を有すると仮定される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、与えられた式又は名称は、その全ての立体異性体、並びにかかる異性体が存在する場合には光学異性体及びラセミ体を含むものとする。特に明記しない限り、全てのキラル（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びラセミ体は本発明の範囲内にある。化合物には、Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体も存在することができ、そのような安定な異性体の全てが本発明において考慮される。本発明の化合物のシス－及びトランス－（又はＥ－及びＺ－）幾何異性体を記載し、異性体の混合物又は単離された異性体形態に分離することができる。本発明の化合物は、光学活性又はラセミの形態で単離することができる。光学活性の形態は、ラセミ形態の分割により、又は光学活性出発物質からの合成により調製することができる。本発明の化合物を調製するための全ての方法、及びその間で調製された中間体は、全て本発明の一部であると考えられる。エナンチオマー又はジアステレオマー生成物を調製する場合、それらは、従来の方法（例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化）によって単離することができる。プロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）又は塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態及び塩が何れも本発明の範囲内である。必要に応じて、ある形態の化合物を別の形態に変換することができる。遊離塩基又は酸は塩に変換でき、塩は遊離化合物又は別の塩に変換でき、本発明の異性体化合物の混合物は個々の異性体に分離できる。本発明の化合物（遊離形態及びその塩）は、水素原子が分子の他の部分に転位し、それにより分子の原子間の化学結合が再配列される様々な互変異性体の形態で存在することができる。全ての互変異性体形態は、それらが存在することができる限り、本発明に含まれることを理解されたい。
本発明は、記載された化合物が１つ以上の不斉中心を含有し得るため、ジアステレオマー及び光学異性体を生じ得ることを含む。本発明は、全てのそのような可能なジアステレオマー及びそれらのラセミ混合物、実質的に純粋な分割エナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、並びにその薬学的に許容される塩を含む。
本発明は化合物の全ての立体異性体及びその薬学的に許容される塩を含む。更に、立体異性体の混合物及び単離された特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物を調製するための合成手順の途中で、又は当業者に公知のラセミ化手順若しくはエピマー化手順を使用する過程で、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
本明細書で使用される用語「立体異性体」は、分子中の原子又は原子団が同じ順序で互いに結合するが、立体配置において異なる異性体を指し、立体配座異性体及び立体配置異性体を含む。立体配置異性体は幾何異性体と光学異性体を含み、且つ光学異性体は主にエナンチオマーとジアステレオマーを含む。
特に定義のない限り、置換基が「任意選択で置換された」と呼ばれる場合、前記置換基は以下の置換基、例えばアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環、ハロ、ヒドロキシ基、アルコキシ基、オキソ、アルカノイル基、アリールオキシ基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アリールアルキルアミノ基、二置換アミン（２つのアミノ置換基はアルキル基、アリール基又はアリールアルキル基から選ばれる）；アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、アラルカノイルアミノ基、置換アルカノイルアミノ基、置換アリールアミノ基、置換アラルカノイルアミノ基、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオカルボニル基、アリールチオカルボニル基、アリールアルキルチオカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アリールアルキルスルホニル基、スルホンアミド基（例えば、－ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基（例えば、－ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル基（例えば、－ＣＯＮＨアルキル基、
－ＣＯＮＨアリール基、－ＣＯＮＨアリールアルキル基、又はアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基から選ばれる２つの置換基が窒素上に存在する場合）；アルコキシカルボニル基、アリール基、置換アリール基、グアニジノ基、複素環基（例えば、インドリル基、イミダゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリジル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｙｌ）、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基など）；及び置換複素環基から選択される。
－ＣＯＮＨアリール基、－ＣＯＮＨアリールアルキル基、又はアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基から選ばれる２つの置換基が窒素上に存在する場合）；アルコキシカルボニル基、アリール基、置換アリール基、グアニジノ基、複素環基（例えば、インドリル基、イミダゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリジル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｙｌ）、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基など）；及び置換複素環基から選択される。
明確にするために、当技術分野における標準的な慣例に従い、構造の核心／コアへの部分又は置換基の結合点である結合を示すために、式及び表において記号
を使用する。
また、明確にするために、置換基に２つの文字又は記号の間に位置しないダッシュ（－）がある場合、置換基の結合点を示す。例えば、－ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合する。
また、明確にするために、実線の末端に置換基が示されていない場合、結合に結合するメチル（ＣＨ３）基の存在を示す。
本明細書で使用されるように、「アルキル基」又は「アルキレン基」という用語は、所定の炭素原子数を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例示的なアルキル基には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（例えば、ｎ－プロピル基及びイソプロピル基）、ブチル基（例えば、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基）及びペンチル基（例えば、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）が含まれるが、これらに限定されない。
「アルケニル基」という用語は、１つ又は複数の二重結合を有し、しかも２～２０個の炭素原子の長さを有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２－Ｃ８アルケニル基」は２～８個の炭素原子を有する。アルケニル基には、例えばビニル基、プロペニル基、プロペニル基、１－メチル－２－ブテニル－１－イル、ヘプテン基、オクテニル基などが含まれるが、これらに限定されない。
「アルキニル基」という用語は、１つ又は複数の三重結合を有し、しかも２～２０個の炭素原子の長さを有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２－Ｃ８アルケニル基」は２～８個の炭素原子を有する。代表的なアルキニル基としては、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、１－ブチニル基、ヘプチニル基、オクチニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ基」又は「アルキルオキシ基」という用語は、－Ｏ－アルキル基を指す。「Ｃ１－６アルコキシ基」（又はアルキルオキシ基）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルコキシ基を含むことを意図する。例示的なアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（例えばｎ－プロポキシ基とイソプロポキシ基）及びｔ－ブトキシ
基を含むが、これらに限定されない。
基を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、特に明記しない限り、「アリール基」という用語は、炭素環原子を含む非置換又は置換の単環式又は多環式芳香族環系を指す。好ましいアリール基は、単環式又は二環式の６～１０員芳香族環系である。フェニル基及びナフチル基が好ましいアリール基である。最も好ましいアリール基はフェニル基である。
本明細書で使用されるように、特に明記しない限り、「複素環」という用語は、１つ又は複数のヘテロ原子を含む非置換又は置換の単環式又は多環式芳香族環系を指す。好ましいヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳを含み、Ｎ酸化物、硫黄酸化物及び二酸化物を含む。好ましくは、前記環は３員から８員であり、完全飽和であるか、又は１つ以上の不飽和度を有する。複数の置換度、好ましくは１、２又は３の置換度が本定義に含まれる。
このような複素環基の例としては、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジニル基、ピペラジン基、オキソピペラジン基、オキソピペリジニル基、オキソアゼピン基、アゼピン基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリル基、チオモルホリル基、チアモルホリニルスルホキシド（ｔｈｉａｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、チアモルホリニルスルホン（ｔｈｉａｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ ｓｕｌｆｏｎｅ）及びオキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、特に明記しない限り、「ヘテロアリール基」という用語は、１つ又は複数の炭素及び少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族環系を指す。ヘテロアリール基は置換又は非置換の単環式又は多環式の基であり得る。単環式ヘテロアリール基は環内に１～４個のヘテロ原子を含み得、多環式ヘテロアリール基は１～１０個のヘテロ原子を含み得る。多環式ヘテロアリール環は、縮合環、スピロ環、又は架橋環結合を含んでもよく、例えば、二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８～１２個の構成原子を含み得る。単環式ヘテロアリール環は、５～８個の構成原子（炭素原子及びヘテロ原子）を含み得る。ヘテロアリール基の例としては、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリルアデニニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基を含むが、これらに限定されない。
「炭素環」という用語は、置換又は非置換の単環式、二環式又は多環式の非芳香族飽和環を指し、任意選択でシクロアルキル基が結合できるアルキレンリンカーを含む。例示的な「シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。「ハロアルキル基」は、１つ又は複数のハロゲンで置換された、所定数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図する。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペンタクロロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基及びヘプタクロロプロピル基を含むが、これらに限定されない。ハロアルキル基の例としては、更に「フルオロアルキル基」を含み、前記フルオロ
アルキル基は１つ又は複数のフッ素原子で置換された、所定数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図する。
アルキル基は１つ又は複数のフッ素原子で置換された、所定数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図する。
本明細書で言及されるように、「置換」という用語は、正常な原子価が維持され、且つ前記置換により安定な化合物が得られると条件で、少なくとも１つの水素原子が非水素基で置換されることを意味する。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２つの隣接する環原子間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｎ）。
任意の変数が化合物の任意の成分又は式において１回より多く出現する場合、各出現時のその定義は、他の出現ごとの定義とは無関係である。従って、例えば、基が０～３個のＲで置換されていることが示されている場合、前記基は任意選択で３個までのＲ基で置換されてもよく、且つ各出現時のＲはＲの定義から独立して選ばれる。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合にのみ許可される。
置換基への結合が環内の２つの原子を接続する結合と交差することが示されている場合、そのような置換基は環上の任意の原子に結合することができる。置換基が、式の化合物の残りの部分に結合する原子を示すことなく列挙されている場合、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合することができる。置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合にのみ許可される。
本発明は、本発明の化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子数は同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。非限定的な一般例として、水素の同位体は重水素及びトリチウムを含む。水素の同位体は１Ｈ（水素）、２Ｈ（重水素）と３Ｈ（トリチウム）と表すことができる。これらはまた、一般に、重水素はＤであり、トリチウムはＴであるとも表現される。本願において、ＣＤ３はメチル基を表し、そのうち、全ての水素原子は重水素である。炭素の同位体は１３Ｃと１４Ｃを含む。本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術又は本明細書に記載の方法と類似の方法により、従来の非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される塩」とは、開示された化合物の誘導体を指し、その親化合物がその酸塩又は塩基塩を作製することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性基の無機酸又は有機酸塩、及び例えばカルボン酸などの酸性基の塩基性塩又は有機塩が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、従来の無毒性塩、又は例えば無毒性の無機酸若しくは有機酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような従来の無毒性塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸などの無機酸から誘導される塩；並びに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。通常、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態を、水又は有機溶媒又はその両方の混合物（通常は好ましくはエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロピルアルコール又はアセトニトリルなどの非水性
媒体）中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。適切な塩のリストは、文献（非特許文献４）に見られ、その開示は本明細書に引用される。
媒体）中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。適切な塩のリストは、文献（非特許文献４）に見られ、その開示は本明細書に引用される。
治療用途について、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されると考えられる。しかし、非薬学的に許容される酸及び塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製又は精製に使用され得る。
製造方法
本発明における化合物は、以下に記載する有機合成の当業者に周知の様々な方法で、並びに有機合成化学の分野で知られている合成方法又は当業者に理解されるその変形形態で合成することができる。好ましい方法は、以下に説明するものに限定されない。本明細書に引用される参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
本発明における化合物は、以下に記載する有機合成の当業者に周知の様々な方法で、並びに有機合成化学の分野で知られている合成方法又は当業者に理解されるその変形形態で合成することができる。好ましい方法は、以下に説明するものに限定されない。本明細書に引用される参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
以下に記載する合成方法は、本発明を説明することを意図しており、その主題及びこれらの実施例について請求される化合物の範囲を限定するものではない。出発化合物の調製について記載されていない場合、それらは市販物であるか、又は本明細書に記載されている既知の化合物若しくは方法と同様に調製され得る。文献に記載された物質は、開示された合成方法に従って調製される。式Ｉの化合物は、以下の形態に記載される方法を参照することによって合成できる。本明細書に示すように、最終化合物は、式Ｉに示すものと同じ構造式を有する生成物である。式Ｉの化合物の何れも、適切な置換を有する試薬を選択することによって調製することができることが理解される。当業者であれば、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件を容易に選択することができる。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作する（非特許文献５）。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を用いて、化合物の合成の都合のよい段階において除去する。
式Ｉの化合物は、以下の形態に記載される方法を参照することによって調製できる。本明細書に示すように、最終生成物は、式Ｉに示すものと同じ構造式を有する化合物である。式Ｉの化合物の何れも、適切な置換を有する試薬を好適に選択する形態で生成できることが理解される。当業者であれば、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件を容易に選択することができる。出発物質は市販物であり得、又は当業者によって容易に調製され得る。化合物の成分は、本明細書又は本明細書の他の箇所で定義される通りである。
形態１に示されるように、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（体積比５：１）において、塩基（例えばＫ３ＰＯ４）の存在で、適切なカップリング触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）を使用して、ピラゾール１と芳香族複素環２（例えば２，５－ジブロモ－３－ニトロピリジン）との鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリングにより、３を得られる。鈴木又はスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）反応によって、３と４（ここで、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステル、スタンナンなどの適切なカップリングパートナーである）をカップリングすることで、５を生成することができる。５のピラゾール環がＸ３で置換され、化合物６を得られる。６におけるＮＯ２をＮＨ２に還元して、化合物７を得られる。リガンド、パラジウム触媒及びＣｓ２ＣＯ３を使用して、７のブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）反応により、８を得られる。トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を使用して、８とアルキル化剤９の光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応により、１０を得られる。
形態２に示されるように、１０は、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で８とアルキル化剤１１との間の反応によって生成され得、そのうち、Ｌは、ハロゲン化物、メタンスルホン酸エステル、又はトリフルオロメタンスルホナートなどの脱離基である。
注：形態１及び形態２におけるＲ１とＲ２の定義は、本明細書におけるＲ１とＲ２の定義と同じである。
実施例
以下、実施例によって本発明を更に定義する。実施例は例示的な方法でのみ示されることを理解されたい。上記の説明及び実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、本発明をその精神及び範囲から逸脱することなく様々な用途及び条件に適応させるために様々な変更及び修正を行うことができる。従って、本発明は、以下に記載される例示的な実施形態によって限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲によって定義される。
