JP2022106286A - 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子タンパク質のモジュレーター及び使用の方法 - Google Patents

嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子タンパク質のモジュレーター及び使用の方法 Download PDF

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Abstract

【課題】嚢胞性線維症を処置するための化合物を提供する。【解決手段】嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）によって媒介及びモジュレートされる疾患及び状態を処置することにおいて有用な、ＣＦＴＲタンパク質のモジュレーターである下記式（Ｉ）で表される置換テトラヒドロフラニル化合物を使用する。TIFF2022106286000030.tif35157（式中、Ｒ１は、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＲ２a及びフェニルからなる群から選択され；Ｒ２aは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、フェニルからなる群から選択され；Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ４アルキル及び－ＯＲ３ａからなる群から選択され；Ｒ３ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルコキシアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；ｍは、０、１、２又は３であり；ｎは、０、１又は２である。）【選択図】なし

Description

本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）によって媒介及びモジュレートされる疾患及び状態を処置することにおいて有用な、ＣＦＴＲタンパク質のモジュレーターである置換テトラヒドロフラニル化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含有する組成物にも関する。
嚢胞性線維症は、ヒトにおいて最も一般的な致死的遺伝子疾患である（Ｂｏｂａｄｉｌｌａ，Ｊ．Ｌ．、Ｍａｃｅｋ，Ｍ．，Ｊｒ、Ｆｉｎｅ，Ｊ．Ｐ．、Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｐ．Ｍ．、２００２．Ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ａ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＣＦＴＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ－－ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｄａｔａ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．１９、５７５～６０６頁．ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｕｍｕ．１００４１）。それは、肺の上皮細胞における粘液分泌を調節するアニオンチャネルであるＣＦＴＲに関する遺伝子における突然変異によって引き起こされる。合衆国において、２，５００人の幼児に約１人が影響され、１千万人までの個体が、明らかな弊害なく欠損遺伝子の単一コピーを保有する。対照的に、突然変異ＣＦＴＲ遺伝子の２つのコピーを有する個体は、慢性肺感染症を含めて、ＣＦの衰弱性及び致死的影響を患う。入院をもたらす肺悪化は、ＣＦ患者に共通である。時間をかけて、慢性感染症からの肺への進行性障害は、肺移植の必要をもたらすことがある。合衆国における死亡の中央年齢は、およそ３１歳である（Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｂ．；Ｆａｒｏ，Ａ．ら、Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ２０１７ Ａｎｎｕａｌ Ｄａｔａ Ｒｅｐｏｒｔ、Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、２０１８）。
ＣＦに関する標準的処置プロトコールとしては、毎日の気道クリアランスレジメン、消化酵素サプリメント、及び感染を制御するための抗生物質の自由な使用が挙げられる。広範な処置負担は、ＣＦ患者及び介護者のための生活の質に対して実質的な効果を有する（Ｓａｗｉｃｋｉ，Ｇ．Ｓ．；Ｓｅｌｌｅｒｓ，Ｄ．Ｅ．；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｗ．Ｍ．；２００９．Ｈｉｇｈ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｂｕｒｄｅｎ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｔｏ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｅｌｆ－Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｊ．Ｃｙｓｔ．Ｆｉｂｒ．８、９１～９６頁。ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊｃｆ．２００８．０９．００７）。新たなモジュレーター治療は、Ｇ５５１Ｄ及びＦ５０８ｄｅｌ集団を含めて、ある特定の遺伝子型について利用可能であるが、これらは、普遍的に有効というわけでなく、多くの他のＣＦＴＲ突然変異に対して承認されていない。したがって、ＣＦＴＲをモジュレートできる新規な化合物が必要である。
Ｂｏｂａｄｉｌｌａ，Ｊ．Ｌ．、Ｍａｃｅｋ，Ｍ．，Ｊｒ、Ｆｉｎｅ，Ｊ．Ｐ．、Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｐ．Ｍ．、２００２．Ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ａ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＣＦＴＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ－－ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｄａｔａ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．１９、５７５～６０６頁．ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｕｍｕ．１００４１ Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｂ．；Ｆａｒｏ，Ａ．ら、Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ２０１７ Ａｎｎｕａｌ Ｄａｔａ Ｒｅｐｏｒｔ、Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、２０１８ Ｓａｗｉｃｋｉ，Ｇ．Ｓ．；Ｓｅｌｌｅｒｓ，Ｄ．Ｅ．；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｗ．Ｍ．；２００９．Ｈｉｇｈ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｂｕｒｄｅｎ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｔｏ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｅｌｆ－Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｊ．Ｃｙｓｔ．Ｆｉｂｒ．８、９１～９６頁 ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊｃｆ．２００８．０９．００７
（要旨）
ある特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する
Figure 2022106286000001
 （式中、
Ｒ１は、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＲ２ａ及びフェニルからなる群から選択され；Ｒ２フェニルは、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されており；任意選択的に、２個のＲ２基が組み合わさることで、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は３～７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、フェニルからなる群から選択され；フェニルは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ４アルキル及び－ＯＲ３ａからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルコキシアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル及び５～６員のヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換されており；
Ｒ４は、－ＯＲ４ａであり；
Ｒ４ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、－ＯＲ５ａであり；
Ｒ５ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、－ＯＲ６ａであり；
Ｒ６ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２である。）。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、追加として、Ｒ３ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは２である。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、またさらに、ｍは、１又は２である。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、またさらに、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル及び－ＯＲ２ａからなる群から選択される。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、なおさらに、Ｒ２は、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されているフェニルである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する
Figure 2022106286000002
 （式中、
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＲ２ａ及びフェニルからなる群から選択され；Ｒ２フェニルは、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されており；任意選択的に、２個のＲ２基が組み合わさることで、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は３～７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、フェニルからなる群から選択され；フェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換されており；
Ｒ５は、－ＯＲ５ａであり；
Ｒ５ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３である。）。
式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、ｍは１であり；Ｒ２は、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されているフェニルである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する
Figure 2022106286000003
 （式中、
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＲ２ａ及びフェニルからなる群から選択され；Ｒ２フェニルは、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されており；任意選択的に、２個のＲ２基が組み合わさることで、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は３～７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、フェニルからなる群から選択され；フェニルは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換されており；
Ｒ５は、－ＯＲ５ａであり；
Ｒ５ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３である。）。
式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、ｍは１であり；Ｒ２は、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されているフェニルである。
ある特定の実施形態において、
Figure 2022106286000004
 である化合物が提供される。ある特定の実施形態において、化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
ある特定の実施形態において、
Figure 2022106286000005
 である化合物が提供される。ある特定の実施形態において、化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
ある特定の実施形態において、（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキシアミドである化合物が提供される。ある特定の実施形態において、（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキシアミドの薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態において、化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のある特定の実施形態は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。ある特定の実施形態は、請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩、１種以上の増強剤及び１種以上の追加の補正剤を含む医薬組成物に関する。
本発明のある特定の実施形態は、対象における嚢胞性線維症を処置するための方法であって、請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。本発明のある特定の実施形態は、対象における嚢胞性線維症を処置するための方法であって、請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
本発明は、の活性を阻害する化合物を記載する
本明細書において、式（Ｉ）の化合物が開示される
Figure 2022106286000006
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、及びｎは、上記で要約において及び下記で詳細な記載において定義されている。）。さらに、こうした化合物を含む組成物及びこうした化合物を使用して状態及び障害を処置するための方法も開示されている。
本明細書において開示されている化合物は、任意の置換基において又は本明細書における式において１回を超えて出現する１つ以上の可変物（単数以上）を含有することができる。各出現での可変物の定義は、別の出現で、その定義から独立する。さらに、置換基の組合せは、こうした組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ容認できる。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
定義
ある特定の用語は、本明細書において使用されている場合、下に詳述されている通りの以下の定義を指すと意図される。
この明細書及び意図された請求項において使用されている場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈に明らかに矛盾しない限り、複数の対象を含むと留意されたい。したがって、例えば、「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ」への言及は、単一化合物、同様に１つ以上の同じ又は異なる化合物を含む。「ａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ」への言及は、単一の薬学的に許容される担体、同様に１種以上の薬学的に許容される担体などを意味する。
本明細書及び添付の請求項において使用される場合、それに反して特定されていない限り、以下の用語は、示されている意味を有する：
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルキル基を指す。アルコキシ基は、別段に特定されていない限り、１個、２個、３個、４個又は５個の炭素を有することができる。アルコキシの代表例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ及びペンチルオキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されている通りのアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシ基は、別段に特定されていない限り、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素を有することができる。アルコキシアルキルの代表例としては、以下に限定されないが、ｔｅｒｔ－ブトキシメチル、２－エトキシエチル、２－メトキシエチル及びメトキシメチルなどが挙げられる。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に特定されていない限り、１個、２個、３個又は４個の炭素を有する飽和の直鎖又は分岐の炭化水素鎖基を指す。アルキルの代表例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素環原子を含有する飽和炭化水素環基を指す。シクロアルキルは、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキルは、３個、４個、５個又は６個の炭素原子、ゼロ個のヘテロ原子及びゼロ個の二重結合を含有する炭素環式環系である。単環式環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＦを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個以上の水素原子が、別段に特定されていない限り、１個、２個、３個又は４個の炭素を有するハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのアルキル基を指す。ハロアルキルの代表例としては、以下に限定されないが、クロロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロブチル、トリフルオロプロピルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、１個以上のヘテロ原子又は環系を含有する芳香族環基を指す。単環式ヘテロアリールは、５員環又は６員環である。５員環は、２個の二重結合並びにＯ、Ｓ及びＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する。６員環は、３個の二重結合及び１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの代表例としては、以下に限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３－オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３－チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルなどが挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素又は硫黄原子を意味する。
「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられている炭化水素環基を指す。ヘテロシクリル環は、単一環（単環式）であってよいか、又は２個以上の環（二環式又は多環式）を有することができる。単環式環系は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を含有する任意の３員環若しくは４員環；又はヘテロ原子が窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員、６員環若しくは７員環によって例証される。５員環は、０～２二重結合を有し、６員環及び７員環は、０～３二重結合を有する。ヘテロシクリル単環式環系の代表例としては、以下に限定されないが、アゼチジニル、アゼピニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３－ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フラニル（フリル）、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリル、トリチアニルなどが挙げられる。
一部の例において、部分における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ～Ｃｙ」によって示され、ここで、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」は、１～３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。
一部の例において、部分における環原子の数は、接頭辞「ｘ～ｙ員」によって示され、ここで、ｘは、置換基における環原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「５～６員ヘテロアリール」という用語は、５～６個の環原子を含有するヘテロアリールを意味する。
部分が「任意選択的に置換されている」と記載されている場合、該部分は、（１）置換されていない又は（２）置換されているのいずれかであり得る。部分が、特別な数までの非水素基で任意選択的に置換されていると記載されている場合、その部分は、（１）置換されていない；又は（２）その特別な数までの非水素基によって若しくは該部分上の最大数までの置換可能な位置によってのいずれか少ない方で置換されているのいずれかであり得る。したがって、例えば、部分が３個までの非水素基で任意選択的に置換されているヘテロアリールと記載されている場合、３つ未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、最大でもヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基によって任意選択的に置換される。例示するため、テトラゾリル（ただ１つの置換可能な位置を有する。）は、１個までの非水素基で任意選択的に置換される。さらに例示するため、アミノ窒素が２個までの非水素基で任意選択的に置換されていると記載されている場合、第１級アミノ窒素は、２個までの非水素基で任意選択的に置換され、一方、第２級アミノ窒素は、１個のみまでの非水素基で任意選択的に置換される。
この特許出願（請求項を含む。）における「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語の使用を参照して、出願人らは、文脈が別段に必要としない限り、それらの単語が、それらが排他的よりはむしろ包含的に解釈されるべきであるという原則及び明確な理解に基づいて使用されていること、並びに出願人が、下記の請求項を含めたこの特許出願を解釈する際に、それらの単語の各々がそのように解釈されるべきであると意図していることを注記する。
「薬学的組成物」という成句は、医学的又は獣医学的使用における投与に適当な組成物を指す。
「薬学的に許容される塩」という成句は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び下等動物の組織との接触における使用に適当で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などがないとともに、妥当な利益／リスク比に相応するような塩を指す。
「防止する」、「防止すること」及び「防止」という用語は、疾患及び／若しくはそれの付随症状の発病を防止するか、又は対象が疾患を獲得するのを妨げる方法を指す。本明細書で使用される場合、「防止する」、「防止すること」及び「防止」は、疾患及び／又はそれの付随症状の発病を遅延させること、並びに疾患又は障害を獲得又は発症するという対象のリスクを低減することも含む。
「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有するとともに、十分な時間期間の間、本明細書において詳述されている目的に有用である化合物の完全性を維持する化合物を指す。
部分が「置換されている」と記載されている場合、非水素基は、部分の任意の置換可能な原子の水素基の代わりである。したがって、例えば、置換複素環部分は、少なくとも１個の非水素基が複素環上の水素基の代わりである複素環部分である。部分上に１つを超える置換がある場合、各非水素基は、（別段に記載されていない限り）同一であるか、又は異なっていてよいことが認識されるべきである。
「治療有効量」という成句は、特別な対象又は対象集団における処置のために投与される場合に、処置されている状態又は障害の症状の１つ以上の発症を防止するか、又はある程度軽減するのに十分な、化合物又はその薬学的に許容される塩の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患及びそれの重症度、並びに処置されるべき対象の年齢、体重、健康状態などに依存して変動することができる。例えば、ヒト又は他の哺乳動物において、治療有効量は、実験室又は臨床状況において実験的に決定することができるか、又は処置されている特別な疾患及び対象にとって、合衆国食品医薬品局若しくは同等の外国機関のガイドラインによって必要とされる量であり得る。
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅnｔ）」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患及び／又はそれの付随症状を軽減又は抑止する方法を指す。
「１つ以上」という用語は、１～５つを指す。ある特定の実施形態において、それは、１つ又は４つを指す。ある特定の実施形態において、それは、１～４つを指す。ある特定の実施形態において、それは、１つ又は３つを指す。ある特定の実施形態において、それは、１～３つを指す。ある特定の実施形態において、それは、１～２つを指す。ある特定の実施形態において、それは、２つを指す。なお他のさらなる実施形態において、それは、１つを指す。
化合物
本発明の化合物は、上に記載されている通りの一般式（Ｉ）を有する。
一部の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022106286000007
 （式中、
Ｒ１は、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＲ２ａ及びフェニルからなる群から選択され；Ｒ２フェニルは、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されており；任意選択的に、２個のＲ２基が組み合わさることで、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は３～７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、フェニルからなる群から選択され；フェニルは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ４アルキル及び－ＯＲ３ａからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルコキシアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル及び５～６員のヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換されており；
Ｒ４は、－ＯＲ４ａであり；
Ｒ４ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、－ＯＲ５ａであり；
Ｒ５ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、－ＯＲ６ａであり；
Ｒ６ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２である。）。
式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；残りの可変物は、式（Ｉ）について定義されている通りである。
式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；Ｒ３ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｎは２であり；残りの可変物は、式（Ｉ）について定義されている通りである。
式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；Ｒ３ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｍは、１又は２であり；ｎは２であり；残りの可変物は、式（Ｉ）について定義されている通りである。
式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル及び－ＯＲ２ａからなる群から選択され；Ｒ３ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｍは、１又は２であり；ｎは２であり；残りの可変物は、式（Ｉ）について定義されている通りである。
式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；Ｒ２は、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されているフェニルであり；Ｒ３ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｍは、１又は２であり；ｎは２であり；残りの可変物は、式（Ｉ）について定義されている通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する
Figure 2022106286000008
 （式中、
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＲ２ａ及びフェニルからなる群から選択され；Ｒ２フェニルは、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されており；任意選択的に、２個のＲ２基が組み合わさることで、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は３～７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、フェニルからなる群から選択され；フェニルは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換されており；
Ｒ５は、－ＯＲ５ａであり；
Ｒ５ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３である。）。
式（ＩＩ）又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、ｍは、１又は２であり；残りの可変物は、式（ＩＩ）について定義されている通りである。
式（ＩＩ）又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されているフェニルであり；ｍは１であり；残りの可変物は、式（ＩＩ）について定義されている通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する
Figure 2022106286000009
 （式中、
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＲ２ａ及びフェニルからなる群から選択され；Ｒ２フェニルは、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されており；任意選択的に、２個のＲ２基が組み合わさることで、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は３～７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、フェニルからなる群から選択され；フェニルは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換されており；
Ｒ５は、－ＯＲ５ａであり；
Ｒ５ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３である。）。
式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、ｍは、１又は２であり；残りの可変物は、式（ＩＩＩ）について定義されている通りである。
式（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されているフェニルであり；ｍは１であり；残りの可変物は、式（ＩＩＩ）について定義されている通りである。
式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、化合物は、
Figure 2022106286000010
 である。
式（Ｉ）のある特定の実施形態において、化合物は、
Figure 2022106286000011
 である。
式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のある特定の実施形態において、化合物は、
Figure 2022106286000012
 である。
式（Ｉ）のある特定の実施形態において、化合物は、
Figure 2022106286000013
 である。
化合物名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ （ＡＣＤ）／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１９．１．１命名アルゴリズムによるＮａｍｅ ２０１９を使用すること、又は一部の中間体について、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｖ．１５．０．０．１０６の一部としてＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することによって割り当てられている。
ある特定の実施形態において、
（２Ｓ）－２－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキシアミド；
（２Ｒ）－２－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
７－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－２，６－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－７－カルボキサミド；
（２Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－Ｎ－（２－シクロプロピルキノリン－５－スルホニル）－２－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－２－（２－エトキシ－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ）－２－（２－エトキシ－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ）－２－｛５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－メトキシプロポキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－２－｛５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－メトキシプロポキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（６Ｒ）－６－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド；
（６Ｓ）－６－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド；
２－（５－エチル－２－フェノキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
２－｛５－エチル－２－［（２－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
２－（２－｛［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ）－２－（５－エチル－２－フェノキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－２－（５－エチル－２－フェノキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ）－２－｛５－エチル－２－［（２－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－２－｛５－エチル－２－［（２－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ）－２－（２－｛［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－２－（２－｛［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（２－アミノキノリン－５－スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルオキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ）－Ｎ－（２－アミノキノリン－５－スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルオキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（２－アミノキノリン－５－スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（２－アミノキノリン－５－スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；及び
