KR20230136618A - 항암제로서의 트리시클릭 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 트리시클릭 화합물, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물 및 상기 조성물을 사용하여 각종 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 브로모도메인과 엑스트라 말단(BET) 억제제로서의 신형 트리시클릭 화합물(식 I, I-1 및 I-2), 이들의 합성 및 이들의 질환 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
진핵 생물의 유전체는 세포핵 내에 고도로 조직화되어 있다. 듀플렉스 DNA의 긴 사슬이 히스톤의 팔량체(octamer) 주위를 감싸 핵소체(nucleolus)를 형성한다. 이후 이 기본 유닛은 핵소체의 응집 및 폴딩을 통해 추가적으로 압축되어 고도로 응축된 염색질 구조를 형성한다. 일련의 각기 다른 응축 상태가 가능하고, 또한 이러한 구조의 치밀도는 세포 주기 동안 변화가 발생하며, 세포 분열 과정 동안 가장 조밀하다. 최근 사람들이 염색질 탬플릿이 후성유전학적(epigenetics) 조절이라 칭하는 극히 중요한 한 세트의 유전자 제어 메커니즘을 형성한다는 것을 인식하게 되었다. 히스톤 및 DNA에 대해 광범위한 특정 화학적 변형(예를 들어 아세틸화, 메틸화, 인산화, 유비퀴티닐화 및 SUMO화)을 부여함으로써, 후성유전학적 조절물은 우리의 유전체 구조, 기능 및 접근성을 조절하여, 이에 따라 유전자 발현에 막대한 영향을 준다.
변형이 정전기를 변경시켜 DNA와 히스톤 팔량체의 상호작용을 느슨하게 하기 때문에, 히스톤의 아세틸화는 통상적으로 유전자 전사의 활성과 관련이 있다. 이러한 물리적 변화 이외에, 특정한 단백질은 히스톤 내의 아세틸화 라이신 잔기와 결합하여 후성유전학적 코드를 판독한다. 브로모도메인(bromodomain)은 일반적으로(히스톤의 배경에서만이 아니라) 아세틸화 라이신 잔기와 결합하는 단백질 내의 작은(약 110개의 아미노산) 상이한 도메인이다. 대략 50종 단백질의 패밀리가 브로모도메인을 함유하고 있는 것으로 알려지며, 이들은 세포 내에서 일련의 기능을 갖는다. 브로모도메인을 함유한 단백질의 BET 패밀리는 4종의 단백질(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRD-T)을 포함하며, 이들은 인접한 두 개의 아세틸화 라이신 잔기와 결합할 수 있는 직렬(tandem) 브로모도메인을 함유함으로써, 상호작용의 특이성을 증가시킨다.
보고에 따르면, BRD2 및 BRD3은 활성 전사 유전자를 따르는 히스톤과 회합(association)되고, 전사 신장(transcriptional elongation) 촉진에 관여할 가능성이 있으며(Leroy 등, Mol. Cell. 2008 30(1):51-60), 반면에 BRD4는 유도성 유전자에 대한 pTEF-I3 복합체의 동원(recruitment)에 관여하여, RNA 중합효소의 인산화와 전사 출력의 증가를 초래하는 것으로 나타났다(Hargreaves 등, Cell, 2009 138(1): 1294145). 보고에 따르면, 모든 패밀리 구성원은 세포 주기의 여러 측면을 제어 또는 실행함에 있어 모두 일정 정도의 기능을 가지며, 또한 세포 분열 동안 염색체와 함께 이루어진 복합체로 유지되는 것으로 밝혀졌으며, 이는 후성유전학적 기억을 유지하는 데 역할을 발휘한다는 것을 나타낸다. 또한, 바이러스 복제 과정의 일부분으로서, 일부 바이러스는 이러한 단백질을 이용하여 그들의 유전체를 숙주세포의 염색질에 속박한다(You 등, Cell, 2004 117(3):349-60).
따라서, BET 단백질 패밀리(예를 들어 BRD4)의 활성을 조절하는 화합물이 필요하며, 상기 화합물은 암과 같은 BET 단백질 관련 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 이러한 수요를 충족시키는 데 도움이 된다.
일 측면에서, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체를 제공하는 것으로:
여기서 구성 요소는 본원에서 정의된다.
다른 일 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 일 측면에서, 브로모도메인 억제제가 적용되는 질환 및 증상을 치료하기 위한 약물 제조에 있어서의, 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 용도를 제공한다.
또 다른 일 측면에서, 필요로 하는 피험자에게 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 브로모도메인 억제제가 적용되는 질환 및 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 첫 번째 측면에서, 본 출원은 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체를 제공하는 것으로:
여기서:
Q는 N, O 및 S로부터 선택되고, 조건은 Q가 O 또는 S일 때, R1이 존재하지 않는다는 것이며;
A는 로부터 선택되고, R은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬, 할로겐 및 -CD3으로부터 선택되며;
X와 Y는 독립적으로 페닐; N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴; O, S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로고리; 또는 6원 탄소고리로부터 선택되고; 또한 이들은 각각 나타날 때마다 독립적으로 수소, -C1-3 알킬 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며;
Z는 수소, -F, -Cl, -OH, -C1-3 알킬 또는 -C1-3 알콕시로부터 선택되고;
R1은 할로겐, 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬, 선택적으로 치환된 (C2-C6) 알케닐, 선택적으로 치환된 (C2-C6) 알키닐로부터 선택되고;
R2는 -COOR21 및 -(CH2)n-CR22R23-OH로부터 선택되며, 여기서 R21은 수소, 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬이고, R22와 R23은 각각 수소, 할로겐 및 -C1-6 알킬로부터 선택되며; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 식 I-1을 갖는다:
상기 식 I-1 중의 R*는 상기 X, Y 및 Z와 접촉하는 탄소가 키랄 탄소일 때, 상기 탄소의 절대 배열(absolute configuration)이 R 배열임을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 식 I-2를 갖는다:
상기 식 I-2 중의 S*는 상기 X, Y 및 Z와 접촉하는 탄소가 키랄 탄소일 때, 상기 탄소의 절대 배열이 S 배열임을 나타낸다.
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, Q는 N이다. 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, Q는 S이다. 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, Q는 O이다.
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬로부터 선택되며; 여기서 상기 C1-6 알킬 상의 하나 이상의 수소 원자는 선택적으로 중수소에 의해 치환된다. 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택된다. 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, R1은 -CH3 또는 -CD3으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, R2는 -COOR21 및 -(CH2)n-CR22R23-OH로부터 선택되며, 여기서 R21은 (C1-C6) 알킬이고, R22와 R23은 각각 -C1-6알킬로부터 선택되며; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, R2는 -COOR21 및 -(CH2)n-CR22R23-OH로부터 선택되며, 여기서 R21은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, R22와 R23은 각각 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되며; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, R2는 -COOR21 및 -(CH2)n-CR22R23-OH로부터 선택되며, 여기서 R21은 -CH3이고, R22와 R23은 각각 -CH3이며; n은 0으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, R2는 -C(CH3)2-OH이다.
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, A는 이하 , , 및 로부터 선택된다.
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, A는 및 로부터 선택된다.
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, X와 Y는 독립적으로 페닐; N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴; O, S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 포화 헤테로고리; 또는 6원 포화 탄소고리로부터 선택되며, 이들은 각각 나타날 때마다 독립적으로 -C1-3 알킬 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다. 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, X와 Y는 독립적으로 페닐; N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴; O, S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 포화 헤테로고리; 또는 6원 포화 탄소고리로부터 선택되며, 이들은 각각 나타날 때마다 독립적으로 -C1-3 알킬 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다. 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, X와 Y는 독립적으로 페닐, N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴; O, S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 포화 헤테로고리; 또는 6원 포화 탄소고리로부터 선택되며, 이들은 각각 나타날 때마다 독립적으로 -CH3, -F 또는 -Cl에 의해 선택적으로 치환된다. 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, X와 Y는 독립적으로 페닐; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 및 로부터 선택된다.
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, X와 Y는 독립적으로 페닐; ; 및 로부터 선택된다. 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, X는 이고, Y는 페닐, 또는 이다.
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, Z는 수소, -F, -Cl, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로부터 선택된다. 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, Z는 수소 또는 메틸이다. 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, Z는 수소이다.
