KR20240021910A - 치환된 피롤로[2,3-d]피리미딘, 이의 제조 및 이의 치료적 용도 - Google Patents

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로랑 뒤부아
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마크 비앙쇼토
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Abstract

[화학식 I]

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시되며, 식 중 R1 및 R2는 본원에 정의된다. 또한, LRRK2의 억제제로서 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다. 이러한 화합물은 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환을 치료하는 데 유용하다.

Description

치환된 피롤로[2,3-D]피리미딘, 이의 제조 및 이의 치료적 용도
치환된 피롤로[2,3-D]피리미딘 화합물, 이의 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의 치료적 용도가 본원에 개시된다.
파킨슨병(PD)은 노령화 인구와 관련하여 충족되지 않은 의학적 요구가 높은 연령-의존성 신경퇴행성 장애이다. 몇몇 유전자의 돌연변이는 가족 내에서 PD를 구별한다. 이들 중에서, 7가지 류신 풍부 반복 키나아제 2(LRRK2) 돌연변이는 PD의 상염색체 우성 형태와 연관된다. LRRK2 다형체는 게놈 와이드 연관 연구(Genome Wide Association Study)에서 산발성 PD에 대한 위험 인자로서 식별되었다(J.H. Kluss, Biochemical Society Transactions 2019). LRRK2 보균자는 산발성 환자와 유사한 임상 증상, 질병 발병 및 진행을 공유하며(H. Tomiyama, Hum. Mov. Disord. 2006), 이는 LRRK2 신호전달 경로가 LRRK2 가족성 및 산발성 후기 발병 PD 둘 모두에 기반하는 과정의 중심일 수 있음을 시사한다. 모든 병원성 LRRK2 돌연변이뿐만 아니라 PD와 유전적으로 연관된 다른 표적인 VPS35 D620N 돌연변이는 LRRK2 키나아제 활성을 증가시킨다(M. Steger et al., eLife 2016; R, Mir et al., Biochem J. 2018). 가족성 PD 외에도, 특발성 PD 환자로부터의 인간 뇌에서 증가된 LRRK2 활성 또는 수준이 보고되었다(R. Di Maio et al., Sci. Transl. Med. 2018). 이 결과는 조절 장애가 있는 LRRK2 키나아제 활성이 발병기전에 기여할 수 있다는 가설을 지지하고, 이는 LRRK2 및 특발성 형태의 PD 둘 모두에서 비정상적인 LRRK2-의존성 신호전달을 차단하는 LRRK2 키나아제 억제제의 치료 가능성을 시사한다(A.B. West Exp. Neurol. 2017). 시누클레인 집합체의 축적 및 도파민 작용성 뉴런의 손실은 PD의 주요 특징이다. LRRK2 키나아제 억제제 치료 후 이러한 표현형의 차단은 수 많은 보고서에서 증명되었다(E.M. Rocha et al, Neurobiol. Of Disease 2019). 이 결과는 강력한 뇌 침투성 LRRK2 키나아제 억제제가 PD의 치료에 대한 치료적 잠재성을 갖는다는 가설을 지지한다.
리소좀 활성 조절에서 LRRK2의 역할을 시사하는 증거가 점점 더 많아지고 있다(J. Schapansky et al, Neurobiol. of Disease 2018). 픽병(Pick's disease)과 같은 리소좀 축적 질환의 표지인 증가된 비스(모노아실글리세롤)포스페이트 수준이 LRRK2 기능 획득 돌연변이 보균자의 체액에서 관찰되었다(R.N. Alcalay, Movement Disorders, 2020). 리소좀 글루코세레브로시다제(GBA) 돌연변이는 PD의 발생에 대한 가장 큰 위험 인자이다(GBA-PD). GBA 및 LRRK2 돌연변이 보균자의 뉴런에서 감소된 글루코세레브로시다제 활성이 보고되었다(D. Ysselstein, Nature com. 2019). 반면에, LRRK2 키나아제 억제제로 치료한 후 시험관내 및 생체내에서 글루코세레브로시다제 활성 및 수준이 정상화되었고, 이는 GBA-PD와 같은 리소좀 축적 질환의 환자에 대한 잠재적 이점을 시사한다(A. Sanyal et al, Mov. Disorders 2020).
인간 뇌에서 면역형광 실험은 신경섬유 매듭과 LRRK2의 공존을 입증하였다(J. Miklossy, J Neuropathol. Exp. Neurol. 2006). 또한, LRRK2는 튜뷸린-결합 Tau를 인산화시키는 것으로 보고되었고(F. Kawakami et al., PloS One 2012), LRRK2 키나아제 활성화 돌연변이주 유전자 이식 마우스에서 Tau 과인산화가 관찰되었다(Y. Li et al., Nat. Neurosci. 2009). 이러한 데이터는 LRRK2 키나아제 억제제 치료가 픽병, 진행성 핵상 마비 및 전두측두엽 치매와 같은 타우병증 장애를 치료하는 데 유용할 수 있음을 나타낸다.
LRRK2는 뇌 신경아교 세포에서 발현되며, 다양한 생체내 모델에서 LRRK2 키나아제 억제제 치료 후 신경염증이 약화되었다(M.S. Moehle et al., J. Neurosci. 2012). 신경염증은 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, HIV-유발 치매 및 근위축성 측삭 경화증과 같은 신경퇴행성 질환에서 흔히 관찰되고; 따라서, LRRK2 키나아제 억제제는 이러한 병리학의 치료에 유용할 수 있다.
WO 2017106771에는 (헤테로)아릴아민 기 및 시아노 기에 의해 치환된 피롤로피리미딘 코어를 갖는 화합물이 개시되어 있다. 이러한 화합물은 특정 단백질 키나아제를, 특히 류신 풍부 반복 키나아제 2(LRRK2) 단백질을 억제할 수 있으며, 이를 사용하여 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환을 포함한 장애를 치료할 수 있다.
US2020239474에는 단백질 키나아제-관련 질환을 예방하거나 치료하기 위한 신규한 피롤로-피리미딘 유도체 화합물이 개시되어 있다.
WO 2020149715에는 단백질 키나아제-관련 질환, 암 및 퇴행성 뇌 질환을 치료하거나 예방하는 데 유리하게 사용될 수 있는, (헤테로)아릴아미노 기 및 시아노 기에 의해 치환된 피롤로피리미딘 코어를 갖는 화합물이 개시되어 있다.
우수한 효능을 갖는 LRRK2 키나아제 억제제를 제공할 필요성이 존재한다.
일 양태에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에 개시된다:
[화학식 I]
식 중,
R1은 아릴 기, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 하나 이상의 -(C1-C3)-알킬 기로 치환되고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나,
a) 플루오르 원자,
b) 중수소 원자,
c) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
d) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, 시클로알킬 기,
e) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
f) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
g) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
h) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 히드록시 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기,
i) -O-스피로사이클 기,
j) 알킬설포닐알킬 기, 및
k) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R2는 알킬옥실알킬 기 및 헤테로시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2로 나타낸 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자를 통해 부착되고, 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 또는 하나 이상의 플루오르 원자로 치환된다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 약제학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
상기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 야생형 및 돌연변이주 LRRK2에 대한 억제 활성을 나타내며 신경퇴행성 질환의 치료에 유용하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 하기 약어는, 달리 나타내지 않는 한, 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 다른 양태에서, 알킬은 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알킬"은 직선형 또는 분지형일 수 있는 알킬 사슬 내에 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. 분지형은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 기가 선형 알킬 사슬에 부착된 것을 의미한다. 추가로, 용어 "(C1-C4)-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다. 용어 "(C1-C3)-알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 알킬에는 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬아미노"는 알킬-N(H)-를 의미하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "디알킬아미노"는 서로 독립적인 본원에 정의된 두 개의 선형 또는 분지형 알킬 기를 갖는 아미노 기를 의미한다. 용어 "디알킬아미노"에는, 예를 들어 다음이 포함된다: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-t-부틸-N-메틸아미노.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬카보닐"은 알킬-C(=O)-를 의미하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 알킬카보닐에는 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 이소프로필카보닐, 부틸카보닐 및 이소부틸카보닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬옥실"은 알킬-O-를 의미하며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같다. 알킬-O-의 예에는 메톡실, 에톡실, n-프로폭실, 이소프로폭실, n-부톡실, 이소부톡실, sec-부톡실, tert-부톡실 등이 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬옥실알킬"은 서로 독립적인 본원에 정의된 두 개의 선형 또는 분지형 알킬 기를 갖는 알킬-O-알킬- 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬설포닐"은 알킬-S(=O)2-를 의미하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 알킬설포닐에는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐 및 이소부틸설포닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬설포닐알킬"은 알킬-S(=O)2-알킬-을 의미하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자의 방향족 단환식 또는 이환식 고리 시스템을 의미한다. 예시적인 아릴에는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자의 비-방향족 단환식 고리 시스템을 의미한다. (C3-C6)-시클로알킬은 3, 4, 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬이다. 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 사용되거나, "헤테로아릴 기"와 같이 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 질소, 산소 또는 황과 같은 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 환형 방향족 기를 의미한다. 상기 헤테로아릴 기는 단환식 또는 이환식일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단환식 헤테로아릴"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 함유하고 질소, 산소 또는 황과 같은 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 환형 방향족 기를 의미한다. 단환식 헤테로아릴 기의 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이에 한정되지 않는다: 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조푸란, 벤조트리아졸, 벤족사졸, 푸란, 푸라잔, 인돌, 이미다졸, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피롤, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-트리아진, 1,3,4-티아디아졸, 티아졸, 트리아졸, 티오펜 등.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클로알킬"은 적어도 하나의 탄소 원자 및 탄소 이외의 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어 질소, 산소 또는 황을 갖는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 비-방향족 단환식 고리 시스템을 의미한다. 헤테로시클로알킬의 예에는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디옥세파닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 헥사히드로-1,3,5-트리아지닐, 트리옥사닐, 트리티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐 및 디아제파닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "오르쏘-융합된"은 두 개의 인접한 고리가 공통되는 두 개의 인접한 원자를 갖고 제2 고리 시스템은 분지되는 탄소 원자에 대해 알파인 고리 시스템을 의미한다. 용어 "오르쏘-융합된 헤테로아릴"은 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 이환식 고리 시스템을 의미한다. 오르쏘-융합된 헤테로아릴 기 정의의 범위 내에는 고리 중 하나가 단환식 헤테로아릴이고, 다른 고리는 아릴 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리이거나, 고리 둘 모두가 단환식 헤테로아릴인 이환식 고리 시스템이 포함된다. 예에는 인돌릴 및 벤즈이미다졸릴이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "스피로사이클" 또는 "스피로사이클릭"은 고리 둘 모두가 단일 원자를 통해 연결된 탄소생성(carbogenic) 이환식 고리 시스템을 의미한다. 고리는 크기 및 속성이 다르거나, 크기 및 속성이 동일할 수 있다. 예에는 스피로펜탄, 스피로헥산, 스피로헵탄, 스피로옥탄, 스피로노난 또는 스피로데칸이 포함된다. 스피로사이클의 고리 중 하나 또는 둘 모두는 또 다른 탄소환식, 헤테로환식, 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다. 스피로사이클의 탄소 원자 중 하나 이상은 이종원자(예를 들어, O, N, S 또는 P)로 치환될 수 있다. C5-C12 스피로사이클은 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클이다. 하나 이상의 탄소 원자는 헤테로원자로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 수소 라디칼이 명시된 치환체의 라디칼로 대체되는 것을 의미하되, 단 치환에 의해 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물이 생성되어야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 치환체는 임의의 위치에서 치환될 수 있되, 단 각 화합물은 충분히 안정적이고 약제학적 활성 화합물로서 적합해야 한다. 특정 기 및 화학식 I의 화합물이 충분히 안정적이고 약제학적 활성 화합물로서 적합하다는 전제 조건은 화학식 I의 화합물의 모든 기의 정의에 대해 일반적으로 적용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하나 이상의 치환체"는 1개로부터 이용가능한 결합 부위의 개수에 기반한 가능한 최대 개수의 치환기의 수에 해당하는 다수의 치환체를 지칭하되, 단 상기 안정성 및 화학 실현가능성 조건을 충족해야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 선택적으로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있고, 상기 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "독립적으로" 또는 "독립적으로 선택된"은 단일 화합물에서 주어진 변수의 여러 경우에 대해 동일하거나 상이한 값이 선택될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비치환된"은 각각의 기가 임의의 특정된 치환체를 지니지 않음을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 비교적 비독성의, 무기 및 유기 산 부가 염 및 염기 부가 염을 지칭한다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계에서 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기, 예를 들면 염기성 헤테로사이클릭 기를 포함하는 경우, 이에 상응하는 생리학적 또는 독성학적으로 허용가능한 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염 또한 본 개시내용에 포함된다. 따라서 화학식 I의 화합물은 산성 기 상에서 탈양성자화되고, 예를 들면 알칼리 금속 염으로서 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 또한, 적어도 하나의 염기성 기를 포함한 화학식 I의 화합물을 제조하여, 산 부가 염의 형태, 예를 들면 무기 산 및 유기 산과의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 염은 일반적으로 통상적인 절차에 따라 산성 및 염기성의 화학식 I의 화합물로부터 용매 또는 희석제 중의 산 또는 염기와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 기 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 본 개시내용은 언급된 염 형태 이외에 내부 염(베타인, 쯔비터이온) 또한 포함한다. 본 개시내용은 또한 낮은 생리학적 내약성 때문에, 약제로서 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 화학 반응을 위한 중간체, 또는 예를 들어, 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의한 생리학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 중간체로 적합한, 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 약제학적 조성물의 형성, 즉 환자에게 투여될 수 있는 투약 형태를 허용하기 위해 본 개시내용의 화합물과 혼합되는 비독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 다른 물질을 지칭한다. 상기 부형제는 원하는 약제학적 형태 및 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 유효한 양" 또는 "치료 유효량"은 원하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 본 개시내용에 따른 화합물/조성물의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환의 진행을 정지시키거나, 지연시키거나, 감소시키고, 그 생물학적 발현 및/또는 임상 증상의 퇴행을 유발하고, 적어도 하나의 증상의 추가 진행 또는 악화를 억제하는, 즉 적어도 하나의 증상의 중증도 또는 빈도를 감소시킴으로써 억제하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자"는 질환을 겪는 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화학식 I의 화합물", 및 동등한 표현은 문맥상 허용된다면, 화학식 I의 라세미 화합물, 및 그 거울상이성질체, 에피머, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 의미이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자 결합의 속성 또는 순서 또는 공간상 원자 배열이 상이한 화합물을 지칭한다. 용어 "이성질체 1" 및 "이성질체 2"는 미지의 절대 배열의 이성질체를 지정할 수 있거나, 미지의 절대 배열의 입체이성질체를 기술하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 용어 "이성질체 1" 및 "이성질체 2"의 사용은 두 이성질체의 절대 배열이 알려진 것을 나타내는 것으로 해석해서는 안 된다. 용어 "이성질체 혼합물"은 이성질체의 혼합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "입체이성질체"는 공간상 원자 배향만 상이한 개별 분자의 모든 이성질체에 대해 사용되는 일반적인 용어이다. 용어 "부분입체이성질체"는 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체를 지칭하며, 용어 "거울상이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체를 지칭한다. 거울상이성질체는 비대칭 중심의 절대 배열에 의해 특징지어질 수 있으며, Cahn, Ingold 및 Prelog의 R- 및 S-순차 결정 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전하고 우회전성 또는 좌회전성(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)으로 표시되는 방식으로 기술된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체, 개별 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다. 임의의 비율의 부분입체이성질체를 함유하는 혼합물은 "부분입체이성질체 혼합물"로 불린다. 환형 시스템에서 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 경우, "트랜스"는 키랄 중심의 치환체(수소 이외의 것)가 고리의 반대 면 상에 있음을 지칭하고; "시스"는 키랄 중심의 치환체가 고리의 같은 면 상에 있음을 지칭한다. "라세미 트랜스"는 동일한 비율의 2개의 트랜스 거울상이성질체를 지칭하고, "라세미 시스"는 동일한 비율의 2개의 시스 거울상이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체 혼합물은, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 물리적 화학적 차이를 기준으로 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 직접적으로 키랄 크로마토그래피 기술 또는 간접적으로 효소 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 그러한 모든 이성질체 및 임의의 비율의 이의 혼합물이 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 것으로 이해해야 한다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
식 중,
R1은 아릴 기, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 하나 이상의 -(C1-C3)-알킬 기로 치환되고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나,
a) 플루오르 원자,
b) 중수소 원자,
c) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
d) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, 시클로알킬 기,
e) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
f) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
g) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
h) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 히드록시 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기,
i) -O-스피로사이클 기,
j) 알킬설포닐알킬 기, 및
k) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R2는 알킬옥실알킬 기 및 헤테로시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2로 나타낸 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자를 통해 부착되고, 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 또는 하나 이상의 플루오르 원자로 치환된다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
식 중,
R1은 아릴 기, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 하나 이상의 -(C1-C3)-알킬 기로 치환되고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나,
a) 플루오르 원자,
b) 중수소 원자,
c) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
d) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, 시클로알킬 기,
e) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
f) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
g) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
h) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기,
i) -O-스피로사이클 기,
j) 알킬설포닐알킬 기, 및
k) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R2는 알킬옥실알킬 기 및 헤테로시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2로 나타낸 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자를 통해 부착되고, 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 또는 하나 이상의 플루오르 원자로 치환된다.
일 실시형태는
R1이 페닐 기 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나,
a) 플루오르 원자,
b) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
c) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, 시클로알킬 기,
d) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
e) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
f) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
g) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 히드록시 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기,
h) -O-스피로사이클 기,
i) 알킬설포닐알킬 기, 및
j) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R2가 알킬옥실알킬 기 및 헤테로시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2로 나타낸 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자를 통해 부착되고, 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 또는 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는
R1이 치환 또는 비치환된 페닐 기, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기, 및
기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 하나 이상의 -(C1-C3)-알킬 기로 치환되고;
R2가 알킬옥실알킬 기 및 헤테로시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자를 통해 부착되고, 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 또는 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되고;
R4가
a) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
b) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
c) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 알킬카보닐 기 및 히드록시 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기, 및
d) -O-스피로사이클 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가
a) 수소 원자,
b) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
c) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, 시클로알킬 기,
d) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
e) 알킬설포닐알킬 기, 및
f) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소 원자 및 중수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는
R1이
기이고;
R2가 알킬옥실알킬 기 및
기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R3은 수소 원자, -(C1-C3)-알킬 기 및 -(C1-C3)-알킬옥실 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2 또는 3을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고;
R4가
a) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
b) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
c) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 히드록시 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기, 및
d) -O-스피로사이클 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가
a) 수소 원자,
b) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
c) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, 시클로알킬 기,
d) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
e) 알킬설포닐알킬 기, 및
f) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소 원자 및 중수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는
R1이 페닐 기 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나,
a) 플루오르 원자,
b) 중수소 원자,
c) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
d) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, 시클로알킬 기,
e) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
f) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
g) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
h) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 히드록시 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기,
i) -O-스피로사이클 기,
j) 알킬설포닐알킬 기, 및
k) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R2가 탄소 원자를 통해 부착되고, 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 또는 하나 이상의 플루오르 원자로 치환된, 헤테로시클로알킬 기인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는
R1이
기이고;
R2가 탄소 원자를 통해 부착되고, 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 또는 하나 이상의 플루오르 원자로 치환된, 헤테로시클로알킬 기이고;
R4가
a) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
b) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
c) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 알킬카보닐 기 및 히드록시 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기, 및
d) -O-스피로사이클 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가
a) 수소 원자,
b) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
c) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, 시클로알킬 기,
d) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
e) 알킬설포닐알킬 기, 및
f) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소 원자 및 중수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia]
식 중,
R1은 아릴 기, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 하나 이상의 -(C1-C3)-알킬 기로 치환되고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나,
a) 중수소 원자,
b) 플루오르 원자,
c) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
d) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, 시클로알킬 기,
e) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 또는 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
f) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
g) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
h) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 알킬카보닐 기 및 히드록시 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기,
i) -O-스피로사이클 기,
j) 알킬설포닐알킬 기, 및
k) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R3은 수소 원자, -(C1-C3)-알킬 기 및 -(C1-C3)-알킬옥실 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2 또는 3을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
일 실시형태는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia]
식 중,
R1은 아릴 기, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 하나 이상의 -(C1-C3)-알킬 기로 치환되고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나,
a) 중수소 원자,
b) 플루오르 원자,
c) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
d) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, 시클로알킬 기,
e) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 또는 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
f) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
g) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
h) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기,
i) -O-스피로사이클 기,
j) 알킬설포닐알킬 기, 및
k) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R3은 수소 원자, -(C1-C3)-알킬 기 및 -(C1-C3)-알킬옥실 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2 또는 3을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
일 실시형태는
R1이 페닐 기 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나,
a) 플루오르 원자,
b) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
c) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, 시클로알킬 기,
d) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
e) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
f) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
g) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 알킬카보닐 기 및 히드록시 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기,
h) -O-스피로사이클 기,
i) 알킬설포닐알킬 기, 및
j) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
m이 1 또는 2를 나타내고;
n이 0 또는 1을 나타내는,
화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ib]
식 중,
R3은 수소 원자, -(C1-C3)-알킬 기 및 -(C1-C3)-알킬옥실 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
a) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
b) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
c) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 알킬카보닐 기 및 히드록시 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기, 및
d) -O-스피로사이클 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2 또는 3을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고;
R5는
a) 수소 원자,
b) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
c) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, 시클로알킬 기,
d) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
e) 알킬설포닐알킬 기, 및
f) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자 및 중수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ib]
식 중,
R3은 수소 원자, -(C1-C3)-알킬 기 및 -(C1-C3)-알킬옥실 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
a) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
b) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
c) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기, 및
d) -O-스피로사이클 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2 또는 3을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고;
R5는
a) 수소 원자,
b) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
c) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, 시클로알킬 기,
d) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
e) 알킬설포닐알킬 기, 및
f) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자 및 중수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ib]
식 중,
R3은 -(C1-C3)-알킬 기 및 -(C1-C3)-알킬옥실 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
a) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
b) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
c) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 알킬카보닐 기 및 히드록시 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기, 및
d) -O-스피로사이클 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1 또는 2를 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고;
R5는
a) 수소 원자,
b) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
c) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, 시클로알킬 기,
d) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
e) 알킬설포닐알킬 기, 및
f) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자이다.
일 실시형태는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ib]
식 중,
R3은 -(C1-C3)-알킬 기 및 -(C1-C3)-알킬옥실 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
a) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
b) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, -O-시클로알킬 기, 및
c) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 알킬카보닐 기 및 히드록시 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1을 나타내고;
n은 1을 나타내고;
R5는
a) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
b) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, 시클로알킬 기,
c) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자이다.
일 실시형태는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ib]
식 중,
R3은 -(C1-C3)알킬 기이고;
R4는
a) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
b) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 알킬카보닐 기 및 히드록시 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1을 나타내고;
n은 1을 나타내고;
R5는 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기이고;
R6은 수소 원자이다.
일 실시형태는 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ic]
식 중,
R4는
a) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
b) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
c) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 알킬카보닐 기 및 히드록시 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기, 및
d) -O-스피로사이클 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는
a) 수소 원자,
b) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
c) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 기 또는 히드록시 기로 치환된, 시클로알킬 기,
d) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
e) 알킬설포닐알킬 기, 및
f) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자 및 중수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 -(C1-C3)알킬 기이고;
R8은 -(C1-C3)알킬 기이다.
일 실시형태는 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ic]
식 중,
R4는
a) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
b) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
c) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기, 및
d) -O-스피로사이클 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는
a) 수소 원자,
b) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
c) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, 시클로알킬 기,
d) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
e) 알킬설포닐알킬 기, 및
f) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자 및 중수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 -(C1-C3)알킬 기이고;
R8은 -(C1-C3)알킬 기이다.
일 실시형태는 R1이 치환 또는 비치환된 아릴 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
일 실시형태는 R1이 치환 또는 비치환된 페닐 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
일 실시형태는 R1이 하나 이상의 -(C1-C3)-알킬 기로 치환되거나 비치환된, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
일 실시형태는 R1이 다음 목록으로부터 선택되는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다:
일 실시형태는 R1이 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
일 실시형태는 R1이 기를 나타내고,
여기서,
R4는
a) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
b) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, -(C1-C3)-알킬 또는 히드록시 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
c) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 알킬카보닐 기 및 히드록시 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기, 및
d) -O-스피로사이클 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는
a) 수소 원자,
b) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
c) 비치환되거나, 히드록시 기로 치환된, 시클로알킬 기,
d) 헤테로시클로알킬 기,
e) 알킬설포닐알킬 기, 및
f) 알킬설포닐 기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자 및 중수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는 R2가 알킬옥실알킬 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
일 실시형태는 R2가 헤테로시클로알킬 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
일 실시형태는 R2가
기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
일 실시형태는 R2가 다음 목록으로부터 선택되는 헤테로시클로알킬 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다:
.
일 실시형태는 R3이 수소 원자를 나타내는, 화학식 Ia의 화합물이다.
일 실시형태는 R3이 -(C1-C3)-알킬- 기를 나타내는, 화학식 Ia의 화합물이다.
일 실시형태는 R3이 -(C1-C3)-알킬옥실 기를 나타내는, 화학식 Ia의 화합물이다.
일 실시형태는 m이 1을 나타내는, 화학식 Ia의 화합물이다.
일 실시형태는 m이 2를 나타내는, 화학식 Ia의 화합물이다.
일 실시형태는 m이 3을 나타내는, 화학식 Ia의 화합물이다.
일 실시형태는 n이 0을 나타내는, 화학식 Ia의 화합물이다.
일 실시형태는 n이 1을 나타내는, 화학식 Ib의 화합물이다.
일 실시형태는, R4가 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된, 알킬옥실 기를 나타내는, 화학식 Ib의 화합물이다.
일 실시형태는 R4가 하나 이상의 플루오르 원자 또는 저급 알킬 기, 히드록시 기로 치환되거나 비치환된, -O-시클로알킬 기를 나타내는, 화학식 Ib의 화합물이다.
일 실시형태는, R4가 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐기, 히드록시 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된, -O-헤테로시클로알킬 기를 나타내는, 화학식 Ib의 화합물이다.
일 실시형태는 R4가 -O-스피로사이클 기를 나타내는, 화학식 Ib의 화합물이다.
일 실시형태는 R4가 다음 목록으로부터 선택되는 기를 나타내는, 화학식 Ib의 화합물이다:
.
일 실시형태는 R5가 수소 원자를 나타내는, 화학식 Ib의 화합물이다.
일 실시형태는 R5가 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된, 알킬 기를 나타내는, 화학식 Ib의 화합물이다.
일 실시형태는 R5가 히드록시 기로 치환되거나 비치환된, 시클로알킬 기를 나타내는, 화학식 Ib의 화합물이다.
일 실시형태는 R5가 헤테로시클로알킬 기를 나타내는, 화학식 Ib의 화합물이다.
일 실시형태는 R5가 알킬설포닐알킬 기를 나타내는, 화학식 Ib의 화합물이다.
일 실시형태는 R5가 알킬설포닐 기를 나타내는, 화학식 Ib의 화합물이다.
일 실시형태는 R5가 다음 목록으로부터 선택되는 기를 나타내는, 화학식 Ib의 화합물이다:
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-[[3-(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시-1-메틸-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[1-메틸-3-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]옥시-1H-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[1-메틸-3-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]옥시-1H-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[1-메틸-3-[(트랜스)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]옥시-1H-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[1-[(1R)-2,2-디플루오로-1-메틸-에틸]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[1-[(1S)-2,2-디플루오로-1-메틸-에틸]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[1-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(((트랜스)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[1-[2-히드록시-1-메틸-에틸]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]-2-[[1-(옥세탄-3-일)-3-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]-2-[[1-(옥세탄-3-일)-3-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]-2-[[1-(옥세탄-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[3-[(3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일]옥시-1-메틸-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[3-[(3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일]옥시-1-메틸-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[3-[(트랜스)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일]옥시-1-메틸-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[1-(메틸설포닐메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(((트랜스)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((R)-1-아세틸-2,2-디메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((S)-1-아세틸-2,2-디메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((1-아세틸-2,2-디메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(((시스)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-이소프로폭시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-시클로프로폭시-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-시클로프로폭시-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-이소프로폭시-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메톡시메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸설포닐)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-시클로프로폭시-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-시클로프로필-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-에틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[1-(메톡시메틸)-3-[(트랜스)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[1-메틸-3-[(2-옥사스피로[3.3]헵탄-7-일)옥시]피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((2-시클로프로폭시-4-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-이소프로폭시-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-시클로프로폭시-1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((시스)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((시스)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-((R)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((시스)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-((S)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-((R)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-((S)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
(R)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
(S)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-((1-(옥세탄-3-일)-3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-((S)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-((R)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(1-시아노에틸)-3-시클로프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-시클로프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-시클로프로폭시-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-이소프로폭시-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-시클로프로폭시-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((R)-sec-부톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((S)-sec-부톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-8-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(((R)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]디옥세피노[2,3-b]피리딘-9-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-((트랜스)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-((트랜스)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-((시스)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-((트랜스)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(트랜스)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[(1-메틸-3-프로판-2-일옥시피라졸-4-일)아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[(1-메틸-3-프로판-2-일옥시피라졸-4-일)아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(트랜스)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[(1-메틸-3-프로판-2-일옥시피라졸-4-일)아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
(R)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
(S)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((트랜스)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((시스)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(트랜스)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(트랜스)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-2-[[3-(옥세탄-3-일옥시)-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[3-(시클로프로폭시)-1-(메톡시메틸)피라졸-4-일]아미노]-7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-(메틸설포닐메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일-5-d)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
(S)-2-((3-시클로프로폭시-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일-5-d)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일-5-d)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-((2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일-5-d)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일-5-d)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((R)-2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((S)-2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-2-((1-(메틸-d3)-3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-2-((1-(메틸-d3)-3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-2-((1-(메틸-d3)-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
(S)-2-((3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
시스-2-((1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
트랜스-2-((1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
시스-2-((3-시클로프로폭시-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
트랜스-2-((3-시클로프로폭시-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(3-히드록시-2,2-디메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((S)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((R)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((S)-2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((R)-2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
(S)-2-((3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
(R)-2-((3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-((트랜스-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
(R)-2-((3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
(S)-2-((3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-2-((1-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-2-((1-((R)-1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-2-((1-(1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((시스-4-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(시스-3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(트랜스-3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(3-히드록시-2,2-디메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(이성질체 1);
2-((3-(3-히드록시-2,2-디메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(이성질체 2);
2-((3-(3-히드록시-2,2-디메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((3R,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((시스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
(S)-2-((1-(2-히드록시에틸)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
(S)-2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((1S,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((1R,2S)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(시스-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((트랜스-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((1S,2S)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(시스-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((1S,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((1R,2S)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(트랜스-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((1S,2S)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(2-히드록시에틸)-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
(S)-2-((2-시클로프로폭시-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(트랜스-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(트랜스-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 및
2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(트랜스-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-((1-메틸-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
(S)-2-((1-(2-히드록시에틸)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
(S)-2-((2-시클로프로폭시-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((S)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((R)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((1S,2S)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(시스-3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(트랜스-3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((1S,2S)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((S)-2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-(((R)-2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 및
2-[[3-(시클로프로폭시)-1-(메톡시메틸)피라졸-4-일]아미노]-7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-((1-메틸-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 및
2-[[3-(시클로프로폭시)-1-(메톡시메틸)피라졸-4-일]아미노]-7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((1-메틸-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((1-메틸-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-[[3-(시클로프로폭시)-1-(메톡시메틸)피라졸-4-일]아미노]-7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 (S)-2-((1-(2-히드록시에틸)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((1-(메틸-d3)-3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((1-(메틸-d3)-3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 (S)-2-((2-시클로프로폭시-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((3-(((S)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((3-(((R)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((3-((1S,2S)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((3-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((3-(시스-3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((3-(트랜스-3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((3-((1S,2S)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((3-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((3-(((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((3-(((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((3-(((S)-2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((3-(((R)-2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서 이는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물이 본원에 제공된다.
화학식 I의 화합물 중 일부는 염기 또는 산 부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 그러한 부가 염은 본 개시내용의 일부를 형성한다. 이러한 염은 유리하게는 약제학적으로 허용가능한 산을 사용하여 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제시키거나 단리시키는데 유용한 다른 산의 염 또한 본 개시내용의 일부를 형성한다.
다른 실시형태는 화학식 11X의 화합물을 화학식 15X의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
식 중, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
다른 실시형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
다른 실시형태는 활성 성분으로서 유효 용량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물이 2-((1-메틸-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물이 2-((1-메틸-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물이 2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물이 2-((1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물이 2-((1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물이 2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물이 2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물이 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물이 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물이 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물이 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물이 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물이 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물이 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물이 2-[[3-(시클로프로폭시)-1-(메톡시메틸)피라졸-4-일]아미노]-7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다.
일 실시형태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병, 다발성 경화증, HIV-유발 치매, 근위축성 측삭 경화증, 루이소체 치매(Lewy body dementia), 픽병, 진행성 핵상 마비 및 전두측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법이다.
일 실시형태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병, 다발성 경화증, HIV-유발 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 루이소체 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법이다.
일 실시형태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 픽병, 진행성 핵상 마비 및 전두측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 타우병증 장애를 치료하는 방법이다.
일 실시형태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병을 치료하는 방법이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약이다.
일 실시형태는 신경퇴행성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는 파킨슨병, 다발성 경화증, HIV-유발 치매, 근위축성 측삭 경화증, 루이소체 치매, 픽병, 진행성 핵상 마비 및 전두측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는 파킨슨병, 다발성 경화증, HIV-유발 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 루이소체 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는 픽병, 진행성 핵상 마비 및 전두측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 타우병증 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일반적인 절차:
합성에 사용되는 출발 물질 및 용매는 ABCR, Aldrich, Acros, Apollo, Fluka, Netchem, Lancaster 등과 같은 화학물질 판매처로부터 입수하였다.
일반적으로, 조질 생성물을 컬럼 크래마토그래피 또는 플래시 크래마토그래피에 의해 정제하였다.
본원에서 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 실시예에 요약한 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1에 따라 화학식 11X의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
상업적으로 입수가능한 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카브알데하이드(1X)를 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 또는 THF 중 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 보호된 메틸 글리시네이트(2X)와 반응시킴으로써 유도체(3X)로 전환시킬 수 있다. 유도체(3X)를 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, DMF 또는 THF 중 유기 염기, 예컨대 DBU, 또는 무기 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 고리화 반응하여 화합물(4X)을 제공한다. 당업자에게 알려진 방법에 따라 보호 기를 제거하여 유도체(5X)를 제공할 수 있다.
주변 내지 60℃의 온도에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중 디아조디카복실레이트(DIAD 또는 DEAD) 및 트리페닐포스핀의 존재 하에 화합물(5X)과 화학식 6X의 알코올 R2-OH의 Mitsunobu 반응 후, 히드록사이드 공급원, 예컨대 NaOH 또는 LiOH를 사용하여 에스테르(7X)를 가수분해하여 R2가 상기 정의된 바와 같은 카복실산(8X)을 제공한다. 용매, 예컨대 DMF 중 커플링제, 예컨대 CDI, HATU, HBTU의 존재 하에 카복실산(8X)을 NH4OH와 반응시켜 아미드(9X)를 제공한다. 용매, 예컨대 DCM 중 DBU의 존재 하에 인 옥시클로라이드 또는 에틸포스포로디클로리데이트를 사용하거나, 용매, 예컨대 THF 중 트리에틸아민의 존재 하에 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하거나, 프로판포스폰산 무수물, 예컨대 T3P를 사용하여 카복사미드(9X)를 탈수화하여 니트릴 유도체(10X)를 수득할 수 있다. 마지막으로, 산화제, 예컨대 3-클로로퍼벤조산, 수성 과산화수소, 과붕산나트륨 사수화물 또는 브롬산나트륨 또는 옥손을 사용하여 황을 산화시켜 유도체(11X)를 제공한다.
또한, 반응식 2에 따라 화학식 7X의 화합물을 제조할 수 있으며, 식 중 R2는 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 2]
상업적으로 입수가능한 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카브알데하이드(11X)를, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 또는 THF 중 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 화학식 12X의 치환된 메틸 글리시네이트와 반응시킴으로써 화합물(13X)(R2는 상기 정의된 바와 같음)로 전환시킬 수 있다. 화합물(13X)을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, DMF 또는 THF 중 유기 염기, 예컨대 DBU, 또는 무기 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 고리화하여 화합물(7X)을 제공한다.
반응식 3에 따라 화학식 15X의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 3]
화학식 15X의 화합물(R1은 상기 정의된 바와 같음)을, 화합물(14X)로부터, 0℃ 내지 주변 온도의 온도에서, 선택적으로 아세트산 무수물의 존재 하에 포름산과 반응시켜 제조할 수 있다. 당업자에게 알려진 방법에 따라 화학식 14X의 화합물 대부분을 제조할 수 있다.
하기 반응식(반응식 4)은 R1이 치환된 피라졸인 화학식 14X의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[반응식 4]
상업적으로 입수가능한 3,4-디니트로-1H-피라졸(16X)로부터 일반 화학식 14X의 피라졸(R4는 알킬옥실 기이고, R5는 본원의 상기 화학식 Ib의 화합물에서 정의됨)을 합성할 수 있다. 주변 내지 80℃의 온도에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, NMP 또는 DMSO 중 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘 또는 수소화나트륨의 존재 하에 할라이드 R5X(X는 Cl, Br 또는 I임) 또는 설포네이트 R5OSO2R', 예컨대 메실레이트(R'= CH3), 토실레이트(R'= PhMe), 트리플레이트(R'= CF3) 또는 노나플레이트(R'= CF2CF2CF2CF3)를 사용하여 피라졸(16X)을 화합물(21X)로 알킬화할 수 있다. 대안적으로, 3,4-디니트로-1H-피라졸(16X)을, 환류 하에 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 중 Cu(OAc)2 및 염기, 예컨대 피리딘 또는 4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘의 존재 하에 보론산 R5B(OH)2와 반응시킴으로써 Chan Lam 커플링을 통해 피라졸(21X)로 전환시킬 수 있다. R5가 알킬설포닐 기인 경우, 0℃ 내지 주변 온도의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 설포닐 클로라이드를 사용하여 피라졸(16X)을 설포닐화할 수 있다.
디니트로-피라졸(21X)을, 주변 내지 80℃의 온도에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, NMP 또는 DMSO 중 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수소화나트륨의 존재 하에 알코올 R4H로 처리하여 화합물(20X)을 제공할 수 있다.
대안적으로, 알킬화 조건 하에 파라-메톡시벤질 기를 사용하여 4-디니트로-1H-피라졸(16X)을 보호하여 화합물(17X)을 생성할 수 있다. 생성된 보호된 피라졸(17X)을 화학식 R4H의 알코올로 처리하여 화합물(18X)을 제공할 수 있으며, 이는 (21X)의 (20X)로의 변형과 유사하다. 당업자에게 알려진 조건에서, 예를 들어 질산세륨암모늄과 반응시킴으로써 화합물(18X)을 피라졸(19X)로 탈보호시킬 수 있다. 생성된 탈보호된 피라졸(19X)을, 화합물(16X)로부터 (21X)로 진행되는 단계에서와 유사한 조건으로 화합물(20X)로 알킬화할 수 있다.
니트로-치환된 피라졸(20X)을, 예를 들어 비양성자성 또는 양성자성 용매 중 탄소상 팔라듐의 존재 하에 수소 압력 하에서 상응하는 아미노-피라졸(14X)로 환원시킬 수 있다.
반응식 5에 따라 일반 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 5]
주변 내지 60℃의 온도에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중 유기 염기, 예컨대 DBU 또는 BTTP, 또는 무기 염기, 예컨대 탄산세슘, 칼륨 테르티오부틸레이트 또는 수소화나트륨의 존재 하에 화합물(15X)을 피롤로피리미딘(11X)과 반응시켜 일반 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원에 제공된 실시형태는 하기 실시예를 참조로 하여 보다 구체적으로 설명될 것이지만, 본원에 제공된 실시형태의 범위는 이러한 실시예로 제한되지 않는다.