（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
ある特定の実施形態において、（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキシアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
ある特定の実施形態において、（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキシアミドである化合物が提供される。
式（Ｉ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが、下記の表１に示されている化合物、及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。本明細書において見出される化合物の名前と表１に見出される構造との間に矛盾がある場合、表１中の構造が優先すると理解されるべきである。
Figure 2022106286000014
Figure 2022106286000015
Figure 2022106286000016
Figure 2022106286000017
式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物は、塩基性若しくは酸性官能性のいずれか又は両方を含有することができ、所望される場合に適当な酸又は塩基を使用することによって、薬学的に許容される塩に変換することができる。塩は、本発明の化合物の最終の単離及び精製中にその場で調製することができる。
例証的な化合物を作製する方法
本発明の化合物は、化合物が調製され得る手段を例示する以下の合成スキーム及び方法に関連して、より良く理解することができる。この発明の化合物は、様々な合成手順によって調製することができる。代表的な合成手順は、以下に限定されないが、スキーム１～２に示されている。可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは、本明細書において、例えば、要約において詳述されている通りに定義される。
スキーム１：本発明の例証的な化合物の合成のための代表的なスキーム。
Figure 2022106286000018
スキーム１に示されている通り、化合物１－７は、化合物１－１から調製することができる。置換又は非置換アリール化合物１－１は、低減温度で、例えばＡｌＣｌ３を含めたルイス酸を使用するＦｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ条件下で、化合物１－２又は代替として酸無水物を含めたハロゲン化アシルでアシル化されることで、ケトン１－３を与えることができる。ケト－ハロゲン化物１－３は、昇温でＫＣＮを用いる処理を介してテトラヒドロフラン１－４に環化することができる。昇温で例えばＮａＯＨを含めた水酸化物を用いる１－４のニトリル基の加水分解は、カルボン酸１－５を与え、これは、スルホンアミド１－６とカップリングさせることで、化合物１－７を与えることができる。当業者に知られている任意の適当なカップリング条件は、例えばジクロロメタンを含めた溶媒中で例えば１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩及び４－ジメチルアミノピリジンを用いる処置を含めて、１－５及び１－６のカップリングに影響を与えるために使用することができる。
スキーム２：本発明の例証的な化合物の合成のための代表的なスキーム。
Figure 2022106286000019
スキーム２に示されている通り、化合物１－７は、化合物２－１から調製することもできる。アルコール２－２への化合物２－１（式中、Ｒ１０はアルキル又は別の適当なカルボン酸保護基である。）のカルベン挿入は、例えばジクロロメタンを含めた適当な溶媒中にて低減温度で、例えばＲｈ２（ＯＡｃ）４を含めた適当な触媒によって影響され得る。低減温度での、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを含めた適当な塩基の存在下での臭化物２－３の環化によりテトラヒドロフラン２－４が生成し、ここで、エステル基は、昇温での、例えば、ＫＯＨを用いる処理を含めて、当業者に知られている方法によって、対応するカルボン酸２－４（式中、Ｒ１０は水素である。）に加水分解することができる。Ｒ１０が水素である化合物２－４と、スキーム１に開示されている通りの化合物１－６とのカップリングにより化合物１－７が生成する。
合成例セクションに例示されている通りの合成スキーム及び具体例は、例示であり、それが添付の請求項において定義されているのと同じように本発明の範囲を限定すると読まれるべきでないと理解され得る。合成方法及び具体例の全ての代替物、修飾物及び同等物は、請求項の範囲内に含まれる。
各個々のステップについての最適な反応条件及び反応時間は、用いられた特別な反応物、及び使用された反応物中に存在する置換基に依存して変動することができる。具体的な手順は、実施例セクションに提供されている。反応物は、従来の方式で、例えば、残渣から溶媒を排出することによって後処理し、以下に限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、トリチュレーション及びクロマトグラフィーなど当技術分野において一般に知られている方法論に従ってさらに精製することができる。別段に記載されていない限り、出発材料及び試薬は、市販で利用可能である、あるいは標準的な有機化学技術、公知の構造的に同様の化合物の合成に類似している技法、又は上に記載されているスキーム若しくは合成例セクションに記載されている手順に類似している技法から、当業者によって調製することができるのいずれかである。
反応条件、試薬及び合成経路の順序の適切な操作、反応条件と不適合性である任意の化学官能性の保護、並びに方法の反応順序における適当な時点での脱保護を含めて、日常的実験法は、本発明の範囲に含まれる。適当な保護基及びこうした適当な保護基を使用して異なる置換基を保護及び脱保護するための方法は、当業者によく知られており；この例は、参照によりそれ全体で本明細書に組み込む（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）に見出すことができる。本発明の化合物の合成は、上文に記載されている合成スキームに及び具体例に記載されているものに類似した方法によって達成することができる。
化合物の光学活性形態が必要とされる場合、それは、光学活性出発材料（例えば、適当な反応ステップの不斉誘導によって調製される。）を使用する本明細書に記載されている手順の１つを実施することによって、又は標準的手順（クロマトグラフィー分離、再結晶化又は酵素的分割など）を使用する化合物若しくは中間体の立体異性体の混合物の分割によって得ることができる。
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、それは、純粋な幾何異性体を出発材料として使用して上記手順の１つを実施することによって、又はクロマトグラフィー分離などの標準的手順を使用する化合物若しくは中間体の幾何異性体の混合物の分割によって調製することができる。
医薬組成物
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、典型的に、医薬組成物の形態で投与される。こうした組成物は、医薬技術において知られている方式で調製することができ、薬学的に許容される担体と一緒に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む。「医薬組成物」という成句は、医学的又は獣医学的使用における投与に適当な組成物を指す。
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、非毒性の不活性固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料、又は任意の型の処方助剤を意味する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量、１種以上の増強剤及び１種以上の追加の補正剤を含む医薬組成物が提供される。
使用の方法
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、任意の量及び任意の投与経路を使用して、嚢胞性線維症の処置又は防止のために対象に投与することができる。
「投与」という用語は、化合物を対象と接触させる方法を指す。
本発明の化合物は、ＣＦＴＲのモジュレーターとして有用である。したがって、該化合物及び組成物は、ＣＦＴＲの活動亢進又は不活性が関与する疾患、障害又は状態を処置する、又はその重症度若しくは進行を減少させるのに特に有用である。したがって、本発明は、対象における嚢胞性線維症を処置するための方法であって、前記対象に、上記で説明されている通りの式（Ｉ）の化合物又はその好ましい実施形態の治療有効量を薬学的に許容される担体とともに、又は薬学的に許容される担体なしで、投与するステップを含む方法を提供する。特に、該方法は、嚢胞性線維症の処置又は防止のためである。より特別な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及び／又はＶＩ突然変異によって引き起こされる。
ある特定の実施形態において、本発明は、医療における使用のための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特別な実施形態において、本発明は、医療における使用のための、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特別な実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の処置における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より特別な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及び／又はＶＩ突然変異によって引き起こされる。
ある特定の実施形態は、医薬の調製における、式（Ｉ）に従った化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。医薬は、任意選択的に、１種以上の追加の治療剤を含むことができる。一部の実施形態において、医薬は、嚢胞性線維症の処置における使用のためである。より特別な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及び／又はＶＩ突然変異によって引き起こされる。
この発明は、嚢胞性線維症の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）に従った化合物又はその薬学的に許容される塩の使用も対象とする。医薬は、任意選択的に、１種以上の追加の治療剤を含むことができる。特別な実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）に従った化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。より特別な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及び／又はＶＩ突然変異によって引き起こされる。
ある特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１種以上の追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１種以上の追加の治療剤を含む医薬組成物を提供し、ここで、追加の治療剤は、ＣＦＴＲモジュレーター及びＣＦＴＲ増幅剤からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１種以上の追加の治療剤を含む医薬組成物を提供し、ここで、追加の治療剤はＣＦＴＲモジュレーターである。
本化合物又はその薬学的に許容される塩は、唯一の活性薬剤として投与することができる、又はそれは、同じ又は同様の治療的活性を実証しているとともに、こうした組合せ投与に安全な及び効力があると決定されている他の化合物又はその薬学的に許容される塩を含めて、他の治療剤と同時投与することができる。本化合物は、対象に同時投与することができる。「同時投与される」という用語は、単一の医薬組成物において又は別々の医薬組成物において、対象への２種以上の異なる治療剤の投与を意味する。したがって、同時投与は、同じ時での２種以上の治療剤を含む単一の医薬組成物の投与、又は同じ若しくは異なる時間での同じ対象への２種以上の異なる組成物の投与に関与する。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＣＦＴＲ媒介疾患を処置するための１種以上の追加の治療剤の治療有効量と同時投与することができ、ここで、治療剤の例としては、以下に限定されないが、抗生物質（例えば、アミノグリコシド、コリスチン、アズトレオナム、シプロフロキサシン及びアジスロマイシン）、去痰薬（例えば、高張生理食塩水、アセチルシステイン、ドルナーゼアルファ及びデヌホソル）、膵臓酵素サプリメント（例えば、パンクレアチン及びパンクレリパーゼ）、上皮ナトリウムチャネル遮断薬（ＥＮａＣ）阻害剤、ＣＦＴＲモジュレーター（例えば、ＣＦＴＲ増強剤、ＣＦＴＲ補正剤）、及びＣＦＴＲ増幅剤が挙げられる。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種又は２種のＣＦＴＲモジュレーター及び１種のＣＦＴＲ増幅剤と同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種の増強剤、及び１種以上の補正剤と同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種の増強剤、１種以上の補正剤、及び１種のＣＦＴＲ増幅剤と同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種以上のＣＦＴＲモジュレーターと同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種のＣＦＴＲモジュレーターと同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、２種のＣＦＴＲモジュレーターと同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、３種のＣＦＴＲモジュレーターと同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種の増強剤及び１種以上の補正剤と同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種の増強剤及び２種の補正剤と同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種の増強剤と同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種以上の補正剤と同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種の補正剤と同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、２種の補正剤と同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種以上の補正剤及び１種の増幅剤と同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種の補正剤及び１種の増幅剤と同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、２種の補正剤及び１種の増幅剤と同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種の補正剤と同時投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、２種の補正剤と同時投与することができる。
ＣＦＴＲ増強剤の例としては、以下に限定されないが、アイバカフトール（ＶＸ－７７０）、ＡＢＢＶ－２４５１、４－アミノ－７－｛［１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］メチル｝－５－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル、ＧＬＰＧ１８３７、ＶＸ－５６１、ＮＶＳ－ＱＢＷ２５１、ＦＤ１８６０２９３、ＰＴＩ－８０８、Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシアミド、３－アミノ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］－５－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキシアミド及び４－アミノ－７－｛［１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］メチル｝－５－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルが挙げられる。増強剤の例は、公報：ＷＯ２００５１２０４９７、ＷＯ２００８１４７９５２、ＷＯ２００９０７６５９３、ＷＯ２０１００４８５７３、ＷＯ２００６００２４２１、ＷＯ２００８１４７９５２、ＷＯ２０１１０７２２４１、ＷＯ２０１１１１３８９４、ＷＯ２０１３０３８３７３、ＷＯ２０１３０３８３７８、ＷＯ２０１３０３８３８１、ＷＯ２０１３０３８３８６、ＷＯ２０１３０３８３９０、ＷＯ２０１４／１８０５６２、ＷＯ２０１５０１８８２３、ＷＯ２０１６１９３８１２、ＷＯ２０１７２０８１１５及びＷＯ２０１８０９４２３７にも開示されている。
ある特定の実施形態において、増強剤は、
アイバカフトール（ＶＸ－７７０，Ｎ－（２，４－ジ－タート－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシアミド）；
ＡＢＢＶ－２４５１；
ＧＬＰＧ１８３７；
ＶＸ－５６１；
ＮＶＳ－ＱＢＷ２５１；
ＦＤ１８６０２９３；
ＰＴＩ－８０８；
２－（２－フルオロベンズアミド）－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
２－（２－ヒドロキシベンズアミド）－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド；
２－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド；
５，５，７，７－テトラメチル－２－（２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド；
２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド）－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド；
２－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド）－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド；
２－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパンアミド）－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－３－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
２－（２－ヒドロキシプロパンアミド）－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボキサミド；
４－ブロモ－Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－４－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
２－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミド）－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド；
２－［（２－ヒドロキシ－４－メチル－ペンタノイル）アミノ］－５，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド；
５－（２－メトキシ－エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－アミド；
Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－４－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－４－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
２－［［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－ブタノイル］アミノ］－５，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド；
２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－ブタノイル］アミノ］－５，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド；
２－［（２－ヒドロキシ－２，３，３－トリメチル－ブタノイル）アミノ］－５，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド；
［５－［（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）カルバモイル］ピラゾール－１－イル］メチル二水素ホスフェート；
［３－［（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）カルバモイル］ピラゾール－１－イルメチル二水素ホスフェート；
Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－４－（１，４－ジオキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
５，５，７，７－テトラメチル－２－［［（２Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパノイル］アミノ］－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド；
２－［［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノイル］アミノ］－５，５，７，７－テトラメチル－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－３－カルボキサミド；
３－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド；
３－アミノ－Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－５－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド；
３－アミノ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド；
３－アミノ－５－［（４－フルオロフェニル）スルホニル］－Ｎ－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピリジン－２－カルボキサミド；
３－アミノ－５－［（４－フルオロフェニル）スルホニル］－Ｎ－［（２Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド；
３－アミノ－５－［（３－フルオロフェニル）スルホニル］－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－２－カルボキサミド；
３－アミノ－Ｎ－［２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソエチル］－５－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド；
（３－アミノ－５－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－イル）（アゼチジン－１－イル）メタノン；
（３－アミノ－５－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－イル）［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］メタノン；
（３－アミノ－５－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン；
３－アミノ－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル］－５－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド；
（３－アミノ－５－｛［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン；
（３－アミノ－５－｛［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン；
ｒａｃ－３－アミノ－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－５－｛［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド；
３－アミノ－５－［（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）スルホニル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリジン－２－カルボキサミド；
（３－アミノ－５－｛［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－イル）［３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］メタノン；
３－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）－５－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド；
（３－アミノ－５－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－イル）（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メタノン；
３－アミノ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－５－｛［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド；
３－アミノ－Ｎ－［２－ヒドロキシ－１－（４－メトキシフェニル）エチル］－５－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド；
３－アミノ－５－［（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）スルホニル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリジン－２－カルボキサミド；
３－アミノ－５－｛［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド；
３－アミノ－５－｛［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド；
３－アミノ－Ｎ－［２－オキソ－２－（プロパン－２－イルアミノ）エチル］－５－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド；
（３－アミノ－５－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－イル）［３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］メタノン；
３－アミノ－５－｛［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝－Ｎ－［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルメチル］ピリジン－２－カルボキサミド；
（３－アミノ－５－｛［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－イル）［３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］メタノン；
３－アミノ－５－｛［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝－Ｎ－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルメチル］ピリジン－２－カルボキサミド；
３－アミノ－５－｛［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝－Ｎ－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルメチル］ピリジン－２－カルボキサミド；
３－アミノ－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）プロピル］－５－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド；
３－アミノ－Ｎ－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－ヒドロキシプロピル）－５－｛［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド；
［３－アミノ－５－（フェニルスルホニル）ピリジン－２－イル］［３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］メタノン；
｛３－アミノ－５－［（３－フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン－２－イル｝［３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］メタノン；及び
３－アミノ－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］－５－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド
からなる群から選択される。
補正剤の非限定的な例としては、ルマカフトール（ＶＸ－８０９）、１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－｛１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ－６６１、テザカフトール）、ＶＸ－９８３、ＡＢＶ－２２２２、ＧＬＰＧ２６６５、ＡＢＢＶ－２７３７、ＡＢＢＶ－２８５１、ＡＢＢＶ－３２２１、１－｛５－シクロプロピル－２－［（プロパン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド、１－（５－エチル－２－｛［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］オキソ｝フェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド、１－｛５－エチル－２－［（プロパン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド、ＰＴＩ－８０１、ＶＸ－１５２、ＶＸ－４４０、ＶＸ－６５９（バモカフトル）、ＶＸ－４４５（エレクサカフトル）、ＶＸ－１２１、ＦＤＬ１６９、ＦＤＬ３０４、ＦＤ２０５２１６０及びＦＤ２０３５６５９が挙げられる。補正剤の例は、米国特許第９６４２８３１号、同第９５６７３２２号、同第９８４０５１３号、同第１０１１８９１６号、同第９７９６７１１号、同第９８９０１５８号、同第１０３９９９４０号及び同第９９８１９１０号にも開示されている。
ある特定の実施形態において、補正剤（単数以上）は、
ルマカフトール（ＶＸ－８０９）；
１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－｛１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ－６６１、テザカフトール）；
ＶＸ－９８３；
ＧＬＰＧ２６６５；
ＡＢＢＶ－２７３７；
ＡＢＢＶ－３２２１；
ＰＴＩ－８０１；
ＶＸ－１５２；
ＶＸ－４４０；
ＶＸ－６５９；
ＶＸ－４４５（エレクサカフトル）
ＦＤＬ１６９
ＦＤＬ３０４；
ＦＤ２０５２１６０；
ＦＤ２０３５６５９；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸；
３－（｛３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］ベンゾイル｝アミノ）－１－メチルシクロペンタンカルボン酸；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］－Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］ベンズアミド；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－（２－メトキシエトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－７－（ベンジルオキシ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－（２－フルオロエトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸；
４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸；
４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸；
ｒａｃ－３－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］安息香酸；
ｒａｃ－４－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］安息香酸；
３－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］安息香酸；
３－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］安息香酸；
ｒａｃ－３－［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－６－フェニルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］安息香酸；
３－［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－６－フェニルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］安息香酸；
３－［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－６－フェニルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］安息香酸；
４－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］安息香酸；
４－［６－（４－シアノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－３－シクロブチル－Ｎ－（メタンスルホニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシアミド；
３－シクロブチル－Ｎ－（メタンスルホニル）－４－［４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシアミド；
４－［６－（４－シアノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－３－シクロブチル－Ｎ－（メタンスルホニル）－１－［２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシアミド；
Ｎ－（メタンスルホニル）－４－［４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル］－１－［２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシアミド；
３－シクロブチル－４－［４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［２－（モルホリン－４－イル）エタンスルホニル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシアミド；
３－シクロブチル－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エタンスルホニル］－４－［４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシアミド；
１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（メタンスルホニル）－４－（１’－メチル［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシアミド；
３－シクロブチル－Ｎ－（メタンスルホニル）－４－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピペリジン－１－イル｝－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシアミド；
３－シクロブチル－４－［４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－（オキソラン－３－スルホニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシアミド；
３－シクロブチル－Ｎ－（ジメチルスルファモイル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－（４－メトキシ［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシアミド；