以下、実施例によって本発明を更に定義する。実施例は例示的な方法でのみ示されることを理解されたい。上記の説明及び実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、本発明をその精神及び範囲から逸脱することなく様々な用途及び条件に適応させるために様々な変更及び修正を行うことができる。従って、本発明は、以下に記載される例示的な実施形態によって限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲によって定義される。
以下に本発明の略語の一部を示す：
中間体の調製
特に明記しない限り、中間体と実施例を調製するために使用される出発物質は市販物を購入することができる。
特に明記しない限り、中間体と実施例を調製するために使用される出発物質は市販物を購入することができる。
中間体－１
３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
ステップ１：３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
Ｎ２の雰囲気で、５０℃～６０℃で、３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（４５０ｇ、２．８６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．５Ｌ）溶液に塩化チオニル（６８１．３ｇ、５．７３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６ｈ撹拌した。反応溶液を２５℃に冷却し、濃縮して、淡黄色固体の表題生成物（４７７ｇ、収率：９７．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ２の雰囲気で、５０℃～６０℃で、３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（４５０ｇ、２．８６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．５Ｌ）溶液に塩化チオニル（６８１．３ｇ、５．７３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６ｈ撹拌した。反応溶液を２５℃に冷却し、濃縮して、淡黄色固体の表題生成物（４７７ｇ、収率：９７．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（２７０ｇ、１．５８ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８９Ｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（４３５ｇ、３．１５ｍｏｌ）を加えた。混合物を５℃に冷却し、ＣＨ３Ｉ（２９１ｇ、２．０５ｍｏｌ）を混合物に１滴ずつ加え、反
応温度を１０℃未満に制御した。１滴ずつ加えてから、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をＭｅＯＨで再結晶することによって精製して、白色固体の表題生成物（１４４ｇ、収率：５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（２７０ｇ、１．５８ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８９Ｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（４３５ｇ、３．１５ｍｏｌ）を加えた。混合物を５℃に冷却し、ＣＨ３Ｉ（２９１ｇ、２．０５ｍｏｌ）を混合物に１滴ずつ加え、反
応温度を１０℃未満に制御した。１滴ずつ加えてから、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をＭｅＯＨで再結晶することによって精製して、白色固体の表題生成物（１４４ｇ、収率：５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１４４ｇ、７７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５Ｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％ ｗｔ、１４．４ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気で室温で１２ｈ撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色固体の表題生成物（１１０ｇ、収率：９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５．９７（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１４４ｇ、７７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５Ｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％ ｗｔ、１４．４ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気で室温で１２ｈ撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色固体の表題生成物（１１０ｇ、収率：９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５．９７（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１１０ｇ、７０９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１．６５Ｌ）溶液にＣｕＢｒ（１３６ｇ、６３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１ｇ、９０％の純度、１０５５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。そして、反応混合物を０℃で２ｈ攪拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、黄色油状物の表題生成物（１１０ｇ、収率：７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．８１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１１０ｇ、７０９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１．６５Ｌ）溶液にＣｕＢｒ（１３６ｇ、６３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１ｇ、９０％の純度、１０５５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。そして、反応混合物を０℃で２ｈ攪拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、黄色油状物の表題生成物（１１０ｇ、収率：７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．８１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
中間体－２
３－ブロモ－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
３－ブロモ－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
ステップ１：１－（メチル－ｄ３）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（５ｇ、２９．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（８．０６ｇ、５８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５℃に冷却し、ＣＤ３Ｉ（５．５ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、反応温度を１０℃未満に保持した。それから、反応混合物を室温まで加温し、室温で一晩撹拌した。溶液に水（１４０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ）＊３で抽出した。有機層を塩水（５ｍＬ）＊５で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させてから残留物を得た。残留物をＭｅＯＨで再結晶することによって精製して、白色固体の表題生成物（２ｇ、収率：３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３８２（ｓ，１Ｈ），３．９４３（ｓ，３Ｈ）。
３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（５ｇ、２９．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（８．０６ｇ、５８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５℃に冷却し、ＣＤ３Ｉ（５．５ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、反応温度を１０℃未満に保持した。それから、反応混合物を室温まで加温し、室温で一晩撹拌した。溶液に水（１４０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ）＊３で抽出した。有機層を塩水（５ｍＬ）＊５で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させてから残留物を得た。残留物をＭｅＯＨで再結晶することによって精製して、白色固体の表題生成物（２ｇ、収率：３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３８２（ｓ，１Ｈ），３．９４３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：３－アミノ－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
１－（メチル－ｄ３）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（５ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％ ｗｔ、０．
５ｇ）を加えた。反応溶液を水素雰囲気で室温で１２ｈ撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮させ、黄色固体の表題生成物（３．８ｇ、９０．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．１２１（ｓ，１Ｈ），３．８３２（ｓ，３Ｈ），３．１３９（ｓ，２Ｈ）。
１－（メチル－ｄ３）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（５ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％ ｗｔ、０．
５ｇ）を加えた。反応溶液を水素雰囲気で室温で１２ｈ撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮させ、黄色固体の表題生成物（３．８ｇ、９０．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．１２１（ｓ，１Ｈ），３．８３２（ｓ，３Ｈ），３．１３９（ｓ，２Ｈ）。
ステップ３：３－ブロモ－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
３－アミノ－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（５ｇ、３１．６４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１７５ｍＬ）溶液にＣｕＢｒ２（ＩＩ）（６．０６ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、－５℃で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．４５ｇ、９０％、４７．５６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、反応混合物を０℃で２ｈ攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ蒸発させて残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、淡黄色油状物の表題生成物（４．２５ｇ）を得、そのまま次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．０８０（ｓ，１Ｈ），３．８８５（ｓ，３Ｈ）。
３－アミノ－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（５ｇ、３１．６４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１７５ｍＬ）溶液にＣｕＢｒ２（ＩＩ）（６．０６ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、－５℃で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．４５ｇ、９０％、４７．５６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、反応混合物を０℃で２ｈ攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ蒸発させて残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、淡黄色油状物の表題生成物（４．２５ｇ）を得、そのまま次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．０８０（ｓ，１Ｈ），３．８８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１
６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－４－（フェニル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－４－（フェニル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
ステップ１：
１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１１０ｇ、５０２ｍｍｏｌ）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１４０ｇ、５５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．１Ｌ）溶液にＫＯＡｃ（１４８ｇ、１５０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で約５ｍｉｎパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．２ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気で１００℃で１６ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却しろ過した。ろ液を濃縮させ、茶色固体の表題生成物（１２０ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．１。
１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１１０ｇ、５０２ｍｍｏｌ）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１４０ｇ、５５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．１Ｌ）溶液にＫＯＡｃ（１４８ｇ、１５０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で約５ｍｉｎパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．２ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気で１００℃で１６ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却しろ過した。ろ液を濃縮させ、茶色固体の表題生成物（１２０ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．１。
ステップ２：３－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－
２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１２０ｇ、４１１ｍｍｏｌ）と２，５－ジブロモ－３－ニトロピリジン（９３ｇ、３３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５０ｍＬ）と水（１１０ｍＬ）溶液にＫ３ＰＯ４（１７５ｇ、８２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で５ｍｉｎパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気で９０℃で３ｈ加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、表題生成物（６２ｇ、２ステップ収率：２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－
２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１２０ｇ、４１１ｍｍｏｌ）と２，５－ジブロモ－３－ニトロピリジン（９３ｇ、３３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５０ｍＬ）と水（１１０ｍＬ）溶液にＫ３ＰＯ４（１７５ｇ、８２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で５ｍｉｎパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気で９０℃で３ｈ加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、表題生成物（６２ｇ、２ステップ収率：２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：１，４－ジメチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
－７０℃で、１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液にｎ－ＢｕＬｉ（７３．８８ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７０℃で１ｈ撹拌した。そして－７０℃でトリブチルクロロスタンナン（５５．３７ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を－３０℃まで加温し、－３０℃で１ｈ攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＣｅＦ２溶液と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～２０：１）により精製して、無色油状物の表題生成物（５３ｇ、収率：８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．０２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．２。
－７０℃で、１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液にｎ－ＢｕＬｉ（７３．８８ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７０℃で１ｈ撹拌した。そして－７０℃でトリブチルクロロスタンナン（５５．３７ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を－３０℃まで加温し、－３０℃で１ｈ攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＣｅＦ２溶液と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～２０：１）により精製して、無色油状物の表題生成物（５３ｇ、収率：８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．０２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．２。
ステップ４：３－（５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
室温で、３－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１０ｇ、０．０２９ｍｏｌ）と１，４－ジメチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１３．６ｇ、３５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．８４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気で９５℃で３ｈ加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝１：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（８．１２ｇ、収率：８１．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．１。
