CN117561257A - 作为抗癌剂的三环化合物 - Google Patents
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- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
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Abstract
本发明涉及三环化合物、包含所述三环化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种障碍的方法。
Description
技术领域
本发明涉及作为布罗莫结构域和额外末端(BET)抑制剂的新型三环化合物(式I、I-1和I-2)、它们的合成以及它们在治疗疾病中的用途。
背景技术
真核生物的基因组在细胞核内高度组织。双链体DNA的长链缠绕在组蛋白的八聚体周围，形成核小体。然后这个基本单元通过核小体的聚集和折叠被进一步压缩，形成高度凝聚的染色质结构。一系列不同的凝聚状态是可能的，并且这种结构的紧密度在细胞周期期间发生变化，在细胞分裂过程期间最为紧凑。最近人们认识到，染色质模板形成了一组极为重要的基因控制机制，称为表观遗传调节。通过对组蛋白和DNA赋予广泛的特定化学修饰(如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化)，表观遗传调节物调节我们的基因组的结构、功能和可及性，从而对基因表达产生巨大影响。
组蛋白乙酰化通常与基因转录的激活相关，因为修饰通过改变静电来松弛化DNA与组蛋白八聚体的相互作用。除了这种物理变化之外，特定的蛋白质还与组蛋白内的乙酰化赖氨酸残基结合以读取表观遗传密码。布罗莫结构域(bromodomain)是蛋白质内的小(约110个氨基酸)的不同结构域，一般(而不是仅仅在组蛋白的背景下)与乙酰化赖氨酸残基结合。已知有一个大约50种蛋白质的家族含有布罗莫结构域，并且它们在细胞内具有一系列功能。含布罗莫结构域的蛋白质BET家族包含4种蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和BRD-T)，它们含有能够与两个紧邻的乙酰化赖氨酸残基结合的串联布罗莫结构域，从而提高了相互作用的特异性。
据报道，BRD2和BRD3与沿着活跃转录基因的组蛋白缔合，并可能参与促进转录延伸(Leroy等人,Mol.Cell.2008 30(1):51-60)，而BRD4显现参与pTEF-I3复合物向诱导型基因的募集，导致RNA聚合酶的磷酸化和转录输出增加(Hargreaves等人,Cell,2009 138(1):1294145)。据报道，所有家族成员在控制或执行细胞周期的多个方面都具有一定的功能，并且已显示在细胞分裂期间与染色体保持为复合物，这表明在维持表观遗传记忆中发挥作用。此外，作为病毒复制过程的一部分，一些病毒利用这些蛋白质将它们的基因组束缚至宿主细胞染色质上(You等人,Cell,2004 117(3):349-60)。
因此，需要调节BET蛋白家族(如BRD4)的活性的化合物，所述化合物可以用于治疗BET蛋白相关疾病如癌症。本发明的化合物有助于满足这种需要。
发明内容
在一个方面，提供了式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中组成成员在本文中定义。
在另一方面，提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一方面，提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制造用于治疗适用布罗莫结构域抑制剂的疾病或病症的药物中的用途。
在又另一方面，提供了一种治疗适用布罗莫结构域抑制剂的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体。
具体实施方式
在本发明的第一方面，本申请提供了式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中：
Q选自N、O和S，条件为当Q是O或S时，R1不存在；
A选自以下：R各自独立地选自氢、任选经取代的(C1-C6)烷基、卤素和-CD3；
X和Y独立地选自苯基；含有1或2个选自N的杂原子的6元杂芳基；含有1或2个选自O、S的杂原子的6元杂环；或6元碳环；并且它们各自在每次出现时独立地任选地被氢、-C1-3烷基或卤素取代；
Z选自氢、-F、-Cl、-OH、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
R1选自卤素、任选经取代的(C1-C6)烷基、任选经取代的(C2-C6)烯基、任选经取代的(C2-C6)炔基；
R2选自-COOR21和-(CH2)n-CR22R23-OH，其中R21是氢、或任选经取代的(C1-C6)烷基，R22和R23各自选自氢、卤素和-C1-6烷基；n选自0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I-1：
所述式I-1中的R*表示当与所述X、Y和Z接触的碳是手性碳时，所述碳的绝对构型是R构型。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I-2：
所述式I-2中的S*表示当与所述X、Y和Z接触的碳是手性碳时，所述碳的绝对构型是S构型。
在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，Q是N。在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，Q是S。在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，Q是O。
在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，R1选自C1-6烷基；其中所述C1-6烷基上的一个或多个氢原子任选地被氘取代。在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，R1选自甲基、乙基、丙基或异丙基。在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，R1选自-CH3或-CD3。
在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，R2选自-COOR21和-(CH2)n-CR22R23-OH，其中R21是(C1-C6)烷基，R22和R23各自选自-C1-6烷基；n选自0、1、2、3、4、5或6。在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，R2选自-COOR21和-(CH2)n-CR22R23-OH，其中R21是甲基、乙基、丙基或异丙基，R22和R23各自选自甲基、乙基、丙基或异丙基；n选自0、1、2、3、4、5或6。在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，R2选自-COOR21和-(CH2)n-CR22R23-OH，其中R21是-CH3，R22和R23各自是-CH3；n选自0。在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，R2是-C(CH3)2-OH。
在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，A选自以下：
在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，A选自以下：
在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，X和Y独立地选自苯基，含有1或2个选自N的杂原子的6元杂芳基；含有1或2个选自O、S的杂原子的6元饱和杂环；或6元饱和碳环，它们各自在每次出现时独立地任选地被-C1-3烷基或卤素取代。在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，X和Y独立地选自苯基，含有1个选自N的杂原子的6元杂芳基；含有1个选自O、S的杂原子的6元饱和杂环；或6元饱和碳环，它们各自在每次出现时独立地任选地被-C1-3烷基或卤素取代。在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，X和Y独立地选自苯基，含有1个选自N的杂原子的6元杂芳基；含有1个选自O的杂原子的6元饱和杂环；或6元饱和碳环，它们各自在每次出现时独立地任选地被-CH3、-F或-Cl取代。在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，X和Y独立地选自苯基；
在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，X和Y独立地选自苯基；在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，X是/>并且Y是苯基、/>
在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，Z选自氢、-F、-Cl、-OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，Z是氢或甲基。在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，Z是氢。
在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，选自/>其中吡啶环和苯环独立地任选地被1个取代基取代，并且所述取代基在每次出现时选自-F、-Cl或甲基。在本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的一个实施方案中，/>选自/> 其中吡啶环任选地被1个取代基取代，并且所述取代基在每次出现时选自-F。
在优选的实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中Q是N。
在更优选的实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中Q是N，X是四氢吡喃基，如四氢吡喃4-基，Y是苯基、吡啶基(如吡啶-2-基)或被F取代的吡啶基(如3-氟吡啶-2-基)，并且Z是H。
在进一步更优选的实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中所述化合物选自以下：
在更进一步更优选的实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中所述化合物选自以下：
在最优选的实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中所述化合物选自以下：
本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在BRD4(BD1)结合测定中具有小于500nM的IC50。本发明的优选实施方案中的化合物在BRD4(BD1)结合测定中具有小于100nM的IC50。本发明的更优选实施方案中的化合物在BRD4(BD1)结合测定中具有小于50nM的IC50。本发明的进一步更优选的实施方案中的化合物在BRD4(BD1)结合测定中具有小于10nM的IC50。本发明的更进一步更优选的实施方案中的化合物在BRD4(BD1)结合测定中具有小于0.5nM的IC50。本发明的最优选实施方案中的化合物在BRD4(BD1)结合测定中具有小于0.2nM(如0.17nM)的IC50。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的第三方面，提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制造用于治疗适用布罗莫结构域抑制剂的疾病或病症的药物中的用途。
在本发明的第四方面，提供了一种抑制布罗莫结构域的方法，其包括使所述布罗莫结构域与本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体接触。
在本发明的第五方面，提供了一种治疗癌症的方法，其包括施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体。
在本发明的第六方面，提供了一种制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的方法。
治疗应用
本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体是布罗莫结构域抑制剂，并且在治疗适用布罗莫结构域抑制剂的疾病和病症中具有潜在的效用。
在一个实施方案中，提供了一种在有需要的受试者中治疗适用布罗莫结构域抑制剂的疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了一种抑制布罗莫结构域的方法，其包括使所述布罗莫结构域与本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触。
尽管对于在疗法中使用，本发明的化合物及其药学上可接受的盐可以作为化合物本身施用是可行的，但更通常是以药物组合物呈现。
定义
除非本文另有明确说明，否则以单数形式作出的引用也可以包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可以指代一个/一种、或者一个/一种或多个/多种。