３－シクロブチル－Ｎ－（モルホリン－４－スルホニル）－４－［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシアミド；
３－シクロブチル－Ｎ－（モルホリン－４－スルホニル）－１－フェニル－４－｛４－［（ピロリジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシアミド；
３－シクロブチル－Ｎ－（メタンスルホニル）－４－［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシアミド；
３－シクロブチル－４－［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸；
３－シクロブチル－１－フェニル－４－｛４－［（ピロリジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸；
５－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（７Ｒ）－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール－７－カルボニル］アミノ｝－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］ピラジン－２－カルボン酸；
６－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（７Ｒ）－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール－７－カルボニル］アミノ｝－７－（トリフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸；
ｔｒａｎｓ－４－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－｛［（７Ｒ）－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール－７－カルボニル］アミノ｝－７－（トリフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸；
６－［（２Ｒ，４Ｒ）－７－（ジフルオロメトキシ）－４－｛［（７Ｒ）－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール－７－カルボニル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸；
ｔｒａｎｓ－４－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－｛［（７Ｒ）－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール－７－カルボニル］アミノ｝－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸；
エチルｔｒａｎｓ－４－［（２Ｓ，４Ｓ）－７－（ジフルオロメトキシ）－４－｛［（７Ｒ）－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール－７－カルボニル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボキシレート；
ｃｉｓ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（７Ｒ）－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール－７－カルボニル］アミノ｝－７－（トリフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸；
ｔｒａｎｓ－４－［（２Ｓ，４Ｓ）－７－（ジフルオロメトキシ）－４－｛［（７Ｒ）－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール－７－カルボニル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸；
１－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（７Ｒ）－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール－７－カルボニル］アミノ｝－７－（トリフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］シクロプロパン－１－カルボン酸；
ｔｒａｎｓ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（５Ｓ）－２，２－ジフルオロ－５－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ，５Ｈ－インデノ［５，６－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボニル］アミノ｝－７－（トリフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸；
ｔｒａｎｓ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（５Ｓ）－２，２－ジフルオロ－５－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ，５Ｈ－インデノ［５，６－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボニル］アミノ｝－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸；
ｔｒａｎｓ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（７Ｒ）－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール－７－カルボニル］アミノ｝－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸；
ｔｒａｎｓ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－７－（ジフルオロメトキシ）－４－｛［（７Ｒ）－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール－７－カルボニル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸；
ｔｒａｎｓ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（７Ｒ）－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール－７－カルボニル］アミノ｝－７－（トリフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸；
４－｛（２Ｒ，４Ｒ）－４－［２－（２，２－ジフルオロ－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－メチルプロパンアミド］－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル｝安息香酸；
４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［１－（３，４－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボニル］アミノ｝－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］安息香酸；
４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボニル］アミノ｝－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］安息香酸；
４－［（２Ｒ，４Ｒ）－７－メトキシ－４－（｛１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボニル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］安息香酸；
４－［（２Ｒ，４Ｒ）－７－メトキシ－４－｛［１－（４－メチルフェニル）シクロプロパン－１－カルボニル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］安息香酸；
４－｛（２Ｒ，４Ｒ）－４－［（１，５－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボニル）アミノ］－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル｝安息香酸；
３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（１Ｓ）－１，５－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボニル］アミノ｝－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］安息香酸；
４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（１Ｓ）－１，５－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボニル］アミノ｝－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］安息香酸；
ｔｒａｎｓ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［１－（２，２－ジフルオロ－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボニル］アミノ｝－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸；
ｔｒａｎｓ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［１－（２，２－ジフルオロ－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボニル］アミノ｝－７－（トリフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸；及び
４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［１－（２，２－ジフルオロ－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボニル］アミノ｝－７－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸
からなる群から選択することができる。
ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、ＣＦＴＲ増幅剤である。ＣＦＴＲ増幅剤は、公知のＣＦＴＲモジュレーター、例えば、増強剤及び補正剤の効果を増強する。ＣＦＴＲ増幅剤の例としては、ＰＴＩ１３０及びＰＴＩ－４２８が挙げられる。増幅剤の例は、国際特許公開番号：ＷＯ２０１５１３８９０９及びＷＯ２０１５１３８９３４にも開示されている。
ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、ＣＦＴＲ安定剤である。ＣＦＴＲ安定剤は、補正剤、補正剤／増強剤又は他のＣＦＴＲモジュレーター組合せ（単数以上）で処置されている補正ＣＦＴＲの安定性を増強する。ＣＦＴＲ安定剤の例は、カボソンスタット（Ｎ９１１１５）である。安定剤の例は、国際特許公開番号：ＷＯ２０１２０４８１８１にも開示されている。
ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、チャネルをブロックすることによって直接的に、又はＥＮａＣ活性の増加に至るプロテアーゼ（例えば、セリンプロテアーゼ、チャネル活性化プロテアーゼ）のモジュレーションによって間接的に、のいずれかで、上皮ナトリウムチャネル遮断薬（ＥＮａＣ）の活性を低減する薬剤である。こうした薬剤の例証としては、カモスタット（トリプシン様プロテアーゼ阻害剤）、ＱＡＵ１４５、５５２～０２、ＧＳ－９４１１、ＩＮＯ－４９９５、Ａｅｒｏｌｙｔｉｃ、アミロライド、ＶＸ－３７１及びＥＴＤ００１が挙げられる。上皮ナトリウムチャネル遮断薬（ＥＮａＣ）の活性を低減する追加の薬剤は、例えば、国際特許公開番号：ＷＯ２００９０７４５７５及びＷＯ２０１３０４３７２０；並びに米国特許番号ＵＳ８９９９９７６に見出すことができる。
ある特定の実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤は、ＶＸ－３７１である。
ある特定の実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤は、ＳＰＸ－１０１（Ｓ１８）である。
ある特定の実施形態において、ＥＮａｃ阻害剤は、ＥＴＤ００１である。
ある特定の実施形態において、追加の治療剤は、膜貫通膜１６Ａ（ＴＭＥＭ１６Ａ）増強剤である。ＴＭＥＭ１６Ａ増強剤は、上皮細胞の頂端膜上に存在するカルシウム活性化ＴＭＥＭ１６Ａチャネルを介して肺細胞膜を横切って塩化物の流れを増強する。塩化物流の増加は、粘液水和の増加をもたらす。ＴＭＥＭＥ１６Ａ増強剤の例としては、ＥＴＤ００２が挙げられる。ＴＭＥＭ１６Ａ増強剤の例は、国際特許公開番号：ＷＯ２０１９１４５７２６にも開示されている。
ある特定の実施形態において、対象における嚢胞性線維症を処置するための方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
この発明は、本発明の１種以上の化合物及び／又は塩、並びに任意選択的に、１種以上の追加の治療剤を含むキットも対象とする。
この発明は、例えば、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質をモジュレートするとともに、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質（嚢胞性線維症を含める）をモジュレートすることによって処置可能な疾患を処置するための、本発明の化合物、塩、組成物及び／又はキットの使用の方法も対象とする。
ある特定の実施形態において、本発明は、医療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特別な実施形態において、本発明は、上で本明細書に記載されている通りの疾患又は障害の処置における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態は、医薬の調製における、式（Ｉ）に従った化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。一部の実施形態において、医薬は、上で本明細書に記載されている通りの疾患及び障害の処置における使用のためである。
この発明は、上で本明細書に記載されている通りの疾患及び障害の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）に従った化合物又はその薬学的に許容される塩の使用も対象とする。
以下の実施例は、例示的な目的で使用することができ、本発明の範囲を狭めると見なされるべきでない。
全ての試薬は商品グレードであり、別段に記載されていない限り、さらに精製することなく受け取ったままで使用した。市販で利用可能な無水溶媒は、不活性雰囲気下で行われる反応のために使用した。試薬グレード溶媒は、別段に特定されていない限り、全ての他の場合において使用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルに関する化学シフト（δ）は、内部基準として、テトラメチルシラン（δ０．００）又は適切な残留溶媒ピーク、即ちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対して百万分の一（ｐｐｍ）で報告した。
以下の略語は、別段に特定されていない限り、示されている意味を有する：ＮＭＲは核磁気共鳴；ｓはシングレット；ｂｒｓはブロードシングレット；ｄはデュープレット又はダブレット；ｍはマルチプレット；ｔはトリプレット；ｑはカルテット；ＬＣ／ＭＳ又はＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー－質量分光分析法；ｍｉｎは分；ｍＬはミリリットル；μＬはマイクロリットル；Ｌはリットル；ｇはグラム；ｍｇはミリグラム；ｍｍｏｌはミリモル；ｐｓｉはポンド毎平方インチ；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー；ｐｐｍは百万分の一；ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化；ＤＣＩは脱離化学イオン化；ＤＳＩは液滴スプレーイオン化；ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化；ＲＴは保持時間；Ｍは体積モル濃度（モル／リットル）；Ｎは正規性（当量／リットル）；ｅｅはエナンチオマー過剰率；及びｄｅはジアステレオマー過剰。
［実施例１］
（２Ｓ）－２－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例１Ａ］
１－エトキシ－４－メチルベンゼン
ｐ－クレゾール（３．２４ｇ、３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸カリウム（６．２２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（３．０ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）中混合物を、８０℃に加熱した。２時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で２回及びブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．１７ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．１０ ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
［実施例１Ｂ］
４－クロロ－１－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）ブタン－１－オン
実施例１Ａ（１．６３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、０℃で塩化アルミニウム（２．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０．０ｍＬ）中懸濁液に滴下添加した。５分後、４－クロロブタノイルクロリド（１．６９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加し、反応物を周囲温度に加温した。３時間撹拌した後、反応物を１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回抽出した。次いで合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０～３０％酢酸エチル／ヘプタン、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ゴールドシリカカラム８０ｇ）により精製して、表題化合物（２．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．０， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１Ｃ］
２－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリル
シアン化カリウム（１．０６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｂ（２．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２２ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を３５℃に加熱した。４８時間加熱した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０～１００％酢酸エチル／ヘプタン、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ゴールドシリカカラム８０ｇ）により精製して、表題化合物（４６３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率２１．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣＬ３） δ ｐｐｍ ７．１８ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ － ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．１２ （ｍ， ６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１Ｄ］
２－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリル
実施例１Ｃ（４６０ｍｇ、２．２６３ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２２９μＬ、２．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４６９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）中混合物を、５０℃に加熱した。１６時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０～３０％酢酸エチル／ヘプタン、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ゴールドシリカカラム４０ｇ）により精製して、表題化合物（３２４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率６１．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２０５．０（Ｍ－ＣＮ）＋。
［実施例１Ｅ］
２－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
水酸化ナトリウム（１．７６ｍＬ、水中５０％、３３．４ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｄ（７７２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（６．７ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を９０℃に加熱した。７２時間後、反応物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（７８４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１Ｆ］
２－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（（２－メチルキノリン－５－イル）スルホニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｅ（３４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（３９．３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８１５４５１９Ａ１においてと同様に調製）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５２．１ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２１．５７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．８ｍＬ）中混合物を、周囲温度で撹拌した。１８時間後、反応物をトリフルオロ酢酸（５２μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）で酸性化し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、４２ｍＬ／分、５～９５％アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、表題化合物（４１．９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１Ｇ］
（２Ｓ）－２－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｆの鏡像異性体（４１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺ－Ｈカラム、４５％メタノール／ＣＯ２、８０ｇ／分）により分離した。最初に溶出するピークを含むフラクションを減圧下で濃縮して、表題化合物（９．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２］
（２Ｒ）－２－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例１Ｆの鏡像異性体（４１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＺ－Ｈカラム、４５％メタノール／ＣＯ２、８０ｇ／分）により分離した。２番目に溶出するピークを含むフラクションを減圧下で濃縮して、表題化合物（９．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３］
７－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－２，６－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－７－カルボキサミド
［実施例３Ａ］
メチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－オキソアセテート
１－メトキシ－４－メチルベンゼン（６．３０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、０℃で塩化アルミニウム（８．００ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中懸濁液に加えた。１０分間撹拌した後、メチル２－クロロ－２－オキソアセテート（５．５２ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加し、反応物を周囲温度にゆっくり加温した。１６時間後、反応物を１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）でクエンチし、１５分間激しく撹拌した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０～３０％酢酸エチル／ヘプタン、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ゴールドシリカカラム１２０ｇ）により精製して、表題化合物（８．９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３Ｂ］
メチル２－ジアゾ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）アセテート
実施例３Ａ（１０．２ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（９．１２ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物を、ディーン－スタークトラップを用いて加熱還流した。１６時間後、反応物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（８．１９ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を得られた残渣に加えた。周囲温度で４８時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０～２０％酢酸エチル／ヘプタン、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ゴールドシリカカラム１２０ｇ）により精製して、表題化合物（７．８９ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、収率７３．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４０ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
［実施例３Ｃ］
ｒａｃ－メチル２－（（３－（ブロモメチル）オキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）アセテート
実施例３Ｂ（３００ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を、０℃でＲｈ２（ＯＡｃ）４（６．０２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び（３－（ブロモメチル）オキセタン－３－イル）メタノール（０．２３１ｍＬ、２．０４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）中混合物に３時間かけて滴下添加した。反応物を周囲温度で追加の１時間撹拌し、次いで珪藻土上に装填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題化合物（４３６ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．１５ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋及び３７５．２（Ｍ＋Ｈ＋２）＋。
［実施例３Ｄ］
ｒａｃ－メチル７－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２，６－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－７－カルボキシレート
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．７５２ｍＬ、１．７５２ｍｍｏｌ）を、－７８℃で実施例３Ｃ（４３６ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１．７ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を－７８℃で１５分間撹拌し、次いで冷却浴を除去して、反応混合物を周囲温度に加温した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を仕込み、次いで酢酸エチルを使用して３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題化合物（２７１ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３６ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３Ｅ］
ｒａｃ－７－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２，６－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－７－カルボン酸
ＫＯＨ（５２０ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ）及び実施例３Ｄ（２７１ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）の１：１：１アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／メタノール（８ｍＬ）中混合物を、４５℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで２回洗浄した。水性フラクションを１Ｍクエン酸を使用して酸性化し、酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題化合物（２１２ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３Ｆ］
ｒａｃ－７－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－２，６－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－７－カルボキサミド
４－ジメチルアミノピリジン（１０２ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－カルボジイミド塩酸塩（２３４ｍｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（１６９ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）及び実施例３Ｅ（２１２ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。混合物を１Ｍクエン酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、窒素の気流下で濃縮して、表題化合物（３４５ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４］
（２Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例４Ａ］
エチル２－ジアゾ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）アセテート
エチル２－クロロ－２－オキソアセテートをメチル２－クロロ－２－オキソアセテートの代わりに用いることにより、実施例３Ａ及び３Ｂに記載した手順に従って表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
［実施例４Ｂ］
エチル２－（３－ブロモ－２，２－ジメチルプロポキシ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）アセテート
実施例４Ａ（１００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、３－ブロモ－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（０．１０４ｍＬ、０．８５４ｍｍｏｌ）及びＲｈ２（ＯＡｃ）４（１．８８７ｍｇ、４．２７μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物に４時間かけて滴下添加した。反応物を終夜撹拌した。混合物を珪藻土上に装填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題化合物（１０４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、収率６５．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド） δ ｐｐｍ ７．１４ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ３Ｈ）．
［実施例４Ｃ］
エチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、６７５μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を、窒素下－７８℃で実施例４Ｂ（１８０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４８２２μＬ）中溶液に１分かけて滴下添加した。反応物を－７８℃で１５分間撹拌し、次いで冷却浴を除去して、反応物を周囲温度に戻した。２０分後、反応物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を仕込み、酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題化合物（１０４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、収率７３．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １０．７， ７．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ２１９．４（Ｍ－ＣＯ２Ｃ２Ｈ５）＋。
［実施例４Ｄ］
（２Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
ＫＯＨ（１９２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及び実施例４Ｃ（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の１：１：１テトラヒドロフラン／メタノール／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を、４５℃に終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで２回洗浄した。水性層を１Ｍクエン酸で酸性化し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の残渣、（２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（８０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。粗製の残渣を周囲温度でジクロロメタン（３ｍＬ）中の１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（６７．３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４０．７ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）と混合し、終夜撹拌した。反応物を１Ｍクエン酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、ラセミ体の表題化合物（１３６ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。鏡像異性体を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）１：１メタノール／アセトニトリル中１３．５ｍｇ／ｍＬ、４８ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ７．２分）により分離して、表題化合物（５５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５］
（２Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