室温で、３－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１０ｇ、０．０２９ｍｏｌ）と１，４－ジメチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１３．６ｇ、３５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．８４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気で９５℃で３ｈ加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝１：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（８．１２ｇ、収率：８１．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．１。
ステップ５：３－（５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
Ｎ２の雰囲気で、３－（５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５０ｍＬ）溶液にＣｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（２．７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）とＩ２（１．０６５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２ｈ加熱した。そしてＮ２の雰囲気で、Ｃｅ（Ｎ
Ｈ４）２（ＮＯ３）６（２．７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）とＩ２（１．０６５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を真空濃縮させた。残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、分離した水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮させて、黄色固体の表題生成物（３．５ｇ、収率：８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．０。
Ｎ２の雰囲気で、３－（５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５０ｍＬ）溶液にＣｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（２．７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）とＩ２（１．０６５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２ｈ加熱した。そしてＮ２の雰囲気で、Ｃｅ（Ｎ
Ｈ４）２（ＮＯ３）６（２．７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）とＩ２（１．０６５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を真空濃縮させた。残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、分離した水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮させて、黄色固体の表題生成物（３．５ｇ、収率：８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．０。
ステップ６：３－（３－アミノ－５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
３－（５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）溶液に鉄粉（３．２ｇ、５８ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（４．６ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３ｈ加熱した。反応混合物をろ過し、且つろ液を濃縮させた。残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、分離した水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～６０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（２．３５ｇ、収率：７１．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１。
３－（５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）溶液に鉄粉（３．２ｇ、５８ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（４．６ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３ｈ加熱した。反応混合物をろ過し、且つろ液を濃縮させた。残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、分離した水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～６０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（２．３５ｇ、収率：７１．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１。
ステップ７：６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
３－（３－アミノ－５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気でマイクロウェーブにより１６０℃で３ｈ（１８ロット）加熱した。反応混合物を真空濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～４０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（４８８ｍｇ、収率：３７．８％、４５％の純度）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．２。
３－（３－アミノ－５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気でマイクロウェーブにより１６０℃で３ｈ（１８ロット）加熱した。反応混合物を真空濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～４０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（４８８ｍｇ、収率：３７．８％、４５％の純度）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．２。
ステップ８：６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－４－（フェニル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
２０℃で、６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール（１４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（９８０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（７００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２ｈ加熱した。反応物を濃縮した。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（１２０ｍｇ、収率：１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４６～７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３６～７．３
２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０５～４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８～３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５６～３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３５～３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９８～２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０４～２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５８～１．４２（ｍ，３Ｈ），１．００～０．９７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．３。
２０℃で、６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、フェニル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール（１４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（９８０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（７００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２ｈ加熱した。反応物を濃縮した。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（１２０ｍｇ、収率：１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４６～７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３６～７．３
２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０５～４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８～３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５６～３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３５～３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９８～２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０４～２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５８～１．４２（ｍ，３Ｈ），１．００～０．９７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．３。
実施例２、３及び４
２－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－４－（フェニル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
２－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－４－（フェニル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
ステップ１：２－（６－（１，４－－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－４－（フェニル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
０℃で、６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－４－（フェニル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液にＭｅＭｇＣｌ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５ｍｉｎ撹拌した。そして反応混合物を６６℃まで加熱し、６６℃で４０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を－１０℃に冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）と分取型ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ、３０％－８０％ ＣＨ３ＣＮ／水、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製して、黄色固体の生成物（２６．５ｍｇ、収率：２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４３～７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２～７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４～７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．０２～３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８６～３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５４～３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３１～３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８８～２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５～２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４～１．９２（ｍ，６Ｈ），１．５９～１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９１～０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．３。ラセミ体実施例１（２５．１ｍｇ）をキラル分取型ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ ５μｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４２ｃｍ × ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速：２５ｍＬ／分）により分離し、エナンチオマーＡ実施例２（１１．１ｍｇ、収率：４４．２％）及びエナンチオマーＢ実施例Ｂ（１２．１ｍｇ、収率：４８．２％）を得た。エナンチオマーＡ実施例３：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．３。キラルＳＦＣ＝２．４９９ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。エナンチオマーＢ実施例４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．３。キラルＳＦＣ＝２．９２６ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。
０℃で、６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－４－（フェニル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液にＭｅＭｇＣｌ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５ｍｉｎ撹拌した。そして反応混合物を６６℃まで加熱し、６６℃で４０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を－１０℃に冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）と分取型ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ、３０％－８０％ ＣＨ３ＣＮ／水、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製して、黄色固体の生成物（２６．５ｍｇ、収率：２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４３～７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２～７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４～７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．０２～３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８６～３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５４～３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３１～３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８８～２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５～２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４～１．９２（ｍ，６Ｈ），１．５９～１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９１～０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．３。ラセミ体実施例１（２５．１ｍｇ）をキラル分取型ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ ５μｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４２ｃｍ × ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速：２５ｍＬ／分）により分離し、エナンチオマーＡ実施例２（１１．１ｍｇ、収率：４４．２％）及びエナンチオマーＢ実施例Ｂ（１２．１ｍｇ、収率：４８．２％）を得た。エナンチオマーＡ実施例３：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．３。キラルＳＦＣ＝２．４９９ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。エナンチオマーＢ実施例４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．３。キラルＳＦＣ＝２．９２６ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。
実施例５
６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－４－（ピリジン－２－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－４－（ピリジン－２－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
ステップ１：ピリジン－２－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンスルホン酸メチル
０℃でＮ２の雰囲気で、ピリジン－２－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５．４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（２．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮させて、茶色固体の表題生成物（６．４ｇ）を得た。
０℃でＮ２の雰囲気で、ピリジン－２－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５．４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（２．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮させて、茶色固体の表題生成物（６．４ｇ）を得た。
ステップ２：６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－４－（ピリジン－２－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