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, 는 , 로부터 선택되며, 여기서 피리딘 고리와 벤젠 고리는 독립적으로 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 치환기는 나타날 때마다 -F, -Cl 또는 메틸로부터 선택된다. 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 일 실시양태에서, 는 , 로부터 선택되며, 여기서 피리딘 고리는 선택적으로 1개의 치환기에 의해 치환되고, 상기 치환기는 나타날 때마다 -F로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 Q는 N이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 Q는 N이고, X는 테트라하이드로피란 4-일과 같은 테트라하이드로피라닐이고, Y는 페닐, 피리딜(예컨대 피리딘-2-일) 또는 F에 의해 치환된 피리딜(예컨대 3-플루오로피리딘-2-일)이며, Z는 H이다.
보다 한층 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 아래로부터 선택된다:
보다 한층 더욱 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 아래로부터 선택된다:
가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 아래로부터 선택된다:
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체는 BRD4(BD1) 결합 측정에서 500nM 미만의 IC50을 갖는다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서의 화합물은 BRD4(BD1) 결합 측정에서 100nM 미만의 IC50을 갖는다. 본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서의 화합물은 BRD4(BD1) 결합 측정에서 50nM 미만의 IC50을 갖는다. 본 발명의 보다 한층 더욱 바람직한 실시양태에서의 화합물은 BRD4(BD1) 결합 측정에서 10nM 미만의 IC50을 갖는다. 본 발명의 보다 한층 더욱 바람직한 실시양태에서의 화합물은 BRD4(BD1) 결합 측정에서 0.5nM 미만의 IC50을 갖는다. 본 발명의 가장 바람직한 실시양태에서의 화합물은 BRD4(BD1) 결합 측정에서 0.2nM(예컨대 0.17nM) 미만의 IC50을 갖는다.
본 발명의 두 번째 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 세 번째 측면에서, 브로모도메인 억제제가 적용되는 질환 및 증상을 치료하기 위한 약물 제조에 있어서의, 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 용도를 제공한다.
본 발명의 네 번째 측면에서, 브로모도메인을 억제하는 방법을 제공하는 것으로, 이는 상기 브로모도메인을 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체와 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다섯 번째 측면에서, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 여섯 번째 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체(tautomer) 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
치료 응용
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체는 브로모도메인 억제제이며, 또한 브로모도메인 억제제가 적용되는 질환 및 증상을 치료하는 데 있어 잠재적인 효용이 있다.
일 실시양태에서, 필요로 하는 피험자 중에서 브로모도메인 억제제가 적용되는 질환 및 증상을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 이는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, 브로모도메인을 억제하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 브로모도메인을 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
치료 요법에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 자체로서 투여하는 것이 가능하나, 단 더욱 통상적으로는 약학적 조성물로서 제시된다.
정의
본원에서 달리 명시되지 않는 한, 단수 형태로 언급된 인용은 복수 형태를 포함할 수도 있다. 예를 들어, "하나" 및 "일종"은 하나/일종, 또는 하나/일종 이상/다종을 지칭할 수 있다.
달리 설명되지 않는 한, 충족되지 않는 원자가(valence)를 갖는 임의의 헤테로원자는 이러한 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
전체 명세서 및 첨부된 청구범위 중에서, 주어진 화학식 또는 명칭은 입체 및 광학 이성질체와 라세미체가 존재할 경우, 모든 이러한 이성질체가 포함되어야 한다. 달리 설명되지 않는 한, 모든 키랄(거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체) 및 라세미 형태는 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 화합물 중에는 C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 존재할 수도 있으며, 또한 모든 이러한 안정적인 이성질체는 모두 본 발명 내에 고려된다. 본 발명 화합물의 시스- 및 트랜스-(또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기술되었으며, 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해를 통해, 또는 광학 활성 출발물질로부터의 합성을 통해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 모든 방법 및 그 중에서 제조된 중간체는 모두 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 생성물을 제조 시, 이들은 통상적인 방법(예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화(Fractional Crystallization))을 통해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리(중성) 형태 또는 염 형태로 수득된다. 이러한 최종 생성물의 유리 형태 및 염은 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 이와 같이 희망하는 경우에, 한 형태의 화합물을 다른 형태로 전환시킬 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환될 수 있으며; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물은 별도의 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물(유리 형태 및 그의 염)은 다중 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 수소 원자는 분자의 다른 부분으로 전이되고, 이로 인해 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열될 수 있다. 모든 호변 이성질체 형태는, 그들이 존재할 수 있는 한, 모두 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있는 기술된 화합물을 포함하므로, 부분입체 이성질체와 광학 이성질체를 생성할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 부분입체 이성질체 및 이들의 라세미 혼합체, 이를 기본으로 순수하게 분해된 거울상 이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 발명은 화합물의 모든 입체 이성질체 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또한, 입체 이성질체의 혼합물 및 분리된 특정 입체 이성질체를 더 포함한다. 이러한 화합물을 제조하기 위한 합성 과정에서 또는 당업자에게 알려진 라세미화 또는 에피머화(epimerization)를 사용하는 과정에서, 이러한 과정의 생성물은 입체 이성질체의 혼합물일 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "입체 이성질체"란 분자 중 원자 또는 원자단이 동일한 순서로 서로 연결되나 단 공간 배역 측면에서는 상이한 이성질체를 의미하며, 형태 이성질체 및 배열 입체 이성질체를 포함한다. 배열 입체 이성질체는 기하 이성질체와 광학 이성질체를 포함하며, 또한 광학 이성질체는 주로 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체를 포함한다.
치환기가 "선택적으로 치환된" 것으로 지칭될 경우, 달리 정의되지 않는 한, 상기 치환기는 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 할로, 하이드록시, 알콕시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 이치환된 아민(그 중 2개의 아미노 치환기가 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택됨); 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 술파미도(예를 들어 -SO2NH2), 치환된 술파미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀(예를 들어 -CONH2), 치환된 카르바밀(예를 들어 -CONH 알킬, -CONH 아릴, -CONH 아릴알킬 또는 질소에 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택된 2개의 치환기가 존재하는 경우); 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노, 헤테로시클릴(예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등), 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다.
명확성을 위하여, 또한 본 분야의 표준 관례에 따라, 부호 는 구조의 코어/핵에 대한 부분 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 나타내기 위해 공식 및 표에 사용된다.
또한, 명확성을 위하여, 치환기가 2개의 문자 또는 기호 사이에 위치하지 않은 대시 (-)를 갖는 경우; 이는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된 것이다.
또한, 명확성을 위하여, 실선의 말단에 치환기가 표시되지 않은 경우, 이는 결합에 연결된 메틸(CH3) 기가 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 지정된 탄소 원자수를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 둘 다 포함시키고자 하는데 목적이 있다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 예시적인 알킬은 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸(예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합이며 통상적인 길이가 2 내지 20개의 탄소 원자인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, "C2-C8 알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐은 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합이며 통상적인 길이가 2 내지 20개의 탄소 원자인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, "C2-C8 알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 대표적인 알키닐은 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬을 의미한다. "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시를 포함시키고자 하는데 목적이 있다. 예시적인 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 설명하지 않는 한, 용어 "아릴"이란 탄소고리 원자를 함유한 미치환 또는 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 고리 계를 의미한다. 바람직한 아릴은 모노시클릭 또는 비시클릭 6-10원 방향족 고리계이다. 페닐과 나프틸은 바람직한 아릴이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 설명하지 않는 한, 용어 "헤테로고리"란 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 미치환 및 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 비방향족 고리계를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 N 산화물, 황 산화물과 이산화물을 포함하는 N, O 및 S를 포함한다. 바람직하게는, 상기 고리는 3원 내지 8원이며, 또한 완전 포화된 것이거나 하나 이상의 불포화도를 갖는다. 복수 개의 치환도(degree of substitution), 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 치환도가 본 정의 내에 포함된다.