ＫＯＨ（１９２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及び実施例４Ｃ（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の１：１：１テトラヒドロフラン／メタノール／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を、４５℃に終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで２回洗浄した。水性層を１Ｍクエン酸で酸性化し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の残渣、（２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（８０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。粗製の残渣を周囲温度でジクロロメタン（３ｍＬ）中の１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（６７．３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４０．７ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）と混合し、終夜撹拌した。反応物を１Ｍクエン酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、ラセミ体の表題化合物（１３６ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。鏡像異性体を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、１：１メタノール／アセトニトリル中１３．５ｍｇ／ｍＬ、４８ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ８．８分）により分離して、表題化合物（５４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６］
（２Ｒ）－Ｎ－（２－シクロプロピルキノリン－５－スルホニル）－２－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例６Ａ］
（Ｓ）－２－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例１Ｅを、キラル分取超臨界流体クロマトグラフ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム（３０×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中５０ｍｇ／ｍＬ、５６ｇ／分ＣＯ２）により分離して、最初に溶出するピーク（ＲＴ＝３．４分）を表題化合物として得た。
［実施例６Ｂ］
（Ｒ）－Ｎ－（（２－クロロキノリン－５－イル）スルホニル）－２－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
実施例６Ａ（１００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３－｛［（エチルイミノ）メチリデン］アミノ｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン－塩化水素（１／１）（８４ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、２－クロロキノリン－５－スルホンアミド（９７ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（９８ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を窒素の気流下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール中で再構成し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）、アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の濃度勾配、４０ｍＬ／分（０～０．５分１５％Ａ、０．５～８．０分直線濃度勾配１５～１００％Ａ、８．０～９．０分１００％Ａ、９．０～９．１分直線濃度勾配１００～１５％Ａ、９．１～１０分１５％Ａ））により精製して、表題化合物（１５３ｍｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ － １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６Ｃ］
（２Ｒ）－Ｎ－（２－シクロプロピルキノリン－５－スルホニル）－２－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例６Ｂ（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び（メタンスルホネート－κＯ）［２’－（メチルアミノ）－２－ビフェニルイル］パラジウム－ジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－２－ビフェニルイル）ホスフィン（１：１）（ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４）（３．３４ｍｇ、４．２１μｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（８４２μＬ）中混合物に、テトラヒドロフラン中シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（６４８μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃で２時間加熱した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）、アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の濃度勾配、４０ｍＬ／分（０～０．５分１５％Ａ、０．５～８．０分直線濃度勾配１５～１００％Ａ、８．０～９．０分１００％Ａ、９．０～９．１分直線濃度勾配１００～１５％Ａ、９．１～１０分１５％Ａ））により直接精製して、表題化合物（３９．６ｍｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ － １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ － １．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７］
（２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド
［実施例７Ａ］
（Ｓ）－メチル２－（（Ｓ）－３－クロロ－１－フェニルプロポキシ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）アセテート
（Ｓ）－３－クロロ－１－フェニルプロパン－１－オール（３７２ｍｇ、２．１８０ｍｍｏｌ）及びメチル２－ジアゾ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）アセテート（４００ｍｇ、１．８１６ｍｍｏｌ、実施例３Ｂ）のジクロロメタン（９．１ｍＬ）中混合物を、Ｐｅｎｎ Ｍ２光反応器中青色光（４５０ｎｍ、強度５０％）に４時間供した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、最初に溶出するピークを表題化合物（１７５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、収率５３．１％）として得た。エステルが結合する炭素の絶対立体配置は任意に割り当てられた。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３９ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ８．０， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ９．２， ６．３， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ８．０， ６．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例７Ｂ］
（Ｒ）－メチル２－（（Ｓ）－３－クロロ－１－フェニルプロポキシ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）アセテート
（Ｓ）－３－クロロ－１－フェニルプロパン－１－オール（３７２ｍｇ、２．１８０ｍｍｏｌ）及びメチル２－ジアゾ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）アセテート（４００ｍｇ、１．８１６ｍｍｏｌ、実施例３Ｂ）のジクロロメタン（９．１ｍＬ）中混合物を、Ｐｅｎｎ Ｍ２光反応器中青色光（４５０ｎｍ、強度５０％）に４時間供した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、２番目に溶出するピークを表題化合物（１５６ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、収率４７．３％）として得た。エステルが結合する炭素の絶対立体配置は任意に割り当てられた。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４０ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ － ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ６．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ８．６， ６．１， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例７Ｃ］
（２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．９６５ｍＬ、０．９６５ｍｍｏｌ）を、窒素ガス下０℃で実施例７Ａ（１７５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）及び実施例７Ｂ（１５６ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中混合物に加えた。２時間後、反応物を１Ｍクエン酸でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、ジアステレオマーの混合物（２８７ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１７．０（Ｍ－ＣＯ２ＣＨ３）＋。
混合物を１：１：１メタノール／テトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（９８７ｍｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）を仕込み、６０℃で終夜撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、１Ｍクエン酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－５－フェニルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸及び（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－５－フェニルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸の混合物（２５０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
この混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１０８ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）及び２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（１７８ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を仕込み、次いで周囲温度で終夜撹拌した。混合物を１Ｍクエン酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、ジアステレオマーの混合物（２４２ｍｇ）を得た。
得られた物質を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中２４．２ｍｇ／ｍＬ（０．１％ジエチルアミン）、６４ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ１０．０分）により分離して、表題化合物を得た。この物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、４２ｍＬ／分、５～９５％アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によりさらに精製し、凍結乾燥した後、表題化合物（５３．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率１２．９％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ６．３， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ８．９， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．５， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８］
（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．９６５ｍＬ、０．９６５ｍｍｏｌ）を、窒素ガス下０℃で実施例７Ａ（１７５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）及び実施例７Ｂ（１５６ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中混合物に加えた。２時間後、反応物を１Ｍクエン酸でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、ジアステレオマーの混合物（２８７ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５１７．０（Ｍ－ＣＯ２ＣＨ３）＋。
この混合物を１：１：１メタノール／テトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（９８７ｍｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）を仕込み、６０℃で終夜撹拌した。次いで混合物を周囲温度に冷却し、１Ｍクエン酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－５－フェニルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸及び（２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－５－フェニルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸の混合物（２５０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１０８ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）及び２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（１７８ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を仕込み、次いで周囲温度で終夜撹拌した。混合物を１Ｍクエン酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、ジアステレオマーの混合物（２４２ｍｇ）を得た。
得られた物質を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）メタノール中２４．２ｍｇ／ｍＬ（０．１％ジエチルアミン）、６４ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ１１．８分）により分離して、表題化合物を得た。この物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、４２ｍＬ／分、５～９５％アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によりさらに精製し、凍結乾燥した後、表題化合物（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率７．５％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ７．０， ５．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １０．８， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， １０．８， ９．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９］
（２Ｒ）－２－（２－エトキシ－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例９Ａ］
４－クロロ－１－（５－エチル－２－ヒドロキシフェニル）ブタン－１－オン
塩化アルミニウム（１４．６９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃で１－エチル－４－メトキシベンゼン（１０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、４－クロロブタノイルクロリド（１２．９４ｇ、９２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分後、反応物を２５℃に加温し、１２時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１．５Ｌ）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００／１～２０／１石油エーテル／酢酸エチル、シリカゲル）により精製して、表題化合物（１０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝１．９， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｑ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （五重線， Ｊ ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
［実施例９Ｂ］
２－（５－エチル－２－ヒドロキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリル
実施例９Ａ（５ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、１５℃でシアン化カリウム（２．１５４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で４８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で希釈した。水性相を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００／１～２０／１石油エーテル／酢酸エチル、シリカゲル）により精製して、表題化合物（０．４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率８．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．１３ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｑ， Ｊ ＝７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
［実施例９Ｃ］
メチル２－（５－エチル－２－ヒドロキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例９Ｂ（３．５ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）のメタノール中１２Ｍ ＨＣｌ（３５ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）中溶液を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で処理し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００／１～２０／１石油エーテル／酢酸エチル、シリカゲル）により精製して、表題化合物（２．２３ｇ、８．９ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝４．７， ７．３， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｑ， Ｊ ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝８．６， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２４９（Ｍ－Ｈ）－。
［実施例９Ｄ］
メチル２－（２－エトキシ－５－エチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
炭酸セシウム（１．９０６ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及び実施例９Ｃ（０．７３２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及びヨードエタン（０．７０５ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルと水との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ２４ｇ）により精製して、表題化合物（８１２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
［実施例９Ｅ］
（Ｒ）－メチル２－（２－エトキシ－５－エチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例９Ｄ（８１２ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中８１．１ｍｇ／ｍＬ、７０ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ４．１分）により分離して、表題化合物（２５９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
［実施例９Ｆ］
（Ｒ）－２－（２－エトキシ－５－エチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例９Ｅ（０．２５９ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．１２８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）と合わせた。反応物を５０℃で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、２Ｎクエン酸水溶液（２．５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。水性層をジクロロメタンで抽出し、水／有機抽出管に通して濾過した。有機層を窒素の気流下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させて、表題化合物（０．２４１ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
［実施例９Ｇ］
（２Ｒ）－２－（２－エトキシ－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例９Ｆ（７３ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（４０．５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１０６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（６１．４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応容量を窒素の気流下で約半量に減少させ、反応物を２Ｎクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水（２×０．５ｍＬ）で洗浄し、メタノール（２×０．５ｍＬ）で摩砕して、表題化合物（７７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．１， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ － ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２４．３， １５．２， １１．１， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０］
（２Ｓ）－２－（２－エトキシ－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例１０Ａ］
（Ｓ）－メチル２－（２－エトキシ－５－エチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例９Ｄ（８１２ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中８１．１ｍｇ／ｍＬ、７０ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ４．７分）により分離して、表題化合物（２５９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
［実施例１０Ｂ］
（Ｓ）－２－（２－エトキシ－５－エチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例１０Ａ（１９０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１２８ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）と合わせ、反応物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、２Ｎクエン酸水溶液（２．５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。水性層をジクロロメタンで抽出し、水／有機抽出管に通して濾過した。有機層を窒素の気流下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させて、表題化合物（０．１７９ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｐ， Ｊ ＝ １２．１， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ８．０， ７．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
［実施例１０Ｃ］
（２Ｓ）－２－（２－エトキシ－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例１０Ｂ（５１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（２８．３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（７４．０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（４２．９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応容量を窒素の気流下で約半量に減少させ、反応物を２Ｎクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水（２×０．５ｍＬ）で洗浄し、メタノール（２×０．５ｍＬ）で摩砕して、表題化合物（５１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率５６．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．１， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ － ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２４．３， １５．２， １１．１， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１］
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド
［実施例１１Ａ］
（Ｒ）－メチル２－（（Ｒ）－３－クロロ－１－フェニルプロポキシ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）アセテート
（Ｒ）－３－クロロ－１－フェニルプロパン－１－オールを（Ｓ）－３－クロロ－１－フェニルプロパン－１－オールの代わりに用い、実施例７Ａの手順に従って表題化合物を調製した。表題化合物は最初に溶出する化合物であった。エステルが結合する炭素の絶対立体配置は任意に割り当てられた。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３９ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ８．０， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ９．２， ６．３， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ８．０， ６．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例１１Ｂ］
（Ｓ）－メチル２－（（Ｒ）－３－クロロ－１－フェニルプロポキシ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）アセテート
（Ｒ）－３－クロロ－１－フェニルプロパン－１－オールを（Ｓ）－３－クロロ－１－フェニルプロパン－１－オールの代わりに用い、実施例７Ｂの手順に従って表題化合物を調製した。表題化合物は２番目に溶出する化合物であった。エステルが結合する炭素の絶対立体配置は任意に割り当てられた。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４０ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ － ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ６．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ８．６， ６．１， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例１１Ｃ］
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド
実施例１１Ａ及び実施例１１Ｂを実施例７Ａ及び実施例７Ｂの代わりに用い、実施例７Ｃの手順に従って表題化合物を調製した。得られたジアステレオマーの混合物（４２０ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＺ－Ｈ、カラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、１：１メタノール／アセトニトリル中４２．０ｍｇ／ｍＬ、８０ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ１７．５分）により分離して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２６．７， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ８．３， ６．６， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２］
（２Ｒ，５Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド
実施例１１Ａ及び実施例１１Ｂを実施例７Ａ及び実施例７Ｂの代わりに用い、実施例７Ｃの手順に従って表題化合物を調製した。得られたジアステレオマーの混合物（４２０ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、１：１メタノール／アセトニトリル中４２．０ｍｇ／ｍＬ、８０ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ１４．５分）により分離して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ － ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ５．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３］
（２Ｓ）－２－｛５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－メトキシプロポキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例１３Ａ］
（Ｓ）－２－メトキシプロピル４－メチルベンゼンスルホネート
（Ｓ）－２－メトキシプロパン－１－オール（０．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５４７ｍＬ、１１．１０ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．５８７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％～２５％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題化合物（１．０９４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８４ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｑｔ， Ｊ ＝ ６．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３Ｂ］
メチル２－（５－エチル－２－（（Ｓ）－２－メトキシプロポキシ）フェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
炭酸セシウム（１．２２９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び実施例９Ｃ（０．４００ｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び実施例１３Ａ（０．４２１ｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、８０℃で５時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルと水との間で分配した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０分かけて０～５０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ２４ｇ）により精製して、表題化合物（９２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、収率１７．８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ － １．２０ （ｍ， ６Ｈ）．
［実施例１３Ｃ］
２－（５－エチル－２－（（Ｓ）－２－メトキシプロポキシ）フェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例１３Ｂ（９２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（５４．７ｍｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）と合わせ、反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、２Ｎクエン酸水溶液（１．５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。水性層をジクロロメタンで抽出し、水／有機抽出管に通して濾過した。有機層を窒素の気流下で濃縮して、表題化合物（７５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４０ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
［実施例１３Ｄ］
２－（５－エチル－２－（（Ｓ）－２－メトキシプロポキシ）フェニル）－Ｎ－（（２－メチルキノリン－５－イル）スルホニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
実施例１３Ｃ（７３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（３４．７ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（９１ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（５２．６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応容量を窒素の気流下で約半量に減少させ、反応物を２Ｎクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ２５ｇ）により精製して、表題化合物（７１ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３Ｅ］