２０℃で、６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（６９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とピリジン－２－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（６３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６０ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（９９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２ｈ加熱した。反応混合物を真空濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（２００ｍｇ、収率：１８．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．００～３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８４～３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５０～３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３４～３．２５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４４～１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９５～０．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３。
２０℃で、６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（６９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とピリジン－２－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（６３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６０ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（９９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２ｈ加熱した。反応混合物を真空濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（２００ｍｇ、収率：１８．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．００～３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８４～３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５０～３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３４～３．２５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４４～１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９５～０．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３。
実施例６、７及び８
２－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－４－（ピリジン－２－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
２－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－４－（ピリジン－２－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
ステップ１：２－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－４－（ピリジン－２－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
０℃で、６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－４－（ピリジン－２－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＣＨ３ＭｇＢｒ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５ｍｉｎ撹拌した。そして反応混合物を６６℃まで加温し、６６℃で４０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を－１０℃に冷却した。そして混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）と分取型ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ、２５％－７０％ ＣＨ３ＣＮ／水、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製して、黄色固体の表題生成物（６５ｍｇ、収率：３２．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１５～７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１０
．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９０～３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７７～３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４１～３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０～３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８６～１．８３（ｍ，６Ｈ），１．３１～１．２４（ｍ，３Ｈ），０．８２～０．７６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３。ラセミ体実施例４（７０．１ｍｇ）をキラル分取型ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ ５μｍ
Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ２ｃｍ × ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、エナンチオマーＡ実施例５（２４．４ｍｇ、収率：３４．８％）とエナンチオマーＢ実施例６（２９．４ｍｇ、収率：４１．９％）を得た。エナンチオマーＡ実施例７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１５～７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９０～３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７７～３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４１～３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０～３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８６～１．８３（ｍ，６Ｈ），１．３１～１．２４（ｍ，３Ｈ） ０．８２～０．７６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３。キラルＳＦＣ＝２．７８８ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。エナンチオマーＢ実施例８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１５～７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９０～３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７７～３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４１～３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０～３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８６～１．８３（ｍ，６Ｈ），１．３１～１．２４（ｍ，３Ｈ），０．８２～０．７６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３。キラルＳＦＣ＝３．５６８ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。
０℃で、６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－４－（ピリジン－２－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＣＨ３ＭｇＢｒ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５ｍｉｎ撹拌した。そして反応混合物を６６℃まで加温し、６６℃で４０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を－１０℃に冷却した。そして混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）と分取型ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ、２５％－７０％ ＣＨ３ＣＮ／水、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製して、黄色固体の表題生成物（６５ｍｇ、収率：３２．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１５～７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１０
．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９０～３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７７～３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４１～３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０～３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８６～１．８３（ｍ，６Ｈ），１．３１～１．２４（ｍ，３Ｈ），０．８２～０．７６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３。ラセミ体実施例４（７０．１ｍｇ）をキラル分取型ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ ５μｍ
Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ２ｃｍ × ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、エナンチオマーＡ実施例５（２４．４ｍｇ、収率：３４．８％）とエナンチオマーＢ実施例６（２９．４ｍｇ、収率：４１．９％）を得た。エナンチオマーＡ実施例７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１５～７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９０～３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７７～３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４１～３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０～３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８６～１．８３（ｍ，６Ｈ），１．３１～１．２４（ｍ，３Ｈ） ０．８２～０．７６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３。キラルＳＦＣ＝２．７８８ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。エナンチオマーＢ実施例８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１５～７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９０～３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７７～３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４１～３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０～３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８６～１．８３（ｍ，６Ｈ），１．３１～１．２４（ｍ，３Ｈ），０．８２～０．７６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３。キラルＳＦＣ＝３．５６８ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。
実施例９
６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－メチル－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－メチル－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
ステップ１：（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンスルホン酸メチル
０℃でＮ２の雰囲気で、（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－
ピラン－４－イル）メタノール（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５．４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（２．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮させて、茶色油状物の表題生成物（６．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｔ，Ｊ＝３２．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．１。
０℃でＮ２の雰囲気で、（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－
ピラン－４－イル）メタノール（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５．４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（２．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮させて、茶色油状物の表題生成物（６．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｔ，Ｊ＝３２．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．１。
ステップ２：６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－メチル－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（５４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、４０％の純度）と（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（５８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（６４８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（１８０ｍｇ、収率：２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），３．５３～３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７～３．３０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８５～１．７６（ｍ，２Ｈ），０．８８～０８４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２。
６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メチル－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（５４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、４０％の純度）と（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（５８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（６４８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（１８０ｍｇ、収率：２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），３．５３～３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７～３．３０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８５～１．７６（ｍ，２Ｈ），０．８８～０８４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２。
実施例１０、１１及び１２
２－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－メチル－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
２－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－メチル－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
ステップ１：２－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－
イル）メチル）－２－メチル－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
０℃で、６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－メチル－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液にＭｅＭｇＣｌ（３６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５ｍｉｎ撹拌した。そして反応混合物を６６℃まで加熱し、６６℃で４０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を－１０℃に冷却した。そして混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）と分取型ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ、３０％－８０％ ＣＨ３ＣＮ／水、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製して、黄色固体の表題生成物（３８ｍｇ、収率：２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２～７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．０５～３．８５（ｍ，５Ｈ），３．５０～３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３１～３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ），，１．８５～１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７１～１．４１（ｍ，２Ｈ）０．９２～０８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．３。ラセミ体実施例１０（３０ｍｇ）をキラル分取型ＳＦＣ（カラム：キラルＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ ３ｃｍ × ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速：３５ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、エナンチオマーＡ実施例１１（１１．４ｍｇ、収率：３８．０％）とエナンチオマーＢ実施例１２（１２．８ｍｇ、収率：４２．７％）を得た。エナンチオマーＡ実施例１１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．８７～１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３～１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９５～０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．３。キラルＳＦＣ＝４．４２６ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン；移動相Ｂ：エタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。エナンチオマーＢ実施例１２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．８７～１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３～１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９５～０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．３．キラルＳＦＣ＝３．９０８ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン；移動相Ｂ：エタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。