약어
달리 명시되지 않는 한, 하기 약어는 하기 실시예에서 명시된 의미를 갖는다:
AcOH 아세트산
BTTP tert-부틸이미노-트리(피롤리디노)포스포란
HCl 염화수소
CDI 1,1'-카보닐디이미다졸
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디포르메이트
DEAD 디에톡시카보닐디아젠
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
eq. 당량
Et 에틸
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
HAUT 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HBTU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법
LiOH 수산화리튬
NaOH 수산화나트륨
NH4OH 수산화암모늄
NMP 1-메틸-2-피롤리돈
Me 메틸
MeOH 메탄올
nM 나노몰
NMR 핵 자기 분광법
r.t. 실온
THF 테트라히드로푸란
T3P 1-프로판포스폰산 무수물
하기 방법을 사용하여 LC/MS 분석을 수행한다.
방법 A:
UPLC waters 및 질량 분광분석계 SQD2 Waters
UV 다이오드 어레이 검출기에 의해 순도를 측정한다(192 ~ 400 nm)
용리제 A: H2O(+ 0.1%의 HCO2H)
용리제 B: CH3CN(+ 0.1%의 HCO2H)
구배:
유량: 0.8 mL/분
컬럼: Acquity UPLC CSH Waters C18, 2.1x50 mm, 1.7 μm
방법 B:
Waters UPLC-SQD2
용리제 A: H2O(+ 0.1%의 HCO2H)
용리제 B: CH3CN(+ 0.1%의 HCO2H)
구배(2.5분): 2.1분 내에 3% 내지 100%의 B; 2.45분: 100%의 B; 2.5분: 3%의 B
유량: 1 mL/분
컬럼: ACQUITY CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm
방법 C:
HPLC Waters XeVo - QTof
용리제 A: H2O(+ 0.1%의 HCO2H)
용리제 B: CH3CN(+ 0.1%의 HCO2H)
구배(5.3분): 0 내지 0.3분 5%의 B; 4분 내에 5 내지 100%의 B; 4 내지 4.6분의 100%의 B; 5.3분: 5%의 B
유량: 0.5 mL/분
컬럼: ACQUITY CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 100 mm
방법 D:
UPLC waters 및 질량 분광분석계 SQD Waters
용리제 A: H2O(+ 0.1%의 HCO2H)
용리제 B: CH3CN(+ 0.1%의 HCO2H)
구배:
유량: 1 mL/분
컬럼: Acquity CORTECS C18, 2.1x50 mm, 1.6 μm
방법 E:
UPLC HCLASS 및 질량 분광분석계 SQD2 Waters
용리제 A: H2O(+ 0.1%의 HCO2H)
용리제 B: CH3CN(+ 0.1%의 HCO2H)
구배:
유량: 0.8 mL/분
컬럼: Cortecs UPLC C18, 2.1x50 mm,1.6 μm
방법 F:
UPLC HCLASS 및 질량 분광분석계 SQD2 Waters
용리제 A: H2O(+ 0.1%의 HCO2H)
용리제 B: CH3CN(+ 0.1%의 HCO2H)
구배:
유량: 0.8 mL/분
컬럼: Cortecs UPLC C18, 2.1x50 mm, 1.6 μm
방법 G:
UPLC HCLASS 및 질량 분광분석계 SQD2 Waters
용리제 A: H2O(+ 0.1%의 HCO2H)
용리제 B: CH3CN(+ 0.1%의 HCO2H)
구배:
유량: 0.8 mL/분
컬럼: Cortecs UPLC C18, 2.1x50 mm, 1.6 μm
방법 H:
UPLC waters 및 질량 분광분석계 SQD Waters
UV 다이오드 어레이 검출기에 의해 순도를 측정한다(192 ~ 400 nm)
용리제 A: H2O(+ 0.1%의 HCO2H)
용리제 B: CH3CN(+ 0.1%의 HCO2H)
구배:
유량: 0.8 mL/분
컬럼: Acquity UPLC CSH Waters C18, 2.1x50 mm, 1.7 μm
방법 I:
LCMS waters 및 질량 분광분석계 SQD Waters
용리제 A: H2O(+ 0.1%의 HCO2H)
용리제 B: CH3CN(+ 0.1%의 HCO2H)
구배: t=0분: 5%의 B, t=1.5분, 99%의 B, t=1.9분: 99%의 B
유량: 1 mL/분
컬럼: Cortecs UPLC C18, 2.1x50 mm, 1.6 μm
중간체
중간체 1: 메틸 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트
단계 1: 메틸 (4-메톡시벤질)글리시네이트의 제조
225 mL의 테트라히드로푸란 중 53 mL(1 eq.)의 메틸 2-브로모아세테이트를 아르곤 하에 0℃(빙수/메탄올 욕)에서 750 mL의 테트라히드로푸란 중 71 mL(1 eq.)의 (4-메톡시페닐)메탄아민 및 116 mL의 트리에틸아민(1.5 eq.)의 용액에 서서히 첨가하였다(35분). 실온에서 5시간 후 그리고 반응 완료 후, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 975 mL의 에틸 아세테이트로 취하고, 375 mL의 물을 첨가하였다. 황산마그네슘 상에서 유기 층을 건조하고 진공 하에 농축한 후, 잔여물을 디클로로메탄 100%에 이어서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(90/10)에 이어서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(70/30)로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 60.9 g의 메틸(4-메톡시벤질)글리시네이트를 제공하였다.
단계 2: 메틸 N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-(4-메톡시벤질)글리시네이트의 제조
52.5 mL의 트리에틸아민(1.5 eq.)을 0℃에서 500 mL의 테트라히드로푸란 및 50 mL의 디클로로메탄 중 49 g의 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카브알데하이드(1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 63 g의 메틸 (4-메톡시벤질)글리시네이트(1.1 eq)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500 mL의 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 1000 mL의 물에 이어서 1000 mL의 0.5 N HCl 수용액으로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 500 mL의 헵탄으로 취하고, 12시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 진공 하에 건조하여 90 g의 메틸 N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-(4-메톡시벤질)글리시네이트를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 362 [M+1]+; t=1.53분.
단계 3: 메틸 7-(4-메톡시벤질)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트의 제조
167 mL(4 eq.)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크7-엔을 1000 mL의 아세토니트릴 중 99 g의 메틸 N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-(4-메톡시벤질)글리시네이트(1 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 85℃에서 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 800 mL의 에틸 아세테이트 및 500 mL의 물로 취하였다. 유기 층을 300 mL의 1 N HCl 수용액, 300 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액, 500 mL의 물에 이어서 300 mL의 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 82.4 g의 메틸 7-(4-메톡시벤질)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 344 [M+1]+; t = 1.74분
단계 4: 메틸 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트의 제조
169 mL의 트리플루오로메탄설폰산(10 eq.)을 604 mL의 트리플루오로아세트산(44 eq.) 중 62.8 g의 메틸 7-(4-메톡시벤질)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(1 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 75℃에서 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 트리플루오로아세트산을 감압 하에 농축하였다. 반응 혼합물을 500 mL의 디클로로메탄으로 희석하고 -15℃까지 냉각하였다. 5℃ 미만의 온도를 유지하면서 360 mL의 5 M 수산화나트륨 용액을 적가하였다. pH 6에 도달하였을 때, 침전물이 형성되었다. 이어서, 침전물을 여과한 후 물(250 mL로 2회) 및 250 mL의 헵탄으로 세척하고, 이어서 진공 하에 건조하여 37.72 g의 메틸 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 224 [M+1]+; t = 1.18분
중간체 2 및 3: (3S,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올(중간체 2) 및 (3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올(중간체 3)
단계 1: 시스-4-메틸테트라히드로푸란-3-올((3S,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올과 (3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올의 라세미 혼합물)의 제조
100 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 20 g(1 eq.)의 4-메틸디히드로푸란-3(2H)-온(1 eq)(상업적으로 입수가능함)의 용액을 아르곤 하에서 -25℃에서 냉각된 270 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 68 g(1.06 eq.)의 (+)-B-클로로디이소피노캄페일보란[(+)-DIP 클로라이드]의 용액에 30분 이내에 첨가하였다. 혼합물을 -25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 중 46 g(2.16 eq.)의 디에탄올아민 현탁액을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후 200 mL의 펜탄으로 희석하고 여과하였다. 여과 케이크를 50 mL의 디에틸 에테르로 2회 세척하고, 여과액을 120 mbar의 감압 하에 40℃에서 조심스럽게 농축하였다. 잔여물을 50 mL의 디클로로메탄 및 50 mL의 시클로헥산에 용해시키고, 여과하고, 시클로헥산 중 10%, 30%, 50% 및 100%의 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하였다. 120 mbar의 감압 하에 40℃에서 순수 분획을 농축하여 17 g의 (3S,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올과 (3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올의 라세미 혼합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm 단위): 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.21 (m, 1 H); 2.24 (s, 1 H); 3.44 (dd, J=8 Hz 및 J=11 Hz, 1 H); 3.74 (dd, J=1.4 Hz 및 J=10 Hz, 1 H); 3.90 (t, J=8 Hz, 1 H); 3.93 (dd, J=4 Hz 및 J=10 Hz, 1 H); 4.19 (m, 1 H).
단계 2: (3S,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(중간체 2의 전구체) 및 거울상 순수 (3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올 - 중간체 3의 제조
130 mL의 비닐 아세테이트 및 130 mL의 펜탄 중 14.7 g(1 eq.)의 (3S,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올과 (3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올의 라세미 혼합물의 용액에 1.5 g의 리파아제 AMANO AK(참조. ALDRICH: 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)로부터의 Amano 리파아제 20.000 U/g; 카탈로그 번호: 534730-50G)를 첨가하고, 현탁액을 22℃에서 16시간 동안 교반한 후 데칼라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여과 케이크를 50 mL의 디에틸 에테르로 2회 세정하고, 여과액을 180 mbar의 감압 하에 40℃에서 조심스럽게 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 50%의 에테르로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 9.15 g의 (3S,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(중간체 2의 전구체) 및 5.64 g의 거울상 순수 (3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올(중간체 3)을 연속적으로 제공하였다.
(3S,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일 아세테이트:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm 단위): 1.01 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.09 (s, 3 H); 2.39 (m, 1 H); 3.45 (dd, J=8 Hz 및 J=10 Hz, 1 H); 3.79 (dd, J=2 Hz 및 J=10 Hz, 1 H); 3.98 (t, J=8 Hz, 1 H); 4.05 (dd, J=4 Hz 및 J=10 Hz, 1 H); 5.25 (m, 1 H).
(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올-중간체 3:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm 단위): 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.21 (m, 1 H); 2.24 (s, 1 H); 3.44 (dd, J=8 Hz 및 J=11 Hz, 1 H); 3.74 (dd, J=1.4 Hz 및 10 Hz, 1 H); 3.90 (t, J=8 Hz, 1 H); 3.93 (dd, J=4 Hz 및 10 Hz, 1 H); 4.19 (m, 1 H).
단계 3: (3S,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올-중간체 2의 제조
94 mL(1.09 eq.)의 미리 냉각된(0℃) 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 1 N 용액을 0℃에서 20 mL의 메탄올 중 12.4 g(86 mmol; 1 eq.)의 (3S,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(중간체 2의 전구체)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 30분 동안 0℃에서 교반한 후 디에틸 에테르 중 47 mL(1.09 eq.)의 2 N 염화수소 용액으로 켄칭(quenching)시켰다. 또 다른 100 mL의 디에틸 에테르를 첨가한 후, 현탁액을 데칼라이트의 패드 상에서 여과하고, 여과 케이크를 50 mL의 디에틸 에테르로 2회 세정하였다. 여과액을 120 mbar의 감압 하에 40℃에서 농축하고, 잔여물을 50 mL의 디클로로메탄 및 50 mL의 시클로헥산에 용해시키고, 여과하고, 시클로헥산 중 10%, 30%, 50% 및 100%의 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 (120 mbar의 감압 하에 40℃에서 농축 후) 7.2 g의 거울상 순수 (3S,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올(중간체 2)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm 단위): 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.21 (m, 1 H); 2.24 (s, 1 H); 3.44 (dd, J=8 Hz 및 J=11 Hz, 1 H); 3.74 (dd, J=1.4 Hz 및 10 Hz, 1 H); 3.90 (t, J=8 Hz, 1 H); 3.93 (dd, J=4 Hz 및 10 Hz, 1 H); 4.19 (m, 1 H).
중간체 4: N-(1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 1-메틸-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 제조
2.03 g(1.3 eq.)의 옥세탄-3-올 및 13.74 g(2 eq.)의 탄산세슘을 12 mL의 아세토니트릴 중 3.63 g(1 eq.)의 1-메틸-3,4-디니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 15 mL의 디에틸 에테르에 현탁하고 여과하고, 진공 하에 농축하고, 헵탄 중 0 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 3.7 g의 1-메틸-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 200 [M+1]+; t=0.98분.
단계 2: N-(1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
170 mL의 메탄올 중 3.5 g(1 eq.)의 1-메틸-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 용액을 2시간 동안 2.5 bar의 수소 하에 0.1 g의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄 세척과 함께 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄으로 취하고 감압 하에 2회 농축하였다. 12 mL의 테트라히드로푸란 중 잔여물의 용액에 30분 동안 미리 혼합된 12.13 mL의 포름산 중 6.63 mL의 아세트산 무수물의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하여 온도가 실온까지 가온되게 하였다. 이어서, 이를 10% 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 15분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 0 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 2.02 g의 N-(1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 198 [M+1]+; t=0.62분.
중간체 5: N-(1-메틸-3-(((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-메틸-3-(((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 혼합물)
단계 1: 1-메틸-3-(((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸과 1-메틸-3-(((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸의 라세미 혼합물의 제조
1.54 g(1.3 eq.)의 트랜스-4-메틸테트라히드로푸란-3-올(상업적으로 입수가능함) 및 7.34 g(2 eq.)의 탄산세슘을 40 mL의 아세토니트릴 중 2 g(1 eq.)의 1-메틸-3,4-디니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 10 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 1.1 g의 1-메틸-3-(((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸과 1-메틸-3-(((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 228 [M+1]+; t=1.68분.
단계 2: 1-메틸-3-(((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민과 1-메틸-3-(((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민의 라세미 혼합물의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 32 mL의 메탄올 중 1.09 g(1 eq.)의 1-메틸-3-(((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸과 1-메틸-3-(((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸의 라세미 혼합물의 용액을 1.15 g의 포름산암모늄(7 eq.) 및 0.326 g의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄으로 취하고 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 904 mg의 1-메틸-3-(((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민과 1-메틸-3-(((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 198 [M+1]+; t=0.26분.
단계 3: N-(1-메틸-3-(((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 N-(1-메틸-3-(((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 라세미 혼합물의 제조
34 mL의 테트라히드로푸란 중 904 mg(1 eq.)의 1-메틸-3-(((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민과 1-메틸-3-(((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민의 라세미 혼합물의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.07 mL의 포름산(6 eq.) 중 1.29 mL의 아세트산 무수물(3 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 5℃에서, 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 40%의 아세톤의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 810 mg의 N-(1-메틸-3-(((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 N-(1-메틸-3-(((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 226 [M+1]+; t=0.94분.
중간체 6: N-(3-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 2-메틸-1-((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)프로판-2-올의 제조
409 mg(1.3 eq.)의 2-메틸프로판-1,2-디올 및 3.44 g(3 eq.)의 탄산세슘을 30 mL의 아세토니트릴 중 600 mg(1 eq.)의 1-메틸-3,4-디니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 358 mg의 2-메틸-1-((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)프로판-2-올을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 216 [M+1]+; t=1.45분.
단계 2: N-(3-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 4 mL의 메탄올 중 115 mg(1 eq.)의 2-메틸-1-((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)프로판-2-올의 용액을 98 mg의 포름산암모늄(2.8 eq.) 및 57 mg(0.1 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 2 mL의 테트라히드로푸란에 용해된 조질 물질을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 373 μL의 포름산(18 eq.) 중 204 μL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(방법 A) m/z 214 [M+1]+; t=1.1분.
중간체 7: N-(1-메틸-3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 1-메틸-4-니트로-3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸(라세미)의 제조
819 mg(1.3 eq.)의 라세미 1,1,1-트리플루오로프로판-2-올과 3.67 g(2 eq.)의 탄산세슘을 20 mL의 아세토니트릴 중 1 g(1 eq.)의 1-메틸-3,4-디니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 65℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 1.25 g의 라세미 1-메틸-4-니트로-3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 240 [M+1]+; t=1.48분.
단계 2: 1-메틸-3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민(라세미)의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 15 mL의 메탄올 중 1.2 g(1 eq.)의 1-메틸-4-니트로-3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸의 용액을 904 mg의 포름산암모늄(2.8 eq.) 및 0.267 g(0.05 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 3: N-(1-메틸-3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)의 제조
7 mL의 테트라히드로푸란 중 1050 mg(1 eq.)의 라세미 1-메틸-3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 3.87 mL의 포름산(18 eq.) 중 1.9 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 5℃에서, 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하여 895 mg의 라세미 N-(1-메틸-3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 238 [M+1]+; t=1.61분.
중간체 8: N-(3-이소프로폭시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 3-이소프로폭시-4-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸의 제조
3.35 g(1.5 eq.)의 2,2,2-트리플루오로에틸 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트 및 2.45 g(3 eq.)의 탄산칼륨을 16 mL의 디메틸포름아미드 중 1 g(1 eq.)의 3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 1.22 g의 3-이소프로폭시-4-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 254 [M+1]+; t=1.59분.
단계 2: 3-이소프로폭시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 17 mL의 메탄올 중 885 mg(1 eq.)의 3-이소프로폭시-4-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸의 용액을 630 mg의 포름산암모늄(2.8 eq.) 및 186 mg(0.05 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 3: N-(3-이소프로폭시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
5 mL의 테트라히드로푸란 중 780 mg(1 eq.)의 3-이소프로폭시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 2.7 mL의 포름산(18 eq.) 중 1.33 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 5℃에서, 1시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 18%의 에틸 아세테이트/2%의 MeOH 중 7 N NH3/80%의 헵탄 내지 45%의 에틸 아세테이트/5%의 MeOH 중 7 N NH3/50% 헵탄으로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 730 mg N-(3-이소프로폭시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 252 [M+1]+; t=1.94분.
중간체 9: N-(3-((1-아세틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: tert-부틸 3-((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
13.71 g(1.1 eq.)의 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트 및 12.17 g(2 eq.)의 탄산칼륨을 125 mL의 디메틸포름아미드 중 6.3 g(1 eq.)의 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-올(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30시간 동안 90℃에 이어서 70시간 동안 실온에서 가열한 후, 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(10 mL)에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 10 내지 60%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 8 g의 tert-부틸 3-((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 243 [M-tBu]+; t=1.87분.
단계 2: 3-(아제티딘-3-일옥시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸(TFA 염)의 제조
32 mL의 트리플루오로아세트산을 0℃에서 160 mL의 디클로로메탄 중 8 g(1 eq.)의 tert-부틸 3-((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고 0℃까지 냉각하였다. 10 mL의 MeOH에 이어서 150 mL의 MeOH 중 7 N NH3을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 (95/4.5/0.5) 내지 (80/18/2) 비율의 디클로로메탄/MeOH/7 N 메탄올성 암모니아 용액의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 9.9 g의 3-(아제티딘-3-일옥시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸(TFA 염)을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 199 [M+1]+; t=0.26분.
단계 3: 1-(3-((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)아제티딘-1-일)에탄-1-온의 제조
13.4 mL(10 eq.)의 트리에틸아민을 100 mL의 테트라히드로푸란 중 3 g(1 eq.)의 3-(아제티딘-3-일옥시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸(TFA 염)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 1.4 mL(2 eq.)의 아세틸 클로라이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에 이어서 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(10 mL)에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 10 내지 50%의 아세톤의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 1.34 g의 1-(3-((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)아제티딘-1-일)에탄-1-온을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 241 [M+1]+; t=1.22분.
단계 4: 1-(3-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시)아제티딘-1-일)에탄-1-온의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 32 mL의 메탄올 중 1.34 g(1 eq.)의 1-(3-((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)아제티딘-1-일)에탄-1-온의 용액을 2.18 g의 포름산암모늄(6 eq.) 및 403 mg(0.07 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 5: N-(3-((1-아세틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
20 mL의 테트라히드로푸란 중 1.29 g(1 eq.)의 1-(3-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시)아제티딘-1-일)에탄-1-온의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.88 mL의 포름산(8 eq.) 중 2.32 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 15 mL의 테트라히드로푸란을 첨가하고 반응 혼합물을 35분 동안 실온에서 교반하였다. 잔여물을 진공 하에 농축하고, 잔여물을 디클로로메탄과 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시켜 1.08 g의 N-(3-((1-아세틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 239 [M+1]+; t= 0.87분.
중간체 10: N-(2-시클로프로폭시-4-((디메틸아미노)메틸)페닐)포름아미드
단계 1: 1-(3-시클로프로폭시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸메탄아민의 제조
23 mL의 디클로로메탄 중의 1 g(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-4-니트로벤즈알데하이드, 4.6 mL의 아세트산 및 2.41 mL의 테트라히드로푸란 중 디메틸아민 2 N 용액의 용액을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 2.05 g(2 eq.)의 나트륨 트리아세톡시보로히드레이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 70시간 동안 실온에서 교반하였다. 40 mL의 디클로로메탄 및 40 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트/MeOH 중 7 N NH3(80/18/2)의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 471 mg의 1-(3-시클로프로폭시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸메탄아민을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 237 [M+1]+; t=0.72분.
단계 2: 2-시클로프로폭시-4-((디메틸아미노)메틸)아닐린의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 12 mL의 메탄올 중 471 mg(1 eq.)의 1-(3-시클로프로폭시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸메탄아민의 용액을 363 mg의 포름산암모늄(2.8 eq.) 및 212 mg(0.1 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 디이소프로필 에테르에서 분쇄하고 여과액을 증발시켜 337 mg의 2-시클로프로폭시-4-((디메틸아미노)메틸)아닐린을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 3: N-(2-시클로프로폭시-4-((디메틸아미노)메틸)페닐)포름아미드의 제조
10 mL의 테트라히드로푸란 중 337 mg(1 eq.)의 2-시클로프로폭시-4-((디메틸아미노)메틸)아닐린의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 779 μL의 포름산(12 eq.) 중 468 μL의 아세트산 무수물(3 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 잔여물을 진공 하에 농축하여 337 mg의 N-(2-시클로프로폭시-4-((디메틸아미노)메틸)페닐)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 235 [M+1]+; t= 0.36분.
중간체 11: N-(3-시클로프로폭시-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 3-시클로프로폭시-4-니트로-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸의 제조
653 mg(1.2 eq.)의 3-요오도옥세탄 및 817 mg(2 eq.)의 탄산칼륨을 20 mL의 1-메틸-2-피롤리디논 중 0.5 g(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸(중간체 15, 단계 2)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 296 mg의 3-시클로프로폭시-4-니트로-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 226 [M+1]+; t=1.68분.
단계 2: 3-시클로프로폭시-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-아민의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 9 mL의 메탄올 중 296 mg(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-4-니트로-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸의 용액을 240 mg의 포름산암모늄(2.8 eq.) 및 140 mg(0.1 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 3: N-(3-시클로프로폭시-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
5 mL의 테트라히드로푸란 중 250 mg(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-아민의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 884 μL의 포름산(18 eq.) 중 484 μL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 잔여물을 진공 하에 농축하여 200 mg의 N-(3-시클로프로폭시-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 224 [M+1]+; t=1.17분.
중간체 12: N-(3-이소프로폭시-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 3-이소프로폭시-4-니트로-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸의 제조
653 mg(1.2 eq.)의 3-요오도옥세탄 및 817 mg(2 eq.)의 탄산칼륨을 20 mL의 1-메틸-2-피롤리디논 중 0.5 g(1 eq.)의 3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 564 mg의 3-이소프로폭시-4-니트로-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 228 [M+1]+; t=1.86분.
단계 2: 3-이소프로폭시-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-아민의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 4 mL의 메탄올 중 150 mg(1 eq.)의 3-이소프로폭시-4-니트로-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸의 용액을 120 mg의 포름산암모늄(2.8 eq.) 및 71 mg(0.1 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 3: N-(3-이소프로폭시-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
3 mL의 테트라히드로푸란 중 130 mg(1 eq.)의 3-이소프로폭시-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-아민의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 455 μL의 포름산(18 eq.) 중 249 μL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 잔여물을 진공 하에 농축하여 200 mg의 N-(3-이소프로폭시-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 226 [M+1]+; t=1.36분.
중간체 13: N-(1-((메틸설포닐)메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 1-(4-메톡시벤질)-3,4-디니트로-1H-피라졸의 제조
11.77 g(1.2 eq.)의 4-메톡시벤질 클로라이드, 27.15 g의 테트라부틸암모늄 요오다이드 및 36.02 g(1.8 eq.)의 탄산세슘을 50 mL의 디메틸포름아미드 중 10 g(1 eq.)의 3,4-디니트로-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50분 동안 실온에서 교반하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 10 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 15.25 g의 1-(4-메톡시벤질)-3,4-디니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 277 [M-1]; t=1.61분.
단계 2: 1-(4-메톡시벤질)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 제조
2.16 g(1.25 eq.)의 옥세탄-3-올 및 15.24 g(2 eq.)의 탄산세슘을 80 mL의 아세토니트릴 중 6.5 g(1 eq.)의 1-(4-메톡시벤질)-3,4-디니트로-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디이소프로필 에테르에서 분쇄하여 7.1 g의 1-(4-메톡시벤질)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 306 [M+1]+; t=2.16분
단계 3: 4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 제조
32.33 g(2.5 eq.)의 질산세륨암모늄을 170 mL의 아세토니트릴 및 170 mL의 물 중 7.1 g(1 eq.)의 1-(4-메톡시벤질)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 또 다른 4.5 g의 질산세륨암모늄을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 85 mL의 에틸 아세테이트 및 85 mL의 포화 티오황산나트륨 수용액에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디에틸 에테르에서 분쇄하고 침전물을 여과하여 2.38 g의 4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 186 [M+1]+; t=0.90분.
단계 4: 1-((메틸티오)메틸)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 제조
937 μL(1.4 eq.)의 (클로로메틸)(메틸)설판 및 2.24 g(2 eq.)의 탄산칼륨을 50 mL의 디메틸포름아미드 중 1.5 g(1 eq.)의 4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 935 mg의 1-((메틸티오)메틸)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 246 [M+1]+; t=1.15분.
단계 5: 1-((메틸설포닐)메틸)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 제조
2.55 g(순도 77% - 3 eq.)의 3-클로로퍼옥시벤조산을 0℃에서 40 mL의 디클로로메탄 중 931 mg(1 eq.)의 1-((메틸티오)메틸)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시킨 후 50 mL의 DCM 및 20 mL의 10% 티오황산나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 50 mL의 포화 탄산나트륨 수용액, 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 연속적으로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 수성 층과 유기 층의 계면에 형성된 침전물을 여과하고 진공 하에 건조하여 255 mg의 1-((메틸설포닐)메틸)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. 유기 층의 증발로부터 생긴 잔여물을 헵탄 에틸 아세테이트/MeOH 중 7 N NH3(80/18/2)으로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 291 mg의 1-((메틸설포닐)메틸)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 278 [M+1]+; t=0.85분.
단계 6: 1-((메틸설포닐)메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-아민의 제조
50 mL의 메탄올 중 546 mg(1 eq.)의 1-((메틸설포닐)메틸)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 용액을 1시간 동안 4 bar의 수소 하에 0.42 g의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 여과하고 감압 하에 농축하여 450 mg의 1-((메틸설포닐)메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-아민을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 248 [M+1]+; t=0.24분.
단계 7: N-(1-((메틸설포닐)메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
3 mL의 테트라히드로푸란 중 486 mg(1 eq.)의 1-((메틸설포닐)메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-아민의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.36 mL의 포름산(18 eq.) 중 742 μL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 잔여물을 진공 하에 농축하고, 헵탄/에틸 아세테이트/MeOH 중 7 N NH3(50/45/5)으로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 450 mg의 N-(1-((메틸설포닐)메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 276 [M+1]+; t=0.52분.
중간체 14: N-(1-(메톡시메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 1-(메톡시메틸)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 제조
121 mg(1.4 eq.)의 수소화나트륨(60%의 순도)을 0℃에서 12 mL의 테트라히드로푸란 중 400 mg(1 eq.)의 4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸(중간체 13, 단계 3)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 그리고 15분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 244 mg(1.4 eq.)의 클로로(메톡시)메탄을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 에틸 아세테이트 및 물에 서서히 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 373 mg의 1-(메톡시메틸)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 230 [M+1]+; t=1.34분.
단계 2: 1-(메톡시메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-아민의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 15 mL의 메탄올 중 453 mg(1 eq.)의 1-(메톡시메틸)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 용액을 356 mg의 포름산암모늄(2.8 eq.) 및 210 mg(0.05 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 3: N-(1-(메톡시메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
3 mL의 테트라히드로푸란 중 393 mg(1 eq.)의 1-(메톡시메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-아민의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.36 mL의 포름산(18 eq.) 중 745 μL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 잔여물을 진공 하에 농축하고, 헵탄/에틸 아세테이트/MeOH 중 7 N NH3(50/45/5)으로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 312 mg의 N-(1-(메톡시메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 228 [M+1]+; t=0.74분.
중간체 15: N-(3-시클로프로폭시-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일)
단계 1: 4-시클로프로폭시-1-(4-메톡시벤질)-3-니트로-1H-피라졸의 제조
2.51 g(1.5 eq.)의 시클로프로판올 및 19.2 g(2 eq.)의 탄산세슘을 100 mL의 아세토니트릴 중 8 g(1 eq.)의 1-(4-메톡시벤질)-3,4-디니트로-1H-피라졸(중간체 13, 단계 1)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 황색 오일로서 5.1 g의 4-시클로프로폭시-1-(4-메톡시벤질)-3-니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 290 [M+1]+; t=1.59분.
단계 2: 3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸의 제조
18.35 g(2.5 eq.)의 질산세륨암모늄을 100 mL의 아세토니트릴 및 100 mL의 물 중 5.1 g(1 eq.)의 4-시클로프로폭시-1-(4-메톡시벤질)-3-니트로-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 또 다른 4 g의 질산세륨암모늄을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 85 mL의 에틸 아세테이트 및 85 mL의 포화 티오황산나트륨 수용액에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 2.5 g의 3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 170 [M+1]+; t=1.3분.
단계 3: 3-시클로프로폭시-1-(메톡시메틸)-4-니트로-1H-피라졸의 제조
667 mg(1.4 eq.)의 클로로(메톡시)메탄을 0℃에서 30 mL의 아세토니트릴 및 1.65 g(2 eq.)의 탄산칼륨 중 1 g(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 815 mg의 3-시클로프로폭시-1-(메톡시메틸)-4-니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 B), m/z 170 [M+1]+; t=1.18분.
단계 4: 3-시클로프로폭시-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-아민의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 10 mL의 메탄올 중 815 mg(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-1-(메톡시메틸)-4-니트로-1H-피라졸의 용액을 689 mg의 포름산암모늄(2.8 eq.) 및 204 mg(0.05 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 5: N-(3-시클로프로폭시-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
7 mL의 테트라히드로푸란 중 700 mg(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-아민의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.31 mL의 포름산(18 eq.) 중 1.45 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 잔여물을 진공 하에 농축하고 디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄 중 2%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 620 mg의 N-(3-시클로프로폭시-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 212 [M+1]+; t=0.86분.
중간체 16: N-(3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 3-시클로프로폭시-1-((메틸티오)메틸)-4-니트로-1H-피라졸의 제조
820 μL(1.4 eq.)의 (클로로메틸)(메틸)설판 및 1.96 g(2 eq.)의 탄산칼륨을 45 mL의 디메틸포름아미드 중 1.2 g(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸(중간체 15, 단계 2)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 800 mg의 3-시클로프로폭시-1-((메틸티오)메틸)-4-니트로-1H-피라졸을 제공하였다.
단계 2: 3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-4-니트로-1H-피라졸의 제조
2.50 g(순도 70% - 3 eq.)의 3-클로로퍼옥시벤조산을 10 mL의 디클로로메탄 중 800 mg(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-1-((메틸티오)메틸)-4-니트로-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후 50 mL의 디클로로메탄 및 20 mL의 10% 티오황산나트륨 탄산나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 50 mL의 포화 탄산나트륨 수용액, 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 연속적으로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디이소프로필 에테르에서 분쇄하고, 고체를 여과하고 진공 하에 건조하여 830 mg의 3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-4-니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 263 [M+1]+; t=2.36분
단계 3: 3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-아민의 제조
70 mL의 메탄올 중 730 mg(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-4-니트로-1H-피라졸의 용액을 1시간 동안 4 bar의 수소 하에 595 mg의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 여과하고 감압 하에 농축하여 680 mg의 3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-아민을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 4: N-(3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
7 mL의 테트라히드로푸란 중 680 mg(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-아민의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.01 mL의 포름산(8 eq.) 중 1.12 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 잔여물을 진공 하에 농축하고 디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄 중 2%의 메탄올로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 490 mg의 N-(3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 260 [M+1]+; t=0.79분.
중간체 17: N-(3-(((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(3-(((3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: (3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-올 및 (3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-올의 제조
929 μL의 황산(0.05 eq.)을 450 mL의 메탄올 중 30 g(1 eq.)의 3,4-에폭시테트라히드로푸란의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 60 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 150 mL의 에틸 아세테이트 및 60 mL의 물을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 31.47 g의 (3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-올과 (3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-올의 라세미 혼합물을 제공하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 또 다른 4.88 g의 (3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-올과 (3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-올의 라세미 혼합물을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 2: 3-(((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 및 3-(((3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸의 제조
1.37 g(1.3 eq.)의 (3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-올과 (3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-올의 라세미 혼합물 및 7.58 g(2 eq.)의 탄산세슘을 40 mL의 아세토니트릴 중 2 g(1 eq.)의 1-메틸-3,4-디니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 10 내지 20%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 1.4 g의 3-(((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸과 3-(((3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 244 [M+1]+; t=1.08분
단계 3: 3-(((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 및 3-(((3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민의 제조
32 mL의 에탄올 및 6.6 mL의 물 중 1 g(1 eq.)의 3-(((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸과 3-(((3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸의 라세미 혼합물의 용액을 1.11 g의 염화암모늄(5 eq.)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하였고, 1.15 g(5 eq.)의 철을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였고, 10 mL의 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 20 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 0.9 g의 3-(((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민과 3-(((3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 214 [M+1]+
단계 4: N-(3-(((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(3-(((3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
8 mL의 테트라히드로푸란 중 1.3 g(1 eq.)의 3-(((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민과 3-(((3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민의 라세미 혼합물의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 2.09 mL의 포름산(8 eq.) 중 2.33 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 잔여물을 진공 하에 농축하고, 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 300 mg의 N-(3-(((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 N-(3-(((3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 242 [M+1]+; t=0.87분.
중간체 18: N-(1-(메틸설포닐)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 1-(메틸설포닐)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 제조
502 μL(1.5 eq.)의 메탄설포닐 클로라이드를 0℃에서 40 mL의 디클로로메탄 및 1.21 mL의 트리에틸아민(2 eq.) 중 0.8 g(1 eq.)의 4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸(중간체 13, 단계 3)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 20 mL의 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 600 mg의 1-(메틸설포닐)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 264 [M+1]+; t=2.21분.
단계 2: N-(1-(메틸설포닐)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
610 mg의 염화암모늄(5 eq.) 및 600 mg의 철(5 eq.)을 18 mL의 에탄올 및 2 mL의 물 중 0.6 g(1 eq.)의 1-(메틸설포닐)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하면서 80℃에서 가열하고, 혼합물을 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 20 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다.
3 mL의 테트라히드로푸란 중 잔여물의 용액을 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.55 mL의 포름산(18 eq.) 중 1.08 mL의 아세트산 무수물(5 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 250 mg의 N-(1-(메틸설포닐)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 262 [M+1]+; t= 0.78분.
중간체 19: N-(1-메틸-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-메틸-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 트랜스)
단계 1: 1-메틸-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸 및 1-메틸-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸(라세미 트랜스) 및 1-메틸-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸 및 1-메틸-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸(라세미 시스)의 제조
2.53 g(1.3 eq.)의 2-메틸옥세탄-3-올 및 14.68 g(2 eq.)의 탄산세슘을 100 mL의 아세토니트릴 중 4 g(1 eq.)의 1-메틸-3,4-디니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 65℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 10 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 2.18 g의 제1 혼합물 및 1.18 g의 제2 혼합물을 제공하였다.
제1 혼합물은 NMR에 의해 1-메틸-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸과 1-메틸-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸의 라세미 트랜스 혼합물로 특징지어졌다. MS(방법 B) m/z 214 [M+1]+; t=1.05분(라세미 트랜스).
제2 혼합물은 NMR에 의해 1-메틸-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸과 1-메틸-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸의 라세미 시스 혼합물로 특징지어졌다. MS(방법 B) m/z 214 [M+1]+; t=1.02분(라세미 시스).
단계 2: N-(1-메틸-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-메틸-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 트랜스)의 제조
170 mL의 메탄올 중 535 mg(1 eq.)의 1-메틸-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸과 1-메틸-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸의 혼합물(라세미 트랜스)의 용액을 1.5시간 동안 2.5 bar의 수소 하에서 0.26 g의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 여과하고 감압 하에 농축하였다. 12 mL의 테트라히드로푸란 중 잔여물의 용액에 30분 동안 미리 혼합된 1.73 mL의 포름산(18 eq.) 중 943 μL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하여 온도가 실온까지 가온되게 한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 0 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 410 mg의 N-(1-메틸-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 N-(1-메틸-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 혼합물(라세미 트랜스)을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 212 [M+1]+; t=0.81분.
중간체 20:
N-(1-메틸-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-메틸-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 시스)
40 mL의 메탄올 중 중간체 19 단계 1에서 제조된 350 mg(1 eq.)의 1-메틸-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸과 1-메틸-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸의 혼합물(라세미 시스)의 용액을 1시간 동안 2.5 bar의 수소 하에서 0.1 g의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 여과하고 감압 하에 농축하였다. 10 mL의 테트라히드로푸란 중 잔여물의 용액에 30분 동안 미리 혼합된 1.13 mL의 포름산(18 eq.) 중 619 μL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하여 온도가 실온까지 가온되게 하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 0 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 143 mg의 N-(1-메틸-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 N-(1-메틸-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 혼합물(라세미 시스)을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 212 [M+1]+; t=0.75분.
중간체 21: N-(1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 트랜스)
단계 1: 1-(메틸-d3)-3,4-디니트로-1H-피라졸의 제조
6.42 g(1.4 eq.)의 요오도메탄-d3 및 8.83 g(2 eq.)의 탄산칼륨을 0℃에서 150 mL의 아세토니트릴 중 5 g(1 eq.)의 3,4-디니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 6.5시간 동안 실온에서 교반한 후 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 4.8 g의 1-(메틸-d3)-3,4-디니트로-1H-피라졸을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 9.1 (s, 1H).
단계 2: 1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸 및 1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸(라세미 트랜스) 및 1-(메틸-d3)-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸 및 1-(메틸-d3)-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸(라세미 시스)의 제조
3.16 g(1.5 eq.)의 2-메틸옥세탄-3-올 및 15.63 g(2 eq.)의 탄산세슘을 115 mL의 아세토니트릴 중 4.2 g(1 eq.)의 1-(메틸-d3)-3,4-디니트로-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 65℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 2.2 g의 제1 혼합물 및 1.25 g의 제2 혼합물을 제공하였다.