이러한 헤테로고리기의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 옥소피페리딜, 옥소아제파닐, 아제파닐, 테트라하이드로퓨라닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭사이드(thiamorpholinyl sulfoxide), 티아모르폴리닐 술폰(thiamorpholinyl sulfone) 및 옥사디아졸릴(oxadiazolyl)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 설명하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"이란 하나 이상의 탄소 및 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한 방향족 고리계를 의미한다. 헤테로아릴은 치환 또는 미치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴은 고리에 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 폴리시크릭 헤테로아릴은 1 내지 10개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 폴리시클릭 헤테로아릴은 축합 고리, 나선 고리 또는 가교된 고리 연결을 함유할 수 있으며, 예를 들어 비시클릭 헤테로아릴은 폴리시클릭 헤테로아릴이다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 8 내지 12개의 멤버 원자를 함유할 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 5 내지 8개의 멤버 원자(탄소 및 헤테로원자)를 함유할 수 있다. 헤테로아릴의 예는 티오페닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 벤조이소옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴 아데닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "탄소고리"란 시클로알킬에 부착될 수 있는 알킬렌 링커(linker)를 선택적으로 포함하는 치환되거나 미치환된 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 비방향족 포화 고리를 의미한다. 예시적인 "시클로알킬"기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다. "할로알킬"이란 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 지정 수량의 탄소원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 둘 다 포함시키고자 하는데 목적이 있다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 할로알킬의 예는 "플루오로알킬"을 더 포함하며, 상기 플루오로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된, 지정된 탄소원자 수를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 둘 다 포함시키고자 하는데 목적이 있다.
본원에서 언급한 바와 같이, 용어 "치환된"이란 적어도 하나의 수소 원자가 비수소기에 의해 대체되는 것을 의미하며, 조건은 정상적인 원자가를 유지하며 상기 치환으로 안정적인 화합물을 생성하는 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합이다(예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N).
어떤 가변 치환기이든 화합물의 어떤 성분 또는 식에 한 번 이상 나타나는 경우, 나타날 때마다 그것의 정의는 다른 경우에 나타날 때의 정의와 무관하다. 따라서, 예를 들어, 기(group)가 0-3개의 R에 의해 치환된 것으로 표시된 경우, 상기 기는 최대 3개의 R기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, R은 나타날 때마다 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 이러한 조합은 치환기 및/또는 가변 치환기의 조합으로 안정적인 화합물이 생성되는 경우에만 허용 가능하다.
치환기에 표시된 결합이 고리 중의 2개의 원자를 연결하는 결합과 교차하는 경우, 이러한 치환기는 고리 상의 어느 원자에도 결합될 수 있다. 이와 같은 치환기가 주어진 식의 화합물의 나머지 부분과 결합되는 원자가 제시되지 않고 치환기가 열거된 경우, 이러한 치환기는 이러한 치환기 중의 임의의 원자에 의해 결합될 수 있다. 이러한 조합은 치환기 및/또는 가변 치환기의 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용 가능하다.
본 발명은 본 발명의 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함시키고자 하는데 목적이 있다. 동위원소는 원자수가 동일하나 질량수는 상이한 원자를 포함한다. 제한적이 아닌 일반적 예로서, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 수소의 동위원소는 1H (수소), 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)로 나타낼 수 있다. 이들은 통상적으로: 중수소는 D로, 및 삼중수소는 T로 나타낼 수도 있다. 본 출원에서, CD3은 모든 수소 원자가 중수소인 메틸을 나타낸다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 알려진 통상적인 기술을 통해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법을 통해, 원래 채택된 미표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 의미하며, 여기서 모체 화합물은 그 산성 염 또는 염기성 염의 제조를 통해 변형된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 아민 등과 같은 염기성 기의 무기산염 또는 유기산염; 및 카르복실산 등과 같은 산성 기의 염기성염 또는 유기염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염은 일반적인 비독성염 또는 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성되는 모체 화합물의 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성염은 이하 무기산으로부터 유도된 것, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산; 및 이하 유기산으로부터 제조된 염, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산(pamoic), 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 및 이세티온산 등을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모체 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 이 둘의 혼합물(통상적으로는 바람직하게는 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴) 중에서 유리산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적(stoichiometric) 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제22판, Allen, L. V. Jr., 편집; Pharmaceutical Press, 런던, 영국(2012)에서 볼 수 있으며, 그의 개시 내용을 인용을 통해 여기에 포함시켰다.
치료 용도에 대하여, 본 발명의 화합물의 염은 약학적으로 허용 가능한 것으로 인식된다. 그러나, 비약학적으로 허용 가능한 산 및 염기의 염 역시 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
제조방법
본 발명의 화합물은 아래에 기술된 유기 합성 분야의 기술자가 숙지하고 있는 다양한 방식, 및 합성 유기 화학 분야에 알려진 합성 방법 또는 당업자가 이해하는 그에 대한 변형에 따라 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 아래에 기술된 것을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 여기에 인용되는 참고문헌은 그 전체 내용은 모두 인용을 통해 포함된다.
아래에 기술되는 합성방법은 본 발명을 설명하기 위한 것이지 그 주제 및 이러한 실시예가 청구하고자 하는 화합물의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 출발 화합물의 제조를 기술하지 않은 경우, 이들은 상업적으로 획득 가능하거나 본원에 따른 기지의 화합물 또는 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 개시된 합성 방법에 따라 문헌에 기재된 물질을 제조한다. 식 I의 화합물은 이하 방안에서 설명된 방법을 참조하여 합성될 수 있다. 본원에 제시된 바와 같이, 최종 화합물은 식 I과 동일한 구조식을 갖는 생성물이다. 어떤 식 I의 화합물이든 모두 적절한 치환을 갖는 시약을 선택하여 제조될 수 있음을 이해하여야 한다. 당업자는 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건을 용이하게 선택할 수 있을 것이다. 유기합성의 표준 방법에 따른 보호기를 조작한다(T.W. Green 및 P.G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley &Sons). 당업자에게 명확한 방법을 사용하여, 화합물 합성의 특정 단계에서 이러한 기(group)를 제거한다.
식 I의 화합물은 이하 방안에서 설명하는 방법을 참조하여 제조할 수 있다. 본원에 제시된 바와 같이, 최종 생성물은 식 I과 동일한 구조식을 갖는 화합물이다. 식 I의 화합물은 어떤 것이든 모두 적절히 대체된 시약을 갖는 방안을 적합하게 선택함으로써 생성될 수 있음을 이해하여야 한다. 당업자는 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건을 용이하게 선택할 수 있을 것이다. 출발물질은 상업적으로 구입 가능하거나 당업자가 용이하게 제조될 수 있다. 화합물의 성분은 본원 또는 명세서의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
방안 1에 도시한 바와 같이, THF/H2O(5:1 부피비) 중, 염기(예컨대 K3PO4)의 존재 하에, 적합한 커플링 촉매(예컨대 Pd (dppf)Cl2)를 사용하여 피라졸 1과 방향족 헤테로고리 2(예컨대 2,5-디브로모-3-니트로피리딘)를 스즈키(Suzuki) 커플링함으로써, 3을 얻을 수 있다. 스즈키 또는 스틸(Stille) 반응을 통해 3을 4(여기서 M은 적합한 커플링 배우체이며, 예컨대 붕산, 붕산 에스테르 또는 스탄난)와 커플링하여 5를 생성할 수 있다. 5의 피라졸 고리는 X3에 의해 치환되어 화합물 6을 얻는다. 6 중의 NO2는 NH2로 환원되어 화합물 7을 얻는다. 리간드, 팔라듐 촉매 및 Cs2CO3으로 7의 버치왈드(Buchwald) 반응을 수행하여 8을 얻는다. 트리페닐포스핀과 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)를 사용하여, 8과 알킬화제 9에 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 발생시켜 10을 얻는다.
방안 2에 도시한 바와 같이, 10은 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에 8과 알킬화제 11 사이의 반응을 통해 생성될 수 있으며, 여기서 L은 할로겐화물, 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트와 같은 이탈기(leaving group)이다.
방안 1
방안 2
주: 방안 1과 방안 2 중 R1 및 R2의 정의는 본원 중 R1 및 R2의 정의와 동일하다.
실시예
이하 실시예에서 본 발명을 추가적으로 정의한다. 실시예는 설명된 방식으로만 제공된다는 점을 이해하여야 한다. 이상의 토론 및 실시예를 통해, 당업자는 본 발명의 본질적 특징을 확인할 수 있으며, 또한 그 정신과 범위를 벗어나지 않는 한, 본 발명이 다양한 용도 및 조건에 적응하도록, 다양한 변경 및 수정을 실시할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 본원의 아래에 열거한 설명적 실시예에 의해 한정되지 않고, 여기에 첨부된 청구항에 의해 한정된다.
아래 표는 본 발명의 일부 약어를 나타낸 것이다:
중간체의 제조
달리 설명하지 않는 한, 중간체 및 실시예를 제조하기 위한 출발물질은 상업적으로 구입 가능하다.