除非另有说明，否则具有未满足的化合价的任何杂原子被假定为具有足以满足这些化合价的氢原子。
在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应包括其所有立体和光学异构体和外消旋体，在存在此类异构体的情况下。除非另有说明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式都在本发明的范围内。在化合物中也可以存在C＝C双键、C＝N双键、环系统等的许多几何异构体，并且所有此类稳定的异构体都考虑在本发明中。描述了本发明化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，并且可被分离为异构体的混合物或分离的异构形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可以通过拆分外消旋形式或通过由光学活性起始材料合成来制备。用于制备本发明的化合物的所有方法和在其中制备的中间体都被认为是本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可以通过常规方法(例如通过色谱或分级结晶)分离。取决于方法条件，本发明的最终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。如果希望这样的话，可以将一种形式的化合物转化成另一种形式。可以将游离碱或酸转化成盐；可以将盐转化成游离化合物或另一种盐；可以将本发明的异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明的化合物(游离形式及其盐)能以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键得以重排。应理解，所有互变异构体形式只要它们可存在都包括在本发明内。
本发明包括所描述的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可以产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有此类可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物，其基本上纯的拆分的对映异构体，所有可能的几何异构体，以及其药学上可接受的盐。
本发明包括化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。另外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备此类化合物的合成程序历程中或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化程序中，此类程序的产物可以是立体异构体的混合物。
如本发明中使用的术语“立体异构体”是指分子中的原子或原子团以相同的顺序彼此连接但在空间排列方面不同的异构体，包括构象异构体和构型异构体。构型异构体包括几何异构体和光学异构体，并且光学异构体主要包括对映异构体和非对映异构体。
当取代基称为“任选经取代的”时，所述取代基选自例如诸如以下的取代基：烷基、环烷基、芳基、杂环、卤代、羟基、烷氧基、氧代、链烷酰基、芳氧基、链烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺(其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)；链烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的链烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、硫醇、烷硫基、芳硫基、芳基烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、磺酰胺基(例如-SO2NH2)、取代的磺酰胺基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基(例如-CONH2)、取代的氨基甲酰基(例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基，或在氮上存在两个选自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情况)；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基(例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等)、以及取代的杂环基，除非另外定义。
为了清楚起见并根据本领域的标准惯例，符号用于公式和表格中以显示键，所述键是部分或取代基至结构的核心/核的附接点。/>
另外，为了清楚起见，在取代基具有不位于两个字母或符号之间的划线(-)时，这用于指示取代基的附接点。例如，-CONH2是通过碳原子附接。
另外，为了清楚起见，当在实线的末端没有显示取代基时，这表明存在连接到键的甲基(CH3)基团。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定碳原子数的分支和直链饱和脂肪族烃基团二者。例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。示例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。
术语“烯基”表示含有一个或多个双键并且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“C2-C8烯基”含有二至八个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”表示含有一个或多个三键并且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“C2-C8烯基”含有二至八个碳原子。代表性的炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“芳基”是指含有碳环原子的未经取代或经取代的单环或多环芳族环系统。优选的芳基是单环或双环6-10元芳族环系统。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“杂环”是指含有一个或多个杂原子的未经取代和经取代的单环或多环非芳族环系统。优选的杂原子包括N、O和S，包括N氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地，所述环是三元至八元的，并且是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和度。多个取代度，优选一个、两个或三个取代度，包括在本定义内。
此类杂环基团的例子包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮杂基、氮杂/>基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、噻吗啉基亚砜(thiamorpholinylsulfoxide)、噻吗啉基砜(thiamorpholinyl sulfone)和噁二唑基(oxadiazolyl)。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“杂芳基”表示含有一个或多个碳和至少一个杂原子的芳族环系统。杂芳基可以是经取代或未经取代的单环或多环。单环杂芳基可以在环中具有1至4个杂原子，而多环杂芳基可以含有1至10个杂原子。多环杂芳基环可以含有稠合环、螺环或桥环连接，例如，双环杂芳基是多环杂芳基。双环杂芳基环可以含有8至12个成员原子。单环杂芳基环可以含有5至8个成员原子(碳和杂原子)。杂芳基的例子包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“碳环”是指经取代或未经取代的单环、双环或多环非芳族饱和环，其任选地包括可以附接环烷基的亚烷基接头。示例性“环烷基”基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素取代的具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基二者。卤代烷基的例子包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的例子还包括“氟烷基”，所述氟烷基旨在包括被1个或多个氟原子取代的具有指定碳原子数目的支链和直链饱和脂肪族烃基二者。
如本文所提及的，术语“经取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常的化合价并且所述取代产生稳定的化合物。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
当任何变量在化合物的任何成分或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在每次其他出现时的定义无关。因此，例如，如果显示基团被0-3个R取代，则所述基团可任选地被最多三个R基团取代，并且R在每次出现时独立地选自R的定义。并且，只有取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才是允许的。
在显示到取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则这样的取代基可以键合至环上的任何原子。当列出取代基而没有指出这样的取代基与给定式的化合物的其余部分键合的原子时，则这样的取代基可以经由在这样的取代基中的任何原子键合。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才是可允许的。
本发明旨在包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。氢的同位素可以表示为1H(氢)、2H(氘)和3H(氚)。它们通常还表示为：氘为D，以及氚为T。在本申请中，CD3表示甲基，其中所有的氢原子都是氘。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本采用的未经标记的试剂来制备。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐而修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于例如胺等碱性基团的无机酸或有机酸盐；和例如羧酸等酸性基团的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括常规无毒盐或例如从无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些：如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使得游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物(通常优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)中进行反应而制备。合适盐的列表见于Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版,Allen,L.V.Jr.,编；PharmaceuticalPress,伦敦,英国(2012)，将其披露内容特此通过引用并入。
对于治疗用途，本发明的化合物的盐被认为是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可以用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
制备方法
本发明中的化合物可以按下文描述的有机合成领域的技术人员所熟知的多种方式、以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的其变型来合成。优选的方法不限于下文描述的那些。这里引用的参考文献都通过引用以其整体并入。
下文描述的合成方法旨在说明本发明而不是限制其主题和对于这些实施例所要求保护的化合物的范围。在没有描述起始化合物的制备的情况下，它们是商业上可获得的或者可以与本文所述的已知化合物或方法类似地制备。根据公开的合成方法制备文献中描述的物质。式I的化合物可以通过参考以下方案中说明的方法合成。如本文所示，最终化合物是具有与式I所绘相同结构式的产物。应理解，任何式I的化合物都可通过选择具有适当替代的试剂来制备。本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力和其他反应条件。根据有机合成的标准方法操纵保护基团(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons)。使用对本领域技术人员而言清楚的方法，在化合物合成的某个阶段除去这些基团。
式I的化合物可以通过参考以下方案中说明的方法来制备。如本文所示，最终产物是具有与式I相同的结构式的化合物。应理解，任何式I的化合物都可以通过经由合适地选择具有适当替代的试剂的方案来产生。本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力和其他反应条件。起始材料是可商购的或由本领域普通技术人员容易地制备。化合物的成分是如本文中或说明书中其他地方所定义的。