제1 혼합물은 NMR에 의해 1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸과 1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸의 라세미 트랜스 혼합물로 특징지어졌다. MS(방법 B) m/z 217 [M+1]+; t=1.05분.
제2 혼합물은 NMR에 의해 1-(메틸-d3)-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸과 1-(메틸-d3)-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸의 라세미 시스 혼합물로 특징지어졌다. MS(방법 B) m/z 217 [M+1]+; t=1.02분.
단계 3: 1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민(라세미 트랜스)의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 40 mL의 메탄올 중 2.2 g(1 eq.)의 1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸과 1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸(라세미 트랜스)의 용액을 1.83 g(2.8 eq)의 포름산암모늄 및 541 mg의 탄소상 팔라듐(10%)(0.05 eq.)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 85℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하여 1.9 g의 1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민(라세미 트랜스)을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 4: N-(1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 트랜스)의 제조
15 mL의 테트라히드로푸란 중 1.9 g(1 eq.)의 1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민(라세미 트랜스)의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 3.5 mL의 포름산(8 eq.) 중 3.87 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 2%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 1.7 g의 N-(1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 트랜스)를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 215 [M+1]+; t=1.62분.
중간체 22: 1-(메틸-d3)-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(메틸-d3)-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민(라세미 시스)
단계 1: 1-(메틸-d3)-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(메틸-d3)-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민(라세미 시스)의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 20 mL의 메탄올 중1.25 g(1 eq.)의 1-(메틸-d3)-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸 및 1-(메틸-d3)-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸(라세미 시스)(중간체 21, 단계 2)의 용액을 1.04 g(2.8 eq)의 포름산암모늄 및 308 mg의 탄소상 팔라듐(0.05 eq.)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 85℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하여 1 g의 1-(메틸-d3)-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(메틸-d3)-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민(라세미 시스)을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 2: N-(1-(메틸-d3)-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 시스)의 제조
7 mL의 테트라히드로푸란 중 1.08 g(1 eq.)의 1-(메틸-d3)-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(메틸-d3)-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민(라세미 시스)의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 2 mL의 포름산(8 eq.) 중 2.2 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 2%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 베이지색 고체로서 0.95 g의 N-(1-(메틸-d3)-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 시스)를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 215 [M+1]+; t=1.55분.
중간체 23: N-[1-(옥세탄-3-일)-3-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸-4-일]포름아미드(라세미)
단계 1: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-니트로-3-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸(라세미)의 제조
0.66 g(1.05 eq.)의 라세미 1,1,1-트리플루오로-2-프로판올 및 3.55 g(2 eq.)의 탄산세슘을 15 mL의 아세토니트릴 중 1.5 g(1 eq.)의 1-(4-메톡시벤질)-3,4-디니트로-1H-피라졸(중간체 13, 단계 1)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 10 mL의 이소프로필 에테르에서 분쇄하고, 침전물을 여과하고 진공 하에 건조하여 2.0 g의 라세미 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-니트로-3-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 346 [M+1]+; t=1.86분.
단계 2: 4-니트로-3-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]-1H-피라졸(라세미)의 제조
40 mL의 물에 용해된 8.1 g(2.5 eq.)의 질산암모늄세륨(IV)을 40 mL의 아세토니트릴 중 2. g(1 eq.)의 라세미 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-니트로-3-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 20 mL의 1 M 티오황산나트륨 용액 및 20 mL의 디클로로메탄에 부었다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 합치고 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 40 mL의 디에틸 에틸 에테르에서 분쇄하고, 고체를 여과하고, 진공 하에 건조하여 1.1 g의 라세미 4-니트로-3-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 226 [M+1]+; t=1.39분.
단계 3: 라세미 4-니트로-1-(옥세탄-3-일)-3-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸의 제조
588 μL(1.3 eq.)의 3-요오도-옥세탄 및 1.3 g(2 eq.)의 탄산칼륨을 16 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 1.1 g(1 eq.)의 라세미 4-니트로-3-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 5%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 700 mg의 라세미 4-니트로-1-(옥세탄-3-일)-3-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 282 [M+1]+; t=1.57분.
단계 4: 라세미 1-(옥세탄-3-일)-3-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸-4-아민의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 15 mL의 메탄올 중 450 mg(1 eq.)의 라세미 4-니트로-1-(옥세탄-3-일)-3-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸의 용액을 620 mg(6 eq.)의 포름산암모늄 및 170 mg의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄으로 취하고, 고체를 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 500 mg의 라세미 1-(옥세탄-3-일)-3-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸-4-아민을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 5: 라세미 N-[1-(옥세탄-3-일)-3-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸-4-일]포름아미드의 제조
3 mL의 테트라히드로푸란 중 500 mg(1 eq.)의 라세미 1-(옥세탄-3-일)-3-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸-4-아민의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 700 μL의 포름산(6 eq.) 중 750 μL의 아세트산 무수물(3 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 5℃에서 그리고 1시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에서 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 5%의 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 530 mg의 라세미 N-[1-(옥세탄-3-일)-3-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸-4-일]포름아미드를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 280 [M+1]+; t=1.20분.
중간체 24: N-(1-시클로프로필-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 1-시클로프로필-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 제조
0.59 g(2 eq.)의 시클로프로필 보론산, 0.87 g(1 eq.)의 4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘, 0.7 g(2 eq.)의 탄산나트륨, 및 0.59 g(1 eq.)의 구리(II) 아세테이트를 22 mL의 1,2-디클로로에탄 중 0.6 g(1 eq.)의 4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸)(중간체 13, 단계 3)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류한 후 실온까지 냉각하고, 디클로로메탄 및 물에 붓고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 10% 내지 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 0.6 g의 1-시클로프로필-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 226 [M+1]+; t=1.69분.
단계 2: 1-시클로프로필-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-아민의 제조
15 mL의 메탄올 중 0.6 g(1 eq.)의 1-시클로프로필-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 용액을 442 mg의 포름산암모늄(2.8 eq.) 및 261 mg(0.05 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하여 1-시클로프로필-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-아민을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: N-(1-시클로프로필-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
2 mL의 테트라히드로푸란 중 478 mg(1 eq.)의 1-시클로프로필-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-아민의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.69 mL의 포름산(18 eq.) 중 0.924 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄/에틸 아세테이트/MeOH 중 7 N NH3(50/45/5)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 390 mg의 N-(1-시클로프로필-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 224 [M+1]+; t=1.26분.
중간체 25: N-[1-[2,2-디플루오로-1-메틸-에틸]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]포름아미드
단계 1: 1,1-디플루오로프로판-2-일 메탄설포네이트(라세미)의 제조
1.5 mL(1.05 eq.)의 트리에틸아민을 20 mL의 디클로로메탄 중 1 g(1 eq.)의 라세미 1,1-디플루오로프로판-2-올의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각하고, 1.8 g(1 eq.)의 메탄설폰산 무수물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반한 후 50 mL의 에틸 아세테이트 및 50 mL의 디에틸 에테르에 부었다. 유기 층을 10 mL의 물로 3회 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 1.5 g의 라세미 1,1-디플루오로프로판-2-일 메탄설포네이트를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm 단위): 1.45 (m, 3 H); 2.98 (s, 3 H); 4.80 (m, 1 H); 5.75 (dt, J=4.5 및 53 Hz, 1 H).
단계 2: 1-[2,2-디플루오로-1-메틸-에틸]-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸(라세미)의 제조
282 mg(1.5 eq.)의 라세미 1,1-디플루오로프로판-2-일 메탄설포네이트 및 704 mg의 탄산세슘을 10 mL의 아세토니트릴 중 200 mg(1 eq.)의 4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸(중간체 13, 단계 3)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 데칼라이트 상에서 여과하고, 5 mL의 아세토니트릴로 2회 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 40%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 100 mg의 라세미 1-[2,2-디플루오로-1-메틸-에틸]-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 E) m/z 264 [M+1]+; t=1.1분.
단계 3: N-[1-[2,2-디플루오로-1-메틸-에틸]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]포름아미드(라세미)의 제조
101 mg의 염화암모늄(5 eq.) 및 106 mg의 철(5 eq.)을 8 mL의 에탄올 및 1.2 mL의 물 중 100 mg의 라세미 1-[2,2-디플루오로-1-메틸-에틸]-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하면서 80℃에서 가열하고, 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 20 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 3 mL의 테트라히드로푸란 중 잔여물의 용액을 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 258 μL의 포름산(18 eq.) 중 179 μL의 아세트산 무수물(5 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 갈색 오일로서 60 mg의 라세미 N-[1-[2,2-디플루오로-1-메틸-에틸]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]포름아미드를 제공하였다. MS(방법 E) m/z 262 [M+1]+; t=0.92분.
중간체 26: N-(1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 1-(메틸-d3)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 제조
126 μL(1.5 eq.)의 요오도메탄-d3(상업적으로 입수가능함) 및 880 mg의 탄산세슘을 10 mL의 N, N-디메틸포름아미드 중 250 mg(1 eq.)의 4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸(중간체 13, 단계 3)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 20 mL의 에틸 아세테이트와 20 mL의 디에틸 에테르의 혼합물에 부었다. 유기 층을 10 mL의 물로 3회 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 80%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 215 mg의 1-(메틸-d3)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 280 [M+1]+; t=1.20분.
단계 2: N-(1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
284 mg의 염화암모늄(5 eq.) 및 297 mg의 철(5 eq.)을 8 mL의 에탄올 및 1.2 mL의 물 중 215 mg의 1-(메틸-d3)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하면서 80℃에서 가열하고, 혼합물을 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 20 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다.
5 mL의 테트라히드로푸란 중 잔여물의 용액을 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 722 μL의 포름산(18 eq.) 중 503 μL의 아세트산 무수물(5 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 150 mg의 N-(1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 201 [M+1]+; t=0.62분.
중간체 27: N-(1-(2-시아노프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 메틸 2-(3,4-디니트로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트의 제조
1.6 mL(1 eq.)의 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 및 8.2 g(2 eq.)의 탄산세슘을 30 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 2 g(1 eq.)의 3,4-디니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 50 mL의 에틸 아세테이트 및 100 mL의 디에틸 에테르에 부었다. 유기 층을 50 mL의 물로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 40%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 1 g의 메틸 2-(3,4-디니트로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트를 제공하였다. MS(방법 E) m/z 257 [M+1]+; t=1.23분.
단계 2: 메틸 2-메틸-2-(4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트의 제조
574 mg(2 eq.)의 옥세탄-3-올 및 3.1 g(2.5 eq.)의 탄산세슘을 50 mL의 아세토니트릴 중 1 g(1 eq.)의 메틸 2-(3,4-디니트로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 130℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 30 mL의 에틸 아세테이트 및 50 mL의 디에틸 에테르에 부었다. 유기 층을 20 mL의 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 40%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 602 mg의 메틸 2-메틸-2-(4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트를 제공하였다. MS(방법 E) m/z 286 [M+1]+; t=1.12분.
단계 3: 2-메틸-2-(4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드의 제조
2.34 mL(4 eq.)의 12 N 수산화나트륨 수용액을 8 mL의 메탄올 중 2 g(1 eq.)의 메틸 2-메틸-2-(4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고, 2 N HCl 수용액을 사용하여 pH를 약 1로 조정하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 10%의 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 1.8 g의 상응하는 산을 제공하였다. 100 mL의 디클로로메탄에 용해된 잔여물에 1.3 g(1.18 eq.)의 1,1'-카보닐디이미다졸을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 2.9 mL(5 eq)의 수산화암모늄(12 N)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 더 교반하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 10%의 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 1.5 g의 2-메틸-2-(4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드를 제공하였다. MS(방법 E) m/z 271 [M+1]+; t=0.91분.
단계 4: 2-메틸-2-(4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 제조
4.64 mL(6 eq.)의 트리에틸아민을 15 mL의 테트라히드로푸란 중 1.5 g(1 eq.)의 2-메틸-2-(4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각하고, 3.14 mL(4 eq.)의 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반한 후 50 mL의 디에틸 에테르 및 20 mL의 물에 부었다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 1 g의 2-메틸-2-(4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴을 제공하였다. MS(방법 E) m/z 253 [M+1]+; t=1.11분.
단계 5: N-(1-(2-시아노프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
1.06 g의 염화암모늄(5 eq.) 및 1.11 g의 철(5 eq.)을 16 mL의 에탄올 및 4 mL의 물 중 1 g의 2-메틸-2-(4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하면서 80℃에서 가열하고, 혼합물을 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 20 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다.
10 mL의 테트라히드로푸란 중 잔여물의 용액을 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 2.69 mL의 포름산(18 eq.) 중 1.87 mL의 아세트산 무수물(5 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 750 mg의 N-(1-(2-시아노프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 E) m/z 251 [M+1]+; t= 0.94분.
중간체 28: (3-시클로프로폭시-1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 3-시클로프로폭시-1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)-4-니트로-1H-피라졸(라세미)의 제조
300 mg의 3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸로 출발하여, 중간체 25, 단계 2에 기재된 기본 절차에 따라 200 mg의 라세미 3-시클로프로폭시-1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)-4-니트로-1H-피라졸을 제조하였다. MS(방법 E) m/z 248 [M+1]+; t=1.27분.
단계 2: N-(3-시클로프로폭시-1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)의 제조
216 mg의 염화암모늄(5 eq.) 및 226 mg의 철(5 eq.)을 8 mL의 에탄올 및 1.2 mL의 물 중 200 mg의 라세미 3-시클로프로폭시-1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)-4-니트로-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하면서 80℃에서 가열하고, 혼합물을 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 20 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다.
4 mL의 테트라히드로푸란 중 잔여물의 용액을 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 549 μL의 포름산(18 eq.) 중 382 μL의 아세트산 무수물(5 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 45 mg의 라세미 N-(3-시클로프로폭시-1-(1,1-디플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 E) m/z 246 [M+1]+; t = 1.01분.
중간체 29: N-[3-(시클로프로폭시)-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]포름아미드
단계 1: 트리메틸-[2-[(4-니트로피라졸-1-일)메톡시]에틸]실란의 제조
10 g(1 eq.)의 4-니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)을 아르곤 분위기 하에 100 mL의 건조 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 -5℃까지 냉각하고, 4.24 g(1.2 eq.)의 수소화나트륨(광유 중 60%)을 나누어 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 이어서 18 mL(1.15 eq.)의 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(SEM-Cl)를 적가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고 얼음 및 디에틸 에테르를 첨가하여 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 21.34 g의 트리메틸-[2-[(4-니트로피라졸-1-일)메톡시]에틸]실란을 제공하였다. MS(방법 E) m/z 242 [M-H]; t=1.95분.
단계 2: 2-[(3-클로로-4-니트로-피라졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란의 제조
테트라히드로푸란 중 53 mL(1.2 eq.)의 1 N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 -78℃에서 80 mL의 건조 테트라히드로푸란 중 10.8 g(1 eq.)의 트리메틸-[2-[(4-니트로피라졸-1-일)메톡시]에틸]실란의 용액에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 -50℃에서 교반하고 다시 -78℃까지 냉각한 후, 50 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 13.66 g(1.3 eq.)의 퍼클로로에탄의 용액을 적가하였다. 2시간 동안 -70℃에서 교반한 후, 혼합물을 10% 시트르산 수용액 및 디에틸 에테르를 사용하여 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고 10% 시트르산 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 및 탄산수소나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 5%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 10 g의 2-[(3-클로로-4-니트로-피라졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란을 제공하였다. MS(방법 E), 이온화 없음, t = 1.60분.
단계 3: 2-[[3-(시클로프로폭시)-4-니트로-피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란의 제조
20 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 576 mg(2 eq.)의 수소화나트륨(광유 중 60%)의 현탁액을 -10℃까지 냉각하고, 837 mg(2 eq.)의 시클로프로판올을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 10 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 2 g(1 eq.)의 2-[(3-클로로-4-니트로-피라졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 5℃에서 교반하고 10% 시트르산 수용액 및 디에틸 에테르를 사용하여 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 2.1 g의 2-[[3-(시클로프로폭시)-4-니트로-피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란을 제공하였다. 잔여물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(방법 H), 이온화 없음, t=1.25분.
단계 4: [3-(시클로프로폭시)-4-니트로-피라졸-1-일]메탄올의 제조
100 mL(4.8 eq.)의 1 N 염산 용액을 200 mL의 건조 아세토니트릴 중 6.28 g(1 eq.)의 2-[[3-(시클로프로폭시)-4-니트로-피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란의 용액에 첨가하였다. 3시간 동안 40℃에서 가열한 후, 반응을 실온까지 냉각하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 4.72 g의 [3-(시클로프로폭시)-4-니트로-피라졸-1-일]메탄올을 제공하였다. MS(방법 G), m/z 200 [M+1]+; t=1.49분.
단계 5: 3-(시클로프로폭시)-4-니트로-1H-피라졸의 제조
20 mL의 메탄올 및 100 mL의 MeOH 중 7 N NH3 중의 2.86 g(1 eq.)의 3-(시클로프로폭시)-4-니트로-피라졸-1-일]메탄올의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 2.5 g의 3-(시클로프로폭시)-4-니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS m/z 170 [M+1]+; t=0.88분.
단계 6: 3-(시클로프로폭시)-4-니트로-1-(메틸-d3)피라졸의 제조
46 μL(1.5 eq.)의 요오도메탄-d3(상업적으로 입수가능함) 및 308 mg(2 eq.)의 탄산세슘을 10 mL의 건조 아세토니트릴 중 80 mg(1 eq.)의 3-(시클로프로폭시)-4-니트로-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 아세토니트릴로 세척하면서 여과하고 용매를 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 40%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 75 mg의 3-(시클로프로폭시)-4-니트로-1-(메틸-d3)피라졸을 제공하였다. MS(방법 E), m/z 187 [M+1]+; t= 0.94분.
단계 7: N-[3-(시클로프로폭시)-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]포름아미드의 제조
112.5 mg(5.0 eq.)의 철 분진 및 108.0 mg(5.0 eq.)의 염화암모늄을 8 mL의 에탄올과 2 mL의 물의 혼합물 중 75 mg(1 eq.)의 3-(시클로프로폭시)-4-니트로-1-(메틸-d3)피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 에탄올로 세척하면서 셀라이트 상에서 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 10 mL의 건조 테트라히드로푸란에서 취하고, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 273 μL(18 eq.)의 포름산 중 190 μL(5 eq.)의 아세트산 무수물의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 10%의 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 25 mg의 N-[3-(시클로프로폭시)-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]포름아미드를 제공하였다. MS(방법 E) m/z 214 [M+1]+; t =1.37분.
중간체 30: N-[1-(1-시아노-1-메틸-에틸)-3-(시클로프로폭시)피라졸-4-일]포름아미드
단계 1: 메틸 2-[3-(시클로프로폭시)-4-니트로-피라졸-1-일]-2-메틸-프로파노에이트의 제조
2.6 g(2.5 eq.)의 탄산칼륨을 45 mL의 건조 N,N-디메틸포름아미드 중 1.5 g(1 eq.)의 [3-(시클로프로폭시)-4-니트로-피라졸-1-일]메탄올(중간체 29, 단계 4)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 가열한 후 1.3 mL(1.3 eq.)의 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 추가로 3시간 동안 교반한 후 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 10%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 오일로서 1.78 g의 메틸 2-[3-(시클로프로폭시)-4-니트로-피라졸-1-일]-2-메틸-프로파노에이트를 제공하였다. MS(방법 E) m/z 270 [M+1]+; t=1.63분.
단계 2: 2-[3-(시클로프로폭시)-4-니트로-피라졸-1-일]-2-메틸-프로판니트릴의 제조
60 mL의 MeOH 중 7 N NH3 중의 1.78 g(1 eq.)의 메틸 2-[3-(시클로프로폭시)-4-니트로-피라졸-1-일]-2-메틸-프로파노에이트의 용액을 2일 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 30 mL의 건조 테트라히드로푸란에서 취하고, 0℃에서 1 mL(1.1 eq.)의 트리플루오로아세트산 무수물 및 2 mL(2.2 eq.)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 물 및 디에틸 에테르를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성 층을 분리하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 1.35 g의 2-[3-(시클로프로폭시)-4-니트로-피라졸-1-일]-2-메틸-프로판니트릴을 제공하였다. 잔여물을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(방법 E) m/z 237 [M+1]+; t=1.25분.
단계 3: N-[1-(1-시아노-1-메틸-에틸)-3-(시클로프로폭시)피라졸-4-일]포름아미드의 제조
58.0 mg(5.0 eq.)의 철 분진 및 59.0 mg(5.0 eq.)의 염화암모늄을 4 mL의 에탄올 및 2 mL의 물 중 50 mg(1 eq.)의 2-[3-(시클로프로폭시)-4-니트로-피라졸-1-일]-2-메틸-프로판니트릴의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 10 mL의 건조 테트라히드로푸란에서 취하고, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 144 μL(18 eq.)의 포름산 중 100 μL(5 eq.)의 아세트산 무수물의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 10%의 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 46 mg의 N-[1-(1-시아노-1-메틸-에틸)-3-(시클로프로폭시)피라졸-4-일]포름아미드를 제공하였다. MS m/z 235 [M+1]+; t=1.03분.
중간체 31: N-[1-(1-시아노-1-메틸-에틸)-3-이소프로폭시-피라졸-4-일]포름아미드
단계 1: 메틸 2-(3-이소프로폭시-4-니트로-피라졸-1-일)-2-메틸-프로파노에이트의 제조
(1 eq.)의 3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)을 아르곤 분위기 하에 70 mL의 건조 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 혼합물을 -5℃까지 냉각하고, 941 mg(1.35 eq.)의 수소화나트륨(광유 중 60%)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 3.04 mL(1.35 eq.)의 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2일 동안 교반한 후 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르의 50/50 혼합물로 2회 추출하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 60%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 3.3 g의 메틸 2-(3-이소프로폭시-4-니트로-피라졸-1-일)-2-메틸-프로파노에이트를 제공하였다. MS(방법 E) m/z 272 [M+1]+; t=1.76분.
단계 2: 2-(3-이소프로폭시-4-니트로-피라졸-1-일)-2-메틸-프로판니트릴의 제조
100 mL의 MeOH 중 7 N NH3 중의 3 g(1 eq.)의 메틸 2-(3-이소프로폭시-4-니트로-피라졸-1-일)-2-메틸-프로파노에이트의 용액을 18시간 동안 100℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 50 mL의 무수 테트라히드로푸란에서 취하고, 0℃까지 냉각하고, 2.06 mL(1.2 eq.)의 트리플루오로아세트산 무수물 및 4.24 mL(2.5 eq.)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물 및 디에틸 에테르를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성 층을 분리하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 10 내지 15% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하고, 진공 하에 농축한 후, 2.6 g의 2-(3-이소프로폭시-4-니트로-피라졸-1-일)-2-메틸-프로판니트릴을 제공하였다.
MS(방법 F): m/z 239 [M+1]+; t=1.67분.
단계 3: N-[1-(1-시아노-1-메틸-에틸)-3-이소프로폭시-피라졸-4-일]포름아미드의 제조
3.05 g의 철(5 eq.)을 80℃에서 90 mL의 에탄올, 10 mL의 물 및 5 mL의 아세트산 중 2.6 g의 2-(3-이소프로폭시-4-니트로-피라졸-1-일)-2-메틸-프로판니트릴의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 80℃에서 격렬하게 교반하고, 혼합물을 냉각하고 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 50 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다.
15 mL의 테트라히드로푸란 중 잔여물의 용액을 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 3.35 mL의 포름산(8 eq.) 중 4.12 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 30분 동안 격렬하게 교반하면서 100 mL의 에틸 아세테이트 및 100 mL의 10% 수성 탄산나트륨으로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고 50 mL의 10% 수성 탄산나트륨으로 2회 세척한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 100 mL의 톨루엔에서 취하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 100 mL의 70/30 펜탄/에테르 혼합물에서 분쇄하고, 고체를 여과하여 2.06 g의 N-[1-(1-시아노-1-메틸-에틸)-3-이소프로폭시-피라졸-4-일]포름아미드를 제공하였다. MS(방법 F): m/z 237 [M+1]+; t=1.37분.
중간체 32: N-(3-((1-아세틸-2,2-디메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)
단계 1: tert-부틸 2,2-디메틸-3-((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(라세미)의 제조
482 mg(1.3 eq.)의 라세미 tert-부틸 3-히드록시-2,2-디메틸아제티딘-1-카복실레이트 및 1.5 g(2 eq.)의 탄산세슘을 8 mL의 아세토니트릴 중 400 mg(1 eq.)의 1-메틸-3,4-디니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 20 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 20%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 460 mg의 라세미 tert-부틸 2,2-디메틸-3-((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트를 제공하였다.
MS(방법 B) m/z 237 [M+1]+; t=1.69분
단계 2: 3-((2,2-디메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸(라세미)의 제조
5.5 mL(19 eq.)의 트리플루오로아세트산을 30 mL의 디클로로메탄 중 1.2 g(1 eq.)의 라세미 tert-부틸 2,2-디메틸-3-((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축한 후 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 1시간 동안 30 mL의 7 M 메탄올성 암모니아 용액으로 처리하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 5%의 7 M 메탄올성 암모니아 용액의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 460 mg의 라세미 3-((2,2-디메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 227 [M+1]+; t=0.22~0.27분.
단계 3: 1-(2,2-디메틸-3-((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)아제티딘-1-일)에탄-1-온(라세미)의 제조
1.14 mL(4 eq.)의 트리에틸아민을 23 mL의 테트라히드로푸란 중 460 mg(1 eq.)의 라세미 3-((2,2-디메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각하고, 292 μL(2 eq)의 아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반한 후 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 20 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 5%의 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 360 mg의 라세미 1-(2,2-디메틸-3-((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)아제티딘-1-일)에탄-1-온을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 269 [M+1]+; t=1.13분
단계 4: 1-(3-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시)-2,2-디메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온(라세미)의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 12 mL의 메탄올 중 310 mg(1 eq.)의 라세미 1-(2,2-디메틸-3-((1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)아제티딘-1-일)에탄-1-온의 용액을 515 mg의 포름산암모늄(7 eq.) 및 86 mg의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄으로 취하고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 260 mg의 라세미 1-(3-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시)-2,2-디메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 239 [M+1]+; 체류 시간: 무효 부피
단계 5: N-(3-((1-아세틸-2,2-디메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)의 제조
2.6 mL의 테트라히드로푸란 중 264 mg(1 eq.)의 라세미 1-(3-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시)-2,2-디메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 374 μL의 포름산(6 eq.) 중 416 μL의 아세트산 무수물(3 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 5℃에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 톨루엔에서 취하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 5%의 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 250 mg의 라세미 N-(3-((1-아세틸-2,2-디메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 267 [M+1]+; t=0.92분.
중간체 33: 메틸 -2-(4-포름아미도-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(라세미)
단계 1: 메틸 -2-(4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(라세미)의 제조
923 μL(1 eq.)의 라세미 메틸-2-브로모프로피오네이트를 45 mL의 아세토니트릴 중 1500 mg(1 eq.)의 4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸(중간체 13, 단계 3) 및 5280 mg(2 eq.)의 탄산세슘의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 20 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 10 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 594 mg의 라세미 메틸 -2-(4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트를 제공하였다. MS 방법 B: m/z 272[M+1]+; t=1.19분.
단계 2: 메틸 -2-(4-아미노-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(라세미)의 제조
335 mg의 철(3 eq.) 및 321 mg의 염화암모늄(3 eq.)을 20 mL의 에탄올, 5 mL의 물 중 542 mg(1 eq.)의 라세미 메틸 2-(4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 90℃에서 격렬하게 교반하고, 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 50 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 454 mg의 라세미 메틸 -2-(4-아미노-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트를 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용될 것이다.
단계 3: 메틸 -2-(4-포름아미도-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(라세미)의 제조
14 mL의 테트라히드로푸란 중 454 mg(1 eq.)의 라세미 메틸 2-(4-아미노-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트의 용액을, 실온에서 55분 동안 미리 혼합된 0.57 mL의 포름산(8 eq.) 중 0.71 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 용액에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 5℃에서, 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 10 내지 30%의 아세톤의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 366 mg의 라세미 메틸-2-(4-포름아미도-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트를 제공하였다. MS 방법 A: m/z 270[M+1]+; t=1.26분.
중간체 34: 메틸 3-(시클로프로폭시)-4-포름아미도-벤조에이트
단계 1: 메틸 3-(시클로프로폭시)-4-니트로-벤조에이트의 제조
아르곤 하에 35 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 0.843 mL(2 eq)의 시클로프로판올의 용액을 0℃에서 교반하였다. 7.83 mL(1.2 eq.)의 [비스(트리메틸실릴)아미노]리튬(THF 중 1 M)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 40 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 1.3 g(1 eq.)의 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트를 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 0℃까지 냉각하고, 50 mL의 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(50 mL로 3회). 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 380 mg의 메틸 3-(시클로프로폭시)-4-니트로-벤조에이트를 제공하였다. MS(방법 H): m/z 238 [M+1]+; t=1.53분.
단계 2: 메틸 4-아미노-3-(시클로프로폭시)벤조에이트의 제조
186 mg(3 eq.)의 염화암모늄 및 194 mg(3 eq.)의 철을 7 mL의 에탄올 및 2 mL의 물 중 275 mg(1 eq.)의 메틸 3-(시클로프로폭시)-4-니트로-벤조에이트의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 취하고 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 디클로로메탄 중 2 내지 5%의 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 280 mg의 4-아미노-3-(시클로프로폭시)벤조에이트를 제공하였다. MS(방법 H) m/z 208 [M+1]+; t=1.69분.
단계 3: 메틸 3-(시클로프로폭시)-4-포름아미도-벤조에이트의 제조
4 mL의 테트라히드로푸란 중 280 mg(1 eq.)의 메틸 4-아미노-3-(시클로프로폭시)벤조에이트의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 0.414 mL의 포름산(8 eq.) 중 0.510 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 30분 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 취하고 포화 탄산수소나트륨 용액에 이어서 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 250 mg의 메틸 3-(시클로프로폭시)-4-포름아미도-벤조에이트를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 236 [M+1]+; t=1.99분.
중간체 35: 메틸 4-포름아미도-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트
단계 1: 메틸 4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트 및 4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조산의 제조
1.4 g(1.9 eq., 오일 분산액에 대해 60%)의 나트륨을 50 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 2.23 g(2 eq.)의 옥세탄-3-올의 용액에 조금씩 첨가하고 0℃까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 15 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 3 g(1 eq.)의 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 50 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 900 mg의 메틸 4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 254 [M+1]+; t=1.97분. 수성 층을 5 N의 염산 용액을 사용하여 pH=5로 산성화한 후 50 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5 내지 10%의 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 1.5 g의 4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조산을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 240 [M+1]+; t=1.69분.
단계 2: 메틸 4-아미노-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 10 mL의 메탄올 중 500 mg(1 eq.)의 메틸 4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트의 용액을 355 mg의 포름산암모늄(2.8 eq.) 및 210 mg(0.1 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 85℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하여 440 mg의 메틸 4-아미노-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 254 [M+1]+; t=1.55분.
단계 3: 메틸 4-포름아미도-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트의 제조
4 mL의 테트라히드로푸란 중 440 mg(1 eq.)의 메틸 4-아미노-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 0.68 mL의 포름산(8 eq.) 중 0.75 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하여 435 mg의 메틸 4-포름아미도-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 252 [M+1]+; t=1.59분.
중간체 36: (N-(3-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-5-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 3-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-5-일)옥시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸의 제조
430 mg(1.3 eq.)의 2-옥사스피로[3.3]헵탄-5-올(상업적으로 입수가능함) 및 1.9 g(2 eq.)의 탄산세슘을 25 mL의 아세토니트릴 중 500 mg(1 eq.)의 1-메틸-3,4-디니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 70℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 595 mg의 3-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-5-일)옥시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 240 [M+1]+; t=1.67분.
단계 2: N-(3-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-5-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 16 mL의 메탄올 중 600 mg(1 eq.)의 3-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-5-일)옥시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸의 용액을 448 mg의 포름산암모늄(2.8 eq.) 및 267 mg(0.1 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 2 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 용액을 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.73 mL의 포름산(18 eq.) 중 946 μL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 5℃에서, 1시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 50 mL의 톨루엔을 사용하여 취하고 진공 하에 농축하여 395 mg의 N-(3-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-5-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 238 [M+1]+; t=1.39분.
중간체 37: N-(1-(메톡시메틸)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-(메톡시메틸)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 트랜스)
단계 1: 1-(메톡시메틸)-3,4-디니트로-1H-피라졸의 제조
357 mg(1.4 eq.)의 클로로(메톡시)메탄 및 883 mg(2 eq.)의 탄산칼륨을 15 mL의 아세토니트릴 중 0.5 g(1 eq.)의 3,4-디니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20 내지 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 485 mg의 1-(메톡시메틸)-3,4-디니트로-1H-피라졸을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 3.35 (s, 3 H); 5.5 (s, 2H); 9.32 (s, 1H).
단계 2: 1-(메톡시메틸)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸 및 1-(메톡시메틸)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸(라세미 트랜스)의 제조
714 mg(1.25 eq.)의 2-메틸옥세탄-3-올 및 4.23 g(2 eq.)의 탄산세슘을 17 mL의 아세토니트릴 중 1310 mg(1 eq.)의 1-(메톡시메틸)-3,4-디니트로-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 10% 내지 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 NMR에 의해 라세미 트랜스로 특징지어진 501 mg의 1-(메톡시메틸)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸과 1-(메톡시메틸)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸의 혼합물(MS(방법 A) m/z 244 [M+1]+; t=1.13분), 및 NMR에 의해 라세미 시스로 특징지어진 940 mg의 1-(메톡시메틸)-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸과 1-(메톡시메틸)-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸의 혼합물(MS(방법 A) m/z 244 [M+1]+; t=1.17분)을 제공하였다.
단계 3: 1-(메톡시메틸)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(메톡시메틸)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민(라세미 트랜스)의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 15 mL의 메탄올 중 501 mg(1 eq.)의 1-(메톡시메틸)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸과 1-(메톡시메틸)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸의 라세미 혼합물의 용액을 371 mg의 포름산암모늄(2.8 eq.) 및 220 mg(0.05 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 4: N-(1-(메톡시메틸)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-(메톡시메틸)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 트랜스)의 제조
2 mL의 테트라히드로푸란 중 439 mg(1 eq.)의 1-(메톡시메틸)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민과 1-(메톡시메틸)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민의 라세미 혼합물의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.76 mL의 포름산(18 eq.) 중 779 μL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔여물을 진공 하에 농축하고 헵탄/AcOEt/MeOH 중 7 N NH3(50/45/5)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 387 mg의 N-(1-(메톡시메틸)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 N-(1-(메톡시메틸)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 혼합물(라세미 트랜스)을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 242 [M+1]+; t=0.85분(라세미 트랜스).
중간체 38: N-(3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 3-이소프로폭시-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸의 제조
438 μL(1.2 eq.)의 요오도메탄 및 1.61 g(2 eq.)의 탄산칼륨을 30 mL의 N-메틸피롤리디논 중 1 g(1 eq.)의 3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 가열하고 100 mL의 에틸 아세테이트와 100 mL의 디에틸 에테르의 혼합물에 부었다. 유기 층을 100 mL의 물로 3회 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 85/15 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 1 g의 3-이소프로폭시-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 E) m/z 186 [M+1]+; t=1.08분.
단계 2: 3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-아민의 제조
1.51 g의 철(5 eq.)을 80℃에서 50 mL의 에탄올, 1 mL의 물 및 10 mL의 아세트산 중 1 g의 3-이소프로폭시-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 80℃에서 격렬하게 교반하고, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 50 mL의 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 650 mg의 3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 제공하였다. MS(방법 E); m/z 156 [M+1]+; t= 0.78분.
단계 3: N-(3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
10 mL의 테트라히드로푸란 중 3 g의 3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-아민의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 4.8 mL의 포름산(8 eq.) 중 5.91 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 30분 동안 격렬하게 교반하면서 100 mL의 에틸 아세테이트 및 100 mL의 10% 수성 탄산나트륨으로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고 50 mL의 10% 수성 탄산나트륨으로 2회 세척한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 70/30 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 2.18 g의 N-(3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 E); m/z 184 [M+1]+; t=0.80분.
중간체 39: (R)-N-(1-(1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 (S)-N-(1-(1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: (R)-2-(3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 및 (S)-2-(3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 제조
1.21 mL(1.2 eq.)의 2-브로모프로판니트릴 및 3.23 g(2 eq.)의 탄산칼륨을 20 mL의 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 중 2 g(1 eq.)의 3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 2.2 g의 (R)-2-(3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴과 (S)-2-(3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 225 [M+1]+; t=1.34분.
단계 2: (R)-2-(4-아미노-3-이소프로폭시-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 및 (S)-2-(4-아미노-3-이소프로폭시-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 제조
680 mg의 염화암모늄(3 eq.) 및 710 mg의 철(3 eq.)을 25 mL의 에탄올 및 7 mL의 물 중 950 mg(1 eq.)의 (R)-2-(3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴과 (S)-2-(3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 라세미 혼합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 90℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 850 mg의 (R)-2-(4-아미노-3-이소프로폭시-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴과 (S)-2-(4-아미노-3-이소프로폭시-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 195 [M+1]+; t=0.59분.
단계 3: (R)-N-(1-(1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 (S)-N-(1-(1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
15 mL의 테트라히드로푸란 중 1.4 g(1 eq.)의 (R)-2-(4-아미노-3-이소프로폭시-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴과 (S)-2-(4-아미노-3-이소프로폭시-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 라세미 혼합물의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 2.21 mL의 포름산(8 eq.) 중 2.72 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 취하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 디클로로메탄 중 2%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하였다. 생성된 오일을 디이소프로필 에테르에서 분쇄하고 침전물을 여과하여 1.1 g의 (R)-N-(1-(1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 (S)-N-(1-(1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 223 [M+1]+; t=2.27분.
1.1 g의 라세미 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 488 mg의 제1 용리 이성질체 및 503 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 230x100 mm; 액체 상: 헵탄 90/ 에틸 알코올 10; 유량 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): MS(방법 B) m/z 223 [M+1]+; t=2.27분.
피크 2(제2 이성질체): MS(방법 B) m/z 223 [M+1]+; t=2.27분.
중간체 40: N-(1-(1-시아노에틸)-3-시클로프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: (R)-2-(3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 및 (S)-2-(3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 제조
491 μL(1.2 eq.)의 2-브로모프로판니트릴 및 1.31 g(2 eq.)의 탄산칼륨을 8 mL의 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중 0.8 g(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸(중간체 29, 단계 5)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반한 후 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 755 mg의 (R)-2-(3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴과 (S)-2-(3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 223 [M+1]+; t=1.96분.
단계 2: (R)-2-(4-아미노-3-시클로프로폭시-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 및 (S)-2-(4-아미노-3-시클로프로폭시-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 제조
545 mg의 염화암모늄(3 eq.) 및 570 mg의 철(3 eq.)을 20 mL의 에탄올 및 5 mL의 물 중 755 mg(1 eq.)의 (R)-2-(3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴과 (S)-2-(3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 라세미 혼합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 90℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 3: (R)-N-(1-(1-시아노에틸)-3-시클로프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 (S)-N-(1-(1-시아노에틸)-3-시클로프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
7 mL의 테트라히드로푸란 중 0.65 g(1 eq.)의 (R)-2-(4-아미노-3-시클로프로폭시-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 및 (S)-2-(4-아미노-3-시클로프로폭시-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 2.33 mL의 포름산(18 eq.) 중 1.28 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후 감압 하에 농축하여 620 mg의 (R)-N-(1-(1-시아노에틸)-3-시클로프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 (S)-N-(1-(1-시아노에틸)-3-시클로프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 221 [M+1]+; t=1.42분.
중간체 41: N-(3-시클로프로폭시-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 3-시클로프로폭시-1-이소프로필-4-니트로-1H-피라졸의 제조
603 mg(1.2 eq.)의 2-요오도프로판 및 817 mg(2 eq.)의 탄산칼륨을 15 mL의 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중 0.5 g(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸(중간체 29, 단계 5)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열하고 100 mL의 에틸 아세테이트와 100 mL의 디에틸 에테르의 혼합물에 부었다. 유기 층을 100 mL의 물로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 273 mg의 3-시클로프로폭시-1-이소프로필-4-니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 212 [M+1]+; t= 2.17분.