イル）メチル）－２－メチル－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
０℃で、６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－メチル－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液にＭｅＭｇＣｌ（３６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５ｍｉｎ撹拌した。そして反応混合物を６６℃まで加熱し、６６℃で４０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を－１０℃に冷却した。そして混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）と分取型ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ、３０％－８０％ ＣＨ３ＣＮ／水、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製して、黄色固体の表題生成物（３８ｍｇ、収率：２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２～７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．０５～３．８５（ｍ，５Ｈ），３．５０～３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３１～３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ），，１．８５～１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７１～１．４１（ｍ，２Ｈ）０．９２～０８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．３。ラセミ体実施例１０（３０ｍｇ）をキラル分取型ＳＦＣ（カラム：キラルＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ ３ｃｍ × ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速：３５ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、エナンチオマーＡ実施例１１（１１．４ｍｇ、収率：３８．０％）とエナンチオマーＢ実施例１２（１２．８ｍｇ、収率：４２．７％）を得た。エナンチオマーＡ実施例１１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．８７～１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３～１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９５～０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．３。キラルＳＦＣ＝４．４２６ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン；移動相Ｂ：エタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。エナンチオマーＢ実施例１２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．８７～１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３～１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９５～０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．３．キラルＳＦＣ＝３．９０８ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン；移動相Ｂ：エタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。
実施例１３
６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（メチル－ｄ３）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（メチル－ｄ３）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
ステップ１：１－（メチル－ｄ３）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
３－ブロモ－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（５ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６．２９ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（６．６２ｇ、６７．５６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８２ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気で１００℃で１６ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過してからろ過ケーキをＤＣＭで洗浄した。有機層を濃縮して、黄色固体の表題生成物（５．１ｇ）を得、そのまま次のステップに用いた。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．２。
３－ブロモ－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（５ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６．２９ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（６．６２ｇ、６７．５６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８２ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気で１００℃で１６ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過してからろ過ケーキをＤＣＭで洗浄した。有機層を濃縮して、黄色固体の表題生成物（５．１ｇ）を得、そのまま次のステップに用いた。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．２。
ステップ２：３－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
１－（メチル－ｄ３）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（５ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）と２，５－ジブロモ－３－ニトロピリジン（４．１７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）溶液にＫ２ＰＯ４（７．８６ｇ、３７．０３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気で９０℃で３ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却しろ過した。ＤＣＭでろ過ケーキを洗浄した。有機層を濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、黄色固体の表題生成物（２．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ）。
１－（メチル－ｄ３）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（５ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）と２，５－ジブロモ－３－ニトロピリジン（４．１７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）溶液にＫ２ＰＯ４（７．８６ｇ、３７．０３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気で９０℃で３ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却しろ過した。ＤＣＭでろ過ケーキを洗浄した。有機層を濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、黄色固体の表題生成物（２．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３：３－（５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
３－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＩｎｔ－３（６．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（４２５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気で９５℃で３ｈ加熱した。反応混合物を水に入れてＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～４０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（５ｇ、収率：９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．１。
３－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＩｎｔ－３（６．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（４２５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気で９５℃で３ｈ加熱した。反応混合物を水に入れてＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～４０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（５ｇ、収率：９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．１。
ステップ４：３－（５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
Ｎ２の雰囲気で、３－（５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（５ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２５０ｍＬ）溶液にＣｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（４．５６ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）とＩ２（１．７６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気で８０℃で２ｈ加熱した。そしてＣｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（４．５６ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）とＩ２（１．７６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を真空濃縮させた。残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、分離した水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮させて、黄色固体の表題生成物（６．４ｇ、収率：９４．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．０。
Ｎ２の雰囲気で、３－（５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（５ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２５０ｍＬ）溶液にＣｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（４．５６ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）とＩ２（１．７６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気で８０℃で２ｈ加熱した。そしてＣｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（４．５６ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）とＩ２（１．７６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を真空濃縮させた。残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、分離した水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮させて、黄色固体の表題生成物（６．４ｇ、収率：９４．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．０。
ステップ５：３－（３－アミノ－５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
３－（５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３．２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）溶液に鉄粉（２．９ｇ、５３ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（４．６ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１ｈ加熱した。反応混合物をろ過し、且つろ液を濃縮させた。残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、分離した水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～６０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（４．４ｇ、収率：７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．０。
３－（５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３．２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）溶液に鉄粉（２．９ｇ、５３ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（４．６ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１ｈ加熱した。反応混合物をろ過し、且つろ液を濃縮させた。残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、分離した水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～６０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（４．４ｇ、収率：７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．０。
ステップ６：６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－（メチル－ｄ３）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
３－（３－アミノ－５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ）とＣｓ２ＣＯ３（１４８ｍｇ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気でマイクロウェーブにより１６０℃で３ｈ（２６ロット）加熱した。反応混合物を真空濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～４０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（５３５ｍｇ、収率：２８．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．１５。
３－（３－アミノ－５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ）とＣｓ２ＣＯ３（１４８ｍｇ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気でマイクロウェーブにより１６０℃で３ｈ（２６ロット）加熱した。反応混合物を真空濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～４０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（５３５ｍｇ、収率：２８．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．１５。
ステップ７：６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（メチル－ｄ３）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－（メチル－ｄ３）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピ
リジン－３－カルボン酸メチル（５２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（４９１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３４ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（５９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２ｈ加熱した。反応混合物を真空濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（１４０ｍｇ、収率：１６．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．２。
６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－（メチル－ｄ３）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピ
リジン－３－カルボン酸メチル（５２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（４９１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３４ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（５９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２ｈ加熱した。反応混合物を真空濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（１４０ｍｇ、収率：１６．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．２。
実施例１４、１５及び１６
２－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（メチル－ｄ３）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
２－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（メチル－ｄ３）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
ステップ１：２－（６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（メチル－ｄ３）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