如方案1中所绘，在THF/H2O(5:1体积比率)中，在碱(如K3PO4)的存在下，使用合适的偶联催化剂(如Pd(dppf)Cl2)使吡唑1与芳族杂环2(如2,5-二溴-3-硝基吡啶)进行铃木(Suzuki)偶联，可以得到3。通过铃木或施蒂勒(Stille)反应使3与4(其中M是合适的偶联配偶体，如硼酸、硼酸酯或锡烷)偶联可以生成5。5的吡唑环被X3取代，从而得到化合物6。6中的NO2被还原为NH2，从而得到化合物7。使用配体、钯催化剂和Cs2CO3进行7的布赫瓦尔德(Buchwald)反应，得到8。使用三苯膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，8与烷化剂9发生光延(Mitsunobu)反应，得到10。
如方案2中所绘，10可以通过在碱如碳酸铯的存在下8与烷化剂11之间的反应生成，其中L是离去基团，如卤化物、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
方案1
方案2
注：方案1和方案2中R1和R2的定义与本文中R1和R2的定义相同。
实施例
在以下实施例中进一步定义了本发明。应理解的是，实施例仅以说明的方式给出。从以上讨论和实施例看出，本领域技术人员可以确定本发明的本质特征，并且在不偏离其精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修改以使本发明适应各种用途和条件。因此，本发明不受本文下面所列出的说明性实施例的限制，而是由在此所附的权利要求限定。
下表示出了本发明的部分缩写：
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中间体制备
除非另有说明，用于制备中间体和实施例的起始材料是可商购的。
中间体-1
3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
步骤1：3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在N2气氛下，在50℃-60℃下，向3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(450g，2.86mol)在MeOH(4.5L)中的溶液中添加亚硫酰氯(681.3g，5.73mol)。将反应混合物在50℃搅拌16h。将反应溶液冷却至25℃并浓缩，得到呈淡黄色固体的标题产物(477g，97.4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(s,1H),3.90(s,3H)。
步骤2：1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(270g，1.58mol)在DMF(1.89L)中的溶液中添加K2CO3(435g，3.15mol)。将混合物冷却至5℃，将CH3I(291g，2.05mol)逐滴添加至混合物中，并将反应温度控制在低于10℃。逐滴添加后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水稀释并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过用MeOH重结晶而纯化，得到呈白色固体的标题产物(144g，51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(s,1H),4.19(s,3H),3.89(s,3H)。
步骤3：3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(144g，778mmol)在MeOH(1.5L)中的溶液中添加Pd/C(10％wt，14.4g)。将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌12h。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到呈黄色固体的标题产物(110g，92％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.97(s,1H),4.81(s,2H),3.84(s,3H),3.77(s,3H)。
步骤4：3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(110g，709mmol)在ACN(1.65L)中的溶液中添加CuBr(136g，638mmol)。将混合物冷却至0℃，逐滴添加亚硝酸叔丁酯(121g90％纯度，1055mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌2h，并用水稀释并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，得到呈黄色油状物的标题产物(110g，71％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(s,1H),4.16(d,J＝2.6Hz,3H),3.89(s,3H)。
中间体-2
3-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
步骤1：1-(甲基-d3)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(5g，29.22mmol)在DMF(35mL)中的溶液中添加K2CO3(8.06g，58.44mmol)。将混合物冷却至5℃，逐滴添加CD3I(5.5g，37.9 8mmol)，并将反应温度保持在低于10℃。添加后，将反应混合物加温至室温，并在室温下搅拌过夜。向溶液中添加水(140ml)，并用DCM(10mL)*3萃取。将有机层用盐水(5mL)*5洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发得到残余物。将残余物通过用MeOH重结晶而纯化，得到呈白色固体的标题产物(2g，37％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.382(s,1H),3.943(s,3H)。
步骤2：3-氨基-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向1-(甲基-d3)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(5g，26.60mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(10％wt，0.5g)。将反应溶液在氢气气氛下在室温搅拌12h。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的标题产物(3.8g，90.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.121(s,1H),3.832(s,3H),3.139(s,2H)。
步骤3：3-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-氨基-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(5g，31.64mmol)在ACN(175mL)中的溶液中添加CuBr2(II)(6.06g，27.17mmol)。将混合物冷却至0℃，在-5℃逐滴添加亚硝酸叔丁酯(5.45g，90％，47.56mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌2h。将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发得到残余物。将残余物通过硅胶柱纯化，得到呈浅黄色油状物的标题产物(4.25g)，并直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.080(s,1H),3.885(s,3H)。
实施例1
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
步骤1：
1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(110g，502mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(140g，552mmol)在二噁烷(1.1L)中的溶液中添加KOAc(148g，1506mmol)。将反应混合物用N2吹扫约5min，并添加Pd(dppf)Cl2(18.2g，251mmol)。将反应混合物在N2气氛下在100℃加热16h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液浓缩，得到呈棕色固体的标题产物(120g)。LC-MS：[M+H]+＝267.1。
步骤2：3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(120g，411mmol)和2,5-二溴-3-硝基吡啶(93g，330mmol)在THF(550mL)和水(110mL)中的溶液中添加K3PO4(175g，823mmol)。将反应混合物用N2吹扫5min，并添加Pd(dppf)Cl2(30g，42mmol)。将反应混合物在N2气氛下在90℃加热3h。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，得到标题产物(62g，两步产率22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(d,J＝1.9Hz,1H),7.34(s,1H),4.22(s,3H),3.91(s,3H)。
步骤3：1,4-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1,2,3-三唑
在-70℃下，向1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(15g，150mmol)在THF(300mL)中的溶液中添加n-BuLi(73.88mL，180mmol)。将混合物在-70℃搅拌1h。然后在-70℃将三丁基氯锡烷(55.37g，180mmol)添加至反应混合物中。将反应混合物加温至-30℃并在-30℃搅拌1h。将反应混合物用1M CeF2溶液和饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝1:0至20:1)纯化，得到呈无色油状物的标题产物(53g，88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.02(s,3H),2.35(s,3H),1.50(dt,J＝11.8,7.5Hz,6H),1.34(dt,J＝14.6,7.3Hz,6H),1.28–1.17(m,6H),0.89(t,J＝7.3Hz,9H)。LC-MS:[M+H]+＝388.2。
步骤4：3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在室温下，向3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(10g,0.029mol)和1,4-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(13.6g，350mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(2.2g，1.88mmol)和CuI(0.84g，4.35mmol)。将混合物在N2气氛下在95℃加热3h。将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:DCM＝1:1至DCM:MeOH＝100:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(8.12g，81.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(s,3H),7.43(s,1H),4.25(s,3H),4.05(s,3H),3.94(s,3H),2.40(s,3H)。LC-MS:[M+H]+＝358.1。
步骤5：3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在N2气氛下，向3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(3.0g，8.4mmol)在ACN(150mL)中的溶液中添加Ce(NH4)2(NO3)6(2.7g，5.04mmol)和I2(1.065g，4.2mmol)。将反应混合物在80℃加热2h。然后在N2气氛下，将Ce(NH4)2(NO3)6(2.7g，5.04mmol)和I2(1.065g，4.2mmol)添加至反应混合物中。将反应混合物浓缩。将残余物用DCM和水稀释，将分离的水相用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈黄色固体的标题产物(3.5g，86％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(d,J＝1.9Hz,1H),4.29(s,3H),4.09(s,3H),4.01(s,3H),2.44(s,3H)。LC-MS:[M+H]+＝484.0。