（２Ｓ）－２－｛５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－メトキシプロポキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例１３Ｄ（７１ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中１８ｍｇ／ｍＬ、４８ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ４．６分）により分離して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、シリカカートリッジ４ｇ）により精製して、表題化合物（８．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率６．８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｐｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ － １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４］
（２Ｒ）－２－｛５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－メトキシプロポキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例１３Ｄ（７１ｍｇ）を、キラル分取超臨界液体（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中１８ｍｇ／ｍＬ、４８ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ１１．２分）により分離して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ４ｇ）により精製して、表題化合物（７．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率６．４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｐｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ － １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５］
（６Ｒ）－６－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド
［実施例１５Ａ］
メチル２－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－５－（トリメチルシリル）ペンタ－４－イノエート
窒素でパージした（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（１２０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及びイソ－酪酸銅（ＩＩ）（２８．５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）を加え、得られた溶液を周囲温度で３０分間かき混ぜた。リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１９２ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を周囲温度で１０分間かき混ぜた。溶液を－６０℃未満に冷却し、次いでトリメチル（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－１－イン－１－イル）シラン（８５８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ＃１２９２１７－８５－２］を加え、続いてメチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－オキソアセテート（５００ｍｇ、２．４０１ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ＃１２６７００６－９０－５］を加えた。温度を－６５℃～－５８℃で５時間維持した。反応物をジエタノールアミン（０．４４５ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液でクエンチし、溶液を１５分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、２相混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物質をクロマトグラフィー（２５分かけて１：１ジクロロメタン／ヘプタン中０～５０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、４０ｍＬ／分、Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム４０ｇ）により精製して、表題化合物（６５６ｍｇ、２．０４７ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｑ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， －０．０５ （ｓ， ９Ｈ）．
［実施例１５Ｂ］
メチル２－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）ペンタ－４－イノエート
炭酸カリウム（１．５６７ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）を、実施例１５Ａ（１．８１７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２４ｍＬ）中溶液に加え、次いで混合物を周囲温度で１時間かき混ぜた。反応物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．４３０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、収率１０２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
［実施例１５Ｃ］
メチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例１５Ｂ（１．４３０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で３，５－ジクロロピリジンＮ－オキシド（１．８８９ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（０．４５ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）及び［ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミデート］（トリフェニルホスフィン）金（Ｉ）（２：１）トルエン付加物（０．１３６ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で３時間、次いで周囲温度で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（３５分かけて１：１ジクロロメタン／ヘプタン中０～１００％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、６０ｍＬ／分、Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム８０ｇ）により精製して、表題化合物（０．５９９６ｇ、２．２６９ｍｍｏｌ、収率３９．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．９， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５Ｄ］
メチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチレンテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
カリウムヘキサメチルジシラジドの溶液（１．７６０ｍＬ、０．８８０ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を、周囲温度でメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３１４ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３ｍＬ）中懸濁液に滴下添加し、得られた溶液を３０分間撹拌した。実施例１５Ｃ（１５５ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を、周囲温度で滴下添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水性層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シリカゲル）により精製して、表題化合物（０．１０３ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、収率６７．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｐ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， １．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ２．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ － ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ３．６， ２．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５Ｅ］
メチル６－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキシレート
実施例１５Ｄ（１５６．５ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）及びクロロヨードメタン（０．１６ｍＬ、２．２０４ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中溶液に、０℃でジエチル亜鉛（１．１０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応物を周囲温度に加温し、２．５時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３５分かけてヘプタン中０～１００％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、４０ｍＬ／分、シリカゲルカートリッジ４０ｇ）により精製して、表題化合物（３７．７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率２２．８７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５Ｆ］
６－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸
実施例１５Ｅ（３７．７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃で２時間加熱し、次いで周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を１．０Ｍクエン酸水溶液（１ｍＬ）で酸性化し、６ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（３×４ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して、表題化合物（３７．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、収率１０６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５Ｇ］
６－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（（２－メチルキノリン－５－イル）スルホニル）－５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド
実施例１５Ｆ（３７．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２２．０１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に、２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（３２．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３８℃で２時間加熱し、次いで１．０Ｍクエン酸水溶液（１．５ｍＬ）でクエンチし、６ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（３×４ｍＬ）で抽出した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（２５分かけてジクロロメタン中０～１００％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、３５ｍＬ／分、続いて１５分かけてジクロロメタン中０～２５％メタノール、３５ｍＬ／分、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄカートリッジ２４ｇ）により精製して、表題化合物（５０．９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６ － ０．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．１６ － ０．０８ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣにより約６８．８％ｅｅ。
［実施例１５Ｈ］
（６Ｒ）－６－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド
実施例１５Ｇの鏡像異性体（５０．９ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中５．０９ｍｇ／ｍＬ、７０ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ１１．８分）により分離して、表題化合物（３５．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率６９．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６ － ０．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．１６ － ０．０８ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６］
（６Ｓ）－６－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド
実施例１５Ｇの鏡像異性体（５０．９ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中５．０９ｍｇ／ｍＬ、７０ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ４．６分）により分離して、表題化合物（４．９ｍｇ、１０．５０μｍｏｌ、収率９．６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６ － ０．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．１６ － ０．０８ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７］
２－（５－エチル－２－フェノキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例１７Ａ］
２－（５－エチル－２－フェノキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
ヨードベンゼン（０．０９４ｍＬ、０．８２７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３５１ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）、実施例９Ｃ（１３８ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１０．５０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中懸濁液を、窒素で５分間スパージし、次いで１１０℃で２０時間撹拌した。反応物を２Ｎクエン酸水溶液（１ｍＬ）を注意深く加えることによりクエンチした。粗製の反応混合物を水でクエンチし、次いでジクロロメタン（３×４ｍＬ）を用い水／有機分離器管に通した。有機層を濃縮し、粗製物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）、アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の濃度勾配、５０ｍＬ／分（０～０．５分１０％Ａ、０．５～７．０分直線濃度勾配１０～９５％Ａ、７．０～１０．０分９５％Ａ、１０．０～１２．０分直線濃度勾配９５～１０％Ａ））により精製して、表題化合物（６７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、収率３８．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｐ， Ｊ ＝ １２．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ８．０， ６．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７Ｂ］
２－（５－エチル－２－フェノキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例１７Ａ（６６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（７８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（４７．０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応容量を窒素の気流下で約半量に減少させ、反応物を２Ｎクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。水性層をピペットにより除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％（３：１酢酸エチル／エタノール）／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ１２ｇ）により精製して、表題化合物（９５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ － ６．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８］
２－｛５－エチル－２－［（２－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例１８Ａ］
２－（５－エチル－２－（（２－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
３－ヨード－２－メトキシピリジン（０．１３２ｍＬ、０．９９５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、実施例９Ｃ（１６６ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１２．６３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中懸濁液を、窒素で５分間スパージし、次いで１１０℃で２０時間撹拌した。反応物を２Ｎクエン酸水溶液（１ｍＬ）を注意深く加えることによりクエンチした。粗製の反応混合物を水でクエンチし、次いでジクロロメタン（３×４ｍＬ）を用い水／有機分離器管に通した。有機層を濃縮し、粗製物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）、アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の濃度勾配、５０ｍＬ／分（０～０．５分１０％Ａ、０．５～７．０分直線濃度勾配１０～９５％Ａ、７．０～１０．０分９５％Ａ、１０．０～１２．０分直線濃度勾配９５～１０％Ａ））により精製して、表題化合物（２８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率１２．２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．６， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８Ｂ］
２－｛５－エチル－２－［（２－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例１８Ａ（２８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（１９．９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３１．３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（１８．１２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応容量を窒素の気流下で約半量に減少させ、反応物を２Ｎクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。得られた残渣をクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ１２ｇ）により精製して、表題化合物（３８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ － ６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９］
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例１９Ａ］
２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチレンテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例１５Ｄ（１６０．７ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）及びメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、次いで３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃で２時間加熱し、次いで周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を１．０Ｍクエン酸水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、２５ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物（１５５．５ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、収率１０２％）を得た。
［実施例１９Ｂ］
２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチレン－Ｎ－（（２－メチルキノリン－５－イル）スルホニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
実施例１９Ａ（１５５．５ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２４０ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（９６ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（１３９ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３８℃で２時間加熱し、次いで１．０Ｍクエン酸水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、２５ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（２５分かけてジクロロメタン中０～１００％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、４０ｍＬ／分、続いて１５分かけてジクロロメタン中０～２５％メタノール、４０ｍＬ／分、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄカラム４０ｇ）により精製して、表題化合物（２２０．３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｐ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｐ， Ｊ ＝ １３．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １６．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９Ｃ］
（Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチレン－Ｎ－（（２－メチルキノリン－５－イル）スルホニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
実施例１９Ｂの鏡像異性体（２２０ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中１１ｍｇ／ｍＬ、７０ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ３．４分）により分離して、表題化合物（１９０．０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｐ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １６．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）．
［実施例１９Ｄ］
（２Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（（２－メチルキノリン－５－イル）スルホニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
実施例１９Ｃ（１８０．６ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を、不活性雰囲気下ウィルキンソン触媒（１３．２９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を含むガラスライナーされた２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ反応器中で脱気した。容器を不活性ガス、続いて水素ガスで数回脱気し、５０ｐｓｉ及び３５℃で２０．９時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、表題化合物（１８９．９ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、収率１０５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９Ｅ］
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例１９Ｄの鏡像異性体（１８８．９ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン メタノール中１９ｍｇ／ｍＬ、８０ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ８．０分）により分離して、表題化合物（４７．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率２４．８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０］
（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例１９Ｄの鏡像異性体（１８８．９ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン メタノール中１９ｍｇ／ｍＬ、８０ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ９．５分）により分離して、表題化合物（９１．５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、収率４８．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド） δ ｐｐｍ １１．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２１］
２－（２－｛［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例２１Ａ］
２－（２－（（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）－５－エチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
３－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（１６１ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３８２ｍｇ、１．７９８ｍｍｏｌ）、実施例９Ｃ（１５０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１１．４１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中懸濁液を、窒素で５分間スパージし、次いで１１０℃で２０時間撹拌した。反応物を２Ｎクエン酸水溶液（１ｍＬ）を注意深く加えることによりクエンチし、さらにクエン酸で希釈し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ２４ｇ）により精製して、不純物を含む生成物（１２５ｍｇ）を得た。この物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）。アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の濃度勾配、５０ｍＬ／分（０～０．５分１０％Ａ、０．５～７．０分直線濃度勾配１０～９５％Ａ、７．０～１０．０分９５％Ａ、１０．０～１２．０分直線濃度勾配９５～１０％Ａ））により精製して、表題化合物（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率２８．６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
この物質を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率２８．６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２１Ｂ］
２－（２－｛［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例２１Ａ（５５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（３５．４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．６ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（３２．２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応容量を窒素の気流下で約半量に減少させ、反応物を２Ｎクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％（３：１酢酸エチル／エタノール）／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ１２ｇ）により精製して、表題化合物（７５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ８．１， ７．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｐ， Ｊ ＝ １２．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２２］
（２Ｓ）－２－（５－エチル－２－フェノキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例１７の鏡像異性体（９２ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中２１ｍｇ／ｍＬ、４４ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ２．１分）により分離して、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ － ６．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２３］
（２Ｒ）－２－（５－エチル－２－フェノキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例１７の鏡像異性体（９２ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中２１ｍｇ／ｍＬ、４４ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ３．６分）により分離して、表題化合物（４１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ － ６．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２４］
（２Ｓ）－２－｛５－エチル－２－［（２－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例１８の鏡像異性体（６５ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５μ）、メタノール中２１ｍｇ／ｍＬ、５６ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ３．８分）により分離して、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ － ６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２５］
（２Ｒ）－２－｛５－エチル－２－［（２－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例１８の鏡像異性体（６５ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５μ）、メタノール中２１ｍｇ／ｍＬ、５６ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ５．３分）により分離して、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ － ６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２６］
（２Ｓ）－２－（２－｛［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例２１の鏡像異性体（７４ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中１８ｍｇ／ｍＬ、７０ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ２．６分）により分離して、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ８．１， ７．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｐ， Ｊ ＝ １２．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２７］
（２Ｒ）－２－（２－｛［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例２１の鏡像異性体（７４ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中１８ｍｇ／ｍＬ、７０ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ３．６分）により分離して、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ８．１， ７．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｐ， Ｊ ＝ １２．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８］
（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例２８Ａ］
（Ｒ）－メチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例１５Ｃの鏡像異性体（２３．８ｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（Ｓ，Ｓ）カラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）メタノール中４０ｍｇ／ｍＬ、６０ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ５．５分）により分離して、表題化合物（８．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．９， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８Ｂ］
（２Ｒ，４Ｓ）－メチル４－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