중간체-1
3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
단계 1: 3- 니트로-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
N2 분위기 하에, 50℃-60℃ 하에, MeOH(4.5L) 중의 3-니트릴-1H-피라졸-5-포름산(450g, 2.86mol) 용액에 염화티오닐(681.3g, 5.73mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 용액을 25℃로 냉각하고 농축시켜, 담황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(477g, 97.4% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 2: 1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
DMF(1.89L) 중의 3-니트로-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(270g, 1.58mol) 용액에 K2CO3(435g, 3.15mol)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각하고, CH3I(291g, 2.05mol)를 혼합물에 드롭방식으로 첨가하고, 반응 온도를 10℃ 미만으로 제어하였다. 드롭방식으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 MeOH로 재결정화하고 정제하여, 백색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(144g, 51% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ7.55 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
단계 3: 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
MeOH(1.5L) 중의 1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(144g, 778mmol) 용액에 Pd/C(10% wt, 14.4g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 12h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 담황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(110g, 92% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ5.97 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
단계 4: 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
ACN(1.65L) 중의 3-아미노-1- 메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(110g, 709mmol)의 용액에 CuBr(136g, 638mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 테르트부틸 니트라이트(121g 90% 순도, 1055mmol)를 드롭방식으로 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하고, 물로 희석하여 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 황색 유상물을 띠는 표제 생성물을 얻었다(110g, 71% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (s, 1H), 4.16 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H).
중간체-2
3-브로모-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
단계 1: 1-(메틸-d3)-3- 니트로-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
DMF(35mL) 중의 3-니트로-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(5g, 29.22mmol) 용액에 K2CO3(8.06g, 58.44mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각하고, CD3I(5.5g, 37.9 8mmol)를 혼합물에 드롭방식으로 첨가하고, 반응 온도를 10℃ 미만으로 제어하였다. 드롭방식으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액에 물(140ml)을 첨가하고, DCM(10mL)*3으로 추출하였다. 유기층을 식염수(5mL)*5로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 증발시켜 잔여물을 얻었다. 잔여물을 MeOH로 재결정화하고 정제하여, 백색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(2g, 37% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.382 (s, 1H), 3.943 (s, 3H).
단계 2: 3-아미노-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
MeOH(100mL) 중의 1-(메틸-d3)-3-니트로-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(5g, 26.60mmol) 용액에 Pd/C(10% wt, 0.5g)를 첨가하였다. 반응 용액을 수소 분위기 하에 실온에서 12h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 농축시켜, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(3.8g, 90.4%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.121 (s, 1H), 3.832 (s, 3H), 3.139 (s, 2H).
단계 3: 3-브로모-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
ACN(175mL) 중의 3-아미노-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(5g, 31.64mmol) 용액에 CuBr2(II)(6.06g, 27.17mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, -5℃에서 테르트부틸 니트라이트(5.45g, 90%, 47.56mmol)를 드롭방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 증발시켜 잔여물을 얻었다. 잔여물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 담황색의 유상물을 띠는 표제 생성물을 얻었으며(4.25g), 바로 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.080 (s, 1H), 3.885 (s, 3H).
실시예 1
6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트
단계 1:
1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
디옥산(1.1L) 중의 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(110g, 502mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-디(1,3,2-디옥사보롤란)(140g, 552mmol)의 용액에 KOAc(148g, 1506mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 약 5min 동안 퍼지하고, Pd(dppf)Cl2(18.2g, 251mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 반응액을 농축시켜, 갈색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(120g). LC-MS:[M+H] + = 267.1.
단계 2: 3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
THF(550mL)와 물(110mL) 중의 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(120g, 411mmol)와 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(93g, 330mmol)의 용액에 K3PO4(175g, 823mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 5min 동안 퍼지하고, Pd(dppf)Cl2(30g, 42mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 3h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다(62g, 2단계 수율 22%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
단계 3: 1,4-디메틸-5-(트리부틸스타닐)-1H-1,2,3-트리아졸
-70℃에서, THF(300mL) 중의 1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸(15g, 150mmol)의 용액에 n-BuLi(73.88mL, 180mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1h 동안 교반하였다. 이후 -70℃에서 트리부틸클로로스탄난(55.37g, 180mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃까지 가열하고 -30℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M CeF2 용액과 포화 NH4Cl 용액으로 ??칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=1:0 내지 20:1)로 정제하여, 무색 유상물을 띠는 표제 생성물을 얻었다(53g, 88% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.02 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (dt, J = 11.8, 7.5 Hz, 6H), 1.34 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 6H), 1.28 - 1.17 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 9H). LC-MS: [M+H] + = 388.2.
단계 4: 3-(5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-니트로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
실온에서, DMF(100mL) 중의 3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(10g, 0.029mol) 및 1,4-디메틸-5-(트리부틸스타닐)-1H-1,2,3-트리아졸(13.6g, 350mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(2.2g, 1.88mmol) 및 CuI(0.84g, 4.35mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 95℃에서 3h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 DCM으로 추출하고, 유기층을 식염수로 세척하여, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:DCM=1:1 내지 DCM:MeOH=100:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(8.12g, 81.7% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). LC-MS: [M+H] + = 358.1.
단계 5: 3-(5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-니트로피리딘-2-일)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
N2 분위기 하에, ACN(150mL) 중의 3-(5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-니트로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(3.0g, 8.4mmol)의 용액에 Ce(NH4)2(NO3)6(2.7g, 5.04mmol) 및 I2(1.065g, 4.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2h 동안 가열하였다. 이후 N2 분위기 하에, Ce(NH4)2(NO3)6(2.7g, 5.04mmol) 및 I2(1.065g, 4.2mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 DCM과 물로 희석하고, 분리된 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물(3.5g, 86% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). LC-MS: [M+H] + = 484.0.
단계 6: 3-(3-아미노-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
EtOH(160mL) 및 물(20mL) 중의 3-(5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-니트로피리딘-2-일)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(3.5g, 7.24mmol)의 용액에 철분말(3.2g, 58mmol) 및 NH4Cl(4.6g, 87mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔여물을 DCM과 물로 희석하고, 분리된 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=80:1 내지 60:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(2.35g, 71.6% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.01 (s, 6H), 2.37 (s, 3H). LC-MS: [M+H] + = 454. 1.
단계 7: 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-메틸-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트
톨루엔(16mL) 중의 3-(3-아미노-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(100mg, 0.183mmol), Pd2(dba)3(30mg, 0.033mmol), Xantphos(30mg, 0.052mmol) 및 Cs2CO3(148mg, 0.46mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브를 통해 160℃에서 3h 동안 가열하였다(배치 18). 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=80:1 내지 40:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(488mg, 37.8% 수율, 45% 순도). LC-MS:[M+H] + = 326.2.
단계 8: 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트
20℃에서, 톨루엔(40mL) 중의 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-메틸-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트(500mg, 1.52mmol), 페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(140mg, 0.77mmol) 및 PPh3(980mg, 3.8mmol)의 용액에 DIAD(700mg, 3.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응액을 농축시켰다. 잔여물을 TLC(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(120mg, 18% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.46~7.42 (m, 3H), 7.36~7.32 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.05~4.01 (m, 1H), 3.88~3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56~3.50 (m, 1H), 3.35~3.29 (m, 1H), 2.98~2.90 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.04~2.01 (m, 1H), 1.58~1.42(m, 3H), 1.00~0.97 (m, 1H). LC-MS: [M+H] + = 500.3.
실시예 2, 3, 및 4
2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
단계 1: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
0℃에서, THF(1.2mL) 중의 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-메틸-4-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트(120mg, 0.24mmol) 용액에 MeMgCl(12mL, 12mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5min 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 66℃까지 가열하고 66℃에서 40min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 ??칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 분취형 TLC(DCM:MeOH=20:1)와 분취형 HPLC(Welch Ultimate XB-C18, 21.2*250mm, 5um, 30%-80% CH3CN/물, 0.1% CF3COOH)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(26.5mg, 22% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.43~7.40 (m, 2H), 7.32~7.29 (m, 3H), 7.24~7.19 (m, 1H), 6.64 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.02~3.98 (m, 1H), 3.86~3.83 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54~3.48(m, 1H), 3.31~3.25 (m,1H), 2.88~2.84 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05~2.01 (m, 1H), 1.94~1.92 (m, 6H), 1.59~1.50 (m, 2H), 0.91~0.88 (m, 1H). LC-MS: [M+H] + = 500.3. 라세미 실시예 1(25.1mg)을 키랄 분취형 SFC(컬럼: Lux 5um Cellulose-42cm×25cm, 5um; 유동상: MeOH:EtOH=50:50; 유속: 25mL/min)로 분리하여, 거울상 이성질체 A 실시예 2(11.1mg, 44.2% 수율) 및 거울상 이성질체 B 실시예 B(12.1mg, 48.2% 수율)를 얻었다. 거울상 이성질체 A 실시예 3: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.43-7.29 (m, 5H), 6.68 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.95-1.93 (m, 6H), 1.61-1.51 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 1H). LC-MS: [M+H] + = 500.3. 키랄 SFC=2.499min(컬럼: Lux Cellulose-4, 100*4.6mm, 3um H19-381245; 유동상 A: 에탄올; 유동상 B: 메탄올; 유속: 1mL/min; 검출: 254nm에서의 UV). 거울상 이성질체 B 실시예 4: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.43-7.29 (m, 5H), 6.68 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.95-1.93 (m, 6H), 1.61-1.51 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 1H). LC-MS: [M+H] + = 500.3. 키랄 SFC=2.926min(컬럼: Lux Cellulose-4, 100*4.6mm, 3um H19-381245; 유동상 A: 에탄올; 유동상 B: 메탄올; 유속: 1mL/min; 검출: 254nm에서의 UV).