步骤6：3-(3-氨基-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(3.5g，7.24mmol)在EtOH(160mL)和水(20mL)中的溶液中添加铁粉(3.2g，58mmol)和NH4Cl(4.6g，87mmol)。将反应混合物在80℃加热3h。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物用DCM和水稀释，将分离的水相用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝80:1至60:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(2.35g，71.6％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),6.99(s,1H),5.17(s,2H),4.28(s,3H),4.01(s,6H),2.37(s,3H)。LC-MS:[M+H]+＝454.1。
步骤7：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-甲基-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将3-(3-氨基-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.183mmol)、Pd2(dba)3(30mg，0.033mmol)、Xantphos(30mg，0.052mmol)和Cs2CO3(148mg，0.46mmol)在甲苯(16mL)中的溶液在N2气氛下通过微波在160℃加热3h(18批次)。将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝80:1至40:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(488mg，37.8％产率，45％纯度)。LC-MS：[M+H]+＝326.2。
步骤8：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在20℃下，向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-甲基-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，1.52mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(140mg，0.77mmol)和PPh3(980mg，3.8mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中添加DIAD(700mg，3.4mmol)。将反应混合物在80℃加热12h。将反应浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(120mg，18％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.46～7.42(m,3H),7.36～7.32(m,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(d,J＝10.4Hz,1H),4.49(s,3H),4.09(s,3H),4.05～4.01(m,1H),3.88～3.85(m,1H),3.78(s,3H),3.56～3.50(m,1H),3.35～3.29(m,1H),2.98～2.90(m,1H),2.20(s,3H),2.04～2.01(m,1H),1.58～1.42(m,3H),1.00～0.97(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝500.3。
实施例2、3和4
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
步骤1：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
在0℃下，向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(120mg，0.24mmol)在THF(1.2mL)中的溶液中添加MeMgCl(12mL，12mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min。然后将反应混合物加热至66℃并在66℃搅拌40min。将反应混合物冷却至-10℃。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)和制备型HPLC(Welch Ultimate XB-C18，21.2*250mm，5um，30％-80％ CH3CN/水，0.1％ CF3COOH)纯化，得到呈黄色固体的产物(26.5mg，22％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.43～7.40(m,2H),7.32～7.29(m,3H),7.24～7.19(m,1H),6.64(d,J＝10.4Hz,1H),4.27(s,3H),4.02～3.98(m,1H),3.86～3.83(m,1H),3.74(s,3H),3.54～3.48(m,1H),3.31～3.25(m,1H),2.88～2.84(m,1H),2.19(s,3H),2.05～2.01(m,1H),1.94～1.92(m,6H),1.59～1.50(m,2H),0.91～0.88(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝500.3。将外消旋实施例1(25.1mg)通过手性制备型SFC(柱：Lux 5umCellulose-42cm×25cm，5um；流动相：MeOH:EtOH＝50:50；流速：25mL/min)分离，得到对映异构体A实施例2(11.1mg，产率44.2％)和对映异构体B实施例B(12.1mg，产率48.2％)。对映异构体A实施例3：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.43-7.29(m,5H),6.68(d,J＝14Hz,1H),4.28(s,3H),4.03-3.99(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.75(s,3H),3.56-3.48(m,1H),3.33-3.25(m,1H),2.93-2.81(m,1H),2.19(s,3H),2.07-2.03(m,1H),1.95-1.93(m,6H),1.61-1.51(m,2H),0.89-0.85(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝500.3。手性SFC＝2.499min(柱：LuxCellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；流动相A：乙醇；流动相B：甲醇；流速：1mL/min；检测：在254nm处UV)。对映异构体B实施例4：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.43-7.29(m,5H),6.68(d,J＝14Hz,1H),4.28(s,3H),4.03-3.99(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.75(s,3H),3.56-3.48(m,1H),3.33-3.25(m,1H),2.93-2.81(m,1H),2.19(s,3H),2.07-2.03(m,1H),1.95-1.93(m,6H),1.61-1.51(m,2H),0.89-0.85(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝500.3。手性SFC＝2.926min(柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；流动相A：乙醇；流动相B：甲醇；流速：1mL/min；检测：在254nm处UV)。
实施例5
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-甲基-4-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
步骤1：吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯
在0℃在N2气氛下，向吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(5g，25mmol)和Et3N(5.4mL，35mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加MsCl(2.9g，26mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈棕色固体的标题产物(6.4g)。
步骤2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-甲基-4-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在20℃下，向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-甲基-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(690mg，2.1mmol)和吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯(630mg，2.3mmol)在ACN(60mL)中的溶液中添加Cs2CO3(990mg，2.5mmol)。将反应混合物在70℃加热12h。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(200mg，18.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝4.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.39(s,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝6.0Hz,1H),6.87(d,J＝11.2Hz,1H),4.46(s,3H),4.12(s,3H),4.00～3.93(m,4H),3.84～3.81(m,1H),3.50～3.44(m,1H),3.34～3.25(m,2H),2.37(s,3H),1.44～1.33(m,2H),0.95～0.80(m,2H)。LC-MS:[M+H]+＝501.3。
实施例6、7和8
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-甲基-4-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-
二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
步骤1：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-甲基-4-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