氷浴で冷却した実施例２８Ａ（０．４７９ｇ、１．８１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムテトラヒドロボレート（０．１５１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。２時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シリカゲルカートリッジ４０ｇ）により精製して、表題化合物（０．３２５ｇ、１．２２０ｍｍｏｌ、収率６７．３％）を最初に溶出する異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ６．０， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８Ｃ］
（２Ｒ，４Ｓ）－メチル４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例２８Ｂ（０．１８７ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．３４１ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（４３ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を少しずつ加えた。３０分後、ヨードメタン（０．０８８ｍＬ、１．４０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。さらにヨードメタン（０．０８８ｍＬ、１．４０４ｍｍｏｌ）を加え、２時間後、さらに水素化ナトリウム（０．０５６ｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。水性層を分離し、有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シリカゲルカートリッジ１２ｇ）により精製して、表題化合物（０．１８７ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８Ｄ］
（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例２８Ｃ（１７６ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０４６ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で７２時間撹拌し、次いで２．０Ｍクエン酸水溶液（０．９ｍＬ）で酸性化した。水性層を２５ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（３×４ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して、表題化合物（０．１６９ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ、収率１０１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， １．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８Ｅ］
（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例２８Ｄ（１６６ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３９ｍｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（９５ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（１３９ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで２．０Ｍクエン酸水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、有機層をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％（３：１酢酸エチル：エタノール）／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ２４ｇ）により精製して、表題化合物（０．２４６ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ － ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９］
（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例２９Ａ］
（２Ｒ，４Ｒ）－メチル４－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
氷浴により冷却した実施例２８Ａ（０．４７９ｇ、１．８１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムテトラヒドロボレート（０．１５１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。２時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シリカゲルカートリッジ４０ｇ）により精製して、表題化合物（０．１５５ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ、収率３２．１％）を２番目に溶出する異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．０， ３．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ２．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９Ｂ］
（２Ｒ，４Ｒ）－メチル４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例２９Ａ（０．１４０ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．７５２ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．０４２ｇ、１．０５０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を少しずつ加えた。３０分後、ヨードメタン（０．０６６ｍＬ、１．０５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。追加のヨードメタン（０．０６６ｍＬ、１．０５１ｍｍｏｌ）を加え、２時間後、次いでさらに水素化ナトリウム（０．０４２ｇ、１．０５０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を加えた。１時間後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水性層を分離した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シリカゲルカートリッジ１０ｇ）により精製して、表題化合物（１０２ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、収率６９．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４８ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９Ｃ］
（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例２９Ｂ（９５ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）中溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５６５ｍＬ、１．６９５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で７２時間撹拌し、反応物を２．０Ｍクエン酸水溶液（０．９ｍＬ）で酸性化した。水性層を２５ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（３×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物（８９ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ６．８， ４．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ３．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９Ｄ］
（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例２９Ｃ（８９ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１２８ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（５１．０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（７４．３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、反応物を２．０Ｍクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。有機層をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％（３：１酢酸エチル／エタノール）／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ１０ｇ）により精製して、所望の生成物（１１２ｍｇ）を得た。生成物をメタノール、次いでエーテル、及び次いで酢酸エチル／エタノールで摩砕して、表題化合物（９０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、収率５７．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ７．８， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０］
（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例３０Ａ］
（２Ｒ，４Ｓ）－メチル４－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例２８Ａ（０．２６６ｇ、１．００７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でメチルマグネシウムブロミド（０．３３６ｍＬ、１．００７ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を滴下添加し、反応物を周囲温度にゆっくり到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン／酢酸エチル、シリカゲルカートリッジ２０ｇ）により精製して、表題化合物（０．１２５ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、収率４４．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０Ｂ］
（２Ｒ，４Ｓ）－メチル４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例３０Ａ（０．１１１ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．３２０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．０７９ｇ、１．９８０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を少しずつ加えた。３０分後、ヨードメタン（０．１２４ｍＬ、１．９８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で２．５時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水性層を分離した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シリカゲルカートリッジ１０ｇ）により精製して、表題化合物（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率４２．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０Ｃ］
（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例３０Ｂ（４６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）中溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２６０ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で７２時間撹拌し、次いで２．０Ｍクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）で酸性化した。水性層を２５ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０Ｄ］
（２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例３０Ｃ（４０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５４．７ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２１．７９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（３１．７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで反応物を２．０Ｍクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。有機層をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％（３：１酢酸エチル／エタノール）／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ１０ｇ）により精製し、次いで逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）、アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の濃度勾配、５０ｍＬ／分（０～０．５分１０％Ａ、０．５～７．０分直線濃度勾配１０～９５％Ａ、７．０～１０．０分９５％Ａ、１０．０～１２．０分直線濃度勾配９５～１０％Ａ））により精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（５５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率６４．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ － ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３１］
（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例３１Ａ］
（Ｓ）－メチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例１５Ｃの鏡像異性体（２３．８ｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（Ｓ，Ｓ）カラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン、メタノール中４０ｍｇ／ｍＬ、６０ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ６．０分）により分離して、表題化合物（５．４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．９， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３１Ｂ］
（２Ｓ，４Ｒ）－メチル４－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例３１Ａ（０．４９５ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液に、－７３℃でメチルマグネシウムブロミド（０．６２４ｍＬ、１．８７３ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を滴下添加し、反応物を周囲温度にゆっくり到達させ、次いで周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ４０ｇ）により精製して、表題化合物（０．１７６ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、収率３３．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３１Ｃ］
（２Ｓ，４Ｒ）－メチル４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例３１Ｂ、（２Ｓ，４Ｒ）－メチル４－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（０．１０２ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．２１３ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．０７３ｇ、１．８１９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を少しずつ加えた。３０分後、ヨードメタン（０．１１４ｍＬ、１．８１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で７２時間撹拌した。反応物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水性層を分離した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シリカゲルカートリッジ１０ｇ）により精製して、表題化合物（５４．２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、収率５０．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３１Ｄ］
（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例３１Ｃ（５４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）中溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３０６ｍＬ、０．９１７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で７２時間撹拌し、次いで反応物を２．０Ｍクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）で酸性化した。水性層を２５ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３１Ｅ］
（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例３１Ｄ（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（６８．４ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２７．２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（３９．６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで２．０Ｍクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。有機層をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％（３：１酢酸エチル／エタノール）／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ１０ｇ）により精製し、次いで逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）、アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の濃度勾配、５０ｍＬ／分（０～０．５分１０％Ａ、０．５～７．０分直線濃度勾配１０～９５％Ａ、７．０～１０．０分９５％Ａ、１０．０～１２．０分直線濃度勾配９５～１０％Ａ））により精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（７５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率７０．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３２］
（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド
［実施例３２Ａ］
（２Ｒ，４Ｒ）－メチル４－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－フェニルテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
ドライアイス／アセトン浴により冷却した実施例２８Ａ（０．２５０ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）及び塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス（塩化リチウム）錯体（１．５７７ｍＬ、０．９４６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中０．６Ｍ）のテトラヒドロフラン（４．７３ｍＬ）中溶液に、内温を－７０℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン中のフェニルマグネシウムブロミド（１．２３０ｍＬ、１．２３０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を滴下添加した。混合物を０℃に２時間かけて加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ２０ｇ）により精製して、表題化合物（０．２９６ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２５（Ｍ－ＯＨ）＋。
［実施例３２Ｂ］
（２Ｒ）－メチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－フェニルテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例３２Ａ（０．２９６ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．２７６ｍＬ、１．７２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、内温を－７℃で維持しながら、約－７℃で２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．７３３ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に加温した。約１時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層をジクロロメタンに溶解し、水／有機分離器管に通し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（０～３０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ４０ｇ）により精製して、表題化合物（０．１６７ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、収率５９．２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３２Ｃ］
（２Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－フェニルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例３２Ｂ（１４９．９ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）及びメタノール（２．０ｍＬ）中溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ、２．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃で３０分間加熱し、周囲温度で週末にかけて撹拌し、次いで４０℃で２時間加熱した。反応物を１．０Ｍクエン酸水溶液（４ｍＬ）で酸性化し、２５ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して、表題化合物（１６８．２ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、収率１１７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３２Ｄ］
（２Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（（２－メチルキノリン－５－イル）スルホニル）－４－フェニルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
実施例３２Ｃ（１６８．２ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２０６ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（８２ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３８℃で２時間加熱し、次いで１．０Ｍクエン酸水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、２５ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。物質をフラッシュクロマトグラフィー（２５分かけてジクロロメタン中０～５０％３：１酢酸エチル／エタノール、４０ｍＬ／分、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄカラム４０ｇ）により精製して、表題化合物（１４２．８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、収率５１．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３２Ｅ］
（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド
実施例３２Ｄの鏡像異性体（１４０ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＥＳインダストリーズＡＤ－Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン １０：１メタノール／ジエチルアミン中１２．８ｍｇ／ｍＬ、５６ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ８．０分）により分離して、表題化合物（３９．９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率２８．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３３］
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド
実施例３２Ｄの鏡像異性体（１４０ｍｇ）を、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＥＳインダストリーズＡＤ－Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）１０：１メタノール／ジエチルアミン中１２．８ｍｇ／ｍＬ、５６ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ１１．８分）により分離して、表題化合物（８４．７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、収率６０．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３４］
（２Ｓ）－Ｎ－（２－アミノキノリン－５－スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルオキソラン－２－カルボキサミド
［実施例３４Ａ］
メチル２－（３－ブロモ－２，２－ジメチルプロポキシ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）アセテート
実施例３Ｂ（１．０９７０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．２９３５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を、Ｐｅｎｎ Ｍ２光反応器中青色光（４２０ｎＭ、強度５０％）に４時間供した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ４０ｇ）により精製して、表題化合物（１．５５８ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）．
［実施例３４Ｂ］
メチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例３４Ａ（１．５５８ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４３．４ｍＬ）中混合物に、窒素下－７５℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、６．０７ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加した。反応物を－７５℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度に加温した。３時間後、反応物をシリカゲル上に直接吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ８０ｇ）により精製して、表題化合物（０．４８６ｇ、１．７４６ｍｍｏｌ、収率４０．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）．
［実施例３４Ｃ］
２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例３４Ｂ（０．４６５ｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）中溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム（２．７８ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４５℃で３時間、次いで周囲温度で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、２．０Ｍクエン酸（５ｍＬ）で酸性化した。水性層をデカント除去し、残渣を水で洗浄した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物（０．３５６ｇ、１．３４７ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３４Ｄ］
（Ｒ）－４，４－ジメチル－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル（Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
３４Ｃ（３１６ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４５８ｍｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４－ジメチルアミノピリジン）（１８３ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。Ｄ－（－）－パントラクトン（１９０ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を２．０Ｍクエン酸（２．５ｍＬ）でクエンチし、有機層をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ４０ｇ）により精製して、表題化合物（０．２００ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、収率４４．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３４Ｅ］
（Ｒ）－４，４－ジメチル－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル（Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例３４Ｄの精製における２番目のピークとして、実施例３４Ｅを単離した（０．１７８ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、収率３９．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）．
［実施例３４Ｆ］
（Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例３４Ｄ（１７８ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（７６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５００ｍＬ）中混合物を、８０℃で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで２．０Ｍクエン酸（２ｍＬ）で酸性化した。水性層をジクロロメタンを用い水／有機分離器管に通した。有機層を濃縮して、表題化合物（１４７ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、収率１１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３４Ｇ］
（Ｓ）－Ｎ－（（２－クロロキノリン－５－イル）スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
実施例３４Ｆ（７９．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液に、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７３．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）中溶液を加えた。２－クロロキノリン－５－スルホンアミド（８０．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中スラリー液を加え、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を窒素の気流下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール中で再構成し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）カラム、アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の濃度勾配、４０ｍＬ／分（０～０．５分１５％Ａ、０．５～８．０分直線濃度勾配１５～１００％Ａ、８．０～９．０分１００％Ａ、９．０～９．１分直線濃度勾配１００～１５％Ａ、９．１～１０分１５％Ａ））により精製して、表題化合物（１２１ｍｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド） δ ｐｐｍ １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３４Ｈ］
（２Ｓ）－Ｎ－（２－アミノキノリン－５－スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルオキソラン－２－カルボキサミド
実施例３４Ｇ（１２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（０．２５ｍＬ）の混合物に、ジオキサン（０．１２４ｍＬ）中の（メタンスルホネート－κＯ）［２’－（メチルアミノ）－２－ビフェニルイル］パラジウム－ジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－２－ビフェニルイル）ホスフィン（１：１）（ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４）（９．９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。リチウムヘキサメチルジシラジド（０．５４８ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、反応物を８０℃で２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸（０．１ｍＬ）でクエンチし、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）、アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の濃度勾配、４０ｍＬ／分（０～０．５分１５％Ａ、０．５～８．０分直線濃度勾配１５～１００％Ａ、８．０～９．０分１００％Ａ、９．０～９．１分直線濃度勾配１００～１５％Ａ、９．１～１０分１５％Ａ））により精製して、表題化合物（６５．２ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド） δ ｐｐｍ ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３５］
（２Ｒ）－Ｎ－（２－アミノキノリン－５－スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルオキソラン－２－カルボキサミド
［実施例３５Ａ］
（Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例３４Ｅ（２００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（８２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５００ｍＬ）中混合物を、８０℃で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗製の反応物を２．０Ｍクエン酸（２ｍＬ）で酸性化した。水性層をジクロロメタンを用い水／有機分離器管に通した。有機層を濃縮して、表題化合物（０．１４５ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３５Ｂ］
（Ｒ）－Ｎ－（（２－クロロキノリン－５－イル）スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
実施例３５Ａ（７９．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液に、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７３．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）中溶液を加えた。２－クロロキノリン－５－スルホンアミド（８０．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中スラリー液を加え、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を窒素の気流下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール中で再構成し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）、アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の濃度勾配を使用、４０ｍＬ／分（０～０．５分１５％Ａ、０．５～８．０分直線濃度勾配１５～１００％Ａ、８．０～９．０分１００％Ａ、９．０～９．１分直線濃度勾配１００～１５％Ａ、９．１～１０分１５％Ａ））により精製して、表題化合物（１３８ｍｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド） δ ｐｐｍ １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３５Ｃ］
（２Ｒ）－Ｎ－（２－アミノキノリン－５－スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルオキソラン－２－カルボキサミド
実施例３５Ｂ（１３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（０．２８ｍＬ）の混合物に、ジオキサン（０．１４ｍＬ）中の（メタンスルホネート－κＯ）［２’－（メチルアミノ）－２－ビフェニルイル］パラジウム－ジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－２－ビフェニルイル）ホスフィン（１：１）（ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４）（１０．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。リチウムヘキサメチルジシラジド（０．６２０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、反応物を８０℃で２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸（０．１ｍＬ）でクエンチし、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）、アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の濃度勾配、４０ｍＬ／分（０～０．５分１５％Ａ、０．５～８．０分直線濃度勾配１５～１００％Ａ、８．０～９．０分１００％Ａ、９．０～９．１分直線濃度勾配１００～１５％Ａ、９．１～１０分１５％Ａ））により精製して、表題化合物（６５．２ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド） δ ｐｐｍ ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３６］
（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド
［実施例３６Ａ］
（２Ｓ，４Ｓ）－メチル４－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－フェニルテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
－７８℃で冷却した実施例３１Ａ（０．２０２ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）及び塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス（塩化リチウム）錯体（１．２７４ｍＬ、０．７６４ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中０．６Ｍ）のテトラヒドロフラン（３．８２ｍＬ）中溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（０．９９４ｍＬ、０．９９４ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を滴下添加し、反応物を０℃に加温した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ２０ｇ）により精製して、表題化合物（０．２５６ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２５（Ｍ－ＯＨ）＋。
［実施例３６Ｂ］
（２Ｓ，４Ｓ）－メチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－フェニルテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
氷浴により冷却した実施例３６Ａ（０．２５０ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．２３３ｍＬ、１．４６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．６１９ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。有機層をジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（０～４０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ２０ｇ）により精製して、表題化合物（９５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、収率３９．９％）を最初に溶出する成分として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３６Ｃ］
（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－フェニルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例３６Ｂ（６７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）中溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２０５ｍＬ、１．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４５℃で３時間撹拌し、濃縮し、２．０Ｍクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）で酸性化した。水性層をデカント除去し、残渣を水で洗浄した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物（６２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４３ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １８．４， ９．２， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３６Ｄ］
（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド
実施例３６Ｃ（６０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（７３．６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２９．３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（４２．７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、２．０Ｍクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、８ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％（３：１酢酸エチル／エタノール）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄカラム１０ｇ）により精製して、表題化合物（４５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率４５．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．３， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ － ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３７］
（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド
［実施例３７Ａ］
（２Ｓ，４Ｒ）－メチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－フェニルテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
氷浴により冷却した実施例３６Ａ（０．２５０ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．２３３ｍＬ、１．４６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．６１９ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。有機層をジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（０～４０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ２０ｇ）により精製して、表題化合物（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１５％）を２番目に溶出する成分として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １０．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３７Ｂ］
（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－フェニルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例３７Ａ（２４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）中溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０７４ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４５℃で３時間撹拌した。反応混合物の容量を低減させ、２．０Ｍクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）で酸性化した。水性層をデカント除去し、残渣を水で洗浄した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物（２２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３７Ｃ］
（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド
実施例３７Ｂ（２２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２７．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１０．７６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（１５．６５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を１．０Ｍクエン酸水溶液（０．３ｍＬ）でクエンチし、８ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％（３：１酢酸エチル／エタノール）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄカラム１０ｇ上）により精製して、表題化合物（２６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率７１．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３８］
（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例３８Ａ］
（２Ｒ，４Ｒ）－メチル４－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例２８Ａ（０．２７６ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）及び塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス（塩化リチウム）錯体（１．７４ｍＬ、１．０４４ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中０．６Ｍ）のテトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）中溶液に、－７８℃で（２－メトキシフェニル）マグネシウムブロミド（１．３５８ｍＬ、１．３５８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を滴下添加し、反応物を０℃に加温した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ２０ｇ）により精製して、表題化合物（０．３８０ｇ、１．０２０ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， １．９ Ｈｚ， ０Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５５（Ｍ－ＯＨ）＋。
［実施例３８Ｂ］
（２Ｒ，４Ｓ）－メチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
氷浴により冷却した実施例３８Ａ（０．３８０ｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．３２６ｍＬ、２．０４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、内温を３℃未満に維持しながら、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．８６５ｍＬ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層をジクロロメタンに溶解し、水／有機分離器管に通し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（０～３０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ４０ｇ）により精製して、表題化合物（７３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、収率２０．０７％）を２番目に溶出する異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３８Ｃ］
（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例３８Ｂ（７３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（３４．３ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中混合物を、８０℃で撹拌した。１時間後、反応混合物の容量を低減させ、２．０Ｍクエン酸水溶液（１ｍＬ）で酸性化した。水性層をジクロロメタンを用い水／有機分離器管に通し、有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物（６５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３８Ｄ］
（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例３８Ｃ（６５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（７２．８ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２９．０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（４２．２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３８℃に加温し、３０分後均一になった。９０分後、反応物を２．０Ｍクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、８ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。溶液をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１００％（３：１酢酸エチル／エタノール）、シリカゲルカートリッジ１０ｇ）により精製して、表題化合物（７３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率７０．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ３．０， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３９］
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例３９Ａ］
（２Ｒ，４Ｒ）－メチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
氷浴により冷却した実施例３８Ａ（０．３８０ｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．３２６ｍＬ、２．０４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、内温を３℃未満に維持しながら、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．８６５ｍＬ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層をジクロロメタンに溶解し、水／有機分離器管に通し、有機層を減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（０～３０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ４０ｇを使用）により精製して、表題化合物（２１３ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を最初に溶出する異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ７．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３９Ｂ］
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例３９Ａ（０．２１３ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．１００ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５００ｍＬ）中混合物を、８０℃で撹拌した。２時間後、反応混合物の容量を低減させ、２．０Ｍクエン酸水溶液（２ｍＬ）で酸性化した。反応物をジクロロメタンを用い水／有機分離器管に通した。有機層を濃縮して、表題化合物（０．１８８ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．７， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３９Ｃ］
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例３９Ｂ（８６ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（３８．４ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（５５．８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３８℃に加温し、３０分後均一になった。９０分後、反応物を２．０Ｍクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、８ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。溶液をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％（３：１酢酸エチル／エタノール）、次いでジクロロメタン中０～１００％３：１（酢酸エチル／エタノール）を用いる、シリカゲルカートリッジ１０ｇ）により精製して、表題化合物（９９ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、収率７２．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４０］
（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（２－アミノキノリン－５－スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例４０Ａ］
（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（（２－クロロキノリン－５－イル）スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
実施例３９Ｂ（９６ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１０８ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４２．８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで２－クロロキノリン－５－スルホンアミド（６８．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３８℃に加温し、３０分後均一になった。９０分後、反応物を２．０Ｍクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、８ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。溶液をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１００％酢酸エチル、シリカゲルカートリッジ１０ｇ）により精製して、表題化合物（８４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率５２．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１９ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４０Ｂ］
（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（２－アミノキノリン－５－スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例４０Ａ（８４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ ＳＰＨＯＳ Ｇ４（５．８８ｍｇ、７．４１μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２ガスでパージした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４４４ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、反応物を８０℃に１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸（１００μＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物質を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールで希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）、アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の濃度勾配、５０ｍＬ／分（０～０．５分１０％Ａ、０．５～７．０分直線濃度勾配１０～９５％Ａ、７．０～１０．０分９５％Ａ、１０．０～１２．０分直線濃度勾配９５～１０％Ａ））により精製して、所望の生成物（６８ｍｇ）を得た。生成物をメタノール及び酢酸エチルで摩砕し、可溶性部分を脱色炭で処理し、珪藻土に通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（２４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率２９．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４１］
（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（２－アミノキノリン－５－スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド
［実施例４１Ａ］
（２Ｒ，４Ｒ）－メチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－フェニルテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例３２Ａ（０．２９６ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．２７６ｍＬ、１．７２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、内温を－７℃で維持しながら、約－７℃で２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．７３３ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に加温した。約１時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く処理した。有機層をジクロロメタンに溶解し、水／有機分離器管に通し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（０～３０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ４０ｇ）により精製して、表題化合物（０．１３７ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を最初に溶出する異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４１Ｂ］
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－フェニルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例４１Ａ（０．１２０ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（７８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５００ｍＬ）中混合物を、８０℃で撹拌した。２時間後、反応混合物の容量を低減させ、２．０Ｍクエン酸水溶液（１．５ｍＬ）で酸性化した。反応物をジクロロメタンを用い水／有機分離器管に通した。有機層を濃縮して、表題化合物（０．１１０ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， ７．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４１Ｃ］
（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（（２－クロロキノリン－５－イル）スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－フェニルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
実施例４１Ｂ（９８ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４７．９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。２－クロロキノリン－５－スルホンアミド（７６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３８℃に加温し、３０分後均一になった。９０分後、反応物を２．０Ｍクエン酸水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、８ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。溶液をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１００％酢酸エチル、シリカゲルカートリッジ１０ｇ）により精製して、表題化合物（０．１３３ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ － ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２３ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４１Ｄ］
（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（２－アミノキノリン－５－スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド
実施例４１Ｃ（１３３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ ＳＰＨＯＳ Ｇ４（９．８４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物を、Ｎ２ガスでパージした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．７４３ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、反応物を８０℃に１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸（１００μＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１：１ジメチルスルホキシド／メタノールで希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）、アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の濃度勾配、５０ｍＬ／分（０～０．５分１０％Ａ、０．５～７．０分直線濃度勾配１０～９５％Ａ、７．０～１０．０分９５％Ａ、１０．０～１２．０分直線濃度勾配９５～１０％Ａ））により精製して、所望の生成物（４２ｍｇ）を得た。生成物を酢酸エチルに溶解し、脱色炭で処理し、珪藻土に通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（４２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率２６．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４２］
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例４２Ａ］
（２Ｒ，４Ｒ）－メチル４－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例２８Ａ（０．２７０ｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）及び塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス（塩化リチウム）錯体（１．７０３ｍＬ、１．０２２ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中０．６Ｍ）のテトラヒドロフラン（５．１１ｍＬ）中溶液に、－７８℃で（３－メトキシフェニル）マグネシウムブロミド（１．３２８ｍＬ、１．３２８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を滴下添加し、反応物を０℃に２時間かけて加温した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ２０ｇ）により精製して、表題化合物（０．２６８ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、収率７０．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５５（Ｍ－ＯＨ）＋。
［実施例４２Ｂ］
（２Ｒ，４Ｒ）－メチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
氷／アセトン浴中で冷却した実施例４２Ａ（０．２６８ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．２３０ｍＬ、１．４３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、内温を３℃未満に維持しながら、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．６１０ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０～３０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ２０ｇ）により精製して、ジアステレオマーの３：１混合物を得た。ジアステレオマーを、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中１５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ２．４５分）により分離して、表題化合物（１１５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、収率４４．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．７， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４２Ｃ］
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例４２Ｂ（１２５ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（５０．４ｍｇ、２．１０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５００ｍＬ）中混合物を、８０℃で撹拌した。２時間後、反応物を冷却し、容量を減少させ、２．０Ｍクエン酸水溶液（２ｍＬ）で酸性化した。水性層をジクロロメタンを用い水／有機分離器管に通した。有機層を濃縮して、表題化合物（０．１１５ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．７， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４２Ｄ］
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例４２Ｃ（０．１１５ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２９ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．０５１ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（７８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を２．０Ｍクエン酸水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチし、８ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（４×４ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで摩砕し、濾過して、表題化合物（１３８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ － ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．８， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４３］
（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例４３Ａ］
（２Ｒ，４Ｓ）－メチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