단계 2: 3-시클로프로폭시-1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 8 mL의 메탄올 중 273 mg(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-1-이소프로필-4-니트로-1H-피라졸의 용액을 236 mg의 포름산암모늄(2.8 eq.) 및 138 mg(0.1 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 3: N-(3-시클로프로폭시-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
2 mL의 테트라히드로푸란 중 234 mg의 3-시클로프로폭시-1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민의 용액을, 0℃에서 30분 동안 미리 혼합된 892 μL의 포름산(18 eq.) 중 488 μL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 155 mg의 N-(3-시클로프로폭시-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A); m/z 210 [M+1]+; t=1.55분.
중간체 42: N-(3-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 5-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸의 제조
10 mL의 건조 테트라히드로푸란 중 288 mg(2 eq.)의 수소화나트륨(광유 중 60%)의 현탁액을 -10℃까지 냉각하고, 779 mg(2 eq.)의 3,3-디플루오로시클로부탄-1-올을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 5 mL의 건조 테트라히드로푸란 중 1 g(1 eq.)의 2-[(3-클로로-4-니트로-피라졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란(중간체 29, 단계 2)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 5℃에서 교반되게 하고, 10% 시트르산 수용액 및 디에틸 에테르를 사용하여 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 1.5 g의 5-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(방법 A):이온화 없음; t = 3.13분.
단계 2: 3-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸의 제조
32 mL(7.5 eq.)의 1 N 염산 용액을 32 mL의 건조 아세토니트릴 중 1.5 g(1 eq.)의 5-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 4시간 동안 40℃까지 가열한 후, 반응을 실온까지 냉각하고 32 mL의 물 중 수산화나트륨 1 N 용액을 첨가하여 pH 7로 중화하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 711 mg의 황색 고체를 제공하였고, 이를 25 mL의 N-메틸피롤리디논에 용해시켰다. 244 μL(1.2 eq.)의 요오도메탄 및 897 mg(2 eq.)의 탄산칼륨을 이 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하고 200 mL의 에틸 아세테이트와 200 mL의 디에틸 에테르의 혼합물에 부었다. 유기 층을 100 mL의 물로 3회 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 80/20 내지 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 725 mg의 3-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 B)m/z 234 [M+1]+; t=1.25분.
단계 3: 3-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민의 제조
946 mg의 염화암모늄(5 eq.) 및 988 mg의 철(5 eq.)을 25 mL의 에탄올 및 3.8 mL의 물 중 825 mg(1 eq.)의 3-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 오렌지색 검으로서 579 mg의 3-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 4: N-(3-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
7 mL의 테트라히드로푸란 중 579 mg의 3-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민의 용액을, 30분 동안 미리 혼합된 875 μL의 포름산(8 eq.) 중 1.08 mL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 0℃까지 냉각된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 그리고 이어서 30분 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 374 mg의 N-(3-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 B); m/z 232 [M+1]+; t=0.97분.
중간체 43: 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 제조
밀봉된 튜브에서 200 mL의 메탄올 중 7 N 암모니아 용액 중의 2 g(1 eq.)의 메틸 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(중간체 1)를 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 50 mL의 디에틸 에테르에서 분쇄하고, 용해되지 않은 물질을 여과하고 진공 하에 건조하여 1.8 g의 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 209 [M+1]+; t=0.88분.
단계 2: 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
4.25 mL(3.6 eq.)의 트리플루오로아세트산 무수물 및 5.31 mL(4.5 eq.)의 트리에틸아민을 아르곤 하에 0℃에서 31 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 1.75 g의 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반한 후 200 mL의 물에 부었다. 침전물을 진공 하에 여과하고 디에틸 에테르로 분쇄하여 1.3 g의 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 191 [M+1]+; t=1.72분.
중간체 44: N-(1-에틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 1-에틸-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 제조
228 μL(1.5 eq.)의 요오도에탄 및 1.23 g(2 eq.)의 탄산세슘을 10 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 350 mg(1 eq.)의 4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸(중간체 13, 단계 3)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 실온에서 교반하고 100 mL의 에틸 아세테이트와 100 mL의 디에틸 에테르의 혼합물에 부었다. 유기 층을 150 mL의 물로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 80%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 374 mg의 1-에틸-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 E) m/z 214 [M+1]+; t=0.97분.
단계 2: N-(1-에틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
373 mg의 1-에틸-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸로 출발하여, 중간체 26, 단계2에 기재된 기본 절차에 따라 200 mg의 N-(1-에틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제조하였다. MS(방법 E) m/z 212 [M+1]+; t=0.78분.
중간체 45: N-[3-이소프로폭시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]포름아미드
단계 1: 3-이소프로폭시-4-니트로-1-(메틸-d3)피라졸의 제조
1.5 g의 3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸로 출발하여, 중간체 26, 단계 1에 기재된 기본 절차에 따라 1.43 g의 3-이소프로폭시-4-니트로-1-(메틸-d3)피라졸을 제조하였다. MS(방법 E) m/z 189 [M+1]+; t=1.11분.
단계 2: N-[3-이소프로폭시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]포름아미드의 제조
170 mg의 염화암모늄(5 eq.) 및 178 mg의 철(5 eq.)을 8 mL의 에탄올 및 1.2 mL의 물 중 120 mg의 3-이소프로폭시-4-니트로-1-(메틸-d3)피라졸의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하면서 80℃에서 가열하고, 혼합물을 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 20 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 잔여물을 형성하였다.
3 mL의 테트라히드로푸란 중 잔여물의 용액을 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 433 μL의 포름산(18 eq.) 중 301 μL의 아세트산 무수물(5 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 95 mg의 N-[3-이소프로폭시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]포름아미드를 제공하였다. MS(방법 E) m/z 187 [M+1]+; t= 0.83분.
중간체 46: (S)-N-(3-(2-부톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: (S)-5-(2-부톡시)-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸의 제조
1 g의 5-클로로-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로 출발하여, 중간체 29의 단계 3에 기재된 기본 절차에 따라 785 mg의 (S)-5-(2-부톡시)-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸을 제조하였다. MS(방법 F) m/z 이온화 없음; t= 2.14분.
단계 2: (S)-(5-(2-부톡시)-4-니트로-1H-피라졸-1-일)메탄올의 제조
중간체 29의 단계 4에 기재된 기본 절차에 따라, 785 mg의 (S)-5-(2-부톡시)-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸을 495 mg의 (S)-(5-(2-부톡시)-4-니트로-1H-피라졸-1-일)메탄올로 전환시켰다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 3: (S)-3-(2-부톡시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸의 제조
230 μL(1.1 eq.)의 요오도메탄 및 1.16 g의 탄산칼륨(2.5 eq.)을 30 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 495 mg(1 eq.)의 (S)-(5-(2-부톡시)-4-니트로-1H-피라졸-1-일)메탄올의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반한 후 실온까지 냉각하고 100 mL의 에틸 아세테이트와 100 mL의 디에틸 에테르의 혼합물에 부었다. 유기 층을 150 mL의 물로 3회 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 60%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 367 mg의 (S)-3-(2-부톡시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 E) m/z 200 [M+1]+; t=1.23분.
단계 4: (S)-N-(3-(2-부톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
중간체 29의 단계 7에 기재된 기본 절차에 따라, 375 mg의 (S)-3-(2-부톡시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸을 179 mg의 (S)-N-(3-(2-부톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드로 전환시켰다. MS(방법 E) m/z 198 [M+1]+; t= 0.95분.
중간체 47: (R)-N-(3-(2-부톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: (R)-5-(2-부톡시)-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸의 제조
중간체 29의 단계 3에 기재된 기본 절차에 따라, 1 g의 5-클로로-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸을 889 mg의 (R)-5-(2-부톡시)-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로 전환시켰다. MS(방법 F) m/z 이온화 없음; t= 2.14분.
단계 2: (R)-(5-(2-부톡시)-4-니트로-1H-피라졸-1-일)메탄올의 제조
중간체 29의 단계 4에 기재된 기본 절차에 따라, 890 mg의 (R)-5-(2-부톡시)-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸을 607 mg의 (R)-(5-(2-부톡시)-4-니트로-1H-피라졸-1-일)메탄올로 전환시켰다. MS(방법 E) m/z 216 [M+1]+; t=1.09분.
단계 2: (R)-3-(2-부톡시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸의 제조
중간체 46의 단계 3에 기재된 기본 절차에 따라, 620 mg의 (R)-(5-(2-부톡시)-4-니트로-1H-피라졸-1-일)메탄올을 440 mg의 (R)-3-(2-부톡시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸로 전환시켰다. MS(방법 E) m/z 200 [M+1]+; t=1.23분.
단계 3: (R)-N-(3-(2-부톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
중간체 46의 단계 4에 기재된 기본 절차에 따라, 440 mg의 (R)-3-(2-부톡시)-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸을 175 mg의 (R)-N-(3-(2-부톡시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드로 전환시켰다. MS(방법 E) m/z 198 [M+1]+; t= 0.95분.
중간체 48: (N-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-8-일)포름아미드
단계 1: 2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-피라노[3,2-b]피리딘-4-온의 제조
4.52 mL의 피롤리딘(1.5 eq.)을 밀폐된 용기에서 100 mL의 톨루엔 중 5 g(1 eq.)의 1-(3-히드록시피리딘-2-일)에탄-1-온의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 5.4 mL(2 eq)의 아세톤을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 40℃에서 교반하였다. 또 다른 4 mL(1.5 eq.)의 아세톤을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 다시 교반한 후 시클로헥산 중 0 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔의 패드 상에서 여과하여 3.29 g의 2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-피라노[3,2-b]피리딘-4-온을 제공하였다. MS(방법 F) m/z 178 [M+1]+; t=1.63분.
단계 2: 2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-올의 제조
10 mL의 에탄올 중 1 g(1 eq.)의 2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-피라노[3,2-b]피리딘-4-온의 용액을 교반하면서 5 mL의 에탄올 중 160 mg(0.75 eq)의 수소화붕소나트륨의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 교반한 후 실온까지 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 200 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 150 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조한 후 진공 하에 농축하고, 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 820 mg의 2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-올을 제공하였다. MS(방법 E) m/z 180 [M+1]+; t=0.34분.
단계 3: 2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-b]피리딘의 제조
Dean & Stark 장치에서 50 mL의 톨루엔 중 820 mg(1 eq.)의 2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-올 및 87 mg(0.1 eq.)의 파라-톨루엔 설폰산 수화물의 용액을, 규칙적으로 물을 제거하면서 5시간 동안 환류하였다. 실온까지 냉각하고 진공 하에 농축한 후, 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 442 mg의 2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-b]피리딘을 제공하였다. MS(방법 E) m/z 162 [M+1]+; t=0.83분.
단계 4: 2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘의 제조
15 mL의 메탄올 중 440 mg(1 eq.)의 2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-b]피리딘의 용액을 Parr 장치에서 1.5시간 동안 2.5 bar의 수소 하에 286 mg의 탄소상 팔라듐 10 중량%(0.1 eq.)로 처리하였다. 30 mL의 메탄올로 세정하면서 데칼라이트 상에서 여과하고 진공 하에 농축한 후, 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 445 mg의 2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘을 제공하였다. MS(방법 E) m/z 164 [M+1]+; t=0.68분.
단계 5: 2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘 5-옥사이드의 제조
1.78 g(2.1 eq.)의 3-클로로퍼벤조산(70 중량% 순도)을 0℃에서 250 mL의 디클로로메탄 중 560 mg(1 eq.)의 2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 100 mL의 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 290 mg의 2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘 5-옥사이드를 제공하였다. MS(방법 E) m/z 359[M+1]+; t=0.95분.
단계 6: 2,2-디메틸-8-니트로-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘 및 2,2-디메틸-8-니트로-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘 5-옥사이드의 제조
2 mL(28.6 eq.)의 질산을 2 mL의 아세트산 중 280 mg(1 eq.)의 2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘 5-옥사이드의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 200 g의 얼음과 10 mL의 12 N 수산화나트륨 수용액의 혼합물에 부었다. 수성 층을 염화나트륨으로 포화시키고, 150 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 290 mg의 2,2-디메틸-8-니트로-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘과 2,2-디메틸-8-니트로-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘 5-옥사이드의 분리될 수 없는 혼합물을 제공하였다. MS(방법 E) m/z 209 [M+1]+; t=1.26분 및 m/z 225 [M+1]+; t=1.03분.
단계 7: N-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-8-일)포름아미드의 제조
중간체 31의 단계 3에 기재된 기본 절차에 따라, 290 mg의 2,2-디메틸-8-니트로-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘 및 2,2-디메틸-8-니트로-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘 5-옥사이드를 환원시키고 포르밀화하여 150 mg의 N-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-8-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 E) m/z 207 [M+1]+; t=1.07분.
중간체 49: N-(3-이소프로폭시-1-[(1R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(3-이소프로폭시-1-[(1S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 3-이소프로폭시-4-니트로-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸(라세미)의 제조
1.74 g(1.5 eq.)의 라세미 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트(상업적으로 입수가능함) 및 1.22 g(3 eq.)의 탄산칼륨을 2 mL의 디메틸포름아미드 중 0.5 g(1 eq.)의 3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디에틸 에테르 및 물로 취하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 360 mg의 라세미 3-이소프로폭시-4-니트로-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 D) m/z 268 [M+1]+; t=1.29분.
단계 2: N-(3-이소프로폭시-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)의 제조
80 mL의 메탄올 중 550 mg(1 eq.)의 라세미 3-이소프로폭시-4-니트로-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸의 용액을 100 mg(0.05 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)의 존재 하에 2.5 bar의 수소 하에서 1시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 디클로로메탄 세척과 함께 데칼라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다. 12 mL의 테트라히드로푸란에 용해된 조질 물질의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 632 μL의 포름산(8 eq.) 중 777 μL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 실온까지 가온시키고, 이어서 10% 탄산나트륨 수용액에 붓고 15분 동안 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 0 내지 20%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 510 mg의 라세미 N-(3-이소프로폭시-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 D) m/z 266 [M+1]+; t=0.99분.
중간체 50: (3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-올
7.5 g의 리파아제 AMANO AK(참조. ALDRICH: 슈도모나스 플루오레센스로부터의 Amano 리파아제 20.000 U/g; 카탈로그 번호: 534730-50G)를 300 mL의 헵탄 중 30 g(1 eq.)의 (3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-올과 (3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-올의 라세미 혼합물(중간체 17 단계 1) 및 150 mL의 비닐 아세테이트의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 22℃에서 5일 동안 교반한 후 데칼라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여과 케이크를 50 mL의 에틸 아세테이트로 2회 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 30 내지 90%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 11.72 g의 (3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-올을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm 단위): 2.61 (넓은 s, 1 H); 3.39 (s, 3 H); 3.76 (m, 3 H); 3.94 (dd, J=4.04 및 10 Hz, 1 H); 4.05 (dd, J=4.3 및 9.7 Hz, 1 H); 4.29 (m, 1 H).
중간체 51: (R)-N-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]디옥세피노[2,3-b]피리딘-9-일)포름아미드
단계 1: (S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부탄-2-올의 제조
4.07 g(1.1 eq.)의 이미다졸을 아르곤 하에 50 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 5 g(1 eq.)의 (S)-부탄-1,3-디올의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 9.2 g(1.1 eq.)의 tert-부틸 디메틸실릴 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 150 mL의 디에틸에테르 및 100 mL의 물로 희석하였다. 유기 층을 50 mL의 물로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 10%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 9 g의 (S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부탄-2-올을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm 단위): 0,1 (s, 6 H); 0,89 (s, 9 H); 1,19 (d, J=6.3 Hz, 3 H); 1,64 (m, 2 H); 3.30 (넓은 s, 1 H); 3,81 (m, 1 H); 3,88 (m, 1 H); 4,02 (m, 1 H).
단계 2: (R)-3-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)부탄-1-올의 제조
9.11 g(1.1 eq.)의 트리페닐포스핀 및 6.45 mL(1.05 eq.)의 디이소프로필아조디카복실레이트를 0℃에서 80 mL의 테트라히드로푸란 중 6.78 g(1.05 eq.)의 (S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부탄-2-올 및 4.09 g(1 eq.)의 2-클로로피리딘-3-올의 용액에 연속적으로 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반한 후 150 mL의 디에틸 에테르 및 100 mL의 물로 희석하였다. 유기 층을 50 mL의 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 10%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 8.24 g의 실릴화 중간체를 제공하였다. 생성된 화합물을 250 mL의 아세토니트릴 및 50 mL의 1 N 염화수소 수용액에 용해시키고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 200 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 400 mL의 디클로로메탄에 조심스럽게 부었다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 70%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 4.4 g의 (R)-3-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)부탄-1-올을 제공하였다. MS(방법 F) m/z 202 [M+1]+; t=1.17분.
단계 3: (R)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]디옥세피노[2,3-b]피리딘의 제조
40 mL의 1-메틸-2-피롤리디논 중 2.5 g(1 eq.)의 (R)-3-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)부탄-1-올의 용액을 아르곤 하에 95℃에서 50 mL의 1-메틸-2-피롤리디논 중 644 mg(1.3 eq.)의 수소화나트륨(광유 중 60 중량%)의 현탁액에 30분 이내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 내지 100℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온까지 냉각하고, 200 mL의 디에틸 에테르와 에틸 아세테이트의 50/50 혼합물 및100 mL의 물에 부었다. 수성 층을 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합치고 50 mL의 물로 4회 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 1 g의 (R)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]디옥세피노[2,3-b]피리딘을 제공하였다. MS(방법 F) m/z 166 [M+1]+; t=1.11분.
단계 4: (R)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]디옥세피노[2,3-b]피리딘-9-카복실산의 제조
-55℃ 이하의 온도를 유지하면서, 헵탄 중 5.7 mL(1.5 eq.)의 1.6 N 부틸리튬 용액을 아르곤 하에 -60℃에서 30 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 1 g(1 eq.)의 (R)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]디옥세피노[2,3-b]피리딘의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 교반 하에 온도를 실온까지 천천히 가온시킨 후 50 mL의 디에틸 에테르 및 20 mL의 물로 희석하였다. 유기 층을 버리고 염기성 수성 층을 10 mL의 10% 시트르산 수용액으로 산성화하였다. 디클로로메탄/ 이소프로판올의 75/25 혼합물로 5회 추출한 후, 유기 층을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 10 mL의 펜탄/디에틸 에테르의 60/40 혼합물에서 분쇄하여 390 mg의 (R)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]디옥세피노[2,3-b]피리딘-9-카복실산을 제공하였다. MS(방법 F) m/z 210 [M+1]+; t=0.81분.
단계 5: tert-부틸 (R)-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]디옥세피노[2,3-b]피리딘-9-일)카바메이트의 제조
316 μL(1.2 eq.)의 트리에틸아민 및 503 μL(1.2 eq.)의 디페닐포스포릴 아지드를 아르곤 하에 10 mL의 무수 톨루엔 및 10 mL의 tert-부탄올 중 395 mg(1 eq.)의 (R)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]디옥세피노[2,3-b]피리딘-9-카복실산의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 이어서, 7.6 mg의 염화구리(II)(0.03 eq.) 및 또 다른 10 mL의 tert-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 1시간 30분 동안 110℃에서 교반한 후 실온까지 냉각하고, 30 mL의 디에틸 에테르, 30 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 물로 희석하였다. 유기 층을 10 mL의 물 및 10 mL의 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 30%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 450 mg의 tert-부틸 (R)-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]디옥세피노[2,3-b]피리딘-9-일)카바메이트를 제공하였다. MS(방법 F) m/z 281 [M+1]+; t=1.52분.
단계 6: (R)-N-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]디옥세피노[2,3-b]피리딘-9-일)포름아미드의 제조
10 mL의 디클로로메탄 및 10 mL의 트리플루오로아세트산 중 450 mg(1 eq.)의 tert-부틸 (R)-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]디옥세피노[2,3-b]피리딘-9-일)카바메이트의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 톨루엔/테트라히드로푸란의 50/50 혼합물로 3회 공비혼합한 후, 5 mL의 테트라히드로푸란에서 취하고 492 μL의 포름산(8 eq.) 및 606 μL의 아세트산 무수물(4 eq.)의 미리 혼합된 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 20 mL의 디클로로메탄 및 10 mL의 10% 탄산나트륨 수용액에 부었다. 2상 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하고, 수성 층을 또 다른 20 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 10 mL의 펜탄/디에틸 에테르의 50/50 혼합물에서 분쇄하여 238 mg의 (R)-N-(2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]디옥세피노[2,3-b]피리딘-9-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 F) m/z 209 [M+1]+; t=0.84분.
중간체 52: N-(3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)
단계 1: 3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-4-니트로-1H-피라졸(라세미)의 제조
0.365 g(1.25 eq.)의 2,2-디메틸옥세탄-3-올 및 1.86 g(2 eq.)의 탄산세슘을 25 mL의 아세토니트릴 중 0.5 g(1 eq.)의 1-(메틸-d3)-3,4-디니트로-1H-피라졸(중간체 21, 단계 1)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 470 mg의 3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-4-니트로-1H-피라졸(라세미)을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 231 [M+1]+; t=1.66분.
단계 2: N-(3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)
마이크로웨이브 바이알에서, 15 mL의 메탄올 중 0.66 g(1 eq.)의 3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-4-니트로-1H-피라졸(라세미)의 용액을 1.26 g(7 eq)의 포름산암모늄 및 202 mg의 탄소상 팔라듐(10%)(0.07 eq.)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축하여 0.62 g의 3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-아민(라세미)을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
20 mL의 테트라히드로푸란 중 0.57 g(1 eq.)의 3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-아민(라세미)의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 2.4 g의 포름산(18 eq.) 중 1.16 g의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 0.51 g의 N-(3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 229 [M+1]+; t=1.26분.
중간체 53: N-(3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 1-(2-메톡시에틸)-3,4-디니트로-1H-피라졸의 제조
1.21 g(1.4 eq.)의 1-브로모-2-메톡시-에탄 및 1.75 g(2 eq.)의 탄산칼륨을 10 mL의 디메틸포름아미드 중 1 g(1 eq.)의 3,4-디니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 1.0 g의 1-(2-메톡시에틸)-3,4-디니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 B) t=1.19분; 질량은 검출되지 않음
단계 2: 3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸의 제조
1.25 eq.의 시클로프로판올 및 2 eq.의 탄산세슘을 20 mL의 아세토니트릴 중 0.98 g(1 eq.)의 1-(2-메톡시에틸)-3,4-디니트로-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 10%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 825 mg의 3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 228 [M+1]+; t=1.22분.
단계 3: N-(3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 10 mL의 메탄올 중 0.825 g(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸의 용액을 1.6 g(7 eq.)의 포름산암모늄 및 100 mg(0.025 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축하여 715 mg의 3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
15 mL의 테트라히드로푸란 중 0.71 g(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 3 g의 포름산(18 eq.) 중 1.47 g의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 455 mg N-(3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 226 [M+1]+; t=1.21분.
중간체 54: N-(1-(메틸-d3)-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)
단계 1: 1-(메틸-d3)-4-니트로-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸(라세미)의 제조
0.38 g(1.25 eq.)의 테트라히드로푸란-3-올 및 2.23 g(2 eq.)의 탄산세슘을 12 mL의 아세토니트릴 중 0.6 g(1 eq.)의 1-(메틸-d3)-3,4-디니트로-1H-피라졸(중간체 21, 단계 1)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 10%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 245 mg의 1-(메틸-d3)-4-니트로-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 217 [M+1]+; t=0.97분.
단계 2: N-(1-(메틸-d3)-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 4 mL의 메탄올 중 0.245 g(1 eq.)의 1-(메틸-d3)-4-니트로-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸의 용액을 0.5 g(7 eq.)의 포름산암모늄 및 30 mg(0.025 eq.)의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하여 1-(메틸-d3)-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
5 mL의 테트라히드로푸란 중 0.21 g(1 eq.)의 1-(메틸-d3)-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 0.9 g의 포름산(18 eq.) 중 0.47 g의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에서 취하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 140 mg의 N-(1-(메틸-d3)-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 215 [M+1]+; t=0.98분.
중간체 55 및 56: 시스 N-(1-((4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 트랜스 N-(1-((4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 3-이소프로폭시-4-니트로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸의 제조
4.6 g(1.5 eq.)의 트리페닐포스핀을 30 mL의 테트라히드로푸란 중 2 g(1 eq.)의 3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함) 및 1.85 g(1 eq.)의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 3.55 g(1.5 eq.)의 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반한 후 100 mL의 에틸 아세테이트 및 50 mL의 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하고, 디클로로메탄 중 10%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 1.45 g의 3-이소프로폭시-4-니트로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 312 [M+1]+; t=1.61분.
단계 2: 4-(3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로헥산-1-온의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 12 mL의 아세톤 및 2.5 mL의 물 중 0.7 g(1 eq.)의 3-이소프로폭시-4-니트로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸의 용액을 0.68 g(1.2 eq.)의 피리디늄-파라톨루엔 설포네이트(PPTS)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 50 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 물에서 취하였다. 2개의 상을 분리하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하고, 디클로로메탄 중 10%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 500 mg의 4-(3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로헥산-1-온을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 268 [M+1]+; t=1.41분.
단계 3: N-(3-이소프로폭시-1-(4-옥소시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
800 mg의 염화암모늄(5 eq.) 및 836 mg의 철(5 eq.)을 20 mL의 에탄올 및 2.5 mL의 물 중 800 mg의 4-(3-이소프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로헥산-1-온의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 격렬하게 교반하면서 80℃에서 가열하고, 혼합물을 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다.
5 mL의 테트라히드로푸란 중 잔여물의 용액을 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 4.4 g의 포름산(35 eq.) 중 2.24 g의 아세트산 무수물(8 eq.)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 50분 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 170 mg의 N-(3-이소프로폭시-1-(4-옥소시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 266 [M+1]+; t=1.55분.
단계 4: 시스 N-(1-((4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 트랜스 N-(1-((4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
311 μL의 메틸 마그네슘 브로마이드(테트라히드로푸란 중 3 M)(1.5 eq.)를 -78℃에서 8 mL의 테트라히드로푸란 중 165 mg의 N-(3-이소프로폭시-1-(4-옥소시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반한 후 104 μL의 메틸 마그네슘 브로마이드(테트라히드로푸란 중 3 M)(0.5 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응을 3 mL의 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 디클로로메탄 중 3%의 메탄올로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 50 mg의 N-(1-((4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드(시스) = 중간체 55 (MS(방법 B) m/z 282 [M+1]+; t=1.19분) 및 30 mg의 N-(1-((4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드 (트랜스) = 중간체 56 (MS(방법 B) m/z 282 [M+1]+; t=1.1분)을 제공하였다.
중간체 57 및 58: 시스 N-(3-시클로프로폭시-1-(히드록시-4-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 트랜스 N-(3-시클로프로폭시-1-(히드록시-4-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 3,4-디니트로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸의 제조
10 g(1.5 eq.)의 트리페닐포스핀을 60 mL의 테트라히드로푸란 중 4 g(1 eq.)의 3,4-디니트로-1H-피라졸 및 4 g(1 eq.)의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 7.68 g(1.5 eq.)의 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)를 첨가하였다. 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반한 후 200 mL의 에틸 아세테이트 및 100 mL의 물로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 디클로로메탄 중 10%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 1.6 g의 3,4-디니트로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) t=1.47분 - 질량 없음
단계 2: 3-시클로프로폭시-4-니트로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸의 제조
220 mg의 시클로프로판올(1.25 eq.) 및 2 g의 탄산세슘(2 eq.)을 20 mL의 아세토니트릴 중 900 mg(1 eq.)의 3,4-디니트로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 10%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 700 mg의 3-시클로프로폭시-4-니트로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 310 [M+1]+; t=1.51분.
단계 3: 4-(3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로헥산-1-온의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 12 mL의 아세톤 및 2.5 mL의 물 중 0.7 g(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-4-니트로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸의 용액을 0.68 g(1.2 eq.)의 피리디늄-파라톨루엔 설포네이트(PPTS)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이어서 잔여물을 50 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 물에서 취하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하고, 디클로로메탄 중 10%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 500 mg의 4-(3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로헥산-1-온을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 266 [M+1]+; t=1.3분.
단계 4: N-(3-시클로프로폭시-1-(4-옥소시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
363 mg의 염화암모늄(5 eq.) 및 380 mg의 철(5 eq.)을 12 mL의 에탄올 및 2 mL의 물 중 360 mg의 4-(3-시클로프로폭시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로헥산-1-온의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 격렬하게 교반하면서 80℃에서 가열하고, 혼합물을 에탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하였다.
12 mL의 테트라히드로푸란 중 잔여물의 용액을 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 2.2 g의 포름산(35 eq.) 중 1.1 g의 아세트산 무수물(8 eq.)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 80 mg의 N-(3-시클로프로폭시-1-(4-옥소시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 264 [M+1]+; t=1.09분.
단계 5: 시스 N-(3-시클로프로폭시-1-(히드록시-4-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 트랜스 N-(3-시클로프로폭시-1-(히드록시-4-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
380 μL의 메틸 마그네슘 브로마이드(테트라히드로푸란 중 3 M)(2.5 eq.)를 -78℃에서 6 mL의 테트라히드로푸란 중 120 mg의 N-(3-시클로프로폭시-1-(4-옥소시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 3 mL의 포화 염화암모늄 수용액 및 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하고, 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 35 mg의 N-(3-시클로프로폭시-1-(히드록시-4-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(시스) = 중간체 57 (MS(방법 A) m/z 280 [M+1]+; t=1.53분) 및 25 mg의 N-(3-시클로프로폭시-1-(히드록시-4-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(트랜스) = 중간체 58 (MS(방법 A) m/z 280 [M+1]+; t=1.39분)을 제공하였다.
중간체 59: N-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3,4-디니트로-1H-피라졸의 제조
1.97 g(1.3 eq.)의 2-브로모에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 및 1.75 g(2 eq.)의 탄산칼륨을 20 mL의 디메틸포름아미드 중 2 g(1 eq.)의 3,4-디니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트에 이어서 헵탄 중 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 3.9 g의 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3,4-디니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) t= 3.01분, 질량은 검출되지 않음
단계 2: 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-니트로-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸의 제조
1.3 g의 테트라히드로피란-4-올(2 eq.) 및 4.2 g의 탄산세슘(2 eq.)을 100 mL의 아세토니트릴 중 2 g(1 eq.)의 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3,4-디니트로-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트에 이어서 헵탄 중 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 385 mg의 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-니트로-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 372 [M+1]+; t=2.92분.
단계 3: N-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 10 mL의 메탄올 중 0.54 g(1 eq.)의 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-니트로-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸의 용액을 641 mg(7 eq.)의 포름산암모늄 및 150 mg의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축하여 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
10 mL의 테트라히드로푸란 중 (2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.26 g의 포름산(18 eq.) 중 618 mg의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 324 mg의 N-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 370[M+1]+; t=4.05분.
중간체 60: N-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 제조
176 mg의 옥세탄-3-올(1.5 eq.) 및 1.03 g의 탄산세슘(2 eq.)을 25 mL의 아세토니트릴 중 500 mg(1 eq.)의 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3,4-디니트로-1H-피라졸(중간체 59의 단계 1)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트에 이어서 헵탄 중 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 476 mg의 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 344 [M+1]+; t=2.8분.
단계 2: N-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 10 mL의 메탄올 중 0.48 g(1 eq.)의 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 용액을 612 mg(7 eq.)의 포름산암모늄 및 150 mg의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축하여 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-아민을 제공하였다.
10 mL의 테트라히드로푸란 중 조질 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-아민을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.2 g의 포름산(18 eq.) 중 592 mg의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 308 mg의 N-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 342 [M+1]+; t=2.35분
중간체 61: N-(3-(3-히드록시-2,2-디메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
단계 1: 2,2-디메틸-3-((1-(메틸-d3)-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)시클로부탄-1-올(라세미)의 제조
690 mg의 2,2-디메틸시클로부탄-1,3-디올(1.6 eq.) 및 2.4 g의 탄산세슘(2 eq.)을 15 mL의 아세토니트릴 중 650 mg(1 eq.)의 1-(메틸-d3)-3,4-디니트로-1H-피라졸(중간체 21, 단계 1)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트에 이어서 헵탄 중 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 298 mg의 2,2-디메틸-3-((1-(메틸-d3)-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)시클로부탄-1-올을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 345 [M+1]+; t=1.58분.
단계 2: N-(3-(3-히드록시-2,2-디메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 13 mL의 메탄올 중 0.43 g(1 eq.)의 2,2-디메틸-3-((1-(메틸-d3)-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)시클로부탄-1-올의 용액을 768 mg(7 eq.)의 포름산암모늄 및 60 mg의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축하여 3-((4-아미노-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-3-일)옥시)-2,2-디메틸시클로부탄-1-올을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
4 mL의 테트라히드로푸란 중 3-((4-아미노-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-3-일)옥시)-2,2-디메틸시클로부탄-1-올의 용액을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.62 g의 포름산(18 eq.) 중 800 mg의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올에 이어서 디클로로메탄 중 10%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 250 mg의 N-(3-(3-히드록시-2,2-디메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 243 [M+1]+; t=1.22분.
중간체 62: N-(1-(1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)
단계 1: 1-(1-메톡시프로판-2-일)-3,4-디니트로-1H-피라졸(라세미)의 제조
987 mg(1.2 eq.)의 2-요오도-1-메톡시-프로판 및 1.14 g(2 eq.)의 탄산칼륨을 10 mL의 디메틸포름아미드 중 650 mg(1 eq.)의 3,4-디니트로-1H-피라졸(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트에 이어서 헵탄 중 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 765 mg의 1-(1-메톡시프로판-2-일)-3,4-디니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) t=1.97분, 질량은 검출되지 않음.
단계 2: 1-(1-메톡시프로판-2-일)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸(라세미)의 제조
194 mg의 옥세탄-3-올(1.5 eq.) 및 1.13 g의 탄산세슘 (2 eq.)을 20 mL의 아세토니트릴 중 400 mg(1 eq.)의 1-(1-메톡시프로판-2-일)-3,4-디니트로-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트에 이어서 헵탄 중 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 428 mg의 1-(1-메톡시프로판-2-일)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 258 [M+1]+; t=1.87분.
단계 3: N-(1-(1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 10 mL의 메탄올 중 0.44 g(1 eq.)의 1-(1-메톡시프로판-2-일)-4-니트로-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸의 용액을 750 mg(7 eq.)의 포름산암모늄 및 150 mg의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축하여 1-(1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-아민을 제공하였다.
10 mL의 테트라히드로푸란 중 조질 1-(1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-아민을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.4 g의 포름산(18 eq.) 중 694 mg의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올에 이어서 디클로로메탄 중 10%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 365 mg의 N-(1-(1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 256 [M+1]+; t=1.31분.
중간체 63: N-(3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)
단계 1: 3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-4-니트로-1H-피라졸(라세미)의 제조
152 mg의 시클로프로판올(1.5 eq.) 및 1.13 g의 탄산세슘(2 eq.)을 20 mL의 아세토니트릴 중 400 mg(1 eq.)의 1-(1-메톡시프로판-2-일)-3,4-디니트로-1H-피라졸(단계 1, 중간체 62)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트에 이어서 헵탄 중 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 434 mg의 3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-4-니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 242 [M+1]+; t=1.4분.
단계 2: N-(3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 12 mL의 메탄올 중 0.54 g(1 eq.)의 3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-4-니트로-1H-피라졸의 용액을 977 mg(7 eq.)의 포름산암모늄 및 150 mg의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축하여 3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-아민을 제공하였다.
10 mL의 테트라히드로푸란 중 조질 3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-아민을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.8 g의 포름산(18 eq.) 중 903 mg의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 364 mg의 N-(3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 240 [M+1]+; t=1.48분.
중간체 64: N-(3-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)
단계 1: 3-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-4-니트로-1H-피라졸(라세미)의 제조
465 mg의 5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-올(1.25 eq.) 및 1.7 g의 탄산세슘(2 eq.)을 25 mL의 아세토니트릴 중 650 mg(1 eq.)의 1-(메틸-d3)-3,4-디니트로-1H-피라졸(중간체 21, 단계 1)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열한 후 200 mg의 5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-올을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 20%의 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 292 mg의 3-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-4-니트로-1H-피라졸을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 245 [M+1]+; t=1.78분.
단계 2: N-(3-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 10 mL의 메탄올 중 0.49 g(1 eq.)의 3-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-4-니트로-1H-피라졸의 용액을 875 mg(7 eq)의 포름산암모늄 및 150 mg의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축하여 3-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-아민을 제공하였다.
10 mL의 테트라히드로푸란 중 조질 3-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-아민을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.64 g의 포름산(18 eq.) 중 808 mg의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃)) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 250 mg의 N-(3-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 243 [M+1]+; t=1.38분.
중간체 65: N-(1-(메틸-d3)-3-(((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)
단계 1: (3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-올 및 (3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-올(라세미)의 제조
70 mL의 아세토니트릴 중 2.4 g의 트랜스-테트라히드로푸란-3,4-디올(상업적으로 입수가능함)(1 eq.)의 용액에 2.36 g의 이미다졸(1.5 eq.) 및 6 g의 tert-부틸-클로로-디페닐-실란(0.94 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 22시간 동안 교반하였다. 60 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 200 mL의 디클로로메탄을 첨가하였고, 2개의 상을 분리하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 2 내지 10%의 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 4.3 g의 (3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-올 및 (3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-올을 제공하였다. MS(방법 A) t=2.91분 - 질량은 검출되지 않음.
단계 2: 1-(메틸-d3)-3-(((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸 및 1-(메틸-d3)-3-(((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸(라세미)의 제조
2.17 g의 (3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-올 및 (3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-올(1.1 eq.) 및 3.7 g의 탄산세슘(2 eq.)을 50 mL의 아세토니트릴 중 1.01 g(1 eq.)의 1-(메틸-d3)-3,4-디니트로-1H-피라졸(중간체 21, 단계 1)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 DCM에 이어서 디클로로메탄 중 20%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 1.23 g의 1-(메틸-d3)-3-(((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸 및 1-(메틸-d3)-3-(((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸(라세미)을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 471 [M+1]+; t=2.16분.
단계 3: N-(1-(메틸-d3)-3-(((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 20 mL의 메탄올 중 0.7 g(1 eq.)의 1-(메틸-d3)-3-(((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸 및 1-(메틸-d3)-3-(((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸(라세미)의 용액을 657 mg(7 eq.)의 포름산암모늄 및 250 mg의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하여 1-(메틸-d3)-3-(((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(메틸-d3)-3-(((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민(라세미)을 제공하였다.
10 mL의 테트라히드로푸란 중 조질 1-(메틸-d3)-3-(((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(메틸-d3)-3-(((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민(라세미)을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 1.23 g의 포름산(18 eq.) 중 607 mg의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 819 mg의 N-(1-(메틸-d3)-3-(((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 469 [M+1]+; t=3분.
중간체 66: N-(1-(메틸-d3)-3-((4-옥소테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)
단계 1: N-(3-(((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(3-(((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)의 제조
6.4 mL의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1 M)(1.5 eq.)를 0℃까지 냉각된 50 mL의 THF 중 2 g의 N-(1-(메틸-d3)-3-(((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 N-(1-(메틸-d3)-3-(((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 라세미 혼합물(1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 10%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 913 mg의 N-(3-(((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(3-(((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 231 [M+1]+; t= 0.62분
단계 2: N-(1-(메틸-d3)-3-((4-옥소테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)의 제조
4 mL의 디클로로메탄 중 디메틸설폭사이드(2.4 eq.) 용액을 -78℃에서 10 mL의 디클로로메탄 중 893 mg의 옥살릴 클로라이드(1.2 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반한 후 4 mL의 디클로로메탄 중 1.35 g의 N-(3-(((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(3-(((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)(1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 -78℃에서 교반한 후, 3 g의 트리에틸아민(5 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 그리고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 디클로로메탄 중 0% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 460 mg의 N-(1-(메틸-d3)-3-((4-옥소테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 229 [M+1]+; t= 0.72분.