０℃で、６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（メチル－ｄ３）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液にＣＨ３ＭｇＢｒ（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５ｍｉｎ撹拌した。そして反応混合物を６６℃まで加温し、６６℃で４０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を－１０℃に冷却した。そして混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、分離された水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）と分取型ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ、２０％－７０％ ＣＨ３ＣＮ／水、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製して、黄色固体の表題生成物（２６．３ｍｇ、収率：１８．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４２～７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３～７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９９～３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５１～３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２～３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），１．７０～１．４６（ｍ，３Ｈ），０．９２～０．８２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３。ラセミ体実施例１４（２０ｍｇ）をキラル分取型ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ ５μｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４２ｃｍ × ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、エナンチオマーＡ実施例１５（６．７ｍｇ、収率：３３．５％）とエナンチオマーＢ実施例１６（６．５ｍｇ、収率：３２．５％）
を得た。エナンチオマーＡ実施例１５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ
８．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９５（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５５－１．４１（ｍ，３Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３。キラルＳＦＣ＝２．８１９ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。エナンチオマーＢ実施例１６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９５（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５５－１．４１（ｍ，３Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３。キラルＳＦＣ＝３．３２８ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。
０℃で、６－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（メチル－ｄ３）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液にＣＨ３ＭｇＢｒ（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５ｍｉｎ撹拌した。そして反応混合物を６６℃まで加温し、６６℃で４０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を－１０℃に冷却した。そして混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、分離された水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）と分取型ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ、２０％－７０％ ＣＨ３ＣＮ／水、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製して、黄色固体の表題生成物（２６．３ｍｇ、収率：１８．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４２～７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３～７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９９～３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５１～３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２～３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），１．７０～１．４６（ｍ，３Ｈ），０．９２～０．８２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３。ラセミ体実施例１４（２０ｍｇ）をキラル分取型ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ ５μｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４２ｃｍ × ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、エナンチオマーＡ実施例１５（６．７ｍｇ、収率：３３．５％）とエナンチオマーＢ実施例１６（６．５ｍｇ、収率：３２．５％）
を得た。エナンチオマーＡ実施例１５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ
８．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９５（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５５－１．４１（ｍ，３Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３。キラルＳＦＣ＝２．８１９ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。エナンチオマーＢ実施例１６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９５（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５５－１．４１（ｍ，３Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３。キラルＳＦＣ＝３．３２８ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。
実施例１７
４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－メチル－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－メチル－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
ステップ１：１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
－７０℃で、１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にｎ－ＢｕＬｉ（１．９７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７０℃で１ｈ撹拌した。そして－７０℃でトリブチルクロロスタンナン（１．４３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を－３０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＣｅＦ２溶液と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）により精製して、無色油状物の表題生成物（１ｇ、収率：６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．０３（ｓ，３Ｈ），１．６１－
１．４３（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６－１．１５（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．１。
－７０℃で、１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にｎ－ＢｕＬｉ（１．９７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７０℃で１ｈ撹拌した。そして－７０℃でトリブチルクロロスタンナン（１．４３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を－３０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＣｅＦ２溶液と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）により精製して、無色油状物の表題生成物（１ｇ、収率：６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．０３（ｓ，３Ｈ），１．６１－
１．４３（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６－１．１５（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．１。
ステップ２：１－メチル－３－（５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
Ｎ２の雰囲気で、３－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）と１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３．３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２４９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気で９５℃で２ｈ加熱した。反応混合物を水に入れてＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝２：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（２．５ｇ、収率：７９．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ
８．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．１。
Ｎ２の雰囲気で、３－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）と１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３．３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２４９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気で９５℃で２ｈ加熱した。反応混合物を水に入れてＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝２：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（２．５ｇ、収率：７９．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ
８．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．１。
ステップ３：４－ヨード－１－メチル－３－（５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
Ｎ２の雰囲気で、１－メチル－３－（５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（２．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１２０ｍＬ）溶液にＣｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（２．１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）とＩ２（８１１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２ｈ加熱した。そしてＮ２の雰囲気で、Ｃｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（２．１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、Ｉ２（８１１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を真空で濃縮させた。残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、分離した水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮させて、黄色固体の表題生成物（３．１ｇ、収率：９１．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．０。
Ｎ２の雰囲気で、１－メチル－３－（５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（２．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１２０ｍＬ）溶液にＣｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（２．１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）とＩ２（８１１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２ｈ加熱した。そしてＮ２の雰囲気で、Ｃｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（２．１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、Ｉ２（８１１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を真空で濃縮させた。残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、分離した水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮させて、黄色固体の表題生成物（３．１ｇ、収率：９１．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．０。
ステップ４：３－（３－アミノ－５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
４－ヨード－１－メチル－３－（５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３．１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）溶液に鉄粉（２．８ｇ、５１ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（４．１ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１ｈ加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮させた。残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、分離した水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（２．０ｇ、収率：６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．０１
（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．０。
４－ヨード－１－メチル－３－（５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３．１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）溶液に鉄粉（２．８ｇ、５１ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（４．１ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１ｈ加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮させた。残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、分離した水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（２．０ｇ、収率：６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．０１
（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．０。
ステップ５：２－メチル－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
３－（３－アミノ－５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ）とＣｓ２ＣＯ３（１４８ｍｇ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気でマイクロウェーブにより１６０℃で３ｈ（２０ロット）加熱した。反応混合物を真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～４０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（４９２ｍｇ、収率：３４．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．２。
３－（３－アミノ－５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ）とＣｓ２ＣＯ３（１４８ｍｇ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気でマイクロウェーブにより１６０℃で３ｈ（２０ロット）加熱した。反応混合物を真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～４０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（４９２ｍｇ、収率：３４．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．２。
ステップ６：４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－メチル－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
２０℃で、２－メチル－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（４９２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（４４１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＡＮ（２ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（６９３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２ｈ加熱した。反応物を濃縮した。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（１２５ｍｇ、収率：１５．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．３８～７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．００～３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８７～３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５４～３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３８～３．３１（ｍ，２Ｈ），１．７５～１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５５～１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２０～１．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．２。