在0℃下，向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-甲基-4-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，0.41mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加CH3MgBr(20mL，20mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min。然后将反应混合物加温至66℃并在66℃搅拌40min。将反应混合物冷却至-10℃。然后将混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)和制备型HPLC(Welch Ultimate XB-C18，21.2*250mm，5um，25％-70％ CH3CN/水，0.1％ CF3COOH)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(65mg，32.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝4.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.05(s,1H),7.60(s,1H),7.43(s,1H),7.15～7.13(m,1H),6.57(d,J＝10.8Hz,1H),4.17(s,3H),3.90～3.86(m,4H),3.77～3.73(m,1H),3.41～3.55(m,1H),3.20～3.04(m,2H),2.28(s,3H),1.86～1.83(m,6H),1.31～1.24(m,3H),0.82～0.76(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝501.3。将外消旋实施例4(70.1mg)通过手性制备型SFC(柱：Lux 5um Cellulose-4 2cm×25cm,5um；流动相：MeOH:EtOH＝50:50；流速：25mL/min)分离，得到对映异构体A实施例5(24.4mg，34.8％产率)和对映异构体B实施例6(29.4mg，41.9％产率)。对映异构体A实施例7：1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.59(d,J＝6.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.17(s,1H),7.60(s,1H),7.43(s,1H),7.15～7.13(m,1H),6.57(d,J＝10.8Hz,1H),4.17(s,3H),3.90～3.86(m,4H),3.77～3.73(m,1H),3.41～3.55(m,1H),3.20～3.04(m,2H),2.28(s,3H),1.86～1.83(m,6H),1.31～1.24(m,3H)0.82～0.76(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝501.3。手性SFC＝2.788min(柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；流动相A：乙醇；流动相B：甲醇；流速：1mL/min；检测：在254nm处UV)。对映异构体B实施例8：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝4.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.05(s,1H),7.60(s,1H),7.43(s,1H),7.15～7.13(m,1H),6.57(d,J＝10.8Hz,1H),4.17(s,3H),3.90～3.86(m,4H),3.77～3.73(m,1H),3.41～3.55(m,1H),3.20～3.04(m,2H),2.28(s,3H),1.86～1.83(m,6H),1.31～1.24(m,3H),0.82～0.76(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝501.3。手性SFC＝3.568min(柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3umH19-381245；流动相A：乙醇；流动相B：甲醇；流速：1mL/min；检测：在254nm处UV)。
实施例9
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
步骤1：(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯
在0℃在N2气氛下，向(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(5g，24mmol)和Et3N(5.4mL，35mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加MsCl(2.9g，26mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈棕色油状物的标题产物(6.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝3.5Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,1H),7.36(dt,J＝8.4,4.3Hz,1H),5.68(d,J＝9.0Hz,1H),4.06(d,J＝8.5Hz,1H),3.97–3.87(m,1H),3.37(dt,J＝32.0,11.6Hz,2H),2.87(s,3H),2.55–2.36(m,1H),2.00(d,J＝13.3Hz,1H),1.63–1.54(m,1H),1.43(tt,J＝12.0,6.0Hz,1H),1.11(d,J＝13.0Hz,1H)。LC-MS:[M+H]+＝290.1。
步骤2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-甲基-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(540mg，1.6mmol，40％纯度)和(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯(58mg，0.201mmol)在ACN(6mL)中的溶液中添加Cs2CO3(648mg，1.98mmol)。将反应混合物在70℃搅拌12h。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(180mg，21％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝4.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.21(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.30-7.28(m,1H),6.87(d,J＝10.8Hz,1H),4.47(s,3H),4.10(s,3H),3.96(s,4H),3.53～3.40(m,1H),3.37～3.30(m,2H),2.32(s,3H),1.85～1.76(m,2H),0.88～084(m,2H)。LC-MS:[M+H]+＝519.2。
实施例10、11和12
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
步骤1：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
在0℃下，向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(180mg，0.3mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中添加MeMgCl(36mL，36mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min。然后将反应混合物加热至66℃，并在66℃搅拌40min。将反应混合物冷却至-10℃。然后将混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)和制备型HPLC(Welch Ultimate XB-C18，21.2*250mm，5um，30％-80％ CH3CN/水，0.1％ CF3COOH)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(38mg，21％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝4.4Hz,2H),7.40(t,J＝8.8Hz,1H),7.32～7.29(m,1H),7.09(d,J＝10.4Hz,1H),4.27(s,3H),4.05～3.85(m,5H),3.50～3.44(m,1H),3.31～3.26(m,2H),2.33(s,3H),1.91(s,6H),,1.85～1.76(m,1H),1.71～1.41(m,2H)0.92～088(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝519.3。将外消旋实施例10(30mg)通过手性制备型SFC(柱：手性ART Cellulose-SB3cm×25cm，5um；流动相：Hex:EtOH＝70:30；流速：35mL/min)分离，得到对映异构体A实施例11(11.4mg，38.0％产率)和对映异构体B实施例12(12.8mg，42.7％产率)。对映异构体A实施例11：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝6Hz,1H),8.29(d,J＝2Hz,1H),7.99(d,J＝2Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.29-7.28(m,1H),6.98(d,J＝16Hz,1H),4.24(s,3H),3.99-3.83(m,5H),3.52-3.43(m,1H),3.35-3.23(m,2H),2.31(s,3H),1.91(d,J＝6.4Hz,6H),1.87～1.79(m,2H),1.73～1.42(m,1H),0.95～0.88(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝519.3。手性SFC＝4.426min(柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3umH19-381245；流动相A：正己烷；流动相B：乙醇；流速：1mL/min；检测：在254nm处UV)。对映异构体B实施例12：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝6Hz,1H),8.29(d,J＝2Hz,1H),7.99(d,J＝2Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.29-7.28(m,1H),6.98(d,J＝16Hz,1H),4.24(s,3H),3.99-3.83(m,5H),3.52-3.43(m,1H),3.35-3.23(m,2H),2.31(s,3H),1.91(d,J＝6.4Hz,6H),1.87～1.79(m,2H),1.73～1.42(m,1H),0.95～0.88(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝519.3.手性SFC＝3.908min(柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；流动相A：正己烷；流动相B：乙醇；流速：1mL/min；检测：在254nm处UV)。
实施例13
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-
d3)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
步骤1：1-(甲基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(5g，22.52mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(6.29g，24.77mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中添加乙酸钾(6.62g，67.56mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.82g，11.26mmol)。将反应混合物在100℃在N2气氛下加热16h。将反应混合物冷却至室温，并过滤，并将滤饼用DCM洗涤。将有机层浓缩，得到呈黄色固体的标题产物(5.1g)，并直接用于下一步骤。LC-MS：[M+H]+＝270.2。
步骤2：3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向1-(甲基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(5g，18.51mmol)和2,5-二溴-3-硝基吡啶(4.17g，14.8mmol)在THF(25mL)和水(5mL)中的溶液中添加K2PO4(7.86g，37.03mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.35g，1.85mmol)。将反应混合物在90℃在N2气氛下加热3h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤饼用DCM洗涤。将有机层浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，得到呈黄色固体的标题产物(2.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.34(s,1H),3.91(d,J＝3.8Hz,3H)。
步骤3：3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(5g，15mmol)和Int-3(6.5g，17mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(1.09g，0.94mmol)和CuI(425mg，2.24mmol)。将反应混合物在95℃在N2气氛下加热3h。将反应混合物倒入水中并且用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝5:1至1:1，至DCM:MeOH＝80:1至40:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(5g，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),7.93(s,1H),7.42(s,1H),4.04(s,3H),3.93(s,3H),2.39(s,3H)。LC-MS:[M+H]+＝361.1。