단계 3: N-(3-((4-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)의 제조
754 μL의 메틸 마그네슘 브로마이드(테트라히드로푸란 중 3 M)(2 eq.)를 0℃에서 8 mL의 테트라히드로푸란 중 258 mg의 N-(1-(메틸-d3)-3-((4-옥소테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 10 mL의 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 헵탄 중 0 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 37 mg의 N-(3-((4-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 245 [M+1]+; t=1.06분.
중간체 67: N-(1-(메틸-d3)-3-(((3R,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((3S,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)
단계 1: 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온(라세미)의 제조
70 mL의 디클로로메탄 중 3.42 g의 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-올(라세미)(단계1, 중간체 65)(1 eq.)의 용액에 4.65 g의 Dess-Martin 페리오디난(1.1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 35℃에서 교반한 후 실온까지 냉각하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배((0/100) 내지 (50/50))로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 2.87 g의 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온(라세미)을 제공하였다. MS(방법 B) t= 2.13분; 질량은 검출되지 않음
단계 2: (3R,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-올 및 (3S,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-올(라세미)의 제조
100 mg의 수소화붕소나트륨(0.7 eq.) 을 0℃에서 1.3 g의 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온(라세미)(1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배((80/20) 내지 (50/50))로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 500 mg의 (3R,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-올 및 (3S,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-올(라세미)을 제공하였다. MS(방법 B) t=1.99분;
단계 3: 1-(메틸-d3)-3-(((3R,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸 및 1-(메틸-d3)-3-(((3S,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸의 제조
668 mg의 (3R,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-올 및 (3S,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-올(1 eq.) 및 1.3 g의 탄산세슘(2 eq.)을 25 mL의 아세토니트릴 중 380 mg(1 eq.)의 1-(메틸-d3)-3,4-디니트로-1H-피라졸(중간체 21, 단계 1)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열한 후 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄 중 20%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 291 mg의 1-(메틸-d3)-3-(((3R,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸 및 1-(메틸-d3)-3-(((3S,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸(라세미)(순도 추정치 45%)을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 4: N-(1-(메틸-d3)-3-(((3R,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((3S,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 10 mL의 메탄올 중 0.3 g(1 eq.)의 1-(메틸-d3)-3-(((3R,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸 및 1-(메틸-d3)-3-(((3S,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-니트로-1H-피라졸(라세미)(순도 추정치 45%)의 용액을 271 mg(13 eq.)의 포름산암모늄 및 100 mg의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올 세척과 함께 셀라이트 상에서 여과하고 감압 하에 농축하여 1-(메틸-d3)-3-(((3R,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(메틸-d3)-3-(((3S,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민을 제공하였다.
10 mL의 테트라히드로푸란 중 조질 1-(메틸-d3)-3-(((3R,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민 및 1-(메틸-d3)-3-(((3S,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-아민을, 실온에서 30분 동안 미리 혼합된 188 mg의 포름산(18 eq.) 중 93 mg의 아세트산 무수물(4 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0% 내지 10%의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 84 mg의 N-(1-(메틸-d3)-3-(((3R,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((3S,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 469 [M+1]+; t=2.79분.
중간체 68: N-(3-(3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드
중간체 61에 대해 기재된 절차에 따라, 2,2-디메틸시클로부탄-1,3-디올을 2,2,4,4-테트라메틸시클로부탄-1,3-디올로 대체하여, 259 mg의 N-(3-(3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 수득하였다. MS(방법 B) m/z 471 [M+1]+; t=1.05분 및 m/z 471 [M+1]+; t=1.08분.
중간체 69: N-(3-(2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 시스)
단계 1: 2-(벤질옥시)-1-메틸시클로부탄-1-올(라세미 시스) 및 2-(벤질옥시)-1-메틸시클로부탄-1-올(라세미 트랜스)의 제조
14.2 mL의 메틸 마그네슘 브로마이드(테트라히드로푸란 중 3 M)(1.5 eq.)를 -78℃에서 120 mL의 테트라히드로푸란 중 5 g의 2-벤질옥시시클로부탄온(상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 100 mL의 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 2.64 g의 2-(벤질옥시)-1-메틸시클로부탄-1-올(라세미 시스) 및 1.32 g의 2-(벤질옥시)-1-메틸시클로부탄-1-올(라세미 트랜스)을 제공하였다.
MS(방법 A) t= 2.08분; 질량은 검출되지 않음(라세미 시스) 및 t=1.92분; 질량은 검출되지 않음(라세미 트랜스).
단계 2: 1-메틸시클로부탄-1,2-디올(라세미 시스)의 제조
20 mL의 메탄올 중 500 mg의 2-(벤질옥시)-1-메틸시클로부탄-1-올(라세미 시스)의 용액을 10시간 동안 4.5 bar의 수소 하에 200 mg의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄 세척과 함께 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄으로 취하고 감압 하에 2회 농축하여 258 mg의 1-메틸시클로부탄-1,2-디올(라세미 시스)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm 단위): 1.30 (s, 3 H); 1.76 (m, 1 H); 1.82 (m, 1 H); 1.94 (m, 1 H); 2.09 (m, 1 H); 2.97 (넓은 s, 2 H); 3.92 (넓은 t, J= 6Hz, 1 H).
단계 3: 1-메틸-2-((1-(메틸-d3)-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)시클로부탄-1-올(라세미 시스)의 제조
204 mg(1.4 eq.)의 1-메틸시클로부탄-1,2-디올(라세미 시스) 및 395 mg(2 eq.)의 탄산칼륨을 나사형 캡 튜브에서 12 mL의 아세토니트릴 중 250 mg(1 eq.)의 1-(메틸-d3)-3,4-디니트로-1H-피라졸(중간체 21, 단계 1)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45시간 동안 80℃에서 가열한 후 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 60%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 126 mg의 1-메틸-2-((1-(메틸-d3)-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)시클로부탄-1-올(라세미 시스)을 제공하였다. MS(방법 F) m/z 231 [M+1]+; t=1.18분.
단계 4: N-(3-(2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 시스)의 제조
20 mL의 메탄올 및 20 mL의 에틸 아세테이트 중 150 mg의 1-메틸-2-((1-(메틸-d3)-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)시클로부탄-1-올(라세미 시스)의 용액을 2시간 동안 3 bar의 수소 하에 50 mg의 탄소상 팔라듐(10%)으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 세척과 함께 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 2 mL의 THF로 취하고, 실온에서 2시간 동안 미리 혼합된 0.25 mL의 아세트산 무수물과 0.2 mL의 포름산의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 격렬한 교반 하에 20 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 10% 수성 탄산나트륨으로 켄칭시켰다. 수성 층을 5 mL의 디클로로메탄으로 4회 추출하고, 유기 층을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 145 mg의 N-(3-(2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 시스)를 제공하였다. MS(방법 F) m/z 229 [M+1]+; t=0.24 및 1.08분(큰 중첩 분리된(dedoubling) 피크).
중간체 70: N-(3-(2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 트랜스).
단계 1: 1-메틸시클로부탄-1,2-디올(라세미 트랜스)의 제조
실시예 69의 단계 2에 따라, 900 mg의 2-벤질옥시-1-메틸-시클로부탄올(라세미 트랜스)은 480 mg의 1-메틸시클로부탄-1,2-디올(라세미 트랜스)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm 단위): 1.29 ( s, 3 H); 1.35 (t, J= 10Hz, 1 H); 1.54 (q, J= 11Hz, 1 H); 1.77 (t, J= 10Hz, 1 H); 2.05 (m, 1 H); 2.79 (s, 2 H); 4.07 (t, J= 8.5Hz, 1 H).
단계 2: 1-메틸-2-((1-(메틸-d3)-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)시클로부탄-1-올(라세미 트랜스)의 제조
실시예 69의 단계 3에 따라, 300 mg의 1-메틸시클로부탄-1,2-디올(라세미 트랜스)은 108 mg의 1-메틸-2-((1-(메틸-d3)-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)시클로부탄-1-올(라세미 트랜스)을 제공하였다. MS(방법 F) m/z 231 [M+1]+; t=1.21분.
단계 3: N-(3-(2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 트랜스)의 제조
실시예 69의 단계 4에 따라, 108 mg의 1-메틸-2-((1-(메틸-d3)-4-니트로-1H-피라졸-3-일)옥시)시클로부탄-1-올(라세미 트랜스)은 96 mg의 N-(3-(2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 트랜스)를 제공하였다. MS(방법 F) m/z 229 [M+1]+; t=0.93분.
중간체 71: N-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미).
단계 1: 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-니트로-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸(라세미)의 제조
실시예 60의 단계 1에 따라, 1.4 g의 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3,4-디니트로-1H-피라졸(1 eq.) 및 580 mg(1.5 eq.)의 테트라히드로푸란-3-올(라세미)은 863 mg의 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-니트로-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸(라세미)을 제공하였다. MS(방법 E) m/z 358 [M+1]+; t=1.64분.
단계 2: N-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)의 제조
실시예 60의 단계 2에 따라, 580 mg의 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-니트로-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸(1 eq.)은 389 mg의 N-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)를 제공하였다. MS(방법 E) m/z 356 [M+1]+; t=1.42분.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용을 더욱 상세하게 설명하기 위해 제공된다. 이 실시예는 본 개시내용의 각각의 화합물의 적합한 합성 방법을 예시한다. 실시예에 기재된 일부 화합물에 대한 절대 배열은 특별히 나타내지 않는 한 지정되어 있다. 실시예에 기재된 화합물이 단일 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로서 수득되지만 절대 배열이 결정되지 않은 경우, 상기 화합물은 "미지의 절대 배열"로 표시된다. 실시예에 기재된 화합물이 혼합물로서 수득된 경우, 상기 화합물은 "혼합물"로 표시된다.
실시예 1: 2-[[3-(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시-1-메틸-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 2-메틸설파닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산의 제조
Figure pct00254
3.6 g(1 eq.)의 메틸 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(중간체 1)를 -10℃에서 냉각된 180 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 10.41 g(3 eq.)의 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 및 12.82 g(3 eq.)의 트리페닐포스핀의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 4.39 g의 (3S,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올(순도 87%)(2.4 eq.)(중간체 2)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 160 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 18 mL의 물 중 1.97 g(5 eq.)의 수산화리튬을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 200 mL의 에틸 아세테이트 및 50 mL의 물로 희석하였다. NaOH 2 N을 첨가하여 pH 10에 도달하였다. 2개의 상을 분리하였다. HCl 5 N을 사용하여 수성 층을 pH 1로 산성화하였다. 산성화 시에 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공 하에(밤새) 그리고 이어서 3시간 동안 40℃에서 건조하여 베이지색 고체로서 1.4 g의 2-메틸설파닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 제공하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하고, 헵탄 중 50%의 에틸 아세테이트에 이어서 DCM 중 20%의 메탄올로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 베이지색 고체로서 추가로 2.9 g의 2-메틸설파닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 294 [M+1]+; t=1.72분.
단계 2: 2-메틸설파닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 제조
1.46 g(2 eq.)의 디(1H-이미다졸-1-일)메탄온(CDI)을 15 mL의 디메틸포름아미드 중 1.32 g의 2-메틸설파닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 3 mL의 28% 수산화암모늄 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 디이소프로필 에테르에서 분쇄하고, 고체를 여과하여 베이지색 고체로서 1.24 g의 2-메틸설파닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 293 [M+1]+; t=1.74분.
단계 3: 2-메틸설파닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
2.42 mL(3.6 eq.)의 트리플루오로아세트산 무수물을 아르곤 하에 0℃에서 20 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 1.4 g의 2-메틸설파닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(1 eq.) 및 3.04 mL(4.5 eq.)의 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반하고, 격렬하게 교반하면서 100 mL의 에틸 아세테이트, 100 mL의 디에틸 에테르 및 100 mL의 물로 켄칭시켰다. 유기 층을 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 1.3 g의 2-메틸설파닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 275 [M+1]+; t=2.28분.
단계 4: 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
2.4 g의 3-클로로퍼벤조산(77% 순도; 2.1 eq.)을 0℃에서 50 mL의 디클로로메탄 중 1.4 g(1 eq.)의 2-메틸설파닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 그리고 실온에서 1시간 동안 교반한 후 50 mL의 디클로로메탄 및 50 mL의 10% 탄산나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 50 mL의 포화 탄산나트륨 수용액, 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 연속적으로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 10%의 메탄올로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 1.2 g의 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 307 [M+1]+; t=1.64분.
단계 5: 2-[[3-(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시-1-메틸-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
158 mg(2.5 eq.)의 tert-부틸이미노-트리(피롤리디노)포스포란(BTPP)을 4 mL의 디메틸포름아미드 중 60 mg(1 eq.)의 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 56 mg(1.2 eq.)의 N-(3-((1-아세틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드(중간체 9)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후 50 mL의 에틸 아세테이트 및 50 mL의 물로 희석하였다. 유기 층을 50 mL의 물로 2회 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 15 mL의 메탄올 및 30 mL의 7 N 메탄올성 암모니아 용액에서 취하고, 1시간 동안 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 (80/18/2) 내지 (50/45/5) 비율의 헵탄/AcOEt/MeOH 중 7 N NH3의 혼합물로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 46 mg의 2-[[3-(1-아세틸아제티딘-3-일)옥시-1-메틸-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.77 (s, 3 H); 2.91 (m, 1 H); 3.47 (m, 1 H); 3.68 (s, 3 H); 3.82 (m, 1 H); 4.07-4.24 (m, 4 H); 4.31 (br s, 1 H); 4.44 (m, 1 H); 4.77 (br s, 1 H); 5.08 (m, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 8.11 (br s, 1 H); 8.83 (s, 1 H); 9.01 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 437 [M+1]+; t=1.34분.
실시예 2 및 실시예 3: 2-[[1-메틸-3-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]옥시-1H-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-[[1-메틸-3-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]옥시-1H-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(80 mg) 및 N-(1-메틸-3-(((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 N-(1-메틸-3-(((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 라세미 혼합물(60 mg)(중간체 5)은 2-[[1-메틸-3-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]옥시-1H-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-[[1-메틸-3-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]옥시-1H-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(95 mg)(본원에서 2-[[1-메틸-3-[(트랜스)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]옥시-1H-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
82 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 33 mg의 제1 용리 이성질체 및 29 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250x30 mm; 액체 상: 헵탄 25/에틸 알코올 75/트리에틸아민 0.1%; 유량: 40 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.02 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.41 (m, 1 H); 2.92 (m, 1 H); 3.33 (m, 1 H); 3.47 (t, J=9 Hz, 2 H); 3.68 (s, 3 H); 3.80 (d, J=10 Hz, 1 H); 3.90-3.99 (m, 2 H); 4.12-4.24 (m, 2 H); 4.29 (m, 1 H); 4.68 (m, 1 H); 4.77 (m, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 8.10 (br s, 1 H); 8.82 (s, 2 H). MS(방법 B) m/z 424 [M+1]+; t=1.56분 - 실시예 2(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.02 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.41 (m, 1 H); 2.92 (m, 1 H); 3.33 (m, 1 H); 3.47 (t, J=9 Hz, 2 H); 3.68 (s, 3 H); 3.80 (d, J=10 Hz, 1 H); 3.90-3.99 (m, 2 H); 4.12-4.24 (m, 2 H); 4.29 (m, 1 H); 4.68 (m, 1 H); 4.77 (m, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 8.10 (br s, 1 H); 8.82 (s, 2 H). MS(방법 B) m/z 424 [M+1]+; t=1.56분 -실시예 3(미지의 절대 배열)
실시예 4 및 실시예 5: 2-[[1-[(1R)-2,2-디플루오로-1-메틸-에틸]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-[[1-[(1S)-2,2-디플루오로-1-메틸-에틸]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(80 mg) 및 N-[1-[2,2-디플루오로-1-메틸-에틸]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]포름아미드(69 mg)(중간체 25)는 2-[[1-[(1R)-2,2-디플루오로-1-메틸-에틸]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-[[1-[(1S)-2,2-디플루오로-1-메틸-에틸]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(69 mg)(본원에서 2-[[1-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
69 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 29 mg의 제1 용리 이성질체 및 30 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Phenomenex 셀룰로오스-4, 5 μm, 250x30 mm; 액체 상: 헵탄 55/에틸 알코올 45/트리에틸아민 0.1%; 유량: 45 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.03 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.48 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.88 (m, 1 H); 3.44 (t, J=9 Hz, 1 H); 4.15 (t, J=9 Hz, 2 H); 4.32 (m, 1 H); 4.51 (m, 1 H); 4.59 (m, 2 H); 4.76 (m, 1 H); 4.82 (t, J=7 Hz, 2 H); 5.35 (m, 1 H); 6.15 (dt, J=4 및 56 Hz, 1 H); 7.49 (s, 1 H); 8.17 (br s, 1 H); 8.85 (s, 1 H); 9.03 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 460 [M+1]+; t=1.65분 - 실시예 4(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.04 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.49 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.88 (quin, J=7 Hz, 1 H); 3.44 (t, J=9 Hz, 1 H); 4,09 - 4,21 (m, 2 H); 4.31 (m, 1 H); 4.51 (m, 1 H); 4.58 (t, J=6 Hz, 2 H); 4.76 (m, 1 H); 4.82 (t, J=7 Hz, 2 H); 5.35 (quin, J=6 Hz, 1 H); 6.13 (td, J=4 및 56 Hz, 1 H); 7.49 (s, 1 H); 8.17 (br s, 1 H); 8.85 (s, 1 H); 9.03 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 460 [M+1]+; t=1.65분 - 실시예 5(미지의 절대 배열)
실시예 6 및 실시예 7: 2-((1-메틸-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-메틸-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(400 mg) 및 N-(1-메틸-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 N-(1-메틸-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 라세미 혼합물(290 mg)(중간체 19)은 2-((1-메틸-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-메틸-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(421 mg)(본원에서 2-((1-메틸-3-(((트랜스)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
406 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 199 mg의 제1 용리 이성질체 및 187 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AD-H, 20 μm, 350x76 mm; 액체 상: 헵탄 50/에틸 알코올 50/트리에틸아민 0.1%; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.06 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.42 (d, J=6 Hz, 3 H); 2.88 - 2.97 (m, 1 H); 3.47 (t, J=9 Hz, 1 H); 3.67 (s, 3 H); 4.05 - 4.36 (m, 3 H); 4.38 - 4.51 (m, 1 H); 4.66 (t, J=7 Hz, 1 H); 4.75 - 4.84 (m, 2 H); 4.84 - 4.93 (m, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 8.09 (br s, 1 H); 8.83 (s, 1 H); 8.95 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 410 [M+1]+; t=1.57분 -실시예 6(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.06 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.42 (d, J=6 Hz, 3 H); 2.84 - 2.97 (m, 1 H); 3.47 (t, J=9 Hz, 1 H); 3.67 (s, 3 H); 4.05 - 4.34 (m, 2 H); 4.38 - 4.45 (m, 1 H); 4.66 (t, J=7 Hz, 1 H); 4.72 - 4.82 (m, 2 H); 4.89 (m, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 8.08 (br s, 1 H); 8,83 (s, 1 H); 8,95 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 410 [M+1]+; t=1.56분 -실시예 7(미지의 절대 배열)
실시예 8: 2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
459 mg(2.5 eq.)의 tert-부틸이미노-트리(피롤리디노)포스포란(BTPP)을 20 mL의 디메틸포름아미드 중 180 mg(1 eq.)의 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(일반적으로 실시예 1의 단계 1 내지 4에 기재된 절차에 따라 제조됨) 및 139 mg(1.2 eq.)의 N-[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]포름아미드(중간체 4)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후 50 mL의 에틸 아세테이트 및 50 mL의 물로 희석하였다. 유기 층을 50 mL의 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 5 mL의 메탄올 및 5 mL의 7 N 메탄올성 암모니아 용액에서 취하고, 30분 동안 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 (100/0) 내지 (0/100) 비율의 헵탄/AcOEt의 혼합물로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 181 mg의 2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(181 mg)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.95 (m, 1 H); 3.47 (t, J=9 Hz, 1 H); 3.66 (s, 3 H); 4.11 - 4.24 (m, 2 H); 4,30 (br s, 1 H); 4.58 (m, 2 H); 4.78 (m, 1 H); 4.82 (t, J=7 Hz, 2 H); 5.32 (m, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 8.08 (br s, 1 H); 8.83 (s, 1 H); 8.99 (br s, 1 H) . MS(방법 B) m/z 396 [M+1]+; t=1.46분.
실시예 9: 2-[[1-[2-히드록시-1-메틸-에틸]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 메틸 2-[4-[[6-시아노-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-1-일]프로파노에이트의 제조
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(200 mg) 및 라세미 메틸 2-(4-포름아미도-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트(185 mg)(중간체 33)는 메틸 2-[4-[[6-시아노-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-1-일]프로파노에이트(170 mg)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 2-[[1-[2-히드록시-1-메틸-에틸]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(실시예 9)의 제조
수소화붕소나트륨(64 mg, 7 eq.)을 0℃에서 5 mL의 메탄올 중 메틸 2-[4-[[6-시아노-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-1-일]프로파노에이트(110 mg, 1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 10 mL의 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 (80/18/2) 내지 (50/45/5) 비율의 헵탄/AcOEt/7 N 메탄올성 암모니아 용액의 혼합물로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 24 mg의 2-[[1-[2-히드록시-1-메틸-에틸]-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(실시예 9)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.04 (d, J=6 Hz, 3 H); 1.33 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.92 (m, 1 H); 3.45 (m, 1 H); 3.51 (m, 1 H); 3.63 (m, 1 H); 4.04-4.22 (m, 3 H); 4.30 (m, 1 H); 4.59 (m, 2 H); 4.75 -4.89 (m, 4 H); 5.33 (m, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 8.07 (br s, 1 H); 8.83 (s, 1 H); 8.91 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 440 [M+1]+; t=1.36분.
실시예 10 및 실시예 11: 7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]-2-[[1-(옥세탄-3-일)-3-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]-2-[[1-(옥세탄-3-일)-3-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(100 mg) 및 N-[1-(옥세탄-3-일)-3-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸-4-일]포름아미드와 N-[1-(옥세탄-3-일)-3-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸-4-일]포름아미드의 라세미 혼합물(96 mg)(중간체 23)은 7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]-2-[[1-(옥세탄-3-일)-3-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]-2-[[1-(옥세탄-3-일)-3-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(129 mg)(본원에서 7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]-2-[[1-(옥세탄-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
93 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 39 mg의 제1 용리 이성질체 및 40 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY-H, 5 μm, 250x4.6 mm; 액체 상: 헵탄 80/에틸 알코올 20/트리에틸아민 0.1%; 유량: 45 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.48 (d, J=6 Hz, 3 H); 2.90 (m, 1 H); 3.45 (t, J=9 Hz, 1 H); 4.18 (m, 2 H); 4.30 (m, 1 H); 4.76 (m, 1 H); 4.85-4.93 (m, 4 H); 5.30-5.42 (m, 2 H); 7.48 (s, 1 H); 8.27 (br s, 1 H); 8.84 (s, 1 H); 8.94 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 478 [M+1]+; t=1.76분 - 실시예 10(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.04 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.48 (d, J=6 Hz, 3 H); 2.90 (quin, J=7 Hz, 1 H); 3.44 (t, J=9 Hz, 1 H); 4.07 - 4,23 (m, 2 H); 4.29 (m, 1 H); 4.72 (m, 1 H); 4.82 - 4,98 (m, 4 H); 5.26 - 5.47 (m, 2 H); 7.48 (s, 1 H); 8,26 (br s, 1 H); 8.84 (s, 1 H); 8.94 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 478 [M+1]+; t=1.76분 - 실시예 11(미지의 절대 배열)
실시예 12 및 실시예 13: 2-[[3-[(3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일]옥시-1-메틸-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-[[3-[(3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일]옥시-1-메틸-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(60 mg) 및 N-(3-(((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 N-(3-(((3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 라세미 혼합물(48 mg)(중간체 17)은 2-[[3-[(3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일]옥시-1-메틸-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-[[3-[(3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일]옥시-1-메틸-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(70 mg)(본원에서 2-[[3-[(트랜스)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일]옥시-1-메틸-피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
61 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 24 mg의 제1 용리 이성질체 및 23 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Phenomenex Lux 아밀로오스-1, 250x30 mm; 액체 상: 헵탄 20/에틸 알코올 80/트리에틸아민 0.1%; 유량: 40 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.06 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.92 (spt, J=7 Hz, 1 H); 3.34 (m 마스킹됨, 3 H); 3.48 (t, J=9 Hz, 1 H); 3.67 (m, 1 H); 3.70 (s, 3 H); 3.84 (d, J=10 Hz, 1 H); 3.93 (m, 2 H); 4.04 (m, 1 H); 4.16 (t, J=9 Hz, 1 H); 4.22 (t, J=8 Hz, 1 H); 4.34 (br s, 1 H); 4.78 (dt, J=1 및 7 Hz, 1 H); 4.96 (d, J=4 Hz, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 8.13 (br s, 1 H); 8.83 (s, 1 H); 8.93 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 440 [M+1]+; t=1.5분 - 실시예 12(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.06 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.92 (spt, J=7. 1 H); 3.33 (m 마스킹됨 3 H); 3.48 (t, J=9 Hz, 1 H); 3.67 (m, 1 H); 3.70 (s, 3 H); 3.84 (d, J=10 Hz, 1 H); 3.93 (m, 2 H); 4.04 (d, J=4 Hz, 1 H); 4.17 (t, J=9 Hz, 1 H); 4.22 (t, J=8 Hz, 1 H); 4.31 (br s, 1 H); 4.78(m, 1 H); 4.96 (d, J=4 Hz, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 8.14 (br s, 1 H); 8.83 (s, 1 H); 8.92 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 440 [M+1]+; t=1.5분 - 실시예 13(미지의 절대 배열)
실시예 14: 2-[[1-(메틸설포닐메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(100 mg) 및 N-(1-((메틸설포닐)메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(48 mg)(중간체 13)는 2-[[1-(메틸설포닐메틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(129 mg)(실시예 14)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.04 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.88 (m, 1 H); 2.99 (s, 3 H); 3.45 (t, J=9 Hz, 1 H); 4.15 (t, J=9 Hz, 1 H); 4.20-4.30 (m, 2 H); 4.5 (m, 2 H); 4.80-4.90 (m, 3 H); 5.34-5.54 (m, 3 H); 7.52 (s, 1 H); 8.27 (br s, 1 H); 8.88 (s, 1 H); 9.20 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 474 [M+1]+; t=1.36분.
실시예 15 및 실시예 16: 2-((1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(245 mg) 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 N-(1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 라세미 혼합물(189 mg)(중간체 21)은 2-((1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(267 mg)(본원에서 2-((1-(메틸-d3)-3-(((트랜스)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
262 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 113 mg의 제1 용리 이성질체 및 96 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AD-H, 20 μm, 350x76 mm; 액체 상: 헵탄 50/에틸 알코올 50 /트리에틸아민 0.1%; 유량: 400 mL/분에 이어서 컬럼 아밀로오스-1.5 μm, 250x30 mm; 액체 상: 헵탄 80/에틸 알코올 20/ 트리에틸아민 0.1%; 유량: 45 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.41 (d, J=6 Hz, 3 H); 2.92 (dquin, J=8 및 15 Hz, 1 H); 3.46 (t, J=9 Hz, 1 H); 4.10-4.24 (m, 2 H); 4.30 (m, 1 H); 4.41 (dd, J=6 및 7 Hz, 1 H); 4.65 (t, J=6 Hz, 1 H); 4.72-4.83 (m, 2 H); 4.89 (m, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 8.07 (br s, 1 H); 8.82 (s, 1 H); 8.96 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 413 [M+1]+; t=1.5분 - 실시예 15(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.41 (d, J=6 Hz, 3 H); 2.92 (dquin, J=7 및 15 Hz, 1 H); 3.46 (t, J=9 Hz, 1 H); 4.16 (q, J=9 Hz, 2 H); 4.29 (m, 1 H); 4.40 (dd, J=6 및 7 Hz, 1 H); 4.66 (t, J=7 Hz, 1 H); 4.71 - 4.84 (m, 2 H); 4.89 (q, J=6 Hz, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 8.06 (br s, 1 H); 8.82 (s, 1 H); 8.95 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 413 [M+1]+; t=1.49분 - 실시예 16(미지의 절대 배열)
실시예 17 및 실시예 18: 2-((3-(((R)-1-아세틸-2,2-디메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-(((S)-1-아세틸-2,2-디메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(110 mg) 및 (R)-N-(3-((1-아세틸-2,2-디메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 (S)-N-(3-((1-아세틸-2,2-디메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 라세미 혼합물(87 mg)(중간체 32)은 2-((3-(((R)-1-아세틸-2,2-디메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((3-(((S)-1-아세틸-2,2-디메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(99 mg)(본원에서 2-((3-((1-아세틸-2,2-디메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
94 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 34 mg의 제1 용리 이성질체 및 35 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralcel OD-H, 5 μm, 250x4.6 mm; 액체 상: 헵탄 50/에틸 알코올 50/트리에틸아민 0.1%; 유량: 42 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.37 (s, 3 H); 1.52 (s, 3 H); 1.70 (s, 3 H); 2.92 (spt, J=7 Hz, 1 H); 3.47 (t, J=9 Hz, 1 H); 3.67 (s, 3 H); 3.96 (dd, J=5 및 10 Hz, 1 H); 4.16 (t, J=9 Hz, 1 H); 4.22 (td, J=3 및 8 Hz, 1 H); 4.26-4.40 (m, 2 H); 4.76 (m, 1 H); 4.80 (m, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 8.10 (br s, 1 H); 8.83 (s, 1 H); 8.96 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 465 [M+1]+; t=1,48분 - 실시예 17(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.37 (s, 3 H); 1.52 (s, 3 H); 1.70 (s, 3 H); 2.92 (spt, J=7 Hz, 1 H); 3.47 (t, J=9 Hz, 1 H); 3.67 (s, 3 H); 3.96 (dd, J=5 및 10 Hz, 1 H); 4.16 (t, J=9 Hz, 1 H); 4.22 (td, J=3 및 8 Hz, 1 H); 4.26-4.40 (m, 2 H); 4.76 (m, 1 H); 4.80 (m, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 8.13 (br s, 1 H); 8.83 (s, 1 H); 8.98 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 465 [M+1]+; t=1,48분 - 실시예 18(미지의 절대 배열)
실시예 19: 2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(40 mg) 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(32 mg)(중간체 26)는 2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(35 mg)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.92 (m, 1 H), 3.47 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 4.12-4.35 (m, 3 H), 4.57 (m, 2 H), 4.72-4.84 (m, 3 H), 5.31 (tt, J=6.0 및 5.0 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 8.04 (br s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.92 (br s, 1 H). MS(방법 D) m/z 399 [M+1]+; t=1.03분.
실시예 20: 2-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 메틸 4-((6-시아노-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트의 제조
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(100 mg) 및 메틸 4-포름아미도-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트(90 mg)(중간체 35)는 메틸 4-((6-시아노-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트(146 mg)를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 450 [M+1]+; t=2.54분.
단계 2: 2-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
테트라히드로푸란 중 467 μL(10 eq.)의 메틸 마그네슘 브로마이드 3 M을 0℃에서 4.5 mL의 테트라히드로푸란 중 63 mg(1 eq.)의 메틸 4-((6-시아노-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 테트라히드로푸란 중 4 eq.의 메틸 마그네슘 브로마이드 3 M을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄/AcOEt/7 N 메탄올성 암모니아 용액 (80/18/2)의 혼합물로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 황색 고체로서 35 mg의 2-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.08 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.42 (s, 6 H); 2.95 (m, 1 H); 3.48 (t, J=9 Hz, 1 H); 4.12-4.31 (m, 3 H); 4.63 (dd, J=5 및 7 Hz, 2 H); 4.86 (q, J=8 Hz, 1 H); 4.93 (t, J=7 Hz, 2 H); 4.98 (s, 1 H); 5.35 (m, 1 H); 6.73 (d, J=2 Hz, 1 H); 7.07 (dd, J=2 및 8 Hz, 1 H); 7.55 (s, 1 H); 8.25 (d, J=8 Hz, 1 H); 8.43 (s, 1 H); 8.91 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 450 [M+1]+; t=1.54분.
실시예 21 및 실시예 22: 2-((1-메틸-3-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-메틸-3-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(100 mg) 및 N -(1-메틸-3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(82 mg)(중간체 7)는 2-((1-메틸-3-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-메틸-3-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(90 mg)(본원에서 2-((1-메틸-3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
65 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 31 mg의 제1 용리 이성질체 및 35 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 ChiralpaK AY-H, 5 μm, 250x30 mm; 액체 상: 헵탄 70/에틸 알코올 30/트리에틸아민 0.1% 내지 헵탄 30/에틸 알코올 70/트리에틸아민 0.1%의 단계 구배; 유량: 40 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.43 (d, J=6 Hz, 3 H); 2.91 (spt, J=7 Hz, 1 H); 3.46 (t, J=9 Hz, 1 H); 3.71 (s, 3 H); 4.14 (t, J=8 Hz, 1 H); 4.21 (t, J=8 Hz, 1 H); 4.29 (m, 1 H); 4.79 (m, 1 H); 5.23 (spt, J=7 Hz, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 8.08 (br s, 1 H); 8.82 (s, 1 H); 8.86 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 436 [M+1]+; t=1.76분 - 실시예 21(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.43 (d, J=6 Hz, 3 H); 2.91 (spt, J=7 Hz, 1 H); 3.46 (t, J=9 Hz, 1 H); 3.70 (s, 3 H); 4.04 - 4.34 (m, 3 H); 4.75 (m, 1 H); 5.23 (spt, J=7 Hz, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 8.06 (br s, 1 H); 8.82 (s, 1 H); 8.86 (큰 s, 1 H). MS(방법 B) m/z 436 [M+1]+; t=1.76분 - 실시예 22(미지의 절대 배열)
실시예 23 및 실시예 24: 2-((1-(메틸-d3)-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-(메틸-d3)-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(245 mg) 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 N-(1-(메틸-d3)-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 라세미 혼합물(189 mg)(중간체 22)은 2-((1-(메틸-d3)-3-(((2R,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-(메틸-d3)-3-(((2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(235 mg)(본원에서 2-((1-(메틸-d3)-3-(((시스)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
230 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 100 mg의 제1 용리 이성질체 및 102 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 ChiralpaK AD, 20 μm, 250X30 mm; 액체 상: 헵탄 60/에틸 알코올 40의 단계 구배; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1,05 (d, J=7 Hz, 3 H); 1,30 (d, J=6 Hz, 3 H); 2,93 (spt, J=7 Hz, 1 H); 3,47 (t, J=9 Hz, 1 H); 4,16 (t, J=10 Hz, 1 H); 4,21 (t, J=8 Hz, 1 H); 4,32 (m, 1 H); 4,46 (dd, J=5 및 7 Hz, 1 H); 4,74 (dd, J=6 및 7 Hz, 1 H); 4,81 (m, 1 H); 5,04 (quin, J=6 Hz, 1 H); 5,30 (q, J=6 Hz, 1 H); 7,48 (s, 1 H); 8,10 (br s , 1 H); 8,83 (s, 1 H); 8,99 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 413 [M+1]+; t=1.46분 - 실시예 23(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.30 (d, J=6 Hz, 3 H); 2.90 (spt, J=7 Hz, 1 H); 3.46 (t, J=9 Hz, 1 H); 4.17 (m, 2 H); 4.31 (m, 1 H); 4.46 (dd, J=5 및 7 Hz, 1 H); 4.72 (dd, J=6 및 7 Hz, 1 H); 4.79 (m, 1 H); 5.03 (quin, J=6 Hz, 1 H); 5.29 (td, J=5 및 6 Hz, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 8.09 (br s, 1 H); 8.83 (s, 1 H); 8.97 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 413 [M+1]+; t=1.46분 - 실시예 24(미지의 절대 배열)
일반적으로 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 적절한 포름아미드와 반응시켜 표 I의 실시예 25 내지 43을 제공하였다.
[표 I]
실시예 44: 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 단계 1의 (3S,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올 대신에 (3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올(중간체 3)을 사용하여 출발하고, 단계 5에서 N-(3-((1-아세틸아제티딘-3-일)옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드를 N-[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]포름아미드(중간체 4)로 대체하여, 69 mg의 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.92 (dquin, J=8 및 15 Hz, 1 H); 3.47 (t, J=9 Hz, 1 H); 3.66 (s, 3 H); 4.08-4.39 (m, 3 H); 4.57 (dt, J=4 및 8 Hz, 2 H); 4.75 (m, 1 H); 4.81 (t, J=7 Hz, 2 H); 5.31 (quin, J=6 Hz, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 8.08 (br s, 1 H); 8.83 (s, 1 H); 8.98 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 396 [M+1]+; t=1.40분.
실시예 45 및 실시예 46: 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 메틸 2-메틸설파닐-7-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트와 메틸 2-메틸설파닐-7-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트의 라세미 혼합물의 제조
0.82 g의 (3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올과 (3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올의 라세미 혼합물(1.5 eq.)(상업적으로 입수가능함)을 50 mL의 테트라히드로푸란 중 1.99 g(1.4 eq.)의 트리페닐포스핀의 용액 및 1 g(1 eq.)의 메틸 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(중간체 1)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 1.6 mL의 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(1.5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축하고, 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 1 g의 메틸 2-메틸설파닐-7-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트와 메틸 2-메틸설파닐-7-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 308 [M+1]+; t=2분.
단계 2: 2-메틸설파닐-7-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드와 2-메틸설파닐-7-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 라세미 혼합물의 제조
밀봉된 튜브에서 70 mL의 메탄올 중 7 N 암모니아 용액 중의 1 g(1 eq.)의 메틸 2-메틸설파닐-7-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트와 메틸 2-메틸설파닐-7-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트의 라세미 혼합물을 실온에서 3일 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축하고 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 0.715 g의 2-메틸설파닐-7-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드와 2-메틸설파닐-7-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 293 [M+1]+; t=1.66분.
단계 3: 2-메틸설파닐-7-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-메틸설파닐-7-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물의 제조
1.22 mL(3.6 eq.)의 트리플루오로아세트산 무수물을 아르곤 하에 0℃에서 21 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 0.715 g의 2-메틸설파닐-7-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드와 2-메틸설파닐-7-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 라세미 혼합물, 1.55 mL(4.5 eq.)의 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고, 격렬하게 교반하면서 100 mL의 에틸 아세테이트 및 100 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 0.68 g의 2-메틸설파닐-7-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-메틸설파닐-7-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 275 [M+1]+; t=2.19분.
단계 4: 2-메틸설포닐-7-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-메틸설포닐-7-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물의 제조
1.28 g의 3-클로로퍼벤조산(77% 순도; 2.3 eq.)을 0℃에서 20 mL의 디클로로메탄 중 0.68 g(1 eq.)의 2-메틸설파닐-7-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-메틸설파닐-7-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 50 mL의 디클로로메탄 및 40 mL의 10% 티오황산나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 40 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액, 50 mL의 염수로 연속적으로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 0.58 g의 2-메틸설포닐-7-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-메틸설포닐-7-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 307 [M+1]+; t=1.58분.