２０℃で、２－メチル－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（４９２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（４４１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＡＮ（２ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（６９３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２ｈ加熱した。反応物を濃縮した。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（１２５ｍｇ、収率：１５．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．３８～７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．００～３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８７～３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５４～３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３８～３．３１（ｍ，２Ｈ），１．７５～１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５５～１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２０～１．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．２。
実施例１８、１９及び２０
２－（４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－メチル－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
２－（４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－メチル－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
ステップ１：２－（４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－メチル－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
０℃で、４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－メチル－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液にＣＨ３ＭｇＣｌ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５ｍｉｎ撹拌した。そして反応混合物を６６℃まで加温し、６６℃で４０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を－１０℃に冷却した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）と分取型ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ、２０％－７０％ ＣＨ３ＣＮ／水、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製して、黄色固体の表題生成物（３７．５ｍｇ、収率：３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ８．４３（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２～７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９５～３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５０～３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３０～３．２５（ｍ２Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ），１．７１～１．４１（ｍ，３Ｈ），０．９２～０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３。ラセミ体実施例１８（３４．３ｍｇ）をキラル分取型ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ ５μｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４２ｃｍ × ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、エナンチオマーＡ実施例１９（１１．８ｍｇ、収率：３４．４％）とエナンチオマーＢ実施例２０（１１．６ｍｇ、収率：３３．８％）を得た。エナンチオマーＡ実施例１９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４４－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５８－１．４０（ｍ，３Ｈ），０．９７－０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３。キラルＳＦＣ＝２．９８５ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。エナンチオマーＢ実施例２０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４４－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５８－１．４０（ｍ，３Ｈ），０．９７－０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３。キラルＳＦＣ＝３．５２７ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ
Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。
０℃で、４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－メチル－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液にＣＨ３ＭｇＣｌ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５ｍｉｎ撹拌した。そして反応混合物を６６℃まで加温し、６６℃で４０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を－１０℃に冷却した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）と分取型ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ、２０％－７０％ ＣＨ３ＣＮ／水、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製して、黄色固体の表題生成物（３７．５ｍｇ、収率：３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ８．４３（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２～７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９５～３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５０～３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３０～３．２５（ｍ２Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ），１．７１～１．４１（ｍ，３Ｈ），０．９２～０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３。ラセミ体実施例１８（３４．３ｍｇ）をキラル分取型ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ ５μｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４２ｃｍ × ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、エナンチオマーＡ実施例１９（１１．８ｍｇ、収率：３４．４％）とエナンチオマーＢ実施例２０（１１．６ｍｇ、収率：３３．８％）を得た。エナンチオマーＡ実施例１９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４４－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５８－１．４０（ｍ，３Ｈ），０．９７－０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３。キラルＳＦＣ＝２．９８５ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。エナンチオマーＢ実施例２０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４４－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５８－１．４０（ｍ，３Ｈ），０．９７－０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３。キラルＳＦＣ＝３．５２７ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ
Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。
実施例２１
４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（メチル－ｄ３）－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－
１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（メチル－ｄ３）－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－
１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
ステップ１：１－（メチル－ｄ３）－３－（５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
Ｎ２の雰囲気で、３－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）と１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３．４ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２４９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気で９５℃で２ｈ加熱した。反応混合物を水に入れてＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝２：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（２．９ｇ、収率：８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．２。
Ｎ２の雰囲気で、３－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）と１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３．４ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２４９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気で９５℃で２ｈ加熱した。反応混合物を水に入れてＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝２：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（２．９ｇ、収率：８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．２。
ステップ２：４－ヨード－１－（メチル－ｄ３）－３－（５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
Ｎ２の雰囲気で、１－（メチル－ｄ３）－３－（５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（２．９ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５０ｍＬ）溶液にＣｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（２．６６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）とＩ２（１．０２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２ｈ加熱した。そしてＮ２雰囲気でＣｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（２．６６ｇ、４．８５４ｍｍｏｌ）とＩ２（１．０２ｇ、４．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を真空濃縮させた。残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、分離した水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮させて、黄色固体の表題生成物（３．３ｇ、収率：８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．０。
Ｎ２の雰囲気で、１－（メチル－ｄ３）－３－（５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（２．９ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５０ｍＬ）溶液にＣｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（２．６６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）とＩ２（１．０２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２ｈ加熱した。そしてＮ２雰囲気でＣｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（２．６６ｇ、４．８５４ｍｍｏｌ）とＩ２（１．０２ｇ、４．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を真空濃縮させた。残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、分離した水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮させて、黄色固体の表題生成物（３．３ｇ、収率：８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．０。
ステップ３：３－（３－アミノ－５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
４－ヨード－１－（メチル－ｄ３）－３－（５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）
－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３．３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）溶液に鉄粉（２．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（４．１ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１ｈ加熱した。反応混合物をろ過し、且つろ液を濃縮させた。残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、分離した水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（２．６ｇ、収率：８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．１。
４－ヨード－１－（メチル－ｄ３）－３－（５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）
－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－３－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３．３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）溶液に鉄粉（２．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（４．１ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１ｈ加熱した。反応混合物をろ過し、且つろ液を濃縮させた。残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、分離した水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、黄色固体の表題生成物（２．６ｇ、収率：８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．１。
ステップ４：２－（メチル－ｄ３）－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
３－（３－アミノ－５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＮ２雰囲気でマイクロウェーブにより１６０℃で３ｈ（２６ロット）加熱した。反応混合物を真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～４０：１）により精製して、黄色固体の生成物（６００ｍｇ、収率：３２．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．１。
３－（３－アミノ－５－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヨード－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＮ２雰囲気でマイクロウェーブにより１６０℃で３ｈ（２６ロット）加熱した。反応混合物を真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～４０：１）により精製して、黄色固体の生成物（６００ｍｇ、収率：３２．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．１。
ステップ５：１－（４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（メチル－ｄ３）－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）エタン－１－オン
２０℃で、２－（メチル－ｄ３）－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（５７６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４８ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（７９２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２ｈ加熱した。反応混合物を真空濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、黄色固体の生成物（１９０ｍｇ、収率：２０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．３。
２０℃で、２－（メチル－ｄ３）－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（５７６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４８ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（７９２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２ｈ加熱した。反応混合物を真空濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、黄色固体の生成物（１９０ｍｇ、収率：２０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．３。
実施例２２、２３及び２４
２－（４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（メチル－ｄ３）－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
２－（４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（メチル－ｄ３）－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
ステップ１：２－（４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（メチル－ｄ３）－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