步骤4：3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-4-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在N2气氛下，向3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(5g，13.89mmol)在ACN(250mL)中的溶液中添加Ce(NH4)2(NO3)6(4.56g，8.32mmol)和I2(1.76g，6.93mmol)。将反应混合物在80℃在N2气氛下加热2h。然后将Ce(NH4)2(NO3)6(4.56g，8.31mmol)和I2(1.76g，6.93mmol)添加至反应混合物中。将反应混合物浓缩。将残余物用DCM和水稀释，将分离的水相用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色固体的标题产物(6.4g，94.6％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.28(s,1H),4.09(s,3H),4.01(s,3H),2.44(s,3H)。LC-MS:[M+H]+＝487.0。
步骤5：3-(3-氨基-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)-4-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(3.2g，6.58mmol)在EtOH(160mL)和水(20mL)中的溶液中添加铁粉(2.9g，53mmol)和NH4Cl(4.6g，79mmol)。将反应混合物在80℃加热1h。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物用DCM和水稀释，将分离的水相用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝80:1至60:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(4.4g，73％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),6.99(s,1H),5.16(s,2H),4.01(s,6H),2.37(s,3H)。LC-MS:[M+H]+＝457.0。
步骤6：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(甲基-d3)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向3-(3-氨基-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.18mmol)在甲苯(16mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(30mg)、Xantphos(30mg)和Cs2CO3(148mg)。将反应混合物在N2气氛下通过微波在160℃加热3h(26批次)。将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝80:1至40:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(535mg，28.8％产率)。LC-MS：[M+H]+＝329.15。
步骤7：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(甲基-d3)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(520mg，1.57mmol)和(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯(491mg，1.71mmol)在ACN(34mL)中的溶液中添加Cs2CO3(595mg，1.8mmol)。将反应混合物在70℃加热12h。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(140mg，16.9％产率)。LC-MS：[M+H]+＝502.2。
实施例14、15和16
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
步骤1：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
在0℃下，向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(140mg，0.28mmol)在THF(0.8mL)中的溶液中添加CH3MgBr(14mL，14mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min。然后将反应混合物加温至66℃，并在66℃搅拌40min。将反应混合物冷却至-10℃。然后将混合物用饱和NH4Cl淬灭，将分离的水相用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)和制备型HPLC(Welch Ultimate XB-C18，21.2*250mm，5um，20％-70％ CH3CN/水，0.1％CF3COOH)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(26.3mg，18.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.45(d,J＝4.4Hz,1H),8.39(s,1H),7.42～7.37(m,1H),7.33～7.30(m,1H),7.13(d,J＝10.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.99～3.87(m,2H),3.51～3.45(m,1H),3.42～3.26(m,2H),2.35(s,3H),1.95(s,6H),1.70～1.46(m,3H),0.92～0.82(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝522.3。将外消旋实施例14(20mg)通过手性制备型SFC(柱：Lux 5um Cellulose-42cm×25cm，5um；流动相：MeOH:EtOH＝50:50；流速：25mL/min)分离，得到对映异构体A实施例15(6.7mg，33.5％产率)和对映异构体B实施例16(6.5mg，32.5％产率)。对映异构体A实施例15：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝6.4Hz,1H),8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(d,J＝2Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.30-7.28(m,1H),6.99-6.95(m,1H),3.98-3.83(m,5H),3.52-3.43(m,1H),3.44-3.23(m,2H),2.31(s,3H),1.91-1.89(d,J＝7.6Hz,6H),1.55-1.41(m,3H),0.95-0.88(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝522.3。手性SFC＝2.819min(柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；流动相A：乙醇；流动相B：甲醇；流速：1mL/min；检测：在254nm处UV)。对映异构体B实施例16：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝6.4Hz,1H),8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(d,J＝2Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.30-7.28(m,1H),6.99-6.95(m,1H),3.98-3.83(m,5H),3.52-3.43(m,1H),3.44-3.23(m,2H),2.31(s,3H),1.91-1.89(d,J＝7.6Hz,6H),1.55-1.41(m,3H),0.95-0.88(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝522.3。手性SFC＝3.328min(柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；流动相A：乙醇；流动相B：甲醇；流速：1mL/min；检测：在254nm处UV)。
实施例17
4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑
-5-基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
步骤1：1-甲基-4-(甲基-d3)-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1,2,3-三唑
在-70℃下，向1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑(400mg，4mmol)在THF(8mL)中的溶液中添加n-BuLi(1.97mL，4.8mmol)。将混合物在-70℃搅拌1h。然后在-70℃下将三丁基氯锡烷(1.43g，4.4mmol)添加至反应混合物中。将反应混合物在-30℃搅拌1h。将反应混合物用1M CeF2溶液和饱和NH4Cl溶液淬灭，将水相用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝1:0至10:1)纯化，得到呈无色油状物的标题产物(1g，67％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.03(s,3H),1.61–1.43(m,6H),1.34(dt,J＝14.5,7.2Hz,6H),1.26–1.15(m,6H),0.90(t,J＝7.3Hz,9H)。LC-MS:[M+H]+＝391.1。
步骤2：1-甲基-3-(5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在N2气氛下，向3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(3g，8.82mmol)和1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑(3.3g，8.46mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(656mg，0.57mmol)和CuI(249mg，1.15mmol)。将混合物在N2气氛下在95℃加热2h。将反应混合物倒入水中并且用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:DCM＝2:1至DCM:MeOH＝100:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(2.5g，79.6％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(s,1H),4.23(s,3H),4.06(s,3H),3.94(s,3H)。LC-MS:[M+H]+＝361.1。
步骤3：4-碘-1-甲基-3-(5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在N2气氛下，向1-甲基-3-(5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.5g，6.94mmol)在ACN(120mL)中的溶液中添加Ce(NH4)2(NO3)6(2.1g，4.17mmol)和I2(811mg，3.47mmol)。将反应混合物在80℃加热2h。然后在N2气氛下，将Ce(NH4)2(NO3)6(2.1g，4.17mmol)、I2(811mg，3.47mmol)添加至反应混合物中。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用DCM和水稀释，将分离的水相用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色固体的标题产物(3.1g，91.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(d,J＝1.9Hz,1H),4.29(s,3H),4.10(s,3H),4.01(s,3H)。LC-MS:[M+H]+＝487.0。
步骤4：3-(3-氨基-5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向4-碘-1-甲基-3-(5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(3.1g，6.38mmol)在EtOH(160mL)和水(20mL)中的溶液中添加铁粉(2.8g，51mmol)和NH4Cl(4.1g，77mmol)。将反应混合物在80℃加热1h。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物用DCM和水稀释，将分离的水相用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝1:1至DCM:MeOH＝50:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(2.0g，69％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝1.5Hz,1H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),5.17(s,2H),4.27(s,3H),4.01(s,6H)。LC-MS:[M+H]+＝457.0。