단계 5: 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-메틸설포닐-7-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(155 mg) 및 N-(1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(105 mg)(중간체 4)는 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(145 mg)(본원에서 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((시스)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
135 mg의 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 58 mg의 제1 용리 이성질체 및 59 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Phenomenex Lux 아밀로오스 -1, 5 μm, 250x4.6 mm; 액체 상: 헵탄 20/에틸 알코올 80/트리에틸아민 0.1%; 유량: 40 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 0.55 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.67 (m, 1 H); 3.65 (s, 3 H); 3.70 (m, 1 H); 3.97 (t, J=8 Hz, 1 H); 4.31 (dd, J=8 및 10 Hz, 1 H); 4.57 (q, J=6 Hz, 2 H); 4.65 (m, 1 H); 4.81 (t, J=7 Hz, 2 H); 5.21 (m, 1 H); 5.31 (m, 1 H); 7.49 (s, 1 H); 8.05 (d, J=2 Hz, 1 H); 8.82 (s, 1 H); 8.91 (br s, 1 H). MS(방법 D) m/z 396 [M+1]+; t=2.63분 - 실시예 45(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 0.55 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.67 (m, 1 H); 3.65 (s, 3 H); 3.71 (m, 1 H); 3.97 (t, J=8 Hz, 1 H); 4.31 (dd, J=8 및 10 Hz, 1 H); 4.57 (q, J=6 Hz, 2 H); 4.66 (m, 1 H); 4.81 (t, J=7 Hz, 2 H); 5.21 (br s, 1 H); 5.31 (quin, J=6 Hz, 1 H); 7.49 (s, 1 H); 8.05 (br s, 1 H); 8.82 (s, 1 H); 8.92 (br s, 1 H). MS(방법 D) m/z 396 [M+1]+; t=2.63분 - 실시예 46(미지의 절대 배열)
실시예 47: 2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 혼합물)
5 mL의 디메틸포름아미드 중 2-메틸설포닐-7-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-메틸설포닐-7-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(60 mg)(실시예 45의 단계 4), 38 mg(1.05 eq.)의 N-(3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드(중간체 38) 및 192 mg(3 eq.)의 탄산세슘을 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후 50 mL의 에틸 아세테이트 및 50 mL의 물로 희석하였다. 유기 층을 50 mL의 물로 2회 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 15 mL의 7 N 메탄올성 암모니아 용액으로 취하고, 30분 동안 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(98/2)의 혼합물로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 43 mg의 2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(본원에서 2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((시스)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)- 실시예 47을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 0.55 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.26 (d, J=3 Hz, 3 H); 1.28 (d, J=3 Hz, 3 H); 2.68 (m, 1 H); 3.67 (s, 3 H); 3.72 (t, J=9 Hz, 1 H); 3.96 (m, 1 H); 4.31 (dd, J=8 및 10 Hz, 1 H); 4.59 - 4.81 (m, 2 H); 5.24 (m, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 8.05 (br s, 1 H); 8.50 (br s, 1 H); 8.81 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 382 [M+1]+; t=1.51분.
실시예 48, 실시예 49, 실시예 50 및 실시예 51: 2-((1-((R)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-((S)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-((R)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-((S)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 47에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-메틸설포닐-7-[(3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(200 mg)(실시예 45의 단계 4) 및 라세미 N-(1-(1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드(152 mg)(중간체 39)는 2-((1-((R)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-((S)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-((R)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-((S)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((1-(1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((시스)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)(160 mg)을 제공하였다.
160 mg의 이성질체 혼합물에 대해 키랄 분리를 수행하였다. 제1 분리에 의해 84 mg의 2가지 화합물의 혼합물 및 66 mg의 다른 2가지 화합물의 혼합물이 제공되었다(조건: 컬럼 Chiralpak-IC, 20 μm, 350x76 mm; 액체 상: 헵탄 20/에틸 알코올 80; 유량: 400 mL/분).
2가지 화합물의 제1 혼합물(84 mg)을 키랄 크래마토그래피에 의해 분리하여 36 mg의 제1 용리 이성질체 및 32 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak-AY-H, 5 μm, 250x30 mm; 액체 상: 헵탄 80/에틸 알코올 20; 유량: 45 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 0.56 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.32 (d, J=6 Hz, 6 H); 1.80 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.73 (m, 1 H); 3.73 (t, J=9 Hz, 1 H); 3.99 (t, J=8 Hz, 1 H); 4.34 (dd, J=8 및 10 Hz, 1 H); 4.71 (m, 1 H); 4.81 (spt, J=7 Hz, 1 H); 5.22 (m, 1 H); 5.55 (q, J=7 Hz, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 8.31 (m, 1 H); 8.71 (br s, 1 H); 8.86 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 421 [M+1]+; t=1.7분 - 실시예 48(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 용리 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 0.56 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.32 (dd, J=3 및 6 Hz, 6 H); 1.79 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.71 (m, 1 H); 3.71 (t, J=9 Hz, 1 H); 3.99 (t, J=8 Hz, 1 H); 4.34 (dd, J=8 및 10 Hz, 1 H); 4.64 - 4.90 (m, 2 H); 5.23 (m, 1 H); 5.54 (q, J=7 Hz, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 8.30 (br s, 1 H); 8.71 (br s, 1 H); 8,86 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 421 [M+1]+; t=1.7분 - 실시예 49(미지의 절대 배열)
2가지 화합물의 제2 혼합물(66 mg)을 키랄 크래마토그래피에 의해 분리하여 34 mg의 제1 용리 이성질체 및 39 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak-AY-H, 5 μm, 250x30 mm; 액체 상: 헵탄 60/에틸 알코올 40; 유량: 45 mL/분).
피크 1(제1 용리 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 0.56 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.31 (d, J=3 Hz, 3 H); 1.33 (d, J=3 Hz, 3 H); 1.79 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.70 (m, 1 H); 3.71 (t, J=9 Hz, 1 H); 3.99 (t, J=8 Hz, 1 H); 4.33 (dd, J=9 및 11 Hz, 1 H); 4.70 (m, 1 H); 4.81 (spt, J=6 Hz, 1 H); 5.24 (m, 1 H); 5.54 (q, J=6 Hz, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 8.30 (br s, 1 H); 8.71 (br s, 1 H); 8.86 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 421 [M+1]+; t=1.7분 - 실시예 50(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 용리 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 0.56 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.32 (d, J=6 Hz, 6 H); 1.80 (d, J=7 Hz, 3 H); 2.70 (m, 1 H); 3.73 (t, J=9 Hz, 1 H); 3.99 (t, J=8 Hz, 1 H); 4.34 (t, J=9 Hz, 1 H); 4.62 - 4.92 (m, 2 H); 5.23 (m, 1 H); 5.55 (q, J=7 Hz, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 8.32 (br s, 1 H); 8.71 (br s, 1 H); 8.86 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 421 [M+1]+; t=1.7분 - 실시예 51(미지의 절대 배열)
실시예 52 및 실시예 53: (R)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 (S)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 2-(메틸티오)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
1.36 g의 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(3 eq.)를 0℃에서 20 mL의 테트라히드로푸란 중 1.67 g(3 eq.)의 트리페닐포스핀의 용액 및 0.4 g(1 eq.)의 라세미 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(중간체 43)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후 0.56 g(3 eq.)의 테트라히드로푸란-3-올(상업적으로 입수가능함)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축하고, 헵탄 중 10 내지 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 1.2 g의 라세미 2-(메틸티오)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(순도 50%)을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 261 [M+1]+; t=1.54분.
조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 2: 2-(메틸설포닐)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
1.55 g의 3-클로로퍼벤조산(77% 순도; 3 eq.)을 0℃에서 30 mL의 디클로로메탄 중 1.2 g(1 eq.)의 2-(메틸티오)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 50 mL의 디클로로메탄 및 40 mL의 10% 티오황산나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 40 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액, 50 mL의 염수로 연속적으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 0.8 g의 라세미 2-(메틸설포닐)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다. MS(방법 A) m/z 293 [M+1]+; t=1.41분.
단계 3: (R)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 (S)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 실시예 52 및 실시예 53의 제조
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 라세미 2-(메틸설포닐)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(200 mg) 및 N-[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]포름아미드(중간체 4)는 (R)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 (S)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(80 mg)(본원에서 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
73 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 22 mg의 제1 용리 이성질체 및 21 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 230x100 mm; 액체 상: 헵탄 20/에틸 알코올 80; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 용리 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 2.44 (q, J=7 Hz, 2 H); 3.66 (s, 3 H); 3.83 (q, J=7 Hz, 1 H); 3.95 - 4.19 (m, 3 H); 4.56 (m, 2 H); 4.80 (t, J=7 Hz, 2 H); 5.28 (m, 2 H); 7.45 (s, 1 H); 7.94 (br s, 1 H); 8.80 (s, 1 H); 8.86 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 382 [M+1]+; t=1.27분 - 실시예 52(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 용리 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 2.44 (q, J=7 Hz, 2 H); 3.66 (s, 3 H); 3.83 (q, J=7 Hz, 1 H); 3.92 - 4.20 (m, 3 H); 4.57 (m, 2 H); 4.80 (t, J=7 Hz, 2 H); 5.27 (m, 2 H); 7.45 (s, 1 H); 7.93 (br s, 1 H); 8.80 (s, 1 H); 8.86 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 382 [M+1]+; t=1.27분 - 실시예 53(미지의 절대 배열)
실시예 54: 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-((1-(옥세탄-3-일)-3-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-((1-(옥세탄-3-일)-3-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(혼합물)
단계 1: 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산의 제조
2.3 mL의 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(1.5 eq.)를 5℃에서 20 mL의 테트라히드로푸란 중 3.03 g(1.5 eq.)의 트리페닐포스핀, 1.7 g(1 eq.)의 메틸 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(중간체 1) 및 1.44 g의 (3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-올(1.6 eq.)(중간체 50)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 60℃에서 가열한 후 0℃까지 냉각하고, 11.4 mL(1.5 eq.)의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 40 mL의 물 및 40 mL의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 수성 층을 40 mL의 디에틸 에테르로 세척한 후 HCl 1 N을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 산성화 시에 침전된 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공 하에 농축하여 930 mg의 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 메틸 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트의 제조
황산(1.34 mL, 1.4 eq.)을 35 mL의 메탄올 중 1.93 g(1 eq.)의 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 가열하였다. 0.6 mL의 황산(0.6 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 가열하였다. 0.6 mL의 황산(0.6 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열하고, 60시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각된 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고 10분 동안 교반하고 50 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 50 mL의 물로 2회 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄/에틸 아세테이트(95/5 내지 70/30)의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 960 mg의 무색 오일을 제공하였고, 이를 디에틸 에테르에서 분쇄하였다. 고체를 여과 제거하고 진공 하에 건조하여 660 mg의 메틸 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 324 [M+1]+; t=2.85분.
단계 3: 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 제조
밀봉된 튜브에서 75 mL의 메탄올 중 7 N 암모니아 용액 중의 0.36 g(1 eq.)의 메틸 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트를 실온에서 88시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축하여 330 mg의 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드를 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
0.56 mL(3.6 eq.)의 트리플루오로아세트산 무수물을 아르곤 하에 0℃에서 20 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 0.34 g의 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(1 eq.), 0.7 mL(4.5 eq.)의 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 격렬하게 교반하면서 20 mL의 디클로로메탄 및 20 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 5%의 아세톤으로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 0.225 g의 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 291 [M+1]+; t=2.05분.
단계 5: 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
435 mg의 3-클로로퍼벤조산(77% 순도; 2.5 eq.)을 0℃에서 10 mL의 디클로로메탄 중 225 mg(1 eq.)의 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 10 mL의 디클로로메탄 및 10 mL의 10% 티오황산나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 10 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액, 10 mL의 염수로 연속적으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 233 mg의 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 323 [M+1]+; t=1.15분.
단계 6: 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-((1-(옥세탄-3-일)-3-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-((1-(옥세탄-3-일)-3-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(혼합물)의 제조
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(100 mg) 및 라세미 N-[1-(옥세탄-3-일)-3-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시]피라졸-4-일]포름아미드(중간체 23)는 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-((1-(옥세탄-3-일)-3-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-((1-(옥세탄-3-일)-3-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 혼합물(본원에서 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-((1-(옥세탄-3-일)-3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)(120 mg)-실시예 54를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 (dd, J=7, 2 Hz, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 3.85 - 4.08 (m, 2 H), 4.10 - 4.26 (m, 2 H), 4.49 (m, 1 H), 4.89 (d, J=7 Hz, 4 H), 5.25 - 5.52 (m, 3 H), 7.47 (s, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.84 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 494 [M+1]+; t=1.62분.
실시예 55: 2-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 메틸 4-((6-시아노-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트의 제조
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(실시예 54의 단계 5)(70 mg) 및 메틸 4-포름아미도-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트(66 mg)(중간체 35)는 메틸 4-((6-시아노-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트(97 mg)를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 466 [M+1]+; t=2.34분.
단계 2: 2-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 - 실시예 55의 제조
테트라히드로푸란 중 695 μL(10 eq.)의 메틸 마그네슘 브로마이드 3 M을 0℃에서 7 mL의 테트라히드로푸란 중 97 mg(1 eq.)의 메틸 4-((6-시아노-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄/AcOEt/7 N 메탄올성 암모니아 용액 (80/18/2)의 혼합물로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 42 mg의 2-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.42 (s, 6 H), 2.97 (s, 3 H), 3.96 (dd, J=10, 4 Hz, 1 H), 4.06 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.25 (t, J=9 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J=9, 7 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J=7, 5 Hz, 2 H), 4.92 (t, J=7 Hz, 2 H), 4.98 (s, 1 H), 5.34 (quin, J=6 Hz, 1 H), 5.53 (q, J=7 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.17 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 466 [M+1]+; t=1.44분.
실시예 56 및 실시예 57: 2-((1-((R)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-((S)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 47에 기재된 절차에 따라, 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(120 mg)(실시예 54의 단계 5) 및 (R)-N-(1-(1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 (S)-N-(1-(1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 라세미 혼합물(라세미 혼합물)(중간체 39)은 2-((1-((R)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-((S)-1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((1-(1-시아노에틸)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로도 지칭됨)(95 mg)을 제공하였다.
89 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 32 mg의 제1 용리 이성질체 및 31 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 ChiralpaK AY, 20 μm, 230X10 mm; 액체 상: 헵탄 80%/EtOH 20%/TEA 0.1%; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.31 (d, J=6 Hz, 6 H), 1.78 (d, J=7 Hz, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 3.97 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.24 (t, J=9 Hz, 1 H), 4.55 (br dd, J=9, 8 Hz, 1 H), 4.81 (spt, J=6 Hz, 1 H), 5.47 (q, J=7 Hz, 1 H), 5.63 (q, J=7 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 8.16 (br s, 1 H), 8.70 (br s, 1 H), 8.83 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 437 [M+1]+; t=1.57분 - 실시예 56(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.31 (d, J=6 Hz, 6 H), 1.78 (d, J=7 Hz, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 3.96 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 4.15 - 4.29 (m, 2 H), 4.55 (br t, J=8 Hz, 1 H), 4.81 (spt, J=6 Hz, 1 H), 5.47 (q, J=8 Hz, 1 H), 5.62 (q, J=7 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 8.15 (br s, 1 H), 8.71 (br s, 1 H), 8.83 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 437 [M+1]+; t=1.57분 - 실시예 57(미지의 절대 배열)
일반적으로 실시예 54 내지 57에 기재된 절차에 따라, 7-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 적절한 포름아미드와 반응시켜 표 II의 실시예 58 내지 69를 제공하였다.
[표 II]
실시예 70: 7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 혼합물)
단계 1: 메틸 ((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)글리시네이트 및 메틸 ((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)글리시네이트(라세미 혼합물)의 제조
10 mL의 테트라히드로푸란 중 4 mL(1 eq.)의 메틸 2-브로모아세테이트 용액을 0℃에서 30 mL의 테트라히드로푸란 중 5 g(1 eq.)의 4-메톡시테트라히드로푸란-3-아민(상업적으로 입수가능함) 및 6 mL의 트리에틸아민(1 eq.)의 냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반하고 반응을 완료한 후, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고 컬럼 크래마토그래피(용리제: 디클로로메탄 100%에 이어서 디클로로메탄/메탄올(95/5))에 의해 정제하여 7 g의 메틸 ((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)글리시네이트와 메틸 ((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)글리시네이트의 라세미 혼합물을 제공하였다.
단계 2: 메틸 N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)글리시네이트 및 메틸 N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)글리시네이트(라세미 혼합물)의 제조
1.6 mL의 트리에틸아민(1.7 eq.)을 15 mL의 테트라히드로푸란 중 1.25 g의 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카브알데하이드(1 eq.) 및 1.4 g의 메틸 ((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)글리시네이트와 메틸 ((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)글리시네이트의 라세미 혼합물(1.1 eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60시간 동안 실온에서 교반하고, 100 mL의 에틸 아세테이트/디에틸 에테르의 50/50 혼합물로 희석하고, 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄/에틸아세테이트(100/0 내지 70/30)의 혼합물로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 메틸 N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)글리시네이트와 메틸 N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)글리시네이트의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 342 [M+1]+; t=1.83분.
단계 3: 7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(라세미 혼합물)의 제조
2.65 mL(5 eq.)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크7-엔을 15 mL의 아세토니트릴 중 1.16 g의 메틸 N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)글리시네이트와 메틸 N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)글리시네이트의 라세미 혼합물(1 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 취하고, 1 N HCl 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 32 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 8.6 mL의 물 중 415 mg의 수산화리튬(5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2 N 염산 수용액을 첨가하고(pH 7에 도달함), 이어서 100 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 1.13 g의 7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산과 7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 310 [M+1]+; t=2.18분.
단계 4: 7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드 및 7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(라세미 혼합물)의 제조
0.74 g(1.25 eq.)의 디(1H-이미다졸-1-일)메탄온(CDI)을 11 mL의 디메틸포름아미드 중 1.13 g의 7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산과 7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산의 라세미 혼합물(1 eq.)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 2.4 mL의 28% 수산화암모늄 용액(5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하고, 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 0.53 g의 7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드와 7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 309 [M+1]+; t=1.81분.
단계 5: 7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 혼합물)의 제조
0.87 mL(3.6 eq.)의 트리플루오로아세트산 무수물을 아르곤 하에 0℃에서 8 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 0.53 g의 7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드와 7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 라세미 혼합물(1 eq.), 1.1 mL(4.5 eq.)의 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 50 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 50 mL의 물로 2회 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄/에틸아세테이트(100/0 내지 50/50)의 혼합물로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 344 mg의 7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 291 [M+1]+; t=2.07분.
단계 6: 7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 혼합물)의 제조
797 mg의 3-클로로퍼벤조산(77% 순도; 2.5 eq.)을 0℃에서 6 mL의 디클로로메탄 중 344 mg(1 eq.)의 7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 10 mL의 디클로로메탄 및 10 mL의 10% 티오황산나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 10 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액, 10 mL의 염수로 연속적으로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 363 mg의 7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 323 [M+1]+; t=1.49분.
단계7: 7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 혼합물) - 실시예 70의 제조
실시예 47에 기재된 절차에 따라, 7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(62 mg) 및 N-(1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(중간체 4)는 7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(본원에서 7-((트랜스)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)- 실시예 70을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.22 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.78 - 4.00 (m, 2 H), 4.03 (dd, J=9, 7 Hz, 1 H), 4.27 (t, J=9 Hz, 1 H), 4.43 (br s, 1 H), 4.50 - 4.57 (m, 2 H), 4.75 - 4.83 (m, 2 H), 4.86 (br s, 1 H), 5.30 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.87 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 412 [M+1]+; t=1.28분.
실시예 71: 2-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 혼합물)
단계 1: 메틸 4-((6-시아노-7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트 및 메틸 4-((6-시아노-7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트(라세미 혼합물)의 제조
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(100 mg)(실시예 70의 단계 6) 및 메틸 4-포름아미도-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트(86 mg)(중간체 35)는 메틸 4-((6-시아노-7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트와 메틸 4-((6-시아노-7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트의 라세미 혼합물(58 mg)을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 466 [M+1]+; t=2.39분
단계 2: 2-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 혼합물)-실시예 71의 제조
테트라히드로푸란 중 415 μL(10 eq.)의 메틸 마그네슘 브로마이드 3 M을 0℃에서 4 mL의 테트라히드로푸란 중 58 mg(1 eq.)의 메틸 4-((6-시아노-7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트와 메틸 4-((6-시아노-7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트의 라세미 혼합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄/AcOEt /7 N 메탄올성 암모니아 용액(80/18/2)의 혼합물로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 31 mg의 2-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-((3S,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-((3R,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(본원에서 2-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-7-((트랜스)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)-실시예 71을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.42 (s, 6 H), 3.23 (s, 3 H), 3.82 (dd, J=10, 3 Hz, 1 H), 3.97 - 4.10 (m, 2 H), 4.28 (t, J=9 Hz, 1 H), 4.49 (dt, J=6, 3 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=7, 5 Hz, 2 H), 4.86 - 4.98 (m, 3 H), 5.00 (s, 1 H), 5.31 (quin, J=6 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 466 [M+1]+; t=1.45분.
실시예 72 및 실시예 73: 7-((3S,4R)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-((3R,4S)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 시스 혼합물)
7-((3S,4S)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-((3R,4R)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 -(라세미 트랜스 혼합물)
단계 1: 4-에틸테트라히드로푸란-3-올(라세미 시스 및 트랜스 이성질체)의 제조
502 mg(1.1 eq.)의 수소화붕소나트륨을 0℃에서 15 mL의 무수 THF와 30 mL의 무수 에탄올의 혼합물 중 1.38 g(1 eq.)의 라세미 4-에틸디히드로푸란-3(2H)-온(상업적으로 입수가능함)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 다시 0℃까지 냉각하고, 20 mL의 1 N 염화수소 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 교반 하에 100 mL의 에틸 아세테이트 및 100 mL의 염수에 붓고, 유기 층을 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 60%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 오일로서 1/2 (1H NMR) 비율의 898 mg의 4-에틸테트라히드로푸란-3-올의 라세미 시스 및 라세미 트랜스 이성질체의 분리될 수 없는 혼합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm 단위):
시스 이성질체: 1.01 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.30 (m, 1 H), 1.61 (m, 1 H), 1.90 (넓은, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 3.54 (dd, J=8 및 10.2 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J=9.8 및 4 Hz, 1 H), 3.99 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.31 (t, J=4.2 Hz, 1 H).
트랜스 이성질체: 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.34 (m, 1 H), 1.48 (m, 1 H), 1.90 (넓은, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 3.47 (dd, J=8.4 및 5 Hz, 1 H), 3.72 (dd, J=10 및 2.3 Hz, 1 H), 3.87 (m, 2 H), 4.15 (m, 1 H).
단계 2: 메틸 7-(4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(라세미 시스 및 트랜스 이성질체)의 제조
3.05 g(3 eq.)의 트리페닐포스핀 및 1.14 mL(1.5 eq.)의 디이소프로필아조디카복실레이트(DIAD)를 아르곤 하에 40 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 865 mg(1 eq.)의 메틸 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트 및 675 mg(1.5 eq.)의 4-에틸테트라히드로푸란-3-올의 라세미 시스 및 라세미 트랜스 이성질체의 혼합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반한 후 100 mL의 에틸 아세테이트 및 50 mL의 물에 부었다. 수성 층을 20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 30%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 36/64(LC/MS) 비율의 1.23 g의 메틸 7-(4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트의 라세미 시스 및 라세미 트랜스 이성질체의 분리될 수 없는 혼합물을 제공하였다. MS(방법 F): 시스 이성질체: m/z 322 [M+1]+; t = 1.96분; 트랜스 이성질체: m/z 322 [M+1]+; t=1.90분.
단계 3: 7-(4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(라세미 시스 및 트랜스 이성질체)의 제조
밀폐된 관에서 70 mL의 7 N 메탄올성 암모니아 용액(130 eq.) 중 1.23 g(1 eq.)의 메틸 7-(4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트의 라세미 시스 및 라세미 트랜스 이성질체의 혼합물의 용액을 4일 동안 100℃에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하고 시클로헥산 중 0 내지 70%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 33/67(LC/MS) 비율의 563 mg의 메틸 7-(4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 라세미 시스 및 라세미 트랜스 이성질체의 분리될 수 없는 혼합물을 제공하였다. MS(방법 F): 시스 이성질체: m/z 307 [M+1]+; t=1.41분; 트랜스 이성질체: m/z 307 [M+1]+; t=1.36분.
단계 4: 7-(4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 시스 및 트랜스 이성질체)의 제조
1.16 mL(4.5 eq.)의 트리에틸아민 및 920 μL(3.6 eq.)의 트리플루오로아세트산 무수물을 아르곤 하에 17 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 563 mg(1 eq.)의 메틸 7-(4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 라세미 시스 및 라세미 트랜스 이성질체의 혼합물의 냉각된(0℃) 용액에 연속적으로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 15분 동안 격렬하게 교반하면서 20 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 10% 탄산나트륨 수용액에 부었다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 20%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 597 mg의 메틸 7-(4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 시스 및 라세미 트랜스 이성질체의 분리될 수 없는 혼합물을 제공하였다. MS(방법 G): 시스 이성질체: m/z 289 [M+1]+; t=2.18분; 트랜스 이성질체: m/z 289 [M+1]+; t=2.10분.
단계 5: 7-((3S,4R)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-((3R,4S)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 시스) 및 7-((3S,4S)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-((3R,4R)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 트랜스)의 제조
1.05 g(2.05 eq.)의 m-클로로퍼벤조산(70% 순도)을 20 mL의 디클로로메탄 중 597 mg(1 eq.)의 메틸 7-(4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 시스 및 라세미 트랜스 이성질체의 혼합물의 냉각된(0℃) 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 그리고 이어서 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 30 mL의 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 10 mL의 2 N 아황산수소나트륨 수용액으로 그리고 20 mL의 10% 탄산나트륨 수용액으로 2회 연속적으로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 70%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 97 mg의 제1 혼합물 및 281 mg의 제2 혼합물을 연속적으로 제공하였다.
제1 혼합물은 NMR에 의해 7-((3S,4R)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-((3R,4S)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 시스 혼합물로 특징지어졌다. MS(방법 F) m/z 321 [M+1]+; t=1.37분
제2 혼합물은 NMR에 의해 7-((3S,4S)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-((3R,4R)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 트랜스 혼합물로 특징지어졌다. MS(방법 F) m/z 321 [M+1]+; t=1.34분.
단계 6: 7-((3S,4R)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-((3R,4S)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 - 라세미 시스 실시예 72의 제조
실시예 47에 기재된 절차에 따라, 7-((3S,4R)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-((3R,4S)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 시스 혼합물(150 mg) 및 N-(3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드(90 mg)(중간체 38)는 황색 고체로서 145 mg의 7-((3S,4R)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-((3R,4S)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(본원에서 7-((시스)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨) - 실시예 72를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.65 - 0.78 (m, 3 H), 0.85 (m, 1 H), 0.97 (m, 1 H), 1.26 (dd, J=6, 4 Hz, 6 H), 2.47 (m 감춰짐, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.82 (m, 1 H), 4.01 (br t, J=8 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J=10, 8 Hz, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.71 (spt, J=6 Hz, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.99 (br s, 1 H), 8.48 (br s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). MS(방법 D) m/z 396 [M+1]+; t=1.28분.
단계 7: 7-((3S,4S)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-((3R,4R)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 - 라세미 트랜스 실시예 73의 제조
실시예 47에 기재된 절차에 따라, 7-((3S,4S)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-((3R,4R)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 트랜스 혼합물(97 mg) 및 N-(3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드(58 mg)(중간체 38)는 79 mg의 7-((3S,4S)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-((3R,4R)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(본원에서 7-((트랜스)-4-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.79 (t, J=7 Hz, 3 H), 1.27 (dd, J=6, 1 Hz, 6 H), 1.44 - 1.58 (m, 2 H), 2.77 (sxt, J=7 Hz, 1 H), 3.54 (t, J=8 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 4.07 - 4.28 (m, 3 H), 4.71 (quin, J=6 Hz, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 8.01 (br s, 1 H), 8.56 (br s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). MS(방법 D) m/z 396 [M+1]+; t=1.30분.
실시예 74: 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 메틸 옥세탄-3-일글리시네이트의 제조
30 mL의 테트라히드로푸란 중 6.28 g(1 eq.)의 메틸 2-브로모아세테이트 용액을 0℃에서 120 mL의 테트라히드로푸란 및 60 mL의 디클로로메탄 중 3 g(1 eq.)의 3-옥세탄아민 및 28 mL의 트리에틸아민(5 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 17일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 세척과 함께 여과하고, 감압 하에 농축한 후, 100 mL의 디클로로메탄 및 10 mL의 염수로 취하였다. 수성 층을 분리하고, 10 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 5.3 g의 메틸 옥세탄-3-일글리시네이트를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 메틸 N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-(옥세탄-3-일)글리시네이트의 제조
6.7 mL의 트리에틸아민(1.7 eq.)을 0℃에서 100 mL의 테트라히드로푸란 및 20 mL의 디클로로메탄 중 5.34 g의 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카브알데하이드(1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 5.34 g의 메틸 옥세탄-3-일글리시네이트(1 eq)를 적가하였다. 혼합물을 1주 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL의 에틸 아세테이트 및 50 mL의 포화 NH4Cl 수용액으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 50 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 50 mL의 염수로 2회 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5 내지 30%의 아세톤의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 1.48 g의 메틸 N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-(옥세탄-3-일)글리시네이트를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 298 [M+1]+; t=1.64분.
단계 3: 메틸 2-(메틸티오)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트의 제조
500 μL(5 eq.)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크7-엔을 8 mL의 아세토니트릴 중 191 mg의 메틸 N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-(옥세탄-3-일)글리시네이트(1 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 10 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 3.5 mL의 1 N HCl 수용액에 이어서 3 mL의 포화 NaHCO3 수용액 및 5 mL의 10% 시트르산 수용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 10 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 10 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 180 mg의 메틸 2-(메틸티오)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 280 [M+1]+; t=2.06분.
단계 4: 2-(메틸티오)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산의 제조
10 mL의 물 중 0.61 g(5 eq.)의 수산화리튬을 40 mL의 테트라히드로푸란 중 1.41 g의 메틸 2-(메틸티오)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 0℃까지 냉각하고, 0.85 mL의 30% 수산화암모늄 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 18 mL의 2 N HCl 수용액 및 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물, 에틸 아세테이트 및 펜탄으로 세척한 후, 진공 하에 건조하여 0.98 g의 2-(메틸티오)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 266 [M+1]+; t=1.71분.
단계 5: 2-(메틸티오)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 제조
1.06 g(1.5 eq.)의 디(1H-이미다졸-1-일)메탄온(CDI)을 11 mL의 디메틸포름아미드 중 1.15 g의 메틸 2-(메틸티오)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 0℃까지 냉각하고, 0.85 mL의 30% 수산화암모늄 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 11 mL의 에틸 아세테이트 및 55 mL의 물로 세척하였다. 20분 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 펜탄으로 1회 세척한 후, 진공 하에 건조하여 0.88 g의 2-(메틸티오)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 264 [M+1]+; t=1.46분.
단계 6: 2-(메틸티오)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
2.1 mL(4.5 eq.)의 트리에틸아민을 아르곤 하에 0℃에서 20 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 0.88 g의 2-(메틸티오)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(1 eq.)의 용액에 이어서 1.68 mL(3.6 eq.)의 트리플루오로아세트산 무수물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 교반하면서 20 mL의 디클로로메탄 및 20 mL의 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 20 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 10 내지 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하였다. 관심 있는 농축된 분획을 디이소프로필 에테르를 사용하여 분쇄하고, 여과하고, 디이소프로필 에테르 및 펜탄으로 세척한 후 진공 하에 건조하여 0.76 g의 2-(메틸티오)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 247 [M+1]+; t=1.88분.
단계 7: 2-(메틸설포닐)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
1.72 g의 3-클로로퍼벤조산(77% 순도; 2.5 eq.)을 0℃에서 40 mL의 디클로로메탄 중 0.75 g(1 eq.)의 2-(메틸티오)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 그리고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 0.34 g(0.5 eq.)의 3-클로로퍼벤조산을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 0.34 g(0.5 eq.)의 3-클로로퍼벤조산을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 20 mL의 디클로로메탄 및 20 mL의 포화 티오황산나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 10 mL의 물, 10 mL의 염수 및 10 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 2회 세척하고, 진공 하에 건조하여 0.29 g의 2-(메틸설포닐)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다. 모액을 20 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 20 mL의 포화 탄산수소 수용액으로 2회, 20 mL의 염수로 2회 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 0.57 g의 2-(메틸설포닐)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다. 합한 고체에 의해 0.86 g의 2-(메틸설포닐)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴이 수득되었다. MS(방법 A) m/z 279 [M+1]+; t=1.21분.
단계 8: 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴-실시예 74의 제조
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 2-(메틸설포닐)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(60 mg) 및 N-[1-(1-시아노-1-메틸-에틸)-3-이소프로폭시-피라졸-4-일]포름아미드(51 mg)(중간체 31)는 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-이소프로폭시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(120 mg)- 실시예 74을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.34 (d, J=6 Hz, 6 H), 1.91 (s, 6 H), 4.83 (spt, J=6 Hz, 1 H), 5.01 (t, J=8 Hz, 2 H), 5.44 (br t, J=7 Hz, 2 H), 5.64 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 8.43 (br s, 1 H), 8.83 (br s, 1 H), 8.88 (s, 1 H). MS(방법 C) m/z 407 [M+1]+; t= 3.43분.
실시예 75: 2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 47에 기재된 절차에 따라, 2-(메틸설포닐)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(실시예 74, 단계 7)(174 mg) 및 N-(3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드(115 mg)(중간체 38)는 2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(149 mg)- 실시예 75을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.28 (d, J=6 Hz, 6 H), 3.66 (s, 3 H), 4.72 (spt, J=6 Hz, 1 H), 5.00 (t, J=7 Hz, 2 H), 5.36 (t, J=7 Hz, 2 H), 5.76 (quin, J=8 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 8.17 (br s, 1 H), 8.62 (br s, 1 H), 8.82 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 354 [M+1]+; t=1.39분.
실시예 76 및 실시예 77: 7-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 메틸 (2-메틸옥세탄-3-일)글리시네이트(라세미)의 제조
1.06 mL(1 eq.)의 메틸 2-브로모아세테이트를 0℃에서 30 mL의 테트라히드로푸란 및 10 mL의 디클로로메탄 중 1 g(1 eq.)의 2-메틸옥세탄-3-아민 및 2.43 mL의 트리에틸아민(1.5 eq.)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 1.92 g의 라세미 메틸 (2-메틸옥세탄-3-일)글리시네이트를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 메틸 N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-(2-메틸옥세탄-3-일)글리시네이트(라세미)의 제조
2.6 mL의 트리에틸아민(1.7 eq.)을 0℃에서 80 mL의 테트라히드로푸란 및 18 mL의 디클로로메탄 중 2 g의 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카브알데하이드(1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 1.86 g의 라세미 메틸 (2-메틸옥세탄-3-일)글리시네이트(1.1 eq)를 적가하였다. 혼합물을 6일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 50 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 50 mL의 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 1.5 g의 라세미 메틸 N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-(2-메틸옥세탄-3-일)글리시네이트를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 312 [M+1]+; t=1.24분.
단계 3: 메틸 7-(2-메틸옥세탄-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(라세미)의 제조
3.75 mL(5 eq.)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크7-엔을 20 mL의 아세토니트릴 중 1.5 g의 라세미 메틸 N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-(2-메틸옥세탄-3-일)글리시네이트(1 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl 수용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 0.93 g의 라세미 메틸 7-(2-메틸옥세탄-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트를 제공하였다. MS(방법 B) m/z 294 [M+1]+; t=1.69분.
단계 4: 7-(2-메틸옥세탄-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(라세미)의 제조
8 mL의 물 중 0.38 g(5 eq.)의 수산화리튬을 30 mL의 테트라히드로푸란 중 0.93 g의 라세미 메틸 7-(2-메틸옥세탄-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 2 N HCl 수용액을 첨가하여 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 0.81 g의 라세미 7-(2-메틸옥세탄-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 280 [M+1]+; t=1.31분.
단계 5: 7-(2-메틸옥세탄-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(라세미)의 제조
0.74 g(1.5 eq.)의 디(1H-이미다졸-1-일)메탄온(CDI)을 10 mL의 디메틸포름아미드 중 1.15 g의 라세미 7-(2-메틸옥세탄-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0℃까지 냉각하고, 1.88 mL의 30% 수산화암모늄 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 20 mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디이소프로필 에테르에서 분쇄하고, 고체를 여과하고, 진공 하에 건조하여 0.83 g의 라세미 7-(2-메틸옥세탄-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드를 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 6: 7-(2-메틸옥세탄-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미)의 제조
1.89 mL(4.5 eq.)의 트리에틸아민을 아르곤 하에 0℃에서 25 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 0.83 g의 라세미 7-(2-메틸옥세탄-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(1 eq.)의 용액에 첨가하고 이어서 1.49 mL(3.6 eq.)의 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 온도를 실온까지 가온시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하였다. 관심 있는 농축된 분획을 디이소프로필 에테르를 사용하여 분쇄하고, 여과하고, 디이소프로필 에테르 및 펜탄으로 세척한 후 진공 하에 건조하여 0.62 g의 라세미 7-(2-메틸옥세탄-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 261 [M+1]+; t=1.50분.
단계 7: 7-(2-메틸옥세탄-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미)의 제조
1.64 g의 3-클로로퍼벤조산(77% 순도; 3 eq.)을 0℃에서 20 mL의 디클로로메탄 중 0.62 g(1 eq.)의 라세미 7-(2-메틸옥세탄-3-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 온도를 실온까지 가온시키고, 이어서 50 mL의 10% 티오황산나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 50 mL의 10% 티오황산나트륨 수용액으로 세척하고, 50 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 0.6 g의 라세미 7-(2-메틸옥세탄-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 8: 7-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 7-(2-메틸옥세탄-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(300 mg) 및 N-(1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(212 mg)(중간체 4)는 7-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(본원에서 7-[(트랜스)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)(275 mg)을 제공하였다.
267 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 117 mg의 제1 용리 이성질체 및 117 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AD, 20 μm, 350x76 mm; 액체 상: 19분 동안 헵탄 50/에틸 알코올 50/트리에틸아민 0.1%에 이어서 헵탄 40/에틸 알코올 60/트리에틸아민 0.1%; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.45 (d, J=6 Hz, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 4.57 (br t, J=6 Hz, 2 H), 4.75 - 4.86 (m, 3 H), 5.12 - 5.27 (m, 2 H), 5.32 (quin, J=6 Hz, 1 H), 5.56 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 8.01 (br s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.95 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 382 [M+1]+; t=1.43분 - 실시예 76(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm 단위): 1.45 (d, J=6 Hz, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 4.57 (t, J=6 Hz, 2 H), 4.75 - 4.85 (m, 3 H), 5.12 - 5.26 (m, 2 H), 5.32 (quin, J=6 Hz, 1 H), 5.56 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 8.02 (br s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.96 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 382 [M+1]+; t=1.40분 - 실시예 77(미지의 절대 배열)
실시예 78 및 실시예 79: 7-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[(1-메틸-3-프로판-2-일옥시피라졸-4-일)아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[(1-메틸-3-프로판-2-일옥시피라졸-4-일)아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴.
실시예 47에 기재된 절차에 따라, 7-(2-메틸옥세탄-3-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(300 mg)(실시예 76, 단계 7)(300 mg) 및 N-(3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미드(197 mg)(중간체 38)는 7-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[(1-메틸-3-프로판-2-일옥시피라졸-4-일)아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[(1-메틸-3-프로판-2-일옥시피라졸-4-일)아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(본원에서 7-[(트랜스)-2-메틸옥세탄-3-일]-2-[(1-메틸-3-프로판-2-일옥시피라졸-4-일)아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)(260 mg)을 제공하였다.