실시예 5
6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-메틸-4-(피리딘-2-일(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트
단계 1: 피리딘-2-일(테트라하이드로-2H-피판-4-일)메틸 메탄설포네이트
0℃의 N2 분위기 하에, DCM(100mL) 중의 피리딘-2-일(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(5g, 25mmol) 및 Et3N(5.4mL, 35mmol)의 용액에 MsCl(2.9g, 26mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 ??칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하여, 갈색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(6.4g).
단계 2: 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-메틸-4-(피리딘-2-일(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트
20℃에서, ACN(60mL) 중의 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-메틸-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트(690mg, 2.1mmol) 및 피리딘-2-일(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄설포네이트(630mg, 2.3mmol)의 용액에 Cs2CO3(990mg, 2.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 분취형 TLC(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(200mg, 18.9% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.46(s, 3H),4.12 (s, 3H), 4.00~3.93 (m, 4H), 3.84~3.81 (m,1H), 3.50~3.44 (m, 1H), 3.34~3.25 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.44~1.33(m, 2H), 0.95~0.80 (m, 2H). LC-MS: [M+H] + = 501.3.
실시예 6, 7, 및 8
2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-메틸-4-(피리딘-2-일(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
단계 1: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-메틸-4-(피리딘-2-일(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
0℃에서, THF(4mL) 중의 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-메틸-4-(피리딘-2-일(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트(200mg, 0.41mmol)의 용액에 CH3MgBr(20mL, 20mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5min 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 66℃까지 가열하여 66℃에서 40min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃까지 냉각하였다. 이후 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 ??칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 분취형 TLC(DCM:MeOH=20:1)와 분취형 HPLC(Welch Ultimate XB-C18, 21.2*250mm, 5um, 25%-70% CH3CN/물, 0.1% CF3COOH)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(65mg, 32.5% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15~7.13(m,1H), 6.57(d, J=10.8Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.90~3.86 (m, 4H), 3.77~3.73 (m, 1H), 3.41~3.55 (m,1H), 3.20~3.04 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.86~1.83 (m, 6H), 1.31~1.24 (m, 3H), 0.82~0.76 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 501.3. 라세미 실시예 4(70.1mg)를 키랄 분취형 SFC(컬럼: Lux 5um Cellulose -42cm×25cm, 5um; 유동상: MeOH:EtOH=50:50; 유속: 25mL/min)로 분리하여, 거울상 이성질체 A 실시예 5(24.4mg, 34.8% 수율) 및 거울상 이성질체 B 실시예 6(29.4mg, 41.9% 수율)을 얻었다. 거울상 이성질체 A 실시예 7: 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15~7.13 (m, 1H), 6.57 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.90~3.86 (m, 4H), 3.77~3.73 (m, 1H), 3.41~3.55 (m, 1H), 3.20~3.04 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.86~1.83 (m, 6H), 1.31~1.24 (m, 3H) 0.82~0.76 (m, 1H). LC-MS: [M+H] + = 501.3. 키랄 SFC=2.788min(컬럼: Lux Cellulose-4, 100*4.6mm, 3um H19-381245; 유동상 A: 에탄올; 유동상 B: 메탄올; 유속: 1mL/min; 검출: 254nm에서의 UV). 거울상 이성질체 B 실시예 8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15~7.13 (m, 1H), 6.57 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.90~3.86 (m, 4H), 3.77~3.73 (m, 1H), 3.41~3.55 (m, 1H), 3.20~3.04 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.86~1.83 (m, 6H), 1.31~1.24 (m, 3H), 0.82~0.76 (m, 1H). LC-MS: [M+H] + = 501.3. 키랄 SFC=3.568min(컬럼: Lux Cellulose-4, 100*4.6mm, 3um H19-381245; 유동상 A: 에탄올; 유동상 B: 메탄올; 유속: 1mL/min; 검출: 254nm에서의 UV).
실시예 9
6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-메틸-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트
단계 1: (3-플루오로피리딘-2-)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄설포네이트
0℃의 N2 분위기 하에, DCM(100mL) 중의 (3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(5g, 24mmol) 및 Et3N(5.4mL, 35 mmol)의 용액에 MsCl(2.9g, 26mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 ??칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하여, 갈색 유상물을 띠는 표제 생성물을 얻었다(6.1g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.37 (dt, J = 32.0, 11.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.55 - 2.36 (m, 1H), 2.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.43 (tt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 13.0 Hz, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 290.1.
단계 2: 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-메틸-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트
ACN(6mL) 중의 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-메틸-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트(540mg, 1.6mmol, 40% 순도) 및 (3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄설포네이트(58mg, 0.201mmol)의 용액에 Cs2CO3(648mg, 1.98mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 분취형 TLC(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(180mg, 21% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.96 (s, 4H), 3.53~3.40 (m, 1H), 3.37~3.30 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.85~1.76 (m, 2H), 0.88~084 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 519.2.
실시예 10, 11, 및 12
2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-메틸-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
단계 1: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-메틸-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
0℃에서, THF(0.5mL) 중의 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-메틸-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트(180mg, 0.3mmol)의 용액에 MeMgCl(36mL, 36mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5min 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 66℃까지 가열하고 66℃에서 40min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃까지 냉각하였다. 이후 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 ??칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 분취형 TLC(DCM:MeOH=20:1)와 분취형 HPLC(Welch Ultimate XB-C18, 21.2*250mm, 5um, 30%-80% CH3CN/물, 0.1% CF3COOH)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(38mg, 21% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32~7.29 (m, 1H), 7.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.05~3.85 (m, 5H), 3.50~3.44 (m, 1H), 3.31~3.26 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.85~1.76 (m, 1H), 1.71~1.41 (m, 2H) 0.92~088 (m, 1H). LC-MS: [M+H] + = 519.3. 라세미 실시예 10(30mg)을 키랄 분취형 SFC(컬럼:키랄 ART Cellulose-SB 3cm×25cm, 5um; 유동상: Hex:EtOH=70:30; 유속: 35mL/min)로 분리하여, 거울상 이성질체 A 실시예 11(11.4mg, 38.0% 수율) 및 거울상 이성질체 B 실시예 12(12.8mg, 42.7% 수율)를 얻었다. 거울상 이성질체 A 실시예 11: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 6.98 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.99-3.83 (m, 5H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.87~1.79 (m, 2H), 1.73~1.42 (m, 1H), 0.95~0.88 (m, 1H). LC-MS: [M+H] + = 519.3. 키랄 SFC=4.426min(컬럼: Lux Cellulose-4, 100*4.6mm, 3um H19-381245; 유동상 A: n-헥산; 유동상 B: 에탄올; 유속: 1mL/min; 검출: 254nm에서의 UV). 거울상 이성질체 B 실시예 12: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 6.98 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.99-3.83 (m, 5H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.87~1.79 (m, 2H), 1.73~1.42 (m, 1H), 0.95~0.88 (m, 1H). LC-MS: [M+H] +=519.3. 키랄 SFC=3.908min(컬럼: Lux Cellulose-4, 100*4.6mm, 3um H19-381245; 유동상 A: n-헥산; 유동상 B: 에탄올; 유속: 1mL/min; 검출: 254nm에서의 UV).