步骤5：2-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向3-(3-氨基-5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.18mmol)在甲苯(16mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(30mg)、Xantphos(30mg)和Cs2CO3(148mg)。将反应混合物在N2气氛下通过微波在160℃加热3h(20批次)。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝80:1至40:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(492mg，34.4％产率)。LC-MS：[M+H]+＝329.2。
步骤6：4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在20℃下，向2-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(492mg，1.5mmol)和(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯(441mg，1.6mmol)在CAN(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(693mg，1.8mmol)。将反应混合物在70℃加热12h。将反应浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(125mg，15.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝4.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.22(s,1H),7.38～7.31(m,2H),6.88(d,J＝11.2Hz,1H),4.48(s,3H),4.11(s,3H),4.00～3.88(m,4H),3.87～3.81(m,1H),3.54～3.51(m,1H),3.38～3.31(m,2H),1.75～1.72(m,1H),1.55～1.50(m,2H),1.20～1.88(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝522.2。
实施例18、19和20
2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
步骤1：2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
在0℃下，向4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(125mg，0.24mmol)在THF(0.8mL)中的溶液中添加CH3MgCl(12mL，12mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min。然后将反应混合物加温至66℃并在66℃搅拌40min。将反应混合物冷却至-10℃。将混合物用饱和NH4Cl淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)和制备型HPLC(WelchUltimate XB-C18，21.2*250mm，5um，20％-70％ CH3CN/水，0.1％ CF3COOH)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(37.5mg，30％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,2H),8.26(s,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.32～7.30(m,1H),7.09(d,J＝10.8Hz,1H),4.27(s,3H),3.99(s,3H),3.95～3.85(m,2H),3.50～3.44(m,1H),3.30～3.25(m 2H),1.91(s,6H),1.71～1.41(m,3H),0.92～0.88(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝522.3。将外消旋实施例18(34.3mg)通过手性制备型SFC(柱：Lux 5um Cellulose-42cm×25cm，5um；流动相：MeOH:EtOH＝50:50；流速：25mL/min)分离，得到对映异构体A实施例19(11.8mg，34.4％产率)和对映异构体B实施例20(11.6mg，33.8％产率)。对映异构体A实施例19：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44-8.42(m,1H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.30-7.28(m,1H),6.99-6.95(m,1H),4.24(s,3H),3.98-3.91(m,4H),3.90-3.82(m,1H),3.52-3.43(m,1H),3.37-3.23(m,2H),1.90(d,J＝8.4Hz,6H),1.58-1.40(m,3H),0.97-0.88(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝522.3。手性SFC＝2.985min(柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；流动相A：乙醇；流动相B：甲醇；流速：1mL/min；检测：在254nm处UV)。对映异构体B实施例20：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44-8.42(m,1H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.30-7.28(m,1H),6.99-6.95(m,1H),4.24(s,3H),3.98-3.91(m,4H),3.90-3.82(m,1H),3.52-3.43(m,1H),3.37-3.23(m,2H),1.90(d,J＝8.4Hz,6H),1.58-1.40(m,3H),0.97-0.88(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝522.3。手性SFC＝3.527min(柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；流动相A：乙醇；流动相B：甲醇；流速：1mL/min；检测：在254nm处UV)。
实施例21
4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
步骤1：1-(甲基-d3)-3-(5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在N2气氛下，向3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(3g，8.75mmol)和1-甲基-4-(甲基-d3)-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(3.4g，8.72mmol)在DMF(45mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(656mg，0.49mmol)和CuI(249mg，1.31mmol)。将混合物在N2气氛下在95℃加热2h。将反应混合物倒入水中并且用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:DCM＝2:1至DCM:MeOH＝100:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(2.9g，89％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(s,1H),4.06(s,3H),3.942(s,3H)。LC-MS:[M+H]+＝364.2。
步骤2：4-碘-1-(甲基-d3)-3-(5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在N2气氛下，向1-(甲基-d3)-3-(5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.9g，7.99mmol)在ACN(150mL)中的溶液中添加Ce(NH4)2(NO3)6(2.66g，4.85mmol)和I2(1.02g，4.05mmol)。将反应混合物在80℃加热2h。然后在N2气氛下添加Ce(NH4)2(NO3)6(2.66g，4.854mmol)和I2(1.02g，4.045mmol)。将反应混合物浓缩。将残余物用DCM和水稀释，将分离的水相用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色固体的标题产物(3.3g，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝1.3Hz,1H),8.28(d,J＝1.5Hz,1H),4.10(s,3H),4.01(s,3H)。LC-MS:[M+H]+＝490.0。
步骤3：3-(3-氨基-5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)-4-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向4-碘-1-(甲基-d3)-3-(5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(3.3g，6.75mmol)在EtOH(160mL)和水(20mL)中的溶液中添加铁粉(2.8g，50mmol)和NH4Cl(4.1g，76mmol)。将反应混合物在80℃加热1h。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物用DCM和水稀释，将分离的水相用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝1:1至DCM:MeOH＝50:1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(2.6g，84％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝1.8Hz,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,1H),5.15(s,2H),4.07(d,J＝1.2Hz,6H)。LC-MS:[M+H]+＝460.1。
步骤4：2-(甲基-d3)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向3-(3-氨基-5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)-4-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.18mmol)在甲苯(16mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(30mg，0.033mmol)、Xantphos(30mg，0.052mmol)和Cs2CO3(148mg，0.46mmol)。将反应溶液在N2气氛下通过微波在160℃加热3h(26批次)。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝80:1至40:1)纯化，得到呈黄色固体的产物(600mg，32.2％产率)。LC-MS：[M+H]+＝332.1。
步骤5：1-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙-1-酮
在20℃下，向2-(甲基-d3)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(600mg，1.81mmol)和(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯(576mg，1.99mmol)在ACN(48mL)中的溶液中添加Cs2CO3(792mg，2.44mmol)。将反应混合物在70℃加热12h。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到呈黄色固体的产物(190mg，20％产率)。LC-MS：[M+H]+＝525.3。