250 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 115 mg의 제1 용리 이성질체 및 112 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak IC, 20 μm, 350x76 mm; 액체 상: 헵탄 50/에틸 알코올 50; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.27 (d, J=6 Hz, 6 H), 1.45 (d, J=6 Hz, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.72 (spt, J=6 Hz, 1 H), 4.80 (t, J=7 Hz, 1 H), 5.11 - 5.32 (m, 2 H), 5.56 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 8.61 (br s, 1 H), 8.81 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 368 [M+1]+; t=1.58분 - 실시예 78(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.27 (d, J=6 Hz, 6 H), 1.45 (d, J=6 Hz, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.72 (spt, J=6 Hz, 1 H), 4.80 (t, J=7 Hz, 1 H), 5.12 - 5.32 (m, 2 H), 5.56 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 8.61 (br s, 1 H), 8.81 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 368 [M+1]+; t=1.66분 - 실시예 79(미지의 절대 배열)
실시예 80: 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 2-(메틸설포닐)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
테트라히드로푸란-3-올 대신에 테트라히드로-2H-피란-4-올 및 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(중간체 43)(400 mg)로 출발하여, 실시예 52의 단계 1 및 2에 기재된 절차에 따라 198 mg의 2-(메틸설포닐)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제조하였다. MS(방법 A) m/z 307 [M+1]+; t=1.6분.
단계 2: 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
실시예 1의 단계 5의 일반적인 절차에 따라, 2-(메틸설포닐)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(194 mg) 및 N-[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]포름아미드(중간체 4)는 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-]피리미딘-6-카보니트릴(83 mg)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.83 (dd, J=12, 3 Hz, 2 H), 2.59 (m, 2 H), 3.49 (t, J=11 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 4.04 (dd, J=12, 4 Hz, 2 H), 4.56 (dd, J=8, 5 Hz, 2 H), 4.69 (m, 1 H), 4.81 (t, J=7 Hz, 2 H), 5.31 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.82 (br s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.90 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 396 [M+1]+; t=2.58분.
실시예 81 및 실시예 82: (R)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 (S)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 메틸 2-(메틸티오)-7-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(라세미 혼합물)의 제조
3.17 g(3 eq.)의 트리페닐포스핀, 2,47 g(3 eq.)의 라세미 테트라히드로-2H-피란-3-올 및 2.45 g(3 eq.)의 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)를 아르곤 하에 50 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 900 mg(1 eq.)의 메틸 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(중간체 1)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 그리고 15시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 또 다른 3 eq.의 트리페닐포스핀, 3 eq.의 테트라히드로-2H-피란-3-올 및 3 eq.의 DIAD를 첨가하고, 혼합물을 다시 1시간 30분 동안 50℃에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 70%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 900 mg의 라세미 메틸 2-(메틸티오)-7-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트를 제공하였다. MS(방법 F) m/z 308 [M+1]+; t=1.86분.
단계 2: 2-메틸설파닐-7-테트라히드로피란-3-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(라세미 혼합물)의 제조
2.93 mL(4 eq.)의 4 N 수산화나트륨 수용액을 10 mL의 메탄올 및 5 mL의 테트라히드로푸란 중 900 mg(1 eq.)의 라세미 메틸 2-(메틸티오)-7-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 30분 동안 실온에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 20 mL의 디에틸 에테르 및 20 mL의 물에 용해시키고, 추출하였다. HCl 2 N을 사용하여 수성 층을 pH=1로 산성화한 후, 300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조한 후 진공 하에 농축하여 756 mg의 라세미 2-메틸설파닐-7-테트라히드로피란-3-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 제공하였다. MS(방법 F) m/z 294 [M+1]+; t=1.53분.
단계 3: 2-메틸설포닐-7-테트라히드로피란-3-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 혼합물)의 제조
756 mg의 라세미 2-메틸설파닐-7-테트라히드로피란-3-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실산으로 출발하여, 실시예 1의 단계 2, 3 및 4에 기재된 절차에 따라 603 mg의 라세미 2-메틸설포닐-7-테트라히드로피란-3-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제조하였다. MS(방법 F) m/z 307 [M+1]+; t=1.27분.
단계 4: (R)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 (S)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 라세미 2-메틸설포닐-7-테트라히드로피란-3-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(340 mg) 및 N-[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]포름아미드(중간체 4)는 (R)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 (S)-2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(216 mg)(본원에서 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
216 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 95 mg의 제1 용리 이성질체 및 94 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 230x100 mm; 액체 상: 헵탄 40/에틸 알코올 60 내지 헵탄 20/에틸 알코올 80/트리에틸아민 0.1%; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.77 (m, 2 H), 2.03 (d, J=12 Hz, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.90 (m, 2 H), 4.03 (t, J=11 Hz, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 4.54 (t, J=6 Hz, 2 H), 4.80 (t, J=8 Hz, 2 H), 5.31 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.80 (br s, 1 H)). MS(방법 B) m/z 396 [M+1]+; t=1.47분 - 실시예 81(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 - 1.85 (m, 2 H), 2.03 (d, J=12 Hz, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.90 (m, 2 H), 4.03 (t, J=11 Hz, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 4.54 (t, J=6 Hz, 2 H), 4.80 (t, J=7 Hz, 2 H), 5.32 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.79 (m, 2 H). MS(방법 B) m/z 396 [M+1]+; t=1.47분 - 실시예 82(미지의 절대 배열)
실시예 83 및 실시예 84: 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 아세테이트(라세미 트랜스) 및3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 아세테이트(라세미 시스)의 제조
5.44 g(1.25 eq.)의 트리에틸아민, 5.49 g(1.25 eq.)의 아세트산 무수물 및 526 mg(0.1 eq.)의 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP)을 75 mL의 디클로로메탄 중 라세미 형태(4개의 입체이성질체)의 5 g(1 eq.)의 트랜스 및 시스 3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-올의 상업적으로 입수가능한 혼합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 300 mbar의 감압 하에 40℃에서 조심스럽게 절반으로 농축하였다. 생성된 용액을 100 mL의 펜탄으로 희석하고, 펜탄 중 0 내지 100%의 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 3.45 g의 3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 아세테이트(라세미 트랜스) 및 2.15 g의 3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 아세테이트(라세미 시스)를 연속적으로 제공하였다.
3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 아세테이트(라세미 트랜스):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm 단위): 0.85 (d, J=6.7 Hz, 3 H); 1.61 (m, 1 H); 1.83 (m, 1 H); 1.96 (m, 1 H); 2.07 (s, 3 H); 3.10 (dd, J=10.6 Hz 및 J=11.9 Hz, 1 H); 3.46 (m, 1 H); 3.87 (dd, J=4.7 Hz 및 J=11.8 Hz, 1 H); 3.95 (m, 1 H); 4.58 (td, J=4.6 Hz 및 J=10.1 Hz, 1 H).
3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 아세테이트(라세미 시스):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm 단위): 0.86 (d, J=6.9 Hz, 3 H); 1.80 (m, 2 H); 2.00 (m, 1 H); 2.08 (s, 3 H); 3.47 (dd, J=8.9 Hz 및 J=12 Hz, 1 H); 3.60 (dd, J=4.2 Hz 및 J=11.2 Hz, 1 H); 3.68 (m, 2 H); 5.04 (q, J=4.5 Hz, 1 H).
단계 2: 3-메틸테트라히드로피란-4-올(라세미 시스)의 제조
2.15 g(1 eq.)의 3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 아세테이트(라세미 시스)를 메탄올 중 14.5 mL(1.07 eq.)의 미리 냉각된(-5℃) 1 N 나트륨 메톡사이드 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 30분 동안 0℃에서 교반한 후 디에틸 에테르 중 7.3 mL(1.07 eq.)의 2 N 염화수소 용액으로 켄칭시켰다. 또 다른 30 mL의 디에틸 에테르를 첨가한 후, 현탁액을 데칼라이트의 패드 상에서 여과하고, 여과 케이크를 15 mL의 디에틸 에테르로 2회 세정하였다. 여과액을 120 mbar의 감압 하에 40℃에서 농축하고, 잔여물을 펜탄 중 0 내지 100%의 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 (120 mbar의 감압 하에 40℃에서 농축한 후) 1.17 g의 3-메틸테트라히드로피란-4-올(라세미 시스)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm 단위): 0.91 (d, J=7 Hz, 3 H); 1.56 (br s, 1 H); 1.70 (m, 1 H); 1.80 (m, 1 H); 1.90 (m, 1 H); 3.56 (m, 3 H); 3.80 (ddd, J=11.8 Hz, J=9.6 Hz 및 J=3.3 Hz, 1 H); 3.93 (m, 1 H).
단계 3: 메틸 2-메틸설파닐-7-[(트랜스)-3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(라세미 트랜스)의 제조
1.75 g(2 eq.)의 트리페닐포스핀, 568 mg(1.5 eq.)의 3-메틸테트라히드로피란-4-올(라세미 시스) 및 1.32 g(2 eq.)의 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)를 아르곤 하에 40 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 750 mg(1 eq.)의 메틸 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(중간체 1)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한 후 또 다른 1 eq.의 트리페닐포스핀, 1 eq.의 3-메틸테트라히드로피란-4-올(라세미 시스) 및 1 eq.의 DIAD를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 870 g의 메틸 2-메틸설파닐-7-[(트랜스)-3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(라세미 트랜스)를 제공하였다. MS(방법 F) m/z 322 [M+1]+; t=1.91분.
단계 4: 2-메틸설포닐-7-[3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 트랜스)의 제조
실시예 81의 단계 2 및 3에 따라, 1.03 g의 메틸 2-메틸설파닐-7-[3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(라세미 트랜스)는 700 mg의 2-메틸설포닐-7-[3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 트랜스)를 제공하였다. MS(방법 F) m/z 321 [M+1]+; t=1.34분.
단계 5: 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 트랜스)(350 mg) 및 N-[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]포름아미드(226 mg)(중간체 4)는 303 mg의 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(305 mg)(본원에서 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((트랜스)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
303 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 142 mg의 제1 용리 이성질체 및 138 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak IC, 20 μm, 350x76.5 mm; 액체 상: 헵탄 20/에틸 알코올 80; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.55 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.84 (dd, J=13, 4 Hz, 1 H), 2.47 (m 감춰짐, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 3.13 (t, J=12 Hz, 1 H), 3.51 (t, J=11 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.96 (dd, J=11, 4 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J=11, 4 Hz, 1 H), 4.25 (br s, 1 H), 4.56 (t, J=6 Hz, 2 H), 4.81 (t, J=7 Hz, 2 H), 5.31 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.80 (br s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.87 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 410 [M+1]+; t=1.43분-실시예 83(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.55 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.84 (d, J=12 Hz, 1 H), 2.43 (m 감춰짐, 1 H), 2.70 (br s, 1 H), 3.13 (t, J=11 Hz, 1 H), 3.51 (t, J=11 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.96 (dd, J=11, 4 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J=12, 4 Hz, 1 H), 4.25 (br s, 1 H), 4.56 (t, J=6 Hz, 2 H), 4.81 (t, J=7 Hz, 2 H), 5.31 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.80 (br s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.86 (br s, 1 H). MS(방법 B) m/z 410 [M+1]+; t=1.43분 - 실시예 84(미지의 절대 배열)
실시예 85 및 실시예 86: 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 3-메틸테트라히드로피란-4-올(라세미 트랜스)의 제조
3.45 g(1 eq.)의 3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 아세테이트(라세미 트랜스)를 메탄올 중 23.5 mL(1.07 eq.)의 미리 냉각된(-5℃) 1 N 나트륨 메톡사이드 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 30분 동안 0℃에서 교반한 후 디에틸 에테르 중 11.8 mL(1.07 eq.)의 2 N 염화수소 용액으로 켄칭시켰다. 또 다른 50 mL의 디에틸 에테르를 첨가한 후, 현탁액을 데칼라이트의 패드 상에서 여과하고, 여과 케이크를 20 mL의 디에틸 에테르로 2회 세정하였다. 여과액을 120 mbar의 감압 하에 40℃에서 농축하고, 잔여물을 펜탄 중 0 내지 100%의 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 (120 mbar의 감압 하에 40℃에서 농축한 후) 1.78 g의 3-메틸테트라히드로피란-4-올(라세미 트랜스)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm 단위): 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3 H); 1.58 (m, 2 H); 1.84 (br s, 1 H); 1.88 (m, 1 H); 2.98 (t, J=11.1 Hz, 1 H); 3.31 (td, J=10 Hz 및 J=4.7 Hz, 1 H); 3.40 (td, J=11.5 Hz 및 J=2.3 Hz, 1 H); 3.82 (dd, J=4.4 Hz 및 J=11.6 Hz, 1 H); 3.96 (m, 1 H).
단계 2: 메틸 2-메틸설파닐-7-[(시스)-3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(라세미 시스)의 제조
1.75 g(2 eq.)의 트리페닐포스핀, 568 mg(1.5 eq.)의 3-메틸테트라히드로피란-4-올(라세미 트랜스) 및 1.32 g(2 eq.)의 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)를 아르곤 하에 40 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 750 mg(1 eq.)의 메틸 2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(중간체 1)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한 후 또 다른 1 eq.의 트리페닐포스핀, 1 eq.의 라세미 (트랜스)-3-메틸테트라히드로피란-4-올 및 1 eq.의 DIAD를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 70%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 610 mg의 메틸 2-메틸설파닐-7-[3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(라세미 시스)를 제공하였다. MS(방법 F) m/z 322 [M+1]+; t=1.88분.
단계 3: 2-메틸설파닐-7-[3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(라세미 시스)의 제조
밀폐된 튜브에서 50 mL의 메탄올 중 7 N 암모니아 용액 중의 610 mg(1 eq.)의 메틸 2-메틸설파닐-7-[3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(라세미 시스)를 80℃에서 3일 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축하여 503 mg의 2-메틸설파닐-7-[3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(라세미 시스)를 제공하였다. MS(방법 E) m/z 307 [M+1]+; t=1.07분.
단계 4: 2-메틸설포닐-7-[3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 시스)의 제조
503 mg의 2-메틸설파닐-7-[3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(라세미 시스)로 출발하여, 실시예 1의 단계 3 및 4에 기재된 절차에 따라 473 mg의 2-메틸설포닐-7-[3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 시스)을 제조하였다. MS(방법 F) m/z 321 [M+1]+; t=1.29분.
단계 5: 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
일반적으로 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라, 라세미 2-메틸설포닐-7-[(시스)-3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(250 mg) 및 N-[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]포름아미드(중간체 4)는 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(168 mg)(본원에서 ((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노 )-7-((시스)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
162 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 42 mg의 제1 용리 이성질체 및 46 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak IF, 5 μm, 250x30 mm; 액체 상: 헵탄 35/에틸 알코올 65; 유량: 45 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.92 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.82 (d, J=11 Hz, 1 H), 2.18 (s, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.52 (t, J=11 Hz, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.74 (m, 1 H), 4.06 (dd, J=11, 4 Hz, 1 H), 4.55 (t, J=6 Hz, 2 H), 4.80 (t, J=7 Hz, 2 H), 4.97 (dt, J=13, 4 Hz, 1 H), 5.30 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.80 (br s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 410 [M+1]+; t=1.45분 - 실시예 85(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.92 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.82 (d, J=11 Hz, 1 H), 2.19 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 3.51 (t, J=11 Hz, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.74 (m, 1 H), 4.06 (dd, J=11, 5 Hz, 1 H), 4.55 (t, J=6 Hz, 2 H), 4.80 (t, J=7 Hz, 2 H), 4.97 (dt, J=13, 4 Hz, 1 H), 5.30 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.80 (br s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 410 [M+1]; t=1.44분 - 실시예 86(미지의 절대 배열)
실시예 87 및 88: 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 메틸 (S)-N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-(1-메톡시프로판-2-일)글리시네이트의 제조
3.8 mL의 트리에틸아민(1.7 eq.)을 0℃에서 100 mL의 테트라히드로푸란 및 20 mL의 디클로로메탄 중 3 g의 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카브알데하이드(1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 3.2 g의 메틸 (S)-(1-메톡시프로판-2-일)글리시네이트(1.25 eq)를 적가하였다. 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 50 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 50 mL의 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 4.9 g의 메틸 (S)-N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-(1-메톡시프로판-2-일)글리시네이트를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 314 [M+1]+; t=1.95분.
단계 2: 메틸 (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트의 제조
55.68 mL(5 eq.)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크7-엔을 350 mL의 아세토니트릴 중 28 g의 메틸 (S)-N-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-(1-메톡시프로판-2-일)글리시네이트(1 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl 수용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 헵탄 중 20%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 15 g의 메틸 (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 296 [M+1]+; t=2.11분.
단계 3: (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드의 제조
(밀봉된 튜브에서) 400 mL의 메탄올 중 7 N NH3 중의 15 g의 메틸 (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(1 eq.)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반한 후 감압 하에 농축하여 12.5 g의 (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드를 제공하였다. MS(방법 A) m/z 281 [M+1]+; t=1.77분.
단계 4: (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
28.2 mL(4.5 eq.)의 트리에틸아민을 아르곤 하에 0℃에서 300 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 12.5 g의 (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드(1 eq.)의 용액을 첨가하고 이어서 22.33 mL(3.6 eq.)의 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반하고, 온도를 실온까지 가온시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 16 g의 (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 263 [M+1]+; t=2.33분.
단계 5: (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
23.68 g의 3-클로로퍼벤조산(77% 순도; 3 eq.)을 0℃에서 300 mL의 디클로로메탄 중 16 g(1 eq.)의 (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 온도를 실온까지 가온시키고, 이어서 150 mL의 10% 티오황산나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 150 mL의 10% 티오황산나트륨 수용액으로 그리고 150 mL의 포화 탄산수소 수용액으로 2회 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 디이소프로필 에테르로 분쇄하고, 고체를 여과하여, 10 g의 (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 295 [M+1]+; t=1.68분.
단계 6: 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2S, 3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
실시예 1의 단계 5의 일반적인 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(120 mg) 및 N-(1-메틸-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 N-(1-메틸-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 라세미 혼합물(91 mg)(중간체 19)은 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(119 mg)(본원에서 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(트랜스)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
110 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 50 mg의 제1 용리 이성질체 및 60 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 250x4.6 mm; 액체 상: 메탄올 15/에틸 알코올 85 내지 메탄올 40/에틸 알코올 60; 유량: 200 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.41 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.55 (d, J=7 Hz, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.64 (dd, J=11, 5 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.98 (t, J=10 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J=7, 6 Hz, 1 H), 4.65 (t, J=7 Hz, 1 H), 4.77 (quin, J=6 Hz, 1 H), 4.84 - 4.98 (m, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.74 (br s, 1 H), 8.79 (s, 1 H). MS(방법 C) m/z 398 [M+1]+; t=2.82분 - 실시예 87(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.40 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.54 (d, J=7 Hz, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.64 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.97 (t, J=10 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J=7, 6 Hz, 1 H), 4.64 (t, J=7 Hz, 1 H), 4.77 (quin, J=6 Hz, 1 H), , 4.88 (q, J=5 Hz, 1 H),4.89 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.71 (br s, 1 H), 8.78 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 398 [M+1]+; t=1.47분 실시예 88(미지의 절대 배열)
실시예 89 및 90: 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 1의 단계 5의 일반적인 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(200 mg)(실시예 87의 단계 5) 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 N-(1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 라세미 혼합물(160 mg)(중간체 21)은 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(219 mg)(본원에서 7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(트랜스)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
212 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 98 mg의 제1 용리 이성질체 및 95 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 250x4.6 mm; 액체 상: 메탄올 15/에틸 알코올 85 내지 메탄올 40/에틸 알코올 60; 유량: 200 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.40 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.54 (d, J=7 Hz, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 3.64 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 3.97 (t, J=10 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J=7, 6 Hz, 1 H), 4.64 (t, J=7 Hz, 1 H), 4.76 (quin, J=6 Hz, 1 H), 4.83 - 4.96 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.73 (br s, 1 H), 8.78 (s, 1 H). MS(방법 C) m/z 401 [M+1]+; t=2.81분 - 실시예 89(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.41 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.54 (d, J=7 Hz, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.64 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 3.97 (t, J=10 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J=7, 6 Hz, 1 H), 4.64 (t, J=7 Hz, 1 H), 4.77 (quin, J=6 Hz, 1 H), 4.88 (q, J=7 Hz, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.77 (br s, 1 H), 8.78 (s, 1 H). MS(방법 C) m/z 401 [M+1]+; t=2.81분 - 실시예 90(미지의 절대 배열)
일반적으로 실시예 88에 기재된 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 적절한 포름아미드와 반응시켜 표 III의 실시예 91 내지 93을 제공하였다.
[표 III]
실시예 94: 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일-5-d)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
마이크로웨이브 바이알에서, 99 mg(1 eq.)의 2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(실시예 8)을 4 mL의 무수 1.4-디옥산에 용해시키고, 5 내지 10 몰%의 루테늄 착물 B*(루테늄 촉매 B - (Ru(O2CAd)2(p-시멘)의 합성 및 반응 조건은 문헌[ChemCatChem 2019, 11, 1-6]에 기반함)을 첨가하였다. 균질한 오렌지색 용액이 수득되었다. 2 mL의 99.9% 중수소 산화물을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 μW 조사 하에 4시간 동안 가열하였다. 조질 반응 혼합물을 증발시켜 건조물을 얻었고, 1 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 50/50 내지 10/90의 헵탄/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하였다. 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 중에 수득된 검을 용해시키고 메탄올 중 1% NH3을 사용하여 90 mg의 2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일-5-d)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H), 2.93 (m, 1 H), 3.47 (t, J=9 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 4.09 - 4.26 (m, 2 H), 4.29 (m, 1 H), 4.53 - 4.62 (m, 2 H), 4.76 (t, J=6 Hz, 1 H), 4.81 (t, J=7 Hz, 2 H), 5.31 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.90 (br s, 1 H). MS(방법 C) m/z 397 [M+1]+; t=2.7분.
일반적으로 실시예 94에 기재된 절차에 따라, 중수소 산화물을 적절한 카보니트릴과 반응시켜 표 IV의 실시예 95 내지 98을 제공하였다.
[표 IV]
실시예 99 및 실시예 100: 2-((3-(((R)-2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-(((S)-2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
212 mg(1 eq.)의 tert-부틸이미노-트리(피롤리디노)포스포란(BTPP)을 18 mL의 아세토니트릴 중 200 mg(1 eq.)의 (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(200 mg)(실시예 87의 단계 5) 및 163 mg(1.05 eq.)의 N-(3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(중간체 52)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 10 mL의 메탄올 및 50 mL의 7 N 메탄올성 암모니아 용액에서 취하고, 15분 동안 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 20 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 225 mg의 2-((3-(((R)-2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((3-(((S)-2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
218 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 109 mg의 제1 용리 이성질체 및 110 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 250x4.6 mm; 액체 상: 헵탄 20 / EtOH 80 / TEA 0.1에 이어서 헵탄 50 / EtOH 50 / TEA 0.1; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.31 (s, 3 H) 1.43 (s, 3 H) 1.55 (d, J=7 Hz, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 3.65 (dd, J=11, 5 Hz, 1 H) 3.96 (t, J=11 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=7, 6 Hz, 1 H) 4.55 (t, J=7 Hz, 1 H) 4.82 - 5.01 (m, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 8.67 (br s, 1 H) 8.79 (s, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 415[M+1]+; t=1.52분 - 실시예 99(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.31 (s, 3 H) 1.43 (s, 3 H) 1.55 (d, J=7 Hz, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 3.65 (dd, J=11, 5 Hz, 1 H) 3.96 (t, J=11 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=7, 6 Hz, 1 H) 4.55 (t, J=7 Hz, 1 H) 4.82 - 5.01 (m, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 8.67 (br s, 1 H) 8.79 (s, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 415[M+1]+; t=1.52분 - 실시예 100(미지의 절대 배열)
실시예 101 및 실시예 102: 7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-2-((1-(메틸-d3)-3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-2-((1-(메틸-d3)-3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 99의 일반적인 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(195 mg)(실시예 87의 단계 5) 및 N-(1-(메틸-d3)-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(142 mg)(중간체 54)는 7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-2-((1-(메틸-d3)-3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-2-((1-(메틸-d3)-3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(210 mg)(본원에서 7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-2-((1-(메틸-d3)-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
210 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 94 mg의 제1 용리 이성질체 및 100 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 300x100 mm; 액체 상: 메탄올 20 / 에틸 알코올 80 / 0.1 TEA 내지 메탄올 50 / 에틸 알코올 50 / 0.1 TEA; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (d, J=7 Hz, 3 H) 1.98 - 2.18 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.60 - 3.74 (m, 2 H) 3.76 - 3.86 (m, 3 H) 3.97 (t, J=10 Hz, 1 H) 4.92 (m, 1 H) 5.11 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.73 (br s, 1 H) 8.50 - 8.63 (m, 1 H) 8.78 (s, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 401[M+1]+; t=1.41분 - 실시예 101(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (d, J=7 Hz, 3 H) 1.98 - 2.18 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.60 - 3.74 (m, 2 H) 3.76 - 3.86 (m, 3 H) 3.97 (t, J=10 Hz, 1 H) 4.92 (m, 1 H) 5.11 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.73 (br s, 1 H) 8.50 - 8.63 (m, 1 H) 8.78 (s, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 401[M+1]+; t=1.41분 - 실시예 102(미지의 절대 배열)
일반적으로 실시예 99에 기재된 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 적절한 포름아미드와 반응시켜 표 IV의 실시예 103 내지 108을 제공하였다.
[표 V]
실시예 109 및 실시예 110: 2-((3-(((S)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-(((R)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 99의 일반적인 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(150 mg)(실시예 1의 단계 4) 및 N-(3-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(119 mg)(중간체 64)는 2-((3-(((S)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((3-(((R)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((3-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)(192 mg)을 제공하였다.
141 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 66 mg의 제1 용리 이성질체 및 60 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AD, 20 μm, 76x230 mm; 액체 상: 헵탄 40/에틸 알코올 60 / 0.1 TEA; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 1.98 (br d, J=14 Hz, 1 H), 2.06 (dd, J=14, 7 Hz, 1 H), 2.85 - 3.04 (m, 1 H), 3.47 (t, J=9 Hz, 1 H), 3.89 (br d, J=10 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 4.11 - 4.42 (m, 3 H), 4.71 - 4.83 (m, 1 H), 5.04 - 5.15 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.94 - 8.15 (m, 1 H), 8.62 - 8.78 (m, 1 H), 8.81 (s, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 441[M+1]+; t=1.59분 - 실시예 109(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 1.97 (br d, J=14 Hz, 1 H), 2.07 (dd, J=14, 7 Hz, 1 H), 2.87 - 3.00 (m, 1 H), 3.48 (t, J=9 Hz, 1 H), 3.90 (d, J=10 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 4.11 - 4.38 (m, 3 H), 4.72 - 4.86 (m, 1 H), 5.04 - 5.14 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.91 - 8.15 (m, 1 H), 8.59 - 8.77 (m, 1 H), 8.82 (s, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 441[M+1]+; t=1.59분 - 실시예 110(미지의 절대 배열)
실시예 111 및 실시예 112: 2-((1-(메틸-d3)-3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-(메틸-d3)-3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 99의 일반적인 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(250 mg)(실시예 1의 단계 4) 및 N-(1-(메틸-d3)-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)(175 mg)(중간체 54)는 2-((1-(메틸-d3)-3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-(메틸-d3)-3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((1-(메틸-d3)-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)(242 mg)을 제공하였다.
242 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 112 mg의 제1 용리 이성질체 및 122 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 230x100 mm; 액체 상: 메탄올 30/에틸 알코올 70 / 0.1 TEA; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7 Hz, 3 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.93 (sept, J= 8 Hz, 1 H) 3.48 (t, J=8Hz, 1 H) 3.68 - 3.76 (m, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 3 H) 4.17 (t, J=10 Hz, 1 H) 4.22 (t, J=8 Hz, 1 H) 4.25 - 4.37 (m, 1 H) 4.72 - 4.85 (m, 1 H) 5.11 (m, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.95 - 8.16 (m, 1 H) 8.65 - 8,83 (m, 1 H) 8.82 (s, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 413[M+1]+; t=1.46분- 실시예 111(미지의 절대 배열).
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7 Hz, 3 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.93 (sept, J= 8 Hz, 1 H) 3.48 (t, J=8Hz, 1 H) 3.68 - 3.76 (m, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 3 H) 4.17 (t, J=10 Hz, 1 H) 4.22 (t, J=8 Hz, 1 H) 4.25 - 4.37 (m, 1 H) 4.72 - 4.85 (m, 1 H) 5.11 (m, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.95 - 8.16 (m, 1 H) 8.65 - 8,83 (m, 1 H) 8.82 (s, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 413[M+1]+; t=1.46분- 실시예 112(미지의 절대 배열).
실시예 113: 2-((3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 99의 일반적인 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(150 mg)(실시예 1의 단계 4) 및 N-(3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(111 mg)(중간체 53)는 2-((3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(115 mg)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55 - 0.75 (m, 4 H), 1.06 (d, J=7 Hz, 3 H), 2.93 (spt, J=7 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.47 (t, J=9 Hz, 1 H), 3.68 (t, J=5 Hz, 2 H), 4.04 - 4.13 (m, 3 H), 4.16 (t, J=9 Hz, 1 H), 4.23 (br t, J=8 Hz, 1 H), 4.25 - 4,35 (m, 1 H), 4.79 (br q, J=8 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.96 - 8.15 (m, 1 H), 8.65 - 8,80 (m, 1 H), 8.81 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 424[M+1]+; t=1.6분
실시예 114 및 실시예 115: 2-((3-(((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-(((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 2-((3-(((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-(((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
실시예 99의 일반적인 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(200 mg)(실시예 1의 단계 4) 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드와 N-(1-(메틸-d3)-3-(((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드의 라세미 혼합물(306 mg)(중간체 65)은 2-((3-(((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((3-(((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(362 mg)을 제공하였다. MS(방법 B) m/z 667 [M+1]+; t=3.56분.
단계 2: 2-((3-(((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-(((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
THF(3 eq.) 중 1.6 mL의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3 M을 0℃에서 2-((3-(((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((3-(((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(362 mg)(1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반한 후 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5% 내지 20%의 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 192 mg의 2-((3-(((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((3-(((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((3-((트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
111 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 46 mg의 제1 용리 이성질체 및 44 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Lux 아밀로오스-1, 5 μm, 250x30 mm; 액체 상: 헵탄20/에틸 알코올 80 / 0.1 TEA; 유량: 40 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7 Hz, 3 H) 2.92 (m, 1 H) 3.48 (t, J=8 Hz, 1 H) 3.58 (br d, J=8 Hz, 1 H) 3.81 (br d, J=10 Hz, 1 H) 3.87 - 3.94 (m, 1 H) 3.97 (br dd, J=10, 4 Hz, 1 H) 4.17 (br t, J=8 Hz, 1 H) 4.23 (br t, J=8 Hz, 1 H) 4.27 - 4.36 (m, 2 H) 4.72 - 4.83 (m, 2 H) 5.26 (d, J=3 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.93 - 8.22 (m, 1 H) 8.67 - 8.90 (m, 1 H) 8.81 (s, 1H) ; MS(방법 B) m/z 429[M+1]+; t=1.30분 - 실시예 114(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7 Hz, 3 H) 2.92 (m, 1 H) 3.48 (t, J=8 Hz, 1 H) 3.58 (br d, J=8 Hz, 1 H) 3.81 (br d, J=10 Hz, 1 H) 3.87 - 3.94 (m, 1 H) 3.97 (br dd, J=10, 4 Hz, 1 H) 4.17 (br t, J=8 Hz, 1 H) 4.23 (br t, J=8 Hz, 1 H) 4.27 - 4.36 (m, 2 H) 4.72 - 4.83 (m, 2 H) 5.26 (d, J=3 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.93 - 8.22 (m, 1 H) 8.67 - 8.90 (m, 1 H) 8.81 (s, 1H) ; MS(방법 B) m/z 429[M+1]+; t=1.30분 - 실시예 115(미지의 절대 배열)
실시예 116 및 실시예 117: 2-((3-(((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-(((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 114에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(200 mg)(실시예 87의 단계 5)로 대체하여, 117 mg의 2-((3-(((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((3-(((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((3-((트랜스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 수득하였다.
117 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 50 mg의 제1 용리 이성질체 및 54 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 350x76 mm; 액체 상: 헵탄 50/에틸 알코올 50 / 0.1 TEA; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (d, J=7 Hz, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 3.55 (d, J=9 Hz, 1 H), 3.66 (dd, J=11, 5 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=10 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J=9, 4 Hz, 1 H), 3.92 - 4.02 (m, 2 H), 4.26 - 4.30 (m, 1 H), 4.80 (d, J=3 Hz, 1 H), 4.86 - 5.04 (m, 1 H), 5.26 (d, J=4 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.60 (br s, 1 H), 8.78 (s, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 417[M+1]+; t=1.28분- 실시예 116(미지의 절대 배열).
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (d, J=7 Hz, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.54 (br d, J=9 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J=11, 5 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=10 Hz, 1 H), 3.85 (dd, J=9, 4 Hz, 1 H), 3.92 - 4.03 (m, 2 H), 4.22 - 4.30 (m, 1 H), 4.79 (d, J=4 Hz, 1 H), 4.87 - 5.01 (m, 1 H), 5.28 (d, J=4 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.75 (br s, 1 H), 8.52 - 8.73 (m, 1 H), 8.78 (s, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 417[M+1]+; t=1.28분- 실시예 117(미지의 절대 배열).
실시예 118 및 실시예 119: 2-((3-(((S)-2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-(((R)-2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 99에 기재된 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(90 mg)(실시예 1의 단계 4)로 대체하여, 56 mg의 2-((3-(((S)-2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((3-(((R)-2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴)로 지칭됨)을 수득하였다.
56 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 17 mg의 제1 용리 이성질체 및 27 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 230x100 mm; 액체 상: 헵탄 20/에틸 알코올 80 / 0.1 TEA; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H), 2.84 - 2.97 (m, 1 H), 3.47 (t, J=9 Hz, 1 H), 4.10 - 4.41 (m, 4 H), 4.57 (t, J=7 Hz, 1 H), 4.74 - 4.83 (m, 1 H), 4.96 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.89 - 8.20 (m, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.86 - 9.00 (m, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 427[M+1]+; t=1.54분- 실시예 118(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H), 2.84 - 3.01 (m, 1 H), 3.48 (t, J=9 Hz, 1 H), 4.11 - 4.39 (m, 4 H), 4.58 (t, J=7 Hz, 1 H), 4.74 - 4.84 (m, 1 H), 4.96 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.96 - 8.18 (m, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.85 - 9.02 (m, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 427[M+1]+; t=1.55분- 실시예 119(미지의 절대 배열)
실시예 120 및 실시예 121: (S)-2-((3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 (R)-2-((3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 99에 기재된 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 2-(메틸설포닐)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-6-카보니트릴(250 mg)(실시예 80의 단계 1)로 대체하여, 185 mg의 (S)-2-((3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 (R)-2-((3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((3-((2,2-디메틸옥세탄-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 수득하였다.
185 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 77 mg의 제1 용리 이성질체 및 77 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 350x76 mm; 액체 상: 헵탄 70/에틸 알코올 30 / 0.1 TEA; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H), 3.42 - 3.58 (m, 2 H), 4.05 (br dd, J=12, 5 Hz, 2 H), 4.19 - 4.44 (m, 1 H), 4.57 (t, J=7 Hz, 1 H), 4.66 - 4.79 (m, 1 H), 4.84 - 5.08 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 8.70 - 8.93 (m, 2 H). MS(방법 B) m/z 427 [M+1]+; t=1.50분 - 실시예 120(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 3 H) 1.43 (s, 3 H) 1.84 (d, J=8 Hz, 2 H) 2.50 - 2.65 (m 부분적으로 감춰짐, 2 H) 3.50 (t, J=8 Hz, 2 H) 4.05 (d, J=8 Hz, 2 H) 4.31 (t, J=6 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=7 Hz, 1 H) 4.65 - 4.80 (m, 1 H) 4.96 (t, J=6 Hz, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.73 - 7.95 (m, 1 H) 8.71 - 8.92 (m, 2 H). MS(방법 B) m/z 427 [M+1]+; t=1.49분 - 실시예 121(미지의 절대 배열)
실시예 122: 2-((3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 99의 일반적인 절차에 따라, 2-(메틸설포닐)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-6-카보니트릴(170 mg)(실시예 80의 단계 1) 및 N-(3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(107 mg)(중간체 53)는 87 mg의 2-((3-시클로프로폭시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 - 실시예 122를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.55 - 0.77 (m, 4 H), 1.75 - 1.90 (m, 2 H), 2.49 - 2.66 (m 부분적으로 감춰짐, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.49 (br t, J=12 Hz, 2 H), 3.67 (t, J=5 Hz, 2 H), 3.96 - 4.18 (m, 5 H), 4.71 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.76 - 8.00 (m, 1 H), 8.56 - 8.74 (m, 1 H), 8.79 (s, 1 H). MS(방법 B) m/z 424 [M+1]+; t=1.51분.
실시예 123: 2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 99의 일반적인 절차에 따라, 2-(메틸설포닐)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-6-카보니트릴(120 mg)(실시예 80의 단계 1) 및 (1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(79 mg)(중간체 26)는 81 mg의 2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 - 실시예 123을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 (br dd, J=12, 3 Hz, 2 H) 2.53 - 2.66 (m, 2 H) 3.41 - 3.59 (m, 2 H) 4.05 (br dd, J=11, 4 Hz, 2 H) 4.57 (dd, J=8, 5 Hz, 2 H) 4.71 (m, 1 H) 4.81 (t, J=7 Hz, 2 H) 5.29 - 5.36 (m, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.82 (br s, 1 H) 8.67 - 8.96 (m, 1 H) 8,81 (s, 1H); MS(방법 B) m/z 399 [M+1]+; t=1.33분.
실시예 124 및 실시예 125: 2-((1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 99의 일반적인 절차에 따라, 2-(메틸설포닐)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-6-카보니트릴(400 mg)(실시예 80의 단계 1) 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 트랜스)(280 mg)(중간체 21)는 327 mg의 2-((1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((1-(메틸-d3)-3-((트랜스-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
327 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 137 mg의 제1 용리 이성질체 및 149 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 230x100 mm; 액체 상: 헵탄 60/에틸 알코올 40 / 0.1 TEA; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (d, J=6 Hz, 3 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H) 2.52 - 2.66 (m, 2 H) 3.44 - 3.56 (m, 2 H) 4.05 (br dd, J=11, 4 Hz, 2 H) 4.41 (dd, J=7, 6 Hz, 1 H) 4.66 (t, J=7 Hz, 1 H) 4.64 - 4.75 (m, 1 H) 4.79 (quin, J=6 Hz, 1 H) 4.87 - 4.92 (m, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.82 (br s, 1 H) 8.70 - 8.95 (m, 1 H) 8.81 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 413 [M+1]+; t=1.43분 - 실시예 124(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (d, J=6 Hz, 3 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H) 2.52 - 2.66 (m, 2 H) 3.44 - 3.56 (m, 2 H) 4.05 (br dd, J=11, 4 Hz, 2 H) 4.41 (dd, J=7, 6 Hz, 1 H) 4.66 (t, J=7 Hz, 1 H) 4.64 - 4.75 (m, 1 H) 4.79 (quin, J=6 Hz, 1 H) 4.87 - 4.92 (m, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.82 (br s, 1 H) 8.70 - 8.95 (m, 1 H) 8.81 (s, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 413 [M+1]+; t=1.43분 - 실시예 125(미지의 절대 배열).