氷／アセトン浴により冷却した実施例４２Ａ（０．２６８ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．２３０ｍＬ、１．４３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、内温を３℃未満に維持しながら、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．６１０ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０～３０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ２０ｇ）により精製して、ジアステレオマーの３：１混合物を得た。ジアステレオマーを、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中１５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ２．９５分）により分離して、表題化合物（３２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率１２．４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４３Ｂ］
（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（３－メトキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例４３Ａ（３２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（３６ｍｇ、１．５０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５００ｍＬ）中混合物を、８０℃で撹拌した。２時間後、反応混合物の容量を低減させ、２．０Ｍクエン酸水溶液（１ｍＬ）で酸性化した。水性層をジクロロメタンを用い水／有機分離器管に通した。有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物（２８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ － ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４３Ｃ］
（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例４３Ｂ（２８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３２．５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１２．９３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を２．０Ｍクエン酸（１．０ｍＬ）でクエンチし、８ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（４×４ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで摩砕し、濾過して、表題化合物（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４４］
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
［実施例４４Ａ］
（２Ｒ，４Ｒ）－メチル４－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（４－メトキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
実施例２８Ａ（０．２５０ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）及び塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス（塩化リチウム）錯体（１．５７７ｍＬ、０．９４６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中０．６Ｍ）のテトラヒドロフラン（４．７３ｍＬ）中溶液に、－６８℃で（４－メトキシフェニル）マグネシウムブロミド（２．４６０ｍＬ、１．２３０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）を滴下添加し、反応物を０℃に３時間かけて加温した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ２０ｇ）により精製して、表題化合物（０．３２７ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５５（Ｍ－ＯＨ）＋。
［実施例４４Ｂ］
（２Ｒ）－メチル２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（４－メトキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート
氷浴中で冷却した実施例４４Ａ（０．３２７ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．２８０ｍＬ、１．７５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、内温を３℃未満に維持しながら、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．７４４ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン、シリカゲルカートリッジ４０ｇ）により精製して、表題化合物のジアステレオマーの６５：３５混合物（０．１４２ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、収率４５．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．５ Ｈｚ， ０．３５Ｈ）， ３．３３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ７．５ Ｈｚ， ０．６５Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １１．７ Ｈｚ， ０．６５Ｈ）， ２．４４ － ２．３９ （ｍ， ０．６５Ｈ）， ２．３７ － ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １１．０ Ｈｚ， ０．３５Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４４Ｃ］
（２Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（４－メトキシフェニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
実施例４４Ｂ（０．１４２ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（７３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．５００ｍＬ）中混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を２．０Ｍクエン酸水溶液（２．０ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタンを用い水／有機分離器管に通した。有機層を濃縮して、表題化合物のジアステレオマー混合物（０．１３０ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４４Ｄ］
（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例４４Ｃ（１１０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１２３ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４９．１ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（７５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３８℃で撹拌した。２時間後、反応物を２．０Ｍクエン酸水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチし、３０ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１００％（１：３エタノール／酢酸エチル）、シリカゲルカートリッジ２０ｇ）により精製して、ジアステレオマーの混合物（１４０ｍｇ）を得た。ジアステレオマーを、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中１０ｍｇ／ｍＬ、４５ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ６．４分）により分離して、表題化合物（４９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率２７．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ － ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ － ２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４５］
（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
実施例４４Ｃ（１１０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１２３ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４９．１ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。２－メチルキノリン－５－スルホンアミド（７５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３８℃で撹拌した。２時間後、反応物を２．０Ｍクエン酸水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチし、３０ｍＬのＩｓｏｌｕｔｅ相分離器上ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１００％（１：３エタノール／酢酸エチル）、シリカゲルカートリッジ２０ｇ）により精製して、ジアステレオマーの混合物（１４０ｍｇ）を得た。ジアステレオマーを、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）、メタノール中１０ｍｇ／ｍＬ、４５ｇ／分ＣＯ２、ＲＴ７．５分）により分離して、表題化合物（２２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率１２．５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ － ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｐ， Ｊ ＝ ８．９， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２０ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
生物学的活性の決定
初代ヒト気管支上皮細胞を使用する経上皮電流クランプ（ＴＥＣＣ）アッセイ
Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ ＣＦＴＲ及び他の突然変異を有する初代ヒト気管支上皮細胞（ｈＢＥ細胞）を使用する細胞ベースのアッセイを開発した。
ヒト気管支上皮細胞
ホモ接合型Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異を有するＣＦＴＲ患者からの初代ヒト気管支上皮（ｈＢＥ）細胞を１×１０６～２５０×１０６個の細胞に拡大した（Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ、Ｔら、２０１１、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ７４１：３９～５４頁）。この目的のため、ＵＮＣ（Ｒａｎｄｅｌｌ）のＭａｒｓｉｃｏ Ｌｕｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）のＣｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ翻訳研究調査センター、及びＲｏｓａｌｉｎｄ Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ（ＲＦＵＭＳ）でのＣＦセンター組織調達及び細胞培養コアから獲得した、ホモ接合型突然変異を有するＣＦ患者から単離された細胞を、３Ｔ３馴化培地でコーティングされた２４ウェルのＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃａｔ＃３３７８）フィルタープレート上に播種し、分化培地が補充されたＵｌｔｒｏｓｅｒ（登録商標）Ｇを使用して空気－液体界面で３５日間成長させた。全ての初代ヒト気管支上皮細胞を施設審査委員会認可プロトコールに従って回収した。Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を有するダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）中で調製された３ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）で３０分間、細胞の頂端表面をインキュベートすることによって、実験の７２時間前に、頂端表面粘液を除去した。これに続いて、ＤＰＢＳと一緒に頂端表面から粘液を吸引した。吸引に続いて３０分間インキュベートされたリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で、頂端表面を再洗浄した。これらのｈＢＥ細胞を次いで、所望の濃度の試験Ｃ２補正剤化合物で、共補正剤４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸、及び増強剤（５－｛３－アミノ－５－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１－スルホニル］ピリジン－２－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタノールと一緒に、１８～２４時間の間３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートした。所望の濃度の補正剤及び増強剤化合物を、分化培地中の１０ｍＭストックから調製し、常に上皮細胞の側底側に適用した。我々は、固定濃度の増強剤が補正剤化合物と一緒に慢性添加されたアッセイフォーマットも使用した。増強剤を用いるこの慢性処置は、ＣＦＴＲモジュレーター（補正剤及び増強剤）で起こり得る任意の相互作用を排除するのに役立ち、それによって、臨床的関連性を反映するモジュレーター組合せの本当の効力を決定した。
ＴＥＣＣ（経上皮電流クランプ）アッセイ
該アッセイは、極性化された初代上皮細胞によって発生された等価ＣＦＴＲ電流（ＩＥＱ）を測定することによって突然変異チャネルの機能性を測定することができる経上皮電流クランプ（ＴＥＣＣ）（Ｖｕ、ＣＢら、２０１７；Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ６０：４５８～４７３頁）機器を使用する。我々は、２４ウェルのＣｏｓｔａｒフィルタープレートを使用する２４フィルターから、電流クランプ条件下にて、経上皮電圧ＶＴ及び経上皮抵抗ＲＴの同時測定を可能にする、２４チャネル電極マニホールドを有するＴＥＣＣ－２４を使用した。２４ウェルフィルタープレートにおけるフィルターの設計は、０．３３ｃｍ２の表面積を有する古典的なＵｓｓｉｎｇチャンバーにおいて使用される個々のトランスウェルフィルターの設計と全く同じであった。各測定ＶＴ値を、別々のプレートにおいて単独で緩衝液を使用して測定された電極オフセット電位について補正し、各測定ＲＴ値を次いで、合わせた溶液系列及び空フィルター抵抗について補正した。補正されたＶＴ及びＲＴ値を次いで、オームの法則（ＩＥＱ＝ＶＴ／ＲＴ）を使用して等価電流ＩＥＱを算出するために使用した。フォルスコリンピークＩＥＱ応答とブメタニド付加の時間との間の時間期間に関する曲線下面積（ＡＵＣ）も、ＩＥＱを算出することに加えて３分の１台形方法を使用して算出した。該アッセイを２４ウェルのフォーマットにおいて実行し、このアッセイに関するより高いスループットを与える同じ時点で、全２４ウェルを測定した。ＴＥＣＣ上の補正剤活性を測定する当日に、細胞を重炭酸塩及び無血清Ｆ－１２Ｃｏｏｎ培地中に入れ換え、ＣＯ２不含インキュベーターにおいてｈＢＥ細胞に関して３０分間平衡化させておいた。測定時に、フィルターの頂端側及び側底側をＦ－１２Ｃｏｏｎ改変培地（２０ｍＭの４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４を有する（１Ｍトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）を使用する））で浸し、測定を３６．５℃で行った。ベンザミル（頂端６μＭ添加；上皮ＥＮａＣチャネルを阻害するため）、フォルスコリン（頂端及び側底１０μＭ添加；ＣＦＴＲチャネルを活性化するため）、及びブメタニド（側底２０μＭ添加；ＣＦＴＲチャネルによって推進された塩化物分泌を阻害する間接的尺度であるＮａ：２Ｃｌ：Ｋ共輸送体を阻害するため）の逐次添加の前後の電流応答を測定した。
全てのプレートは、ヌル応答を設定する陰性対照（ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）；及び突然変異ＣＦＴＲチャネルの補正を測定するために１００％応答を設定する対照増強剤（５－｛３－アミノ－５－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１－スルホニル］ピリジン－２－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタノール（０．４５μＭ）とカップリングされた陽性対照４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－（ジフルオロメトキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸（０．１５μＭ）を含有していた。最大パーセント活性（Ｅｍａｘ）を陽性対照値に相対して報告した。
以下の式を使用して、試験化合物の６つの試験濃度の各々で測定された％活性をオンプレート陽性対照に対して正規化した：
％活性＝［（試験化合物応答－ＤＭＳＯ応答）／（陽性対照応答－ＤＭＳＯ応答）］＊１００
異なる試験濃度でのＩＥＱ及びＡＵＣをフィットさせ、Ｐｒｉｓｍ ｖ５ソフトウェアに含まれる可変Ｈｉｌｌ勾配方程式とともに一般のＳ字曲線を使用して、ＥＣ５０を算出した。
Figure 2022106286000020
細胞表面発現－セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＣＳＥ－ＨＲＰ）アッセイ
共補正剤（２μＭの３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸）の有無のいずれかで試験化合物を用いる補正後にＦ５０８ｄｅｌ ＣＦＴＲ細胞表面発現を測定するための細胞アッセイを、ヒト肺誘導上皮細胞株（ＣＦＢＥ４１ｏ－）（Ｖｅｉｔ Ｇら、（２０１２）Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ。２３（２１）：４１８８～４２０２頁）において開発した。該開発は、第４の細胞外表面ループにおいてセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）と一緒にＦ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ突然変異を発現すること、及び次いで、共補正剤の有無のいずれかで試験補正剤化合物を用いて終夜インキュベートされたこれらの細胞ＣＦＢＥ４１ｏ－Ｆ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ－ＨＲＰから発光読み取りを使用してＨＲＰ活性を測定することによって達成した。この一次アッセイのため、ＣＦＢＥ４１ｏ－Ｆ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ－ＨＲＰ細胞を０．５μｇ／ｍＬのドキシサイクリンと一緒に４，０００細胞／ウェルで３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－ｏｎｅ；Ｃａｔ７８１０８０）中にて平板培養して、Ｆ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ－ＨＲＰ発現を誘発し、３７℃、５％のＣＯ２で６８～７２時間の間さらにインキュベートした。試験化合物を次いで、必要とされる濃度で共補正剤の有無のいずれかで添加し、１８～２４時間の間３３℃でさらにインキュベートした。試験された最高濃度は、共補正剤を用いない又は用いるの両方の試験化合物において３倍希釈を使用する８ポイント濃度応答曲線で、２０μＭ又は３０μＭ（ＧＩ－１からＧＩＩＩ－３６）であった。３つのレプリケートプレートを実行して、１つのＥＣ５０を決定した。全てのプレートが、（２μＭ又は３μＭ（ＧＩ－１からＧＩＩＩ－３６）の３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸）の陰性対照（ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）及び陽性対照、同様に陽性対照のオンプレート濃度応答を含有していた。インキュベーション後、プレートをダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）で５回洗浄し、続いて、ＨＲＰ基質ルミノール（５０μＬ）を添加し、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；製品番号２１０４－００１０）上の発光読み取りを使用してＨＲＰ活性を測定した。Ａｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標）Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ ｖ３．３を使用して、実験からの生計数を分析した。
０．５より大きいＺ’を、プレートに関する品質管理基準を通過するとして使用した。Ｚ’は、以下として定義される：
１－［３＊ＳＤ陽性対照＋３＊ＳＤ陰性対照／絶対（平均陽性対照－平均陰性対照）］
ここで、「ＳＤ」は、標準偏差である。
共補正剤（２μＭ又は３μＭ（ＧＩ－１からＧＩＩＩ－３６）の３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（｛［１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）－７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル］安息香酸）の有無のいずれかで添加された試験化合物の８試験濃度の各々で測定された％活性を、以下の式を使用してオンプレート陽性対照に対して正規化した：
％活性（共補正剤を用いない試験化合物）＝［（共補正剤を用いない試験化合物応答－ＤＭＳＯ応答）／（陽性対照応答－ＤＭＳＯ応答）］＊１００
％活性（共補正剤を用いる試験化合物）＝［（共補正剤を用いる試験化合物応答－ＤＭＳＯ応答）／（陽性対照応答－ＤＭＳＯ応答）］＊１００
任意の試験濃度で共補正剤の有無のいずれかの試験化合物について達成された最大％活性は、可変Ｈｉｌｌ勾配方程式（Ａｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標）Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ ｖ３．３ソフトウェアにおけるモデル４２として記載されている）とともに以下の一般のＳ字曲線を使用して算出されたそれぞれのＥＣ５０と一緒に表３に表示されている：
ｙ＝（ａ－ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ
濃度、応答、頂部、底部、ＥＣ５０及びＨｉｌｌ勾配とともに一般のＳ字曲線。このモデルは、調整可能なベースラインａを有するＳ字曲線を記載する。方程式は、曲線をフィットさせるために使用することができ、ここで、応答は、独立変数「ｘ」に関して増加又は減少するのいずれかである。
「ｘ」は、試験下での薬物の濃度である。
「ｙ」は応答である。
「ａ」は最大応答であり、「ｄ」は最小応答である
「Ｃ」は、曲線に関する屈曲点（ＥＣ５０）である。すなわち、「ｙ」は、ｘ＝ｃである場合に、下部漸近線と上部漸近線との間の中間である。
「ｂ」は、勾配－因子又はヒル係数である。ｂの符号は、応答が増加する用量とともに増加する場合に正であり、応答が増加する用量とともに減少する場合に負である（阻害）。
Figure 2022106286000021
Figure 2022106286000022
本出願において提供されているデータは、本発明の化合物がインビトロで活性を実証し、嚢胞性線維症の処置においてインビボで有用であり得ることを実証している。
前述の詳細な記載及び添付の実施例は、単に例示であり、添付の請求項及びそれらの等価物によって唯一定義される本発明の範囲への限定と受け取られるべきでないと理解される。開示されている実施形態に対する様々な変化及び修飾は、当業者に明らかである。こうした変化及び修飾は、限定せずに、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び／又は使用方法に関連するものを含めて、その趣旨及び範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書において引用されている全ての公報、特許及び特許出願は、本明細書によって参照によりそれら全体で全ての目的にて組み込む。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩
    Figure 2022106286000023
     （式中、
    Ｒ１は、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＲ２ａ及びフェニルからなる群から選択され；Ｒ２フェニルは、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されており；任意選択的に、２個のＲ２基が組み合わさることで、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は３～７員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、フェニルからなる群から選択され；フェニルは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換されており；
    Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ４アルキル及び－ＯＲ３ａからなる群から選択され；
    Ｒ３ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルコキシアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル及び５～６員のヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換されており；
    Ｒ４は、－ＯＲ４ａであり；
    Ｒ４ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ５は、－ＯＲ５ａであり；
    Ｒ５ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ６は、－ＯＲ６ａであり；
    Ｒ６ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
    ｍは、０、１、２又は３であり；
    ｎは、０、１又は２である。）。
  2. Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ３ａがＣ１～Ｃ４アルキルであり；ｎが２である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. ｍが、１又は２である、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ４アルキル及び－ＯＲ２ａからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２が、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されているフェニルである、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩
    Figure 2022106286000024
     （式中、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＲ２ａ及びフェニルからなる群から選択され；Ｒ２フェニルは、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されており；任意選択的に２個のＲ２基が組み合わさることで、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は３～７員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、フェニルからなる群から選択され；フェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換されており；
    Ｒ５は、－ＯＲ５ａであり；
    Ｒ５ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    ｍは、０、１、２又は３である。）。
  8. ｍが１であり；Ｒ２が、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されているフェニルである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 式（ＩＩＩ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩
    Figure 2022106286000025
     （式中、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＯＲ２ａ及びフェニルからなる群から選択され；Ｒ２フェニルは、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されており；任意選択的に、２個のＲ２基が組み合わさることで、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は３～７員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、フェニルからなる群から選択され；フェニルは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換されており；
    Ｒ５は、－ＯＲ５ａであり；
    Ｒ５ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    ｍは、０、１、２又は３である。）。
  10. ｍが１であり；Ｒ２が、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されているフェニルである、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Figure 2022106286000026
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Figure 2022106286000027
     である、請求項２に記載の化合物。
  13. Figure 2022106286000028
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Figure 2022106286000029
     である、請求項１に記載の化合物。
  15. （２Ｓ）－２－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキシアミド；
    （２Ｒ）－２－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    ７－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－２，６－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－７－カルボキサミド；
    （２Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ）－Ｎ－（２－シクロプロピルキノリン－５－スルホニル）－２－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｓ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，５Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ）－２－（２－エトキシ－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｓ）－２－（２－エトキシ－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，５Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｓ）－２－｛５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－メトキシプロポキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ）－２－｛５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－メトキシプロポキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （６Ｒ）－６－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド；
    （６Ｓ）－６－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド；
    ２－（５－エチル－２－フェノキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    ２－｛５－エチル－２－［（２－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    ２－（２－｛［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｓ）－２－（５－エチル－２－フェノキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ）－２－（５－エチル－２－フェノキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｓ）－２－｛５－エチル－２－［（２－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ）－２－｛５－エチル－２－［（２－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｓ）－２－（２－｛［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ）－２－（２－｛［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝－５－エチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｓ）－Ｎ－（２－アミノキノリン－５－スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルオキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ）－Ｎ－（２－アミノキノリン－５－スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４，４－ジメチルオキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（２－アミノキノリン－５－スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（２－メトキシフェニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（２－アミノキノリン－５－スルホニル）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド；及び
    （２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－４－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）オキソラン－２－カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. （２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキシアミドである、請求項１５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. （２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキシアミドの薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の化合物。
  18. （２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－５－スルホニル）－４－フェニルオキソラン－２－カルボキシアミドである、請求項１６に記載の化合物。
  19. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
  20. 請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩、１種以上の増強剤及び１種以上の追加の補正剤を含む医薬組成物。
  21. 対象における嚢胞性線維症を処置するための方法であって、請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
  22. １種以上の増強剤の治療有効量を投与すること；及び１種以上の追加の補正剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
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