实施例22、23和24
2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
步骤1：2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
在0℃下，向1-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙-1-酮(190mg，0.36mmol)在THF(2.8mL)中的溶液中添加MeMgCl(19mL，19mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min。然后将反应混合物加温至66℃并在66℃搅拌40min。将反应混合物冷却至-10℃。然后将混合物用饱和NH4Cl淬灭，将分离的水相用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)和制备型HPLC(Welch Ultimate XB-C18，21.2*250mm，5um，30％-80％ CH3CN/水，0.1％CF3COOH)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(52mg，27.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.45(d,J＝4.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),7.33～7.29(m,1H),7.13(d,J＝10.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.99～3.87(m,2H),3.51～3.45(m,1H),3.31～3.26(m,2H),1.91(s,6H),1.70～1.42(m,3H),0.92～088(m,1H)。LC-MS:c[M+H]+＝525.3。将外消旋实施例22(39.6mg)通过手性制备型SFC(柱：Lux 5um Cellulose-42cm×25cm，5um；流动相：MeOH:EtOH＝50:50；流速：25mL/min)分离，得到对映异构体A实施例23(13.9mg，35.1％产率)和对映异构体B实施例24(15.1mg，38.1％产率)。对映异构体A实施例17：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44-8.42(m,1H),8.29(d,J＝2Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.30-7.27(m,1H),6.96(d,J＝13.6Hz,1H),3.99-3.83(m,5H),3.52-3.44(m,1H),3.36-3.23(m,2H),1.90(d,J＝13.6Hz,6H),1.54-1.37(m,3H),0.96-0.88(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝525.3.手性SFC＝2.917min(柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3umH19-381245；流动相A：乙醇；流动相B：甲醇；流速：1mL/min；检测：在254nm处UV)。对映异构体B实施例18：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44-8.42(m,1H),8.29(d,J＝2Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.30-7.27(m,1H),6.96(d,J＝13.6Hz,1H),3.99-3.83(m,5H),3.52-3.44(m,1H),3.36-3.23(m,2H),1.90(d,J＝13.6Hz,6H),1.54-1.37(m,3H),0.96-0.88(m,1H)。LC-MS:[M+H]+＝525.3。手性SFC＝3.450min(柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；流动相A：乙醇；流动相B：甲醇；流速：1mL/min；检测：在254nm处UV)。
药理学测试
1.BRD4(BD1)结合测定：
BRD4(BD1)生化结合测定由Sundia MediTech Co.,Ltd.进行。
材料和供应商：
BRD4(D1)：Reaction Biology Company；目录号：RD-11-157；批号1319
阳性对照化合物：AZD5153；Selleck，目录号，S8344，批号，1
肽：GL China；目录号329934；批号，P171229-JQ329934
DMSO：Sigma；目录号，D8418-1L；批号，SHBG3288V
OptiPlate-384：PerkinElmer；目录号6007270，批号，8240-17211
仪器：
离心机(制造商：Eppendorf，型号：5430)
酶标仪(制造商：Perkin Elmer，型号：EnVision)
声波移液系统(制造商：Labcyte，型号：550)
在测定中，HTRF方法使用具有穴状螯合物标记的铕元素的抗GST抗体作为供体，以d2或XL665标记的链霉亲和素(具有与生物素的高亲和力)作为受体来研究具有GST标签的BRD4(D1)与生物素标记的乙酰化肽之间的相互作用。当供体和受体由于BRD4(D1)与生物素标记的肽的结合而彼此靠近时，供体的激发触发荧光共振能量转移(FRET)到受体，然后受体发出特定波长(665nm)下的荧光。
一般测定程序：通过Labcyte550液体处理器将20nL化合物溶液转移至384孔板中，并将5μL来自Reaction Biology Company的BRD4(BD1)溶液RD-11-157或测定缓冲液添加至每个孔中。离心1分钟并在室温下孵育15分钟后，将5μL肽(GL China，目录号329934，批号P171229-JQ329934)添加至每个孔中。在1000rpm下离心1分钟后，向每个孔中添加10μL检测溶液。孵育60分钟、离心1分钟后，用酶标仪测量信号。数据分析：根据下式计算在化合物的存在下的抑制百分比：
抑制％＝(信号_max-样品信号/信号_max-信号_min)×100
在GrphaPad Prism V5.0软件中以log(抑制剂)相对于响应-变量斜率拟合数据，获得IC50。
BRD4(BD1)结合测定的结果见下表1。
表1：BRD4(BD1)结合测定的结果
2.细胞增殖测定
材料：
细胞系
| 细胞系 | 培养 | 特性 | 源培养基 |
| MV-4-11 | 悬浮 | ATCC | IMDM+10％FBS |
试剂
仪器和软件
| 名称 | 供应商 | 模型 |
| 培养箱 | Thermo | 3111 |
| 生物安全柜 | NuAire | NU-543-600S |
| 倒置显微镜 | Nikon | TS-100 |
| 自动细胞计数器 | Life technologies | Countess II |
| 多标签读取器 | PerkinElmer | EnVision |
| GraphPad Prism 5.0软件 | / | / |
为了评价化合物对细胞的活性，使用Cell Titer-Glo测定进行检测。将细胞在37℃培养箱中孵育并用化合物处理72小时。在反应结束时，通过定量测定ATP来测量培养物中活细胞的数量。ATP是活细胞新陈代谢的指示物。使用Cell Titer-Glo得出，细胞裂解产生的发光信号与存在的ATP的量成比例，并且ATP的量与培养物中的细胞数量成正比。这些信号比率反映了在该条件下在孔中在该浓度下的化合物的细胞活性。
(1)接种细胞
对细胞进行胰蛋白酶处理并用自动细胞计数器计算细胞密度。
根据接种密度将细胞悬浮液稀释至所需密度。
根据板分布图将100ul细胞接种至在生长培养基中的96孔板中。仅培养基用作背景对照(Min)。
在37℃、5％ CO2孵育过夜。
(2)化合物处理
在DMSO中制备200倍的化合物溶液。
通过将3ul 200x化合物添加至197ul生长培养基中，用生长培养基将化合物稀释至3x最终浓度。
向细胞中添加50ul稀释的化合物，并在37℃、5％ CO2下孵育72h。
(3)测量
测量前将测定板平衡至室温。
在每个孔中添加40ul试剂。
将内容物在定轨摇床上混合2分钟以诱导细胞裂解。
在室温下孵育60分钟以稳定发光信号。
在Envision上记录发光。
(4)数据分析
(1)使用GraphPad Prism 5。
(2)％Inh＝(Max信号-化合物信号)/(Max信号-Min信号)x 100。
(3)最大信号获自DMSO的作用。
(4)最小信号获自仅培养基的作用。
细胞增殖活性的结果见下表2。
表2：细胞增殖活性的结果
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Claims (20)
1.一种式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中：
Q选自N、O和S，条件为当Q是O或S时，R1不存在；
A选自以下：R各自独立地选自氢、任选经取代的(C1-C6)烷基、卤素和-CD3；
X和Y独立地选自苯基；含有1或2个选自N的杂原子的6元杂芳基；含有1或2个选自O、S的杂原子的6元杂环；或6元碳环；并且它们各自在每次出现时独立地任选地被氢、-C1-3烷基或卤素取代；
Z选自氢、-F、-Cl、-OH、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
R1选自卤素、任选经取代的(C1-C6)烷基、任选经取代的(C2-C6)烯基、任选经取代的(C2-C6)炔基；并且
R2选自-COOR21和-(CH2)n-CR22R23-OH，其中R21是氢、或任选经取代的(C1-C6)烷基，R22和R23各自选自氢、卤素和-C1-6烷基；n选自0、1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中所述化合物具有式I-1：
所述式I-1中的R*表示当与所述X、Y和Z接触的碳是手性碳时，所述碳的绝对构型是R构型。
3.根据权利要求1所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中所述化合物具有式I-2：
所述式I-2中的S*表示当与所述X、Y和Z接触的碳是手性碳时，所述碳的绝对构型是S构型。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中A选自以下：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中
A选自以下：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中Q是N。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中X和Y独立地选自苯基；
8.根据权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中X和Y独立地选自苯基；
9.根据权利要求1-8中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中Z选自氢、-F、-Cl、-OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中Z是氢或甲基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中选自/>其中吡啶环和苯环独立地任选地被1、2或3个取代基取代，并且所述取代基各自在每次出现时选自-F、-Cl或甲基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中选自/>其中吡啶环任选地被1个取代基取代，并且所述取代基在每次出现时选自-F。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R2选自-COOR21和-(CH2)n-CR22R23-OH，其中R21是(C1-C6)烷基，R22和R23各自选自-C1-6烷基；n选自0、1、2、3、4、5或6。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R2选自-COOR21和-(CH2)n-CR22R23-OH，其中R21是-CH3，R22和R23各自是-CH3；n选自0。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1选自C1-6烷基；其中所述C1-6烷基上的一个或多个氢原子任选地被氘取代。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1选自-CH3或-CD3。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中所述化合物选自本说明书的示例化合物。
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-17中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制造用于治疗适用布罗莫结构域抑制剂的疾病或病症的药物中的用途。
20.一种抑制布罗莫结构域的方法，其包括使所述布罗莫结构域与根据权利要求1-17中任一项所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体接触。
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