실시예 126 및 실시예 127: (R)-2-((3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 (S)-2-((3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 99에 기재된 절차에 따라, 2,2-(메틸설포닐)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-6-카보니트릴(200 mg)(실시예 80의 단계 1) 및 N-(3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(중간체 63)는 145 mg의 (R)-2-((3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 (S)-2-((3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((3-시클로프로폭시-1-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
134 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 57 mg의 제1 용리 이성질체 및 63 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralcel OD-H, 5 μm, 250x30 mm; 액체 상: 헵탄 70/에틸 알코올 30 / 0.1 TEA; 유량: 40 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54 - 0.79 (m, 4 H), 1.40 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.85 (br d, J=11 Hz, 2 H), 2.50 - 2.70 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.42 - 3.71 (m, 4 H), 3.98 - 4.17 (m, 3 H), 4.24 - 4.41 (m, 1 H), 4.59 - 4.77 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.83 - 8.02 (m, 1 H), 8.58 - 8.75 (m, 1 H), 8.80 (s, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 438 [M+1]+; t=1.62분 - 실시예 126(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.58 - 0.74 (m, 4 H), 1.39 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.85 (br d, J=10 Hz, 2 H), 2.52 - 2.67 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.42 - 3.73 (m, 4 H), 3.99 - 4.16 (m, 3 H), 4.35 (dq, J=13, 7 Hz, 1 H), 4.60 - 4.76 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.84 - 8.04 (m, 1 H), 8.58 - 8.76 (m, 1 H), 8.80 (s, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 438 [M+1]+; t=1.62분 - 실시예 127(미지의 절대 배열)
실시예 128: 2-((1-(1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 99에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(150 mg)(실시예 1의 단계 4) 및 N-(1-(1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(중간체 62)는 170 mg의 2-((1-(1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 - 실시예 128을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H) 1.23 - 1.43 (m, 3 H) 2.82 - 3.03 (m, 1 H) 3.16 - 3.26 (m, 3 H) 3.39 - 3.53 (m, 2 H) 3.53 - 3.64 (m, 1 H) 4.04 - 4.23 (m, 2 H) 4.23 - 4.40 (m, 2 H) 4.54 - 4.65 (m, 2 H) 4.67 - 4.80 (m, 1 H) 4.77 - 4.89 (m, 2 H) 5.34 (qt, J=6 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.91 - 8.17 (m, 1 H) 8.75 - 9.00 (m, 1 H) 8.82 (s, 1H); MS(방법 B) m/z 454 [M+1]+; t=1.56분.
실시예 129 및 실시예 130: 7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-2-((1-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-2-((1-((R)-1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 99에 기재된 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(150 mg)(실시예 87의 단계 5) 및 N-(1-(1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(중간체 62)는 160 mg의 7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-2-((1-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-2-((1-((R)-1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-2-((1-(1-메톡시프로판-2-일)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
156 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 67 mg의 제1 용리 이성질체 및 68 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Whelk 01 SS, 10 μm, 250x76.5 mm; 액체 상: 헵탄 20/에틸 알코올 80 / 0.1 TEA; 유량: 300 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.56 (d, J=7 Hz, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 3.50 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J=10, 7 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 4.01 (t, J=10 Hz, 1 H), 4.24 - 4.38 (m, 1 H), 4.53 - 4.62 (m, 2 H), 4.76 - 4.92 (m, 3 H), 5.34 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.74 (br s, 1 H), 8.80 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 442 [M+1]+; t=1.51분 - 실시예 129(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.56 (d, J=7 Hz, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 3.50 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J=10, 7 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J=11, 5 Hz, 1 H), 4.01 (t, J=10 Hz, 1 H), 4.25 - 4.39 (m, 1 H), 4.51 - 4.64 (m, 2 H), 4.75 - 4.96 (m, 3 H), 5.33 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.74 (br s, 1 H), 8.80 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 442 [M+1]+; t=1.52분 - 실시예 130(미지의 절대 배열)
실시예 131: 2-((3-(((3S,4R)-4-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-(((3R,4S)-4-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(본원에서 2-((3-((시스-4-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)
실시예 99의 일반적인 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(45 mg)(실시예 87의 단계 5) 및 N-(1-(메틸-d3)-3-((4-옥소테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)(37 mg)(중간체 66)는 2-((3-(((3S,4R)-4-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((3-(((3R,4S)-4-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 3 H), 1.61 (br d, J=7 Hz, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 3.55 (d, J=8 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=8 Hz, 1 H), 3.71 (dd, J=11, 5 Hz, 1 H), 3.79 (br dd, J=10, 3 Hz, 1 H), 4.02 (br t, J=10 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.99 - 5.12 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.95 (br s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 9.21 - 9.47 (m, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 431[M+1]+; t=1.36분
실시예 132 및 실시예 133: 2-((3-(시스-3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-(트랜스-3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 99의 일반적인 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(150 mg)(실시예 87의 단계 5) 및 N-(3-(3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(138 mg)(중간체 68)는 90 mg의 시스 및 트랜스 2-((3-(3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물을 제공하였다.
90 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 31 mg의 제1 용리 이성질체 및 14 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AD-H, 5 μm, 250x30 mm; 액체 상: 헵탄 90/에틸 알코올 10 / 0.1 TEA; 유량: 45 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (br s, 3 H), 0.90 (br s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.56 (d, J=8 Hz, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 3.24 (br s, 1 H), 3.66 (br dd, J=11, 5 Hz, 1 H), 3.94 - 3.99 (m, 1 H), 4.00 (s, 1 H), 4.70 - 4.76 (m, 1 H), 4.90 - 5.02 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 8.39 (br s, 1 H), 8.78 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 457[M+1]+; t=1.63분 - 실시예 132(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (br s, 3 H), 0.97 (br s, 3 H), 1.03 (br s, 3 H), 1.04 ( br s, 3 H), 1.56 (d, J=7 Hz, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.40 (d, J=4 Hz, 1 H), 3.66 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 3.96 (t, J=10 Hz, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 4.74 (d, J=4 Hz, 1 H), 4.89 - 5.05 (m, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.71 (br s, 1 H), 8.45 (br s, 1 H), 8.78 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 457[M+1]+; t=1.62분 - 실시예 133(미지의 절대 배열)
실시예 134 및 실시예 135: 2-((3-(3-히드록시-2,2-디메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(이성질체 1) 및 2-((3-(3-히드록시-2,2-디메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(이성질체 2)
실시예 99의 일반적인 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(226 mg)(실시예 87의 단계 5) 및 N-(3-(3-히드록시-2,2-디메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(186 mg)(중간체 61)는 260 mg의 이성질체 혼합물을 제공하였다.
241 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 124 mg의 제1 용리 이성질체 및 117 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 230x100 mm; 액체 상: 헵탄 80/에틸 알코올 20/0.1 TEA에 이어서 헵탄 20/에틸 알코올 80/0.1 TEA; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.56 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.85 (dt, J=12, 8 Hz, 1 H), 2.49 - 2.59 (m 부분적으로 감춰짐, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.40 - 3.50 (m, 1 H), 3.66 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 3.97 (t, J=10 Hz, 1 H), 4.18 (t, J=8 Hz, 1 H), 4.81 (d, J=6 Hz, 1 H), 4.86 - 5.00 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.45 (br s, 1 H), 8.78 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 429 [M+1]+; t=1.45분 - 실시예 134
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.56 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.85 (dt, J=11, 8 Hz, 1 H), 2.51 (s, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 3.65 (dd, J=11, 5 Hz, 1 H), 3.97 (t, J=10 Hz, 1 H), 4.18 (t, J=8 Hz, 1 H), 4.80 (d, J=6 Hz, 1 H), 4.87 - 5.00 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.45 (br s, 1 H), 8.78 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 429 [M+1]+; t=1.45분 - 실시예 135
실시예 136 및 실시예 137: 2-((3-(((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-(((3R,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 114(단계 1 및 단계 2)에 기재된 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(50 mg)(실시예 87의 단계 5)로 대체하고, N-(3-(((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(3-(((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)를 N-(1-(메틸-d3)-3-(((3R,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(((3S,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미)(80 mg)(중간체 67)로 대체하여, 27 mg의 2-((3-(((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((3-(((3R,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((3-((시스-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 수득하였다.
27 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 11 mg의 제1 용리 이성질체 및 11 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 i-아밀로오스-3, 5 μm, 250x30 mm; 액체 상: 헵탄 60/에틸 알코올 40 / 0.1 TEA; 유량: 1 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 (d, J=7 Hz, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 3.54 - 3.60 (m, 1 H), 3.70 (dd, J=11, 5 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J=10, 4 Hz, 1 H), 3.84 - 3.90 (m, 1 H), 3.96 - 4.08 (m, 2 H), 4.27 - 4.34 (m, 1 H), 4.81 - 4.88 (m, 1 H), 4.99 - 5.08 (m, 1 H), 5.10 (br d, J=7 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 9.13 (br s, 1 H); MS(방법 B) m/z 417[M+1]+; t=1.28분 - 실시예 136(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 (d, J=7 Hz, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 3.70 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J=10, 4 Hz, 1 H), 3.83 - 3.91 (m, 1 H), 3.97 - 4.08 (m, 2 H), 4.28 - 4.34 (m, 1 H), 4.81 - 4.87 (m, 1 H), 5.00 - 5.08 (m, 1 H), 5.10 (br d, J=8 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.91 (br s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 9.14 (br s, 1 H); MS(방법 B) m/z 417[M+1]+; t=1.28분 - 실시예 137(미지의 절대 배열)
실시예 138: (S)-2-((1-(2-히드록시에틸)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
실시예 99의 일반적인 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(200 mg)(실시예 87의 단계 5) 및 N-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(251 mg)(중간체 59)는 280 mg의 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 556[M+1]+; t=3.19분.
단계 2: (S)-2-((1-(2-히드록시에틸)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
1.51 mL의 1 N 테트라부틸암모늄 플루오라이드 THF 용액(3 eq.)을 0℃에서 14 mL의 THF 중 280 mg(1 eq.)의 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 교반하면서 50 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 포화 염화암모늄 용액으로 희석하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 5 내지 20%의 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 188 mg의 (S)-2-((1-(2-히드록시에틸)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 - 실시예 138을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (d, J=7 Hz, 3 H) 1.59 - 1.74 (m, 2 H) 1.98 (br d, J=12 Hz, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.42 (br t, J=9 Hz, 2 H) 3.56 - 3.76 (m, 3 H) 3.79 - 3.92 (m, 2 H) 3.92 - 4.12 (m, 3 H) 4.65 (m, 1 H) 4.83 (t, J=5 Hz, 1 H) 4.87 - 4.99 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.83 (br s, 1 H) 8.48 - 8.67 (m, 1 H) 8.79 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 442[M+1]+; t=1.30분.
실시예 139: (S)-2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
실시예 99의 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(260 mg)(실시예 87의 단계 5) 및 N-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(302 mg)(중간체 60)는 133 mg의 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다. MS(방법 A) m/z 528[M+1]+; t=3.04분.
단계 2: (S)-2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
실시예 138 단계 2의 절차에 따라, 133 mg의 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴은 42 mg의 (S)-2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 - 실시예 139를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (d, J=7 Hz, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 3.60 - 3.72 (m, 3 H) 3.95 (t, J=6 Hz, 2 H) 4.01 (t, J=10 Hz, 1 H) 4.57 (br t, J=6 Hz, 2 H) 4.76 - 4.85 (m, 3 H) 4.82 - 4.95 (m, 1 H) 5.33 (quin, J=6 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.81 (br s, 1 H) 8.62 - 8.77 (m, 1 H) 8.79 (s, 1 H) ; MS(방법 B) m/z 414[M+1]+; t=1.22분.
실시예 140 및 실시예 141: 2-((3-((1S,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-((1R,2S)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
120 mg(1.1 eq.)의 tert-부틸이미노-트리(피롤리디노)포스포란(BTPP)을 5 mL의 아세토니트릴 중 102 mg(0.95 eq.)의 (2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(실시예 1의 단계 4) 및 80 mg(1 eq.)의 N-(3-(2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 시스)(중간체 69)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 2 mL의 메탄올 및 2.5 mL의 7 N 메탄올성 암모니아 용액에서 취하고, 30분 동안 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 114 mg의 2-((3-((1S,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((3-((1R,2S)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((3-(시스-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
100 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 38 mg의 제1 용리 이성질체 및 36 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AD, 20 μm, 300x76 mm; 액체 상: 헵탄 30/에틸 알코올 70 / 0.1 TEA; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.67 - 1.90 (m, 2 H), 1.94 - 2.15 (m, 2 H), 2.89 - 3.05 (m, 1 H), 3.51 (t, J=9 Hz, 1 H), 4.21 (br t, J=9 Hz, 1 H), 4.26 - 4.31 (m, 1 H), 4.37 - 4.51 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.74 - 4.92 (m, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 8.16 - 8.43 (m, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 9.27 - 9.50 (m, 1 H); MS(방법 B) m/z 427 [M+1]+; t=1.49분 - 실시예 140(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.67 - 1.90 (m, 2 H), 1.94 - 2.15 (m, 2 H), 2.89 - 3.05 (m, 1 H), 3.51 (t, J=9 Hz, 1 H), 4.21 (br t, J=9 Hz, 1 H), 4.26 - 4.31 (m, 1 H), 4.37 - 4.51 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.74 - 4.92 (m, 1 H) , 5.36 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 8.16 - 8.43 (m, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 9.27 - 9.50 (m, 1 H); MS(방법 B) m/z 427 [M+1]+; t=1.50분 - 실시예 141(미지의 절대 배열)
실시예 142, 실시예 143 및 실시예 144: 2-((3-((1S,2S)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 140의 일반적인 절차에 따라, (2-메틸설포닐-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(120 mg)(실시예 1의 단계 4) 및 N-(3-(2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 트랜스)(89 mg)(중간체 70)는 104 mg의 2-((3-((1S,2S)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((3-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((3-(트랜스-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.23 (br s, 3 H), 1.39 - 1.62 (m, 2 H), 1.67 - 1.76 (m, 1 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 2.86 - 3.00 (m, 1 H), 3.47 (t, J=9 Hz, 1 H), 4.17 (t, J=9 Hz, 1 H), 4.22 (t, J=8 Hz, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.55 - 4.68 (m, 1 H), 4.75 - 4.82 (m, 1 H), 5.06 (s, 0,52 H), 5.07 (s, 0,48 H), 7.46 (s, 1 H), 8.06 (br s, 1 H), 8.65 (br s, 1 H), 8.82 (s, 1 H) ; MS(방법 D) m/z 427 [M+1]+; t=1.10분 -실시예 142
94 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 41 mg의 제1 용리 이성질체 및 47 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 230x100 mm; 액체 상: 헵탄 50/에틸 알코올 50 / 0.1 TEA에 이어서 헵탄 20/에틸 알코올 80 / 0.1 TEA; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.85 - 3.00 (m, 1 H), 3.48 (t, J=9 Hz, 1 H), 4.17 (t, J=9 Hz, 1 H), 4.23 (t, J=8 Hz, 1 H), 4.28 - 4.41 (m, 1 H), 4.64 (t, J=8 Hz, 1 H), 4.73 - 4.88 (m, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 8.06 (br s, 1 H), 8.65 (br s, 1 H), 8.82 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 427 [M+1]+; t=1.48분 - 실시예 143(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.85 - 3.00 (m, 1 H), 3.48 (t, J=9 Hz, 1 H), 4.17 (t, J=9 Hz, 1 H), 4.23 (t, J=8 Hz, 1 H), 4.28 - 4.41 (m, 1 H), 4.64 (t, J=8 Hz, 1 H), 4.73 - 4.88 (m, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 8.06 (br s, 1 H), 8.65 (br s, 1 H), 8.82 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 427 [M+1]+; t=1.48분 - 실시예 144(미지의 절대 배열)
실시예 145, 실시예 146 및 실시예 147: 2-((3-((1S,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-((1R,2S)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 140의 일반적인 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(95 mg)(실시예 87의 단계 5) 및 N-(3-(2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 시스)(81 mg)(중간체 69)는 104 mg의 2-((3-((1S,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((3-((1R,2S)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((3-(시스-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 3 H), 1.60 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.71 - 1.90 (m, 2 H), 1.94 - 2.12 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.70 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 4.02 (br t, J=10 Hz, 1 H), 4.54 - 4.62 (m, 1 H), 4.98 - 5.13 (m, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.89 (br s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 9.04 - 9.32 (br s, 1 H); MS(방법 D) m/z 415 [M+1]+; t=1.06분 - 실시예 145(미지의 절대 배열).
94 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 42 mg의 제1 용리 이성질체 및 43 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 230x100 mm; 액체 상: 헵탄 70/에틸 알코올 30/0.1 TEA; 유량: 1 mL/분); 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 3 H), 1.61 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.68 - 1.91 (m, 2 H), 1.93 - 2.19 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.71 (dd, J=11, 5 Hz, 1 H), 4.02 (t, J=10 Hz, 1 H), 4.50 - 4.64 (m, 1 H), 4.89 - 5.15 (m, 1 H), 5.30 (br s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.90 (br s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 9.21 (br s, 1 H); MS(방법 B) m/z 415 [M+1]+; t=1.45분 - 실시예 146(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 3 H), 1.61 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.68 - 1.91 (m, 2 H), 1.93 - 2.19 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.71 (dd, J=11, 5 Hz, 1 H), 4.02 (t, J=10 Hz, 1 H), 4.50 - 4.64 (m, 1 H), 4.89 - 5.15 (m, 1 H), 5.30 (br s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.90 (br s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 9.21 (br s, 1 H); ); MS(방법 B) m/z 415 [M+1]+; t=1.45분 -실시예 147(미지의 절대 배열)
실시예 148, 실시예 149 및 실시예 150: 2-((3-((1S,2S)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 140의 일반적인 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(115 mg)(실시예 87의 단계 5) 및 N-(3-(2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(라세미 트랜스)(89 mg)(중간체 70)는 112 mg의 2-((3-((1S,2S)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((3-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((3-(트랜스-2-히드록시-2-메틸시클로부톡시)-1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (s, 3 H), 1.34 - 1.61 (m, 2 H), 1.55 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.64 - 1.76 (m, 1 H), 1.98 - 2.14 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.65 (dd, J=11, 5 Hz, 1 H), 3.97 (t, J=10 Hz, 1 H), 4.62 (t, J=8 Hz, 1 H), 4.85 - 4.99 (m, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.48 (br s, 1 H), 8.77 (s, 1 H); MS(방법 D) m/z 415 [M+1]+; t=1.06분 - 실시예 148.
99 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 44 mg의 제1 용리 이성질체 및 43 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY-H, 20 μm, 250 X 4.6 mm; 액체 상: 헵탄 70/에틸 알코올 30 / 0.1 TEA; 유량: 1 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (s, 3 H), 1.36 - 1.62 (m, 2 H), 1.56 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.63 - 1.75 (m, 1 H), 1.99 - 2.14 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.66 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 3.97 (t, J=10 Hz, 1 H), 4.62 (t, J=8 Hz, 1 H), 4.83 - 5.00 (m, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.49 (br s, 1 H), 8.78 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 415 [M+1]+; t=1.44분 - 실시예 149(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (s, 3 H), 1.36 - 1.62 (m, 2 H), 1.56 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.63 - 1.75 (m, 1 H), 1.99 - 2.14 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.66 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 3.97 (t, J=10 Hz, 1 H), 4.62 (t, J=8 Hz, 1 H), 4.83 - 5.00 (m, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.49 (br s, 1 H), 8.78 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 415 [M+1]+; t=1.44분 - 실시예 150(미지의 절대 배열)
실시예 151, 실시예 152 및 실시예 153: 2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
실시예 139의 일반적인 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(200 mg)(실시예 87의 단계 5) 및 N-[1-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-3-테트라히드로푸란-3-일옥시-피라졸-4-일]포름아미드(라세미)(242 mg)(중간체 71)는 311 mg의 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물을 제공하였다. MS(방법 E) m/z 542 [M+1]+; t=1.77분.
단계 2: 2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
1.72 mL의 1 N 테트라부틸암모늄 플루오라이드 THF 용액(3 eq.)을 0℃에서 20 mL의 THF 중 311 mg(1 eq.)의 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 교반하면서 50 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 포화 염화암모늄 용액으로 희석하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 중 0 내지 5%의 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 221 mg의 2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 이성질체 혼합물의 이성질체 혼합물(본원에서 2-((1-(2-히드록시에틸)-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((S)-1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.97 - 2.17 (m, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.58 - 3.75 (m, 4 H), 3.76 - 3.90 (m, 3 H), 3.94 - 4.06 (m, 3 H), 4.83 (t, J=5 Hz, 1 H), 4.85 - 4.97 (m, 1 H), 5.07 - 5.17 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.82 (br s, 1 H), 8.58 (br s, 1 H), 8.78 (s, 1 H); MS(방법 D) m/z 428 [M+1]+; t=0.87분 - 실시예 151.
210 mg의 이성질체 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 96 mg의 제1 용리 이성질체 및 95 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 230x100 mm; 액체 상: 헵탄 70/에틸 알코올 30/0.1 TEA; 유량: 1 mL/분); 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.97 - 2.17 (m, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.58 - 3.75 (m, 4 H), 3.76 - 3.90 (m, 3 H), 3.94 - 4.06 (m, 3 H), 4.83 (t, J=5 Hz, 1 H), 4.85 - 4.97 (m, 1 H), 5.07 - 5.17 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.82 (br s, 1 H), 8.58 (br s, 1 H), 8.78 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 428 [M+1]+; t=1.26분 - 실시예 152(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.97 - 2.17 (m, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.58 - 3.75 (m, 4 H), 3.76 - 3.90 (m, 3 H), 3.94 - 4.06 (m, 3 H), 4.83 (t, J=5 Hz, 1 H), 4.85 - 4.97 (m, 1 H), 5.07 - 5.17 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.82 (br s, 1 H), 8.58 (br s, 1 H), 8.78 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 428 [M+1]+; t=1.26분 - 실시예 153(미지의 절대 배열)
실시예 154: (S)-2-((2-시클로프로폭시-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 메틸 (S)-4-((6-시아노-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-시클로프로폭시벤조에이트의 제조
실시예 99의 일반적인 절차에 따라, (S)-7-(1-메톡시프로판2-일)-2-(메틸설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(300 mg)(실시예 87의 단계 5) 및 메틸 3-(시클로프로폭시)-4-포름아미도-벤조에이트(240 mg)(중간체 34)는 415 mg의 메틸 (S)-4-((6-시아노-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-시클로프로폭시벤조에이트를 제공하였다. MS(방법 E) m/z 422 [M+1]+; t=1.16분.
단계 2: (S)-2-((2-시클로프로폭시-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
디에틸에테르 중 1.64 mL(5 eq.)의 메틸 마그네슘 브로마이드 3 M을 0℃에서 25 mL의 테트라히드로푸란 중 415 mg(1 eq.) 메틸 (S)-4-((6-시아노-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-시클로프로폭시벤조에이트의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고, 이어서 디에틸에테르 중 또 다른 3 eq.의 메틸 마그네슘 브로마이드 3 M을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 디에틸에테르 중 3개의 다른 당량의 메틸 마그네슘 브로마이드 3 M(총 17 eq.)을 3회 첨가하였다(반응을 완료할 때까지). 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고 100 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 0 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 198 mg의 (S)-2-((2-시클로프로폭시-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-(1-메톡시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 - 실시예 154를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 - 0.85 (m, 4 H), 1.46 (s, 6 H), 1.60 (d, J=7 Hz, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 3.70 (dd, J=10, 5 Hz, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 1 H), 4.01 (t, J=10 Hz, 1 H), 4.85 - 4.97 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 7.06 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.47 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.10 (d, J=1 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 413 [M+1]+; t=1.05분.
실시예 155 및 실시예 156: 2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 99의 일반적인 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 트랜스)(230 mg)(실시예 83 및 84의 단계 4) 및 N-(1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(143 mg)(중간체 26)는 198 mg의 2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(본원에서 2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(트랜스-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
188 mg의 라세미 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 73 mg의 제1 용리 이성질체 및 79 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak IC, 20 μm, 350x76 mm; 액체 상: (헵탄 + 0.1 TEA) 30/(에틸 알코올 + 0.1 TEA) 70; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.56 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.85 (m, 1 H), 2.68 (m, 2 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.46 - 3.59 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 4.01 - 4.10 (m, 1 H), 4.18 - 4.38 (m, 1 H), 4.48 - 4.68 (m, 2 H), 4.71 - 4.92 (m, 2 H), 5.32 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.90 (br s, 1 H); MS(방법 B) m/z 413 [M+1]+; t=1.41분 -실시예 155(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.56 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.85 (br dd, J=12, 3 Hz, 1 H), 2.68 (m, 2 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.46 - 3.59 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=12, 5 Hz, 1 H), 4.01 - 4.10 (m, 1 H), 4.18 - 4.38 (m, 1 H), 4.48 - 4.68 (m, 2 H), 4.71 - 4.92 (m, 2 H), 5.32 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 8.83 (br s, 1 H), 8.90 (s, 1 H); MS(방법 B) m/z 413 [M+1]+; t=1.41분 -실시예 156(미지의 절대 배열)
실시예 157, 실시예 158 및 실시예 159: 2-((3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 99의 일반적인 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 트랜스)(125 mg)(실시예 83 및 84의 단계 4) 및 N-(3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(102 mg)(중간체 16)는 51 mg의 2-((3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴과 2-((3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 라세미 혼합물(본원에서 2-((3-시클로프로폭시-1-((메틸설포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(트랜스-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54 (d, J=7 Hz, 3 H), 0.63 - 0.82 (m, 4 H), 1.82 (br d, J=9 Hz, 1 H), 2.52 - 2.76 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.17 (br t, J=11 Hz, 1 H), 3.54 (br t, J=12 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J=12, 4 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J=11, 4 Hz, 1 H), 4.08 - 4.19 (m, 1 H), 4.27 - 4.48 (m, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 8.08 (br s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.98 (br s, 1 H); MS(방법 D) m/z 472 [M+1]+; t=1.14분 -실시예 157.
41 mg의 라세미 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 11 mg의 제1 용리 이성질체 및 9 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 i-셀룰로오스-5, 5 μm, 250x30 mm; 액체 상: 에틸 알코올 100%; 유량: 40 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54 (d, J=7 Hz, 3 H), 0.62 - 0.77 (m, 4 H), 1.82 (br dd, J=12, 4 Hz, 1 H), 2.51 - 2.74 (m 부분적으로 감춰짐, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.17 (br t, J=11 Hz, 1 H), 3.54 (br t, J=12 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J=11, 4 Hz, 1 H), 4.03 (br dd, J=11, 4 Hz, 1 H), 4.08 - 4.17 (m, 1 H), 4.25 - 4.50 (m, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 8.08 (br s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.87 - 9.04 (m, 1 H); MS(방법 B) m/z 472 [M+1]+; t=1.51분 -실시예 158(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54 (d, J=7 Hz, 3 H), 0.62 - 0.77 (m, 4 H), 1.82 (br dd, J=12, 4 Hz, 1 H), 2.51 - 2.74 (m 부분적으로 감춰짐, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.17 (br t, J=11 Hz, 1 H), 3.54 (br t, J=12 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J=11, 4 Hz, 1 H), 4.03 (br dd, J=11, 4 Hz, 1 H), 4.08 - 4.17 (m, 1 H), 4.25 - 4.50 (m, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 8.08 (br s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.87 - 9.04 (m, 1 H); MS(방법 B) m/z 472 [M+1]+; t=1.51분 -실시예 159(미지의 절대 배열)
실시예 160 및 실시예 161: 2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴
단계 1: 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
실시예 151 단계 1의 절차에 따라, 2-메틸설포닐-7-[3-메틸테트라히드로피란-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(라세미 트랜스)(200 mg)(실시예 83 및 84의 단계 4) 및 N-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)포름아미드(213 mg)(중간체 60)는 266 mg의 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴을 제공하였다. MS(방법 E) m/z 554 [M+1]+; t=1.77분.
단계 2: 2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴의 제조
실시예 151 단계 2의 절차에 따라, 266 mg의 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴은 188 mg의 2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴 및 2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴(본원에서 2-((1-(2-히드록시에틸)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(트랜스-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴로 지칭됨)을 제공하였다.
177 mg의 라세미 혼합물에 대해 수행된 키랄 분리에 의해 78 mg의 제1 용리 이성질체 및 80 mg의 제2 용리 이성질체를 제공하였다(조건: 컬럼 Chiralpak AY, 20 μm, 250x100 mm; 액체 상: (헵탄 + 0.1 TEA) 50/(에틸 알코올 + 0.1 TEA) 50; 유량: 400 mL/분).
피크 1(제1 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.80 - 1.88 (m, 1 H), 2.45 - 2.55 (m 감춰짐, 1 H), 2.60 - 2.74 (m 감춰짐, 1 H), 3.10 - 3.18 (m, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 3.65 - 3.73 (m, 2 H), 3.92 - 3.98 (m, 3 H), 4.00 - 4.08 (m, 1 H), 4.20 - 4.43 (m, 1 H), 4.54 - 4.62 (m, 2 H), 4.76 - 4.86 (m, 3 H), 5.33 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.91 (br s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.89 (br s, 1 H); MS(방법 B) m/z 440 [M+1]+; t=1.29분 -실시예 160(미지의 절대 배열)
피크 2(제2 이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55 (d, J=7 Hz, 3 H), 1.80 - 1.88 (m, 1 H), 2.45 - 2.55 (m 감춰짐, 1 H), 2.60 - 2.74 (m, 1 H), 3.10 - 3.18 (m, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 3.65 - 3.73 (m, 2 H), 3.92 - 3.98 (m, 3 H), 4.00 - 4.08 (m, 1 H), 4.20 - 4.43 (m, 1 H), 4.54 - 4.62 (m, 2 H), 4.76 - 4.86 (m, 3 H), 5.33 (quin, J=6 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.91 (br s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.89 (br s, 1 H); MS(방법 B) m/z 440 [M+1]+; t=1.29분 -실시예 161(미지의 절대 배열)
약리학
하기 상세히 기술한 절차에 의해 LRRK2 키나아제를 억제하는 데 있어서 화합물의 시험관내 효능을 결정할 수 있다.
LRRK2-G2019S 키나아제 활성 분석:
하기 기재된 바와 같은 LRRK2-G2019S(인간) 키나아제 활성 분석을 사용하여 활성을 측정하였다. Lanthascreen® 기술(ThermoFisher Scientific)을 사용하여 시험관내에서 화합물의 효능을 평가하였다.
생물학적 분석은 DYKDDDDK-표지된 전장 LRRK2 G2019S 단백질, LRRKtide 또는 ERM 명칭의 형광 펩타이드 기질(PolyPeptide Group에 의해 공급되는 RLGRDKYKTLRQIRQ), ATP 기질, 및 상이한 농도의 시험 화합물을 필요로 한다. 전형적인 실험에서, 반응 분석 완충제는 50 mM Tris pH 8.2, 1 mM EGTA, 2.5 mM MgCl2, 0.05% Triton X100, 0.15% BSA 및 1 mM DTT를 함유한다. TR-FRET 완충제(ThermoFisher Scientific)에서 희석된 1 nM 테르븀-라벨링된 항-포스포-LRRKtide(ThermoFisher Scientific)를 사용하여 분석 검출을 수행하였다.
Greiner small volume® 384-웰을 사용하여 실험 절차를 수행하였다. 분석은 반응 분석 완충제를 사용한 전장 LRRK2 G2019S 돌연변이주 단백질의 예비배양 단계 및 실온에서 적어도 30분 동안 일련의 시험 화합물의 희석에 의해 개시되었다. 별도의 Greiner 마이크로플레이트에서 화합물의 작동 용액을 제조하였다.
반응 분석 완충제에서 희석된 ATP/LRRKtide 기질 혼합물을 첨가하여 키나아제 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 적어도 10분 동안 배양하였다(초기 속도 조건). EDTA(ThermoFisher Scientific)가 보충된 검출 완충제로 희석된 테르븀 라벨링된 항-포스포-LRRKtide를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 플레이트를 실온에서 적어도 30분 동안 배양하고, LanthaScreen™을 구비한 Envision™ 다중모드 플레이트 판독기(PerkinElmer) 상에서 판독하였다. TR-FRET 520:495 nm 방출 비율을 계산하고 이를 사용하여 4-파라미터 논리 방정식에 맞는 용량 반응 곡선으로부터 IC50 값을 결정하였다. 이 시험에서 LRRK2 키나아제에 대한 활성은 nM 단위의, LRRK2 활성의 50%를 억제하는 농도(또는 IC50)로 제공된다.
LRRK2 WT 분석(분석 A):
DYDDDDK 표지된 전장 LRRK2 야생형을 DYKDDDDK-표지된 전장 LRRK2 G2019S 대신에 사용하고, 500uM ATP를 1.1 mM ATP 대신에 WT 분석에서 사용하였다는 점을 제외하고는, LRRK2(인간) WT의 키나아제 활성을 상기 기재된 LRRK2-G2019 키나아제 활성 분석에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 평가하였다.
LRRK2 WT 분석(분석 B):
LRRK2(인간)를 50 mM HEPES pH 8.0, 0.2 mM EDTA, 0.01% Brij-35, 1% (w/v) BSA, 5 mM DTT, 250 Mm RLGRDKYKTLRQIRQ, 10 mM 아세트산마그네슘 및 [8-33P]-ATP(필요한 만큼의 특정 활성 및 농도)를 사용하여 배양하였다.
Mg/ATP 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 40분 동안 배양한 후, 인산을 0.5%의 농도까지 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이어서, 반응의 10 μL를 P30 필터매트에 점적하고, 0.425% 인산에서 4분 동안 4회 그리고 메탄올에서 1회 세척한 후 건조하고 섬광 계수하였다.
생물학적 데이터
하기 표(표 IV)는 예시된 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같이 얻은 IC50 값을 나타낸다.
[표 IV]
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 파킨슨병, 다발성 경화증, 루이소체 치매, HIV-유발 치매, 근위축성 측삭 경화증, 픽병, 진행성 핵상 마비 및 전두측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
이러한 양태 중 하나에 따라, 본 개시내용은 LRRK2 키나아제와 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
이러한 양태 중 하나에 따라, 본 개시내용은 파킨슨병, 다발성 경화증, 루이소체 치매, HIV-유발 치매, 근위축성 측삭 경화증, 픽병, 진행성 핵상 마비 및 전두측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
이러한 양태 중 다른 양태에 따라, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 유효 용량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 또한 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유한다.
일부 양태에서, 경구 또는 설하 투여용 약제학적 조성물, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 상기 장애 또는 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 본 개시내용에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다:
경구 경로를 통해, 매일 투여되는 활성 성분의 용량은 1회 이상의 투여량 섭취 시 0.1 내지 20 mg/kg의 범위일 수 있다.
일반 관행에 따라, 의사는 투여 방식 및 상기 환자의 체중과 반응에 따라 각 환자에 적당한 투여량을 결정한다.
이러한 양태 중 다른 양태에 따라, 본 개시내용은 또한 유효 용량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병, 다발성 경화증, 루이소체 치매, HIV-유발 치매, 근위축성 측삭 경화증, 픽병, 진행성 핵상 마비 및 전두측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]

    [식 중,
    R1은 아릴 기, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 하나 이상의 -(C1-C3)-알킬 기로 치환되고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나,
    a) 중수소 원자,
    b) 플루오르 원자,
    c) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
    d) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, 시클로알킬 기,
    e) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
    f) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
    g) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
    h) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 히드록시 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기,
    i) -O-스피로사이클 기,
    j) 알킬설포닐알킬 기, 및
    k) 알킬설포닐 기
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R2는 알킬옥실알킬 기 및 헤테로시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2로 나타낸 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자를 통해 부착되고, 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 또는 하나 이상의 플루오르로 치환된다].
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 아릴 기, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 하나 이상의 -(C1-C3)-알킬 기로 치환되고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나,
    a) 중수소 원자,
    b) 플루오르 원자,
    c) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
    d) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, 시클로알킬 기,
    e) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
    f) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
    g) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
    h) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기,
    i) -O-스피로사이클 기,
    j) 알킬설포닐알킬 기, 및
    k) 알킬설포닐 기
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐 기 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나,
    a) 플루오르 원자,
    b) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
    c) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, 시클로알킬 기,
    d) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
    e) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
    f) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
    g) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 히드록시 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기,
    h) -O-스피로사이클 기,
    i) 알킬설포닐알킬 기, 및
    j) 알킬설포닐 기
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 Ia를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ia]

    [식 중,
    R3은 수소 원자, -(C1-C3)-알킬 기 및 -(C1-C3)-알킬옥실 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 1, 2 또는 3을 나타내고;
    n은 0 또는 1을 나타낸다].
  5. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 Ia를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ia]

    [식 중,
    R1은 페닐 기 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나,
    a) 플루오르 원자,
    b) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
    c) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, 시클로알킬 기,
    d) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
    e) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
    f) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
    g) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 히드록시 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기,
    h) -O-스피로사이클 기,
    i) 알킬설포닐알킬 기, 및
    j) 알킬설포닐 기
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    m은 1 또는 2를 나타내고;
    n은 0 또는 1을 나타낸다].
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ib]

    [식 중,
    R3은 수소 원자, -(C1-C3)-알킬 기 및 -(C1-C3)-알킬옥실 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는
    a) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
    b) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
    c) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 히드록시 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기, 및
    d) -O-스피로사이클 기
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는
    a) 수소 원자,
    b) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
    c) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, 시클로알킬 기,
    d) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
    e) 알킬설포닐알킬 기, 및
    f) 알킬설포닐 기
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 원자 및 중수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 1, 2 또는 3을 나타내고;
    n은 0 또는 1을 나타낸다].
  7. 제6항에 있어서,
    R3은 -(C1-C3)-알킬 기 및 -(C1-C3)-알킬옥실 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 원자이고;
    m은 1 또는 2를 나타내고;
    n이 0 또는 1을 나타내는,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제6항에 있어서,
    R3은 -(C1-C3)-알킬 기 및 -(C1-C3)-알킬옥실 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는
    a) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
    b) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, -O-시클로알킬 기, 및
    c) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 히드록시 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는
    a) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
    b) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, 시클로알킬 기, 및
    c) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 원자이고;
    m은 1을 나타내고;
    n은 1을 나타내는,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제6항에 있어서,
    R3은 -(C1-C3)알킬 기이고;
    R4는
    a) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, -O-시클로알킬 기, 및
    b) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 히드록시 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는, 비치환되거나 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기이고;
    R6은 수소 원자이고;
    m은 1을 나타내고;
    n은 1을 나타내는,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 Ic를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ic]

    [식 중,
    R4는
    a) 비치환되거나, 히드록시 기 및 플루오르 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬옥실 기,
    b) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, -O-시클로알킬 기,
    c) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기, 히드록시 기 및 알킬카보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, -O-헤테로시클로알킬 기, 및
    d) -O-스피로사이클 기
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는
    a) 수소 원자,
    b) 비치환되거나, 히드록시 기, 플루오르 원자, 중수소 원자, 시아노 기, 알킬옥실 기, 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 알킬 기,
    c) 비치환되거나, 하나 이상의 플루오르 원자, 히드록시 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환된, 시클로알킬 기,
    d) 비치환되거나, 알킬 기, 알킬옥실 기 및 알킬카보닐 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 헤테로시클로알킬 기,
    e) 알킬설포닐알킬 기, 및
    f) 알킬설포닐 기
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 원자 및 중수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 -(C1-C3)알킬 기이고;
    R8은 -(C1-C3)알킬 기이다].
  11. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    2-((1-메틸-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
    2-((1-메틸-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
    2-[[1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)피라졸-4-일]아미노]-7-[(3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
    2-((1-(메틸-d3)-3-(((2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
    2-((1-(메틸-d3)-3-(((2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일)옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
    2-((1-(메틸-d3)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
    2-((3-이소프로폭시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4R)-4-메틸테트라히드로푸란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
    2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
    2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
    2-((1-메틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
    7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
    7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[1-메틸-3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
    7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(2S,3R)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴;
    7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-2-[[3-[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시-1-(메틸-d3)피라졸-4-일]아미노]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴; 및
    2-[[3-(시클로프로폭시)-1-(메톡시메틸)피라졸-4-일]아미노]-7-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카보니트릴.
  12. 제1항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    화학식 11X의 화합물을 화학식 15X의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 방법:

    [식 중, R1 및 R2는 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다].
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 신경퇴행성 질환 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 다발성 경화증, HIV-유발 치매, 근위축성 측삭 경화증, 루이소체 치매(Lewy body dementia), 픽병(Pick disease), 진행성 핵상 마비 및 전두측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병인, 방법.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약.
  18. 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 다발성 경화증, HIV-유발 치매, 근위축성 측삭 경화증, 루이소체 치매, 픽병, 진행성 핵상 마비 및 전두측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
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