０℃で、１－（４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（メチル－ｄ３）－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）溶液にＭｅＭｇＣｌ（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５ｍｉｎ撹拌した。そして反応混合物を６６℃まで加温し、６６℃で４０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を－１０℃に冷却した。そして混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、分離された水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）と分取型ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ、３０％－８０％ ＣＨ３ＣＮ／水、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製して、黄色固体の表題生成物（５２ｍｇ、収率：２７．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３～７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９９～３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５１～３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３１～３．２６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ），１．７０～１．４２（ｍ，３Ｈ），０．９２～０８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｃ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．３．ラセミ体実施例２２（３９．６ｍｇ）をキラル分取型ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ ５μｍ
Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４２ｃｍ × ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、エナンチオマーＡ実施例２３（１３．９ｍｇ、収率：３５．１％）とエナンチオマーＢ実施例２４（１５．１ｍｇ、収率：３８．１％）を得た。エナンチオマーＡ実施例１７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４４－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５４－１．３７（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．３．キラルＳＦＣ＝２．９１７ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ
Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。エナンチオマーＢ実施例１８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４４－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２
３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５４－１．３７（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．３。キラルＳＦＣ＝３．４５０ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。
０℃で、１－（４－（（３－フルオロピリジン－２－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（メチル－ｄ３）－６－（１－メチル－４－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）溶液にＭｅＭｇＣｌ（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５ｍｉｎ撹拌した。そして反応混合物を６６℃まで加温し、６６℃で４０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を－１０℃に冷却した。そして混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、分離された水相をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）と分取型ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ、３０％－８０％ ＣＨ３ＣＮ／水、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製して、黄色固体の表題生成物（５２ｍｇ、収率：２７．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３～７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９９～３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５１～３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３１～３．２６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ），１．７０～１．４２（ｍ，３Ｈ），０．９２～０８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｃ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．３．ラセミ体実施例２２（３９．６ｍｇ）をキラル分取型ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ ５μｍ
Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４２ｃｍ × ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、エナンチオマーＡ実施例２３（１３．９ｍｇ、収率：３５．１％）とエナンチオマーＢ実施例２４（１５．１ｍｇ、収率：３８．１％）を得た。エナンチオマーＡ実施例１７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４４－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５４－１．３７（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．３．キラルＳＦＣ＝２．９１７ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ
Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。エナンチオマーＢ実施例１８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４４－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２
３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５４－１．３７（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．３。キラルＳＦＣ＝３．４５０ｍｉｎ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ Ｈ１９－３８１２４５；移動相Ａ：エタノール；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２５４ｎｍでのＵＶ）。
薬理学試験
１．ＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイ：
ＢＲＤ４（ＢＤ１）生化学結合アッセイはＳｕｎｄｉａ ＭｅｄｉＴｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．により行われた。
材料と供給元：
ＢＲＤ４（Ｄ１）：Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｐａｎｙ；カタログ番号ＲＤ－１１－１５７；ロット番号１３１９
陽性対照化合物：ＡＺＤ５１５３；Ｓｅｌｌｅｃｋ、カタログ番号Ｓ８３４４、ロット番号１
ペプチド：ＧＬ Ｃｈｉｎａ；カタログ番号３２９９３４；ロット番号Ｐ１７１２２９－ＪＱ３２９９３４
ＤＭＳＯ：Ｓｉｇｍａ；カタログ番号Ｄ８４１８－１Ｌ；ロット番号ＳＨＢＧ３２８８Ｖ
ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；カタログ番号６００７２７０、ロット番号８２４０－１７２１１
機器：
遠心機（メーカー：Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、型番：５４３０）
マイクロプレートリーダー（メーカー：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、型番：ＥｎＶｉｓｉｏｎ）
ソニックピペッティングシステム（メーカー：Ｌａｂｃｙｔｅ、型番：Ｅｃｈｏ（登録商標） ５５０）
１．ＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイ：
ＢＲＤ４（ＢＤ１）生化学結合アッセイはＳｕｎｄｉａ ＭｅｄｉＴｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．により行われた。
材料と供給元：
ＢＲＤ４（Ｄ１）：Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｐａｎｙ；カタログ番号ＲＤ－１１－１５７；ロット番号１３１９
陽性対照化合物：ＡＺＤ５１５３；Ｓｅｌｌｅｃｋ、カタログ番号Ｓ８３４４、ロット番号１
ペプチド：ＧＬ Ｃｈｉｎａ；カタログ番号３２９９３４；ロット番号Ｐ１７１２２９－ＪＱ３２９９３４
ＤＭＳＯ：Ｓｉｇｍａ；カタログ番号Ｄ８４１８－１Ｌ；ロット番号ＳＨＢＧ３２８８Ｖ
ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；カタログ番号６００７２７０、ロット番号８２４０－１７２１１
機器：
遠心機（メーカー：Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、型番：５４３０）
マイクロプレートリーダー（メーカー：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、型番：ＥｎＶｉｓｉｏｎ）
ソニックピペッティングシステム（メーカー：Ｌａｂｃｙｔｅ、型番：Ｅｃｈｏ（登録商標） ５５０）
アッセイでは、ＨＴＲＦ法は、ドナーとしてクリプテート標識ユウロピウム元素を有する抗ＧＳＴ抗体を用い、受容体としてｄ２又はＸＬ６６５標識ストレプトアビジン（ビオチンとの高い親和性を有する）を用いて、ＧＳＴタグを有するＢＲＤ４（Ｄ１）とビオチン標識アセチル化ペプチドとの相互作用を調べた。ＢＲＤ４（Ｄ１）とビオチン標識ペプチドの結合によりドナーと受容体が接近すると、ドナーの励起により蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）が惹起され、受容体は特定の波長（６６５ｎｍ）で蛍光を発する。
一般的なアッセイ手順：Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ（登録商標） ５５０リキッドハンドラーを使用して２０ｎＬの化合物溶液を３８４ウェルプレートに移し、５μＬのＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＣｏｍｐａｎｙのＢＲＤ４（ＢＤ１）溶液ＲＤ－１１－１５７又はアッセイバッファーをそれぞれのウェルに加える。１分間遠心分離して、また室温で１５分間インキュベートしてから、５μＬのペプチド（ＧＬ Ｃｈｉｎａ、カタログ番号３２９９３４、ロット番号Ｐ１７１２２９－ＪＱ３２９９３４）をそれぞれのウェルに加えた。１０００ｒｐｍで１分間遠心分離してから、それぞれのウェルに１０μＬの検出溶液を加えた。６０分間インキュベートし、１分間遠心分離した後、マイクロプレートリーダーでシグナルを測定した。データ分析：化合物の存在での阻害パーセントを、次の式に従って計算した。
阻害％＝（シグナル＿ｍａｘ－試料シグナル／シグナル＿ｍａｘ－シグナル＿ｍｉｎ）×１００
ＧｒｐｈａＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｖ５．０ソフトウェアで対数（阻害剤）対応答／変数
勾配としてデータをフィッティングすることによってＩＣ５０を得た。
勾配としてデータをフィッティングすることによってＩＣ５０を得た。
ＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイの結果を表１に示す。
２．細胞増殖測定
材料：
材料：
細胞に対する化合物の活性を評価するために、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイにより検出した。細胞を３７℃のインキュベーター内で７２時間インキュベートし、化合物で処理した。反応終了後、ＡＴＰを定量することにより培養物中の生細胞数を測定した。ＡＴＰは、生細胞代謝の指標である。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏを使用して、細胞溶解によって生成された発光シグナルは、存在するＡＴＰの量に比例し、ＡＴＰの量は、培養物中の細胞の数に比例することが見出された。これらのシグナル比は、当該条件下でのウェル中の当該濃度での化合物の細胞活性を反映する。
（１）細胞の接種
細胞をトリプシン処理し、自動細胞計数器で細胞密度を計算した。
接種密度に応じて、細胞懸濁液を希望の密度に希釈した。
プレートプロファイルに従って、１００μＬの細胞を増殖培地中の９６ウェルプレートに接種した。培地のみを背景対照（Ｍｉｎ）として使用した。
３７℃、５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。
細胞をトリプシン処理し、自動細胞計数器で細胞密度を計算した。
接種密度に応じて、細胞懸濁液を希望の密度に希釈した。
プレートプロファイルに従って、１００μＬの細胞を増殖培地中の９６ウェルプレートに接種した。培地のみを背景対照（Ｍｉｎ）として使用した。
３７℃、５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。
（２）化合物処理
ＤＭＳＯで２００倍の化合物溶液を調製した。
３μＬの２００倍の化合物を１９７μＬの増殖培地に添加することにより、化合物を増殖培地で３倍の最終濃度まで希釈した。
５０μＬの希釈化合物を細胞に添加し、３７℃、５％ ＣＯ２で７２ｈインキュベートした。
ＤＭＳＯで２００倍の化合物溶液を調製した。
３μＬの２００倍の化合物を１９７μＬの増殖培地に添加することにより、化合物を増殖培地で３倍の最終濃度まで希釈した。
５０μＬの希釈化合物を細胞に添加し、３７℃、５％ ＣＯ２で７２ｈインキュベートした。
（３）測定
測定前にアッセイプレートを室温に平衡化した。
各ウェルに４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を加えた。
内容物をレール固定式シェーカーにて２分間混合し、細胞溶解を促進した。
室温で６０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
Ｅｎｖｉｓｉｏｎで発光を記録した。
測定前にアッセイプレートを室温に平衡化した。
各ウェルに４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を加えた。
内容物をレール固定式シェーカーにて２分間混合し、細胞溶解を促進した。
室温で６０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
Ｅｎｖｉｓｉｏｎで発光を記録した。
（４）データ分析
（１）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用。
（２）％Ｉｎｈ＝（Ｍａｘシグナル－化合物シグナル）／（Ｍａｘシグナル－Ｍｉｎシグナル）×１００。
（３）最大のシグナルはＤＭＳＯの作用から取得。
（４）最小のシグナルは培地のみの作用から取得。
（１）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用。
（２）％Ｉｎｈ＝（Ｍａｘシグナル－化合物シグナル）／（Ｍａｘシグナル－Ｍｉｎシグナル）×１００。
（３）最大のシグナルはＤＭＳＯの作用から取得。
（４）最小のシグナルは培地のみの作用から取得。
細胞増殖活性の結果は、以下の表２に示される。
Claims (20)
- 式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体であって、
ＱはＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、但し、ＱがＯ又はＳであるとき、Ｒ１は存在せず；
Ａは
ＸとＹは独立的にフェニル基、Ｎから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール基、Ｏ、Ｓから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む６員複素環、又は６員炭素環から選ばれ；しかも現れる都度、それぞれが独立的に任意選択で水素、－Ｃ１－３アルキル基又はハロゲンで置換され；
Ｚは水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｃ１－３アルキル基又は－Ｃ１－３アルコキシ基から選ばれ；
Ｒ１はハロゲン、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、任意選択で置換された（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基、任意選択で置換された（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル基から選ばれ；且つ
Ｒ２は－ＣＯＯＲ２１と－（ＣＨ２）ｎ－ＣＲ２２Ｒ２３－ＯＨから選ばれ、そのうち、Ｒ２１は水素、又は任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ２２とＲ２３はそれぞれ水素、ハロゲン及び－Ｃ１－６アルキル基から選ばれ；ｎは０、１、２、３、４、５又は６から選ばれる、
式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体。 - 前記化合物は式Ｉ－１に示される構造を有し、
- 前記化合物は式Ｉ－２に示される構造を有し、
- Ａは
- Ａは
に許容される塩又はその立体異性体。 - ＱはＮである、請求項１～５の何れか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体。
- ＸとＹは独立的にフェニル基；
- ＸとＹは独立的にフェニル基；
- Ｚは水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基から選ばれる、請求項１～８の何れか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体。
- Ｚは水素又はメチル基である、請求項１～９の何れか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体。
-
-
- Ｒ２は－ＣＯＯＲ２１と－（ＣＨ２）ｎ－ＣＲ２２Ｒ２３－ＯＨから選ばれ、そのうち、Ｒ２１は（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ２２とＲ２３はそれぞれ－Ｃ１－６アルキル基から選ばれ；ｎは０、１、２、３、４、５又は６から選ばれる、請求項１～１２の何れか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体。
- Ｒ２は－ＣＯＯＲ２１と－（ＣＨ２）ｎ－ＣＲ２２Ｒ２３－ＯＨから選ばれ、そのうち、Ｒ２１は－ＣＨ３であり、Ｒ２２とＲ２３それぞれは－ＣＨ３であり；ｎは０から選ばれる、請求項１～１３の何れか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体。
- Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ；そのうち、前記Ｃ１－６アルキル基における１つ又は複数の水素原子は任意選択で重水素で置換される、請求項１～１４の何れか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体。
- Ｒ１は－ＣＨ３又は－ＣＤ３から選ばれる、請求項１～１５の何れか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体。
- 前記化合物は本明細書で例示された化合物から選ばれる、請求項１～１６の何れか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体。
- 請求項１～１７の何れか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体及び１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項１～１７の何れか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体の、ブロモドメイン阻害剤が適用される疾患又は病症の治療のための医薬品の製造における使用。
- ブロモドメインと請求項１～１７の何れか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体とを接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2021073348 | 2021-01-22 | ||
| CNPCT/CN2021/073348 | 2021-01-22 | ||
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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