실시예 13
6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(메틸-d3)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트
단계 1: 1-(메틸-d3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
디옥산(50mL) 중의 3-브로모-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(5g, 22.52mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-헥사메틸-2,2'-디(1,3,2-디옥사보롤란)(6.29g, 24.77mmol)의 용액에 아세트산 칼륨(6.62g, 67.56mmol)과 Pd(dppf)Cl2(0.82g, 11.26mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃의 N2 분위기 하에 16h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하여, 여과 케이크를 DCM으로 세척하였다. 유기층을 농축하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻고(5.1g), 다음 단계에 바로 사용하였다. LC-MS:[M+H]+ = 270.2.
단계 2: 3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
THF(25mL)와 물(5mL) 중의 1-(메틸-d3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(5g, 18.51mmol) 및 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(4.17g, 14.8mmol)의 용액에 K2PO4(7.86g, 37.03mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.35g, 1.85mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃의 N2 분위기 하에 3h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과케이크를 DCM으로 세척하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(2.5g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.91 (d, J = 3.8 Hz, 3H).
단계 3: 3-(5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-니트로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
DMF(50mL) 중의 3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(5g, 15mmol) 및 Int-3(6.5g, 17mmol) 용액에 Pd(PPh3)4(1.09g, 0.94mmol) 및 CuI(425mg, 2.24mmoll)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃의 N2 분위기 하에 3h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=5:1 내지 1:1, DCM:MeOH=80:1 내지 40:1까지)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(5g, 96% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LC-MS: [M+H] + = 361.1.
단계 4: 3-(5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-니트로피리딘-2-일)-4-요오도-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
N2 분위기 하에, ACN(250mL) 중의 3-(5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-니트로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(5g, 13.89mmol)의 용액에 Ce(NH4)2(NO3)6(4.56g, 8.32mmol) 및 I2(1.76g, 6.93mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃의 N2 분위기 하에 2h 동안 가열하였다. 이후 Ce(NH4)2(NO3)6(4.56g, 8.31mmol) 및 I2(1.76g, 6.93mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 DCM과 물로 희석하고, 분리된 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 농축시켜, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(6.4g, 94.6% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). LC-MS: [M+H] + = 487.0.
단계 5: 3-(3-아미노-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)-4-요오도-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
EtOH(160mL)와 물(20mL) 중의 3-(5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-니트로피리딘-2-일)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(3.2g, 6.58mmol)의 용액에 철분말(2.9g, 53mmol) 및 NH4Cl(4.6g, 79mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔여물을 DCM과 물로 희석하고, 분리된 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=80:1 내지 60:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(4.4g, 73% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.01 (s, 6H), 2.37 (s, 3H). LC-MS: [M+H] + = 457.0.
단계 6: 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-(메틸-d3)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트
톨루엔(16mL) 중의 3-(3-아미노-5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(100mg, 0.18mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(30mg), Xantpho(30mg) 및 Cs2CO3(148mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브를 통해 160℃에서 3h 동안 가열하였다(배치 26). 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=80:1 내지 40:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(535mg, 28.8% 수율). LC-MS:[M+H] + = 329.15.
단계 7: 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(메틸-d3)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트
ACN(34mL) 중의 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-(메틸-d3)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트(520mg, 1.57mmo) 및 (3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄설포네이트(491mg, 1.71mmol)의 용액에 Cs2CO3(595mg, 1.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 분취형 TLC(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(140mg, 16.9% 수율). LC-MS:[M+H] + = 502.2.
실시예 14, 15 및 16
2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(메틸-d3)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
단계 1: 2-(6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(메틸-d3)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
0℃에서, THF(0.8mL) 중의 6-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(메틸-d3)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트(140mg, 0.28mmol)의 용액에 CH3MgBr(14mL, 14mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 66℃까지 가열하고, 66℃에서 40min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃까지 냉각하였다. 이후 혼합물을 포화 NH4Cl로 ??칭하고, 분리된 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 분취형 TLC(DCM:MeOH=20:1)와 분취형 HPLC(Welch Ultimate XB-C18, 21.2*250mm, 5um, 20%-70% CH3CN/물, 0.1% CF3COOH)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(26.3mg, 18.8% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.45 (d, J =4.4Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.42~7.37 (m, 1H), 7.33~7.30 (m, 1H), 7.13 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99~3.87 (m, 2H), 3.51~3.45 (m, 1H), 3.42~3.26 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.70~1.46 (m, 3H), 0.92~0.82 (m, 1H). LC-MS: [M+H] + = 522.3. 라세미 실시예 14(20mg)를 키랄 분취형 SFC(컬럼: Lux 5um Cellulose-42cm×25cm, 5um; 유동상: MeOH:EtOH=50:50; 유속: 25mL/min)로 분리하여, 거울상 이성질체 A 실시예 15(6.7mg, 33.5% 수율) 및 거울상 이성질체 B 실시예 16(6.5mg, 32.5% 수율)을 얻었다. 거울상 이성질체 A 실시예 15: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 3.98-3.83 (m, 5H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.44-3.23 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.91-1.89 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.55-1.41 (m, 3H), 0.95-0.88 (m, 1H). LC-MS: [M+H] + = 522.3. 키랄 SFC=2.819min(컬럼: Lux Cellulose-4, 100*4.6mm, 3um H19-381245; 유동상 A: 에탄올; 유동상 B: 메탄올; 유속: 1mL/min; 검출: 254nm에서의 UV). 거울상 이성질체 B 실시예 16: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 3.98-3.83 (m, 5H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.44-3.23 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.91-1.89 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.55-1.41 (m, 3H), 0.95-0.88 (m, 1H). LC-MS: [M+H] + = 522.3. 키랄 SFC=3.328min(컬럼: Lux Cellulose-4, 100*4.6mm, 3um H19-381245; 유동상 A: 에탄올; 유동상 B: 메탄올; 유속: 1mL/min; 검출: 254nm에서의 UV).
실시예 17
4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-메틸-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트
단계 1: 1-메틸-4-(메틸-d3)-5-(트리부틸스타닐)-1H-1,2,3-트리아졸
-70℃에서, THF(8mL) 중의 1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸(400mg, 4mmol)의 용액에 n-BuLi(1.97mL, 4.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1h 동안 교반하였다. 이후 -70℃에서 트리부틸클로로스탄난(1.43g, 4.4mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M CeF2용액과 포화 NH4Cl 용액으로 ??칭하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=1:0 내지 10:1)로 정제하여, 무색 유상물을 띠는 표제 생성물을 얻었다(1g, 67% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (s, 3H), 1.61 - 1.43 (m, 6H), 1.34 (dt, J = 14.5, 7.2 Hz, 6H), 1.26 - 1.15 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 9H). LC-MS: [M+H] + = 391.1.
단계 2: 1-메틸-3-(5-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
N2 분위기 하에, DMF(50mL) 중의 3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(3g, 8.82mmol) 및 1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸(3.3g, 8.46mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(656mg, 0.57mmol) 및 CuI(249mg, 1.15mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 95℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:DCM=2:1 내지 DCM:MeOH=100:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(2.5g, 79.6% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.94 (s, 3H). LC-MS: [M+H] + = 361.1.
단계 3: 4-요오도-1-메틸-3-(5-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
N2 분위기 하에, ACN(120mL) 중의 1-메틸-3-(5-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(2.5g, 6.94mmol)의 용액에 Ce(NH4)2(NO3)6(2.1g, 4.17mmol) 및 I2(811mg, 3.47mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2h 동안 가열하였다. 이후 N2 분위기 하에, Ce(NH4)2(NO3)6(2.1g, 4.17mmol), I2(811mg, 3.47mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 DCM과 물로 희석하고, 분리된 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 농축시켜, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(3.1g, 91.7% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H). LC-MS: [M+H] + = 487.0.
단계 4: 3-(3-아미노-5-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
EtOH(160mL)와 물(20mL) 중의 4-요오도-1-메틸-3-(5-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(3.1g, 6.38mmol)의 용액에 철분말(2.8g, 51mmol) 및 NH4Cl(4.1g, 77mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 DCM과 물로 희석하고, 분리된 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=1:1 내지 DCM:MeOH=50:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(2.0g, 69% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.01 (s, 6H). LC-MS: [M+H] + = 457.0.
단계 5: 2-메틸-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트
톨루엔(16mL) 중의 3-(3-아미노-5-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(100mg, 0.18mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(30mg), Xantpho(30mg) 및 Cs2CO3(148mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브를 통해 160℃에서 3h 동안 가열하였다(배치 20). 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=80:1 내지 40:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(492mg, 34.4% 수율). LC-MS:[M+H] + = 329.2.
단계 6: 4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-메틸-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트
20℃에서, CAN(2mL) 중의 2-메틸-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트(492mg, 1.5mmol) 및 (3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄설포네이트(441mg, 1.6mmol)의 용액에 Cs2CO3(693mg, 1.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응액을 농축시켰다. 잔여물을 분취형 TLC(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(125mg, 15.9% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.38~7.31 (m, 2H), 6.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.00~3.88 (m, 4H), 3.87~3.81 (m, 1H), 3.54~3.51 (m, 1H), 3.38~3.31 (m, 2H), 1.75~1.72 (m, 1H), 1.55~1.50 (m, 2H), 1.20~1.88 (m, 1H). LC-MS: [M+H] + = 522.2.
실시예 18, 19, 및 20
2-(4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-메틸-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
단계 1: 2-(4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-메틸-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
0℃에서, THF(0.8mL) 중의 4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-메틸-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트(125mg, 0.24mmol)의 용액에 CH3MgCl(12mL, 12mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5min 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 66℃까지 가열하여 66℃에서 40min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃까지 냉각하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 ??칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 분취형 TLC(DCM:MeOH=20:1)와 분취형 HPLC(Welch Ultimate XB-C18, 21.2*250mm, 5um, 20%-70% CH3CN/물, 0.1% CF3COOH)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(37.5mg, 30% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.32~7.30 (m, 1H), 7.09 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.95~3.85 (m, 2H), 3.50~3.44 (m, 1H), 3.30~3.25 (m 2H), 1.91 (s, 6H), 1.71~1.41 (m, 3H), 0.92~0.88 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 522.3. 라세미 실시예 18(34.3mg)을 키랄 분취형 SFC(컬럼: Lux 5um Cellulose -42cm×25cm, 5um; 유동상: MeOH:EtOH=50:50; 유속: 25mL/min)로 분리하여, 거울상 이성질체 A 실시예 19(11.8mg, 34.4% 수율) 및 거울상 이성질체 B 실시예 20(11.6mg, 33.8% 수율)을 얻었다. 거울상 이성질체 A의 실시예 19: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.42 (m, 1H), 8.29 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.98-3.91 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 2H), 1.90 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 1.58-1.40 (m, 3H), 0.97-0.88 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 522.3. 키랄 SFC=2.985min(컬럼: Lux Cellulose-4, 100*4.6mm, 3um H19-381245; 유동상 A: 에탄올; 유동상 B: 메탄올; 유속: 1mL/min; 검출: 254nm에서의 UV). 거울상 이성질체 B의 실시예 20: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.42 (m, 1H), 8.29 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.98-3.91 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 2H), 1.90 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 1.58-1.40 (m, 3H), 0.97-0.88 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 522.3. 키랄 SFC=3.527min(컬럼: Lux Cellulose-4, 100*4.6mm, 3um H19-381245; 유동상 A: 에탄올; 유동상 B: 메탄올; 유속: 1mL/min; 검출: 254nm에서의 UV).
실시예 21
4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(메틸-d3)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트
단계 1: 1-(메틸-d3)-3-(5-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
N2 분위기 하에, DMF(45mL) 중의 3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(3g, 8.75mmol) 및 1-메틸-4-(메틸-d3)-5-(트리부틸스타닐)-1H-1,2,3-트리아졸(3.4g, 8.72mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(656mg, 0.49mmol) 및 CuI(249mg, 1.31mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 95℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:DCM=2:1 내지 DCM:MeOH=100:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(2.9g, 89% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.942 (s, 3H). LC-MS: [M+H] + = 364.2.
단계 2: 4-요오도-1-(메틸-d3)-3-(5-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
N2 분위기 하에, ACN(150mL) 중의 1-(메틸-d3)-3-(5-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(2.9g, 7.99mmol)의 용액에 Ce(NH4)2(NO3)6(2.66g, 4.85mmol) 및 I2(1.02g, 4.05mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2h 동안 가열하였다. 이후 N2 분위기 하에, Ce(NH4)2(NO3)6(2.66g, 4.854mmol) 및 I2(1.02g, 4.045mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 DCM과 물로 희석하고, 분리된 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 농축시켜, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(3.3g, 87% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H). LC-MS: [M+H] + = 490.0.
단계 3: 3-(3-아미노-5-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)-4-요오도-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트
EtOH(160mL)와 물(20mL) 중의 4-요오도-1-(메틸-d3)-3-(5-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(3.3g, 6.75mmol)의 용액에 철분말(2.8g, 50mmol) 및 NH4Cl(4.1g, 76mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔여물을 DCM과 물로 희석하고, 분리된 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=1:1 내지 DCM:MeOH=50:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(2.6g, 84% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.07 (d, J = 1.2 Hz, 6H). LC-MS: [M+H] + = 460.1.
단계 4: 2-(메틸-d3)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트
톨루엔(16mL) 중의 3-(3-아미노-5-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)-4-요오도-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-5-메틸포르메이트(100mg, 0.18mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(30mg, 0.033mmol), Xantphos(30mg, 0.052mmol) 및 Cs2CO3(148mg, 0.46mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 N2가스 분위기 하에 마이크로웨이브를 통해 160℃에서 3h 동안 가열하였다(배치 26). 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=80:1 내지 40:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(600mg, 32.2% 수율). LC-MS:[M+H] + = 332.1.
단계 5: 1-(4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(메틸-d3)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에탄-1-온
20℃에서, ACN(48mL) 중의 2-(메틸-d3)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-메틸포르메이트(600mg, 1.81mmol) 및 (3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 메탄설포네이트(576mg, 1.99mmol)의 용액에 Cs2CO3(792mg, 2.44mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 분취형 TLC(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 생성물을 얻었다(190mg, 20% 수율). LC-MS:[M+H] + = 525.3.
실시예 22, 23, 및 24
2-(4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(메틸-d3)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
단계 1: 2-(4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(메틸-d3)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)프로판-2-올
0℃에서, THF(2.8mL) 중의 1-(4-((3-플루오로피리딘-2-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(메틸-d3)-6-(1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2,4-디하이드로피라졸로[3',4':4,5]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에탄-1-온(190mg, 0.36mmol)의 용액에 MeMgCl(19mL, 19mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5min 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 66℃까지 가열하여 66℃에서 40min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃까지 냉각하였다. 이후 혼합물을 포화 NH4Cl로 ??칭하고, 분리된 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 분취형 TLC(DCM:MeOH=20:1)와 분취형 HPLC(Welch Ultimate XB-C18, 21.2*250mm, 5um, 30%-80% CH3CN/물, 0.1% CF3COOH)로 정제하여, 황색 고체를 띠는 표제 생성물을 얻었다(52mg, 27.4% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33~7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99~3.87 (m, 2H), 3.51~3.45 (m, 1H), 3.31~3.26 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.70~1.42 (m, 3H), 0.92~088 (m, 1H). LC-MS: c[M+H] +=525.3. 라세미 실시예 22(39.6mg)를 키랄 분취형(Prep) SFC(컬럼: Lux 5um Cellulose-42cm×25cm, 5um; 유동상:MeOH:EtOH=50:50; 유속: 25mL/min)로 분리하여, 거울상 이성질체 A 실시예 23(13.9mg, 35.1% 수율) 및 거울상 이성질체 B 실시예 24(15.1mg, 38.1% 수율)를 얻었다. 거울상 이성질체 A 실시예 17: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.42 (m, 1H), 8.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.99-3.83 (m, 5H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.36-3.23 (m, 2H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.54-1.37 (m, 3H), 0.96-0.88 (m, 1H). LC-MS: [M+H] +=525.3. 키랄 SFC=2.917min(컬럼: Lux Cellulose-4, 100*4.6mm, 3um H19-381245; 유동상 A: 에탄올; 유동상 B: 메탄올; 유속: 1mL/min; 검출: 254nm에서의 UV). 거울상 이성질체 B 실시예 18: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.42 (m, 1H), 8.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.99-3.83 (m, 5H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.36-3.23 (m, 2H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.54-1.37 (m, 3H), 0.96-0.88 (m, 1H). LC-MS: [M+H] + = 525.3. 키랄 SFC=3.450min(컬럼: Lux Cellulose-4, 100*4.6mm, 3um H19-381245; 유동상 A: 에탄올; 유동상 B: 메탄올; 유속: 1mL/min; 검출: 254nm에서의 UV).
약리학적 시험
1. BRD4(BD1) 결합 측정:
BRD4(BD1) 생화학 결합 측정은 Sundia MediTech Co., Ltd에 의해 수행되었다.
재료 및 공급업체:
BRD4(D1): Reaction Biology Company; 카달로그 번호 RD-11-157; 로트 번호 1319
양성 대조 화합물: AZD5153; Selleck, 카달로그 번호 S8344, 로트 번호 1
펩타이드: GL China; 카달로그 번호 329934; 로트 번호 P171229-JQ329934
DMSO: Sigma; 카달로그 번호 D8418-1L; 로트 번호 SHBG3288V
OptiPlate-384: PerkinElmer; 카달로그 번호 6007270, 로트 번호 8240-17211
기기:
원심분리기(제조업체: Eppendorf, 모델: 5430)
마이크로플레이트리더(제조업체: Perkin Elmer, 모델: EnVision)
음파 분주 시스템(제조업체: Labcyte, 모델: Echo® 550)
측정 중, HTRF 방법은 낭형(crypt) 킬레이트 표지된 유로피움(europium) 원소를 갖는 항 GST 항체를 공여체로 사용하고, d2 또는 XL665 표지된 스트렙토마이신(비오틴과의 높은 친화력을 갖음)을 수용체로 사용하여 GST 태그를 갖는 BRD4(D1)와 비오틴 표지된 아세틸화 펩타이드 간의 상호작용을 연구하였다. 공여체와 수용체가 BRD4(D1)와 비오틴 표지된 펩타이드의 결합에 의해 서로 접근하였을 때, 공여체의 여기는 수용체에 형광 공명 에너지 전달(FRET)을 촉발시키며, 이후 수용체는 특정 파장(665nm)에서의 형광을 방출한다.
일반적인 측정 절차: Labcyte Echo® 550 액체 처리기를 통해 20nL의 화합물 용액을 384웰 플레이트로 옮기고, 5 μL의 Reaction Biology Company로부터의 BRD4(BD1) 용액 RD-11-157 또는 측정 완충액을 각 웰에 첨가하였다. 1분 동안 원심분리하고 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 후, 5μL의 펩타이드(GL China, 카달로그 번호 329934; 로트 번호 P171229-JQ329934)를 각 웰에 첨가하였다. 1000rpm으로 1분 동안 원심분리한 후, 각 웰에 10μL의 검출 용액을 첨가하였다. 60분 동안 인큐베이션하고, 1분 동안 원심분리한 후, 마이크로플레이트리더로 신호를 측정하였다. 데이터 분석: 하기 식에 따라 화합물의 존재 하에서의 억제 백분율을 계산하였다:
억제 %=(신호_max샘플 신호/신호_max신호_min)×100
GrphaPad Prism V5.0 소프트웨어 중 log(억제제)로 반응-변수 기울기에 대해 데이터를 피팅하여 IC50을 획득하였다.
BRD4(BD1) 결합 측정의 결과는 하기 표 1을 참조한다.
표 1: BRD4(BD1) 결합 측정의 결과
2. 세포 증식 측정
재료:
세포주
시약
기기 및 소프트웨어
화합물의 세포에 대한 활성을 평가하기 위하여, Cell Titer-Glo 측정을 사용하여 검출하였다. 세포를 37℃의 인큐베이터에서 인큐베이션하고 화합물로 72시간 동안 처리하였다. 반응 종료 시, ATP의 정량 측정을 통해 배양물 중의 생세포의 수량을 측정하였다. ATP는 생세포의 신진대사에 대한 지시물이다. Cell Titer-Glo를 사용하여, 세포 용해로 생성된 발광 신호는 존재하는 ATP의 양과 비례하고, ATP의 양은 배양물 중의 세포 수량과 정비례한다는 결과를 얻었다. 이러한 신호 비율은 상기 조건에서 웰 중의 상기 농도에서의 화합물의 세포 활성을 반영한다.
(1) 세포 접종
세포를 트립신 처리하고 자동 세포 계수기로 세포 밀도를 계산하였다.
접종 밀도에 따라 세포 현탁액을 필요한 밀도로 희석시켰다.
플레이트 분포도에 따라 100ul의 세포를 성장배지 중의 96웰 플레이트에 접종하였다. 배지만 백그라운드 대조(Background Control)로 사용하였다(Min).
37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다.
(2) 화합물 처리
DMSO에서 200배의 화합물 용액을 제조하였다.
3ul의 200x 화합물을 197ul의 성장배지에 첨가하고, 성장배지로 화합물을 3x의 최종 농도로 희석하였다.
세포에 50ul의 희석된 화합물을 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 72h 동안 인큐베이션하였다.
(3) 측정
측정 전 측정 플레이트를 실온으로 평형화하였다.
각 웰당 40ul CellTiter-Glo® 시약을 첨가하였다.
내용물을 오비탈 쉐이커에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 유도하였다.
발광 신호를 안정화하기 위해 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다.
Envision에 발광을 기록하였다.
(4) 데이터 분석
(1) GraphPad Prism 5 사용.
(2) %Inh=(Max 신호-화합물 신호)/(Max신호-Min신호)x100.
(3) 최대 신호는 DMSO의 작용으로부터 획득.
(4) 최소 신호는 배지의 작용으로부터만 획득.
세포 증식 활성의 결과는 하기 표 2를 참조한다.
표 2: 세포 증식 활성 결과
Claims (20)
- 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체:
,
여기서:
Q는 N, O 및 S로부터 선택되고, 조건은 Q가 O 또는 S일 때, R1이 존재하지 않는다는 것이며;
A는 로부터 선택되고, R은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬, 할로겐 및 -CD3으로부터 선택되며;
X와 Y는 독립적으로 페닐; N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴; O, S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로고리; 또는 6원 탄소고리로부터 선택되고; 또한 이들은 각각 나타날 때마다 독립적으로 수소, -C1-3 알킬 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며;
Z는 수소, -F, -Cl, -OH, -C1-3 알킬 또는 -C1-3 알콕시로부터 선택되고;
R1은 할로겐, 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬, 선택적으로 치환된 (C2-C6) 알케닐, 선택적으로 치환된 (C2-C6) 알키닐로부터 선택되며; 또한
R2는 -COOR21 및 -(CH2)n-CR22R23-OH로부터 선택되며, 여기서 R21은 수소, 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬이고, R22와 R23은 각각 수소, 할로겐 및 -C1-6 알킬로부터 선택되며; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-1로 표시되는 구조를 가지는 것으로:
상기 식 I-1 중의 R*는 상기 X, Y 및 Z와 접촉하는 탄소가 키랄 탄소일 때, 상기 탄소의 절대 배열이 R 배열임을 나타내는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-2로 표시되는 구조를 가지는 것으로:
상기 식 I-2 중의 S*는 상기 X, Y 및 Z와 접촉하는 탄소가 키랄 탄소일 때, 상기 탄소의 절대 배열이 S 배열임을 나타내는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A는:
, , 및 로부터 선택되는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
A는 및 로부터 선택되는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 N인, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X와 Y는 독립적으로 페닐;; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 및 로부터 선택되는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X와 Y는 독립적으로 페닐; ; 및 로부터 선택되는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 수소, -F, -Cl, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로부터 선택되는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 수소 또는 메틸인, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 는 , 로부터 선택되며, 피리딘 고리와 벤젠 고리는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 치환기는 나타날 때마다 -F, -Cl 또는 메틸로부터 선택되는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 는 , 로부터 선택되며, 피리딘 고리는 선택적으로 1개의 치환기에 의해 치환되고, 상기 치환기는 나타날 때마다 -F로부터 선택되는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -COOR21 및 -(CH2)n-CR22R23-OH로부터 선택되며, R21은 (C1-C6) 알킬이고, R22와 R23은 각각 -C1-6 알킬로부터 선택되며; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -COOR21 및 -(CH2)n-CR22R23-OH로부터 선택되며, 여기서 R21은 -CH3이고, R22와 R23은 각각 -CH3이며; n은 0으로부터 선택되는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-6 알킬로부터 선택되며; 상기 C1-6 알킬 상의 하나 이상의 수소 원자는 선택적으로 두테륨에 의해 치환되는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CH3 또는 -CD3으로부터 선택되는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 본 명세서의 예시적 화합물로부터 선택되는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체.
- 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 브로모도메인 억제제가 적용되는 질환 및 증상을 치료하기 위한 약물 제조에 있어서의, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체의 용도.
- 상기 브로모도메인을 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 브로모도메인을 억제하는 방법.
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